ES2248104T3 - Derivados 1,5-dihidropirrol-2-ona como antagonistas de receptores nmda para el tratamiento del dolor. - Google Patents
Derivados 1,5-dihidropirrol-2-ona como antagonistas de receptores nmda para el tratamiento del dolor.Info
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Abstract
Derivados sustituidos de 1, 5-dihidropirrol-2-ona de **fórmula**, donde - X representa O ó NR7, - el grupo R1 significa H, OR11, SR11, COR8, CSR8, NR9R10, COOR8, CONR9R10, CSNR9R10, COCOR8 alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo, o un arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos, - los grupos R2, R3, iguales o diferentes, representan H, F, Cl, Br, CF3, OR11, SR11, NR9R10, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos, - el grupo R4 significa H, OH, OR11, SR11, COR8, COOR8, COCOR8, CONR9R10, CSNR9R10, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos, - los grupos R5, R6, iguales o diferentes, representan H, O, OH, OR11, SR11 COR8, CSR8, COOR8, COCOR8, CONR9R10, CSNR9R10, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos, o donde R5 y R6 son juntos el grupo =O.
Description
Derivados
1,5-dihidropirrol-2-ona
como antagonistas de receptores NMDA para el tratamiento del
dolor.
La invención se refiere a derivados sustituidos
de 1,5 dihidropirrol-2-ona, a su
procedimiento para de preparación, a los medicamentos que contienen
estos compuestos, así como a la utilización de los mismos para la
preparación de medicamentos.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no
crónicos tiene una gran importancia en el campo de la medicina.
Existe la necesidad a nivel mundial de terapias contra el dolor
efectivas. La urgente necesidad de actuar con un tratamiento,
adecuado al paciente y preciso, de estados de dolor crónicos y no
crónicos, donde con ello se ha de entender un tratamiento del dolor
satisfactorio y con éxito para el paciente, está documentada en un
gran número de trabajos científicos publicados en los últimos
tiempos dentro del sector de la analgésica aplicada o de la
investigación de las bases para la nocicepción.
Los opiáceos clásicos, por ejemplo la morfina,
son muy efectivos para tratar dolores fuertes a fortísimos. Sin
embargo, su utilización queda limitada por sus efectos secundarios
conocidos, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación,
estreñimiento, toxicomanía, dependencia y desarrollo de tolerancia.
Por esta razón, solamente pueden administrarse bajo medidas
especiales de precaución, como prescripciones de recetas especiales
durante períodos prolongados o en altas mayores (Goodman, Gilman,
The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York
1990). Además, en algunos estados de dolor, especialmente en caso
de dolores neuropáticos e incidentales, su efectividad es
reducida.
Los opiáceos desarrollan su efecto analgésico por
la unión con aquellos receptores de membrana que pertenecen a la
familia de los llamados receptores de acoplamiento a la proteína G.
Además, existen otros receptores y canales iónicos que contribuyen
esencialmente al sistema de generación del dolor y de su
transmisión, por ejemplo el canal de iones de
N-metil-D-aspartato-(NMDA),
a través del cual se desarrolla una parte esencial de las
comunicaciones sinápticas y mediante el cual se controla el
intercambio iónico del calcio entre una célula neuronal y su
entorno.
Gracias al desarrollo de la técnica
"patch-clamp" se han obtenido grandes
conocimientos sobre el significado fisiológico de las sustancias
selectivas del canal de iones, con esta técnica se puede comprobar
el efecto de los antagonistas de NMDA sobre el metabolismo del
calcio.
En GB 2 170 498 se describe un procedimiento para
preparar ditiolopirrolonas con propiedades insecticidas.
El extracto de la base de datos CA59:6374h revela
el compuesto acetato de
3-acetamido-5-(etoximetilen)-4-hidroxi-1-metil-3-pirrolin-2-ona.
En WO 86/01716 se citan derivados de pirrotina
con un efecto antialérgico.
La US 5.420.155 describe derivados de ácido
tetrámico con un efecto antagonista de NMDA.
De la publicación de Stachel y col. en Arch.
Pharm. Pharm. Med. Chem., 1999, 332, 309-316,
aparecida después de la fecha de prioridad de esta solicitud, se
pueden encontrar
5-arilidenpirrolidin-2,3,4-trion-3-oximas
y su idoneidad para la utilización como antagonistas del receptor
de NMDA.
Un objetivo de la invención consistía en
proporcionar nuevos compuestos adecuados para tratar el dolor o la
ansiolisis. Además, estos compuestos debían presentar los mínimos
efectos secundarios en comparación con los analgésicos opiáceos,
por ejemplo nauseas, vómitos, dependencia, depresión respiratoria o
estreñimiento. Otros objetivos consistían en proporcionar nuevos
principios activos para el tratamiento de reacciones inflamatorias
y/o alérgicas, de depresiones, del abuso de drogas o de alcohol, de
gastritis, de diarrea, de incontinencia urinaria, de enfermedades
cardiovasculares, de enfermedades de las vías respiratorias, de la
tos, de enfermedades psíquicas, de epilepsia, de esquizofrenia, de
la enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Huntington, de la
enfermedad de Parkinson, de isquemias cerebrales, de infartos
cerebrales, de psicosis debidas a un nivel incrementado de
aminoácidos, de apoplejías, de edemas cerebrales, de hipoxia, de
anoxia, de demencia del SIDA, de encefalomielitis, del síndrome de
Tourette, del tinnitus aurium o de la asfixia perinatal.
Ahora se ha descubierto que los derivados
sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general I, descrita a continuación, y como antagonistas
de NMDA atacan de forma selectiva en el sitio de enlace de glicina
y son adecuados para el tratamiento de reacciones inflamatorias y/o
alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o del alcohol, gastritis,
diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares,
enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades
psíquicas, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, isquemias
cerebrales, infartos cerebrales, psicosis debidas a un mayor nivel
de aminoácidos, apoplejías, edemas cerebrales, hipoxia, anoxia,
demencia del SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette,
tinnitus aurium o asfixia perinatal y que tienen, además, un
pronunciado efecto analgésico y/o ansiolítico.
Objeto de la presente invención son, por tanto,
los derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general I
donde
- -
- X representa O ó NR^{7},
- -
- el grupo R^{1} significa H, OR^{11}, SR^{11}, COR^{8}, CSR^{8}, NR^{9}R^{10}, COOR^{8}, CONR^{9}R^{10}, CSNR^{9}R^{10}, COCOR^{8} alquilo de 1 a 10 carbonos, preferentemente alquilo de 1 a 6 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo, o un arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos, preferentemente un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos,
- -
- los grupos R^{2}, R^{3}, iguales o diferentes, representan H, F, Cl, Br, CF_{3}, OR^{11}, SR^{11}, NR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, preferentemente alquilo de 1 a 6 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos, preferentemente arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos,
- -
- el grupo R^{4} significa H, OH, OR^{11}, SR^{11}, COR^{8}, COOR^{8}, COCOR^{8},CONR^{9}R^{10}, CSNR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, preferentemente alquilo de 1 a 6 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos, preferentemente arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos,
- -
- los grupos R^{5}, R^{6}, iguales o diferentes, representan H, O, OH, OR^{11}, SR^{11} COR^{8}, CSR^{8}, COOR^{8}, COCOR^{8}, CONR^{9}R^{10}, CSNR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, preferentemente alquilo de 1 a 6 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos, preferentemente arilo enlazado a través de un grupo de alquileno de 1 a 3 carbonos, o donde R^{5} y R^{6} son juntos el grupo =O,
- -
- el grupo R^{7} representa H, OR^{11}, SR^{11}, COR^{8}, COOR^{8}, COCOR^{8}, CONR^{9}R^{10}, CSNR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, preferentemente alquilo de 1 a 6 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos, preferentemente un grupo arilo enlazado a través de un grupo de alquileno de 1 a 3 carbonos,
- -
- el grupo R^{8} representa H, OR^{11}, SR^{11}, NR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos, preferentemente un grupo arilo enlazado a través de un grupo de alquileno de 1 a 3 carbonos,
- -
- el grupo R^{9} representa un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo de alquileno de 1 a 6 carbonos, preferentemente arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos,
- -
- el grupo R^{10} significa un grupo alquilo de 1 10 carbonos, preferentemente un alquilo de 1 a 6 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos, preferentemente un grupo arilo enlazado a través de un grupo de alquileno de 1 a 3 carbonos,
- -
- el grupo R^{11} representa un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, preferentemente alquilo de 1 a 6 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos, preferentemente un grupo arilo enlazado a través de un grupo de alquileno de 1 a 3 carbonos,
en forma de sus racematos,
enantiómeros, diastereómeros o de una base correspondiente o de una
sal fisiológicamente compatible
correspondiente,
exceptuando el compuesto siguiente:
acetato de
3-acetamido-5-(etoximetilen)-4-hidroxi-1-metil-3-pirrolin-2-ona
así como los racematos de
ácido
1-metil-3-acetamino-5-etoximetilentetrámico,
ácido
3-acetamino-5-etoximetilentetrámico
y
ácido
\alpha-acetilamino-\gamma-benciltiometilentetrámico.
Como grupos alquilo se entienden también
hidrocarburos ramificados, no ramificados o cíclicos no sustituidos
o al menos monosustituidos, preferentemente con F, Cl, Br, CN,
NO_{2}, CHO, SO_{2}alquilo(C_{1-6}),
SO_{2}CF_{3}, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, COR^{8}, COOR^{8},
COCOR^{8}, CONR^{9}R^{10} y/o CSNR^{9}R^{10}, donde los
grupos R^{8} a R^{10} tienen el significado según la fórmula
general I. Si los grupos alquilo contienen más de un sustituyente,
éstos pueden ser iguales o diferentes. De preferencia, los grupos
alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, neopentilo, n-hexilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ó ciclohexilo.
Como grupo arilo se entienden también fenilos sin
sustituir o como mínimo monosustituido con OH, F, Cl, Br, CF_{3},
CN, NO_{2}, CHO,
SO_{2}alquilo(C_{1-6}), SO_{2}CF_{3},
NR^{9}R^{10}, COR^{8}, COOR^{8}, COCOR^{8},
CONR^{9}R^{10}, CSNR^{9}R^{10}, con alquilo de 1 a 6
carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos,
alquileno(C_{2-6}), un grupo heterociclilo
y/o un grupo fenilo, donde los grupos R^{8} a R^{10} tienen el
significado según la fórmula general I. Si los grupos arilo
contienen más de un sustituyente, éstos pueden ser iguales o
diferentes. La expresión también puede significar naftilo. Los
grupos fenilo también pueden estar condensados con otros
anillos.
Como grupos heteroarilo se entienden también
compuestos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros, insaturados, en caso
dado provistos de un grupo arilo añadido por condensación,
compuestos que contienen como mínimo un heteroátomo,
preferentemente nitrógeno y/o oxígeno y/o azufre. De preferencia, el
grupo heteroarilo es furano, tiofeno, pirrol, piridina, pirimidina,
quinolina, isoquinolina, ftalacina o quinazolina.
Especialmente preferentes son los siguientes
derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona:
-
5-benciliden-4-metoxi-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona,
-
4-bencilamin-5-benciliden-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona,
-
5-benciliden-4-hidroxi-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona,
-
5-benciliden-3-nitroso-4-fenilamino-1,5-dihidropirrol-2-ona,
-
5-benciliden-4-metilamino-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona,
-
4-amino-5-benciliden-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona,
-
5-benciliden-3-nitro-4-fenilamino-1,5-dihidropirrol-2-ona,
-
4-bencilamino-5-benciliden-3-nitro-1,5-dihidropirrol-2-ona,
-
5-benciliden-4-metilamino-3-nitro-1,5-dihidropirrol-2-ona,
y
-
4-amino-5-benciliden-3-nitro-1,5-dihidropirrol-2-ona.
Otro objeto de la invención son los
procedimientos para la preparación de derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general I, en la que se someten a reacción ácidos
tetrámicos de fórmula general II
- donde los grupos R^{1} a R^{3} tienen el significado según la fórmula general I,
en solución y a baja temperatura,
preferentemente en solución ácida enfriada con hielo, especialmente
en una solución ácida de ácido acético glacial enfriada con
hielo,
con una solución acuosa de un nitrito alcalino,
preferentemente nitrito sódico, obteniéndose los compuestos de
fórmula general III
- donde los grupos R^{1} a R^{3} tienen el significado según la fórmula I,
que se purifican y aíslan,
preferentemente por recristalización y de preferencia a partir de
etanol.
Estos compuestos de fórmula general II se
presentan, en general, en forma de mezcla con los correspondientes
tautómeros nitrosos.
La síntesis de los compuestos de partida, ácidos
tetrámicos de fórmula general II, puede realizarse de acuerdo con
H. Poschenrieder y col (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, Vol.
331, pp. 389-394) y Stachel y col. (J. Heterocycl.
Chem. 1980, Vol. 17, pp. 1195-1199 y Liebigs Ann.
Chem. 1985, pp 1692-1696) así como según las partes
de la literatura citadas en ellos. Se incorporan aquí, por tanto,
como referencia y forman parte de la revelación.
Los compuestos de fórmula general III, en la que
R^{1} a R^{3} tienen el significado según la fórmula general I,
pueden transformarse mediante alquilación en solución con agentes
alquilantes conocidos per se, preferentemente con
diazoalcanos, sulfatos de dialquilo o halogenuros de alquilo,
especialmente con diazoalcanos en solución etérica, o mediante
reacción con cloruros de ácido, bromuros de ácido, ésteres de ácido
clorocarbónico, ésteres de ácido fluorocarbónico, isocianatos o
isotiocianatos en disolventes homopolares, preferentemente en
éteres de cadena abierta o cíclicos, hidrocarburos, hidrocarburos
que contienen halógenos y/o en disolventes apróticos polares,
preferentemente en dimetilformamida y/o
N-metilpirrolidona y/o en disolventes próticos
polares, preferentemente dimetilsulfóxido, para obtener compuestos
de fórmula general IV
- donde los grupos R^{1} a R^{4} tienen el significado según la fórmula general I y los grupos R^{5} y R^{6} significan juntos el grupo =O,
que se purifican y aíslan según
métodos
habituales.
Los compuestos de fórmula general IV, donde los
grupos R^{1} a R^{4} tienen el significado según la fórmula
general I y los grupos R^{5} y R^{6} significan juntos el grupo
=O, pueden derivar todavía más, sometiéndolos a reacción con
nucleófilos, preferentemente con aminas primarias o secundarias,
alcoholatos alifáticos, aromáticos o heteroaromáticos o sus tiolatos
correspondientes, fenolatos y/o tiofenolatos en disolventes
polares, preferentemente en metanol, etanol y/o isopropanol, para
obtener compuestos de fórmula general V
- donde los grupos R^{1} a R^{4} y X tienen el significado de la fórmula general I y los grupos R^{5} y R^{6} significan juntos el grupo =O,
que se purifican y aíslan por
recristalización, preferentemente por recristalización a partir de
metanol, etanol y/o
isopropanol.
Los compuestos de fórmula general V, donde los
grupos R^{1} a R^{4} y X tienen el significado según la fórmula
general I y los grupos R^{5} y R^{6} significan juntos el grupo
=O, pueden reducirse para obtener compuestos de fórmula general I,
donde los grupos R^{5} y R^{6} significan ambos H, y R^{1} a
R^{4} y X tienen el significado según la fórmula general I,
mediante reacción con un agente reductor, preferentemente con
Zn/ácido acético, hidruro de litio-aluminio,
BH_{3}, Na[BH_{3}CN]/TiCl_{3}, alcóxidos de sodio o por
hidrogenación con hidrógeno en presencia de catalizadores de
metales de transición.
Otra derivación de los compuestos de fórmula
general I, donde R^{5} y R^{6} significan ambos H, y los grupos
R^{1} a R^{4} y X tienen el significado según la fórmula I,
para obtener compuestos de fórmula general I, donde los grupos
R^{5}, R^{6}, iguales o diferentes significan O, OH, OR^{11},
SR^{11}, COR^{8}, CSR^{8}, COOR^{8}, COCOR^{8},
CONR^{9}R^{10}, CSNR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10
carbonos, un grupos arilo, heteroarilo, o un grupo arilo enlazado a
través de un grupo de alquileno de 1 a 6 carbonos, y los grupos
R^{1} a R^{4} y X tienen el significado según la fórmula
general I, puede realizarse según diferentes métodos conocidos por
los técnicos en este campo.
Los compuestos de fórmula general V, donde
R^{5} y R^{6} significan juntos el grupo =O, también pueden
obtenerse por oxidación de los compuestos de fórmula general III,
preferentemente con KMnO_{4} y ácido peroxitrifluoroacético y
purificarse y aislarse según los procedimientos usuales.
Los compuestos de fórmula general I según la
invención pueden transformarse en sus correspondientes sales
fisiológicamente compatibles de forma conocida con ácidos, por
ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido glutamínico y/o ácido aspártico. De
preferencia, la formación de la sal se realiza en un disolvente,
por ejemplo dietil éter, diisopropil éter, en un acetato de
alquilo, en acetona y/o 2-butanona. Para la
preparación de los correspondientes clorhidratos también es adecuado
emplear trimetilclorosilano en solución acuosa.
Los derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según la invención de fórmula general Ia según la reivindicación 30
son inofensivos según el punto de vista toxicológico, por lo que
representan principios activos farmacéuticos apropiados.
Otro objeto de la invención lo constituyen, por
tanto, los medicamentos que contienen como principio activo como
mínimo un derivado sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a y/o una base correspondiente y/o su
correspondiente sal fisiológicamente compatible, así como, en caso
dado, otros principios activos y/o sustancias auxiliares. El
medicamento también puede contener una mezcla de como mínimo dos
enantiómeros y/o sus bases correspondientes y/o sus sales
correspondientes, fisiológicamente compatible, de un compuesto de
fórmula general 1a según la invención, donde los enantiómeros no
están presentes en mezclas equimolares.
Preferentemente, los medicamentos se utilizan
para la lucha contra el dolor o para el tratamiento de reacciones
inflamatorias y/o alérgicas, de depresiones, abuso de drogas y/o del
alcohol, de gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, de
enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías
respiratorias, de la tos, de enfermedades psíquicas, de enfermedades
neurodegenerativas, de la epilepsia, de la esquizofrenia, de la
enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Huntington, de la
enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales, infartos cerebrales,
psicosis debidas a un mayor nivel de aminoácidos, apoplejías, edemas
cerebrales, estados carenciales del sistema nervioso central,
hipoxia, anoxia, demencia del SIDA, encefalomielitis, del síndrome
de Tourette, de la asfixia perinatal, del tinnitus aurium o
para la ansiolisis.
Otro objeto de la invención es también la
utilización de como mínimo un derivado sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a y/o de una base correspondiente y/o de su sal
correspondiente fisiológicamente compatible para la preparación de
un medicamento para la lucha contra el dolor y/o para el
tratamiento de reacciones inflamatorias y/o alérgicas, de
depresiones, abuso de drogas y/o del alcohol, de la gastritis,
diarrea, incontinencia urinaria, de enfermedades cardiovasculares,
enfermedades de las vías respiratorias, de la tos, de enfermedades
psíquicas, de enfermedades neurodegenerativas, de la epilepsia, de
la esquizofrenia, de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Huntington, la enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales,
infartos cerebrales, psicosis debidas a un mayor nivel de
aminoácidos, apoplejías, edemas cerebrales, estados carenciales del
sistema nervioso central, hipoxia, anoxia, demencia del SIDA,
encefalomielitis, del síndrome de Tourette, de la asfixia perinatal,
del tinnitus aurium o para la ansiolisis.
Para preparar las correspondientes fórmulas
farmacéuticas se pueden utilizar, además de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a, sustancias auxiliares, por ejemplo
sustancias portadoras, agentes de carga, disolventes, diluyentes,
colorantes y/o ligantes. La selección de las sustancias auxiliares,
así como las cantidades a utilizar de las mismas, depende si la
administración del medicamento es vía oral, intravenosa,
intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o
local, por ejemplo en infecciones de la piel, de las mucosas y en
los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados
en forma de pastillas, grageas, cápsulas, gotas, jarabes y siropes,
así como los preparados multiparticulados, por ejemplo comprimidos
o granulados, los cuales, eventualmente, también pueden estar
introducidos en cápsulas o comprimirse en forma de pastillas; para
la administración parenteral, tópica e inhalativa, soluciones,
suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución así como
pulverizaciones. Los compuestos de fórmula general 1a según la
invención en un depósito en forma disuelta o en un parche, en caso
dado con adición de agentes promotores de la penetración en la
piel, son formas de administración oral o percutánea. Las formas de
preparación de administración oral o percutánea también pueden
liberar los compuestos de fórmula general 1a según la invención de
forma retardada.
La cantidad del principio a administrar al
paciente varía en función del peso del paciente, del tipo de
administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad.
Normalmente, se administran de 2 a 500 mg/kg de peso corporal del
paciente de como mínimo un derivado sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a.
Los estudios para determinar la afinidad de los
derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la invención con el punto de enlace de
glicina del canal receptor de NMDA se realizaron en homogenados de
membrana cerebral (homogenado del área del córtex y del hipocampo
del cerebro de ratas macho tipo Wistar, Charles River, WIGA GMBH,
Sulzbach, Alemania) según Baron B.M. y col. J. Pharmacol. Exp. Ther.
Vol 279, pp 62-68 (1996).
Para este fin se preparó libremente córtex e
hipocampo de cerebros recién extraídos de ratas y se homogenizaron
refrigerando con hielo en 5 mmol/l de tampón
acetato-TRIS, 0,32 mol/l de sacarosa pH 7,4 (10 ml/g
de peso fresco) en un homogeneizador Potter (Firma Braun, Melsungen,
Alemania, 10 carreras del émbolo a 500 revoluciones por minuto
(rpm)) y a continuación se centrifugaron durante 10 minutos a 1.000
g y 4ºC. El primer sobrenadante se recogió y se homogenizó de nuevo
refrigerando con hielo el sedimento con 5 mmol/l de tampón
acetato-TRIS, 0,32 mol/l de sacarosa pH 7,4 (5 ml/g
del peso fresco original de córtex e hipocampo del cerebro de ratas)
en el homogeneizador Potter (10 carreras de émbolo a 500 rpm) y se
centrifugó durante 10 minutos a 1.000 g y 4ºC. El sobrenadante
resultante se juntó con el sobrenadante de la primera operación de
centrifugado y se centrifugó a 17.000 g durante 20 minutos a 4ºC.
El sobrenadante resultante después de este centrifugado se desechó y
se recogió el sedimento de membrana en 5 mmol/l de tampón
acetato-TRIS pH 8,0 (20 ml/g del peso fresco
original) y se homogenizó con 10 carreras de émbolo a 500 rpm.
A continuación se incubó el homogenado de
membrana durante 1 hora a 4ºC y se centrifugó durante 30 minutos a
50.000 g y 4ºC. El sobrenadante se desechó y se cerró con parafilm
el tubo de centrifugado con el sedimento de membrana y se congeló
durante 24 horas a -20ºC. El día siguiente se descongeló el
sedimento de membrana y se recogió en 5 mmol/l de tampón
acetato-TRIS helado, 0,1% de saponina
(peso/volumen) pH 7,0 (10 ml/g del peso fresco original) y se
homogenizó con 10 carreras de émbolo a 500 rpm para centrifugarlo a
continuación durante 20 minutos a 50.000 g y 4ºC. El sobrenadante
resultante se desechó y el sedimento se introdujo en un volumen
pequeño con 5 mmol/l de tampón acetato-TRIS pH 7,0
(aprox. 2 ml/g del peso fresco original) y se homogenizó de nuevo
con 10 carreras de émbolo a 500 rpm. Después de determinar el
contenido de proteína, se ajustó el homogenado de membrana con 5
mmol/l de tampón acetato-TRIS pH 7,0 a una
concentración de proteínas de 10 mg de proteína/ml y se congeló en
alícuotas hasta la realización del examen.
Para el ensayo de unión a los receptores se
descongelaron alícuotas, se diluyeron a 1:10 con 5 mmol/l de tampón
acetato-TRIS pH 7,0, se homogenizaron refrigerando
con hielo con 10 carreras de émbolo a 500 rpm en el homogeneizador
Potter y se centrifugaron durante 60 minutos a 55.000 g a 4ºC. El
sobrenadante se decantó y el sedimento de membrana se ajustó con 50
mmol/l de tampón acetato-TRIS helado pH 7,0 a una
concentración de proteínas de 1 mg/ml, para homogenizarlo de nuevo
con 10 carreras de émbolo a 500 rpm y se mantuvo en suspensión en
un baño helado mediante agitación con un agitador magnético. De
este homogenado de membrana se utilizaron en el ensayo de unión con
receptores, en cada caso, 100 \mul por 1 ml del preparado (0,1 mg
de proteína/ml en el preparado final).
En el ensayo de enlace se utilizó como tampón 50
mmol/l de tampón acetato-TRIS pH 7,0 y como ligando
radiactivo 1 nmol/l (^{3}H)-MDL 105.519 (Baron
B.M. y col. J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279, pp
62-68 (1996)). El porcentaje de enlace no específico
se determinó en presencia de 1 mmol/l de glicina.
En otros preparados, los compuestos según la
invención se añaden en series de concentración y se averigua el
desplazamiento de los ligandos radiactivos de su enlace específico
al sitio de enlace de glicina del canal receptor de NMDA. Los
correspondientes preparados triplicados se incubaron durante 120
minutos a 4ºC y a continuación se recogieron para determinar el
ligando radiactivo enlazado con el homogenado de membrana por medio
de filtración a través de mantas filtrantes de fibra de vidrio
(tipo Whatman GF/B, Firma Adi Hassel, Munich, Alemania). La
radiactividad retenida en los filtros de fibra de vidrio se midió
después de añadir el escintilador (Ready Protein, Firma Beckamnn
Coulter GMBH, Krefeld, Alemania) en un contador \beta (Packard
TRI-CARB Liquid Szintillation Analyzer 2000CA,
firma Packard Instrument, Meriden, CT 06450, EEUU).
La afinidad de los compuestos según la invención
con el sitio de enlace de glicina del canal receptor de NMDA se
calculó como IC_{50} (concentración con un 50% de desplazamiento
del ligando radiactivo de su enlace específico) según la ley de
acción de masas y mediante regresión no lineal, y después de la
conversión (según la ecuación de Cheng-Prusoff (Y.
Cheng, W.H. Prosuff, 1973, Biochem. Pharmacol., Vol. 22, pp.
3099-3108) se indicó como valor Ki.
El estudio de determinación de cambios de función
del canal receptor de NMDA debido a los compuestos de la fórmula
general 1a según la invención se realizó en oocitos de la rana de
uñas de Sudáfrica, el Xenopus laevis. Para este fin de
formaron canales receptores de NMDA neuronales después de la
inyección de ARN de cerebros de ratones en oocitos y se midieron
corrientes de iones generados por la aplicación simultánea de NMDA
y glicina.
Se microinyectaron oocitos de Xenopus de
las fases V y VI (Dumont, J.N., J. Morphol., Vol. 136, pp.
153-180 (1972)) con ARN completo de tejido cerebral
de ratones adultos (100-130 ng/célula) y se
mantuvieron hasta 10 días en el medio de cultivo (composición: 88,0
mmol/l de NaCl, 1,0 mmol/l de KCl, 1,5 mmol/l de CaCl_{2}, 0,8
mmol/l de MgSO_{4}, 2,4 mmol/l de NaHCO_{3}, 5 mmol/l de HEPES,
100 IU/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina, pH 7,4) a
20ºC. Las corrientes de iones transmembranosas se registraron con
ayuda de técnicas convencionales de diferencia de potencial de dos
electrodos con un potencial de retención de -70 mV
(Bloms-Funke P. y col. (1996) Neurosci. Lett. 205,
pp. 115-118 (1996)). Para el registro de datos y el
control de los aparatos de ensayo se utilizaron la interfaz OTC y
el software Cellworks (Firma npi, República Federal de Alemania).
Los compuestos según la invención se añadieron a un medio
nominalmente libre de Mg^{2+} (composición: 89,0 mmol/l de NaCl,
1,0 mmol/l de KCl, 1,8 mmol/l de CaCl_{2}, 2,4 mmol/l de
NaHCO_{3}, 5 mmol/l de HEPES, pH 7,4) y se aplicaron de forma
sistémica con ayuda de unas pinzas de concentración. Para comprobar
los efectos de la sustancia que se transmite a través del sitio de
enlace de glicina B del canal receptor de NMDA, se dibujó la curva
de acción de la dosis de glicina con y sin el correspondiente
compuesto según la invención. Para este fin se coaplicó de forma
acumulativa el NMDA en una concentración fija de 100 \mumol/l con
glicina en concentraciones crecientes (0-100
\mumol/l). A continuación se repitió el experimento de la misma
forma con una concentración constante del compuesto según la
invención. Las amplitudes de corriente se normalizaron en cuanto a
la respuesta de control a la coaplicación de NMDA (100 \mumol/l)
con glicina (10 \mumol/l). El análisis de los datos se realizó
con el software Igor-Pro (versión 3.1, WaveMetrics,
EE.UU). Todos los resultados se indicaron como valor promedio de
como mínimo 3 experimentos en diferentes oocitos de al menos dos
ranas. El significado de las magnitudes de medida no apareadas se
averigua con ayuda del ensayo U de Mann-Whitney y
para las magnitudes pareadas mediante el ensayo de Wilcoxon
(Sysstat, SPSS Inc., EE.UU.). Los valores EC_{50} se calculan
según la siguiente fórmula:
Y =
Y_{m\text{í}n} + (Y_{máx} - Y_{m\text{í}n})/(1 +
(X/EC_{50})^{-p})
(Y_{m\text{í}n} = valor de ensayo
mínimo; Y_{máx} = valor de ensayo máximo, Y = amplitud de
corriente relativa, X = concentración de la sustancia de ensayo, p
= factor de inclinación). En el caso del desplazamiento hacia la
derecha de la curva de acción de la dosis de glicina se averiguó de
manera gráfica el valor pA_{2} del compuesto según la invención
con ayuda de una regresión de Schild. Las proporciones de
concentración se calcularon con ayuda de los valores EC_{50} que
se calcularon por separado para cada curva de acción de la
dosis.
Los estudios para determinar el efecto
antinociceptivo de los derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según la invención se realizaron con el ensayo de formalina en
ratones albinos machos (NMRl, 25-35 g, lffa Credo,
Bélgica).
En el ensayo de formalina se distingue entre la
primera fase (temprana) (0-15 min después de la
inyección de formalina) y la fase segunda (tardía)
(15-60 min después de la inyección de formalina)
(D. Dubuisson y col., Pain, Vol. 4, pp. 161-174
(1977)). La fase temprana se representa como reacción directa a la
inyección de formalina en un modelo de dolor agudo, mientras que la
fase tardía se considera como modelo para el dolor persistente
(crónico) (T.J. Coderre y col. Pain, Vol. 52, pp.
259-285 (1993)).
Los compuestos según la invención se estudiaron
en la segunda fase del ensayo de formalina para obtener datos sobre
los efectos de las sustancias en el dolor crónico/inflamatorio.
Mediante una única inyección subcutánea de
formalina (20 \mul, solución acuosa al 1%) en el lado dorsal de
la pata trasera derecha se indujo una reacción nociceptiva en los
animales de ensayo con libertad de movimiento, reacción que se pudo
observar en que el animal se lamía y mordía claramente la pata.
Para el período de estudio en la segunda fase
(tardía) del ensayo de formalina, se registró de manera continua el
comportamiento nociceptivo mediante la observación de los animales.
La cuantificación del comportamiento al dolor se realizó sumando
los segundos en los que los animales se lamían y mordían la pata
afectada durante el período del estudio. Después de la inyección de
sustancias que tienen efecto antinociceptivo en el ensayo de
formalina, se redujeron, o incluso desaparecieron los modos
descritos de comportamiento de los animales. De acuerdo con los
ensayos de las sustancias en los que se inyectó a los animales la
sustancia de ensayo antes de la formalina, se inyectó a los animales
control el vehículo, es decir un disolvente (por ejemplo una
solución de NaCl al 0,9%) antes de la aplicación de formalina. Se
comparó el comportamiento de los animales después de administrar la
sustancia (10 ratones por cada dosificación de sustancia) con un
grupo de control (10 ratones).
En base a la cuantificación del comportamiento
frente al dolor, se averiguó en porcentaje el efecto de la
sustancia en el ensayo de formalina como modificación de control.
Los cálculos de ED_{50} se realizaron mediante un análisis de
regresión. El momento de aplicación antes de la inyección de
formalina se eligió en función del tipo de administración de los
compuestos según la invención (intraperitoneal: 15 min,
intravenosa: 5 min).
A continuación se describe la invención con ayuda
de diversos ejemplos, los cuales, sin embargo, no constituyen una
limitación de la esencia general de la invención.
\newpage
No se han optimizado los rendimientos de los
compuestos preparados.
Los puntos de fusión no están corregidos.
Se añadió agitando una solución acuosa de nitrito
sódico (0,075 g, 1,1 mmol) a una suspensión refrigerada con hielo
de 2 mmol (0,432 g) de
5-benciliden-4-hidroxi-1,5-dihidropirrol-2-ona
(preparada según H. Poschenriedery col. (Arch. Pharm. Pharm. Med.
Chem. 1998, Vol. 331, pp. 389-394) y Stachel y col.
(J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, pp. 1195-1199 y
Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)) en 5 ml de
ácido acético glacial y se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. La solución de reacción se concentró y mediante
recristalización a partir de etanol se obtuvieron cristales de color
naranja de
5-benciliden-4-hidroxi-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona
con un rendimiento del 65%. La sustancia se descompone a 205ºC.
El análisis de este compuesto mediante
espectroscopía ^{1}H-NMR dio las siguientes
señales:
^{1}H-NMR
(d6-DMSO, \delta en ppm): 14,66 (s, 1H); 11,25 (s,
0,66 H); 11,18 (s, 0,33 H); 7,64-7,31 (m, 5H); 6,42
(s, 0,33 H); 6,36 (s, 0,66 H).
Se mezcló una suspensión de
5-benciliden-4-hidroxi-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona
(preparada según H. Poschenrieder y col. (Arch. Pharm. Pharm. Med.
Chem. 1998, Vol. 331, pp. 389-394) y Stachel y col.
(J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, pp. 1195-1199 y
Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)) en metanol
con un exceso de una solución etérica de diazometano. Después de
desaparecer la violenta generación de nitrógeno, la solución de
reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se
recristalizó a partir de metanol. Se obtuvieron cristales rojos de
5-benciliden-4-metoxi-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona
con un punto de fusión de 172ºC y un rendimiento del 90%.
El análisis de este compuesto por espectroscopía
^{1}H-NMR dio las siguientes señales:
^{1}H-NMR
(d6-DMSO, \delta en ppm): 11,16 (s, 1H);
7,66-7, 33 (m, 5H); 6,42 (s, 1 H); 4,34 (s, 3
H).
Se hirvió con 0,25 ml (0,25 mmol) de bencilamina,
bajo reflujo, durante dos minutos, una solución de 0,11 g (0,5 mmol)
de
5-benciliden-4-metoxi-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona
(preparada según H. Poschenrieder y col. (Arch. Pharm. Pharm. Med.
Chem. 1998, Vol. 331, pp. 389-394) y Stachel y col.
(J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, pp. 1195-1199 y
Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)) en
metanol. Se obtuvo el compuesto
4-bencilamino-5-benciliden-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona
después de recristalización a partir de metanol en forma de
cristales de color rojo-violeta con un rendimiento
del 60%. El compuesto se descompone a 220ºC.
El análisis de este compuesto por espectroscopía
^{1}H-NMR dio las siguientes señales:
^{1}H-NMR
(d6-DMSO, \delta en ppm): 10,06 (s, 1H); 8,09 (s,
1 H); 7,57-7,23 (m, 10 H); 6,09 (s, 1 H); 4,06 (s,
2 H).
Se hirvió con 0,25 ml (0,25 mmol) de anilina,
bajo reflujo, durante dos minutos, una solución de 0,11 g (0,5
mmol) de
5-benciliden-4-metoxi-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona
(preparada según H. Poschenrieder y col. (Arch. Pharm. Pharm. Med.
Chem. 1998, Vol. 331, pp. 389-394) y Stachel y col.
(J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, pp. 1195-1199 y
Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)) en
metanol. Se obtuvo el compuesto
5-benciliden-3-nitroso-4-fenilamino-1,5-dihidropirrol-2-ona
después de recristalización a partir de metanol con un rendimiento
del 30%. El compuesto se descompone a 230ºC.
El análisis de este compuesto por espectroscopía
^{1}H-NMR dio las siguientes señales:
^{1}H-NMR
(d6-DMSO, \delta en ppm): 10,04 (s, 1H);
7,68-7,11 (m, 10H); 6,10 (s, 1H).
Se hirvió con 0,25 ml (0,25 mmol) de una solución
de metilamina, bajo reflujo, durante 2 minutos, una solución de
0,11 g (0,5 mmol) de
5-benciliden-4-metoxi-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona
(preparada según H. Poschenrieder y col. (Arch. Pharm. Pharm. Med.
Chem. 1998, Vol. 331, pp. 389-394) y Stachel y col.
(J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, pp. 1195-1199 y
Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)) en
metanol. Se obtuvo el compuesto
5-benciliden-4-metilamino-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona
después de recristalización a partir de metanol con un rendimiento
del 50%. El compuesto se descompone a 220ºC.
El análisis de este compuesto por espectroscopía
^{1}H-NMR dio las siguientes señales:
^{1}H-NMR
(d6-DMSO, \delta en ppm):
7,57-7,21 (m, 5H); 6,09 (s, 1H), 3,30 (s, 3 H).
Se hirvió con 0,25 ml (0,25 mmol) de una solución
acuosa de amoniaco, bajo reflujo, durante dos minutos, una solución
de 0,11 g (0,5 mmol) de
5-benciliden-4-metoxi-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona
(preparada según H. Poschenrieder y col. (Arch. Pharm. Pharm. Med.
Chem. 1998, Vol. 331, pp. 389-394) y Stachel y col.
(J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, pp. 1195-1199 y
Liebigs Ann. Chem. 1985, pp. 1692-1696)) en
metanol. Después de recristalización a partir de metanol se obtuvo
el compuesto
4-amino-5-benciliden-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona
con un rendimiento del 45%. El compuesto se descompone a 260ºC.
El análisis de este compuesto por espectroscopía
^{1}H-NMR dio las siguientes señales:
^{1}H-NMR
(d6-DMSO, \delta en ppm): 10,06 (s, 1H);
7,57-7,23 (m, 5H); 6,08 (s, 1H).
Se mezcló una suspensión de 0,46 g (2 mmol) de
benciliden-4-hidroxi-3-nitro-3-pirrolin-2-ona
(preparada según H. Poschenrieder y col. (Arch. Pharm. Pharm. Med.
Chem. 1998, Vol. 331, pp. 389-394) y Stachel y col.
(J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, pp. 1195-1199 y
Liebigs Ann. Chem. 1985 pp. 1692-1696)) en 20 ml de
metanol con un exceso de diazometano en éter. Después de
desaparecer la generación de nitrógeno se extrajo el disolvente, se
disolvió el residuo en metanol y se calentó durante cinco minutos,
bajo reflujo, con un exceso de anilina, precipitaron cristales
amarillos que se aspiraron y lavaron con metanol. Se obtuvo un
rendimiento del 50% de
5-benciliden-3-nitro-4-fenilamino-1,5-dihidropirrol-2-ona,
que se descompone a 236ºC.
El análisis de este compuesto por espectroscopía
^{1}H-NMR dio las siguientes señales:
^{1}H-NMR
(d6-DMSO, \delta en ppm: 10,82 (s, 1H); 10,08 (s,
1H); 7,48-7,30 (m, 10H); 6,29 (s, 1H).
Se mezcló una suspensión de 0,46 g (2 mmol) de
benciliden-4-hidroxi-3-nitro-3-pirrolin-2-ona
(preparada de acuerdo con H. Poschenrieder y col. (Arch. Pharm.
Pharm. Med. Chem. 1998, Vol. 331, pp. 389-394) y
Stachel y col. (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, pp.
1195-1199 y Liebigs Ann. Chem. 1985, pp.
1692-1696)) en 20 ml de metanol con un exceso de
diazometano en éter. Después de desaparecer la generación de
nitrógeno se extrajo el disolvente, el residuo se disolvió en
metanol y se calentó bajo reflujo durante cinco minutos con un
exceso de bencilamina, precipitando cristales amarillos que se
aspiraron y lavaron con metanol. Se obtuvo un rendimiento del 60%
de
4-bencilamino-5-benciliden-3-nitro-1,5-dihidropirrol-2-ona,
con un punto de fusión de 218ºC.
El análisis de este compuesto por espectroscopía
^{1}H-NMR dio las siguientes señales:
^{1}H-NMR
(d6-DMSO, \delta en ppm):
7,43-7,32 (m, 10H); 6,69 (s, 1H); 5,11 (s, 2H).
Se mezcló una suspensión de 0,46 g (2 mmol) de
benciliden-4-hidroxi-3-nitro-3-pirrolin-2-ona
(preparada de acuerdo con H. Poschenrieder y col. (Arch. Pharm.
Pharm. Med. Chem. 1998, Vol. 331, pp. 389-394) y
Stachel y col. (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, pp.
1195-1199 y Liebigs Ann. Chem. 1985, pp.
1692-1696)) en 20 ml de metanol con un exceso de
diazometano en éter. Después de desaparecer la generación de
nitrógeno, se extrajo el disolvente, el residuo se disolvió en
metanol y se calentó bajo reflujo durante cinco minutos con un
exceso de una solución de metilamina, precipitaron cristales
amarillos, que se aspiraron y lavaron con metanol. Se obtuvo un
rendimiento del 45% de
5-benciliden-4-metilamino-3-nitro-1,5-dihidropirrol-2-ona,
con un punto de fusión de 238ºC.
El análisis de este compuesto por espectroscopía
^{1}H-NMR dio las siguientes señales:
^{1}H-NMR
(d6-DMSO, \delta en ppm): 8,85 (s, 1H);
7,42-7,27 (m, 5H); 6,32 (s, 1H); 3,45 (s, 3H).
Se mezcló una suspensión de 0,46 g (2 mmol) de
benciliden-4-hidroxi-3-nitro-3-pirrolin-2-ona
(preparada de acuerdo con H. Poschenrieder y col. (Arch. Pharm.
Pharm. Med. Chem. 1998, Vol. 331, pp. 389-394) y
Stachel y col. (J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, pp.
1195-1199 y Liebigs Ann. Chem. 1985, pp.
1692-1696)) en 20 ml de metanol con un exceso de
diazometano en éter. Después de desaparecer la generación de
nitrógeno, se extrajo el disolvente, se disolvió el residuo en
metanol y se calentó bajo reflujo durante cinco minutos con un
exceso de una solución de amoniaco, precipitaron cristales
amarillos que se aspiraron y lavaron con metanol. Se obtuvo un
rendimiento del 75% de
4-amino-5-benciliden-3-nitro-1,5-dihidropirrol-2-ona,
con un punto de fusión > 260ºC.
El análisis de este compuesto por espectroscopía
^{1}H-NMR dio las siguientes señales:
^{1}H-NMR
(d6-DMSO, \delta en ppm): 9,92 (s, 1H); 9,49 (s,
1H); 9,10 (s, 1H); 7,66-7,34 (m, 5H); 7,00 (s,
1H).
Los estudios para determinar la afinidad de los
compuestos según la invención de los ejemplos 3 a 6 y 8 a 11 con el
sitio de enlace de glicina del canal receptor de NMDA se realizaron
según se ha descrito anteriormente.
La afinidad con el sitio de enlace de glicina del
canal receptor de NMDA se calculó como IC_{50} (concentración con
un 50% de desplazamiento del ligando radiactivo de su unión
específica) de acuerdo con la ley de acción de masas por medio de
regresión no lineal y se indica como valor Ki en la siguiente Tabla
1 después de la conversión (según la ecuación de
Cheng-Prusoff (Y. Cheng, W.H. Prusoff, 1973,
Biochem. Pharmacol., Vol. 22, pp. 3099-3108)).
| Ejemplo | Sitio de enlace de glicina del canal receptor de NMDA |
| Ki (\mumol/l) | |
| 3 | 68 |
| 4 | 72 |
| 5 | 60 |
| 6 | 70 |
| 8 | 9 |
| 9 | 5 |
| 10 | 3 |
| 11 | 6 |
Los estudios para determinar el efecto
antinociceptivo de los compuestos según la invención se realizaron
según se ha descrito anteriormente.
Los correspondientes resultados del ensayo de
formalina en el ratón están recopilados en la siguiente Tabla
2.
| Ejemplo | % de modificación contra el control con 10 mg/kg |
| 1 | 63,9 |
| 2 | 36,3 |
| 3 | 47,6 |
Claims (62)
1. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general I,
donde
- -
- X representa O ó NR^{7},
- -
- el grupo R^{1} significa H, OR^{11}, SR^{11}, COR^{8}, CSR^{8}, NR^{9}R^{10}, COOR^{8}, CONR^{9}R^{10}, CSNR^{9}R^{10}, COCOR^{8} alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo, o un arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos,
- -
- los grupos R^{2}, R^{3}, iguales o diferentes, representan H, F, Cl, Br, CF_{3}, OR^{11}, SR^{11}, NR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos,
- -
- el grupo R^{4} significa H, OH, OR^{11}, SR^{11}, COR^{8}, COOR^{8}, COCOR^{8},CONR^{9}R^{10}, CSNR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos,
- -
- los grupos R^{5}, R^{6}, iguales o diferentes, representan H, O, OH, OR^{11}, SR^{11} COR^{8}, CSR^{8}, COOR^{8}, COCOR^{8}, CONR^{9}R^{10}, CSNR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos, o donde R^{5} y R^{6} son juntos el grupo =O,
- -
- el grupo R^{7} representa H, OR^{11}, SR^{11}, COR^{8}, COOR^{8}, COCOR^{8}, CONR^{9}R^{10}, CSNR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos,
- -
- el grupo R^{8} representa H, OR^{11}, SR^{11}, NR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos,
- -
- el grupo R^{9} representa un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo de alquileno de 1 a 6 carbonos,
- -
- el grupo R^{10} significa un grupo alquilo de 1 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos,
- -
- el grupo R^{11} representa un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos,
en forma de sus racematos,
enantiómeros, diastereómeros o de una base correspondiente o de una
sal fisiológicamente compatible
correspondiente,
exceptuando el compuestos siguiente:
acetato de
3-acetamido-5-(etoximetilen)-4-hidroxi-1-metil-3-pirrolin-2-ona
así como los racematos de
- ácido
1-metil-3-acetamino-5-etoximetilentetrámico,
- ácido
3-acetamino-5-etoximetilentetrámico
y
- ácido
\alpha-acetilamino-\gamma-benciltiometilentetrámico.
2. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizados porque el grupo
R^{1} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos y los otros
grupos R^{2} a R^{11} tienen el significado según la fórmula
general I.
3. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizados porque el grupo
R^{1} representa un grupo arilo unido a través de un grupo
alquileno de 1 a 3 carbonos y los demás grupos R^{2} a R^{11}
tienen el significado según la fórmula general I.
4. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados
porque el grupo R^{2} y/o R^{3} significan un grupo alquilo de
1 a 6 carbonos y los demás grupos R^{4} a R^{11}, así como, en
caso dado, el grupo R^{2} ó R^{3} tienen el significado de la
fórmula general I.
5. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados
porque el grupo R^{2} y/o R^{3} representan un grupo arilo unido
a través de un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos y porque los demás
grupos R^{4} a R^{11}, así como, en caso dado, el grupo R^{2}
ó R^{3} tienen el significado según la fórmula general I.
6. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados
porque el grupo R^{4} representa un grupo alquilo de 1 a 6
carbonos y los demás grupos R^{5} a R^{11} tienen el significado
según la fórmula general I.
7. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados
porque el grupo R^{4} representa un grupo arilo unido a través de
un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos y porque los demás grupos
R^{5} a R^{11} tienen el significado según la fórmula general
I.
8. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados
porque los grupos R^{5} y R^{6} significan juntos el grupo =O y
porque los demás grupos R^{7} a R^{11} tienen el significado de
la fórmula general I.
9. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados
porque el grupo R^{5} y/o R^{6} representan un grupo alquilo de
1 a 6 carbonos y porque los demás grupos R^{7} a R^{11}, así
como, en caso dado, R^{5} o R^{6} tienen el significado según
la fórmula general I.
10. Derivados sustituidos
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados
porque el grupo R^{5} y/o R^{6} representan un grupo arilo unido
a través de un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos y porque los demás
grupos R^{7} a R^{11}, así como, en caso dado R^{5} o R^{6}
tienen el significado según la fórmula general I.
11. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados
porque el grupo R^{7} representa un grupo alquilo de 1 a 6
carbonos y porque los demás grupos R^{8} a R^{11} tienen el
significado según la fórmula general I.
12. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados
porque el grupo R^{7} representa un grupo arilo unido a través de
un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos y porque los demás grupos
R^{8} a R^{11} tienen el significado según la fórmula general
I.
13. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados
porque el grupo R^{8} representa un grupo alquilo de 1 a 6
carbonos y porque los demás grupos R^{9} a R^{11} tienen el
significado según la fórmula general I.
14. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados
porque el grupo R^{8} representa un grupo arilo unido a través de
un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos y porque los demás grupos
R^{9} a R^{11} tienen el significado según la fórmula general
I.
15. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados
porque el grupo R^{9} representa un grupo alquilo de 1 a 6
carbonos y porque los demás grupos R^{10} y R^{11} tienen el
significado según la fórmula general I.
16. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados
porque el grupo R^{9} representa un grupo arilo unido a través de
un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos y porque los demás grupos
R^{10} y R^{11} tienen el significado según la fórmula general
I.
17. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados
porque el grupo R^{10} representa un grupo alquilo de 1 a 6
carbonos y el grupo R^{11} tiene el significado según la fórmula
general I.
18. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados
porque el grupo R^{10} representa un grupo arilo enlazado a
través de un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos y porque el grupo
R^{11} tiene el significado según la fórmula general I.
19. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados
porque el grupo R^{11} representa un grupo alquilo de 1 a 6
carbonos.
20. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados
porque el grupo R^{11} representa un grupo arilo enlazado a
través de un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos.
21. Derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
según la reivindicación 1
5-benciliden-4-metoxi-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona,
4-bencilamin-5-benciliden-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona,
5-benciliden-4-hidroxi-3-nitroso-1,5-dihidro-pirrol-2-ona,
5-benciliden-3-nitroso-4-fenilamino-1,5-dihidropirrol-2-ona,
5-benciliden-4-metilamino-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona,
4-amino-5-benciliden-3-nitroso-1,5-dihidropirrol-2-ona,
5-benciliden-3-nitro-4-fenilamino-1,5-dihidropirrol-2-ona,
4-bencilamino-5-benciliden-3-nitro-1,5-dihidropirrol-2-ona,
5-benciliden-4-metilamino-3-nitro-1,5-dihidropirrol-2-ona,
y
4-amino-5-benciliden-3-nitro-1,5-dihidropirrol-2-ona.
22. Procedimiento para la preparación de
derivados sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general I según la reivindicación 1,
caracterizado porque se someten a reacción ácidos tetrámicos
de fórmula general II
en la que los grupos R^{1} a
R^{3} tienen el significado según la fórmula general
I,
a temperatura baja, en solución, preferentemente
en solución ácida refrigerada con hielo, especialmente en solución
ácida refrigerada con hielo de ácido acético glacial, con una
solución acuosa de un nitrito alcalino, preferentemente nitrito
sódico, para obtener compuestos de fórmula general III
en la que R^{1} a R^{3} tienen
el significado según la fórmula general
I,
que se purifican y aíslan, preferentemente por
recristalización, en especial a partir de etanol,
y porque se transforman éstos por alquilación con
agentes alquilantes o por reacción con cloruros de ácido, bromuros
de ácido, ésteres de ácido clorocarbónico, ésteres de ácido
fluorocarbónico, isocianatos y/o isotiocianatos en disolventes
homopolares y/o disolventes polares, apróticos y/o disolventes
polares próticos, para obtener compuestos de fórmula general IV
en la que los grupos R^{1} a
R^{4} tienen el significado según la fórmula general I y los
grupos R^{5} y R^{6} juntos significan el grupo
=O,
y porque se purifican y aíslan los mismos según
los métodos usuales.
23. Procedimiento para la producción de derivados
sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general I según la reivindicación 1,
caracterizado porque se transforman los compuestos de fórmula
general IV según la reivindicación 22, en la que los grupos R^{1}
a R^{4} tienen el significado según la fórmula general I y los
grupos R^{5} y R^{6} significan juntos el grupo =O, por
reacción con nucleófilos en disolventes polares, para obtener
compuestos de fórmula general V
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los grupos R^{1} a
R^{4} y X tienen el significado según la fórmula general I y los
grupos R^{5} y R^{6} significan juntos el grupo
=O,
y porque se purifican y aíslan los mismos por
recristalización, preferentemente a partir de metanol, etanol y/o
isopropanol.
24. Procedimiento para la producción de derivados
sustituidos de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general I según la reivindicación 1, caracterizado
porque se reducen los compuestos de fórmula general V según la
reivindicación 23 a compuestos de fórmula general I, donde R^{5} y
R^{6} significan cada uno H y R^{1} a R^{4} y X tienen el
significado según la fórmula general I, y porque se purifican y
aíslan los mismos según métodos usuales.
25. Procedimiento según la reivindicación 22,
caracterizado porque como agentes alquilantes se utilizan
diazoalcanos, sulfatos de dialquilo, halogenuros de alquilo o una
mezcla de dos de estos compuestos, preferentemente diazoalcanos en
solución etérica.
26. Procedimiento según la reivindicación 22,
caracterizado porque como disolventes homopolares se utilizan
éteres de cadena abierta y/o cíclicos, hidrocarburos y/o
hidrocarburos que contienen halógenos, como disolventes polares
apróticos dimetilformamida y/o N-metilpirrolidona
y/o como disolventes polares próticos sulfóxido de dimetilo.
27. Procedimiento según la reivindicación 23,
caracterizado porque como nucleófilos se utilizan aminas
primarias o secundarias o fenolatos o alcoholatos alifáticos,
aromáticos o heteroaromáticos.
28. Procedimiento según la reivindicación 23,
caracterizado porque como disolvente polar se utiliza
metanol, etanol y/o isopropanol.
29. Procedimiento según la reivindicación 24,
caracterizado porque para la reducción se utiliza Zn/ácido
acético glacial, hidruro de litio-aluminio,
BH_{3}, Na[BH_{3}CN]/TiCl_{3}, alcóxidos sódicos o
hidrógeno en presencia de catalizadores de metales de
transición.
30. Medicamento que contiene como principio
activo farmacéutico al menos un derivado sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a
donde
- X representa O ó NR^{7},
- el grupo R^{1} significa H, OR^{11},
SR^{11}, COR^{8}, CSR^{8}, NR^{9}R^{10}, COOR^{8},
CONR^{9}R^{10}, CSNR^{9}R^{10}, COCOR^{8} alquilo de 1 a
10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo, o un arilo enlazado a
través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos,
- los grupos R^{2}, R^{3}, iguales o
diferentes, representan H, F, Cl, Br, CF_{3}, OR^{11},
SR^{11}, NR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos,
un grupo arilo, heteroarilo o arilo enlazado a través de un grupo
alquileno de 1 a 6 carbonos,
- el grupo R^{4} significa H, OH, OR^{11},
SR^{11}, COR^{8}, COOR^{8}, COCOR^{8}, CONR^{9}R^{10},
CSNR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo
arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo
alquileno de 1 a 6 carbonos,
- los grupos R^{5}, R^{6}, iguales o
diferentes, representan H, O, OH, OR^{11}, SR^{11} COR^{8},
CSR^{8}, COOR^{8}, COCOR^{8}, CONR^{9}R^{10},
CSNR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo
arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo
alquileno de 1 a 6 carbonos, o donde R^{5} y R^{6} son juntos el
grupo =O,
- el grupo R^{7} representa H, OR^{11},
SR^{11}, COR^{8}, COOR^{8}, COCOR^{8}, CONR^{9}R^{10},
CSNR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo
arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de un grupo
alquileno de 1 a 6 carbonos,
- el grupo R^{8} representa H, OR^{11},
SR^{11}, NR^{9}R^{10}, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos,
un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado a través de
un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos,
- el grupo R^{9} representa un grupo alquilo de
1 a 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo
enlazado a través de un grupo de alquileno de 1 a 6 carbonos,
- el grupo R^{10} significa un grupo alquilo de
1 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo enlazado
a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos,
- el grupo R^{11} representa un grupo alquilo
de 1 a 10 carbonos, un grupo arilo, heteroarilo o un grupo arilo
enlazado a través de un grupo alquileno de 1 a 6 carbonos,
en forma de sus racematos, enantiómeros,
diastereómeros o de una base correspondiente o de una sal
fisiológicamente compatible correspondiente, así como, en caso
dado, otros principios activos y/o sustancias auxiliares.
31. Medicamento según la reivindicación 30 para
el tratamiento/lucha del/contra el dolor, de reacciones
inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o del
alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos,
enfermedades psíquicas y/o epilepsia.
32. Medicamento según la reivindicación 30 para
el tratamiento/la profilaxis de/en casos de esquizofrenia,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Parkinson, isquemias cerebrales, infartos cerebrales, psicosis
debidas a un mayor nivel de aminoácidos, apoplejías, edemas
cerebrales, hipoxia, anoxia, demencia del SIDA, encefalomielitis,
síndrome de Tourette, asfixia perinatal, Tinnitus aurium y/o
ansiolisis.
33. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una correspondiente sal fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para la lucha contra
el dolor.
34. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de reacciones inflamatorias.
35. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de reacciones alérgicas.
36. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la depresión.
37. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
del abuso de drogas y/o del alcohol.
38. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la gastritis.
39. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la diarrea.
40. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la incontinencia urinaria.
41. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de la fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de enfermedades cardiovasculares.
42. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de enfermedades de las vías respiratorias.
43. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la tos.
44. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de enfermedades psíquicas.
45. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la epilepsia.
46. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la esquizofrenia.
47. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer.
48. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la enfermedad de Huntington.
49. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la enfermedad de Parkinson.
50. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de isquemias cerebrales.
51. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a, según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de infartos cerebrales.
52. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de psicosis debidas a un mayor nivel de aminoácidos.
53. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para la profilaxis
de apoplejías.
54. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de edemas cerebrales.
55. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la hipoxia.
56. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la anoxia.
57. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la demencia del SIDA.
58. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la encefalomielitis.
59. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
del síndrome de Tourette.
60. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
de la asfixia perinatal.
61. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
ansiolítico.
62. Utilización de como mínimo un derivado
sustituido de
1,5-dihidropirrol-2-ona
de fórmula general 1a según la reivindicación 30 y/o de una base
correspondiente y/o de una sal correspondiente fisiológicamente
compatible para la producción de un medicamento para el tratamiento
del Tinnitus aurium.
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