ES2299034T3 - Forma de administracion oral que contiene bacterias probioticas. - Google Patents

Abstract

Forma de administración oral, que contiene al menos un género de microorganismos probióticos, caracterizada porque está dotada ella misma y/o están dotados los microorganismos probióticos con un recubrimiento, que contiene al menos dos éteres de la celulosa.

Description

Forma de administración oral que contiene bacterias probióticas.

La invención se refiere a una forma de administración oral, que contiene al menos un género de microorganismos probióticos, estando dotadas la forma de administración propiamente dicha y/o las bacterias probióticas con un recubrimiento que contiene, al menos, dos éteres de la celulosa.

Los microorganismos probióticos se emplean actualmente ya en muchos casos en forma de artículos comestibles seleccionados, de preparados complementarios para la alimentación o de medicamentos, para aliviar o eliminar los síntomas provocados por la flora intestinal perturbada o dañada. La elevada pérdida de actividad de los microorganismos probióticos en un 97% aproximadamente del valor inicial al final del intestino delgado constituye un problema en el caso de la ingesta oral. Por lo tanto es necesario preparar una cantidad sensiblemente mayor de los microorganismos probióticos para conseguir una actividad suficientemente elevada.

La publicación DE 1937361 A1 describe una forma de administración oral con microorganismos probióticos, en la cual se evitaría la pérdida de actividad de los microorganismos probióticos, que se produce al paso a través del estómago y del intestino, mediante el empleo de un recubrimiento resistente al jugo gástrico constituido por goma laca. El inconveniente de esta forma de administración reside en que la disolución del material de recubrimiento depende de varias condiciones fisiológicas tal como del valor intraluminal del pH en el tracto gastrointestinal, de las condiciones de ingesta (preprandial, postprandial o con una comida), de la composición de la comida, de la edad del usuario, de las enfermedades, de las cantidades de líquidos y de la ingesta simultánea de medicamentos, tales como por ejemplo antazida. De igual modo tampoco está exento de problemas el empleo y la elaboración de la goma laca, puesto que la goma laca es un producto natural y, como consecuencia de las oscilaciones naturales de su composición, relacionadas con ello, no está disponible siempre en la calidad constante necesaria para un comportamiento reproducible a la disolución. En el caso de una humedad acrecentada pueden producirse formaciones de grumos en las tabletas revestidas con goma laca, de tal manera que puede perjudicarse la integridad del recubrimiento. Por este motivo no está asegurada posiblemente en su totalidad la aceptación por parte del usuario ni la actividad de los microorganismos probióticos. De igual modo la goma laca únicamente puede ser elaborada con disolventes orgánicos, lo cual conduce a mayores costes frente a la elaboración de las soluciones acuosas así como puede tener negativamente como consecuencia el que queden remanentes restos de los disolventes orgánicos en la forma de administración, lo cual es indeseable desde el punto de vista toxicológico. De igual modo, el empleo de la goma laca como material para el recubrimiento exige mayores cantidades de un aditivo plastificante, puesto que la goma laca no es adecuada como material de recubrimiento sin la adición de plastificantes como consecuencia de su elevada friabilidad y fragilidad. Sin embargo, la adición de plastificantes es problemática puesto que éstos pueden alcanzar el medio ambiente durante el almacenamiento de la forma de administración acabada, a partir de la película de goma laca, con lo cual se empeoran la propiedades del recubrimiento y se reduce la aptitud al almacenamiento de la forma de administración. Además sucede, que la goma laca se "envejece" durante el almacenamiento, es decir que pueden reaccionar entre sí los grupos funcionales contenidos en la goma laca y, por lo tanto, pueden reticularse, lo cual conduce a una ralentización del tiempo de disolución del recubrimiento constituido por la goma laca.

La tarea de la presente invención consistía en proporcionar una forma de administración oral, que liberase de manera reproducible los microorganismos probióticos en el intestino de los seres humanos y/o de los animales con el fin de asegurar la actividad de los microorganismos probióticos y, por lo tanto, su efecto en el intestino, favorecedor para la salud. La forma de administración oral debería ser, además, perfectamente almacenable y debería poder ser fabricada de manera sencilla y económica.

La tarea pudo resolverse, de manera sorprendente, mediante la preparación de una forma de administración oral que contiene, al menos, un género de microorganismos probióticos y que está dotada en sí misma o los microorganismos probióticos contenidos en la misma están dotados con un recubrimiento, que contiene, al menos, dos éteres de la celulosa. Así pues, el objeto de la invención consiste en una forma de administración oral que contiene, al menos, un género de microorganismos probióticos, caracterizada porque está dotada ella misma y/o los microorganismos prebióticos, contenidos en la misma, están dotados con un recubrimiento, que contiene, al menos, dos éteres de la celulosa.

El recubrimiento constituido por, al menos, dos éteres de la celulosa puede aplicarse a partir de soluciones acuosas de manera que pueden ser evitados básicamente los restos de los disolventes orgánicos. De manera ventajosa, en el recubrimiento puede desistirse de la adición de plastificantes de tal manera que por este motivo no se perjudica la estabilidad al almacenamiento.

De manera preferente la forma de administración oral es una tableta, una gragea, una cápsula, un granulado, una preparación en forma de pellets o un polvo, de manera especialmente preferente es una tableta y, de forma muy especialmente preferente, es una tableta con varias capas.

Como microorganismos probióticos son adecuados todos aquellos microorganismos que estén presentes usualmente por sí mismos en el cuerpo sano de los seres humanos o de los animales y que tengan un efecto favorecedor de la salud sobre el cuerpo sano, perturbado o enfermo de los seres humanos o de los animales.

De manera preferente se emplearán como microorganismos probióticos los lactobacilos vivos, las bífidobacterias y/o los estreptococos. Son especialmente preferentes las especies de Lactobacillus casei, de Lactobacillus acidophilus, de Lactobacillus reuteri, de Lactobacillus bifidum, de Lactobacillus gasseri, de Lactobacillus plantarum, de Lactobacillus johnsonii, de Lactobacillus rhamnosus, de Lactobacillus fermentum, de Lactobacillus paracasei, de Lactobacillus crispatus, de Bifidobakterium longum, de Bifidobakterium bifidum, de Bifidobakterium longum, de Bifidobacterium lactis, de Bifidobacterium brevis, de Bifidobacterium animalis, de Bifidobacterium adolescentis, de Bifidobacterium infantis, de Streptococcus thermophilus y/o de Lactococcus lactis.

La cantidad de los microorganismos probióticos en la forma de administración oral, de conformidad con la invención, debe elegirse de tal manera que se garantice el efecto favorecedor de la salud pretendido. De manera preferente la forma de administración oral, de conformidad con la invención, contiene entre 10^{3} y 10^{12}, de manera especialmente preferente entre 10^{5} y 10^{11} y, de forma muy especialmente preferente, entre 10^{7} y 10^{10} microorganismos probióticos. Es ventajoso para la estabilidad, en lo que se refiere al número y a la actividad de los microorganismos vivos, que los materiales empleados, especialmente el material que constituye el excipiente, en el cual están incrustados los microorganismos probióticos, presente un contenido en agua tan bajo como sea posible. De manera preferente el contenido en agua es \leq 3,0% en peso, de manera especialmente preferente \leq 0,1% en peso, referido al peso del material que constituye el excipiente.

Los éteres de la celulosa, contenidos en el recubrimiento de la forma de administración oral, de conformidad con la invención, son productos capaces de hincharse o bien formadores de gel en medios acuosos, llevándose a cabo el hinchamiento o bien la formación de gel en función de los substituyentes del éter, contenidos en el correspondiente éter de la celulosa, con una intensidad variable y con una velocidad variable. El recubrimiento de la forma de administración oral, de conformidad con la invención, contiene, al menos, dos éteres de la celulosa respectivamente con comportamientos diferentes al hinchamiento o bien a la formación de gel que están coordinados entre sí de tal manera que los cultivos probióticos, contenidos en la forma de administración oral, de conformidad con la invención, sean liberados en el intestino con un retardo en el tiempo tras la ingesta de la forma de administración oral por parte del usuario como consecuencia del hinchamiento y, finalmente, de la disolución y/o del desprendimiento estructural del recubrimiento. El retardo en el tiempo de la liberación es ampliamente independiente de las condiciones correspondientes de pH y se dimensiona de tal manera, que corresponda al período de tiempo que necesita la forma de administración oral para pasar ampliamente sin modificaciones a través del estómago tras la ingesta por parte del usuario y para descomponerse en el intestino. Para la forma de administración oral, de conformidad con la invención, son adecuados tiempos de retardo, que aumenten al menos en 5 veces en el intestino delgado hasta el ileum terminal la tasa de supervivencia de los microorganismos probióticos con respecto a la forma de administración no recubierta. La duración del retardo depende del tipo de los éteres de la celulosa contenidos en el recubrimiento y puede ajustarse al valor deseado mediante la variación de las proporciones cuantitativas, en los cuales estén presentes estos entre sí, así como mediante la variación del espesor de la capa del recubrimiento. Las proporciones cuantitativas entre los éteres de la celulosa necesarias, respectivamente, para el perfil deseado correspondiente a la liberación, así como los espesores de capa necesarios en cada caso, pueden determinarse y optimizarse en este caso por medio de ensayos en modelos in-vitro, por ejemplo según el modelo denominado TNO (dynamic gastrointestinal model, como se ha descrito en la publicación de Marteau, P et al. (1997) Survial of Lactic Acid Bacteria in a Dynamic Model of the Stomach and Small Inestine: Validation and the Effects of Bile, J Dairy Sci 80:1031-1037).

En general, un recubrimiento constituido por dos éteres diferentes de la celulosa, los contiene en una proporción en peso comprendida entre 0,1:99,9 y 99,9:0,1. Los espesores de la capa del recubrimiento están comprendidos, en general, entre 0,5 y 20 mg por cm^{2}, de manera preferente entre 5 y 15 mg por cm^{2}.

Según una forma de realización de la invención, la forma de administración oral en el contiene en el recubrimiento éteres de la celulosa, que contienen grupos hidroxialquilo, preferentemente grupos hidroxietilo, hidroxipropilo y/o dihidroxipropilo, de forma especialmente grupos hidroxipropilo como substituyentes del éter. Por lo tanto los éteres de la celulosa con grupos hidroxialquilo como substituyentes del éter, que pueden ser empleados en la invención, son, por ejemplo, la hidroxietilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa y la dihidroxipropilcelulosa.

Según una forma preferente de realización de la invención, al menos uno de los éteres de la celulosa, contenidos en el recubrimiento de la forma de administración oral, contiene como substituyentes del éter, además de los grupos hidroxialquilo, también grupos alquilo, preferentemente grupos metilo y/o grupos etilo, de manera especialmente preferente grupos metilo. La etilhidroxietilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropiletilcelulosa y la hidroxietilmetilcelulosa son ejemplos de los éteres de la celulosa, que contienen como substituyentes del éter también grupos alquilo además de los grupos hidroxialquilo, que pueden ser empleados en la invención.

Según una forma especialmente preferente de realización de la invención, el recubrimiento de la forma de administración oral, de conformidad con la invención, contiene un éter de la celulosa que contiene grupos hidroxialquilo exclusivamente como substituyentes del éter, junto con un éter de la celulosa que contiene, además de los grupos hidroxialquilo, también grupos alquilo como substituyentes del éter.

De una manera muy especialmente preferente, la forma de administración oral, de conformidad con la invención, contiene en el recubrimiento la hidroxipropilmetilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa como éteres de la celulosa. La hidroxipropilmetilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa pueden estar presentes en este caso en una proporción en peso entre sí comprendida entre 90:10 y 10:90, de manera preferente se presentan en una proporción en peso entre sí comprendida entre 30:70 y 70:30, de forma especialmente preferente en una proporción en peso de aproximadamente 35:65. De manera preferente se emplearán la hidroxipropilmetilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa en forma de mezcla binaria.

De manera preferente, la proporción en peso de los éteres de la celulosa, contenidos en el recubrimiento, está comprendida, con relación al peso total de la forma de administración oral, entre un 1 y un 20% en peso, de manera especialmente preferente entre un 1,5 y un 10% en peso y, de forma muy especialmente preferente, entre un 3 y un 5% en peso.

Además de los éteres de la celulosa citados, el recubrimiento puede contener, por ejemplo, también éteres de alquilcelulosa para aumentar su estabilidad física, tales como, por ejemplo, la metilcelulosa o la etilcelulosa. En tanto en cuanto estén contenidos éteres de alquilcelulosa, éstos estarán contenidos, con relación a la masa seca del recubrimiento, de manera preferente en una cantidad comprendida entre un 0,5 y un 10% en peso inclusive.

Es esencial para la forma de administración oral, de conformidad con la invención, que ésta esté completamente rodeada por el recubrimiento.

Otra forma preferente de realización de la forma de administración oral contiene microorganismos probióticos, que están dotados, en sí mismos, con un recubrimiento resistente a los jugos gástricos. Con esta finalidad se secan los microorganismos probióticos según diversos métodos conocidos por el técnico en la materia y, a continuación, se dotan con el recubrimiento.

De manera preferente, el recubrimiento no contiene otros productos auxiliares. Puede ser conveniente emplear un agente de separación cuando se realice la producción a escala industrial. De manera preferente se emplearán entonces estearatos, por ejemplo el estearato de magnesio, el monoestearato de glicerol, el dipalmitoestearato de glicerilo o el talco. Los estearatos pueden estar contenidos, con relación a la masa seca del recubrimiento, en una proporción en peso comprendida entre un 1 y un 10% en peso, siendo preferente un 5% en peso aproximadamente. El talco puede estar contenido, con relación a la masa seca del recubrimiento, en una proporción en peso de hasta un 100% en peso inclusive, siendo preferente una proporción en peso comprendida entre un 30 y un 50% en peso.

El recubrimiento puede aplicarse a partir de una solución acuosa, orgánica o hidroalcohólica. De manera preferente se aplicará el recubrimiento a partir de una solución acuosa. Así pues, el objeto de la invención consiste también en un procedimiento para la fabricación de la forma de administración oral, de conformidad con la invención, caracterizado porque se aplica el recubrimiento a partir de una solución acuosa y/o de una solución orgánica, preferentemente a partir de una solución acuosa. En el caso en que se aplique el recubrimiento por medio de una solución orgánica, esto se llevará a cabo, de manera preferente, a partir de una solución alcohólica, de manera especialmente preferente a partir de una solución hidroalcohólica, es decir a partir de una mezcla formada por agua y alcohol. De manera preferente se empleará el etanol como alcohol.

El recubrimiento puede aplicarse según los procedimientos usuales conocidos por el técnico en la materia, tales como, por ejemplo, el grajeado, la pulverización superficial de soluciones, de dispersiones o de suspensiones, mediante el procedimiento en fusión o mediante el procedimiento de aplicación superficial en estado de polvo. De manera preferente, se lleva a cabo la aplicación del recubrimiento por medio de un dispositivo para el revestimiento con tambor o según un procedimiento de lecho fluidificado, por ejemplo según el procedimiento Wurster.

El recubrimiento tiene un aspecto claro hasta opaco. Pueden añadirse pigmentos proporcionadores de color, barnices o colorantes para la coloración.

De conformidad con una forma preferente de realización, la forma de administración oral, de conformidad con la invención, contiene además de los microorganismos probióticos, otros aditivos relevantes para la alimentación. De manera preferente ésta contiene vitaminas, productos minerales, elementos en trazas, substancias de lastre, enzimas, extractos vegetales, proteínas, hidratos de carbono y/o grasas. Cuando la forma de administración oral contenga aditivos relevantes para la alimentación, cuya digestión comience ya en el estómago, tales como por ejemplo las proteínas, será necesario que al menos estos aditivos relevantes para la alimentación no queden completamente encerrados por el recubrimiento.

En este caso puede ser necesario, en función de los aditivos relevantes para la alimentación, empleados, que éstos sean incorporados entre sí y/o que éstos y los microorganismos probióticos sean incorporados en la forma de administración oral, de conformidad con la invención, de tal manera que no entren en contacto mutuo. Esto se consigue, de manera preferente, mediante la incorporación de los aditivos relevantes para la alimentación y/o de los microorganismos en capas diferentes en una tableta con varias capas.

Las vitaminas preferentes son la vitamina A (\beta-carotina), la vitamina C, la vitamina E, las vitaminas del complejo B y/o la vitamina K. Las vitaminas especialmente preferentes son la vitamina A, la vitamina C y/o la vitamina E. La cantidad de las vitaminas depende por regla general de la dosis mínima recomendada para la vitamina correspondiente, pudiéndose sobrepasar éstas sin embargo también en promedio entre un 50 y un 300%. Los intervalos preferentes para la vitamina C se encuentran comprendidos entre 50 y 300 mg, para la vitamina E entre 10 y 50 mg, para la vitamina A \leq 1,5 mg y para las vitaminas del complejo B entre 10 \mug y 20 mg.

Los productos minerales preferentes son las sales inorgánicas u orgánicas del sodio, del potasio, del calcio, del magnesio, del cinc y/o del hierro, adecuadas para el consumo, que se presentan, de manera preferente, en forma de carbonatos, de bicarbonatos, de fosfatos, de bifosfatos, de sulfatos, de bisulfatos, de cloruros, de fluoruros, de citratos y/o de lactatos. La proporción en productos minerales, con relación al peso total de la forma de administración oral, está preferentemente comprendida entre un 20 y un 40% en peso. De manera preferente, la forma de administración oral, de conformidad con la invención, contiene silicio, cromo, manganeso, yodo, molibdeno y/o selenio a título de elementos en trazas.

La forma de administración oral, de conformidad con la invención, contiene, de manera preferente, engrudo de soja, engrudo de maíz, engrudo de trigo y/o salvado de cebada, de forma especialmente preferente engrudo de soja a título de substancias de lastre. La proporción de las substancias de lastre, con relación al peso total de la forma de administración ora, está preferentemente comprendida entre un 2 y un 50% en peso.

Los enzimas o bien los coenzimas preferentes son las lipasas y/o las proteasas o bien el coenzima Q, las superóxidodismutasas y/o las glutationaperoxidasas, que favorecen la función del estómago y/o la función del intestino y/o el metabolismo. Éstos pueden emplearse en cantidades en sí conocidas y en una forma en sí conocida.

De igual modo, la forma de administración oral puede contener otras substancias probióticas, de manera preferente oligo-fructosas y/o otros oligoazúcares.

Como extractos vegetales preferentes son los extractos secos y, en este caso, de manera especial aquellos que contengan bioflavonoides, polifenoles, fitoestrógenos y/o saponinas, tales como por ejemplo los que proceden de las equinaceas.

De manera preferente, la forma de administración oral, de conformidad con la invención, contiene a título de proteínas, la proteína de soja y/o la proteína del suero de la leche y/o a título de grasas aquellas grasas que contengan ácidos grasos poliinsaturados.

De igual modo, la forma de administración oral, de conformidad con la invención, puede contener, según la forma de realización, productos auxiliares y aditivos usuales. La elección de los productos auxiliares y/o aditivos depende también de las ordenanzas legales, establecidas para los artículos comestibles, del país en el cual deba emplearse la forma de administración oral, de conformidad con la invención. A título de productos auxiliares y/o aditivos entran en consideración, por ejemplo, para las tabletas, para las tabletas con varias capas y/o para las grageas, de conformidad con la invención, los almidones (por ejemplo el almidón de maíz), el talco, la celulosa microcristalina, la lactosa, el dióxido de silicio altamente dispersado, la polivinilpirrolidona y/o el polvo de celulosa. A título de otros componentes pueden emplearse, los agentes aglutinantes y/o los agentes de separación constituidos por los hidratos de carbono, tales como, por ejemplo, la manita, la sorbita, la xilita, la glucosa, la sucrosa, la fructosa, la maltosa, la dextrosa, la maltodextrina y/o el caolín y/o los derivados de la celulosa, tales como, por ejemplo, la metilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa y/o la hidroxipropilmetilcelulosa y/o el carbonato de calcio, el estearato de calcio, el estearato de magnesio y/o el estearato de glicerina. De igual modo, la forma de administración oral, de conformidad con la invención, puede contener también colorantes, productos para mejorar el sabor y/o productos aromatizantes, así como productos lubrificantes, antioxidantes y/o estabilizantes. El contenido de estos productos de base depende por un lado del contenido buscado en microorganismos probióticos, de las vitaminas, de los enzimas, de las substancias de lastre, etc. y, por otro lado, de criterios que determinen las propiedades mecanicofísicas de la forma de administración oral, tales como por ejemplo la dureza, la aptitud al prensado, el tamaño, el color y/o la forma.

La fabricación de la forma de administración oral, de conformidad con la invención, puede llevarse a cabo según los diversos métodos conocidos por el técnico en la materia. Estos métodos son conocidos, por ejemplo, por las publicaciones de H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, "Pharmazeutische Technologie", Stuttgart 1978 o por la publicación de K.H. Bauer, K.H. Frömming, C. Führer, "Pharmazeutische Technologie", Stuttgart 1986.

Los ejemplos explican la invención, sin que constituyan una limitación de la misma.

Ejemplo 1

Se prensó en una prensa circular entabletadora de la firma E. Hasta una mezcla constituida por un 45% de preparación bacteriana, un 28,7% de fosfato tricálcico, un 19% de celulosa microcristalina, un 2% de palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de estearato de magnesio y un 4,7% de agente desintegrante junto con una mezcla formada por vitaminas y por productos minerales para dar una tableta en forma de judía con un peso del núcleo de 1,0 g y con unas dimensiones de 18,0 mm x 8,0 mm x 7,2 mm. A continuación se pulverizó superficialmente una mezcla constituida por 35 partes de hidroxipropilmetilcelulosa y por 65 partes de hidroxipropilcelulosa a partir de una solución acuosa en un dispositivo para el revestimiento con tambor de la firma O'Hara con un tamaño de carga de 15 kg. La cantidad de mezcla pulverizada superficialmente de hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa fue del 5% con relación al peso del núcleo, lo que corresponde a 11,74 mg por cm^{2} de superficie de la tableta.

En un ensayo in-vitro con el modelo TNO se comparan los núcleos de las tabletas, no recubiertos, con las tabletas recubiertas procedentes del ejemplo 1. La tasa de supervivencia de los microorganismos probióticos, tras el paso a través del modelo del estómago y del intestino delgado representa el reencuentro del 100% del valor inicial.

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Ejemplo 2

Se prensó en una prensa circular entabletadora de la firma Fette una mezcla constituida por un 65% de preparación bacteriana, un 20% de fosfato tricálcico, un 6% de celulosa microcristalina, un 2% de palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de estearato de magnesio y un 6,4% de agente desintegrante junto con una mezcla formada por vitaminas y por productos minerales para dar una tableta en forma de judía con un peso del núcleo de 1,35 g y con unas dimensiones de 21,0 mm x 10,0 mm x 8 mm. A continuación se pulverizó superficialmente una mezcla constituida por 50 partes de hidroxipropilmetilcelulosa y por 50 partes de hidroxipropilcelulosa a partir de una solución acuosa en un dispositivo para el revestimiento con tambor de la firma O'Hara con un tamaño de la carga de 15 kg. La cantidad de la mezcla pulverizada superficialmente constituida por hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa fue del 7% en peso con relación al peso del núcleo, lo que corresponde a 17,42 mg por cm^{2} de la superficie de la tableta.

Ejemplo 3

Se prensó en una prensa circular entabletadora de la firma E. Hata una mezcla constituida por un 45% de preparación bacteriana, un 28,7% de fosfato tricálcico, un 19% de celulosa microcristalina, un 2% de palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de estearato de magnesio y un 4,7% de agente desintegrante junto con una mezcla constituida por vitaminas y por productos minerales para dar una tableta en forma de judía con un peso del núcleo de 1,0 g y con unas dimensiones de 18,0 mm x 8,0 mm x 7,2 mm. A continuación se pulverizó superficialmente una mezcla constituida por 35 partes de hidroxipropilmetilcelulosa y 65 partes de hidroxipropilcelulosa a partir de una solución acuosa en un dispositivo para el revestimiento con tambor de la firma Pellegrini con un tamaño de la carga de 250 kg. La cantidad de la mezcla pulverizada superficialmente de hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa fue del 5% en peso con relación al peso del núcleo, lo que corresponde a 11,74 mg por cm^{2} de superficie de la tableta.

Se comparan en un ensayo in-vitro en el modelo TNO los núcleos de las tabletas no recubiertas con las tabletas recubiertas procedentes del ejemplo 3. La tasa de supervivencia de los microorganismos probióticos, tras el paso a través del modelo del estómago y del intestino delgado representa el reencuentro del 100% del valor inicial.

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Ejemplo 4

Se prensó en una prensa circular entabletadora de la firma Fette una mezcla constituida por un 65% de preparación bacteriana, un 20% de fosfato tricálcico, un 6% de celulosa microcristalina, un 2% de palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de estearato de magnesio y un 6,4% de agente desintegrante junto con una mezcla formada por vitaminas y una mezcla formada por productos minerales para dar una tableta en forma de judía con un peso del núcleo de 1,35 g y con unas dimensiones de 21,0 mm x 10,0 mm x 8 mm. A continuación se pulverizó superficialmente una mezcla constituida por 35 partes de hidroxipropilmetilcelulosa y por 65 partes de hidroxipropilcelulosa a partir de una solución acuosa en un dispositivo para el revestimiento con tambor de la firma O'Hara con un tamaño de la carga de 15 kg. La cantidad de la mezcla pulverizada superficialmente de hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa fue del 7% en peso con relación al peso del núcleo, lo que corresponde a 17,42 mg por cm^{2} de superficie de la tableta.

Ejemplo 5

Se prensó en una prensa circular entabletadora de la firma E. Hata una mezcla constituida por un 45% de preparación bacteriana, un 28,7% de fosfato tricálcico, un 19% de celulosa microcristalina, un 2% de palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de estearato de magnesio y un 4,7% de agente desintegrante junto con una mezcla formada por vitaminas y una mezcla formada por productos minerales para dar una tableta en forma de judía con un peso del núcleo de 1,0 g y con unas dimensiones de 18,0 mm x 8,0 mm x 7,2 mm. A continuación se formó una solución acuosa de una mezcla constituida por 35 partes de hidroxipropilmetilcelulosa y por 65 partes de hidroxipropilcelulosa y a continuación se incorporó estearato de magnesio con un 5% en peso referido a la substancia seca polímera y se pulverizó superficialmente en un dispositivo para el revestimiento con tambor de la firma Pellegrini con un tamaño de la carga de 250 kg. La cantidad de la mezcla pulverizada superficialmente de hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa fue del 5% en peso referido al peso del núcleo, lo que corresponde a 11,74 mg por cm^{2} de superficie de la tableta.

Ejemplo 6

Se prensó en una prensa circular entabletadora de la firma E. Hata una mezcla constituida por un 45% de preparación bacteriana, un 28,7% de fosfato tricálcico, un 19% de celulosa microcristalina, un 2% de palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de estearato de magnesio y un 4,7% de agente desintegrante junto con una mezcla formada por vitaminas y una mezcla formada por productos minerales para dar una tableta en forma de judía con un peso del núcleo de 1,0 g y con unas dimensiones de 18,0 mm x 8,0 mm x 7,2 mm. A continuación se solubilizó una mezcla constituida por 35 partes de hidroxipropilmetilcelulosa y por 65 partes de hidroxipropilcelulosa en una mezcla de etanol-agua (70 partes : 30 partes) y a continuación se incorporó estearato de magnesio con un 5% en peso referido a la substancia seca polímera y se pulverizó superficialmente en un dispositivo para el revestimiento con tambor de la firma Pellegrini con un tamaño de la carga de 333 kg. La cantidad de mezcla pulverizada superficialmente de hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa fue del 7% en peso referido al peso del núcleo, lo que corresponde a 16,43 mg por cm^{2} de superficie de la tableta.

Ejemplo 7

Se prensó en una prensa circular entabletadora de la firma E. Hata una mezcla constituida por un 45% de preparación bacteriana, un 28,7% de fosfato tricálcico, un 19% de celulosa microcristalina, un 2% de palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de estearato de magnesio y un 4,7% de agente desintegrante junto con una mezcla formada por vitaminas y por productos minerales para dar una tableta en forma de judía con un peso del núcleo de 1,0 g y con unas dimensiones de 18,0 mm x 8,0 mm x 7,2 mm. A continuación se pulverizó superficialmente una mezcla constituida por 35 partes de hidroxipropilmetilcelulosa y por 60 partes de hidroxipropilcelulosa y por 5 partes de hidroxietilcelulosa a partir de una solución acuosa en un dispositivo para el revestimiento con tambor de la firma Bohle con un tamaño de la carga de 5 kg. La cantidad de la mezcla pulverizada superficialmente de hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa/hidroxietilcelulosa fue del 5% en peso referido al peso del núcleo, lo que corresponde a 11,74 mg por cm^{2} de superficie de la tableta.

Ejemplo 8

Se prensó en una prensa circular entabletadora de la firma E. Hata una mezcla constituida por un 9,8% de preparación bacteriana, un 35,0% de inulina, un 28,7% de fosfato tricálcico, un 18,9% de celulosa microcristalina, un 2,0% de palmitoestearato de glicerilo, un 0,6% de estearato de magnesio y un 5,0% de agente desintegrante junto con una mezcla formada por vitaminas y una mezcla formada por productos minerales para dar una tableta en forma de judía con un peso del núcleo de 1,0 g y con unas dimensiones de 18,0 mm x 8,0 mm x 7,2 mm. A continuación se formó una solución acuosa de una mezcla constituida por 65 partes de hidroxipropilmetilcelulosa y por 35 partes de hidroxipropilcelulosa y a continuación se incorporó estearato de magnesio con un 5% en peso referido a la substancia seca polímera y se pulverizó superficialmente en un dispositivo para el revestimiento con tambor de la firma Pellegrini con un tamaño de la carga de 333 kg. La cantidad de la mezcla pulverizada superficialmente de hidroxipropilmetilcelulosa/hidroxipropilcelulosa fue del 5% en peso referido al peso del núcleo, lo que corresponde a 11,74 mg por cm^{2} de superficie de la tableta.

Claims (11)

1. Forma de administración oral, que contiene al menos un género de microorganismos probióticos, caracterizada porque está dotada ella misma y/o están dotados los microorganismos probióticos con un recubrimiento, que contiene al menos dos éteres de la celulosa.

2. Forma de administración oral según la reivindicación 1, caracterizada porque es una tableta, una gragea, una cápsula, un granulado o un polvo, de manera preferente es una tableta o, de forma especialmente preferente, es una tableta con varias capas.

3. Forma de administración oral según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque los microorganismos probióticos son lactobacilos, bífidobacterias o estreptococos, de manera preferente el Lactobacillus casei, el Lactobacillus acidophilus, el Lactobacillus reuteri, el Lactobacillus bifidum, el Lactobacillus gasseri, el Lactobacillus plantarum, el Lactobacillus johnsonii, el Lactobacillus rhamnosus, el Lactobacillus fermentum, el Lactobacillus paracasei, el Lactobacillus crispatus, el Bifidobakterium longum, el Bifidobakterium bifidum, el Bifidobakterium longum, el Bifidobacterium lactis, el Bifidobacterium brevis, el Bifidobacterium animalis, el Bifidobacterium adolescentis, el Bifidobacterium infantis, el Streptococcus thermophilus y/o el Lactococcus lactis.

4. Forma de administración oral según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene entre 10^{3} y 10^{12}, de manera preferente entre 10^{5} y 10^{11} y, de forma especialmente preferente, entre 10^{7} y 10^{10} microorganismos probióticos.

5. Forma de administración oral según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque los éteres de la celulosa, contenidos en el recubrimiento, contienen grupos hidroxialquilo como substituyentes de los éteres, preferentemente contienen grupos hidroxietilo, grupos hidroxipropilo y/o grupos dihidroxipropilo, de manera especialmente preferente contienen grupos hidroxipropilo.

6. Forma de administración oral según la reivindicación 5, caracterizada porque al menos uno de los éteres de la celulosa, contenidos en el recubrimiento, contiene como substituyentes de los éteres, además de los grupos hidroxialquilo, también grupos alquilo, de manera preferente contiene grupos metilo y/o grupos etilo, de forma especialmente preferente contiene grupos metilo.

7. Forma de administración oral según la reivindicación 6, caracterizada porque el recubrimiento contiene un éter de la celulosa, que contiene como substituyentes del éter de manera exclusiva grupos hidroxialquilo, junto con un éter de la celulosa, que contiene como substituyentes del éter, además de los grupos hidroxialquilo, también grupos alquilo.

8. Forma de administración oral según la reivindicación 7, caracterizada porque están contenidos como éteres de la celulosa la hidroxipropilmetilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa.

9. Forma de administración oral según la reivindicación 8, caracterizada porque la hidroxipropilmetilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa están presentes en una proporción en peso mutua comprendida entre 90:10 y 10:90, de manera preferente en una proporción en peso comprendida entre 70:30 y 30:70, de manera especialmente preferente en una proporción en peso de aproximadamente 35:65.

10. Forma de administración oral según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque contiene otros aditivos relevantes para la alimentación, de manera preferente vitaminas, productos minerales, elementos en trazas, substancias de lastre, enzimas, extractos vegetales, proteínas, hidratos de carbono y/o grasas.

11. Procedimiento para la fabricación de una forma de administración oral según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el recubrimiento se aplica a partir de una solución acuosa y/o de una solución orgánica, de manera preferente a partir de una solución acuosa.