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ES1304501U - A printable formulation (Machine-translation by Google Translate, not legally binding) - Google Patents

A printable formulation (Machine-translation by Google Translate, not legally binding) Download PDF

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ES1304501U
ES1304501U ES202330146U ES202330146U ES1304501U ES 1304501 U ES1304501 U ES 1304501U ES 202330146 U ES202330146 U ES 202330146U ES 202330146 U ES202330146 U ES 202330146U ES 1304501 U ES1304501 U ES 1304501U
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Abstract

Una formulación imprimible que comprende - el 2 - 30% en peso de uno o más agentes gelificantes, - el 1 - 10% en peso de uno o más agentes espesantes, - el 1 - 40% en peso, preferentemente el 10 - 35% en peso uno o más excipientes a base de lípidos, y - el 40- 70% en peso de uno o más disolventes.A printable formulation comprising - 2 - 30% by weight of one or more gelling agents, - 1 - 10% by weight of one or more thickening agents, - 1 - 40% by weight, preferably 10 - 35% by weight one or more lipid-based excipients, and - 40-70% by weight of one or more solvents.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Una formulación imprimibleA printable formulation

CampoField

La presente divulgación se refiere a formulaciones que son adecuadas para la impresión 3D, en particular a las formulaciones que comprenden uno o más excipientes a base de lípidos.The present disclosure relates to formulations that are suitable for 3D printing, in particular to formulations comprising one or more lipid-based excipients.

AntecedentesBackground

La impresión tridimensional (3D) es una tecnología que ofrece la posibilidad de fabricar formas farmacéuticas personalizadas. La principal ventaja de usar la tecnología de impresión 3D para productos farmacéuticos personalizados es la posibilidad de producir pequeños lotes con dosis, formas, tamaños y características de liberación cuidadosamente personalizados. También permite incorporar sabores a un comprimido sin necesidad de recubrirlo con una película, enmascarando por completo el sabor de los compuestos químicos. Las impresoras 3D pueden instalarse en farmacias, hospitales, clínicas y lugares remotos, lo que permite la producción a demanda de medicamentos, en particular de aquellos con poca estabilidad o que tienen requisitos de almacenamiento en cadenas de frío. Para las empresas farmacéuticas, la impresión 3D puede reducir considerablemente los costes, los residuos y la carga medioambiental, ya que las impresoras solo depositan la cantidad exacta de materias primas necesarias.Three-dimensional (3D) printing is a technology that offers the possibility of manufacturing personalized pharmaceutical forms. The main advantage of using 3D printing technology for personalized pharmaceutical products is the ability to produce small batches with carefully customized dosages, shapes, sizes and release characteristics. It also allows flavors to be added to a tablet without the need to coat it with a film, completely masking the taste of the chemical compounds. 3D printers can be installed in pharmacies, hospitals, clinics and remote locations, enabling on-demand production of medications, particularly those with poor stability or that have cold chain storage requirements. For pharmaceutical companies, 3D printing can significantly reduce costs, waste and environmental burden, as printers only deposit the exact amount of raw materials needed.

El principal reto del proceso de impresión 3D es el desarrollo de la propia tinta, ya que sus propiedades fisicoquímicas podrían afectar en gran medida a la capacidad de impresión. La tinta debe ser imprimible a temperatura moderada y sólida a temperatura ambiente.The main challenge of the 3D printing process is the development of the ink itself, since its physicochemical properties could greatly affect the printing capacity. The ink should be printable at moderate temperature and solid at room temperature.

Por lo tanto, todavía se necesitan más formulaciones imprimibles para medicamentos.Therefore, more printable formulations for medications are still needed.

SumarioSummary

Se observó que cuando se sustituía parte de los agentes espesantes de una formulación por uno o más excipientes a base de lípidos, se podía mejorar la imprimibilidad 3D de la formulación. It was observed that when part of the thickening agents in a formulation was replaced by one or more lipid-based excipients, the 3D printability of the formulation could be improved.

En consecuencia, es un objetivo de la presente invención proporcionar una formulación imprimible que comprendaAccordingly, it is an object of the present invention to provide a printable formulation comprising

- el 2 - 30 % en peso de uno o más agentes gelificantes,- 2 - 30% by weight of one or more gelling agents,

- el 1- 10 % en peso uno o más agentes espesantes,- 1- 10% by weight one or more thickening agents,

- el 1 - 40 % en peso, preferentemente el 10-35 % en peso uno o más excipientes a base de lípidos, y- 1 - 40% by weight, preferably 10-35% by weight, one or more lipid-based excipients, and

- el 40 - 70 % en peso de uno o más disolventes.- 40 - 70% by weight of one or more solvents.

En las reivindicaciones dependientes que se acompañan se describen varias realizaciones a modo de ejemplo y no limitantes de la invención.Various exemplary and non-limiting embodiments of the invention are described in the accompanying dependent claims.

Varias realizaciones ilustrativas y no limitantes de la invención y procedimientos de funcionamiento, junto con objetivos y ventajas adicionales de las misma, se entienden mejor a partir de la siguiente descripción de realizaciones ilustrativas específicas cuando se leen en conexión con las figuras adjuntas.Various illustrative and non-limiting embodiments of the invention and methods of operation, together with additional objectives and advantages thereof, are better understood from the following description of specific illustrative embodiments when read in connection with the accompanying figures.

Los verbos "comprender" e "incluir" se usan en este documento como limitaciones abiertas que no excluyen ni exigen la existencia de otras características no mencionadas. Las características enumeradas en las reivindicaciones dependientes se pueden combinar libremente entre sí, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Además, debe entenderse que el uso de "un" o "una", es decir, una forma singular, a lo largo de este documento no excluye una pluralidad.The verbs "comprehend" and "include" are used in this document as open limitations that do not exclude or require the existence of other characteristics not mentioned. The features listed in the dependent claims may be freely combined with each other, unless otherwise explicitly stated. Furthermore, it should be understood that the use of "a" or "an", that is, a singular form, throughout this document does not exclude a plurality.

DescripciónDescription

Los ejemplos específicos proporcionados en la descripción que figura a continuación no deben interpretarse como limitativos del alcance y/o de la aplicabilidad de las reivindicaciones adjuntas. Las listas y los grupos de ejemplos que figuran en la descripción no son exhaustivos, a menos que se indique explícitamente lo contrario.The specific examples provided in the description below should not be construed as limiting the scope and/or applicability of the appended claims. The lists and groups of examples given in the description are not exhaustive, unless explicitly stated otherwise.

Según un aspecto, la presente divulgación se refiere a una formulación que comprende - el 2 - 30 % en peso de uno o más agentes gelificantes,According to one aspect, the present disclosure relates to a formulation comprising - 2 - 30% by weight of one or more gelling agents,

- el 1-10 % en peso uno o más agentes espesantes,- 1-10% by weight one or more thickening agents,

- el 1-40 % en peso, preferentemente el 10-35 % en peso uno o más excipientes a base de lípidos,- 1-40% by weight, preferably 10-35% by weight, one or more lipid-based excipients,

- el 40 - 70 % en peso de uno o más disolventes, y opcionalmente - 40 - 70% by weight of one or more solvents, and optionally

- uno o más conservantes, agentes de ajuste del pH y/o agentes aromatizantes.- one or more preservatives, pH adjustment agents and/or flavoring agents.

Los agentes gelificantes se seleccionan preferentemente del grupo formado por la gelatina, el pululano, el carragenano y el agar. Según una realización, el agente gelificante es gelatina, y la formulación comprende el 5-30 % en peso de gelatina. Según otra realización, el agente gelificante es agar, y la formulación comprende el 5-10 % de agar, por ejemplo el 6 % en peso de agar.The gelling agents are preferably selected from the group consisting of gelatin, pullulan, carrageenan and agar. According to one embodiment, the gelling agent is gelatin, and the formulation comprises 5-30 % by weight of gelatin. According to another embodiment, the gelling agent is agar, and the formulation comprises 5-10% agar, for example 6% by weight of agar.

Los agentes espesantes se seleccionan preferentemente del grupo formado por manitol, celulosa y sílice. La celulosa puede ser celulosa microcristalina (MCC).The thickening agents are preferably selected from the group consisting of mannitol, cellulose and silica. The cellulose may be microcrystalline cellulose (MCC).

La formulación comprende uno o más excipientes a base de lípidos. Algunos excipientes a base de lípidos adecuados para la formulación son la manteca de cacao, el aceite de coco, la gelatina glicerinada, los aceites vegetales hidrogenados, las mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y los ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol. Los excipientes preferentes a base de lípidos son la manteca de cacao y el aceite de coco. También se pueden usar mezclas de uno o más excipientes a base de lípidos.The formulation comprises one or more lipid-based excipients. Some suitable lipid-based excipients for formulation are cocoa butter, coconut oil, glycerinated gelatin, hydrogenated vegetable oils, mixtures of polyethylene glycols of various molecular weights, and polyethylene glycol fatty acid esters. Preferred lipid-based excipients are cocoa butter and coconut oil. Mixtures of one or more lipid-based excipients can also be used.

La formulación comprende uno o más disolventes. Los disolventes preferentes son agua y glicerol. Según una realización a modo de ejemplo, la formulación comprende el 40-50 % en peso de agua y el 5-6 % en peso de glicerol. Una mayor cantidad de disolvente, tal como el 50 % en peso o más, puede ser preferente cuando es necesario conseguir una alta solubilización del API en la formulación. Sin embargo, debe evitarse la presencia de niveles demasiado altos de disolvente, especialmente de agua, pero también de uno o más elementos absorbentes del infrarrojo cercano (NIR), tales como espesantes, disolventes adicionales y cargas, si se usa el NIR para el control de calidad de la formulación.The formulation comprises one or more solvents. Preferred solvents are water and glycerol. According to an exemplary embodiment, the formulation comprises 40-50% by weight of water and 5-6% by weight of glycerol. A larger amount of solvent, such as 50% by weight or more, may be preferred when it is necessary to achieve high solubilization of the API in the formulation. However, the presence of too high levels of solvent, especially water, but also one or more near-infrared (NIR) absorbing elements, such as thickeners, additional solvents and fillers, should be avoided if NIR is used for control. formulation quality.

La formulación puede comprender también uno o más conservantes, uno o más agentes de ajuste del pH y uno o más agentes aromatizantes. Los agentes de ajuste del pH a modo de ejemplo son el ácido cítrico, el citrato sódico y el ácido málico. Los conservantes a modo de ejemplo son el ácido sórbico, el sorbato potásico y los parabenos. Los aromatizantes pueden ser, por ejemplo, sabor a carne de vacuno, sabor a panceta, sabor a cordero, sabor a pollo, sabor a hígado de ave, sabor a queso, aceite de hígado de bacalao, sabor a malvavisco, sabor a melaza, sabor a vainilla, sabor a mantequilla de cacahuete, sabor a frutas, sabor a cerezas y sabor a bayas. The formulation may also comprise one or more preservatives, one or more pH adjusting agents and one or more flavoring agents. Exemplary pH adjusting agents are citric acid, sodium citrate and malic acid. Examples of preservatives are sorbic acid, potassium sorbate and parabens. The flavorings may be, for example, beef flavor, bacon flavor, lamb flavor, chicken flavor, poultry liver flavor, cheese flavor, cod liver oil, marshmallow flavor, molasses flavor, vanilla flavor, peanut butter flavor, fruit flavor, cherry flavor and berry flavor.

Normalmente, la formulación puede contener hasta un 1 % en peso de conservantes, hasta un 1 % en peso de agentes de ajuste del pH y hasta un 5 % en peso de agentes aromatizantes del peso total de la formulación.Typically, the formulation may contain up to 1% by weight of preservatives, up to 1% by weight of pH adjusting agents and up to 5% by weight of flavoring agents of the total weight of the formulation.

Según una realización preferente, la formulación comprende uno o más agentes edulcorantes seleccionados del grupo de los azúcares poliol, que no se metabolizan de la misma manera que los hidratos de carbono normales y tienen menos calorías que el azúcar. Un ejemplo de azúcar poliol es el eritritol.According to a preferred embodiment, the formulation comprises one or more sweetening agents selected from the group of polyol sugars, which are not metabolized in the same way as normal carbohydrates and have fewer calories than sugar. An example of a sugar polyol is erythritol.

Es esencial que la formulación de impresión sea termorreversible. Su viscosidad a la temperatura de impresión debe permitir la impresión a temperatura moderada, tal como a 40-50 °C, mientras que debe ser sólida a temperatura ambiente. La viscosidad de la formulación de la presente divulgación a 50 °C (velocidad de cizallamiento 150-800) es preferentemente de 2-4 Pas.It is essential that the printing formulation be thermoreversible. Its viscosity at the printing temperature should allow printing at moderate temperatures, such as 40-50°C, while it should be solid at room temperature. The viscosity of the formulation of the present disclosure at 50°C (shear rate 150-800) is preferably 2-4 Pas.

El nivel de excipiente a base de lípidos es preferentemente del 10-35 % en peso para un control más preciso del comportamiento viscoelástico y de la facilidad de procesamiento. Si la proporción es inferior, la consistencia es menos favorable debido a las bajas viscosidades a temperaturas de procesamiento óptimas. Con porcentajes en peso más elevados, es más probable que se produzca la separación de las fases oleosa y acuosa. Además, se pueden necesitar temperaturas más altas debido al aumento de la viscosidad. Además, un porcentaje en peso demasiado alto de excipiente a base de lípidos en la preparación oral puede dar lugar a una consistencia y un sabor desagradables.The level of lipid-based excipient is preferably 10-35% by weight for more precise control of viscoelastic behavior and ease of processing. If the ratio is lower, the consistency is less favorable due to low viscosities at optimal processing temperatures. At higher weight percentages, separation of the oil and aqueous phases is more likely to occur. Additionally, higher temperatures may be needed due to increased viscosity. Furthermore, too high a weight percentage of lipid-based excipient in the oral preparation may result in an unpleasant consistency and taste.

La formulación de dosificación sólida puede prepararse mediante un procedimiento que comprendeThe solid dosage formulation can be prepared by a process comprising

- proporcionar una formulación que comprenda- provide a formulation that includes

- el 2 - 30 % en peso de uno o más agentes gelificantes,- 2 - 30% by weight of one or more gelling agents,

- el 1 - 10 % en peso de uno o más agentes espesantes,- 1 - 10% by weight of one or more thickening agents,

- el 1 - 40 % en peso, preferentemente el 10 - 35 % en peso uno o más excipientes a base de lípidos,- 1 - 40% by weight, preferably 10 - 35% by weight, one or more lipid-based excipients,

- el 40 - 70 % en peso de uno o más disolventes, y- 40 - 70% by weight of one or more solvents, and

- el 0,1-10 % en peso de uno o más ingredientes farmacéuticos activos (API), - calentar la formulación a una temperatura de al menos 37 °C,- 0.1-10% by weight of one or more active pharmaceutical ingredients (API), - heat the formulation to a temperature of at least 37 °C,

- mediante el uso de una impresora 3D, imprimir la formulación al menos a 37 °C en un sustrato de impresión, - using a 3D printer, print the formulation at least 37 °C on a printing substrate,

- enfriar la formulación a 30 °C o menos, y- cool the formulation to 30 °C or less, and

- liberar la formulación del sustrato de impresión, proporcionando así la formulación de dosificación sólida.- releasing the formulation from the printing substrate, thus providing the solid dosage formulation.

Es esencial que la mezcla se caliente a 37 °C o más para garantizar una impresión adecuada. La temperatura de impresión se sitúa preferentemente a entre 37 °C y 55 °C. Un ejemplo de temperatura de impresión es de 40 °C. Otro ejemplo de temperatura de impresión es de 45 °C.It is essential that the mixture be heated to 37°C or higher to ensure proper printing. The printing temperature is preferably between 37 °C and 55 °C. An example printing temperature is 40°C. Another example of printing temperature is 45°C.

La mezcla se imprime en un sustrato de impresión que se coloca preferentemente en el interior de la impresora 3D. Una vez finalizada la impresión, se solidifica la mezcla al enfriarse, por ejemplo, reduciendo la temperatura a 30 °C o menos.The mixture is printed on a printing substrate that is preferably placed inside the 3D printer. Once printing is complete, the mixture is solidified by cooling, for example by reducing the temperature to 30°C or lower.

ExperimentalExperimental

Impresión 3D3d print

La impresión se realizó usando una impresora 3D comercial (Foodini de Natural Machines) equipada con cartuchos de suministro de tinta, elementos calefactores, boquillas, software de control y una base de impresión. Los parámetros típicos de impresión fueron los siguientes:Printing was performed using a commercial 3D printer (Foodini from Natural Machines) equipped with ink supply cartridges, heating elements, nozzles, control software, and a print bed. Typical printing parameters were as follows:

Tamaño de boquilla 1,5 mmNozzle size 1.5mm

Velocidad de impresión 1500-4000 mm/minPrint speed 1500-4000 mm/min

Velocidad del flujo de ingredientes 2 m/minIngredient flow speed 2 m/min

Temperatura del flujo de ingredientes 40-50 °CIngredient flow temperature 40-50°C

Temperatura de precalentamiento 40-50 °CPreheating temperature 40-50°C

Retención de ingredientes 0,2-2,5 mmIngredient retention 0.2-2.5 mm

Tiempo de precalentamiento 30-60 sPreheat time 30-60s

Altura de la boquilla de la primera capa 10 mmFirst layer nozzle height 10mm

Distancia entre capas 1,4 mmDistance between layers 1.4 mm

En la Tabla 1 se muestra una formulación imprimible a modo de ejemplo según la presente divulgación. La formulación comparativa era como la mostrada en la Tabla 1, pero la manteca de cacao se sustituyó por manitol. An exemplary printable formulation according to the present disclosure is shown in Table 1. The comparative formulation was as shown in Table 1, but the cocoa butter was replaced by mannitol.

Cuadro 1Table 1

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Figure imgf000007_0001

ObservacionesObservations

• La formulación imprimible con excipiente a base de lípidos produjo una impresión más uniforme de un comprimido a otro. La extrusión fue más controlable y el chorro de material que sale de la boquilla se corta de forma controlada/uniforme sin goteos indeseados, lo que conduce a una deposición sin fisuras de la formulación. Además, hubo una extrusión significativamente menor de la formulación en el contenedor de residuos antes del inicio de cada trabajo de impresión.• The printable formulation with lipid-based excipient produced a more uniform printing from tablet to tablet. Extrusion was more controllable and the material stream coming out of the nozzle is cut in a controlled/uniform manner without unwanted drips, leading to seamless deposition of the formulation. Additionally, there was significantly less extrusion of the formulation into the waste container prior to the start of each print job.

• La adición del excipiente a base de lípidos no impide la solubilidad de los API hidrosolubles. La formulación es homogénea y no se separa durante un mes a temperatura ambiente. Las propiedades mecánicas también son favorables, facilitando la manipulación y haciéndola menos pegajosa.• The addition of the lipid-based excipient does not impede the solubility of the water-soluble APIs. The formulation is homogeneous and does not separate for a month at room temperature. The mechanical properties are also favorable, facilitating handling and making it less sticky.

• También se han mejorado la variación de masa, el aspecto físico y la sensación en boca.• Mass variation, physical appearance and mouthfeel have also been improved.

• La calidad de retención de agua (evaporación de agua/disolvente de la formulación es mucho menor) de la formulación final ha aumentado considerablemente. Las formulaciones pueden mantener su integridad física y sus propiedades mecánicas durante más tiempo cuando se exponen al aire libre en comparación con la formulación comparativa. • The water retention quality (water/solvent evaporation of the formulation is much lower) of the final formulation has increased considerably. Formulations can maintain their physical integrity and mechanical properties for longer when exposed to open air compared to the comparative formulation.

Claims (11)

REIVINDICACIONES 1. Una formulación imprimible que comprende1. A printable formulation comprising - el 2 - 30 % en peso de uno o más agentes gelificantes,- 2 - 30% by weight of one or more gelling agents, - el 1 - 10 % en peso de uno o más agentes espesantes,- 1 - 10% by weight of one or more thickening agents, - el 1 - 40 % en peso, preferentemente el 10 - 35 % en peso uno o más excipientes a base de lípidos, y- 1 - 40% by weight, preferably 10 - 35% by weight, one or more lipid-based excipients, and - el 40 - 70 % en peso de uno o más disolventes.- 40 - 70% by weight of one or more solvents. 2. La formulación imprimible según la reivindicación 1, en la que uno o más excipientes a base de lípidos se seleccionan de un grupo que consiste en manteca de cacao, aceite de coco, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y mezclas de los mismos, preferentemente de manteca de cacao y aceite de coco y mezclas de los mismos.2. The printable formulation according to claim 1, wherein one or more lipid-based excipients are selected from a group consisting of cocoa butter, coconut oil, glycerinated gelatin, hydrogenated vegetable oils, mixtures of polyethylene glycols of various weights molecular fatty acid esters of polyethylene glycol and mixtures thereof, preferably cocoa butter and coconut oil and mixtures thereof. 3. La formulación imprimible según las reivindicaciones 1 o 2, en la que uno o más agentes gelificantes se seleccionan del grupo formado por gelatina, pullulano, carragenano y agar, preferentemente gelatina.3. The printable formulation according to claims 1 or 2, wherein one or more gelling agents are selected from the group consisting of gelatin, pullulan, carrageenan and agar, preferably gelatin. 4. La formulación imprimible según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que uno o más agentes espesantes se seleccionan de un grupo que consiste en manitol, celulosa y sílice.4. The printable formulation according to any of claims 1 to 3, wherein one or more thickening agents are selected from a group consisting of mannitol, cellulose and silica. 5. La formulación imprimible según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el uno o más disolventes se seleccionan entre agua y glicerol.5. The printable formulation according to any of claims 1 to 4, wherein the one or more solvents are selected from water and glycerol. 6. La formulación imprimible según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende uno o más conservantes, uno o más agentes de ajuste del pH y/o uno o más agentes aromatizantes.6. The printable formulation according to any of claims 1 to 5 comprising one or more preservatives, one or more pH adjusting agents and/or one or more flavoring agents. 7. La formulación imprimible según la reivindicación 6, en la que uno o más conservantes se seleccionan entre ácido sórbico, sorbato potásico y parabenos.7. The printable formulation according to claim 6, wherein one or more preservatives are selected from sorbic acid, potassium sorbate and parabens. 8. La formulación imprimible según las reivindicaciones 6 o 7, en la que uno o más agentes de ajuste del pH se seleccionan entre ácido cítrico, citrato sódico y ácido málico. 8. The printable formulation according to claims 6 or 7, wherein one or more pH adjusting agents are selected from citric acid, sodium citrate and malic acid. 9. La formulación imprimible según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que uno o más agentes aromatizantes se seleccionan de un grupo consistente en sabor a carne de vacuno, sabor a panceta, sabor a cordero, sabor a pollo, sabor a hígado de ave, sabor a queso, aceite de hígado de bacalao, sabor a malvavisco, sabor a melaza, sabor a vainilla, sabor a mantequilla de cacahuete, sabor a frutas, sabor a bayas y sabor a cereza.9. The printable formulation according to any of claims 6 to 8, wherein one or more flavoring agents are selected from a group consisting of beef flavor, bacon flavor, lamb flavor, chicken flavor, liver flavor poultry flavor, cheese flavor, cod liver oil, marshmallow flavor, molasses flavor, vanilla flavor, peanut butter flavor, fruit flavor, berry flavor and cherry flavor. 10. La formulación imprimible según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en la que uno o más agentes aromatizantes comprenden uno o más azúcares de poliol.10. The printable formulation according to any of claims 6 to 9, wherein the one or more flavoring agents comprise one or more polyol sugars. 11. La formulación imprimible según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la viscosidad de la formulación imprimible a 50 °C es de 1-2 Pas. 11. The printable formulation according to any one of claims 1 to 10, wherein the viscosity of the printable formulation at 50 ° C is 1-2 Pas.
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