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EP1339675B1 - Ortho, meta-substituierte bisarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Ortho, meta-substituierte bisarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen Download PDF

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Publication number
EP1339675B1
EP1339675B1 EP01989479A EP01989479A EP1339675B1 EP 1339675 B1 EP1339675 B1 EP 1339675B1 EP 01989479 A EP01989479 A EP 01989479A EP 01989479 A EP01989479 A EP 01989479A EP 1339675 B1 EP1339675 B1 EP 1339675B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
phenyl
hydrogen
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP01989479A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP1339675A1 (de
Inventor
Stefan Peukert
Joachim Brendel
Horst Hemmerle
Heinz-Werner Kleemann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority to SI200130324T priority Critical patent/SI1339675T1/xx
Publication of EP1339675A1 publication Critical patent/EP1339675A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP1339675B1 publication Critical patent/EP1339675B1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
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    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Definitions

  • the present invention relates to ortho, meta-substituted bisaryl compounds of the formula I, in which mean: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 and A8 independently of one another nitrogen, CH or CR5, where at least four of these groups are CH; R (1) C (O) OR (9), SO 2 R (10), COR (11), C (O) NR (12) R (13) or C (S) NR (12) R (13) ; R (9), R (10), R (11) and R (12) independently C x H 2x -R (14); x 0, 1, 2, 3 or 4, where x can not be 0 when R (14) is OR (15) or SO 2 Me; R (14) is alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11 C atoms, CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , CH 2 F, CHF 2 , OR (15), SO 2 Me, phenyl, naphthyl, bipheny
  • R (17) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4 or 5 C atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5 or 6 C atoms, CF 3 , phenyl or 2-, 3- or 4-pyridyl, where phenyl or 2-, 3- or 4-pyridyl are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , OCF 3 , NO 2 , CN, COOMe, CONH 2 , COMe, NH 2 , OH, alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, alkoxy having 1, 2, 3 or 4 C atoms, dimethylamino, sulfamoyl, methylsulfonyl and methylsulfonylamino; or R (3) CHR (18) R (19); R (18) is hydrogen or C z H 2z -R (16) wherein R (16) is defined as above; z is 0, 1, 2 or 3
  • A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 and A8 independently of one another nitrogen, CH or CR (5), at most two of these groups being nitrogen and at least 4 of these groups being CH;
  • R (1) C (O) OR (9), SO 2 R (10), COR (11) or C (O) NR (12) R (13);
  • R (9), R (10), R (11) and R (12) independently C x H 2x -R (14); x 0, 1, 2, 3 or 4, where x can not be 0 when R (14) is OR (15);
  • R (14) is alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11 C atoms, CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , CH 2 F, CHF 2 , OR (15), phenyl, naphthyl, biphenylyl, furyl, thienyl or an N-containing heteroaromatic having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or
  • R (1) C (O) OR (9), SO 2 R (10), COR (11) or C (O) NR (12) R (13); R (9), R (10), R (11) and R (12) independently C x H 2x -R (14); x 0, 1, 2 or 3;
  • R (14) is alkyl having 1, 2, 3 or 4, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9, C atoms, CF 3 , phenyl or pyridyl, where phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , OCF 3 , OH, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms or alkoxy having 1 or 2 C atoms;
  • R (13) is hydrogen;
  • R (2) is hydrogen;
  • R (3) C y H 2yR (16), y is 0, 1 or 2;
  • R (16) is alkyl having 1, 2, 3, C atoms
  • R (2) is hydrogen R (3) C y H 2y -R (16); y is 0, 1 or 2; R (16) alkyl having 1, 2 or 3 C atoms, cycloalkyl having 5 or 6 C atoms, phenyl or pyridyl, where phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted by 1, 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , alkyl having 1, 2 or 3 C atoms or alkoxy having 1 or 2 C atoms; R (4) is hydrogen, R (5) F, Cl, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms or alkoxy having 1 or 2 C atoms; R (30) and R (31) Hydrogen; and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the invention also relates to the preparation of the compounds I and their use, especially in medicines.
  • the compounds according to the invention are hitherto unknown. They act on the so-called Kv1.5 potassium channel and inhibit a so-called "ultra-rapidly activating delayed rectifier" designated potassium current in the human atrium.
  • the compounds are therefore particularly suitable as novel antiarrhythmic agents, in particular for the treatment and prophylaxis of atrial arrhythmias, such as atrial fibrillation (atrial fibrillation, AF) or atrial flutter (atrial flutter).
  • Atrial fibrillation and atrial flutter are the most common persistent ones Cardiac arrhythmias. The occurrence increases with increasing age and leads often to fatal consequences, such as brain stroke. AF affects about 1 million Americans annually and leads to more than 80,000 Strokes every year in the US. The currently used Class I and III antiarrhythmics reduce the reappearance rate of AF, but only because of their potential proarrhythmic side effects limited application. Therefore, there is a high medical Need for the development of better medication for treatment Atrial Arrhythmias (S.Nattel, Am., Heart J. 130, 1995, 1094-1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation ").
  • class III antiarrhythmics eg dofetilide, E4031 and d-sotalol
  • IK r rapidly activating potassium channel
  • these compounds have an increased proarrhythmic risk at low or normal heart rates, in particular arrhythmias which are referred to as "torsades de pointes" (DM Roden, Am. J. Cardiol., 72, 1993). 44B-49B; Current status of class III antiarrhythmic drug therapy).
  • the I Kr blockers were found to be less effective under the conditions of tachycardia, where the effect is needed ("negative use-dependence").
  • Mathematical models of the human action potential suggest that the positive effect of a blockade of the IK ur just under the pathological conditions of chronic atrial fibrillation should be particularly pronounced (M. Courtemanche, RJ Ramirez, S. Nattel, cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model ").
  • IK ur plays an important role in the human atrium, but not in the ventricle. For this reason, the risk of a proarrhythmic effect on the ventricle is excluded from the outset when inhibiting the IK ur current in contrast to the blockade of IK r or IK s .
  • antiarrhythmics that act via selective blockade of the IK ur current or Kv1.5 channel are not yet available on the market.
  • pharmaceutical agents eg tedisamil, bupivacaine or sertindole
  • Kv1.5 blockade here represents only a side effect in addition to other main effects of the substances.
  • the ortho, meta-substituted biaryl compounds described herein are potent blockers of the human Kv1.5 channel. They can therefore be used as novel antiarrhythmics with a particularly advantageous safety profile.
  • the compounds are useful in the treatment of supraventricular arrhythmias, e.g. B. atrial fibrillation or atrial flutter.
  • the compounds can be used to terminate existing atrial fibrillation or flutter to regain the sinus rhythm (cardioversion).
  • the substances reduce the susceptibility to the emergence of new flicker events (preservation of the sinus rhythm, prophylaxis).
  • the compounds according to the invention are hitherto unknown.
  • alkyl radicals and alkylene radicals may be straight-chain or branched. This also applies to the alkylene radicals of the formulas C x H 2x , C y H 2y , C z H 2z , C v H 2v and C w H 2W .
  • Alkyl radicals and alkylene radicals may also be straight-chain or branched, if they are substituted or are present in other radicals, eg. B. in an alkoxy radical or in a fluorinated alkyl radical.
  • alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3,3-dimethylbutyl, heptyl, octyl, Nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl.
  • divalent radicals eg. Methylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, 1,1-propylene, 1,2-propylene, 2,2-propylene, 1,3-propylene, 1,1-butylene, 1,4- Butylene, 1,5-pentylene, 2,2-dimethyl-1,3-propylene, 1,6-hexylene, etc. are examples of alkylene radicals.
  • Cycloalkyl radicals may also be branched. Examples of cycloalkyl radicals with 3 to 11 carbon atoms are cyclopropyl, cyclobutyl, 1-methylcyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, Cyclopentyl, 2-methylcyclobutyl, 3-methylcyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, 2-methylcyclohexyl, 3-methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, Menthyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.
  • N-containing heteroaromatic compounds having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 C atoms apply in particular 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 1,2,3-triazole-1, -4- or 5-yl, 1,2,4-triazole-1, -3- or -5-yl, 1-or 5-tetrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 1,2,3-oxadiazole-4 or 5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 or 5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl or -5-yl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 1,3,4-thiadiazole-2-or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4 or 5-yl, 2-, 3- or 4-pyridy
  • the N-containing heterocycles are particularly preferably pyrrolyl, imidazolyl, Quinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl.
  • Pyridyl is both 2-, 3- and 4-pyridyl.
  • Thienyl stands for both 2-as also 3-thienyl.
  • Furyl is both 2- and 3-furyl.
  • Monosubstituted phenyl radicals may be in the 2-, 3- or 4-position be substituted, disubstituted in the 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-position, trisubstituted in the 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- or 3,4,5-position.
  • the compounds of formula I one or more acidic or basic groups or one or more basic heterocycles, see above also include the corresponding physiological or toxicological compatible salts of the invention, in particular the pharmaceutical usable salts.
  • the compounds of formula I, the acidic Groups e.g. As one or more COOH groups
  • Alkali metal salts preferably sodium or potassium salts
  • Alkaline earth metal salts e.g. As calcium or magnesium salts
  • Ammonium salts e.g. B. as salts with ammonia or organic amines or amino acids.
  • Compounds of the formula I which are a or more basic, d. H.
  • salts can be obtained from the compounds of formula I by conventional methods be, for example, by combining with an acid or base in one Solvent or dispersant or by anion exchange other salts.
  • the compounds of the formula I can, with appropriate substitution in stereoisomeric forms. Contain the compounds of the formula I. one or more centers of asymmetry, these can be independent have the S configuration or the R configuration from each other.
  • to Invention include all possible stereoisomers, eg. B. enantiomers or Diastereomers, and mixtures of two or more stereoisomeric forms, z. As enantiomers and / or diastereomers, in any proportions. Enantiomers z. B. thus belong in enantiomerically pure form, both as linksals also as dextrorotatory antipodes, and also in the form of mixtures the two enantiomers in different ratios or in the form of Racemates to the invention.
  • Bisaryls of formula IV can be prepared by palladium-catalyzed Suzuki coupling (which can be carried out, for example, in the presence of Pd [(PPh 3 )] 4 as the catalyst, sodium carbonate as the base, and 1,2-dimethoxyethane as a solvent) of an aromatic halide of the formula III with an aromatic boronic acid of the formula II.
  • R (9) is an easily cleavable residue, such as. B. tert-butyl or benzyl
  • compounds of formula V can be obtained, which can then be converted by reaction with reagents R (1) -X and / or R (2) -Y in compounds of formula I.
  • the reactions of the compounds of the formula V with compounds of the formula R (1) -X correspond to the known conversion of an amine into a carboxylic acid amide, sulfonamide, carbamate, urea or thiourea derivative.
  • the radical X in this case stands for a suitable nucleofugic leaving group, such as, for example, F, Cl, Br, imidazole, O-succinimide, etc.
  • R (1) is C (O) OR (9) that is, carbamates, e.g. Compounds of the formula R (1) -X used in which X is chlorine or O-succinimide, ie Chloroformates or succinimidocarbonates.
  • R (1) COR (11) that is, carboxylic acid amides
  • R (1) -X used in which X is chlorine, imidazole or acetoxy, ie Carboxylic acid chlorides, carboxylic imidazolides or mixed anhydrides.
  • suitable condensing agent such as carbodiimides or TFFH used become.
  • Bisaryls of formula VIII can be prepared by palladium-catalyzed Suzuki coupling an aromatic bromide, iodide or chloride of the formula VII having a aromatic boronic acid of formula II are shown (Scheme 2). Hydrolysis of the esters with z. B LiOH gives the free acids of formula IX which by coupling with amines NHR (3) R (4) into the bisaryls of the formula IV can be transferred. As described in Scheme 1, cleavage provides the labile group R (9) Compounds of the formula V, which further to compounds of formula I can be implemented.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBt hydroxybenzotriazole
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • acid derivatives which are reactive according to known methods, for example acid chlorides by reacting the carboxylic acids of the formula IX or with inorganic acid halides, such as SOCl 2 , or acid imidazolides by reaction with carbonyldiimidazole, which then, optionally with the addition of an auxiliary base, with the amines of the formula HNR (3) R (4) are reacted.
  • inorganic acid halides such as SOCl 2
  • acid imidazolides by reaction with carbonyldiimidazole, which then, optionally with the addition of an auxiliary base, with the amines of the formula HNR (3) R (4) are reacted.
  • aromatic boronic acids of the formula II required in method A and B can be synthesized from the aromatic or aromatic halides of the formula XI by ortholithization or halogen-metal exchange followed by reaction with trimethyl borate (or other boronic triester) and subsequent acid hydrolysis.
  • the halides of the formula VII used in method B are known from the literature Rules can be synthesized or easily through common Esterification methods from the literature known acids of the formula X. available.
  • the aromatic ortho-haloamides used in Method A. of the formula III are according to Scheme 4 from the esters of the formula VII Hydrolysis to acids X by coupling with amines NHR (3) R (4) available. The formation of the amide bond can be applied to the above for the Reaction of compounds of the formula IX to IV described ways respectively.
  • the compounds of the formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts can be used on animals, preferably on mammals, and in particular on humans as medicines on their own, in mixtures with one another or in the form of pharmaceutical preparations.
  • the present invention also provides the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts for use as medicaments, their use in the therapy and prophylaxis of said disorders and their use for the preparation of medicaments therefor and of medicaments with K + channel-blocking action , Furthermore, the present invention relates to pharmaceutical preparations containing as active ingredient an effective dose of at least one compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt thereof in addition to conventional, pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • the pharmaceutical preparations normally contain from 0.1 to 90% by weight of the compounds of the formula I and / or their physiologically tolerable salts.
  • the preparation of the pharmaceutical preparations can be carried out in a manner known per se.
  • the compounds of the formula I and / or their physiologically tolerable salts are brought together with one or more solid or liquid galenic excipients and / or excipients and, if desired, in combination with other active pharmaceutical ingredients in a suitable dosage form or dosage form, which then as Medicaments can be used in human medicine or veterinary medicine.
  • Medicaments, the compounds of the formula I according to the invention and / or their contain physiologically acceptable salts can be administered orally, parenterally, for. B be administered intravenously, rectally, by inhalation or topically, the preferred application of the individual case, for. B. the respective appearance dependent on the disease to be treated.
  • excipients are suitable for the desired drug formulation, is familiar to the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
  • Next Solvents, gelling agents, suppository bases, tablet excipients and other drug carriers may, for example, antioxidants, Dispersants, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, Preservatives, solubilizers, means for obtaining a Depot effect, buffer substances or dyes are used.
  • the compounds of formula I may also be combined with other drugs to achieve an advantageous therapeutic effect.
  • cardiovascular disease combination partners for example, other antiarrhythmics, such as class I, class II or class III antiarrhythmic drugs, in question, such as IK s - or IK r channel blocker, such as dofetilide, or continue blood pressure lowering substances such ACE inhibitors (for example enalapril, captopril, ramipril), angiotensin antagonists, K + channel activators, as well as alpha and beta receptor blockers, but also sympathomimetic and adrenergic compounds, and Na + / H + exchange inhibitors, calcium channel antagonists, Phosphodiesterase inhibitors and other positive inotropic substances, such.
  • digitalis glycosides, or diuretics for example, other antiarrhythmics, such as class I, class II or class III antiarrhythmic drugs, in question, such as IK s - or IK r channel blocker, such as dofetilide, or continue blood
  • the active compounds are linked to the suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert Diluent, mixed and by the usual methods in the suitable dosage forms such as tablets, dragees, Plug capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • suitable additives such as carriers, stabilizers or inert Diluent, mixed and by the usual methods in the suitable dosage forms such as tablets, dragees, Plug capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • inert carrier can z. Gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, Potassium phosphate, lactose, glucose or starch, in particular maize starch, be used. The preparation can be used both as dry and as well be done as wet granules.
  • oily carriers or as a solvent Vegetable or animal oils, for example, come into consideration Sunflower oil or cod liver oil.
  • As a solvent for aqueous or Alcoholic solutions come z.
  • the active Compounds for subcutaneous or intravenous administration, the active Compounds, if desired with the customary substances such as Solubilizers, emulsifiers or other excipients, in solution, Brought suspension or emulsion.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can also be lyophilized and the obtained lyophilisates z. B. for the production of injection or Infusion preparations are used.
  • a pharmaceutical formulation for administration in the form of Aerosols or sprays are suitable for.
  • solutions, suspensions or Emulsions of the active compounds of the formula I or their physiologically acceptable Salts in a pharmaceutically acceptable solvent such as in particular ethanol or water, or a mixture thereof Solvent.
  • the formulation may also have others as needed pharmaceutical excipients such as surfactants, emulsifiers and stabilizers and a propellant gas included.
  • Such a preparation contains the active ingredient usually in a concentration of about 0.1 to 10, in particular of about 0.3 to 3 weight percent.
  • the dosage of the active ingredient of the formula I or the physiologically acceptable salts thereof depends on the individual case and is like usual for an optimal effect the circumstances of the individual case adapt. Of course, it depends on the frequency of administration and the potency and duration of action of each therapy or Prophylaxis compounds used, but also of the type and strength of disease, gender, age, weight and individual responsiveness of the person or animal to be treated and whether it is treated acutely or prophylactically.
  • the dose may be administered in the form of a single dose or in several, z. B.
  • an intensive care unit can also be a parenteral Administration by injection or infusion, e.g. B. by an intravenous Continuous infusion, be beneficial.
  • esters VII were synthesized according to literature rules, partly from the acids X by esterification according to laboratory procedures produced.
  • Example 12 ⁇ 2- [6- (2-pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl) -pyridin-2-yl] -benzyl ⁇ -carbamic acid (S) -1- (phenylethyl) ester
  • Example 20 6- (2 - ⁇ [2- (4-Methoxyphenyl) -acetylamino] -methyl ⁇ -phenyl) -pyridine-2-carboxylic acid (4-methoxyphenyl) -amide
  • Kv1.5 channels were expressed in Xenopus oocytes.
  • oocytes from Xenopus laevis were first isolated and defolliculated.
  • in vitro synthesized Kv1.5 coding RNA was injected into these oocytes.
  • Kv1.5 currents were measured on the oocytes using the two-microelectrode voltage-clamp technique.
  • the Kv1.5 channels were usually activated with 500 ms voltage jumps to 0 mV and 40 mV.
  • the bath was rinsed with a solution of the following composition: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl 2 1.8 mM, MgCl 2 1 mM, HEPES 5 mM (titrated to pH 7.4 with NaOH). These experiments were carried out at room temperature.
  • Geneclamp amplifiers Axon Instruments, Foster City, USA
  • MacLab D / A converters and software ADInstruments, Castle Hill, Australia
  • the substances according to the invention were tested by adding them in different concentrations of the ⁇ ad solution. The effects of the substances were calculated as percent inhibition of the Kv1.5 control current obtained when no substance was added to the solution. The data were then extrapolated with the Hill equation to determine the inhibitory concentrations IC 50 for the respective substances.

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Abstract

Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Verbindungen der Formel (I) worin A1 bis A8, R(1), R(2), R(3), R(4), R(30) und R(31) die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, sind ganz besonders geeignet als neuartige antiarrhythmische Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Vorhof-Arrhythmien, z.B. Vorhofflimmern (atriale Fibrillation, AF) oder Vorhoff-Flattern (atriales Flattern).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen der Formel I,
Figure 00010001
worin bedeuten:
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8
  unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR5, wobei mindestens vier dieser Gruppen CH bedeuten;
R(1) C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) oder C(S)NR(12)R(13);
  R(9), R(10), R(11) und R(12)
    unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
    x   0, 1, 2, 3 oder 4,
    wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) oder SO2Me bedeutet;
    R(14)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
        wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(15)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl,
          das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
  R(13)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
R(2)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
R(3)   CyH2y-R(16);
  y 0, 1, 2, 3 oder 4,
  wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) oder SO2Me bedeutet;
  R(16)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
        wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino.
    R(17)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
        wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4- Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
oder
R(3)   CHR(18)R(19);
  R(18)   Wasserstoff oder CzH2z-R(16), wobei R(16) wie oben angegeben definiert ist;
  z   0, 1, 2 oder 3;
  R(19)   COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) oder CH2OH;
    R(20)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, CvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl,
        wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
      v   0, 1, 2 oder 3;
      w   0, 1, 2 oder 3;
    R(21)   Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(22)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
R(4)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3;
oder
R(3) und R(4)
  gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine Methylengruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann;
R(5)   F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino, wobei für den Fall, dass mehrere Reste A1 bis A8 die Bedeutung CR(5) haben, die Reste R(5) unabhängig voneinander definiert sind;
R(30) und R(31)
  unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
oder
R(30) und R(31)
  gemeinsam eine Kette von 2 Methylengruppen
sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der bedeuten:
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR(5), wobei mindestens 4 dieser Gruppen CH bedeuten;
R(1)   C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) oder C(O)NR(12)R(13);
  R(9), R(10), R(11) und R(12)
    unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
    x   0, 1, 2, 3 oder 4,
        wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) bedeutet
    R(14)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4, C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 C-Atomen, CF3, OR(15), Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
          wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfanylamino;
    R(15)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
  R(13)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
R(2)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
R(3)   CyH2y-R(16);
  y   0, 1, 2, 3 oder 4;
  wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) oder SO2Me bedeutet;
  R(16)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, C-Atomen, CF3, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyt, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
        wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(17)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
        wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4- Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
oder
R(3)   CHR(18)R(19);
  R(18)   Wasserstoff oder CzH2z-R(16), wobei R(16) wie oben angegeben definiert ist;
    z   0, 1, 2 oder 3;
  R(19)   CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22), CH2OH;
    R(20)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen. CvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl,
        wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
      v   0, 1, 2 oder 3;
      w   0, 1, 2 oder 3;
    R(21)   Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(22)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
R(4)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3;
R(5)   F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino;
R(30) und R(31)
  unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
oder
R(30) und R(31)
  eine Kette von 2 Methylengruppen
sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR(5), wobei höchstens zwei dieser Gruppen A1 - A8 Stickstoff bedeuten und mindestens 4 dieser Gruppen CH bedeuten.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR(5), wobei höchstens zwei dieser Gruppen Stickstoff bedeuten und mindestens 4 dieser Gruppen CH bedeuten;
R(1)   C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) oder C(O)NR(12)R(13);
  R(9), R(10), R(11) und R(12)
    unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
    x   0, 1, 2, 3 oder 4,
        wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) bedeutet;
    R(14)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
        wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(15)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
  R(13)   Wasserstoff;
R(2)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 C-Atomen R(3);
R(3)   CHR(18)R(19);
  R(18)   Wasserstoff oder CzH2z-R(16);
  R(16)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
        wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    z 0, 1, 2 oder 3;
  R(19)   CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) oder CH2OH;
    R(20)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, CvH2v-CF3 oder CwH2w-Pnenyl,
        wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
      v   0, 1, 2 oder 3;
      w   0, 1, 2 oder 3;
    R(21)   Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(22)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
R(4)   Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen;
R(5)   F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino;
R(30) und R(31)
  unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl
sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8
  unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR(5), wobei höchstens eine dieser Gruppen Stickstoff bedeutet und mindestens 5 dieser Gruppen CH bedeuten;
R(1)   C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) oder C(O)NR(12)R(13);
  R(9), R(10), R(11) und R(12)
    unabhängig von einander CxH2x-R(14);
    x   0, 1, 2, 3 oder 4;
    R(14)
      Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, CF3, Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
        wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
  R(13)   Wasserstoff;
R(2)   Wasserstoff oder Methyl;
R(3)   CyH2y-R(16);
  y   0, 1, 2, 3 oder 4;
    wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) bedeutet;
  R(16)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, CF3, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
        wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
  R(17)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
        wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4- Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(4)   Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen;
R(5)   F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino;
R(30) und R(31)
  unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze
Speziell bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
A4   CH oder Stickstoff;
A1, A2, A3, A5, A6, A7 und A8
  unabhängig voneinander CH oder CR(5), wobei mindestens 5 dieser Gruppen CH bedeuten.
Ganz speziell bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
R(1)   C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) oder C(O)NR(12)R(13);
  R(9), R(10), R(11) und R(12)
    unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
    x   0, 1, 2 oder 3;
    R(14)   Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, C-Atomen, CF3, Phenyl oder Pyridyl,
        wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen;
  R(13)   Wasserstoff;
R(2)   Wasserstoff;
R(3)   CyH2y-R(16),
  y   0, 1 oder 2;
  R(16)   Alkyl mit 1, 2, 3, C-Atomen, Cycloalkyl mit, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl, oder Pyridyl,
        wobei Phenyl, und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2, C-Atomen;
R(4)   Wasserstoff;
R(5)   F, Cl, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen;
R(30) und R(31)
  unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Noch spezieller bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
R(1)   C(O)OR(9) oder COR(11);
  R(9) und R(11)
    unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
    x   0, 1, 2 oder 3;
    R(14)   Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl,
        wobei Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen;
R(2)   Wasserstoff
R(3)   CyH2y-R(16);
  y   0, 1 oder 2;
  R(16)   Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl,
        wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen;
R(4)   Wasserstoff,
R(5)   F, Cl, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen;
R(30) und R(31)
  Wasserstoff;
sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Verbindungen I und ihre Verwendung, insbesondere in Arzneimitteln.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind bisher nicht bekannt.
Sie wirken auf den sogenannten Kv1.5-Kalium-Kanal und inhibieren einen als "ultra-rapidly activating delayed rectifier" bezeichneten Kaliumstrom im humanen Herzvorhof. Die Verbindungen sind deshalb ganz besonders geeignet als neuartige antiarrhythmische Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Vorhof-Arrhythmien, z.B. Vorhof-Flimmern (atriale Fibrillation, AF) oder Vorhof-Flattern (atriales Flattern).
Vorhof-Flimmern (AF) und Vorhof-Flattern sind die häufigsten anhaltenden Herzarrhythmien. Das Auftreten erhöht sich mit zunehmenden Alter und führt häufig zu fatalen Folgeerscheinungen, wie zum Beispiel Gehirnschlag. AF betrifft ca. 1 Millionen Amerikaner jährlich und führt zu mehr als 80.000 Schlaganfällen jedes Jahr in den USA. Die zur Zeit gebräuchlichen Antiarrhythmika der Klasse I und III reduzieren die Wiederauftrittsrate von AF, finden aber wegen ihrer potentiellen proarrhythmischen Nebenwirkungen nur eingeschränkte Anwendung. Deshalb besteht eine hohe medizinische Notwendigkeit für die Entwicklung besserer Medikamente zur Behandlung atrialer Arrhythmien (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 - 1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").
Es wurde gezeigt, dass den meisten supraventrikulären Arrhythmien sogenannte "Reentry" Erregungswellen unterliegen. Solche Reentries treten dann auf, wenn das Herzgewebe eine langsame Leitfähigkeit und gleichzeitig sehr kurze Refraktärperioden besitzt. Das Erhöhen der myokardialen Refraktärzeit durch Verlängerung des Aktionspotentials ist ein anerkannter Mechanismus, um Arrhythmien zu beenden bzw. deren Entstehen zu verhindern (T.J. Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 - 140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Die Länge des Aktionspotentials wird im wesentlichen bestimmt durch das Ausmaß repolarisierender K+-Ströme, die über verschiedene K+-Kanäle aus der Zelle herausfließen. Eine besonders große Bedeutung wird hierbei dem sogenannten "delayed rectifier" IK zugeschrieben, der aus 3 verschiedenen Komponenten besteht: IKr, IKs und IKur.
Die meisten bekannten Klasse III- Antiarrhythmika (z.B. Dofetilide, E4031 und d-Sotalol) blockieren überwiegend oder ausschließlich den schnell aktivierenden Kaliumkanal IKr, der sich sowohl in Zellen des menschlichen Ventrikel als auch im Vorhof nachweisen lässt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass diese Verbindungen bei geringen oder normalen Herzfrequenzen ein erhöhtes proarrhythmisches Risiko aufweisen, wobei insbesondere Arrhythmien, die als "Torsades de pointes" bezeichnet werden, beobachtet wurden (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"). Neben diesem hohen, zum Teil tödlichen Risiko bei niedriger Frequenz, wurde für die IKr-Blocker ein Nachlassen der Wirksamkeit unter den Bedingungen von Tachykardie, in der die Wirkung gerade benötigt wird, festgestellt ("negative use-dependence").
Während einige dieser Nachteile durch Blocker der langsam aktivierenden Komponente (IKs) möglicherweise überwunden werden können, wurde deren Wirksamkeit bisher nicht bewiesen, da keine klinischen Untersuchungen mit IKs-Kanalblockern bekannt sind.
Die "besonders schnell" aktivierende und sehr langsam inaktivierende Komponente des delayed Rectifier IKur (=ultra-rapidly activating delayed rectifier), die dem Kv1.5-Kanal entspricht, spielt eine besonders große Rolle für die Repolarisationsdauer im menschlichen Vorhof. Eine Inhibierung des IKur-Kaliumauswärtsstroms stellt somit im Vergleich zur Inhibierung von IKr bzw. IKs eine besonders effektive Methode zur Verlängerung des atrialen Aktionspotentials und damit zur Beendigung bzw. Verhinderung von atrialen Arrhythmien dar. Mathematische Modelle des menschlichen Aktionspotentials legen nahe, dass der positive Effekt einer Blockade des IKur gerade unter den pathologischen Bedingungen einer chronischen atrialen Fibrillation besonders ausgeprägt sein sollte (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: "lonic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model").
Im Gegensatz zu IKr und IKs, die auch im menschlichen Ventrikel vorkommen, spielt der IKur zwar eine bedeutende Rolle im menschlichen Vorhof, jedoch nicht im Ventrikel. Aus diesem Grunde ist bei Inhibierung des IKur-Stroms im Gegensatz zur Blockade von IKr oder IKs das Risiko einer proarrhythmischen Wirkung auf den Ventrikel von vornherein ausgeschlossen. (Z. Wang et al, Circ. Res. 73, 1993, 1061 - 1076).
Antiarrhythmika, die über eine selektive Blockade des IKur-Stroms bzw. Kv1.5-Kanals wirken, sind auf dem Markt bisher jedoch nicht verfügbar. Für zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe (z.B. Tedisamil, Bupivacaine oder Sertindole) wurde zwar eine blockierende Wirkung auf den Kv1.5-Kanal beschrieben, doch stellt die Kv1.5-Blockade hier jeweils nur eine Nebenwirkung neben anderen Hauptwirkungen der Substanzen dar.
In WO 98 04 521 und WO 99 37 607 werden Aminoindane und Aminotetrahydronaphtaline als Kaliumkanalblocker beansprucht, die den Kv1.5-Kanal blockieren. Ebenfalls als Kv1.5-Blocker werden strukturell verwandte Aminochromane in WO 00 12 077 beansprucht. In der Anmeldung WO 99 62 891 werden Thiazolidinone beansprucht die ebenfalls den Kaliumkanal blockieren. In den Anmeldungen WO 98 18 475 und WO 98 18 476 wird die Verwendung verschiedener Pyridazinone und Phosphinoxide als Antiarrhythmika beansprucht, die über eine Blockade des IKur wirken sollen. Die gleichen Verbindungen wurden ursprünglich jedoch auch als Immunsuppressiva beschrieben (WO 96 25 936). Alle in oben genannten Anmeldungen beschriebenen Verbindungen sind strukturell völlig andersartig als die erfindungsgemäßen Verbindungen dieser Anmeldung. Von allen in den oben genannten Anmeldungen beanspruchten Verbindungen sind uns keine klinischen Daten bekannt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die hier beschriebenen ortho,meta-substituierten Biarylverbindungen potente Blocker des humanen Kv1.5-Kanals sind. Sie können deshalb verwendet werden als neuartige Antiarrhythmika mit besonders vorteilhaftem Sicherheitsprofil. Insbesondere eignen sich die Verbindungen zur Behandlung supraventrikulärer Arrhythmien, z. B. Vorhof-Flimmern oder Vorhof-Flattern.
Die Verbindungen können eingesetzt werden zur Terminierung von bestehendem Vorhof-Flimmern oder -Flattern zur Wiedererlangung des Sinus-Rhythmus (Kardioversion). Darüber hinaus reduzieren die Substanzen die Anfälligkeit zur Entstehung neuer Flimmer-Ereignisse (Erhalt des Sinus-Rhythmus, Prophylaxe).
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind bisher nicht bekannt.
Einige strukturell verwandte Verbindungen, die nicht Teil dieser Erfindung sind, sind beschrieben in Synlett, 1994, 349 und Can. J. Chem. 2000, 905. Die dort erwähnten Verbindungen A
Figure 00170001
weisen eine Carbonsäureamid-Gruppe in ortho-Position zum zweiten PhenylRing auf, und eine Kaliumkanal blockierende Aktivität ist nicht beschrieben.
Nach der Erfindung können Alkylreste und Alkylenreste geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formeln CxH2x, CyH2y, CzH2z, CvH2v und CwH2W. Alkylreste und Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, z. B. in einem Alkoxyrest oder in einem fluorierten Alkylrest. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 3,3-Dimethylbutyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl. Die von diesen Resten abgeleiteten zweiwertigen Reste, z. B. Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Propylen, 1,2-Propylen, 2,2-Propylen, 1,3-Propylen, 1,1-Butylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 2,2-Dimethyl-1,3-propylen, 1,6-Hexylen, usw. sind Beispiele für Alkylenreste.
Cycloalkylreste können ebenfalls verzweigt sein. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 11 C-Atomen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopentyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Menthyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw.
Als N-haltige Heteroaromaten mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen gelten insbesondere 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder 5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1-oder 5-Tetrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder 5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder 5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl oder -5-yl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder 5-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl. Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. 1-Oxy-2-, 3- oder 4-pyridyl.
Besonders bevorzugt sind die N-haltigen Heterocyclen Pyrrolyl, Imidazolyl, Chinolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.
Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2-als auch 3-Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl.
Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-, der 3- oder der 4-Position substituiert sein, disubstituierte in der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Position, trisubstituierte in der 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- oder 3,4,5-Position. Entsprechendes gilt sinngemäß analog auch für die N-haltigen Heteroaromaten, den Thiophen- oder die Furylrest.
Bei Di- bzw. Trisubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Wenn R(3) und R(4) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen bedeuten, von denen eine Methylengruppe durch -O-, -S-, -NH- etc. ersetzt sein kann, dann bilden diese Reste zusammen mit dem Stickstoffatom der Formel I einen 5 oder 6 gliedrigen Stickstoffheterocyclus, wie z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin etc.
Enthalten die Verbindungen der Formel I eine oder mehrere saure oder basische Gruppen bzw. einen oder mehrere basische Heterocyclen, so gehören auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze zur Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen, z. B. eine oder mehrere COOH-Gruppen, tragen, beispielsweise als Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze, oder als Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, oder als Ammoniumsalze, z. B. als Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder Aminosäuren, verwendet werden. Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, d. h. protonierbare, Gruppen tragen oder einen oder mehrere basische heterocyclische Ringe enthalten, können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw. Enthalten die Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül, so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze, sogenannte Betaine, zu der Erfindung. Salze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer Säure bzw. Base in einem Lösungs- oder Dispergiermittel oder auch durch Anionenaustausch aus anderen Salzen.
Die Verbindungen der Formel I können bei entsprechender Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen. Enthalten die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren, z. B. Enantiomere oder Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, z. B. Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in beliebigen Verhältnissen. Enantiomere z. B. gehören also in enantiomerenreiner Form, sowohl als linksals auch als rechtsdrehende Antipoden, und auch in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in unterschiedlichen Verhältnissen oder in Form von Racematen zu der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden oder z. B. durch stereoselektive Synthese erfolgen. Bei Vorliegen von beweglichen Wasserstoffatomen umfasst die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I sind durch unterschiedliche chemische Verfahren herstellbar, die ebenfalls zu der vorliegenden Erfindung gehören. Einige typische Wege sind in den unten als Schemata 1 bis 4 bezeichneten Reaktionssequenzen skizziert. A1 bis A8 sowie die Reste R(1) bis R(4), R(30) und R (31) sind jeweils wie oben angegeben definiert, sofern nachfolgend nicht etwas anderes angegeben ist.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der Formel I gemäß Schema 1 (Methode A) oder Schema 2 (Methode B).
Figure 00210001
Bisaryle der Formel IV können durch Palladium-katalysierte Suzuki-Kupplung (die z. B. in Gegenwart von Pd[(PPh3)]4 als Katalysator, Natriumcarbonat als Base und 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel durchgeführt werden kann) eines aromatischen Halogenids der Formel III mit einer aromatischen Boronsäure der Formel II dargestellt werden. Wenn R(9) für einen leicht abspaltbaren Rest, wie z. B. tert.-Butyl oder Benzyl steht, können Verbindungen der Formel V erhalten werden, die dann durch Umsetzung mit Reagenzien R(1)-X und/oder R(2)-Y in Verbindungen der Formel I überführt werden können.
Die Umsetzungen der Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel R(1)-X entsprechen der bekannten Umwandlung eines Amins in ein Carbonsäureamid-, Sulfonsäureamid-, Carbamat-, Harnstoff- oder Thioharnstoffderivat. Der Rest X steht hierbei für eine geeignete nucleofuge Abgangsgruppe, wie z.B. F, Cl, Br, Imidazol, O-Succinimid etc.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in denen R(1) C(O)OR(9) bedeutet, also Carbamaten, werden z.B. Verbindungen der Formel R(1)-X verwendet, bei denen X für Chlor oder O-Succinimid steht, also Chloroformiate oder Succinimidocarbonate.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in denen R(1) SO2R(10) bedeutet, also Sulfonamiden, werden in der Regel Verbindungen der Formel R(1)-X verwendet, bei denen X für Chlor steht, also Sulfonsäurechloride.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in denen R(1) COR(11) bedeutet, also Carbonsäureamiden, werden z.B. Verbindungen der Formel R(1)-X verwendet, bei denen X für Chlor, Imidazol oder Acetoxy steht, also Carbonsäurechloride, Carbonsäureimidazolide oder gemischte Anhydride. Es können aber auch die freien Säuren der Formel R(1)-OH in Gegenwart geeigneter Kondensationsmittel wie Carbodiimiden oder TFFH verwendet werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel in denen R(1) CONR(12)R(13) oder C(S)NR(12)R(13) bedeutet, also Harnstoffen oder Thioharnstoffen, können anstelle der Verbindungen der Formel R(1)-X auch Verbindungen der Formel R(12)N(=C=O), bzw. R(12)N(=C=S), also Isocyanate oder Thioisocyanate verwendet werden.
Figure 00230001
Bisaryle der Formel VIII können durch Palladium-katalysierte Suzuki-Kupplung eines aromatischen Bromids, Iodids oder Chlorids der Formel VII mit einer aromatischen Boronsäure der Formel II dargestellt werden (Schema 2). Hydrolyse der Ester mit z. B LiOH ergibt die freien Säuren der Formel IX, die durch Kupplung mit Aminen NHR(3)R(4) in die Bisaryle der Formel IV überführt werden können. Wie in Schema 1 beschrieben liefert Abspaltung der labilen Gruppe R(9) Verbindungen der Formel V, die weiter zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden können.
Die oben genannten Umsetzungen der Verbindungen der Formeln IX mit Aminen der Formel HNR(3)R(4) entsprechen der bekannten Umwandlung einer Carbonsäure zu einem Carbonsäureamid. Zur Durchführung dieser Reaktionen sind in der Literatur zahlreiche Methoden beschrieben worden.
Besonders vorteilhaft können sie durch Aktivierung der Carbonsäure, z.B. mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) gegebenenfalls unter Zusatz von Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder Dimethylaminopyridin (DMAP) erfolgen. Es können aber auch zunächst nach bekannten Methoden reaktive Säurederivate synthetisiert werden, z.B. Säurechloride durch Umsetzung der Carbonsäuren der Formel IX oder mit anorganischen Säurehalogeniden, wie z.B. SOCl2, oder Säureimidazolide durch Umsetzung mit Carbonyldiimidazol, die dann anschließend, gegebenenfalls unter Zusatz einer Hilfsbase, mit den Aminen der Formel HNR(3)R(4) umgesetzt werden.
Figure 00240001
Die in Methode A und B benötigten aromatischen Boronsäuren der Formel II können aus den Aromaten oder aromatischen Halogeniden der Formel XI durch Ortholithiierung bzw. Halogen-Metallaustausch gefolgt von Umsetzung mit Borsäuretrimethylester (oder anderer Borsäuretriester) und anschliessende saure Hydrolyse synthetisiert werden.
Figure 00240002
Die in Methode B eingesetzten Halogenide der Formel VII sind nach literaturbekannten Vorschriften synthetisierbar bzw. leicht durch gängige Veresterungsmethoden aus den literaturbekannten Säuren der Formel X erhältlich. Die in Methode A eingesetzten aromatischen ortho-Halogenamide der Formel III sind gemäss Schema 4 aus den Estern der Formel VII nach Hydrolyse zu den Säuren X durch Kupplung mit Aminen NHR(3)R(4) erhältlich. Die Knüpfung der Amidbindung kann auf den oben für die Umsetzung von Verbindungen der Formel IX nach IV beschriebenen Wegen erfolgen.
Bei allen Verfahrensweisen kann es angebracht sein, bei bestimmten Reaktionsschritten funktionelle Gruppen im Molekül zeitweilig zu schützen. Solche Schutzgruppentechniken sind dem Fachmann geläufig. Die Auswahl einer Schutzgruppe für in Betracht kommende Gruppen und die Verfahren zu ihrer Einführung und Abspaltung sind in der Literatur beschrieben und können gegebenenfalls ohne Schwierigkeiten dem Einzelfall angepaßt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung in der Therapie und Prophylaxe der genannten Krankheitsbilder und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten dafür und von Medikamenten mit K+-Kanal-blockierender Wirkung. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon neben üblichen, pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Hilfsstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze. Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen in eine geeignete Darreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
Arzneimittel, die erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten, können oral, parenteral, z. B intravenös, rektal, durch Inhalation oder topisch appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation vom Einzelfall, z. B. dem jeweiligen Erscheinungsbild der zu behandelnden Erkrankung, abhängig ist.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Puffersubstanzen oder Farbstoffe verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I können zur Erzielung einer vorteilhaften therapeutischen Wirkung auch mit anderen Arzneiwirkstoffen kombiniert werden. So sind in der Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen vorteilhafte Kombinationen mit herz-kreislaufaktiven Stoffen möglich. Als derartige, für Herz-Kreislauferkrankungen vorteilhafte Kombinationspartner kommen beispielsweise andere Antiarrhythmika, so Klasse I-, Klasse II- oder Klasse III-Antiarrhythmika, in Frage, wie beispielsweise IKs- oder IKr-Kanalblocker, z.B. Dofetilid, oder weiterhin blutdrucksenkende Stoffe wie ACE-Inhibitoren (beispielsweise Enalapril, Captopril, Ramipril), Angiotensin-Antagonisten, K+-Kanalaktivatoren, sowie alpha- und beta-Rezeptorenblocker, aber auch sympathomimetische und adrenerg wirkende Verbindungen, sowie Na+/H+-Austausch-Inhibitoren, Calciumkanalantagonisten, Phosphodiesterasehemmer und andere positiv inotrop wirkende Stoffe, wie z. B. Digitalisglykoside, oder Diuretika.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel, vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Lösungsmittel für wässrige oder alkoholische Lösungen kommen z. B. Wasser, Ethanol oder Zuckerlösungen oder Gemische davon, in Betracht. Weitere Hilfsstoffe, auch für andere Applikationsformen, sind z. B. Polyethylenglykole und Polypropylenglykole.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittlern, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektions- oder Infusionspräparaten verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen z. B. Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, in Betracht, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucoseoder Mannitlösungen, oder auch Mischungen aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Wirkstoffe der Formel I oder ihrer physiologisch verträglichen Salze in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gewichtsprozent.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I bzw. der physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den Gegebenheiten des Einzelfalls anzupassen. So hängt sie natürlich ab von der Häufigkeit der Verabreichung und von der Wirkstärke und Wirkdauer der jeweils zur Therapie oder Prophylaxe eingesetzten Verbindungen, aber auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres und davon, ob akut oder prophylaktisch therapiert wird. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei Verabreichung an einem etwa 75 kg schweren Patienten 0.001 mg/kg Körpergewicht bis 100 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 0.01 mg/kg Körpergewicht bis 20 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis kann in Form einer Einzeldosis verabreicht werden oder in mehrere, z. B. zwei, drei oder vier Einzeldosen aufgeteilt werden. Insbesondere bei der Behandlung akuter Fälle von Herzrhythmusstörungen, beispielsweise auf einer Intensivstation, kann auch eine parenterale Verabreichung durch Injektion oder Infusion, z. B. durch eine intravenöse Dauerinfusion, vorteilhaft sein.
Experimenteller Teil Liste der Abkürzungen
Boc
tert.-Butyloxycarbonyl
DMAP
4-Dimethylaminopyridin
DCC
Dicyclohexylcarbodiimid
DIPEA
N-Ethyldiisopropylamin
DME
1,2-Dimethoxyethan
EDC
N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid
Eq.
Moläquivalent
HOBt
1-Hydroxy-1H-benzotriazol
Me
Methyl
MeLi
Methyllithium (in Hexan)
BuLi
Butyllithium (in Pentan)
RT
Raumtemperatur
RP-HPLC
Umkehrphasen-Hochleistungschromatographie
THF
Tetrahydrofuran
TFFH
Tetramethylfluoroamidiniumhexafluorophosphat
TFA
Trifluoressigsäure
Synthese der Boronsäuren der Formel II
Die Boronsäuren wurden gemäss Schema 3 synthetisiert - ihre Synthese wird anhand mehrer Beispiele demonstriert:
2-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-phenylboronsäure (Verbindung 1)
Figure 00300001
N-Boc-2-Brombenzylamin (5.72 g, 20 mmol) wurde in THF unter Argon gelöst, auf - 78°C gekühlt, mit 13.75 ml MeLi (1.6 M in Hexan, 22 mmol) versetzt, nach 1 h mit 28 ml (1.5 M in Pentan, 42 mmol) tert. BuLi versetzt und nach einer weiteren Stunde bei -78°C erfolgte Zugabe von Borsäuretrimethylester (9.0 ml, 80 mmol). Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde mit verdünnter Salzsäure bis pH 6 versetzt, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Man erhielt 5.1 g (100%) eines hellgelben festen Schaums.
MS (FAB, Probe mit Glycerin versetzt): m/z = 308 (M + 57), 252 (M +1).
(R)-2-(1-tert-Butoxycarbonylaminoethyl)-phenylboronsäure (Verbindung 2)
Figure 00300002
2.2 g (10 mmol) N-Boc-(R)-Phenethylamin wurden in 50 ml wasserfreiem THF gelöst, auf -78°C gekühlt und tropfenweise mit 14 ml (1.5 M Lösung in Pentan, 21 mmol) tert.Butyllithium versetzt. Während 2 h wurde auf -20°C erwärmt, anschliessend 4.5 ml (40 mmol) Borsäuretrimethylester zugegeben und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit 10% HCl bis auf pH 6 angesäuert, die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl - Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhielt 2.0 g (75%) eines hellgelben festen Schaums der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
MS (FAB, Probe mit Glycerin versetzt): m/z = 322 (M + 57), 266 (M +1).
3-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-pyridin-4-boronsäure (Verbindung 3)
Figure 00310001
5.5 g (26.4 mmol) N-Boc-3-Aminomethylpyridin wurden in THF gelöst , auf - 78°C gekühlt, mit 37 ml tert. BuLi (1.5 M in Pentan, 55.5 mmol) versetzt und die tiefgrüne Mischung langsam bis auf -20°C erwärmt. Nach Zugabe von Borsäuretrimethylester (12 ml, 105.6 mmol) wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Zugabe von verdünnter Salzsäure bis pH 6 wurde die Lösung am Rotationsverdampfer konzentriert und mit Chloroform /Isopropanol (3/1) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Man erhielt 4.3 g (65%) eines orangen Feststoffs der ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. MS (FAB, Probe mit Glycerin versetzt): m/z = 309 (M + 57).
Synthese aromatischer Halogenide der Formeln III und VII Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese der Verbindungen der Formel VII mit Thionylchlorid:
2.5 mmol Säure der Formel X werden mit 3 ml Thionylchlorid 4 h zum Rückfluss erhitzt und anschliessend eingeengt. Das rohe Reaktionsprodukt wird zweimal mit Toluol koevaporiert, in 12.5 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 3 mmol des Amins NHR(3)R(4) und 5.5 mmol Triethylamin versetzt. Die Mischung wird über Nacht gerührt , mit NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 1.5 bis 2.5 mmol des gewünschten Amids III das ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann.
Beispiele für Amide III gemäss allgemeiner Arbeitsvorschrift
Figure 00320001
Figure 00330001
Die Ester VII wurden nach literaturbekannten Vorschriften synthetisiert, teilweise aus den Säuren X durch Veresterung nach laborüblichen Verfahren hergestellt.
Beispiel für Esterhalogenid VII
Figure 00330002
Aufbau der Biaryle durch Palladium-katalysierte Suzuki-kupplung zu den Verbindungen der Formeln IV (Schema 1) und VIII (Schema 2)
Allgemeine Arbeitsvorschrift:
Zu mit Argon begastem 1,2-Dimethoxyethan (10 ml/ mmol Bromid III oder VII) wurden 0.05 eq. Tetrakis-triphenylphosphin-Palladium und 1 eq. des entsprechenden Bromids III oder VII zugegeben. Nach 10 min wurden 1.5 eq. der entsprechenden Boronsäure zugesetzt und zuletzt 2 eq. einer 2 molaren Natriumcarbonatlösung. Es wurde 18h zum Rückfluss unter Argon erhitzt, abgekühlt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die Mischung wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und chromatographisch gereinigt. Bei der Reinigung per RP-HPLC wurden basische Verbindungen als Trifluoracetate isoliert.
Beispiele für Bisaryle der Formel VIII 6-[2-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)phenyl]-pyridin-2-carbonsäureethylester (Verbindung 13)
Figure 00340001
83 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden mit Argon begast, 481 mg (0.41 mmol) Pd(PPh3)4 und 1.9 g (8.3 mmol) 6-Brompicolinsäureethylester zugegeben. Nach 10 min wurden 3.16 g (12.5 mmol) 2-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-phenylboronsäure und zuletzt 8.3 ml einer 2M Natriumcarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wurde unter Argon 18 h zum Rückfluss erhitzt, nach dem Abkühlen mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt und chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 2.12 g (72%) eines zähen orangen Öls.
MS (ES+): m/z = 357 (M + 1).
1H-NMR (CDCl3): δ = 8.13 (1 H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz); 7.96 (1 H, t, J = 7.7 Hz); 7.77 (1 H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz); 7.74 (1 H, d, J = 7.7 Hz); 7.52 - 7.38 (3H, m); 7.04 (1 H, m); 4.54 (2H, q, J = 7.0 Hz); 4.22 (2H, m); 1.46 (9H, s); 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Beispiele für Bisaryle der Formel IV (nach Methode A)
Entsprechend der oben angeführten allgemeinen Arbeitsvorschrift wurden folgende Verbindungen synthetisiert, die gleichzeitig Beispiele sind:
Figure 00350001
Figure 00360001
Hydrolyse der Biaryle VIII zu den Säuren der Formel IX (Schema 2)
Allgemeine Arbeitsvorschrift:
1 eq. des Esters VIII wurde in Methanol/THF (3/1, 5 ml/mmol) gelöst und mit 2 eq. einer 1 molaren LiOH-Lösung versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit KHSO4- Lösung auf pH 3 - 4 eingestellt. Es wurde mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Typischerweise werden Ausbeuten zwischen 90 und 95% erhalten.
Entsprechend dieser Vorschrift wurde folgende Verbindung Der Formel IX dargestellt:
Figure 00370001
Synthese der Amide IV durch Amidkupplung mit den Säuren IX (Schema 2)
Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Amidkupplung
1 eq. Säure IX wurde in Dichlormethan (20 ml/mmol) gelöst und mit 2 eq. Triethylamin, 1.2 eq. EDC , 0.2 eq. DMAP und 1.2 eq. des entsprechenden Amins NH(R3)(R4) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser gewaschen und per RP-HPLC gereinigt.
Basische Verbindungen wurden als Trifluoracetate isoliert.
Entsprechend dieser Vorschrift wurden mehre Beispiele synthetisiert:
Figure 00370002
Figure 00380001
Abspaltung der Boc-Schutzgruppe zu den Aminen V (Schema 1 und 2)
Allgemeine Arbeitsvorschrift
1 eq. der N-Boc-Verbindung wird in Dichlormethan/Trifluoressigsäure (3/1, 10 ml/mmol) gelöst und bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Anschliessend wird am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Toluol koevaporiert. Die Amine V werden ohne weitere Reinigung für weitere Umsetzungen verwendet. Alle Verbindungen wurden durch Massenspektrometrie charakterisiert.
Umsetzung der Amine V mit verschiedenen Reagenzien zu den erfindungsgemässen Verbindungen I
Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Umsetzung zu Carbamaten der Formel I 1 eq. des Amins V wird in Dichlormethan (ca. 10 ml/mmol) gelöst und mit 1.2 eq (2.2 eq. bei Verwendung des Trifluoracetates) Triethylamin und 1.2 eq. des Succinimidylcarbonats (oder wahlweise des entsprechenden Chlorformiats) versetzt und über Nacht gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und mit NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und, falls erforderlich, per RP-HPLC gereinigt.
Beispiel 12: {2-[6-(2-Pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-benzyl}-carbaminsäure (S)-1-(phenylethyl)ester
Figure 00390001
20 mg (0,06 mmol) 6-(2-Aminomethylphenyl)-pyridin-2-carbonsäure (2-pyridin-2-ylethyl)-amid wurden in 3 ml trockenem Dichlormethan gelöst, mit 7 mg (0.07 mmol) Triethylamin und 18 mg (0.17 mmol) (S)-2-Phenylethyloxycarbonyloxysuccinimid versetzt. Nach 18 h Reaktionszeit wurde mit 15 ml Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter NaHCO3- Lösung gewaschen und die organische Phase getrocknet und eingeengt. Nach der Reinigung per RP-HPLC erhielt man 12 mg (28%) einer farblosen Substanz in Form ihres Bis(trifluoracetates).
MS (ES+): m/z = 481 (M + 1).
1H-NMR (CDCl3): δ = 8.60 (1 H, m), 8.05 - 7.86 (3H, m), 7.58 - 7.29 (13H, m), 5.75 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 5.65 (1 H, br s), 4.22 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.84 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz).
Weitere Beispiele, die entsprechend der Arbeitsvorschrift dargestellt wurden:
Figure 00390002
Figure 00400001
Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Umsetzung zu Amiden der Formel I
  • A) 1 eq. des Amins V wird in Dichlormethan (ca. 10 ml/mmol) gelöst, mit 1.2 eq (2.2 eq. bei Verwendung des Trifluoracetates) Diisopropylethylamin und 1.2 eq. des Säurechlorids versetzt und über Nacht gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und mit NaHCO3- Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und, falls erforderlich, per RP-HPLC gereinigt.
  • B) 1 eq. des Amins V wird in Dichlormethan (ca. 10 ml/mmol) gelöst, mit 1.2 eq (2.2 eq. bei Verwendung des Trifluoracetates) Diisopropylethylamin, mit 1.2 eq. der Säure und 1. 2 eq. TFFH versetzt und über Nacht gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und mit NaHCO3- Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und, falls erforderlich, per RP-HPLC gereinigt.
    • Beispiel 20: 6-(2-{[2-(4-Methoxyphenyl)-acetylamino]-methyl}-phenyl)-pyridin-2-carbonsäure(4-methoxyphenyl)-amid
    Figure 00410001
    39 mg (0.12 mmol) 6-(2-Aminomethylphenyl)-pyridin-2-carbonsäure (4-methoxyphenyl)-amid wurden in 3 ml Dichlormethan gelöst, mit 27 µl (0.144 mmol) 4-Methoxyphenylacetylchlorid und 19 mg (0.144 mmol) DIPEA versetzt und über Nacht gerührt. Es wurde mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und mit NaHCO3- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt und per RP-HPLC gereinigt. Es wurden 56 mg (78%) der Verbindung von Beispiel 20 in Form ihres Trifluoracetats isoliert.
    MS (ES+): m/z = 482 (M + 1).
    1H-NMR (CDCl3): δ = 9.77 (1 H, br s), 8.23 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.94 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.45 - 7.36 und 7.09 - 6.76 (12H, m), 3.81 (3H, s), 3.79 ( 3H, s), 3.64 (2H, s), 3.42 (2H, s).
    Weitere Beisaiele gemäss der allgemeinen Arbeitsvorschrift A oder B:
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Pharmakologische Untersuchungen
    Kv1.5-Kanäle aus dem Menschen wurden in Xenopus Oozyten expremiert. Hierfür wurden zuerst Oozyten aus Xenopus laevis isoliert und defollikuliert. Anschließend wurde in diese Oozyten in vitro synthetisierte Kv1.5 codierende RNA injiziert. Nach 1 - 7 Tagen Kv1.5-Proteinexpression wurden an den Oozyten mit der Zwei-Mikroelektroden Voltage-Clamp Technik Kv1.5-Ströme gemessen. Die Kv1.5-Kanäle wurden hierbei in der Regel mit 500 ms dauernden Spannungssprüngen auf 0 mV und 40 mV aktiviert. Das Bad wurde mit einer Lösung der nachfolgenden Zusammensetzung durchspült: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 5 mM (titriert mit NaOH auf pH 7,4). Diese Experimente wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Datenerhebung und Analyse wurden eingesetzt: Geneclamp Verstärker (Axon Instruments, Foster City, USA) und MacLab D/A-Umwandler und Software (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden getestet, indem sie in unterschiedlichen Konzentrationen der βadlösung zugefügt wurden. Die Effekte der Substanzen wurden als prozentuale Inhibition des Kv1.5-Kontrollstromes berechnet, der erhalten wurde, wenn der Lösung keine Substanz zugesetzt wurde. Die Daten wurden anschließend mit der Hill-Gleichung extrapoliert, um die Hemmkonzentrationen IC50 für die jeweiligen Substanzen zu bestimmen.
    Auf diese Weise wurden für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen folgende IC50-Werte bestimmt:
    Beisp. IC50
    [µM]    		 Beisp. IC50
    [µM]    		 Beisp. IC50
    [µM]    		 Beisp. IC50
    [µM]
    1 6.7 2 <100 3 <100 4 6.1
    5 6 6 <100 7 <100 8 <100
    9 3 10 <100 11 10 12 2.2
    13 7 14 <100 15 <100 16 <100
    17 <100 18 4.2 19 2 20 <100
    21 5.7 22 <100 23 <100 24 <100
    25 <100 26 7.4 27 6 28 4.2
    29 4 30 3.1

    Claims (19)

    1. Verbindungen der Formel I,
      Figure 00460001
      worin bedeuten:
      A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8
        unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR5, wobei mindestens vier dieser Gruppen CH bedeuten;
      R(1)   C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) oder C(S)NR(12)R(13);
        R(9), R(10), R(11) und R(12)
          unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
          x   0, 1, 2, 3 oder 4,
          wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) oder SO2Me bedeutet;
          R(14)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
              wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
          R(15)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl,
                das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
        R(13)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
      R(2)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
      R(3)   CyH2y-R(16);
        y   0, 1, 2, 3 oder 4,
        wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) oder SO2Me bedeutet;
        R(16)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
              wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsuffonylamino.
          R(17)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
              wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4- Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
      oder
      R(3)   CHR(18)R(19);
        R(18)   Wasserstoff oder CzH2z-R(16), wobei R(16) wie oben angegeben definiert ist;
        z   0, 1, 2 oder 3;
        R(19)   COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) oder CH2OH;
          R(20)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, CvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl,
              wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
            v   0, 1, 2 oder 3;
            w   0, 1, 2 oder 3;
          R(21)   Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
          R(22)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
      R(4)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3;
      oder
      R(3) und R(4)
        gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine Methylengruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann;
      R(5)   F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino, wobei für den Fall, dass mehrere Reste A1 bis A8 die Bedeutung CR(5) haben, die Reste R(5) unabhängig voneinander definiert sind;
      R(30) und R(31)
        unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
      oder
      R(30) und R(31)
        gemeinsam eine Kette von 2 Methylengruppen
      sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
    2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
      A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR(5), wobei mindestens 4 dieser Gruppen CH bedeuten;
      R(1)   C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) oder C(O)NR(12)R(13);
        R(9), R(10), R(11) und R(12)
          unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
          x   0, 1, 2, 3 oder 4,
            wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) bedeutet
          R(14)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4, C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 C-Atomen, CF3, OR(15), Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
              wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
          R(15)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
        R(13)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
      R(2)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
      R(3)   CyH2y-R(16);
        y   0, 1, 2, 3 oder 4;
        wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) oder SO2Me bedeutet;
        R(16)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, C-Atomen, CF3, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
              wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
          R(17)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
              wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4- Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
      oder
      R(3)   CHR(18)R(19);
        R(18)   Wasserstoff oder CzH2z-R(16), wobei R(16) wie oben angegeben definiert ist;
          z   0, 1, 2 oder 3;
        R(19)   CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22), CH2OH;
          R(20)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3,4 oder 5 C-Atomen, CvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl,
              wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
            v   0, 1, 2 oder 3;
            w   0, 1, 2 oder 3;
          R(21)   Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
          R(22)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
      R(4)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3;
      R(5)   F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino;
      R(30) und R(31)
        unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
      oder
      R(30) und R(31)
        eine Kette von 2 Methylengruppen
      sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
    3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR(5), wobei höchstens zwei dieser Gruppen A1 - A8 Stickstoff bedeuten und mindestens 4 dieser Gruppen CH bedeuten.
    4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bedeuten:
      A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR(5), wobei höchstens zwei dieser Gruppen Stickstoff bedeuten und mindestens 4 dieser Gruppen CH bedeuten;
      R(1)   C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) oder C(O)NR(12)R(13);
        R(9), R(10), R(11) und R(12)
          unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
          x   0, 1, 2, 3 oder 4,
            wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) bedeutet;
          R(14)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
              wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
          R(15)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
        R(13)   Wasserstoff;
      R(2)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 C-Atomen R(3);
      R(3)   CHR(18)R(19);
        R(18)   Wasserstoff oder CzH2z-R(16);
        R(16)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
              wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
          z   0, 1, 2 oder 3;
        R(19)   CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) oder CH2OH;
          R(20)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, CvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl,
              wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
            v   0, 1, 2 oder 3;
            w   0, 1, 2 oder 3;
          R(21)   Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
          R(22)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
      R(4)   Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen;
      R(5)   F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino;
      R(30) und R(31)
        unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl
      sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
    5. Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten:
      A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8
        unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR(5), wobei höchstens eine dieser Gruppen Stickstoff bedeutet und mindestens 5 dieser Gruppen CH bedeuten;
      R(1)   C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) oder C(O)NR(12)R(13);
        R(9), R(10), R(11) und R(12)
          unabhängig von einander CxH2x-R(14);
          x   0, 1, 2, 3 oder 4;
          R(14)
            Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, CF3, Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
              wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
        R(13)   Wasserstoff;
      R(2)   Wasserstoff oder Methyl;
      R(3)   CyH2y-R(16);
        y   0, 1, 2, 3 oder 4;
          wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) bedeutet;
        R(16)   Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, CF3, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
              wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
          R(17)   Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
              wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4- Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
      R(4)   Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen;
      R(5)   F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino;
      R(30) und R(31)
        unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
      sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze
    6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten:
      A4   CH oder Stickstoff;
      A1, A2, A3, A5, A6, A7 und A8
        unabhängig voneinander CH oder CR(5), wobei mindestens 5 dieser Gruppen CH bedeuten.
    7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten:
      R(1)   C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) oder C(O)NR(12)R(13);
        R(9), R(10), R(11) und R(12)
          unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
          x   0, 1, 2 oder 3;
          R(14)   Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, C-Atomen, CF3, Phenyl oder Pyridyl,
              wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen;
        R(13)   Wasserstoff;
      R(2)   Wasserstoff;
      R(3)   CyH2y-R(16),
        y   0, 1 oder 2;
        R(16)   Alkyl mit 1,2,3, C-Atomen, Cycloalkyl mit, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl, oder Pyridyl,
              wobei Phenyl, und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2, C-Atomen;
      R(4)   Wasserstoff;
      R(5)   F, Cl, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen;
      R(30) und R(31)
        unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl.
    8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten:
      R(1)   C(O)OR(9) oder COR(11);
        R(9) und R(11)
          unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
          x   0, 1, 2 oder 3;
          R(14)   Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl,
              wobei Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen;
      R(2)   Wasserstoff
      R(3)   CyH2y-R(16);
        y   0, 1 oder 2;
        R(16)   Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl,
              wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen;
      R(4)   Wasserstoff,
      R(5)   F, Cl, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen;
      R(30) und R(31)
        Wasserstoff.
    9. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Anwendung als Arzneimittel.
    10. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon als Wirkstoff, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen und gegebenenfalls noch einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen.
    11. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments mit K+-Kanal-blockierender Wirkung zur Therapie und Prophylaxe von K+-Kanal mediierten Krankheiten.
    12. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Herzrhythmusstörungen, die durch Aktionspotential-Verlängerung behoben werden können.
    13. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Reentry-Arrhythmien.
    14. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von supraventrikulären Arrhythmien.
    15. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern.
    16. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Terminierung von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern (Kardioversion).
    17. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon sowie eines IKr-Kanalblockers als Wirkstoffe, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen.
    18. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon sowie eines IKs-Kanalblockers als Wirkstoffe, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen.
    19. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon sowie eines Beta-blockers als Wirkstoffe, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen.
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