ES2201094T3 - Derivado de benzotiazina. - Google Patents
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Abstract
UN DERIVADO DE BENZOTIACINA REPRESENTADO POR LA **FORMULA** O UNA SAL DEL MISMO, EN DONDE LA LINEA DISCONTINUA INDICA LA PRESENCIA O AUSENCIA DE UN ENLACE; Z REPRESENTA CUALQUIERA DE LOS GRUPOS (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) Y (H); (EN DONDE R1 REPRESENTA ALKILO, ARALKILO, ETC.; R2 REPRESENTA ALKILO, ARALKILO, ETC.; R3 REPRESENTA H, ALKILO, ETC.; R4 REPRESENTA H, ARALKILO, ETC.; X1, X2 Y X3 REPRESENTA CADA UNO O O S; Y G REPRESENTA ETILENO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, TRIMETILENO, ETC.);A REPRESENTA ALQUILENO, ALQUENILENO, ETC.; Y REPRESENTA CH, C= O N, CON TAL DE QUE CUANDO Y SEA CH, ENTONCES M REPRESENTE 0 O 1, N REPRESENTE 1 O 2, Y B REPRESENTE (I) (EN DONDE EL ENLACE DOBLE ESTA UNIDO A Y, Y R6 REPRESENTA ARILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, ETC.), Y CUANDO Y SEA N, ENTONCES M REPRESENTA 0 O 1, N REPRESENTA 2 O 3, Y B REPRESENTA CARBONILO, SULFONILO, ETC.; E1 Y E2 REPRESENTAN CADA UNO H O ALKILO BAJO; Y D REPRESENTA UN GRUPO DE HIDROCARBONO AROMATICO, UN GRUPO HETEROCICLICO AROMATICO, ETC. LOS DERIVADOS DE BENZOTIACINA Y SALES DEL MISMO TIENEN UNA POTENTE ACTIVIDAD BLOQUEADORA DE SEROTONINA 2 Y UNA EXCELENTE SELECTIVIDAD DE ACTIVIDAD BLOQUEADORA AL1 Y SON ALTAMENTE SEGUROS, PROPORCIONANDO ASI FARMACOS QUE UTILIZAN UN ANTAGONISMO RECEPTOR DE SEROTONINA 2, POR EJEMPLO, REMEDIOS PARA ENFERMEDADES CIRCULATORIAS COMO ENFERMEDADES CARDIACAS ISQUEMICAS, ENFERMEDADES CEREBROVASCULARES Y DESORDEN EN LA CIRCULACION PERIFERICA.
Description
Derivado de benzotiazina.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
benzotiazina. Más específicamente, esta invención está relacionada
con derivados de benzotiazina y sus sales, siendo dichos derivados y
sales útiles para impedir o tratar enfermedades cardiacas isquémicas
tales como angina de pecho, arritmia, infarto de miocardio,
insuficiencia cardiaca congestiva, y restenosis
post-PTCA, trastornos cerebrovasculares tales como
infarto cerebral y secuelas cerebrales después de hemorragias
subaracnoideas, y/o trastornos circulatorios periféricos tales como
arteriosclerosis obliterante, enfermedad de Raynaud, enfermedad de
Buerger y tromboflebitis; a procedimientos para su preparación; y a
la terapia para las enfermedades circulatorias, conteniéndolos dicha
terapia como ingredientes eficaces.
La serotonina es un compuesto contenido
abundantemente en las plaquetas, que son un componente de la sangre,
y en el sistema nervioso central actúa como un neurotransmisor. En
las plaquetas, se libera tras la estimulación por tromboxano A2, ADP
o colágeno, y actúa sinérgicamente sobre diversos factores de
agregación plaquetaria y vasoconstrictores a través de la activación
de los receptores de serotonina-2 en las plaquetas y
en las células del músculo liso vascular, induciendo con ello una
fuerte agregación plaquetaria y vasoconstricción [P. M. Vanhoutte,
"Journal of Cardiovascular Pharmacology", vol. 17 (Suple. 5),
S6-S12 (1991)].
También es conocida la serotonina por potenciar
la proliferación de células del músculo liso vascular [S. Araki et
al., "Atherosclerosis", vol. 83, p29-p34
(1990)]. Se ha considerado que, particularmente cuando se dañan las
células endoteliales como en la arteriosclerosis o el infarto de
miocardio, la acción vasoconstrictora y la acción de formación del
trombo de la serotonina están exacerbadas, reduciendo con ello, o
incluso deteniendo, el suministro de sangre a los órganos
miocárdicos, cerebrales y periféricos [P. Golino et al., "The New
England Journal of Medicine", vol. 324, nº 10,
p641-p648 (1991), Y. Takiguchi et al., "Thrombosis
and Haemostasis", vol. 68(4), p460-p463
(1992), A. S. Weyrich et al., "American Journal of Physiology",
vol. 263, H349-H358 (1992)].
Atraídos por tales acciones de la serotonina o
los receptores de serotonina-2, hay ahora diversos
intentos en marcha para usar un antagonista del receptor de
serotonina-2 como compuesto farmacéutico para las
enfermedades isquémicas del corazón, el cerebro y los tejidos
periféricos.
La Ketanserina, que ha sido usada
terapéuticamente como medicamento hipotensor, es conocida como un
compuesto que tiene acción antagónica frente a un receptor de la
serotonina-2. La Ketanserina tiene fuerte acción
antagónica frente a un receptor \alpha1 del nervio simpático y
también frente a receptores de histamina 1 y dopamina, además de
como acción antagónica frente a los receptores de
serotonina-2, de forma que existe el problema
potencial de desarrollar excesiva acción hipotensora, acción
neuroléptica o similar cuando se usa para tratar la enfermedad
cardiaca isquémica o los trastornos circulatorios periféricos. La
Ketanserina, por lo tanto, no es preferida.
Además, se conoce que diversos compuestos,
incluyendo el sarpogrelato, tienen acción antagónica del receptor de
serotonina-2. No obstante, van acompañados con
problemas en la potencia, la selectividad a otros receptores,
toxicidad o efectos secundarios. Por lo tanto, todavía queda mucho
por mejorar.
A la vista de las anteriores circunstancias, los
presentes inventores sintetizaron varios compuestos e investigaron
sus efectos farmacológicos. Como resultado, se ha encontrado que
derivados específicos de la benzotiazina tienen fuerte acción
antagónica del receptor de serotonina-2, son
excelentes en la selectividad a un receptor de
serotonina-2 en la acción antagónica frente a
diversos receptores, particularmente en la selectividad a un
receptor de serotonina-2 en la acción antagónica
frente a receptores \alpha1, y tienen baja toxicidad, conduciendo
a la compleción de la presente invención.
La presente invención se ha completado basada en
los anteriores hallazgos descritos. Un primer objeto de la presente
invención es crear un derivado de la benzotiazina representado por
la siguiente fórmula (I):
en la que la línea de puntos indica la presencia
o ausencia de un enlace,
y
cuando la línea de puntos indique la presencia
del enlace, Z representa uno de los grupos siguientes:
en los que R_{1} representa un grupo alquilo
sustituido o no sustituido o un grupo aralquilo sustituido o no
sustituido, pero, cuando la línea de puntos indique la ausencia del
enlace, Z representa uno de los siguientes
grupos:
en los que R_{2} representa un grupo alquilo
sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no
sustituido o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, R_{3}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no
sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo
aralquilo sustituido o no sustituido, R_{4} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo
aralquilo sustituido o no sustituido, X_{1}, X_{2} y X_{3},
cada uno independientemente, representan un átomo de oxígeno o un
átomo de azufre, G representa un grupo
etileno,
A representa un grupo alquileno de
C_{2}-C_{10}, un grupo alquenileno de
C_{4}-C_{10}, o un grupo alquinileno de
C_{4}-C_{10} todos los cuales pueden ser
ramificados o lineales y pueden estar sustituidos con uno o más
átomos de halógeno,
Y representa CH o un átomo de nitrógeno y, cuando
Y represente CH, m significa 0 ó 1, n significa 1 ó 2, B representa
un grupo carbonilo, pero cuando Y represente un átomo de nitrógeno,
m significa 0 ó 1, n significa 2 ó 3, B representa un grupo
-CHR_{7} en el que R_{7} representa un grupo alquilo, un grupo
arilo de C_{6}-C_{14}, que puede estar no
sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos
alquilo de C_{1}-C_{4} y/o grupos alcoxi de
C_{1}-C_{4},
E_{1} y E_{2}, cada uno independientemente,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, y
D representa un grupo hidrocarbonado aromático de
C_{6}-C_{28} o un grupo heterocíclico aromático,
que es monocíclico o bicíclico y que contiene tres o menos átomos de
oxígeno, azufre y/o nitrógeno, mediante lo cual el grupo
hidrocarbonado aromático o heterocíclico aromático puede estar
sustituido con átomos de halógeno, grupos alquilo de
C_{1}-C_{4} y/o grupos alcoxilo de
C_{1}-C_{4}, grupos arilo de C_{6}- C_{14},
grupos aralquilo de C_{7}-C_{22}, grupos
aralquiloxi de C_{7}- C_{22}, grupos ciano; grupos nitro; grupos
carboxilo; grupos alcoxicarbonilo que tengan un resto alcohol de
C_{1-6}; grupos alquilo
inferior-sulfonilamino que tengan un resto alquilo
de C_{1-4}; grupos carbamoilo; y grupos hidroxilo;
en los que los sustituyentes para los grupos alquilo de
C_{1}-C_{4}, los grupos aralquilo de
C_{7}-C_{22} y los grupos arilo de
C_{6}-C_{14} son átomos de halógeno, grupos
alquilo de C_{1-4} y/o grupos alcoxi de
C_{1-4}, o una de sus sales, con la condición de
que, cuando
E_{1} y E_{2} representen hidrógeno,
n tenga un valor de 2
Y sea CH
B sea metileno
m tenga un valor de 1
Z sea carbonilo,
A sea un puente de alquileno de C_{2} o C_{3}
no sustituido
D no representa
en los que el anillo de bencilo esta no
sustituido o sustituido con
halógeno.
Otro objeto de la presente invención es crear un
procedimiento de preparación del derivado de benzotiazina (I) o su
sal.
Un objeto adicional de la presente invención es
crear un antagonista del receptor de serotonina-2
como agente de tratamiento para enfermedades circulatorias,
conteniendo dicho antagonista el derivado de benzotiazina (I) o su
sal farmacéuticamente aceptable como ingrediente eficaz.
En los derivados de benzotiazina (I) de la
presente invención, R_{1} significa grupos alquilo de
C_{1-4} ramificados o lineales tales como metilo y
etilo, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de
halógeno tales como flúor, cloro y bromo, y/o grupos alcoxi de
C_{1-4} tales como metoxi y etoxi, y grupos
aralquilo de C_{7-22} tales como bencilo y
fenetilo, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de
halógeno tales como flúor, cloro y bromo; alquilo de
C_{1-4} tales como metilo y etilo; o grupos alcoxi
de C_{1-4} tales como metoxi y etoxi.
R_{2} significa grupos alquilo de
C_{1-4} ramificados o lineales tales como metilo y
etilo, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno
tales como flúor, cloro y bromo, y/o grupos alcoxi de
C_{1-4} tales como metoxi y etoxi, grupos arilo de
C_{6-14} tales como fenilo y naftilo, y grupos
aralquilo de C_{7-22}tales como bencilo y
fenetilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o
más átomos de halógeno tales como flúor, cloro y bromo; grupos
alquilo de C_{1-4} tales como metilo y etilo; y/o
grupos alcoxi de C_{1-4} tales como metoxi y
etoxi. En este caso, los ejemplos preferidos de grupo R_{2}X_{1}
incluyen grupos metoxi, metiltio, etoxi y etiltio.
Los ejemplos preferidos del grupo:
incluyen grupos representados por las siguientes
fórmulas:
en las que uno o más de los átomos de hidrógeno
puede estar sustituido con un número correspondiente de átomos de
halógeno tales como flúor, cloro y bromo; grupos alquilo,
preferiblemente grupos alquilo de C_{1-4} tales
como metilo y etilo; grupos arilo, preferiblemente grupos arilo de
C_{6-14} tales como fenilo y naftilo; grupos
aralquilo, preferiblemente grupos aralquilo de
C_{7-22} tales como bencilo y fenetilo; y/o grupos
alquilideno, preferiblemente grupos alquilideno de
C_{1-4} tales como metilideno y
etilideno.
R_{3} del grupo NOR_{3} significa un átomo de
hidrógeno, grupos alquilo de C_{1-4} ramificados o
lineales tales como metilo y etilo, que pueden estar sustituidos con
uno o más átomos de halógeno tales como flúor, cloro y bromo, y/o
grupos alcoxi de C_{1-4} tales como metoxi y
etoxi, grupos arilo de C_{6-14} tales como fenilo
y naftilo, y grupos aralquilo de C_{7-22} tales
como bencilo y fenetilo. Los grupos ejemplificados pueden estar
sustituidos con uno o más átomos de halógeno tales como flúor, cloro
y bromo; grupos alquilo de C_{1-4} tales como
metilo y etilo; y/o preferiblemente grupos alcoxi de
C_{1-4} tales como metoxi y etoxi.
R_{4} significa un átomo de hidrógeno, grupos
alquilo de C_{1-4} ramificados o lineales tales
como metilo y etilo, y grupos aralquilo de
C_{7-22} tales como bencilo y fenetilo. Cada uno
de los grupos ejemplificados puede estar sustituidos con uno o más
átomos de halógeno tales como flúor, cloro y bromo; grupos alquilo
de C_{1-4} tales como metilo y etilo; y/o grupos
alcoxi de C_{1-4} tales como metoxi y etoxi.
Los ejemplos preferidos de grupos Z son
Ejemplos específicamente preferidos de grupo Z
son
en los que G, R_{1}, R_{2}, R_{4}, X_{1},
X_{2} y X_{3} tienen los mismos significados que los descritos
anteriormente.
A significa grupos alquileno de
C_{2-10} ramificados o lineales tales como
etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y octametileno,
grupos alquenileno de C_{4-10} ramificados o
lineales tales como 2-butenileno y
3-pentenileno, y grupos alquinileno de
C_{4-10} ramificados o lineales tales como
2-butinileno y 3- pentinileno. Cada uno de los
grupos ejemplificados puede estar sustituido con uno o más átomos
de halógeno tales como flúor, cloro y bromo. Entre ellos, son
particularmente preferidos los grupos etileno, trimetileno y
tetrametileno.
El siguiente grupo:
en el que E_{1}, E_{2} y n tienen los mismos
significados que los definidos anteriormente, es un grupo
heterocíclico encabezado por un grupo pirrolidina, piperidina,
piperazina u homopiperazina, en los que dos o menos átomos de
hidrógeno en el anillo pueden estar sustituidos con grupos alquilo
de C_{1-4} tales como metilo o
etilo.
Cuando el grupo de la fórmula anterior sea un
grupo heterocíclico encabezado por un grupo pirrolidina o
piperidina, preferiblemente un grupo piperidina, m significa 0 ó 1
y B representa un grupo carbonilo.
Cuando el grupo heterocíclico sea un grupo
encabezado por un grupo piperazina u homopiperazina, preferiblemente
un grupo piperazina, m significa 0 o 1, (preferiblemente 0) y B
representa un grupo carbonilo o un grupo -CHR_{7} (en el que
R_{7} representa un grupo arilo de
C_{6}-C_{14}, tal como fenilo y naftilo).
Además, R_{7} puede estar sustituido con uno o
más átomos de halógeno tales como flúor, cloro y bromo; grupos
alquilo de C_{1-4} tales como metilo y etilo; y/o
preferiblemente grupos alcoxi de C_{1-4} tales
como metoxi y etoxi.
Entre los ejemplificados anteriormente como B,
los preferidos son los grupos fenilmetileno sustituido o no
sustituido.
D significa grupos hidrocarbonados aromáticos de
C_{6-28}, tales como un grupo fenilo en el que uno
o más de los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos, y un
grupo naftilo en el que uno o más átomos de hidrógeno pueden estar
sustituidos. Otros ejemplos preferidos de D incluyen grupos
heterocíclicos aromáticos, preferiblemente aquellos cada uno de los
cuales es monocíclico o dicíclico y contiene tres o menos átomos de
oxígeno, azufre y/o nitrógeno, tales como grupos piridilo,
pirimidilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, indazolilo e indolilo
en los que uno o más átomos de hidrógeno pueden estar
sustituidos.
Los sustituyentes para los anteriores grupos
hidrocarbonados aromáticos o heterocíclicos aromáticos son átomos de
halógeno tales como flúor, cloro y bromo; grupos alquilo,
preferiblemente grupos alquilo de C_{1-4} tales
como metilo y etilo; grupos alcoxi, preferiblemente grupos alcoxi de
C_{1-4} tales como metoxi y etoxi; grupos arilo,
preferiblemente grupos arilo de C_{6-14} tales
como fenilo y naftilo; grupos aralquilo, preferiblemente grupos
aralquilo de C_{7-22} tales como bencilo y
fenetilo; grupos aralquiloxi, preferiblemente grupos aralquiloxi de
C_{7-22} tales como benciloxi; grupos ciano;
grupos nitro; grupos carboxilo; grupos alcoxicarbonilo (que tengan
preferiblemente un resto alcohol de C_{1-6});
grupos alquilo inferior-sulfonilamino (que tengan
preferiblemente un resto alquilo de C_{1-4});
grupos carbamoilo y grupos hidroxilo.
Ejemplos preferidos de grupo D entre estos
ejemplos incluyen grupos fenilo que han sido no sustituidos o
sustituidos con uno o más átomos de halógeno, grupos alcoxi y/o
grupos hidroxilo; grupos bencisotiazolilo que han sido no
sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno; grupos
bencisoxazolilo que han sido no sustituidos o sustituidos con uno o
más átomos de halógeno; y grupos indazolilo que han sido no
sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Son
particularmente preferidos los grupos fenilo que han sido no
sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de flúor, grupos
metoxi y/o grupos hidroxilo.
Muchos de los compuestos (I) según la presente
invención tienen isómeros. Hay que señalar que estos isómeros y sus
mezclas están todos abarcados por la presente invención.
Para preparar los derivados de benzotiazina (I)
según la presente invención se pueden emplear diversos
procedimientos. No obstante, se prefiere preparar los derivados de
benzotiazina, por ejemplo, por uno de los siguientes
procedimientos.
Entre los derivados de benzotiazina (I), se puede
sintetizar cada uno de los compuestos (Ib) en los que Z esté
representado por un grupo:
de acuerdo con cualquiera de los procedimientos
mostrados por los siguientes
esquemas.
(a) El compuesto deseado se puede obtener, de
acuerdo con el siguiente esquema de reacción haciendo reaccionar el
compuesto representado por la fórmula (XXII) con el compuesto
representado por la fórmula (III) para convertir el primer
compuesto en el compuesto representado por al fórmula (XXIII), y
después hacer reaccionar el compuesto (XXIII) con un compuesto que
contenga nitrógeno representado por la fórmula (V) o una de sus
sales.
\newpage
en las que A, B, D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n
tienen los mismos significados que los definidos anteriormente;
Z_{2} representa uno de los siguientes
grupos:
en los que G, R_{2}, X_{1}, X_{2} y X_{3}
tienen los mismos significados que los descritos anteriormente; y W
y W' pueden ser iguales o diferentes e individualmente representan
un sustituyente fácilmente reemplazable por un grupo
amino.
En la anterior reacción, la conversión del
compuesto (XXII) en el compuesto (XXIII) se puede efectuar tratando
el compuesto (XXII) con una base orgánica o inorgánica y después
haciendo que el compuesto (III) actúe sobre el compuesto (XXII), o
haciendo que el compuesto (III) actúe sobre el compuesto (XXII) en
presencia de tal base.
Ejemplos de los grupos W o W' del compuesto
(III), que es un sustituyente eliminativo y fácilmente reemplazable
por un grupo amino, incluyen átomos de halógeno tales como cloro y
bromo, grupos alquilsulfoniloxi tales como metanosulfoniloxi y
grupos arilsulfoniloxi tales como
p-toluenosulfoniloxi.
Las bases orgánicas o inorgánicas ejemplares
incluyen hidruro sódico, hidruro potásico, carbonato sódico,
carbonato potásico, trietilamina y t-butóxido
potásico. Además, los disolventes ilustrativos útiles para la
anterior reacción incluyen tetrahidrofurano, dioxano,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo,
N-metil-pirrolidona, acetona,
2-butanona y tolueno. La reacción se lleva a cabo a
-78ºC hasta temperatura de reflujo.
Para preparar el compuesto (Ib) haciendo
reaccionar el compuesto (XXIII) con el compuesto que contiene
nitrógeno (V), sólo es necesario hacer reaccionar el compuesto que
contiene nitrógeno (V) o una de sus sales de ácido orgánico o ácido
inorgánico con el compuesto (XXIII), opcionalmente junto con una
base orgánica tal como trietilamina, piridina, colina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) o t-butóxido potásico, o una base inorgánica
tal como carbonato potásico, carbonato sódico, hidrogenocarbonato
sódico, hidróxido sódico o hidruro sódico, opcionalmente después de
añadir un yoduro alcalino tal como yoduro potásico o yoduro sódico,
a 0ºC hasta 150ºC, en el disolvente ejemplificado anteriormente o un
disolvente tal como metanol, etanol, propanol o butanol.
Ejemplos del compuesto que contiene nitrógeno (V)
incluyen 1-fenilpiperazina,
1-(2-fluorofenil)piperazina,
1-(3-fluorofenil)piperazina,
1-(4-fluorofenil)piperazina,
1-(4-hidroxifenil)piperazina,
1-(2-clorofenil)piperazina,
1-(3-clorofenil)piperazina,
1-(4-clorofenil)piperazina,
1-(2-metoxifenil)piperazina,
1-(3-metoxifenil)piperazina,
1-(4-metoxifenil)piperazina,
1-(4-metanosulfonamidofenil)-piperazina,
1-(4-cianofenil)piperazina,
1-(4-carbamoilfenil)piperazina,
1-(4-metoxicarbonilfenil)-piperazina,
1-(2-piridil)piperazina,
1-(2-pirimidil)piperazina,
1-bencilpiperazina,
1-difenilmetil-piperazina,
1-cinamilpiperazina,
1-benzoilpiperazina,
1-(4-benciloxibenzoil)piperazina, 1-
(4-hidroxibenzoil)-piperazina,
1-(2-fuoril)piperazina,
1-(1,2-bencisoxazol-3-il)piperazina,
1-(1,2-bencisotiazol-3-il)piperazina,
4-fenilpipperidina,
4-bencilpiperidina,
\alpha,\alpha-bis(4-fluorofenil)-4-piperidinametanol,
4-(4-fluorobenzoil)-piperidina,
4-
benzoilpiperidina, 4-(4-metoxibenzoil)-piperidina, 4-(4-clorobenzoil)piperidina, 3-(4-fluorobenzoil)piperidina, 4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidina, 4-(6-fluoro-1,2-bencisotiazol-3-il)-piperidina, 4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidina, 3-benzoilpirrolidina, 3-(4-fluorobenzoil)pirrolidina, 4-(4-fluorofenoxi)piperidina, 4-[(4-fluorofenil)tio]piperidina, 4-[(4-fluorofenil)sulfinil]piperidina, 4-[(4-fluorofenil)-sulfonil]piperidina, 4-[bis(4-fluorofenil)metilen]-piperidina y 4-(4-fluorobenzoil)piperidina etilenacetal. Todos ellos o son compuestos conocidos o compuestos que se pueden preparar fácilmente por un procedimiento conocido o un procedimiento similar al procedimiento conocido.
benzoilpiperidina, 4-(4-metoxibenzoil)-piperidina, 4-(4-clorobenzoil)piperidina, 3-(4-fluorobenzoil)piperidina, 4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidina, 4-(6-fluoro-1,2-bencisotiazol-3-il)-piperidina, 4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidina, 3-benzoilpirrolidina, 3-(4-fluorobenzoil)pirrolidina, 4-(4-fluorofenoxi)piperidina, 4-[(4-fluorofenil)tio]piperidina, 4-[(4-fluorofenil)sulfinil]piperidina, 4-[(4-fluorofenil)-sulfonil]piperidina, 4-[bis(4-fluorofenil)metilen]-piperidina y 4-(4-fluorobenzoil)piperidina etilenacetal. Todos ellos o son compuestos conocidos o compuestos que se pueden preparar fácilmente por un procedimiento conocido o un procedimiento similar al procedimiento conocido.
Incidentalmente, entre los compuestos (XXII)
empleados como materiales de partida en la anterior reacción, los
compuestos, excepto aquellos en los que Z_{2} sea un grupo
representado por la siguiente fórmula:
son compuestos nuevos. Cada uno de estos nuevos
compuestos se puede preparar a partir de un compuesto conocido (XV)
por uno cualquiera de los diversos procedimientos. Por ejemplo, es
posible seleccionar un método apropiado entre los descritos en
"Protective Groups in Organic Synthesis" (escrito por T. W.
Greene; John Wiley & Sons, Inc.) y los similares. El ejemplo
típico incluye un procedimiento en el que R_{2}X_{1}H o
HX_{2}-G-X_{3}H, como se
describe más adelante, se hace que actúe sobre el compuesto (XV) en
presencia de un
ácido.
en las que G, R_{2}, X_{1}, X_{2}, X_{3}
y Z_{2} tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente.
(b) El compuesto deseado se puede obtener
haciendo que el compuesto que contiene nitrógeno (VI) o una de sus
sales actúe sobre el compuesto representado por la fórmula (XXII)
de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
en las que A, B, D, E_{1}, E_{2}, W, Y,
Z_{2}, m y n tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente.
La conversión del compuesto (XXII) en el
compuesto (Ib) se puede llevar a cabo tratando el compuesto (XXII)
con una base orgánica o inorgánica y después haciendo que el
compuesto (VI) actúe sobre el compuesto resultante, o haciendo que
el compuesto (VI) actúe sobre el compuesto (XXII) en presencia de
una base inorgánica u orgánica. La conversión del compuesto se puede
efectuar bajo condiciones similares a las mostradas en la conversión
del compuesto (XXII) en el compuesto (XXIII) en el procedimiento
1(a). En este caso, también es posible añadir un yoduro
alcalino, tal como yoduro potásico o yoduro sódico si se necesita.
Incidentalmente, el compuesto (VI) se puede sintetizar haciendo
reaccionar el compuesto (V) con el compuesto (III) de una manera
conocida per se en la técnica.
Entre los derivados de benzotiazina (I), se puede
sintetizar cada uno de los compuestos (Ic), en los que Z esté
representado por un grupo:
en cualquiera de los siguientes
procedimientos.
\newpage
(a) El compuesto deseado se puede obtener, de
acuerdo con el siguiente esquema, convirtiendo el compuesto (XV) o
(XXIII) en el compuesto (VIII) y después haciendo reaccionar el
compuesto (VIII) con el compuesto representado por la fórmula
(V):
en las que A, B, D, E_{1}, E_{2}, W, W', Y,
Z_{2}, m y n tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente.
La conversión del compuesto (XV) en el compuesto
(VIII) se puede efectuar bajo condiciones similares a las mostradas
en la conversión del compuesto (XXII) en el compuesto (XXIII) en el
procedimiento 1(a). Por otra parte, la conversión del
compuesto (XXIII) en el compuesto (VIII) se puede efectuar empleando
un método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis"
(escrito por T. W. Greene; John Wiley & Sons, Inc.) y los
similares. Por ejemplo, la conversión en el compuesto deseado (VIII)
se puede llevar a cabo por tratamiento ácido del compuesto (XXIII)
cuando en Z_{2}, X_{1} represente un átomo de oxígeno o ambos de
X_{2} y X_{3} representen un átomo de oxígeno, o por tratamiento
con cloruro de mercurio (II) cuando también en Z_{2}, X_{1}
represente un átomo de azufre o ambos de X_{2} y X_{3}
representen un átomo de azufre.
La conversión del compuesto (VIII) en el
compuesto (Ic) se puede efectuar bajo condiciones similares a las
mostradas en la conversión del compuesto (XXIII) en el compuesto
(Ib) en el procedimiento 1(a).
El compuesto deseado se puede obtener por la
sustitución del grupo Z_{2} del compuesto (Ib) por un grupo
carbonilo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.
en las que A, B, D, E_{1}, E_{2}, Y, Z_{2},
m y n tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente.
La conversión del compuesto (Ib) en el compuesto
(Ic) se puede efectuar bajo condiciones similares a las mostradas en
la conversión del compuesto (XXIII) en el compuesto (VIII) en el
procedimiento 2(a).
Entre los derivados de benzotiazina (I), se puede
sintetizar cada uno de los compuestos (Ig) y (Ie), en los que Z
esté representado por un grupo:
de acuerdo con cualquiera de los siguientes
procedimientos. Donde haya un grupo reactivo a la hidroxilamina o
uno de sus derivados (VII) o una sal de la hidroxilamina o el
derivado en un compuesto que contiene nitrógeno (V), se desea elegir
el procedimiento
(a).
(a) Cada compuesto (Ig) se puede obtener, de
acuerdo con el siguiente esquema de reacción, haciendo que una
hidroxilamina o uno de sus derivados representado por la fórmula
(VII) o una sal de la hidroxilamina o del derivado, actúe sobre el
compuesto representado por la fórmula (VIII) y, después, haciendo
que el compuesto que contiene nitrógeno (V) actúe
posteriormente.
(Esquema pasa a página
siguiente)
en las que A, B, D, E_{1}, E_{2}, R_{3}, W,
Y, m y n tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente.
La reacción entre el compuesto (VIII) y la
hidroxilamina o su derivado (VII) se puede poner en práctica, si
fuera necesario, en presencia de una base orgánica tal como
piridina, trietilamina, colidina, DBU o acetato sódico u una base
inorgánica tal como carbonato potásico o hidróxido sódico. La
hidroxilamina o su derivado (VII) también se puede usar en forma de
una sal de ácido orgánico o una sal de ácido inorgánico.
La reacción se lleva a cabo a 0ºC hasta
temperatura de reflujo, preferiblemente a 0ºC hasta 100ºC,
opcionalmente en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol,
propanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
La conversión del compuesto resultante (IX) en el
compuesto (Ig) se puede efectuar bajo las condiciones similares a
las mostradas en la conversión del compuesto (XXIII) en el compuesto
(Ib) en el procedimiento 1(a).
(b) Cada compuesto (Ie) se puede obtener, de
acuerdo con el siguiente esquema de reacción, haciendo que una
hidroxilamina o uno de sus derivados (VII) o una sal de la
hidroxilamina o del derivado actúe sobre el compuesto (Id):
\newpage
en las que B' tiene en mismo significado que B y
A, D, E_{1}, E_{2}, R_{3}, Y, m y n tienen los mismos
significados que los definidos anteriormente.
La conversión del compuesto (Id) en el compuesto
(Ie) se puede efectuar bajo condiciones similares a las mostradas en
la conversión del compuesto (VIII) en el compuesto (IX) en el
procedimiento 3(a).
Entre los derivados de benzotiazina (I), se puede
sintetizar cada uno de los compuestos (Ih) y (If), en los que Z
esté representado por un grupo:
por uno cualquiera de los siguientes
procedimientos.
Incidentalmente, se desea seleccionar el
procedimiento (a) cuando haya un grupo reactivo con un agente
reductor en un compuesto que contiene nitrógeno (V).
(a) Cada compuesto (Ih) se puede obtener
reduciendo el compuesto representado por la fórmula (VIII) para
obtener el compuesto (X) y, después, haciendo que el compuesto que
contiene nitrógeno (V) actúe sobre el compuesto resultante.
en las que A, B, D, E_{1}, E_{2}, W, Y, m y n
tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente.
La conversión del compuesto (VIII) en el
compuesto (X) se puede efectuar tratando el compuesto representado
por la fórmula (VIII) con un agente reductor tal como borohidruro
sódico, borohidruro potásico, cianoborohidruro sódico o
tri-n-hidruro de estaño en un
disolvente empleado normalmente, a -78ºC hasta temperatura de
reflujo, preferiblemente -20ºC hasta temperatura ambiente.
Posteriormente, la conversión del compuesto (X)
en el compuesto (Ih) se puede efectuar bajo condiciones similares a
las mostradas en la conversión del compuesto (XXIII) en el
compuesto (Ib) en el procedimiento 1(a).
\newpage
(b) Cada compuesto (If) se puede obtener
reduciendo el compuesto (Id) de acuerdo con el siguiente esquema de
reacción:
en las que A, B', D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n
tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente.
La conversión del compuesto (Id) en el compuesto
(If) se puede efectuar bajo condiciones similares a las mostradas en
la conversión del compuesto (VIII) en el compuesto (X) de acuerdo
con el procedimiento 4(a).
Entre los derivados de benzotiazina (I), se puede
sintetizar cada compuesto (Il), en los que Z esté representado por
un grupo:
de acuerdo con el procedimiento que se describirá
más
adelante.
El compuesto deseado se puede obtener, de
acuerdo con el siguiente esquema de reacción, haciendo reaccionar el
compuesto representado por la fórmula (XV) con el compuesto
representado por la fórmula (XVI) para obtener el compuesto
representado por la fórmula (XVII), haciendo reaccionar el compuesto
resultante con el compuesto representado por la fórmula (III) para
obtener el compuesto representado por la fórmula (XXIV), y,
después, haciendo que un compuesto que contiene nitrógeno
representado por la fórmula (V) actúe sobre el compuesto
(XXIV).
(Esquema pasa a página
siguiente)
en las que A, B, D, E_{1}, E_{2}, R_{1}, W,
W', Y, m y n tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente.
En la anterior reacción, la conversión del
compuesto (XV) en el compuesto (XVII) se puede efectuar haciendo que
el compuesto (XVI) actúe sobre el compuesto (XV) en presencia de
ácido p-toluenosulfónico, complejo de trifluoruro de
boro.éter, Amberlite 15 o similar.
Ejemplos del disolvente utilizable en la anterior
reacción pueden incluir metanol, etanol, propanol y butanol. La
reacción se lleva a cabo a -78ºC hasta temperatura de reflujo.
La conversión del compuesto (XVII) en el
compuesto (Il) se puede efectuar bajo condiciones similares a las
mostradas en la conversión del compuesto (XXII) en el compuesto
(Ib) en el procedimiento 1(a).
Entre los derivados de benzotiazina (I), se puede
sintetizar cada compuesto (Ii), en el que Z esté representado por
un grupo:
de acuerdo con el procedimiento que se describirá
a
continuación.
El compuesto representado por la fórmula (Ii) se
puede obtener, de acuerdo con el esquema de reacción mostrado más
adelante, (1) reduciendo el compuesto representado por la fórmula
(XXV) al compuesto representado por la fórmula (XX) y haciendo
reaccionar el compuesto resultante con el compuesto representado por
la fórmula (III) para obtener el compuesto (XII), o (2) haciendo
reaccionar el compuesto representado por la fórmula (X) con el
compuesto representado por al fórmula (XI) para obtener el
compuesto (XII), y después haciendo reaccionar el compuesto
resultante (XII) con un compuesto que contiene nitrógeno
representado por la fórmula (V).
En este caso, se desea seleccionar un
procedimiento apropiado de los procedimientos (1) y (2) según la
clase del grupo R_{8}.
en las que A, B, D, E_{1}, E_{2}, R_{8}, W,
W', W'', Y, m y n tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente.
En la anterior reacción, la conversión del
compuesto (XXV) en el compuesto (XX) se puede llevar a cabo
tratando, en presencia de un catalizador tal como
paladio-carbono o platino, el compuesto (XXV) con
gas hidrógeno en un disolvente empleado normalmente, a -78ºC hasta
temperatura de reflujo. La conversión del compuesto (XX) en el
compuesto (XII) se puede efectuar bajo condiciones similares a las
mostradas en la conversión del compuesto (XXII) en el compuesto
(XXIII) en el procedimiento 1(a).
La conversión del compuesto (X) en el compuesto
(XII) se puede llevar a cabo tratando el compuesto (X) con una base
inorgánica u orgánica, y después haciendo que el compuesto (XI)
actúe sobre el compuesto resultante, o haciendo que el compuesto
(XI) actúe sobre el compuesto (X) en presencia de tal base.
Ejemplos de grupo W'' del compuesto (XI), que es
un sustituyente eliminativo, incluyen átomos de halógeno tales como
cloro y bromo, grupos alquilsulfoniloxi tales como
metanosulfoniloxi, y grupos arilsulfoniloxi tales como
p-toluenosulfoniloxi.
p-toluenosulfoniloxi.
Además, las bases inorgánicas u orgánicas usables
en la anterior reacción incluyen hidruro sódico,
bis(trimetilsilil)amida sódica, diisopropilamida de
litio y t-butóxido potásico. Los disolventes
ilustrativos usables en la presente reacción incluyen
tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
N-metil-pirrolidona y tolueno. La
reacción se puede llevar a cabo a -78ºC hasta temperatura de
reflujo.
La conversión del compuesto (XII) en el compuesto
(Ii) se puede efectuar bajo condiciones similares a las mostradas en
la conversión del compuesto (XXIII) en el compuesto (Ib) en el
procedimiento 1(a).
Entre los derivados de benzotiazina (I), se puede
sintetizar cada compuesto (Ij), en el que Z esté representado por
un grupo:
de acuerdo con el siguiente
procedimiento.
El compuesto representado por la fórmula (Ij) se
puede obtener, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción,
sometiendo el compuesto representado por la fórmula (X) a
deshidratación para convertirlo en el compuesto representado por la
fórmula (XIII), y después haciendo que un compuesto que contiene
nitrógeno representado por la fórmula (V) actúe sobre el compuesto
resultante.
en las que A, B, D, E_{1}, E_{2}, W, Y, m y n
tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente.
En la anterior reacción, la conversión del
compuesto (X) en el compuesto (XIII) se puede efectuar haciendo que
cloruro de metanosulfonilo o cloruro de
p-tolueno-sulfonilo y una base tal
como trietilamina, piridina o colidina, actúen sobre el compuesto
(X) en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo o tolueno,
y después tratando el producto resultante con la base descrita
anteriormente o gel de sílice, a temperatura ambiente hasta
temperatura de reflujo.
La conversión del compuesto (XIII) en el
compuesto (Ij) se puede efectuar bajo condiciones similares a las
mostradas en la conversión del compuesto (XXIII) en el compuesto
(Ib) en el procedimiento 1(a).
\newpage
Entre los derivados de benzotiazina (I), se puede
sintetizar cada compuesto (Ik), en el que Z esté representado por
un grupo:
de acuerdo con el siguiente
procedimiento.
El compuesto representado por la fórmula (Ik) se
puede obtener, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción,
reduciendo el compuesto representado por la fórmula (XIII) para
convertirlo en el compuesto representado por la fórmula (XIV) y,
después, haciendo reaccionar el compuesto resultante con un
compuesto que contiene nitrógeno representado por la fórmula
(V).
en las que A, B, D, E_{1}, E_{2}, W, Y, m y n
tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente.
En la anterior reacción, la conversión del
compuesto (XIII) en el compuesto (XIV) se puede efectuar bajo
condiciones similares a las mostradas en la conversión del compuesto
(XXV) en el compuesto (XX) en el procedimiento 6.
La conversión del compuesto (XIV) en el compuesto
(Ik) se puede efectuar bajo condiciones similares a las mostradas
en la conversión del compuesto (XXIII) en el compuesto (Ib) en el
procedimiento 1(a).
Si fuera necesario, cada uno de los compuestos
(I) de la presente invención obtenidos según los procedimientos
anteriormente descritos se puede hacer reaccionar con uno o varios
ácidos para convertir el compuesto en su sal. Después, la sal
resultante se puede purificar por un método tal como
recristalización o cromatografía en columna.
Ácidos ejemplares usables para convertir los
derivados de benzotiazina (I) en sus sales incluyen ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico y ácido bromhídrico; y ácidos orgánicos
tales como ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido acético, ácido matanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido adípico, ácido palmítico y
ácido tánico.
Como se demostrará más tarde mediante ensayo, los
derivados de benzotiazina (I) y sus sales según la presente
invención, que se pueden obtener como se describe anteriormente,
tienen una fuerte acción bloqueadora de la
serotonina-2 y, además, tienen excelente
selectividad de la acción bloqueadora de la
serotonia-2 frente a la acción bloqueadora de
\alpha1. Además, como resultado de un ensayo de toxicidad, se ha
encontrado que presentan alta seguridad. Los compuestos según la
presente invención se pueden usar, por lo tanto, como terapias para
enfermedades circulatorias tales como enfermedades cardiacas
isquémicas, trastorno cerebrovascular y trastorno circulatorio
periférico.
Cuando los derivados de la benzotiazina (I) según
esta invención se usan como medicamentos, se pueden administrar en
una dosis eficaz tal como son. Como alternativa, también se pueden
formular en varias formas de preparaciones por métodos conocidos, y
después administrados.
Las formas de preparación ejemplares como
medicamentos incluyen formas de preparación administrables oralmente
tales como grageas, polvos, gránulos, cápsulas y jarabes, así como
formas de preparación administrables parenteralmente tales como
inyecciones y supositorios. Cualquiera que sea la forma de
preparación que se use, se puede emplear un extendedor o vehículo
líquido o sólido conocido usable para la formulación de la forma de
preparación.
Ejemplos de tal extendedor o vehículo incluyen
poli(pirrolidona de vinilo), goma arábiga, gelatina,
sorbitol, ciclodextrina, goma de tragacanto, estearato de magnesio,
talco, polietilenglicol, poli(alcohol vinílico), sílice,
lactosa, celulosa cristalina, azúcar, almidón, fosfato cálcico,
aceite vegetal, carboximetil-celulosa, laurilsulfato
sódico, agua, etanol, glicerina, manitol y jarabe.
Cuando los compuestos (I) según la presente
invención se usan como medicamentos, su dosis varía dependiendo del
fin de la administración, la edad, el peso corporal y las
condiciones del paciente al que se le va a administrar, etc. En la
administración oral, la dosis diaria puede ser generalmente
alrededor de 0,01-1.000 mg.
La presente invención se describirá a
continuación con más detalle mediante los siguientes ejemplos y
ensayos. Pero la presente invención no se limita a los siguientes
ejemplos y ensayos.
Una mezcla de 2,96 g (15 mmol) de
1,1-dióxido de
3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-4-ona,
5,71 g (75 mmol) de trimetilenglicol, 285 mg (1,5 mmol) de ácido
p-tolueno-sulfónico monohidrato y
75 ml de tolueno se puso a reflujo durante 30 horas en un recipiente
equipado con un separador de agua Dean & Stark.
La mezcla de reacción se enfrió y después se
añadieron a la mezcla de reacción, en este orden, 100 ml de una
solución acuosa 0,02N de hidróxido sódico y acetato de etilo,
seguido por fraccionamiento. La capa orgánica resultante se lavó con
agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y
después se concentró bajo presión reducida. El aceite así obtenido
se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice en
la que se usó como gel de sílice "Nº 9385" (producto de Merck
& Co., la misma gel de sílice se usó también en los ejemplos
posteriores) (eluyente: acetato de etilo:hexano = 1:1), mediante lo
cual se obtuvieron 1,01 g del compuesto del título (rendimiento:
26%).
Una solución de 410 mg (2,08 mmol) de
1,1-dióxido de
3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-4-ona,
517 mg (5,70 mmol) de
(2R,3R)-2,3-butanodiol y 38 mg (0,2
mmol) de ácido p-toluenosulfónico monohidrato en 10
ml de benceno se puso a reflujo durante 20 horas en un recipiente
equipado con un separador de agua Dean & Stark.
Se añadió acetato de etilo a la mezcla de
reacción. La capa orgánica resultante se lavó con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera saturada, se
secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una
columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno:acetato de
etilo = 30:1), mediante lo cual se obtuvieron 545 mg del compuesto
del título (rendimiento 97%).
Bajo enfriamiento y agitación, se añadieron 615
\mul (5 mmol) de complejo de trifluoruro de boro-éter etílico a
una solución de 986 mg (5 mmol) de 1,1 dióxido de
3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-4-ona
y 586 mg (7,5 mmol) de \beta-mercaptoetanol en 20
ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción de agitó durante 27
horas a temperatura ambiente. Después se añadió a la mezcla
resultante una solución acuosa que contenía 691 mg (5 mmol) de
carbonato potásico, seguido por extracción con cloruro de
metileno.
La capa orgánica resultante se lavó con agua y
salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente:
cloroformo), mediante lo cual se obtuvo 1,00 g del compuesto del
título (rendimiento 78%).
Bajo enfriamiento con hielo y agitación, se
añadieron 250 \mul (2 mmol) de complejo de trifluoruro de
boro-éter etílico a una solución de 1,97 g (10 mmol) de 1,1 dióxido
de
3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-4-ona
y 1,51 g (16 mmol) de 1,2-etanoditiol en 38 ml de
cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó después a
temperatura ambiente.
Veintiocho horas más tarde, se añadieron a la
mezcla de reacción otros 250 \mul (2 mmol) de complejo de
trifluoruro de boro-éter etílico, seguido por agitación durante
otras 66 horas. La mezcla de reacción resultante de trató
posteriormente como en el Ejemplo 3. El producto crudo así obtenido
se lavó con cloroformo, mediante lo cual se obtuvieron 1,88 g del
compuesto del título (rendimiento: 69%).
Bajo enfriamiento y agitación, se añadieron 710
mg (5 mmol) de complejo de trifluoruro de boro-éter etílico a una
suspensión de 1,97 g (10 mmol) de 1,1 dióxido de
3,4-dihidro-2H-1,2-
benzotiazin-4-ona y 1,62 g (15 mmol)
de 1,3-propanoditiol en 50 ml de cloruro de
metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Los cristales así precipitados se recogieron
por filtración, seguido por lavado con cloruro de metileno.
El filtrado y el líquido de lavado se combinaron
juntos, seguido por lavado con 100 ml de una solución acuosa al 1%
de carbonato potásico, agua y salmuera saturada, secado sobre
sulfato sódico anhidro y concentración bajo presión reducida. Los
cristales crudos así obtenidos y los cristales recogidos por
filtración se combinaron juntos y se recristalizaron en
acetonitrilo, mediante lo cual se obtuvieron 2,55 g del compuesto
del título (rendimiento: 89%).
Bajo enfriamiento y agitación, se añadieron 50
\mul mg (0,4 mmol) de complejo de trifluoruro de boro-éter etílico
a una solución de 197 mg (1 mmol) de 1,1 dióxido de
3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-4-ona
y 223 \mul (3 mmol) de etanotiol en 5 ml de cloruro de metileno.
La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. El tratamiento posterior y la purificación se llevaron a
cabo como en el ejemplo 3, mediante lo cual se obtuvieron 285 mg del
compuesto del título (rendimiento: 94%).
Bajo enfriamiento y agitación, se añadieron 0,75
ml mg (6 mmol) de complejo de trifluoruro de boro-éter etílico a una
solución de 985 mg (5 mmol) de
3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-4-ona
y 10 ml (91,4 mmol) de ortoformiato de metilo en 10 ml de metanol,
seguido por agitación a temperatura ambiente. Después de 85 horas,
se añadieron además a la mezcla de reacción 0,75 ml (6 mmol) de
complejo de trifluoruro de boro-éter etílico, seguido por agitación
durante 20 horas.
Bajo enfriamiento con hielo, se añadió la mezcla
de reacción con 50 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y
después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo: cloruro de metileno = 1:20), mediante lo cual se
obtuvieron 83 mg del compuesto del título (rendimiento: 6,8%).
Se puso a reflujo durante 3 horas una mezcla de
1,97 g (10 mmol) de 1,1-dióxido de
3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-4-ona,
500 mg (2,6 mmol) de ácido p-toluenosulfónico
monohidrato, 20 ml de ortoformiato de metilo y 20 ml de metanol. El
disolvente se separó por destilación y el residuo se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de
metileno: acetato de etilo = 40:1), mediante lo cual se obtuvieron
2,06 g del compuesto del título (rendimiento: 97%).
Se agitó vigorosamente durante 24 horas, bajo una
atmósfera de gas hidrógeno, una suspensión de 1,50 g (7,1 mmol) del
compuesto nº 8 y 300 mg de paladio al 10% sobre carbono en 70 ml de
etanol. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró
después bajo presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de
metileno: acetato de etilo = 10:1), mediante lo cual se obtuvieron
1,50 g del compuesto del título (rendimiento: 99%).
A una suspensión de 440 mg (11 mmol) de hidruro
sódico al 60% en 20 ml de DMF se añadió una solución de 2,41 g (10
mmol) de 1,1-dióxido de
3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazetin-4-ona
etilenacetal en 10 ml de DMF bajo enfriamiento con hielo y
agitación. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 0ºC y
después durante una hora más a temperatura ambiente. Bajo
enfriamiento con hielo, se añadió a la mezcla de reacción una
solución de 2,86 g (20 mmol) de
1-bromo-2-cloroetano
en 10 ml de DMF, seguido por agitación durante 16 horas a
temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida. Al residuo se añadió un disolvente mixto de 3:1 v/v de
acetato de etilo y benceno. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa al 5% de ácido cítrico, agua (dos veces) y una
salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo:hexano = 1:1), mediante lo cual se obtuvieron 2,55 g del
compuesto del título (rendimiento: 84%).
A una suspensión de 2,20 g (50 mmol) de hidruro
sódico al 60% en 100 ml de DMF se añadió una solución de 12,06 g (50
mmol) de 1,1-dióxido de
3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazetin-4-ona
etilenacetal en 50 ml de DMF bajo enfriamiento con hielo y
agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC
y después durante una hora más a temperatura ambiente. Bajo
enfriamiento con hielo, se añadió a la mezcla de reacción una
solución de 16,95 g (150 mmol) de 1,3-dicloropropano
en 50 ml de DMF, seguido por agitación durante 17 horas a
temperatura ambiente. El tratamiento posterior y la purificación se
llevaron a cabo como en el ejemplo 10, mediante lo cual se
obtuvieron 13,41 g del compuesto del título (rendimiento: 84%)
De manera similar al ejemplo 10, excepto que se
sustituyó
1-bromo-2-cloroetano
por la cantidad equimolar de 1,4-diclorobutano, se
llevaron a cabo la reacción, el tratamiento posterior y la
purificación, mediante lo cual se obtuvieron 2,53 g del compuesto
del título (rendimiento: 76%).
Como en el ejemplo 10, se llevaron a cabo la
reacción y los tratamientos posteriores usando 547 mg (2 mmol) del
compuesto nº 4, 88 mg (2,2 mmol) de hidruro sódico al 60%, 574 mg (4
mmol) de
1-bromo-2-cloroetano
y 12 ml de DMF.
Los cristales crudos así obtenidos se
recristalizaron en acetato de etilo-hexano, mediante
lo cual se obtuvieron 533 mg del compuesto del título (rendimiento:
79%).
Como en el ejemplo 13, se llevaron a cabo la
reacción, el tratamiento posterior y la purificación empleando 10,94
g (40 mmol) del compuesto nº 4, 1,76 g (44 mmol) de hidruro sódico
al 60%, 18,89 (120 mmol) de
1-bromo-3-cloropropano
y 160 ml de DMF, mediante lo cual se obtuvieron 13,17 g del
compuesto del título (rendimiento: 87%).
A una suspensión de 66 mg (1,65 mmol) de hidruro
sódico al 60% en 10 ml de DMF, se añadió una solución de 431 mg (1,5
mmol) del compuesto nº 5 en 10 ml de DMF, bajo enfriamiento con
hielo y agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas
a temperatura ambiente y después durante 0,5 horas más a 50ºC. Bajo
enfriamiento con hielo se añadió a la mezcla de reacción una
solución de 430 mg (3 mmol) de
1-bromo-2-cloroetano
en 10 ml de DMF, seguido por agitación durante 16 horas a
temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida. Al residuo se añadieron 50 ml de una solución acuosa
semisaturada de carbonato potásico, seguido por extracción con
cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró bajo presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de
gel de sílice (eluyente: cloroformo). Los cristales crudos así
obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo: hexano, mediante
lo cual se obtuvieron 403 mg del compuesto del título (rendimiento:
77%).
Como en el ejemplo 15, se llevaron a cabo la
reacción y el tratamiento posterior usando 1,15 g (4 mmol) del
compuesto nº 5, 176 g (4,4 mmol) de hidruro sódico al 60%, 1,36 (12
mmol) de 1,3-dicloropropano y 50 ml de DMF.
El residuo se sometió a cromatografía en una
columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:hexano = 1:2).
El producto crudo así obtenido se recristalizó en acetato de
etilo-hexano, mediante lo cual se obtuvo 1,00 g del
compuesto del título (rendimiento: 69%).
Se puso a reflujo durante 4 horas una suspensión
de 83 mg (0,34 mmol) de compuesto nº 7, 683 mg (3,4 mmol) de
1,3-dibromopropano y 97 mg (0,70 mmol) de carbonato
potásico en 5 ml de acetona. La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se concentró después bajo presión reducida. El aceite así
obtenido se purificó por cromatografía en una columna de gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo:hexano = 1:3), mediante lo cual
se obtuvieron 112 mg del compuesto del título (rendimiento 90%).
Se puso a reflujo durante 2 horas una suspensión
de 527 mg (2,5 mmol) del compuesto nº 8, 2,51 mg (12,5 mmol) de
1,3-dibromopropano y 690 mg (5 mmol) de carbonato
potásico en 37,5 ml de acetona. La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se concentró después bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo:hexano = 1:4), mediante lo cual se
obtuvieron 706 mg del compuesto del título (rendimiento 85%).
Se puso a reflujo durante 4 horas una suspensión
de 213 mg (1 mmol) del compuesto nº 9, 1,00 g (5 mmol) de
1,3-dibromopropano y carbonato potásico en 10 ml de
acetona. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró
después bajo presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo:hexano = 1:3), mediante lo cual se obtuvieron 294 mg del
compuesto del título (rendimiento 88%).
Se puso a reflujo durante 10 horas una suspensión
de 852 mg (4 mmol) de compuesto nº 9, 942 mg (6 mmol) de
1-bromo-3-cloropropano
y 1,10 g (8 mmol) de carbonato potásico en 40 ml de acetona. La
mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró después bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una
columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:hexano = 1:2),
mediante lo cual se obtuvieron 1,11 g del compuesto del título
(rendimiento: 95%).
Se puso a reflujo durante 5 horas una mezcla de
3,18 g (10 mmol) de compuesto nº 11, 40 ml de ácido clorhídrico 3N y
40 ml de metanol. La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida. Al residuo se añadió agua, seguido por extracción con
cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se
concentró bajo presión reducida. El residuo purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo:hexano = 3:2), mediante lo cual se obtuvieron 2,66 g del
compuesto del título (rendimiento: 97%).
(Otro
procedimiento)
De manera similar al ejemplo 10, excepto que se
sustituyeron 1,1-dióxido de
3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-4-ona
etilenacetal y
1-bromo-2-cloroetano
por 1,97 g (10 mmol) de
3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-4-
ona y 4,72 g (30 mmol) de
1-bromo-3-cloropropano,
respectivamente, se llevaron a cabo la reacción, el tratamiento
posterior y la purificación, mediante lo cual se obtuvieron 721 mg
del compuesto del título (rendimiento: 26%).
Se puso a reflujo durante 40 horas una mezcla de
1,64 g (6 mmol) de compuesto nº 21, 738 mg (9 mmol) de acetato
sódico, 625 mg (9 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina y 50 ml de
metanol.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa semisaturada de
carbonato potásico, seguido por extracción con cloroformo. La capa
orgánica se lavó con una salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo:hexano = 1:2), mediante lo cual
se obtuvieron 1,51 g del compuesto del título (rendimiento:
87%).
Bajo enfriamiento con hielo y agitación, se
añadieron en porciones 378 mg (10 mmol) de borohidruro sódico a una
solución de 1,09 g (4 mmol) de compuesto nº 21 en 40 ml de etanol.
La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC y después
durante 18 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida. Al residuo se añadió agua, seguido por extracción con
cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo:hexano = 1:1), mediante lo cual se obtuvieron 1,03 g del
compuesto del título (rendimiento: 93%).
(Otro
procedimiento)
Se puso a reflujo durante 10 horas una mezcla de
398 mg (2 mmol) de 1,1-dióxido de
4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazina,
471 mg (3 mmol) de
1-bromo-3-cloropropano,
552 mg (4 mmol) de carbonato potásico y 20 ml de acetona. La mezcla
de reacción se filtró y el filtrado se concentró después bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una
columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno:acetato de
etilo = 20:1), mediante lo cual se obtuvieron 514 mg del compuesto
del título (rendimiento: 93%).
Bajo enfriamiento con hielo y agitación, se
añadieron sucesivamente 23 mg (0,57 mmol) de hidruro sódico al 60% y
0,08 ml (0,94 mmol) de yoduro de etilo a una solución de 130 mg
(0,47 mmol) de compuesto nº 23 en 2 ml de DMF. La mezcla de reacción
se agitó durante una hora bajo enfriamiento con hielo y después
durante una hora más a temperatura ambiente.
Se añadió acetato de etilo a la mezcla de
reacción. La mezcla resultante se lavó con una solución acuosa de
ácido cítrico al 10% (dos veces), agua y una salmuera saturada, se
secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una
columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:hexano = 1:3),
mediante lo cual se obtuvieron 125 mg del compuesto del título
(rendimiento: 87%).
Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron
sucesivamente 24 mg (0,60 mmol) de hidruro sódico al 60% y 0,12 ml
(1,0 mmol) de bromuro de bencilo a una solución de 138 mg (0,50
mmol) del compuesto nº 23 en 2 ml de DMF. La mezcla de reacción se
agitó durante una hora bajo enfriamiento con hielo y durante una
hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató
posteriormente como en el ejemplo 24. El residuo se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo:hexano = 1:4), mediante lo cual se obtuvieron 139 mg del
compuesto del título (rendimiento: 76%).
Bajo enfriamiento con hielo y agitación, se
añadieron 1,2 ml (15 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a una
solución de 1,44 g (5,2 mmol) del compuesto nº 23, 3,03 g (30 mmol)
de trietilamina en 52 ml de cloruro de metileno, seguido por
agitación a 0ºC durante una hora.
Se añadió acetato de etilo a la mezcla de
reacción. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5N, agua,
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se
concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 100 ml de
cloruro de metileno y 50 ml de acetato de etilo, seguido por la
adición de 50 g de gel de sílice. Después de que la mezcla
resultante fuera agitada a temperatura ambiente durante 17 horas, se
filtró la mezcla de reacción. La materia sólida así obtenida se
extrajo con acetato de etilo. El filtrado y el extracto se
combinaron juntos, seguido por lavado con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, secado sobre
sulfato sódico anhidro y concentración bajo presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de
sílice (eluyente: cloruro de metileno:acetato de etilo = 20:1),
mediante lo cual se obtuvieron 937 mg del compuesto del título
(rendimiento: 70%).
A una solución de 82 mg (0,32 mmol) del compuesto
nº 26 y tres gotas de ácido acético en 10 ml de etanol, se añadieron
20 mg de paladio al 10% sobre carbono, seguido por agitación bajo
una corriente de gas hidrógeno durante 72 horas. Se filtró la mezcla
de reacción. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El
residuo así obtenido se purificó por cromatografía en una columna de
gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:hexano = 1:3), mediante lo
cual se obtuvieron 73 mg del compuesto del título (rendimiento:
88%).
Se agitó a 80ºC durante 16 horas una suspensión
de 1,27 g (4 mmol) del compuesto nº 11, 2,60 g (16 mmol) de
1-fenilpiperazina y 6,00 g (40 mmol) de yoduro
sódico en 95 ml de DMF.
A la mezcla de reacción se añadieron 400 ml de un
disolvente mixto de 3:1 v/v de acetato de etilo y benceno. La capa
orgánica se lavó con solución acuosa semisaturada de carbonato
potásico, agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo). Los cristales crudos así obtenidos se
recristalizaron en
2-propanol-isopropil-éter, mediante
lo cual se obtuvieron 1,57 g del compuesto del título (rendimiento:
88%)
Se puso a reflujo durante 16 horas una suspensión
de 607 mg (2 mmol) del compuesto nº 10, 721 mg (4 mmol) de
1-(4-fluorofenil)piperazina y 600 mg (4 mmol)
de yoduro sódico en 30 ml de acetonitrilo.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida. Al residuo se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con una solución acuosa semisaturada de carbonato potásico,
agua y una salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y
después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato
de etilo:hexano = 1:1 acetato de etilo), mediante lo cual se
obtuvieron 443 mg del compuesto del título (rendimiento: 49%)
De manera similar al ejemplo 29, excepto que se
sustituyó el compuesto nº 10 por 663 mg (2 mmol) de compuesto nº 12,
se llevaron a cabo la reacción, el tratamiento posterior y la
purificación, mediante lo cual se obtuvieron 697 mg del compuesto
del título (rendimiento: 73%).
Se puso a reflujo durante 40 horas una suspensión
de 636 mg (2 mmol) del compuesto nº 11, 606 mg (2,4 mmol) de
1-difenilmetilpiperazina y 332 mg (2,4 mmol) de
carbonato potásico en 30 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción
se trató posteriormente como en el ejemplo 22. El residuo se sometió
a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
metanol:cloroformo = 3:97). Los cristales crudos así obtenidos se
recristalizaron en etanol, mediante lo cual se obtuvieron 760 mg del
compuesto del título (rendimiento: 71%).
Se puso a reflujo durante 13 horas una suspensión
de 636 mg (2 mmol) del compuesto nº 11, 484 mg (3 mmol) de
4-fenilpiperidina, 415 mg (3 mmol) de carbonato
potásico y 600 mg (4 mmol) de yoduro sódico en 30 ml de
acetonitrilo.
El tratamiento posterior y la purificación se
llevaron a cabo como en el ejemplo 29, mediante lo cual se
obtuvieron 693 mg del compuesto del título (rendimiento: 78%).
Se puso a reflujo durante 17 horas una suspensión
de 318 mg (1 mmol) del compuesto nº 11, 288 mg (1,5 mmol) de
1-(3-metoxifenil)piperazina, 207 mg (1,5
mmol) de carbonato potásico y 300 mg (2 mmol) de yoduro sódico en 15
ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se trató posteriormente
como en el ejemplo 31. El residuo se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: metanol: cloroformo = 3:97). Los
cristales crudos así obtenidos se recristalizaron en acetato de
etilo-hexano, mediante lo cual se obtuvieron 326 mg
del compuesto del título (rendimiento: 69%).
Se puso a reflujo durante 20 horas una suspensión
de 318 mg (1 mmol) del compuesto nº 11, 264 mg (1 mmol) de
dihidrocloruro de
1-(4-metoxifenil)piperazina, 420 mg (5 mmol)
de bicarbonato sódico y 300 mg (2 mmol) de yoduro sódico en 15 ml de
acetonitrilo. La mezcla de reacción se trató posteriormente como en
el ejemplo 31. El residuo se sometió a cromatografía en una columna
de gel de sílice (eluyente: metanol:cloroformo = 1:99), mediante lo
cual se obtuvieron 398 mg del compuesto del título (rendimiento:
84%).
Se puso a reflujo durante 18 horas una suspensión
de 318 mg (1 mmol) del compuesto nº 11, 217 mg (1 mmol) de
hidrocloruro de 1-(2-fluorofenil)piperazina,
336 mg (4 mmol) de bicarbonato sódico y 300 mg (2 mmol) de yoduro
sódico en 15 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se trató
posteriormente como en el ejemplo 31. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente:
metanol:cloroformo = 1:99). Los cristales crudos así obtenidos se
recristalizaron en acetato de etilo-hexano-éter
etílico, mediante lo cual se obtuvieron 233 mg del compuesto del
título (rendimiento: 50%).
De manera similar al ejemplo 35, excepto que se
sustituyó hidrocloruro de
1-(2-fluorofenil)piperazina por 261 mg (1
mmol) de hidrobromuro de
1-(3-fluorofenil)-piperazina, se
llevaron a cabo la reacción y el tratamiento posterior. El residuo
se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice
(eluyente: cloroformo), mediante lo cual se obtuvieron 369 mg del
compuesto del título (rendimiento: 80%).
De manera similar al ejemplo 35, excepto que se
sustituyó hidrocloruro de
1-(2-fluorofenil)piperazina por 259 mg (1
mmol) de hidrobromuro de
1-(4-hidroxifenil)-piperazina, se
llevaron a cabo la reacción y el tratamiento posterior. El residuo
se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice
(eluyente: metanol:cloroformo = 3:97), mediante lo cual se
obtuvieron 286 mg del compuesto del título (rendimiento: 62%).
De manera similar al ejemplo 35, excepto que se
sustituyó hidrocloruro de
1-(2-fluorofenil)piperazina por 233 mg (1
mmol) de hidrocloruro de
1-(4-clorofenil)-piperazina, se
llevaron a cabo la reacción y el tratamiento posterior. El residuo
se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice
(eluyente: metanol:cloroformo = 1:99), mediante lo cual se
obtuvieron 434 mg del compuesto del título (rendimiento: 90%).
Se puso a reflujo durante 16 horas una suspensión
de 159 mg (0,5 mmol) del compuesto nº 11, 146 mg (0,5 mmol) de
hidrocloruro de
4-(4-metanosulfonamidofenil)piperazina, 168
mg (2 mmol) de bicarbonato sódico y 150 mg (1 mmol) de yoduro
sódico en 15 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se trató
posteriormente de manera similar al ejemplo 22. El residuo se
purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice
(eluyente: metanol:cloroformo = 1:99 2:98 3:97), mediante lo cual
se obtuvieron 133 mg del compuesto del título (rendimiento:
50%).
Se puso a reflujo durante 26 horas una suspensión
de 795 mg (2,5 mmol) del compuesto nº 11, 609 mg (2,5 mmol) de
hidrocloruro de
4-(4-fluorobenzoil)piperidina, 804 mg (10
mmol) de bicarbonato sódico y 750 mg (5 mmol) de yoduro sódico en 25
ml de acetonitrilo. El tratamiento posterior y la purificación se
llevaron a cabo como en el ejemplo 31, mediante lo cual se
obtuvieron 1,02 g del compuesto del título (rendimiento: 84%).
De manera similar al ejemplo 39, excepto que se
sustituyó hidrocloruro de
4-(4-metanosulfonamidofenil)-piperazina
por 157 mg (0,6 mmol) de hidrocloruro de
4-(2,4-difluorobenzoil)piperidina, se
llevaron a cabo la reacción y los tratamientos posteriores. El
residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de
sílice (eluyente: cloruro de metileno:metanol = 15:1), mediante lo
cual se obtuvieron 171 mg del compuesto del título (rendimiento:
68%).
\newpage
Se puso a reflujo durante 18 horas una suspensión
de 304 mg (1 mmol) del compuesto nº 10, 264 mg (1,2 mmol) de
4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidina,
168 mg (2 mmol) de bicarbonato sódico y 300 mg (2 mmol) de yoduro
sódico en 20 ml de acetonitrilo.
La mezcla de reacción se trató posteriormente
como en el ejemplo 22. El residuo se purificó por cromatografía en
una columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno:metanol
= 30:1), mediante lo cual se obtuvieron 270 mg del compuesto del
título (rendimiento: 55%).
Se puso a reflujo durante 22 horas una suspensión
de 95 mg (0,3 mmol) del compuesto nº 11, 72 mg (0,3 mmol) de
4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidina,
101 mg (1,2 mmol) de bicarbonato sódico y 90 mg (0,6 mmol) de yoduro
sódico en 7,5 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se trató
posteriormente y se purificó cómo en el ejemplo 42, mediante lo cual
se obtuvieron 128 mg del compuesto del título (rendimiento:
85%).
Se puso a reflujo durante 15 horas una suspensión
de 318 mg (1 mmol) del compuesto nº 11, 329 mg (1,5 mmol) de
1-(1,2-bencisotiazol-3-il)piperazina,
207 mg (1,5 mmol) de carbonato potásico y 300 mg (2 mmol) de yoduro
sódico en 15 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se trató
posteriormente como en el ejemplo 31. El residuo se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente:
metanol:cloroformo = 1:99), mediante lo cual se obtuvieron 501 mg
del compuesto del título (rendimiento: 100%).
Se puso a reflujo durante 15 horas una suspensión
de 159 mg (0,5 mmol) del compuesto nº 11, 164 mg (0,75 mmol) de
4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidina,
104 mg (0,75 mmol) de carbonato potásico y 150 mg (1 mmol) de yoduro
sódico en 10 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se trató
posteriormente como en el ejemplo 22. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente:
metanol:cloroformo = 1:19). Los cristales crudos así obtenidos se
recristalizaron en cloroformo-éter etílico, mediante lo cual se
obtuvieron 204 mg del compuesto del título (rendimiento: 82%).
De manera similar al ejemplo 44, excepto que se
sustituyó
1-(1,2-bencisotiazol-3-il)piperazina
por 245 mg (1,5 mmol) de
1-(2-piridil)piperazina, se llevaron a cabo
la reacción y el tratamiento posterior. El residuo así obtenido se
purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice
(eluyente: metanol:cloroformo = 2:98), mediante lo cual se
obtuvieron 336 mg del compuesto del título (rendimiento: 76%).
De manera similar al ejemplo 34, excepto que se
sustituyó dihidrocloruro de
1-(4-metoxifenil)piperazina por 237 mg (1
mmol) de dihidrocloruro de
1-(2-pirimidil)-piperazina, se
llevaron a cabo la reacción y el tratamiento posterior. El residuo
así obtenido se purificó por cromatografía en una columna de gel de
sílice (eluyente: metanol: cloroformo = 2:98), mediante lo cual se
obtuvieron 390 mg del compuesto del título (rendimiento: 88%).
Se puso a reflujo durante 17 horas una suspensión
de 350 mg (1 mmol) del compuesto nº 14, 244 mg (1 mmol) de
hidrocloruro de
4-(4-fluorobenzoil)piperidina, 336 mg (4
mmol) de bicarbonato sódico y 300 mg (2 mmol) de yoduro sódico en 15
ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se trató posteriormente
como en el ejemplo 22. El residuo se purificó por cromatografía en
una columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno:metanol
= 97:3), mediante lo cual se obtuvieron 450 mg del compuesto del
título (rendimiento: 86%).
De manera similar al ejemplo 48, excepto que se
sustituyó hidrocloruro de
4-(4-fluorobenzoil)piperidina por 219 mg (1
mmol) de
4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)piperidina,
se llevaron a cabo la reacción, el tratamiento posterior y la
purificación, mediante lo cual se obtuvieron 240 mg del compuesto
del título (rendimiento: 45%).
De manera similar al ejemplo 48, excepto que se
sustituyó hidrocloruro de
4-(4-fluorobenzoil)piperidina por 259 mg (1
mmol) de hidrobromuro de
1-(4-hidroxifenil)-piperazina, se
llevaron a cabo la reacción y el tratamiento posterior. El residuo
se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice
(eluyente: cloruro de metileno: metanol = 97:3 19:1). Los cristales
crudos así obtenidos se recristalizaron en acetonitrilo-éter
isopropílico, mediante lo cual se obtuvieron 270 mg del compuesto
del título (rendimiento: 55%).
Se puso a reflujo durante 44 horas una suspensión
de 336 mg (1 mmol) del compuesto nº 13, 276 mg (1,5 mmol) de
1-(4-fluorofenil)piperazina, 504 mg (6 mmol)
de bicarbonato sódico y 300 mg (2 mmol) de yoduro sódico en 15 ml de
acetonitrilo. La mezcla de reacción se trató posteriormente como en
el ejemplo 31. El residuo se sometió a cromatografía en una columna
de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:hexano = 1:1). Los
cristales así obtenidos se recristalizaron en acetato de
etilo-hexano, mediante lo cual se obtuvieron 315 mg
del compuesto del título (rendimiento: 66%).
Se puso a reflujo durante 20 horas una suspensión
de 168 mg (0,5 mmol) del compuesto nº 13, 130 mg (0,5 mmol) de
hidrobromuro de 1-(4-hidroxifenil)piperazina,
168 mg (2 mmol) de bicarbonato sódico y 150 mg (1 mmol) de yoduro
sódico en 15 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción filtró y el
filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente:
metanol:cloroformo = 3:97). Los cristales así obtenidos se
recristalizaron en acetato de etilo-hexano, mediante
lo cual se obtuvieron 78 mg del compuesto del título (rendimiento:
33%).
Como en el ejemplo 52, se llevaron a cabo la
reacción y tratamiento posterior empleando 364 mg (1 mmol) del
compuesto nº 16, 259 mg (1 mmol) de hidrobromuro de
1-(4-hidroxifenil)piperazina, 336 mg (4 mmol)
de bicarbonato sódico, 300 mg (2 mmol) de yoduro sódico y 20 ml de
acetonitrilo. El residuo se purificó por cromatografía en una
columna de gel de sílice (eluyente: metanol:cloroformo = 3:97),
mediante lo cual se obtuvieron 337 mg del compuesto del título
(rendimiento: 67%).
De manera similar al ejemplo 53, excepto que se
sustituyó el compuesto nº 16 por 350 mg (1 mmol) del compuesto nº
15, se llevaron a cabo la reacción y el tratamiento posterior. El
residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice
(eluyente: metanol:cloroformo = 3:97). Los cristales así obtenidos
se recristalizaron en acetonitrilo-éter isopropílico, mediante lo
cual se obtuvieron 100 mg del compuesto del título (rendimiento:
20%).
Se agitó a 90ºC durante 15 minutos una suspensión
de 112 mg (0,3 mmol) del compuesto nº 17, 81 mg (0,45 mmol) de
1-(4-fluorofenil)piperazina y 83 mg (0,6
mmol) de carbonato potásico en 10 ml de 1,4-dioxano.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró después
bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
una columna de gel de sílice (eluyente: metanol:cloruro de metileno
= 1:30), mediante lo cual se obtuvieron 146 mg del compuesto del
título (rendimiento: 99%).
Se puso a reflujo durante 13 horas una suspensión
de 664 mg (2 mmol) del compuesto nº 18, 432 mg (2,4 mmol) de
1-(4-fluorofenil)piperazina y 552 mg (4 mmol)
de carbonato potásico en 30 ml de 1,4-dioxano. La
mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró después bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una
columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno:metanol =
40:1), mediante lo cual se obtuvieron 785 mg del compuesto del
título (rendimiento: 91%).
Se puso a reflujo durante 6 horas una suspensión
de 250 mg (0,74 mmol) del compuesto nº 19, 170 mg (0,90 mmol) de
1-(4-fluorofenil)piperazina y 207 mg (1,5
mmol) de carbonato potásico en 10 ml de 1,4-dioxano.
La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró después
bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
una columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno:metanol
= 30:1), mediante lo cual se obtuvieron 303 mg del compuesto del
título (rendimiento: 94%).
Se puso a reflujo durante 20 horas una suspensión
de 145 mg (0,5 mmol) del compuesto nº 20, 182 mg (0,75 mmol) de
hidrocloruro de
4-(4-fluorobenzoil)piperidina, 168 mg (2
mmol) de bicarbonato sódico y 150 mg (1 mmol) de yoduro sódico en 10
ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se trató posteriormente
como en el ejemplo 31. El residuo se purificó por cromatografía en
una columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno:metanol
= 20:1), mediante lo cual se obtuvieron 220 mg del compuesto del
título (rendimiento: 95%).
Se puso a reflujo durante 19 horas una suspensión
de 152 mg (0,5 mmol) del compuesto nº 24, 135 mg (0,75 mmol) de
1-(4-fluorofenil)piperazina, 84 mg (1,0 mmol)
de bicarbonato sódico y 150 mg (1 mmol) de yoduro sódico en 10 ml de
acetonitrilo. La mezcla de reacción se trató posteriormente como en
el ejemplo 31. El residuo se purificó por cromatografía en una
columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno:metanol =
30:1), mediante lo cual se obtuvieron 190 mg del compuesto del
título (rendimiento: 85%).
Se puso a reflujo durante 20 horas una suspensión
de 145 mg (0,5 mmol) del compuesto nº 20, 155 mg (0,6 mmol) de
hidrobromuro de 1-(4-hidroxifenil)piperazina,
168 mg (2 mmol) de bicarbonato sódico y 150 mg (1 mmol) de yoduro
sódico en 10 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se trató
posteriormente como en el ejemplo 31. El residuo se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de
metileno:metanol = 15:1), mediante lo cual se obtuvieron 70 mg del
compuesto del título (rendimiento: 32%).
Se puso a reflujo durante 18 horas una suspensión
de 109 mg (0,3 mmol) del compuesto nº 25, 81 mg (0,45 mmol) de
1-(4-fluorofenil)piperazina, 50 mg (0,6 mmol)
de bicarbonato sódico y 90 mg (0,6 mmol) de yoduro sódico en 6 ml de
acetonitrilo. La mezcla de reacción se trató posteriormente como en
el ejemplo 31. El residuo se purificó por cromatografía en una
columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno:metanol =
40:1), mediante lo cual se obtuvieron 120 mg del compuesto del
título (rendimiento: 78%).
Bajo enfriamiento con hielo y agitación, se
añadió una solución de 2,42 g (10 mmol) de
1,1-dióxido de
3,4-dihidro-2H-1,2-
benzotiazin-4-ona etilenacetal en 20
ml de DMF a una suspensión de 480 mg (12 mmol) de hidruro sódico al
60% en 60 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante una hora
a 0ºC y durante una hora más a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se enfrió después hasta
0ºC, a la cual se añadió un solución de 3,85 g (15 mmol) de
1-(3-cloropropil)-4-(4-fluorofenil)piperazina
en 20 ml de DMF. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 58 horas. La mezcla de reacción de trató
posteriormente como en el ejemplo 28. El residuo se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo:hexano = 3:1 acetato de etilo), mediante lo cual se
obtuvieron 4,30 g del compuesto del título (rendimiento: 93%).
Como en el ejemplo 62, la reacción se llevó a
cabo usando 24 mg (0,6 mmol) de hidruro sódico al 60%, 135 mg (0,5
mmol) del compuesto nº 2, 192 mg (0,75 mmol) de
1-(3-cloropropil)-4-(4-
fluorofenil)piperazina y 6 ml de DMF. La mezcla de reacción
de trató posteriormente como en el ejemplo 22. El residuo se
purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice
(eluyente: cloruro de metileno: metanol = 20:1), mediante lo cual se
obtuvieron 176 mg del compuesto del título (rendimiento: 72%).
Como en el ejemplo 62, la reacción, el
tratamiento posterior y la purificación se llevaron a cabo empleando
185 mg (4,63 mmol) de hidruro sódico al 60%, 987 mg (3,86 mmol) del
compuesto nº 1, 1,49 g (5,79 mmol) de
1-(3-cloropropil)-4-(4-
fluorofenil)piperazina y 50 ml de DMF, mediante lo cual se
obtuvieron 1,33 g del compuesto del título (rendimiento: 72%).
La reacción, el tratamiento posterior y la
purificación se llevaron a cabo como en el ejemplo 62, empleando 96
mg (2,4 mmol) de hidruro sódico al 60%, 515 mg (2 mmol) del
compuesto nº 3, 770 mg (3 mmol) de
1-(3-cloropropil)-4-(4-
fluorofenil)piperazina y 25 ml de DMF, mediante lo cual se
obtuvieron 635 mg del compuesto del título (rendimiento: 66%).
La reacción, el tratamiento posterior y la
purificación se llevaron a cabo como en el ejemplo 62, empleando 88
mg (2,2 mmol) de hidruro sódico al 60%, 547 mg (2 mmol) del
compuesto nº 4, 770 mg (3 mmol) de
1-(3-cloropropil)-4-(4-
fluorofenil)piperazina y 25 ml de DMF, mediante lo cual se
obtuvieron 950 mg del compuesto del título (rendimiento: 96%).
Como en el ejemplo 62, la reacción se llevó a
cabo usando 44 mg (1,1 mmol) de hidruro sódico al 60%, 287 mg (1
mmol) del compuesto nº 5, 385 mg (1,5 mmol) de
1-(3-cloropropil)-4-(4-fluorofenil)piperazina
y 20 ml de DMF.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa semisaturada de
carbonato potásico, seguido por extracción con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo),
mediante lo cual se obtuvieron 442 mg del compuesto del título
(rendimiento: 87%).
De manera similar al ejemplo 67, excepto que se
sustituyó
1-(3-cloropropil)-4-(4-fluorofenil)piperazina
por 364 mg (1,5 mmol) de
1-(2-cloroetil)-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
se llevó a cabo la reacción.
Como en el ejemplo 51, se llevaron a cabo el
tratamiento posterior y la purificación, mediante lo cual se
obtuvieron 247 mg del compuesto del título (rendimiento: 50%).
De manera similar al ejemplo 65, excepto que se
sustituyó el compuesto nº 3 por 607 mg (2 mmol) del compuesto nº 6,
se llevaron a cabo la reacción, el tratamiento posterior y la
purificación, mediante lo cual se obtuvieron 814 mg del compuesto
del título (rendimiento: 78%).
Se puso a reflujo durante 2 horas una mezcla de
923 mg (2 mmol) del compuesto nº 62, 25 ml de ácido clorhídrico 3N y
25 ml de metanol. La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida. Al residuo se añadieron 200 ml de una solución acuosa
semisaturada de carbonato potásico, seguido por extracción con
cloroformo. La capa orgánica se lavó con una salmuera saturada, se
secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una
columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:hexano = 2:1),
mediante lo cual se obtuvieron 772 mg del compuesto del título
(rendimiento: 92%).
De manera similar al ejemplo 70, excepto que se
sustituyó el compuesto 62 por 887 mg (2 mmol) del compuesto nº 28,
se llevaron a cabo la reacción, el tratamiento posterior y la
purificación, mediante lo cual se obtuvieron 719 mg del compuesto
del título (rendimiento: 90%).
Se puso a reflujo durante 1,5 horas una mezcla de
600 mg (1,2 mmol) del compuesto nº 40, 5 ml de ácido clorhídrico 3N
y 5 ml de metanol. La mezcla de reacción se trató posteriormente
como en el ejemplo 70. El residuo se purificó por cromatografía en
una columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno:metanol
= 30:1), mediante lo cual se obtuvieron 483 mg del compuesto del
título (rendimiento: 90%).
Se agitó a 80ºC durante 16 horas una suspensiónde
230 mg (0,797 mmol) del compuesto nº 22, 517 mg (3,19 mmol) de
1-fenilpiperazina y 1,19 g (7,97 mmol) de yoduro
sódico en 20 ml de DMF. El tratamiento posterior y la purificación
se llevaron a cabo como en el ejemplo 62, mediante lo cual se
obtuvieron 239 mg del compuesto del título (rendimiento: 72%).
Se puso a reflujo durante 24 horas una suspensión
de 722 mg (2,5 mmol) del compuesto nº 22, 609 mg (2,5 mmol) de
hidrocloruro de
4-(4-fluorobenzoil)piperidina, 840 mg (10
mmol) de bicarbonato sódico y 749 mg (5 mmol) de yoduro sódico en 50
ml de acetonitrilo.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida. Al residuo se añadió una solución acuosa semisaturada de
carbonato potásico, seguido por extracción con diclorometano y
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se
concentró bajo presión reducida. Las materias sólidas así obtenidas
se lavaron con metanol y después se recristalizaron en acetonitrilo,
mediante lo cual se obtuvieron 553 mg del compuesto del título
(rendimiento: 46%).
Se puso a reflujo durante 3 horas una solución de
1,25 g (3 mmol) del compuesto nº 70, 417 mg (6 mmol) de hidrocloruro
de hidroxilamina y 492 mg (6 mmol) de acetato sódico en 30 ml de
metanol. La mezcla de reacción e trató posteriormente como en el
ejemplo 22. El residuo se purificó por cromatografía en una columna
de gel de sílice (eluyente: metanol:cloroformo = 3:97), mediante lo
cual se obtuvieron 1,27 g del compuesto del título (rendimiento:
98%).
De manera similar al ejemplo 74, excepto que se
sustituyó el compuesto nº 22 por 689 mg (2,5 mmol) del compuesto nº
23, se llevó a cabo la reacción. La mezcla de reacción de trató
posteriormente como en el ejemplo 31. El residuo se purificó por
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente:
metanol:cloroformo = 7,5:92,5), mediante lo cual se obtuvieron 818
mg del compuesto del título (rendimiento: 92%).
Bajo enfriamiento con hielo y agitación, se
añadieron en porciones 300 mg (7,9 mmol) de borohidruro sódico a una
solución de 209 mg (0,5 mmol) del compuesto nº 70 en 30 ml de
etanol. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 0ºC y
durante otras 16 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción de trató posteriormente
como en el ejemplo 23. El residuo se purificó después por
cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo), mediante lo cual se obtuvieron 201 mg del compuesto del
título (rendimiento: 96%).
Se puso a reflujo durante 20 horas una suspensión
de 69 mg (0,27 mmol) del compuesto nº 26, 58 mg (0,32 mmol) de
1-(4-fluorofenil)piperazina, 45 mg (0,54
mmol) de bicarbonato sódico y 81 mg (0,54 mmol) de yoduro sódico en
5 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción de trató posteriormente
y purificó como en el ejemplo 63, mediante lo cual se obtuvieron 97
mg del compuesto del título (rendimiento: 89%).
Como en el ejemplo 78, se llevaron a cabo la
reacción, el tratamiento posterior y la purificación empleando 73 mg
(0,28 mmol) del compuesto nº 27, 60 mg (0,34 mmol) de
1-(4-fluorofenil)piperazina, 47 mg (0,56
mmol) de bicarbonato sódico, 84 mg (0,56 mmol) de yoduro sódico y 5
ml de acetonitrilo, mediante lo cual se obtuvieron 108 mg del
compuesto del título (rendimiento: 96%).
Las fórmulas estructurales y las propiedades
físicas de los compuestos obtenidos en los ejemplos anteriores se
resumen en la siguiente Tabla 1.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ensayo
Con respecto a los compuestos de la presente
invención, su acción anti-serotonina
(5-HT) y acción anti-\alpha1,
fueron investigadas por los métodos que se describirán a
continuación. Los resultados de algunos compuestos representativos
se muestran en la Tabla 2.
Se extirpó la arteria mesentérica superior de
cada cobaya macho Hartley (peso corporal: 300-500
g). Se suspendió un corte de preparación en forma helicoidal bajo
tensión residual de 0,3 g en una probeta de Magnus rellena con la
solución de Tyrode que había sido aireada con una mezcla gaseosa de
95% de O_{2} y 5% de CO_{2} y mantenida a 37 ºC. Usando un
transductor isométrico ("UL-10", fabricado por
SHINKOH K.K.) y un preamplificador de presión
("DSA-605A" fabricado por SHINKOH K.K.), se
midieron las variaciones en la tensión. Las tensiones isométricas
se registraron en un registrador de escritura con plumilla
("VP-6537A" fabricado por NATIONAL K.K.).
Tomando la contracción inducida por serotonina 10^{-5} M
(5-HT) como 100%, se determinó el tanto por ciento
de contracciones en presencia de cada medicamento de ensayo a
10^{-7} y 10^{-6} M como la acción
anti-5-HT.
Se extirpó la aorta torácica de cada cobaya macho
Hartley (peso corporal: 300-500 g). Se suspendió un
corte de preparación en forma helicoidal bajo una carga de 1 g en
una probeta de Magnus rellena con la solución de Tyrode que había
sido aireada con una mezcla gaseosa de 95% de O_{2} y 5% de
CO_{2} y mantenida a 37ºC. Usando un transductor isométrico
("TB-612J", fabricado por NIHON KOHDEN) y un
preamplificador de presión ("AP-620G" fabricado
por NIHON KOHDEN), se midieron las variaciones en la tensión. Las
tensiones isométricas se registraron en un registrador de escritura
con plumilla térmica ("WT-647G", fabricado por
NIHON KOHDEN).
Tomando la contracción tónica inducida por
norepinefrina (NE) 10^{-5} M como 100%, se determinó el tanto por
ciento de contracciones tras la adición de cada medicamento de
ensayo a 10^{-8} y 10^{-7} M como la acción
anti-\alpha1.
Resultados
| Compuesto | Acción anti 5-HT | Acción anti-\alpha1 | ||
| Nº | (% del testigo) | (% del testigo) | ||
| 10^{-7} M | 10^{-6} M | 10^{-8} M | 10^{-7} M | |
| 35 | 38,3 | 7,5 | 99,0 | 89,3 |
| 37 | 15,7 | 8,3 | 100 | 96,2 |
| 40 | 37,4 | 13,4 | 98,3 | 73,2 |
| 46 | 39,8 | 5,5 | 100 | 97,4 |
| 55 | 23,4 | 7,4 | 100 | 89,2 |
| 56* | 60,8 | 16,9 | 95,4 | 69,5 |
| 57* | 22,0 | 10,0 | 97,3 | 81,6 |
| 62 | 14,1 | 3,3 | 98,1 | 53,1 |
| 64 | 24,8 | 13,8 | 97,3 | 84,9 |
| 66 | 66,6 | 2,8 | 100 | 86,5 |
| 76 | 53,9 | 21,7 | 100 | 88,2 |
| 77 | 45,7 | 18,2 | 100 | 79,6 |
| \bullet Como compuesto de ensayo se usó el compuesto en forma de un dihidrocloruro. |
Aplicabilidad
industrial
Los derivados de benzotiazina (I) y sus sales
según la presente invención tienen fuerte acción bloqueadora de
serotonina-2, tienen excelente selectividad a la
acción bloqueadora de \alpha1 y tienen alta seguridad. De acuerdo
con esto, la presente invención ha hecho posible crear compuestos
farmacéuticos que hacen uso de la acción antagonista frente a los
receptores de serotonina-2, por ejemplo, terapias
para diversas enfermedades circulatorias tales como enfermedades
cardiacas isquémicas, trastorno cerebrovascular y trastorno
circulatorio periférico.
Claims (23)
1. Un derivado de benzotiazina representado por
la siguiente fórmula (I):
en la que la línea de puntos indica la presencia
o ausencia de un enlace,
y
cuando la línea de puntos indique la presencia
del enlace, Z representa uno de los siguientes grupos:
en los que R_{1} representa un grupo alquilo de
C_{1-4} ramificado o lineal, que puede estar no
sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, y/o grupos
alcoxi de C_{1}-C_{4}, o un grupo aralquilo de
C_{7-22}, que puede estar no sustituido o
sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo de
C_{1}-C_{4}, y/o grupos alcoxi de
C_{1}-C_{4}, pero, cuando la línea de puntos
indique la ausencia del enlace, Z representa uno de los siguientes
grupos:
en los que R_{2} representa un grupo alquilo de
C_{1-4} ramificado o lineal, que puede estar no
sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, y/o grupos
alcoxi de C_{1}-C_{4}, un grupo arilo de
C_{6-14}, que puede estar no sustituido o
sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo de
C_{1}-C_{4}, y/o grupos alcoxi de
C_{1}-C_{4}, o un grupo aralquilo de
C_{7-22}, que puede estar no sustituido o
sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo
de
C_{1}-C_{4}, y/o grupos alcoxi de C_{1}-C_{4},
C_{1}-C_{4}, y/o grupos alcoxi de C_{1}-C_{4},
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4} ramificado o
lineal, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más
átomos de halógeno, y/o grupos alcoxi de C_{1}- C_{4}, un grupo
arilo de C_{6-14}, que puede estar no sustituido o
sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo de
C_{1}-C_{4}, y/o grupos alcoxi de
C_{1}-C_{4}, o un grupo aralquilo de
C_{7-22}, que puede estar no sustituido o
sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo de
C_{1}-C_{4}, y/o grupos alcoxi de
C_{1}-C_{4},
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4} ramificado o
lineal, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más
átomos de halógeno, y/o grupos alcoxi de C_{1}- C_{4}, o un
grupo aralquilo de C_{7-22}, que puede estar no
sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos
alquilo de C_{1}-C_{4}, y/o grupos alcoxi
de
C_{1}-C_{4},
C_{1}-C_{4},
X_{1}, X_{2} y X_{3}, cada uno
independientemente, representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre, G representa un grupo etileno,
A representa un grupo alquileno de
C_{2-10}, un grupo alquenileno de
C_{4-10}, o un grupo alquinileno de
C_{4-10}, todos los cuales pueden ser ramificados
o lineales y pueden estar sustituidos con uno o más átomos de
halógeno;
Y representa CH o un átomo de nitrógeno; y,
cuando Y represente CH, m significa 0 ó 1, n significa 1 ó 2 y B
representa un grupo carbonilo, pero cuando Y represente un átomo de
nitrógeno, m significa 0 ó 1, n significa 2 ó 3 y B representa un
grupo -CHR_{7} en el que R_{7} representa un grupo arilo de
C_{6-14}, que puede estar no sustituido o
sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo de
C_{1}-C_{4} y/o grupos alcoxi de
C_{1}-C_{4},
E_{1} y E_{2}, cada uno independientemente,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} y,
D representa un grupo hidrocarbonado aromático de
C_{6-28} o un grupo heterocíclico aromático, que
es monocíclico o bicíclico y que contiene tres o menos átomos de
oxígeno, azufre y/o nitrógeno, por lo cual el grupo hidrocarbonado
aromático o heterocíclico aromático puede estar sustituido con
átomos de halógeno, grupos alquilo de C_{1-4},
grupos alcoxilo de C_{1-4}, grupos arilo de
C_{6-14}, grupos aralquilo de
C_{7-22}, grupos aralquiloxi de
C_{7-22}, grupos ciano; grupos nitro; grupos
carboxilo; grupos alcoxicarbonilo que tengan un resto alcohol de
C_{1-6}, grupos alquilo
inferior-sulfonilamino que tengan un resto alquilo
de C_{1-4}; grupos carbamoilo; y grupos hidroxilo;
en los que los sustituyentes para los grupos alquilo de
C_{1-4}, los grupos aralquilo de
C_{7-22} y los grupos arilo de
C_{6-14} son átomos de halógeno, grupos alquilo de
C_{1-4} y/o grupos alcoxi de
C_{1-4}, o una de sus sales, con la condición de
que, cuando
E_{1} y E_{2} representen hidrógeno,
n tenga un valor de 2
Y sea CH
B sea metileno
m tenga un valor de 1
Z sea carbonilo,
A sea un puente de alquileno de C_{3} o C_{3}
no sustituido
D no representa
en los que el anillo de bencilo esta no
sustituido o sustituido con
halógeno.
2. Un derivado de benzotiazina o una de sus sales
según la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I), Z
representa un grupo:
en el que G, X_{2} y X_{3} tienen los mismos
significados que los definidos
anteriormente.
3. Un derivado de benzotiazina o una de sus sales
según la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I), Z
representa uno de los grupos:
\newpage
4. Un derivado de benzotiazina o una de sus sales
según la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I), Z
representa uno de los grupos:
5. Un derivado de benzotiazina o una de sus sales
según la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I), Z
representa un grupo:
en la que R_{4} tiene el mismo significado que
el definido
anteriormente.
6. Un derivado de benzotiazina o una de sus sales
según la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I), Z
representa un grupo:
en la que R_{1} tiene el mismo significado que
el definido
anteriormente.
7. Un derivado de benzotiazina o una de sus sales
según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 y 6, en
el que, en la fórmula (I), A representa un grupo etileno o
trimetileno.
8. Un derivado de benzotiazina o una de sus sales
según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7,
en el que, en la fórmula (I), Y representa CH, n significa 2, B
representa un grupo carbonilo, m significa 0 ó 1, y D representa un
grupo fenilo sustituido o no sustituido.
9. Un derivado de benzotiazina o una de sus sales
según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7,
en el que, en la fórmula (I), Y representa un átomo de nitrógeno, n
significa 2, m significa 0, y D representa un grupo fenilo
sustituido o no sustituido.
10. Un derivado de benzotiazina o una de sus
sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8 y 9, en el que, en la fórmula (I), E_{1} y E_{2} representa
cada uno un átomo de hidrógeno.
11. Un procedimiento para preparar un derivado de
benzotiazina según la reivindicación 1 en el que Z representa un
grupo:
en el que R_{1} tiene el mismo significado que
el definido anteriormente, pero, cuando el enlace indicado por la
línea de puntos esté ausente, Z representa uno de los grupos
representados por las siguientes
fórmulas:
en las que R'_{1} representa un grupo alquilo,
que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de
halógeno, y/o grupos alcoxi de
C_{1}-C_{4},
R'_{3} representa un grupo alquilo, que puede
estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno,
y/o grupos alcoxi de C_{1}-C_{4}, un grupo
arilo, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más
átomos de halógeno, grupos alquilo de
C_{1}-C_{4}, y/o grupos alcoxi de
C_{1}-C_{4}, o un grupo aralquilo, que puede
estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno,
grupos alquilo de C_{1}-C_{4}, y/o grupos alcoxi
de C_{1}-C_{4},
y G, R_{2}, X_{1}, X_{2} y X_{3} tienen
los mismos significados que los definidos anteriormente,
y A, B, D, E_{1} y E_{2}, Y, m y n tienen los
mismos significados que los definidos anteriormente, que
comprende:
hacer reaccionar un compuesto, que está
representado por la siguiente fórmula (II):
en la que Z tiene el mismo significado que el
definido anteriormente, con un compuesto representado por la
siguiente fórmula
(III):
(III)W-A-W'
en la que A tiene el mismo significado que el
definido anteriormente y W y W' pueden ser iguales o diferentes, e
individualmente representan un sustituyente fácilmente reemplazable
por un grupo amino, para obtener un compuesto representado por la
siguiente fórmula
(IV):
en la que A, W y Z tienen los mismos significados
que los definidos anteriormente;
y
después, hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(IV) con un compuesto que contiene nitrógeno representado por la
siguiente fórmula (V):
en la que B, D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n tienen
los mismos significados que los definidos
anteriormente.
12. Un procedimiento para preparar un derivado de
benzotiazina según la reivindicación 1, representado por la fórmula
(I) en la que A, B, D, E_{1}, E_{2}, Y, Z, m y n tienen los
mismos significados que los definidos en la reivindicación 11, que
comprende:
\newpage
hacer reaccionar un compuesto, que está
representado por la siguiente fórmula (II):
en la que Z tiene el mismo significado que el
definido en la reivindicación 11, con un compuesto que contiene
nitrógeno representado por la siguiente fórmula
(VI):
en la que A, B, D, E_{2}, E_{2}, W, Y, m y n
tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente.
13. Un procedimiento para preparar un derivado de
benzotiazina según la reivindicación 1 representado por la siguiente
fórmula (Ic):
en la que A, B, D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n
tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, que
comprende convertir Z_{2} de un derivado de benzotiazina en un
grupo carbonilo, estando representado dicho derivado por la
siguiente fórmula
(Ib):
en la que Z_{2} representa un
grupo:
en los que G, R_{2}, X_{1}, X_{2} y
X_{3} tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente, y A, B, D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n tienen los
mismos significados que los definidos
anteriormente.
\newpage
14. Un procedimiento para preparar un derivado de
benzotiazina según la reivindicación 1 representado por la siguiente
fórmula (Ie):
y B' tiene el mismo significado que B, A, D,
E_{1}, E_{2}, E_{3}, m y n tienen los mismos significados que
los definidos anteriormente, que comprende hacer reaccionar un
derivado de benzotiazina, que está representado por la siguiente
fórmula
(Id):
en la que A, B', D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n
tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, con
una hidroxilamina representada por la siguiente fórmula
(VII):
(VII)NH_{2}OR_{3}
en la que R_{3} tiene el mismo significado que
el definido anteriormente, o con uno de sus
derivados.
15. Un procedimiento para preparar un derivado de
benzotiazina según la reivindicación 1 representado por la siguiente
fórmula (If):
en la que A, B', D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n
tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, que
comprende reducir un derivado de benzotiazina representado por la
siguiente fórmula
(Id):
en la que A, B', D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n
tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente.
16. Un procedimiento para preparar un derivado de
benzotiazina según la reivindicación 1 representado por la siguiente
fórmula (Ig):
en la que A, B, D, E_{1}, E_{2}, R_{3}, Y,
m y n tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente, que
comprende:
hacer reaccionar un compuesto, que está
representado por la siguiente fórmula (VIII):
en la que A y W tienen los mismos significados
que los definidos anteriormente, con una hidroxilamina representada
por la siguiente fórmula
(VII):
(VII)NH_{2}OR_{3}
en la que R_{3} tiene el mismo significado que
el definido anteriormente, o con uno de sus derivados, para obtener
un compuesto representado por la siguiente fórmula
(IX):
en la que A, R_{3} y W tienen los mismos
significados que los definidos anteriormente, y
después
hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IX)
con un compuesto que contiene nitrógeno representado por la
siguiente fórmula (V):
en la que B, D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n tienen
los mismos significados que los definidos
anteriormente.
\newpage
17. Un procedimiento para preparar un derivado de
benzotiazina según la reivindicación 1 representado por la siguiente
fórmula (Ih):
en la que A, B, D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n
tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, que
comprende reducir un compuesto, que está representado por la
siguiente fórmula
(VIII):
en la que A y W tienen los mismos significados
que los definidos anteriormente, para obtener un compuesto
representado por la siguiente fórmula
(X):
en la que A y W tienen los mismos significados
que los definidos anteriormente, y
después
hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (X)
con un compuesto que contiene nitrógeno representado por la
siguiente fórmula (V):
en la que B, D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n tienen
los mismos significados que los definidos
anteriormente.
18. Un procedimiento para preparar un derivado de
benzotiazina según la reivindicación 1 representado por la
siguiente fórmula (Ii):
en la que R_{8} representa un grupo alquilo
sustituido o no sustituido o un grupo aralquilo sustituido o no
sustituido, y A, B, D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n tienen los mismos
significados que los definidos anteriormente, que
comprende:
hacer reaccionar un compuesto, que está
representado por la siguiente fórmula (X):
en la que A y W tienen los mismos significados
que los definidos anteriormente, con un compuesto representado por
la siguiente fórmula
(XI):
(XI)R_{8}-W''
en la que W'' representa un sustituyente
eliminativo y R_{8} tiene el mismo significado que el definido
anteriormente, para obtener un compuesto representado por la
siguiente fórmula
(XII):
en la que A, R8 y W tienen los mismos
significados que los definidos anteriormente, y
después
hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XII)
con un compuesto que contiene nitrógeno representado por la
siguiente fórmula (V):
en la que B, D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n tienen
los mismos significados que los definidos
anteriormente.
\newpage
19. Un procedimiento para preparar un derivado de
benzotiazina según la reivindicación 1 representado por la siguiente
fórmula (Ij):
en la que A, B, D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n
tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, que
comprende deshidratar un compuesto representado por la siguiente
fórmula
(X):
en la que A y W tienen los mismos significados
que los definidos anteriormente, para obtener un compuesto
representado por la siguiente fórmula
(XIII):
en la que A y W tienen los mismos significados
que los definidos anteriormente, y después hacer reaccionar el
compuesto de la fórmula (XIII) con un compuesto que contiene
nitrógeno representado por la siguiente fórmula
(V):
en la que B, D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n tienen
los mismos significados que los definidos
anteriormente.
20. Un procedimiento para preparar un derivado de
benzotiazina según la reivindicación 1 representado por la siguiente
fórmula (Ik):
en la que A, B, D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n
tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, que
comprende reducir el compuesto representado por la siguiente
fórmula
(XIII):
en la que A y W tienen los mismos significados
que los definidos anteriormente, para obtener un compuesto
representado por la siguiente fórmula
(XIV):
en la que A y W tienen los mismos significados
que los definidos anteriormente, y después hacer reaccionar el
compuesto de la fórmula (XIV) con un compuesto que contiene
nitrógeno representado por la siguiente fórmula
(V):
en la que B, D, E_{1}, E_{2}, Y, m y n tienen
los mismos significados que los definidos
anteriormente.
21. Un antagonista del receptor de
serotonia-2, que comprende, como un ingrediente
eficaz, un derivado de benzotiazina o una de sus sales según la
reivindicación 1.
22. Una composición terapéutica, que comprende,
como un ingrediente eficaz, un derivado de benzotiazina o una de sus
sales según la reivindicación 1.
23. El uso de un derivado de benzotiazina como se
define en las reivindicaciones 1-10 para preparar
una composición terapéutica para el tratamiento de enfermedades
circulatorias.
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