ES2211175T3 - Inhibidores de proteinas de tipo tirosina quinasas a base de 3-cianoquinolinas sustituidas. - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula 1, que tiene la estructura: **FORMULA** en la que: X es (A) un sistema de anillos arílicos bicíclicos o heteroarílicos bicíclicos de 8 a 12 átomos, en el que el anillo heteroarílico bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S, con la salvedad de que el anillo heteroarílico bicíclico no contiene enlaces O-O, S-S o S-O, y en el que el anillo arílico bicíclico o heteroarílico bicíclico puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomosde carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 27 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino.

Description

Inhibidores de proteínas de tipo tirosina quinasas a base de 3-cianoquinolinas sustituidas.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a ciertos compuestos de 3-cianoquinolina sustituidas, así como a las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los compuestos de la presente invención inhiben la acción de ciertos receptores de factores de crecimiento con actividad proteína-tirosina-quinasa (PTK) y de otras proteína-quinasas, inhibiendo de este modo la proliferación anómala de ciertos tipos celulares. Los compuestos de la presente invención son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades que sobrevienen como consecuencia de la desregulación de las PTKs. Los compuestos de la presente invención son agentes antineoplásicos y son útiles para el tratamiento del cáncer en mamíferos. Además, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la poliquistosis renal en mamíferos. La presente invención también se refiere a la fabricación de dichas 3-cianoquinolinas, a su utilización para el tratamiento del cáncer y de la poliquistosis renal, y a las preparaciones farmacéuticas que contienen las mismas.

Las proteína-tirosina-quinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP a un residuo de tirosina situado en un sustrato proteico. Está claro que las proteína-tirosina-quinasas desempeñan un papel en la proliferación celular normal. Muchas de las proteínas que son receptores para factores de crecimiento funcionan como tirosina-quinasas, y mediante este proceso efectúan la transmisión de señales. La interacción de factores de crecimiento con estos receptores es un paso necesario en la regulación normal de la proliferación celular. Sin embargo, en ciertas condiciones, como resultado de una mutación o de sobre expresión, estos receptores pueden desregularse; lo que se traduce en una proliferación celular incontrolada, que puede dar lugar al crecimiento de tumores y, en última instancia, a la enfermedad conocida como cáncer [Wilks A. F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) y Parsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances in Oncology, DeVita V. T. Ed., J. B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Entre los receptores de factores de crecimiento con actividad quinasa y sus protooncogenes identificados, que actúan como dianas de los compuestos de la presente invención, se encuentran la quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R-quinasa, la proteína que es el producto del oncogén erbB) y el producto del oncogén erbB-2 (también denominado neu o HER2). Dado que la etapa de fosforilación es una señal necesaria para que tenga lugar la división celular, y dado que las quinasas sobre expresadas o mutadas se han asociado con el cáncer, un inhibidor de esta etapa, un inhibidor de la proteína-tirosina-quinasa, tendrá valor terapéutico para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades caracterizadas por una proliferación celular incontrolada o anómala. Por ejemplo, la sobreexpresión del producto del oncogén erbB-2, que es un receptor con actividad quinasa, se ha asociado con cánceres humanos de mama y ovario [Slamon, D. J., et. al., Science, 244, 707 (1989) y Science, 235, 1146 (1987)]. La desregulación de la EGF-R-quinasa se ha asociado con tumores epidermoides [Reiss, M., et. al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], tumores de mama [Macias, A., et. al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] y tumores que afectan a otros órganos importantes [Gullick, W. J., Brit Med. Bull., 47, 87 (1991)]. Dada la importancia del papel desempeñado por la desregulación de las quinasas de receptores en la patogénesis del cáncer, muchos estudios recientes se han ocupado del desarrollo de inhibidores específicos de las PTK, como posibles agentes terapéuticos antineoplásicos [algunas revisiones recientes: Burke. T. R., Drugs Future, 17, 119 (1992) y Chang, C. J.; Geahlen, R. L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)]. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad quinasa del EGF-R y son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades, tales como el cáncer, que sobrevienen, al menos en parte, por la desregulación de este receptor. Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento y la prevención de ciertas afecciones precancerosas, tales como el crecimiento de pólipos del colon, que sobrevienen, al menos en parte, por la desregulación de este receptor.

También es sabido que la desregulación de los receptores del EGF es un factor en el crecimiento de quistes epiteliales en la enfermedad descrita como poliquistosis renal [Du J., Wilson P. D., Amer. J. Physiol., 269(2 Pt 1), 487 (1995); Nauta J., et al., Pediatric Research, 37(6), 755 (1995); Gattone V. H., et al., Developmental. Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson P. D., et al., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131, (1993)]. Los compuestos de la presente invención, que inhiben la función catalítica de los receptores del EGF, son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de esta enfermedad.

La ruta de la proteína-quinasa activada por mitógenos (MAPK) es una de las principales rutas de la cascada de transducción de señales celulares desde los factores de crecimiento hasta el núcleo de la célula. Las quinasas están involucradas en la ruta a dos niveles: MAP-quinasa-quinasas (MAPKK) y sus sustratos MAP-quinasas (MAPK). Existen diferentes isoformas en la familia MAP-quinasa. (Para una revisión, véase Rony Seger y Edwin G. Krebs, FASEB, Vol. 9, 726, Junio de 1995). Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la acción de dos de estas quinasas: MEK, una MAP-quinasa-quinasa y su sustrato ERK, una MAP-quinasa. MEK se activa por fosforilación en dos residuos de serina, realizada por quinasas situadas corriente arriba, tales como los miembros de la familia raf. Cuando se activa, MEK cataliza la fosforilación de un residuo de treonina y un residuo de tirosina de ERK. La ERK activada fosforila a su vez, y activa, factores de transcripción en el núcleo, tales como fos y jun, u otras dianas celulares con secuencias PXT/SP. Se ha comprobado que la ERK, una MAPK p42, es esencial para la proliferación y diferenciación celular. Se ha comprobado que la sobreexpresión y/o sobreactivación de Mek o de ERK está asociada con varios cánceres humanos (Por ejemplo, Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo y Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. Vol. 99, No. 7, Abril de 1997). Se ha demostrado que la inhibición de MEK impide la activación de ERK y la activación subsiguiente de los sustratos de ERK en las células, lo que se traduce en la inhibición de la estimulación de la proliferación celular y en la inversión del fenotipo de células transformadas por ras (David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges y Alan R. Saltiel, PNAS, Vol. 92, 7686, Agosto de 1995). Dado que, como se demuestra más adelante, los compuestos de la presente invención pueden inhibir la acción acoplada de MEK y ERK, son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, que se caracterizan por una proliferación celular incontrolada, y que, al menos en parte, dependen de la ruta MAPK.

La quinasa de las células epiteliales (ECK) es un receptor con actividad proteína-tirosina-quinasa (RPTK) que pertenece a la familia EPH (Hepatoma productor de eritropoyetina). Aunque se identificó originalmente como una tirosina-quinasa específica de líneas celulares epiteliales, se ha comprobado después que la ECK se expresa en células del endotelio vascular, células del músculo liso y fibroblastos. La ECK es una glucoproteína transmembranal de tipo I, con un dominio extracelular de unión al ligando que consta de una región rica en cisteína, seguido por tres repeticiones de fibronectina de tipo III. El dominio intracelular de la ECK posee un dominio catalítico de tirosina-quinasa que inicia una cascada de transducción de señales que refleja la función de la ECK. La ECK se une, con su consiguiente activación, a su contrarreceptor, el ligando de la quinasa relacionada con Eph (LERK)-1, que es un producto génico de la respuesta temprana inmediata que se induce fácilmente, de modo no limitado por el linaje, con procitocinas inflamatorias tales como IL-1 o TNF. Se ha comprobado que el LERK-1 soluble estimula la angiogénesis, en parte por estimulación de la ECK, en un modelo murino de angiogénesis de la córnea. A diferencia de sus homólogas normales, las células tumorales de varios linajes expresan de modo constitutivo LERK-1, y esta expresión puede regularse adicionalmente al alza por hipoxia y por procitocinas inflamatorias. Muchas de estas células tumorales también expresan niveles de ECK más elevados que sus homólogas normales, creándose de este modo una oportunidad para la estimulación autocrina por medio de la interacción ECK : LERK-1. El aumento de la expresión de tanto ECK como LERK-1 se ha correlacionado con la transformación de melanomas de la fase de crecimiento horizontal, no invasiva, a la fase de crecimiento vertical, muy invasiva, de melanomas metastásicos. En conjunto, se cree que la interacción ECK:LERK-1 estimula el crecimiento de tumores mediante sus efectos angiogénicos estimulantes del crecimiento de tumores. Así pues, la inhibición de la actividad tirosina-quinasa de la ECK que interviene en la cascada de señalización inducida por su unión y entrecruzamiento con LERK-l puede tener beneficios terapéuticos en el cáncer, las enfermedades inflamatorias y los trastornos hiperproliferativos. Como se demuestra más adelante, los compuestos de la presente invención inhiben la actividad tirosina-quinasa de la ECK y son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente.

El crecimiento de la mayoría de los tumores sólidos depende de la angiogénesis, en la que participan la activación, proliferación y migración de las células del endotelio vascular y su posterior diferenciación en tubos capilares. La angiogenización de tumores les permite tener acceso al oxígeno y nutrientes de la sangre, y también les proporciona una perfusión adecuada. Por tanto, la inhibición de la angiogénesis es una importante estrategia terapéutica no sólo en el cáncer, sino también en varias enfermedades crónicas, tales como artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad, y similares. Las células tumorales producen varias moléculas angiogénicas. El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es uno de dichos factores angiogénicos. El VEGF, un miembro homodimérico, unido por puentes disulfuro, de la familia PDGF, es un mitógeno específico de las células endoteliales, y se sabe que causa un gran aumento de la permeabilidad del endotelio vascular en los tejidos afectados. El VEGF es un factor de supervivencia de las células endoteliales, que previene su senescencia. Casi todos los tejidos nucleados del cuerpo poseen la capacidad de expresar VEGF como respuesta a varios estímulos, incluidos hipoxia, falta de glucosa, productos de glucosilación avanzada, citocinas inflamatorias, etc. Los efectos angiogénicos, estimulantes del crecimiento, del VEGF están mediados principalmente por su receptor de señalización: el receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa (KDR). La expresión del KDR es baja en la mayoría de las células endoteliales; Sin embargo, la activación con agentes angiogénicos da como resultado una significativa regulación al alza del KDR en las células endoteliales. La mayoría de los vasos sanguíneos angiogenizados expresan altos niveles del KDR. El KDR es un receptor con actividad proteína-tirosina-quinasa, con un dominio extracelular de unión a VEGF que consta de 7 dominios similares a la inmunoglobulina y un dominio citoplásmico que contiene el dominio catalítico de la tirosina-quinasa separado por una región de inserción de la quinasa. Su unión al VEGF provoca la dimerización del KDR, lo que se traduce en su autofosforilación y la iniciación de una cascada de señalización. La actividad tirosina-quinasa del KDR es esencial para la realización de su función como receptor para el VEGF. La inhibición de los efectos funcionales mediados por KDR por inhibición de la actividad catalítica del KDR se considera una importante estrategia en el tratamiento de los trastornos patológicos que cursan con angiogénesis, incluido el cáncer. Como se muestra más adelante, los compuestos de la presente invención inhiben la actividad tirosina-quinasa del KDR y son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de los trastornos patológicos mencionados anteriormente.

Aparte de su utilidad mencionada, algunos de los compuestos de la presente invención son útiles para la preparación de otros compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención son ciertas 3-cianoquinolinas sustituidas. En toda la presente solicitud de patente, el sistema de anillos de quinolina se numerará como se indica en la siguiente fórmula; también se muestra la numeración del sistema de anillos de quinazolina:

1

La solicitud de patente europea nº 98914417.5 se presentó el 2 de abril de 1998. La solicitud describe cómo los compuestos de fórmula A:

2

y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en los que X puede ser un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en los que el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido y trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por, entre otros, fenoxi, fenilo, bencilo, fenilamino y bencilamino, y estando los otros símbolos definidos en la solicitud, son útiles para la inhibición del crecimiento de una neoplasia, o para su erradicación, en un mamífero; o para el tratamiento, la inhibición de la progresión de la poliquistosis renal, o para su erradicación, en un mamífero.

Los compuestos de fórmulas 1, 24 y 64 proporcionandos en la presente invención son nuevos, en relación con la solicitud nº 98914417.5, cuando se dan cualquiera de las tres condiciones explicadas más adelante. Las 3-cianoquinolinas de los ejemplos 1-269 presentados más adelante en la presente memoria se proporcionan en la presente invención como nuevas, en relación con la solicitud nº 98914417.5, ya que ninguna de ellas está específicamente descrita en dicha solicitud. Aparte de la solicitud nº 98914417.5, no se han descrito 3-cianoquinolinas con actividad biológica como inhibidores de proteína-tirosina-quinasas. Se ha descrito una 3-cianoquinolina con un sustituyente 4-(2-metilanilino), que presenta actividad inhibidora de la (H^{*}/K^{*})-ATPasa gástrica a altas concentraciones [Ife R. J., et al., J. Med. Chem., 35(18), 3413 (1992)].

Existen quinolinas que no tienen el sustituyente 3-ciano y, a diferencia de los compuestos de la presente invención, no están sustituidas en la posición 4, pero que se han descrito como inhibidores de proteína-tirosina-quinasas [Gazit A., et al., J. Med. Chem., 39(11), 2170 (1996)]. Se ha descrito una serie de quinolinas que tienen un sustituyente 3-piridilo, y sin sustituyentes en la posición 4, como inhibidores de la quinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas [Dolle R. E., et al., J. Med. Chem., 372, 2627 (1994) y Maguire M. P., et al., J. Med. Chem., 372, 129 (1994)]. Las solicitudes de patentes WO 96/09294 y WO-9813350 describen inhibidores de proteína-tirosina-quinasas que incluyen 4-anilinoquinolinas con una gran variedad de sustituyentes en las posiciones 5-8, pero que deben tener asimismo un átomo de hidrógeno o de flúor en la posición 3. La patente U.S. nº 5.480.883 describe derivados de quinolina que son inhibidores de proteína-tirosina-quinasas, pero estos derivados no presentan la combinación única de sustituyentes, incluido el grupo 3-ciano, contenidos en los compuestos de la presente invención. Las solicitudes WO-9802434 y WO-9802438 describen derivados de quinolina que son inhibidores de tirosina-quinasas, pero estas quinolinas no tienen el importante sustituyente 3-ciano.

Además de las quinolinas, se sabe que ciertos derivados de quinazolina que son similares, en algunos aspectos, a los compuestos de la presente invención son inhibidores de proteína-tirosina-quinasas. La solicitud EP-520722 describe 4-anilinoquinazolinas que contienen sustituyentes simples, tales como grupos cloro, trifluorometilo o nitro, en las posiciones 5 a 8. La solicitud EP-566226 es similar, pero con una variedad de sustituyentes mucho mayor en las posiciones 5 a 8. La solicitud WO-9609294 describe compuestos con sustituyentes similares en las posiciones 5 a 8 y con el sustituyente en la posición 4 que consta de algunos sistemas de anillos policíclicos. También se describen algunas quinazolinas con sustituyentes simples en las solicitudes WO-9524190, WO-9521613 y WO-9515758. Las solicitudes EP-602851 y WO-9523141 cubren derivados similares de quinazolina, en los que el grupo arilo unido en la posición 4 puede ser una de diversas estructuras de anillo heterocíclico. La solicitud EP-635498 describe ciertos derivados de quinazolina que tienen grupos alquenoilamino y alquinoilamino entre los sustituyentes en la posición 6 y un átomo de halógeno en la posición 7. La solicitud WO-9519774 describe compuestos en los que uno o más de los átomos de carbono en las posiciones 5-8 pueden sustituirse con heteroátomos, dando como resultado una gran variedad de sistemas bicíclicos en los que el anillo izquierdo es un anillo heteroarílico de 5 y 6 miembros; además, se permiten diversos sustituyentes en el anillo izquierdo. La solicitud EP-682027-A1 describe ciertas pirrolopirimidinas inhibidoras de PTKs. La solicitud WO-9519970 describe compuestos en los que el anillo aromático de la izquierda de la estructura básica de quinazolina se ha sustituido con una gran variedad de anillos heterocíclicos diferentes, de modo que los inhibidores resultantes son tricíclicos. La solicitud EP-635507 describe quinazolinas en las que un anillo heteroarílico adicional de 5 ó 6 miembros con sustitución opcional está unido en las posiciones 5 y 6.

Además de las solicitudes de patentes mencionadas anteriormente, varias publicaciones describen 4-anilinoquinazolinas: Fry, D. W., et. al., Science, 265, 1093 (1994), Rewcastle G. W., et. al., J. Med. Chem., 38, 3482 (1995) y Bridges, A. J., et. al., J. Med. Chem., 39, 267, (1996). No hay publicaciones que describan 3-cianoquinolinas como inhibidores de PTK.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1:

3

en el que:

X es un sistema de anillos arílicos bicíclicos o heteroarílicos bicíclicos de 8 a 12 átomos, en el que el anillo heteroarílico bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S, con la salvedad de que el anillo heteroarílico bicíclico no contiene enlaces O-O, S-S o S-O, y en el que el anillo arílico bicíclico o heteroarílico bicíclico puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino; o

X es un radical que tiene la fórmula:

4

en el que A es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido o disustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino;

T está unido a un carbono de A y es:

-NH(CH_{2})_{m}-, -O(CH_{2})_{m}-, -S(CH_{2})_{m}-, -NR(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}NH-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S- o -(CH_{2})_{m}NR-;

L es un anillo fenilo no sustituido o un anillo fenilo monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino; con la salvedad de que L puede ser un anillo fenilo no sustituido sólo cuando m >0 y T no es -CH_{2}NH- o -CH_{2}O-; o

L es un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros, en el que el anillo heteroarílico contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S, con la salvedad de que el anillo heteroarílico no contiene enlaces O-O, S-S o S-O, y en el que el anillo heteroarílico está opcionalmente monosustituido o disustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino;

Z es -NH-, -O-, -S-, o -NR-;

R es alquilo de 1-6 átomos de carbono o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono;

G_{1}, G_{2}, R_{1} y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,

78

R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{g}-Y-, R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y- o Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-;

o R_{1} y R_{4} son como se ha definido anteriormente y G_{1} o G_{2}, o ambos, son R_{2}-NH-;

o si cualquiera de los sustituyentes R_{1}, G_{2}, G_{3} o R_{4} están situados en átomos de carbono contiguos, entonces pueden formar juntos el radical divalente

-O-C(R_{6})_{2}-O-;

Y es un radical divalente seleccionado a partir del grupo formado por

---(CH_{2})_{a}---,

\hskip0.5cm

---O---,

\hskip0.5cm

y

\hskip0.5cm

---

\delm{N}{R _{6} }

---;

R_{7} es -NR_{6}R_{6}, -OR_{6}, -J, -N(R_{6})_{3}^{+} o -NR_{6}(OR_{6});

M es >NR_{6}, -O-, >N-(C(R_{6})_{2})_{p}NR_{6}R_{6} o >N-(C(R_{6})_{2})_{p}-OR_{6};

W es >NR_{6}, -O- o es un enlace;

Het se selecciona a partir del grupo formado por morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido, tiomorfolina S,S-dióxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetrahidropirano y

5

en el que Het está opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono o nitrógeno con R_{6}, opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono con hidroxi, -N(R_{6})_{2} o -OR_{6}, opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono con los radicales monovalentes -(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6} o -(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2}, y opcionalmente monosustituido o disustituido en un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -O(C(R_{6})_{2})_{s}O-;

R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono), fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la salvedad de que el grupo alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado;

R_{2}, se selecciona a partir del grupo formado por

6

7

8

R_{3} es, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,

79

791

R_{5} es, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,

80

R_{8} y R_{9} son, cada uno independientemente, -(C(R_{6})_{2})_{r}NR_{6} R_{6}, o -(C(R_{6})_{2})_{r}OR_{6};

J es, independientemente, hidrógeno, cloro, flúor o bromo;

Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o hidrógeno;

a = 0 ó 1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n es 0-1;

m es 0-3;

p = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 y v = 0-4, en el que la suma de u+v es 2-4;

o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico,

con la salvedad de que

cuando R_{6} es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, dicho grupo alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado;

y con la salvedad adicional de que

cuando Y es -NR_{6}- y R_{7} es -NR_{6}R_{6}, -N(R_{6})_{3}^{+} o -NR_{6}(OR_{6}), entonces g = 2-6;

cuando M es -O- y R_{7} es -OR_{6}, entonces p = 1-4;

cuando Y es -NR_{6}-, entonces k = 2-4;

cuando Y es -O- y M o W es -O-, entonces k = 1-4

cuando W no es un enlace con Het unido por medio de un átomo de nitrógeno, entonces q = 2-4

y cuando W es un enlace con Het unido por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -O- o -NR_{6}-, entonces k = 2-4,

Una primera clase de dichos compuestos es nueva, a condición de que Y sea -O(CH_{2})_{m}-, -S(CH_{2})_{m}-, NR(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}NH-, (CH_{2})_{m}S- o -(CH_{2})_{m}NR-. Una segunda clase de compuestos es nueva, a condición de que m sea 0 ó 1. Una tercera clase de compuestos es nueva, a condición de que L no sea un fenilo no sustituido.

Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico y ácidos conocidos similares aceptables

Los sistemas de anillos arílicos bicíclicos o heteroarílicos bicíclicos preferidos incluyen naftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indano, 1-oxoindano, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, naftiridina, benzofurano, 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofurano, benzotiafeno, 1,1-dioxo-benzotiafeno, indol, 2,3-dihidroindol, 1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol, benzotriazol, 1H-indazol, indolina, benzopirazol, 1,3-benzodioxol, benzooxazol, purina, ftalimida, cumarina, cromona, quinolina, terahidroquinolina, isoquinolina, bencimidazol, quinazolina, pirido[2,3-b]piridina, pirido[3,4-b]pirazina, pirido[3,2-c]piridazina, pirido[3,4-b]piridina, 1H-pirazol[3,4-d]pirimidina, 1,4-benzodioxano, pteridina, 2(1H)-quinolona, 1(2H)-isoquinolona, 2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol, 1,2-metilendioxibenceno, 2-oxindol, 1,4-bencisoxazina, benzotiazol, quinoxalina, quinolina-N-óxido, isoquinolina-N-óxido, quinoxalina-N-óxido, quinazolina-N-óxido, benzoazina, ftalazina, 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroftalazina, 2-oxo-1,2-dihidroquinolina, 2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina, 2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diacepina o cinolina.

Cuando L es un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros, los anillos heteroarílicos preferidos incluyen piridina, pirimidina, imidazol, tiazol, tiazolidina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol o 1,2,4-triazol.

Cualquiera de los anillos, o ambos, del grupo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede estar totalmente insaturado, parcialmente saturado o totalmente saturado. Un sustituyente oxo en el grupo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo carbonilo. Un sustituyente tio en el grupo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo tiocarbonilo.

Cuando L es un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros, puede estar totalmente insaturado, parcialmente saturado o totalmente saturado. El anillo heteroarílico puede estar unido a A por medio de un carbono o nitrógeno. Un sustituyente oxo en el anillo heteroarílico significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo carbonilo. Un sustituyente tio en el anillo heteroarílico significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo tiocarbonilo.

La porción alquilo de alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi, carboalquilo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, alcanoilamino, N-alquilcarbamoílo y N,N-dialquilcarbamoílo, N-alquilaminoalcoxi, N,N-dialquilaminoalcoxi incluye tanto cadenas carbonadas lineales como ramificadas. La porción alquenilo de los sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi, alquenilsulfonamido, incluye tanto cadenas carbonadas lineales como ramificadas y uno o más sitios de insaturación y todas las posibles configuraciones de isómeros. La porción alquinilo de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo, alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluye tanto cadenas carbonadas lineales como ramificadas y uno o más sitios de insaturación. Carboxi se define como un radical -CO_{2}H. Carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono se define como un radical -CO_{2}R'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Carboxialquilo se define como un radical HO_{2}C-R'''- en el que R''' es un radical alquilo divalente de 1-6 átomos de carbono. Carboalcoxialquilo se define como un radical R''O_{2}C-R'''- en el que R''' es un radical alquilo divalente y en el que R'' y R''' tienen conjuntamente 2-7 átomos de carbono. Carboalquilo se define como un radical -COR'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloxi se define como un radical -OCOR'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se define como un radical R''CO_{2}CH_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcoximetilo se define como un radical R''OCH_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se define como un radical R''SO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define como un radical R''SO_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido se definen como un radical R''SO_{2}NH-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2-6 átomos de carbono, o un radical alquinilo de 2-6 átomos de carbono, respectivamente. N-alquilcarbamoílo se define como un radical R''NHCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. N,N-dialquilcarbamoílo se define como un radical R''R'NCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono y R' y R'' pueden ser iguales o distintos. Cuando X está sustituido, es preferible que esté monosustituido, disustituido o trisustituido, siendo el monosustituido el más preferido. Es preferible que, de los sustituyentes R1 y R4, al menos uno sea hidrógeno, y lo más preferible es que ambos sean hidrógeno. También es preferible que X sea un anillo fenilo, Z sea -NH- y n = 0.

Het es un heterociclo, como se ha definido anteriormente, que puede estar opcionalmente monosustituido o disustituido con R_{6} en carbono o nitrógeno, opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono con hidroxi,

\hbox{-N(R _{6} ) _{2} }

o -OR_{6}, opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono con -(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6} o -(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2} y opcionalmente monosustituido o disustituido en un carbono saturado con -O- o -O(C(R_{6})_{2})_{s}O- divalentes (grupos carbonilo y cetal, respectivamente); en algunos casos, cuando Het está sustituido con -O- (carbonilo), el grupo carbonilo puede estar hidratado. Het puede estar unido a W cuando q = 0 por medio de un átomo de carbono en el anillo heterocíclico, o cuando Het es un heterociclo que contiene nitrógeno que también contiene un enlace carbono-nitrógeno saturado, dicho heterociclo puede estar unido a carbono, por medio del nitrógeno cuando W es un enlace. Cuando q = 0 y Het es un heterociclo que contiene nitrógeno que también contiene un enlace carbono-nitrógeno no saturado, dicho átomo de nitrógeno del heterociclo puede estar unido a carbono cuando W es un enlace y el heterociclo resultante tendrá carga positiva. Cuando Het está sustituido con R_{6}, dicha sustitución puede estar en una carbono del anillo o, en el caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, que también contiene un carbono-nitrógeno saturado, dicho nitrógeno puede estar sustituido con R_{6}, o en el caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, que también contiene un carbono-nitrógeno insaturado, dicho nitrógeno puede estar sustituido con R_{6}, en cuyo caso el heterociclo tendrá una carga positiva. Los heterociclos preferidos incluyen piridina, morfolina 2,6-disustituida, tiomorfolina 2,5-disustituida, imidazol 2-sustituido, tiazol sustituido, imidazol N-sustituido, 1,4-piperazina N-sustituida, piperadina N-sustituida y pirrolidina N-sustituida.

Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos; en tales casos, los compuestos de la presente invención incluyen los diastereómeros individuales, los racematos y los enantiómeros R y S individuales de los mismos. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más enlaces dobles; en tales casos, los compuestos de la presente invención incluyen cada uno de los posibles isómeros de configuración, así como las mezclas de estos isómeros.

Los compuestos de fórmula 1, y sus sales, pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende

(a)

hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

9

en el que R_{1}, G_{1}, G_{2}, R_{4}, Z, n y X son como se ha definido anteriormente, con un agente deshidratante, para convertir el grupo aminocarbonilo en un grupo ciano, o

(b)

hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

A_{1}-NH-A_{2}

o una sal del mismo, con un compuesto que tiene la fórmula

Q-A_{3}

en el que Q es un grupo saliente y A_{1}, A_{2} y A_{3} son tales que A_{1}-NA_{2}-A_{3} es un compuesto que se ajusta a la fórmula 1; o

(c)

hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

A_{4}-OH

o una sal del mismo, con un compuesto que tiene la fórmula

Q-A_{5}

en el que Q se ha definido anteriormente y A_{4} y A_{5} son tales que A_{4}-Q-A_{5} es un compuesto que se ajusta a la fórmula 1; o

(d)

añadir un ácido a un compuesto que tiene la fórmula 1, para preparar una sal de adición.

La preparación de los compuestos e intermediarios de la presente invención abarcados por la Fórmula 5 se describe más adelante en el Diagrama de flujo 1, en el que Z, X, n, R_{1}, G_{2}, G_{1} y R_{4} son como se ha descrito anteriormente. Según la secuencia de reacción presentada en el Diagrama de flujo 1, un éster del ácido quinolina-3-carboxílico de Fórmula 2 se hidroliza con una base, para proporcionar un ácido carboxílico de Fórmula 3. El grupo de ácido carboxílico de 3 se convierte en un acilimidazol por calentamiento con carbonildiimidazol en un disolvente inerte tal como dimetilformamida (DMF), seguido por la adición de amonio, para dar la amida 4. La deshidratación del grupo funcional amida con un agente deshidratante tal como anhídrido trifluoroacético en piridina, pentóxido de fósforo en un disolvente inerte, o similares, proporciona las 3-cianoquinolinas, 5, de la presente invención. En aquellos casos en que cualquiera de los intermediarios tenga un átomo de carbono asimétrico, pueden utilizarse en forma de racemato o en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas o en sus formas R y S ópticamente activas, respectivamente. Los ésteres del ácido quinolina-3-carboxílico de Fórmula 2, los ácidos quinolina-3-carboxílicos de Fórmula 3 y las amidas del ácido quinolina-3-carboxílico de Fórmula 4, necesarias para preparar los compuestos de la presente invención, ya se conocen en la materia o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la materia, como se detallan en las siguiente referencias:

Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li An, J. Med. Chem., 36, 2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Farmaco, 48(6), 805 (1993); Ife, Robert J.; Brown, Thomas H.; Keeling, David J.; Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413 (1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, J. Med. Chem, 12(5), 1096 (1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 1141 (1984); Pellerano, C.; Savini, L.; Massarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi, A. I., Farmaco, 45(3), 269, (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 114 (1984); solicitud de patente WO 8908105; patentes U.S. n^{os} 4.343.804, 3.470.186.

Diagrama de flujo 1

10

La preparación de los compuestos de la presente invención abarcados por la Fórmula 12 se describe más adelante en el Diagrama de flujo 2, en el que X, Z, n, R_{1}, G_{2}, G_{1} y R_{4} son como se ha descrito anteriormente. La anilina sustituida de Fórmula 6 se calienta, con o sin un disolvente, con el reactivo 7, para dar el intermediario 8, como una mezcla de isómeros. La termólisis de 8 en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como éter difenílico a 200-350ºC da lugar a las 3-cianoquinolonas de Fórmula 9; estos intermediarios pueden existir también en la forma tautomérica de 4-hidroxiquinolina. En los casos en que R_{4} es un átomo de hidrógeno, los intermediarios 9 pueden formarse como una mezcla de dos regioisómeros. Estos isómeros pueden separarse por métodos bien conocidos en la materia, incluidos, sin limitarse a los mismos, métodos de cristalización fraccionada y cromatográficos. Los isómeros separados pueden convertirse a continuación, independientemente, en los compuestos de la invención. Alternativamente, los isómeros pueden separarse en una etapa posterior de la síntesis. El calentamiento de los compuestos 9, con o sin disolvente, con un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, proporciona las 4-cloro-3-cianoquinolinas de Fórmula 10. La condensación de 10 con un reactivo nucleófilo de amina, anilina, mercaptano, tiofenol, fenol, o alcohol de Fórmula 11 proporciona las 3-cianoquinolinas intermediarias de Fórmula 12. Esta condensación puede acelerarse calentando la mezcla de reacción o utilizando catalizadores básicos tales como trialquilaminas, hidruro de sodio en un disolvente inerte, alcóxidos de sodio o de potasio en disolventes alcohólicos, y similares. En aquellos casos en los que los sustituyentes aporten un átomo de carbono asimétrico, los intermediarios pueden utilizarse en forma de racemato o en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas o en sus formas R y S ópticamente activas, respectivamente. En los casos en los que los sustituyentes aporten más de un átomo de carbono asimétrico, pueden aparecer diastereómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos en la materia, incluidos, sin limitarse a los mismos, métodos de cristalización fraccionada y cromatográficos. En aquellos casos en que los grupos R_{1}, G_{2}, G_{1} y R_{4} contienen grupos amino primarios o secundarios, es posible que los grupos amino tengan que utilizarse al principio en forma protegida, antes de la reacción con el reactivo 7. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitarse a los mismos, grupos protectores de ter-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (CBZ). El primero de estos grupos protectores puede eliminarse de los productos finales de Fórmula 12 por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético; mientras que el segundo de estos grupos protectores puede eliminarse por hidrogenación catalítica. En aquellos casos en que los grupos R_{1}, G_{2}, G_{1} y R_{4} contienen grupos hidroxilo, es posible que los grupos hidroxilo tengan que utilizarse al principio en forma protegida, antes de la reacción con el reactivo 7. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitarse a los mismos, grupos protectores de t-butildimetilsililo, tetrahidropiranilo o bencilo. Los dos primeros grupos protectores pueden eliminarse de los productos finales de fórmula 12 por tratamiento con un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico, mientras que el último grupo protector puede eliminarse por hidrogenación catalítica.

Diagrama de flujo 2

11

La preparación del intermediario 15 (idéntico al intermediario 9 del Diagrama de flujo 2) puede preparase también como se describe más adelante en el Diagrama de flujo 3. El calentamiento de la anilina sustituida de Fórmula 13 con dimetilacetal de dimetilformamida, con o sin un disolvente, proporciona los intermediarios de Fórmula 14. La reacción de 14 con el anión de litio de acetonitrilo preparado utilizando una base tal como n-butil-litio o similares en un disolvente inerte proporciona la 3-cianoquinolona, 15, o la 3-ciano-4-hidroxiquinolina, cuyos tautómeros pueden convertirse en los compuestos de la presente invención. En aquellos casos en que los grupos R_{1}, G_{2}, G_{1} y R_{4} contienen grupos amino primarios o secundarios, es posible que los grupos amino tengan que utilizarse al principio en forma protegida. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitarse a los mismos, grupos protectores de ter-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (CBZ). El primero de estos grupos protectores puede eliminarse de los productos finales de Fórmula 15 por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético; mientras que el segundo de estos grupos protectores puede eliminarse por hidrogenación catalítica. En aquellos casos en que los grupos R_{1}, G_{2}, G_{1} y R_{4} contienen grupos hidroxilo, es posible que los grupos los grupos hidroxilo tengan que utilizarse al principio en forma protegida. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitarse a los mismos, grupos protectores de t-butildimetilsililo, tetrahidropiranilo, o bencilo. Los dos primeros grupos protectores pueden eliminarse de los productos finales de fórmula 15 por tratamiento con un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico, mientras que el último de estos grupos protectores puede eliminarse por hidrogenación catalítica.

Diagrama de flujo 3

12

La preparación de los compuestos de la presente invención abarcados por las Fórmula 24 se describe más adelante en el Diagrama de flujo 4, en el que R_{1}, G_{2}, R_{4}, Z, n y X se han definido. R_{10} es alquilo de 1-6 átomos de carbono (preferiblemente isobutilo). R_{2}' es un radical seleccionado a partir del grupo formado por:

13

\vskip1.000000\baselineskip

14

\newpage

en el que R_{6}, R_{3}, R_{5}, J, s, r, u y v se han definido. Según las reacciones presentadas en el Diagrama de flujo 4, una 4-cloro-3-ciano-6-nitroquinolina, 16, puede hacerse reaccionar con una amina o anilina 17 por calentamiento en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, butanol o metoxietanol, para dar los compuestos de Fórmula 20, en los que Z es -NH-. La reacción de 16 con un mercaptano o tiofenol 18 en un disolvente inerte puede conseguirse utilizando una base tal como hidruro de sodio, para dar compuestos de Fórmula 20 en los que Z es -S-. La reacción de 16 con un alcohol o fenol 19 en un disolvente inerte puede conseguirse utilizando una base tal como hidruro de sodio, para dar compuestos de Fórmula 20, en los que Z es -O-. Los compuestos de Fórmula 20 pueden reducirse hasta formar una 6-amino-3-ciano-quinolina, 21, utilizando un agente reductor tal como hidrosulfito de sodio en un sistema bifásico que consta de tetrahidrofurano y agua, en presencia de una pequeña cantidad de catalizador de transferencia de fase, o utilizando hierro en disolventes próticos en reflujo que contienen ácido acético o cloruro de amonio. La acilación de 21 con un cloruro de ácido de Fórmula 22 o un anhídrido mixto de Fórmula 23 (que se prepara a partir del correspondiente ácido carboxílico) en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base orgánica tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina proporciona los compuestos de la presente invención de Fórmula 24. En aquellos casos en que 22 ó 23 tienen un átomo de carbono asimétrico, pueden utilizarse en forma de racemato o en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas o en sus formas R y S ópticamente activas, respectivamente. En aquellos casos en que R_{2}' contiene grupos amino primarios o secundarios, los grupos amino tendrán que protegerse al principio, antes de la formación de anhídrido o cloruro de ácido. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitarse a los mismos, grupos protectores de ter-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (CBZ). El primer grupo protector puede eliminarse de los productos finales de Fórmula 24 por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético mientras que el segundo de estos grupos protectores puede eliminarse por hidrogenación catalítica. En aquellos casos en que R_{2}' contiene grupos hidroxilo, es posible que los grupos hidroxilo tengan que utilizarse al principio en forma protegida, antes de la formación de anhídrido o cloruro de ácido. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitarse a los mismos, grupos protectores de t-butildimetilsililo, tetrahidropiranilo o bencilo. Los dos primeros grupos protectores puede eliminarse de los productos finales de Fórmula 24 por tratamiento con un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico mientras que el último grupo protector puede eliminarse por hidrogenación catalítica. En aquellos casos, en los intermediarios 17, 18 ó 19, en los que X contiene grupos amino primarios o secundarios o grupos hidroxilo, puede ser necesario proteger estos grupos antes de la reacción con 16. Pueden utilizarse los mismos grupos protectores amino o alcohol descritos anteriormente y pueden eliminarse de los productos 24 como se ha descrito anteriormente.

Diagrama de flujo 4

15

Utilizando métodos similares a los descritos anteriormente en el Diagrama de flujo 4, los intermediarios 25 puede convertirse en los compuestos de la presente invención, 26.

16

Para preparar los compuestos de la presente invención, son necesarias ciertas aminas. Algunas aminas representativas se presentan más adelante en la Lista A, en la que R_{6}, p y r son como se ha definido anteriormente. Estas aminas están disponibles en el mercado, son conocidas en la literatura química o pueden prepararse por procedimientos simples que son bien conocidos en la materia. En algunos casos, estas aminas pueden tener un átomo de carbono asimétrico; pueden utilizarse en forma de racemato o pueden resolverse y pueden utilizarse en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas u ópticamente activas, respectivamente. En toda la presente solicitud, en los Diagramas de flujo mostrados más adelante, estas aminas y otras aminas similares, se representarán por la estructura genérica de fórmula:

(R')_{2}NH, en la que esta fórmula puede representar una amina primaria o secundaria.

Lista A

17

Para preparar los compuestos de la presente invención son necesarios ciertos alcoholes. Algunos alcoholes representativos se muestran más adelante en la Lista B, en la que R_{6}, p y r son como se ha definido anteriormente. Estos alcoholes están disponibles en el mercado, son conocidos en la literatura química, o pueden prepararse por procedimientos simples que son bien conocidos en la materia. En algunos casos, estos alcoholes pueden tener un átomo de carbono asimétrico; pueden utilizarse en forma de racemato o pueden resolverse y pueden utilizarse en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas u ópticamente activas, respectivamente. En toda la presente solicitud, en los Diagramas de flujo mostrados más adelante, estos alcoholes y otros alcoholes similares, se representarán por la estructura genérica de fórmula:

R'OH

Lista B

18

Para preparar algunos de los compuestos de la presente invención son necesarios ciertos anhídridos mixtos de Fórmulas 31, 34 y 38; que se preparan como se describe más adelante en el Diagrama de flujo 5-6, en el que R_{6}, R_{10}, X, Z, n y s son como se ha definido anteriormente. J' es un átomo de halógeno como cloro, bromo o yodo, o es un grupo tosilato (p-toluenosulfonato) o mesilato (metanosulfonato). La reacción de 27 con una amina de la Lista A se consigue por calentamiento en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, o utilizando carbonato de potasio o cesio en acetona. La temperatura y duración del calentamiento dependerán de la reactividad de 27; pudiendo requerirse tiempos de reacción más prolongados y mayores temperaturas cuando s es mayor que 1. El tratamiento de 28 con un reactivo de alquil-litio, seguido por desactivación con una atmósfera de dióxido de carbono seco proporciona los ácidos carboxílicos de fórmula 29, que pueden convertirse en anhídridos mixtos de Fórmula 31 utilizando un reactivo tal como isobutilcloroformato en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de una base tal como N-metilmorfolina. Estos anhídridos pueden después utilizarse para preparar los compuestos de la presente invención, como se ha descrito anteriormente en el Diagrama de flujo 4. La reacción de 27 con un alcohol de la Lista B se consigue utilizando hidruro de sodio u otra base no nucleófila, tal como carbonato de potasio o cesio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, acetona o N,N-dimetilformamida. En algunos casos, el alcohol de la Lista B puede ser también el disolvente de la reacción. El tratamiento de 32 con un reactivo de alquil-litio, seguido por desactivación con una atmósfera de dióxido de carbono seco proporciona los ácidos carboxílicos de fórmula 33, que pueden convertirse en anhídridos mixtos de Fórmula 34 utilizando un reactivo tal como isobutilcloroformato en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de una base tal como N-metilmorfolina. Estos anhídridos pueden utilizarse después para preparar los compuestos de la presente invención, como se ha descrito anteriormente en el Diagrama de flujo 4.

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Diagrama de flujo 5

19

Como se describe más adelante en el Diagrama de flujo 6, en el que R_{1}, G_{2}, R_{4}, R_{6}, R_{10}, X, Z, n y s son como se ha definido anteriormente, los alcoholes 35 pueden protegerse con un grupo protector de t-butildimetilsililo por reacción con el cloruro de sililo respectivo en cloruro de metileno en presencia de trietilamina y 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP). Los alcoholes protegidos resultantes, 36, se convierten en los reactivos acetilénicos de Grignard, que, a su vez, se mantienen en una atmósfera de dióxido de carbono seco, para dar los ácidos carboxílicos 37. Como se ha descrito anteriormente, éstos se convierten en los anhídridos mixtos 38, que, al reaccionar con la 6-amino3-cianoquinolina 39 proporcionan 40. En la etapa final de la secuencia, se elimina el grupo protector sililo por tratamiento con ácido en una mezcla de disolventes próticos, para dar los compuestos representados por la Fórmula 41.

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Diagrama de flujo 6

20

Los compuestos de la presente invención se preparan también como se muestra más adelante en el Diagrama de flujo 7, en el que R_{1}, G_{2}, R_{4}, R_{6}, R_{10}, X, Z, n y s son como se ha definido anteriormente. J' es un átomo de halógeno como cloro, bromo o yodo, o es un grupo tosilato o mesilato. El tratamiento de 42 con un reactivo de alquil-litio a baja temperatura, seguido por desactivación con una atmósfera de dióxido de carbono seco proporciona los ácidos carboxílicos de fórmula 43, que pueden convertirse en anhídridos mixtos de Fórmula 44 utilizando un reactivo tal como isobutilcloroformato en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de una base tal como N-metilmorfolina. Estos anhídridos pueden utilizarse después para preparar los compuestos de la presente invención, por ejemplo por reacción con las 6-amino-3-cianoquinolinas 45 descritas anteriormente en los Diagramas de flujo. La reacción de 46 con un alcohol de la Lista B se consigue utilizando hidruro de sodio u otra base no nucleófila en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, para dar los compuestos de la presente invención representados por 47. En algunos casos, el alcohol de la Lista B también puede ser el disolvente de la reacción. La reacción de 46 con una amina de la Lista A proporciona los compuestos de la presente invención representados por 48, que se consiguen por calentamiento en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, o utilizando carbonato de potasio o cesio en acetona. La temperatura y duración del calentamiento dependerán de la reactividad de 46; pudiendo ser necesarios tiempos de reacción más prolongados y temperaturas superiores cuando s es mayor que 1.

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Diagrama de flujo 7

21

Utilizando métodos similares a los descritos anteriormente, 45b puede convertirse en 47b ó 48b.

22

Otros cloruros y anhídridos de ácidos carboxílicos necesarios para preparar algunos de los compuestos de la presente invención se preparan como se muestra más adelante en el Diagrama de flujo 8, en el que R_{6}, R_{3}, R_{10}, X, Z, J', n y s son como se ha definido anteriormente. Q' es un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono. Los ésteres 49, 53 ó 57 pueden hidrolizarse con una base tal como hidróxido de bario, para dar el correspondiente ácido carboxílico 50, 54, ó 58. Este ácido puede convertirse en los correspondientes cloruros de ácido carboxílico 51 ó 56, utilizando cloruro de oxalilo y N,N-dimetilformamida catalítica en un disolvente inerte, o los correspondientes anhídridos mixtos 55 ó 59, utilizando cloroformato de isobutilo y una base orgánica tal como N-metilmorfolina. El grupo saliente en los compuestos representados por la Fórmula 52 puede sustituirse por las aminas de la Lista A o los alcoholes de la Lista B, utilizando procedimientos previamente descritos, para dar los intermediarios 57 y 53, respectivamente. Estos cloruros de ácido carboxílico 51 y 56 y estos anhídridos 55 y 59 pueden utilizarse para preparar algunos de los compuestos de la presente invención, utilizando los métodos presentados anteriormente en la presente memoria en los Diagramas de flujo.

Diagrama de flujo 8

23

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Utilizando métodos idénticos a los presentados anteriormente en el Diagrama de flujo 8, es posible para preparar los cloruros de ácido carboxílico y anhídridos análogos presentados más adelante en la Lista C, en los que R_{6}, R_{3}, p y s son como se ha definido previamente. G es el radical:

24

y A es el radical:

-N(R')_{2},

\hskip0.5cm

-OR'

\hskip0.5cm

o

\hskip0.5cm

-J'

en el que -N(R')_{2} proviene de las aminas de la Lista A, -OR' proviene de los alcoholes de la Lista B y J' es un grupo saliente como se ha definido previamente. Utilizando estos cloruros de ácido carboxílico y anhídridos, siguiendo los métodos resumidos en el Diagramas de flujo anterior y atendiendo a los detalles de los ejemplos descritos más adelante, pueden prepararse muchos de los compuestos de la presente invención.

Lista C

25

Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmulas 62-63 pueden prepararse como se muestra en el Diagrama de flujo 9, en el que R_{1}, G_{2}, R_{4}, R_{6}, R_{3}, R_{10}, X, Z, J', n y s son como se ha definido anteriormente. La reacción de los cloruros de ácido carboxílico 60 y las 6-amino-3-cianoquinolinas 61, utilizando una base orgánica en un disolvente inerte, proporciona los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 62. La reacción de 62 con un alcohol de la Lista B se consigue utilizando hidruro de sodio u otra base no nucleófila, tal como carbonato de potasio o cesio, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, acetona o N,N-dimetilformamida, para dar los compuestos de la presente invención representados por 63. En algunos casos, el alcohol de la Lista B puede ser también el disolvente de la reacción. La reacción de 62 con una amina de la Lista A, para dar los compuestos de la presente invención representados por 64 se consigue por calentamiento en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. La temperatura y duración del calentamiento dependerá de la reactividad de 62; pudiendo ser necesarios tiempos de reacción más prolongados y temperaturas superiores cuando s es mayor que 1. Además, utilizando este método, los cloruros de ácido carboxílico y anhídridos mixtos presentados en la Lista C pueden utilizarse para preparar los compuestos análogos de la presente invención.

Diagrama de flujo 9

26

Aplicando los métodos resumidos anteriormente, 61b puede convertirse en 63b y 64b por medio del intermediario 62b.

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(Esquema pasa a página siguiente)

27

La reacción de 62 ó 62b con un heterociclo HET que contiene nitrógeno, que también contiene un enlace carbono-nitrógeno no saturado, se consigue por reflujo en un disolvente inerte y proporciona los compuestos de la presente invención 64c y 64d, respectivamente, en los que el compuesto porta una carga positiva. El anión de carga opuesta J'- puede sustituirse con cualquier otro anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico, utilizando una resina intercambiadora de iones apropiada.

28

Algunos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se describe más adelante en el Diagrama de flujo 10, en el que R_{1}, G_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{10}, X, Z, J', n y r son como se ha definido anteriormente. Los alcoholes acetilénicos 65 pueden acoplarse a los haluros, mesilatos o tosilatos 66, utilizando una base tal como hidruro de sodio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano. El acetileno resultante, 67, se trata a continuación con un reactivo de alquil-litio a baja temperatura. El mantenimiento de la reacción en una atmósfera de dióxido de carbono proporciona después los ácidos carboxílicos 68, que, a su vez, se hacen reaccionar con las 6-amino-3-cianoquinolinas, 69, por medio de los anhídridos mixtos, para dar los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 70. Alternativamente, los intermediarios 67 pueden prepararse partiendo de un alcohol 71, tratándolo primero con una base tal como hidruro de sodio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano y después añadiendo un acetileno 72 que tiene un grupo saliente apropiado. De manera similar, los aminoalcoholes representados por la fórmula: (R_{6})_{2}N-
(C(R_{6})_{2})_{r}-OH pueden convertirse, por reacción con 72 y aplicación de la técnicas químicas del Diagrama de flujo 10, en los compuestos de la presente invención representados por las fórmulas:

29

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(Diagrama pasa a página siguiente)

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Diagrama de flujo 10

30

Aplicando métodos similares a los descritos anteriormente, 69b puede convertirse en los compuestos de la presente invención representados por 70b.

31

Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 76 y 77 se preparan como se muestra más adelante en el Diagrama de flujo 11, en el que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y n se han definido anteriormente y las aminas HN(R'')_{2} se seleccionan a partir del grupo:

32

Sometiendo a reflujo 73 y 74 en un disolvente tal como etanol se obtiene el intermediario 75, que puede reaccionar con una amina en etanol a reflujo, para dar los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 76. El tratamiento de 75 con un exceso de un alcóxido de sodio en un disolvente inerte o en un disolvente del que proviene el alcóxido proporciona los compuestos de la presente invención de Fórmula 77.

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(Diagrama pasa a página siguiente)

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Diagrama de flujo 11

33

De manera similar a la descrita anteriormente, 74b puede convertirse en 76b ó 77b.

34

Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 83 pueden prepararse como se muestra en el Diagrama de flujo 12, en el que R_{1}, G_{2}, R_{4}, R_{6}, R_{3}, R_{10}, X, Z, n y r son como se ha definido anteriormente. La reacción de los ácidos mecaptocarboxílicos 78 con los reactivos 79 proporciona los compuestos representados por la Fórmula 80. Alternativamente, los compuestos 80 pueden prepararse a partir del mercaptano R_{3}SH utilizando el mercaptoácido 78, trietilamina y disulfuro de 2,2'-dipiridilo. La formación de anhídrido mixto, para dar 81, seguido por la condensación con las 6-amino-3-cianoquinolinas 82, proporcionan los compuestos de la presente invención.

Diagrama de flujo 12

35

Aplicando métodos similares a los descritos anteriormente, 82b puede convertirse en 83b.

36

Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmulas 86-88 pueden prepararse como se muestra en el Diagrama de flujo 13, en el que R_{1}, G_{2}, R_{1}, R_{4}, R_{5}, J', X, Z y n son como se ha definido anteriormente. Q' es alquilo de 1-6 átomos de hidrógeno, alcoxi de 1-6 átomos de hidrógeno, hidroxi, o hidrógeno. La alquilación de 84 con las 6-amino-3-cianoquinolinas 85 puede conseguirse por calentamiento en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida utilizando una base tal como carbonato de potasio, para dar los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 86. Cuando Q' es alcoxi, el grupo éster puede hidrolizarse para formar un ácido, utilizando una base tal como hidróxido de sodio en metanol. De manera similar, utilizando los intermediarios 89 y 90, pueden prepararse los compuestos de la presente invención representados por las Fórmulas 87 y 88, respectivamente.

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Diagrama de flujo 13

37

Aplicando métodos similares a los descritos anteriormente, 85b puede convertirse en 86b-88b.

38

380

Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 93 pueden prepararse como se muestra en el Diagrama de flujo 14, en el que R_{1}, G_{2}, R_{1}, R_{4}, R_{5}, X, Z y n son como se ha definido anteriormente. La reacción del reactivo 91 con las 6-amino-3-cianoquinolinas 92 se consigue utilizando un exceso de una base orgánica, tal como trietilamina, y un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, para dar los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 93.

Diagrama de flujo 14

39

Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 96 pueden prepararse como se muestra en el Diagrama de flujo 15, en el que R_{1}, G_{1}, R_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, W, Het, X, Z, k y n son como se ha definido anteriormente, por la reacción de Mitsunobu del fenol 94 y un alcohol 95 en un disolvente inerte. Alternativamente, la reacción de Mitsunobu puede aplicarse al compuesto 97, para dar 98. Este compuesto puede convertirse en 96 como se ha descrito anteriormente en el Diagrama de flujo 4. El heterociclo puede introducirse en la posición 6, utilizando los correspondientes compuestos, en los que G_{1} es hidroxi y G_{2} está situado en la posición 7.

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Diagrama de flujo 15

40

Hay algunas manipulaciones de grupos funcionales que son útiles para preparar los compuestos de la presente invención y que pueden aplicarse a varias 3-cianoquinolinas intermediarias, así como a los compuestos finales de la presente invención. Estas manipulaciones se refieren a los sustituyentes R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4}, situados en las 3-cianoquinolinas presentadas en los Diagramas de flujo anteriores. Algunas de estas manipulaciones de grupos funcionales se describen a continuación:

En el caso de que uno o más de R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} sea un grupo nitro, puede convertirse en el correspondiente grupo amino por reducción, utilizando un agente reductor tal como hierro en ácido acético, o por hidrogenación catalítica. En el caso de que uno o más de R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono por alquilación con al menos dos equivalentes de un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por calentamiento en un disolvente inerte o por alquilación reductiva, utilizando un aldehído de 1 a 6 átomos de carbono y un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio. En el caso de que uno o más de R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} sea un grupo metoxi, puede convertirse en el correspondiente grupo hidroxi por reacción con un agente de desmetilación tal como tribromuro de boro en un disolvente inerte, o por calentamiento con cloruro de piridinio, con o sin disolvente. En el caso de que uno o más de R_{1}, G_{1}, G_{2}, o R_{4} sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido o alquinilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono, mediante la reacción con un cloruro de alquilsulfonilo, cloruro de alquenilsulfonilo o cloruro de alquinilsulfonilo, respectivamente, en un disolvente inerte utilizando un catalizador básico tal como trietilamina o piridina. En el caso de que uno o más de R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por alquilación con un equivalente de un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por calentamiento en un disolvente inerte o por alquilación reductiva, utilizando un aldehído de 1 a 6 átomos de carbono y un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un disolvente prótico tal como agua o alcohol, o mezclas de los mismos. En el caso de que uno o más de R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} se hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro, anhídrido o anhídrido mixto de ácido carboxílico apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador. En el caso de que uno o más de R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} sea hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo alquenoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro, anhídrido o anhídrido mixto de ácido carboxílico apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o a trialquilamina como catalizador. En el caso de que uno o más de R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} sea hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo alquinoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro, anhídrido, o anhídrido mixto de ácido carboxílico apropiado en un disolvente inerte utilizando piridina o a trialquilamina como catalizador. En el caso de que uno o más de R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} sea un grupo carboxi o carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, puede convertirse en el correspondiente grupo hidroximetilo por reducción con un agente reductor apropiado tal como borano, borohidruro de litio o hidruro de aluminio y litio en un disolvente inerte; el grupo hidroximetilo, a su vez, puede convertirse en el correspondiente grupo halometilo por reacción en un disolvente inerte con un reactivo halogenante tal como tribromuro de fósforo, para dar un grupo bromometilo, o pentacloruro de fósforo, para dar un grupo clorometilo. El grupo hidroximetilo puede acilarse con un cloruro, anhídrido o anhídrido mixto de ácido apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador, para dar los compuestos de la presente invención con el correspondiente grupo alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, grupo alquenoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono o grupo alquinoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono. En el caso de que uno o más de R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} sea un grupo halometilo, puede convertirse en un grupo alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono por sustitución del átomo de halógeno con un alcóxido de sodio en un disolvente inerte. En el caso de que uno o más de R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} sea un grupo halometilo, puede convertirse en un grupo aminometilo, grupo N-alquilaminometilo de 2-7 átomos de carbono o grupo N,N-dialquilaminometilo de 3-14 átomos de carbono por sustitución del átomo de halógeno con amonio, una amina primaria o secundaria, respectivamente, en un disolvente inerte.

Además de los métodos descritos anteriormente en la presente memoria, existen varias solicitudes de patentes que describen métodos que son útiles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Aunque estos métodos describen la preparación de ciertas quinazolinas, también son aplicables a la preparación de las correspondientes 3-cianoquinolinas sustituidas. Los procedimientos químicos descritos en la solicitud WO-9633981 pueden utilizarse para preparar los intermediarios de 3-cianoquinolina utilizados en la presente invención, en los que R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} son grupos alcoxialquilamino. Los procedimientos químicos descritos en la solicitud WO-9633980 pueden utilizarse para preparar los intermediarios de 3-cianoquinolina utilizados en la presente invención, en los que R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} son grupos aminoalquilalcoxi. Los procedimientos químicos descritos en la solicitud WO-9633979 pueden utilizarse para preparar los intermediarios de 3-cianoquinolina utilizados en la presente invención, en los que R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} son grupos alcoxialquilamino. Los procedimientos químicos descritos en la solicitud WO-9633978 pueden utilizarse para preparar los intermediarios de 3-cianoquinolina utilizados en la presente invención, en los que R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} son grupos aminoalquilamino. Los procedimientos químicos descritos en la solicitud WO-9633977 pueden utilizarse para preparar los intermediarios de 3-cianoquinolina utilizados en la presente invención, en los que R_{1}, G_{1}, G_{2} o R_{4} son grupos aminoalquilalcoxi. Aunque las solicitudes de patentes anteriores describen compuestos en los que el grupo funcional señalado ha sido introducido en la posición 6 de una quinazolina, pueden utilizarse las mismas técnicas químicas para introducir los mismos grupo en posiciones ocupadas por los sustituyentes R_{1}, G_{1}, G_{2} y R_{4} de los compuestos de la presente invención.

Se evaluaron compuestos representativos de la presente invención en varios procedimientos estándar de análisis farmacológico que demostraron que los compuestos de la presente invención poseen una significativa actividad como inhibidores de proteína-tirosina-quinasas y son agentes antiproliferativos. Sobre la base de la actividad demostrada en los procedimientos estándar de análisis farmacológico, los compuestos de la presente invención son, por consiguiente, útiles como agentes antineoplásicos. A continuación se presentan los procedimientos de análisis utilizados y los resultados obtenidos.

Inhibición de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) utilizando enzima recombinante

Se evaluó la capacidad de compuestos representativos de prueba de inhibir la fosforilación del residuo de tirosina de un sustrato peptídico, catalizada por la enzima quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. El sustrato peptídico (RR-SRC) tiene la secuencia arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. La enzima utilizada en este procedimiento de análisis es el dominio citoplásmico, marcado con His, del EGFR. Se construyó un baculovirus recombinante (vHcEGFR52) que contenía el ADNc del EGFR, que codifica los aminoácidos 645-1186, precedido por Met-Ala-(His)_{6}. Se infectaron células Sf9 en placas de 100 mm a una mdi de 10 ufp/célula y las células se recogieron 48 h después de la infección. Se preparó un extracto citoplásmico utilizando Triton X-100 al 1%y aplicándolo a una columna de Ni-NTA. Tras lavar la columna con imidazol 20 mM, se eluyó el HcEGFR con imidazol 250 mM (en Na_{2}HPO_{4}50 mM, pH 8,0, NaCl 300 mM). Las fracciones recogidas se dializaron frente a HEPES 10 mM, pH 7,0, NaCl 50 mM, glicerol al 10%, 1 \mug/ml de antipaína y leupeptina y Pefabloc SC 0,1 mM. La proteínas se congelaron en hielo seco/metanol y se almacenaron a -70ºC.

Los compuestos de prueba se prepararon en soluciones de reserva de 10 mg/ml en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100%. Antes del experimento, se diluyeron las soluciones de reserva hasta 500 \muM con DMSO al 100% y después se prepararon diluciones seriadas hasta alcanzar la concentración deseada con tampón HEPES (HEPES 30 mM pH 7,4).

Para la reacción enzimática, se añadieron 10 \mul de cada inhibidor (a varias concentraciones) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Después se añadieron 3 \mul de enzima (dilución 1:10 en HEPES 10 mM, pH 7,4, para una concentración final de 1:120). Se dejó reposar la mezcla durante 10 min en hielo, seguido por la adición de 5 \mul de péptido (concentración final de 80 \muM), 10 \mul de tampón 4 x (Tabla A), 0,25 \mul de ^{33}P-ATP y 12 \mul de H_{2}O. Se dejó transcurrir la reacción durante 90 min a temperatura ambiente y después se transfirió todo el volumen a papeles de filtro P81 previamente cortados. Los discos de papel de filtro se lavaron 2 veces con ácido fosfórico al 0,5% y se midió la radiactividad utilizando un contador de centelleo líquido.

\newpage

Reactivo	Final	100 Reacciones
HEPES (pH 7,4) 1 M	12,5 mM	50 \mul
Na_{3}VO_{4} 10 mM	50 \muM	20 \mul
MnCl_{2} 1 M	10 mM	40 \mul
ATP 1 mM	20 \muM	80 \mul
^{33}P-ATP	2,5 \muCi	25 \mul

Los datos de inhibición para los compuestos representativos de la invención se muestran más adelante en la Tabla 1. La CI_{50} es la concentración de compuesto de prueba necesaria para reducir en un 50% la cantidad total de sustrato fosforilado. El% inhibición del compuesto de prueba se determinó para al menos tres concentraciones diferentes y el valor de CI_{50} se calculó a partir de la curva de respuesta a la dosis. El % inhibición se calculó con la siguiente fórmula:

% de inhibición = 100 - [CPM(fármaco)/CPM(testigo)] x 100

en la que CPM(fármaco) está en unidades de cuentas por minuto y es un número que expresa la cantidad de ATP radiomarcado (\gamma-^{33}P) incorporado en el sustrato peptídico RR-SRC por la enzima tras 90 minutos a temperatura ambiente en presencia del compuesto de prueba, medida por recuento de centelleo líquido. CPM(testigo) está en unidades de cuentas por minuto y es un número que expresa la cantidad de ATP radiomarcado (\gamma-^{33}P) incorporado en el sustrato peptídico RR-SRC por la enzima tras 90 minutos a temperatura ambiente en ausencia del compuesto de prueba, medida por recuento de centelleo líquido. Los valores de CPM se corrigieron para tener en cuenta la señal de fondo producida por el ATP en ausencia de la reacción enzimática. Cuando fue posible la determinación del valor de CI_{50}, se notifica en la Tabla 1; de otro modo, se muestra en la Tabla 1 el % de inhibición a una concentración del compuesto de prueba de 0,5 \muM. Múltiples entradas para el mismo compuesto indican que se analizó varias veces.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Inhibición de la quinasa del EGF-R (enzima recombinante)

41

Inhibición de la quinasa de células epiteliales (ECK)

En este procedimiento estándar de análisis farmacológico, un sustrato peptídico biotinilado se inmoviliza primero en placas de microvaloración recubiertas de neutravidina. A continuación se añaden el fármaco de prueba, la quinasa de células epiteliales (ECK), Mg^{++}, vanadato de sodio (un inhibidor de la proteína-tirosina-fosfatasa) y un tampón apropiado para mantener el pH (7,2), a los pocillos de la placa de microvaloración que contiene el sustrato inmovilizado. Después se añade ATP para iniciar la fosforilación. Tras la incubación, se lavan las placas de ensayo con un tampón adecuado, dejando que permanezca el péptido fosforilado, que se expone a un anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina conjugado con peroxidasa de rábano (HRP). Las placas tratadas con anticuerpo se lavan otra vez y se cuantifica la actividad HRP en los pocillos, que refleja el grado de fosforilación del sustrato. Se utilizó este formato no radiactivo para identificar inhibidores de la actividad tirosina-quinasa de ECK, en el que CI_{50} es la concentración de fármaco que inhibe la fosforilación del sustrato en un 50%. Los resultados obtenidos con compuestos representativos de la presente invención se presentan en la Tabla 2. Múltiples entradas para un compuesto dado indican que se analizó varias veces.

Inhibición de la actividad del receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa (KDR; el dominio catalítico del receptor de VEGF)

En este procedimiento estándar de análisis farmacológico, se mezcla la proteína KDR, en presencia o ausencia de un compuesto inhibidor, con un sustrato peptídico que se va a fosforilar (un copolímero de ácido glutámico y tirosina, E:Y :: 4:1) y otros cofactores tales como Mg^{++} y vanadato de sodio (una inhibidor de la proteína-tirosina fosfatasa) en un tampón apropiado para mantener el pH (7,2). A continuación se añaden ATP y una marcador radiactivo (ATP marcado con P^{32} o con P^{33}), para iniciar la fosforilación. Tras la incubación, el fosfato radiactivo asociado a la fracción insoluble en ácido de la mezcla de ensayo se cuantifica, y refleja el grado de fosforilación del sustrato. Se utilizó este formato no radiactivo para identificar inhibidores de la actividad tirosina-quinasa del KDR, en el que CI_{50} es la concentración de fármaco que inhibe la fosforilación del sustrato en un 50%. Los resultados obtenidos con compuestos representativos de la presente invención se presentan en la Tabla 2. Múltiples entradas para un compuesto dado indican que se analizó múltiples veces.

Ensayo de la proteína-quinasa activada por mitógenos (MAPK)

Para evaluar inhibidores de la MAP-quinasa (proteína-quinasa activada por mitógenos) se utilizó una procedimiento estándar de análisis farmacológico acoplado de dos componentes, que mide la fosforilación de un residuo de serina/treonina en una secuencia apropiada del sustrato en presencia y ausencia de un posible inhibidor. Se utilizó primero la MEK 1 (MAPKK) para activar la ERK2 (MAPK) recombinante humana y la MAPK (ERK) activada se incubó con sustrato (péptido MBP o péptido MYC) en presencia de ATP, Mg^{+2} y ATP radiomarcado con ^{33}P. El péptido fosforilado se capturó en un filtro de fosfocelulosa P 81 (filtro de papel, o incluido en la placa de microvaloración), se lavó y se hizo el recuento con métodos de centelleo.

Los sustratos peptídicos utilizados en el ensayo son MBP, sustrato peptídico (APRTPGGRR) o sustrato Myc sintético (KKFELLPTPPLSPSRR\cdot5 TFA). Las enzimas recombinantes utilizadas se prepararon en forma de proteínas de fusión con GST de la ERK 2 humana y la MEK 1 humana. Las muestras de inhibidor se prepararon en forma de reservas 10 x en DMSO al 10% y se utilizó una parte alícuota apropiada para suministrar bien 10 \mug/ml para una dosis única de análisis, o una concentración final de 100, 10, 1 y 0,1 \muM, para obtener una curva de respuesta a la dosis. Las concentraciones finales de DMSO fueron menores o iguales a 1%.

La reacción se llevó a cabo de la siguiente manera, en tampón para la quinasa, Tris 50 mM, pH 7,4 en un volumen de reacción de 50 \mul. Se añadió al tubo el volumen apropiado de tampón para la quinasa y la muestra de inhibidor. Se añadió la dilución apropiada de enzima, para proporcionar 2-5 \mug de MAPK (Erk) recombinante por tubo. El inhibidor se incubó con MAPK (Erk) durante 30 min a 0ºC. Se añadió Mek (MAPKK) recombinante (0,5-2,5 \mug) o Mek completamente activada (0,05-0,1 unidades), para activar la Erk, y se incubó durante 30 min a 30ºC. Después se añadieron el sustrato y gamma ^{33}P ATP, para obtener una concentración final de 0,5-1 mM de MBPP ó 250-500 \muM de Myc; 0,2-0,5 \muCi de gamma P 33 ATP/tubo, y una concentración final de ATP de 50 \muM. Las muestras se incubaron a 30ºC durante 30 minutos y la reacción se paró añadiendo 25 \mul de TCA al 10% enfriado con hielo. Tras enfriar las muestras en hielo durante 30 min, se transfirieron 20 \mul a papel de filtro de fosfocelulosa P 81 o a un MTP apropiado con filtro P 81 incluido. Los papeles de filtro o MTP se lavaron 2 veces con un gran volumen de ácido acético al 1%, después 2 veces con agua. Los filtros o MTP se secaron brevemente al aire antes de la adición de líquido de centelleo, y las muestras se contaron en un contador de centelleo apropiado ajustado para leer el isótopo ^{33}P. Las muestras incluían un testigo positivo (enzima activada más sustrato); un testigo sin enzima; un testigo sin sustrato; muestras con diferentes concentraciones del posible inhibidor; y muestras con inhibidores de referencia (otros compuestos activos o inhibidores no específicos, tales como estaurosporina o K252 B).

Los datos en bruto se registraron como cpm. Los replicados de muestras se promediaron y se corrigieron con respecto a las cuentas de fondo. Las medias de los datos de cpm se tabularon por grupos y se calculó el % de inhibición por un compuesto de prueba según la fórmula (cpm corregidas del testigo- cpm corregidas de la muestra/ testigo) x 100 = % de inhibición. Eb el caso de análisis de varias concentraciones de inhibidor, los valores de CI_{50} (la concentración que proporciona el 50% de la inhibición) se determinaron gráficamente a partir de la curva de respuesta a la dosis para el % inhibición o mediante un programa de ordenador apropiado. Los resultados obtenidos con compuestos representativos de la presente invención se presentan en la Tabla 2, en la que puede haber entradas separadas para el mismo compuesto, que indican que el compuesto se evaluó en más de una ocasión.

TABLA 2 Inhibición del receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa (KDR), la quinasa de células epiteliales (Eck), y la proteína-quinasa activada por mitógenos (Mek-Erk)

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TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

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Inhibición de la proliferación de células neoplásicas, medida por el número de células

Se sembraron líneas celulares tumorales humanas en placas de 96 pocillos (250 \mul/pocillo, 1-6 x 10^{4} células/ml) en medio RPMI 1640, que contenía FBS (suero bovino fetal) al 5%. Veinticuatro horas después de la siembra, se añadieron los compuestos de prueba a cinco concentraciones en intervalos logarítmicos (0,01-100 mg/ml) o a concentraciones más bajas para los compuestos más potentes. Tras 48 horas de exposición a los compuestos de prueba, las células se fijaron con ácido tricloroacético y se tiñeron con sulforrodamina B. Tras lavar con ácido tricloroacético, el colorante unido se solubilizó en base Tris 10 mM y se determinó la densidad óptica utilizando un lector de placas. En las condiciones del ensayo, la densidad óptica es proporcional al número de células en el pocillo. Las CI_{50} (concentraciones que causan un 50% de inhibición de la proliferación celular) se determinaron a partir de las curvas de inhibición de la proliferación. El procedimiento de análisis se describe en detalle en Philip Skehan et. al, J. Natl. Canc. Inst., 82, 1107-1112 (1990). Estos datos se muestran más adelante en la Tabla 3. Puede obtenerse información acerca de algunas de las líneas celulares utilizadas en estos procedimientos de análisis en la American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide, 8ª Edición.

TABLA 3 Inhibición de la proliferación de células neoplásicas, medida por el número de células (CI_{50} \mug/ml)

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Inhibición in vivo del crecimiento del carcinoma de colon humano SW620

Se evaluaron compuestos representativos de la presente invención (presentados más adelante) en un procedimiento estándar de análisis farmacológico in vivo que medía su capacidad para inhibir el crecimiento de tumores epidermoides humanos. Se cultivaron células de carcinoma de colon humano SW620 (American Type Culture Collection, Rockville, Md. #CCL-227) in vitro como se ha descrito anteriormente. Se utilizaron ratones hembras BALB/c nu/nu (Charles River, Wilmington, Mass.) en este procedimiento estándar de análisis farmacológico in vivo. Se inyectó, por vía subcutánea, una unidad de 7 x 10^{6} células en ratones. Cuando los tumores alcanzaron una masa de entre 80 y 120 mg, los ratones se asignaron de forma aleatoria a grupos de tratamiento (día cero). Los ratones se trataron por vía intravenosa una vez al día en los días 1 a 20 tras la estadificación con dosis de 30, 10, 3 ó 1 mg/kg/dosis del compuesto que se iba a evaluar, en Klucel al 0,2%. Los animales testigo recibieron sólo el vehículo. Se determinó la masa del tumor cada 7 días [(longitud x anchura^{2})/2] durante 28 días tras la estadificación. El crecimiento relativo del tumor (media de la masa del tumor en los días 7, 14, 21 y 28 dividida por la media de la masa del tumor en el día cero) se determinó para cada grupo de tratamiento. El análisis estadístico (prueba de la t de Student) del logaritmo del crecimiento relativo del tumor sirve para comparar los grupos tratados con el grupo testigo. Un valor de p (p \leq 0,05) indica una reducción estadísticamente significativa en el crecimiento relativo del tumor del grupo tratado, en comparación con el testigo con vehículo.

Se evaluó el compuesto del Ejemplo 99 para determinar su capacidad de inhibir el crecimiento del carcinoma de colon humano in vivo, utilizando el procedimiento estándar de análisis farmacológico descrito anteriormente. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 4.

TABLA 4 Inhibición in vivo del crecimiento del carcinoma de colon humano SW620 (9791CD-186) en ratones por el compuesto del Ejemplo 99. Crecimiento relativo del tumor

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a)

Compuesto administrado los días 1 a 20, por vía intravenosa

b)

Crecimiento relativo del tumor = \frac{\text{Media de la masa tumoral en los días 7, 14, 21}}{\text{Media de la masa tumoral en el día 0}}

c)

% de T/C = \frac{\text{Crecimiento relativo del tumor del grupo tratado}}{\text{Crecimiento relativo del tumor del grupo placebo}} x 100

d)

Análisis estadístico (prueba de la t de Student) del logaritmo del crecimiento relativo del tumor. Un valor de p (p = 0,05) indica una reducción estadísticamente significativa en el crecimiento relativo del tumor del grupo tratado, en comparación con el testigo con placebo.

e)

S/T = Núm. de supervivientes/ Núm. de tratados en el día +21 tras la estadificación del tumor.

Como se muestra en la Tabla 4, el compuesto del Ejemplo 99 inhibió el crecimiento tumoral; por ejemplo a 30 mg/kg (administrado por vía i.p. durante los días 1-20), el crecimiento tumoral se inhibió en un 56% en el día 7, en un 67% en el 14 y en un 60% en el día 21.

Sobre la base de los resultados obtenidos con compuestos representativos de la presente invención, los compuestos de la presente invención son agentes antineoplásicos que son útiles en el tratamiento o la inhibición del crecimiento de neoplasias, o su erradicación. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la inhibición del crecimiento, o para la erradicación, de neoplasias que expresan EGFR, tales como las de mama, riñón, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario o pulmón. Además, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la inhibición del crecimiento, o para la erradicación, de neoplasias de la mama que expresan la proteína del receptor producida por el oncogén erbB2 (Her2). Sobre la base de los resultados obtenidos, los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de la poliquistosis renal.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse solos o pueden combinarse con uno o más excipientes farmacéuticos para su administración. Por ejemplo, disolventes, diluyentes y similares, y pueden administrarse por vía oral en formas tales como comprimidos, cápsulas, polvos dispersables, gránulos o suspensiones que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a 5% de agente dispersante, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares; o por vía parenteral en forma de solución o suspensión inyectable estéril que contiene de aproximadamente 0,05 a 5% de agente dispersante en un medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 90% del principio activo, combinado con el excipiente, más generalmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso.

La dosis concreta utilizada del principio activo puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, la forma de administración y la gravedad del trastorno que se va a tratar. Sin embargo, se obtienen, en general, resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran en una dosis diaria de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del animal, administrados opcionalmente en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en forma de liberación sostenida. La dosis diaria total prevista es de aproximadamente 1 a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a 500 mg. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0,5 a 1000 mg del compuesto activo mezclado a fondo con un excipiente sólido o líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Esta pauta de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas cada día o puede reducirse la dosis proporcionalmente según lo requieran las necesidades de la situación terapéutica.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los excipientes sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los excipientes líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, de cacahuete y de sésamo, según convenga a la naturaleza del principio activo y a la forma particular de administración deseada. También pueden incluirse, ventajosamente, aditivos tradicionalmente empleados en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como saborizantes, colorantes, conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.

Las composiciones farmacéuticas preferidas, desde el punto de vista de la facilidad de preparación y administración, son las composiciones sólidas, en particular los comprimidos y las cápsulas rellenadas con sólidos o líquidos. Es preferida la administración oral de los compuestos.

En algunos casos puede ser deseable administrar los compuestos directamente en las vías respiratorias en forma de aerosol.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en forma de base libre o de sal farmacológicamente aceptable, pueden preparase en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden preparase en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir la proliferación de microorganismos.

Las formas farmacéuticas aceptables para su uso en inyecciones incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser líquida, para que pueda administrarse fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe protegerse de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El excipiente puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.

Para el tratamiento del cáncer, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otras sustancias antitumorales, o con radioterapia. Los tratamientos con otras sustancias, o con radioterapia, pueden administrarse al mismo tiempo o a diferentes tiempos del de la administración de los compuestos de la presente invención. Estas terapias combinadas pueden actuar de modo sinérgico y traducirse en un aumento de la eficacia. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con antimitóticos tales como taxol o vinblastina, agentes alquilantes tales como cis-platino o ciclofosamida, antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo o hidroxiurea, agentes de intercalación entre las bases del ADN tales como adriamicina o bleomicina, inhibidores de la topoisomerasa tales como etopósido o camptotecina, agentes antiangiogénicos tales como angiostatina y antiestrógenos tales como tamoxifeno.

A continuación se describe la preparación de ejemplos representativos de los compuestos de la presente invención.

Ejemplo 1 1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxoquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 30,2 g (245,2 mmol) de 3-metoxianilina y 41,5 g (245,2 mmol) de (etoximetileno)cianoacetato de etilo se calentó en ausencia de disolvente hasta 140ºC durante 30 minutos. Al aceite resultante se le añadieron 1200 ml de Dowtherm. La solución se sometió a reflujo con agitación en atmósfera de nitrógeno durante 22 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se recogió y se lavó con hexanos. El sólido se recristalizó en ácido acético, para dar 17 g de 1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxoquinolina-3-carbonitrilo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 200,9.

Ejemplo 2 1,4-dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxoquinolina-3-carbonitrilo

A una suspensión de 10 g (49,6 mmol) de 1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxoquinolina-3-carbonitrilo en 160 ml de anhídrido trifluoroacético se le añadieron 6 g (74,9 mmol) de nitrato de amonio durante un período de 3 horas. La mezcla se agitó durante otras dos horas. El exceso de anhídrido se eliminó a baja presión a 45ºC. El residuo se agitó con 500 ml de agua. El sólido se recogió y se lavó con agua. El sólido se disolvió en 1000 ml de ácido acético hirviendo y la solución se trató con carbón descolorante. La mezcla se filtró y se concentró hasta un volumen de 300 ml. La refrigeración dio lugar a un sólido, que se recogió, para dar lugar a 5,4 g de 1,4-dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxoquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 246.

Ejemplo 3 4-cloro-7-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 5,3 g (21,6 mmol) de 1,4-dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxoquinolina-3-carbonitrilo y 9 g (43,2 mmol) de pentacloruro de fósforo se calentó a 165ºC durante 2 horas. La mezcla se diluyó con hexanos y el sólido se recogió. El sólido se disolvió en 700 ml acetato de etilo y se lavó con solución diluida de hidróxido de sodio frío. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, para dar lugar a 5,2 g de 4-cloro-7-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color canela.

Ejemplo 4 Ester etílico del ácido 2-ciano-3-(4-nitrofenilamino)acrílico

Se mezclaron 4-nitroanilina (60,0 g, 0,435 mol) y (etoximetileno)cianoacetato de etilo (73,5 g, 0,435 mol) mecánicamente en un matraz. La mezcla se calentó a 100ºC durante 0,5 h, tras haberse fundido y resolidificado. Una porción de 114 g del el producto crudo se recristalizó en dimetilformamida, para dar 44,2 g de cristales amarillos; p.f. 227-228,5ºC.

Ejemplo 5 1,4-dihidroquinolina-6-nitro-4-oxo-3-carbonitrilo

Una suspensión espesa de 25,0 g (95,8 mmol) del éster etílico del ácido 2-ciano-3-(4-nitrofenilamino)acrílico en 1,0 l de Dowtherm A se calentó a 260ºC en atmósfera de N_{2} durante 12,5 h. La reacción enfriada se vertió en 1,5 l de hexano. El producto se recogió, se lavó con hexano y etanol caliente y se secó en vacío. Se obtuvieron 18,7 g de sólido de color marrón. Se obtuvo una muestra analítica por recristalización en dimetilformamida/etanol: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 216.

Ejemplo 6 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 31,3 g (0,147 mol) de 6-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo y 160 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 5,5 h. El oxicloruro de fósforo se eliminó en vacío y el residuo se vertió en hielo y se neutralizó con bicarbonato de sodio. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó en vacío (50ºC). Se obtuvieron 33,5 g de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 234.

Ejemplo 7 Éster etílico del ácido 2-ciano-3-(2-metil-4-nitrofenil)acrílico

Una mezcla de 2-metil-4-nitroanilina (38,0 g, 250 mmol), (etoximetileno)cianoacetato de etilo (50,8 g, 300 mmol) y 200 ml de tolueno se sometió a reflujo durante 24 h, se enfrió, se diluyó con éter-hexano 1:1 y se filtró. El sólido blanco resultante se lavó con hexano-éter y se secó, para dar 63,9 g, p.f. 180-210ºC.

Ejemplo 8 1,4-dihidroquinolina-8-metil-6-nitro-3-carbonitrilo

Una mezcla agitada de 64 g (230 mmol) del éster etílico del ácido 2-ciano-3-(2-metil-4-nitrofenil)acrílico y 1,5 l de Dowtherm A se calentó a 260ºC durante 12 h, se enfrió, se diluyó con hexano y se filtró. El sólido gris así obtenido se lavó con hexano y se secó, para dar 51,5 g, p.f. 295-305ºC.

Ejemplo 9 4-cloro-8-metil-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla agitada de 1,4-dihidroquinolina-8-metil-6-nitro-3-carbonitrilo (47 g, 200 mmol) y 200 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 4 h. El oxicloruro de fósforo se eliminó en vacío y el residuo se agitó con cloruro de metileno a 0ºC y se trató con una suspensión espesa de hielo y carbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se lavó con agua. La solución se secó y se concentró hasta un volumen de 700 ml. El producto se precipitó por adición de hexano, y se enfrió hasta 0ºC. El sólido blanco se separó por filtración y se secó, para dar 41,6 g, p.f. 210-212ºC.

Ejemplo 10 7-etoxi-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 10 g (73 mmol) de 3-etoxianilina y 12,3 g (73 mmol) de (etoximetileno)cianoacetato de etilo se calentó en 90 ml de Dowther a 140ºC durante 7 horas. A esta mezcla se le añadieron 250 ml de Dowther. La solución se agitó y se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, con eliminación periódica del etanol por destilación. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se recogió y se lavó con hexano. El sólido crudo se trató con etanol hirviendo y después se filtró, para dar 9,86 g de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 214,7.

Ejemplo 11 7-etoxi-4-hidroxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

A una suspensión de 5 g (23 mmol) de 7-etoxi-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrilo en 75 ml de anhídrido trifluoroacético se le añadieron 5,5 g (69 mmol) de nitrato de amonio durante un período de 6 horas a temperatura ambiente. El exceso de anhídrido se eliminó a baja presión a 45ºC. El residuo se agitó con 300 ml de agua. El sólido se recogió y se trató con etanol hirviendo, para dar 3,68 g de sólido de color estaño: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 259,8.

Ejemplo 12 4-cloro-7-etoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 3,45 g (13 mmol) de 7-etoxi-4-hidroxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 5,55 g (26 mmol) de pentacloruro de fósforo y 10 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla se diluyó con hexano y el sólido se recogió. El sólido se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con solución diluida de hidróxido de sodio frío. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se eliminó, para dar lugar a 2,1 g de un sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 277,7.

Ejemplo 13 8-metoxi-4-hidroxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 12,6 g (75 mmol) de 2-metoxi-4-nitroanilina y 12,7 g (75 mmol) de (etoximetileno)cianoacetato de etilo se calentó en 100 ml de Dowther a 120ºC durante toda la noche y 180ºC durante 20 horas. A esta mezcla se le añadieron 300 ml de Dowther. La solución se agitó y se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, con eliminación periódica del etanol por destilación. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se recogió y se lavó con hexano. El sólido crudo se trató con etanol hirviendo y después se filtró, para dar 12 g de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 245,8.

Ejemplo 14 4-cloro-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4 g (16 mmol) de 8-metoxi-4-hidroxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 6,66 g (32 mmol) de pentacloruro de fósforo y 15 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con hexano y el sólido se recogió. El sólido se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con solución diluida de hidróxido de sodio frío. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se eliminó, para dar lugar a 2,05 g de un sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 263,7.

Ejemplo 15 Ácido 4-clorobut-2-ianoico

Se disolvió cloruro de propargilo (2 ml, 26,84 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta -78ºC. Después se añadió de n-butil-litio (5,4 ml, 13,42 mmol, 2,5 M en n-hexano) y se agitó durante 15 min, se hizo pasar una corriente de dióxido de carbono seco a través del mismo, a -78ºC durante dos horas. La solución de reacción se filtró y se neutralizó con 3,5 ml de ácido sulfúrico al 10%. Tras la evaporación de la solución, el residuo se extrajo con éter. La solución de éter se lavó con solución saturada de salmuera y se secó con sulfato de sodio. Tras la evaporación de la solución seca de éter, se obtuvieron 0,957 g (60%) de un producto oleaginoso: EM con electronebulización m/z 116,6 (M-H^{+}).

Ejemplo 16 Ácido 4-dimetilaminobut-2-inoico

Se añadió n-butil-litio en hexano (96 ml, 2,5 M en n-hexano) lentamente a 1-dimetilamino-2-propino (20 g, 240 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo pasar dióxido de carbono seco a través de la misma durante toda la noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío, para dar 15,6 g de ácido 4-dimetilaminobut-2-inoico: espectro de masas (m/e): M-H 126.

Ejemplo 17 Bis-(2-metoxietil)-prop-2-inilamina

Se añadió bromuro de propargilo (17,8 g, 150 mmol), gota a gota, a una mezcla de bis(2-metoxietil)amina (20 g, 150 mmol) y carbonato de cesio (49 g, 150 mmol) en 350 ml de acetona. La mezcla se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después se eliminaron las sales inorgánicas por filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. A continuación se evaporaron los extractos orgánicos, para dar 20 g de bis-(2-metoxietil)-prop-2-inilamina: espectro de masas (m/e): M+H 172.

Ejemplo 18 Ácido 4-[bis-(2-metoxietil)-amino]-but-2-inoico

Se añadió n-butil-litio en hexano (42 ml, 2,5 M en n-hexano) lentamente a bis-(2-metoxietil)-prop-2-inilamina (18 g, 105 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo pasar a través de la misma dióxido de carbono seco durante toda la noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío, para dar 18 g de ácido 4-[bis-(2-metoxietil)-amino]-but-2-inoico: espectro de masas (m/e):M-H 214.

Ejemplo 19 1-metil-4-prop-2-inilpiperazina

Se añadió bromuro de propargilo (23,8 g, 200 mmol), gota a gota, a una mezcla de 1-metilpiperazina (20 g, 200 mmol) y carbonato de cesio (65 g, 200 mmol) en 350 ml de acetona. La mezcla se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después se eliminaron las sales inorgánicas por filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. A continuación se evaporaron los extractos orgánicos, para dar 7,5 g de 1-metil-4-prop-2-inilpiperazina: espectro de masas (m/e): M+H 139.

Ejemplo 20 Ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-but-2-inoico

Se añadió n-butil-litio en hexano (17,2 ml, 2,5 M en n-hexano), lentamente, a 1-metil-4-prop-2-inilpiperazina (6,0 g, 43,5 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo pasar a través de la misma dióxido de carbono seco durante toda la noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío, para dar 7 g de ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-but-2-inoico: espectro de masas (m/e):M-H 181.

Ejemplo 21 (2-metoxietil)-metilprop-2-inilamina

Se añadió bromuro de propargilo (26,8 g, 225 mmol), gota a gota, a una mezcla de N-(2-metoxietil)metilamina (20 g, 225 mmol) y carbonato de cesio (73 g, 225 mmol) en 350 ml de acetona. La mezcla se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después se eliminaron las sales inorgánicas por filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. A continuación se evaporaron los extractos orgánicos, para dar 14 g de (2-metoxietil)-metilprop-2-inilamina: espectro de masas (m/e): M+H 127.

Ejemplo 22 Ácido 4-[(2-metoxietil)-metilamino]-but-2-inoico

Se añadió n-butil-litio en hexano (37,8 ml, 2,5 M en n-hexano), lentamente, a (2-metoxietil)-metilprop-2-inilamina (12,0 g, 94,5 mmol) en 90 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo pasar a través de la misma dióxido de carbono seco durante toda la noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío, para dar 15 g del ácido 4-[(2-metoxietil)-metilamino]-but-2-inoico: espectro de masas (m/e): M-H 170.

Ejemplo 23 Alilmetilprop-2-inilamina

Se añadió bromuro de propargilo (33,4 g, 281 mmol), gota a gota, a una mezcla de isopropilmetilamina (20 g, 281 mmol) y carbonato de cesio (90 g, 281 mmol) en 350 ml de acetona. La mezcla se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después se eliminaron las sales inorgánicas por filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. A continuación se evaporaron los extractos orgánicos, para dar 4,6 g de alilmetilprop-2-inilamina: espectro de masas (m/e): M+H 110.

Ejemplo 24 Ácido 4-(alilmetilamino)-but-2-inoico

Se añadió n-butil-litio en hexano (16,4 ml, 2,5 M en n-hexano) lentamente a alilmetilprop-2-inilamina (4,5 g, 46 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo pasar a través de la misma dióxido de carbono seco durante toda la noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío, para dar 4,1 g del ácido 4-(alilmetilamino)-but-2-inoico: espectro de masas (m/e): M-H 152.

Ejemplo 25 Ácido 4-metoximetoxi-but-2-inoico

A una suspensión de 8,2 g de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral en 271 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, con agitación en atmósfera de nitrógeno, se añadieron, gota a gota, 10 g de alcohol propargílico durante 15 min. La mezcla se agitó durante otros 30 min. A la mezcla agitada a 0ºC se le añadieron 15,8 g de éter clorometilmetílico. Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó del filtrado. El residuo se destiló (35-38ºC, 4 mm), para dar lugar a 8,5 g de un líquido. El destilado se disolvió en 200 ml de éter. La solución se agitó en atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta -78ºC, mientras se añadían 34,1 ml de n-butil-litio 2,5 molar en hexanos, durante 15 min. Se continuó la agitación durante otras 1,5 h. Se hizo pasar dióxido de carbono seco sobre la superficie de la mezcla de reacción agitada mientras se calentaba desde -78ºC hasta la temperatura ambiente. La mezcla se agitó en atmósfera de dióxido de carbono durante toda la noche. La mezcla se vertió en una mezcla de 14 ml de ácido clorhídrico y 24 ml de agua. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se mantuvo a 100ºC a 4 mm durante 1 h, para dar lugar a 10,4 g del ácido 4-metoximetoxi-but-2-inoico.

Ejemplo 26 Ácido 4-bromocrotónico

Siguiendo el método de Braun [Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 (1930)], se enfriaron 11,76 ml (17,9 grams 0,1 moles) de 4-bromocrotonato de metilo en 32 ml de etanol y 93 ml de agua hasta -11ºC. La reacción se agitó vigorosamente y se añadieron 15,77 g (0,05 moles) de hidróxido de bario en polvo fino, en porciones, durante un período de aproximadamente una hora. Se continuó la refrigeración y la agitación vigorosa durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo después con 100 ml de éter. La capa acuosa se trató con 2,67 ml (4,91 g; 0,05 moles) de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla resultante se extrajo con porciones de 3-100 ml de éter. Los extractos de éter combinados se lavaron con 50 ml de salmuera, después se secaron con sulfato de sodio. La solución se transformó en un aceite en vacío, que se recogió en aproximadamente 400 ml de heptano hirviendo, para dar lugar a una goma. La solución de heptano se separó y se hirvió, hasta obtener aproximadamente 50 ml. Tras enfriar, se obtuvieron 3,46 g del producto.

Ejemplo 27 Ácido 4-(2-metoxi-etoxi)-but-2-inoico

A una suspensión de 6,04 g (151 mmol) de hidruro de sodio al 60% en 200 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añadieron 10 g (131,4 mmol) de 2-metoxietanol, gota a gota, durante 15 min. Tras 1 h, se añadieron 19,54 g (131,4 mmol) de bromuro de propargilo al 80 %, gota a gota. Tras agitar durante 17 h a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó. El residuo se destiló (48-51ºC, 4 mm), para dar 11,4 g de un líquido incoloro, que se disolvió en 250 ml de éter y se enfrió hasta -78ºC con agitación en atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añadieron 39,95 ml (99,9 mmol) de solución de n-butil-litio 2,5 M en hexanos, gota a gota, durante 15 min. Tras 1,5 h, se burbujeó con dióxido de carbono seco, mientras se calentaba lentamente la mezcla hasta la temperatura ambiente. La mezcla se mantuvo en una atmósfera de dióxido de carbono durante toda la noche. A la mezcla se le añadieron 100 ml de ácido clorhídrico 3 N y cloruro de sodio sólido. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se mantuvo en vacío, para dar lugar a 11,4 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e, modo negativo): M-H 156,8.

Ejemplo 28 Ácido 4-(metoximetoxi)-but-2-inoico

A una suspensión de 8,2 g (205 mmol) de hidruro de sodio al 60% en 271 ml de tetrahidrofurano se añadieron, gota a gota, a 0ºC con agitación, 10,0 g (178,4 mmol) de alcohol propargílico. Tras 30 min, se añadieron 15,8 g (196,2 mmol) de éter clorometilmetílico. Tras agitar durante el fin de semana a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó. El residuo se destiló (35-38ºC, 4 mm), para dar 8,54 g de un líquido incoloro, que se disolvió en 200 ml de éter y se enfrió hasta -78ºC con agitación en atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añadieron 34,1 ml (85,3 mmol) de solución de n-butil-litio 2,5 M en hexanos, gota a gota, durante 15 min. Tras 1,5 h, se burbujeó con dióxido de carbono seco, mientras se calentaba lentamente la mezcla hasta la temperatura ambiente. La mezcla se mantuvo en una atmósfera de dióxido de carbono durante toda la noche. A la mezcla se le añadieron 14 ml de ácido clorhídrico en 24 ml de agua. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se mantuvo en vacío, para dar lugar a 10,4 g del compuesto del título en forma de líquido.

Ejemplo 29 Ácido 4-((2S)-2-metoximetilpirrolidin-1-il)butinoico

Se añadió una solución de n-butil-litio en hexano (35,9 mmol) durante 10 min a una solución de 5,49 g (35,9 mmol) de (2S)-2-metoximetil-1-prop-2-inilpirrolidina en 100 ml de THF a -78ºC en atmósfera de N_{2}. Tras agitar en frío durante 1 h, se burbujeó CO_{2} en la solución mientras alcanzaba lentamente 25ºC. Tras agitar durante toda la noche, se añadieron 100 ml de agua, la reacción se extrajo con acetato de etilo y los extractos se desecharon. La reacción se ajustó hasta pH 7 con H_{2}SO_{4} al 20% y el disolvente se eliminó. Se preparó una suspensión espesa del residuo en metanol y se filtró. El filtrado se evaporó y se secó en vacío, para dar 7,06 g del ácido 4-((2S)-2-metoximetilpirrolidin-1-il)butinoico en forma de espuma de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 198,0.

Ejemplo 30 (2S)-2-metoximetil-1-prop-2-inilpirrolidina

Una mezcla de 4,82 g (41,9 mmol) de S-2-(metoximetil)pirrolidina, 13,7 g (41,9 mmol) de carbonato de cesio y 5,00 g (41,9 mmol) de bromuro de propargilo en 80 ml de acetona se agitó a 25ºC durante toda la noche. La reacción se filtró y el disolvente se eliminó del filtrado. El residuo se diluyó con un pequeña cantidad de agua y NaHCO_{3} saturado y se extrajo con éter. El extracto se trató con Darco, se secó y se evaporó, para dar 5,93 g de (2S)-2-metoximetil-1-prop-2-inilpirrolidina en forma de aceite de color amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): 153,8.

Ejemplo 31 Ácido 4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)but-2-inoico

Se añadió n-butil-litio en hexano (55,8 mmol), gota a gota, a una solución de 10,1 g (55,8 mmol) de 3-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)but-2-ina en 185 ml de THF a -78ºC en atmósfera de N_{2}. Tras agitar a -78ºC durante 1 h, se burbujeó CO_{2} en la solución mientras alcanzaba lentamente 25ºC. Tras agitar durante toda la noche, la reacción se diluyó con 150 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo y los extractos se desecharon. La solución se ajustó hasta pH 6 con ácido sulfúrico 2 M y se evaporó. Se preparó una suspensión espesa del residuo en metanol y se filtró. El filtrado se evaporó y se secó en vacío, para dar 4,5 g del ácido 4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)but-2-inoico en forma de sólido amorfo de color marrón: espectro de masas electronebulización, m/e): M+H 225,8.

Ejemplo 32 3-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)but-2-ino

Una mezcla de 10,0 g (69,9 mmol) de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano, 22,8 g (69,9 mmol) de carbonato de cesio y 8,32 g (69,9 mmol) de bromuro de propargilo en 165 ml de acetona se agitó durante toda la noche a 25ºC. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. Se añadió una pequeña cantidad de agua y NaHCO_{3} saturado al residuo y se extrajo con éter. Los extractos de éter se trataron con Darco, se secaron y se evaporaron, para dar 10,8 g de 3-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)but-2-ino en forma de aceite de color amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 181,8.

Ejemplo 33 4-benciloxi-2-(dimetilaminometilenoamino)-5-metoxibenzoato de metilo

Una mezcla agitada de 70,0 g (244 mmol) de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzoato de metilo (Phytochemistry 1976, 15, 1095) y 52 ml de dimetilacetal de dimetilformamida se calentó a 100ºC durante 1,5 h, se enfrió y se evaporó directamente en alto vacío, para dar 81,3 g de un sólido blancuzco, p.f. 134-140ºC; RMN (CDCl_{3}) d 3,01 (s, M_{2}N).

Ejemplo 34 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

A una solución agitada de 26,9 ml de n-butil-litio (2,5 M en hexano) en 50 ml de THF a -78ºC se añadieron a 3,51 ml de acetonitrilo en 20 ml de THF durante 10 min. Tras agitar a -78ºC durante 30 min, la mezcla se trató con 10 g de 4-benciloxi-2-(dimetilaminometilenoamino)-5-metoxibenzoato de metilo en 20 ml de THF durante 5 min. Tras 15 min a -78ºC la mezcla agitada se calentó hasta 0ºC durante otros 30 min. Después se trató con 5 ml de ácido acético, se calentó hasta 25ºC y se agitó durante 30 min. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso. El sólido blancuzco resultante se filtró, se lavó con agua, acetato de etilo y éter. Tras secar, se obtuvieron 4,5 g de 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido blancuzco, descompuesto >255ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 307.

Ejemplo 35 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

A una suspensión agitada de 1 g de 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en 10 ml de cloruro de metileno se le añadieron 5 ml de cloruro de oxalilo (2 M en cloruro de metileno) y 2 gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla se sometió a reflujo durante 20 min y se le añadió lentamente bicarbonato de sodio acuoso, hasta que cesó la formación de burbujas. Tras la separación de las capas, la capa orgánica se evaporó hasta obtener un pequeño volumen, después se la hizo pasar a través de un tapón de magnesol. La elución con 50 ml de cloruro de metileno, seguida por evaporación, proporcionó 0,6 g de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color amarillo pálido, p.f. 282-284ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 325.

Ejemplo 36 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una suspensión agitada de 0,54 g de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en 10 ml de cloruro de metileno se enfrió hasta 0ºC. Se le añadieron 10 ml de tricloruro de boro (1 M in cloruro de metileno). La mezcla se oscureció mientras se calentaba hasta la temperatura ambiente y un sólido precipitó. Tras agitar durante 1 hora, no se observó reacción adicional. El sólido (material de partida sin reaccionar) se separó por filtración, la solución restante se enfrió hasta 0ºC y se desactivó por adición, gota a gota, de metanol. Tras la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en cloruro de metileno/metanol/acetona. La purificación de este residuo se realizó utilizando cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 1 a 5 por ciento de metanol/cloruro de metileno, para proporcionar 0,075 g de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo, descompuesto >245ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 235,2.

Ejemplo 37 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,070 g de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,062 g de 3-(4-piridil)-1-propanol y 0,235 g de trifenilfosfina en 3 ml de cloruro de metileno en atmósfera de nitrógeno se enfrió hasta 0ºC. Se le añadieron 0,14 ml de azodicarboxilato de dietilo, gota a gota. Tras 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 horas. La mezcla se concentró hasta 1 ml y se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 1 a 2 por ciento de metanol/cloruro de metileno, para proporcionar 0,090 g de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de goma blancuzca.

Ejemplo 38 4-cloro-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4,0 g (20 mmol) de 1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxoquinolina-3-carbonitrilo y 8,3 g (40 mmol) de pentacloruro de fósforo se calentó a 165ºC durante 3 horas. La mezcla se diluyó con hexanos y el sólido se recogió. El sólido se mezcló con salmuera y solución diluida de hidróxido de sodio y se extrajo varias veces con una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, para dar lugar a 3,7 g de 4-cloro-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 218,9.

Ejemplo 39 3-carbetoxi-4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinolina

Una mezcla de 30,6 g de 4-aminoveratrol y 43,2 g de etoximetilenomalonato de dietilo se calentó a 100 durante 2 h y a 165ºC durante 0,75 h. El intermediario así obtenido se disolvió en 600 ml de éter difenílico y la solución resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 h, se enfrió y se diluyó con hexano. El sólido resultante se filtró, se lavó con hexano, seguido por éter, y se secó, para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color marrón, p.f. 275-285ºC.

Ejemplo 40 3-carbetoxi-4-cloro-6,7-dimetoxilquinolina

Una mezcla de 28,8 g de 3-carbetoxi-4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinolina y 16,6 ml de oxicloruro de fósforo se agitó a 110ºC durante 30 min, se enfrió hasta 0ºC y se trató con una mezcla de hielo e hidróxido de amonio. El sólido gris resultante se filtró, se lavó con agua y éter, y se secó, p.f. 147-150ºC.

Ejemplo 41 2-ciano-3-(3,4-dimetoxifenilamino)acrilato de etilo

Una mezcla de 7,66 g de 4-aminoveratrol, 8,49 g de etoximetilenocianoacetato de etilo y 20 ml de tolueno se calentó a 100ºC durante 90 min. El tolueno se evaporó, para dar un sólido, p.f. 150-155ºC.

Ejemplo 42 1,4-dihidro-6,7-dimetoxi-4-oxoquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 40 g de etil 2-ciano-3-(3,4-dimetoxifenilamino)acrilato y 1,2 l de Dowtherm® A se sometió a reflujo durante 10 h, se enfrió y se diluyó con hexano. El sólido resultante se filtró, se lavó con hexano seguido por diclorometano, y se secó; p.f. 330-350ºC (descompuesto).

Ejemplo 43 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla agitada de 20 g de 1,4-dihidro-6,7-dimetoxi-4-oxoquinolina-3-carbonitrilo y 87 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 2 h, se enfrió y se evaporó para eliminar las sustancias volátiles. El residuo se agitó a 0ºC con diclorometano-agua mientras se añadía carbonato de sodio sólido hasta que la capa acuosa alcanzó pH 8. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró. La recristalización en diclorometano dio lugar un sólido, p.f. 220-223ºC.

Ejemplo 44 2-(dimetilaminometilenoamino)benzoato de metilo

A una solución agitada de 7,56 g de antranilato de metilo en 50 ml de dimetilformamida a 0ºC se añadieron 5,6 ml de oxicloruro de fósforo durante 15 m. La mezcla se calentó a 55 durante 45 m, se enfrió hasta 0ºC y se diluyó con diclorometano. La mezcla se alcalinizó a 0ºC añadiendo lentamente NaOH 1 N frío hasta pH 9. La capa de diclorometano se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró hasta obtener un aceite.

Ejemplo 45 1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla agitada de 1,03 g de 2-(dimetilaminometilenoamino)benzoato de metilo, 0,54 g de metóxido de sodio, 1,04 ml de acetonitrilo y 10 ml de tolueno se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió, se trató con agua y se llevó hasta pH 3 por adición de HCl diluido. El sólido resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en etanol, para dar un sólido, p.f. 290-300ºC.

Ejemplo 46 Éster metílico del ácido 4-(3-cloropropoxi)-5-metoxibenzoico

Una mezcla de 102,4 g (411,7 mmol) de p-toluenosulfonato de 3-cloropropilo, 75 g (411,7 mmol) del éster metílico del ácido 4-hidroxi-5-metoxibenzoico, 75,7 g (547,5 mmol) de carbonato de potasio y 1,66 g (4,1 mmol) de cloruro de metiltricaprilo y amonio en 900 ml de acetona se agitó rápidamente en condiciones de reflujo durante 18 h. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó, para dar lugar a 106 g del compuesto del título tras recristalización en una mezcla de cloroformo-hexano.

Ejemplo 47 Éster metílico del ácido 4-(2-cloroetoxi)-5-metoxibenzoico

Utilizando un método idéntico al del Ejemplo 46, se convirtieron 77 g del éster metílico del ácido 4-hidroxi-5-metoxibenzoico, 99,2 g de p-toluenosulfonato de 2-cloroetilo, 77,7 g de carbonato de potasio y 1,7 g (4,1 mmol) de cloruro de metiltricaprilo y amonio, en 91,6 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e,): M+H 245,0.

Ejemplo 48 Éster metílico del ácido 4-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoico

A una solución de 100 g (386,5 mmol) del éster metílico del ácido 4-(3-cloropropoxi)-5-metoxibenzoico en 300 ml de ácido acético se añadieron, gota a gota, 100 ml de ácido nítrico al 70%. La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 1 h y después se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con cloroformo. La solución orgánica se lavó con hidróxido de sodio diluido y después se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó. Se añadió éter a la mezcla y se agitó hasta que se depositó un sólido. El sólido se recogió por filtración, para dar lugar a 98 g del éster metílico del ácido 4-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoico en forma de cristales blancos: espectro de masas (electronebulización, m/e,): M+H 303,8; 2M+NH_{4} 623,9.

Ejemplo 49 Éster metílico del ácido 4-(2-cloroetoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoico

Utilizando un método idéntico al del Ejemplo 48, se sometieron a nitración 85 g del éster metílico del ácido 4-(2-cloroetoxi)-5-metoxibenzoico, para dar 72 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 2M+NH_{4} 595,89.

Ejemplo 50 Éster metílico del ácido 2-amino-4-(3-cloropropoxi)-5-metoxibenzoico

Una mezcla de 91 g (299,6 mmol) del éster metílico del ácido 4-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoico y 55,2 g (988,8 mmol) de hierro se agitó mecánicamente en condiciones de reflujo en una mezcla que contenía 60,1 g de cloruro de amonio, 500 ml de agua y 1300 ml de metanol durante 5,5 h. La mezcla se concentró y se mezcló con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con 300 ml de éter-hexano 2:1. Tras dejar reposar, se obtuvieron 73,9 g del compuesto del título en forma de sólido de color rosado: espectro de masas (electronebulización, m/e): 2M-HCl+H 511,0; M+H 273,8.

Ejemplo 51 Éster metílico del ácido 2-amino-4-(2-cloroetoxi)-5-metoxibenzoico

Una mezcla de 68,2 g (235,4 mmol) del éster metílico del ácido 4-(2-cloroetoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoico y 52,6 g (941,8 mmol) de hierro se agitó mecánicamente en condiciones de reflujo en una mezcla que contenía 62,9 g de cloruro de amonio, 393 ml de agua y 1021 ml metanol durante 15 h. La mezcla se concentró y se mezcló con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. La solución se concentró hasta 200 ml y se diluyó con 250 de hexano caliente. Tras dejar reposar, se obtuvieron 47,7 g del compuesto del título en forma de sólido: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 259,8.

Ejemplo 52 7-(2-cloroetoxi)-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 25 g (96,3 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-4-(2-cloroetoxi)-5-metoxibenzoico y 17,2 g (144,4 mmol) de dimetilacetal de dimetilformamida se calentó hasta reflujo durante 1,5 h. El exceso de reactivos se eliminó a baja presión, para dejar 30,3 g de un residuo que se disolvió en 350 ml de tetrahidrofurano. En un matraz separado, se añadieron a una solución agitada de 80,9 ml de n-butil-litio 2,5 M en hexano en 300 ml de tetrahidrofurano a -78ºC, gota a gota, 8,3 g (202,1 mmol) de acetonitrilo durante 40 min. Tras 30 min, la solución de amidina anterior se añadió, gota a gota, durante 45 min a -78ºC. Tras 1 h, se añadieron 27,5 ml de ácido acético y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó y se añadió agua. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua y éter. Tras secar en vacío, se obtuvieron 18,5 g del compuesto del título en forma de polvo de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 278,8.

Ejemplo 53 7-(3-cloropropoxi)-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando el método de ejemplo 52 y partiendo de 6,01 g de la correspondiente amidina, 1,58 g de acetonitrilo y 15,35 ml de solución de n-butil-litio, se obtuvieron 3,7 g del compuesto del título en forma de polvo de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 292,8; 2M+H 584,2.

Ejemplo 54 7-(3-cloropropoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 3,5 g (12 mmol) de 7-(3-cloropropoxi)-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 28 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 1,5 h. El exceso de reactivo se eliminó a baja presión. El residuo se mezcló con hidróxido de sodio diluido y acetato de etilo, enfriados en hielo. La mezcla se extrajo con una combinación de acetato de etilo y tetrahidrofurano. Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron a través de una columna corta de gel de sílice. Los disolventes se eliminaron, para dar lugar a 3,2 g del compuesto del título en forma de sólido de color rosado, que se utilizó sin purificación ulterior.

Ejemplo 55 7-(2-cloroetoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 8 g (28,7 mmol) de 7-(2-cloroetoxi)-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 18,2 g (143,5 mmol) de cloruro de oxalilo en 80 ml de cloruro de metileno que contenía 0,26 g de dimetilformamida se agitó en condiciones de reflujo durante 2,5 h. El disolvente se eliminó. El residuo se mezcló con hidróxido de sodio diluido frío y se extrajo varias veces con acetato de etilo y tetrahidrofurano. Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio y la solución se hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice. Los disolventes se eliminaron, para dar lugar a 6,0 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco, que se utilizó sin purificación ulterior.

Ejemplo 56 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 7,95 g (32,6 mmol) de 6-etoxi-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo y 50 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 3 h 40 min. El oxicloruro de fósforo se eliminó en vacío y se preparó una suspensión espesa del residuo en agua con hielo. Se añadió NaHCO_{3} sólido (pH 8) y el producto se recogió por filtración, se lavó a fondo con agua y se secó en vacío (40ºC). El rendimiento fue 7,75 g de 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 262,8, 264,8.

Ejemplo 57 6-etoxi-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 10,2 g (45,3 mmol) de 2-amino-5-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo y 10,8 g (90,7 mmol) de dimetilacetal de dimetilformamida en 50 ml de dimetilformamida se sometió a reflujo durante 3 h. El material volátil se eliminó y el residuo se sometió a tratamiento azeotrópico con tolueno y se secó en vacío, para dar la formamidina en forma de jarabe de color morado. Se diluyó n-butil-litio (100 mmol) en hexano con 60 ml de tetrahidrofurano a -78ºC. Se añadió una solución de 4,18 g (102 mmol) de acetonitrilo en 80 ml de tetrahidrofurano durante 15 min y la solución se agitó durante 20 min. La formamidina cruda se disolvió en 80 ml de tetrahidrofurano y se añadió, gota a gota, a la solución fría durante 0,5 h. Tras agitar durante 2 h, la reacción se desactivó a -78ºC con 13 ml de ácido acético. Se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y el material volátil se eliminó en vacío. Se formó una suspensión espesa del residuo con agua y el producto crudo se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. A continuación se lavó este material con cloroformo y se secó, para dar 7,95 g de 6-etoxi-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo, en forma de cristales amarillos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M-H 243,2.

Ejemplo 58 2-amino-5-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo

Una mezcla de 17,0 g (66,7 mmol) de 5-etoxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo, 13,1 g (233 mmol) de hierro en polvo y 17,7 g (334 mmol) de cloruro de amonio en 95 ml de agua y 245 ml de metanol se sometió a reflujo durante 4,5 h. Se añadieron otros 13,1 g de hierro, seguido por reflujo durante 2,5 h. Después se añadieron otros 13,1 g de hierro y 17,7 g de cloruro de amonio y se continuó a reflujo durante 12 h. La reacción se filtró a través de Celite y el metanol se eliminó del filtrado. El filtrado se extrajo con cloroformo y los extractos se trataron con Darco, se evaporaron y se secaron en vacío (50ºC). El rendimiento fue 11,0 g de 2-amino-5-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo en forma de cristales de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 225,9.

Ejemplo 59 5-etoxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo

Una mezcla de 15,0 g (74,1 mmol) de 3-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo en 45 ml de ácido acético se trató con 15 ml de ácido nítrico concentrado, gota a gota, durante 12 min. La reacción se mantuvo a 55ºC durante 45 min, se enfrió hasta 25ºC y se vertió en agua con hielo. El producto se extrajo con cloruro de metileno y los extractos se lavaron con agua e hidróxido de sodio diluido, se secaron y se evaporaron. El rendimiento fue 17,8 g de 5-etoxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo, en forma de cristales amarillos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 256,0.

Ejemplo 60 3-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo

Una mezcla de 24,3 g (134 mmol) de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo, 36,8 g (267 mmol) de carbonato de potasio anhidro y 31,4 g (201 mmol) de yoduro de etilo en 500 ml de dimetilformamida se agitó a 100ºC durante 5,5 h. Se añadió una cantidad adicional de yoduro de etilo (31,4 g) y carbonato de potasio (18,4 g) y se continuó el calentamiento durante 2 h más. La reacción se filtró y el material volátil se eliminó del filtrado en vacío. Se formó una suspensión espesa del residuo con agua y se filtró para recoger el producto, que se lavó con agua y se secó. La recristalización en heptano dio lugar a 15,6 g de 3-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo en forma de cristales blancos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 210,9.

Ejemplo 61 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo

Una solución de 30,8 g (183 mmol) de ácido 3-hidroxi-4-metoxibenzoico y 6 ml de ácido sulfúrico concentrado en 600 ml de metanol se sometió a reflujo durante toda la noche. La mayor parte del disolvente se eliminó y la solución restante se vertió en 600 ml de agua que contenía 25 g de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con éter, se trató con Darco, se secó y se evaporó. El rendimiento fue 31,8 g de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo en forma de cristales de color amarillo pálido.

Ejemplo 62 N'-[2-carbetoxi-4,5-bis(2-metoxietoxi)fenil]-N,N-dimetilformamidina

A una solución agitada de 15,7 g (50 mmol) de 2-amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo (WO-96130347) en 50 ml de DMF a 0ºC se añadió oxicloruro de fósforo (5,6 ml, 60 mmol) durante 15 min. La solución resultante se calentó a 55ºC durante 45 m, se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno y se trató a 0ºC con 200 ml de hidróxido de sodio 1 N durante 2 min. La capa orgánica se separó y se lavó a 0ºC con agua. La solución se secó y se evaporó en presencia de tolueno añadido, para dar 18,4 g de un aceite de color ámbar; RMN (CDCl_{3}) \delta 6 3,02 (s, Me_{2}N).

Ejemplo 63 1,4-dihidroquinolina-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-carbonitrilo

A una solución agitada de n-butil-litio (44 ml de una solución 2,5 M en hexano; 110 mmol) en 65 ml de THF a -78ºC se le añadió una solución de acetonitrilo (5,85 ml, 112 mmol) en 110 ml de THF durante 10 m. Tras agitar a -78ºC durante 15 m, la mezcla se trató con una solución de N'-[2-carbetoxi-4,5-bis(2-metoxietoxi)fenil]-N,N-dimetilformamidina en 75 ml de THF durante 20 min. Tras 30 min a -78ºC la mezcla agitada se trató con ácido acético (14,3 ml, 250 mmol). La mezcla se calentó hasta 25ºC y se agitó durante 2 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se diluyó con agua. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó, para dar 10,7 g; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 319,2.

Ejemplo 64 4-cloro-5,6-bis(2-metoxietoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla agitada de 1,4-dihidroquinolina-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-carbonitrilo 9,68 g, 30,4 mmol) y 30 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 1,5 h. La solución resultante se concentró en vacío y el residuo se agitó con cloruro de metileno a 0ºC, mientras se añadían agua con hielo y carbonato de sodio hasta que el pH de la mezcla alcanzó 8-9. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró, para dar un sólido de color canela; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 337,1, 339,1.

Ejemplo 65 4-metoxi-3-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato de metilo

Una mezcla agitada de isovainillato de metilo (22,6 g, 124 mmol), N-(3-cloropropil)-morfolina (25,4 g, 155 mmol), carbonato de potasio (18,8 g, 136 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0,92 g, 2,5 mmol) y 248 ml de 2-butanona se sometió a reflujo durante 20 h. La 2-butanona se separó por evaporación y el residuo se agitó con agua a 0ºC. El sólido blanco resultante se separó por filtración, se lavó sucesivamente con agua y hexano, y se secó; p.f. 90-94ºC.

Ejemplo 66 4-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-2-nitrobenzoato de metilo

A una solución agitada de 4-metoxi-3-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato de metilo (30,9 g, 100 mmol) en 100 ml de ácido acético a 25ºC se le añadieron 50 ml de ácido nítrico al 70% durante 30 m. La solución se calentó hasta 45ºC, punto en el que comenzó la reacción, que se autoalimentó a dicha temperatura. Tras un total de 1,5 h a 45-50ºC, la mezcla se enfrió hasta 0ºC, se trató con agua con hielo y 240 g (1,75 mol) de carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó y se concentró, para dar un sólido amarillo, p.f. 78-82ºC.

Ejemplo 67 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato de metilo

Una solución de 4-metoxi-3-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-2-nitrobenzoato de metilo (32,5 g, 91,7 mmol) en 110 ml de metanol y 220 ml de acetato de etilo se sometió a hidrogenación a 55 psi en presencia de 2,0 g de catalizador de Pd al 10% en carbono a 25ºC. Tras 4 h, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se recristalizó en acetona-hexano, para dar un sólido de color canela, p.f. 78-82ºC.

Ejemplo 68 2-(dimetilaminometilenoamino)-4-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato de metilo

Una mezcla de 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato de metilo (6,49 g, 20 mmol) y dimetilacetal de dimetilformamida (4,25 ml, 30 mmol) se calentó a 100ºC durante 1,5 h. Todos los materiales volátiles se eliminaron por evaporación directa a 70ºC, para dar un jarabe; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 380,5.

Ejemplo 69 1,4-dihidroquinolina-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-4-oxo-3-carbonitrilo

A una solución agitada de n-butil-litio (17,6 ml de solución 2,5 M en hexano; 44 mmol) en 26 ml de THF a -78ºC se le añadió una solución de acetonitrilo (1,85 ml, 45 mmol) en 44 ml de THF durante 10 m. Tras agitar a -78ºC durante 15 m, la mezcla se trató con una solución de 2-(dimetilaminometilenoamino)-4-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato de etilo (7,6 g, 20 mmol) en 30 ml de THF durante 20 min. Tras 90 min a -78ºC la mezcla se trató con dióxido de carbono, mientras se calentaba lentamente hasta 25ºC y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre n-butanol (200 ml) y solución de NaCl semisaturada (40 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de NaCl y se evaporó hasta sequedad. El sólido resultante se trituró sucesivamente con acetona hirviendo y metanol, se filtró y se secó, para dar un sólido de color canela, p.f. 255-260ºC.

Ejemplo 70 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla agitada de 1,4-dihidroquinolina-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-4-oxo-3-carbonitrilo (4,75 g, 13,8 mmol), 0,10 ml de DMF y 55 ml de cloruro de tionilo se sometió a reflujo durante 3 h. El material volátil se eliminó por evaporación a 30ºC y el residuo se agitó a 0ºC con una mezcla de cloruro de metileno y agua que contenía carbonato de potasio, para dar pH 9-10. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró, para dar un sólido de color marrón; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 362,4, 364,4.

Ejemplo 71 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Se mezclaron 122 mg (0,50 mmol) de 7-etoxi-1,4-dihidro-6-metoxi-4-oxoquinolina-3-carbonitrilo y 2,0 ml de cloruro de metileno en atmósfera de N_{2} y se mantuvieron a temperatura cercana a 25ºC. Se añadieron 218 \mul (2,5 mmol) de cloruro de oxalilo y 10 \mul (0,125 mmol) de DMF. Se agitó durante toda la noche, se diluyó con cloroformo y se agitó en bicarbonato de sodio saturado hasta alcalinizar la solución. Las capas se separaron y se secó el material orgánico con sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 117 mg de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 262,8, 264,8.

Ejemplo 72 7-etoxi-1,4-dihidro-6-metoxi-4-oxoquinolina-3-carbonitrilo

Se añadieron 54,0 ml (135 mmol) de n-butil-litio a 150 ml de THF y se enfriaron hasta -78ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron, gota a gota, durante 20 minutos 7,05 ml (135 mmol) de acetonitrilo en 200 ml de THF. Se agitó durante 15 minutos y se añadió una solución de 17,99 g (64,2 mmol) de 4-etoxi-5-metoxi-2-(dimetilaminometilenoamino)benzoato de metilo en 150 ml THF, gota a gota, durante 20 minutos. Se dejó agitar durante 0,5 horas a -78ºC. Se añadieron 11,0 ml (193 mmol) de ácido acético y se calentó gradualmente hasta 25ºC. Tras 2,5 horas, el disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua, los sólidos se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 13,025 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 245,2.

Ejemplo 73 4-etoxi-5-metoxi-2-(dimetilaminometilenoamino)benzoato de metilo

Una mezcla de 15,056 g ( 66,9 mmol) de 2-amino-4-etoxi-5-metoxibenzoato de metilo y 14,1 ml (100 mmol) dimetilacetal de N,N-dimetilformamida se calentó hasta 100ºC en atmósfera de N_{2}. A las 4,5 horas se añadieron 4,7 ml (33,3 mmol) más de DMF/DMA y se retiró el calentamiento a las 5 horas. El disolvente se eliminó, se sometió a tratamiento azeotrópico con tolueno, y se secó en vacío, para dar lugar a 18,211 g de un sólido de color gris-marrón: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 281,3.

Ejemplo 74 2-amino-4-etoxi-5-metoxibenzoato de metilo

Una mezcla de 24,110 g (94,5 mmol) de 4-etoxi-5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo, 15,81 g (283 mmol) de polvo de hierro, 25,28 g (472 mmol) de cloruro de amonio, 135 ml de agua y 350 ml de metanol se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Tanto a las 3 como a las 5,5 horas se añadió la misma cantidad de hierro y cloruro de amonio. Se terminó el calentamiento a las 6,5 horas, se añadió acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, se filtró a través de Celite y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado, se secó con sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 17,594 g de un sólido rosado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 226,2.

Ejemplo 75 4-etoxi-5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo

Se disolvieron 5,00g (23,7 mmol) de 4-etoxi-3-metoxibenzoato de metilo en 25 ml de ácido acético en atmósfera de N_{2} y se añadieron 6,1 ml (95,1 mmol) de ácido nítrico al 69%, gota a gota, durante 30 minutos. Se calentó hasta 50ºC durante 1,5 horas y se vertió en un baño de hielo. Se extrajo con cloroformo, se lavó con solución diluida de hidróxido de sodio y se filtró a través de sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 5,268 de un sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 255,8.

Ejemplo 76 4-etoxi-3-metoxibenzoato de metilo

Una mezcla de 25,0 g (137 mmol) de vainillato de metilo, 38,87 g (274 mmol) carbonato de potasio, 500 ml de DMF y 16,5 ml (206 mmol) de yoduro de etilo se calentó hasta 100ºC en atmósfera de N_{2}. A las 2,5 horas, se enfrió y se eliminaron los sólidos. El disolvente se eliminó y se repartió entre agua y cloruro de metileno. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 25,85 g de un sólido blanco: espectro de masas (EI m/e):
M = 210,0.

Ejemplo 77 7-etoxi-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 10 g (73 mmol) de 3-etoxianilina y 12,3 g (73 mmol) de (etoximetileno)cianoacetato de etilo se calentó en 90 ml de Dowther a 140ºC durante 7 horas. A esta mezcla se le añadieron 250 ml de Dowther. La solución se agitó y se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas con eliminación periódica del etanol por destilación. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se recogió y se lavó con hexano. El sólido crudo se trató con etanol hirviendo y después se filtró, para dar 9,86 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 214,7.

Ejemplo 78 7-etoxi-4-hidroxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

A una suspensión de 5 g (23 mmol) de 7-etoxi-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrilo en 75 ml de anhídrido trifluoroacético se añadieron 5,5 g (69 mmol) de nitrato de amonio durante un período de 6 horas a temperatura ambiente. El exceso de anhídrido se eliminó a baja presión a 45ºC. El residuo se agitó con 300 ml de agua. El sólido se recogió y se trató con etanol hirviendo, para dar 3,68 g de un sólido de color estaño: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 259,8.

Ejemplo 79 4-cloro-7-etoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 3,45 g (13 mmol) de 7-etoxi-4-hidroxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 5,55 g (26 mmol) de pentacloruro de fósforo y 10 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla se diluyó con hexano y el sólido se recogió. El sólido se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con solución diluida de hidróxido de sodio frío. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se eliminó, para dar lugar a 2,1 g de un sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 277,7.

Ejemplo 80 8-metoxi-4-hidroxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 12,6 g (75 mmol) de 2-metoxi-4-nitroanilina y 12,7 g (75 mmol) de (etoximetileno)cianoacetato de etilo se calentó en 100 ml de Dowther a 120ºC durante toda la noche y a 180ºC durante 20 horas. A esta mezcla se le añadieron 300 ml de Dowther. La solución se agitó y se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas con eliminación periódica del etanol por destilación. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se recogió y se lavó con hexano. El sólido crudo se trató con etanol hirviendo y después se filtró, para dar 12 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 245,8.

Ejemplo 81 4-cloro-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4 g (16 mmol) de 8-metoxi-4-hidroxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 6,66 g (32 mmol) de pentacloruro de fósforo y 15 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con hexano y el sólido se recogió. El sólido se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con solución diluida de hidróxido de sodio frío. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se eliminó, para dar lugar a 2,05 g de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 263,7.

Ejemplo 82 4-hidroxi-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4,82 g de 3,4,5-trimetoxiantranilato de metilo en 20 ml de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida se sometió a reflujo durante 18 horas y se concentró en vacío. El producto crudo de amidina se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.

A 25 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se le añadieron 17,6 ml de n-butil-litio 2,5 M en hexanos. Después se añadieron 2,35 ml de acetonitrilo en 45 ml de tetrahidrofurano gota a gota. La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Después se añadió una solución de la amidina cruda en 30 ml de tetrahidrofurano gota a gota. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos, después se añadieron 5,7 ml de ácido acético. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se añadieron 100 ml de agua. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 4,14 g de 4-hidroxi-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 280ºC (descompuesto); espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 261,2.

Ejemplo 83 4-cloro-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla agitada de 1,30 g de 4-hidroxi-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, 10 ml de oxicloruro de fósforo y 1 gota de N,N-dimetilformamida se sometió a reflujo durante 10 minutos y se evaporó para eliminar las sustancias volátiles. El residuo se agitó con 20 ml de 5% alcohol metílico in acetato de etilo. El producto se recogió y se secó, para dar 1,12 g de 4-cloro-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 161-163ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 278,0452.

Ejemplo 84 Éster metílico del ácido 2-(dimetilaminometilenoamino)-3,6-dimetoxibenzoico

Una mezcla de 3,46 g del ácido 2-amino-3,6-dimetoxibenzoico (Manouchehr Azadi-Ardakani y Timothy W. Wallace, Tetrahedron, Vol. 44, Nº 18, págs. 5939 a 5952, 1988) en 20 ml de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida se sometió a reflujo durante 18 horas y se concentró en vacío. Al residuo se le añadieron 180 ml de acetato de etilo. La mezcla se filtró y se añadieron 200 ml de hexanos al filtrado. Después la mezcla se concentró hasta 100 ml. El producto se recogió y se secó, para dar 3,25 g del éster metílico del ácido 2-(dimetilaminometilenoamino)-3,6-dimetoxibenzoico en forma de sólido, p.f. 81-83ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 266,1263.

Ejemplo 85 4-hidroxi-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

A 12,5 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se le añadieron 8,8 ml de n-butil-litio 2,5 M en hexanos. Después se añadieron, gota a gota, 1,18 ml de acetonitrilo en 25 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Después se añadió, gota a gota, una solución de éster metílico del ácido 2-(dimetilaminometilenoamino)-3,6-dimetoxibenzoico en 62 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 minutos, después se calentó hasta la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió ácido acético (3 ml), seguido por 200 ml de agua. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 1,57 g de 4-hidroxi-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 300-305ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 230,0685.

Ejemplo 86 4-cloro-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla agitada de 1,30 g de 4-hidroxi-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, 10 ml de oxicloruro de fósforo y 2 gotas de N,N-dimetilformamida se sometió a reflujo durante 10 minutos y se evaporó para eliminar las sustancias volátiles. El residuo se agitó con 50 ml de agua. El producto se recogió y se secó, para dar 1,74 g de 4-cloro-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 165-167ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 248,0346.

Ejemplo 87 2-(dimetilaminometilenoamino)-4,5-dietoxibenzoato de metilo

A una solución agitada de 2-amino-4,5-dietoxibenzoato de metilo (4,79 g, 20 mmol) en 20 ml de DMF a 0ºC se le añadió oxicloruro de fósforo (2,24 ml, 24 mmol) durante 15 min. La mezcla se calentó hasta 55ºC y se agitó durante 45 min. La solución resultante se diluyó con cloruro de metileno, se enfrió hasta 0ºC y se trató con 80 ml de hidróxido de sodio 1 N, previamente enfriado, durante 5 min. La capa orgánica se separó y se lavó a 0ºC con agua. La solución se secó y se concentró, para dar un aceite de color ámbar; RMN (CDCl_{3}) \delta 3,00(s, Me_{2}N).

Ejemplo 88 1,4-dihidroquinolina-6,7-dietoxi-4-oxo-3-carbonitrilo

A una solución agitada de n-butil-litio (17,6 ml de 2,5 M en hexano; 44 mmol) en 25 ml de THF a -78ºC se le añadió una solución de acetonitrilo (2,35 ml, 45 mmol) en 44 ml de THF durante 10 m. Tras agitar a -78ºC durante 15 m, la mezcla se trató con una solución de 2-(dimetilaminometilenoamino)-4,5-dietoxibenzoato de etilo (5,83 g, 19,8 mmol) en 30 ml de THF durante 30 min. Tras 30 min a -78ºC la mezcla se trató con 5,7 ml (100 mmol) de ácido acético y se evaporó hasta sequedad. El residuo se agitó en agua y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó, para dar 4,01 g de un sólido blancuzco; RMN (DMSO-d_{6}) d 8,58(s, 2-H).

Ejemplo 89 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo

De la manera descrita en el Ejemplo 64, el tratamiento de 1,4-dihidroquinolina-6,7-dietoxi-4-oxo-3-carbonitrilo con oxicloruro de fósforo proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color rosado, p.f. 170-175ºC.

Ejemplo 90 Éster metílico del ácido 2-(dimetilaminometilenoamino)-3-metoxibenzoico

Una mezcla de reacción de 5,0 g (29,9 mmol) del ácido 2-amino-3-metoxibenzoico en 25,0 ml de DMF-DMA se calentó a 100-105ºC durante 2,5 h y después el disolvente se eliminó, para dar un aceite viscoso de color rojo-morado. Tras dejar reposar en un refrigerador, el aceite solidificó, para dar 5,8 g del producto en forma de un sólido de color rojo-morado con un rendimiento del 82,8%, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 236,9.

Ejemplo 91 1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carbonitrilo

A 35,0 ml de THF se le añadieron 26,6 ml (66,4 mmol) de solución de n-BuLi durante 5 min a -78ºC. A la solución agitada se le añadió una solución de 3,55 ml (67,9 mmol) de CH_{3}CN en 65 ml de THF durante 10 min, tras de lo cual la solución se convirtió en una suspensión blanca, y después se continuó la agitación durante 15 min a -78ºC. A la suspensión se le añadió una solución de 5,8 g (24,5 mmol) del éster metílico del ácido 2-(dimetilaminometilenoamino)-3-metoxibenzoico en 45 ml de THF durante 30 min y después se continuó la agitación durante 30 min a -78ºC, tras de lo cual la mezcla se hizo gradualmente transparente. La solución se desactivó con 8,5 ml de HOAc. La suspensión espesa resultante se agitó y se calentó hasta la temperatura ambiente. Tras evaporar la mayor parte del disolvente, el residuo se diluyó con agua fría. El sólido separado se recogió por filtración y se lavó con agua. Tras secar en vacío, se obtuvieron 3,8 g del producto en forma de sólido blancuzco, con un rendimiento del 77,6%, p.f. 270ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 201,1.

Ejemplo 92 4-cloro-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 3,8 g (19 mmol) de 1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carbonitrilo y 40 ml de oxocloruro de fósforo y 5 gotas de DMF se sometió a reflujo durante 0,5 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se diluyó con hexanos. El sólido se recogió y se mezcló con solución diluida de carbonato de sodio, en frío, y se extrajo varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La eliminación del disolvente proporcionó 3,8 g de 4-cloro-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido blancuzco con un rendimiento del 91%, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 219,1.

Ejemplo 93 4-cloro-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

De la manera descrita en el Ejemplo 64, el tratamiento de 1,4-dihidroquinolin-7-metoxi-4-oxo-3-carbonitrilo con oxicloruro de fósforo proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 219,2, 221,2.

Ejemplo 94 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

A una solución agitada de 26,9 ml de n-butil-litio (2,5 M en hexano) en 50 ml de THF a -78ºC se le añadieron 3,51 ml de acetonitrilo en 20 ml de THF durante 10 min. Tras agitar a -78ºC durante 30 min, la mezcla se trató con 10 g de L17741-150 (B. Floyd) en 20 ml de THF durante 5 min. Tras 15 min a -78ºC, la mezcla agitada se calentó hasta 0ºC durante otros 30 min. Después se trató con 5 ml de ácido acético, se calentó hasta 25ºC y se agitó durante 30 min. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso. El sólido blancuzco resultante se filtró, se lavó con agua, acetato de etilo y éter. Tras secar, se obtuvieron 4,5 g de 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido blancuzco, descompuesto >255ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 307.

Ejemplo 95 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

A una suspensión agitada de 1 g de 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en 10 ml de cloruro de metileno se le añadieron 5 ml de cloruro de oxalilo (2 M en cloruro de metileno) y 2 gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla se sometió a reflujo durante 20 min y se le añadió lentamente bicarbonato de sodio acuoso, hasta que cesó la formación de burbujas. Tras la separación de las capas, la capa orgánica se evaporó hasta un pequeño volumen, después se hizo pasar a través de un tapón de magnesol. La elución con 50 ml cloruro de metileno, seguida por evaporación, proporcionó 0,6 g de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo pálido, p.f. 282-284ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 325.

Ejemplo 96 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 400 mg (1,44 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo y 258 mg (1,88 mM) de sal de diclorhidrato de 6-aminoindolina en 10 ml de etanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. El sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter y se secó en vacío a 80ºC. El sólido se disolvió en metanol/cloroformo 50/50 y se secó con gel de sílice y se purificó por cromatografía utilizando un gradiente de 20% a 50% de acetona en hexano, para dar lugar a 496 mg del compuesto del título en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 375,1, p.f. = 121-124ºC.

Ejemplo 97 Sal de HCl de 4-(benzotiazol-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 500 mg (1,8 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo y 353 mg (2,35 mM) de 6-aminobenzotiozol en 15 ml de etanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadieron 2 gotas de HCl concentrado y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después el sólido se aisló por filtración. El sólido se recogió en 20 ml de etanol y se digirió durante 1 hora. La solución caliente se filtró y el sólido aislado se lavó con etanol y se secó en vacío a 80ºC, para dar 666 mg de sal de HCl de 4-(benzotiazol-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 391,0, p.f. = 285-287ºC.

Ejemplo 98 4-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 400 mg (1,44 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo y 258 mg (1,88 mM) de 3,4-(metilenodioxi)anilina en 10 ml de etanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. El sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC, para dar 526 mg de 4-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 378,0, p.f. = 200-203ºC.

Ejemplo 99 6,7-dietoxi-4-(1H-indazol-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 400 mg (1,44 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo y 250 mg (1,88 mM) de 6-aminoindazol en 10 ml de etanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. El sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter y se secó en vacío a 80ºC, para dar lugar a 448 mg de 6,7-dietoxi-4-(1H-indazol-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 374,1, p.f. = 143-145ºC.

Ejemplo 100 6,7-dietoxi-4-(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 400 mg (1,44 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo y 330 mg (1,88 mM) de 7-amino-4-metilcumarina en 15 ml de 2-metoxietanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. El sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC, para dar lugar a 431 mg de 6,7-dietoxi-4-(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 416,0, p.f. = 282-284ºC.

Ejemplo 101 6,7-dietoxi-4-(1H-indol-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 964 mg (3,50 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo y 830 mg (6,29 mM) de 6-aminoindol en 5 ml de 2-metoxietanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. El sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC, para dar lugar a 712 mg de 6,7-dietoxi-4-(1H-indol-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 373,0, p.f. = 128-130ºC.

Ejemplo 102 6,7-dimetoxi-4-(1H-indazol-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 500 mg (2,00 mM) de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo y 975 mg (2,61 mM) de 6-aminoindazol en 15 ml de 2-metoxietanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. El sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC, para dar lugar a 738 mg del compuesto del título en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 345,9, p.f. = 180-183ºC.

Ejemplo 103 4-(1H-benzotriazol-5-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 1,07 mg (3,87 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo y 675 mg (5,00 mM) de 5-aminobenzotriazol en 15 ml de 2-metoxietanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. La solución se convirtió en acética por adición de HCl concentrado y el sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC. El sólido se recogió en 200 ml de metanol y 500 \mul de 5 N hidróxido de sodio y se hirvió durante 20 minutos. A esta mezcla heterogénea se le añadieron 100 ml de ácido acético glacial y el volumen se redujo hasta un total de 100 ml por ebullición. A la mezcla mantenida a temperatura ambiente, se le añadieron 500 ml de agua enfriada con hielo y el sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC, para dar lugar a 738 mg del compuesto en forma de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 375,0, p.f. = Descompuesto a 115ºC.

Ejemplo 104 4-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 400 mg (1,44 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo y 305 mg (1,88 mM) de 4-aminoftalimida en 10 ml de etanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. El sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC, para dar lugar a 348 mg de 4-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 402,9, p.f. = 248-251ºC.

Ejemplo 105 4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 400 mg (1,44 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo y 232 mg (1,54 mM) de 1,4-benzodioxano-6-amina en 15 ml de 2-metoxietanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. El sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC, para dar lugar a 526 mg de 4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 402,9, p.f. = 225-227ºC.

Ejemplo 106 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6,7-bis-(2-metoxietoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 400 mg (1,19 mM) de 4-cloro-6,7-(2-metoxietoxi)-quinolina-3-carbonitrilo y 174 mg (1,31 mM) de 6-aminoindazol en 12 ml de 2-metoxietanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. El sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC, para dar lugar a 362 mg de 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de un sólido de color naranja: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 434,0, p.f. = 105-110ºC.

Ejemplo 107 4-(1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroftalazin-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 400 mg (1,44 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo y 273 mg (1,54 mM) de hidrato de 4-aminoftalhidrazida en 15 ml de 2-metoxietanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. La solución se convirtió en acética por adición de HCl concentrado y el sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC. El sólido se recogió en 200 ml de metanol y 500 \mul de hidróxido de sodio 5 N y se hirvió durante 20 minutos. A esta mezcla heterogénea se le añadieron 100 ml de ácido acético glacial y el volumen se redujo a un total de 100 ml por ebullición. A la mezcla mantenida a temperatura ambiente, se le añadieron 500 ml de agua enfriada con hielo y el sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC. El sólido se digirió en 400 ml de etanol hasta que el volumen se redujo a 150 ml. La solución caliente se filtró y el sólido se lavó con etanol y se secó en vacío a 80ºC, para dar lugar a 121 mg del compuesto del título en forma de sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 418,0, p.f. = >270ºC.

Ejemplo 108 6,7-dietoxi-4-(indan-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 400 mg (1,44 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo y 205 mg (1,54 mM) de 5-aminoindano en 12 ml de 2-metoxietanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. El sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC. El sólido de color marrón se disolvió y digirió en 200 ml de etanol y el volumen se redujo hasta 100 ml. El sólido se aisló de la solución caliente y se lavó con etanol, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC, para dar lugar a 435 mg de 6,7-dietoxi-4-(indan-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 374,0, p.f. = 85-88ºC.

Ejemplo 109 4-(2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 400 mg (1,44 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo, 274 mg (1,54 mM) de anhídrido 5-aminoisatoico y 161 mg (1,44 mM) de clorhidrato de piridina en 15 ml de 2-metoxietanol se sometió a reflujo durante 3 horas. La solución caliente se filtró y el sólido se lavó con etanol y se secó en vacío aºC, para dar lugar a 482 mg de la sal de HCl de 4-(2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido gris: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 418,9, p.f. = >270ºC.

Ejemplo 110 6,7-dietoxi-4-(1-oxoindan-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 400 mg (1,44 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo, 227 mg (1,54 mM) de 6-amino-1-indanona y 161 mg (1,44 mM) de clorhidrato de piridina en 12 ml de 2-metoxietanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. El sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC, para dar lugar a 483 mg de 6,7-dietoxi-4-(1-oxoindan-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 388,0, p.f. = Descompuesto a 263ºC.

Ejemplo 111 6,7-dietoxi-4-(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 400 mg (1,44 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo, 230 mg (1,54 mM) de 6-aminoftalida y 161 mg de clorhidrato de piridina en 12 ml de 2-metoxietanol se sometió a reflujo durante 3 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. El sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC, para dar 535 mg de 6,7-dietoxi-4-(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 390,1, p.f. = 280-284ºC.

Ejemplo 112 4-(1,1-dioxo-1H-benzo[b]tiofen-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 400 mg (1,44 mM) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo, 230 mg (1,54 mM) de 6-amino-1,1-dioxobenzo[b]tiofeno y 161 mg de clorhidrato de piridina en 12 ml de 2-metoxietanol se sometió a reflujo durante 6 horas. A la solución caliente se le añadió 1 ml de carbonato de sodio 1 M y la muestra se calentó durante 5 minutos a 100ºC, después se vertió en 300 ml de agua con hielo. El sólido se recogió, se lavó con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC. El sólido se disolvió en acetona y se secó con gel de sílice en alto vacío. La purificación del compuesto se realizó por cromatografía, utilizando un gradiente de 30% a 50% de acetona en hexano. El primero de los tres componentes de la mezcla aislada de la columna fue el producto deseado. La eliminación del disolvente por evaporación proporcionó 69 mg de 4-(1,1-dioxo-1H-benzo[b]tiofen-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 421,9, p.f. = 155-160ºC.

Ejemplo 113 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-6,7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 400 mg (1,61 mM) de 4-cloro-6,7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 366 mg (1,77 mM) de diclorhidrato de 6-aminoindolina en 12 ml de 2-metoxietanol se sometió a reflujo durante 3 horas. La solución caliente se filtró para asilar el sólido resultante, que se lavó después con agua, seguido por éter, y se secó en vacío a 80ºC. El sólido se disolvió en metanol y cloroformo, 1 a 1, y se secó con gel de sílice en alto vacío. La purificación del compuesto se realizó por cromatografía utilizando un gradiente de 30% a 60% de acetona en hexano. El primero de los tres componentes de la mezcla aislada de la columna fue el producto deseado. Las fracciones de la columna se redujeron hasta un volumen de 10 ml y después se diluyeron con 250 ml de hexano. El sólido resultante se aisló, se lavó con hexano y se secó en vacío a 80ºC, para dar 16 mg de 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-6,7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 347,0, p.f. = Descompuesto a 175ºC.

Ejemplo 114 4-(1H-indol-5-ilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,40 g (25,8 mmol) de 5-aminoindol se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2} durante 3,5 horas. Se terminó el calentamiento, se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado y los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Los sólidos se recogieron y se lavaron con hexano, después con agua. Los sólidos se disolvieron en 200 ml acetato de etilo, se añadió Darco y se filtró. El disolvente se eliminó y se secó en vacío durante toda la noche (50ºC). Se lavó dos veces más con éter para eliminar el material de partida, aminoindol. Se obtuvieron 4,372 g de un sólido de color marrón rojizo: espectro de masas (m/e electronebulización): M+H = 330,2.

Ejemplo 115 7-etoxi-4-(indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 500 mg (1,90 mmol) 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 30 ml etanol y 304 mg (2,28 mmol) de 6-aminoindazol se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se terminó el calentamiento tras 4 horas y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, los sólidos se recogieron y se secaron. Se lavó con agua y se secó en vacío, para dar lugar a 546 mg de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 359,9.

Ejemplo 116 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Un total de 500 mg (1,63 mM) de 7-benciloxi-4hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo se recogieron en 3 ml de cloruro de oxalilo (2 M en CHCl_{3}) y se dejaron reposar durante 15 min, seguido por reflujo durante 1 h. Se dejó enfriar la solución y después se diluyó con 300 mg de hexano, para dar un sólido verde. El sólido se aisló y se lavó con un exceso de hexano y se secó en vacío a 40ºC, para dar 586 mg de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sal de clorhidrato. Este compuesto se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa.

Ejemplo 117 7-benciloxi-4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 586 mg (1,60 mM) de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 560 mg (1,70 mM) de sal de clorhidrato de 6-aminoindolina y 208 mg (1,80 mM) de clorhidrato de piridina en 13 ml de 2-metoxietanol se sometió a reflujo durante 3 horas. Se dejó enfriar la reacción hasta la temperatura ambiente y el sólido resultante se aisló y se lavó con un exceso de etanol y se secó en vacío a 80ºC. El sólido resultante se digirió en 300 ml de etanol y el volumen se redujo hasta 100 ml. El sólido se aisló de la solución caliente y se repitió el proceso de digestión una segunda vez. El sólido se aisló nuevamente de la solución caliente, para dar lugar a 206 mg de 7-benciloxi-4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color canela.

Ejemplo 118 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

A 5 ml de ácido trifluoroacético se añadieron 206 mg de 7-benciloxi-4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y la reacción se sometió a reflujo durante 1,5 h. El TFA se eliminó en vacío y la película resultante se disolvió en 7 ml de metanol, seguido por la adición de 50 ml de bicarbonato de sodio saturado, enfriado con hielo. La solución se dejó reposar a 10ºC durante 1 h. El sólido resultante se aisló, se lavó con un exceso de agua y se secó en vacío a 80ºC, para dar 107 mg de 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo. Este compuesto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación.

Ejemplo 119 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

A una solución, a 0ºC, que constaba de 2 ml de cloroformo, 1 ml de tetrahidrofurano, 167 mg (0,64 mM) de trifenilfosfina, 52 \mul (0,40 mM) de 4-hidroxipropilpiridina y 107 mg (0,32 mM) de 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, se añadieron lentamente 101 \muL (0,64 mM) de DEAD. La reacción se dejó transcurrir a 0ºC durante 15 min y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La solución heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Los análisis por TCL y EM con ES no mostraron signos de la formación de producto. Se añadieron además 1 ml de cloroformo y 500 ml de tetrahidrofurano y la reacción se sometió a reflujo durante 14 horas. Una vez más, no se observaron signos de la formación de producto. El volumen de la reacción se redujo hasta 1 ml por calentamiento y después se aumentó hasta 4 ml, añadiendo tetrahidrofurano. Una vez enfriada la reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron otros 80 mg (0,32 mM) de trifenilfosfina, 25 \mul (0,20 mM) de 4-hidroxipropilpiridina, seguido por la adición lenta de 50 \muL (0,32 mM) de DEAD. La reacción se transformó rápidamente en una solución marrón clara. Tras seis horas a temperatura ambiente, el análisis por TLC y el espectro de masas demostraron que la reacción se había completado. A la mezcla de reacción se le añadieron 10 ml de HCl 1 N, seguido por 20 ml de agua. La solución se extrajo cinco veces con porciones de cloroformo de 25 ml. La capa acuosa se dejó reposar durante tres horas a temperatura ambiente y el sólido de color marrón resultante se aisló por filtración. El filtrado se trató con bicarbonato de sodio sólido, hasta que un sólido amarillo precipitó de la solución. El precipitado se aisló y se lavó con un exceso de agua, seguido por 1 ml de éter dietílico, y se secó en vacío a 80ºC, para dar 57 mg de 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): 452,3 M+H, 226,7 M+2H/2, p.f. = 100-105ºC.

Ejemplo 120 Éster metílico del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-6-carboxílico

Una solución de 19,6 g (109 mmol) del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-6-carboxílico (J. Chem. Soc., 3445, 1957) en 400 ml de MeOH que contenía 4 ml de H_{2}SO_{4} se sometió a reflujo durante toda la noche. Se añadió bicarbonato de sodio (18 g), el disolvente se eliminó y el residuo se trituró varias veces con Et_{2}O. Los lavados se combinaron, se filtró a través de MgSO_{4} anhidro y se evaporó, para dar lugar a 20,7 g del compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido: espectro de masas (impacto electrónico, m/e): 194.

Ejemplo 121 Éster metílico del ácido 7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-6-carboxílico

Se añadió ácido nítrico (18 ml), gota a gota, a una solución de 15,0 g (77,3 mmol) del éster metílico del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-6-carboxílico en 45 ml de HOAc. La solución se calentó a 60ºC durante 1,5 h. Después se añadieron, además, 9 ml de HNO_{3} y se continuó el calentamiento durante 1,5 h a 70ºC. La reacción se vertió en H_{2}O con hielo y el producto sólido se recogió, se lavó bien con H_{2}O y se secó. La recristalización en heptano-tolueno proporcionó 16,8 g del compuesto del título, en forma de cristales amarillos: espectro de masas (impacto electrónico, m/e): 239.

Ejemplo 122 Éster metílico del ácido 7-amino-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-6-carboxílico

Una mezcla de 12,0 g (50,2 mmol) del éster metílico del ácido 7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-6-carboxílico, 11,2 g (201 mmol) de Fe en polvo y 13,3 g (257 mmol) de NH_{4}Cl en 175 ml de MeOH, y 70 ml de H_{2}O se sometió a reflujo durante 5,5 h. Se añadieron otros 11,2 g de Fe y 13,3 g de NH_{4}Cl y la mezcla se calentó durante 5,5 h más. Finalmente, se añadieron 5,5 g de Fe y 6,5 g de NH_{4}Cl y la mezcla se calentó durante 4 h. La reacción enfriada se filtró a través de Celite, la almohadilla se lavó bien con MeOH y el filtrado y los lavados se combinaron. El disolvente se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo en H_{2}O y se recogió. El producto crudo se filtró a través de gel de sílice (CHCl_{3}), para dar 9,5 g del compuesto del título en forma de cristales de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 209,9.

Ejemplo 123 9-oxo-2,3,6,9-tetrahidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carbonitrilo

Una solución de 9,71 g (46,5 mmol) del éster metílico del ácido 7-amino-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-6-carboxílico y 11,1 g (92,9 mmol) de dimetilacetal de dimetilformamida en 45 ml de DMF se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 6 h. El material volátil se eliminó y el residuo se sometió a tratamiento azeotrópico con tolueno y se secó en vacío, para dar la formamidina en forma de jarabe de color morado. Se diluyó n-butil-litio (102 mmol) en hexano con 70 ml de THF a -78ºC en atmósfera de N_{2}, Se añadió una solución de 4,31 g (105 mmol) de acetonitrilo en 85 ml de THF durante 15 min y la solución se agitó durante 25 min. La formamidina cruda se disolvió en 90 ml de THF y se añadió, gota a gota, a la solución fría durante 0,5 h. Tras agitar durante 1,25 h, la reacción se desactivó a -78ºC con 13,4 ml de ácido acético. Se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y el material volátil se eliminó en vacío. Se preparó una suspensión espesa del residuo en H_{2}O y el producto crudo se recogió por filtración, se lavó con H_{2}O y se secó. El sólido material se hirvió en MeOH, se recogió y se secó en vacío (50ºC), para dar lugar a 7,62 g del compuesto del título en forma de polvo de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e):
M+H 228,8.

Ejemplo 124 9-cloro-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carbonitrilo

Una mezcla de 7,06 g (31,0 mmol) de WAY 170839 y 35 ml de POCl_{3} se sometió a reflujo durante 3,5 h. El POCl_{3} se eliminó y se añadió H_{2}O con hielo, seguido por NaHCO_{3} sólido hasta pH 8, El producto se recogió, se lavó bien con H_{2}O y se secó en vacío, para dar lugar a 7,42 g de 9-cloro-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carbonitrilo en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 246,8.

Ejemplo 125 9-(1H-indazol-6-ilamino)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carbonitrilo

Una mezcla de 1,00 g (4,07 mmol) de 9-cloro-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carbonitrilo y 0,649 g (4,88 mmol) de 6-aminoindazol en 25 ml de EtOH se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 5,7 h. Se añadió NaHCO_{3} saturado y el disolvente se eliminó. Se preparó una suspensión espesa del residuo en H_{2}O, se filtró, se lavó con H_{2}O y EtOH frío y se secó. El producto crudo se hirvió en EtOH, se filtró y se secó en vacío (50ºC), para dar lugar a 1,06 g de 9-(1H-indazol-6-ilamino)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carbonitrilo en forma de cristales de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 344,3.

Ejemplo 126 6-etoxi-4-(1H-indazol-6-ilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 1,00 g (3,82 mmol) de 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 0,609 g (4,58 mmol) de 6-aminoindazol en 20 ml de EtOH se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 8 h. Se añadió NaHCO_{3} saturado, el disolvente se eliminó y el residuo se sometió a tratamiento azeotrópico dos veces con EtOH. Se preparó una suspensión espesa del sólido en EtOH frío, se recogió, se lavó dos veces con H_{2}O y se secó. La recristalización en EtOH proporcionó 0,646 g de 6-etoxi-4-(1H-indazol-6-ilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de cristales de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 359,9.

Ejemplo 127 6,7-dietoxi-4-(1-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diacepin-7-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,5 g (1,8 mmol) de 4-cloro-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,35 g (1,8 mmol) de 7-amino-1-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diacepina y 0,21 g de clorhidrato de piridina se sometió a reflujo en etoxietanol durante 5 h. El disolvente se eliminó a baja presión. El residuo se agitó con hidróxido de amonio y el material insoluble se recogió, para dar 0,8 g del compuesto del título en forma de cristales de un sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 446,0,

Ejemplo 128 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,279 g de 4-cloro-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,147 g de 6-aminoindazol, 0,020 de clorhidrato de piridina y 15 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,332 g de 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 243-245ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 375,1331.

Ejemplo 129 6,7-dimetoxi-4-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-3-carbonitrilo, 0,174 g de carboestirilo 124, 0,020 g de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua, y se secó, para dar 0,356 g de 6,7-dimetoxi-4-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. >300ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 387,1446.

Ejemplo 130 6,7-dimetoxi-4-(2-metilbenzotiazol-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-3-carbonitrilo, 0,237 g de diclorhidrato de 5-amino-2-metilbenzotiazol, 0,158 g de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 20 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua, y se secó, para dar 0,356 g de 6,7-dimetoxi-4-(2-metilbenzotiazol-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 118-120ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 376,0973.

Ejemplo 131 6,7-dimetoxi-4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-3-carbonitrilo, 0,166 g de 6-amino-2-benzotiazolinona, 0,020 g de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 20 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio y ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a 7. El producto se recogió, se lavó con agua, y se secó, para dar 0,326 g de 6,7-dimetoxi-4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 285-287ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 379,0858.

Ejemplo 132 6,7-dimetoxi-4-(quinolin-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-3-carbonitrilo, 0,288 g de 5-aminoquinolina, 0,020 g de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se calentó en atmósfera de nitrógeno, en un tubo sellado, a 200ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,132 g de 6,7-dimetoxi-4-(quinolin-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 115ºC (descompuesto); espectro de masas (EI, m/e): M 356,1276.

Ejemplo 133 4-(isoquinolin-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-3-carbonitrilo, 0,288 g de 5-aminoisoquinolina, 0,020 g de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se calentó en atmósfera de nitrógeno, en un tubo sellado, a 200ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,100 g de 4-(isoquinolin-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 140ºC (descompuesto); espectro de masas (EI, m/e): M 356,1279.

Ejemplo 134 6,7-dimetoxi-4-(quinolin-8-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-3-carbonitrilo, 0,288 g de 8-aminoquinolina, 0,020 g de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se calentó en atmósfera de nitrógeno, en un tubo sellado, a 200ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,167 g de 6,7-dimetoxi-4-(quinolin-8-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 150ºC (descompuesto); espectro de masas (EI, m/e): M 356,1271.

Ejemplo 135 4-(8-hidroxiquinolin-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-3-carbonitrilo, 0,233 g de diclorhidrato de 5-amino-8-hidroxiquinolina, 0,158 g de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio y ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,210 g de 4-(8-hidroxiquinolin-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 150ºC (descompuesto); espectro de masas (EI, m/e): M 372,1228.

Ejemplo 136 4-(1H-indol-4-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-3-carbonitrilo, 0,132 g de 4-aminoindol, 0,020 g de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio y ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,249 g de 4-(1H-indol-4-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 260ºC (descompuesto); espectro de masas (EI, m/e): M 344,1282.

Ejemplo 137 4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-3-carbonitrilo, 0,132 g de 5-aminoindazol, 0,020 g de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio y ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,252 g de 4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 290-295ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 345,1217.

Ejemplo 138 4-(1H-indazol-6-ilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,148 g de 4-cloro-5,8-dimetoxiquinolin-3-carbonitrilo, 0,093 g de 6-aminoindazol y 5 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua, se secó y se lavó con 10 ml de hexanos-acetato de etilo (4:1), para dar 0,189 g de 4-(1H-indazol-6-ilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 302-305ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 345,1223.

Ejemplo 139 Clorhidrato de 4-(1H-indazol-6-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolina-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,362 g de 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-quinolina-3-carbonitrilo, 0,267 g de 6-aminoindazol y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de una mezcla de acetato de etilo/acetona/alcohol metílico (5:5:2). El producto se recogió, se lavó con agua, se secó y se lavó con 10 ml de hexanos-acetato de etilo (4:1), para dar 0,189 g de clorhidrato de 4-(1H-indazol-6-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 100ºC (descompuesto); espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 459,2146.

Ejemplo 140 Clorhidrato de 4-(3H-benzotriazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,362 g de 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-quinolina-3-carbonitrilo, 0,268 g de 5-aminobenzotriazol y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de una mezcla de acetato de etilo/acetona/alcohol metílico (5:5:2). El producto se recogió, se lavó con agua, se secó y se lavó con 10 ml de hexanos-acetato de etilo (4:1), para dar 0,142 g de clorhidrato de 4-(3H-benzotriazol-6-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, p.f. 260ºC (descompuesto); espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 460,2096.

Ejemplo 141 4-(1H-indazol 6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

A una suspensión de 218,6 mg (1,0 mmol) de 4-cloro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 159,8 mg (1,2 mmol) de 6-aminoindazol en 10 ml de 2-etoxietanol se añadieron 115,6 mg (1,0 mmol) de clorhidrato de piridina. La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 1 h. Tras enfriar, la mayor parte del disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se diluyó con éter. El precipitado se recogió por filtración y se recogió en agua. La suspensión acuosa se neutralizó hasta pH 7-8 añadiendo solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y se agitó durante 15 min. El sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y éter. Tras secar en vacío, se obtuvieron 297,5 mg (94,3%) del producto en forma de sólido de color amarillo intenso, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 315,8, HRCIMS m/z: calculado 315,112 para C_{18}H_{13}N_{5}O (M^{+}), observado 315,1124.

Ejemplo 142 4-(3H-benzotriazol-5-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 141, 218,6 mg (1 mmol) de 4-cloro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina se hicieron reaccionar con 161,0 mg (1,2 mmol) de 5-aminobenzotriazol, para dar 302,9 mg (95,8%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f.>250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 316,9, HRCIMS calculado: 316,107 para C_{17}H_{12}N_{6}O(M^{+}), observado 316,1081.

Ejemplo 143 4-(1H-indazol-6-ilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 141, 200,0 mg (0,914 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol y en presencia de 105,6 mg (0,914 mmol) de clorhidrato de piridina se hicieron reaccionar con 147,8 mg (1,1 mmol) de 6-aminoindazol, para dar 280,0 mg (97,3%) del producto en forma de sólido de color amarillo intenso, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 315,9, HRCIMS: calculado 315,112 para C_{18}H_{13}N_{5}O (M^{+}), observado 315,1124.

Ejemplo 144 4-(3H-benzotriazol-5-ilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 141, 218,6 mg (1,0 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol y en presencia de 115,6 mg (1,0 mmol) de clorhidrato de piridina se hicieron reaccionar con 161,0 mg (1,2 mmol) de 5-aminobenzotriazol, para dar 231,0 mg (73,1%) del producto en forma de sólido de color marrón claro, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 316,9 HRCIMS: calculado 316,107 para C_{17}H_{12}N_{6}O (M^{+}), observado 316,1063.

Ejemplo 145 7-hidroxi-4-(1H-indazol-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de reacción de 1,74 g (5,52 mmol) de 4-(1H-indazol-6-ilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 15,3 g de clorhidrato de piridina se calentó a 200-210ºC durante 1,5 h. Tras enfriar, la mezcla se recogió en solución acuosa de NH_{4}OH al 3%. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El secado en vacío dio lugar a 1,66 g (63,8%) del producto en forma de sólido de color marrón intenso, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 301,9, HRCIMS: calculado 302,1042 para C_{17}H_{11}N_{5}O (M+) observado 302,1079.

Ejemplo 146 4-(1H-indol-5-ilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 141, 1,0 g (4,57 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 724,8 mg (5,48 mmol) de 5-aminoindol y 528,3 mg (4,57 mmol) de 5-aminoindol en 35 ml de 2-etoxietanol se calentaron a 120ºC durante 2 h. El tratamiento dio lugar a 1,38 g del producto en forma de sólido de color gris verdoso, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 314,9 HRCIMS: calculado 314,117 para C_{19}H_{14}N_{4}O (M^{+}), observado 314,1135.

Ejemplo 147 7-hidroxi-4-(3H-benzotrizol-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 145, 1,45 g (4,58 mmol) de 4-(3H-benzotrizol-5-ilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 10 g de clorhidrato de piridina se calentaron durante 1 h. El tratamiento dio lugar a 1,04 g (75,4%) del producto en forma de sólido de color marrón oscuro, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 303,3, HRCIMS: calculado 301,0838 para C_{16}H_{10}N_{6}O (M^{+}), observado 301,0833.

Ejemplo 148 4-(1H-indazol-6-ilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 141, 328,0 mg (1,5 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 219,7 mg (1,65 mmol) de 6-aminoindazol y 105,6 mg (173,3 mmol) de clorhidrato de piridina en 15 ml de 2-etoxietanol se calentaron a 100ºC durante 2 h. El tratamiento dio lugar a 373,8 mg (79%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. 242ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 315,9, HRCIMS: calculado 315,112 para C_{18}H_{13}N_{5}O (M^{+}), observado 315,1126.

Ejemplo 149 4-(3H-benzotriazol-5-ilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 141, 218,6 mg (1 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 161,0 mg (1,2 mmol) de 5-aminobenzotriazol y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol se calentaron a 100ºC durante 1 h. El tratamiento dio lugar a 213,5 mg (67,6%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. >250 C., espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 316,9, HRCIMS: calculado 316,107 para C_{17}H_{12}N_{6}O (M^{+}), observado 316,1079.

Ejemplo 150 4-(1H-indol-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 141, 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 158,6 mg (1,2 mmol) de 5-aminoindol y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol se sometieron a reflujo durante 0,5 h. El tratamiento dio lugar a 338,7 mg (98,5%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 344,9, HRCIMS: calculado 344,127 para C_{20}H_{16}N_{4}O_{2} (M^{+}), observado 344,1277.

Ejemplo 151 4-(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 150, 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 159,8 mg (1,2 mmol) de 5-aminobenzoimidazol y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol se sometieron a reflujo durante 1 h. El tratamiento dio lugar a 233,6 mg (67,7%) del producto en forma de sólido de color marrón, p.f. 230ºC. (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 345,9, HRCIMS: calculado 346,1304 para C_{19}H_{15}N_{5}O_{2} (M^{+}), observado 346,1325.

Ejemplo 152 6,7-dimetoxi-4-(2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 150, 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 294,4 mg (2,0 mmol) de 2-metil-5-aminobencimidazol y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol se sometieron a reflujo durante 4 h. El tratamiento dio lugar a 220,2 mg (61,3%) del producto en forma de sólido de color de arena, p.f. 207ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 359,9, HRCIMS: calculado 359,138 para C_{20}H_{17}N_{5}O_{2} (M^{+}), observado 359,1403.

Ejemplo 153 6,7-dimetoxi-4-(quinolina-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 150, 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 173,8 mg (1,2 mmol) de 6-aminoquinolina y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 15 ml de 2-etoxietanol se sometieron a reflujo durante 6 h. El tratamiento dio lugar a 212,5 mg (59,5%) del producto en forma de sólido anaranjado, p.f. 241-243ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 356,8, HRCIMS: calculado 356,127 para C_{20}H_{17}N_{5}O_{2} (M^{+}), observado 356,1275.

Ejemplo 154 4-(4-cloronaftalen-1-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 150, 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 213,2 mg (1,2 mmol) de 1-amino-4-cloronaftaleno y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 12 ml de 2-etoxietanol se sometieron a reflujo durante toda la noche. El tratamiento dio lugar a 290,1 mg (74,4%) del producto en forma de sólido de color verde amarillento, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 390,2, HRCIMS: calculado 389,093 para C_{22}H_{16}N_{3}O_{2} Cl(M^{+}), observado 389,0938.

Ejemplo 155 6,7-dimetoxi-4-(5,6,7,8, -tetrahidronaftalen-1-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 150, 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 176,7 mg (1,2 mmol) de 1-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 12 ml de 2-etoxietanol se sometieron a reflujo durante 2 h. El tratamiento dio lugar a 195,1 mg (54,3%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. 248ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 360,1, HRCIMS: calculado 359,163 para C_{22}H_{16}N_{3}O_{2} Cl(M^{+}), observado 359,1632.

Ejemplo 156 4-(3H-benzotriazol-5-ilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 150, 278,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 161,3 mg (1,2 mmol) de 5-aminobenzotriazol y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol se sometieron a reflujo durante 10 min. El tratamiento dio lugar a 246,3 mg (65,4%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. 205ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 376,9, HRCIMS: calculado 376,128 para C_{19}H_{16}N_{6}O_{3} (M^{+}), observado 376,1264.

Ejemplo 157 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de reacción de 196,5 mg (0,5 mmol) de 7-(2-cloroetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 500,9 mg (5 mmol) de 1-metilpiperazina y 74,5 mg (0,5 mmol) de yoduro de sodio en 10 ml de DME se calentó a 135ºC durante 15 h en atmósfera de N_{2} en un tubo sellado. Tras enfriar, el disolvente se eliminó y el residuo se recogió en 15 ml de salmuera. La solución acuosa se extrajo con metanol al 15% /cloruro de metileno. El disolvente orgánico se secó con Na_{2}SO_{4} y se filtró. La eliminación del disolvente proporcionó el producto crudo sólido. La purificación del producto crudo en TLC preparativa (disolvente de desarrollo: metanol al 15% /cloruro de metileno), para dar un sólido en forma de espuma amarilla. La trituración del sólido en forma de espuma con éter proporcionó 117,9 mg (51,6%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. 179ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 458,0.

Ejemplo 158 7-{2-[(2-hidroxietil)-amino]-etoxi}-4(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 157, 196,5 mg (0,5 mmol) de 7-(2-cloroetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 375,6 mg (5,0 mmol) de 2-(metilamino)-etanol y 75,0 mg (0,5 mmol) de yoduro de sodio en 5 ml de DME se calentaron a 135ºC durante 15 h. El tratamiento dio lugar a 116,4 mg (54,0%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. 179ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 433,0.

Ejemplo 159 7-{2-[bis-(2-hidroxietil)-amino]-etoxi}-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 157, 196,5 mg (0,5 mmol) de 7-(2-cloroetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 525,7 mg (5,0 mmol) de dietanolamina y 75,0 mg (0,5 mmol) de yoduro de sodio en 6 ml de DME se calentaron a 135ºC durante 15 h. El tratamiento dio lugar a 109,1 mg (47,2%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. 150ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 463,0.

Ejemplo 160 7-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-etoxi]-4-( -indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 157, 196,5 mg (0,5 mmol) de 7-(2-cloroetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 505,8 mg (5,0 mmol) de 4-hidroxipiperidina y 75,0 mg (0,5 mmol) de yoduro de sodio en 5 ml de DME se calentaron a 135ºC durante 16 h. El tratamiento dio lugar a 97,9 mg (42,8%) del producto en forma de sólido blancuzco, p.f. 174ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 459,0.

Ejemplo 161 7-{2-[(4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il)-etoxi]-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 157, 196,5 mg (0,5 mmol) de 7-(2-cloroetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 651,0 mg (5,0 mmol) de 1-(2-hidroxietil)piperazina y 75,0 mg (0,5 mmol) de yoduro de sodio en 5 ml de DME se calentaron a 135ºC durante 16 h. El tratamiento dio lugar a 90,5 mg (37,1%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. 174ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 488,0.

Ejemplo 162 7-[2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-etoxi]-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 157, 196,5 mg (0,5 mmol) de 7-(2-cloroetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 716,0 mg (5,0 mmol) de 1,4-dioxa-8-azapiro[4,5]decano y 75,0 mg (0,5 mmol) de yoduro de sodio en 5 ml de DME se calentaron a 135ºC durante 16 h. El tratamiento dio lugar a 173,1 mg (69,2%) del producto en forma de sólido blancuzco, p.f. 245ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 501,0.

Ejemplo 163 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(2-tiomorfolin-4-iletoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 157, 173,0 mg (0,44 mmol) de 7-(2-cloroetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 454,0 mg (4,4 mmol) de tiomorfolina y 66,0 mg (0,44 mmol) de yoduro de sodio en 4 ml de DME se calentaron a 135ºC durante 16 h. El tratamiento dio lugar a 108,4 mg (53,5%) del producto en forma de sólido amarillo claro, p.f. 213-215ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 461,0.

Ejemplo 164 7-[2-([1,3]dioxolan-2-ilmetilmetilamino)-etoxi]-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 157, 173,0 mg (0,44 mmol) de 7-(2-cloroetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 515,5 mg (4,4 mmol) de 2-([1,3]-dioxolan-2-ilmetilmetilamina y 66,0 mg (0,44 mmol) de yoduro de sodio en 4 ml de DME se calentaron a 135ºC durante 16 h. El tratamiento dio lugar a 136,1 mg (65,2%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. 185-187ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 475,1.

Ejemplo 165 7-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etoxi]-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 157, 173,0 mg (0,44 mmol) de 7-(2-cloroetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 586,0 mg (4,4 mmol) de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 66,0 mg (0,44 mmol) de yoduro de sodio en 4 ml de DME se calentaron a 135ºC durante 16 h. El tratamiento dio lugar a 109,3 mg (50,6%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. 170-173ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 491,0.

Ejemplo 166 7-(2-cloroetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,50 g (1 equivalente) de 7-(2-cloroetoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,25 g (1,1 equivalentes) de 6-aminoindazol, 0,22 g (1,1 equivalentes) de clorhidrato de piridina y 15 ml de 2-metoxietanol se calentó en un baño de aceite a 120ºC durante 2 horas. El curso de la reacción se siguió por cromatografía en capa fina (acetona/hexano 1:1). Tras 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente; se añadieron un total de 25 ml de bicarbonato de sodio 1 M y la reacción se agitó durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó en vacío a 60ºC durante toda la noche, para dar 0,645 g (97%) del producto deseado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 393,9 (M+H)^{+}; Análisis calculado para C_{20}H_{16}ClN_{5}O_{2}: 2 H_{2}O: Calculado C:55,88; H:4,69; N:16,29; Encontrado C:55,63; H:4,78; N:15,24.

Ejemplo 167 7-(2-dimetilaminoetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,67 g (1 equivalente) de 7-(2-cloroetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,097 g (0,4 equivalente) de yoduro de sodio y 15 ml de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano se calentó a 135ºC durante 14 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró, para dar 0,50 g. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice: acetato de etilo, acetato de etilo/alcohol metílico/trietilamina 6:4:0,1), para dar 0,312 g (46%) del producto puro. P. f. 218-219ºC espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 402,9.

Ejemplo 168 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(2-morfolina-4-iletoxi)quinolina-3-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 167, utilizando 0,616 g de 7-(2-cloroetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,094 g de yoduro de sodio y 2,03 ml de morfolina, para dar, tras la purificación por cromatografía (gel de sílice: acetato de etilo, acetato de etilo/alcohol metílico/trietilamina 6:4:0,1), 0,196 g (28%) del producto deseado. P. f. 133-135ºC :espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 445,0.

Ejemplo 169 4-(3H-benzotriazol-5-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 166, utilizando 0,442 g de 7-(2-cloroetoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,22 g de 5-aminobenzotriazol, 0,190 g de clorhidrato de piridina y 15 ml de 2-metoxietanol, para dar 0,48 g (82%) del producto deseado :espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 394,8.

Ejemplo 170 7-(3-cloropropoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 166, utilizando 0,311 g de 7-(3-cloropropoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 0,147 g de 6-aminoimidazol, 0,128 g de clorhidrato de piridina y 12 ml de etoxietanol, para dar 0,367 g (90%) del producto deseado. P. f. 280-285ºC, espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 407,9.

Ejemplo 171 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinolina-3-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 167, utilizando 0,408 g de (3-cloropropoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo, 1,4 ml de morfolina, 0,060 g de yoduro de sodio y 12 ml de éter etilenglicoldimetílico, para dar 0,255 g (56%) del producto deseado. P. f. 143-145ºC; HRMS: C_{2}5H_{2}6N_{6}O_{3} : m/z 458,2084; \delta(mu)-1,7.

Ejemplo 172 4-[3-cloro-4-(1-metil-2-imidazoliltio)fenilamino]-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

De la manera descrita en el Ejemplo 141, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3-cloro-4-(1-metil-2-imidazoliltio)anilina (WO-9615118) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela, p.f. 285-290ºC.

Ejemplo 173 4-[3-cloro-4-(1-metil-2-imidazoliltio)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

De la manera descrita en el Ejemplo 141, la reacción de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3-cloro-4-(1-metil-2-imidazoliltio)anilina (WO-9615118) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f. 302-307ºC.

Ejemplo 174 4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol y 6,18 g (25,8 mmol) de 3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-anilina (WO-9615118) se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se terminó el calentamiento a las 3 ½ horas y se alcalinizó con una solución de bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano y los sólidos se recogieron. Se lavó con agua, y se secó en vacío. Los sólidos se hirvieron en hexano para eliminar el exceso de anilina, y se secó con aire. Se hirvió en 2 l de acetato de etilo y, dada su extrema insolubilidad, los sólidos se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 5,90 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 437,2, 439,1.

Ejemplo 175 6-amino-4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 5,734 g (13,1 mmol) de 4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 250 ml de etanol y 14,83 g (65,6 mmol) de cloruro de estaño dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se terminó el calentamiento a las 2 ½ horas y se añadió un gran volumen de agua con hielo. Se alcalinizó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2 horas. Siendo la mezcla todavía alcalina, se extrajo con cloroformo, se agitó la capa orgánica con Darco, se secó con sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 2,86 g de sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 407,3, 409,3.

Ejemplo 176 N-{4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-3-cianoquinolin-6-il}-acrilamida

Se disolvió la mayor parte de 1,00 g (2,46 mmol) de 6-amino-4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-quinolina-3-carbonitrilo en 3,5 ml de DMF caliente, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 377 \mul de trietilamina y 225 \mul (2,70 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y el disolvente se eliminó a las 2 horas. Se formó una suspensión espesa del residuo en agua, los sólidos se recogieron y se secaron al aire durante toda la noche. Se hirvió en acetato de etilo, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío, para dar lugar a 670 mg de un sólido de color amarillo-marrón: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 461,1,462,2.

Ejemplo 177 6-amino-4-(1H-indol-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Se cubrieron 200 mg de paladio al 10% en carbono con 75 ml de etanol. Se añadieron 2,00 g (6,07 mmol) de 4-(1H-indol-5-ilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo y 477 \mul (15,2 mmol) de hidracina. Se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2} durante 2 horas. Se filtró en caliente a través de Celite y se lavó con metanol caliente. Se eliminó el disolvente y se secó en vacío (50ºC), para dar lugar a 1,89 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (m/e electronebulización): M+H = 300,2.

Ejemplo 178 3-cloro-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)anilina

A una suspensión de 3,8 g de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) en 100 ml de dimetilformamida se le añadió lentamente una solución de 10,0 g de 2-mercaptotiazol en 100 ml de dimetilformamida. Tras 15 min, se añadió una solución de 15,0 g de 3-cloro-4-fluoronitrobenceno en 50 ml de dimetilformamida. Tras 4 h, la mezcla se vertió en agua. El sólido resultante se recogió, se lavó con agua y se secó en vacío. Este material se agitó mecánicamente en condiciones de reflujo en una mezcla de 830 ml de metanol, 230 ml de agua, 37,0 g de cloruro de amonio y 30,1 g de polvo de hierro durante 4 h. La mezcla hirviente se filtró. El disolvente se eliminó del filtrado y el residuo se extrajo con acetato de etilo caliente. La solución de acetato de etilo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. El disolvente se eliminó y el residuo se recristalizó en éter-hexano, para dar lugar a 17,7 g de un sólido blancuzco.: espectro de masas electronebulización, m/e): M+H 243,1.

Utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente, se pueden obtener los siguientes intermediarios necesarios para preparar algunos de los compuestos de la presente invención.

3-cloro-4-(1H-imidazol-1-il)anilina

2-[(4-amino-2-clorofenil)sulfanil]-4(3H)-quinazolinona

N-(4-amino-2-clorofenil)-N-(3-piridinilmetil)acetamida

2-cloro-N-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,4-bencenodiamina

3-cloro-4-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)sulfanil]anilina

3-cloro-4-[(4-metil-2-pirimidinil)sulfanil]anilina

4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-3-(trifluorometil)anilina

4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-3-(cloro)anilina

Ejemplo 179 1-(2-cloro-4-aminobencil)-1H-imidazol

Una solución de 10 g de 4-bromometil-3-cloronitrobenceno y 5,44 g de imidazol en 125 ml de tetrahidrofurano se sometió a reflujo durante 4 h. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se extrajo varias veces con éter. Los extractos de éter se diluyeron con dos volúmenes de hexanos. El 1-(2-cloro-4-nitrobencil)-1H-imidazol (4,3 g) cristalizó en forma de sólido blanco. Una porción de 4 g de este material se agitó mecánicamente en condiciones de reflujo con 153 ml de metanol, 52 ml de agua, 8,1 g de cloruro de amonio y 6,6 g de polvo de hierro durante 2 h. La mezcla caliente se filtró y los sólidos se lavaron con mezclas calientes metanol-tetrahidrofurano. Los disolventes se eliminaron de los filtrados combinados. El residuo se extrajo varias veces con acetato de etilo caliente. La solución de acetato de etilo se trató con sulfato de magnesio y carbón activado. El filtrado y la eliminación el disolvente proporcionaron 3,9 g del compuesto del título.

Utilizando los métodos descritos en los Ejemplos 1-179 anteriores y los métodos descritos en las solicitudes de patente WO-98/43960 y WO-99/09016, se prepararon los compuestos de la presente invención que se presentan en la Tabla 5.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 5

50

51

52

53

Claims (32)

1. Compuesto de fórmula 1, que tiene la estructura:

54

en la que:

X es (A) un sistema de anillos arílicos bicíclicos o heteroarílicos bicíclicos de 8 a 12 átomos, en el que el anillo heteroarílico bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S, con la salvedad de que el anillo heteroarílico bicíclico no contiene enlaces O-O, S-S o S-O, y en el que el anillo arílico bicíclico o heteroarílico bicíclico puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino; o

X es (B) un radical que tiene la fórmula:

55

en el que A es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido o disustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamnino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino;

T está unido a un carbono de A y es:

-O(CH_{2})_{m}-, -S(CH_{2})_{m}-, -NR(CH_{2})_{m}-,

-(CH_{2})_{m}NH-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S- o -(CH_{2})_{m}NR-;

L es un anillo fenilo no sustituido o un anillo fenilo monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino; con la salvedad de que L puede ser un anillo fenilo no sustituido sólo cuando m > 0 y T no es -CH_{2}NH- o -CH_{2}O-;

L es un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros, en el que el anillo heteroarílico contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S, con la salvedad de que el anillo heteroarílico no contiene enlaces O-O, S-S o S-O y en el que el anillo heteroarílico está opcionalmente monosustituido o disustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino;

Z es -NH-, -O-, -S- o -NR-;

R es alquilo de 1-6 átomos de carbono o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono;

G_{1}, G_{2}, R_{1} y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,

56

R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{g}-Y-, R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y- o Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2}-Y-;

o R_{1} y R_{4} son como se ha definido anteriormente, y G_{1} o G_{2}, o ambos, son

R_{2}-NH-;

o si cualquiera de los sustituyentes R_{1}, G_{2}, G_{3} o R_{4} están situados en átomos de carbono contiguos, entonces pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{6})_{2}-O-;

Y es un radical divalente seleccionado a partir del grupo formado por

---(CH_{2})_{a}---,

\hskip0.5cm

---O---,

\hskip0.5cm

y

\hskip0.5cm

---

\delm{N}{R _{6} }

---;

R_{7} es -NR_{6}R_{6}, -OR_{6}, -J, -N(R_{6})_{3}^{+} o -NR_{6}(OR_{6});

M es >NR_{6}, -O-, >N-(C(R_{6})_{2})_{p}NR_{6} R_{6} o >N-(C(R_{6})_{2})_{p}-OR_{6};

W es >NR_{6}, -O-, o es un enlace;

Het se selecciona a partir del grupo formado por morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido, tiomorfolina S,S-dióxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetrahidropirano y

58

en el que Het está opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono o nitrógeno con R_{6}, opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono con hidroxi, -N(R_{6})_{2} o -OR_{6}, opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono con los radicales monovalentes -(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6} o -(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2}, y opcionalmente monosustituido o disustituido en un carbono saturado con radicales divalentes -O- o -O(C(R_{6})_{2})_{s} O-;

R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono), fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la salvedad de que el grupo alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado;

R_{2}, se selecciona a partir del grupo formado por

59

590

60

R_{3} es, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,

61

R_{5} es, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,

62

\vskip1.000000\baselineskip

620

R_{8} y R_{9} son, cada uno independientemente, -(C(R_{6})_{2})_{r}NR_{6} R_{6} o -(C(R_{6})_{2})_{r}OR_{6};

J es, independientemente, hidrógeno, cloro, flúor o bromo;

Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno;

a = 0 ó 1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n es 0-1;

m es 0-3;

p = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 y v = 0-4, en el que la suma de u+v es 2-4;

o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico,

con la salvedad de que

cuando R_{6} es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, dicho grupo alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado;

y con la salvedad adicional de que

cuando Y es -NR_{6}- y R_{7} es -NR_{6}R_{6}, -N(R_{6})_{3}^{+} o -NR_{6}(OR_{6}), entonces g = 2-6;

cuando M es -O- y R_{7} es -OR_{6}, entonces p = 1-4;

cuando Y es -NR_{6}-, entonces k = 2-4;

cuando Y es -O- y M o W es -O-, entonces k = 1-4

cuando W no es un enlace con Het unido por medio de un átomo de nitrógeno, entonces q = 2-4;

y cuando W es un enlace con Het unido por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -O- o -NR_{6}-, entonces k = 2-4,

2. Compuesto de fórmula 1, que tiene la estructura:

63

o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico

en el que:

X tiene el significado (A) dado en la reivindicación 1; o

X es (B) un radical que tiene la fórmula:

64

en la que A es como se ha definido en la reivindicación 1;

T está unido a un carbono de A y es:

-NH(CH_{2})_{m}-, -O(CH_{2})_{m}-, -S(CH_{2})_{m}-, -NR(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-

-(CH_{2})_{m}NH-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S- o -(CH_{2})_{m}NR-;

m es 0 a 3; R y L son como se ha definido en la reivindicación 1;

y Z, n, G_{1}, G_{2}, R_{1} y R_{4} son como se ha definido en la reivindicación 1.

3. Compuesto de fórmula 1, que tiene la estructura:

65

una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico,

en el que:

X tiene el significado (A) dado en la reivindicación 1; o

X es (B) un radical que tiene la fórmula:

66

en la que A es como se ha definido en la reivindicación 1; T está unido a un carbono de A y es

-NH(CH_{2})_{m}-, -O(CH_{2})_{m}-, -S(CH_{2})_{m}-, -NR(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-

-(CH_{2})_{m}NH-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S- o -(CH_{2})_{m}NR-;

m es 0-3; L y R son como se ha definido en la reivindicación 1, con la salvedad de que L no es fenilo no sustituido, y Z, n, G_{1}, G_{2}, R_{1} y R_{4} son como se ha definido en la reivindicación 1.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Z es -NH- y n = 0, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que X es un sistema de anillos arílicos bicíclicos o heteroarílicos bicíclicos sustituidos o no sustituidos, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

6. Compuesto según la reivindicación 4, en el que X es el radical:

67

en el que T y L son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y A es un anillo fenilo opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

7. Compuesto según la reivindicación 5 en el que R_{1} y R_{4} son hidrógeno, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

8. Compuesto según la reivindicación 6 en el que R_{1} y R_{4} son hidrógeno, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

9. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el sistema de anillos arílicos bicíclicos o heteroarílicos bicíclicos se selecciona a partir del grupo formado por naftalina, 1,2,3,4-tetrahidronaftalina, indano, 1-oxoindano, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, naftiridina, benzofurano, 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofurano, benzotiafeno, 1,1-dioxobenzotiafeno, indol, 2,3-dihidroindol, 1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol, benzotriazol, 1H-indazol, indolina, benzopirazol, 1,3-benzodioxol, benzooxazol, purina, ftalimida, cumarina, cromona, quinolina, terahidroquinolina, isoquinolina, bencimidazol, quinazolina, pirido[2,3-b]piridina, pirido[3,4-b]pirazina, pirido[3,2-c]piridazina, pirido[3,4-b]piridina, 1H-pirazol[3,4-d]pirimidina, 1,4-benzodioxano, pteridina, 2(1H)-quinolona, 1(2H)-isoquinolona, 2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol, 1,2-metilendioxibenceno, 2-oxindol, 1,4-bencisoxazina, benzotiazol, quinoxalina, quinolina-N-óxido, isoquinolina-N-óxido, quinoxalina-N-óxido, quinazolina-N-óxido, benzoazina, ftalazina, 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroftalazina, 2-oxo-1,2-dihidroquinolina, 2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina, 2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diacepina y cinolina, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

10. Compuesto según la reivindicación 6, en el que L es un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

11. Compuesto según la reivindicación 7, en el que el anillo heteroarílico se selecciona a partir del grupo formado por piridina, pirimidina, imidazol, tiazol, tiazolidina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol y 1,2,4-triazol, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

12. Compuesto según la reivindicación 6, en el que L es un anillo fenilo sustituido, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, siendo el compuesto un compuesto que tiene la fórmula 24

68

o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en el que R_{1}, G_{2}, R_{4}, Z, n y X son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y R_{2}' es un radical seleccionado a partir del grupo formado por

69

690

en el que R_{6}, R_{3}, R_{5}, J, p, s, r, u y v son como se ha definido en la reivindicación 1.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que Z es -NH- y n = 0, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que X es el radical:

70

en el que T y L son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y A es un anillo fenilo opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que L es un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que el anillo heteroarílico se selecciona a partir del grupo formado por piridina, pirimidina, imidazol, tiazol, tiazolidina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol y 1,2,4-triazol, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en el que R_{1} y R_{4} son hidrógeno, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

19. Compuesto que tiene la fórmula 64

71

o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en el que R_{6}, s, R_{3}, R_{1},G_{2}, R_{4}, Z y n son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y (R')_{2}N- es tal que (R')_{2}NH se selecciona a partir a partir de la Lista A

\newpage

Lista A

72

en la que R_{6}, p, r y s son como se ha definido en la reivindicación 1.

20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que Z es -NH- y n = 0, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que X es el radical:

73

en el que T y L son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y A es un anillo fenilo opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

22. Compuesto según la reivindicación 21, en el que L es un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

23. Compuesto según la reivindicación 22, en el que el anillo heteroarílico se selecciona a partir del grupo formado por piridina, pirimidina, imidazol, tiazol, tiazolidina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol y 1,2,4-triazol, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en el que R_{1} y R_{4} son hidrógeno, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

25. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, siendo el compuesto un compuesto de fórmula 61 que tiene la estructura

74

o una sal farmacéutica del mismo, en el que R_{1}, G_{2}, R_{4}, Z, n y X son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

26. Compuesto de fórmula 62 que tiene la estructura

75

o una sal farmacéutica del mismo, en el que J!1Y! es un átomo de halógeno, cloro, bromo o yodo, o es un grupo tosilato (p-toluenosulfonato) o mesilato (metanosulfonato), y R_{6}, R_{3}, s, R_{1}, G_{2}, R_{4}, Z, n y X como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

27. Compuesto que es:

a) 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

b) 4-(benzotiazol-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

c) 4-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

d) 6,7-dietoxi-4-(1H-indazol-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

e) 6,7-dietoxi-4-(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

f) 6,7-dietoxi-4-(1H-indol-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

g) 6,7-dimetoxi-4-(1H-indazol-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

h) 4-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

i) 4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

j) 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6,7-bis-(2-metoxietoxi)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

k) 4-(1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroftalazin-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo,
aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

l) 6,7-dietoxi-4-(indan-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

m) 4-(2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

n) 6,7-dietoxi-4-(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

o) 4-(1,1-dioxo-1H-benzo[b]tiofen-6-ilamino)-6,7-dietoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

p) 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

q) 7-etoxi-4-(indazol-6-ilamino)-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

r) 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-piridin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

s) 9-(1H-indazol-6-ilamino)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

t) 6,7-dietoxi-4-(1-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diacepin-7-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

u) 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

v) 6,7-dimetoxi-4-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

w) 6,7-dimetoxi-4-(2-metilbenzotiazol-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

x) 6,7-dimetoxi-4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

y) 6,7-dimetoxi-4-(quinolin-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

z) 4-(isoquinolin-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

aa) 6,7-dimetoxi-4-(quinolin-8-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

bb) 4-(8-hidroxiquinolin-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

cc) 4-(1H-indol-4-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

dd) 4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ee) 4-(1H-indazol-6-ilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ff) 4-(1H-indazol-6-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

\newpage

gg) 4-(3H-benzotriazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

hh) 4-(1H-indazol 6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ii) 4-(3H-benzotriazol-5-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

jj) 4-(1H-indazol-6-ilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

kk) 4-(3H-benzotriazol-5-ilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ll) 7-hidroxi-4-(1H-indazol-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

mm) 4-(1H-indol-5-ilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

nn) 7-hidroxi-4-(3H-benzotrizol-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

oo) 4-(1H-indazol-6-ilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

pp) 4-(3H-benzotriazol-5-ilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

qq) 4-(1H-indol-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

rr) 4-(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ss) 6,7-dimetoxi-4-(2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

tt) 6,7-dimetoxi-4-(quinolina-6-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

uu) 4-(4-cloronaftalen-1-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

vv) 6,7-dimetoxi-4-(5,6,7,8,-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ww) 4-(3H-benzotriazol-5-ilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

xx) 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

yy) 7-{2-[(2-hidroxietil)-amino]-etoxi}-4(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

zz) 7-{2-[bis-(2-hidroxietil)-amino]-etoxi}-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

aaa) 7-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-etoxi]-4-(-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

bbb) 7-{2-[(4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il)-etoxi]-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ccc) 7-[2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-etoxi]-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ddd) 7-[2-([1,3]dioxolan-2-ilmetilmetilamino)-etoxi]-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

eee) 7-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etoxi]-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o
una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

fff) 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(2-tiomorfolin-4-iletoxi)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ggg) 7-(2-cloroetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

hhh) 7-(2-dimetilaminoetoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

iii) 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

jjj) 4-(3H-benzotriazol-5-ilamino)-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

kkk) 7-(3-cloropropoxi)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

lll) 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

mmm) 4-[3-cloro-4-(1-metil-2-imidazoliltio)fenilamino]-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

nnn) 4-[3-cloro-4-(1-metil-2-imidazoliltio)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ooo) 6-amino-4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ppp) N-{4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-3-ciano-quinolin-6-il}-acrilamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

qqq) 6-amino-4-(1H-indol-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

rrr) 4-(1H-indol-5-ilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

sss) 4-(2-hidroxinaftalen-1-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ttt) 4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

uuu) 4-(2-mercapto-benzotiazol-6-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

vvv) 4-(6-hidroxinaftalen-1-ilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

www) 4-(1H-indazol-6-ilamino)-5-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

xxx) 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-metoxiquinolina-3-carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

yyy) 4-[(2-amino-4-clorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

zzz) 4-[(3-hidroxi-2-naftil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

aaaa) 4-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]anilino}-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

bbbb) 6-amino-4-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]anilino}-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

cccc) (E)-N-(4-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]anilino}-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil)-4-(dimeti-
lamino)-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

dddd) 4-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)anilino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

eeee) 6-amino-4-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)anilino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ffff) (E)-N-{4-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)anilino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

gggg) 4-[3-cloro-4-(1H-imidazol-1-il)anilino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

hhhh) 6-amino-4-[3-cloro-4-(1H-imidazol-1-il)anilino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo,
aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

iiii) (E)-N-{4-[3-cloro-4-(1H-imidazol-1-il)anilino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

jjjj) 4-{3-cloro-4-[(4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil)sulfanil]anilino}-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

kkkk) 6-amino-4-{3-cloro-4-[(4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil)sulfanil]anilino}-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

llll) (E)-N-(4-{3-cloro-4-[(4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil)sulfanil]anilino}-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil)-4-
(dimetilamino)-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

mmmm) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(4-piridinilmetil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

nnnn) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(3-piridinilmetil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

oooo) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(2-piridinilmetil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

pppp) (E)-N-(4-{4-[acetil(3-piridinilmetil)amino]-3-cloroanilino}-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil)-4-(dimetilami-
no)-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

qqqq) N-{2-cloro-4-[(3-ciano-7-metoxi-6-nitro-4-quinolinil)amino]fenil}-N-(3-piridinilmetil)acetamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

rrrr) N-{4-[(6-amino-3-ciano-7-metoxi-4-quinolinil)amino]-2-clorofenil}-N-(3- piridinilmetil)acetamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ssss) N-(4-{[6-(acetilamino)-3-ciano-7-metoxi-4-quinolinil]amino}-2-clorofenil)-N-(3-piridinilmetil)acetamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

tttt) 4-[3-cloro-4-(1,3-dimetil-2,4,6-trioxohexahidro-5-pirimidinil)anilino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

uuuu) 4-{3-cloro-4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]anilino}-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

vvvv) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(3-tienilmetil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

wwww) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(2-tienilmetil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del
mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

xxxx) 6-metoxi-4-(4-fenoxianilino)-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

yyyy) 6-metoxi-4-(4-fenoxianilino)-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

zzzz) 4-(4-bencilanilino)-6-metoxi-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

aaaaa) 4-(4-bencilanilino)-6-metoxi-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

bbbbb) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(2-piridiniloxi)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del
mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ccccc) 4-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]anilino}-6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ddddd) 4-[4-(2-furilmetil)anilino]-6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

eeeee) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(tetrahidro-2-furanilmetil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

fffff) 4-[4-(3-furilmetil)anilino]-6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ggggg) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(tetrahidro-3-furanilmetil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o
una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

hhhhh) 4-(3-cloro-4-{[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]amino}anilino)-7-etoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

iiiii) (E)-N-[4-(3-cloro-4-{[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]amino}anilino)-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil]-4-(dimetilamino)-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

jjjjj) 4-[3-cloro-4-(4-piridiniloxi)anilino]-7-etoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

kkkkk) 6-amino-4-[3-cloro-4-(4-piridiniloxi)anilino]-7-etoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

lllll) (E)-N-{4-[3-cloro-4-(4-piridiniloxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

mmmmm) 4-{3-cloro-4-[(3-piridinilmetil)amino]anilino}-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

nnnnn) 6-amino-4-{3-cloro-4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]anilino}-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ooooo) 6-amino-4-(3-cloro-4-{[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]amino}anilino)-7-etoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ppppp) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(2-feniletil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

qqqqq) (E)-N-(4-{3-cloro-4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]anilino}-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil)-4-(dimetila-
mino)-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

rrrrr) 4-[3-cloro-4-(1H-imidazol-1-il)anilino]-6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

sssss) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(3-piridiniloxi)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ttttt) 4-[3-cloro-4-(4-piridiniloxi)anilino]-6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

uuuuu) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(4-piridiniloxi)anilinol-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del
mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

vvvvv) 4-[2-cloro-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)anilino]-6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

wwwww) N-[2-cloro-4-({3-ciano-6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinolinil}amino)fenil]-N-(3-piridinilmetil)acetamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

xxxxx) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(1H-tetraazol-5-ilmetil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

yyyyy) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(2H-1,2,3-triazol-2-ilmetil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o
una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

zzzzz) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o
una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

aaaaaa) 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

bbbbbb) 4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

cccccc) 7-etoxi-6-nitro-4-[4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-3-(trifluorometil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

dddddd) 6-amino-7-etoxi-4-[4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-3-(trifluorometil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

eeeeee) (E)-N-{3-ciano-7-etoxi-4-[4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-3-(trifluorometil)anilino]-6-quinolinil}-4-
(dimetilamino)-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ffffff) 4-[3-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)anilino]-7-etoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

gggggg) 6-amino-4-[3-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)anilino]-7-etoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

hhhhhh) (E)-N-{4-[3-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-
butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

iiiiii) 4-{3-cloro-4-[(4-metil-2-pirimidinil)sulfanil]anilino}-7-etoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

jjjjjj) 6-amino-4-{3-cloro-4-[(4-metil-2-pirimidinil)sulfanil]anilino}-7-etoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

kkkkkk) (E)-N-(4-{3-cloro-4-[(4-metil-2-pirimidinil)sulfanil]anilino}-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil)-4-(dimetila-
mino)-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

llllll) 4-{3-cloro-4-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)sulfanil]anilino}-7-etoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

mmmmmm) 6-amino-4-{3-cloro-4-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)sulfanil]anilino}-7-eth oxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

nnnnnn) (E)-N-(4-{3-cloro-4-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)sulfanil]anilino}-3-cyan o-7-etoxi-6-quinolinil)-4-(dime-
tilamino)-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

oooooo) 4-[4-(1H-imidazol-2-ilmetil)anilino]-6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

pppppp) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(1H-tetraazol-1-ilmetil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

qqqqqq) 6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-[4-(2H-tetraazol-2-ilmetil)anilino]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

rrrrrr) 4-{3-cloro-4-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)sulfanil]anilino}-6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-3-quinoli-
nacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

ssssss) 4-{3-cloro-4-[(4-metil-2-pirimidinil)sulfanil]anilino}-6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-3-quinolina-
carbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

tttttt) (E)-N-[4-(3-cloro-4-{[2-(fenilsulfanil)acetil]amino}anilino)-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil]-4-(dimetila-
mino)-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

uuuuuu) 4-[4-(2,6-dimetoxifenoxi)anilino]-6-metoxi-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una
sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

vvvvvv) 6-metoxi-4-[4-(3-metoxifenoxi)anilino]-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal
del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

wwwwww) 6-metoxi-4-{4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]anilino}-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

xxxxxx) (E)-N-{4-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)anilino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-[(2-metoxietil)
(metil)amino]-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

yyyyyy) (E)-N-(4-{3-cloro-4-[(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]anilino}-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil)-4-(dimeti-
lamino)-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

zzzzzz) (E)-N-(4-{3-cloro-4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]anilino}-3-ciano-7-'etoxi-6-quinolinil)-4-(dimetila-
mino)-2-butenamida o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

aaaaaaa) 4-{3-cloro-4-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)sulfanil]anilino}-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico;

bbbbbbb) 6,7-dimetoxi-4-({6-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-3-piridinil}amino)-3-quinolinacarbonitrilo o una
sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico; o

ccccccc) 4-{3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]anilino}-6-metoxi-7-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

28. Utilización de un compuesto para preparar un medicamento para el tratamiento o la inhibición del crecimiento de neoplasias, o para su erradicación, en un mamífero que lo necesite, en el que el compuesto utilizado es un compuesto de fórmula 1 que tiene la estructura

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o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en el que

X, n, Z, R_{1}, R_{4}, G_{1} y G_{2} son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

29. Utilización según la reivindicación 28, en el que la neoplasia se selecciona a partir del grupo formado por mama, riñón, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario y pulmón.

30. Utilización de un compuesto para preparar un medicamento para el tratamiento o la inhibición de la progresión de la poliquistosis renal, o para su erradicación, en un mamífero que lo necesite, en el que el compuesto utilizado es un compuesto de fórmula 1 como se ha ilustrado y definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

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31. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se ha ilustrado y definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un excipiente farmacéutico.

32. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 1 como se ha ilustrado y definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, que comprende

(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

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en el que R_{1}, G_{2}, G_{1}, R_{4}, Z, n y X son como se ha definido anteriormente, con un agente deshidratante, para convertir el grupo aminocarbonilo en un grupo ciano, o

(b) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

A_{1}-NH-A_{2}

o una sal del mismo, con un compuesto que tiene la fórmula

Q-A_{3}

en el que Q es un grupo saliente y A_{1}, A_{2} y A_{3} son tales que A_{1}-NA_{2}-A_{3} es un compuesto que se ajusta a la fórmula 1; o

(c) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

A_{4}-OH

o una sal del mismo, con un compuesto que tiene la fórmula

Q-A_{5}

en el que Q se ha definido anteriormente y A_{4} y A_{5} son tales que A_{4}-Q-A_{5} es un compuesto que se ajusta a la fórmula 1; o

(d) añadir un ácido a un compuesto que tiene la fórmula 1, para preparar una sal de adición.