ES2214060T3

ES2214060T3 - Procedimiento para la preparacion de arileteres.

Info

Publication number: ES2214060T3
Application number: ES99967557T
Authority: ES
Inventors: Kevin E. Henegar; Sarah Elizabeth Mancini; Keith Douglas Maisto
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1998-12-29
Filing date: 1999-12-23
Publication date: 2004-09-01
Anticipated expiration: 2019-12-23
Also published as: EP1140788B1; KR20010099999A; HK1078572A1; BR9916615A; CN1308332C; EP1140788A1; CN1249038C; HK1066004A1; EP1308443A2; IL161840A0; WO2000039072A1; CN1532194A; TR200101885T2; HUP0202144A2; IL144012A0; EP1308443A3; CA2349619A1; DE69915110D1; KR100616386B1; EP1308443B1

Abstract

Un alcohol de fórmula IIIa en la que n y n1 son, independientemente, 1, 2 o 3; cada uno de los grupos R y R1, que pueden ser iguales o diferentes, es hidrógeno; halógeno; halo-alquilo(C1-C6); hidroxi; alcoxi(C1-C6); alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido; aril-alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido; aril-alcoxi(C1-C6) opcionalmente sustituido; -NO2; NR5R6 en el que R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno o alquilo(C1-C6); o dos grupos R adyacentes o dos grupos R1 adyacentes, tomados conjuntamente, forman un radical ¿O- CH2-O-; y P es un grupo protector sililo adecuado.

Description

Procedimiento para la preparación de ariléteres.

Sumario

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de ciertos ariléteres que son útiles como antidepresivos. La invención se refiere también a intermedios útiles en el procedimiento, y a procedimientos para la preparación de dichos intermedios.

Antecedentes de la invención

La patente de Estados Unidos nº 4.229.449, expedida el 21 de Octubre de 1980, describe compuestos de fórmula (A)

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en la que

n y n1 son, independientemente, 1, 2 ó 3;

cada uno de los grupos R y R_{1}, que pueden ser iguales o diferentes, es hidrógeno; halógeno; halo-alquilo(C_{1}-C_{6}); hidroxi; alcoxi(C_{1}-C_{6}); alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido; aril-alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido; aril-alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido; -NO_{2}; NR_{5}R_{6} en el que R_{5} y R_{6} son, independientemente, hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), o dos grupos R adyacentes o dos grupos R_{1} adyacentes, tomados conjuntamente, forman un radical

\hbox{-O-CH _{2} -O-;}

R_{2} es hidrógeno; alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido, o aril-alquilo(C_{1}-C_{6});

cada uno de los grupos R_{3} y R_{4}, que pueden ser idénticos o diferentes, es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, alquenilo(C_{2}-C_{4}), alquinilo(C_{2}-C_{4}), aril-alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical heteromonocíclico, pentatómico o hexatómico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente otros heteroátomos pertenecientes a la clase de O, S y N;

o R_{2} y R_{4}, tomados conjuntamente, forman un radical -CH_{2}-CH_{2}-;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Se describen los compuestos que poseen actividad antidepresiva.

En particular, la patente de Estados Unidos nº 4.229.449 describe el compuesto 2-[\alpha-(2-etoxifenoxi)bencil]morfolina:

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y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que posee propiedades antidepresivas útiles. A este compuesto se le conoce también como Reboxetina.

Como se ilustra en la Figura 4, la patente de Estados Unidos 5.068.433 (expedida el 26 de Noviembre de 1991) y la patente de Estados Unidos relacionada nº 5.391.735 (expedida el 21 de Febrero de 1995) describen procedimientos e intermedios útiles para la preparación de diastereoisómeros individuales de compuestos de fórmula VIb:

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donde R es alcoxi(C_{1}-C_{6}) o tri-halometilo. Estos diastereoisómeros se describen por ser intermedios útiles para la preparación de compuestos de fórmula A, incluyendo Reboxetina. Los procedimientos descritos en estas patentes y en la patente de Estados Unidos nº 4.229.449, sin embargo, son ineficaces y proporcionan un bajo rendimiento global de compuestos de fórmula A cuando se lleva a cabo a escala comercial. Adicionalmente, los procedimientos requieren el uso de reactivos caros y requieren tiempos de producción significativos. Por ello, no es económico preparar compuestos de fórmula A a escala comercial usando los procedimientos descritos en estas patentes.

Por consiguiente, existe actualmente la necesidad de procedimientos mejorados para la preparación de compuestos de fórmula (A), y para la preparación de intermedios útiles para la preparación de compuestos de fórmula (A). Idealmente, los procedimientos mejorados deberían utilizar reactivos que no sean caros, ser más rápidos a la hora de llevarlos a cabo, o proporcionar rendimientos de los intermedios o rendimientos globales mejorados respecto a los procedimientos existentes. Dichas mejoras facilitarían la producción a escala comercial de los compuestos de fórmula (A).

Sumario de la invención

La invención proporciona, tal y como se ilustra en la Figura 2, un procedimiento para la preparación de una amina de fórmula VIIa:

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que comprende:

a): oxidar un alcohol trans-cinamílico opcionalmente sustituido para dar un intermedio epóxido de fórmula Ia:

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b): hacer reaccionar el epóxido con un fenol opcionalmente sustituido para dar un diol de fórmula IIa:

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c): hacer reaccionar el diol con un reactivo sililante para dar un alcohol de fórmula IIIa:

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en la que P es un radical ligado a sililo;

d): hacer reaccionar el alcohol de fórmula IIIa con un derivado reactivo de un ácido sulfónico para dar un compuesto de fórmula IVa:

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en la que Ra es un resto de un ácido sulfónico;

e): retirar P del compuesto de fórmula IVa para dar un alcohol de fórmula Va:

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f): desplazar el grupo sulfoniloxi para dar un epóxido de fórmula VIa:

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y

g): hacer reaccionar el epóxido con amoniaco para dar el compuesto de fórmula VIIa.

Tal y como se ilustra en la Figura 3, la invención proporciona también un procedimiento que comprende adicionalmente:

h): hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIIa:

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con un ácido carboxílico de fórmula HOOCCH_{2}L o un derivado reactivo del mismo, en la que L es un grupo saliente, para dar una amida de fórmula VIIIa:

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i): hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIIIa para dar un compuesto de fórmula IXa:

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y

j): reducir el compuesto de fórmula IXa para dar un compuesto correspondiente de la fórmula siguiente:

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La invención proporciona también intermedios novedosos descritos en la presente memoria (por ejemplo compuestos de fórmulas III-V y IIIa-Va) así como procedimientos para sus síntesis.

Descripción detallada

Se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa otra cosa: halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc. denotan tanto grupos lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca sólo el radical de cadena lineal, estando específicamente referido un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo". Arilo denota un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico condensado en orto que presenta aproximadamente de nueve a diez átomos de anillo en el que al menos un anillo es aromático. "Escala comercial" significa una cantidad multi-kilogramo que es suficiente para la distribución a un gran número de consumidores, por ejemplo, al menos aproximadamente 10 kg, aproximadamente 100 kg, o aproximadamente
1000 kg de material.

Un experto en la técnica apreciará que los compuestos de fórmula (A) y los intermedios descritos en la presente memoria que presentan un centro quiral pueden existir y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatográfica usando un fase estacionaria quiral).

Los procedimientos de la invención permiten la preparación de mezclas de diastereoisómeros individuales de compuestos de fórmula A y los intermedios descritos en la presente memoria. Se sobreentiende que dichas mezclas pueden separarse en los enantiómeros correspondientes usando técnicas conocidas en la técnica. Por consiguiente, la invención proporciona también la preparación de enantiómeros individuales de compuestos de fórmula (A) así como enantiómeros individuales de cualquiera de los compuestos intermedios descritos en la presente memoria. Los compuestos preferidos tienen una estereoquímica que corresponde a la estereoquímica de la Reboxetina.

Los valores específicos y preferidos enumerados a continuación para los radicales, sustituyentes e intervalos, son meramente ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.

Específicamente, n es 1.

Específicamente, n1 es 1.

Específicamente, R es hidrógeno, halo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), aril-alquilo(C_{1}-C_{6}), aril-alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro o NR_{5}R_{6}.

Específicamente, n es 2 y dos grupos R adyacentes forman un radical metilendioxi.

Específicamente, R_{1} es hidrógeno, halo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), aril-alquilo(C_{1}-C_{6}), aril-alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro o NR_{5}R_{6}.

Específicamente, n1 es 2 y dos grupos R_{1} adyacentes forman un radical metilendioxi.

Específicamente, R_{5} y R_{6} son cada uno hidrógeno.

Específicamente, R_{2} es hidrógeno, metilo, etilo, fenilo, bencilo o fenetilo.

Específicamente, cada uno de R_{3} y R_{4} es hidrógeno.

Específicamente, al menos uno de R_{3} y R_{4} es alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, alquenilo(C_{2}-C_{4}), alquinilo(C_{2}-C_{4}), aril-alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son morfolino, piperidino, N-pirrolidinilo, N-metilpiperazinilo o N-fenilpiperazinilo.

Específicamente, R_{2} y R_{4}, tomados conjuntamente forman un radical -CH_{2}-CH_{2}-; y R_{3} es hidrógeno.

Específicamente, siempre que un grupo se pueda sustituir por "uno o más" radicales, el grupo se puede sustituir por al menos 1, 2 ó 3 radicales.

Un grupo preferido de compuestos son compuestos en los que n es 1 y R es 2-metoxi o 2-etoxi.

Otro grupo preferido de compuestos son compuestos en los que n1 es 1 y R_{1} es hidrógeno o halo.

Las patentes de Estados Unidos n^{os} 4.229.449, 5.068.433 y 5.391.735 proporcionan ejemplos de ciertos valores específicos y preferidos para los sustituyentes y grupos descritos en la presente memoria. Debe entenderse que estos valores específicos y preferidos son también valores específicos y preferidos para los correspondientes sustituyentes y grupos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos nº 4.229.449 incluye la siguiente descripción para los sustituyentes y grupos de la misma:

a): los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi pueden ser cadenas lineales o ramificadas;

b): cuando uno o más de los grupos R y R_{1} es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido, es preferiblemente alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), -NR_{5}R_{6} o -C(=O)NR_{5}R_{6};

c): arilo es preferiblemente fenilo;

d): cuando uno o más de los grupos R_{3} y R_{4} es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido preferiblemente es alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), -NR_{5}R_{6} o -C(=O)NR_{5}R_{6}; los mismos sustituyentes pueden estar presentes en un grupo alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido;

e): grupos aril-alquilo(C_{1}-C_{6}), aril-alquilo(C_{1}-C_{4}) y aril-alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituidos son preferiblemente grupos aril-alquilo(C_{1}-C_{6}), aril-alquilo(C_{1}-C_{4}) y aril-alcoxi(C_{1}-C_{6}) en los que el grupo arilo está sustituido por uno o más de entre alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, halo-alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y -NR_{5}R_{6};

f): un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido es un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido por uno o más sustituyentes elegidos preferiblemente de entre alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, halo-alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y -NR_{5}R_{6};

g): un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) es preferiblemente metilo, etilo o isopropilo;

h): un grupo alquilo(C_{1}-C_{12}) es preferiblemente metilo, etilo, isopropilo u octilo;

i): un grupo alquenilo(C_{2}-C_{4}) es preferiblemente vinilo o alilo; un grupo alquinilo(C_{2}-C_{4}) es preferiblemente propargilo;

j): un grupo halo-alquilo(C_{1}-C_{6}) es preferiblemente trihalo-alquilo(C_{1}-C_{6}), en particular trifluorometilo;

k): un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) es preferiblemente metoxi o etoxi;

l): un grupo aril-alquilo(C_{1}-C_{6}) o aril-alquilo(C_{1}-C_{4}) es preferiblemente bencilo o fenetilo;

m): un grupo aril-alcoxi(C_{1}-C_{6}) es preferiblemente benciloxi;

n): en un grupo -NR_{5}R_{6}, R_{5} y R_{6} preferiblemente son, independientemente, hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{3}); en particular metilo, etilo o isopropilo;

o): un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) es preferiblemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

p): cuando R_{3} y R_{4}, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical heteromonocíclico sustituido, los sustituyentes son preferiblemente alquilo(C_{1}-C_{6}) o arilo, en particular metilo o fenilo; los radicales heteromonocíclicos preferidos son morfolino, piperidino, N-pirrolidinilo, N-metilpiperazinilo y N-fenilpiperazinilo; y

q): cuando dos grupos R adyacentes o dos grupos R_{1} adyacentes forman el radical -O-CH_{2}-O-, este preferiblemente es el radical 3,4-metilendioxi.

La patente de Estados Unidos nº 4.229.449 describe que los compuestos de fórmula (A) pueden administrarse como sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico; e incluyendo sales con ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico y ácido mandélico. Las sales preferidas se describen por ser sales ácidas (por ejemplo sal del ácido clorhídrico o del ácido metanosulfónico) formadas con el grupo amina -NR_{3}R_{4}. Por consiguiente, los procedimientos de la invención que proporcionan un compuesto de fórmula (A) pueden también comprender opcionalmente de forma adicional la preparación de una sal del compuesto de fórmula (A). La sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.

La epoxidación de un alcohol trans-cinámico opcionalmente sustituido de fórmula:

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para dar un epóxido de fórmula Ia puede llevarse a cabo convenientemente usando un agente epoxidante adecuado, por ejemplo, anhídrido vanádico y peróxido de hidrógeno, (acetilacetonato)_{2} de vanadio e hidroperóxido de terc-butilo, o un ácido peroxi tal como ácido perbenzoico, ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, ácido pertrifluoroacético o ácido mono- o di-peroxiftálico. La reacción puede llevarse a cabo en cualquier disolvente o combinación de disolventes adecuados, por ejemplo, en un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, un éter de cadena lineal o ramificada, un ácido carboxílico o un éster. Entre los disolventes específicos se incluyen benceno, tolueno, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, dioxano, ácido acético y acetato de etilo. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en cloruro de metileno o acetato de etilo. De forma más preferible la reacción se lleva a cabo en cloruro de metileno. La reacción puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada desde el punto de congelación hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 50ºC. De forma más preferible la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 5ºC hasta aproximadamente 25ºC.

La patente de Estados Unidos 5.068.433 y la patente de Estados Unidos 5.391.735 relacionada describen que un epóxido de fórmula Ib puede prepararse a partir del alcohol trans-cinámico usando un agente oxidante adecuado, por ejemplo anhídrido vanádico y peróxido de hidrógeno, o un ácido peroxi tal como, por ejemplo, ácido perbenzoico, ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, ácido mono- o di-peroxiftálico, o ácido peroxitrifluoroacético. En el ejemplo 1, estas patentes ejemplifican específicamente la preparación de un epóxido de fórmula Ib mediante la oxidación del alcohol trans-cinámico con ácido m-cloroperbenzoico. P. Melloni y col. reseñaron también la oxidación del alcohol trans-cinámico con el ácido m-cloroperbenzoico en Tetrahedron, 1985, 41, nº 7, 1393-1399.

El ácido m-cloroperbenzoico es caro para usarlo a escala comercial. De esta forma, se prefiere un reactivo de epoxidación diferente para la producción a escala comercial del compuesto de fórmula (A). Los estudios con ácido mono-peroxiftálico han demostrado que este reactivo puede usarse para preparar el epóxido Ib a escala comercial. Sin embargo, la preparación del ácido mono-peroxiftálico a partir del anhídrido ftálico y peróxido de hidrógeno requiere mucho tiempo. Adicionalmente, la reacción de epoxidación con ácido mono-peroxiftálico genera una gran cantidad de ácido ftálico sólido como producto secundario que debe filtrarse de la mezcla de producto. Esta etapa de filtración requiere mucho tiempo y genera una gran cantidad de desperdicios acuosos y sólidos. Así, el ácido m-cloroperbenzoico y el ácido mono-peroxiftálico no están indicados de forma ideal para la epoxidación a escala comercial del alcohol trans-cinámico.

Se ha descubierto que la epoxidación del alcohol cinamílico puede llevarse a cabo de forma conveniente a escala comercial usando ácido peracético. El ácido peracético es menos caro y, al ser un líquido, es más fácil de manipular a gran escala que el ácido m-cloroperbenzoico, que es un sólido. De forma adicional, el uso del ácido peracético reduce el tiempo requerido para la preparación del epóxido Ib, eliminando la necesidad de preparar el ácido mono-peroxiftálico; el ácido peracético también reduce sustancialmente la cantidad de desperdicios acuosos y sólidos generados por la reacción de epoxidación comparada con la reacción con ácido mono-peroxiftálico.

Por consiguiente, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un epóxido de fórmula Ia:

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que comprende la oxidación de un alcohol trans-cinámico opcionalmente sustituido correspondiente con ácido peracético. El epóxido Ia es altamente sensible a la descomposición por ácidos fuertes. El ácido peracético comercial está estabilizado con ácido sulfúrico. Por consiguiente, el ácido peracético debería tratarse con una base adecuada (por ejemplo acetato de sodio o potasio) antes de su uso; o la reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de una base sólida adecuada (por ejemplo carbonato sódico o potásico). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a escala comercial. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en cloruro de metileno y a una temperatura por debajo de aproximadamente 30ºC.

La reacción de un epóxido de fórmula Ia con un fenol opcionalmente sustituido para dar un diol de fórmula IIa puede llevarse a cabo convenientemente usando una base adecuada, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio acuoso, hidruro sódico, o hidruro potásico. La reacción se puede llevar a cabo en cualquier disolvente o combinación de disolventes adecuados, por ejemplo, en un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, o un éter de cadena lineal o ramificada, tales como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, éter dietílico, o dioxano. La reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura adecuada desde el punto de congelación hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 100ºC. Más preferiblemente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 50ºC. Preferiblemente, la reacción se puede llevar a cabo en condiciones de transferencia de fase usando un catalizador de transferencia de fase adecuado (por ejemplo cloruro de tributilmetilamonio) tal y como se ilustra en el ejemplo 2.

P. Melloni y col., Tetrahedron, 1985, 41, nº 7, 1393-1399 describe el aislamiento del compuesto de fórmula II (Figura 1) mediante recristalización con éter isopropílico. Se ha descubierto que el compuesto de fórmula II puede aislarse convenientemente por recristalización con metil terc-butiléter (MTBE). MTBE es menos caro y es menos propenso a la formación de peróxidos explosivos que el isobutiléter. De esta forma, el compuesto de fórmula II puede aislarse preferiblemente por recristalización con MTBE.

La protección del grupo hidroxilo primario en un diol de fórmula IIa para formar un compuesto mono-protegido de fórmula IIIa en la que P es un grupo protector ligado a sililo puede realizarse usando cualquier reactivo sililante adecuado (por ejemplo cloruro de terc-butildimetilsililo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butildifenilsililo, cloruro de trietilsililo, cloruro de triisopropilsililo, hexametildisilazano con o sin cloruro de trimetilsililo, o cloruro de trifenilsililo). La reacción se puede llevar a cabo en cualquier disolvente o combinación de disolventes adecuados, por ejemplo, en un hidrocarburo, un éster, un hidrocarburo halogenado, o un éter de cadena lineal o ramificada, tales como benceno, tolueno, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetato de etilo, o dioxano. La reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura adecuada que permita la protección selectiva del alcohol primario respecto al alcohol secundario, con la condición de que la temperatura esté por encima del punto de congelación de la mezcla de reacción. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura por debajo de -5ºC. Más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura por debajo de -10ºC o por debajo de -15ºC. Más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -15ºC hasta aproximadamente -25ºC. Se conocen en la técnica otros reactivos sililantes y condiciones de reacción adecuados, por ejemplo véase Greene, T.W.; Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis", segunda edición, 1991, Nueva York, John Wiley & Sons, Inc.

Como se ilustra en la Figura 4, las patentes de Estados Unidos 5.068.433 y 5.391.735 describen que un diol de fórmula IIb puede esterificarse para dar un compuesto de fórmula IIIb en la que R_{2} es el resto de un ácido carboxílico. Desafortunadamente, la protección del alcohol primario del diol, en las condiciones descritas en estas patentes, transcurre con baja selectividad; se forma también hasta un 13% del éster en el alcohol secundario. La formación del mono p-nitrobenzoato en el alcohol secundario da como resultado la disminución directa en el rendimiento de la amina de fórmula VIb. La formación del mono p-nitrobenzoato en el alcohol secundario también da como resultado el diastereoisómero no deseado de la amina de fórmula VIb como un contaminante en el producto amina. De forma adicional, la formación del bis-p-nitrobenzoato provoca una reducción en el rendimiento de la amina de fórmula VIb, y da lugar al bis-p-nitrobenzoato como un contaminante en el producto amina. Debido a la presencia de estos contaminantes no deseados, existe la necesidad de una purificación extensiva del producto amina, que requiere mucho tiempo y provoca una reducción adicional en el rendimiento. De esta forma, los procedimientos descritos en las patentes de Estados Unidos 5.068.433 y 5.391.735 no están indicados de forma ideal para la producción a escala comercial de la amina de fórmula VIa.

Se ha encontrado inesperadamente que el alcohol primario en el diol de fórmula IIb puede protegerse selectivamente con alto rendimiento usando un grupo protector sililo. En particular, se ha encontrado que el alcohol primario puede protegerse selectivamente con un grupo trimetilsililo. La reacción con cloruro de trimetilsililo es casi completamente selectiva, en tanto la reacción con el alcohol primario frente al alcohol secundario, y en ausencia de la formación del bis-trimetilsilil éter. Como resultado el rendimiento de la amina VIIb obtenida a partir del procedimiento de la invención aumenta significativamente respecto al rendimiento obtenido usando los procedimientos conocidos anteriormente. De forma adicional, el cloruro de trimetilsililo es menos caro que el cloruro de p-nitrobenzoílo, es más fácilmente disponible, y es más fácil de manipular a gran escala, ya que el cloruro de trimetilsililo es un líquido y el cloruro de p-nitrobenzoílo es un sólido.

Existe una pequeña superioridad en la selectividad observada en la reacción de IIb con cloruro de trimetilsililo. Los grupos trimetilsililo se han usado de forma extensa para la derivatización de alcoholes, en primer lugar en aplicaciones analíticas donde el resultado pretendido es la sililación exhaustiva. Se ha observado una selectividad considerable para las reacciones de alcoholes secundarios en diferentes entornos (por ejemplo véase H.J. Schneider, R. Horning, Leibigs Ann. Chem., 1974, 1864-1871 y E.W. Yankee y col., J. Am. Chem. Soc., 1974, 5865). Sin embargo, no está disponible la información de velocidad relativa para las reacciones de alcoholes primarios y secundarios, y la bibliografía está exenta de ejemplos de la protección selectiva de un alcohol primario con cloruro de trimetilsililo en presencia de un alcohol secundario. Se reseñan ejemplos de la reacción de un alcohol primario en presencia de un alcohol secundario con hexametildisilazano catalizada por cloruro de trimetilsililo (J. Cossy, P. Pale, Tet. Lett, 1987, 6039-6040), y por reacción con hexametildisilazano catalizada por cloruros de metal (H. Firouzabadi y col., Syn. Comm., 1997, 2709-2719) donde la mejor selectividad fue 85:3:12, primario:secundario:bis-éter).

La protección selectiva del alcohol primario puede llevarse a cabo usando un grupo protector sililo (preferiblemente cloruro de trimetilsililo) a baja temperatura. Se ha determinado también que la migración del grupo protector sililo puede evitarse 1) manteniendo el compuesto protegido de fórmula IIIa a una baja temperatura a lo largo de la conversión desde un compuesto de fórmula IIa a un compuesto de fórmula Va y 2) llevando a cabo la secuencia requerida de reacciones durante un corto periodo de tiempo (por ejemplo menos de aproximadamente 5 horas, y preferiblemente menos de aproximadamente 4, aproximadamente 3, o aproximadamente 2 horas). Como se ilustra en el Ejemplo 6, esto puede realizarse de forma conveniente llevando a cabo la conversión del diol de fórmula IIa en el compuesto de fórmula IIIa, IVa y Va en un reactor, sin aislar los intermedios de fórmula IIIa, IVa.

Por consiguiente, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula IIIa:

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donde P es un radical ligado a sililo; que comprende hacer reaccionar un diol de fórmula IIa:

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con un reactivo de sililación adecuado. Preferiblemente, P es un grupo trimetilsililo, y el reactivo sililante es cloruro de trimetilsililo. Los disolventes preferidos incluyen acetato de etilo y cloruro de metileno.

La reacción de un alcohol de fórmula IIIa con un derivado reactivo de un ácido sulfónico para dar un compuesto de fórmula IVa donde Ra es el resto de un ácido sulfónico se puede llevar a cabo usando cualquier reactivo sulfonilante adecuado, por ejemplo, un haluro de ácido sulfónico, en particular un cloruro de ácido sulfónico (por ejemplo cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo o cloruro de trifluorometilsulfonilo). Un derivado reactivo preferido de un ácido sulfónico es cloruro de metanosulfonilo. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina o piridina). La reacción se puede llevar a cabo en cualquier disolvente o combinación de disolventes adecuados, por ejemplo en un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, un éster orgánico, o un éter de cadena lineal o ramificada, tales como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, acetato de etilo, éter dietílico o dioxano. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en acetato de etilo. La reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura por encima del punto de congelación de la mezcla de reacción. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a una temperatura por debajo de -5ºC. De forma más preferible, la reacción se lleva a cabo a una temperatura por debajo de -10ºC o por debajo de -15ºC. Lo más preferible es que la reacción se lleve a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -15ºC hasta aproximadamente -25ºC. Se conocen en la técnica otros derivados reactivos de un ácido sulfónico y condiciones de reacción adecuados, por ejemplo véase Jerry March "Advanced Organic Chemistry", cuarta edición, 1992, Nueva York, John Wiley & Sons, Inc., 352-356.

La retirada del grupo sililo P de un compuesto de fórmula IVa para dar un alcohol de fórmula Va se puede llevar a cabo usando cualquier catalizador adecuado, por ejemplo, un ácido (por ejemplo HCl) o una fuente de ion fluoruro (por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio). La reacción se puede llevar a cabo en cualquier disolvente o combinación de disolventes adecuados, por ejemplo, en un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, un éster orgánico o un éter de cadena lineal o ramificada, tales como benceno, tolueno, cloroformo, cloruro de metileno, acetato de etilo, éter dietílico, tetrahidrofurano, o dioxano. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en acetato de etilo. La reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura por encima del punto de congelación de la mezcla de reacción. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC. Más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -50ºC y aproximadamente 50ºC. Lo más preferible es que la reacción se lleve a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -25ºC a aproximadamente 25ºC.

La reacción de un alcohol de fórmula Va para dar un epóxido de fórmula VIa se puede llevar a cabo en presencia de cualquier base adecuada, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino térreo como hidróxido de sodio o potasio. La reacción se puede llevar a cabo en cualquier disolvente o combinación de disolventes adecuados, por ejemplo, en un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, o un éter de cadena lineal o ramificada, tales como benceno, tolueno, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, o dioxano. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en condiciones de transferencia de fase en una mezcla de tolueno y agua en presencia de un catalizador de transferencia de fase adecuado (por ejemplo cloruro de tributilmetilamonio). La reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura por encima del punto de congelación y por debajo de la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC. Más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -50ºC a aproximadamente 50ºC. más preferible aún, la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 15ºC y aproximadamente 30ºC.

Como se ilustra en la Figura 4, las patentes de Estados Unidos 5.068.433 y 5.391.735 describen que un compuesto de fórmula IVb se puede convertir en un epóxido de fórmula Vb por tratamiento con una base adecuada en un disolvente orgánico acuoso tal como, por ejemplo, dioxano o dimetilformamida (véase la columna 4, líneas 19-27 y el ejemplo 5 de la presente memoria). P. Melloni y col., Tetrahedron, 1985, 41, nº 7, 1393-1399 describe también la conversión de un compuesto específico de fórmula IVb al correspondiente epóxido de fórmula Vb por tratamiento con hidróxido de sodio en dioxano (véase la página 1397).

Cuando se lleva a cabo a gran escala (aproximadamente 165 kg), esta reacción es lenta (18 horas), y la retirada del dioxano es difícil debido a su alto punto de ebullición y su alto punto de congelación (p.f. 11,8ºC). De esta forma, la destilación puede requerir uno o dos días, y existe el riesgo de que el dioxano se congele en el aparato durante la destilación, provocando daño al condensador. Además, el dioxano es cancerígeno y tóxico.

Como se ilustra en la Figura 2, y como se muestra en el ejemplo 6 más adelante en la presente memoria, se ha descubierto que un compuesto de fórmula Va puede convertirse en un epóxido de fórmula VIa en una mezcla de tolueno y agua en condiciones de transferencia de fase. La reacción se puede llevar a cabo a gran escala en aproximadamente 45 minutos, y el tolueno se puede retirar fácilmente de la mezcla de productos. Por consiguiente, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VIa:

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en la que R, R_{1}, n y n1 presentan cualquiera de los valores definidos en la presente memoria; que comprende el tratamiento de un compuesto correspondiente de fórmula Va:

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en la que Ra es el resto de un ácido sulfónico, con una base adecuada, en condiciones de transferencia de fase. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 15ºC y aproximadamente 35ºC.

La reacción de un epóxido de fórmula VIa con amoniaco para dar una amina de fórmula VIIa se puede llevar a cabo en presencia de cualquier fuente de amoniaco adecuada, por ejemplo, amoniaco acuoso o hidruro amónico. La reacción se puede llevar a cabo en cualquier disolvente o combinación de disolventes adecuados, por ejemplo un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, un alcohol alifático o un éter de cadena lineal o ramificada, tales como benceno, tolueno, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, metanol, etanol, isopropanol, dioxano tetrahidrofurano, o dimetilformamida. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en metanol usando hidróxido de amonio como fuente de amoniaco, tal y como se describe en el ejemplo 7. La reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura a o por debajo de la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -50ºC a aproximadamente 100ºC. Más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 80ºC. Lo más preferible es que la reacción se lleve a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC.

La reacción de una amina de fórmula VIIa para dar la amida correspondiente de fórmula VIIIa puede llevarse a cabo de forma conveniente con un derivado reactivo de un ácido carboxílico de fórmula HOOCCH_{2}L donde L es un grupo saliente adecuado. Los grupos salientes adecuados se conocen en la técnica, e incluyen haluros (por ejemplo bromo, cloro o yodo), sulfonil ésteres (por ejemplo 4-toluenosulfoniloxi, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, alquil(C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, o fenilsulfoniloxi, donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, y ciano). Un ácido carboxílico preferido es el cloruro de cloroacetilo.

La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina o piridina). La reacción se puede llevar a cabo en cualquier disolvente o combinación de disolventes adecuados, por ejemplo, en un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, un éster orgánico, o un éter de cadena lineal o ramificada, tales como benceno, tolueno, cloroformo, cloruro de metileno, acetato de etilo, carbonato de dimetilo, éter dietílico, tetrahidrofurano, o dioxano. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en carbonato de dimetilo o cloruro de metileno. La reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura por encima del punto de congelación de la mezcla de reacción. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 50ºC. Más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 25ºC o por debajo de 15ºC. Lo más preferible es que la reacción se lleve a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 10ºC.

La reacción de un compuesto de fórmula VIIIa para formar una morfolinona de fórmula IXa puede llevarse a cabo de forma conveniente en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico, o terc-butóxido potásico). La reacción se puede llevar a cabo en cualquier disolvente o combinación de disolventes adecuados, por ejemplo, en un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado, un alcohol alifático, o un éter de cadena lineal o ramificada, tales como benceno, tolueno, cloruro de metileno, éter dietílico, isopropanol, tetrahidrofurano, o dioxano. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en isopropanol con terc-butóxido potásico como base tal y como se describe en el ejemplo 9. La reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura por encima del punto de congelación y a o por debajo de la temperatura de reflujo de la mezcla. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -78ºC a aproximadamente 100ºC. Más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -25ºC a aproximadamente 50ºC. Lo más preferible es que la reacción se lleve a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC.

La reducción de una morfolinona de fórmula IXa para formar un compuesto de fórmula (A) en la que R_{2} y R_{4} son etileno, puede llevarse a cabo de forma conveniente en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo borano, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de diisopropilaluminio, o hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio). La reacción se puede llevar a cabo en cualquier disolvente o combinación de disolventes adecuados, por ejemplo, en un hidrocarburo, o un éter de cadena lineal o ramificada, tales como benceno, tolueno, éter dietílico o tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo a cualquier temperatura por encima del punto de congelación y a o por debajo de la temperatura de reflujo de la mezcla. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC. Más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 50ºC o a una temperatura por debajo de 10ºC. Lo más preferible es que la reacción se lleve a cabo a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 5ºC.

P. Melloni y col, Tetrahedron, 1985, 41, nº 7, 1393-1399, en la página 1399, describe que una morfolinona de fórmula IX (Figura 1) puede reducirse a la correspondiente morfolina (Reboxetina) añadiendo una solución en tolueno que contiene 2,96 equivalentes de RED-AL (hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio) a una solución de la morfolinona.

Cuando esta reacción se lleva a cabo a gran escala (aproximadamente 25 kg de morfolinona), el producto de reacción está contaminado típicamente con de un 0,6 a un 1% de la siguiente impureza:

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Para que el producto fármaco final de fórmula (A) cumpla con los requisitos reguladores de algunos países, la concentración de esta impureza en el producto final debe ser menor de un 0,1%. La retirada de esta impureza es difícil, pero puede realizarse usando una extracción a pH controlado a aproximadamente pH 5,2. Durante esta extracción, sin embargo, el 20-30% del compuesto de fórmula (A) típicamente se pierde y no se puede recuperar fácilmente.

Se ha determinado que la cantidad de impureza que resulta de la reducción puede disminuir significativamente añadiendo una solución de la morfolinona IXa a una solución que contiene un exceso (por ejemplo aproximadamente 5 equivalentes) de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio. Usando este procedimiento, se ha encontrado que la reacción da lugar directamente a la base libre Reboxetina que contiene menos de un 0,1% de la impureza. Este material se puede usar directamente, sin llevar a cabo una extracción a pH controlado. Esto reduce el tiempo de procesamiento y elimina la pérdida del 20-30% del producto.

Se encontró que el uso de menos de 5 equivalentes del agente reductor reducía el rendimiento de la reacción. Así, la reducción se lleva a cabo preferiblemente usando al menos aproximadamente 4 equivalentes de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, u otro agente reductor adecuado. Más preferiblemente, la reducción se lleva a cabo usando al menos aproximadamente 5 equivalentes de un agente reductor adecuado (por ejemplo al menos aproximadamente de 5 a 10 equivalentes de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio). Preferiblemente, el agente reductor no es hidruro de litio y aluminio.

Por consiguiente, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la siguiente fórmula:

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en la que R, R_{1}, n y n1 presentan cualquiera de los valores definidos en la presente memoria; que comprende la adición de un compuesto correspondiente de fórmula IXa:

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a una solución que comprende al menos 4 equivalentes de un agente reductor adecuado.

La invención proporciona también un compuesto de fórmula IIIa:

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en la que R, R_{1}, n y n1 presentan cualquiera de los valores, valores específicos o valores preferidos descritos en la presente memoria para un radical correspondiente en un compuesto de fórmula (A), y P es un grupo protector sililo adecuado (por ejemplo terc-butildimetilsililo, trimetilsililo, terc-butildifenilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, trifenilsililo). Preferiblemente, el compuesto de fórmula IIIa es un compuesto de fórmula III.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula IVa:

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en la que R, R1, n y n1 presentan cualquiera de los valores, valores específicos o valores preferidos descritos anteriormente en la presente memoria para un radical correspondiente en un compuesto de fórmula (A); P es un grupo protector sililo adecuado (por ejemplo terc-butildimetilsililo, trimetilsililo, terc-butildifenilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, trifenilsililo); y Ra es un resto de un ácido sulfónico (por ejemplo p-toluenosulfonilo, fenilsulfonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, o trifluorometilsulfonilo). Preferiblemente, el compuesto de fórmula IVa es un compuesto de fórmula IV.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula Va:

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en la que R, R_{1}, n y n1 presentan cualquiera de los valores, valores específicos o valores preferidos descritos anteriormente en la presente memoria para un radical correspondiente en un compuesto de fórmula (A); y Ra es un resto de ácido sulfónico (por ejemplo p-toluenosulfonilo, fenilsulfonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, o trifluorometilsulfonilo). Preferiblemente, el compuesto de fórmula Va es un compuesto de fórmula V.

Como se ilustra en la Figura 1, la invención también proporciona preferiblemente un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VII:

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que comprende:

a): oxidar un alcohol trans-cinamílico opcionalmente sustituido para dar un epóxido intermedio de fórmula I:

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b): hacer reaccionar el epóxido con un fenol opcionalmente sustituido para dar un diol de fórmula II:

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c): hacer reaccionar el diol con un reactivo sililante para dar un alcohol de fórmula III:

30

d): hacer reaccionar el alcohol de fórmula III con un derivado reactivo del ácido metanosulfónico para dar un compuesto de fórmula IV:

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e): eliminar el grupo trimetilsililo del compuesto de fórmula IV para dar un alcohol de fórmula V:

32

f): desplazar el grupo sulfoniloxi para dar un epóxido de fórmula VI:

33

y

\newpage

g): hacer reaccionar el epóxido con amoniaco para dar el compuesto de fórmula VII. El compuesto resultante de fórmula VII puede aislarse convenientemente mediante la conversión en la sal metanosulfonato, por ejemplo, como se describe en el ejemplo 7.

El procedimiento anterior para la preparación de un compuesto de fórmula VII puede además comprender opcionalmente:

h): hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII con cloruro de cloroacetilo para dar una amida de fórmula VIII:

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i): hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII para dar un compuesto de fórmula IX:

35

y

j): reducir el compuesto de fórmula IX para dar un compuesto morfolina correspondiente de la siguiente fórmula:

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La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes en los que a menos que se establezca otra cosa:

a): los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato de puntos de fusión Buchi y están sin corregir;

b): los datos de los espectros de RMN se registraron en un equipo Bruker AMX400 que operaba a 400,13 MHz para la observación de ^{1}H y a 100,62 MHz para la observación de ^{13}C; las muestras se disolvieron en CDCl_{3} y tenían como referencia interna a CDCl_{3} (^{1}H \delta = 7,26; ^{13}C \delta = 77,0);

c): los datos de los espectros de masas se adquirieron en un espectrómetro de un cuadripolo Fisons Trio 2000 que funcionaba en modo de ionización química (IQ) o de impacto electrónico (IE); el intervalo de barrido fue 110-600 uma para el modo de ionización química y 45-600 uma para el modo de IE; la temperatura origen fue de 150ºC, multiplicador de electrones de 400V, y energía de electrón -70 eV; la ionización química se realizó con amoniaco como gas reactivo y se ajustó a una presión origen de 1,87 x 10^{-5} Pa;

d): las reacciones se controlaron rutinariamente usando un equipo de HPLC Perkin Elmer (bomba Serie 200 y un detector de diodos 235C) usando columnas Nucleosil-100 C-18 y mezclas de agua y acetonitrilo como el eluyente, con o sin CF_{3}COOH añadido; se controlaron las conversiones de alcoholes cinamílicos a epóxidos a 215 nm, todos los demás a 275 nm;

e): los reactivos y disolventes eran productos comerciales y se usaron sin purificación;

f): las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno; y

g): se llevó a cabo cromatografía en capa fina (TLC) usando placas de gel de sílice uniplaca Analtech (250 \mum, nº Cat. 02521).

Ejemplos Ejemplo 1 (2RS,3RS)-2,3-Epoxi-3-fenilpropanol (I)

Se mezclaron carbonato sódico (224 g) y alcohol trans-cinamílico (200,0 g) con 2 litros de cloruro de metileno, se mantuvo un lento barrido con nitrógeno a través del espacio de vapor del matraz y la mezcla se enfrió a 15-20ºC con un baño de agua fría. Se añadió durante un periodo de tres horas una solución de ácido peracético (35%,
381,2 ml), manteniendo la temperatura interna por debajo de 25ºC. Después de completar la adición de ácido peracético, la mezcla se agitó durante 2-3 horas hasta que se completó la reacción, tal y como se comprobó por análisis HPLC. La mezcla se enfrió a 10ºC con un baño de hielo, y se añadió lentamente durante 90 minutos una solución de sulfito sódico (160 g) en 1200 ml de agua, manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (200 ml) dando una solución del compuesto del título.

Ejemplo 2 (2RS,3SR)-3-(2-Etoxifenoxi)-2-hidroxi-3-fenilpropanol (II)

Se combinaron agua (800 ml), hidróxido sódico (50%, 83,1 ml), cloruro de tributilmetilamonio (75%, 27,5 ml), y 2-etoxifenol (306,72 g) y se agitaron a 20-25ºC. Se añadió la solución en cloruro de metileno de 2,3-epoxi-3-fenilpropanol del ejemplo 1, y se agitó la mezcla de dos fases y se calentó a una temperatura interna de 40ºC. Se destiló el cloruro de metileno a presión atmosférica durante un periodo de tiempo de 3-4 horas. Cuando se hubo retirado el cloruro de metileno, se elevó la temperatura interna a 60ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla por debajo de 30ºC, se añadió tolueno (1200 ml), y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con tolueno (800 ml). Las soluciones en tolueno se combinaron y se lavaron con NaOH 1N (2 x 400 ml) y con agua (400 ml) a aproximadamente 25ºC. La solución en tolueno se concentró a vacío parcial manteniendo una temperatura interna de 40-50ºC. El aceite residual se disolvió en metil terc-butil éter (760 ml), y se comprobó que el contenido de agua era de menos del 0,1% mediante un ensayo con fluoruro de potasio. La solución se sembró con cristales del compuesto del título a 20-25ºC, se agitó durante una hora, y se enfrió a 0ºC durante 2 horas. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con metil terc-butil éter (2 x 200 ml, enfriado a -15ºC), y se secó a vacío dando 256,1 gramos del compuesto del título (rendimiento del 60,5% a partir del alcohol cinamílico).

Ejemplo 3 (2RS,3SR)-3-(2-Etoxifenoxi)-2-hidroxi-3-fenil-1-(trimetilsililoxi)propano (III)

Se disolvieron 3-(2-etoxifenoxi)-2-hidroxi-3-fenilpropanol del ejemplo 2 (1,44 gramos, 5 mmoles) y trietilamina (0,77 ml, 5,5 mmoles) en acetato de etilo (15 ml) y se enfrió a -17ºC. Se añadió cloruro de trimetilsililo (0,64 ml,
5,0 mmoles) disueltos en 5 ml de acetato de etilo durante 10 minutos manteniendo la temperatura por debajo de -15ºC. Se formó un precipitado blanco durante esta adición. La mezcla se agitó por debajo de -15ºC durante 15 minutos, y se añadieron 20 ml de pentano. Se retiraron los sólidos por filtración y el filtrado se concentró a vacío dando un aceite turbio. El aceite se purificó por cromatografía sobre sílice (malla nº 230-400) eluyendo con heptano: acetato de etilo 4:1. Se concentraron las fracciones que contenían el producto dando lugar a 1,80 gramos del compuesto del título (88,5%) en forma de un aceite incoloro transparente. ^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,09 (s, 9H), 1,47 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,80 (m, 3H), 4,0-4,11 (m, 4H), 5,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,2-7,45 (m, 5H); ^{13}C RMN (100,62 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,0, 15,54, 63,34, 65,06, 75,22, 83,71, 114,28, 118,60, 121,51, 122,95, 127,84, 128,49, 128,84, 138,93, 148,34, 150,40; EM (IE) m/e 360.

Ejemplo 4 (2RS,3SR)-3-(2-Etoxifenoxi)-2-mesiloxi-3-fenil-1-(trimetilsililoxi)propano (IV)

Se disolvieron 3-(2-etoxifenoxi)-2-hidroxi-3-fenilpropanol del ejemplo 2 (1,44 gramos, 5 mmoles) y trietilamina (0,77 ml, 5,5 mmoles) en acetato de etilo (15 ml) y se enfriaron a -17ºC. Se añadieron durante 10 minutos cloruro de trimetilsililo (0,64 ml, 5,0 mmoles) disueltos en acetato de etilo (5 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -15ºC. Se formó un precipitado blanco durante esta adición. La mezcla se agitó por debajo de -15ºC durante 15 minutos. Se añadió trietilamina (0,8 ml, 5,7 mmoles), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,46 ml, 6,0 mmoles) disueltos en 5 ml de acetato de etilo, manteniendo la temperatura por debajo de -15ºC. La mezcla se agitó por debajo de -15ºC durante 15 minutos. Se añadió pentano (20 ml) y los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró a vacío dando un aceite turbio. Se purificó el aceite por cromatografía sobre sílice (malla nº 230-400) eluyendo con heptano: acetato de etilo 4:1. Se concentraron las fracciones que contenían el producto dando 2,00 gramos (91,2%) del compuesto del título en forma de un aceite que solidificó tras reposar; punto de fusión 80-82,5ºC; ^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,17 (s, 9H), 1,50 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 4,10 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 5,07 (m, 1H), 5,51 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,2-7,49 (m, 5H); ^{13}C RMN (100,62 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,0, 15,66, 38,87, 61,57, 64,88, 79,90, 85,20, 113,97, 116,99, 121,32, 122,79, 128,26, 129,09, 129,14, 136,75, 147,72, 149,95; EM (IE) m/e 438.

Ejemplo 5 (2RS,3SR)-3-(2-Etoxifenoxi)-2-mesiloxi-3-fenil-1-propanol (V)

Se disolvieron 3-(2-etoxifenoxi)-2-hidroxi-3-fenilpropanol del ejemplo 2 (0,288 gramos, 1 mmoles) y trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmoles) en acetato de etilo (5 ml) y se enfriaron a -17ºC. Se añadió durante 10 minutos cloruro de trimetilsililo (0,13 ml, 1,0 mmoles) disuelto en acetato de etilo (2 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -15ºC. Se formó un precipitado blanco durante esta adición. La mezcla se agitó por debajo de -15ºC durante 15 minutos. Se añadió trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmoles), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,085 ml, 1,1 mmoles) disueltos en 2 ml de acetato de etilo, manteniendo la temperatura por debajo de -15ºC. La mezcla se agitó por debajo de -15ºC durante 15 minutos. Se añadió ácido clorhídrico (2N, 2 ml) y la mezcla se dejó calentar a 20-25ºC y se agitó durante 30 minutos. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La solución se evaporó dando 0,377 gramos de un aceite. Se purificó el aceite por cromatografía sobre sílice (malla nº 230-400) eluyendo con hexano: acetato de etilo 1:1. Se concentraron las fracciones que contenían el producto dando 0,33 gramos (91%) del compuesto del título en forma de un aceite que solidificó tras reposar; punto de fusión 83-86ºC; ^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,66 (t, J = 8,2 Hz, 3H), 2,85 (s, 3H), 4,14-4,35 (m, 4H), 5,12 (m, 1H), 5,52 (d, J = 6,1 Hz), 6,8-7,15 (m, 4H), 7,5-7,7 (m, 5H); ^{13}C RMN (100,62 MHz, CDCl_{3}) \delta: 14,73, 37,80, 62,19, 64,27, 81,40, 84,04, 112,88, 117,19, 120,67, 122,86, 127,40, 128,77, 128,86, 137,02, 146,40, 149,30; EM (IE) m/e 366.

Ejemplo 6 (2RS,3RS)-1,2-Epoxi-3-(2-etoxifenoxi)-3-fenilpropano (VI)

Se disolvieron 3-(2-etoxifenoxi)-2-hidroxi-3-fenil-1-propanol del ejemplo 2 (28,8 gramos) y trietilamina (16,7 ml) en acetato de etilo (170 ml) y se enfriaron a entre -20 y -15ºC. Se añadió una solución de cloruro de trimetilsililo (13,2 ml) en acetato de etilo (20 ml) manteniendo la temperatura de reacción entre -20 y -15ºC. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 5 minutos entre -20 y -15ºC.

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (9,3 ml) a la solución manteniendo la temperatura entre -20 y -15ºC. Se añadió después trietilamina (16,7 ml), manteniendo de nuevo la temperatura entre -20 y -15ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos después de completar la adición de trietilamina.

Se añadió a la mezcla de reacción una solución de ácido clorhídrico concentrado (8,3 ml) y agua (92 ml). La mezcla se dejó calentar a 15-25ºC y se agitó durante 45 minutos. La reacción se controló por TLC. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato sódico (5 gramos) en 45 ml de agua y después con una solución de 12,5 gramos de cloruro sódico y 37,5 ml de agua. La fase orgánica se concentró a vacío dando un aceite. Se añadió tolueno (200 ml) y la solución se concentró dando un aceite, que se volvió a disolver en 200 ml de tolueno.

Se añadió una solución de hidróxido sódico (50%, 36 gramos), agua (60 ml), y cloruro de tributilmetilamonio (70%, 2,5 gramos) a la solución de tolueno. La mezcla se purgó con nitrógeno, se agitó a alta velocidad a 20-25ºC durante 45 minutos, y se analizó por HPLC. Se separaron las fases y la interfase amarilla aceitosa se mantuvo con la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con tolueno (50 ml) y las soluciones en tolueno se combinaron. Las soluciones en tolueno se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico (50 ml, 12,5 gramos de NaCl y 37,5 ml de agua). La solución en tolueno se concentró a vacío hasta 60 ml (temperatura del baño 40ºC). Se añadió metanol (300 ml) y la solución se concentró hasta un volumen de 60 ml. Se añadió metanol (300 ml) y la mezcla se concentró de nuevo hasta un volumen de 60 ml dando una solución del compuesto del título.

Ejemplo 7 (2RS,3RS)-3-(2-Etoxifenoxi)-2-hidroxi-3-fenilpropilamina (VII)

A la solución en metanol del ejemplo 6 se le añadieron 270 ml de metanol y 300 ml de hidróxido de amonio. La mezcla se agitó en un matraz cerrado herméticamente y se calentó a 40ºC durante tres horas. Después de tres horas la reacción se enfrió y se analizó por HPLC. Se añadió cloruro de metileno (223 ml) y la mezcla se agitó y después se dejó asentar. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se destilaron a vacío hasta un volumen de 300 ml. Se añadió cloruro de metileno (180 ml) de nuevo a la solución. La solución en cloruro de metileno se lavó con 250 ml de agua. El agua se extrajo con 100 ml de cloruro de metileno y se combinaron las soluciones en cloruro de metileno.

Se añadió una solución de 250 ml de agua y 10 ml de ácido clorhídrico concentrado a las soluciones combinadas de cloruro de metileno. Se ajustó el pH por debajo de 2 mediante la adición de más HCl. La mezcla se agitó y después se dejó asentar. Se separaron las fases y la fase orgánica se extrajo con 250 ml de agua. Las fases acuosas se combinaron y se lavaron con 46 ml de cloruro de metileno.

Se añadió cloruro de metileno (144 ml) a la fase acuosa y se ajustó el pH a más de 12 con una solución acuosa al 50% de NaOH (aproximadamente 10 gramos). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con 72 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron y se destilaron hasta un volumen de 200 ml. Se añadió alcohol isopropílico (200 ml) y la mezcla se destiló hasta un volumen de 200 ml. Se añadió alcohol isopropílico (200 ml) y la solución se destiló de nuevo hasta un volumen de 200 ml. Se añadió ácido metanosulfónico (7,9 gramos) y la mezcla se agitó a 20-25ºC durante 2 horas. La suspensión resultante se enfrió a 0-5ºC y se agitó durante 60 minutos. Los sólidos se filtraron y se lavaron con 100 ml de alcohol isopropílico. El sólido resultante se secó en una estufa de vacío a 60ºC dando 24,5 gramos del compuesto del título en forma de la sal metanosulfonato (rendimiento global del 64% a partir de 3-(2-etoxifenoxi)-2-hidroxi-3-fenil-1-propanol).

Ejemplo 8 (2RS,3SR)-N-Cloroacetil-3-(2-etoxifenoxi)-2-hidroxi-3-fenilpropilamina (VIII)

Se agitaron (2RS,3RS)-1,2-epoxi-3-(2-etoxifenoxi)-3-fenilpropano (47,7 gramos) y carbonato de dimetilo
(700 ml) para formar una suspensión blanca. Se añadió trietilamina (52 ml) y la mezcla se enfrió a 6-10ºC usando un baño de hielo/H_{2}O. Se añadió una solución de cloruro de cloroacetilo (13,8 ml) en carbonato de dimetilo (50 ml) durante un periodo de tiempo de 30 minutos manteniendo la temperatura entre 4-10ºC. La mezcla se agitó durante una hora. La mezcla se lavó con 500 ml de H_{2}O y después con 500 ml de una solución de NaCl acuosa al 3%. La fase orgánica se concentró a vacío a 40ºC dando un aceite de color oscuro. Se añadió isopropanol (500 ml) y la mezcla se concentró de nuevo para eliminar cualquier fracción residual de carbonato de dimetilo, dando lugar al compuesto del título.

Ejemplo 9 (2RS,3RS)-2-[\alpha-(2-Etoxifenoxi)bencil]morfolin-5-ona (IX)

El producto del ejemplo 8 se agitó con 200 ml de isopropanol para formar una suspensión. Se preparó una solución de isopropanol (305 ml) y terc-butóxido potásico (30,6 gramos). Esto se añadió a la suspensión de isopropanol manteniendo la temperatura de la reacción entre 20-23ºC con un baño de hielo. La mezcla se agitó a 20-25ºC durante una hora. El pH de la mezcla se ajustó a 6,4 mediante la adición de HCl 1N (aproximadamente 210 ml). La mezcla se evaporó a vacío hasta dar un aceite. Se añadieron agua (170 ml) y tolueno (150 ml) al residuo y la mezcla se agitó durante cinco minutos. La fase acuosa se extrajo con 100 ml de tolueno. Los extractos de tolueno se combinaron y se lavaron con 100 ml de HCl 1N y 100 ml de una solución al 10% de NaCl. La solución en tolueno se evaporó hasta dar un aceite y el residuo se volvió a disolver en 240 ml de tolueno dando una solución del compuesto del título.

Ejemplo 10 (2RS,3RS)-2-[\alpha-(2-Etoxifenoxi)bencil]morfolina (Reboxetina)

Se diluyó una solución de Red-Al (hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio) en tolueno (65%, 187 ml) con 187 ml de tolueno y la solución se enfrió por debajo de 5ºC. La solución en tolueno del ejemplo 9 se añadió durante una hora manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos después de completarse la adición. Se añadió una solución de 60 g de NaOH al 50% en agua suficiente para llegar hasta un volumen de 350 ml, manteniendo la temperatura por debajo de 55ºC. La mezcla de dos fases se agitó a 55ºC durante 15 minutos después de completarse la adición. La fase de tolueno se lavó con una solución de carbonato sódico al 5% (3 x 170 ml). Se añadió agua a la solución en tolueno y se añadió HCl 1N para llegar a un pH de 3,11. La fase acuosa se extrajo con 480 ml de tolueno. Se añadió tolueno (480 ml) a la solución acuosa y el pH se ajustó por encima de 12 con NaOH al 50%. La fase acuosa se extrajo con 240 ml de tolueno. Las dos soluciones en tolueno se combinaron y se lavaron con una solución de carbonato sódico (al 5%, 175 ml) y agua (175 ml). Se evaporó el tolueno dando 32 gramos del compuesto del título en forma de base libre.

Ejemplo 11 Sal metanosulfonato de (2RS,3RS)-2-[\alpha-(2-etoxifenoxi)bencil]morfolina

El aceite del ejemplo 10 se disolvió en 122 ml de acetona y se agitó con 2 gramos de carbón activado (por ejemplo, Darco G-60, Calgon Carbon Corporation; o Norit, American Norit Corporation) y 2 gramos de celita a 20-25ºC durante una hora. La mezcla se filtró y el volumen del filtrado se ajustó a 320 ml. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió ácido metanosulfónico (5,1 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 70 minutos, después se filtró. Se lavaron los sólidos con 100 ml de acetona y se secaron en atmósfera de nitrógeno dando 30,08 gramos de sólidos blancos. Los sólidos se suspendieron en 200 ml de acetona y se agitaron a 50ºC durante dos horas. La suspensión se enfrió a 0ºC durante 30 minutos y se filtró. Los sólidos se secaron en atmósfera de nitrógeno dando 27,72 gramos del compuesto del título (rendimiento global del 54,3% a partir de 3-(2-etoxifenoxi)-2-hidroxi-3-fenilpropilamina).

Claims

1. Un alcohol de fórmula IIIa

37

en la que

n y n1 son, independientemente, 1, 2 ó 3;

cada uno de los grupos R y R_{1}, que pueden ser iguales o diferentes, es hidrógeno; halógeno; halo-alquilo(C_{1}-C_{6}); hidroxi; alcoxi(C_{1}-C_{6}); alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido; aril-alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido; aril-alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido; -NO_{2}; NR_{5}R_{6} en el que R_{5} y R_{6} son, independientemente, hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}); o dos grupos R adyacentes o dos grupos R_{1} adyacentes, tomados conjuntamente, forman un radical -O-CH_{2}-O-; y

P es un grupo protector sililo adecuado.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula III

38

3. Un compuesto de fórmula IVa

39

en la que n, n1, R, R_{1} y P son como se han definido en la reivindicación 1; y Ra es un resto de un ácido sulfónico.

4. El compuesto de la reivindicación 3, que es un compuesto de fórmula IV

40

\newpage

5. Un alcohol de fórmula Va

41

en la que n, n1, R, R_{1} y P son como se han definido en la reivindicación 1; y Ra es como se ha definido en la reivindicación 3.

6. El compuesto de la reivindicación 5, que es un compuesto de fórmula V

42

7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un diol correspondiente de fórmula IIa

43

con un reactivo sililante adecuado.

8. Un procedimiento para la preparación de un epóxido de fórmula VIa

44

en la que n, n1, R, y R_{1} son como se han definido en la reivindicación 1, que comprende el tratamiento de un compuesto correspondiente de la reivindicación 1 con una base adecuada, en condiciones de transferencia de fase.

9. Un procedimiento para la preparación de una amina de fórmula VIIa

45

en la que n, n1, R y R_{1} son como se han definido en la reivindicación 1, que comprende:

a): oxidar un alcohol trans-cinamílico opcionalmente sustituido dando un intermedio epóxido de fórmula Ia:

46

b): hacer reaccionar el epóxido intermedio con un fenol opcionalmente sustituido dando un diol de fórmula IIa tal y como se define en la reivindicación 7;

c): hacer reaccionar el diol con un reactivo sililante dando un alcohol de la reivindicación 1;

d): hacer reaccionar el alcohol de la reivindicación 1 con un derivado reactivo de un ácido sulfónico dando un compuesto de la reivindicación 3;

e): retirar P del compuesto de la reivindicación 3 dando un alcohol de la reivindicación 5;

f): desplazar el grupo sulfoniloxi dando un epóxido tal y como se define en la reivindicación 8; y

g): hacer reaccionar el epóxido con amoniaco dando la amina de fórmula VIIa.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, que comprende además:

h): hacer reaccionar la amina de fórmula VIIa con un ácido carboxílico de fórmula HOOCCH_{2}L o un derivado reactivo del mismo, en la que L es un grupo saliente adecuado, dando una amida de fórmula VIIIa

47

i): hacer reaccionar la amida de fórmula VIIIa dando un compuesto de fórmula Ixa

48

y

j): reducir el compuesto de fórmula IXa dando el compuesto morfolina correspondiente de la fórmula

49

11.Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, para la preparación de un compuesto de fórmula VII

50

en la que P es TMS y el ácido sulfónico es el ácido metilsulfónico.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, que comprende además la preparación de la sal metanosulfonato del compuesto de fórmula VII.

13. El procedimiento de la reivindicación 11 o de la reivindicación 12, que comprende además las etapas de la reivindicación 10, donde la etapa (h) usa cloruro de cloroacetilo, dando un compuesto morfolina de fórmula

51

14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que comprende además la formación de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto morfolina.

15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que la sal es una sal metanosulfonato.