ES2341165B2 - Nanoparticulas de acido colominico y derivados. - Google Patents
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Abstract
Nanopartículas de ácido colomínico y
derivados.
La presente invención se refiere nanopartículas
constituidas por a) ácido colomínico o derivados y b) una molécula
policatiónica o polianiónica o mezcla de estas moléculas, de bajo
peso molecular, capaces de actuar como reticulantes iónicos del
colomínico o sus derivados estableciendo interacciones de tipo
electrostático. Adicionalmente, la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas, cosméticas, de higiene personal y
nutricionales que comprenden dicho sistema de nanopartículas, así
como a procedimientos para su preparación y usos del mismo.
Description
Nanopartículas de ácido colomínico y
derivados.
La presente invención se refiere a sistemas
nanoparticulares que pueden ser empleados para la administración de
ingredientes activos, las composiciones de dichos sistemas y un
procedimiento para su elaboración.
Los sistemas nanoparticulares, presentan un
enorme potencial claramente reconocido en numerosos campos, habiendo
despertado un gran interés sobre todo en el campo biomédico (U.S.
Food and Drug Administration. Nanotechnology, A Report of the U.S.
Food and Drug Administration Nanotechnology Task Forcé, FDA Ed.,
Rockville, MD, July 2007), (OMS, Initiative for Vaccine Research of
the Department of Immunization, Vaccines and Biologicals,
WHO/IVB/06.03, WHO Ed., Geneva, Switzerland, April
2006). A pesar de ello, los sistemas nanoparticulares
desarrollados hasta la fecha presentan una serie de limitaciones que
inducen a la idea general de que es necesario el desarrollo de
nuevos sistemas capaces de alcanzar el reto que supone el adecuado
aprovechamiento de su reconocido potencial (M. Friede and M.T.
Aguado, Advanced Drug Delivery Reviews, 57, 2005,
325-31); (T.G. Park, J.H. Jeong, S.W. Kim, Advanced
Drug Delivery Reviews, 58, 2006, 467-486).
Las causas de dichas limitaciones son
diversas.
Considerando el caso concreto de las
nanopartículas a base de quitosano, polímero citado ampliamente en
la literatura como indispensable para la formación de las mismas por
reticulación iónica, recientemente se ha señalado la citotoxicidad
asociada a dichas nanopartículas de quitosano, que se ha relacionado
directamente con la carga eléctrica superficial de estos sistemas
(B. Loretz and A. Bernkop-Schnürch, Nanotoxicology,
1, 2007, 139-148). Este tipo de resultados de
toxicidad preocupan especialmente a agencias regulatorias como la
FDA, la cual cree importante no perder de vista aspectos como la
importante carga positiva asociada a algunos sistemas
nanoparticulares (U.S. Food and Drug Administration. Nanotechnology,
A Report of the U.S. Food and Drug Administration Nanotechnology
Task Forcé, FDA Ed., Rockville, MD, July 2007).
Por otro lado, en el caso de nanosistemas
destinados a administración sistémica, los problemas de toxicidad
y/o efectos adversos o no deseados asociados a la carga superficial
o las características propias de los materiales empleados hasta
ahora en su desarrollo, cobran especial importancia. De hecho,
aunque un sistema con carga neta positiva pueda resultar de gran
interés como vehículo de administración tópica, esa carga positiva
también puede suponer un problema cuando dichos sistemas llegan a
nivel sistémico o bien en el caso de que se administren directamente
por vía sistémica ya que, sin duda, dará lugar a hemoaglutinación y
otros efectos adversos relacionados con su interacción con
componentes naturales del organismo (Kainthan et al.,
Biomaterials 27, 2006, 5377-5390).
Consideraciones como las anteriormente expuestas
han llevado recientemente a sugerir el interés de investigar la
aplicación de nanotecnologías a nuevos materiales y desarrollar, de
este modo, nuevos sistemas nanoparticulares (U.S. Food and Drug
Administration, FDA Consumer magazine, FDA Ed.,
November-December 2005 Issue, 2005).
En la presente invención se entiende por
"nanopartícula" un sistema estable y de características
homogéneas, reproducibles y modulables, perfectamente diferenciables
de sistemas autoensamblados o complejos, que se forman como
resultado de un proceso controlado de entrecruzamiento ionotrópico
de ácido colomínico o sus derivados con moléculas polianiónicas o
policatiónicas capaces de actuar como reticulantes de los
componentes anteriores estableciendo interacciones de tipo
electrostático. Fruto de dicho proceso controlado se obtienen
nanopartículas de tamaño y carga superficial predeterminadas,
homogéneas, ajustables y reproducibles, que pueden comprender además
uno o varios ingredientes activos o un elemento o un compuesto
adicional.
En la presente invención se entiende por
"ingrediente activo" cualquier sustancia que se utiliza en el
tratamiento, cura, prevención o diagnóstico de una enfermedad o que
se utiliza para mejorar el bienestar físico y mental de seres
humanos y animales, así como aquel compuesto que se destina a
destruir, impedir la acción, contrarrestar o neutralizar, cualquier
organismo nocivo.
En un aspecto, la presente invención se dirige a
nanopartículas que comprenden a) ácido colomínico o derivados, y b)
una molécula policatiónica o polianiónica o mezcla de estas
moléculas, de bajo peso molecular, capaces de actuar como
reticulantes de los componentes anteriores estableciendo
interacciones de tipo electrostático.
Opcionalmente comprenden además uno o varios
polímeros dotados de carga eléctrica, seleccionados entre
polianiones o policationes, con la intención de modular la
composición o carga eléctrica superficial de las nanopartículas.
Dependiendo de la relación de cargas de la composición final se
seleccionará como agente reticulante una molécula o mezcla de
moléculas de naturaleza catiónica o aniónica.
En un aspecto particular, las nanopartículas
tienen un tamaño inferior a 1 micrómetro.
En un aspecto particular, los reticulantes
policatiónicos se seleccionan preferentemente entre aminas de bajo
peso molecular, espermina, espermidina, o sus sales. En otro aspecto
particular, los reticulantes polianiónicos se seleccionan
preferentemente entre sales de citrato, tripolifosfato o
sulfato.
En otro aspecto particular, los polímeros
dotados de carga se seleccionan preferentemente entre sulfatos de
dextranos, dextranos cationizados, carragenina, glucomanano,
glicosaminoglicanos como hialurónico, heparina o condroitina y sus
sales, poliaminoácidos como la polilisina o la poliarginina,
proteínas modificadas como gelatina cationizada o gelatina
recombinante, atelocolágeno y atelocolágeno cationizado.
En otro aspecto, la invención se dirige hacia
las nanopartículas previamente descritas que comprenden además uno o
varios ingredientes activos.
Dichos ingredientes activos se seleccionan entre
péptidos, proteínas, compuestos lipídicos, compuestos sacarídicos,
compuestos lipofílicos, compuestos de ácidos nucleicos o nucleótidos
o sus derivados o bien combinaciones de las moléculas citadas.
En otro aspecto, la invención se dirige hacia
las nanopartículas previamente descritas que comprenden además un
elemento o compuesto destinado a facilitar el seguimiento de dichas
nanopartículas tras su aplicación a un ser vivo; asimismo se dirige
a nanopartículas que comprenden además un componente con capacidad
de interacción específica con determinados componentes biológicos,
como un anticuerpo, un aptámero o un compuesto con especial afinidad
por algún tipo de receptor existente en los seres vivos o que haga
posible, propicie, facilite o refuerce un efecto biológico, como un
adyuvante, un inmunomodulador (inmunosupresor o
inmunoestimulador).
En otro aspecto particular, las nanopartículas
comprenden adicionalmente un elemento o compuesto estabilizante, de
tipo lipídico, graso u oleoso, lipofílico, sacárídico, derivado de
óxido de etileno o compuesto tipo morfolino.
En otro aspecto, la presente invención se dirige
a un procedimiento de reticulación iónica para la obtención de
dichas nanopartículas que comprende:
a) preparar una disolución acuosa de ácido
colomínico o sus derivados,
b) preparar una disolución de una molécula
policatiónica o polianiónica o mezcla de estas moléculas, de bajo
peso molecular dotadas de carga eléctrica, capaces de actuar como
reticulantes iónicos del colomínico o sus derivados estableciendo
interacciones de tipo electrostático,
c) mezclar las disoluciones de las etapas a y b,
y opcionalmente adicionar una disolución de uno o varios polímeros
dotados de carga eléctrica con la intención de modular la
composición y/o carga eléctrica superficial de las nanopartículas.
Dichos polímeros son adicionados a la disolución a) o b),
dependiendo de la naturaleza catiónica o aniónica de los mismos, o
bien, si tienen carga eléctrica opuesta a la de a) y b), se
adicionan a la mezcla resultante de la etapa c).
Dependiendo de la relación de cargas de la
composición final se selecciona como agente reticulante una molécula
o mezcla de moléculas de naturaleza catiónica o aniónica.
En un aspecto particular, este procedimiento se
dirige a la preparación de nanopartículas que comprenden además uno
o varios ingredientes activos, que comprende una etapa de adición de
una disolución de un ingrediente activo en la etapa a), b) o c) o
bien a la nanopartícula resultante del procedimiento.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de nanopartículas, como se describen en la memoria, en la
preparación de un medicamento.
En un aspecto particular, dicho medicamento es
para terapia génica, silenciamiento o interferencia genética, o
vacunación genética.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica, que comprende las nanopartículas
anteriores, y que opcionalmente pueden además comprender uno o más
ingredientes activos.
En un aspecto particular, dichas composiciones
farmacéuticas son de aplicación en cosmética, higiene, limpieza,
estética, o bien de interés en terapia celular o ingeniería de
tejidos, así como de aplicación para tratar, acondicionar, modificar
o restablecer las características de agua, alimentos o suplementos
nutricionales.
El material empleado en los sistemas
nanoparticulares de la presente invención es el ácido colomínico y
sus derivados. El ácido colomínico es un polímero perteneciente a la
familia de los ácidos polisiálicos, polímeros naturales de origen
bacteriano. Es un polímero lineal constituido por residuos de ácido
N-acetilneuraminico (Neu5Ac; también conocido como
ácido siálico), un constituyente natural de células y tejidos,
unidos por enlaces glicosídicos \alpha-(2\rightarrow8). Cada
residuo de ácido N-acetilneuraminico posee un grupo
carboxilo, responsable de la carga negativa del ácido colomínico. Se
trata de un material de indudable interés en el campo farmacéutico y
cosmético, por ser biocompatible y biodegradable, no inmunogénico,
cuyos productos de degradación no son tóxicos (Gregoriadis G et
al. Cell. Mol. Life Sci. 2000, 57, 1964-1969).
Por otro lado, los ácidos polisiálicos están caracterizados por
tener, entre otras propiedades, una semivida plasmática muy larga,
por lo que han sido propuestos como alternativa a los derivados de
polietilenglicol para prolongar el tiempo de permanencia en el
plasma de fármacos y sistemas de liberación de moléculas bioactivas,
como los liposomas. De hecho, en la patente "WO/2008/033253 -
Liposome complexes containing pharmaceutical agents and methods"
se recurre a su empleo para modificar en superficie liposomas
preformados. Por último, teniendo en cuenta sus características
estructurales, este material ofrece la posibilidad de su
modificación, por ejemplo de la introducción de grupos amino y
consiguiente cationización.
Para la preparación de las nanopartículas de
ácido colomínico se ha recurrido a una de las técnicas empleadas en
la preparación de nanopartículas, denominada reticulación iónica, o
también gelificación iónica o ionotrópica. De modo tradicional esta
técnica ha sido desarrollada para moléculas dotadas de carga
eléctrica que, en presencia de agentes reticulantes de tipo iónico,
dan lugar a la formación de sistemas que, a diferencia de los
complejos, se caracterizan por ser estructuras matriciales en las
que la molécula bioactiva asociada se encuentra total o parcialmente
atrapada en el seno de la matriz polimérica constitutiva de las
mismas y generada en el proceso de entrecruzamiento ionotrópico.
Esta matriz polimérica se obtiene como resultado de uniones iónicas
inter- e intra-moleculares entre el reticulante
iónico y la macromolécula con carga eléctrica, que gelifica
espontáneamente bajo forma nanoparticular. Este mecanismo de
formación aporta, como valor añadido con respecto a los complejos,
una protección de la molécula bioactiva frente al medio externo que
no pueden aportar en igual medida aquellos. Consecuentemente, se
trata de una técnica suave, rápida, económica, fácilmente
reproducible y escalable y que requiere de una tecnología muy
simple, aspectos todos ellos de indudable interés para la
industria.
En un modo, la presente invención proporciona un
procedimiento optimizado y adaptado que permite preparar
nanopartículas basadas en ácido colomínico o derivados que se forman
mediante la incorporación de una molécula polianiónica o
policatiónica o una mezcla de estas moléculas, de bajo peso
molecular, capaces de actuar como reticulantes.
En la composición de las nanopartículas objeto
de la presente invención opcionalmente pueden formar parte polímeros
polianiónicos o policatiónicos con la finalidad de modular las
características de las mismas. De modo más específico, mediante una
adecuada selección de la composición y de los parámetros de
formulación es posible modular las características de las
nanopartículas que más importancia presentan en su interacción con
los medios biológicos, como son tamaño de partícula, carga eléctrica
superficial y composición. Por consiguiente, la presente invención
se refiere al desarrollo de nanopartículas de una gran
versatilidad.
Dependiendo de la mezcla de polímeros
seleccionada y de la proporción de los mismos en dicha mezcla, se
selecciona un agente reticulante de tipo aniónico o catiónico para
conseguir el entrecruzamiento ionotrópico adecuado.
El procedimiento de reticulación iónica que
proporciona la presente invención para la obtención de dichas
nanopartículas es una técnica rápida, económica, fácilmente
reproducible y escalable y que requiere de una tecnología muy
simple, aspectos todos ellos de indudable interés para la industria.
Este procedimiento evita el empleo de disolventes orgánicos y de
agentes reticulantes de tipo químico, así como de condiciones
físico-químicas drásticas, no siendo necesario
tampoco llevar a cabo ningún tipo de reacción química para la
obtención de las nanopartículas, de modo que se obtienen de forma
espontánea en una única etapa de simple mezcla de componentes.
En un modo particular, la presente invención se
dirige a un procedimiento que comprende además una etapa de adición
de una disolución de uno o varios ingredientes activos, tal y como
se describió anteriormente.
En un modo particular, la presente invención se
dirige a un procedimiento que comprende además una etapa de adición
de una disolución de uno o varios elementos o compuestos destinados
a facilitar el seguimiento de las nanopartículas tras su aplicación
a un ser vivo, o que haga posible, propicie, facilite o refuerce su
efecto, como un adyuvante, un inmunomodulador (inmunosupresor o
inmunoestimulador).
En un modo particular, la presente invención se
dirige a un procedimiento que comprende además una etapa de adición
de uno o varios elementos o compuestos que tengan capacidad de
interacción específica con determinados componentes biológicos, como
un anticuerpo, un aptámero o un compuesto con especial afinidad por
algún tipo de receptor existente en los seres vivos.
En un modo particular, la presente invención se
dirige a un procedimiento que comprende además una etapa de adición
de uno o varios elementos o compuestos estabilizantes, de tipo
lipídico, graso u oleoso, sacarídico, un derivado de aminoácido o
proteico, un derivado de óxido de etileno o un compuesto de tipo
morfolino.
Todos los compuestos que pueden ser incorporados
al sistema de nanopartículas de la invención mencionados
anteriormente, se pueden adicionar a las soluciones de los polímeros
constituyentes de las nanopartículas previamente a la formación de
las mismas o bien pueden ser adicionados a las nanopartículas una
vez formadas.
En un modo más particular, la presente invención
se dirige a un procedimiento que comprende además una etapa de
adición de ingredientes lipofílicos. Estos ingredientes lipofílicos
son disueltos en primer lugar en un pequeño volumen de un disolvente
orgánico, de un aceite o compuesto lipídico o lipofílico, o de una
mezcla de agua y los compuestos anteriormente mencionados, el cual
seguidamente se adicionará a una de las disoluciones acuosas
mencionadas con anterioridad, de forma que la concentración en peso
del disolvente orgánico, aceite o compuesto lipídico o lipofílico,
en la disolución final sea siempre menor al 95%.
En otro modo, el procedimiento de elaboración de
las nanopartículas mencionadas puede incluir una etapa adicional de
liofilización, con el fin de preservarlas durante su almacenamiento
para que conserven sus características iniciales. Por otra parte, el
grado de reticulación de las nanopartículas puede aumentar con este
proceso, ya que puede tener lugar una aproximación entre las cadenas
poliméricas, lo que facilita que aumente el grado de
entrecruzamiento polimérico, así como que se potencie el efecto del
agente reticulante. Para la liofilización de las nanopartículas
puede ser únicamente necesaria la adición de pequeñas cantidades de
azúcares u otras moléculas que actúen como crioprotectores o
lioprotectores. En un modo particular, las nanopartículas
liofilizadas pueden regenerarse en una etapa adicional del
procedimiento.
En un aspecto adicional, la presente invención
se dirige a una composición farmacéutica que comprende el sistema de
nanopartículas previamente descrito.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención, incluyen cualquier composición líquida (es decir,
suspensión o dispersión de las nanopartículas de la invención) para
aplicación por vía oral, bucal, sublingual, tópica, ocular, nasal,
pulmonar, ótica, vaginal, intrauterina, rectal, entérica o
parenteral, o cualquier composición en la forma de gel, pomada,
crema o bálsamo para su administración por vía tópica, ocular,
nasal, vaginal o rectal.
En una realización particular, la composición se
administra por vía oral. En este caso, las nanopartículas presentan
la ventaja adicional de ser estables en los fluidos
gastrointestinales, por lo que pueden alcanzar el tejido epitelial
intestinal sin sufrir degradación alguna y liberar allí el principio
activo.
Debido a sus buenas propiedades para la
administración sobre o a través de la piel, y a su estabilidad
duradera, el sistema de nanopartículas de la invención también es
adecuado para aplicaciones cosméticas. Por lo tanto, en otro
aspecto, la invención se dirige a una composición cosmética que
comprende el sistema de nanopartículas previamente descrito. Las
composiciones cosméticas según la invención incluyen cualquier
composición líquida (suspensión o dispersión de nanopartículas) o
cualquier composición que comprenda el sistema de la invención y que
esté en la forma de gel, crema, pomada o bálsamo para su
administración por vía tópica.
Dicha composición cosmética puede ser aplicada a
diversas partes superficiales del cuerpo humano o animal tal como la
piel, sistema piloso y capilar, uñas, labios y órganos genitales
externos, y a dientes o mucosas del cuerpo humano o animal.
En una realización particular de la invención,
la composición que comprenda el sistema de la invención tiene una
finalidad de higiene personal, o tiene el fin de perfumar, modificar
el aspecto de la superficie corporal y/o corregir olores corporales
y/o protegerla o mantenerla en buen estado.
En una variante de la invención, la composición
cosmética o de higiene personal también puede incorporar moléculas
activas de naturaleza lipófila e hidrófila que, aunque no tengan
ningún efecto terapéutico, tienen propiedades como agente cosmético
o de higiene personal. Entre las moléculas activas que pueden
incorporarse en las nanopartículas pueden citarse agentes
emolientes, conservantes, sustancias de fragancia, agentes antiacné,
agentes antifúngicos, antioxidantes, desodorantes,
antitranspirantes, agentes contra la caspa, despigmentantes, agentes
blanqueadores, agentes antiseborreicos, tintes, bronceadores,
absorbentes de luz UV, enzimas, entre otros.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición nutricional que comprende el sistema de nanopartículas
previamente descrito. Dicha composición nutricional puede ser un
alimento, un suplemento dietético o un suplemento nutricional. Las
composiciones nutricionales pueden incluir leche, yogures, zumos de
fruta y de vegetales, postres, productos infantiles o productos
deshidratados. La adición de las nanopartículas a la composición
nutricional se realiza mediante mezcla y homogenización según el
procedimiento técnico para elaborar cada producto. Adicionalmente,
otros componentes tales como las vitaminas pueden añadirse a la
composición nutricional. Ejemplos de estos compuestos son vitaminas
del grupo A, B, C, D, E, ácido fólico o mezcla de los mismos.
\newpage
Debido al potencial de las nanopartículas de la
presente invención per se o bien las nanopartículas con uno o
varios ingredientes activos asociados, resultan adecuadas para:
- la preparación un medicamento destinado al
tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o animales
o que pueda usarse en o administrarse por cualquier vía a seres
humanos o animales con el fin de restablecer, corregir o modificar
las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica,
inmunológica, metabólica, o de modificar la expresión de genes, o de
establecer un diagnóstico médico o veterinario.
- la preparación un medicamento para transferir,
in vivo o ex vivo, un gen profiláctico, de diagnóstico
o terapéutico, tal y como un fragmento de ácido nucleico, a células
humanas/animales o a cultivos celulares primarios o modificados.
- la manipulación o alteración de las
características biológicas de cultivos celulares, incluyendo dicha
manipulación la expansión o activación de poblaciones celulares y la
adaptación de células para su asociación efectiva a productos
sanitarios tales como micropartículas o microcápsulas, matrices y
andamiajes intrínsecos, biodegradables o no biodegradables, así como
el posterior empleo de dichas células o grupos celulares para
obtener un efecto terapéutico, diagnóstico, preventivo, o con fines
regenerativos, o bien para modificar la producción de compuestos por
células con fin de producción biotecnológica.
- la preparación de un medicamento, un producto
cosmético o de higiene personal o un alimento con el fin de
modificar, corregir o introducir nuevas propiedades organolépticas o
mejorar su estabilidad.
- el acondicionamiento, modificación o
restablecimiento de las características de agua, alimentos o
suplementos nutricionales, así como para modificar, corregir o
introducir nuevas propiedades organolépticas o mejorar la
estabilidad de los mismos y para facilitar o hacer posible la
administración de alimentos o nutrientes a seres vivos.
- el acondicionamiento, preservación, protección
o modificación de las características de productos industriales, así
como para modificar, corregir o introducir nuevas propiedades en los
mismos o mejorar su estabilidad.
La composición, tamaño y carga superficial de
las nanopartículas puede ser modulada mediante una adecuada
selección de los componentes que las constituyen. Dicha modulación
permite desarrollar sistemas muy versátiles, puesto que aquellos que
posean una carga positiva presentan una interacción favorable con
las superficies biológicas del organismo, por encontrarse estas
últimas cargadas negativamente. Por otro lado, las nanopartículas de
carga superficial negativa se muestran especialmente adecuadas
cuando se pretende que lleguen a nivel sistémico, ya que no darán
lugar a fenómenos de hemoaglutinación ni otros efectos adversos
relacionados con su interacción con componentes naturales del
organismo sino que, por el contrario, se benefician del prolongado
tiempo de permanencia en fluidos biológicos como el plasma descrita
para el colomínico.
La Figura 1 muestra las Imágenes de TEM de
sistemas nanoparticulares asociando material genético elaboradas a
base de ácido colomínico (A y B). En dichas imágenes puede
comprobarse que los sistemas nanoparticulares presentan una forma
regular esférica y un tamaño de partícula homogéneo.
La Figura 2. muestra las Imágenes de TEM de
sistemas nanoparticulares asociando material genético elaboradas a
base de ácido colomínico y poliarginina en una relación 3/1 (C y D).
En dichas imágenes puede comprobarse que los sistemas
nanoparticulares presentan una forma regular esférica y un tamaño de
partícula homogéneo.
Figura 3. Imágenes de gel de electro foresis
correspondiente a los sistemas nanoparticulares asociando material
genético elaboradas a base de ácido colomínico/gelatina cationizada
con etilendiamina en distintas relaciones (Líneas B, C, D, E). El
patrón de migración del plásmido libre se muestra en la línea A.
Figura 4. Imágenes de gel de electroforesis
correspondiente a los sistemas nanoparticulares asociando material
genético elaboradas a base de ácido colomínico/gelatina cationizada
(GC) con espermina de diferente peso molecular (MW) y punto
isoeléctrico (PI) (GC 1: MW 238 - P.I. 10.9; GC 2: MW 137 - P.I.
10.82; GC 3: MW 238 - P.I. 10.13; GC 4: MW 137 - P.I. 10.36), en
distintas relaciones (Líneas C, D, E, F, G). El patrón de migración
del marcador de peso molecular y del plásmido libre se muestran en
las líneas A y B, respectivamente.
A continuación, para una mayor comprensión de
las características y ventajas de la presente invención, se hace
referencia a una serie de ejemplos que de forma explicativa
completan la descripción anterior, sin suponer en modo alguno que
ésta se vea limitada a los mismos.
Durante la exposición de algunos de los
siguientes ejemplos se hace referencia a resultados obtenidos
mediante las siguientes técnicas:
El tamaño de partícula ha sido determinado
mediante la técnica de espectroscopia de correlación fotónica (PCS)
y haciendo uso, para ello, de una Zeta Sizer (Zeta Sizer, Nano
series, Nano-ZS, Malvern Instruments, UK) obteniendo
el tamaño medio de la población y el índice de polidispersión de la
misma. Para ello las muestras fueron convenientemente diluidas en
agua mili-Q.
El potencial Zeta partícula ha sido determinado
mediante la técnica de anemometría por dispersión de láser (LDA) y
haciendo uso, para ello, de una Zeta Sizer (Zeta Sizer, Nano series,
Nano-ZS, Malvern Instruments, UK). Para ello las
muestras fueron convenientemente diluidas en una disolución
milimolar de KCl.
La eficiencia de asociación de material genético
a las nanopartículas ha sido determinada mediante la técnica de
electroforesis en gel de agarosa. Para ello se preparó un gel de
agarosa al 1% en tampón TAE
(Tris-Acetato-EDTA, Tris 40 mM,
Ácido acético 1%, EDTA 1 mM) pH 8 con bromuro de etidio (10 mg/mL, 5
\muL) y se utilizó un tampón de carga y marcador de migración
compuesto de glicerina (30%), azul de bromofenol (0.25%) y xileno
cianol (0.25%). Se aplicó una diferencia de potencial de 100 mV
durante 30 minutos y se empleó material genético libre como
control.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon nanopartículas de ácido colomínico
según el procedimiento previamente descrito. Se procedió a la
asociación a las mismas de una macromolécula hidrofílica bioactiva
en su composición, seleccionando para tal fin material genético,
concretamente un plásmido, el pEGFP. Se trata de una macromolécula
bioactiva cargada negativamente, por lo que se incorporó junto al
ácido colomínico, para evitar la aparición de interacciones previas
a la formación de las partículas.
Para ello se preparó una disolución acuosa de
ácido colomínico (1 mg/mL) en agua mili-Q. Como
agente reticulantes se empleó una solución acuosa de espermina (1.5
mg/mL) en agua mili-Q. El correspondiente material
genético se incorporó a la disolución de ácido colomínico en una
proporción del 5% en peso con respecto a las moléculas citadas. Tras
mezclar las disoluciones mencionadas se obtuvieron nanopartículas
con un tamaño medio de partícula de 702 \pm 20 nm (índice de
polidispersión de 0.30) y una carga eléctrica superficial negativa
de -11.0 \pm 0.3 mV.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon nanopartículas a partir de ácido
colomínico según el procedimiento previamente descrito, conteniendo
material genético en forma plasmídica, pEGFP, (carga de 2.5%). Los
sistemas fueron caracterizadas morfológicamente mediante microscopía
de transmisión (TEM) (CM12, Philips, Eindhoven, The Netherlands),
utilizando ácido fosfotúngstico 1% como agente de contraste. La
Figura 1. muestra las correspondientes imágenes. En dichas imágenes
puede comprobarse que los sistemas nanoparticulares presentan una
forma regular esférica y un tamaño de partícula homogéneo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon nanopartículas de ácido colomínico
incorporando poliarginina, según el procedimiento previamente
descrito. La carga opuesta de dichos polímeros se aprovechó para
modular la carga eléctrica neta final de los sistemas elaborados a
partir de mezclas de los mismos. Se procedió a la incorporación de
una macromolécula hidrofílica bioactiva en su composición,
seleccionando para tal fin material genético, concretamente un
plásmido, el pEGFP. Se trata de una macromolécula bioactiva cargada
negativamente, por lo que se incorporó junto al ácido colomínico o
el agente reticulante tripolifosfato, de cargas también negativas,
para evitar la aparición de interacciones previas a la formación de
las partículas.
Para ello se prepararon disoluciones acuosas de
ácido colomínico (0.1-1 mg/mL) y poliarginina
(1-2 mg/mL) en agua mili-Q. Como
agente reticulante se empleó tripolifosfato (TPP) en solución acuosa
(0.0625-1 mg/mL) (agua mili-Q). El
correspondiente material genético se incorporó en una proporción
entre 2.5-5% en peso con respecto a los componentes
anteriores. La molécula bioactiva se asoció a la disolución del
ácido colomínico y el reticulante tripolifosfato y la disolución
resultante se mezcló con la disolución de poliarginina, bajo
agitación magnética, la cual se mantuvo durante media hora,
permitiendo la completa evolución del sistema hacia una forma
nanoparticular estable. Las relaciones entre los diversos
componentes de los sistemas se muestran en la Tabla 1 Asimismo,
dicha Tabla 1 muestra el diámetro medio y carga eléctrica
superficial (potencial zeta) de los sistemas obtenidos. Tal y como
puede apreciarse, ha sido posible modular la composición de las
nanopartículas y sus propiedades fisicoquímicas. De este modo,
aunque las nanopartículas elaboradas empleando sólo colomínico
presentan carga eléctrica superficial negativa, el empleo de
poliarginina en diversas proporciones con respecto al colomínico
permite modular el valor de dicha carga, tanto en signo (sistemas de
carga positiva o negativa) como en valor absoluto.
Se prepararon nanopartículas a partir de ácido
colomínico y poliarginina según el procedimiento previamente
descrito, conteniendo material genético en forma plasmídica, pEGFP,
(carga de 2.5%). Los sistemas fueron caracterizadas morfológicamente
mediante microscopía de transmisión (TEM) (CM12, Philips, Eindhoven,
The Netherlands), utilizando ácido fosfotúngstico 1% como agente de
contraste. La Figura 2 muestra las correspondientes imágenes. En
dichas imágenes puede comprobarse que los sistemas nanoparticulares
presentan una forma regular esférica y un tamaño de partícula
homogéneo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon nanopartículas de ácido
colomínico, incorporando gelatina cationizada con espermina, según
el procedimiento previamente descrito. La carga opuesta de dichos
polímeros se aprovechó para modular la carga eléctrica neta final de
los sistemas elaborados a partir de mezclas de los mismos. Se
procedió a la asociación de una macromolécula hidrofílica bioactiva
en su composición, seleccionando para tal fin material genético,
concretamente un plásmido, el pEGFP. Se trata de una macromolécula
bioactiva cargada negativamente, por lo que se incorporó junto al
ácido colomínico o el agente reticulante tripolifosfato, de cargas
también negativas, para evitar la aparición de interacciones previas
a la formación de las partículas.
Para ello se prepararon disoluciones acuosas de
ácido colomínico (0.5-1 mg/mL) y gelatina
cationizada con espermina (2 mg/mL) en agua mili-Q.
Como agentes reticulantes se emplearon soluciones acuosas del
polianión tripolifosfato (TPP) (3 mg/mL) en agua
mili-Q. El correspondiente material genético se
incorporó en una proporción del 5% en peso con respecto a los
componentes anteriores. La molécula bioactiva se incorporó a la
disolución del ácido colomínico y reticulante tripolifosfato y la
disolución resultante se mezcló con la disolución de gelatina
cationizada con espermina, bajo agitación magnética, la cual se
mantuvo durante media hora, permitiendo la completa evolución del
sistema hacia una forma nanoparticular estable. Las relaciones entre
los diversos componentes de los sistemas se muestran en la Tabla 2.
Asimismo, dicha Tabla 2. muestra el diámetro medio y carga eléctrica
superficial (potencial zeta) de los sistemas obtenidos. Tal y como
puede apreciarse, ha sido posible modular la composición de las
nanopartículas y sus propiedades fisicoquímicas. De este modo,
aunque las nanopartículas elaboradas empleando sólo colomínico
presentan carga eléctrica superficial negativa, el empleo de
gelatina cationizada con espermina en diversas proporciones con
respecto al colomínico permite modular el valor de dicha carga,
tanto en signo (sistemas de carga positiva o negativa) como en valor
absoluto.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon nanopartículas a partir de ácido
colomínico/gelatina cationizada con etilendiamina o espermina según
el procedimiento previamente descrito conteniendo material genético
en forma plasmídica, pEGFP (carga de 2.5 y 5%). Las Figuras 3 y 4
muestran las correspondientes imágenes de los correspondientes geles
de electroforesis. En dichas imágenes no se observan bandas de
material genético libre, pudiendo comprobarse que las bandas
correspondientes al dicho material genético se mantienen en los
pocillos de salida asociadas a los sistemas nanoparticulares, En
consecuencia, los sistemas nanoparticulares elaborados son capaces
de asociar eficazmente material genético.
Claims (32)
1. Nanopartículas que comprenden a) ácido
colomínico o derivados, y b) una molécula policatiónica o
polianiónica o mezcla de estas moléculas, de bajo peso molecular,
capaces de actuar como reticulantes iónicos del colomínico o sus
derivados estableciendo interacciones de tipo electrostático.
2. Nanopartículas según la reivindicación 1, que
comprenden además uno o varios polímeros dotados de carga eléctrica,
seleccionados entre polianiones o policationes.
3. Nanopartículas según las reivindicaciones 1 y
2, donde el tamaño es inferior a 1 micrómetro.
4. Nanopartículas según las reivindicaciones
anteriores, donde los reticulantes policatiónicos se seleccionan
preferentemente entre aminas de bajo peso molecular, espermina,
espermidina, o sus sales.
5. Nanopartículas según las reivindicaciones de
1 a 3, donde los reticulantes polianiónicos se seleccionan
preferentemente entre sales de citrato, tripolifosfato o
sulfato.
6. Nanopartículas según las reivindicaciones de
2 a 5, donde los polímeros dotados de carga que se pueden incorporar
opcionalmente, se seleccionan preferentemente entre sulfatos de
dextranos, dextranos cationizados, carragenina, glucomanano,
glicosaminoglicanos como hialurónico, heparina o condroitina y sus
sales, poliaminoácidos como la polilisina o la poliarginina,
proteínas modificadas como gelatina cationizada o gelatina
recombinante, atelocolágeno y atelocolágeno cationizado.
7. Nanopartículas según las reivindicaciones
anteriores, que comprenden además uno o varios ingredientes
activos.
8. Nanopartículas según la reivindicación 7,
donde los ingredientes activos se seleccionan entre péptidos,
proteínas, compuestos lipídicos, compuestos sacarídicos, compuestos
lipofílicos, compuestos de ácidos nucleicos o nucleótidos o sus
derivados o bien combinaciones de las moléculas citadas.
9. Nanopartículas según las reivindicaciones
anteriores, que comprenden además un elemento o compuesto destinado
a facilitar el seguimiento de dichas nanopartículas tras su
aplicación a un ser vivo.
10. Nanopartículas según las reivindicaciones
anteriores, que comprenden además un componente con capacidad de
interacción específica con determinados componentes biológicos, como
un anticuerpo, un aptámero o un compuesto con especial afinidad por
algún tipo de receptor existente en los seres vivos o que haga
posible, propicie, facilite o refuerce un efecto biológico, como un
adyuvante, un inmunomodulador (inmunosupresor o
inmunoestimulador).
11. Nanopartículas según las reivindicaciones
anteriores, que comprenden además un elemento o compuesto
estabilizante, de tipo lipídico, graso u oleoso, sacarídico, un
derivado de aminoácido o proteico, un derivado de óxido de etileno o
un compuesto de tipo morfolino.
12. Nanopartículas según la reivindicación 11,
donde el elemento que se incorpora es preferentemente de tipo
lipídico, graso u oleoso o lipofílico.
13. Nanopartículas según las reivindicaciones
anteriores, caracterizadas porque están en forma
liofilizada.
14. Procedimiento de reticulación iónica para la
obtención de las nanopartículas según las reivindicaciones de 1 a
13, que comprende:
a) preparar una disolución de ácido colomínico o
sus derivados,
b) preparar una disolución de una molécula
policatiónica o polianiónica o mezcla de estas moléculas, de bajo
peso molecular, capaces de actuar como reticulantes iónicos del
colomínico o sus derivados estableciendo interacciones de tipo
electrostático,
c) mezclar las disoluciones de las etapas a y b,
y
opcionalmente, adicionar una disolución de uno o
varios polímeros dotados de carga eléctrica, seleccionados entre
polianiones o policationes en la etapa a) o b) o en la mezcla
resultante de la etapa c).
\vskip1.000000\baselineskip
15. Procedimiento de reticulación iónica según
la reivindicación 14, que comprende además la adición de una
disolución de uno o varios ingredientes activos en la etapa a), b) o
c) o bien a la nanopartícula resultante del procedimiento.
16. Procedimiento de reticulación iónica según
las reivindicaciones 14 y 15, que comprende además una etapa de
adición de una disolución de uno o varios elementos o compuestos en
la etapa a), b) o c) o bien a la nanopartícula resultante del
procedimiento, destinados a facilitar el seguimiento de las
nanopartículas tras su aplicación a un ser vivo, o que haga posible,
propicie, facilite o refuerce un efecto biológico, como un
adyuvante, un inmunomodulador (inmunosupresor o inmunoestimulador) o
que tenga capacidad de interacción específica con determinados
componentes biológicos, como un anticuerpo, un aptámero o un
compuesto con especial afinidad por algún tipo de receptor existente
en los seres vivos o compuestos estabilizantes, de tipo sacarídico,
de tipo lipofílico, derivado de óxido de etileno o compuesto tipo
morfolino.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque comprende una
etapa adicional en la que se liofilizan las nanopartículas.
18. Procedimiento según la reivindicación 17,
caracterizado porque comprende una etapa adicional en la que
se regeneran las nanopartículas liofilizadas.
19. Una composición farmacéutica
caracterizada porque comprende nanopartículas según las
reivindicaciones 1 a 13.
20. Composición según la reivindicación 19, para
la administración por vía oral, bucal, sublingual, tópica, ocular,
nasal, pulmonar, ótica, vaginal, intrauterina, rectal, entérica o
parenteral.
21. Una composición cosmética o de higiene
personal que comprende un sistema como se ha definido en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13.
22. Composición según reivindicación 21, para la
administración sobre piel, sistema piloso y capilar, uñas, labios,
órganos genitales externos, dientes o mucosas.
23. Composición según las reivindicaciones 21 y
22, que comprende además agentes emolientes, conservantes,
sustancias de fragancia, agentes antiacné, agentes antifúngicos,
antioxidantes, desodorantes, antitranspirantes, agentes contra la
caspa, despigmentantes, agentes blanqueadores, agentes
antiseborreicos, tintes, bronceadores, absorbentes de luz UV, o
enzimas.
24. Una composición nutricional que comprende un
sistema como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1
a 13.
25. Uso de nanopartículas como se definen en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de un
medicamento.
26. Uso según reivindicación 25, donde el
medicamento es para terapia génica, silenciamiento o interferencia
genética, o vacunación genética.
27. Uso de las nanopartículas según las
reivindicaciones 1 a 13 para preparar un medicamento destinado al
tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o animales
con el fin de restablecer, corregir o modificar las funciones
fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o
metabólica.
28. Uso de las composiciones según las
reivindicaciones 21 a 23 con la finalidad de higiene y limpieza o de
estética, o con el fin de perfumar, modificar el aspecto de la
superficie corporal o corregir olores corporales o protegerla o
mantenerla en buen estado.
29. Uso de las nanopartículas según las
reivindicaciones 1 a 13 para preparar un medicamento para
transferir, in vivo o ex vivo, un gen profiláctico, de
diagnóstico o terapéutico, tal y como un fragmento de ácido
nucleico, a células humanas o animales o a cultivos celulares
primarios o modificados.
30. Uso de las nanopartículas según las
reivindicaciones 1 a 13 para preparar una composición para manipular
o alterar las características biológicas de cultivos celulares,
incluyendo dicha manipulación la expansión o activación de
poblaciones celulares y la adaptación de células para su asociación
efectiva a productos sanitarios tales como micropartículas o
microcápsulas, matrices y andamiajes intrínsecos, biodegradables o
no biodegradables, así como el posterior empleo de dichas células o
grupos celulares para obtener un efecto terapéutico, diagnóstico,
preventivo, o con fines regenerativos, o bien para modificar la
producción de compuestos por células con fin de producción
biotecnológica.
31. Uso de las nanopartículas según las
reivindicaciones 1 a 13 para acondicionar, modificar o restablecer
las características de agua, alimentos o suplementos nutricionales,
así como para modificar, corregir o introducir nuevas propiedades
organolépticas o mejorar la estabilidad de los mismos y para
facilitar o hacer posible la administración de alimentos o
nutrientes a seres vivos.
32. Uso de las nanopartículas según las
reivindicaciones 1 a 13 para acondicionar, preservar, proteger o
modificar las características de productos industriales, así como
para modificar, corregir o introducir nuevas propiedades en los
mismos o mejorar su estabilidad.
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| WO1999018934A1 (en) * | 1997-10-09 | 1999-04-22 | Vanderbilt University | Micro-particulate and nano-particulate polymeric delivery system |
| US6383478B1 (en) * | 1999-04-22 | 2002-05-07 | Vanderbilt University | Polymeric encapsulation system promoting angiogenesis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TIYABOONCHAI, WARE et al.; Formulation and characterization of amphotericin B-chitosan- dextran sulfate nanoparticles; International Journal of Pharmaceutics 329 (2007) páginas 142-149; ISSN 0378-5173. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2341165A1 (es) | 2010-06-15 |
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