ES2278519A1 - Tratamiento de la acondroplasia por la administracion de dinucleotidos. - Google Patents
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Abstract
Tratamiento de la acondroplasia por la administración de dinucleótidos. La presente invención describe la aplicación de diversos dinuleótidos para el tratamiento de la acondroplasia (enanismo). La aplicación de los mencionados dinucleótidos es capaz de reducir la presencia del receptor mutado (FGFR3) en los condrocitos acondroplásicos con lo que al desaparecer se observa una disminución de los efectos patológicos asociados a esta enfermedad.
Description
Tratamiento de la acondroplasia por la
administración de dinucleótidos.
La presente invención describe el empleo de
determinados dinucleótidos para el tratamiento de la patología
denominada acondroplasia o enanismo.
El crecimiento de los huesos largos depende de
la proliferación y maduración de las células que constituyen el
cartílago, los condrocitos. Estas células van a ser reemplazadas de
modo gradual por el tejido óseo durante el crecimiento del
individuo. Los condrocitos en su proceso de maduración pasan por
una primera etapa en la que se hipertrofian para posteriormente
morir en un proceso de tipo apoptótico (Roach et al., 1995;
Gibson et al., 1997).
El crecimiento y desarrollo de los condrocitos
en los cartílagos que flanquean los huesos está controlado por los
factores de crecimiento de fibroblastos. Estos factores activan
cuatro tipos diferentes de receptores denominados FGFR1, FGFR2,
FGFR3 y FGFR4, estando los tres primeros implicados en enfermedades
congénitas esqueléticas y craneales. Dentro de estas alteraciones
destaca la acondroplasia, la forma más común de enanismo
congénito. Esta patología se caracteriza por una talla baja
desproporcionada y otras anormalidades del esqueleto (Anon,
1988).
1988).
El receptor alterado en la acondroplasia es el
FGFR3, cuyo gen se localiza en el extremo distal del brazo corto
del cromosoma 4 (4p16.3). Los estudios realizados en distintas
poblaciones, han establecido la existencia de una mutación
frecuente (Gly380Arg) en el dominio transmembrana del receptor
(Shiang et al., 1994; Rousseau et al., 1994). Junto
con esta modificación, observada en el 97% de los casos, también se
han identificado otras mutaciones menos frecuentes como el cambio
de una Gly 375 por Cys fuera de la región transmembrana
(Superti-Furga et al., 1995; Chen et
al., 1999), la sustitución de la Gly 346 por Glu (Prinos et
al., 1995), así como el reemplazamiento de la Lys 650 por Met
en el caso de la forma más severa de acondroplasia (Iwata et
al.,
2000).
2000).
Ratones knock-out para el gen
del receptor FGFR3 presentan un aumento del crecimiento
endocondrial, expansión de la placa de crecimiento ósea y aumento
de la proliferación de condrocitos, lo que ha permitido sugerir el
papel del receptor FGFR3 como regulador negativo del crecimiento
del hueso (Colvin et al., 1996; Goldfarb 1996; Burke et
al., 1998), si bien las rutas a través de las cuales influye en
los procesos de proliferación y diferenciación de los condrocitos
no han sido totalmente esclarecidas.
Como miembro de la familia de receptores con
actividad tirosina quinasa, este receptor se activa en presencia
del FGF y de proteoglicanos del grupo heparán sulfato, para
producir la dimerización del receptor y la posterior
autofosforilación de los residuos de tirosina. Estos residuos
fosforilados de tirosina sirven como sitios de unión de proteínas y
efectores que propagan las señales de FGFR3 (Schlessinger et
al., 2000; Hart et al., 2001). Los desórdenes en el
crecimiento del hueso son resultado del aumento de la transmisión
de señales por parte del receptor mutado como consecuencia de la
activación sostenida del mismo. Varios mecanismos han sido
propuestos para explicar cómo se produce esta activación continuada
de FGFR3. Por ejemplo, en el caso de la mutación G380R, la más
típica de la acondroplasia y que afecta a la región transmembrana,
se origina una estabilización del dímero, prerrequisito para la
activación del receptor y que le conduce a activarse incluso en
ausencia del agonista (Naski et al., 1996; Webster and
Donahue, 1996).
Independientemente de cómo se origine la
activación sostenida del receptor, una vez que ésta se produce se
altera el equilibrio normal entre los procesos de proliferación y
maduración inhibiéndose el correcto crecimiento de la placa
ósea.
Gran parte de los estudios que se han realizado
hasta el momento están dirigidos a determinar las vías de
señalización celular empleadas por el receptor FGFR3 activado para
mediar sus efectos sobre la proliferación y diferenciación de
condrocitos. Así distintas investigaciones han identificado a la
ruta de señalización de STAT1 como la vía a través de la cual el
receptor FGFR3 inhibe la proliferación de los condrocitos (Li et
al., 1999; Sahni et al., 1999, 2001). La activación de
STAT1 provoca el aumento de expresión del inhibidor de ciclo
celular p21, bloqueándose de esta forma el crecimiento celular.
Con respecto a la influencia del receptor FGFR3
en la diferenciación de los condrocitos existe aún una cierta
controversia. Mientras algunos autores sostienen que la activación
de FGFR3 acelera el proceso de diferenciación promoviendo el
incremento de condrocitos hipertróficos (Minina et al.,
2002; Dailey et al., 2003), otros plantean que la activación
del receptor inhibe la diferenciación de condrocitos a través de la
ruta de señalización celular de las MAP quinasas (Murakami et
al., 2004). Además, también mediante esta cascada de
señalización celular de las MAP quinasas, la activación
constitutiva de FGFR3 provoca una menor síntesis de matriz
extracelular, hecho que también influiría en la inhibición del
crecimiento óseo (Yasoda et al., 2003).
Para abordar todos estos estudios están siendo
empleados diversos sistemas modelo. Así, se ha diseñado un ratón
modificado genéticamente al que se le ha incorporado el gen mutado
del receptor FGFR3 (Wang et al., 1999; Segev et al.,
2000).
Junto con este modelo animal también se utilizan
cultivos primarios de condrocitos o células como las de
condrosarcoma de rata (RCS) que presentan marcadores
característicos de condrocitos (Rozenblatt-Rosen
et al., 2001). Adicionalmente se emplean condrocitos de rata
(RCJ) transfectados de manera estable tanto con el receptor FGFR3
humano intacto como con la forma mutada G380R
(Monsonego-Ornan et al., 2000).
En cuanto a las estrategias para el tratamiento
farmacológico de la acondroplasia, no existe en la actualidad
ningún tratamiento comercializado. Este hecho no impide que existan
un número relativamente discreto de patentes sobre el tema. Así por
ejemplo, existen patentes basadas en formulaciones cuyo fin
principal es la intervención de la guanilato ciclasa b de los
condrocitos acondroplásicos (US 2003068313, US 2004198665). En
otros casos el aumento del crecimiento y de la reabsorción ósea se
lleva a cabo por medio de compuestos con un núcleo de pirazilo (EP
1512401).Por último, también se ha encontrado que los péptidos
natriuréticos son capaces de modificar la condición característica
de la acondroplasia y otras patologías óseas (US 2004138134,
WO02074234).
En todos estos ejemplos se barajan tratamientos
para la acondroplasia por medio de moléculas que nada tienen que
ver con las descritas en la presente invención. Por otro lado, los
mecanismos moleculares involucrados en las patentes descritas en
este párrafo no afectan directamente al receptor de FGFR3
acondroplásico, sin embargo, en la presente patente si que se
describe una disminución del mencionado receptor.
Un grupo interesante de moléculas de naturaleza
nucleotídica son los dinucleósidos polifosfatos. Esta familia de
moléculas intervienen en un número importante de procesos
biológicos (Baxi and Vishwanatha, 1995; Flores et al., 1999;
McLennan,; Szalata, 2001; van der Giet et al., 2002). Un
grupo de estos dinucleótidos, los diadenosin polifosfatos presentan
un gran interés por su papel como neurotransmisores (Hoyle, 1990;
Miras-Portugal et al., 1998; Pintor and
Miras-Portugal, 1995). Desde el punto de vista
molecular, los diadenosin polifosfatos son compuestos que están
formados por dos adenosinas unidas entre si por una cadena de
fosfatos. A estas biomoléculas se les suele denominar de forma
abreviada como ApnA donde "n" es el numero de fosfatos que
puentea ambas adenosinas.
La gran variabilidad de compuestos
pertenecientes a esta familia de dinúcleotidos se establece en base
a dos aspectos fundamentales, por una parte a la longitud de la
cadena de fosfatos y por otro lado las bases nitrogenadas que posea
el dinucleótido. Es precisamente la variabilidad en las bases
nitrogenadas uno de los aspectos más atractivos de estas moléculas.
La presencia de dinucleótidos con bases clásicas como la adenina,
la guanina, el uracilo o la citidina, no son impedimento para que
existan otras bases denominadas raras, tales como la
5-metilcitosina, 6-metiladenina,
2-metilguanina,
5-hidroximetiluracilo o el
2-tiouracilo que puedan dar lugar de manera natural
o a través de procesos de síntesis a nuevos compuestos
dinucleotídicos farmacológicamente activos (Nahum et al.,
2006; Yerxa et al., 2002).
Dadas las propiedades que presentan los
dinucleótidos estas moléculas han sido estudiadas con fines
terapéuticos de manera que en la actualidad existen también
patentes que describen el empleo de dinucleótidos para el
tratamiento de diversas patologías. Así por ejemplo las patentes US
2003207825 y CN 1575181 tratan del empleo de los dinucleósidos
polifosfatos para el tratamiento de procesos edematosos oculares
especialmente enfocados a la retina. Por otro lado la patente US
2003207825 describe el uso de estos mismos compuestos para el
tratamiento de afecciones relacionadas con las secreciones mucosas,
de fluidos en general así como para procesos de agregación
plaquetaria. En este mismo orden de cosas la patente US 2003036527
describe el empleo de dinucleósidos polifosfatos para la limpieza
de mucosidades en el ojo, pulmones, oídos etc. Por último, la
patente WO0112644 describe el empleo de dinucleósidos polifosfatos
como agentes terapéuticos para el tratamiento de las infecciones
con el virus VIH. En estos ejemplos aunque se emplean dinucleósidos
polifosfatos como los que se describen en esta patente, en ningún
caso creemos que las aplicaciones tengan algo que ver con lo
descrito en la presente memoria.
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the treatment of cystic fibrosis, The Journal Of Pharmacology
And Experimental Therapeutics 302, 871-880.
La presente invención se basa en el
comportamiento de que los dinucleótidos son capaces de disminuir la
presencia de los receptores FGFR3 acondroplásicos de las membranas
plasmáticas de las células que los poseen (principalmente
condrocitos).
El aspecto más sobresaliente de esta invención
tiene que ver con el crecimiento de los huesos como consecuencia de
la disminución de los receptores de FGFR3 acondroplásicos.
La invención provee nuevas composiciones de
ciertos dinucleósidos polifosfatos y sus análogos los cuales
podrían ser usados terapéuticamente como agonistas de los
receptores purinérgicos. La invención también aporta los métodos
para emplear dichas composiciones para tratar y prevenir aquellas
patologías relacionadas con la falta de estatura como consecuencia
de la mutación en el receptor para el FGF denominado FGFR3.
El método comprende la administración a un
mamífero de una composición farmacéutica terapéuticamente efectiva
de un ligando del tipo P2 (P2X y P2Y). Por cantidad
terapéuticamente efectiva se entiende una cantidad efectiva para
tratar o prevenir la patología, condición o desorden, la cual es a
su vez una cantidad efectiva para inhibir, prevenir, parar o
retrasar la progresión del estado patológico y por ende de sus
posibles consecuencias.
La presente invención demuestra que la
existencia de receptores del tipo P2, presentes en muchas células
se encuentran también en los condrocitos, células del cartílago
responsables de la patología acondroplasia. Los solicitantes
consideran que la activación de receptores P2 con los nuevos
compuestos de la presente invención activarán efectos celulares
específicos los cuales resulten en efectos terapéuticos mediados
por los receptores P2.
Los agonistas P2 incluyen dinucleósidos
polifosfatos como se muestra en la fórmula I. Uno de los aspectos
más destacado es la presencia de residuos azucarados de cualquiera
de los siguientes tipos: 3'-desoxiribofuranosil,
2',3'-didesoxiribofuranosil, arabinofuranosil,
3'-desoxiarabinofuaranosil, xilofuranosil,
2'-desoxixilofuranosil y lixofuranosil.
En
donde:
X es oxígeno, metileno, dihalometileno o
imino
n = 0, 1 ó 2
m = 0, 1 ó 2
n + m = 0, 1, 2, 3 ó 4
Z = OH ó H
Z' = OH ó H
Y = OH ó H
Y' = OH ó H y además
B y B' son ambos e independientemente un anillo
de purina o un anillo de pirimidina como se definen en las fórmulas
II y III, unidas por las posiciones 9- ó 1- respectivamente
R_{4} es oxo, hidroxi, mercapto, tiona, amino,
ciano, C_{7-12} arilaloxi,
C_{1-6} alquiltio, C_{1-6}
alquiloxi, C_{1-6} alquilamino o
diC_{1-4} alquilamino, donde los grupos alquilo
están unidos opcionalmente para formar un heterociclo.
R_{5} es hidrógeno, acetil, benzoil,
C_{1-6} alquil, C_{1-8}
alquinoil, arolil o puede estar ausente.
R_{6} es hidroxi, oxo, mercapto, tiona,
C_{1-4} alcoxi, C_{7-12}
arilalcoxi, C_{1-6} alquiltio,
S-fenil, ariltio, arilalquiltio, triazolil, amino,
C_{2-6} alquilamino, C_{2-5}
amino disustituido o di C_{2-4} alquilamino,
donde los grupos dialquil pueden ser opcionales ligados para formar
un heterociclo o unidos para formar un anillo sustituido como
morfolino, pirrolo etc.
R_{5} y R_{6} conjuntamente pueden formar un
anillo imidazol de 5 miembros entre las posiciones 3 y 4 del anillo
de pirimidina y formar un derivado
3,N^{4}-etenocitosina donde el grupo eteno es
sustituido opcionalmente en las posiciones 4 ó 5 donde al menos un
hidrógeno de C_{1-4} alquil, fenil, feniloxi es
sustituido opcionalmente por un grupo de entre halógenos, hidroxi,
C_{1-4} alcoxi, C_{1-4} alquil,
C_{6-10} aril, C_{7-12}
arilalquil, carboxi, ciano, nitro, sulfonamido, sulfonato, fosfato,
ácido sulfónico, amino, C_{1-4} alquilamino y di
C_{3-4} alquilamino, donde los grupos dialquil
pueden estar opcionalmente unidos para formar un heterociclo.
R_{7} puede estar formado por hidrógeno,
hidroxilo, ciano, nitro, C_{2-8} alquinil,
halógeno, C_{1-6} alquil, CF_{3},
C_{2-3} alquenil, C_{2-3}
alquinil, alilamino, bromovinil, etil propenoato, ácido propenoico y
C_{2-8} alquenil.
R_{6} y R_{7} conjuntamente pueden formar un
anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros unidos por medio de
N, O u S a R_{6}, ese anillo podría contener sustituyentes.
R_{8} puede ser hidrógeno, amino,
C_{1-4} alquilamino, C_{1-4}
alcoxi, C_{7-12} arilalcoxi,
C_{1-6} alquiltio, C_{7-12}
arilalquiltio, carboxamidometil, carboximetil, metoxi, metiltio,
fenoxi y feniltio de modo que cuando R_{8} es amino o amino
sustituido, R_{7} es hidrógeno.
Los diferentes agentes serán administrados en
cantidades farmacológicamente suficientes para lograr
concentraciones en el cartílago que varíen entre 10^{-7} a 100
g/litro.
Su administración se podrá realizar de maneras
diversas, por medio de vehículos portadores como gotas de líquido,
lavados de líquido, geles ungüentos sprays o liposomas.
La administración de estas sustancias se
realizará empleando dispositivos catéter-bomba, de
liberación En donde R_{1} es cloro, amino, hidrógeno, ceto, amino
monosustituido, amino disustituido, alquiltio, ariltio,
aralquiltio, y donde en la sustitución del sulfuro contenga hasta
un máximo de 20 átomos de carbono, con o sin insaturaciones.
R_{2}, es alquenil, hidroxi, oxo, amino,
mercapto, tiona, alquiltio, ariltio, aralquiltio, aciltio,
alquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, alquilaminos monosustituidos,
cicloalquilamino monosustituidos heterociclicos, arilamino
monosustituidos, diaralquilamino, diarilamino, dialquilamino,
acilamino o diacilamino.
R_{x}, es H, O ó está ausente.
R_{2} y R_{x} son tomados adicionalmente de
modo conjunto para formar anillos de cinco miembros fusionándose el
anillo imidazol de 1, N^{6}-eteno adenina
derivados, opcionalmente sustituidos en las posiciones 4- o 5- del
anillo eteno con alquil, aralquil.
R_{3} es hidrógeno, azido, alcoxi, ariloxi,
aralquiloxi, alquiltio, ariltio o aralquiltio como se define más
adelante.
J es nitrógeno o carbono en previsión de que
cuando J es nitrógeno, R_{3} está ausente.
Para todos los alquilos anteriormente definidos,
estos pueden ser tanto lineales como ramificados.
Los grupos arilo pueden ser opcionalmente mono,
di o trisustituidos con alquil, aril amino, mono o dialquilamino,
NO_{2}, N_{3}, ciano, carboxil, amido, sulfonamido, ácido
sulfónico, fosfato o halógeno.
continua o selectiva, o sistemas
sencillos como gotas nasales, sprays nasales o nebulizados a las
vías orales o nasofaríngeas, de forma oral, de forma inyectable o
por medio de supositorios de manera que el principio activo
contacte con los tejidos afectados en una cantidad terapéuticamente
efectiva tras su absorción sistémica y circulación hasta dichas
zonas.
Para facilitar la comprensión de la invención y
formando parte de esta memoria descriptiva se acompañan una serie
de figuras:
Figura 1.- Marcaje del receptor FGFR3
acondroplásico en condrocitos. En los 2 paneles superiores, a la
izquierda se ve el marcaje de color verde que corresponde a los
receptores FGFR3 acondroplásicos. A su derecha las células vistas
por microscopia de Nomarski. En los paneles inferiores se aprecia
cómo la cantidad de receptor disminuye (menos verde) tras el
tratamiento con el Ap_{4}A.
Figura 2.- Análisis de inmunotransferencia en el
que en el recuadro superior se puede observar el efecto del
Ap_{4}A (bandas de la derecha) en comparación con el control
(bandas de la izquierda), donde se aprecia que las bandas de la
derecha son menos intensas que las del control. Dichas bandas,
tanto en el control como en el tratado representan el receptor de
FGFR3. Debajo se representa en forma de diagrama de barras la
cuantificación de dichas bandas, donde se evalúa que hay menos
receptor FGFR3 en las células tratadas con Ap_{4}A que en las
control.
Figura 3.- Análisis de inmunotransferencia en el
que en el recuadro superior se puede observar el efecto del
Up_{4}U (bandas de la derecha) en comparación con el control
(bandas de la izquierda), donde se aprecia que las bandas de la
derecha son menos intensas que las del control. Dichas bandas,
tanto en el control como en el tratado representan el receptor de
FGFR3. Debajo se representa en forma de diagrama de barras la
cuantificación de dichas bandas, donde se evalúa que hay menos
receptor FGFR3 en las células tratadas con Up_{4}U que en las
control.
Figura 4.- Análisis de inmunotransferencia en el
que en el recuadro superior se puede observar el efecto del
Ap_{3}A (bandas de la derecha) en comparación con el control
(bandas de la izquierda), donde se aprecia que las bandas de la
derecha son menos intensas que las del control. Dichas bandas,
tanto en el control como en el tratado representan el receptor de
FGFR3. Debajo se representa en forma de diagrama de barras la
cuantificación de dichas bandas, donde se evalúa que hay menos
receptor FGFR3 en las células tratadas con Ap_{3}A que en las
control.
Figura 5.- Análisis de inmunotransferencia en el
que en el recuadro superior se puede observar el efecto del
Ap_{5}A (bandas de la derecha) en comparación con el control
(bandas de la izquierda), donde se aprecia que las bandas de la
derecha son menos intensas que las del control. Dichas bandas,
tanto en el control como en el tratado representan el receptor de
FGFR3. Debajo se representa en forma de diagrama de barras la
cuantificación de dichas bandas, donde se evalúa que hay menos
receptor FGFR3 en las células tratadas con Ap_{5}A que en las
control.
Ejemplo
1
Una muestra conteniendo a la adenosina 5'
tetrafosfo 5' adenosina (Ap_{4}A, véase fórmula IV), un
dinucleótido con la estructura general descrita en la fórmula I y
con una base nitrogenada como la descrita en la fórmula II, fue
incubado con condrocitos acondroplásicos (que presentan el receptor
FGFR3 humano mutado).
Una concentración de 100 \muM del dinucleótido
Ap_{4}A fue incubada con las células durante 10 minutos. Este
experimento se realizó en paralelo con otro idéntico en el que no
se añadió el dinucleótido y ambos se compararon. Para medir y
constatar las posibles modificaciones en la presencia del receptor
FGFR3 (acondroplásico) se emplearon anticuerpos comerciales frente
al mencionado receptor, y se verificaron las posibles
modificaciones por técnicas inmunocitoquímicas y de
inmunotransferencia (western-blot). La presencia
del dinucleótido Ap_{4}A, cuando es comparado con el experimento
control demuestra que los niveles del receptor FGFR3 disminuyen
significativamente de la membrana de las células, tal y como se ve
en la figura 1.
Los estudios realizados con la técnica de
inmunotransferencia (western-blot) corroboran los
resultados anteriores. Las células tratadas con Ap_{4}A presentan
menos receptores FGFR3 mutados que las no tratadas, tal y como se
aprecia en la figura 2.
Ejemplo
2
Una muestra conteniendo a la uridina 5'
tetrafosfo 5' uridina (Up_{4}U, véase formula V), un dinucleótido
con la estructura general descrita en la fórmula I y con una base
nitrogenada como la descrita en la fórmula III, fue incubado con
los condrocitos (que presentan el receptor FGFR3 mutado).
Una concentración de 100 \muM del dinucleótido
Up_{4}U fue incubada con las células durante 10 minutos. Este
experimento se realizó en paralelo con otro idéntico en el que no
se añadió el dinucleótido y ambos se compararon. Para medir y
constatar las posibles modificaciones en la presencia del receptor
FGFR3 (acondroplásico) se emplearon anticuerpos comerciales frente
al mencionado receptor, y se verificaron las posibles
modificaciones por técnicas de inmunotransferencia
(western-blot). Como se observa en la figura 3, el
dinucleótido Up_{4}U hizo desaparecer al receptor FGFR3
acondroplásico de las células.
Ejemplo
3
Una muestra conteniendo a la adenosina 5'
trifosfo 5' adenosina (Ap_{3}A, véase fórmula VI), un
dinucleótido con la estructura general descrita en la fórmula I y
con una base nitrogenada como la descrita en la fórmula II, fue
incubado con condrocitos acondroplásicos (que presentan el receptor
FGFR3 humano mutado).
Una concentración de 100 \muM del dinucleótido
Ap_{3}A fue incubada con las células durante 10 minutos. Este
experimento se realizó en paralelo con otro idéntico en el que no
se añadió el dinucleótido y ambos se compararon. Para medir y
constatar las posibles modificaciones en la presencia del receptor
FGFR3 (acondroplásico) se emplearon anticuerpos comerciales frente
al mencionado receptor, y se verificaron las posibles
modificaciones por técnicas de inmunotransferencia
(western-blot).
Los estudios realizados con la técnica de
inmunotransferencia (western-blot) demuestran que
las células tratadas con Ap_{3}A presentan menos receptores FGFR3
mutados que las no tratadas, tal y como se aprecia en la figura
4.
Ejemplo
4
Una muestra conteniendo a la adenosina 5'
pentafosfo 5' adenosina (Ap_{5}A, véase fórmula VII), un
dinucleótido con la estructura general descrita en la fórmula I y
con una base nitrogenada como la descrita en la fórmula II, fue
incubado con condrocitos acondroplásicos (que presentan el receptor
FGFR3 humano mutado).
Una concentración de 100 \muM del dinucleótido
Ap_{5}A fue incubada con las células durante 10 minutos. Este
experimento se realizó en paralelo con otro idéntico en el que no
se añadió el dinucleótido y ambos se compararon. Para medir y
constatar las posibles modificaciones en la presencia del receptor
FGFR3 (acondroplásico) se emplearon anticuerpos comerciales frente
al mencionado receptor, y se verificaron las posibles
modificaciones por técnicas de inmunotransferencia
(western-blot).
Los estudios realizados con la técnica de
inmunotransferencia (western-blot) demuestran que
las células tratadas con Ap_{5}A presentan menos receptores FGFR3
mutados que las no tratadas, tal y como se aprecia en la figura
5.
Claims (12)
1. El uso de un compuesto con la estructura
definida en la fórmula I, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de la acondroplasia en donde:
los azúcares que forman la
estructura sean del tipo 3'-desoxiribofuranosil,
2',3'-didesoxiribofuranosil, arabinofuranosil,
3'-desoxiarabinofuaranosil, xilofuranosil,
2'-desoxixilofuranosil y
lixofuranosil.
Donde además:
X es oxígeno, metileno, dihalometileno o
imino
n = 0, 1 ó 2
m = 0, 1 ó 2
n + m = 0, 1, 2, 3 ó 4
Z = OH ó H
Z' = OH ó H
Y = OH ó H
Y' = OH ó H y además
B y B' son ambos e independientemente una purina
o una pirimidina como se definen en las fórmulas II y III, unidas
por las posiciones 9- ó 1- respectivamente
En
donde
R_{1} es cloro, amino, hidrógeno, amino
monosustituido, amino disustituido, alquiltio, ariltio,
aralquiltio, y donde en la sustitución del sulfuro contenga hasta
un máximo de 20 átomos de carbono, con o sin insaturaciones.
R_{2}, es alquenil, hidroxi, oxo, amino,
mercapto, tiona, alquiltio, ariltio, aralquiltio, aciltio,
alquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, alquilaminos monosustituidos,
cicloalquilamino monosustituidos heterociclicos, arilamino
monosustituidos, diaralquilamino, diarilamino, dialquilamino,
acilamino o diacilamino.
R_{x}, es H, O ó está ausente.
R_{2} y R_{x} son tomados adicionalmente de
modo conjunto para formar anillos de cinco miembros fusionándose el
anillo imidazol de 1, N^{6}-eteno adenina
derivados, opcionalmente sustituidos en las posiciones 4- o 5- del
anillo eteno con alquil, aralquil.
R_{3} es hidrógeno, azido, alcoxi, ariloxi,
aralquiloxi, alquiltio, ariltio o aralquiltio como se define más
adelante.
J es nitrógeno o carbono en previsión de que
cuando J es nitrógeno, R_{3} está ausente.
Para todos los alquilos anteriormente definidos,
estos pueden ser tanto lineales como ramificados.
Los grupos arilo pueden ser opcionalmente mono,
di o trisustituidos con menor alquil, aril amino, mono o
dialquilamino, NO_{2}, N_{3}, ciano, carboxilo, amido,
sulfonamido, ácido sulfónico, fosfato o halógeno.
R_{4} es oxo, hidroxi, mercapto, tiona, amino,
ciano, C_{7-12} arilaloxi,
C_{1-6} alquiltio, C_{1-6}
alquiloxi, C_{1-6} alquilamino o
diC_{1-4} alquilamino, donde los grupos alquilo
están unidos opcionalmente para formar un heterociclo.
R_{5} es hidrógeno, acetil, benzoil,
C_{1-6} alquil, C_{1-8}
alquinoil, arolil o puede estar ausente.
R_{6} es hidroxi, oxo, mercapto, tiona,
C_{1-4} alcoxi, C_{7-12}
arilalcoxi, C_{1-6} alquiltio,
S-fenil, ariltio, arilalquiltio, triazolil, amino,
C_{2-6} alquilamino, C_{2-5}
amino disustituido o di C_{2-4} alquilamino,
donde los grupos dialquil pueden ser opcionales ligados para formar
un heterociclo o unidos para formar un anillo sustituido como
morfolino, pirrolo etc.
R_{5} y R_{6} conjuntamente pueden formar un
anillo imidazol de 5 miembros entre las posiciones 3 y 4 del anillo
de pirimidina y formar un derivado
3,N^{4}-etenocitosina donde el grupo eteno es
sustituido opcionalmente en las posiciones 4 ó 5 donde al menos un
hidrógeno de C_{1-4} alquil, fenil, feniloxi es
sustituido opcionalmente por un grupo de entre halógenos, hidroxi,
C_{1-4} alcoxi, C_{1-4} alquil,
C_{6-10} aril, C_{7-12}
arilalquil, carboxi, ciano, nitro, sulfonamido, sulfonato, fosfato,
ácido sulfónico, amino, C_{1-4} alquilamino y di
C_{3-4} alquilamino, donde los grupos dialquil
pueden estar opcionalmente unidos para formar un heterociclo.
R_{7} puede estar formado por hidrógeno,
hidroxilo, ciano, nitro, C_{2-8} alquinil,
halógeno, C_{1-6} alquil, CF_{3},
C_{2-3} alquenil, C_{2-3}
alquinil, alilamino, bromovinil, etil propenoato, ácido propenoico y
C_{2-8} alquenil.
R_{6} y R_{7} conjuntamente pueden formar un
anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros unidos por medio de
N, O u S a R_{6}, ese anillo podría contener sustituyentes.
R_{8} puede ser hidrógeno, amino,
C_{1-4} alquilamino, C_{1-4}
alcoxi, C_{7-12} arilalcoxi,
C_{1-6} alquiltio, C_{7-12}
arilalquiltio, carboxamidometil, carboximetil, metoxi, metiltio,
fenoxi y feniltio de modo que cuando R_{8} es amino o amino
sustituido, R_{7} es hidrógeno.
2. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el compuesto pueda ser la adenosina 5'
tetrafosfo 5' adenosina, Ap_{4}A, como el descrito en la formula
IV, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento
de la acondroplasia.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el compuesto pueda ser la uridina 5'
tetrafosfo 5' uridina, Up_{4}U, como el descrito en la fórmula V,
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de
la acondroplasia.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el compuesto pueda ser la adenosina 5'
trifosfo 5' adenosina, Ap_{3}A, como el descrito en la formula
VI, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento
de la acondroplasia.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el compuesto pueda ser la adenosina 5'
pentafosfo 5' adenosina, Ap_{5}A, como el descrito en la fórmula
VII, para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de la acondroplasia.
6. El uso, de acuerdo con las reivindicaciones
1, 2, 3, 4 y 5 donde dichos compuestos sean administrados en una
cantidad suficiente para lograr concentraciones en el cartílago que
varíen entre 10^{-7} a 100 g/litro.
7. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1,
2, 3, 4, 5 y 6, donde dicha administración implique la aplicación
del compuesto descrito a través de un vehículo portador
seleccionado de un grupo consistente en gotas de líquido, lavados
con líquido, geles, ungüentos, sprays y liposomas.
8. El uso, de acuerdo con la reivindicación 7
donde dicha aplicación implique infusiones de este compuesto a
dicho cartílago a través de un dispositivo seleccionado de un
grupo consistente en sistemas de catéter-bomba, un
dispositivo de liberación continua o selectiva.
9. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1,
2, 3, 4, 5 y 6, donde dicha administración implique la
administración sistémica de este compuesto, aplicando una
suspensión líquido/líquido a través de gotas nasales o spray nasal
o líquido nebulizado a las vías orales o nasofaríngeas de dicho
sujeto, tal que una cantidad terapéuticamente efectiva del
mencionado compuesto contacte con los tejidos afectados de dicho
sujeto (cartílago) a través de la absorción sistémica y
circulación.
10. El uso de acuerdo con las reivindicaciones
1, 2, 3, 4, 5 y 6, donde dicha administración sistémica de dicho
compuesto sea llevada a cabo administrando una forma oral de dicho
compuesto, tal que una cantidad terapéuticamente activa de él
contacte con el cartílago a través de la absorción sistémica y
circulación.
11. El uso de acuerdo con las reivindicaciones
1, 2, 3, 4, 5 y 6,donde dicha administración sistémica del
mencionado compuesto sea llevada a cabo, administrando una forma
inyectable del mismo tal que una cantidad terapéuticamente activa
de él contacte con el cartílago a través de la absorción sistémica
y circulación.
12. El uso de acuerdo con las reivindicaciones
1, 2, 3, 4, 5 y 6, donde dicha administración sistémica del
mencionado compuesto sea llevada a cabo aplicando un supositorio
del mencionado compuesto tal que una cantidad terapéuticamente
activa de él contacte con el cartílago a través de la absorción
sistémica y circulación.
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|---|---|---|---|
| ES200502229A ES2278519B1 (es) | 2005-09-02 | 2005-09-02 | Tratamiento de la acondroplasia por la administracion de dinucleotidos. |
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|---|---|---|---|
| ES200502229A ES2278519B1 (es) | 2005-09-02 | 2005-09-02 | Tratamiento de la acondroplasia por la administracion de dinucleotidos. |
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|---|---|
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001012644A1 (en) * | 1999-08-17 | 2001-02-22 | Adani, Alexander | Dinucleoside 5',5'-tetraphosphates as inhibitors of viral reverse transcriptases and viruses |
| US20030036527A1 (en) * | 1996-03-27 | 2003-02-20 | Jacobus Karla M. | Method of treating ciliary dyskinesia with dinucleoside polyphosphate compounds |
| US20030068313A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Kazuwa Nakao | Therapeutic agents for achondroplasia |
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| EP1512401A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-09 | Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Enhancement of bone growth and inhibition of bone resorption |
-
2005
- 2005-09-02 ES ES200502229A patent/ES2278519B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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