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ES2261696T3 - Derivados de heteroarilheteroalquilaminas y su uso como inhibidores de la sintasa de oxido nitrico. - Google Patents

Derivados de heteroarilheteroalquilaminas y su uso como inhibidores de la sintasa de oxido nitrico.

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Publication number
ES2261696T3
ES2261696T3 ES02749497T ES02749497T ES2261696T3 ES 2261696 T3 ES2261696 T3 ES 2261696T3 ES 02749497 T ES02749497 T ES 02749497T ES 02749497 T ES02749497 T ES 02749497T ES 2261696 T3 ES2261696 T3 ES 2261696T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyridinecarbonitrile
amino
propyl
compound
trifluoromethyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02749497T
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy Birkinshaw
David Cheshire
Stephen Connolly
Timothy Luker
Antonio Mete
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
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Abstract

¿ Un compuesto de fórmula (I) en donde: X representa H, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, halógeno, OH, NHR9, CN, C=CH, NO2, CHO, COCH3 o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor o con un grupo OH; Y representa alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, halógeno, OH, CN, C=CH, NO2, CHO, COCH3 o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor; uno de T, U y W representa N y los otros dos representan independientemente CR4; y cada grupo R4 representa independientemente H, F o CH3; V representa O o S(O)n; n representa un número entero 0, 1 ó 2; Q representa CH2 o (CH2)2; R1 representa fenilo o un anillo aromático heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo fenilo o aromático heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CN, NO2 o NR5R6; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor; R2 y R3 representan independientemente H, alquilo C1 a 4 o cicloalquilo C3 a 6; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi C1 a 4, halógeno, hidroxi, ¿Z¿NR7R8, fenilo o un anillo aromático o heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo fenilo o aromático heterocíclico sustituido opcionalmente además con halógeno, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, CF3, OCF3, OH, CN o NO2; Z representa ¿CO¿ o un enlace; R5, R6, R7 y R8 representan independientemente H o alquilo C1 a 4; R9 representa H o alquilo C1 a 4; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de heteroarilheteroalquilaminas y su uso como inhibidores de la sintasa de óxido nítrico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de heteroarilheteroalquilaminas, procesos para su preparación, composiciones que los contienen y su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
El óxido nítrico se produce en las células de mamífero a partir de L-arginina por la acción de sintasas específicas de óxido nítrico (NOSs). Estas enzimas están comprendidas en dos clases distintas - NOS constitutivas (cNOS) y NOS inducibles (iNOS). Hasta ahora se han identificado dos NOSs constitutivas y una NOS inducible. De las NOSs constitutivas, una enzima endotelial (eNOS) está implicada con la relajación de la musculatura lisa y la regulación de la presión sanguínea y el flujo sanguíneo, en tanto que la enzima neuronal (nNOS) parece estar implicada en la regulación de diversas funciones biológicas. La NOS inducible ha sido implicada particularmente en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias. La regulación de estas enzimas debería ofrecer por consiguiente un potencial considerable en el tratamiento de una gran diversidad de estados de enfermedad (J.E. McDonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31, 221-230).
Se han realizado esfuerzos considerables a fin de identificar compuestos que actúan como inhibidores específicos de una o más isoformas de la enzima sintasa del óxido nítrico. El uso de tales compuestos en terapia ha sido también reivindicado extensamente.
El documento GB 2.060.622 describe ciertas 3-aril-3-ariloxialquilaminas útiles, por ejemplo, como agentes antidepresivos.
Los documentos EP 0 399 504 y EP 0 571 685 describen ariloxiheteroarilpropilaminas que tienen actividad contra la sobrecarga de calcio en las células del cerebro.
El documento US 4.666.910 describe (2-fenil-2-(piridil-oxi o -tio)-etil)aminas que tienen propiedades antidepresivas.
El documento JP 51.044.934 describe sales de amonio cuaternario que poseen actividad anticolinérgica.
El documento EP 0 707 007 describe (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridil-metilaminometil]-cromano que tiene utilidad como agonista y antagonista de la serotonina.
Exposición de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
en la cual:
X representa H, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, halógeno, OH, NHR^{9}, CN, C\equivCH, NO_{2}, CHO, COCH_{3} o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor o con un grupo OH;
Y representa alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, halógeno, OH, CN, C\equivCH, NO_{2}, CHO, COCH_{3} o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor;
uno de T, U y W representa N y los otros dos representan independientemente CR^{4}; y cada grupo R^{4} representa independientemente H, F o CH_{3};
V representa O o S(O)_{n};
n representa un número entero 0, 1 ó 2;
Q representa CH_{2} o (CH_{2})_{2};
R^{1} representa fenilo o un anillo aromático heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo fenilo o aromático heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CN, NO_{2} o NR^{5}R^{6}; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor;
R^{2} y R^{3} representan independientemente H, alquilo C1 a 4 o cicloalquilo C3 a 6; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi C1 a 4, halógeno, hidroxi, -Z-NR^{7}R^{8}, fenilo o un anillo aromático o heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo fenilo o aromático heterocíclico sustituido opcionalmente además con halógeno, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, CF_{3}, OCF_{3}, OH, CN o NO_{2};
Z representa -CO- o un enlace;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan independientemente H o alquilo C1 a 4;
R^{9} representa H o alquilo C1 a 4; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se reconocerá que los compuestos de fórmula (I) en la cual W representa N y X representa OH pueden existir en la forma tautómera alternativa (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Estructuras tautómeras análogas existirán también para los compuestos de fórmula (I) en la cual T representa N y X representa OH; o en la cual U representa N e Y representa OH. Todos los tautómeros posibles de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas enantiómeras. Todos los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos están incluidas dentro del alcance la invención.
En una realización particular, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la cual:
X representa H, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, halógeno, OH, CN, C\equivCH, NO_{2}, CHO, COCH_{3} o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido además opcionalmente con uno o más átomos de flúor o con un grupo OH;
Q representa CH_{2};
R^{2} y R^{3} representan independientemente H, alquilo C1 a 4 o cicloalquilo C3 a 6; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi C1 a 4, halógeno, hidroxi, -Z-NR^{7}R^{8}, fenilo o un anillo aromático o heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo fenilo o aromático heterocíclico sustituido opcionalmente además con halógeno, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, CF_{3}, OCF_{3}, CN o NO_{2};
y R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, n, T, U, Y, V y W son como se define arriba.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen la ventaja de que los mismos son inhibidores de la enzima sintasa del óxido nítrico (NOS). En general, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen la ventaja de que son inhibidores de la isoforma inducible de la enzima sintasa del óxido nítrico (iNOS). Ciertos compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tiene la ventaja de que son adicional o alternativamente inhibidores de la isoforma neuronal de la enzima sintasa del óxido nítrico (nNOS). En general, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen la ventaja de que exhiben selectividad para la inhibición de iNOS y/o nNOS en comparación con la inhibición de la isoforma endotelial, eNOS.
La invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) o una de sus sales, enantiómeros o racematos farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con la invención, se proporciona también un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento.
Un aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades inflamatorias.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también ventajosamente en combinación con una segunda sustancia farmacéuticamente activa; particularmente en combinación con un inhibidor de las ciclooxigenasas; más particularmente en combinación con un inhibidor selectivo de la isoforma inducible de ciclooxigenasa (COX-2). Así, en un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un inhibidor de COX-2 para el tratamiento de la inflamación, enfermedades inflamatorias y trastornos relacionados con la inflamación.
En una realización, V representa S(O)_{n} y n representa 0.
En otra realización, V representa O.
En otra realización, X e Y representan independientemente Br, Cl, CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{3}CH_{2}, NH_{2}, OCH_{3}, COCH_{3} o CN. En otra realización adicional, Y representa CN.
En realizaciones adicionales, R^{1} representa fenilo, piridilo, tienilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo o tiazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CN, NO_{2} o NR^{5}R^{6}; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor.
En una realización, R^{2} representa H o alquilo C1 a 4; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con hidroxi. En otra realización, R^{2} representa H o CH_{3}.
En una realización, R^{3} representa H o CH_{3}.
En una realización, cada R^{4} representa H o F.
En otra realización, uno de los grupos T, U y W representa N, y los otros dos grupos representan independientemente CH o CF. En una realización particular, W representa N y T y U representan cada uno CH.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (I) tienen la estereoquímica absoluta que se muestra en la fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la cual V representa O o S; X e Y representan independientemente Br, Cl, CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{3}CH_{2}, NH_{2}, OCH_{3}, COCH_{3} o CN; R^{1} representa fenilo, piridilo, tienilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituidos; R^{2} representa H o alquilo C1 a 4; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con hidroxi; R^{3} representa H o CH_{3}; R^{4} representa H o F; uno de los grupos T, U y W representa N, y los otros dos grupos representan independientemente CH o CF; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Compuestos particulares de la invención incluyen:
2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenilpropil]oxi]-6-trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-(fluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-(difluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-tienil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(3-hidroxipropil)amino]-1-(3-tienil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
3-[[(3R)-3-[[3-ciano-6-(trifluorometil)-2-piridinil]-oxi]-3-(3-tienil)propil]amino]-N-metil-propanamida;
2-[[3-amino-1-(5-isotiazolil)propil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(2-tiazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
(R)-2-(3-dimetilamino-1-isoxazol-5-il-propoxi)-6-trifluorometil-nicotinonitrilo;
6-amino-4-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
\gamma-[(5-cloro-2-metoxi-4-piridinil)tio]-(\gamma5R)-5-isoxazolpropanamina,
4-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-(5-isoxazolil)-propil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(3-metil-4-isoxazolil)propoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[3-amino-1-(5-isotiazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(5-isotiazolil)propoxi]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(3-isotiazolil)propoxi]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(5-metil-3-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[(1R)-3-amino-1-(3-isoxazolil)propil]oxi]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[3-amino-1-(4-metil-3-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(2-oxazolil)propoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[3-amino-1-(4-cloro-5-tiazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[1-(4-cloro-1,3-tiazol)-5-il)-3-(metilamino)propoxi]-6-metilnicotinonitrilo;
2-[[1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propil]oxi]-piridina-3-carbonitrilo;
6-acetil-2-[[3-(metilamino)-1-fenilpropil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
5-fluoro-6-metil-2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenilpropil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
6-etil-5-fluoro-2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenilpropil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)metilamino]-1-fenilpropil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)propilamino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(3-hidroxipropil)amino]-1-fenilpropil]-oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-(metilpropilamino)-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-1-fenil-3-[(fenilmetil)amino]propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-fenilpropil]-oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[[2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[4-amino-1-(5-isoxazolil)butoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[4-amino-1-(5-isoxazolil)butil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[4-amino-1-(5-isoxazolil)butil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alquilo C1 a 4" al que se hace referencia en esta memoria designa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo.
A no ser que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo C3 a 6" al que se hace referencia en esta memoria designa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alcoxi C1 a 4" al que se hace referencia en esta memoria designa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi y t-butoxi.
El término "alquiltio C1 a 4" debe interpretarse análogamente.
A no ser que se indique otra cosa, el término "halógeno" al que se hace referencia en esta memoria designa fluoro, cloro, bromo y yodo.
Ejemplos de un anillo aromático heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N incluyen furano, tiofeno, piridina, tiazol, imidazol, oxazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol y pirimidina.
Ejemplos de un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N incluyen morfolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, piperidina y piperazina.
Ejemplos de un "alquilo C1 a 4 o alcoxi C1 a 4 sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor" incluyen CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CF_{3}CF_{2}, CF_{3}CH_{2}, CH_{2}FCH_{2}, CH_{3}CF_{2}, CF_{3}CH_{2}CH_{2}, OCF_{3} y OCH_{2}CF_{3}.
De acuerdo con la invención, se proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), o una sal, enantiómero o racemato del mismo farmacéuticamente aceptable que comprende:
(a) reacción de un compuesto de fórmula (II)
4
en la cual T, U, X, Y y W son como se define en la fórmula (I) y L^{1} representa un grupo lábil, con un compuesto de fórmula (III)
5
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, Q y V son como se define en la fórmula (I); o
(b) reacción de un compuesto de fórmula (IV)
6
en la cual T, U, W, X, Y y V son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (V)
7
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q son como se define en la fórmula (I) y L^{2} es un grupo lábil; o
(c) reacción de un compuesto de fórmula (VI)
8
en la cual R^{1}, Q, T, U, W, X, Y y V son como se define en la fórmula (I) y L^{3} es un grupo lábil,
con un compuesto de fórmula (VII)
(VII)R^{2}R^{3}NH
en la cual R^{2} y R^{3} son como se define en la fórmula (I); o
(d)
reducción de un compuesto de fórmula (VIII)
9
en la cual R^{1}, Q, T, U, W, X, Y y V son como se define en la fórmula (I) y P representa azida (N_{3}); o
(e) hidrólisis de un compuesto de fórmula (VIII)
10
en la cual R^{1}, T, U, W, X, Y y V son como se define en la fórmula (I) y P representa un grupo imida;
y en caso deseado o necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y en caso deseado convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
En el proceso (a), la reacción se realiza por tratamiento de un nucleófilo de fórmula (III) con un electrófilo de fórmula (II) en un disolvente inerte. Grupos lábiles L^{1} adecuados incluyen sulfonatos y haluros, particularmente fluoruro o cloruro. La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base no nucleófila tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio. Disolventes orgánicos adecuados son tales como N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, tetrahidrofurano y dimetilsulfóxido. La reacción se conduce generalmente a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente.
En el proceso (b), las sustancias reaccionantes (IV) y (V) se acoplan mutuamente en un disolvente inerte adecuado tal como tetrahidrofurano utilizando, por ejemplo, condiciones de Mitsunobu. Así, por ejemplo, las sustancias reaccionantes se tratan con un derivado de fosfina y un derivado azo a una temperatura adecuada, generalmente entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente. Derivados de fosfina adecuados incluyen trifenilfosfina y tributilfosfina. Derivados azo adecuados incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina. Grupos lábiles L^{2} adecuados incluyen hidroxi.
Alternativamente, en el proceso (b), la reacción se lleva a cabo por tratamiento de un nucleófilo de fórmula (IV) con un electrófilo de fórmula (V) en un disolvente inerte. Grupos lábiles L^{2} adecuados incluyen sulfonatos y haluros, particularmente cloruro o bromuro. La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base no nucleófila tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio. Disolventes orgánicos adecuados son tales como N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, tetrahidrofurano y dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente.
En el proceso (c), los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) se hacen reaccionar juntos en un disolvente inerte adecuado tal como dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base. La base puede ser un componente añadido o un exceso de la amina (VII). Grupos lábiles L^{3} adecuados incluyen yoduro y p-toluenosulfonato.
En los procesos (d) y (e), las reacciones se llevan a cabo utilizando condiciones estándar que serán bien conocidas por los expertos en la técnica.
Será evidente para una persona experta en la técnica que, en los procesos anteriores, puede ser deseable o necesario proteger una amina o hidroxilo u otro grupo potencialmente reactivo. Grupos protectores adecuados y detalles de procesos para añadir y eliminar tales grupos pueden encontrarse por referencia al texto estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición (1999) por Greene y Wuts.
En una realización preferida, los grupos amina se protegen como derivados carbamato, por ejemplo, como t-butiloxicarbamatos.
Ejemplos específicos del uso de grupos protectores se dan en la sección de ejemplos.
La presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en forma de sales, en particular sales de adición de ácido. Sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Dichas sales de adición de ácido serán normalmente farmacéuticamente aceptables, aunque pueden ser útiles sales de ácidos no aceptables farmacéuticamente en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Así, sales preferidas incluyen las formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico y bencenosulfónico.
Sales de compuestos de fórmula (I) pueden formarse por reacción de la base libre, o una sal, enantiómero o racemato de la misma, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente o medio en el cual la sal es insoluble o en un disolvente en el cual la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o dietil-éter, o una mezcla de disolventes, que pueden eliminarse a vacío o por liofilización. La reacción puede ser también un proceso de metátesis o puede llevarse a cabo sobre una resina cambiadora de iones.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IX)
11
en la cual R^{2}, R^{3} y Q son como se define en la fórmula (I), y G representa H, Cl o NCH_{3}(OCH_{3}), con un derivado organometálico, R^{1}-M, en el cual R^{1} es como se define en la fórmula (I) y M representa un residuo metálico tal como haluro de litio o de magnesio, seguido en caso necesario por reducción. El compuesto resultante de fórmula (III) en el cual V representa oxígeno puede convertirse a continuación en compuestos de fórmula (III) en la cual V representa azufre.
Los compuestos de fórmulas (II), (IV), (V), (VI), (VIII) y (IX) son, o bien conocidos o pueden prepararse por métodos convencionales que serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos intermedios pueden utilizarse como tales o en forma protegida. Grupos protectores y detalles de procesos para su eliminación pueden encontrarse por referencia al texto estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición (1999) por Greene y Wuts.
Los compuestos de la invención y compuestos intermedios de los mismos pueden aislarse a partir de sus mezclas de reacción y, en caso necesario purificarse ulteriormente por utilización de técnicas estándar.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas enantiómeras. Por tanto, todos los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos pueden aislarse por separación de una mezcla racémica de los compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada, o HPLC.
Los compuestos intermedios pueden existir también en formas enantiómeras y pueden utilizarse como enantiómeros purificados, diastereoisómeros, racematos o mezclas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles debido a que poseen actividad farmacológica en los animales. En particular, los compuestos son activos como inhibidores de la enzima sintasa del óxido nítrico. Más particularmente, aquéllos son inhibidores de la isoforma inducible de la enzima sintasa del óxido nítrico y como tales se predice que pueden ser útiles en terapia, por ejemplo, como agentes anti-inflamatorios.
Los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables están indicados para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones en las cuales la síntesis o síntesis excesiva de la sintasa de óxido nítrico forma una parte contributiva. En un aspecto, los compuestos están indicados para uso en el tratamiento de afecciones inflamatorias en mamíferos con inclusión del hombre.
Afecciones que pueden mencionarse específicamente son:
osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, articulaciones inflamadas;
eczema, psoriasis, dermatitis u otras afecciones inflamatorias de la piel tales como eritema solar;
afecciones inflamatorias de los ojos con inclusión de uveítis, glaucoma y conjuntivitis;
trastornos pulmonares en los cuales está implicada inflamación, por ejemplo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de los colombófilos, pulmón de granjero, síndrome de dificultad respiratoria agudo;
bacteremia, endotoxemia (choque séptico), úlceras aftosas, gingivitis, piresis, dolor, meningitis y pancreatitis;
afecciones del tracto gastrointestinal con inclusión de enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileítis regional, ulceración péptica, síndrome de colon irritable, esofagitis de reflujo, lesión del tracto gastrointestinal resultante de infecciones causadas, por ejemplo, por Helicobacter pylori, o de tratamientos con fármacos anti-inflamatorios no esteroidales;
y otras afecciones asociadas con inflamación.
Los compuestos serán útiles también en el tratamiento y el alivio del dolor agudo o del dolor inflamatorio persistente o dolor neuropático o dolor de origen central.
Los compuestos pueden ser útiles también en el tratamiento del cáncer.
Los autores de la presente invención están interesados particularmente en las afecciones enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cáncer y dolor.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, enantiómeros y racematos farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles también en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones adicionales a las arriba mencionadas. Por ejemplo, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de ateroesclerosis, fibrosis quística, hipotensión asociada con choque séptico y/o choque tóxico, en el tratamiento o la disfunción del sistema inmunitario, como adyuvante a la inmunosupresión a corto plazo en la terapia de transplante de órganos, en el control de la aparición de la diabetes, en el mantenimiento de la función del páncreas en la diabetes, en el tratamiento de complicaciones vasculares asociadas con diabetes y en la terapia conjunta con citoquinas, por ejemplo TNF o interleuquinas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles alternativamente en el tratamiento de la hipoxia, por ejemplo en casos de parada cardiaca y derrame cerebral, trastornos neurodegenerativos con inclusión de degeneración de nervios y/o necrosis de nervios en trastornos tales como isquemia, hipoxia, hipoglucemia, epilepsia, y en heridas externas (tales como lesiones de la médula espinal y del cráneo), convulsiones por oxígeno hiperbárico y toxicidad, demencia, por ejemplo demencia pre-senil, enfermedad de Alzheimer y demencia relacionada con el SIDA, corea de Sydenham; enfermedad de Parkinson, Síndrome de Tourette, enfermedad de Huntington, Esclerosis Amiotrófica Lateral, Esclerosis Múltiple, distrofia muscular, enfermedad de Korsakoff, imbecilidad relacionada con un trastorno de vasos cerebrales; trastornos del sueño, esquizofrenia, depresión, dolor, autismo, trastorno afectivo estacional, trastornos por vuelos largos en el sentido de los paralelos ("jet-lag"), depresión u otros síntomas asociados con el Síndrome Premenstrual (PMS), ansiedad y choque séptico. Puede esperarse también que los compuestos de fórmula (I) exhiban actividad en la prevención e inversión de la adición o tolerancia a fármacos tal como tolerancia a opiáceos y diazepinas, tratamiento de la adicción a drogas de abuso, tratamiento de la migraña y otros dolores de cabeza vasculares, inflamación neurogénica, en el tratamiento de trastornos de la motilidad gastrointestinal, y en la inducción del parto.
Se espera que la profilaxis sea particularmente importante para el tratamiento de personas que han padecido un episodio previo de, o se considera por otras razones que se encuentran en un riesgo incrementado de padecer la enfermedad o afección en cuestión. Las personas que se encuentran en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular incluyen generalmente aquéllas que tienen una historia familiar de la enfermedad o afección, o aquéllas que se han identificado por ensayos genéticos o investigaciones como particularmente propensas a desarrollar la enfermedad o afección.
Para las indicaciones terapéuticas arriba mencionadas, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran a una dosis de la forma sólida comprendida entre 1 mg y 2000 mg por día.
Los compuestos de fórmula (I), y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden utilizarse solos o en forma de composiciones farmacéuticas apropiadas en las cuales el compuesto o derivado se encuentra en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Un aspecto adicional de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La administración puede ser, pero sin carácter limitante, enteral (con inclusión de oral, sublingual o rectal), intranasal, por inhalación, intravenosa, tópica u otras rutas parenterales. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. La composición farmacéutica comprende preferiblemente menos de 80% y más preferiblemente menos de 50% de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona también un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de este tipo que comprende mezclar los ingredientes.
Los compuestos de fórmula (I), y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden utilizarse también ventajosamente en combinación con un inhibidor de COX, más particularmente en combinación con un inhibidor de COX-2. Inhibidores de COX-2 particularmente preferidos son Celecoxib y MK-966. El inhibidor de NOS y el inhibidor de COX-2 pueden formularse juntos en la misma composición farmacéutica para administración en una sola unidad de dosificación, o cada componente puede formularse individualmente de tal modo que pueden administrarse dosificaciones separadas sea simultánea o secuencialmente.
La invención se ilustra por los ejemplos siguientes:
Se utilizan las abreviaturas siguientes:- DMSO (dimetilsulfóxido); DMF (N,N-dimetilformamida); THF (tetrahidrofurano); NMP (N-metilpirrolidinona).
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo a) [(3R)-3-[[3-Ciano-6-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]-3-fenilpropil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
Se disolvieron [(3R)-3-hidroxi-3-fenilpropil]metil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (265 mg) y 2-cloro-6-(trifluoro-
metil)-3-piridinacarbonitrilo (207 mg) en DMF (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (suspensión a 60% en aceite; 80 mg) y la mezcla se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con dietil-éter 3 veces. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. La purificación (sílice, acetato de etilo 20%/hexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (160 mg).
MS APCI +ve m/z 336 ([M-100+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,00 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,35 (4H, m), 6,13 (1H, m), 3,20-3,40 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,16 (1H, m), 1,37 (9H, s).
b) Hidrocloruro de 2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El producto del paso (a) (155 mg) se agitó en cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (10 ml) durante 1 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se recristalizó en dietil-éter que contenía un poco de etanol para dar el compuesto del título (80 mg).
MS APCI +ve m/z 336 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,76 (2H, bs), 8,59 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,30-7,48 (5H, m), 6,20 (1H, m), 3,02 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,30 (1H, m).
Ejemplo 2 (E)-Butenodioato de 2-[[(1R)-3-(amino)-1-fenilpropil]-tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo a) (\alpha'S)-\alpha-(2-Azidoetil)bencenometanol
Se agitaron (\alpha'S)-\alpha-(2-cloroetil)bencenometanol (1,68 g) y azida de sodio (960 mg) en DMSO (15 ml) y agua (0,5 ml) y se calentaron a 50ºC durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y los productos se extrajeron en dietil-éter (2 x 200 ml). Los extractos reunidos se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar una aceite. La purificación (sílice, acetona 10%/isohexano como eluyente) proporcionó el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (1,6 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 7,41-7,27 (5H, m), 4,88-4,82 (1H, m), 3,55-3,35 (2H, m), 2,11-1,89 (3H, m).
b)S-[(1R)-3-Azido-1-fenilpropil]bencenocarbotioato
Una solución de diisopropilazodicarboxilato (1,33 ml) en THF seco (25 ml) a 0ºC se trató con trifenilfosfina (1,48 g) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La suspensión resultante se trató luego con (\alpha^{1}S)-\alpha-(2-azidoetil)bencenometanol (1 g) seguido por ácido bencenocarbotioico (0,66 ml). La suspensión se convirtió rápidamente en una solución amarilla por adición del ácido bencenocarbotioico y, después de 2,5 h, la reacción era completa. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, isohexano/dietiléter (98:2) como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (800 mg) (como un aceite ambarino).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 7,94 (2H, m), 7,6-7,2 (8H, m), 4,91 (1H, dd), 3,4-3,2 (2H, m), 2,4-2,2 (2H, m).
c) 2-[[(1R)-3-Azido-1-fenilpropil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
Una mezcla de 2-cloro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo (152 mg), el producto del paso (b) (300 mg) y carbonato de potasio (150 mg) en metanol (2 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción enfriada se extinguió con agua (50 ml) y los productos se extrajeron en dietil-éter (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar un aceite. El producto bruto se purificó por cromatografía (sílice, isohexano/dietil-éter 1:1 como eluyente) para proporcionar el compuesto del subtítulo (280 mg) contaminado con \sim30% de la cloropiridina de partida.
MS APCI +ve m/z 282 ([M+H-N_{2}]^{+}).
d) (E)-Butenodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]-tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
El producto bruto del paso (c) (280 mg) se disolvió en THF (10 ml) y la solución se trató con agua (0,1 ml) y trifenilfosfina (360 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, y se concentró luego a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, acetato de etilo al 100% seguido por 10% amoníaco 7 M en metanol/diclorometano como eluyente) seguido por preparación de la sal (170 mg) por tratamiento de la amina en etanol con ácido (E)-butenodioico (1 equivalente).
MS APCI +ve m/z 284 ((M+H)^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,05 (1H, d), 7,49-7,15 (6H, m), 6,34 (2H, s), 5,19 (1H, dd), 2,73-2,5 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,3-2,15 (2H, m).
Ejemplo 3 Etanodioato de 2-[[(1R)-3-amino-fenilpropil]tio]-6-(fluorometil)-3-piridinacarbonitrilo a) 6-(Fluorometil)-2-(metiltio)-3-piridinacarbonitrilo
A una solución de 6-formil-2-(metiltio)-3-piridina-carbonitrilo (1 g) en etanol (12 ml) se añadió borohidruro de sodio (212 mg). Después de 2 h, se eliminaron las materias volátiles y se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas reunidas se secaron (sulfato de sodio) y el disolvente se eliminó para proporcionar 6-(hidrometil)-2-(metiltio)-3-piridinacarbonitrilo (1 g) como un sólido amarillo. Este material se recogió en diclorometano (10 ml) bajo nitrógeno y se añadió trifluoruro de [bis(metoxietil)amino]azufre (1 ml) en diclorometano (3 ml). Después de 16 h la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se separó la capa orgánica, se secó (sulfato de sodio) y se eliminó el disolvente. El residuo se recogió en metanol y se pasó a través de una resina SCX cambiadora de iones eluyendo con metanol. Los disolventes se eliminaron para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,88 g) como un sólido amarillo.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 7,85 (1H, d), 7,23 (1H, d), 5,48 (2H, d), 2,60 (3H, s).
b) 6-(Fluorometil)-2-(metilsulfonil)-3-piridinacarbonitrilo
Se preparó el compuesto del título por el método del Ejemplo 4 paso (b) utilizando el producto del paso (a) anterior y ácido 3-cloroperoxibenzoico. El producto se obtuvo como un aceite de color verde claro que solidificó al dejarlo en reposo.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,33 (1H, d), 7,87 (1H, d), 5,60 (2H, d), 3,37 (3H, s).
c) Etanodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-(fluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
Se disolvió S-[(1R)-3-azido-1-fenilpropil]benceno-carbotioato (0,22 g) en una solución de amoníaco en metanol (10 ml, 7M) y se agitó durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Se separaron las materias volátiles a vacío, y el residuo se recogió en DMF (6 ml). Se añadieron carbonato de cesio sólido (0,48 g) y 6-fluorometil)-2-(metilsulfonil)-3-piridinacarbonitrilo (0,16 g), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua, y se separó la capa orgánica. Se lavó la misma con agua, hidróxido de sodio acuoso 1 M/salmuera (1:1), se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por cromatografía (sílice, 5-10% acetato de etilo en isohexano como eluyente) para dar el producto acoplado como un aceite. Se recogió este en THF (3 ml), se añadió trifenilfosfina (0,13 g) y la solución se agitó durante 1 h. Se añadió agua (1 ml) y se continuó la agitación durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo por paso a través de resina de intercambio iónico SCX. La base libre del producto del título se recogió en dietil-éter y se añadió ácido etanodioico (1 equivalente) en dietil-éter. Los cristales resultantes se separaron por filtración y se secaron a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,11 g).
^{1}H NMR 400 MHz (CD_{3}OD) 8,06 (1H, d), 7,47 (2H, d), 7,39-7,27 (4H, m), 5,64-5,42 (2H, m), 5,17 (1H, dd), 3,03 (1H, ddd), 2,87 (1H, ddd), 2,52-2,35 (2H, m).
Ejemplo 4 Etanodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-(difluorometil)-3-piridinacarbonitrilo a) 6-(Difluorometil)-2-(metiltio)-3-piridinacarbonitrilo
A una solución de 6-formil-2-(metiltio)-3-piridinacarbonitrilo (1 g) en diclorometano bajo nitrógeno se añadió trifluoruro de [bis(metoxietil)amino]azufre (2 ml) seguido por etanol (0,05 ml). Después de 16 h, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con una cantidad adicional de diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron (sulfato de sodio) y se eliminó el disolvente. El residuo se recogió en metanol y se paso a través de una resina SCX de intercambio iónico eluyendo con metanol. Se eliminaron los disolventes para proporcionar el compuesto del título (1,2 g) como un sólido amarillo.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 7,93 (1H, d), 7,38 (1H, d), 6,59 (1H, t), 2,65 (3H, s).
b) 6-(Difluorometil)-2-(metilsulfonil)-3-piridinacarbonitrilo
A una solución del producto del paso (a) anterior (1,2 g) en diclorometano (12 ml) a 0ºC se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (6,8 g de pureza mínima 57%). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio y se secó (sulfato de sodio). Se evaporó el disolvente y el residuo se recogió en dietil-éter. La solución orgánica se lavó con solución acuosa de metabisulfito de sodio, solución acuosa 0,5 M de hidróxido de sodio enfriada en hielo, salmuera, y se secó luego (sulfato de sodio). Se eliminó el disolvente para dar el compuesto del subtítulo (0,58 g) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,44 (1H, d), 8,03 (1H, d), 6,72 (1H, t), 3,42 (3H, s).
c) Etanodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-(difluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
Se preparó el compuesto del título por el método del Ejemplo 3 paso (c) utilizando ácido bencenocarbotioico, S-[(1R)-3-azido-1-fenilpropil]-éster y 6-(difluorometil)-2-(metilsulfonil)-3-piridinacarbonitrilo para dar, después de formación de la sal etanodioato, el compuesto del título (0,13 g) como un sólido blanco.
^{1}H NMR 400 MHz (CD_{3}OD) 8,18 (1H, d), 7,50 (3H, m), 7,36 (2H, m), 7,30 (1H, m), 6,81 (1H, t), 5,21 (1H, dd), 3,05 (1H, ddd), 2,88 (1H, ddd), 2,55-2,37 (2H, m).
Ejemplo 5 Etanodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]-oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo a)N-Metoxi-N-metil-5-isoxazolcarboxamida
Una solución de ácido isoxazol-5-carboxílico (2,81 g), hidrocloruro de N-metoxi-N-metilamina (2,49 g), EDCI (4,96 g), DMAP (3,15 g) y 4-metilmorfolina (2,8 ml) en diclorometano (20 ml) se agitó durante 18 h. Se añadió ácido clorhídrico 2 M y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 veces). Se lavaron las capas orgánicas con hidrogenocarbonato de sodio acuoso y luego con salmuera, se reunieron, se secaron (sulfato de magnesio), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto de subtítulo como un aceite incoloro (2,94 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,35 (1H, d), 6,89 (1H, d), 3,83 (3H, s), 3,39 (3H, s).
b) 3-Cloro-1-(3-isoxazolil)-1-propanona
Se añadió bromuro de vinil-magnesio (20 ml, 1 M en THF) a una solución del producto del paso (a) (2,59 g) en THF (35 ml) a -78ºC y se calentó a 0ºC durante 2,5 h. Después de enfriar a -50ºC la mezcla se vertió lentamente en un exceso de ácido clorhídrico 2 M enfriado con hielo. La mezcla se extrajo con éter (5 veces). Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para dar un aceite pardo. Se añadió cloruro de hidrógeno en dietil-éter (20 ml, 1M) y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Se eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto del subtítulo (2,0 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,39 (1H, s), 6,96 (1H, s), 3,91 (2H, t), 3,49 (2H, t).
c) (\alpha^{5}-R)-\alpha-(2-Cloroetil)-5-isoxazolmetanol
Se añadió borano (4,2 ml, 1 M en THF) a una solución de (3aS)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (0,06 ml, 1 M en tolueno) en THF (5 ml) a 0ºC. Una solución del producto del paso (b) (998 mg) en THF (5 ml) se añadió lentamente y la mezcla se agitó luego a 20ºC durante 4 h. Se añadió metanol y se evaporó la solución, después de lo cual el residuo se destiló azeotrópicamente con metanol. La purificación por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) dio el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (562 mg).
MS APCI +ve m/z 162 ([M+H]^{+}).
d) (\alpha^{5}-R)-\alpha-(2-Azidoetil)-5-isoxazolmetanol
Una solución del producto del paso (c) (1,62 g) y azida de sodio (726 mg) en DMSO seco (11 ml) se agitó a 40ºC durante 24 h y luego a 60ºC durante 1 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron (sulfato de magnesio), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo/dietil-éter como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (1,16 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,22 (1H, d), 6,25 (1H, d), 5,13-5,01 (1H, m), 3,66-3,45 (2H, m), 2,54 (1H, d), 2,22-2,02 (2H, m).
e) [3R]-3-Hidroxi-3-(5-isoxazolil)propil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se añadieron trifenilfosfina (1,80 g) y agua (3 ml) a una solución del producto del paso (d) (1,15 g) en THF (16 ml) y se agitó durante 18 h. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,64 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a vacío, se extrajo el residuo con diclorometano y las capas orgánicas se evaporaron y purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo/dietil-éter (1:3) como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (1,43 g).
MS APCI +ve m/z 243 ([M+H]^{+}).
f) [3R]-3-[[3-Ciano-6-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]-3-(5-isoxazolil)propil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió carbonato de cesio (5,67 g) a una solución del producto del paso (e) (1,40 g) y 2-cloro-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo (1,47 g) en DMF (15 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a 20ºC durante 1 h. Se añadieron ácido clorhídrico 2 M y cloruro de amonio acuoso y la mezcla se extrajo con éter (3 veces). Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron (sulfato de sodio), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo/dietil-éter como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,70 g).
La purificación ulterior utilizando HPLC quiral (Chiralpak® AD, isohexano/etanol como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (1,10 g) como un aceite incoloro.
MS APCI +ve m/z 413 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,22 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 6,46 (1H, dt), 6,42 (1H, s), 4,76 (1H, s), 3,49-3,27 (2H, m), 2,56-2,27 (2H, m), 1,40 (9H, s).
La elución ulterior dio el isómero (3S) como un aceite incoloro (405 mg).
MS APCI +ve m/z 413 ([M+H]^{+}).
g) Etanodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)-propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (9 ml) a una solución del producto del paso (f) (779 mg) en dioxano y se agitó durante 1,25 h. Se añadió carbonato de potasio acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de sodio), se evaporaron y se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) y la sal etanodioato se preparó por adición de una solución de ácido etanodioico en metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco (552 mg). P.f. 179-180ºC.
MS APCI +ve m/z 313 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (d_{6}-DMSO) 8,65 (2H, d), 8,60 (1H, d), 7,76 (1H, d), 6,60 (1H, d), 6,43 (1H, dd), 3,01 (2H, t), 2,49-2,32 (6H, m).
Ejemplo 6 Etanodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]-tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo a) (\alpha^{5}-S)-\alpha-(2-Cloroetil)-5-isoxazolmetanol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (c) utilizando el producto del Ejemplo 5 paso (b) y (3aR)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol como catalizador.
MS APCI +ve m/z 162 ([M+H]^{+}).
b) (\alpha^{5}-S)-\alpha-(2-Azidoetil)-5-isoxazolmetanol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (d) utilizando el producto del paso (a) anterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,22 (1H, d), 6,25 (1H, d), 5,13-5,01 (1H, m), 3,66-3,45 (2H, m), 2,54 (1H, d), 2,22-2,02 (2H, m).
c) [(3S)-3-Hidroxi-3-(5-isoxazolil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (e) utilizando el producto del paso (b) anterior.
MS APCI +ve m/z 243 ([M+H]^{+}).
d) [(3R)-3-(Benzoiltio)-3-(5-isoxazolil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,52 ml) a trifenilfosfina (695 mg) en THF seco (10 ml) a 0ºC. Después de 0,5 h, se añadió lentamente una solución del producto del paso (c) (317 mg) y ácido bencenocarbotioico (359 mg) en THF (7 ml), se retiró el baño de enfriamiento y se continuó la agitación durante una noche. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, éter de petróleo/dietil-éter (1:3) como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (864 mg).
MS APCI +ve m/z 363 ([M+H]^{+}).
e) [(3R)-3-[(3-Ciano-6-metil-2-piridinil)tio]-3-(5-isoxazolil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El producto del paso (d) (431 mg) se disolvió en amoníaco 7 M en metanol (5 ml), se agitó a la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 h, y se evaporó luego el disolvente. El residuo se disolvió en DMF (3 ml) y se añadió una mezcla de carbonato de cesio (410 mg) y 2-cloro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo (144 mg). Después de agitar durante 1,75 h, se añadieron ácido clorhídrico 2 M y agua, y la mezcla se extrajo con éter (3 veces). Se lavaron las capas orgánicas con agua, se secaron (sulfato de magnesio), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo/dietil-éter como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (186 mg).
MS APCI +ve m/z 375 ([M+H]^{+}).
f) 2-[[(1R)-3-Amino-1-5-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
Se preparó el compuesto del título a partir del producto del paso (e) utilizando el método del Ejemplo 5 paso (g). P.f. 165-167ºC.
MS APCI +ve m/z 275 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (d_{6}-DMSO) 8,55 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,27 (1H, d), 6,57 (1H, d), 5,55 (1H, t), 3,00-2,83 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,47-2,32 (2H, m).
Ejemplo 7 Etanodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-(3-tienil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo a) N-Metoxi-N-metil-3-tiofeno-carboxamida
Se disolvió ácido 3-tiofeno-carboxílico (10,78 g) en diclorometano (250 ml) y se añadieron 4-dimetil-aminopiridina (10,28 g), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (8,21 g), N-metilmorfolina (8,51 g) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (16,12 g), y la solución resultante se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (3 x 30 ml), solución acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 30 ml) y agua (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (13,35 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,07 (1H, dd), 7,58 (1H, dd), 7,29 (1H, dd), 3,66 (3H, s), 3,37 (3H, s).
b) 1-(3-Tienil)-2-propen-1-ona
El producto del paso (a) (2,07 g) se disolvió en THF anhidro (30 ml) y la solución se enfrió a -10ºC. Se añadió gota a gota bromuro de vinil-magnesio (1 M, 14,5 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 2,5 h, y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente en ácido clorhídrico acuoso 2 M (200 ml) y hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml) y los extractos reunidos se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del subtítulo (1,29 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,11 (1H, dq), 7,61 (1H, td), 7,41-7,30 (1H, m), 7,06 (1H, dd), 6,46 (1H, dd), 5,89 (1H, dd).
c) 3-Cloro-1-(3-tienil)-1-propanona
El producto del paso (b) (1,29 g) se disolvió en una mezcla de dietil-éter (30 ml) y diclorometano (20 ml), y se añadió luego cloruro de hidrógeno 1 M en dietil-éter (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a la temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto del subtítulo (1,48 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,09 (1H, dd), 7,56 (1H, dd), 7,35 (1H, dd), 3,90 (2H, t), 3,37 (2H, t).
d) (R)-\alpha-(2-Cloroetil)-3-tiofenometanol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (c) utilizando el producto del paso (c) anterior y (3aS)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol como catalizador.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 7,33 (1H, dd), 7,24 (1H, dt), 7,09 (1H, dd), 5,06 (1H, quintete), 3,75 (1H, ddd), 3,62-3,54 (1H, m), 2,31-2,11 (2H, m).
e) 2-[[(1R)-3-Cloro-1-(3-tienil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
Se disolvieron (R)-\alpha-(2-cloroetil)-3-tiofenometanol (1,05 g) y 2-cloro-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
(1,23 g) en DMF (20 ml) y se añadió hidruro de sodio (286 mg, dispersión al 60% en aceite). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h antes de extinguirla con solución de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (3 x 30 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, hexano/acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,55 g, 75%).
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,03 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,35-7,28 (2H, m), 7,20 (1H, d), 6,57-6,51 (1H, m), 3,77-3,68 (1H, m), 3,62-3,54 (1H, m), 2,76-2,65 (1H, m), 2,45-2,35 (1H, m).
f) 2-[[(1R)-3-Yodo-1-(3-tienil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El producto del paso (e) (1,13 g) se disolvió en una solución saturada de yoduro de sodio en acetona (100 ml) y se calentó a reflujo durante 20 h, se enfrió luego, y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se recogió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (30 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, hexano/acetato de etilo como eluyente) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1,35 g, 95%) como un aceite que cristalizó al dejarlo en reposo.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,03 (1H, dd), 7,45 (1H, dd), 7,34-7,29 (2H, m), 7,20 (1H, dd), 6,44 (1H, dd), 3,28 (1H, dt), 3,17 (1H, dddd), 2,78-2,68 (1H, m), 2,52-2,42 (1H, m).
g) 2-[[(1R)-3-Azido-1-(3-tienil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El producto del paso (f) (300 mg) se disolvió en DMSO (10 ml), se añadió azida de sodio (71 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC y se agitó durante 24 h. Después de enfriar, se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del subtítulo (180 mg).
MS APCI +ve m/z 325 ([M-N_{2}]^{+}).
h) Etanodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-(3-tienil)propil]-oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El producto del paso (g) (180 mg) se disolvió en THF (20 ml), se trató la solución con trifenilfosfina (213 mg) y se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente. Se añadió agua (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, amoníaco 7 M en metanol/diclorometano como eluyente) para dar la base libre que se convirtió en la sal etanodioato para dar el compuesto del título (120 mg, 56%).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,59 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,60-7,54 (2H, m), 7,20 (1H, dd), 6,36-6,29 (1H, m), 2,91 (2H, t), 2,42 (1H, quintete), 2,35-2,22 (1H, m).
Ejemplo 8 Etanodioato de 2-[[(1R)-3-[(3-hidroxipropil)amino]-1-(3-tienil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El producto del Ejemplo 7 paso (f) (250 mg) y 3-amino-1-propanol (257 mg) se disolvieron en THF (25 ml) y se agitaron a la temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (4 x 20 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, amoníaco 7M en metanol/diclorometano como eluyente) para dar la base libre que se convirtió en la sal etanodioato para dar el compuesto del título (101 mg, 37%).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,59 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,61-7,55 (2H, m), 7,21 (1H, dd), 6,33 (1H, dd), 3,46 (2H, t), 3,07-2,92 (4H, m), 2,40-2,26 (2H, m), 1,77-1,65 (2H, m).
Ejemplo 9 Etanodioato de 3-[[(3R)-3-[[3-ciano-6-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]-3-(3-tienil)propil]amino]-N-metil-propanamida
El producto del Ejemplo 7 paso (f) (250 mg), hidrocloruro de 3-amino-N-metil-propanamida (475 mg) y trietilamina (0,15 ml) se disolvieron en THF (25 ml) y se agitaron a la temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (4 x 20 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, amoníaco 7 M en metanol/diclorometano como eluyente) para dar la base libre que se convirtió en la sal etanodioato para dar el compuesto del título (49 mg, 17%).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,60 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,60-7,55 (2H, m), 7,21 (1H, dd), 6,33 (1H, dd), 3,18-2,97 (4H, m), 2,58 (3H, d), 2,49-2,42 (3H, m), 2,40-2,30 (2H, m).
Ejemplo 10 Etanodioato de 2-[[3-amino-1-(5-isotiazolil)propil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo a) [3-(5-Isotiazolil)-3-oxopropil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió butil-litio (3,3 ml, 2,5 M en hexanos) a una solución de isotiazol (860 mg) en THF (15 ml) a
-78ºC, y la solución de color rojo oscuro se agitó durante 1,5 h a -78ºC. Se añadió lentamente una solución de [3-(metoximetilamino)-3-oxopropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,09 g) en THF (5 ml). Después de la adición de tres cuartas partes de la amida, se añadió una cantidad adicional de butil-litio (0,7 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de completar la adición de la amida. La mezcla se dejó calentar a 20ºC durante 20 h, y se extinguió luego con cloruro de amonio acuoso. Se extrajo la mezcla con dietil-éter y las capas orgánicas se secaron (sulfato de magnesio), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo/dietil-éter como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (725 mg).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,58 (1H, d), 7,68 (1H, d), 5,07 (1H, s), 3,61-3,48 (2H, m), 3,24-3,13 (2H, m), 1,48 (7H, s).
b) [3-Hidroxi-3-(5-isotiazolil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (c) utilizando el producto del paso (a) anterior.
MS APCI +ve m/z 259 ([M+H]^{+}).
c) [3-[[3-Ciano-6-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]-3-(5-isotiazolil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 1 paso (a) utilizando el producto del paso (b) anterior, pero con un tiempo de reacción de 1 h.
MS APCI +ve m/z 429 ([M+H]^{+}).
d) Etanodioato de 2-[[3-amino-1-(5-isotiazolil)propil]-tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso (c) anterior utilizando el método del Ejemplo 5 paso (g), con purificación de la amina bruta por cromatografía (sílice, diclorometano/amoníaco 7 M en metanol como eluyente) seguido por preparación de la sal en isopropanol y metanol. P.f. 223-225ºC.
MS APCI +ve m/z 329 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,64 (1H, d), 8,53 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,51 (1H, d), 6,66 (1H, dd), 3,96 (3H, s), 2,86 (2H, t), 2,45-2,21 (2H, m).
Ejemplo 11 (E)-Butenodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-(3-isoxazolil)-propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo a)N-Metoxi-N-metil-3-isoxazolcarboxamida
Una mezcla de ácido 3-isoxazolcarboxílico (9,6 g) (Micetich, R.G. Can. J. Chem., 1970, 48, 467-476), 4-dimetilaminopiridina (11,7 g), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (9,1 g), N-metilmorfolina (9,6 g) e hidrocloruro de 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (17,1 g) en diclorometano (350 ml) se agitó a 20ºC durante una noche. La mezcla de reacción se lavó luego con ácido clorhídrico 2 M (200 ml), bicarbonato de sodio saturado (200 ml), salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo (8,5 g) con un aceite anaranjado oscuro.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,03 (1H, t), 7,42 (1H, t), 6,87 (1H, dd), 3,72 (3H, s), 3,34 (3H, s).
b) 3-Cloro-(3-isoxazolil)-1-propanona
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 6 paso (b) utilizando el producto del paso (a) anterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,51 (1H, d), 6,79 (1H, d), 3,92 (2H, t), 3,57 (2H, t).
c) (\alpha^{3}-R)-\alpha-(2-Cloroetil)-3-isoxazolmetanol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (c) utilizando el producto del paso (b) anterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,39 (1H, s), 6,41 (1H, s), 5,21-5,16 (1H, m), 3,84-3,78 (1H, m), 3,72-3,66 (1H, m), 2,31-2,25 (2H, m).
d) (\alpha^{3}-R)-(2-Azidoetil)-3-isoxazolmetanol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (d) utilizando el producto del paso (c) anterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,39 (1H, s), 6,41 (1H, s), 5,07 (1H, bd s), 3,62-3,48 (2H, m), 2,12-2,07 (2H, m).
e) [(3S)-3-Hidroxi-3-(3-isoxazolil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo y [(3R)-3-hidroxi-3-(3-isoxazolil)-propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (e) utilizando el producto del paso (d) anterior. La purificación utilizando HPLC quiral (Chiralpak® AD, isohexano/etanol como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (3S) (175 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,35 (1H, s), 6,46 (1H, s), 4,99-4,91 (1H, m), 4,88 (1H, bd s), 4,20 (1H, s), 3,68-3,56 (1H, m), 3,23-3,16 (1H, m), 2,00-1,90 (2H, m), 1,45 (9H, s).
La elución ulterior dio el compuesto (3R) del subtítulo como un aceite incoloro (1,25 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,35 (1H, s), 6,46 (1H, s), 4,99-4,91 (1H, m), 4,88 (1H, bd s), 4,20 (1H, s), 3,68-3,56 (1H, m), 3,23-3,16 (1H, m), 2,00-1,90 (2H, m), 1,45 (9H, s).
f) [3R]-[[3-Ciano-6-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]-3-(3-isoxazolil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (f) utilizando el producto (3R) del paso (e) anterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,40 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,40 (1H, d), 6,51-6,47 (2H, m), 4,86 (1H, bd s), 3,39-3,31 (2H, m), 2,48-2,26 (2H, m), 1,40 (9H, s).
MS APCI +ve m/z 313 ([M+H][-Boc]^{+}).
g) (E)-Butenodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-(3-isoxazolil)-propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
Se añadió cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (9 ml) a una solución del producto del paso (f) (1,0 g) en dioxano y se agitó durante 6 h. se añadió carbonato de potasio acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron luego. El residuo se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y se preparó la sal (E)-butenodioato por adición de una solución de ácido (E)-butenodioico en metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco (850 mg).
P.f. 160-161ºC.
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,93 (1H, d), 8,63 (1H, d), 7,72 (1H, d), 6,66 (1H, d), 6,40 (2H, s), 6,39-6,34 (1H, m), 3,07-2,92 (2H, m), 2,46-2,32 (2H, m).
MS APCI +ve m/z 313 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 12 Hidrocloruro de 2-[[(1R)-3-amino-1-(2-tiazolil)propil]-oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo a) [3-Oxo-3-(2-tiazolil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 10 paso (a) utilizando 2-bromotiazol en lugar de isotiazol.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,01 (1H, m), 7,69 (1H, m), 5,05 (1H, br s), 3,57 (2H, q), 3,39 (2H, t), 1,46
(9H, s).
b) [(3R)-3-hidroxi-3-(2-tiazolil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (c) utilizando el producto del paso (a) anterior.
MS APCI +ve m/z 259 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 7,72 (1H, d), 7,29 (1H, d), 5,06-5,02 (1H, m), 4,92 (1H, bd s), 4,71 (1H, s), 3,70-3,58 (1H, m), 3,25-3,16 (1H, m), 2,24-2,216 (1H, m), 1,93-1,87 (1H, m), 1,44 (9H, s).
c) [(3R)-[[3-Ciano-6-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]-3-(2-tiazolil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 1 paso (a) utilizando el producto del paso (b) anterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,11 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,34 (1H, d), 6,62 (1H, dd), 4,86 (1H, bd s), 3,43-3,25 (2H, m), 2,55-2,35 (2H, m), 1,39 (9H, s).
MS APCI +ve m/z 429 ([M+H]^{+}).
d) Hidrocloruro de 2-[[(1R)-3-amino-1-(2-tiazolil)-propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
Se añadió cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) a una solución del producto del paso (c) (135 mg) en dioxano, y la mezcla se agitó durante 18 h. Se recogió el precipitado blanco, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco higroscópico (105 mg). P.f. 151-153ºC.
MS APCI +ve m/z 329 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,67 (1H, d), 8,16 (3H, bd s), 7,85 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,77 (1H, d), 6,56-6,51 (1H, m), 3,11-3,00 (2H, m), 2,63-2,43 (2H, m).
Ejemplo 13 (R)-Etanodioato de 2-(3-dimetilamino-1-isoxazol-5-il-propoxi)-6-trifluorometil-nicotinonitrilo
Una solución del producto del Ejemplo 5 paso (f) (50 mg) en ácido trifluoroacético al 10% en diclorometano (10 ml) se agitó durante 20 minutos y se concentró luego, y el residuo se trató con solución acuosa diluida de hidrogenocarbonato de sodio (8 ml). La extracción en acetato de etilo (3 x 10 ml) y secado (Na_{2}SO_{4}) proporcionaron un aceite amarillo pálido después de concentración. Este material se recogió en acetonitrilo (2 ml) y se añadió a esto un exceso de formaldehído acuoso al 37% p/p (150 \mul) con agitación rápida a la temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió cianoborohidruro de sodio (16 mg), y después de agitar durante 20 minutos más la mezcla se acidificó a pH 5 por adición gota a gota de ácido acético. Después de agitar durante 16 h, la solución se concentró a vacío y se trató subsiguientemente con solución 0,5M de hidróxido de sodio y se extrajo en diclorometano (3 x 10 ml), y luego en acetato de etilo (1 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera saturada (1 x 15 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron. El residuo incoloro se recogió en diclorometano (3 ml) y se trató con ácido toluenosulfónico fijado a una resina macroporosa de poliestireno (aprox. 360 mg, 1,4 mmol/g de carga) agitando enérgicamente con nitrógeno gaseoso a la temperatura ambiente durante 2 h. El lavado con metanol (2 x 3 ml) y la liberación con amoníaco 7 M y metanol (3 x 2 ml, agitación durante 5 minutos), seguidos por concentración, proporcionaron la base libre del compuesto del título (31 mg).
MS APCI +ve m/z 341 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,21 (1H, d), 8,09 (1H, d), 7,39 (1H, d), 6,50 (1H, t), 6,37 (1H, d), 2,49-2,21 (4H, m), 2,21 (6H, s).
\newpage
La base libre (31 mg) en acetonitrilo (1 ml) se añadió a una solución de ácido etanodioico (8,1 mg) en metanol (0,5 ml). La concentración y el secado a vacío durante una noche proporcionaron la sal etanodioato (38 mg) como una goma blanca.
MS APCI +ve m/z 341 ([M+1]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (MeOH-d_{4}) 8,40 (2H, m), 7,61 (1H, d), 6,56 (2H, s), 3,31-3,42 (3H, m), 2,96 (6H, s), 2,68-2,96 (3H, m).
Ejemplo 14 (E)-Butenodioato de 6-amino-4-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]tiol-3-piridinacarbonitrilo a) 2-Cloro-5-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-piridina
Una suspensión de ácido 2-cloropiridina-5-carboxílico (100 g) en cloruro de cloruro de tionilo (370 ml) se calentó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó a vacío, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y se recogió luego en diclorometano (300 ml). La solución se añadió gota a gota durante 1 h a 0ºC a una solución de 2-amino-2-metilpropanol (118,8 g) en diclorometano (300 ml) y se agitó luego a 20ºC durante 16 h. Se añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (5 x 500 ml). Una suspensión sólida, que se formó durante la extracción, es la amida intermedia requerida y requiere extracción extensa. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dejar la amida intermedia (125,5 g). Este material se suspendió en diclorometano (200 ml) a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (100 ml) y se agitó durante 1 h. Se formó un precipitado espeso y se añadió más diclorometano (300 ml) después de lo cual la mezcla de reacción se agitó durante una hora más. Se separó el disolvente a vacío para dar un producto como la sal hidrocloruro (120 g). ^{1}H NMR 300 MHz (CD_{3}OD) 9,03 (1H, t), 8,42 (1H, dd), 7,80 (1H, dd), 4,96 (2H, s), 1,68 (6H, s).
Se suspendió el sólido en agua (800 ml) y se trató poco a poco con hidrogenocarbonato de sodio sólido (aprox. 70 g) hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo (99,5 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,90 (1H, dd), 8,17 (1H, dd), 7,37 (1H, dd), 4,14 (2H, s), 1,39 (6H, s).
b) 5-(4,5-Dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-2-metoxi-piridina
El producto del paso (a) (99,5 g) en metanol (500 ml) se trató con metóxido de sodio (0,61 mol de una solución al 25% en peso en metanol) y se calentó a reflujo durante 12 h. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se recogió en agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml). El extracto se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un aceite anaranjado (85 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,68 (1H, dd), 8,10 (1H, dd), 6,75 (1H, dd), 4,09 (2H, s), 3,98 (3H, s), 1,37 (6H, s).
c) 5-(4,5-Dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-2-metoxi-4-(metiltio)-piridina
A 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (51,22 g) en THF, bajo nitrógeno, a 0ºC, se añadió nBuLi (227 ml de una solución 1,6 M en hexanos) gota a gota y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota el producto del paso (b) anterior (43,97 g) en THF (50 ml). Se retiró el baño de refrigeración y se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción se elevase hasta -20ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. Se enfrió luego a -78ºC y se añadió gota a gota dimetildisulfuro (80 ml). La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a -30ºC durante esta adición. Se retiró luego el baño de refrigeración y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 12 h. La solución roja resultante se extinguió con agua y se concentró a aproximadamente 600 ml en un evaporador rotativo. Se añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 ml).
Las fases orgánicas reunidas se lavaron con ácido cítrico (500 ml de una solución acuosa 1 M), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (58,5 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,50 (1H, s), 6,52 (1H, s), 4,04 (2H, s), 3,97 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,40 (6H, s).
d) 6-Metoxi-4-(metiltio)-3-piridinacarbonitrilo
Una solución agitada de la oxazolina del paso (c) anterior (45 g) en piridina (350 ml) se trató con oxicloruro de fósforo (68 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 4,5 h. La solución de color pardo oscuro se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió luego cuidadosamente en hielo (1 kg). La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua (300 ml), HCl 2 M (100 ml) y de nuevo con agua (300 ml). El producto ligeramente húmedo se disolvió en diclorometano (600 ml) y se secó la solución (MgSO_{4}). Se añadió carbón vegetal activado (15 g) y se filtró la suspensión. La concentración del filtrado y trituración del sólido por éter de petróleo 40-60 dio el compuesto del subtítulo como un sólido de color rosado muy pálido (26 g). ^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,31 (1H, s), 6,51 (1H, s), 3,98 (3H, s), 2,52 (3H, s).
e) 6-Metoxi-4-(metilsulfonil)-3-piridinacarbonitrilo
Una solución del producto del paso (d) anterior (13 g) en diclorometano (150 ml) se enfrió a 0ºC y se trató poco a poco con MCPBA (21,74 g de pureza \sim57%) a lo largo de 10 minutos. La mezcla se dejó calentar lentamente hasta 20ºC. Después de 8 h, la LC/MS indicó una mezcla de productos sulfóxido/sulfona (72:28). Se añadió más MCPBA (7,2 g) y después de 4 h adicionales, la LC/MS indicó una mezcla de productos 50:50. Se añadió más MCPBA (12 g) y se continuó agitando durante 2 h adicionales antes de completar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató con exceso de solución acuosa de metabisulfito de sodio. La capa orgánica se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (11,2 g).
f) 1,6-Dihidro-4-(metilsulfonil)-6-oxo-3-piridinacarbonitrilo
Se disolvió 6-metoxi-4-(metilsulfonil)-3-piridina-carbonitrilo del paso (e) (5,1 g) en acetonitrilo (200 ml) y se añadieron yoduro de sodio (7,28 g) y cloruro de trimetilsililo (5,28 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h y se enfrió luego, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre agua (120 ml) y acetato de etilo (120 ml). Después de agitar mediante sacudidas, se filtraron las capas y el sólido se recogió y se secó en una estufa de vacío a 60ºC para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino (3,6 g). ^{1}H NMR 400 MHz (d_{6}-DMSO) 13,15 (1H, bs), 8,58 (1H, s), 6,89 (1H, s), 3,39 (3H, s).
g) Trifluorometanosulfonato de 5-ciano-4-(metilsulfonil)-2-piridinilo
Se añadió anhídrido tríflico (3,1 ml) a una solución del producto del paso (f) (1,83 g) y trietilamina (2,7 ml) en acetonitrilo (50 ml) a -20ºC y se agitó a 0ºC durante 3 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, isohexano-diclorometano como eluyente), obteniéndose el compuesto del subtítulo (2,60 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,94 (1H, s), 7,91 (1H, s), 3,37 (3H, s).
h) 6-Amino-4-(metilsulfonil)-3-piridinacarbonitrilo
Se añadió amoníaco 0,5 M en dioxano (2 ml) a una solución del producto del paso (g) anterior (164 mg) en THF (2 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h. Se separó el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, isohexano/acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (33 mg).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,57 (1H, s), 7,78 (2H, s), 7,05 (1H, s), 3,35 (3H, s).
i) [(3R)-3-[(2-Amino-5-ciano-2-piridinil)tio]-3-(5-isoxazolil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El producto del Ejemplo 6 paso (d) (286 mg) se disolvió en amoníaco 7 M en metanol (2 ml), se agitó a la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 4 h y se evaporó luego el disolvente. El residuo se disolvió en acetonitrilo (3 ml) y una mezcla de carbonato de cesio (410 mg) y el producto del paso (h) anterior (178 mg) se añadió a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 h y luego a 20ºC durante 1 h, se añadieron cloruro de amonio acuoso y agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Se lavaron las capas orgánicas con agua, se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, dietil-éter como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (132 mg). MS APCI +ve m/z 376 ([M+H]^{+}).
j) (E)-Butenodioato de 6-amino-4-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]tio]-3-piridinacarbonitrilo
El producto del paso (i) anterior (132 mg) en metanol (0,5 ml) y HCl 4 M en dioxano (1 ml) se agitó durante 2 h. Se separó el disolvente a vacío, se purificó el residuo por HPLC en fase inversa y la sal (E)-butenodioato se preparó en metanol-acetato de etilo para dar el compuesto del subtítulo (75 mg). P.f. 160-163ºC.
MS APCI +ve m/z 276 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d_{6}) 8,57 (1H, d), 8,23 (1H, s), 7,23 (2H, s), 6,62 (2H, s), 6,45 (2H, s), 5,19 (1H, d), 2,87 (2H, t), 2,43-2,25 (2H, m).
Ejemplo 15 (E)-Butenodioato de \gamma-[(5-cloro-2-metoxi-4-piridinil)-tio]-(\gamma^{5}R)-5-isoxazolpropanamina a) 2,5-Dicloro-4-(metiltio)-piridina
A DMF (3,1 ml) en THF (20 ml), bajo nitrógeno, a 0ºC, se añadió nBuLi (8,9 ml en una solución 2,5 M en hexanos) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución de 2,5-dicloropiridina (3 g) en THF (20 ml) a -78ºC. Después de 2 h, se añadió dimetildisulfuro (2,4 ml) y se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción se elevara hasta 0ºC. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (3 g).
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,18 (1H, s), 7,02 (1H, s), 2,50 (3H, s).
b) 5-Cloro-2-metoxi-4-(metiltio)-piridina
El producto del paso (a) (1,4 g) en metanol (20 ml) se trató con metóxido de sodio (8,2 ml de una solución al 25% p en metanol) y se calentó a reflujo durante 48 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía (sílice, diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (345 mg) como un sólido blanco.
MS APCI +ve m/z 189 ([M+H]^{+}).
c) 5-Cloro-2-metoxi-4-(metilsulfonil)-piridina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 4 paso (b) utilizando el producto del paso (b). MS APCI +ve m/z 222/224 ([M+H]^{+}).
d) [(3R)-3-[(5-Cloro-2-metoxi-4-(piridinil)tio]-3-(5-isoxazolil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del paso (c) y el producto del Ejemplo 6 paso (d) utilizando el método del Ejemplo 6 paso (e).
MS APCI +ve m/z 400/2 ([M+H]^{+}).
e) (E)-Butenodioato de \gamma-[(5-cloro-2-metoxi-4-(piridinil)tio]-\gamma^{5}R)-5-isoxazolpropanamina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (d) anterior y con preparación de la sal (E)-butenodioato y en metanol/acetonitrilo. P.f. 142-143ºC.
MS APCI +ve m/z 300/2 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d_{6}) 8,56 (1H, d), 8,16 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,60 (1H, d), 6,45 (2H, s), 5,33 (1H, t), 3,87 (3H, s), 2,89-2,76 (2H, m), 2,35-2,21 (2H, m).
Ejemplo 16 (E)-Butenodioato de 4-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)-propil]tio)-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo a) [(3R)-3-[(5-Ciano-2-metoxi-4-piridinil)tio]-3-(5-isoxazolil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 14 paso (e) y el producto del Ejemplo 6 paso (d) utilizando el método del Ejemplo 6 paso (e).
MS APCI +ve m/z 391 ([M+H]^{+}).
b) (E)-Butenodioato de 4-[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)-propil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (a) anterior y con preparación de la sal (E)-butenodioato en metanol/acetonitrilo. P.f. 152-153ºC.
MS APCI +ve m/z 291 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d_{6}) 8,61 (1H, s), 8,57 (1H, d), 7,07 (1H, s), 6,62 (1H, d), 6,44 (2H, s), 5,49 (1H, t), 3,93 (3H, s), 2,90-2,81 (2H, m), 2,43-2,26 (2H, m).
Ejemplo 17 (E)-Butenodioato de 4-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-(5-isoxazolil)propil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo
Una solución de la base libre del producto del Ejemplo 16 (53 mg), trimetilamina (20 \mul) y yodoetanol (25 \mul) en THF (2 ml) se calentó a reflujo durante 8 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, diclorometano/amoníaco 7 M en metanol (14:1) como eluyente) y la sal (E)-butenodioato se preparó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg).
MS APCI +ve m/z 335 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d_{6}) 8,60 (1H, d), 8,56 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,61 (1H, d), 6,50 (2H, s), 5,42 (1H, t), 3,95 (3H, s), 3,53 (2H, t), 2,86-2,75 (4H, m), 2,39-2,24 (2H, m).
Ejemplo 18 (E)-Butenodioato de 2-[(1R)-3-amino-1-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo a)N-Metoxi-N-metil-3-cloro-5-isoxazolcarboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de ácido 3-cloro-5-isoxazolcarboxílico por el método del Ejemplo 5 paso (a).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,86 (1H, d), 3,82 (3H, s), 3,38 (3H, s).
b) 3-Cloro-1-(3-cloro-5-isoxazolil)-1-propanona
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de producto del paso (a) por el método del Ejemplo 5 paso (b).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,98 (1H, d), 3,87 (2H, t), 3,33 (2H, t).
c) (\alpha^{5}-R)-\alpha-(2-Cloroetil)-3-cloro-5-isoxazolmetanol
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de producto del paso (b) por el método del Ejemplo 5 paso (c).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,30 (1H, d), 5,14 (2H, t), 3,84-3,76 (1H, m), 3,72-3,63 (1H, m), 2,78 (2H, dq).
d) [(3R)-3-Hidroxi-3-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de producto del paso (c) por el método del Ejemplo 5 pasos (d) y (e), sin purificación intermedia.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,30 (1H, s), 4,89-4,78 (2H, m), 4,69-4,64 (1H, m), 3,63-3,48 (1H, m), 3,28-3,15 (1H, m), 2,08-1,82 (2H, m), 1,45 (9H, s).
e) [(3R)-3-[[3-Ciano-6-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]-3-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de producto del paso (d) por el método del Ejemplo 5 paso (f).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,13 (1H, d), 7,43 (1H, d), 6,42 (1H, s), 6,36 (1H, dd), 4,72 (1H, s), 3,41-3,27 (2H, m), 2,48-2,27 (2H, m), 1,39 (9H, s).
f) (E)-Butenodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (e) con preparación de la sal (E)-butenodioato en metanol/acetonitrilo.
P.f. 151-152ºC.
MS APCI +ve m/z 347/9 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (DMSO-d_{6}) 8,65 (1H, d), 7,75 (1H, d), 6,97 (1H, s), 6,42 (2H, s), 6,38-6,32 (1H, m), 3,00 (2H, t), 2,47-2,29 (2H, m).
Ejemplo 19 (E)-Butenodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo a) (\alpha^{5}-S)-\alpha-(2-Cloroetil)-3-cloro-5-isoxazolmetanol
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de producto del Ejemplo 18 paso (b) por el método del Ejemplo 6 paso (a).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,30 (1H, d), 5,14 (2H, t), 3,84-3,76 (1H, m), 3,72-3,63 (1H, m), 2,78 (2H, dq).
b) [(3S)-3-Hidroxi-3-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del paso (a) por el método del Ejemplo 5 pasos (d) y (e), sin purificación intermedia.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,30 (1H, s), 4,89-4,78 (2H, m), 4,69-4,64 (1H, m), 3,63-3,48 (1H, m), 3,28-3,15 (1H, m), 2,08-1,82 (2H, m), 1,45 (9H, s).
c) [(3R)-3-(Benzoiltio)-3-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de producto del paso (b) por el método del Ejemplo 6 paso (d).
MS APCI +ve m/z 397/9 ([M+H]^{+}).
d [(3R)-3-[(3-Ciano-6-metil-2-piridinil)tio]-3-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de producto del paso (c) y 2-cloro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo por el método del Ejemplo 6 paso (e).
MS APCI +ve m/z 408/10 ([M+H]^{+}).
e) (E)-Butenodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (d) anterior con preparación de la sal (E)-butenodioato en metanol/acetonitrilo. P.f. 186-187ºC.
MS APCI +ve m/z 309/11 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d_{6}) 8,14 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,91 (1H, s), 6,39 (2H, s), 5,51 (1H, t), 2,90-2,81 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,42-2,25 (2H, m).
Ejemplo 20 (E)-Butenodioato de 2-[3-amino-1-(3-metil-4-isoxazolil)-propoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo a)N-Metoxi-N-3-dimetil-4-isoxazolcarboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de ácido 3-metil-4-isoxazol-carboxílico por el método del Ejemplo 5 paso (a).
MS APCI +ve m/z 171 ([M+H]^{+}).
b)\alpha-(2-Cloroetil)-3-metil-4-isoxazolmetanol
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de producto del paso (a) por el método del Ejemplo 5 pasos (b) y (c).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,28 (1H, d), 4,95 (1H, dt), 3,79 (1H, ddd), 3,71-3,57 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,33-2,05 (2H, m), 2,02 (1H, d).
c) 2-[[3-Cloro-1-(3-metil-4-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de producto del paso (b) y 2-cloro-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo por el método del Ejemplo 5 paso (f).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,45 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,39 (1H, d), 6,39 (1H, dd), 3,80-3,71 (1H, m), 3,60 (1H, ddd), 2,78-2,65 (1H, m), 2,46 (1H, s), 2,42-2,29 (3H, m).
d) 2-[[3-Yodo-1-(3-metil-4-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de producto del paso (c) por el método del Ejemplo 7 paso (f).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,45 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,39 (1H, d), 6,39 (1H, dd), 3,35-3,17 (2H, m), 2,71 (1H, quintete), 2,46 (1H, s), 2,48-2,37 (3H, m).
e) (E)-Butenodioato de 2-[3-amino-1-(3-metil-4-isoxazol-il)propoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
Una solución del producto del paso (d) (178 mg) y azida de sodio (42 mg) en DMSO (2 ml) se agitó a 20ºC durante 2 días. Se añadieron trifenilfosfina (393 mg), agua (1 ml) y THF (1 ml) y se agitó durante 2 días. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron por paso a través de resina SCX cambiadora de iones. La base libre del producto del título se recogió en acetonitrilo/metanol, se añadió ácido (E)-butenodioico (1 equivalente), se recogió el producto y se secó para dar el producto del título como un sólido blanco (36 mg).
MS APCI +ve m/z 327 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (DMSO-d_{6}) 8,98 (1H, s), 8,59 (1H, d), 7,68 (1H, d), 6,36 (2H, s), 6,13 (1H, dd), 2,94-2,83 (2H, m), 2,45-2,17 (5H, m).
Ejemplo 21 Etanodioato de 2-[[3-amino-1-(5-isotiazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo a) Bencenocarbotioato de S-[3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-(5-isotiazolil)propilo]
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 6 paso (d) utilizando el producto del Ejemplo 10 paso (b).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,38 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,61 (1H, t), 7,47 (2H, t), 7,23 (1H, d), 5,25 (1H, d), 4,92-4,85 (1H, m), 3,45-3,32 (1H, m), 3,25-3,12 (1H, m), 2,46-2,18 (2H, m), 1,47 (9H, s).
b) [3-[(3-Ciano-6-metil-2-piridinil)tio]-3-(5-isotiazolil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del paso (a) y 2-cloro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo utilizando el método del Ejemplo 6 paso (e).
MS APCI +ve m/z 391 ([M+H]^{+}).
c) Etanodioato de 2-[[3-amino-1-(5-isotiazolil)propil]-tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
Se preparó el compuesto del título por el método del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (b) con preparación de la sal en metanol/acetonitrilo. P.f. 103-104ºC.
MS APCI +ve m/z 291 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (DMSO-d_{6}) 8,48 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,26 (1H, d), 5,63 (1H, t), 3,03-2,84 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,54-2,40 (2H, m).
Ejemplo 22 Etanodioato de 2-[3-amino-1-(5-isotiazolil)propoxi]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo a) [3-[(3-Ciano-6-metil-2-piridinil)oxi]-3-(5-isotiazolil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 1 paso (a) utilizando el producto del Ejemplo 10 paso (b) y 2-cloro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,40 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,27 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,65 (1H, dd), 5,01 (1H, s), 3,46-3,21 (2H, m), 2,43-2,25 (2H, m), 2,54 (3H, s), 1,43 (9H, s).
b) Etanodioato de 2-[3-amino-1-(5-isotiazolil)propoxi]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (a) anterior, con preparación de la sal en metanol/acetonitrilo. P.f. 175-177ºC. MS APCI +ve m/z 275 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (DMSO-d_{6}) 8,52 (1H, d), 8,19 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,12 (1H, d), 6,67 (1H, dd), 2,89 (2H, t), 2,46-2,24 (2H, m), 2,50 (3H, s).
Ejemplo 23 Etanodioato de 2-[3-amino-1-(3-isotiazolil)propoxi]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo a)N-Metoxi-N-metil-3-isotiazolcarboxamida
Se suspendió ácido 3-isotiazolcarboxílico (1,21 g) en diclorometano (150 ml) y se añadieron 4-dimetilamino-piridina (1,14 g), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (912 mg), N-metilmorfolina (946 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,79 g), después de lo cual la solución resultante se agitó durante 3 días a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (3 x 40 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 40 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del subtítulo (1,406 g) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,68 (1H, d), 7,69 (1H, d), 3,81 (3H, s), 3,47 (3H, s).
b) 1-(3-Isotiazolil)-2-propen-1-ona
El producto del paso (a) (1,4 g) se disolvió en THF anhidro (50 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de vinil-magnesio (1,6 M en THF) (7,6 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche mientras alcanzaba lentamente la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a ácido clorhídrico acuoso 2 M (50 ml) y se extrajo luego con acetato de etilo (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del subtítulo (950 mg) como un aceite de color pajizo.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,68 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,63 (1H, q), 6,64 (1H, dd), 5,97 (1H, dd).
c)a-(2-Cloroetil)-3-isotiazolmetanol
El producto del paso (b) (945 mg) se disolvió en diclorometano (80 ml) y se añadió ácido clorhídrico 1 M en dietil-éter (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se disolvió en etanol (50 ml). Se añadió borohidruro de sodio (257 mg) en una sola porción y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (50 ml) y el volumen se redujo en un evaporador rotativo. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos reunidos se lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, hexano/acetato de etilo (1:1) como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (355 mg) como un aceite de color pálido.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,68 (1H, d), 7,23 (1H, d), 5,17-5,10 (1H, m), 3,86-3,77 (1H, m), 3,70-3,62 (1H, m), 3,03 (1H, d), 2,38-2,19 (2H, m).
d)a-(2-Azidoetil)-3-isotiazolmetanol
El producto del paso (c) (350 mg) se disolvió en DMSO (10 ml) y se añadió azida de sodio (192 mg). La mezcla de reacción se calentó a 65ºC y se agitó durante 18 h. Se enfrió luego y se añadió agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 60 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (3 x 30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del subtítulo (325 mg) como un aceite.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,68 (1H, d), 7,23 (1H, d), 5,07-5,01 (1H, m), 3,62-3,43 (2H, m), 3,07 (1H, d), 2,22-1,98 (2H, m).
e) 2-[3-Azido-1-(3-isotiazolil)propoxi]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
El producto del paso (d) (158 mg) y 2-cloro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo (131 mg) se disolvieron en DMF (5 ml). Se añadió carbonato de cesio (841 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió agua (60 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (3 x 25 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, hexano/acetato de etilo (4:1) como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (174 mg) como un aceite amarillo pálido.
MS APCI +ve m/z 301 ([M+H]^{+}).
f) Oxalato de 2-[3-amino-1-(3-isotiazolil)propoxi]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
El producto del paso (e) (172 mg) se disolvió en THF (20 ml) y se añadió trifenilfosfina (240 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió luego agua (5 ml) y se continuó la agitación durante 24 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, 5% amoníaco 7N en metanol en diclorometano como eluyente). El producto se disolvió en acetato de etilo y se trató con un equivalente de ácido etanodioico. La sal etanodioato precipitada se separó por filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título (111 mg, 52%) como un sólido blanco.
MS APCI +ve m/z 275 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (DMSO-d_{6}) 9,07 (1H, d), 8,16 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,07 (1H, d), 6,42 (1H, t), 3,04-2,89 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,40-2,31 (2H, m).
Ejemplo 24 Etanodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-(5-metil-3-isoxazolil)-propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo a)N-Metoxi-N,5-dimetil-3-isoxazolcarboxamida
Se sometió ácido 5-metil-3-isoxazolcarboxílico (4,3 g) al procedimiento descrito en el Ejemplo 5 paso (a) para dar el producto del subtítulo como un aceite (4,8 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 6,33 (1H, s), 3,79 (3H, s), 3,40 (3H, bs), 2,48 (3H, s).
b) 3-Cloro-1-(5-metil-3-isoxazolil)-1-propanona
El producto del paso (a) (4,25 g) se sometió al procedimiento descrito en el Ejemplo 5 paso (b) para dar el producto del subtítulo como un aceite (3,3 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,40 (1H, s), 3,90 (2H, t), 3,52 (2H, t), 2,50 (3H, s).
c) (\alpha^{3}-R)-(2-Cloroetil)-5-metil-3-isoxazolmetanol
El producto del paso (b) (3,3 g) se sometió al procedimiento descrito en el Ejemplo 5 paso (c) para dar el producto del subtítulo como un aceite (1,7 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,01 (1H, s), 5,06 (1H, m), 3,84-3,64 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,3-2,2 (2H, m).
d) (\alpha^{3}-R)-\alpha-(2-Azidoetil)-5-metil-3-isoxazolmetanol
El producto del paso (c) (1,05 g) se sometió al procedimiento descrito en el Ejemplo 5 paso (d) para dar el producto del subtítulo como un aceite (1,0 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,01 (1H, s), 5,0-4,94 (1H, m), 3,62-3,45 (2H, m), 2,52 (1H, d), 2,43 (3H, s), 2,09-2,02 (2H, m).
e) 2-[[(1R)-3-Azido-1-(5-metil-3-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El producto del paso (d) (0,19 g) y 2-cloro-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo (0,25 g) se disolvieron en DMF (5 ml) y se trataron con hidruro de sodio (0,05 g, dispersión al 60% en aceite) y se agitaron en atmósfera de nitrógeno a la temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad para dar el producto del subtítulo como un aceite (0,4 g).
MS APCI +ve m/z 324 ([M-28]^{+}).
f) Etanodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-(5-metil-3-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El producto del paso (e) (400 mg) se sometió al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 paso (d) para dar el producto del subtítulo como un sólido blanco (19 mg). P.f. 163-165ºC.
MS APCI +ve m/z 327 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (d_{6}-DMSO) 8,64 (1H, d), 7,73 (1H, d), 6,38 (1H, s), 6,33-6,31 (1H, dd), 6,3 (2H, s), 2,97 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,35-2,27 (2H, m).
Ejemplo 25 Etanodioato de 4-[[(1R)-3-amino-1-(3-isoxazolil)propil]-oxi]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo a) 4-[[(1R)-3-Azido-1-(3-isoxazolil)propil]oxi]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo
El producto del Ejemplo 11 paso (d) (0,34 g) y el producto del Ejemplo 14 paso (e) (0,64 g) se disolvieron en DMF (5 ml) y se trataron con carbonato de cesio (1,0 g) y se agitaron en atmósfera de nitrógeno a la temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se extinguió con ácido clorhídrico 2 M (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml).
Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad para dar el producto del subtítulo como un aceite (0,9 g).
MS APCI +ve m/z 300 ([M]^{+}).
b) Etanodioato de 4-[[(1R)-3-amino-1-(3-isoxazolil)propil]oxi]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo
El producto del paso (a) (0,9 g) se sometió al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 paso (d) para dar el producto del título como un sólido blanco (0,41 g). P.f. 173-174ºC.
MS APCI +ve m/z 275 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (d_{6}-DMSO) 9,0 (1H, d), 8,55 (1H, s), 6,73 (1H, d), 6,58 (1H, s), 6,4 (2H, s), 6,11-6,08 (1H, dd), 3,88 (3H, s), 2,92 (2H, t), 2,41-2,22 (2H, m).
Ejemplo 26 Etanodioato de 2-[[3-amino-1-(4-metil-3-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo a)N-Metoxi-N,4-dimetil-3-isoxazolcarboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 11 paso (a) utilizando ácido 4-metil-3-isoxazolcarboxílico. MS APCI +ve m/z 336 ([M-100+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,22 (1H, s), 3,77 (3H, s), 3,39 (3H, s), 2,12 (3H, s).
b) 3-Cloro-1-(4-metil-3-isoxazolil)-1-propanona
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (b) utilizando el producto del paso (a).
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,27 (1H, s), 3,91 (2H, t), 3,55 (2H, t), 2,25 (3H, s).
c)\alpha-(2-Cloroetil)-4-metil-3-isoxazolmetanol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (c) utilizando el producto del paso (b) anterior y (3aR)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol como catalizador.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,14 (1H, s), 5,11 (1H, ddd), 3,83 (1H, ddd), 3,70 (1H, quintete), 2,42 (1H, d), 2,30 (2H, m), 2,10 (3H, s).
d)\alpha-(2-Azidoetil)-4-metil-3-isoxazolmetanol
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 paso (a) utilizando el producto del paso (c) anterior.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,14 (1H, d), 5,00 (1H, dt), 3,61 (1H, dt), 3,52 (1H, dt), 2,39 (1H, d), 2,12 (1H, m), 2,10 (3H, d).
e) Etanodioato de 2-[[3-amino-1-(4-metil-3-isoxazolil)-propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 2 paso (b), Ejemplo 6 (e) y Ejemplo 2 paso (d) utilizando el producto del paso (d) anterior. El producto se purificó por HPLC en fase inversa y la sal etanodioato se preparó para dar el compuesto del título (10 mg). P.f. 132-134ºC.
MS APCI +ve m/z 289 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (CD_{3}OD) 8,43 (1H, s), 7,95 (1H, d), 7,20 (1H, d), 5,54 (1H, t), 3,23-3,12 (2H, m), 2,62 (4H, m), 2,51 (1H, m), 2,05 (3H, s).
Ejemplo 27 Etanodioato de 2-[3-amino-1-(2-oxazolil)propoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo a) 3-Cloro-1-(2-oxazolil)-1-propanona
A una solución de oxazol (2,93 g) en THF (150 ml) a -70ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió n-butil-litio (17 ml de una solución 2,5 M en hexanos) gota a gota y la solución se agitó durante 20 minutos. Se añadió cloruro de cinc (84,9 ml de una solución 1 M en dietil-éter) y la solución se calentó a 0ºC durante 45 minutos. Se añadió yoduro cuproso sólido (8,09 g) y, después de 10 minutos, se añadió cloruro de 3-cloropropionilo (8,38 ml). Después de 1 h, se añadieron acetato de etilo y solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con solución acuosa de cloruro de amonio, agua y salmuera. La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó para dar 15,5 g del producto bruto como un aceite rojo. Esta mezcla se utilizó sin purificación ulterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 7,86 (1H, s), 7,36 (1H, s), 3,93 (2H, t), 3,57 (2H, m).
b) R-\alpha-(2-Azidoetil)-2-oxazolmetanol
Se añadió (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (0,72 ml de una solución 1 M en tolueno) a THF (5 ml) en atmósfera de nitrógeno y la solución se enfrió a -5ºC. Se añadió gota a gota complejo borano-THF (7,2 ml de una solución 1 M en THF) y la solución se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una solución del producto bruto del paso (a) (aprox. 7,24 mmol) en THF (7 ml) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a 0ºC durante 16 h. Se añadió cuidadosamente metanol (20 ml) y se eliminaron las materias volátiles a vacío. Se realizaron dos ciclos más de adición de metanol/evaporación del disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita utilizando 10-40% acetato de etilo/isohexano como eluyente para dar un aceite incoloro (724 mg). Se recogió éste en DMSO (5 ml), se añadió azida de sodio sólida (450 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 16 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió agua y la solución se extrajo tres veces con dietil-éter. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del subtítulo (490 mg) como un aceite anaranjado que se utilizó sin purificación ulterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 7,65 (1H, s), 7,10 (1H, s), 4,97 (1H, dt), 3,63-3,47 (2H, m), 3,05 (1H, bs), 2,28-2,07 (2H, m).
c) Etanodioato de 2-[[(1R)-3-amino-1-(2-oxazolil)propil]-oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
A una solución del producto del paso (b) (160 mg) en DMF (2 ml) se añadió hidruro de sodio (76 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió 2-cloro-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo sólido (393 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió agua y la solución se extrajo con dietil-éter. El extracto orgánico se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se recogió en THF (4 ml) y se añadió trifenilfosfina (283 mg). Después de 5 minutos, se añadió agua (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Se añadió más agua (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 3 h y luego 48 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/hidróxido de sodio acuoso 1 M. El extracto orgánico se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. La purificación por HPLC en fase inversa y formación de la sal etanodioato en dietil-éter/diclorometano (1:1) dio el producto del título como un sólido blanco higroscópico.
MS APCI +ve m/z 313 [(M+H)^{+}].
^{1}H NMR 400 MHz (d_{4}-MeOH) 8,42 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,19 (1H, s), 6,37 (1H, t), 3,26 (2H, t), 2,56 (2H, m).
Ejemplo 28 (E)-Butenodioato de 4-[[3-amino-1-(4-cloro-5-tiazolil)-propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo a) [3-(2,4-Dicloro-5-tiazolil)-3-hidroxipropil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 10 paso (a) utilizando 3-(oxopropil)carbamato de 1,1-dimetiletilo y 2,4-dicloro-5-tiazolil-litio en lugar de isotiazolil-litio. La purificación por cromatografía (sílice, 20% acetato de etilo/isohexano como eluyente) proporcionó el compuesto del subtítulo (2,5 g) como un aceite anaranjado.
MS (APCI +ve) m/z 227/229/231 [M+H(-Boc)]^{+}.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 4,97 (1H, d), 4,88 (1H, bd s), 4,69 (1H, bd s), 3,64-3,56 (1H, m), 3,17-3,10 (1H, m), 2,02-1,93 (1H, m), 1,76-1,10 (1H, m) y 1,46 (9H, s).
b) [3-(4-Cloro-5-tiazolil)-3-hidroxipropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
A una suspensión agitada de paladio sobre carbón vegetal activado (75 mg) y acetato de sodio trihidratado (380 mg, 1,5 eq.) en metanol (10 ml) se añadió una solución de éster 1,1-dimetiletílico del ácido [3-(2,4-dicloro-5-tiazolil)-3-hidroxipropil]carbámico en metanol (15 ml). La mezcla se sometió a una atmósfera de hidrógeno (5 bar) durante 72 h. La mezcla se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía (sílice, acetato de etilo al 20% en isohexano como eluyente) proporcionó el compuesto del subtítulo (1,15 g) como una goma incolora.
MS (APCI +ve) m/z 293/295 [M+H]^{+}.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,64 (1H, s), 5,08 (1H, d), 4,94 (1H, bd s), 4,58 (1H, bd s), 3,70-3,56 (1H, m), 3,22-3,10 (1H, m), 2,04-1,96 (1H, m), 1,86-1,74 (1H, m) y 1,46 (9H, s).
c) Etanotioato de S-[1-(4-cloro-5-tiazolil)-3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]propilo]
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 6 paso (d) utilizando [3-(4-cloro-5-tiazolil)-3-hidroxipropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo y ácido tioacético en lugar de ácido tiobenzoico. La purificación por cromatografía (sílice, 5%-10% acetato de etilo en isohexano como eluyente) proporcionó el compuesto del subtítulo (460 mg) como un aceite incoloro.
MS (APCI +ve) m/z 351/353 [M+H]^{+}
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,63 (1H, s), 4,88-4,80 (1H, m), 3,30-3,05 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,26-2,06 (2H, m) y 1,44 (9H, s).
d) [3-(4-Cloro-5-tiazolil)-3-[(5-ciano-2-metil-4-piridinil)tio]-propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de 4-cloro-6-metil-3-piridina-carbonitrilo (75 mg) y S-[1-(4-cloro-5-tiazolil)-3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]propil]éster-ácido etanotioico (554 mg) en metanol (3 ml) se añadió amoniaco 7M en metanol (3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, se concentró a vacío, se disolvió en diclorometano y se pre-absorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía (sílice, acetato de etilo al 30% en isohexano) proporcionó el compuesto del subtítulo (145 mg) como una goma clara.
MS (APCI +ve) m/z 425/427 [M+H]^{+}.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,61 (1H, s), 7,69 (1H, d), 6,96 (1H, d), 5,59 (1H, t), 5,04 (1H, bd s), 3,38-3,18 (2H, m), 2,26 (2H, q), y 1,45 (9H, s).
e) (E)-Butenodioato de 4-[[3-amino-1-(4-cloro-5-tiazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
Se preparó el compuesto del título por el método del Ejemplo 5 (g) para dar el compuesto del título (120 mg, 62%) como un sólido amarillo pálido. P.f. 180-181ºC.
MS (APCI +ve) m/z 325/327 [M+H]^{+}.
^{1}H NMR 300 MHz (DMSO-d_{6}) 9,12 (1H, s), 8,77 (1H, s), 7,48 (1H, m), 6,45 (2H, s), 5,41 (1H, t), 2,82-2,72 (2H, m), 2,50 (3H, s), y 2,34-2,18 (2H, m).
Ejemplo 29 Etanodioato de 2-[1-(4-cloro-1,3-tiazol-5-il)-3-(metilamino)propoxi]-6-metilnicotinonitrilo a)N^{3}-(terc-Butoxicarbonil)-N^{1}-metoxi-N^{1},N^{3}-dimetil-\beta-alaninamida
Se agitaron N-[[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil]-\beta-alanina (63 g), EDCI (59,4 g), DMAP (37,89 g), NMM (34,1 g) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (31 g) en diclorometano (600 ml) durante 72 h antes de lavarlos con ácido clorhídrico 2 M (250 ml). La fase acuosa se lavó dos veces con diclorometano (500 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, a continuación con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, y se purificaron por cromatografía (sílice, 33% acetato de etilo/isohexanos como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (56 g).
^{1}H NMR 400 MHz (d_{6}-DMSO) 3,66 (3H, s), 3,37 (2H, t), 3,09 (3H, s), 2,87 (3H, s), 2,58 (2H, t), 1,39 (9H, s).
b) 3-(2,4-Dicloro-1,3-tiazol-5-il)-3-oxopropil(metil)-carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se disolvió 2,4-dicloro-tiazol (4 g) en THF (80 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno antes de añadir una solución 1 M de LDA en THF (26 ml) recién preparada. La mezcla se dejó en reposo durante 20 minutos antes de añadir el producto del paso (a) anterior (6 g). La mezcla se dejó en reposo durante 20 minutos más antes de añadir agua (50 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente. El THF se eliminó por concentración a vacío antes de extraer los residuos en acetato de etilo. Se neutralizó luego la fase acuosa con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se concentraron a vacío y se purificaron (sílice, 20% dietil-éter/isohexano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (4,65 g).
c) 3-(4-Cloro-1,3-tiazol-5-il)-3-hidroxipropil(metil)-carbamato de 1,1-dimetiletilo
A una suspensión de Pd/C (1,6 g) en metanol (300 ml) se añadió el producto del paso (b) (5,96 g) y acetato de sodio (2,55 g). La mezcla se trató con hidrógeno a 4 bar durante 84 h. La mezcla se filtró luego a través de Celita, lavando con etanol. El filtrado se concentró luego a vacío y se re-disolvió en etanol (900 ml) antes de tratarlo con borohidruro de sodio (2,35 g) y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró luego a vacío y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se recogieron las fases orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación (sílice, 25% al 50% acetato de etilo/isohexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (1,82 g).
d) 1-(4-Cloro-1,3-tiazol-5-il)-3-(metilamino)propan-1-ol
El producto del paso (c) se disolvió en TFA (10 ml) y diclorometano (100 ml) y se agitó durante 21 h antes de ser concentrado a vacío y re-disuelto en metanol. La solución metanólica se purificó luego por medio de resina SCX para dar el compuesto del subtítulo (2,15 g).
^{1}H NMR (400 MHz) (d_{6}-DMSO) 9,03 (1H, s), 4,97 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,26 (3H, s), 1,75 (2H, m).
e) Etanodioato de 2-[1-(4-cloro-1,3-tiazol-5-il)-3-(metilamino)propoxi]-6-metilnicotinonitrilo
El producto del paso (d) (200 mg) se disolvió en DMF (3 ml) y se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 77,5 mg) poco a poco. La mezcla se agitó durante 20 minutos antes de añadir 2-cloro-6-metilpiridina-3-carbonitrilo (200 mg) como un sólido. La mezcla se agitó durante 20 minutos antes de añadir agua (500 \mul) y la mezcla de reacción se cargó directamente sobre resina SCX. La resina se lavó con metanol y luego se eluyó el producto de la resina por lavado con 10% de amoniaco de densidad 0,88 en metanol. El amoniaco metanólico se concentró a vacío y el residuo se purificó por RPHPLC antes de ser disuelto en dietil-éter y se trató con ácido etanodioico (semisaturado en dietil-éter, 2 ml). La suspensión se trató por ultrasonidos durante 2 h antes de recoger el producto del título puro por filtración (11 mg).
MS APCI +ve m/z 323/325 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (d_{6}-DMSO) 9,13 (1H, s), 8,12 (1H, d), 7,12 (1H, d), 6,49 (1H, m), 3,18-3,02 (2H, m), 2,37-2,33 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,46 (3H, s).
Ejemplo 30 Etanodioato de 2-[[1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propil]oxi]piridina-3-carbonitrilo a) 3-(3-Fluorofenil)-3-oxopropil(metil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se disolvió 1-bromo-3-fluorobenceno (2,3 ml) en THF (30 ml) a -78ºC antes de tratarlo con BuLi (2,5 M, 8,2 ml). La solución se dejó en reposo durante 10 minutos antes de añadir N^{3}-(terc-butoxicarbonil)-N^{1}-metoxi-N^{1},N^{3}-dimetil-\beta-alaninamida (5 g). Después de 10 minutos, se añadió agua y la suspensión espesa en hielo resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente. El THF se eliminó a vacío y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se reunieron las fases orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del subtítulo (5,49 g).
b) 3-(3-Fluorofenil)-3-hidroxipropil(metil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
El producto del paso (a) se disolvió en etanol (30 ml) y se trató con borohidruro de sodio (1,52 g). La mezcla se agitó durante 1 hora antes de extinguirla con agua. El etanol se eliminó a vacío y la fase acuosa restante se extrajo con acetato de etilo. La mezcla se concentró a vacío y se purificó (sílice, acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (2,59 g).
c) 1-(3-Fluorofenil)-3-(metilamino)propan-1-ol
El producto del paso (c) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se trató con TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h antes de concentrarla a vacío y luego a alto vacío. El residuo se re-disolvió en diclorometano (10 ml) y se trató con trietilamina (3 ml). La solución se concentró luego a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (1,7 g).
d) Etanodioato de 2-[[1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-propil]oxi]piridina-3-carbonitrilo
El producto del paso (c) (425 mg) se disolvió en DMF (4 ml) y se trató con hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 115 mg). Después de 10 minutos, la solución se trató con 2-cloropiridina-3-carbonitrilo (319 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de tratarla con agua (1 ml). La mezcla se agitó durante 16 h antes de tratarla con resina SCX. Las impurezas se eliminaron por lavado de la resina con metanol antes de recoger el producto por tratamiento de la resina con 10% de amoniaco de densidad 0,88 en metanol. El material recogido de la resina se purificó luego por RPHPLC (tampón NH_{3}) para dar el producto puro como la base libre. Ésta se disolvió luego en éter antes de tratarla con solución de ácido etanodioico en éter (semisaturada). El sólido resultante se lavó con éter para dar el compuesto del título (114 mg).
MS APCI +ve m/z 286 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR (400 MHz (d_{6}-DMSO) 8,38 (1H, m), 8,31 (1H, d), 7,46 (1H, m), 7,25 (2H, m), 7,17 (2H, m), 6,28 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,38-2,21 (2H, m).
Ejemplo 31 (E)-Butenodioato de 6-acetil-2-[[3-(metilamino)-1-fenilpropil]tio]-3-piridinacarbonitrilo
Una mezcla de 6-acetil-2-mercapto-3-piridinacarbonitrilo (242 mg), diisopropiletilamina (2 ml) e hidrocloruro de \gamma-cloro-N-metilbencenopropanamina (300 mg) en metanol (20 ml) se calentó a 50ºC durante 20 h. La mezcla se concentró luego a sequedad y el residuo se disolvió en metanol (50 ml). La solución se agitó durante 5 minutos con resina SCX (5 g) y se filtró la suspensión. La resina se lavó bien con metanol y se desechó el filtrado. Se liberó luego la resina de materias volátiles con amoniaco 7 M en metanol (50 ml), y la solución amoniacal se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por HPLC en fase inversa y se preparó la sal (E)-butenodioato en metanol-acetato de etilo para dar el compuesto del título (25 mg).
^{1}H NMR 300 MHz (DMSO-d_{6}) 8,40 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,55-7,28 (5H, m), 6,42 (2H, s), 5,28 (1H, t), 2,91-2,65 (5H, m), 2,5-2,3 (5H, m).
MS APC +ve m/z 326 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 32 Hidrocloruro de 5-fluoro-6-metil-2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenilpropil]tio]-3-piridinacarbonitrilo a) Etanodioato de S-[(1R)-3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metilamino]-1-fenilpropilo]
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 6 paso (d) utilizando ácido tioacético y [(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo.
b) [(3R)-3-Mercapto-3-fenilpropil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
Una solución del producto del paso (a) (520 mg) y solución 1 M de hidróxido de sodio (25 ml) en etanol desgasificado (50 ml) se agitó bajo nitrógeno durante 1 h y se acidificó luego con ácido acético glacial. El etanol se eliminó a vacío y la suspensión acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Se separaron las capas orgánicas, se secaron (CaCl_{2}), se concentraron y se secaron a alto vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (455 mg).
MS APCI +ve m/z 282 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (C_{6}D_{6}) 65ºC, 7,25-7,09 (5H, m), 3,90-3,83 (1H, m), 3,27-3,17 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,17-2,03 (2H, m), 1,96 (1H, d), 1,54 (9H, s).
c) [(3R)-3-[(3-Ciano-5-fluoro-6-metil-2-piridinil)tio]-3-fenilpropil]metilcarbamato de 1,1-dimetietilo
Una solución del producto del paso (b) (451 mg) en THF seco (10 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (70 mg, dispersión al 60% en aceite) a la temperatura ambiente. Después que cesó el desprendimiento de hidrógeno, se añadió la solución a 2-cloro-5-fluoro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo (273 mg) y la mezcla se calentó luego a 50ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con ácido acético glacial (100 \mul), se evaporó y se purificó por cromatografía (sílice, 3% dietil-éter en diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (220 mg).
MS APCI +ve m/z 316 ([M-BOC+2H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 65ºC, 8,10 (1H, d), 7,44-7,23 (5H, m), 4,98 (1H, dd), 3,20 (2H, dd), 2,52 (3H, s), 2,24 (2H, ddd), 1,33 (9H, s).
d) Hidrocloruro de 5-fluoro-6-metil-2-[[(1R)-3-(metil-amino)-1-fenilpropil]tio]-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 1 paso (b), valorando con diclorometano.
MS APCI +ve m/z 316 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,98 (2H, br s), 8,26 (1H, d), 7,51-7,27 (5H, m), 5,11 (1H, dd), 3,05-2,62 (2H, br m), 2,57 (3H, br s), 2,51-2,37 (2H, br m).
Ejemplo 33 Dihidrocloruro de 6-etil-5-fluoro-2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenilpropil]tio]-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 5 paso (f) y el Ejemplo 1 paso (b) utilizando el producto del Ejemplo 32 paso (a) y 2-cloro-5-fluoro-6-etil-3-piridinacarbonitrilo.
MS (APCI+) m/z 330 (M+H^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (D_{2}O) 7,83 (1H, d), 7,47 (5H, m), 5,03 (1H, t), 3,27 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,54 (2H, m), 1,32 (3H, t).
Ejemplo 34 (E)-Butanodioato de 2-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)metilamino]-1-fenilpropil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo a) 2-[[(1R)-3-Cloro-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
Se añadieron 2-cloro-6-(trifluorometil)-3-piridina-carbonitrilo (12,1 g) y carbonato de cesio (52,1 g, 0,176 mol) a una solución de (R)-3-cloro-1-fenilpropan-1-ol (10,0 g) en DMF (600 ml) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 h. Se vertió la mezcla en agua (300 ml) y se extrajo con dietil-éter (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La purificación por cromatografía (sílice, isohexano:acetato de etilo 20:1 a 10:1 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo como un aceite pardo (17,2 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,00 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,25-7,38 (m, 4H), 6,39 (dd, 1H), 3,68-3,76 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 1H), 2,62-2,73 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 1H).
b) 2-[[(1R)-3-Yodo-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
Una solución del producto del paso (a) (17,2 g) en acetona (1600 ml), saturada con yoduro de sodio se calentó a reflujo durante 48 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con dietiléter (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron. La purificación por cromatografía (sílice, isohexano:acetato de etilo 20:1 a 10:1 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo como un aceite pardo (17,1 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,00 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,26-7,37 (m, 4H), 6,29 (dd, 1H), 3,13-3,34 (m, 2H), 2,65-2,76 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 1H).
c) (E)-Butanodioato de 2-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)metilamino]-1-fenilpropil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
Se añadió 2-metilaminoetanol (54,3 \mul) a una solución del producto del paso (b) (150 mg) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se sometió a irradiación con microondas durante 6 minutos a 140ºC y se concentró luego. Después de purificación por cromatografía (sílice, diclorometano/amoniaco 7 M en metanol (10:1 como eluyente)), se preparó la sal (E)-butenodioato para dar el compuesto del título como un sólido blanco (49,0 mg).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,55 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,28-7,40 (m, 3H), 6,59 (s, 2H), 6,19 (t, 1H), 3,45 (t, 2H), 2,53-2,59 (m, 4H), 2,32 (m, 4H), 2,06-2,15 (m, 1H).
Ejemplo 35 (E)-Butanodioato de 2-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)propilamino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 34 paso (c) utilizando 2-propilaminoetanol (119 \mul) para dar un sólido blanco (56,0 mg).
^{1}H NMR (300 MHz) (d_{6}-DMSO) 8,55 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,27-7,40 (m, 3H), 6,60 (s, 2H), 6,23 (dd, 1H), 3,40 (t, 2H), 2,45-2,74 (m, 6H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,03-2,10 (m, 1H), 1,32-1,39 (m, 2H), 0,78 (t, 3H).
Ejemplo 36 2-[[(1R)-3-[(3-Hidroxipropil)amino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
Se añadió 3-aminopropan-1-ol (53,6 \mul) a una solución del producto del Ejemplo 34 paso (b) (150 mg) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se sometió a irradiación con microondas durante 6 minutos a 140ºC y se concentró luego. La purificación por cromatografía (sílice, diclorometano/amoniaco 7 M en metanol (10:1) como eluyente) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (21 mg).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,00 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,24-7,37 (m, 4H), 6,25 (dd, 1H), 3,78 (t, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,30-2,42 (m, 1H), 2,08-2,20 (m, 1H), 1,67 (m, 2H).
Ejemplo 37 (E)-Butanodioato de 2-[[(1R)-3-(metilpropilamino)-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 34 paso (c) utilizando metilpropilamina 1 (720 \mul) para dar un sólido blanco (20,0 mg).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,4 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,27-7,37 (m, 3H), 6,62 (s, 2H), 6,25 (t, 1H), 2,27 (t, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,04-2,14 (m, 2H), 1,35 (q, 2H), 0,79 (t, 3H).
Ejemplo 38 (E)-Butanodioato de 2-[[(1R)-3-[[(2S)-2-hidroxipropil]-amino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 34 paso (c) utilizando S-1-aminopropan-2-ol (82,2 \mul) para dar un sólido blanco (63,1 mg).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,56 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,30-7,46 (m, 5H), 6,48 (s, 2H), 6,22 (dd, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,88 (t, 2H), 2,75-2,80 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,18-2,24 (m, 1H), 1,06 (d, 3H).
Ejemplo 39 (E)-Butanodioato de 2-[[(1R)-1-fenil-3-[(fenilmetil)-amino]propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 34 paso (c) utilizando bencilamina (114 \mul) como la amina, para dar un sólido blanco (55,3 mg).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,54 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,22-7,44 (m, 10H), 6,53 (s, 2H), 6,27 (dd, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,31-2,40 (m, 1H), 2,09-2,21 (m, 1H).
Ejemplo 40 2-[[(1R)-3-[(1,1-Dimetiletil)amino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método del Ejemplo 36 utilizando terc-butilamina (110 \mul) como la amina, para dar un sólido blanco (22,1 mg).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 8,59 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,30-7,48 (m, 5H), 6,19 (dd, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,19-2,26 (m, 1H), 1,26 (s, 9H).
Ejemplo 41 2-[[(1R)-3-[[2-(4-Hidroxifenil)etil]amino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 36 utilizando 4-(2-aminoetil)fenol (143 mg) como la amina, para dar un sólido blanco (35,6 mg).
^{1}H NMR 300 MHz (d_{6}-DMSO) 9,18 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 6,20 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,19 (m, 1H).
Ejemplo 42 (E)-Butenodioato de 2-[4-amino-1-(5-isoxazolil)butoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo a) 1-(5-Isoxazolil)-1,4-butanodiol
Se añadió lentamente cloruro de isopropil-magnesio (25,3 ml, 1,7 M en THF) a una solución de cloropropanol (3,6 ml) en THF (20 ml) a 0ºC. Se añadieron magnesio (1,48 g) y 1,2-dibromoetano (0,1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Esta solución se añadió a una solución de isoxazol-5-carboxaldehído (2,66 g) en THF (920 ml) a 0ºC y se agitó durante 1 h. Se añadió ácido clorhídrico 2 M (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 veces). Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo/acetona (3:2) como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (1,40 g).
MS APCI +ve m/z 158 ([M+H]^{+}).
b) 4-(4-Metilbencenosulfonato) de 1-(5-isoxazolil)-1,4-butanodioílo
Se añadió cloruro de tosilo (1,95 g) a una solución del producto del paso (a) (1,39 g) en piridina (6 ml) y diclorometano (5 ml) y se agitó durante 16 h. Se añadió ácido clorhídrico 2 M (20 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 veces). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, isohexano/éter (3:2) como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como una goma de color anaranjado (667 mg). MS APCI +ve m/z 312 ([M+H]^{+}).
c) [4-Hidroxi-4-(5-isoxazolil)butil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del paso (b) por los métodos del Ejemplo 5 pasos (d) y (e), sin purificación intermedia. MS APCI +ve m/z 257 ([M+H]^{+}).
d) [4-[[3-Ciano-6-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]-4-(5-isoxazolil)butil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del paso (c) por el método del Ejemplo 5 paso (f).
MS APCI +ve m/z 427 ([M+H]^{+}).
e) (E)-Butenodioato de 2-[4-amino-1-(5-isoxazolil)butoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (d) anterior con preparación de la sal (E)-butenodioato en metanol/acetonitrilo. P.f. 155-157ºC.
MS APCI +ve m/z 327 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (DMSO-d_{6}) 8,65 (1H, d), 8,59 (1H, d), 7,76 (1H, d), 6,60 (1H, dd), 6,42-6,35 (3H, m), 2,84 (2H, t), 2,29-2,15 (2H, m), 1,76-1,58 (2H, m).
Ejemplo 43 (E)-Butenodioato de 2-[[4-amino-1-(5-isoxazolil)butil]-tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo a) Bencenocarbotioato de S-[4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-(5-isoxazolil)butilo]
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 42 paso (c) por el método del Ejemplo 6 paso (d).
MS APCI +ve m/z 377 ([M+H]^{+}).
b) [4-[(3-Ciano-6-metil-2-piridinil)tio]-4-(5-isoxazolil)butil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 14 paso (e) y el producto del paso (a) anterior utilizando el método del Ejemplo 6 paso (e).
MS APCI +ve m/z 405 ([M+H]^{+}).
c) (E)-Butenodioato de 2-[[4-amino-1-(5-isoxazolil)butil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (b) anterior con preparación de la sal (E)-butenodioato en metanol/acetonitrilo. P.f. 155-157ºC.
MS APCI +ve m/z 305 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (DMSO-d_{6}) 8,60 (1H, d), 8,54 (1H, d), 7,06 (1H, s), 6,58 (1H, d), 6,41 (2H, s), 5,37 (1H, t), 3,92 (3H, s), 2,83 (2H, t), 2,18-2,06 (2H, m), 1,76-1,51 (2H, m).
Ejemplo 44 Hidrocloruro de 4-[[4-amino-1-(5-isoxazolil)butil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo a) [4-[(5-Ciano-2-metoxi-4-piridinil)tio]-4-(5-isoxazol-il)butil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 43 paso (a) y 2-cloro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo por el método del Ejemplo 6 paso (e).
MS APCI +ve m/z 389 ([M+H]^{+}).
b) Hidrocloruro de 4-[[4-amino-1-(5-isoxazolil)butil]-tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir del producto del paso (a) por el método del Ejemplo 12 paso (d) para dar un sólido blanco. P.f. 136-137ºC.
MS APCI +ve m/z 289 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (DMSO-d_{6}) 8,58 (1H, s), 8,15 (1H, d), 8,09 (2H, s), 7,46 (1H, s), 7,26 (1H, d), 6,57 (1H, d), 5,47 (1H, t), 2,91-2,77 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,29-2,07 (2H, m), 1,83-1,58 (2H, m).
Investigaciones
La actividad farmacológica de los compuestos de acuerdo con la invención se ensayó en las investigaciones siguientes.
Investigación 1
La actividad de los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede escrutarse respecto a la actividad inhibidora de la sintasa del óxido nítrico por un procedimiento basado en el de Förstermann et al., Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-165. La sintasa del óxido nítrico convierte ^{3}H-L-arginina en ^{3}H-L-citrulina que puede separarse por cromatografía de intercambio de cationes y cuantificarse por recuento de centelleo de líquidos.
La enzima se prepara, después de la inducción, a partir de la línea de células cultivada de macrófagos murinos J774A-1 (obtenida de los laboratorios del Imperial Cancer Research Fund). Se cultivan las células J774A-1 en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM), reforzado con 10% de suero bovino fetal, L-glutamina 4 mM y antibióticos (100 unidades/ml de penicilina G, 100 mg/ml de estreptomicina y 0,25 mg/ml de anfotericina B). Las células se dejan crecer rutinariamente en matraces de 225 cm^{3} que contienen 35 ml de medio mantenido a 37ºC y en una atmósfera humidificada que contiene 5% de CO_{2}.
La sintasa de óxido nítrico es producida por las células en respuesta a interferón-g (IFNG) y lipopolisacáridos (LPS). Se retira el medio de los matraces de cultivo confluentes y se reemplaza con 25 ml (por matraz) de medio reciente que contiene 1 mg/ml de LPS y 10 unidades/ml de IFNg. Después de un periodo de 17-20 horas en cultivo, se realiza la recogida de las células pasando por rascado la lámina de células de la superficie del matraz al medio de cultivo. Las células se recogen por centrifugación (1000 g durante 10 minutos) y se prepara el lisado por adición al sedimento de células de una solución que contiene Tris-HCl 50 mM (pH 7,5 a 20ºC), 10% (v/v) de glicerol, 0,1% (v/v) de Triton-X-100, ditiotreitol 0,1 mM y un cóctel de inhibidores de proteasas que comprende leupeptina (2 mg/ml), inhibidor de tripsina de haba de soja (10 mg/ml), aprotinina (5 mg/ml) y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (50 mg/ml).
Para el ensayo, se añaden 25 \mul de cóctel sustrato (Tris-HCl 50 mM (pH 7,5 a 20ºC), NADPH 400 \muM, flavin-adenina-dinucleótido 20 \muM, flavin-mononucleótido 20 \muM, tetrahidrobiopterina 4 \muM, L-arginina 12 \muM y 0,025 mCi de L-[^{3}H]arginina) a los pocillos de una placa de filtración de 96 pocillos (tamaño de poro 0,45 \muM) que contiene 25 \mul de una solución del compuesto de ensayo en Tris-HCl 50 mM. La reacción se inicia por adición de 50 \mul de lisado de células (preparado como anteriormente) y después de incubación durante 1 hora a la temperatura ambiente se termina por adición de 50 \mul de una solución acuosa de nitroarginina 3 mM y EDTA 21 mM.
La L-citrulina marcada se separa de la L-arginina marcada utilizando Dowex AG-50W. Se añaden a la mezcla de ensayo 150 \mul de una suspensión acuosa espesa al 25% de Dowex 50W (forma Na^{+}) a la mezcla de ensayo, después de lo cual se filtra el todo en placas de 96 pocillos. Se recogen 75 \mul de filtrado y se añaden a los pocillos de placas de 96 pocillos que contienen centelleante sólido. Después de dejar que las muestras se sequen, se cuantifica la L-citrulina por recuento de centelleo.
En un experimento típico, la actividad basal es 300 dpm por muestra de 75 \mul que se incrementa a 1900 dpm en los controles de reactivo. La actividad del compuesto se expresa como CI_{50} (la concentración de sustancia fármaco que proporciona 50% de inhibición de la enzima en el ensayo), y se ensaya como patrón para comprobar el procedimiento aminoguanidina, que da un valor CI_{50} (concentración inhibidora del 50%) de 10 \muM. Los compuestos se ensayan a una gama de concentraciones y, a partir de las inhibiciones obtenidas, se calculan los valores CI_{50}. Los compuestos que inhiben la enzima al menos en un 25% a 100 \muM se clasifican como activos y se someten al menos a un nuevo ensayo.
En la investigación anterior, se ensayaron los compuestos de los Ejemplos 1 a 44 y proporcionaron valores CI_{50} menores que 10 \muM, lo que indica que es de esperar que los mismos exhiban una actividad terapéutica útil.
Investigación 2
Se expresaron sintasas de NO humanas recombinantes (iNOS, eNOS y nNOS) en E. coli y se prepararon lisados en tampón Hepes (pH 7,4) que contenía co-factores FAD FMN, H4B), inhibidores de proteasas, lisozima y el detergente CHAPS. Estas preparaciones se utilizaron, a una dilución adecuada, para evaluar la inhibición de las diversas isoformas. La inhibición de NOS se determinó por medida de la formación de L-(^{3}H)citrulina a partir de N-[^{3}H]-arginina utilizando una adaptación del método de Förstermann et al.^{9} Los análisis enzimáticos se realizaron en presencia de [^{3}H]arginina 3 \muM, NADPH 1 mM y otros co-factores requeridos para soportar la actividad de NOS (FAD, FMN, H4B, calmodulina, Ca^{2+}). Dado que se ha consignado que diversos inhibidores de NOS exhiben cinéticas de fijación lenta, o desactivan la enzima de una manera dependiente del tiempo, la enzima y el inhibidor se pre-incubaron durante 60 min en presencia de NADPH antes de la adición de arginina para iniciar la reacción. Las incubaciones continuaron durante 60 minutos más antes de extinguir los ensayos y la [^{3}H]citrulina se separó del sustrato que no había reaccionado por cromatografía sobre resina Dowex-50W en un formato de 96 pocillos.
En la investigación anterior, se ensayaron los compuestos de los Ejemplos 1 a 44 y proporcionaron valores CI_{50} menores que 10 \muM contra la enzima iNOS, indicando que es de esperar que los mismos exhiban una actividad terapéutica útil.
Investigación 3
Los compuestos exhiben también actividad contra la forma humana de la sintasa de óxido nítrico inducida como puede demostrarse en el ensayo siguiente.
La línea de células de carcinoma colorrectal humano, DLD-1 (obtenida de la European Collection of Animal Cell Culture - número de línea de células 90102540) se dejó crecer rutinariamente en RPMI 1640 reforzado con 10% (v/v) de suero bovino fetal, y L-glutamina 2 mM, a 37ºC en 5% de CO_{2}.
Se indujo la sintasa de óxido nítrico en las células por adición de medio que contenía gamma-IFN humano recombinante (1000 unidades/ml), TNF-alfa (200 U/ml), IL-6 (200 U/ml) y IL-1-beta (250 U/ml). Después de incubación durante 18 horas a 37ºC, se retiró el medio y las células se lavaron con solución salina caliente tamponada con fosfato. Las células se incubaron durante 5 horas más a 37ºC/5% CO_{2} en RPMI 1640 que contenía L-arginina 100 \muM y verapamil-HCl 100 \muM en presencia y ausencia de los compuestos de ensayo.
Se determinó la acumulación de nitrito por mezcla de un volumen igual de medio de cultivo con reactivo Griess (sulfanilamida 10 mg/ml, 1 mg de N-(1-naftil)etileno-diamina en 1 ml de ácido fosfórico al 2,5% (v/v)). La inhibición en presencia de los compuestos se calculó con relación a los niveles de nitrito producidos por las células sin tratar. Los valores CI_{50} se estimaron a partir de un gráfico semi-logarítmico de % de inhibición frente a concentración de compuesto.
En esta investigación, los compuestos de los Ejemplos 1 a 44 dieron valores CI_{50} menores que 100 \muM, lo que indicaba que puede predecirse que los mismos exhibirán actividad terapéutica útil.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (I)
12
en donde:
X representa H, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, halógeno, OH, NHR^{9}, CN, C\equivCH, NO_{2}, CHO, COCH_{3} o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor o con un grupo OH;
Y representa alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, halógeno, OH, CN, C\equivCH, NO_{2}, CHO, COCH_{3} o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor;
uno de T, U y W representa N y los otros dos representan independientemente CR^{4}; y cada grupo R^{4} representa independientemente H, F o CH_{3};
V representa O o S(O)_{n};
n representa un número entero 0, 1 ó 2;
Q representa CH_{2} o (CH_{2})_{2};
R^{1} representa fenilo o un anillo aromático heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo fenilo o aromático heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CN, NO_{2} o NR^{5}R^{6}; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor;
R^{2} y R^{3} representan independientemente H, alquilo C1 a 4 o cicloalquilo C3 a 6; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi C1 a 4, halógeno, hidroxi, -Z-NR^{7}R^{8}, fenilo o un anillo aromático o heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo fenilo o aromático heterocíclico sustituido opcionalmente además con halógeno, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, CF_{3}, OCF_{3}, OH, CN o NO_{2};
Z representa -CO- o un enlace;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan independientemente H o alquilo C1 a 4;
R^{9} representa H o alquilo C1 a 4; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, en donde V representa O.
3. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, en donde V representa S(O)_{n} y n representa 0.
4. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X e Y representan independientemente Br, Cl, CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{3}CH_{2}, NH_{2}, OCH_{3}, COCH_{3} o CN.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Y representa CN.
6. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenilpropil]oxi]-6-trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-(fluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-(difluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-tienil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(3-hidroxipropil)amino]-1-(3-tienil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
3-[[(3R)-3-[[3-ciano-6-(trifluorometil)-2-piridinil]-oxi]-3-(3-tienil)propil]amino]-N-metil-propanamida;
2-[[3-amino-1-(5-isotiazolil)propil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(2-tiazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
(R)-2-(3-dimetilamino-1-isoxazol-5-il-propoxi)-6-trifluorometil-nicotinonitrilo;
6-amino-4-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
\gamma-[(5-cloro-2-metoxi-4-piridinil)tio]-(\gamma5R)-5-isoxazolpropanamina,
4-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-(5-isoxazolil)-propil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(3-metil-4-isoxazolil)propoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[3-amino-1-(5-isotiazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(5-isotiazolil)propoxi]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(3-isotiazolil)propoxi]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(5-metil-3-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[(1R)-3-amino-1-(3-isoxazolil)propil]oxi]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[3-amino-1-(4-metil-3-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(2-oxazolil)propoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[3-amino-1-(4-cloro-5-tiazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[1-(4-cloro-1,3-tiazol)-5-il)-3-(metilamino)propoxi]-6-metilnicotinonitrilo;
2-[[1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propil]oxi]-piridina-3-carbonitrilo;
6-acetil-2-[[3-(metilamino)-1-fenilpropil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
5-fluoro-6-metil-2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenil-propil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
6-etil-5-fluoro-2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenil-propil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)metilamino]-1-fenilpropil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)propilamino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(3-hidroxipropil)amino]-1-fenilpropil]-oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-(metilpropilamino)-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-1-fenil-3-[(fenilmetil)amino]propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-fenilpropil]-oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[[2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[4-amino-1-(5-isoxazolil)butoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[4-amino-1-(5-isoxazolil)butil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[4-amino-1-(5-isoxazolil)butil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
o una de sus sales, enantiómeros o racematos farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso como medicamento.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades inflamatorias.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual la enfermedad es enfermedad inflamatoria del intestino.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual la enfermedad es artritis reumatoide.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual la enfermedad es osteoartritis,
13. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o la profilaxis del dolor.
14. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de COX-2, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades inflamatorias.
15. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un tautómero del mismo, en el cual el proceso comprende:
(a) reacción de un compuesto de fórmula (II)
13
en la cual T, U, X, Y y W son como se define en la reivindicación 1 y L^{1} representa un grupo lábil, con un compuesto de fórmula (III)
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, Q y V son como se define en la reivindicación 1; o
(b) reacción de un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual T, U, W, X, Y y V son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q son como se define en la reivindicación 1 y L^{2} es un grupo lábil; o
(c) reacción de un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, Q, T, U, W, X, Y y V son como se define en la reivindicación 1 y L^{3} es un grupo lábil,
con un compuesto de fórmula (VII)
(VII)R^{2}R^{3}NH
en la cual R^{2} y R^{3} son como se define en la reivindicación 1; o
\newpage
(d) reducción de un compuesto de fórmula (VIII)
18
en la cual R^{1}, Q, T, U, W, X, Y y V son como se define en la reivindicación 1 y P representa azida (N_{3}); o
(e) hidrólisis de un compuesto de fórmula (VIII)
19
en la cual R^{1}, T, U, W, X, Y y V son como se define en la reivindicación 1 y P representa un grupo imida;
y en caso deseado o necesario convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y, en caso deseado, convertir el compuesto de fórmula (I) resultante en un isómero óptico del mismo.
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