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ES2214027T3 - Uso de eletriptan para la prevencion de migrañas recurrentes. - Google Patents

Uso de eletriptan para la prevencion de migrañas recurrentes.

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ES2214027T3
ES2214027T3 ES99922459T ES99922459T ES2214027T3 ES 2214027 T3 ES2214027 T3 ES 2214027T3 ES 99922459 T ES99922459 T ES 99922459T ES 99922459 T ES99922459 T ES 99922459T ES 2214027 T3 ES2214027 T3 ES 2214027T3
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ES
Spain
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eletriptan
migraine
salt
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pharmaceutically acceptable
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ES99922459T
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English (en)
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Neville Colin Jackson
Stephen Uden
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Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
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Publication date
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Abstract

El uso de eletriptán, o de una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para la prevención de la migraña recurrente.

Description

Uso de eletriptán para la prevención de migrañas recurrentes.
Esta invención se refiere al uso de eletriptán para la elaboración de un medicamento para la prevención de la migraña recurrente.
Los agonistas del receptor 5HT_{1B/1D}, tales como los compuestos conocidos como "triptanos", han demostrado ser altamente eficaces para el tratamiento de la migraña. Algunos ejemplos de dichos derivados triptanos incluyen eletriptán, sumatriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán, almotriptán y frovatriptán.
El eletriptán, 3-([1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol, se describe en el documento WO-A-92/06973. Una forma salina de bromhidrato preferible se describe en el documento WO-A-96/06842. El documento WO-A-99/01135 describe una formulación farmacéutica que comprende hemisulfato de eletriptán y cafeína.
La migraña se clasifica generalmente en dos tipos, "migraña con aura" y "migraña sin aura". El aura es el conjunto de síntomas neurológicos focales que inician o acompañan un ataque.
La migraña con aura se define habitualmente como un trastorno idiopático y recurrente que se manifiesta con ataques de síntomas neurológicos inequívocamente localizables en la corteza cerebral o en el tronco encefálico, generalmente de desarrollo gradual durante 5-20 minutos y de una duración de menos de 60 minutos. El dolor de cabeza, náuseas y/o fotofobia siguen generalmente a los síntomas neurológicos del aura, directamente o tras un intervalo sin síntomas de menos de una hora. El dolor de cabeza migrañoso dura generalmente desde 4 hasta 72 horas, pero puede estar totalmente ausente.
La migraña sin aura se define habitualmente como un trastorno de dolor de cabeza idiopático y recurrente que se manifiesta con ataques que duran desde 4 hasta 72 horas. Las características típicas del dolor de cabeza migrañoso son la localización unilateral, la calidad pulsátil, la intensidad moderada o grave, la agravación con la actividad física rutinaria y la asociación con náuseas, fotofobia o fonofobia.
La mayoría de los pacientes tendrá exclusivamente ataques de migraña sin aura. También parece que los pacientes que tienen frecuentes ataques con aura también tienen ataques sin aura. Los "síntomas premonitorios" pueden aparecer desde unas horas hasta uno o dos días antes de un ataque de migraña (con o sin aura). Estos síntomas consisten con frecuencia en unas características generales tales como hiperactividad, hipoactividad, depresión, antojos de comidas especiales, bostezos repetitivos y síntomas atípicos similares.
La reaparición de la migraña se clasifica como una dolencia distinta a la propia migraña, y puede definirse como la reaparición de un dolor de cabeza migrañoso moderado o grave dentro de las 24 horas de la primera dosis de medicación, a partir de un estado sin dolor de cabeza migrañoso o levemente migrañoso dentro de las 2 horas de la primera dosis de medicamento.
Existen evidencias de que, aunque un derivado de triptano puede proporcionar un alivio eficaz de un dolor de cabeza migrañoso, el uso de dicho derivado da en realidad como resultado la dolencia de la reaparición de la migraña que se desarrolla a una tasa que es característica del derivado triptano usado en particular. De hecho, la tasa de incidencia de la típica reaparición de la migraña por ataque de migraña es del orden del 30% cuando se usa un derivado
triptano.
Debe realizarse una distinción clara entre bien el tratamiento de una migraña, es decir, tratar un dolor de cabeza migrañoso establecido, o el tratamiento de una reaparición de la migraña, es decir, tratar la reaparición de un dolor de cabeza migrañoso establecido, o bien la prevención de la reaparición de la migraña, es decir, tratar a un paciente antes de la reaparición del dolor de cabeza migrañoso, con objeto de evitar esta reaparición. Debería advertirse que no todos los pacientes padecen reapariciones de migrañas, según se definió anteriormente.
Hasta la fecha, no se ha demostrado que ningún agonista del receptor 5HT_{1B/1D} prevenga la reaparición de la migraña, y esto simplemente no se puede predecir para ningún compuesto en particular, incluso si anteriormente estaba indicado para el tratamiento de la migraña. De hecho, ningún "triptano" está actualmente indicado para la prevención de la reaparición de la migraña. La razón por la que la prevención de la reaparición de la migraña es impredecible es porque la etiología de la reaparición de la migraña no se comprende. Además, se sabe poco sobre las características de los pacientes que tienen tendencia a experimentar reapariciones de migrañas o, por otro lado, de las características de los dolores de cabeza migrañosos que con mayor probabilidad puedan reaparecer.
Cephalagia, 14, 330-338 (1994) describe que una dosis oral de 100 mg de sumatriptan detiene aproximadamente el 60% de los ataques de migraña dentro de las 2 horas, pero que el dolor de cabeza puede reaparecer dentro de las 24 horas. Si se administra un segundo comprimido de sumatriptán después de 2 horas, no aumenta la eficacia inicial ni evita o retrasa la reaparición de la migraña. Sin embargo, la administración de un comprimido adicional de sumatriptán es altamente eficaz para tratar la reaparición de una migraña establecida. Además, Neurology, 45, 1505-1509 (1995) describe que la reaparición de la migraña puede producirse dentro de las 24 horas en aproximadamente el 40% de los ataques de migraña tratados con éxito con una dosis subcutánea de 6 mg de sumatriptán. Sin embargo, una dosis oral de 100 mg de sumatriptán tomada 4 horas después de la dosis inicial subcutánea de 6 mg no evita la reaparición de la migraña, pero retrasa significativamente el tiempo de reaparición de la migraña.
Sorprendentemente, ahora se ha averiguado que el eletriptán puede usarse para la prevención de la migraña recurrente.
Por lo tanto, la presente invención trata del uso de eletriptán, o de una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para la prevención de la reaparición de la migraña.
Las sales farmacéuticamente aceptables de eletriptán incluyen las sales de adición ácidas y las sales básicas del mismo.
Las sales de adición ácidas adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas, y algunos ejemplos son sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, y algunos ejemplos son las sales de sodio, potasio, calcio magnesio y cinc.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge y col., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Las sales de eletriptán preferibles para su uso en la presente invención son las sales de bromhidrato y sulfato, incluyendo las sales hemisulfato.
También se incluyen dentro del ámbito de la presente invención los polimorfos, los solvatos y los derivados radiomarcados de eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de eletriptán y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen los hidratos de los mismos.
Una sal de eletriptán farmacéuticamente aceptable puede prepararse fácilmente mezclando disoluciones de eletriptán y el ácido o base deseado, según sea conveniente. La sal puede precipitar desde la disolución y recogerse mediante filtración, o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente.
El eletriptán, o una sal del mismo, puede administrarse solo, pero generalmente se administrará mezclado con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado, elegido según la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica estándar.
Por ejemplo, el eletriptán, o una sal del mismo, puede administrarse por vía oral o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, disoluciones o suspensiones, que pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata o controlada.
Dichos comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, disgregantes tales como almidón, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y ligantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato magnésico, benhenato de glicerilo y talco.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como relleno de cápsulas de gelatina. Los excipientes preferibles en este caso incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, el eletriptán, o una sal del mismo, puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, sustancias colorantes o pigmentos, con agentes emulsificantes y/o suspensores, y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.
El eletriptán, o una sal del mismo, también puede inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o puede administrarse mediante técnicas de infusión. Su mejor uso es en forma de disoluciones acuosas estériles que pueden contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la disolución isotónica con la sangre. Si fuera necesario, las disoluciones acuosas deberían tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH de desde 3 hasta 9). La preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones estériles se puede conseguir fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por el experto en la materia.
Para la administración por vía oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosis diaria de eletriptán, o de una sal del mismo, será generalmente de desde 0,1 hasta 4 mg/kg (en dosis únicas o divididas).
Así, los comprimidos o cápsulas de eletriptán, o una sal del mismo, pueden contener desde 5 hasta 240 mg, preferiblemente desde 5 hasta 100 mg, de compuesto activo para su administración, uno, dos o más cada vez, según sea conveniente. El médico determinará en cualquier caso la dosis real, que será la más adecuada para un paciente individual, y que variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente en particular. Las dosis anteriores son un ejemplo del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se necesiten intervalos de dosificación mayores o menores, y tales están dentro del ámbito de esta invención.
El eletriptán, o una sal del mismo, también puede administrarse por vía intranasal o mediante inhalación, y se administra convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación en pulverizador de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador mediante el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca registrada] o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca registrada]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proveyendo de una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o el nebulizador puede contener una disolución o suspensión de un compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que adicionalmente puede contener un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla pulverulenta de eletriptán, o una sal del mismo, y una base pulverulenta adecuada, tal como lactosa o almidón. Alternativamente, el eletriptán, o una sal del mismo, puede administrarse por vía intranasal mediante la administración desde una unidad no presurizada o un dispositivo multidosis tipo bomba. Las formulaciones preferibles para administración por vía intranasal incluyen aquellas que comprenden eletriptán, o una sal del mismo, y cafeína o una ciclodextrina.
Alternativamente, el eletriptán, o una sal del mismo, puede administrarse en forma de un supositorio o un óvulo vaginal, o puede aplicarse tópicamente en forma de una loción, disolución, crema, ungüento o polvos para espolvorear. El eletriptán, o una sal del mismo, también puede administrarse por vía transdérmica mediante el uso de un parche cutáneo.
Para la aplicación tópica sobre la piel, el eletriptán, o una sal del mismo, puede formularse como un ungüento adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguiente: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuestos de polioxietileno polipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, puede formularse como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, ceras de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las formulaciones preferibles de eletriptán, o una sal del mismo, se describen en los documentos WO-A-92/06973, WO-A-96/06842 y WO-A-99/01135. Las formulaciones particularmente preferibles de eletriptán, o una sal del mismo, para su uso en la prevención de la reaparición de la migraña, incluyen formulaciones de liberación doble, prolongada, controlada, retardada o pulsátil.
Las formas de dosificación de liberación prolongada están diseñadas para liberar el eletriptán en el tracto gastrointestinal de un paciente durante un periodo de tiempo prolongado subsiguiente a la administración de la forma de dosificación al paciente. Las formas de dosificación adecuadas incluyen:
(a)
aquellas en las que el eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se incluye en una matriz desde la cual es liberado por difusión o erosión,
(b)
aquellas en las que el eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en un núcleo multiparticulado que está recubierto con una membrana de control de tasa,
(c)
aquellas en las que el eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una forma de dosificación que contiene una cubierta impermeable al medicamento, donde la liberación se produce mediante una abertura perforada,
(d)
aquellas en las que el eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se libera a través de una membrana semipermeable, permitiendo que el medicamento difunda a través de la membrana o a través de poros rellenos con líquido dentro de la membrana, y
(e)
aquellas en las que el eletriptán está presente como un complejo intercambiador de iones que funciona efectivamente como una forma "salina" de liberación controlada del compuesto activo (por ejemplo, mediante el uso de una resina de intercambio aniónico adecuada, tal como sulfonato de poliestireno sódico).
Los expertos en la técnica apreciarán que algunos de los anteriores medios de conseguir una liberación prolongada pueden combinarse, por ejemplo, una matriz que contiene el compuesto activo puede formarse en un multiparticulado y/o recubrirse con una cubierta impermeable provista de una abertura.
Las formulaciones de liberación pulsátil están diseñadas para liberar el compuesto activo en pulsos sobre un periodo prolongado de tiempo subsiguiente a la administración de la forma de dosificación al paciente. Entonces la liberación puede ser en una forma inmediata o prolongada. El retraso en la liberación puede conseguirse liberando el medicamento en puntos particulares del tracto gastrointestinal o liberando el medicamento después de un periodo predeterminado. Las formulaciones de liberación pulsátil pueden ser en forma de comprimidos o multiparticulados, o una combinación de ambos. Las formas de dosificación adecuadas incluyen:
(a)
formas de liberación desencadenadas por potenciales osmóticos (por ejemplo, véase la patente de EE.UU. nº 3.952.741),
(b)
comprimidos bicapa recubiertos por compresión (por ejemplo, véase la patente de EE.UU. nº 5.464.633),
(c)
cápsulas que contienen un tapón erosionable (por ejemplo, véase la patente de EE.UU. nº 5.474.784),
(d)
pellas de liberación sigmoiodea (por ejemplo, como las que se refieren en la patente de EE.UU. nº 5.112.621), y
(e)
formulaciones recubiertas con o que contienen polímeros dependientes del pH, que incluyen goma laca, derivados de ftalato, derivados del ácido poliacrílico y copolímeros del ácido crotónico.
Las formulaciones de liberación doble pueden combinar el compuesto activo en una forma de liberación inmediata con un compuesto activo adicional en una forma de liberación prolongada. Por ejemplo, puede formarse un comprimido bicapa con una capa que contenga eletriptán en una forma de liberación inmediata y otra capa que contenga eletriptán incluido en una matriz desde la cual se libera mediante difusión o erosión. Las formulaciones de liberación doble también pueden combinar el compuesto activo en una forma de liberación inmediata con compuesto activo adicional en una forma de liberación pulsátil. Por ejemplo, una cápsula que contiene un tapón erosionable podría inicialmente liberar compuesto activo, y después de un periodo de tiempo predeterminado podría liberarse compuesto activo adicional en una forma de liberación inmediata o prolongada.
Los perfiles preferibles de liberación doble de medicamento incluyen:
(a)
liberación inmediata seguida de liberación controlada;
(b)
liberación inmediata seguida de liberación de orden cero;
(c)
liberación inmediata seguida de liberación sigmoidea; y
(d)
liberación pulsátil doble.
Las formulaciones de liberación retardada están diseñadas para liberar el compuesto activo un tiempo predeterminado después de la administración. La liberación desde las formulaciones de liberación retardada puede ser en forma de liberación inmediata o de liberación prolongada.
Las formulaciones de liberación controlada imparten un control sobre la tasa de liberación o el tiempo de liberación, o ambos, del compuesto activo, e incluyen formulaciones de liberación prolongada, pulsátil, doble y retardada.
Datos farmacológicos
A los pacientes que experimentaron un ataque de migraña agudo se les administró por vía oral bien 40 o bien 80 mg de eletriptán (en forma de una sal de bromhidrato) en una formulación en comprimidos. A todos los pacientes que experimentaron un alivio de la migraña dentro de un periodo de 2 horas tras la administración de la dosis inicial se les administró bien una segunda dosis de eletriptán (a la misma dosis que la administrada inicialmente, y en forma de una sal de bromhidrato) o bien se les administró placebo tanto si la reaparición de la migraña se produjo dentro de las 8 horas después de la dosis inicial como si no se produjo una reaparición de la migraña, tan próximamente a las 8 horas después de la dosis inicial como fue posible.
El anterior protocolo se repitió cuando el paciente experimentó un segundo ataque de migraña agudo al menos 48 horas después del primer ataque.
A continuación se han tabulado los resultados obtenidos de las tasas de reaparición de la migraña (RM) subsiguientes al primer y segundo ataques de migraña.
TABLA
Secuencia de dosificación 40 mg - placebo 40 mg - 40 mg 80 mg - placebo 80 mg - 80 mg
Primer ataque, % RM 16,6 7,0 12,5 6,2
Segundo ataque, % RM 10,2 3,3 11,2 6,1
Estos datos tabulados muestran que el eletriptán previene la reaparición de la migraña, dado que cuando se administró una segunda dosis de eletriptán subsiguiente a un tratamiento exitoso del dolor de cabeza migrañoso inicial, el número de pacientes que experimentaron la reaparición del dolor de cabeza migrañoso fue al menos de la mitad comparado con placebo.

Claims (7)

1. El uso de eletriptán, o de una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para la prevención de la migraña recurrente.
2. Uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que la sal es una sal de bromhidrato.
3. Uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que la sal es una sal de hemisulfato.
4. Uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende hemisulfato de eletriptán y cafeína.
5. Uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende eletriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una ciclodextrina.
6. Uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que el medicamento es una formulación de liberación doble, prolongada, controlada, retardada o pulsátil de eletriptán o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Uso según se reivindica en la reivindicación 6, en el que el medicamento es una formulación de liberación doble de eletriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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