ES2278619T3 - Antagonistas selectivos del receptor iglur 5 para el tratamiento de la migraña. - Google Patents

Abstract

El uso de un compuesto de la Fórmula I en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C20, alquenilo C2-C6, alquilarilo C1-C6, alquilC1-C6cicloalquilo(C3-C10), alquil-C1-C6-N, N-dialquilamina C1-C6, alquilC1-C6-pirrolidina, alquilC1-C6-piperidina, o alquil-C1-C6-morfolina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un compuesto que es ácido 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(((4-carboxi) fenil) metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la migraña.

Description

Antagonistas selectivos del receptor iGluR_{5} para el tratamiento de la migraña.

Antecedentes de la invención

En el sistema nervioso central (SNC) de mamíferos, la transmisión de impulsos nerviosos está controlada por la interacción entre un neurotransmisor, que es liberado por una neurona presináptica y un receptor de superficie en una neurona receptora, que provoca la excitación de esta neurona receptora. El L-Glutamato, que es el neurotransmisor más abundante del SNC, media en las principales rutas de excitación en mamíferos, y se denomina un aminoácido excitador (AAE). Los receptores que responden al glutamato se llaman receptores de aminoácidos excitadores (receptores de AAE). Ver Watkins y Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges, y Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, y Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Los aminoácidos excitadores son de gran importancia fisiológica, desempeñando un papel en una variedad de procesos fisiológicos, tales como potenciación a largo plazo (aprendizaje y memoria), el desarrollo de plasticidad sináptica, control motor, respiración, regulación cardiovascular, y percepción sensorial.

Los receptores de aminoácidos excitadores se clasifican en dos tipos generales. Los receptores que se acoplan directamente a la apertura de canales de calcio de la membrana celular de las neuronas se denominan "ionotrópicos". Este tipo de receptor se ha subdividido en al menos tres subtipos, que se definen por las acciones de despolarización de los agonistas selectivos N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol-4-propiónico (AMPA), y ácido káinico (KA). Los estudios biológicos moleculares han establecido que los receptores de MAPA se componen de subunidades (GluR_{1}-GluR_{4}) que se pueden ensamblar para formar canales iónicos funcionales. Se han identificado cinco receptores de kainato que se clasifican como de Alta Afinidad (KA1 y KA2) o de Baja Afinidad (GluR_{5}, GluR_{6}, y GluR_{7}). Bleakman et al., Molecular Pharmacology, 49, Nº 4, 581 (1996).

El segundo tipo general de receptor es la proteína-G o receptor de aminoácido excitador "metabotrópico" ligado a mensajero. Este segundo tipo está acoplado a múltiples sistemas de mensajero secundario que conducen a una hidrólisis fosfoinosituro mejorada, activación de la fosfolipasa D, aumentos o descensos de la formación de cAMP, y cambios en la función del canal iónico. Schoepp y Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). Ambos tipos de receptores no sólo parecen mediar en las rutas de excitación durante la transmisión sináptica normal, sino que también participan en la modificación de conexiones sinápticas durante el desarrollo y desde el principio hasta el final de la vida. Schoepp, Bockaert, y Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).

La estimulación excesiva o inapropiada de los receptores de aminoácidos excitadores conduce a daños celulares neuronales o pérdida por medio de un mecanismo conocido como excitotoxicidad. Se ha sugerido que este proceso media en la degeneración neuronal en una variedad de trastornos y afecciones neurológicos. Las consecuencias médicas de tal degeneración neuronal hacen de la reducción de estos procesos neurológicos degenerativos un objetivo terapéutico importante.

La excitotoxicidad de aminoácidos excitadores ha estado implicada en la patofisiología de numerosos trastornos neurológicos. Por ejemplo, la excitotoxicidad se ha asociado con la etiología de déficits cerebrales posteriores a la cirugía e injerto de bypass cardiaco, trastornos cerebrovasculares, isquemia cerebral, lesiones en la médula espinal causadas por trauma o inflamación, hipoxia perinatal, parada cardiaca, y daño neuronal hipoglucémico. Además, la excitotoxicidad ha estado implicada en trastornos neurodegenerativos crónicos que incluyen la enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, ataxias hereditarias, demencia inducida por SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, así como daño ocular y retinopatía. Otros trastornos neurológicos implicados con la excitotoxicidad y/o disfunción del glutamato incluyen espasticidad muscular que incluye temblores, tolerancia y abandono de los fármacos, edema cerebral, trastornos convulsivos que incluyen epilepsia, depresión, ansiedad y trastornos relacionados con la ansiedad tales como síndrome de estrés postraumático, disquinesia tardía, y psicosis relacionada con depresión, esquizofrenia, trastorno bipolar, manía, e intoxicación o adición a los fármacos. Además, se ha descrito que la excitotoxicidad de aminoácidos excitadores participa en la etiología de estados de dolor agudos y crónicos que incluyen dolor grave, dolor intratable, dolor neuropático, y dolor postraumático.

Se cree que el uso de un agente neuroprotector, tal como un antagonista de receptor de aminoácido excitador, es útil para tratar o prevenir estos trastornos y/o reducir la cantidad de daño neurológico asociado con estos trastornos. Los antagonistas de receptor de aminoácido excitador también pueden ser útiles como agentes analgésicos.

Las teorías pioneras con respecto a la patofisiología de la migraña han sido dominadas desde 1938 por el trabajo de Graham y Wolff (Arch. Neurol. Psychiatry, 39, 737-763 (1938)). Propusieron que la causa del dolor de cabeza por migraña es la vasodilatación de vasos extracraneales. Esta opinión está apoyada por el conocimiento de que los alcaloides del ergot y el sumatriptano contraen la musculatura lisa vascular cefálica y son eficaces en el tratamiento de la migraña. El sumatriptano es un agonista hidrofílico en los receptores de tipo 5-HT-1 de la serotonina y no traspasa la barrera hematoencefálica (Humphrey, et al., Ann. NY Acad. Sci., 600, 587-600 (1990)). En consecuencia, se han desarrollado varias series de compuestos que se dice son útiles para el tratamiento de la migraña para optimizar la actividad vasoconstrictora mediada por análogos de los 5-HT-1 del sumatriptano. Sin embargo, las contraindicaciones del sumatriptano, que incluyen vasoespasmo coronario, hipertensión, y angina también son productos de su actividad vasoconstrictora (MacIntyre, P.D., et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546 (1992); Chester, A.H., et al., Cardiovascular Research, 24, 932-937 (1990); Conner, H.E., et al., European Journal of Pharmacology, 161, 91-94 (1990)).

Mientras el mecanismo vascular para la migraña ha ganado amplia aceptación, no existe acuerdo total respecto a su validez. Moskowitz, por ejemplo, ha demostrado la aparición de dolores de cabeza por migraña independientes de cambios en el diámetro de vasos (Cephalalgia, 12, 5-7 (1992)). Se sabe que el ganglio trigémino, y sus rutas nerviosas asociadas, se asocian con sensaciones dolorosas de la cara tales como dolor de cabeza, migraña en particular. Moskowitz propuso que disparadores desconocidos estimulan a los ganglios trigéminos que inervan la red vascular en el tejido cefálico, dando lugar a la liberación de neuropéptidos vasoactivos desde axones que inervan la red vascular. Estos neuropéptidos inician una serie de acontecimientos que conducen a la inflamación neurogénica de las meninges, una consecuencia de lo cual es el dolor. Esta inflamación neurogénica es bloqueada por el sumatriptano a dosis similares a las requeridas para tratar migrañas agudas en humanos. Sin embargo, tales dosis de sumatriptano se asocian, como se expone, con contraindicaciones como consecuencia de las propiedades vasoconstrictoras que conlleva el sumatriptano (ver supra.)

Los receptores 5-HT_{1D} han estado implicados en la mediación del bloqueo de la extravasación de proteína neurogénica. (Neurology, 43 (suplem. 3), S16-S20 (1993)). Además, se ha descrito que los receptores \alpha_{2}, H_{3}, m-opioide y de la somatostatina también puede localizarse sobre fibras trigeminovasculares y pueden bloquear la extravasación de plasma neurogénico (Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol., 224, 145-150 (1992)). Weinshank et al., han descrito que el sumatriptano y varios alcaloides del ergot tienen una elevada afinidad por el receptor 5-HT_{1F} de la serotonina, que sugiere un papel para el receptor 5-HT_{1F} en la migraña (documento WO93/14201).

La Publicación de la Solicitud de la Patente Europea Nº 590789A1 y las Patentes de EE.UU. Nº 5.446.051 y 5.670.516 revelan que ciertos compuestos derivados de la decahidroisoquinolina son antagonistas del receptor de AMPA y, como tales, son útiles en el tratamiento de muchas afecciones distintas, que incluyen dolor y dolor de cabeza por migraña.

Recientemente, se ha descrito que los cinco miembros del subtipo kainato, de receptores ionotrópicos de glutamato, se expresan en neuronas ganglionares trigeminales de la rata. En particular, se han observado altos niveles de GluR_{5} y KA2. (Sahara et al., The Journal of Neuroscience, 17(17), 6611 (1997)). Simmons et al., describieron que el subtipo de receptor de kainato GluR_{5} media en la respuesta nociceptora a la formalina en un modelo de daño persistente en la rata. (Neuropharmacology, 37, 25 (1998). Además, el documento WO98/45270 describió previamente que los antagonistas selectivos para el receptor iGluR_{5} son útiles para el tratamiento del dolor, que incluyen dolor grave, crónico, intratable, y neuropático. Es de notar la observación de que los receptores de kainato no han estado implicados previamente en la etilogía del dolor de cabeza por migraña. En particular, no se ha descrito previamente que los antagonistas del receptor iGluR_{5} sean útiles para el tratamiento de la migraña.

Sorprendentemente, y de acuerdo con esta invención, los solicitantes han descubierto que los antagonistas selectivos del subtipo del receptor iGluR_{5} son eficaces en un modelo animal de inflamación neurogénica y, por tanto, podrían ser útiles para el tratamiento de la migraña. Tales antagonistas podrían solucionar una necesidad largamente percibida de un tratamiento seguro y eficaz para la migraña, sin los efectos secundarios concomitantes. Por tanto, se amplía el tratamiento de trastornos neurológicos.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona el uso para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la migraña de un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5} como se define en la Reivindicación 1 que sigue o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Más específicamente, la presente invención proporciona el uso para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la extravasación de proteína dural de un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5} como se define en la Reivindicación 1 que sigue.

Además, la presente invención proporciona el uso para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la migraña que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto, o combinación de compuestos, como se define en la Reivindicación 1 que sigue que posee la actividad de un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5}.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona el uso para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno neuronal, o una afección neurodegenerativa, de un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5} como se define en la Reivindicación 1 que sigue o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de tales trastornos neurológicos, o afecciones neurodegenerativas, incluyen: déficits cerebrales posteriores a la cirugía e injerto y bypass cardiaco; trastornos cerebrovasculares; isquemia cerebral; lesiones en la médula espinal causadas por trauma o inflamación; hipoxia perinatal; parada cardiaca; daño neuronal hipoglucémico; enfermedad de Alzheimer; corea de Huntington; ataxias hereditarias; demencia inducida por SIDA; esclerosis lateral amiotrófica; Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos; daño ocular y retinopatía; espasticidad muscular que incluye temblores; tolerancia y abandono de los fármacos; edema cerebral; trastornos convulsivos que incluyen epilepsia; depresión, ansiedad y trastornos relacionados con la ansiedad tales como síndrome de estrés postraumático; disquinesia tardía; psicosis relacionada con depresión; esquizofrenia, trastorno bipolar, manía, e intoxicación o adición a los fármacos; y estados de dolor agudo y crónico que incluyen dolor grave, dolor intratable, dolor neuropático, y dolor postraumático.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I

1

en la que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquilarilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), alquil C_{1}-C_{6}-N,N-dialquilamina C_{1}-C_{6}, alquil-C_{1}-C_{6}-pirrolidina, alquil-C_{1}-C_{6}-piperidina, o alquil-C_{1}-C_{6}-morfolina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona el uso para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la migraña de un compuesto de la Fórmula I.

Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para tratar o prevenir la migraña que comprenden antagonistas selectivos del receptor iGluR_{5} de la Fórmula I en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también proporciona el uso de un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5} como se define en la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la migraña.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona el tratamiento de la migraña que se puede demostrar mediante un mecanismo particular de acción, la inhibición de la extravasación de proteína dural neurogénica. Tratando a un paciente de migraña con un compuesto o composición que es un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5} con relación a otros receptores de aminoácidos excitadores, la extravasación neurogénica que media en la migraña se inhibe sin los efectos secundarios concomitantes de los agentes diseñados para optimizar la actividad vasoconstrictora mediada por análogos del 5-HT_{1} del sumatriptano. Además, la presente invención proporciona compuestos que funcionan como antagonistas selectivos del receptor iGluR_{5} así como sales, profármacos, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" usada aquí, se refiere a sales de los compuestos proporcionados por, o empleados en la presente invención, que son sustancialmente no tóxicos para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o mineral o una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Tales sales se conocen como sales de adición de ácidos y de adición de bases.

El lector experto entenderá que la mayoría de los compuestos usados en la presente invención son capaces de formar sales, y que habitualmente se usan las formas salinas de productos farmacéuticos, a menudo porque se cristalizan y purifican más fácilmente que las bases libres. En todos los casos, el uso de los productos farmacéuticos aquí descritos como sales se contempla en la descripción presente, y a menudo se prefiere, y las sales farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos se incluyen en los nombres de ellos.

Los ácidos habitualmente empleados para formar sales de adición de ácidos son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Son ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables las sales sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, hidrocloruro, dihidrocloruro, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \alpha-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y aquellas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico y ácido metanosulfónico.

Las sales de adición de bases incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas, tales como amonio o carbonatos, bicarbonatos, hidróxidos de metales alcalinos o alcalino-térreos, y similares. Tales bases útiles para preparar las sales de esta invención incluyen por tanto hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico, y similares. Se prefieren las formas salinas potásicas y sódicas.

Debería reconocerse que el contraión particular que forma una parte de cualquier sal de esta invención habitualmente no es de naturaleza crítica, siempre que la sal en su conjunto sea farmacológicamente aceptable y siempre que el contraión no aporte cualidades indeseadas a la sal en su conjunto.

Usado aquí, el término "esteroisómero" se refiere a un compuesto integrado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen distintas estructuras tridimensionales que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se llaman configuraciones. Usado aquí, el término "enantiómero" se refiere a dos esteroisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles una a la otra. La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos distintos. Usado aquí, el término "diasterómeros" se refiere a esteroisómeros que no son enantiómeros. Además, dos diasterómeros que tiene una configuración distinta en un solo centro quiral se refieren aquí como "epímeros". Los términos y expresiones "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de enantiómeros a partes iguales.

La expresión "enriquecimiento enantiomérico" usada aquí se refiere al aumento en la cantidad de un enantiómero comparado con el otro. Un procedimiento conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico logrado es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se halla al usar la siguiente ecuación:

2

en la que E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero. Por lo tanto, si la relación inicial de los dos enantiómeros es de 50:50, tal como está presente en una mezcla racémica, y se consigue un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 50:30, el ee con respecto al primer enantiómero es del 25%. No obstante, si la relación final es de 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se prefiere un ee mayor del 90%, se prefiere más un ee mayor del 95% y se prefiere más especialmente un ee mayor del 99%. El enriquecimiento enantiomérico es determinado fácilmente por cualquier experto en la técnica usando técnicas y procedimientos convencionales, tales como cromatografía gaseosa o líquida de alta resolución con una columna quiral. La elección de la columna quiral, eluyente y condiciones apropiadas necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico está dentro del conocimiento de alguien experto en la técnica. Además, los enantiómeros de compuestos de la fórmula I pueden resolverse por alguien experto en la técnica que use técnicas convencionales bien conocidas en la técnica, tales como las descritas por Jaques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981.

Los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden aparecer en una variedad de configuraciones esteroisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención aparecen como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como diasterómeros y mezclas de diasterómeros. Tales racematos, enantiómeros, y diasterómeros están dentro del alcance de la presente invención.

Los términos "R" y "S" se usan aquí como se usan habitualmente en química orgánica para indicar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (rectus) se refiere a aquella configuración de un centro quiral con una relación de prioridades de grupo (del mayor al siguiente menor) en el sentido de las agujas del reloj cuando se ve a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. El término "S" (siniestro) se refiere a aquella configuración de un centro quiral con una relación de prioridades de grupo (del mayor al siguiente menor) en el sentido contrario a las agujas del reloj cuando se ve a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden decreciente de número atómico). Hay contenida una lista parcial de prioridades y un análisis de la estereoquímica en "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher, et al., eds., 1974) en las páginas 103-120.

Los esteroisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser preparados por alguien experto en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tales como aquellos descritos por Eliel y Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Capítulo 7, Separation of Stereoisomers. Resolution, Racemization, y por Collet y Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981. Por ejemplo, se pueden preparar los esteroisómeros y enantiómeros específicos mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida enantiomérica y geométricamente puros, o enantiomérica y geométricamente enriquecidos. Además, se pueden resolver y revestir los esteroisómeros y enantiómeros específicos mediante técnicas tales como cromatografía en fases quirales estacionarias, resolución enzimática o recristalización fraccionaria de sales de adición formadas por reactivos usados para ese objeto.

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También debería sobreentender el técnico experto que todos los compuestos útiles para los procedimientos de la presente invención están disponibles para la formulación de profármacos. "Profármaco" usado aquí, se refiere a un derivado éster o diéster metabólicamente lábil de los compuestos (fármacos) ácidos funcionales proporcionados por, o usados en los procedimientos de, la presente invención. Cuando se administra a un paciente, el profármaco sufre una división hidrolítica enzimática y/o química de tal manera que el ácido carboxílico de origen (fármaco), o según el caso puede ser el ácido dicarboxílico de origen, se libera. En todos los casos, se contempla el uso de los compuestos aquí descritos como profármacos y a menudo se prefiere, y por tanto, que los profármacos de todos los compuestos empleados se engloben en los nombres de los compuestos de aquí.

Usada aquí la expresión "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono e incluye, pero sin limitarse a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y similares.

Usada aquí la expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero sin limitarse a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.

Usada aquí la expresión "alquilo C_{1}-C_{10}" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono e incluye, pero sin limitarse a metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, 2,3-dimetil-2-butilo, heptilo, 2,2-dimetil-3-pentilo, 2-metil-2-hexilo, octilo, 4-metil-3-heptilo y similares.

Usada aquí la expresión "alquilo C_{1}-C_{20}" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono e incluye, pero sin limitarse a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 3-metilpentilo, 2-etilbutilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-nonadecilo, n-eicosilo y similares.

Usados aquí, los términos "Me","Et", "Pr", "iPr", "Bu" y "t-Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo, respectivamente.

Usada aquí la expresión "alquenilo C_{2}-C_{6}" se refiere a una cadena alifática insaturada monovalente, lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono. Los grupos alquenilo C_{2}-C_{6} típicos incluyen etenilo (también conocido como vinilo), 1-metiletenilo, 1-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 1-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, y similares.

Usado aquí, el término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico monovalente que contiene uno o más anillos fenilo fusionados o no fusionados e incluye, por ejemplo, fenilo, 1-ó 2-naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares.

Usada aquí la expresión "alquilarilo C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un grupo arilo unido a la cadena alifática. Se incluyen dentro del término "alquilarilo C_{1}-C_{6}" los siguientes:

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y similares.

Usada aquí, la expresión "cicloalquilo(C_{3}-C_{10})" se refiere a una estructura de anillo hidrocarbonado saturado que contiene de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo C_{3}-C_{10} típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares. Se sobreentiende que "cicloalquilo(C_{3}-C_{8})" y "cicloalquilo(C_{4}-C_{6})" se incluyen dentro del término "cicloalquilo(C_{3}-C_{10})".

Usada aquí la expresión "alquilo C_{1}-C_{6} cicloalquilo(C_{3}-C_{10})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) unido a la cadena alifática. Se incluyen dentro del término "alquilo C_{1}-C_{6} cicloalquilo(C_{3}-C_{10})" los siguientes:

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y similares.

Usada aquí la expresión "N,N-dialquilamina C_{1}-C_{6}" se refiere a un átomo de nitrógeno sustituido con dos cadenas alifáticas saturadas monovalentes, lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono. Se incluyen dentro del término "N,N-dialquilamina C_{1}-C_{6}" -N(CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}, y similares.

Usada aquí la expresión "alquil C_{1}-C_{6}-N,N-dialquilamina C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene una N,N-dialquilamina C_{1}-C_{6} unida a la cadena alifática. Se incluyen dentro del término "alquil C_{1}-C_{6}-N,N-C_{1}-C_{6} dialquilamina" los siguientes:

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y similares.

Usada aquí la expresión "alquil C_{1}-C_{6}-pirrolidina" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene una pirrolidina unida a la cadena alifática. Se incluyen dentro del alcance del término "alquil C_{1}-C_{6}-pirrolidina" los siguientes:

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y similares.

Usada aquí la expresión "alquil C_{1}-C_{6}-piperidina" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene una piperidina unida a la cadena alifática. Se incluyen dentro del alcance del término "alquil C_{1}-C_{6}-piperidina" los siguientes:

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y similares.

Usada aquí la expresión "alquil C_{1}-C_{6}-morfolina" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene una morfolina unida a la cadena alifática. Se incluyen dentro del alcance del término "alquil C_{1}-C_{6}-morfolina" los siguientes:

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y similares.

La designación 18 se refiere a un enlace que sobresale hacia delante del plano de la página.

La designación 19 se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás del plano de la página.

Usado aquí el término "iGluR_{5}" se refiere al receptor de glutamato ionotrópico de kainato, de subtipo 5, de la clase más grande de receptores de aminoácidos excitadores.

Usado aquí el término "migraña" se refiere a un trastorno del sistema nervioso caracterizado por ataques recurrentes de dolor de cabeza (que no son causados por una anormalidad estructural cerebral tal como las resultantes de tumor o accidentes cerebrovasculares), molestias gastrointestinales, y posiblemente síntomas neurológicos tales como distorsión visual. Los dolores de cabeza característicos de las migrañas normalmente duran un día y habitualmente vienen acompañados por náuseas, vómitos y fotofobia.

La migraña es una afección "crónica". El término "crónico", usado aquí, significa una afección de progresión lenta y larga perdurabilidad. Como tal, una afección crónica se trata cuando se diagnostica y el tratamiento continúa durante todo el curso de la enfermedad. A la inversa, el término "agudo" significa un acontecimiento o ataque exacerbado, de corta duración, seguido de un periodo de remisión. Por tanto, el tratamiento de la migraña contempla acontecimientos agudos y afecciones crónicas. En un acontecimiento agudo, se administra el compuesto al comienzo de los síntomas y se suspende cuando los síntomas desaparecen. Como se describe anteriormente, una afección crónica se trata durante todo el curso de la enfermedad.

Usado aquí el término "paciente" se refiere a un mamífero, tal como un ratón, gerbo, cobaya, rata, perro o humano. Se sobreentiende, no obstante, que el paciente preferido es un humano.

Se sobreentiende que la expresión "antagonista selectivo del receptor iGluR_{5}" usada aquí, incluye aquellos antagonistas de receptor de aminoácidos excitadores que se unen selectivamente al subtipo de receptor de kainato iGluR_{5}, con relación al subtipo de receptor de AMPA iGluR_{2}. Preferiblemente el antagonista del iGluR_{5} selectivo para uso de acuerdo con el procedimiento de la presente invención tiene una afinidad de unión al menos 10 veces mayor para el iGluR_{5} que para el iGluR_{2}, más preferiblemente al menos 100 veces mayor. Se sobreentiende además que cualquier antagonista del iGluR_{5} selectivo, como aprecia alguien experto en la técnica, se incluye dentro del alcance de los procedimientos de la presente invención. Tales antagonistas selectivos del receptor iGluR_{5} están fácilmente disponibles para, o se preparan sin problema por, cualquiera experto en la técnica que siga procedimientos reconocidos. Los ejemplos de antagonistas selectivos del receptor iGluR_{5} incluyen, pero sin limitarse a los compuestos proporcionados en el documento WO98/45270, cuyo contenido completo se incorpora aquí como referencia.

Se sobreentiende además que los antagonistas selectivos del receptor iGluR_{5} pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables y, como tales, las sales se incluyen por lo tanto dentro del alcance de la presente invención.

Usados aquí, los térmicos "tratando" o "tratar" significan cada uno aliviar síntomas, eliminar la causalidad de los síntomas resultantes sobre una base temporal o permanente, y evitar, retrasar la aparición, o revertir la progresión o gravedad de los síntomas resultantes del trastorno nombrado. Como tales, los procedimientos de la presente invención engloban la administración terapéutica y profiláctica.

Usada aquí la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad o dosis del compuesto, tras la administración de una dosis única o múltiple al paciente, que proporciona el efecto deseado en el paciente bajo diagnosis o
tratamiento.

El médico encargado puede determinar fácilmente una cantidad eficaz, como experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Al determinar la cantidad eficaz o dosis del compuesto administrado, el médico encargado considera un número de factores, que incluyen, pero sin limitarse a: la especie de mamífero; su tamaño, edad, y salud general; el grado de implicación o de gravedad de la migraña implicada; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; la vía de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias pertinentes.

Una dosis diaria típica contendrá desde aproximadamente 0,01 mg/Kg hasta aproximadamente 100 mg/Kg de cada compuesto usado en el presente procedimiento de tratamiento. Preferiblemente, las dosis diarias serán de aproximadamente 0,05 mg/Kg a aproximadamente 50 mg/Kg, más preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg/Kg hasta aproximadamente 25 mg/Kg.

Los antagonistas del iGluR_{5} selectivos para uso de acuerdo con la presente invención pueden ser un único compuesto o una combinación de compuestos capaces de funcionar como un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5}. Por ejemplo, puede ser una combinación de un compuesto capaz de funcionar como un antagonista en el receptor iGluR_{5} y uno o más receptores de glutamato diferentes, en combinación con uno o más compuestos capaces de bloquear sus acciones en el receptor iGluR_{5}. Se sobreentiende, sin embargo, que el antagonista del iGluR_{5} selectivo para uso en los procedimientos de la presente invención, preferiblemente es un único compuesto.

La administración oral es una vía preferida para administrar los compuestos empleados en la presente invención tanto si se administran solos, como una combinación de compuestos capaces de actuar como un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5}. La administración oral, sin embargo, no es la única vía, ni siquiera la única vía preferida. Otras vías de administración preferidas incluyen las vías transdérmica, percutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal, bucal, o intrarrectal. Cuando el antagonista selectivo del receptor iGluR_{5} se administra como una combinación de compuestos, uno de los compuestos puede administrarse por una vía, tal como oral, y el otro puede administrarse por las vías transdérmica, percutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal, bucal, o intrarrectal, según lo requieran las circunstancias particulares. La vía de administración se puede variar de cualquier forma, limitada por las propiedades físicas de los compuestos y la conveniencia del paciente y del cuidador.

Los compuestos empleados en la presente invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas y, por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que incorporan dichos compuestos son formas de realización importantes de la presente invención. Tales composiciones pueden adoptar cualquier forma física que sea farmacéuticamente aceptable pero se prefieren las composiciones farmacéuticas administradas oralmente. Tales composiciones farmacéuticas contienen una cantidad eficaz de un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5}, cuya cantidad eficaz está relacionada con la dosis diaria del compuesto que se va a administrar. Cada unidad de dosificación puede contener la dosis diaria de un compuesto dado, o puede contener una fracción de la dosis diaria, tal como la mitad o un tercio de la dosis. La cantidad de cada compuesto que contendrá cada unidad de dosificación depende de la identidad del compuesto particular elegido para la terapia, y otros factores tales como la indicación para la cual se da. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse para proporcionar la liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos.

Las composiciones se formulan preferiblemente en forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg de cada compuesto individualmente o en forma de dosificación unitaria, más preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 300 mg (por ejemplo 25 mg). La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como dosificación unitaria para un paciente, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente adecuado.

Los ingredientes inertes y el modo de formulación de las composiciones farmacéuticas son convencionales. Se pueden usar aquí los procedimientos habituales de formulación usados en la ciencia farmacéutica. Se pueden usar todos los tipos habituales de composiciones, que incluyen comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, atomizadores o polvos nasales, píldoras, supositorios, parches transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones contienen desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 50% de los compuestos en total, dependiendo de las dosis deseadas y del tipo de composición que se va a usar. La cantidad del compuesto, no obstante, se define mejor como la "cantidad eficaz", esto es, la cantidad de cada compuesto que proporciona la dosis deseada al paciente que necesita tal tratamiento. La actividad de los compuestos empleados en la presente invención no depende de la naturaleza de la composición, y por consiguiente, las composiciones se eligen y formulan solamente por conveniencia y economía.

Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente adecuado y rellenando las cápsulas con la cantidad apropiada de mezcla. Los diluyentes habituales incluyen sustancias inertes en polvo tales como almidones, celulosa en polvo especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sucrosa, harinas de cereales, y polvos comestibles similares.

Los comprimidos se preparan mediante compresión directa, mediante granulación en húmedo, o mediante granulación en seco. Sus formulaciones normalmente incorporan diluyentes, ligantes, lubricantes y disgregantes además del compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato cálcico, sales inorgánicas tales como cloruro sódico y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de la celulosa en polvo. Los ligantes típicos de comprimidos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes las gomas naturales y sintéticas, que incluyen goma arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. También pueden servir como ligantes el polietilenglicol, la etilcelulosa y las ceras.

Los comprimidos a menudo se cubren con azúcar como aromatizante y sellador. Los compuestos también pueden formularse como comprimidos masticables, usando grandes cantidades de sustancias de sabor agradable tales como manitol en la formulación, como es ahora una práctica bien establecida. Ahora también se usan frecuentemente formulaciones a modo de comprimidos que se disuelven instantáneamente para asegurar que el paciente consume la forma de dosificación, y para evitar la dificultad de tragar objetos sólidos que molestan a algunos pacientes.

A menudo es necesario un lubricante en una formulación de comprimido para evitar que el comprimido y los perforadores se adhieran al troquel. El lubricante se elige entre sólidos resbaladizos tales como talco, estearato magnésico y cálcico, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.

Los disgregantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para deshacer el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, se pueden usar almidones de maíz y de patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma de guar, pulpa de cítrico y carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como laurilsulfato de sodio.

A menudo se usan preparaciones entéricas para proteger un ingrediente activo de los contenidos fuertemente ácidos del estómago. Tales formulaciones se crean recubriendo una forma de dosificación sólida con una película de un polímero que es insoluble en ambientes ácidos, y soluble en ambientes básicos. Son películas ejemplares el ftalato de celulosa, poli(ftalato de acetato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.

Cuando se desee administrar el compuesto como supositorio, pueden usarse las bases habituales. La manteca de cacao es una base tradicional de supositorios, que se puede modificar mediante la adición de ceras para aumentar ligeramente su punto de fusión. Las bases de supositorios miscibles en agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares son de amplio uso, además.

Los parches transdérmicos se han vuelto populares recientemente. Comprenden típicamente una composición resinosa en la que los fármacos se disolverán del todo, o parcialmente, que se mantiene en contacto con la piel mediante una película que protege la composición. Recientemente han aparecido muchas patentes en el campo. También están en uso otras composiciones de parches más complicadas, particularmente aquellas que tienen una membrana perforada con innumerables poros a través de los cuales los fármacos se bombean por acción osmótica.

La siguiente tabla proporciona una lista ilustrativa de formulaciones adecuadas para uso con los compuestos empleados en la presente invención. Se proporciona lo siguiente para ilustrar la invención.

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Formulación 1

Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes:

20

Los ingredientes anteriores se mezclan e introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.

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Formulación 2

Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes:

21

Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos pesando cada uno 665 mg.

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Formulación 3

Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes componentes:

22

El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una parte del Propelente 22, se enfría a -30ºC y se transfiere a un aparato rellenador. Entonces se suministra la cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Después se ajustan las unidades de válvula al contenedor.

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Formulación 4

Se fabrican comprimidos conteniendo cada uno 60 mg de ingrediente activo como sigue:

23

Se pasa el ingrediente activo, el almidón y la celulosa a través de un tamiz de malla Nº 45 de EE.UU. y se mezclan a conciencia. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes que después se pasan a través de un tamiz de malla Nº 14 de EE.UU. Los gránulos así producidos se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla Nº 18 de EE.UU. Se añade carboximetil almidón sódico, estearato magnésico, y talco, previamente pasados a través de un tamiz de malla Nº 60 de EE.UU., a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos pesando cada uno 150 mg.

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Formulación 5

Se fabrican cápsulas conteniendo cada una 80 mg de medicamento como sigue:

24

Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato magnésico, se pasan a través de un tamiz de malla Nº 45 de EE.UU., y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.

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Formulación 6

Se pueden fabricar supositorios conteniendo cada uno 225 mg de ingrediente activo como sigue:

25

Se pasa el ingrediente activo a través de un tamiz de malla Nº 60 de EE.UU. y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. Después se vierte la mezcla en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.

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Formulación 7

Se fabrican suspensiones conteniendo cada una 50 mg de medicamento por 5 ml de dosis como sigue:

26

Se pasa el medicamento a través de un tamiz de malla Nº 60 de EE.UU. y se mezcla con la carboximetil celulosa sódica y el jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, el aromatizante y el colorante se diluyen con parte y se añaden, agitando. Entonces se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.

Formulación 8

Se puede preparar una formulación intravenosa como sigue:

27

Alguien experto en la técnica entiende que los procedimientos anteriores se pueden aplicar también a un procedimiento para tratar la migraña que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto que posee la actividad de un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5}.

La inhibición de la extravasación de proteína dural neuronal es un ejemplo de un mecanismo de acción para el procedimiento de la presente invención. El procedimiento requiere además que los compuestos que muestran tal inhibición también demuestren unión e inhibición selectiva del receptor iGluR_{5}. El panel de compuestos usados para ilustrar el principio de la presente invención, y los ensayos farmacéuticos empleados para demostrar la eficacia mecanística de la invención, se describen en lo que sigue. Se cree que los Compuestos III, IV(a), y IV(b) de aquí, representan compuestos nuevos y, como tales, no se han descrito previamente como antagonistas selectivos del receptor iGluR_{5}, ni se han descrito como eficaces para tratar la migraña. Por lo tanto los Compuestos III, IV(a), y IV(b) se proporcionan como formas de realización adicionales de la presente invención.

Los siguientes ejemplos ilustran los procedimientos de la presente invención. Los reactivos y materiales de partida son fáciles de conseguir para alguien experto en la técnica. Estos ejemplos solamente tratan de ser ilustrativos y no se debe considerar que limiten el alcance de la invención en modo alguno. Usados aquí, los siguientes términos tienen los significados indicados: "i.v." se refiere a intravenosamente; "p.o." se refiere a oralmente; "i.p." se refiere a intraperitonealmente; "eq" o "equiv" se refiere a equivalentes; "g" se refiere a gramos; "mg" se refiere a miligramos; "l" se refiere a litros; "ml" se refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoles; "mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio; "min" se refiere a minutos; "h" o "hr" se refiere a horas; "ºC" se refiere a grados Celsius; "TLC" se refiere a cromatografía de capa fina; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "R_{f}" se refiere a factor de retención; "R_{1}" se refiere a tiempo de retención; "\delta" se refiere a partes por millón campo abajo del tetrametilsilano; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a sulfóxido de dimetilo; "ac" se refiere a acuoso; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "iPrOAc" se refiere a acetato de isopropilo; "MeOH" se refiere a metanol; "MTBE" se refiere a terc-butil metil éter; "RT" se refiere a temperatura ambiente; "K_{i}" se refiere a la constante de disociación de un complejo de antagonista-enzima y sirve como un índice de la unión de ligandos; e "ID_{50}" e "ID_{100}" se refieren a dosis de un agente terapéutico administrado que produce, respectivamente, una reducción del 50% y 100% en la respuesta fisiológica.

Ejemplo 1

Compuesto I

Ácido 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(((4-carboxi)fenil)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico

28

Los expertos en la técnica reconocerán al Compuesto I como un antagonista de receptor de aminoácidos excitadores, selectivo para el subtipo de receptor iGluR_{5}. El Compuesto I puede prepararlo fácilmente alguien experto en la técnica siguiendo procedimientos generales reconocidos como se describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.446.051, y más específicamente como se publicó recientemente en la solicitud internacional WO 98/45270, publicada el 15 de Octubre de 1998.

Compuesto II (Referencia)

Ácido 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-((((1H-tetrazol-5-il) metil) oxi) metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico

29

Los expertos en la técnica reconocerán al Compuesto II como un antagonista de receptor de aminoácidos excitadores, selectivo para el subtipo de receptor iGluR_{5}. El Compuesto II puede prepararlo y resolverlo fácilmente alguien experto en la técnica siguiendo procedimientos generales reconocidos como se describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.670.516 (ver Ejemplo Nº 11, Compuesto Nº 7), y más específicamente como se publicó recientemente en la solicitud internacional WO 98/45270, publicada el 15 de Octubre de 1998.

Compuesto III (Referencia)

30

El Compuesto III representa un compuesto novedoso, funcional como antagonista selectivo del receptor iGluR_{5}. El Compuesto III se puede preparar fácilmente; el enantiómero deseado se puede resolver ópticamente; y las composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto III se pueden formular fácilmente siguiendo fundamentalmente los procedimientos generales como se describe para el Ejemplo Nº 8, Compuesto Nº 8, de la Patente de EE.UU. Nº 5.670.516, cuyos contenidos completos se incorporan aquí mediante referencia.

Compuesto IV (b)

3S, 4aR, 6S, 8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo)

31

A. Preparación de 3S, 4aR, 6S, 8aR-(6-((4-Metilfenil)sulfoniloxi)metil)-2-metoxicarbonil-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo)

A una solución de 15,0 g (50,1 mmol) de intermedio de hidroximetilo (Ver Col. 11-12, Esquema II de la Patente de EE.UU. Nº 5.356.902, cuyos contenidos totales se incorporan aquí mediante referencia) enfriada a 0ºC en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadió trietilamina (20,9 ml, 150,3 mmol) seguida de cloruro de toluenosulfonilo (19,1 g, 100,2 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se calentó la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante16 h, después se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHSO_{4} acuoso al 10%. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna (EtOAc al 10-50%/hexano) proporcionó 20,1 g (89%) del compuesto del título intermedio deseado como un aceite incoloro:

MS(m/e): 451,5 (M^{+})

Calculado para C_{22}H_{31}NO_{7}S 0,1 CH_{2}Cl_{2}: Teoría: C, 57,45; H, 6,81; N, 3,03. Hallado: C, 57,76; H, 6,93; N, 3,35.

^{13}C NMR (DMSO-d_{6}): \delta 171,4, 144,8, 132,4, 130,1, 127,6, 74,6, 60,4, 53,1, 52,4, 44,1, 34,6, 31,8, 31,0, 29,8, 28,8, 24,9, 23,3, 21,0, 14,0.

B. Preparación de 3S, 4aR, 6S, 8aR-(6-(((3S, 5S)-5-(Etoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidinil)metil)-2-metoxicarbonil-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo)

Una mezcla de éster etílico de trans-4-hidroxi-L-prolina (6,5 g, 33,1 mmol), el compuesto de la etapa A anterior (10,0 g, 22,0 mmol), y carbonato potásico (4,6 g, 33,1 mmol) se calentó a reflujo en acetonitrilo (22 ml) durante 60 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se extrajo la capa acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2} y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna (EtOAc al 50%/hexano seguido de MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) dio 9,2 g (95%) del compuesto del título intermedio deseado como un aceite incoloro:

MS(m/e): 441,3 (M^{+})

Calculado para C_{22}H_{36}N_{2}O_{7}S: Teoría: C, 59,98; H, 8,24; N, 6,36. Hallado: C, 60,17; H, 8,23; N, 6,42.

C. Preparación de 3S, 4aR, 6S, 8aR-(6-(((5S)-5-(Etoxicarbonil)-3-oxopirrolidinil)metil)-2-metoxicarbonil-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo)

A una solución de DMSO (2,3 ml, 32,5 mmol) enfriada a -78ºC en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se le añadió, gota a gota, cloruro de oxalilo (1,4 ml, 16,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, después se añadió el compuesto de la etapa B anterior (6,0 g, 13,6 mmol) disuelto en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Tras agitar durante 45 min a -78ºC, se añadió trietilamina (9,5 ml, 32,5 mmol). La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, y se extinguió mediante la adición de NaHSO_{4} acuoso al 10%. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna (EtOAc al 25-50%/hexano) proporcionó 4,6 g (78%) del compuesto del título intermedio deseado como un aceite incoloro:

MS(m/e): 439,1 (M^{+})

D. Preparación de 3S, 4aR, 6S, 8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-2-metoxicarbonil-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo)

A una mezcla del compuesto de la etapa C anterior (4,62 g, 10,5 mmol) enfriada a -78ºC en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se le añadió, gota a gota, trifluoruro de dietilaminoazufre (3,5 ml, 26,3 mmol). La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se agitó 48 h adicionales, y se extinguió por la adición de MeOH. Tras concentrar al vacío, el residuo se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} acuoso saturado. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna (EtOAc al 25-50%/hexano) proporcionó 3,3 g (68%) del compuesto del título intermedio deseado como un aceite incoloro:

MS(m/e): 461,2 (M^{+})

Calculado para C_{22}H_{34}F_{2}N_{2}O_{6}: Teoría: C, 57,38; H, 7,44; N, 6,08. Hallado: C, 57,28; H, 7,52; N, 6,13.

E. Preparación de 3S, 4aR, 6S, 8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo) (Compuesto IV(b))

Se enfrió una solución del compuesto de la etapa D anterior (3,3 g, 7,10 mmol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC y se cargó con yoduro de trimetilsililo (3,0 ml, 21,3 mmol). La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se agitó 4 h adicionales, y se extinguió por la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml). Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} y los orgánicos combinados se lavaron con una solución 1 N de tiosulfato sódico, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron al vacío. El material se cromatografió (MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}), se disolvió en 20 ml de Et_{2}O, y se le añadió 50 ml de una solución de HCl/Et_{2}O. El disolvente se eliminó al vacío, proporcionando 2,6 g (76%) del compuesto del título final como un sólido blanco:

MS(m/e): 403,4 (M^{+})

Calculado para C_{20}H_{32}Cl_{2}F_{2}N_{2}O_{4}: Teoría: C, 50,53; H, 7,21; N, 5,89.

Hallado: C, 50,90; H, 7,41; N, 5,84.

^{13}C NMR (D_{2}O): \delta 170,3, 167,7, 125,1 (t, J_{C-F}= 249,1 Hz), 65,9, 65,0, 64,1, 63,4, 60,1 (t, J_{C-F}= 33,9 Hz), 57,6, 52,8, 42,9, 37,2 (t, J_{C-F}= 26,4 Hz), 34,5, 31,7, 31,3, 30,5, 28,4, 26,9, 24,3, 13,6.

Compuesto IV (a)

Ácido 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(((2S)-2-(Ácido carboxílico)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico

32

Se calentó una solución de 3S, 4aR, 6S, 8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo) (3,3 g, 7,10 mmol), el compuesto de la etapa D anterior, disuelto en HCl acuoso 5 N (15 ml), a 90ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. La espuma bruta resultante se disolvió en agua (75 ml) y se agitó en presencia de la resina de intercambio iónico Dowex 50X8 (100-200) (10 g) durante 2 h. La resina se filtró, se lavó secuencialmente con THF/H_{2}O 1:1 y agua, después se agitó en presencia de piridina al 10%/H_{2}O durante 2 h. Después de la filtración, se lavó la resina con agua, y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,6 g, 97%) como una espuma blanca:

MS(m/e): 347,2 (M^{+})

Calculado para C_{16}H_{24}F_{2}N_{2}O_{4} 0,1 H_{2}O: Teoría: C, 55,19; H, 7,01; N, 8,05.

Hallado: C, 54,81; H, 6,82; N, 8,13.

^{13}C NMR (D_{2}O): \delta 175,1, 171,1, 125,6 (t, J_{C-F}= 249,4 Hz), 67,9, 63,0, 59,3 (t, J_{C-F}= 34,0 Hz), 54,5, 42,5, 37,5 (t, J_{C-F}= 24,9 Hz), 34,3, 32,7, 32,4, 30,6, 28,2, 27,0, 24,3, 24,3.

Ejemplo 2

Para establecer que el subtipo del receptor iGluR_{5} media en la extravasación de proteína neurogénica, una característica funcional de la migraña, se mide primero la afinidad de unión de los compuestos del panel del receptor iGluR_{5}, usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, la actividad de los compuestos que actúan en los antagonistas del receptor iGluR_{5} se puede determinar mediante estudios de unión de ligandos radiomarcados en el receptor iGluR_{5} humano clonado y expresado (Korczak et al., 1994, Recept. Channels 3; 41-49), y mediante registros electrofisiológicos de pinzamiento del voltaje de células completas de corrientes en neuronas ganglionares de la raíz dorsal de ratas plenamente aisladas (Bleakman et al., 1996, Mol. Pharmacol. 49; 581-585). La selectividad de los compuestos que actúan en el subtipo del receptor iGluR_{5} puede entonces determinarse comparando la actividad antagonista en el receptor iGluR_{5} con la actividad antagonista en otros receptores de AMPA y de kainato. Los procedimientos útiles para tales estudios de comparación incluyen: estudios de unión receptor-ligando y registros electrofisiológicos de pinzamiento del voltaje de células completas de la actividad funcional en los receptores humanos GluR_{1}, GluR_{2}, GluR_{3} y GluR_{4} (Fletcher et al., 1995, Recept. Channels 3; 21-31); estudios de unión receptor-ligando y registros electrofisiológicos de pinzamiento del voltaje de células completas de la actividad funcional en los receptores humanos GluR_{6} (Hoo et al., Recept. Channels 2; 327-338); y registros electrofisiológicos de pinzamiento del voltaje de células completas toda la célula de la actividad funcional en los receptores AMPA en neuronas de Purkinje cerebelares plenamente aisladas Bleakman et al., 1996, Mol. Pharmacol. 49; 581-585) y otros tejidos que expresan receptores de AMPA (Fletcher y Lodge, 1996, Pharmacol. Ther. 70; 65-89).

Perfiles de afinidad de unión al antagonista del iGluR_{5}

Se emplearon líneas celulares (células HEK293) transfectadas establemente con receptores iGluR humanos. Se midió el desplazamiento de AMPA ^{3}[H] por concentraciones crecientes de antagonista sobre células que expresan iGluR_{1}, iGluR_{2}, iGluR_{3} y iGluR_{4}, mientras que el desplazamiento de kainato (KA) ^{3}[H] se midió sobre células que expresan iGluR_{5}, iGluR_{6}, iGluR_{7} y KA2. Se determinó la actividad de unión del antagonista estimada (K_{i}) en \muM para los Compuestos I-IV. Como indicio de selectividad, también se determinó la relación de la afinidad de unión al subtipo de receptor de AMPA iGluR_{2}, frente a la afinidad de unión al subtipo del receptor de kainato iGluR_{5}. Los compuestos proporcionados por la presente invención demostraron una afinidad de unión al menos 10 veces mayor para el iGluR_{5} que para el iGluR_{2}, más preferiblemente al menos 100 veces mayor.

Ejemplo 3

El siguiente modelo animal se empleó para determinar la capacidad de cada uno de los compuestos del panel para inhibir la extravasación de proteínas, un ejemplo de ensayo funcional del mecanismo neuronal de la migraña. Los resultados obtenidos para el panel de compuestos en este modelo se resumen en la Tabla I (infra).

Modelo Animal de Extravasación de Proteína Dural

Se anestesiaron ratas Harlan Sprague-Dawley (225-325 g) o cobayas de los Laboratorios Charles River (225-325 g) con pentobarbital sódico intraperitonealmente (65 mg/Kg o 45 mg/Kg respectivamente) y se colocaron en un cuadro estereotáxico (David Kopf Instruments) con la barra de incisión establecida a -3,5 mm para las ratas y -4,0 mm para las cobayas. Después de una incisión sagital del cuero cabelludo en la línea media, se perforaron dos pares de agujeros bilaterales a través del cráneo (6 mm posteriormente, 2,0 y 4,0 mm lateralmente en ratas; 4 mm posteriormente, 3,2 y 5,2 mm lateralmente en cobayas, todas las coordenadas referenciadas al bregma). Se hicieron descender pares de electrodos estimulantes de acero inoxidable, aislados excepto en los extremos (Rhodes Medical Systems, Inc.) a través de los agujeros en ambos hemisferios hasta una profundidad de 9 mm (ratas) o 10,5 mm (cobayas) desde la duramadre.

Se expuso la vena femoral y se inyectó una dosis del compuesto de ensayo intravenosamente (i.v.) en un volumen de dosificación de 1ml/Kg o, como alternativa, el compuesto de prueba se administró oralmente (p.o.), mediante alimentación forzada a un volumen de 2,0 ml/Kg. Aproximadamente 7 minutos tras la inyección intravenosa, se inyectó también intravenosamente una dosis de 50 mg/Kg de Azul de Evans, un colorante fluorescente. El Azul de Evans formó complejos con proteínas en la sangre y actuó como marcador para la extravasación de proteínas. Exactamente 10 minutos después de la inyección del compuesto de prueba, se estimuló el ganglio trigémino izquierdo durante 3 minutos a una intensidad de corriente de 1,0 mA (5 Hz, 4 mseg de duración) con un potenciostato/galvanostato modelo 273 (EG&G Princeton Applied Research).

Quince minutos después de la estimulación, se sacrificaron los animales y se desangraron con 20 ml de suero salino. Se retiró la bóveda craneana para facilitar la recolección de las membranas durales. Las muestras de membrana se eliminaros de ambos hemisferios, se enjuagaron con agua, y se extendieron sobre portaobjetos de microscopio. Una vez secos, los tejidos se cubrieron con una solución de glicerol al 70%/agua.

Se usó un microscopio de florescencia (Zeiss) equipado con un monocromador de rejilla y un espectrofotómetro para cuantificar la cantidad de colorante Azul de Evans en cada muestra. Se utilizó una longitud de onda de excitación de aproximadamente 535 nm y se determinó la intensidad de emisión a 600 nm. El microscopio iba equipado con una tablilla motorizada y también interrelacionada con un ordenador personal. Esto facilitó el movimiento de la tablilla controlado por el ordenador con medidas de fluorescencia en 25 puntos (avances de 500 mm) sobre cada muestra dural. La computadora determinó la media y la desviación estándar de las medidas.

La extravasación inducida por la estimulación eléctrica del ganglio trigémino fue un efecto ipsilateral (es decir, ocurre solamente en el lado de la duramadre en el que se estimuló al ganglio trigémino). Esto permite usar la otra (no estimulada) mitad de la duramadre como control. Se calculó la relación de la cantidad de extravasación en la duramadre del lado estimulado sobre la cantidad de extravasación en el lado no estimulado. Los animales control a los que se suministró solamente dosis con suero salino arrojaron una relación de aproximadamente 2,0 en ratas y aproximadamente 1,8 en cobaya. Por contraste, un compuesto que evitó eficazmente la extravasación en la duramadre del lado estimulado arrojaría una relación de aproximadamente 1,0.

Se generaron curvas de respuesta a dosis para cada panel de compuestos y se aproximó la dosis que inhibía la extravasación al 50%(ID_{50}) o al 100% (ID_{100}). Los respectivos valores de ID_{50} y/o ID_{100}, para cada panel de compuestos empleados en la presente invención, se resumen en la Tabla I a continuación.

TABLA I

33

Claims (12)

1. El uso de un compuesto de la Fórmula I

34

en la que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquilarilo C_{1}-C_{6}, alquilC_{1}-C_{6}cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), alquil-C_{1}-C_{6}-N,N-dialquilamina C_{1}-C_{6}, alquilC_{1}-C_{6}-pirrolidina, alquilC_{1}-C_{6}-piperidina, o alquil-C_{1}-C_{6}-morfolina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un compuesto que es ácido 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(((4-carboxi)fenil)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la migraña.

2. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1 en la que el compuesto de Fórmula I se selecciona entre 3S, 4aR, 6S, 8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato) de etilo o ácido 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(((2S)-2-(Ácido carboxílico)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico.

3. El uso de 3S, 4aR, 6S, 8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato) de etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la migraña.

4. El uso de ácido 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(((2S)-2-(Ácido carboxílico)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la migraña.

5. El uso de 3S, 4aR, 6S, 8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato mandelato de etilo), para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la migraña.

6. Un compuesto de la Fórmula I

35

en la que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquilarilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6} cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), alquil C_{1}-C_{6}-N,N-dialquilamina C_{1}-C_{6}, alquilC_{1}-C_{6}-pirrolidina, alquilC_{1}-C_{6}-piperidina, o alquilC_{1}-C_{6}-morfolina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6 en la que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1}-C_{20}.

8. Un compuesto que es 3S, 4aR, 6S, 8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto que es ácido 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(((2S)-2-(Ácido carboxílico)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto que es 3S, 4aR, 6S, 8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato mandelato de etilo).

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 6 a 10, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la migraña que comprende un compuesto según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 6 a 10, en combinación con un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.