ES2275740T3 - 4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas sustituidas.e. - Google Patents
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-
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Abstract
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinas sustituidas de fórmula general I, I donde R1 significa alquilo(C1-C5) (ramificado o no ramificado), halógeno (excepto 4-Cl), O-alquilo(C1-C5) (ramificado o no ramificado), S-alquilo(C1-C5) (ramificado o no ramificado), y/o sus sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
Description
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
sustituidas.
La invención se refiere a
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
sustituidas, a procedimientos para su preparación, a medicamentos
que las contienen y a la utilización de estas sustancias para la
producción de medicamentos.
El dolor es uno de los síntomas clínicos
básicos. Existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor
eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento
satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor
crónico y no crónico, debiendo entenderse con ello un tratamiento
del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone en
evidencia por la gran cantidad de trabajos científicos que han
aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la
investigación fundamental sobre nocicepción. Por ejemplo, en J.
Med. Chem. 1981, 24, 496 - 499 y Arzneim.-Forsch./Drug Res. 44 (II),
nº 10 (1994), 1141 - 1144, se dan a conocer derivados de
fenciclidina con efectos analgésicos.
El documento WO 00/06545 proporciona compuestos
que presentan una alta afinidad por el receptor de nociceptina
ORL-1 y que también son adecuados para luchar contra
el dolor.
Los opioides clásicos, por ejemplo la morfina,
son eficaces para la terapia del dolor fuerte a muy fuerte. Sin
embargo, presentan efectos secundarios no deseados, entre ellos
depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y
desarrollo de tolerancia. Además, son poco eficaces en caso de
dolores neuropáticos o incidentales, padecidos frecuentemente, en
particular, por pacientes con tumores.
El clorhidrato de tramadol,
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
ocupa una posición especial entre los analgésicos de efecto
central, dado que este principio activo provoca una fuerte
inhibición del dolor sin los conocidos efectos secundarios de los
opioides (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 33 (1993)).
Mediante el desarrollo de la técnica de
pinzamiento zonal (patch-clamp) se han
adquirido conocimientos sobre la importancia fisiológica de
sustancias selectivas de los canales iónicos. En este contexto es
especialmente importante el canal de iones de NMDA: a través de él
se desarrolla una parte esencial de la comunicación sináptica. A
través de este canal iónico se controla el intercambio de iones
calcio entre una célula neuronal y su entorno. Mediante la técnica
de pinzamiento zonal o patch-clamp se ha
podido demostrar el efecto como antagonistas de NMDA en la entrada
de iones calcio al interior de la célula.
En el estado no activado, los canales iónicos de
NMDA están cerrados, en cada caso, por iones magnesio asilados que
se encuentran en el interior del canal y que no pueden atravesarlo
debido a su tamaño. En el estado activado, los iones calcio y
sodio, más pequeños, pueden atravesar el canal. El sitio de unión
(+)-MK801 del canal iónico de NMDA (receptor NMDA
ionotrópico) también se encuentra en el interior de estas proteínas
de membrana. Algunas sustancias con efecto antagonista de NMDA,
como la fenciclidina (PCP), la cetamina o MK801, poseen este sitio
de unión (denominado "channelblocker", bloqueante de
canal) y en consecuencia cierran el canal iónico de NMDA
correspondiente.
Los canales iónicos de NMDA representan un papel
importante en muchos procesos fisiológicos y patofisiológicos, por
ejemplo en caso de epilepsia, esquizofrenia, enfermedades
neurodegenerativas, en particular de la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, isquemias e
infartos cerebrales, psicosis debidas a un alto nivel de
aminoácidos, edemas cerebrales, estados carenciales del sistema
nervioso central, principalmente en caso de hipoxias y anoxias,
demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia
perinatal y tinnitus.
El objetivo que servía de base a la invención
consistía en poner a disposición sustancias con efecto analgésico
que fueran adecuadas para el tratamiento del dolor fuerte, en
particular para el tratamiento de dolores crónicos y neuropáticos.
En este contexto debían presentar tanto un efecto
\mu-agonista como
NMDA-antagonista. Además, estos principios activos
debían producir los menores efectos secundarios posibles de los
analgésicos basados en opioides como náuseas, vómitos, dependencia,
depresión respiratoria, estreñimiento.
De acuerdo con la invención, este objetivo se
consigue mediante las
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
sustituidas de fórmula general I, que son compuestos que presentan
un marcado efecto analgésico.
Por consiguiente, un objeto de la invención
consiste en
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
sustituidas de fórmula general I,
donde R^{1} significa
alquilo(C_{1}-C_{5}) (ramificado o no
ramificado), halógeno (excepto 4-Cl),
O-alquilo(C_{1}-C_{5})
(ramificado o no ramificado),
S-alquilo(C_{1}-C_{5})
(ramificado o no
ramificado),
y/o sus sales de ácidos
fisiológicamente
compatibles.
En los compuestos preferentes, R^{1} significa
metilo, cloro (excepto en posición 4), flúor, metoxi o
metilsulfanilo.
Las siguientes
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
sustituidas son especialmente preferentes:
-
4-(2-fluorofenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente (1);
-
4-(3-fluorofenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente (2);
-
4-(4-fluorofenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente (3);
-
4-(2-metoxifenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente (4);
-
4-(3-metoxifenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente (5);
-
4-(4-metoxifenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente (6);
-
4-(2-metilfenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente (7);
-
4-(3-metilfenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente (8);
-
4-(4-metilfenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente (9);
-
4-(2-metilsulfanilfenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente (10);
-
4-(2-clorofenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente (11).
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para la preparación de
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
sustituidas de fórmula general I donde R^{1} puede presentar
diferentes sustituciones.
La preparación de los compuestos según la
invención se realiza en los pasos siguientes.
A partir de ciclohexanona II y de
1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
III se forma la enamina IV.
\newpage
La enamina IV se somete a reacción directamente
con un haluro de fenil-magnesio V para obtener la
amina VI:
\vskip1.000000\baselineskip
La amina VI se hidroliza en otro paso y VII
precipita en forma de clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de liberar el clorhidrato VII en la base
libre VIII se lleva a cabo la reacción con un reactivo de Grignard
IX para obtener los compuestos X.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la precipitación de los compuestos X
en forma de clorhidrato XI, éstos se hacen reaccionar con ácido
fórmico para dar los compuestos I según la invención.
De acuerdo con una variante especialmente
preferente del procedimiento arriba descrito, en el paso 2 de la
reacción de Grignard, la enamina IV se somete a reacción
directamente con un haluro de fenil-magnesio V, que
se carga previamente, en presencia de HCl etérico, para obtener la
amina VI, que así se puede obtener con un mayor rendimiento y más
reproducible que en el caso del procedimiento arriba descrito.
Otra variante del procedimiento preferente se
lleva a cabo de la manera siguiente.
A partir de ciclohexanona II y de
1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
III se forma el aminonitrilo XII en presencia de cianuro de potasio
y ácido clorhídrico.
\newpage
El compuesto XII se hace reaccionar con
fenil-reactivos de Grignard para obtener la amina
VI.
Los pasos siguientes corresponden a los de los
métodos arriba descritos.
También es objeto de la invención otro
procedimiento para la preparación de las
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
sustituidas de fórmula general I donde R^{1} puede presentar
diferentes sustituciones, procedimiento en el que en primer lugar
se forma el compuesto XIV a partir de N-terc-
butiloxicarbonil-4-piperidona XIII
y del reactivo de Grignard IX:
A partir del compuesto XIV se disocia el grupo
protector terc-butiloxi-carbonilo con un
ácido, preferentemente con HCl, HBr o HBr/ácido acético glacial o
ácido fórmico, y se elimina el agua. De este modo se forma el
compuesto XV en forma de sal HCl:
\newpage
El compuesto XV se somete a reacción con cloruro
de titanio(IV) y ciclohexanona II para obtener la enamina
XVI correspondiente:
La enamina XVI se somete a reacción con un
haluro de fenil-magnesio (preferentemente cloruro o
bromuro) en presencia de trimetilclorosilano o de HCl etérico.
A continuación precipita la sal HCl del
compuesto de fórmula general I formado.
Los compuestos de fórmula general I se pueden
transformar en sus sales de forma conocida en sí con ácidos
fisiológicamente compatibles, por ejemplo con los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico,
acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico,
láctico, cítrico, glutámico y/o aspártico. La salificación se lleva
a cabo preferentemente en un disolvente, por ejemplo en dietil éter,
diisopropil éter, acetato de alquilo, acetona y/o
2-butanona. Además, para la preparación de los
clorhidratos también es adecuado el trimetilclorosilano en metil
etil cetona.
Las
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
sustituidas de fórmula general I según la invención son
toxicológicamente inocuas y, en consecuencia, constituyen principios
activos farmacéuticos adecuados.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en medicamentos que contienen como principio activo como
mínimo una
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
sustituida de fórmula general I y/o sus sales de ácidos
fisiológicamente compatibles.
En consecuencia, otro objeto de la invención
también consiste en la utilización de como mínimo una
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
sustituida de fórmula general I, y/o de sus sales de ácidos
fisiológicamente compatibles, para la producción de medicamentos
para el tratamiento del dolor, la epilepsia y/o la esquizofrenia y/o
enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson,
y/o isquemias cerebrales y/o infartos cerebrales y/o psicosis
debidas a un alto nivel de aminoácidos y/o edemas cerebrales y/o
estados carenciales del sistema nervioso central, principalmente
hipoxias y/o anoxias y/o demencia por SIDA y/o encefalomielitis y/o
síndrome de Tourette y/o asfixia perinatal y/o tinnitus y/o para la
profilaxis de ataques de apoplejía.
Para preparar las formulaciones farmacéuticas
correspondientes, además de como mínimo una
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
sustituida de fórmula general I también se utilizan materiales de
soporte, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes
y/o ligantes. La elección de las sustancias auxiliares y de la
cantidad a utilizar de las mismos depende de si el medicamento se
ha de administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local, por ejemplo
sobre infecciones de la piel, mucosas u ojos. Para la
administración oral son adecuados los preparados en forma de
pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, y
para la administración parenteral, tópica y por inhalación son
adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil
reconstitución y aerosoles. Los compuestos de fórmula general I
según la invención en un depósito en forma disuelta o en un
emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de penetración
en la piel, son preparados adecuados para la administración
percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea
pueden liberar los compuestos de fórmula general I según la
invención de forma retardada.
La cantidad de principio activo a administrar a
los pacientes varía en función de su peso, del tipo de
administración, de la indicación y de la gravedad de la afección.
Normalmente se administran entre 50 y 500 mg/kg de como mínimo una
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
de fórmula general I.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más
detalladamente la invención, pero no delimitan la idea general de
la misma.
Los rendimientos de los compuestos producidos no
han sido optimizados.
Todas las temperaturas de fusión están sin
corregir.
Siempre que no se indique de otra manera, se
utilizó éter de petróleo con un intervalo de ebullición de 50 a
70ºC. La indicación "éter" significa dietil éter.
Como fase estacionaria para la cromatografía en
columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040 a 0,063 mm) de la firma E.
Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se
llevaron a cabo en placas preparadas para HPLC, Kieselgel 60 F 254,
de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los eluyentes para
todos los análisis cromatográficos se indicadan siempre en
volumen/volumen.
Boc significa terc-butiloxicarbonilo.
THF significa tetrahidrofurano.
1ª
Etapa
Para sintetizar
8-ciclohex-1-enil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
IV se disolvieron 54 ml (0,5 mol) de ciclohexanona junto con 200 ml
(1,5 mol) de 1,4
dioxa-8-azaespiro[4.5]decanos
III en 0,5 l de dietil éter y la solución se agitó durante media
hora. Después se añadieron gota a gota 31 ml de tetracloruro de
titanio en 0,5 l de n-hexano a 0ºC durante un
período de 60 minutos. Una vez finalizada la adición, la carga se
calentó lentamente a 20ºC y se agitó durante otras 24 h. El
precipitado formado se aspiró y se retiró. El filtrado se concentró
y la reacción continuó directamente. Se obtuvo un rendimiento de 83
g (0,37 mol, 71%).
2ª
Etapa
83 g (0,37 mol) de
8-ciclohex-1-enil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
IV se hicieron reaccionar con 200 ml (2 mol) de una disolución de
cloruro de fenil-magnesio V. Para ello se cargaron
52 ml de trimetilclorosilano en 0,75 l de cloruro de metileno con 2
ml de agua y después se añadió gota a gota la enamina IV. A
continuación se añadió el reactivo de Grignard bajo enfriamiento en
baño helado y la mezcla se agitó durante 3 h. Después se hidrolizó
con 200 ml de una disolución de cloruro de amonio y la fase acuosa
se extrajo con 0,5 l de cloruro de metileno. El producto VI se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con
diisopropil éter. Se obtuvo un rendimiento de 36 g (0,12 mol,
32%).
3ª
Etapa
La amina VI se hidrolizó en un siguiente paso y
precipitó en forma del clorhidrato VII. Para ello se mezclaron 36 g
(0,12 mol) de VI con 250 ml de HCl concentrado a 20ºC y la mezcla se
agitó durante 12 h. Después se alcalinizó con una disolución
amoniacal y se extrajo con dietil éter. La base libre precipitó en
forma de clorhidrato con trimetilclorosilano. Se obtuvo un
rendimiento de 21 g (0,072 mol, 60%).
4ª
Etapa
Después de la liberación del clorhidrato VII en
la base libre VIII, se llevó a cabo la reacción con bromuro de
2-fluorofenil-magnesio IX para
obtener X y, después de precipitar en forma de clorhidrato, obtener
XI.
5ª
Etapa
El clorhidrato XI se calentó a 50ºC durante 24 h
en ácido fórmico como disolvente y reactivo. A continuación se
retiró el ácido fórmico en vacío y el residuo se agitó en éter.
Después de extraer con éter en alcalino y precipitar en forma de
clorhidrato con HCl/éter en acetona, se obtuvo 1 en forma de un
sólido incoloro.
En total se formaron 175 mg. El punto de fusión
del compuesto 1 era de aproximadamente 186ºC.
Ejemplo
1a
La síntesis del compuesto 1 se llevó a cabo como
en el Ejemplo 1, pero el paso 2 se modificó de la siguiente
manera:
86,3 g (0,386 mol) de
8-ciclohex-1-enil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
IV se cargaron en diclorometano y se enfriaron a una temperatura de
-10ºC a -15ºC. A la solución se añadieron gota a gota 100 ml de HCl
etérico al 20 por ciento (pH 1). Esta solución se añadió gota a
gota durante 5 horas a 580 ml de una disolución comercial de
bromuro de fenil-magnesio (1M en THF;
correspondiente a 0,58 mol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Después se hidrolizó con aproximadamente
200 ml de una disolución de cloruro de amonio y se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se
concentró en vacío hasta sequedad. Para precipitar el clorhidrato,
la base cruda se disolvió en aproximadamente 1 l de dietil éter y
se mezcló a 0ºC con 60 ml de HCl etérico (pH 2-3).
Se obtuvo un rendimiento de 99,6 g (76%).
Ejemplo
1b
Después del segundo procedimiento según la
invención se llevó a cabo la síntesis del compuesto 1 de la
siguiente manera:
1ª
Etapa
A 27,6 ml de una disolución comercial de cloruro
de isopropil-magnesio (2M en THF) se añadió gota a
gota a 0ºC una solución de 11,14 g de
2-fluoroyodobenceno en 25 ml de THF. Quince minutos
después se añadió una disolución de 10 g (50,2 mmol) de
Boc-piperidona XIII en 25 ml de THF. La solución se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se hidrolizó
con aproximadamente 100 ml de una disolución de cloruro de amonio y
se extrajo con dietil éter. La fase orgánica se secó con sulfato de
sodio y se concentró en vacío hasta sequedad. Se obtuvo un
rendimiento crudo de 15,8 g (cuantitativo). El producto XIV se
sometió a reacción en crudo una vez con HCl y una vez con HBr:
2ª
Etapa
14,2 g (48,08 mmol) del compuesto XIV se
disolvieron en HCl al 32 por ciento y se agitaron a temperatura
ambiente durante la noche. Utilizando dietil éter, en primer lugar
se extrajo contra la fase acuosa ácida y después contra la fase
acuosa ajustada a un valor alcalino con amoníaco. La fase orgánica
se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó por
destilación en vacío. El producto crudo se disolvió en una mezcla
acetona-dietil éter y el clorhidrato XV precipitó
con una disolución de HCl etérico. La reacción produjo un
rendimiento de 3,0 g (29%).
\newpage
2ª
Etapa
10,6 g (35,89 mmol) del compuesto XIV se
suspendieron en aproximadamente 100 ml de ácido bromhídrico al 32
por ciento y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente.
Después de concentración en vacío, se extrajo contra dietil éter,
primero de forma ácida y después básica. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó por destilación
en vacío. El producto crudo se disolvió en una mezcla
acetona-dietil éter y el clorhidrato XV precipitó
con HCl etérico. La reacción produjo un rendimiento de 3,9 g
(51%).
La reacción posterior del clorhidrato XV se
llevó a cabo tal como se ha descrito anteriormente para este
procedimiento.
La síntesis del compuesto 2 se llevó a cabo de
forma análoga a la del compuesto 1. En la cuarta etapa se utilizó
bromuro de 3-fluorofenil-magnesio en
lugar de bromuro de
2-fluorofenil-magnesio. De este modo
se obtuvieron 142 mg del compuesto 2. El punto de descomposición
era de aproximadamente 165ºC.
La síntesis del compuesto 3 se llevó a cabo de
forma análoga a la del compuesto 1. En la cuarta etapa se utilizó
bromuro de 4-fluorofenil-magnesio en
lugar de bromuro de
2-fluorofenil-magnesio. De este modo
se obtuvieron 300 mg del compuesto 3. El punto de descomposición
era de aproximadamente 170ºC.
La síntesis del compuesto 4 se llevó a cabo de
forma análoga a la del compuesto 1. En la cuarta etapa se utilizó
bromuro de 2-metoxifenil-magnesio en
lugar de bromuro de
2-fluorofenil-magnesio. De este modo
se obtuvieron 168 mg del compuesto 4. El punto de fusión era de
aproximadamente 242ºC.
La síntesis del compuesto 5 se llevó a cabo de
forma análoga a la del compuesto 1. En la cuarta etapa se utilizó
bromuro de 3-metoxifenil-magnesio en
lugar de bromuro de
2-fluorofenil-magnesio. De este modo
se obtuvieron 202 mg del compuesto 5. El punto de fusión era de
aproximadamente 214ºC.
La síntesis del compuesto 6 se llevó a cabo de
forma análoga a la del compuesto 1. En la cuarta etapa se utilizó
bromuro de 4-metoxifenil-magnesio en
lugar de bromuro de
2-fluorofenil-magnesio. De este modo
se obtuvieron 168 mg del compuesto 6. El punto de fusión era de
aproximadamente 152ºC.
La síntesis del compuesto 7 se llevó a cabo de
forma análoga a la del compuesto 1. En la cuarta etapa se utilizó
bromuro de 2-metilfenil-magnesio en
lugar de bromuro de
2-fluorofenil-magnesio. De este modo
se obtuvieron 160 mg del compuesto 7. El punto de fusión era de
aproximadamente 199ºC.
La síntesis del compuesto 8 se llevó a cabo de
forma análoga a la del compuesto 1. En la cuarta etapa se utilizó
bromuro de 3-metilfenil-magnesio en
lugar de bromuro de
2-fluorofenil-magnesio. De este modo
se obtuvieron 197 mg del compuesto 8. El punto de fusión era de
aproximadamente 192ºC.
La síntesis del compuesto 9 se llevó a cabo de
forma análoga a la del compuesto 1. En la cuarta etapa se utilizó
bromuro de 4-metilfenil-magnesio en
lugar de bromuro de
2-fluorofenil-magnesio. De este modo
se obtuvieron 194 mg del compuesto 9. El punto de fusión era de
aproximadamente 169ºC.
La síntesis del compuesto 10 se llevó a cabo de
forma análoga a la del compuesto 1. En la cuarta etapa se utilizó
bromuro de
2-metilsulfanilfenil-magnesio en
lugar de bromuro de
2-fluorofenil-magnesio. De este modo
se obtuvieron 94 mg del compuesto 10. El punto de fusión era de
aproximadamente 206ºC.
La síntesis del compuesto 11 se llevó a cabo de
forma análoga a la del compuesto 1. En la cuarta etapa se utilizó
bromuro de 2-clorofenil-magnesio en
lugar de bromuro de
2-fluorofenil-magnesio. De este modo
se obtuvieron 113 mg del compuesto 11. El punto de fusión era de
aproximadamente 98ºC.
Ejemplo comparativo
1
Se sintetizó el compuesto de acuerdo con la
Tabla 6 con R^{11} = H y CH(Z^{1})(Z^{2}) = benzhidrilo
según el documento WO 00/06545 (véase página 41).
Ejemplo comparativo
2
Se sintetizó el compuesto según el Ejemplo 1 del
documento WO 00/06545 (véase página 15).
El efecto analgésico de los compuestos según la
invención se ensayó en ratones mediante el test Writhing inducido
por fenilquinona, modificado según I.C. Hendershot, J. Forsaith en
J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240 (1959). Para ello se
utilizaron ratones macho con un peso de 25 a 30 g. Se formaron
grupos de 10 animales por dosis de sustancia que, 10 minutos
después de la administración intravenosa de las sustancias de
ensayo, recibieron una administración vía intraperitoneal de 0,3
ml/ratón de una solución acuosa al 0,02% de fenilquinona
(Phenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; preparación de la
solución por adición de un 5% de etanol y conservación en baño de
agua a 45ºC). Los animales se introdujeron por separado en jaulas de
observación. Mediante un contador de pulsador se contó la cantidad
de movimientos de extensión inducidos por el dolor (denominados
reacciones Writhing = flexión del cuerpo con extensión de las
extremidades traseras) 5 a 20 minutos después de la administración
de fenilquinona. Como control se utilizaron animales a los que sólo
se les administró una solución fisiológica de cloruro sódico con
fenilquinona.
Todas las sustancias se ensayaron a la dosis
estándar de 10 mg/kg. La inhibición porcentual (% de inhibición) de
las reacciones Writhing por una sustancia se calculó de acuerdo con
la siguiente fórmula:
% \
Inhibición = \left[\frac{reacciones \ Writhing \ en \ animales \
tratados}{reacciones \ Writhing \ en \ animales \ control} x 100
\right]
Todos los compuestos según la invención
estudiados mostraron un efecto analgésico de intensidad media a
fuerte.
En la Tabla 1 se resumen los resultados de los
análisis Writhing seleccionados.
Los análisis para determinar la afinidad de los
compuestos de fórmula I según la invención por el receptor
\mu-opiáceo se llevaron a cabo en homogenados de
membrana cerebral (homogenado de cerebro de ratas Wistar macho sin
cerebelo, puente de Varolio ni médula oblonga).
Para ello, cerebros de rata recién preparados en
cada caso se homogeneizó bajo enfriamiento con hielo en 50 mmol/l
de tris-HCl (pH 7,4) y se centrifugó durante 10
minutos a 5.000 g y 4ºC. Después de realizar una decantación y
desechar el sobrenadante y de recoger y homogeneizar de nuevo el
sedimento de membrana en 50 mmol/l de tris-HCl (pH
7,4), el homogenado se centrifugó a continuación durante 20 minutos
a 20.000 g y 4ºC. Este paso de lavado se repitió nuevamente.
Después de decantó el sobrenadante y el sedimento de membrana se
homogeneizó en 50 mmol/l de tris-HCl frío, 20% de
glicerol (p/v), 0,01% de bacitracina (p/v) (pH 7,4) y se congeló en
partes alícuotas hasta la realización de los ensayos. Para realizar
los ensayos de unión al receptor, las partes alícuotas se
descongelaron y se diluyeron 1:10 con el tampón de ensayo de unión.
En el ensayo de unión, como tampón se utilizó 50 mmol/l
tris-HCl, 5 mmol/l MgCl_{2} (pH 7,4), y como
ligando radiactivo 1 nmol/l de naloxona tritiada. Los resultados se
muestran en la Tabla 2.
La afinidad por el recepto
\mu-opiáceo humano se determinó en una carga
homogénea en placas de microtituladas. Para ello se prepararon
series de diluciones de las sustancias a ensayar y se incubaron en
un volumen total de 250 \mul durante 90 minutos a temperatura
ambiente con un preparado de membrana de receptor (15 - 40 \mug
proteína/250 \mul carga de incubación) de células
CHO-K1 que expresan el receptor
\mu-opiáceo humano
(RB-HOM-Rezeptormembran-Präparation
de la firma NEN, Zaventem, Bélgica) en presencia de 1 nmol/l del
ligando radiactivo [^{3}H]-diprenorfina (NET1121,
firma NEN, Zaventem, Bélgica) y de 1 mg de perlas
WGA-SPA (Wheat germ agglutinin SPA Beads de la
firma Amersham/Pharmacia, Friburgo, Alemania). Como tampón de
incubación se utilizó 50 mmol/l tris-HCl
complementado con un 0,05% de azida sódica y un 0,06% de
seroalbúmina bovina. Para determinar la unión no específica se
añadieron adicionalmente 25 \mumol/l de naloxona. Después de
transcurrir los noventa minutos de incubación, las placas
microtituladas se centrifugaron durante 20 minutos a 1.000 g y la
radiactividad se midió en un \beta-counter
(Microbeta-Trilux, firma PerkinElmer Wallac,
Friburgo, Alemania). Partiendo del desplazamiento porcentual del
ligando radiactivo de su unión con el receptor
\mu-opiáceo humano a diferentes concentraciones
de las sustancias tampón se calcularon las concentraciones de
inhibición IC_{50} que provocan un desplazamiento de un 50 por
ciento del ligando radiactivo. Por conversión según la relación de
Cheng-Prusoff se obtuvieron los valores K_{i}
para las sustancias de ensayo. Los resultados se muestran en la
Tabla 3.
Los análisis para determinar el efecto
antagonista NMDA del compuesto correspondiente de fórmula I se
llevaron a cabo en homogenados de membrana cerebral (homogenado de
cerebro de ratas Wistar macho sin cerebelo, puente de Varolio ni
médula oblonga (Charles River, Sulzfeld, Alemania)). Para ello,
cerebros de rata recién preparados, después de separar el cerebelo,
el puente de Varolio y la médula oblonga, se desintegraron en 50
mmol/l tris-HCl (pH 7,7) en un
Polytron-Homogenisator (modelo PT3000, Kinematika
AG, Littau, Suiza) a 6.000 revoluciones por minuto (r.p.m.) durante
1 minuto bajo enfriamiento con hielo, y a continuación se
centrifugaron durante 15 minutos a 4ºC y 60.000 g. Después de
llevar a cabo una decantación y desechar el sobrenadante, y de
recoger la pella de membrana en 50 mmol/l tris-HCl
(pH 7,7) y someterla a desintegración en un Homogenisator a 2.000
r.p.m. durante 1 minuto, se llevó a cabo de nuevo una centrifugación
durante 15 minutos a 4ºC y 60.000 g. El sobrenadante se desechó y
la pella de membrana se homogeneizó en 50 mmol/l de
tris-HCl (pH 7,7) (2.000 r.p.m. durante 1 minuto) y
se congeló a -70ºC en partes alícuotas.
Para el ensayo de unión al receptor, en cada
caso se descongelaron partes alícuotas y a continuación se
centrifugaron durante 15 minutos a 4ºC y 60.000 g. Después de
decantación y desechado el sobrenadante, para el ensayo de unión la
pella de membrana se recogió con un tampón de ensayo de unión y se
homogeneizó (2.000 r.p.m. durante 1 minuto). Como tampón de ensayo
de unión se utilizó 5 mmol/l tris/HCl (pH 7,7) suplementados con 30
\mumol/l de glicina y 100 \mumol/l de ácido glutámico.
Como ligando marcado de forma radiactiva se
añadió 1 nmol/l de (^{3}H)-(+)-MK801
((5R,10S)-(+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo(a,d)ciclohepten-5,10-imina
(NET-972, NEN, Colonia, Alemania). La proporción de
unión no específica se determinó en presencia de 10 \mumol/l de
(+)-MK801 no marcado de forma radiactiva (RBI/Sigma,
Deisenhofen, Alemania). En otras cargas se añadieron series de
concentraciones de los compuestos correspondientes según la fórmula
I y se calculó el desplazamiento del ligando radiactivo de su unión
específica al receptor NMDA. Todas las cargas se realizaron como
determinaciones triples. Las cargas se incubaron en cada caso
durante 40 minutos a 25ºC en un baño de agua y a continuación se
recogieron por filtración a través de un filtro de fibra de vidrio
(GF/B) (tipo Whatman GF/B, Hassel, Munich, Alemania) para
determinar el ligando radiactivo unido al homogenado de membrana
cerebral. La radiactividad retenida por los filtros en la fibra de
vidrio se midió en un \beta-Counter (Packard
TRI-CARB Liquid Szintillation Analyzer 2000CA,
Packard Instrument, Meriden, CT 06450, USA) después de añadir
escintilador (escintilador "Ready Protein", Beckmann Coulter
GmbH, Krefeld, Alemania).
La inhibición porcentual resultante de cargas
triples de la unión específica del ligando
(^{3}H)-(+)-MK801 en presencia de 10 \mumol/l
en cada caso del compuesto de fórmula general I correspondiente
sirve como medida de la afinidad de dicho compuesto por el sitio de
unión (+)-MK801 del receptor NMDA ionotrópico.
A partir de cargas con series de concentraciones
de estos compuestos de fórmula general I se calcularon valores
IC_{50} (concentración de los compuestos sustituidos con un
desplazamiento de un 50% del ligando radiactivo de su unión
específica) de acuerdo con la ley de acción de masas mediante
regresión no lineal. A partir de estos valores IC_{50} se
calcularon valores K_{i} de acuerdo con la ecuación de
Cheng-Prusoff (Y. Cheng, W.H. Prusoff, 1973,
Biochem. Pharmacol., 22, páginas 3099-3108).
Los resultados se muestran en las Tablas 2 y
3.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos según la invención presentan
ventajosamente una proporción muy equilibrada de efecto agonista
\mu y antagonista NMDA (desviación entre los valores K_{i}
correspondientes por principio no superiores a factor 10) en
comparación con los compuestos según el documento WO 00/06545 y, en
consecuencia, son especialmente adecuados para el tratamiento de
dolores neuropáticos y de las enfermedades arriba mencionadas.
La eficacia in vivo se demostró sobre
todo en el caso del compuesto según el Ejemplo 1.
Los antagonistas de NMDA inhiben la tasa de
descarga aumentada de neuronas espinales inducible con una
estimulación eléctrica repetitiva. Este fenómeno se denomina
fenómeno wind-up (sensibilización central)
(Chizh, B.A., y Headley, P.M. (1994)
Thyrotropin-releasing hormone
(TRH)-induced facilitation of spinal
neurotransmission: a role for NMDA receptors. Neuropharmacology,
vol. 33, 115-121).
El compuesto según el Ejemplo 1 se analizó a una
dosis de 21,5 mg/kg i.v de acuerdo con la metodología descrita en
la referencia bibliográfica arriba indicada. Este compuesto inhibió
el fenómeno wind-up en ratas (inhibición
70%) y, en consecuencia, muestra un efecto in vivo esperable
en caso de un antagonismo NMDA disponible de forma central de una
sustancia. En cambio, la misma concentración del compuesto según el
Ejemplo comparativo 1 no mostraba ninguna influencia en el fenómeno
wind-up.
Los compuestos según la invención presentan la
fórmula general de la solicitud WO 00/06545, pero no están
mencionados expressis verbis en dicho documento y tampoco
forman parte de los compuestos preferentes indicados en el mismo.
Sus propiedades se destacan claramente en comparación con las de los
compuestos ya publicados.
Claims (22)
1.
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
sustituidas de fórmula general I,
donde R^{1} significa
alquilo(C_{1}-C_{5}) (ramificado o no
ramificado), halógeno (excepto 4-Cl),
O-alquilo(C_{1}-C_{5})
(ramificado o no ramificado),
S-alquilo(C_{1}-C_{5})
(ramificado o no ramificado), y/o sus sales de ácidos
fisiológicamente
compatibles.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{1} significa metilo, cloro
(excepto en la posición 4), flúor, metoxi o metilsulfanilo.
3. Compuestos según la reivindicación
1:
-
4-(2-fluorofenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente;
-
4-(3-fluorofenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente;
-
4-(4-fluorofenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente;
-
4-(2-metoxifenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente;
-
4-(3-metoxifenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente;
-
4-(4-metoxifenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente;
-
4-(2-metilfenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente;
-
4-(3-metilfenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente;
-
4-(4-metilfenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente;
-
4-(2-metilsulfanilfenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente;
-
4-(2-clorofenil)-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o su clorhidrato corrrespondiente.
4. Procedimiento para la preparación de
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrapiridinas
de fórmula general I según la reivindicación 1, en el que se somete
a reacción ciclohexanona (fórmula II) con
1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
(fórmula III) en presencia de tetracloruro de titanio para obtener
la enamina de fórmula IV
la cual se somete a reacción con un
haluro de fenil-magnesio (fórmula V) en presencia de
trimetilclorosilano para obtener la amina de fórmula
VI,
\vskip1.000000\baselineskip
a continuación la amina obtenida de
fórmula VI se hidroliza en su forma clorhidrato de fórmula
VII
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener la base libre de la
fórmula VIII, y a continuación se lleva a cabo la reacción con un
reactivo de Grignard IX para obtener los compuestos
X,
\vskip1.000000\baselineskip
que, después de precipitar en forma
de clorhidrato
XI,
se someten a reacción con ácido
fórmico para obtener los compuestos de fórmula general I, que se
purifican de acuerdo con métodos habituales y se aíslan en forma de
sales de ácidos fisiológicamente
compatibles.
5. Procedimiento para la preparación de
un compuesto de fórmula I según la reivindicación 4,
caracterizado porque, en el paso 2 de la reacción de
Grignard, la enamina (fórmula IV) reacciona directamente con un
haluro de fenil-magnesio (fórmula V), que se carga
previamente, en presencia de HCl etérico, para obtener la amina de
fórmula VI.
6. Procedimiento para la preparación de
un compuesto de fórmula I según la reivindicación 4,
caracterizado porque se somete a reacción la ciclohexanona
(fórmula II) con
1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
(fórmula III) en presencia de cianuro de potasio y ácido
clorhídrico para obtener el aminonitrilo de la fórmula XII
que se somete a reacción a su vez
con fenil-reactivos de Grignard para obtener la
amina de fórmula
VI,
y los pasos de procedimiento
posteriores se llevan a cabo tal como se ha descriro
anteriormente.
\newpage
7. Procedimiento para la preparación de
4-fenil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,6-tetrapiridinas
de fórmula general I según la reivindicación 1, en el que se somete
a reacción
N-terc-butiloxicarbonil-4-piperidona
(fórmula XIII) y un reactivo de Grignard (fórmula IX) para obtener
el compuesto de fórmula XIV,
a partir del cual se disocia el
grupo protector terc-butiloxicarbonilo con un ácido,
preferentemente HCl, HBr o HBr/ácido acético glacial o ácido
fórmico, y se elimina el agua, con lo que se obtiene el compuesto
XV en forma de sal
HCl,
que se somete a reacción con
cloruro de titanio(IV) y ciclohexanona (fórmula II) para
obtener la enamina de fórmula XVI
correspondiente,
\newpage
la cual se somete a reacción con un
halouro de fenil-magnesio en presencia de
trimetilclorosilano o HCl
etérico,
y a continuación se precipita la
sal HCl del compuesto de fórmula general I
formada.
8. Medicamento que contiene como
principio activo como mínimo un compuesto de fórmula general I según
la reivindicación 1 y/o sus sales de ácidos fisiológicamente
compatibles.
9. Utilización de como mínimo un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de
un medicamento para luchar contra el dolor.
10. Utilización de como mínimo un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de
un medicamento para el tratamiento de la epilepsia y/o la
esquizofrenia.
11. Utilización de como mínimo un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de
un medicamento para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas.
12. Utilización de como mínimo un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de
un medicamento para el tratamiento de isquemias cerebrales.
13. Utilización de como mínimo un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de
un medicamento para el tratamiento del infarto cerebral.
14. Utilización de como mínimo un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de
un medicamento para el tratamiento de psicosis debidas a un alto
nivel de aminoácidos.
15. Utilización de como mínimo un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de
un medicamento para el tratamiento de edemas cerebrales.
16. Utilización de como mínimo un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de
un medicamento para el tratamiento de estados carenciales del
sistema nervioso central.
17. Utilización de como mínimo un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de
un medicamento para el tratamiento de la demencia por SIDA.
18. Utilización de como mínimo un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de
un medicamento para el tratamiento de la encefalomielitis.
19. Utilización de como mínimo un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de
un medicamento para el tratamiento del síndrome de Tourette.
20. Utilización de como mínimo un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de
un medicamento para el tratamiento de la asfixia perinatal.
21. Utilización de como mínimo un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de
un medicamento para el tratamiento del tinnitus.
22. Utilización de como mínimo un
compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 y/o de sus
sales de ácidos fisiológicamente compatibles para la producción de
un medicamento para la profilaxis de ataques de apoplejía.
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