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EP2007649A1 - Zweiteilige kapsel aus metall zur aufnahme von pharmazeutischen zubereitungen für pulverinhalatoren - Google Patents

Zweiteilige kapsel aus metall zur aufnahme von pharmazeutischen zubereitungen für pulverinhalatoren

Info

Publication number
EP2007649A1
EP2007649A1 EP07728095A EP07728095A EP2007649A1 EP 2007649 A1 EP2007649 A1 EP 2007649A1 EP 07728095 A EP07728095 A EP 07728095A EP 07728095 A EP07728095 A EP 07728095A EP 2007649 A1 EP2007649 A1 EP 2007649A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
capsule
amino
phenyl
fluoro
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP07728095A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dieter Hochrainer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP2007649A1 publication Critical patent/EP2007649A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder

Definitions

  • the invention relates to novel two-piece capsules made of metal for receiving pharmaceutical active ingredients, drug mixtures and formulations for use in powder inhalers and a method for producing the capsule.
  • Capsules with pharmaceutical preparations are widely used in the therapy and diagnosis of diseases.
  • the capsules can be administered orally or come in certain medical devices, such as. B. in powder inhalers used.
  • the purpose of the capsule is to protect the active ingredient as well as the entire formulation from chemical or physical changes.
  • the physical changes include in particular changes that can change the application of the predetermined fine particle dose.
  • fine particle dose is understood to mean the dose that can reach the lungs of the patient.
  • the latter is influenced by the interactions of the micronized drug particles with each other as well as the interactions with the excipients. It has been found that, especially by changing the degree of moisture inside the package, these interactions can increase in such a way that the fine particle dose is significantly reduced. Such changes include the ingress of water into the package as well as the removal of water from inside the package.
  • the capsules consist of two parts, a capsule body (body) and a capsule cap (cap), which are telescoped into one another. But also multi-part capsules are known.
  • the capsules are usually made of gelatin, especially hard gelatin.
  • the capsules exist sometimes also from humans, easily digestible, water-soluble plastics, for example, to release the active ingredient in certain compartments of the gastrointestinal tract when administered orally.
  • EP 0143524 discloses a two-part capsule of material which is easily digested by humans, preferably gelatin.
  • EP 0460921 describes capsules of chitosan and starch, cereal powder, oligosaccharides, methacrylic acid-methyl acrylate, methacrylic acid-ethyl acrylate, hydroxypropylmethyl-cellulose acetate, succinate or phthalate.
  • the capsule material is characterized in that the content is released only in the large intestine.
  • GB 938828 discloses capsules for radioactive substances in therapeutic or diagnostic use.
  • the capsules are made of water-soluble gelatin, methylcellulose, polyvinyl alcohol or water-soluble non-toxic thermoplastics.
  • EP 1100474 discloses non-water soluble hydrophobic plastic capsules for use in a powder inhaler.
  • the materials used are often not very resistant to humidity, which is why the pharmaceutical grade of the ingredients can not be guaranteed for all climates. Especially in climate zone 4 (30 ° C / 70% relative humidity) conventional capsules can not be used.
  • EP 1414639 discloses a method for Sealing capsules for powder inhalers.
  • the capsule is coated with a hydrophobic material, such as a grease, wax or PEG.
  • the capsule can also be banded at the point of overlap between capsule top and bottom part with the above-mentioned materials.
  • Another framework condition is the size and wall thickness of the capsules to be welded, in particular the thin wall of such a capsule. This is necessary because the capsule is used in a commercial inhaler. There it has to be cut open or cut open in a simple way.
  • capsules are used for inhalation in appropriate inhalers.
  • An inhaler preferred for the present purposes is described, for example, in WO 94/28958, to which reference is hereby fully made.
  • suitable containers of the type according to the invention are inhalers as are ® known under the brand names HandiHaler ®, Spinhaler ®, Rotahaler ®, Aerolizer ®, FlowCaps ®, Turbo Spin ®, AIR DPI ®, Orbital ®, Directhaler and / or in DE 33 45 722 , EP 0 591 136, DE 43 18 455, WO 91/02558, FR-A-2 146 202, US-A-4 069 819, EP 666085, EP 869079, US Pat. No. 3,991,161, US Pat. No. 3,991,161, US Pat. No. 3,991,761, WO99 / 45987, WO
  • An ensemble consists of an inhaler for the inhalation of powdered medicaments and a two-part capsule, wherein the inhaler is characterized by a) an upwardly open, cup-shaped lower part, which has two opposite windows in the casing and a first at the edge of the opening B) has a plate which covers the opening of the lower part and has a second hinge element, c) an inhalation chamber for receiving the capsule, which is perpendicular to the Pldttenebene is formed on the lower part facing side of the plate and on which a button movable against a spring is provided, the button is provided with two ground needles, d) em upper part with a mouth tube and a d ⁇ tten hinge element, and e) a lid comprising the fourth hinge member, wherein the hinge members are one of the lower part, two of the plate, three of the upper part and four of the lid connected to each other
  • this is an inhaler of the brand HandiHaler ®
  • This inhaler is zeichne ⁇ sch shown in EP 1342483, Figure 6, page 5, which is incorporated in its entirety by reference
  • the materials used for the capsules their properties depending on the surrounding humidity change and / or are not always dimensionally stable
  • such a capsule for example in the climatic zone 4 due to the high Humidity can not be used because the Kapselmate ⁇ al absorbs the moisture so strong that the Formstabihtat is severely impaired and / or moisture penetrates into the interior of the capsule This has a negative impact on the pharmaceutical quality of the contents of the capsule.
  • Said materials also have several disadvantages in other different stages of life of the capsule from manufacture to use, and affect the usefulness of the capsule as a carrier of pharmaceutical preparations, the mode of administration of the ingredients, the shelf life of the ingredients and / or the usefulness of the capsule in certain countries.
  • the present invention has for its object to provide capsules for powder inhalers, which do not have the above-mentioned problems of conventional capsules and a method for producing the capsule.
  • the present invention relates to a metal capsule for receiving pharmaceutical active ingredients, active substance mixtures and formulations for
  • the capsules are in particular impermeable to water vapor and oxygen.
  • the capsule according to the invention consists of two parts, a capsule tub and a capsule lid, which can be connected together to form a stable, closed cavity of defined volume containing the drug, mixture or pharmaceutical formulation.
  • these capsules contain a single dose of the formulation.
  • the capsules are also called single-dose capsules in the context of the present invention.
  • the metal of the capsule is not digestible to humans, so that when taken orally, the active ingredient is not released. This has the advantage that accidental swallowing of the capsule does not cause lasting damage to the capsule
  • the metal must be deformable so that the undulating projections and depressions can be pressed without tearing.
  • the metal must also be solderable or weldable depending on the type of closure.
  • the metal must be thin-walled and have the necessary shape stability.
  • the metals should not interact with the drugs used or excipients.
  • the following metals are used: stainless steel, which is suitable for example for laser welding or copper-containing metals, such as brass or bronze, which can be soldered well.
  • the metal capsule is so stable that it withstands a force of up to 15 N along the longitudinal axis or the transverse axis.
  • the advantage is that the capsule is better adapted to the stresses involved in manufacturing, filling, packaging, transporting and the like. to act on the capsule.
  • the production of the capsule tub and the cover is basically done by cold forming according to known methods of metal processing.
  • the interface between capsule tub and capsule lid is welded, pressed, crimped or soldered.
  • the method of cold pressure welding is also considered.
  • the lid is placed after filling the tub with the desired amount of powder and pressed the carrier film and the lid with a suitably shaped heat sinks against each other.
  • the heat sink derives the heat occurring during the soldering or welding process.
  • heat-conducting materials such as copper and alloys. The only exception is in cold press welding, where no heat sink is necessary.
  • FIG. The preferred embodiment of the capsule is shown in FIG.
  • the tub connected to the lid forms a flat box.
  • the thickness of the walls of the tub and lid can vary over the entire range.
  • the wall thickness is generally greater in the rounded areas of the tub and lid or at the location of the body where the bead is formed than in the areas where the walls are rectilinear.
  • the walls of the tub and lid have a thickness of 0.02 mm to 0.2 mm, preferably the capsule has an average wall thickness of 0.05 mm.
  • the diameter of the capsule is in a range of 3 to 15 mm, preferably between 5 and 8 mm.
  • the height of the capsule is 1 to 5 mm, preferably 2 to 3 mm.
  • the capsule according to the invention is suitable for receiving powdered pharmaceutical formulation suitable for inhalation.
  • the compounds mentioned below can be used alone or in combination for use in the device according to the invention.
  • W is a pharmacologically active agent and (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, HI antihistamines, P AF - antagonists and PI3-kinase inhibitors.
  • two- or three-fold combinations of W can be combined and used for application in the device according to the invention. Exemplary combinations of W would be: W represents a betamimetics combined with an anticholinergic,
  • Corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors or LTD4 antagonists, W represents an anticholinergic agent combined with a betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors or LTD4 antagonists, W represents a corticosteroid combined with a PDE4 Inhibitors, EGFR inhibitors or LTD4 antagonists
  • W represents a PDE4 inhibitor combined with an EGFR inhibitor or LTD4
  • W represents an EGFR inhibitor combined with a LTD4 antagonist.
  • Preferred betamimetics for this purpose are compounds selected from the group consisting of albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharines, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine, metaproterenol , Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphone terol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydroxides citrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred anticholinergic compounds are compounds which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, glycopyrronium salts, preferably the bromide salt, trospium salts the chloride salt, tolterodine.
  • the cations are the pharmacologically active ones
  • the aforementioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate or p-toluenesulfonate, wherein chloride, bromide , Iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate are preferred as counterions.
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • anticholinergics are selected from the salts of the formula AC-I
  • X is a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate, preferably a singly negatively charged anion, more preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulfonate and p-toluenesulfonate, most preferably bromide, is optionally in the form of theirs Racemates, enantiomers or hydrates. Of particular importance are those drug combinations which contain the enantiomers of the formula AC-I-ene
  • R is either methyl or ethyl and where X ⁇ may have the abovementioned meanings.
  • the compound of formula AC-2 may also be present in the form of the base AC-2 base.
  • Preferred corticosteroids are compounds selected from the group consisting of beclomethasone, betamethasone, budesonide, butixocort, ciclesonide, deflazacort, dexamethasone, etiprednol, flunisolide, fluticasone, loteprednol, mometasone, prednisolone, prednisone, rofleponide, triamcinolone, RPR - 106541, NS-126, ST-26 and
  • any reference to steroids includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids may be: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, dichloroacetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even furoates.
  • Preferred PDE4 inhibitors here are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofylline, atizoram, D-4418, bay 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V- 11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 and N- (3,5-dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl) -4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamide
  • the acid addition salts of the PDE4 inhibitors selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred ,
  • Preferred LTD4 antagonists here are compounds selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078 , VUF-K-8707, L-733321 and - 1 - (((R) - (3- (2- (6,7-Difluoro-2-quinolinyl) ethenyl) phenyl) -3- (2- (2-hydroxy-2-propyl) phenyl) thio) methylcyclopropane -acetic acid,
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • salts or derivatives which the LTD4-antagonists are capable of forming include: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogenphosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogenphosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • Preferred EGFR inhibitors are compounds selected from the group consisting of cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 and
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred dopamine agonists are compounds selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole,
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, Hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • HI-antihistamines here are preferably compounds used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine,
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate, and hydro-p-toluenesulfonate.
  • substance formulations or substance mixtures all inhalable compounds are used, such as e.g. also inherently macromolecules, as disclosed in EP 1 003 478.
  • substances, substance formulations or substance mixtures are used for the treatment of respiratory diseases, which are used in the inhalation area.
  • the capsules according to the invention together with an inhalable drug are used in a powder inhaler, as already described at the beginning.
  • This Powder inhaler is in ready for sale surrounded by a commercial packaging.
  • the capsule well and the capsule lid can be interconnected by various methods.
  • Figure 1 exemplifies one way of soldering a metal capsule, but is for illustration only, without limiting the scope of the invention.
  • a rotational symmetry is assumed, but this is not a prerequisite.
  • a pan is pressed.
  • the solder joint At the edge of the tub is the solder joint.
  • wave-shaped elevations and depressions are pressed on the edge of the tub.
  • the solder On the outermost elevation, the solder is applied.
  • the tub is juxtaposed with a lid pressed from a cover foil, which likewise has wave-shaped elevations and depressions which correspond with the corresponding elevations and depressions of the tub.
  • the lid After filling the tub with the desired amount of powder, the lid is placed and pressed the carrier film and the lid with suitably shaped heat sinks against each other.
  • the heat sink derives the heat occurring during the soldering or welding process, so that no harmful effect of heat on the powder.
  • heat conducting materials such as copper and its alloys. The only exception is in cold press welding, where no heat sink is necessary.
  • the heat sinks penetrate in particular into the recesses of the carrier film and the lid, so that there the heat is removed from the soldering process and does not reach the powder can.
  • annular soldering iron are pressed from both sides in the region of the solder on the carrier film and the lid, so that the solder connects the films gas-tight.
  • the soldering iron are removed and after a short cooling time, the heatsink.
  • the contact surfaces of the soldering iron are designed so that a quick heat transfer to the solder surfaces is achieved.
  • the protruding elevations and depressions of tub and lid touch each other, so that the powder can not come into contact with the solder.
  • e.g. elongated containers are housed side by side.
  • the area can be well utilized when triangular, square, rectangular or hexagonal containers are placed on a surface. In these cases it may be advantageous to round the corners. Other shapes may also be used for the containers.
  • the opening of the container is preferably done by piercing or cutting. This may be done by passing air or other gas through the container in an aerodynamically favorable flow to empty the container.
  • the flow of air can be effected by the inhalation of the patient, but it can also be a gas from a pressure vessel or a small pump (piston, bellows, blisters, etc.) can be used.
  • the dispersion of the powder can be triggered by the patient's breath.
  • the bumps and depressions on the edge of the container may be carried out differently than shown in Figure 1. This not only affects the number of surveys and wells, but also their height. For example, the outermost elevation of the trough may be higher than the inner trough, so that only the elevation is affected when joining the elevation with solder.
  • all materials for these containers come into consideration, which can be soldered together at not too high temperatures and allow the necessary deformation.
  • these are for soldering highly copper-containing materials and a Lot consisting mainly of tin.
  • the solder joints are already connected before filling the tub with powder with solder, so that no solder must be applied during soldering. Also, any necessary flux may have been previously eliminated.
  • Stainless steel sheets whose edges are joined by laser welding are suitable for the production of welded capsules.
  • the production of the capsule according to the invention takes place in several steps. In principle, it is expedient to punch the tub and the lid from the foils before closing, because otherwise the closure of the capsule can be easily damaged during punching.
  • the foil for the tub is unrolled from a spool, the foil cleaned as needed, the tub pressed, the tub punched out, the tub held in tool carrier, the flux and the solder applied to the outer elevation, the Unwrapped foil for the lid, unrolled the foil if necessary, pressed the lid, punched out the lid, held the lid with tool carrier, placed the tub on the heat sink, covered the raised areas and depressions on the edge of the tub, and then troughed it Filling the jack, remove the cover from the edge of the tub, place the lid on the pan, insert the heat sink for the lid and push the lid onto the pan, hot
  • soldering iron is brought to the soldering point and pressed, the soldering iron removed, the soldering point allowed to cool, the upper heat sink removed and the capsule ejected.
  • the tightness of the capsule according to the invention can be checked by inserting the capsule and measuring the moisture content at the beginning and end of the test.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue zweiteilige Kapseln aus Metall zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verwendung in Pulverinhalatoren sowie ein Verfahren zur Herstellung der Kapsel. Die Kapseln sind insbesondere undurchlässig für Wasserdampf und Sauerstoff.

Description

ZWEITEILIGE KAPSEL AUS METALL ZUR AUFNAHME VON PHARMAZEUTISCHEN ZUBEREITUNGEN FÜR PULVERINHALATOREN
Die Erfindung betrifft neue zweiteilige Kapseln aus Metall zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffen, Wirkstoff mischun gen und -formulierungen zur Verwendung in Pulverinhalatoren sowie ein Verfahren zur Herstellung der Kapsel.
Stand der Technik
Kapseln mit pharmazeutischen Zubereitungen werden vielfältig in der Therapie und Diagnose von Krankheiten eingesetzt. Die Kapseln können oral verabreicht werden oder kommen in bestimmten medizinischen Vorrichtungen, wie z. B. in Pulverinhalatoren, zum Einsatz.
Die Kapsel hat die Aufgabe, den Wirkstoff als auch die gesamte Formulierung vor chemischer oder physikalischer Veränderung zu schützen. Zu den physikalischen Veränderungen zählen dabei insbesondere Veränderungen, die das Ausbringen der vorbestimmten Feinpartikeldosis verändern können.
Unter dem Begriff Feinpartikeldosis versteht man dabei die Dosis, die die Lunge des Patienten erreichen kann. Letztere wird von den Wechselwirkungen der mikronisierten Wirkstoffpartikel untereinander als auch der Wechselwirkungen mit den Hilfsstoffen beeinflusst. Es hat sich gezeigt, dass besonders durch Änderung des Feuchtigkeitsgrades im Inneren der Verpackung diese Wechselwirkungen derart zunehmen können, dass die Feinpartikeldosis deutlich vermindert ist. Derartige Veränderungen schließen dabei das Eindringen von Wasser in die Verpackung genauso ein, wie das Entfernen von Wasser aus dem Inneren der Verpackung.
In der Regel bestehen die Kapseln aus zwei Teilen, einem Kapselkörper (Körper) und einer Kapselkappe (Kappe), die teleskopartig ineinander geschoben werden. Aber auch mehrteilige Kapseln sind bekannt. Die Kapseln bestehen meistens aus Gelatine, insbesondere Hartgelatine. Für einige spezielle Anwendungen bestehen die Kapseln zuweilen auch aus für den Menschen gut verdaulichen, wasserlöslichen Kunststoffen, um z.B. bei oraler Verabreichung den Wirkstoff in bestimmten Kompartimenten des Magen- Darm-Trakts freizusetzen.
EP 0143524 offenbart eine zweiteilige Kapsel aus für den Menschen gut verdaulichem Material, bevorzugt Gelatine.
EP 0460921 beschreibt Kapseln aus Chitosan und Stärke, Getreidepulver, Oligosacchariden, Methacrylsäure-Methylacrylat, Methacrylsäure-Ethylacrylat, Hydroxypropylmethyl-Celluloseacetat, -succinat oder -phtaleat. Das Kapselmaterial zeichnet sich dadurch aus, dass der Inhalt erst im Dickdarm freigesetzt wird.
GB 938828 offenbart Kapseln für radioaktive Substanzen im therapeutischen oder diagnostischen Einsatz. Die Kapseln bestehen aus wasserlöslicher Gelatine, Methylcellulose, Polyvinylalkohol oder wasserlöslichen nicht-toxischen Thermoplasten.
EP 1100474 offenbart Kapseln aus nicht-wasserlöslichem, hydrophobem Kunststoff zur Verwendung in einem Pulverinhalator.
Die verwendeten Materialien sind häufig gegenüber Luftfeuchtigkeit nicht sehr beständig, weshalb die pharmazeutische Qualität der Inhaltsstoffe nicht für alle Klimazonen gewährleistet werden kann. Insbesondere in der Klimazone 4 (30°C/70% relative Luftfeuchte) können die herkömmlichen Kapseln nicht verwendet werden.
Zweiteiligen Kapseln, die speziell an die Verwendung in Pulverinhalatoren angepasst sind, ohne notwendigerweise den Bedingungen für die orale Verabreichung zu unterliegen, sind aus dem Stand der Technik bisher aus der bereits oben erwähnten EP 1100474 bekannt.
Es bestehen deshalb besondere Verfahren, das Kapseloberteil mit dem -unterteil zu verhaften, um nachteilige Effekte für den Wirkstoff und die Formulierung zu vermeiden oder weitestgehend zu reduzieren. EP 1414639 offenbart beispielsweise ein Verfahren zum Versiegeln von Kapseln für Pulverinhalatoren. Hierbei wird die Kapsel mit einem hydrophoben Material, wie beispielsweise einem Fett, Wachs oder PEG, überzogen. Alternativ kann die Kapsel an der Überlappungsstelle zwischen Kapselober- und -unterteil auch mit den o.g. Materialien banderolisiert werden.
Eine weitere Rahmenbedingung stellt die Abmessung und Wandstärke der zu verschweißenden Kapseln dar, insbesondere die dünne Wandung einer solchen Kapsel. Diese ist notwendig, da die Kapsel in einem handelsüblichen Inhalator verwendet wird. Dort muss sie nämlich in einfacher Art und Weise aufgestochen oder aufgeschnitten werden.
Diese Kapseln werden zum Inhalieren in entsprechende Inhalatoren eingesetzt. Ein für die vorliegenden Zwecke bevorzugter Inhalator wird beispielsweise in der WO 94/28958 beschriebenen, auf den hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Außerdem geeignete Behältnisse der erfindungsgemäßen Art sind Inhalatoren wie sie unter den Markennamen HandiHaler®, Spinhaler®, Rotahaler®, Aerolizer®, Flowcaps®, Turbospin®, AIR DPI®, Orbital®, Directhaler® bekannt sind und/oder in DE 33 45 722, EP 0 591 136, DE 43 18 455, WO 91/02558, FR-A-2 146 202, US-A-4 069 819, EP 666085, EP 869079, US3991761, US3991761, US3991761, W099/45987, WO
200051672, D. Köhler und W. Fischer: Theorie und Praxis der Inhalationstherapie, Arcis Verlag, München, 2000, ISBN 3-89075-140-7, T. Voshaar: Therapie mit Aerosolen, Uni- Med Verlag, Bremen, 2005, ISBN 3-89599-757-9; Cox, Brit. Med. J. 2, 634 (1969), GB 2 407 042, WO 2005/037353 beschrieben werden.
Ein Ensemble besteht aus einem Inhalator für die Inhalation pul verförmiger Arzneimittel und einer zweiteiligen Kapsel, wobei der Inhalator gekennzeichnet ist durch a) ein nach oben hin offenes, becherförmiges Unterteil, welches in der Ummantelung zwei gegenüber liegende Fenster aufweist und am Rand der Öffnung ein erstes Scharnierelement hat, b) eine Platte, welches die Öffnung des Unterteils bedeckt und ein zweites Scharnierelement aufweist, c) eine Inhalationskammer zum Aufnehmen der Kapsel, die senkrecht zur Pldttenebene an der zum Unterteil weisenden Seite der Platte ausgebildet ist und an der ein gegen eine Feder beweglicher Knopf vorgesehen ist, wobei der Knopf mit zwei geschliffenen Nadeln versehen ist, d) em Oberteil mit einem Mundrohr und einem dπtten Scharnierelement, sowie e) einen Deckel, der em viertes Scharnierelement aufweist, wobei die Scharnierelemente eins des Unterteils, zwei der Platte, drei des Oberteils und vier des Deckels miteinander verbunden sind
Bevorzugt handelt es sich hierbei um einen Inhalator der Marke HandiHaler® Dieser Inhalator ist zeichneπsch in der EP 1342483, Figur 6, Seite 5 dargestellt, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird Wie schon oben für die Kapseln im Allgemeinen ausgeführt, besitzen auch Kapseln zur Verwendung in Pulverinhalatoren aufgrund ihrer Beschaffenheit verschiedene Nachteile So können die für die Kapseln verwendeten Materialien ihre Eigenschaften in Abhängigkeit von der sie umgebenden Luftfeuchtigkeit andern und/oder sind nicht immer ausreichend formstabil Als Folge davon kann eine solche Kapsel z.B. in der Klimazone 4 aufgrund der hohen Luftfeuchtigkeit nicht verwendet werden, weil das Kapselmateπal die Feuchtigkeit so stark aufnimmt, dass die Formstabihtat stark beeinträchtigt wird und/oder die Feuchtigkeit ins Innere der Kapsel eindringt Dies wirkt sich negativ auf die pharmazeutische Qualität des Inhalts der Kapsel aus. Besagte Materialien besitzen auch in anderen verschiedenen Stadien des Lebens der Kapsel von der Herstellung bis zur Verwendung diverse Nachteile und beeinflussen die Verwendungsfähigkeit der Kapsel als Trager von pharmazeutischen Zubereitungen, die Art der Verabreichung der Inhaltsstoffe, die Haltbarkeit der Inhaltsstoffe und/oder die Verwendungsfähigkeit der Kapsel in bestimmten Landern. Ein weiterer Nachteil der herkömmlichen Kapselmateπahen besteht z B. dann, dass sie dazu neigen, pulverformige Stoffe an sich zu binden, insbesondere wenn sie aus einem Kunststoff bestehen oder mit einem Formtrennmittel beschichtet sind, das oft für die Herstellung der Kapsel notwendig ist In Kapseln für Inhal ationszwecke fuhrt dies dazu, dass em exaktes Dosieren der lungengangigen Feinfraktion erschwert werden kann Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Kapseln für Pulverinhalatoren zu schaffen, die die oben genannten Probleme herkömmlicher Kapseln nicht aufweisen sowie ein Verfahren zur Herstellung der Kapsel.
Die obige Aufgabe wird durch eine Kapsel gemäß Anspruch 1 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegenstand der Unteransprüche.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kapsel aus Metall zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffen, Wirkstoffmischungen und -formulierungen für
Pulverinhalatoren mit erhöhter Arzneimittelsicherheit. Die Kapseln sind insbesondere undurchlässig für Wasserdampf und Sauerstoff.
Die erfindungsgemäße Kapsel besteht aus zwei Teilen, einer Kapselwanne und einem Kapseldeckel, die so miteinander verbunden werden können, dass ein stabiler, abgeschlossener Hohlraum von definiertem Volumen gebildet wird, der das Arzneimittel, die -mischung oder die pharmazeutische Formulierung beinhaltet.
Bevorzugt enthalten diese Kapseln eine Einmaldosis der Formulierung. Die Kapseln werden im Kontext der vorliegenden Erfindung auch Einzeldosis-Kapseln genannt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In einer Ausführungsform ist das Metall der Kapsel für den Menschen nicht verdaubar, so dass bei oraler Einnahme der Wirkstoff nicht freigesetzt wird. Das hat den Vorteil, dass ein versehentliches Schlucken der Kapsel zu keiner nachhaltigen Beeinträchtigung der
Gesundheit führen kann. Insbesondere gilt dies für ältere Menschen. Grundsätzlich können handelsübliche Metalle verwendet werden. Das Metall muss verformbar sein, so dass die wellenförmigen Erhebungen und Vertiefungen ohne Reißen gepresst werden können Das Metall muss außerdem je nach der Art des Verschließens lötbar oder schweißbar sein. Weiterhin muss das Metall dünnwandig sein und dabei die notwendige Form Stabilität aufweisen. Die Metalle sollen keine Wechselwirkung mit den verwendeten Medikamenten oder Hilfsstoffen aufweisen. Vorzugsweise finden die folgenden Metalle Verwendung: Edelstahl, welches sich beispielsweise zum Laserschweißen eignet oder kupferhaltige Metalle, wie beispielsweise Messing oder Bronze, welche gut verlötet werden können.
In einer weiteren Ausführungsform ist die Metallkapsel so stabil, dass sie entlang der Längsachse oder der Querachse einer Kraft bis zu 15 N standhält. Der Vorteil besteht darin, dass die Kapsel besser an die Beanspruchungen angepasst ist, die bei der Herstellung, dem Füllen, Verpacken, Transportieren u.a. auf die Kapsel einwirken.
Die Herstellung der Kapselwanne und des -deckeis erfolgt grundsätzlich durch Kaltverformung nach bekannten Verfahren der Metallverarbeitung.
Zur Abdichtung der gefüllten Kapsel zwischen Kapselwanne und Kapseldeckel wird die Nahtstelle zwischen Kapselwanne und Kapseldeckel verschweißt, verpresst, verbördelt oder verlötet.
Auch das Verfahren des Kaltpressschweißens kommt in Betracht.
Bei Verpressen oder Verbördeln kann wegen der dünnwandigen Bleche ein luftdichter Abschluss der Kapsel weniger gut erfolgen als beim Verschweißen. Die Möglichkeit des Verlötens ist im Beispiel weiter erläutert.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird nach dem Befüllen der Wanne mit der gewünschten Pulvermenge der Deckel aufgesetzt und die Trägerfolie und der Deckel mit einem passend geformten Kühlkörpern gegeneinander gedrückt. Der Kühlkörper leitet die während des Löt- oder Schweißvorganges auftretende Wärme ab.
Schweiß- und Lötvorgänge sind mit starker Wärmeeinwirkung auf die zu verbindenden Metallteile verbunden. Eine Erhitzung muss aber von den Wirkstoffen und Hilfsstoffen ferngehalten werden, weil es sonst zu chemischen oder physikalischen Reaktionen, z.B. Agglomeration, Veränderungen des Pulvers, kommen kann. Erfindungsgemäß wird dies dadurch gelöst, dass von der Schweiß- oder Lötstelle durch wellenförmige Erhebungen und Vertiefungen der Weg für die Warmeleitung zum Pulver verlängert wird und im Bereich dieser Erhebungen und Vertiefungen Kühlkörper an den Deckel und die Wanne angepresst werden und die Warme abfuhren.
Als Kühlkörper können alle wärmeleitenden Materialien verwendet werden, wie beispielsweise Kupfer und Legierungen. Die einzige Ausnahme besteht beim Kaltpressschweißen, bei welchem kein Kühlkörper notwendig ist.
Beim Verpressen oder Verbördeln ist ebenfalls kein Kühlkörper notwendig, da keine Wärmeableitung erfolgen muss.
Die bevorzugte Ausführungsform der Kapsel ist in Abbildung 1 dargestellt. Hierbei bildet die mit dem Deckel verbundene Wanne eine flache Dose.
Die Starke der Wände der Wanne und des Deckels können über den Gesamtbereich variieren. So ist die Wandstärke in der Regel in den abgerundeten Bereichen von Wanne und Deckel oder an der Stelle des Körpers, an der der Wulst ausgebildet ist größer als in den Bereichen, in denen die Wände geradlinig verlaufen. In einer Ausführungsform haben die Wände der Wanne und des Deckels eine Dicke von 0,02 mm bis 0,2 mm, bevorzugt weist die Kapsel eine mittlere Wandstarke von 0,05 mm auf.
Der Durchmesser der Kapsel hegt in einem Bereich von 3 bis 15 mm, vorzugsweise zwischen 5 und 8 mm. Die Hohe der Kapsel beträt 1 bis 5 mm, vorzugsweise 2 bis 3 mm.
Aus der Beschreibung wird ersichtlich, dass die erfindungsgemaße Kapsel geeignet ist, pulverformige und zur Inhalation geeignete pharmazeutische Formulierung aufzunehmen. Die unten genannten Verbindungen können allein oder in Kombination zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. In den unten genannten Verbindungen ist W einen pharmakologisch, aktiver Wirkstoff und (beispielsweise) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4- Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, HI-Antihistaminika, P AF- Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W kombiniert werden und zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären: - W stellt ein Betamimetika dar, kombiniert mit einem Anticholinergika,
Corticosteroide, PDE4-Inhibitore, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten, W stellt ein Anticholinergika dar, kombiniert mit einem Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten, W stellt ein Corticosteroiden dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern oder LTD4- Antagonisten
W stellt ein PDE4-Inhibitoren dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmern oder LTD4-
Antagonisten
W stellt ein EGFR-Hemmern dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 und
3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzyl-sulfonamid
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH-quinolin-2-on - 4-Hydroxy-7-[2-{ [2-{ [3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]- 2(3H)-benzothiazolon l-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol l-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl- 2-butylamino]ethanol l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)- 2-methyl-2-propylamino]ethanol
- l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl- 2-propylamino]ethanol - l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyI)-l,2,4- triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol
5-Hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol 6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-l,l-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
- 6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-l,l-dimethyl-ethylamino]- ethyl } -4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on - 8- { 2-[ 1 , 1 -Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]- 1-hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-ethyl }-
4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-l,ldimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
- 8-{ 2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on
- 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on - 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl }-phenoxy)-buttersäure 8- { 2- [2-(3,4-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl } -6-hydroxy- 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on l-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-benzaldehyd
- N-[2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid
8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-lH-quinolin-2-on - 8-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-lH-quinolin-2-on
5-[2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl}-ethylamino)-l- hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH-quinolin-2-on
[3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff - 4-(2-{6-[2-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-l-hydroxy-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenol
- 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzylsulfonamid 3-(3-{7-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-heptyloxy}- propyl)-benzylsulfonamid
4-(2- { 6- [4-(3-Cyclopentanesulfonyl -phenyl)-butoxy] -hexylamino } - 1 -hydroxy-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenol
N-Adamantan-2-yl-2-(3-{2-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)- ethylamino]-propyl}-phenyl)-acetamid
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven
Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.
Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-I
worin X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p- Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-l-en
enthalten, woπn X ~ die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2
10 woπn R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und woπn X ~ die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch in Form der fieien Base AC-2-base vorliegen.
Weiterhin genannte Verbindungen sind"
2,2-Dφhenylpropionsäuretropenolester-Methobromid 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid - 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid - 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X" genannten Bedeutungen haben kann.
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, RPR- 106541, NS-126, ST-26 und
6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-l l-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-l,4- dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester
6,9-Difluor-l l-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, - 6α,9α-difluoro-l lß-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-(2,2,3,3-tertamethylcyclo- propylcarbonyl)oxy-androsta-l ,4-diene-17ß-carbonsäure cyanomethyl ester gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und N-(3,5-Dichloro-l-oxo-pyπdin-4-yl)-4-difluormethoxy-3- cyclopropylmethoxybenzamid
- (-)p-[(4αR*,106S*)-9-Ethoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][l,6]naphthyπdin-6-yl]-N,N-dπsopropylbenzamid - (R)-(+)-l-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrohdon 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-l-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrohdon cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-l-carbonsäure] 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan-l-on
- cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-l-ol] (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrohdin-2-yliden]acetat (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yhden]acetat
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-tπazolo[4,3- a]pyπdin
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(fer?-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4- tπazolo[4,3-a]pyπdin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch vertraglichen Saureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt smd die Saureadditionssalze der PDE4-Inhibitoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochloπd, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als LTD4- Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 und - 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,
- l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yI)-(E)-ethenyl)ρhenyl)-3-(2-(l- hydroxy-l-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure - [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natriumoder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(morpholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-diethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]- amino J-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{ [4-(morpholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ [4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo- 2-buten-l-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ [4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo- 2-buten-l-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ [4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-moφholin-4- yl )- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino } -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l- oxo-2-buten- 1 -yl } amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4- [(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino] -6- { [4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - ylJamino J-V-cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-{ [4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-l-oxo-2- buten-l-yljaminoJ-V-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-l-oxo-2- buten-l-yl }amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-( l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l-oxo-2- buten-l-yl }amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-l- oxo-2-buten- 1 -yl } amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l -oxo-2-buten- 1- yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l- yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l- oxo-2-buten- 1 -yl } amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-l-oxo-2- buten-l-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l- yl]amino }-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(moφholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino]-chinazolin
- 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten- l-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin
- 4-{ [3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{ [(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{ [4-((R)-6-methyl-2-oxo-moφholin-4-yl)-l-oxo-2- buten- 1 -yl]amino } -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(moφholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}- 7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-l-oxo-2- buten-l-yl }amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{ [4-(5,5-dimethyl-2-oxo-moφholin-4-yl)-l-oxo-2- buten-l-yl]amino}-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-moφholin-4-yl)-piperidin-l-yl]- ethoxy } -7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-l- yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(moφholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy } -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy } -7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(piperidin-l-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-
7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino }-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(moφholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(moφholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-l- yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[l-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-l-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-l-yl)carbonyl]-N- methyl-amino } -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-l-yloxyl-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(moφholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-pipeπdin-4-yloxy)-7(2-methoxy- ethoxy)-chinazolm
4-[(3-Chlor-4'fluor-phenyl)amino]-6-(l-isopropyloxycarbonyl-pipeπdin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazohn 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)ammo]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chmazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyc lohexan- 1 -yloxy } -7-methoxy-chmazohn
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(pipeπdin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazohn - 4-[(3-Ethmyl-phenyl)amino]-6-[l-(2-methoxy-acetyl)-pipeπdin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazohn
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{ l-[(morphohn-4-yl)carbonyl]-pipeπdin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazohn
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(cis-2,6-dimethyl-morpholm-4-yl)carbonyl]- pipeπdin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolm
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(2-methyl-moφhohn-4-yl)carbonyl]- pipeπdin-4-yloxy } -7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2 2 l]hept-5- yl)cdrbonyl]-pipeπdin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazohn - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- dmino)carbonyl]-pipeπdin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazohn
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-ethyl-pipendm-4-yloxy)-7-methoxy- chinazohn
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-pipeπdin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazohn
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]- pipeπdin-4-yloxy } -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)dmino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-dmmo)- cyclohexan-l-yloxy]-7-methoxy-chinazohn - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)ammo]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-l- yloxy]-7-methoxy-chinazohn 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-l-yloxyj^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-f(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-moφholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol,
Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als HI-Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin,
Fexofenadm, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastm, Desloratidin und Meclozm, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch vertraglichen Saureadditionssalze, Solvate oder Hydrate Erfindungsgemaß bevorzugt sind diese Saureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochloπd, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt, wie z.B. auch inhaherbare Makromoleküle, wie in EP 1 003 478 offenbart. Vorzugsweise werden Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen Bereich Verwendung finden.
Weiterhin kann die Verbindung aus der Gruppe der Deπvate von Mutterkornalkaloiden, der Tπptane, der CGRP-Hemmern, der Phosphodiesterase-V-Hemmer stammen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch vertraglichen Saureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate
Als Derivate der Mutterkorn alkaloi de: Dihydroergotamin, Ergotamin.
Die erfindungsgemaßen Kapseln zusammen mit einem inhalierfahigen Arzneimittel werden in einem Pulverinhalator eingesetzt, wie schon anfangs beschπeben. Dieser Pulverinhalator ist im verkaufsfertigen Zustand von einem handelsüblichen Packmittel umgeben.
Beschreibung der Abbildung
Wie schon ausgeführt, können die Kapselwanne und der Kapseldeckel durch verschiedene Verfahren miteinander verbunden werden.
Die Abbildung 1 zeigt exemplarisch eine Möglichkeit des Verlötens einer Metallkapsel, dient jedoch nur zur Illustration ohne den Umfang der Erfindung einzuschränken.
Hierbei wird eine Rotationssymmetrie angenommen, was aber nicht Voraussetzung ist. In eine Trägerfolie wird eine Wanne gepresst. Am Rande der Wanne befindet sich die Lötstelle. Um die Wärme während des Lötens von der mit Pulver gefüllten Wanne fernzuhalten, werden wellenförmige Erhebungen und Vertiefungen am Rande der Wanne gepresst. Auf die äußerste Erhebung wird das Lot aufgebracht. Der Wanne wird ein aus einer Deckfolie gepresster Deckel gegenübergestellt, der ebenfalls wellenförmige Erhebungen und Vertiefungen aufweist, die mit den entsprechenden Erhebungen und Vertiefungen der Wanne korrespondieren.
Nach Befüllen der Wanne mit der gewünschten Pulvermenge wird der Deckel aufgesetzt und die Trägerfolie und der Deckel mit passend geformten Kühlkörpern gegeneinander gedrückt. Der Kühlkörper leitet die während des Löt- oder Schweißvorganges auftretende Wärme ab, so dass keine schädliche Einwirkung der Wärme auf das Pulver erfolgt.
Als Kühlkörper können alle gut wärmeleitenden Materialien verwendet werden, wie beispielsweise Kupfer und dessen Legierungen. Die einzige Ausnahme besteht beim Kaltpressschweißen, bei welchem kein Kühlkörper notwendig ist.
Die Kühlkörper dringen insbesondere in die Vertiefungen von Trägerfolie und Deckel ein, so dass dort die Wärme vom Lötvorgang abgeführt wird und nicht das Pulver erreichen kann. Dann werden ringförmige Lötkolben von beiden Seiten im Bereich des Lots auf die Trägerfolie und den Deckel gepresst, so dass das Lot die Folien gasdicht verbindet. Die Lötkolben werden entfernt und nach kurzer Abkühldauer auch die Kühlkörper. Die Berührungsflächen der Lötkolben sind so gestaltet, dass ein schneller Wärmeübergang auf die Lötflächen erreicht wird. Die ineinander ragenden Erhebungen und Vertiefungen von Wanne und Deckel berühren einander, so dass das Pulver nicht mit dem Lot in Kontakt kommen kann.
Um auf einem Band oder einem Ring die Fläche gut auszunutzen, können z.B. längliche Behälter nebeneinander untergebracht werden. Ebenso kann die Fläche gut ausgenutzt werden, wenn auf einer Fläche dreieckige, quadratische, rechteckige oder sechseckige Behälter angebracht werden. In diesen Fällen kann es vorteilhaft sein, die Ecken zu runden, Auch andere Formen können für die Behälter verwendet werden.
Das Öffnen der Behälter geschieht vorzugsweise durch Anstechen oder Aufschneiden. Dies kann so vorgenommen werden, dass Luft oder ein anderes Gas zum Entleeren des Behälters in einer aerodynamisch günstigen Strömung durch den Behälter geführt wird. Die Strömung der Luft kann durch die Inhalation des Patienten bewirkt werden, es kann aber auch ein Gas aus einem Druckbehälter oder einer kleinen Pumpe (Kolben, Faltenbalg, Blister etc.) verwendet werden. Die Dispergierung des Pulvers kann durch den Atemzug des Patienten ausgelöst werden.
Die Erhebungen und Vertiefungen am Rande des Behälters können, anders als in Abbildung 1 dargestellt, ausgeführt werden. Dies betrifft nicht nur die Anzahl der Erhebungen und Vertiefungen, sonder auch deren Höhe. Z.B. kann die äußerste Erhebung der Wanne höher als die inneren sein, damit beim Verbinden der Erhebung mit Lot nur diese Erhebung betroffen ist.
Grundsätzlich kommen alle Materialien für diese Behälter in Betracht, die bei nicht zu hohen Temperaturen miteinander verlötet werden können und die notwendige Verformung zulassen. Vorzugsweise sind dies zum Verlöten stark kupferhaltige Materialien und ein Lot, das überwiegend aus Zinn besteht. Vorteilhafterweise werden die Lötstellen schon vor der Befüllung der Wanne mit Pulver mit Lot verbunden, so dass während des Verlötens kein Lot aufgetragen werden muss. Auch kann eventuell notwendiges Flussmittel vorher beseitigt worden sein. Für die Herstellung von verschweißten Kapseln eignen sich Edelstahlbleche, deren Kanten durch Laserschweißen verbunden werden.
Die Fertigung der erfindungsgemäßen Kapsel erfolgt in mehreren Schritten. Grundsätzlich ist es zweckmäßig, die Wanne und den Deckel vor dem Verschließen aus den Folien zu stanzen, weil anderenfalls beim Stanzen der Verschluss der Kapsel leicht beschädigt werden kann.
Zur Fertigung der Kapselwanne und des Kapseldeckels wird die Folie für die Wanne von einer Spule abgerollt, die Folie bei Bedarf gereinigt, die Wanne gepresst, die Wanne ausgestanzt, die Wanne in Werkzeugträger gehalten, die Flussmittel und das Lot auf die äußere Erhebung aufgebracht, die Folie für den Deckel von einer Spule abgerollt, die Folie bei Bedarf gereinigt, der Deckel gepresst, der Deckel ausgestanzt, der Deckel mit Werkzeugträger gehalten, die Wanne auf den Kühlkörper aufgesetzt, die Erhebungen und Vertiefungen am Rand der Wanne abgedeckt, die Wanne mit einem Stechheber befüllt, die Abdeckung vom Rand der Wanne entfernt, der Deckel auf die Wanne aufgesetzt, der Kühlkörper für den Deckel herangeführt und der Deckel auf die Wanne gedrückt, heiße
Lötkolben von unten und oben an die Lötstelle herangeführt und angedrückt, die Lötkolben entfernt, die Lötstelle abkühlen lassen, die oberen Kühlkörper entfernt und die Kapsel ausgeworfen.
Die Überprüfung der Dichtigkeit der erfindungsgemäßen Kapsel kann durch Einlagern der Kapsel und Messung des Feuchtegehalts am Versuchsbeginn und -ende erfolgen.
Eine Steigerung der relativen Feuchte (rF) in einer Kapsel der erfindungsgemäßen Art in der Klimazone IV (300C, 70% rF) um maximal 10% während eines Zeitraumes von 2 Jahren ist tolerierbar und in der Regel medizinisch unbedenklich. Bei 300C beträgt der Wasserdampfgehalt der Luft bei 10% rF 30,39g/m3.
Bei einer Kapsel mit einem Innenraumdurchmesser von 8mm und einer Höhe von 3mm, bbeettrrääggtt ddaass KKaappsseellvvoolluummeenn 115500mmmm33.. VVoorraauussggeesseetzt, das Kapselinnere ist mit Feuchtigkeit gesättigt, enthält die Kapsel 4,6μg Wasserdampf.
Steigt die relative Feuchte in einer Kapsel pro Jahr um 10%, dringen 0,46μg Wasserdampf in die Kapsel ein. Gemäß den oben gemachten Vorgaben ist ein Eindringen von 0,23μg Wasserdampf pro Jahr in die Kapsel tolerierbar.

Claims

PATENANSPRÜCHE
1. Kapsel für pharmazeutische Zubereitungen zur Verwendung in Pulverinhalatoren bestehend aus einer Kapselwanne und einem Kapseldeckel, die beide aus dem gleichen Material bestehen und die so miteinander verbunden werden können, dass ein stabiler, abgeschlossener Hohlraum von definiertem Volumen gebildet wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Kapselmaterial ein Metall ist.
2. Kapsel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Kapselwanne und Kapseldeckel am Rand Erhebungen und Vertiefungen aufweisen, deren Formen einander angeglichen sind und die mit Werkzeugen gegeneinander fixiert werden können.
3. Kapsel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Werkzeuge Kühlkörper sind.
4. Kapsel nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Metall ein Edelstahl oder ein kupferhaltiges Metall ist.
5. Kapsel nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wandstärke von Deckel und Wanne 0,02 bis 0,2 mm beträgt.
6. Kapsel nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchmesser der Kapsel 3 bis 15 mm und die Höhe 1 bis 5 mm beträgt.
7. Kapsel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Wandstärke 0,05 mm beträgt.
8. Verfahren zum Verschließen der Kapsel nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verschließen von Kapselwanne mit dem Kapseldeckel durch Verschweißen, Verpressen, Verbördeln oder Verlöten erfolgt.
9. Verwendung der Kapsel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche für eine pharmazeutische Zubereitung, die ein Anticholinergikum, Betamimetikum,
Steroid, Phosphodiesterase IV-inhibitor, LTD4- Antagonist und EGFR-Kinase- Hemmer, Antiallergikum, Derivat eines Mutterkorn alkaloids, Triptan, CGRP- Antagonist, Phosphodiesterase- V-Inhibitor, sowie Kombinationen aus solchen Wirkstoffen, enthält.
10. Packmittel, enthaltend einen Pulverinhalator mit einem inhalierfähigen Arzneimittel, welches sich in einer Kapsel gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche 1-7 befindet.
11. Verwendung der Kapsel nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche 1-7 in einem Pulverinhalator.
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