ES2212729A1 - Corcho natural modificado quimicamente y su uso como soporte en reacciones en fase solida. - Google Patents
Corcho natural modificado quimicamente y su uso como soporte en reacciones en fase solida.Info
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Abstract
Corcho natural modificado químicamente y su uso como soporte en reacciones en fase sólida. La presente invención se refiere a corcho natural modificado químicamente de manera que en su superficie contiene anclados grupos químicos reactivos, preferiblemente grupos amina. También se describe un proceso para obtener el corcho natural modificado químicamente, así como el uso del mismo como soporte sólido para su aplicación tanto a procesos químicos como bioquímicos en fase sólida.
Description
Corcho natural modificado químicamente y su uso
como soporte en reacciones en fase sólida.
La presente invención se refiere a un material
derivado del corcho natural modificado químicamente, que contiene
anclados en su superficie grupos reactivos, preferiblemente grupos
amisto, y que puede ser usado como soporte sólido para su
aplicación tanto a procesos químicos de tipo industrial en fase
sólida como en biotecnología.
La estructura química del corcho es muy compleja,
siendo sus principales componentes polímeros naturales como la
suberina, que es el componente mayoritario (45%) y se encuentra en
las paredes celulares formando capas alternadas con ceras, y la
lignina (27%), que con su estructura reticulada, parcialmente
basada en anillos aromáticos, confiere rigidez a la pared celular.
Ambos polímeros poseen grupos funcionales, principalmente grupos
carboxílicos libres o esterificados, así como grupos alcohólicos y
fenólicos libres, esterificados o formando parte de éteres.
Existen algunas descripciones en la técnica
anterior relativas a diferentes tratamientos superficiales que se
llevan a cabo sobre el corcho. Así, en la solicitud de patente
EP-A-277603: se describe el
recubrimiento de la superficie del corcho con una emulsión de
silicona cargada con una sustancia inerte (estearato metálico o gel
de sílice atomizada amorfa).
En la solicitud de patente
EP-A-351503 se describe el blanqueo
de la superficie del corcho mediante tratamientos de oxidación
(soluciones de cloro acuosas o agua oxigenada), de reducción
(derivados de azufre) o por tratamiento con una emulsión de
silicona cargada con colorantes o pigmentos.
En la solicitud de patente
EP-A-395010 se describe la
desodorización del corcho mediante tratamientos
fisico-químicos: calentamiento en seco, tratamiento
con ácido cítrico, tratamiento con un baño oxidante de agua
oxidante, tratamiento con vapor de alcohol, lavado con agua
caliente, extracción mediante Soxhlet con
n-pentano, tratamiento con vapor.
En la solicitud de patente
EP-A-465830 se describe la
plastificación de la superficie del corcho con una emulsión de
silicona que contiene partículas de una sustancia plástica
finamente dividida.
En la solicitud de patente
EP-A-515806 se describe la
protección bacteriológica y físico-química de la
superficie del corcho por recubrimiento con dos capas consecutivas.
La primera capa consiste en una mezcla de glicerina y un
tensioactivo catiónico y la segunda capa consiste en una emulsión de
silicona comprendiendo una sustancia plástica inerte.
En la patente US5123981 se describe el
recubrimiento de la superficie del corcho con tensioactivos que
puedan neutralizar los grupos carboxilo de dicha superficie, para
que pueda ser empleado como carga-almohadilla en
emulsiones de formulaciones explosivas.
Estos tratamientos proporcionan un recubrimiento
superficial que neutraliza los puntos activos de la superficie del
corcho, pero no proporcionan modificaciones químicas que impliquen
la introducción de grupos funcionales reactivos ajenos al corcho
natural, por lo que no se pueden utilizar para posteriores
transformaciones.
En la literatura sobre síntesis orgánica en fase
sólida, por ejemplo en:
- -
- "Solid Supports and Catalysts in Organic Synthesis", K.Smith (Ellis Horwood Ltd, 1992, ISBN: 0-13-639998-3) y
- -
- "Organic Synthesis on Solid Phase: Supports, Linkers, Reactions", F. Zaragoza (Wiley, John & Sons, 2000),
se encuentran descritos como soportes sustratos
inorgánicos tales como sílica, alúmina, carbón, arcillas,
zeolitas, y orgánicos tales como poliestireno, polivinilpiridina,
colágeno, agarosa, entre
otros.
Los autores de la presente invención no conocen
que se hayan descrito alguna vez soportes para reacciones en fase
sólida constituidos por corcho natural modificado químicamente.
Los autores de la presente invención han
descubierto que es posible obtener un nuevo material, mediante la
modificación química de la superficie del corcho natural, que puede
ser usado como soporte sólido para su aplicación tanto a procesos
químicos de tipo industrial en fase sólida, así como en
biotecnología o procesos bioquímicos en fase sólida.
Una ventaja de este material es el fácil acceso a
la materia prima, que además es de origen renovable, y su baja
densidad, que lo hace un material muy ligero. Otras ventajas
adicionales son: la facilidad con que se puede eliminar el soporte
del medio de reacción en los procesos químicos de tipo industrial en
fase sólida; la posibilidad de reutilizar el mencionado soporte, la
posibilidad de introducir sobre el corcho natural modificado
químicamente con cualquier grupo funcional químico adicional. Todo
ello, junto con su notable estabilidad frente a los agentes
químicos, hace al nuevo material muy adecuado para ser utilizado en
una gran variedad de procesos y transformaciones en fase sólida,
tanto químicos como bioquímicos.
El objeto de la presente invención es un nuevo
material consistente en corcho natural modificado químicamente de
manera que en su superficie contiene anclados grupos reactivos,
preferiblemente grupos amina.
En un segundo aspecto la invención tiene también
como objeto un proceso para obtener corcho natural modificado
químicamente que en su superficie contiene anclados grupos
reactivos, preferiblemente grupos amina, así como a los productos
obtenibles mediante dicho proceso.
En un tercer aspecto la invención tiene también
como objeto el uso del citado corcho natural modificado
químicamente como soporte para reacciones químicas y bioquímicas en
fase sólida.
El nuevo material objeto de la invención es
corcho natural modificado químicamente caracterizado porque en su
superficie presenta grupos químicos o restos funcionales que
responden a la siguiente fórmula general (I):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
A-NH-(X) _{q} -(
\hskip-3mm\hbox{} \+
N - X) _{n} - R
\hskip4cm (I)\cr \+ |\cr \+
Z\cr}
en la que:
A representa la superficie del corcho
natural;
X es un grupo espaciador seleccionado,
independientemente, entre:
- -
- (CR^{1}R^{2})_{m}, en donde m es un número entero que puede tener los valores 1 a 12, y R^{1} y R^{2} pueden ser indistintamente hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo o un grupo hidroximetilo;
- -
- CO;
- -
- (CH_{2}CHR^{3}O)_{p}(CH_{2}CHR^{3}O)_{p'}(CHR^{3}CH_{2}O)_{p''} CH_{2}CHR^{3}, en donde p, p' y p'' puede ser, independientemente, un número entero entre 0 y 500 y R^{3} puede ser, independientemente, hidrógeno o metilo;
- -
- fenilo o un anillo aromático mononuclear, eventualmente sustituido;
- -
- naftilo o un anillo aromático polinuclear, eventualmente sustituido;
- -
- 2-piridilo o un anillo heterocíclico;
- -
- ciclohexilo o un anillo cicloalifático;
- -
- o combinaciones de los mismos;
q es 0 ó 1;
n es un número entero entre 0 y 3;
Z es hidrógeno o X-R; y
R es un grupo funcional seleccionado entre -H;
-NHR^{4}, donde R^{4} puede ser hidrógeno o arilo o arilamino o
cloroacetilo; -OH; F; Cl; Br; I; hidroximetilo; -SO_{3}H;
-COOR^{5}, donde R^{5} puede ser hidrógeno o un catión de metal
alcalino o alcalinotérreo o un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono; y PO_{3}H_{2}.
En el caso de grupos funcionales con carbonos
asimétricos, el alcance de la invención abarca tanto a los
racematos como a los enantiómeros puros y a las mezclas de
diastereoisómeros.
Resultan preferidos los materiales con grupos
químicos en los que en la fórmula general (I) q es 1, Z es
hidrógeno y el sustituyente R es -NHR^{4}, donde R^{4} puede
ser hidrógeno o fenilo o naftilo.
\newpage
Son especialmente preferidos los materiales en
los que los grupos químicos anclados en la superficie del corcho
natural responden a las fórmulas:
A-NH-NHR^{4}\belowdisplayskip=.5\baselineskip A-NH-X-NHR^{4}\belowdisplayskip=.5\baselineskip A-NH-X-NH_{2}\belowdisplayskip=.5\baselineskip A-NH-X-(NH-X)_{n}
NHR^{4}\belowdisplayskip=.5\baselineskip A-NH-X-(NH-X)-NH_{2}\belowdisplayskip=.5\baselineskip A-NH-X-SO_{3}H\belowdisplayskip=.5\baselineskip A-NH-X-COOR^{5}\belowdisplayskip=.5\baselineskip A-NH-X-H en la
que A, X, R^{4}, R^{5} y n tienen los significados antes
mencionados.
Particularmente preferidos son los materiales en
los que X es un grupo alquileno, especialmente etileno.
El resto funcional
| -NH-(X)_{q}-( \hskip-6mm\hbox{} | N-X)_{n}-R |
| | | |
| Z |
está unido mediante un enlace covalente a la
superficie del corcho natural, a través de un resto químico
proveniente de los grupos químicos propios del corcho natural, por
ejemplo grupos carboxílicos o
hidroxílicos.
La superficie del corcho natural puede contener
ancladas proporciones variables de restos funcionales, siendo
preferidos los materiales que contienen entre 0,01 milimoles y 10
milimoles de dichos restos funcionales por gramo de soporte.
En una realización preferida de la presente
invención, el nuevo material puede estar en forma de un granulado
de diversos tamaños, pero también puede estar en forma de piezas de
corcho cortado en diferentes formas (disco, cilindro, ortoedros,
etc.).
El proceso de obtención de los nuevos materiales
objeto de la invención se caracteriza porque comprende las
siguientes etapas:
- (a)
- activación de los grupos reactivos del corcho natural mediante un agente acilante, halogenante o sulfonilante, y
- (b)
- reacción de los grupos activados con un compuesto de fórmula general (II)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
NH _{2} -(X) _{q} -(
\hskip-4mm\hbox{} \+
N - X) _{n} - R
\hskip4cm (II)\cr \+ |\cr \+
Z\cr}
en la que X, q, n, Z y R tienen los significados
antes mencionados.
Los grupos reactivos del corcho natural son de
tipo carboxílico, alcohólico, fenólico, etc., es decir presentan
grupos hidroxilo capaces de ser sustituidos por agentes acilantes,
tales como por ejemplo el cloruro de acetilo, agentes halogenantes,
por ejemplo el cloruro de tionilo, o agentes sulfonilantes, por
ejemplo el cloruro de metanosulfonilo. Los productos resultantes
están activados y presentan mayor reactividad en las reacciones de
sustitución, lo que permite efectuar la reacción con los compuestos
de fórmula general (II) con muy buenos resultados.
En el caso de que el sustituyente R del compuesto
de fórmula (II) presente también cierta reactividad frente a los
grupos activados de la superficie del corcho, puede procederse a su
protección mediante las técnicas de protección de grupos
funcionales al alcance del experto en la materia, por ejemplo las
descritas en el conocido libro de Green T.V. and Wuts P.G.M.
"Protective Groups in Organic Synthesis" ED. 3. John Wliley
& Sons (1999), ISBN
0-471-16019-9.
Eventualmente, aunque de forma preferida, antes
de proceder a la etapa de activación puede procederse a una etapa
previa de acondicionamiento del material natural que puede ser
iniciado mediante un lavado con agua para eliminar las partículas
pesadas y retener solamente las partículas que flotan. El corcho
así lavado puede ser tratado a continuación con una disolución
acuosa a pH alcalino (NaOH, carbonato, bicarbonato, etc.), y a
continuación se lava el material de forma sucesiva con una
disolución acuosa de pH ácido (entre 3 y 4) y agua hasta pH neutro.
El producto obtenido se puede secar directamente mediante calor
(estufa, etc.) o bien se puede lavar de forma adicional con alcohol
metílico o etílico, acetato de etilo u otros disolventes orgánicos.
El producto así obtenido se puede secar al aire y posteriormente en
estufa.
También se puede secar mediante procesos de
anhidrización como un Dean-Stark a reflujo de
tolueno, mediante los cuales se aprecia la pérdida de un 5 \pm 2%
de peso por eliminación de agua, obteniéndose el material totalmente
seco.
Las etapas de activación y reacción se efectúan
en el seno de disolventes inertes, bien conocidos por el experto
para este tipo de reacciones, por ejemplo disolventes dorados tales
como el cloruro de metileno. Una vez finalizada la reacción, el
material se lava con un disolvente inerte, por ejemplo cloruro de
metileno, y se seca.
En el caso de R = -NH_{2}, la valoración de las
funciones amino incorporadas sobre el material se puede efectuar
con ácido pícrico (método Gisin), de la siguiente manera: El
material se trata con una disolución de ácido pícrico en metanol y
se lava sucesivamente con metanol y cloruro de metileno; a
continuación se eluye el picrato del soporte mediante un tratamiento
con trietilamina en metanol, la disolución obtenida se enrasa y se
lee al espectrofotómetro, conociéndose el contenido en pícrico
mediante comparación con una recta de calibrado previa y de ahí se
determina el contenido de grupos amino por gramo de soporte en
mmoles/g.
En una realización preferida de la presente
invención, el grupo amina primaria que se ubica en la superficie
del corcho procede de un reactivo tipo diamina:
NH_{2}-X-(NH-X)_{n}-NH_{2} teniendo X y
n el significado anteriormente mencionado. Ejemplos de estas
diaminas pueden ser: etilendiamina;
1,2-diaminopropano;
1,3-propanodiamina;
1,4-butanodiamina;
1,3-diaminopentano;
1,5-diaminopentano;
1,6-hexanodiamina;
1,7-diaminoheptano;
1,8-diaminooctano;
1,9-diaminononano;
1,10-diaminodecano;
1,12-diaminododecano; ácido
2,4-diaminobutírico;
1,5-diamino-2-metilpentano;
1,2-diamino-2-metilpropano;
1,6-diamino-2,2,4-trimetilhexano;
urea; diaminopolietilenglicol 2000; diaminopolietilenglicol 3000;
diaminopolietilenglicol 3400; diaminopolietilenglicol 6000;
diaminopolietilenglicol 10000; diaminopolietilenglicol 20000;
(polipropilenglicol-bloque-polietilenglicol-bloque-polipropilenglicol)
600 bis (2-aminopropil éter);
(polipropilenglicol-bloque-polietilenglicol-bloque-polipropilenglicol)
800 bis (2-aminopropil éter);
(polipropilenglicol-bloque-polietilenglicol-bloque-polipropilenglicol)
1900 bis (2-aminopropil éter); polipropilenglicol
130 bis(2-aminopropil éter);
polipropilenglicol 300 bis(2-aminopropil
éter); 1,2-diaminociclohexano;
1,4-diaminociclohexano; ácido
2,4-diaminobencenosulfónico; ácido
2,5-diaminobencenosulfónico; ácido
3,5-diaminobencenosulfónico;
3,4-diaminobenzofenona;
4,4'-diaminobenzofenona;
4,4'-diaminodifenilmetano;
2,4-diaminofenol;
4,4'-diaminodifenilsulfona;
2,3-diaminotolueno;
2,4-diaminotolueno;
2,6-diaminotolueno;
3,4-diaminotolueno;
2,5-diaminotolueno;
2,4-diamino-1,3,5-trimetilbenceno;
2,7-diaminofluoreno;
1,8-diaminonaftaleno; diaminobiotina;
2,6-diamino-4-cloropirimidina;
2,3-diaminopiridina;
2,6-diaminopiridina;
3,4-diaminopiridina; 3,
5-diamino-1,2,4-triazol;
4',4''
(5'')-diaminodibenzo-15-crown-5;
N,N'-bis(2-aminoetil)-1,3-propanodiamina;
bis-(6-aminohexil)-amina;
bis-(8-aminoctil)-amina;
tris-(2-aminoetil)-amina.
El corcho natural modificado químicamente objeto
de la invención puede ser usado como soporte sólido para su
aplicación en procesos químicos y bioquímicos basados en reacciones
en fase sólida.
En los grupos reactivos de la superficie del
nuevo material se pueden anclar todo tipo de moléculas para su
posterior transformación, y también se pueden desarrollar
aplicaciones basadas en el anclaje de agentes secuestrantes,
quelantes, ligandos de coordinación, catalizadores, moléculas
quirales, etc. Por otro lado, también se pueden anclar enzimas,
anticuerpos y proteínas en sentido amplio.
Las diversas modalidades del material de la
invención pueden ser aplicadas como soporte a procesos de síntesis
en fase sólida, scavengers (compuestos que eliminan
subproductos indeseados), descalcificadores, intercambio aniónico,
intercambio catiónico, recuperación de metales, biorreactores,
catalizadores, uso de enzimas inmovilizados, uso de anticuerpos
inmovilizados, inmovilización de sensores moleculares,
inmovilización de sondas moleculares, etc.
El corcho natural modificado químicamente objeto
de la invención, en el caso de que haya sido funcionalizado con
diaminas, puede ser empleado también para obtener productos
aglomerados, con excelentes características mecánicas, cuando se
somete a copolimerización con agentes polimerizantes como los
isocianatos.
Los ejemplos que siguen a continuación se exponen
a efectos de proporcionar al experto en la materia una explicación
suficientemente clara y completa de la presente invención, pero no
deben ser considerados como limitaciones a los aspectos esenciales
del objeto de la misma, tal y como han sido expuestos en los
apartados anteriores de esta descripción.
50 g de corcho granulado se tratan con una
disolución 0,2 N de NaOH durante 1 hora a temperatura ambiente. El
producto se filtra y se trata a continuación con agua acidulada
hasta pH 3-4 a temperatura ambiente. Posteriormente
se trata con agua hasta neutralización del medio (pH
6-7), se filtra y se seca a 100°C. Se obtienen
entre 42 y 46 g de soporte que muestra reacción negativa frente al
reactivo de ninhidrina. El soporte obtenido se modifica a
continuación tratándolo con una disolución de cloruro de
metanosulfonilo (0,5 moles) en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}:piridina
(4:1) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtra y a
continuación se añade 1 litro de CH_{2}Cl_{2} y
1,2-diaminoetano (1 mol). Se deja reaccionar durante
2 h a temperatura ambiente.
Transcurrido ese tiempo, se filtra y se lava
sucesivamente con CH_{2}Cl_{2}, etanol, agua, disolución acuosa
ácida, agua y etanol, se filtra y se seca el producto a 100°. El
producto obtenido muestra una funcionalización de entre 0,2 y 0,5
mmol de grupos amino/gramo soporte.
0,1 g de bencilamina se tratan con 0,35 g de
cloruro de benzoilo y 0,28 g de trietilamina a reflujo en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} hasta que se consume toda la bencilamina. La
reacción de formación de N-bencilbenzamida se sigue
por cromatografla (TLC o HPLC), detectándose la formación del
producto y la presencia de un exceso de cloruro de benzoilo no
reaccionado. En este punto, la disolución se trata con 2 g del
soporte de corcho obtenido en el ejemplo 1 (0,4 mmol/g de grupos
NH_{2}), y se agita hasta la total eliminación del cloruro de
benzoilo del medio, se filtra y evapora, obteniéndose la
N-bencilbenzamida pura con un rendimiento del
95-98%
0,1 g de bencilamina se tratan con 0,47 g de
cloruro de p-toluensulfonilo y 0,28 g de
trietilamina a reflujo en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} hasta que se
consume toda la bencilamina. La reacción se sigue por cromatografía
(TLC o HPLC), detectándose la formación del producto y la presencia
de un exceso de cloruro de p-toluensulfonilo no
reaccionado. En este punto la disolución se trata con 2,5 g del
soporte de corcho obtenido en el ejemplo 1 (0,4 mmol/g de grupos
NH_{2}), y se agita hasta la total eliminación del cloruro de
p-toluensulfonilo del medio, se filtra y evapora,
obteniéndose la
N-bencil-p-toluensulfonilamida
pura con un rendimiento del 92-96%
Se parte de 50 g de soporte modificado según el
ejemplo 1 (0,4 mmol grupos NH_{2}/gramo soporte), que se trata
con 1 litro de tampón 0,05 M PBS pH=5.75 (PBS = Phosphate Buffered
Salive, solución tampón de fosfato monosódico y cloruro sódico). Se
añade glutaraldehído (3 equivalentes) y papaína (0,1 equivalentes).
La mezcla se agita en un reactor rotatorio durante 3 horas. A
continuación se filtra y se lava con tampón 0,05 M PBS pH=5.75. Se
obtiene un soporte que contiene papaína inmovilizada
(SS-PAP1).
Alternativamente, la inmovilización de la papaína
puede efectuarse de la siguiente manera:
Se parte de 50 g de soporte modificado (0,4 mmol
grupos NH_{2}/gramo soporte), preparado según el ejemplo 1, que
se trata con 1 litro tampón 0.05M PBS pH=5.75, se añade
carbodiimida soluble en agua (WSC o
N'-(dimetilaminopropil)-N-etil
carbodiimida) (3 equivalentes) y papaína (10 g). La mezcla se agita
en un reactor rotatorio durante 3 horas. A continuación se filtra y
se lava con tampón 0.05M PBS pH=5.75. Se obtiene un soporte que
contiene papaína inmovilizada (SS-PAP2).
La actividad de los soportes
SS-PAP1 y SS-PAP2 se pone de
manifiesto al hidrolizar BAEE de la siguiente manera:
Se parte de 1 g de soporte
SS-PAP1 o SS-PAP2, indistintamente,
y se trata con una disolución 2 mM de EDTA en tampón 0.05 M PBS
pH=8 a la que se añade 3 ml de disolución 5 mM de cisteína en
tampón 0.05 M PBS pH=8. La mezcla se agita a 37°C en un reactor
rotatorio durante 30 minutos. A continuación, se añaden 2,5 ml de
disolución 0,021 M de BAEE en tampón 0,05 M PBS pH=8 y se sigue por
HPLC el curso de la hidrólisis de BAEE. La hidrólisis de BAEE es
completa al cabo de 45 minutos.
Se tratan 0,5 g de soporte de corcho modificado,
obtenido en el ejemplo 1 (0,4 mmol grupos NH_{2}/gramo soporte),
con una mezcla que contiene 1,6 mmoles de linker PAL (Acido
5-(4-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-aminometil-3,5-dimetoxi)
valérico), 1,6 inmoles HOBt (1-hidroxibenzotriazol)
y 1,6 mmoles DIC (diisopropilcarbodiimida) durante 3 h a
temperatura ambiente en el seno (3 ml) de
DMF-CH_{2}Cl_{2} (1:1 en volumen). A
continuación se lava el soporte con 3x5 ml de DMF y 3x5 ml
CH_{2}Cl_{2} de forma sucesiva, y seguidamente se mantiene en
agitación con 5 ml de una mezcla de anhídrido
acético-piridina-CH_{2}Cl_{2}
(1:1:4 en volumen) durante 5 minutos. Se lava con 3x5 ml DMF y 3x5
m1 CH_{2}Cl_{2} de forma sucesiva, y se elimina el grupo
protector Fmoc mediante tratamiento con 5 ml de
piperidina-DMF (2:8 en volumen) durante 15 min. El
soporte se lava con 3x5 ml de DMF y 3x5 ml de CH_{2}Cl_{2} de
forma sucesiva, y se procede a acoplar sucesivamente los
correspondientes aminoácidos (Phe, Gly y Val) protegidos con el
grupo Fmoc empleando 1,6 mmoles de Fmoc-aminoácido,
1,6 mmoles de DIC y 1,6 mmoles de HOBt en 5 ml de una mezcla de
DMF-CH_{2}Cl_{2} (1:1 en volumen) a temperatura
ambiente. El tiempo de reacción para cada aminoácido es de 3 horas.
Después de cada acoplamiento se ha procedido al correspondiente
lavado con 3x5 ml de DMF y 3x5 ml de CH_{2}Cl_{2}, a la
desprotección del grupo Fmoc mediante tratamiento con 5 ml de
piperidina-DMF (2:8 en volumen) durante 15 min a
temperatura ambiente, a su lavado posterior con 3x5 ml de DMF y 3x5
m1 de CH_{2}Cl_{2}. El desanclaje del péptido del soporte se ha
llevado a cabo mediante tratamiento a temperatura ambiente con una
mezcla de TFA-DMF- CH_{2}Cl_{2} (7:1:1 en
volumen), aplicando 3 ml durante 5 min, 3 ml durante 15 min, 3 ml
durante 20 min y 3 ml durante 2 h. Todos los extractos procedentes
de los tratamientos de desanclaje se han reunido, evaporado a vacío
y se han disuelto en 20 ml TFA:agua (1:49 en volumen). Esta
disolución acuosa se ha lavado mediante extracción sucesiva con 5
ml de éter dietílico, 5 ml acetato de etilo y 5 ml de éter
dietílico. La fase acuosa se ha congelado y liofilizado. El
producto obtenido corresponde al tripéptido
H-Phe-Gly-Val-NH2,
mostrando una pureza superior al 70% mediante análisis por HPLC y
un espectro de masas correcto (320, M+H) por ESI-MS
(Electro Spay Ionization - Mass Spectrometry).
50 g de corcho granulado se tratan con una
disolución 0,2 N de NaOH durante 1 hora a temperatura ambiente. El
producto se filtra y se trata a continuación con agua acidulada
hasta pH 3-4 a temperatura ambiente. Posteriormente
se trata con agua hasta neutralización del medio (pH
6-7), se filtra y se seca a 100°C. Se obtienen
entre 42 y 46 g de soporte que muestra reacción negativa frente al
reactivo de ninhidrina. El soporte obtenido se modifica a
continuación tratándolo con una disolución de cloruro de
metanosulfonilo (0,5 moles) en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}:piridina
(4:1) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtra y a
continuación se añade 1 litro de CH_{2}Cl_{2} y
1,6-diaminohexano (1.75 mol). Se deja reaccionar
durante 12 h a temperatura ambiente. Transcurrido ese tiempo, se
filtra y se lava sucesivamente con CH_{2}Cl_{2}, etanol, agua,
disolución acuosa ácida diluida y agua, se filtra y se seca el
producto a 100°. El producto obtenido muestra una funcionalización
de entre 0.4 y 0.65 mmol de grupos amino/gramo soporte.
50 g de corcho granulado se tratan con una
disolución 0,2 N de NaOH durante 1 hora a temperatura ambiente. El
producto se filtra y se trata a continuación con agua acidulada
hasta pH 3-4 a temperatura ambiente. Posteriormente
se trata con agua hasta neutralización del medio (pH
6-7), se filtra y se seca a 100°C. Se obtienen
entre 42 y 46 g de soporte que muestra reacción negativa frente al
reactivo de ninhidrina. El soporte obtenido se modifica a
continuación tratándolo con una disolución de cloruro de
metanosulfonilo (0,5 moles) en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}:piridina
(4:1) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtra y a
continuación se añade 1 litro de CH_{2}Cl_{2} y
(polipropilenglicol)-bloque-(polietilenglicol)-bloque-(polpropilenglicol)
bis (2-aminopropil éter) (peso molecular aproximado
= 600) (320 ml). Se deja reaccionar durante 10 h a temperatura
ambiente. Transcurrido ese tiempo, se filtra y se lava
sucesivamente con CH_{2}Cl_{2}, etanol, agua, disolución acuosa
ácida y agua, se filtra y se seca el producto a 100°. El producto
obtenido muestra una funcionalización de entre 0,1 y 0,4 mmol de
grupos amino/gramo soporte.
50 g de corcho granulado se tratan con una
disolución 0,2 N de NaOH durante 1 hora a temperatura ambiente. El
producto se filtra y se trata a continuación con agua acidulada
hasta pH 3-4 a temperatura ambiente. Posteriormente
se trata con agua hasta neutralización del medio (pH
6-7), se filtra y se seca a 100°C. Se obtienen
entre 42 y 46 g de soporte que muestra reacción negativa frente al
reactivo de ninhidrina. El soporte obtenido se modifica a
continuación tratándolo con una disolución de cloruro de
metanosulfonilo (0,5 moles) en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}:piridina
(4:1) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtra y a
continuación se añade 1 litro de CH_{2}Cl_{2} y
bis-(6-aminohexil)-amina (1,5 mol).
Se deja reaccionar durante 3 h a temperatura ambiente. Transcurrido
ese tiempo, se filtra y se lava sucesivamente con CH_{2}Cl_{2},
etanol, agua, disolución acuosa ácida y agua, se filtra y se seca
el producto a 100°. El producto obtenido muestra una
funcionalización de entre 0,3 y 0,5 mmol de grupos amino/gramo
soporte.
50 g de corcho granulado se tratan con una
disolución 0,2 N de NaOH durante 1 hora a temperatura ambiente. El
producto se filtra y se trata a continuación con agua acidulada
hasta pH 3-4 a temperatura ambiente. Posteriormente
se trata con agua hasta neutralización del medio (pH
6-7), se filtra y se seca a 100°C. Se obtienen
entre 42 y 46 g de soporte que muestra reacción negativa frente al
reactivo de ninhidrina. El soporte obtenido se modifica a
continuación tratándolo con una disolución de cloruro de
metanosulfonilo (0,5 moles) en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}:piridina
(4:1) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtra y a
continuación se añade 1 litro de CH_{2}Cl_{2} y
1,3-diaminopropano (1 mol). Se deja reaccionar
durante 3 h a temperatura ambiente. Transcurrido ese tiempo, se
filtra y se lava sucesivamente con CH_{2}Cl_{2}, etanol, agua,
disolución acuosa ácida y agua, se filtra y se seca el producto a
100°. El producto obtenido muestra una funcionalización de entre
0,2 y 0,5 mmol de grupos amino/gramo soporte.
50 g de corcho granulado se tratan con una
disolución 0,2 N de NaOH durante 1 hora a temperatura ambiente. El
producto se filtra y se trata a continuación con agua acidulada
hasta pH 3-4 a temperatura ambiente. Posteriormente
se trata con agua hasta neutralización del medio (pH
6-7), se filtra y se seca a 100°C. Se obtienen
entre 42 y 46 g de soporte que muestra reacción negativa frente al
reactivo de ninhidrina. El soporte obtenido se modifica a
continuación tratándolo con una disolución de cloruro de
metanosulfonilo (0,5 moles) en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}:piridina
(4:1) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtra y a
continuación se añade 1 litro de
CH_{2}Cl_{2}-piridina (3:1) y taurina (2,3 mol).
Se deja reaccionar durante 9 h a temperatura ambiente. Transcurrido
ese tiempo, se filtra y se lava sucesivamente con CH_{2}Cl_{2},
etanol, agua, disolución acuosa ácida y agua, se filtra y se seca
el producto a 100°. Se obtiene un soporte con propiedades ácidas y
que muestra reactividad negativa al test de ninhidrina.
50 g de corcho granulado se tratan con una
disolución 0,2 N de NaOH durante 1 hora a temperatura ambiente. El
producto se filtra y se trata a continuación con agua acidulada
hasta pH 3-4 a temperatura ambiente. Posteriormente
se trata con agua hasta neutralización del medio (pH
6-7), se filtra y se seca a 100°C. Se obtienen
entre 42 y 46 g de soporte que muestra reacción negativa frente al
reactivo de ninhidrina. El soporte obtenido se modifica a
continuación tratándolo con una disolución de cloruro de
metanosulfonilo (0,5 moles) en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}:piridina
(4:1) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtra y a
continuación se añade 1 litro de CH_{2}Cl_{2} piridina (3:1) y
clorhidrato del éster etílico de la glicina (1,7 mol). Se deja
reaccionar durante 3 h a temperatura ambiente. Transcurrido ese
tiempo, se filtra y se lava sucesivamente con CH_{2}Cl_{2},
etanol, agua, disolución acuosa ácida y agua, se filtra y se seca el
producto a 100°. El soporte obtenido muestra reactividad negativa
al test de ninhidrina.
50 g de corcho granulado se tratan con una
disolución 0,2 N de NaOH durante 1 hora a temperatura ambiente. El
producto se filtra y se trata a continuación con agua acidulada
hasta pH 3-4 a temperatura ambiente. Posteriormente
se trata con agua hasta neutralización del medio (pH
6-7), se filtra y se seca a 100°C. Se obtienen
entre 42 y 46 g de soporte que muestra reacción negativa frente al
reactivo de ninhidrina. El soporte obtenido se modifica a
continuación tratándolo con una disolución de cloruro de
metanosulfonilo (0,5 moles) en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}:piridina
(4:1) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtra y a
continuación se añade 1 litro de CH_{2}Cl_{2} y
N-(1-naftil)etilendiamina (1 mol). Se deja
reaccionar durante 8 h a temperatura ambiente. Transcurrido ese
tiempo, se filtra y se lava sucesivamente con CH_{2}Cl_{2},
etanol, agua, disolución acuosa ácida y agua, se filtra y se seca
el producto a 100°. El soporte obtenido muestra reactividad
negativa al test de ninhidrina.
50 g de corcho granulado se tratan con una
disolución 0,2 N de NaOH durante 1 hora a temperatura ambiente. El
producto se filtra y se trata a continuación con agua acidulada
hasta pH 3-4 a temperatura ambiente. Posteriormente
se trata con agua hasta neutralización del medio (pH
6-7), se filtra y se seca a 100°C. Se obtienen
entre 42 y 46 g de soporte que muestra reacción negativa frente al
reactivo de ninhidrina. El soporte obtenido se modifica a
continuación tratándolo con una disolución de cloruro de
metanosulfonilo (0,5 moles) en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}:piridina
(4:1) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtra y a
continuación se añade 1 litro de CH_{2}Cl_{2} y fenilhidracina
(0,9 mol). Se deja reaccionar durante 6 h a temperatura ambiente.
Transcurrido ese tiempo, se filtra y se lava sucesivamente con
CH_{2}Cl_{2}, etanol, agua, disolución acuosa ácida y agua, se
filtra y se seca el producto a 100°. El soporte obtenido muestra
reactividad negativa al test de ninhidrina.
50 g de corcho granulado se tratan con una
disolución 0,2 N de NaOH durante 1 hora a temperatura ambiente. El
producto se filtra y se trata a continuación con agua acidulada
hasta pH 3-4 a temperatura ambiente. Posteriormente
se trata con agua hasta neutralización del medio (pH
6-7), se filtra y se seca a 100°C. Se obtienen
entre 42 y 46 g de soporte que muestra reacción negativa frente al
reactivo de ninhidrina. El soporte obtenido se modifica a
continuación tratándolo con una disolución de cloruro de
metanosulfonilo (0,5 moles) en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}:piridina
(4:1) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtra y a
continuación se añade 1 litro de CH_{2}Cl_{2} y
1-feniletilamina (1 mol). Se deja reaccionar durante
6 h a temperatura ambiente. Transcurrido ese tiempo, se filtra y se
lava sucesivamente con CH_{2}Cl_{2}, etanol, agua, disolución
acuosa ácida y agua, se filtra y se seca el producto a 100°. El
soporte obtenido muestra reactividad negativa al test de
ninhidrina.
50 g de corcho granulado se tratan con una
disolución 0,2 N de NaOH durante 1 hora a temperatura ambiente. El
producto se filtra y se trata a continuación con agua acidulada
hasta pH 3-4 a temperatura ambiente. Posteriormente
se trata con agua hasta neutralización del medio (pH
6-7), se filtra y se seca a 100°C. Se obtienen
entre 42 y 46 g de soporte que muestra reacción negativa frente al
reactivo de ninhidrina. El soporte obtenido se modifica a
continuación tratándolo con una disolución de cloruro de
metanosulfonilo (0,5 moles) en 1 litro de CH_{2}Cl_{2}:piridina
(4:1) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtra y a
continuación se añade 1 litro de CH_{2}Cl_{2} y
S(-)-1-feniletilamina (1,05 mol). Se
deja reaccionar durante 9 h a temperatura ambiente. Transcurrido
ese tiempo, se filtra y se lava sucesivamente con CH_{2}Cl_{2},
etanol, agua, disolución acuosa ácida y agua, se filtra y se seca
el producto a 100°. El soporte obtenido muestra reactividad negativa
al test de ninhidrina.
Se tratan 50 g de soporte de corcho modificado,
obtenido en el ejemplo 1 (0,4 mmol grupos NH_{2}/gramo soporte),
con una disolución de anhídrido cloroacético (0,2 moles) en
diclorometano durante 2 h. A continuación el soporte se filtra, se
lava sucesivamente 3 veces con diclorometano, etanol, agua, etanol
y diclorometano. Se seca el producto obteniéndose un soporte que
contiene 0,25 mmoles de función Cl por gramo de soporte. La
valoración de la funcionalización se realiza mediante el análisis
gravimétrico quantitativo con nitrato de plata.
1 g de soporte de corcho modificado, según el
ejemplo 1, se introduce en un molde y se añaden 0,5 ml de
diisocianato de fenilo. El material se mezcla, se dispone en un
molde, se comprime mediante un émbolo y se somete a calentamiento.
Se obtiene una pieza de aglomerado de corcho. La reacción también
puede llevarse a cabo a temperatura ambiente.
Claims (30)
1. Corcho natural modificado químicamente,
caracterizado porque en su superficie presenta grupos
químicos o restos funcionales que responden a la siguiente fórmula
general (I):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
A-NH-(X) _{q} -(
\hskip-3mm\hbox{} \+
N - X) _{n} - R
\hskip4cm (I)\cr \+ |\cr \+
Z\cr}
en la
que:
A representa la superficie del corcho
natural;
X es un grupo espaciador seleccionado,
independientemente,
entre:
- -
- (CR^{1}R^{2})_{m}, en donde m es un número entero que puede tener los valores 1 a 12, y R^{1} y R^{2} pueden ser indistintamente hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo o un grupo hidroximetilo;
- -
- CO;
- -
- (CH_{2}CHR^{3}O)_{p}(CH_{2}CHR^{3}O)_{p'}, (CHR^{3}CH_{2}O)_{p''}CH_{2}CHR^{3}, en donde p, p' y p'' puede ser, independientemente, un número entero entre 0 y 500 y R^{3} puede ser, independientemente, hidrógeno o metilo;
- -
- fenilo o un anillo aromático mononuclear, eventualmente sustituido;
- -
- naftilo o un anillo aromático polinuclear, eventualmente sustituido;
- -
- 2-piridilo o un anillo heterocíclico;
- -
- ciclohexilo o un anillo cicloalifático;
- -
- o combinaciones de los mismos;
q es 0 ó
1;
n es un número entero entre 0 y
3;
Z es hidrógeno o X-R;
y
R es un grupo funcional seleccionado entre -H;
-NHR^{4}, donde R^{4} puede ser hidrógeno o arilo o arilamino
o cloroacetilo; -OH; F; Cl; Br; I; hidroximetilo; -SO_{3}H;
-COOR^{5}, donde R^{5} puede ser hidrógeno o un catión de metal
alcalino o alcalino-térreo o un grupo alquilo con 1
a 4 átomos de carbono; y
PO_{3}H_{2}.
2. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 1, caracterizado porque R es
-NH_{2}.
3. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 2, caracterizado porque los grupos
químicos de la superficie responden a la fórmula:
A-NH-X-NH_{2} en
la que A y X, tienen los significados antes mencionados.
4. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 3, caracterizado porque X es un grupo
alquileno, especialmente etileno.
5. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 3, caracterizado porque X es un grupo
alquileno, especialmente propileno.
6. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 3, caracterizado porque X es un grupo
alquileno, especialmente hexametileno.
7. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 3, caracterizado porque X es un copolímero
en bloque de óxidos de alquileno, especialmente un copolímero
(polipropilenglicol)-bloque-(polietilenglicol)-bloque-(polipropilenglicol).
\newpage
8. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 2, caracterizado porque los grupos
químicos de la superficie responden a la fórmula:
A-NH-X-(NH-X)-NH_{2} en la que A, y X, tienen los significados antes mencionados.
9. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 8, caracterizado porque X es un grupo
alquileno, especialmente hexametileno.
10. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 1, caracterizado porque R es
-SO_{3}H.
11. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 10, caracterizado porque los grupos
químicos de la superficie responden a la fórmula:
A-NH-X-SO_{3}H en la que A y X, tienen los significados antes mencionados.
12. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 11, caracterizado porque X es un grupo
alquileno, especialmente etileno.
13. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 1, caracterizado porque R es -COOEt.
14. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 13, caracterizado porque los grupos
químicos de la superficie responden a la fórmula:
A-NH-X-COOEt en
la que A y X, tienen los significados antes mencionados.
15. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 14, caracterizado porque X es un grupo
alquileno, especialmente metileno.
16. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 1, caracterizado porque R es
NHR^{4}.
17. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 16, caracterizado porque los grupos
químicos de la superficie responden a la fórmula:
A-NH-X-NHR^{4} en la que A, X y R^{4}, tienen los significados antes
mencionados.
18. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 17, caracterizado porque X es un grupo
alquileno, especialmente etileno, y R^{4} un grupo arilo,
especialmente 1-naftilo.
19. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 17, caracterizado porque X es un grupo
alquileno, especialmente etileno, y R^{4} un grupo
cloroacetilo.
20. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 16, caracterizado porque los grupos
químicos de la superficie responden a la fórmula:
A-NH-NHR^{4} en la que A y
R^{4}, tienen los significados antes mencionados.
21. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 20 caracterizado porque R^{4} es un
grupo arilo, especialmente fenilo.
22. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 1, caracterizado porque R es H.
23. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 22, caracterizado porque los grupos
químicos de la superficie responden a la fórmula:
A-NH-X-H en la
que A y X, tienen los significados antes mencionados.
\newpage
24. Corcho natural modificado químicamente según
la reivindicación 23, caracterizado porque
X-H es un grupo alquilo, especialmente
1-feniletilo.
25. Corcho natural modificado químicamente según
las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque contiene
entre 0,01 milimoles y 10 milimoles de restos funcionales por gramo
de soporte.
26. Un procedimiento de obtención del corcho
natural modificado químicamente objeto de las reivindicaciones 1 a
25, caracterizado porque comprende las siguientes
etapas:
- (a)
- activación de los grupos reactivos del corcho natural mediante un agente acilante, halogenante o sulfonilante, y
- (b)
- reacción de los grupos activados con un compuesto de fórmula general (II)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
NH _{2} -(X) _{q} -(
\hskip-4mm\hbox{} \+
N - X) _{n} - R
\hskip4cm (II)\cr \+ |\cr \+
Z\cr}
en la que X, q, Z, n y R tienen los significados
antes mencionados.
27. Un procedimiento según la reivindicación 26,
caracterizado porque el agente acilante es el cloruro de
acetilo, el agente halogenante es el cloruro de tionilo, y el
agentes sulfonilante es el cloruro de metanosulfonilo.
28. Un procedimiento según las reivindicaciones
26 ó 27, caracterizado porque, antes de proceder a la etapa
de activación, se efectúa una etapa previa de acondicionamiento del
material natural mediante lavados acuosos a pH alcalino, ácido y
neutro.
29. El corcho natural modificado químicamente
obtenible mediante el procedimiento objeto de las reivindicaciones
26 a 28.
30. El uso del corcho natural modificado según
las reivindicaciones 1 a 25 y 29 como soporte para reacciones
químicas y bioquímicas en fase sólida.
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|---|---|---|---|
| ES200202035A ES2212729B1 (es) | 2002-09-06 | 2002-09-06 | Corcho natural modificado quimicamente y su uso como soporte en reacciones en fase solida. |
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| PT03793739T PT1554094E (pt) | 2002-09-06 | 2003-08-20 | Cortiça natural, quimicamente modificada e a sua utilização como um suporte em reacções em fase sólida |
| PCT/EP2003/009211 WO2004022292A1 (en) | 2002-09-06 | 2003-08-20 | Chemically modified, natural cork and its use as a support in reactions on solid phase |
| DK03793739T DK1554094T3 (da) | 2002-09-06 | 2003-08-20 | Kemisk modificeret, naturlig kork og dens anvendelse som underlag i reaktioner på fast fase |
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