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EP1362038A1 - Neue alkyl-phenylimino-imidazolidin-derivate zur behandlung der harninkontinenz - Google Patents

Neue alkyl-phenylimino-imidazolidin-derivate zur behandlung der harninkontinenz

Info

Publication number
EP1362038A1
EP1362038A1 EP02704665A EP02704665A EP1362038A1 EP 1362038 A1 EP1362038 A1 EP 1362038A1 EP 02704665 A EP02704665 A EP 02704665A EP 02704665 A EP02704665 A EP 02704665A EP 1362038 A1 EP1362038 A1 EP 1362038A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
iminoimidazolidine
phen
isopropyl
methyl
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02704665A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Franz Esser
Pascale Pouzet
Hisato Kitagawa
Kenji Sakai
Ikunobu Muramatsu
Matthias Hoffmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1362038A1 publication Critical patent/EP1362038A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Definitions

  • New alkyl phenvimino imidazolidine derivatives for the treatment of urinary incontinence
  • the present invention comprises m-alkyl-phenylimino-imidazolidine derivatives with a new substituent pattern on the phenyl ring and their use for the production of medicaments, in particular for the treatment of urinary incontinence.
  • the compounds described in the context of the present invention belong to the class of m-alkyl-phenylimino-imidazolidines. Similar compounds are known from the prior art.
  • WO 96/32939 which is hereby incorporated by reference in its entirety, discloses phenylimino-imidazoles. These include those in which the phenyl ring has, inter alia, amino, amido, imido, halo, heteroaryl, cycloalkyl and alkyl substituents.
  • the compounds described there are considered to be alpha-1 L agonists and can advantageously be used in this capacity for the treatment of urinary incontinence.
  • Incontinence is an involuntary loss of urine, i.e. a bladder weakness.
  • the various manifestations of urinary incontinence include urge incontinence, reflex incontinence, overflow incontinence and stress or stress incontinence.
  • One of the most common forms of urinary incontinence is stress incontinence or stress incontinence. This affects women in particular after more or less difficult births. The reason for this is that pregnancy and childbirth can easily weaken the pelvic floor.
  • Other causes of incontinence can include innervation disorders of the pelvic floor, an inborn urethra that is too short, or injuries to the sphincter.
  • alpha-1L agonists in the treatment of urinary incontinence is advantageous because they act selectively on the bladder adrenoceptors and thus exert a significant influence on the urethertonization without significantly influencing the cardiovascular system.
  • alpha 2 agonists such as clonidine would have a positive effect on night incontinence (Urology, 43 (3) (1994) 324-327).
  • clonidine in particular there is a contrary observation that this substance can even promote incontinence (Clin. Biol. Res. 78 (1981) 101-103).
  • Jpn. J. Pharmacol. 58 (4) (1992) 339-346 The authors find that clonidine has no clear influence on bladder function, but phenylethanolamines, such as phenylephrine, midodrine or ST 1059, which are similar to adrenaline, are all alpha 1 agonists.
  • EP-A-0416 841 also deals with the influence of alpha agonists on bladder function. It describes that alpha 1 adrenoceptor blocking substances could be used to treat bladder occlusion. The observations according to US-A-4226 773 also point in this direction. According to this document, pyrrazolylimino-imidazole derivatives can be used to promote urination. Other alpha 1 adrenergic imidazoles such as thiophene pyrroles can also be used to treat urinary incontinence (EP-A-0599 697).
  • one of the objects of the present invention comprises finding new alpha-1L agonists from the class of the phenyimino-imidazolidines which act selectively on the bladder without significantly affecting the cardiovascular system and have favorable properties with regard to bioavailability or metabolism ,
  • the m-alkyl-phenyliminimidazolidines according to the invention fulfill the object of the present invention and are therefore particularly suitable for the treatment of urinary incontinence.
  • alkyl-phenylimino-imidazolidines with branched alkyl radicals are known from the prior art.
  • WO 92/21349 discloses a number of
  • Phenyliminiimidazolidine derivatives for ophthalmic use. The de
  • 1929950 describes i.a. the 2'-bromo, 5'-chloro, 4'-tert-butyl-phenylimini-2-imidazolidine and DE 0116768 the 2,6-dichloro-4'-tert-butyl-phenyliminoimidazolidine.
  • EP 0035393 also deals with alkylphenylimino-imidazolidines, but not for human medical use, but for the production of
  • alkyl-phenylimino-2-imidazolidine derivatives according to the invention are notable for the fact that at least one of the two possible meta positions to the imino group contains a branched C 3 -C 6 -alkyl radical, such as, for example, isopropyl, isobutyl, tertiary Butyl, isopentyl, neopentyl. It is preferably an isopropyl and / or a tertiary butyl group.
  • the preferred compounds according to the invention are described by the general formula I:
  • Ri or R 5 independently of one another H, F, Cl, Br, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , Me or OMe are R 2 , R 4 : each independently of one another H, iPr, tert.Bu, F, Cl, Br,
  • R 5 is OMe
  • Rt or R 5 are independently of one another H, F, Cl, Br, CF 3 , Me or OMe are R 2 , R 4 : are each independently of one another H, iPr, tert.Bu and / or Me, wherein at least one of R 2 or R is iPr or tert.Bu R 3 is : H, F, Cl, Br or Me.
  • R 2 iPr or tert.Bu
  • R 3 H, Br or CI
  • R 4 H
  • R 5 H, Cl, Br or OMe.
  • R 2 iPr or tert.Bu
  • R 3 is H, Cl or Br
  • R 5 H, Cl or OMe.
  • R 2 is preferably iPr, tert-Bu, while R is preferably H. Also preferred for all cases, R 1 is different from OMe.
  • phen-1'-yl-2-imidazolidine is understood to mean compounds having the following structural element:
  • the atoms of the imidazole ring are numbered 1, 2, 3, etc., number 1 being assigned to one nitrogen atom and number 3 assigned to the other nitrogen atom. Accordingly, the imino group is attached to the carbon atom to which the number 2 is assigned.
  • the atoms of the phenyl ring are numbered 1 ', 2', 3 'etc., whereby the carbon atom of the phenyl ring which is bonded to the imino group is referred to throughout as 1' and the atom carrying the branched alkyl substituent in the meta position than 3 '.
  • Butyl-6'-methoxy-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidine 2 which is preferably present as a free base
  • Preferred among these compounds are: 3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidine ,_, 3'tert. Butyl-6'-methoxy-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidine 2, 6'-chloro-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidine 3,4'-chloro -3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yI-2-iminoimidazolidine 4, 6'-bromo-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidine 5, 6'-bromo-3'-tert-butyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidine 6, 4'-bromo-3'-isopropyl-2'-methyl-1'-phenyl-2-iminoimidazolidine 7 ,
  • 3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidine 1, 3'tert are particularly preferred.
  • 4'-bromo-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidine 7.
  • Preferred compounds also include each of the following: 4 ', 5'-dichloro-3'-isopropyl-2'-methylene-phen-1' -vl-2-iminoimidazolidine 19, 2'-chloro-3'-tert .butyl-6'-methoxy-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidine 42, 5'-chloro-3'-isopropvl-2'-methvl-phen-1'-vl-2-iminoimidazolidine 27,
  • Examples 1, 3, 4, 5 and 7 to 29 relate to structures with an isopropyl radical in the meta position
  • examples 2, 6 and 30 to 45 relate to structures with a tert-butyl radical in the meta position, which in turn form preferred groups.
  • Suitable acids can be both inorganic and organic in nature.
  • Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, citric acid, lactic acid, acetic acid, propionic acid, malic acid, succinic acid, amino acid, in particular glutamic acid or aspartic acid, carbohydrate acids and acids derived from carbohydrates.
  • Such salts can be important both for the pharmaceutical preparation, increase the stability, in particular long-term stability, of the compound and / or lead to an increase in bioavailability.
  • Hydrochloride salts are preferred, depending on the compound, the monohydrochlorides or dihydrochlorides. The same applies to the preferred compounds.
  • the compounds according to the invention mentioned are particularly notable for their pharmacological properties with regard to bioavailability and / or their metabolism. It goes without saying that the most preferred compounds are those which are highly effective and bioavailable with little metabolic degradation. Another feature that is important for the selection of particularly suitable compounds for the treatment of urinary incontinence is the selectivity with which the corresponding compound acts on the bladder function without to significantly influence other body functions, especially the cardiovascular system.
  • the present invention also includes their use for the production of medicaments and pharmaceutical preparations.
  • preparations include all formulations which are suitable for medical use. This includes e.g. Solutions, suspensions, aerosols, powders, tablets, coated tablets, suppositories, creams etc.
  • the compounds according to the invention can be used medically for the treatment of diseases, particularly for diseases of the bladder, in particular in the case of urinary incontinence.
  • the use of the compounds according to the invention for the treatment of stress incontinence is most preferred.
  • Another aspect of the present invention relates to processes for the preparation of the compounds mentioned, their pharmacologically acceptable acid addition salts and / or pharmaceutical preparations, and the use of the compound described for the preparation of further pharmacologically active derivatives thereof.
  • test substances were administered orally to a group of 8 male fasting rats.
  • animals from an identical second group were administered the test substances intravenously.
  • 1 ml of blood samples were taken from the animals of both groups after defined times after administration (10 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours and 4 hours, the animals of the oral group additionally after 6 hours).
  • the blood samples taken per group were mixed (8 ml).
  • the plasma became Further processing of the content of the corresponding test substances in the blood for the respective time determined by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) according to standard methods and related to the two groups.
  • HPLC High Performance Liquid Chromatography
  • the enzyme CYP2D6 was allowed to act on the test substances. After 30 minutes, it was checked how much of the test substance used had been broken down by the enzyme.
  • the decomposition rate is checked under the action of the HLM enzyme / 60 minutes.
  • the mixture is stirred for 4 hours without external heat (RT) and then mixed with 100 ml of methylene chloride and 100 ml of water.
  • the aqueous phase is separated off and extracted twice with 75 ml of methylene chloride.
  • the combined organic phases are washed with water, dried and concentrated under reduced pressure.
  • the product is purified by chromatography (silica gel, eluent: cyclohexane / ethyl acetate (3/1)). 3.4 g of 3-isopropenyl-2-methyl-aniline are obtained as a clear yellow oil.
  • the water phase is neutralized with 12 ml of NaOH (1 M) and extracted with 2x40 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are separated again.
  • the water phase is made basic with 10 ml of NaOH (1 M) and extracted with 2x40 ml of ethyl acetate. All 3 organic phases are combined, dried and concentrated under reduced pressure.
  • the product is isolated by chromatography (silica gel, eluent: methylene chloride / methanol / ammonia (9/1/1%)). 0.85 g of 3'-terf-butyl-6'-mehoxy-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidine are obtained as a white powder, mp. 172-174 ° C. 6'-bromo-3'-tert-butyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidine 6
  • Solid substance is suctioned off, washed with petroleum ether and dried.

Landscapes

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Abstract

Die vorliegende Erfindung umfa beta t m-Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate mit neuem Substituentenmuster am Phenylring und ihre verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere Zur Behandlung der Harninkontinenz.

Description

Neue Alkyl-phenvIimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz
Die vorliegende Erfindung umfaßt m-Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate mit neuem Substituentenmuster am Phenylring und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung der Harninkontinenz.
Stand der Technik
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen gehören in die Klasse der m-Alkyl-phenylimino-imidazolidine. Ähnliche Verbindungen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Die WO 96/32939, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird, offenbart Phenylimino-imidazole. Darunter sind solche bei denen der Phenylring unter anderem Amino-, Amido-, Imido-, Halo-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- und Alkyl- Substituenten aufweist. Die dort beschriebenen Verbindungen gelten als alpha-1 L- Agonisten und können in dieser Eigenschaft vorteilhaft zur Behandlung der Harninkontinenz verwendet werden.
Unter Inkontinenz versteht man einen unwillkürlichen Harnabgang, also eine Blasenschwäche. Zu den verschiedenen Erscheinungsformen der Harninkontinenz zählen Dranginkontinenz (englisch: Urge-Incontinence), Reflexinkontinenz, Überlaufinkontinenz und die Streß- oder Belastungsinkontinenz. Zu den häufigsten Formen der Haminkontinenz gehört die Belastungsinkontinenz oder Streßinkontinenz. Von dieser sind besonders Frauen nach mehr oder weniger schweren Geburten betroffen. Der Grund hierfür liegt darin, daß es durch Schwangerschaft und Geburt leicht zu einer Schwächung des Beckenbodens kommt. Andere Ursachen für Inkontinenz können beispielsweise in Innervationsstörungen des Beckenbodens, einer angeborenen zu kurzen Harnröhre oder einer Verletzungen des Schließmuskels liegen.
Die Verwendung von alpha-1L-Agonisten bei der Behandlung von Harninkontinenz ist deshalb vorteilhaft, weil sie selektiv auf die Adrenozeptoren der Blase wirken und so einen maßgeblichen Einfluß auf die Urethertonisierung ausüben, ohne dabei signifikant das Herz-Keislauf-System zu beeinflussen.
Im Stand der Technik werden seit geraumer Zeit die Möglichkeit der Verwendung von Imidazol-Derivaten zur Behandlung der Inkontinenz diskutiert. Überraschenderweise finden sich dabei sowohl Stellungnahmen, die andeuten, daß manche Imidazol-Derivaten einer Blasenschwäche entgegenwirken können, während andere Autoren einen scheinbar geradezu entgegengesetzten Effekt beobachten, nämlich daß solche Substanzen bei Blasenverschluß Erleichterung schaffen können. Wieder andere Autoren berichten von teilweise den selben Substanzen, daß sie gar keinen Effekt auf die Blasenfunktion ausüben würden.
So wird berichtet, daß alpha 2 Agonisten wie Clonidin einen positiven Effekt auf nächtliche Inkontinenz ausüben würden (Urology, 43 (3) (1994) 324 - 327). Andererseits gibt es gerade in Bezug auf Clonidin die konträre Beobachtung, daß diese Substanz Inkontinenz sogar fördern könne (Clin. Biol.Res. 78 (1981) 101 - 103). Eine ähnliche Beobachtung wird im Jpn. J. Pharmacol. 58 (4) (1992) 339 - 346 geäußert. Die Autoren finden, daß Clonidin keinen klaren Einfluß auf die Blasenfunktion ausübt, wohl aber Phenyl-ethanol-amine, wie beispielsweise die dem Adrenalin ähnlichen Phenylephrine, Midodrine oder ST 1059, die alle alpha 1 Agonisten seien. Auch die EP-A-0416 841 beschäftigt sich mit dem Einfluß von alpha Agonisten auf die Blasenfunktion. Dort wird beschrieben, daß alpha 1 Adrenozeptor-blockierende Substanzen benutzt werden könnten, um Blasenverschluß zu behandeln. Auch die Beobachtungen gemäß der US-A-4226 773 weisen in diese Richtung. Gemäß dieser Schrift können Pyrrazolyl-imino- imidazol-Derivative eingesetzt werden, um den Harnabgang zu fördern. Auch andere alpha 1 adrenerge Imidazole wie beispielsweise Thiophen-pyrrole können zur Behandlung der Harninkontinenz eingesetzt werden (EP-A-0599 697).
Dieses unterschiedlichen Beobachtungen aus dem Stand der Technik führen zu dem Schluß, daß es bisher keine Möglichkeit gibt, um den Einfluß von Imidazol-Derivaten auf die Blasenfunktion vorherzusagen. Beschreibung der Erfindung
Verbindungen, die zur Behandlung der Harninkontinenz herangezogen werden können, müssen nicht nur eine ausreichende Wirksamkeit besitzen, sondern sollten auch möglichst wenig Nebenwirkungen zeigen. In anderen Worten, sie sollten möglichst selektiv nur auf die Blase wirken. Zu den unerwünschten Nebenwirkungen zählt u.a. eine negative Beeinflussung des Herz-Kreislaufsystems. Für eine besonders effektive Behandlung der Harninkontinenz sind auch die Bioverfügbarkeit der Substanzen und deren Metabolismus von besondere Bedeutung. Die Bioverfügbarkeit sollte möglichst hoch sein und der Metabolismus derart, daß die Substanzen zum einen nicht zu schnell abgebaut werden und daß zum anderen keine toxischen oder andere Verbindungen mit in diesem Zusammenhang unerwünschten pharmakologischen Eigenschaften gebildet werden.
Daher umfaßt eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung, neue alpha- 1L- Agonisten aus der Klasse der Phenyimino-imidazolidine zu finden, die selektiv auf die Blase wirken, ohne das Herz-Kreislaufsystem wesentlich zu beeinflussen und günstige Eigenschafen in Bezug auf Bioverfügbarkeit oder Metabolismus aufweisen.
Überraschend wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen m-Alkyl-phenylimini- imidazolidine die Aufgabe der vorliegenden Erfindung erfüllen und daher für die Behandlung der Haminkontinez besonders geeignet sind.
Aus dem Stand der Technik sind Alkyl-phenylimino-imidazolidine mit verzweigten Alkylresten prinzipiell bekannt.
So offenbart beispielsweise die WO 92/21349 offenbart eine Reihe von
Phenyliminiimidazolidin-Derivaten für die ophthalmologische Verwendung. Die DE
1929950 beschreibt u.a. das 2'-Brom,5'-chlor,4'-tert.butyl-phenylimini-2-imidazolidin und die DE 0116768 das 2,6-Dichlor-4'-tert.butyl-phenyliminoimidazolidin.
Auch die EP 0035393 beschäftigt sich mit Alkylphenylimino-imidazolidinen, allerdings nicht für den humanmedizinischen Gebrauch, sondern für die Produktion von
Hühnereiern. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Alkyl-phenylimino-2-imidazolidin-Derivate, zeichnen sich dadurchaus, daß sich wenigstens in einer der beiden möglichen meta-Positionen zur Imino-Gruppe ein verzweigter C-3-C6-Alkylrest befindet, wie z.B. Isopropyl, Isobutyl, tertiär Butyl, Isopentyl, Neopentyl. Bevorzugt handelt es sich dabei um eine Isopropyl- und / oder eine tertiär-Butyl-Gruppe. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I beschrieben:
Formel I:
wobei
Ri oder R5: unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3, Me oder OMe sind R2, R4: jeweils unabhängig voneinander H, iPr, tert.Bu, F, Cl, Br,
CH2F, CHF2, CF3 oder Me sind, wobei wenigstens einer der Reste R2 oder R iPr oder tert.Bu ist R3: H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3 oder Me ist.
Dabei bedeuten: Me: Methyl, CH2F: Fluormethyl, CHF2: Difluormethyl, CF3: Trifluormethyl, iPr: Isopropyl, H: Wasserstoff, F: Fluor, Cl: Chlor, Br: Brom und tert.Bu steht für tertiär Butyl.
Wenn R5 OMe ist, sind solche Verbindungen bevorzugt, bei denen R2 tert.Bu ist.
Unter den genannten Verbindungen sind solche bevorzugt, bei denen
Rt oder R5: unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CF3, Me oder OMe sind R2, R4: jeweils unabhängig voneinander H, iPr, tert.Bu und/oder Me sind, wobei wenigstens einer der Reste R2 oder R iPr oder tert.Bu ist R3: H, F, Cl, Br oder Me ist.
Darunter sind insbesondere Verbindungen bevorzugt, bei denen
R2: iPr oder tert.Bu ist, R3: H, Br oder CI ist, R4: H ist und R5: H, Cl, Br oder OMe ist.
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen, bei denen
R-ι: H oder Me
R2: iPr oder tert.Bu ist,
R3: H, Cl oder Br ist,
R4: H ist und
R5: H, Cl oder OMe ist.
In allen Fällen ist R2 bevorzugt iPr, tert.Bu.während R bevorzugt H ist. Ebenfalls für alle Fälle bevorzugt ist R1 von OMe verschieden.
Die durch die Formel I repräsentierten Verbindungen können im tautomeren Gleichgewicht mit den Alkyl-anilino-2-imidazolin-Derivaten der Formel II vorliegen:
Formel II
b
wobei die Definition der Reste Ri, R2, R3, R4und R5 identisch ist mit den oben genannten Verbindungen der Formel I inklusive allen aufgeführten Bevorzugungen. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch die unter die allgemeine Formel II fallenden Verbindungen, bei denen die Reste R-i, R2, R3, R4und R5 in den unter der Formel I aufgeführten Definitionsrahmen fallen. Das Gleiche gilt für die unter der Formel I aufgeführten bevorzugten Bereiche.
Die unter den Definitionsrahmen der Formeln I und II fallenden Verbindungen sind gleichermaßen, aber unabhängig voneinander bevorzugt.
In Bezug auf die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete Nomenklatur sei festgehalten, daß unter dem Begriff „phen-1 '-yl-2-imidazolidin" Verbindungen mit folgendem Strukturelement verstanden werden:
D.h. die Atome des Imidazolrings werden mit 1, 2, 3 usw. durchnumeriert, wobei dem einen Stickstoffatom die Nummer 1 und dem anderen Stickstoffatom die Nummer 3 zugeordnet ist. Demzufolge ist die Iminogruppe an das Kohlenstoffatom gebunden, welchem die Ziffer 2 zugeordnet ist. Die Atome des Phenylrings werden mit 1 ', 2', 3' usw. numeriert, wobei das Kohlenstoffatom des Phenylrings, welches an die Iminogruppe gebunden ist, durchgängig als 1' bezeichnet wird und das den verzweigten Alkyl-Substituent in meta-Stellung tragende Atom als 3'.
Es sei ausdrücklich erwähnt, daß die entsprechenden Tautomere nach der allgemeinen Formel II gleichermaßen von der Erfindung umfaßt sind und daher chemische Namen, die sich nach der Struktur der Formel I richten, die entsprechenden Alkyl-anilino-2-imidazolidin-Derivate nach der Formel II umfassen und vice versa. Stellvertretend für die Gesamtheit der unter die allgemeine Formel I oder Formel II fallenden Verbindungen werden im folgenden beispielhaft einige Alkyl-phen-1 '-yl-2- imidazolidine aufgeführt.
3'-lsopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 1, welches bevorzugt als freie Base vorliegt
3'-tert. Butyl-6'-methoxy-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 2, welches bevorzugt als freie Base vorliegt
6'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 3, welches bevorzugt als freie Base vorliegt
4!-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4, welches bevorzugt als freie Base vorliegt
6'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 5, 6'-Brom-3'-tert.butyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 6, 4'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 7, 5',6'-Dibrom-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 8, 5',6'-Dichlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 9, 2',6'-Dichlor-3'-isopropyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 10, 4',6'-Dibrom-3'-isopropyl-2'-methvl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 11 , 4',6'-Dichlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 12, 2',5'-Dichlor-3'-isopropyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 13, 2',6'-Dibrom-3'-isopropyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 14, 6'-Brom-5'-chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 15, 6'-Brom-4'-chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 16, 6'-Brom-2'-chlor-3'-isopropyl-phen-1 '-vl-2-iminoimidazolidin 17, 5'-Trifluormethyl-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 18. 4',5'-Dichlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin l9, 4'-Brom-2'-chlor-3'-isopropyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 20, 4'-Brom-6'-chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 21 , 4'-Brom-5'-chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 22, 4',5'-Dibrom-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 23, 2',4'-Dichlor-3'-isopropyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 24, 5'-Brom-2'-methyl-3'-isopropyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 25, 5'-Brom-4'-chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 26, 5'-Chlor-3'-isopropvl-2'-methyl-phen-1'-vl-2-iminoimidazolidin 27, 5'-Chlor-4'-fluor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 28, 6'-Trifluormethyl-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 29, 2',5',6,-Tribrom-3'-tert.butyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 30, 5',6'-Dibrom-3'-tert.butyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazoIidin 31 , 5',6'-Dibrom-3'-tert.butyl- 2'-chlor-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 32, 2',5'-Dibrom-3'-tert.butyl- 6'-methoxy-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 33, 2',5'-Dichlor-3'-tert.butyl-6'-methoxy-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 34, 2',6'-Dibrom-3'-tert.butyl- 5'-chlor-phen-1 '-yl-2-iminoimidazoIidin 35, 2',6'-Dibrom-3'-tert.butyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 36, e'-Brom-S'-tert.butyl^'^'-dichlor-phen-l'-yl^-iminoimidazolidin SZ, 6'-Brom-3'-tert.butyl-5'-chlor-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 38, 2'-Brom-3'-tert.butyl-5'-chlor-6'-methoxy-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 39, 2'-Brom-3'-tert.butyl-6'-chlor-phen-1,-yl-2-iminoimidazolidin 40, 2'-Brom-3'-tert.butyl-6'-methoxy-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4_ , 2'-Chlor-3'-tert.butyl-6'-methoxy-phen-1'-yl-2-iminoimidazoIidin 42, 5'-Brom-3'-tert.butyl-6'-methoxy-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 43, 5'-Chlor-3'-tert.butyl-6'-methoxy-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 44, 5'-Brom-3'-tert.butyl-2'-chlor-6'-methoxy-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 45.
Diese Verbindungen entsprechen den Strukturen:
TU
n
Unter diesen Verbindungen sind bevorzugt: 3'-lsopropyI-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin Λ_, 3'tert. ButyI-6'-methoxy-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 2, 6'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 3, 4'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yI-2-iminoimidazolidin 4, 6'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 5, 6'-Brom-3'-tert.butyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 6, 4'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-1'-phen-yl-2-iminoimidazolidin 7.
Unter diesen Verbindungen sind besonders bevorzugt: 3'-lsopropyI-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 1 , 3'tert. Butyl-6'-methoxy-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 2, 6'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 3, 4'-Chlor-3'-isopropyI-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 4, 4'-Brom-3'-isopropyI-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 7.
Unter diesen Verbindungen sind am meisten bevorzugt: 3'-lsopropyl-2'-methyl~phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 1, 3'tert. Butyl-6'-methoxy-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 2, 6'-Chlor-3'-isopropyI-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 3, 4'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 7. Zu bevorzugten Verbindungen gehören ebenfalls jede der im Folgenden genannten: 4',5'-Dichlor-3'-isopropvl-2'-methvl-phen-1 '-vl-2-iminoimidazolidin 19, 2'-Chlor-3'-tert.butyl-6'-methoxy-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 42, 5'-Chlor-3'-isopropvl-2'-methvl-phen-1'-vl-2-iminoimidazolidin 27,
Die Beispiele 1 , 3, 4, 5 und 7 bis 29 betreffen Strukturen mit einem isopropyl-Rest in meta-Stellung, die Beispiele 2, 6 und 30 bis 45 betreffen Strukturen mit einem tert.- Butyl-Rest in meta-Stellung, die ihrerseits jeweils bevorzugte Gruppen bilden.
Im Sinn der vorliegenden Erfindung werden nicht nur die genannten Verbindungen sondern auch jeweils pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze beansprucht. Dafür geeignete Säuren können sowohl anorganischer als auch organischer Natur sein.
Als Beispiele für geeignete Säuren seien genannt:
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phophorsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Essigsäure, Propionsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Aminosäure, insbesondere Glutaminsäure oder Asparaginsäure, Kohlenhydratsäuren und aus Kohlenhydraten abgeleitete Säuren. Derartige Salze können sowohl für die galenische Zubereitung von Bedeutung sein, die Stabilität, insbesondere Langzeit- Stabilität der Verbindung erhöhen und/oder zu einer Steigerung der Bioverfügbarkeit führen. Bevorzugt sind Hydrochlorid-Salze, je nach Verbindung die Monohydrochloride oder Dihydrochloride. Analoges gilt für die bevorzugten Verbindungen.
Wie bereits eingangs geschildert, zeichnen sich die genannten, erfindungsgemäßen Verbindungen neben der Wirksamkeit besonders durch ihre pharmakologischen Eigenschaften im Hinblick auf Bioverfügbarkeit und/oder ihren Metabolismus aus. Dabei ist es selbstverständlich, daß solche Verbindungen am stärksten bevorzugt sind, die eine hohe Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit bei geringem metabolischen Abbau aufweisen. Ein weiteres, für die Auswahl von besonders geeigneten Verbindungen zur Behandlung der Harninkontinenz bedeutendes Merkmal ist die Selektivität, mit der die entsprechende Verbindung auf die Blasenfunktion wirkt ohne andere Körperfunktionen, besonders das Herz-Kreislaufsystem, maßgeblich zu beeinflussen.
Neben den genannten Verbindungen und deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen umfasst die vorliegende Erfindung auch deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und von pharmazeutischen Zubereitungen. Solche Zubereitungen schließen alle Formulierungen ein, die geeignet sind, medizinisch eingesetzt zu werden. Darunter fallen z.B. Lösungen, Suspensionen, Aerosole, Pulver, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Cremes etc.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen und/oder diese enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen können medizinisch zur Behandlungen von Krankheiten eingesetzt werden, besonders für Erkrankungen der Blase, insbesondere bei Harninkontinenz. Am stärksten bevorzugt ist der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu Behandlung der Streßinkontinenz.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen und/oder pharmazeutischen Zubereitungen, sowie die Verwendung der beschriebenen Verbindung zur Herstellung weiterer pharmakologisch aktiver Derivate davon.
Beispiele
1. Bioverfügbarkeit
Zur Bestimmung der Bioverfügbarkeit wurden einer Gruppen von 8 männliche, nüchternen Ratten die Testsubstanzen oral verabreicht. Zur Referenz wurden Tieren einer identischen zweiten Gruppe die Testsubstanzen intravenös appliziert. Den Tieren beider Gruppen wurden nach definierten Zeiten nach Verabreichung (10 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden und 4 Stunden, den Tieren der per oralen Gruppe zusätzlich nach 6 Stunden) je 1 ml Blutproben entnommen. Pro Gruppe wurden die entnommenen Blutproben gemischt (8 ml). Aus dem Plasma wurde nach weitere Aufarbeitung der Gehalt an den entsprechenden Testsubstanzen im Blut für die jeweilige Zeit per HPLC (High Performance Liquid Chromatography) nach Standardmethoden ermittelt und für die beiden Gruppen in Beziehung gesetzt.
Ergebnisse
2. Metabolismus
Für die Bestimmung des Metabolismus wurde das Enzym CYP2D6 auf die Testsubstanzen einwirken gelassen. Nach 30 Minuten wurde überprüft, wieviel von der jeweils eingesetzten Testsubstanz durch das Enzym abgebaut worden ist.
Analog wird die Zersetzungrate unter Einwirkung des Enzyms HLM / 60 Minuten überprüft.
3. Wirksamkeit und Selektivitiät
Die Wiksamkeit und Selektivität der Verbindungen wird wie folgt bestimmt:
Maximal Kontraktion im Hund und Aktivität auf humane Urethra sind Prozent Kontraktion im Vergleich mit Noradrenalin.
Selektivität beim Hund: Prozent Kontraktion an Hunde-Femoralarterie bei 10"5 M - Prozent Kontraktion an Hunde-carotis bei 10"5 M.
4. Herstellung
Herstellungsbeispiele
3'-lsopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin Λ
Stufe 1
10 g 2-Methyl-3-nitrobenzoesäure werden in einer Mischung aus 100 ml
Methylenchlorid und 1 ml Dimethylformamid vorgelegt. 8,9 g Thionylchlorid werden langsam zugetropft und die Mischung unter Rückfluss erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt.
11 ,5 g 2-Methyl-3-nitro-benzoesäurechlorid werden als Öl erhalten.
Stufe 2
In 70 ml Essigester werden nacheinander 11 ,7 g Malonsäurediethylester, 3,5 g wasserfreies Magnesiumdichlorid und 14,7 g Triethylamin eingetragen und 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 10°C werden dann 11 ,5 g 2-Methyl-3-nitro-benzoesäurechlorid langsam zugetropft. Die Mischung wird anschließend bei 60°C gerührt. Nach 3 Stunden wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird vorsichtig mit 50 ml Wasser versetzt und mit 4N HCI-Lösung auf pH1 gestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit 3x100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden noch einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Fließmittel: Cyclohexan/Essigester (3/1).
18,6 g 2-(2-Methyl-3-nitro-benzoyl)-malonsäurediethylester werden als gelbes Öl erhalten.
Stufe 3
18,6 g 2-(2-Methyl-3-nitro-benzoyl)-malonsäurediethylester werden in 15 ml konzentrierter Essigsäure vorgelegt. 3,5 ml destilliertes Wasser und 3,5 ml konzentrierte H2S0 werden langsam zugegeben. Die Mischung wird unter Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wird abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt, unter Eiskühlung mit 30%iger NaOH-Lösung alkalisch gestellt und mit 3x100 ml Essigester extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt.
8.3 g 1-(2-Methyl-3-nitro-phenyl)-ethanon werden als hellgelbe Kristalle erhalten.
Stufe 4
5 g 1 -(2-Methyl-3-nitro-phenyl)-ethanon werden in ca. 50 ml Methanol gelöst und bei
20°C und 5 bar mit Wasserstoff unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Fließmittel:
Cyclohexan/Essigester (3/1)).
3,5 g 1-(2-Methyl-3-amino-phenyl)-ethanon werden als hellgelbe Kristalle erhalten.
Stufe 5
0,9 g 60%ige Natriumhydrid Öl Dispersion werden in 11 ,5 ml DMSO vorgelegt. Die Suspension wird so lange bei 80°C gerührt bis keine Gasentwicklung mehr sichtbar ist (ca. 30 Min.). Es wird auf 10°C abgekühlt und dann langsam eine Lösung aus 3,5 g 1-(2-Methyl-3-amino-phenyl)-ethanon und 1 ml DMSO zugetropft. Die Reaktionstemperatur steigt bis auf 45°C an. Nach 10 Minuten wird bei ca. 30°C eine Lösung aus 8,2 g Methyl-triphenylphosphoniumbromid in 23 ml DMSO langsam zugetropft. Die Mischung wird 4 Stunden ohne äussere Wärmezufuhr weitergerührt (RT) und dann mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und noch 2x mit 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Fließmittel: Cyclohexan/Essigester (3/1)). 3,4 g 3-lsopropenyl-2-methyl-anilin werden als klares gelbes Öl erhalten.
Stufe 6
15,4 g 3-lsopropenyl-2-methyl-anilin werden in etwa 150 ml Methanol gelöst und bei
60°C und 12 bar mit Wasserstoff unter Verwendung von Raney-Nickel als
Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt.
14,4 g 3-lsopropyl-1 -methyl-anilin werden als klares farbloses Öl erhalten.
Stufe 7
7,45 g 3-lsopropyl-2-methyI-anilin und 8,7 g N-Acetyl-methylmercaptoimidazolidin werden 3 Stunden in 100 ml Isopropanol unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in 100 ml Methanol weiter unter Rückfluss erhitzt. Nach 12 Stunden wird die Lösung unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert, unter Eiskühlung mit 30%iger NaOH-Lösung alkalisiert und zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 55 ml HCI-Lösung (1 N) und 55 ml Wasser gelöst. Die entstandene Lösung wird mit NaOH-Lösung (2N) bei ansteigendem pH fraktioniert gefällt und mit Diethylether ausgeschüttelt, bis sie die gewünschte Substanz enthält. Nach dem Alkalisieren mit NaOH-Lösung fällt eine Festsubstanz aus. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet. 6 g 3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin werden als weißes Pulver Fp 133-135°C erhalten. 6'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 5 und 4'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-1 '-phen-yl-2-iminoimidazolidin 7
Stufe 1
7,45 g 3-lsopropyl-2-methyl-anilin (Beispiel 1, Stufe 6) werden in 75 ml
Dimethylformamid gelöst und auf 5°C gekühlt. Eine Lösung aus 8,9 g N-Brom- succinimid und 50 ml DMF wird innerhalb 45 Minuten vorsichtig zugetropft. Die
Mischung wird 1 Stunde bei 3-5°C gerührt. Dann wird die Lösung auf etwa 1 I
Eiswasser gegeben und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Beide Brom-Isomere werden durch Chromatographie isoliert (Silicagel, Fließmittel:
Toluol/Aceton (9/1)).
1 ,87 g 2'-Brom-5'-isopropyl-6'-methylanilin und 8 g 4'-Brom-3'-isopropyl-2'- methylanilin werden als Öle erhalten
Stufe 2
2,28 g einer gemischten Fraktion 6'-Brom-3'-isopropyl-2'-methylanilin und 4'-Brom-3'- isopropyl-2'-methylanilin werden in 45 ml Acetonitril gelöst. 1 ,67 g 2-N- Acetylimidazolidin-2-on und 4,6 g POCI3 werden nacheinander zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschließend bei Raumtemperatur gerührt. Nach 12 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Eiswasser behandelt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die Wasserphase wird unter Kühlung mit einer NH4OH-Lösung durchalkalisiert. 0,5 g weiße Festsubstanz fällt aus, die abgesaugt und getrocknet wird (F1). Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt. Die Wasserphase wird filtriert und noch einmal unter Kühlung mit einer NH OH-Lösung durchalkalisiert und zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt (F2 - 0,9 g). F1 und F2 werden zusammen in 20 ml Methanol unter Rückfluss erhitzt. Nach 5 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Beide Brom- Isomere werden durch Chromatographie getrennt (Silicagel, Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (9/1/1 %)). 0,15 g 6'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin werden als hygroskopisches, weißes Pulver erhalten.
0,45 g 4'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-1 '-phen-yl-2-iminoimidazolidin werden als weißes Pulver Fp. 178-181 °C erhalten.
6'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 3 und 4'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 4
Stufe 1
7,45 g 3-lsopropyl-2-methyl-anilin werden in 75 ml Dimethylformamid gelöst. Eine Lösung aus 6,7 g N-Chlor-succinimid in 50 ml DMF wird langsam zugetropft. Die Reaktion ist leicht exotherm. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Beide Chlor- Isomere werden durch Chromatographie isoliert (Silicagel, Fließmittel: Petroläther/Essigester (95/5)).
2,16 g 6'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methylanilin und 3,95 g 4'-Chlor-3'-isopropyl-2'- methylanilin werden als Öle erhalten
Stufe 2
In dem Fall des 6'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methylanilin Regioisomeren wird das
Iminoimidazolidin wie für Verbindung 1 - Stufe 7 hergestellt.
Aus 3,95 g 6'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methylanilin werden 3,03 g 6'-Chlor-3'-isopropyl-
2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin (3) als hygroskopisches braunes Pulver erhalten.
In dem Fall des 4'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methylanilin Regioisomeren wird das
Iminoimidazolidin analog den Verbindungen 5 und 7 - Stufe 2 hergestellt.
Aus 2,16 g 4'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methylanilin werden 1 ,45 g 4'-Chlor-3'-isopropyl-
2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 4 als hygroskopisches, braunes Pulver erhalten. 3'-terf-Butyl-6'-mehoxy-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 2
Stufe 1
2.04 g Kaliumisothiocyanat werden bei 10°C in 60 ml Aceton gelöst. 2,38 ml Benzoylchlorid werden vorsichtig zugetropft. Die weiße Suspension wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt und bei 10°C abgekühlt. Dann wird eine Lösung aus 40 ml Aceton und 3,63 ml 5-terf-Butyl-2-methoxyanilin zugegeben. Die Lösung wird anschließend unter Rückfluss erhitzt. Nach 3 Stunden wird mit 100 ml Eiswasser versetzt und mit 3x80 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ca. 9 g braune Substanz werden erhalten, die mit 11 ,1 ml wässrige 50%ige KOH-Lösung in 43 ml Ethanol unter Rückfluss erhitzt werden. Nach 1 Stunde wird die Lösung abgekühlt und mit 40 ml Wasser versetzt. Der Alkohol wird und unter vermindertem Druck abdestilliert. Die braune Lösung wird mit 40 ml gesättigte NH CI-Lösung gepuffert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
9.5 g (3-te/?-Butyl-6-methoxy-phenyl)-thioharnstoff werden als braunes Pulver erhalten.
Stufe 2
9,5 g (5-terf-Butyl-2-methoxy-phenyl)-thiohamstoff werden in 130 ml Methanol gelöst. 1 ,9 ml Methyliodid werden zugeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 1 ,48 ml Ethylendiamin und 100 ml Acetonitril gelöst und die Lösung auf 105°C erhitzt. Nach 12 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 ml HCI (1 M) und 20 ml Wasser gelöst und mit 2x40 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden abgetrennt. Die Wasser-Phase mit 12 ml NaOH (1 M) neutral gestellt und mit 2x40 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden erneut abgetrennt. Die Wasser-Phase wird mit 10 ml NaOH (1 M) basisch gestellt und mit 2x40 ml Essigester extrahiert. Alle 3 organischen Phasen werden vereint, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie isoliert (Silicagel, Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (9/1/1%)). 0,85 g 3'~terf-ButyI-6'-mehoxy-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin werden als weißes Pulver Fp. 172-174°C erhalten. 6'-Brom-3'-terf-butyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 6
Stufe 1
Aus 2,5 g S'-ferf-butylanilin werden bei der gleichen Synthesemethode wie bei Verbindung 2 beschrieben (Stufen 1 und 2) 0,85 g 3'-tet7 butyl-phen-1 '-yl-2- iminoimidazolidin als weißes Pulver erhalten.
Stufe 2
0,85 g 3'-fert-butyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit ein paar Tropfen Eisessig sauer gestellt. Unter Eisbadkühlung werden dann 0,2 ml Brom vorsichtig zugetropft. Es kommt zur Entfärbung. Die Lösung wird 1 Stunde bei 0-5°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit konz. NH OH- Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie isoliert (Silicagel, Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (9/1/1%)). 0,28 g 6'-Brom-3'-tett-butyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin werden als weißes Pulver Fp. 152- 154°C erhalten.
5'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolin 27
Stufe 1
14,9 g 3-lsopropyl-2-methyl-anilin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. 9,55 ml
Acetanhydrid werden unter Rühren zugegeben. Nach einer Stunde unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Petrolether versetzt. Die ausgefallene
Festsubstanz wird abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet.
17,5 g 3-lsopropyl-2-methyl-acetanilid werden als weiße Kristalle erhalten.
Stufe 2
17,5 g 3-lsopropyl-2-methyl-acetanilid werden in 90 ml konzentrierter Schwefelsäure unter leichter Eiskühlung bei 20-25°C gelöst. 10,64 g 1 ,3-DichIor-5,5- dimethlhydantoin werden portionsweise unter Rühren eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 500 g Eis / Wasser gegeben. Es wird 2x mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbleibende Öl wird in 90 ml Methanol, 90 ml Tetrahydrofuran und 90 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisiert. Es wird 2x mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen unter vermindertem Druck eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung des verbleibenden Öls (Silicagel, Fließmittel: Petrolether/Essigester 9/1) werden 2,34 g 5-Chlor-3-isopropyl-2-methyl-anilin als Öl erhalten.
Stufe 3-4
1 ,8 g 5-Chlor-3-isopropyl-2-methyl-anilin werden analog Beispiel 2 über den entsprechenden Thioharnstoff zu 1 ,4 g 5'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2- iminoimidazolin umgesetzt. Das Produkt ist eine Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 141-143°C.
Die anderen genannten Verbindungen können in analoger Weise und/oder nach dem Stand der Technik hergestellt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der allgemeinen Formel I oder der tautomeren Formel Formel I:
wobei
Ri oder R5: unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3, Me oder OMe sind
R2, R4-" jeweils unabhängig voneinander H, ein verzweigtes C3-C-6-Alkyl, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3 oder Me sind, wobei wenigstens einer der Reste R2 oder R4 das verzweigte C3-C6-Alkyl ist und
R3: H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2) CF3 oder Me ist und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz sowie ie entsprechenden tautomeren Formen der Verbindungen nach Formel II
Formel II:
und/oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon..
2. Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß
R-i oder R5: unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CF3, Me oder OMe sind R2, R4: jeweils unabhängig voneinander H, iPr, tert.Bu, F, Cl, Br,
CF3 oder Me sind, wobei wenigstens einer der Reste R2 oder R4 iPr oder tert.Bu ist und R3: H, F, Cl, Br, CF3 oder Me ist
3. Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 oder R5: unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CF3, Me oder OMe R2, R4: sind jeweils unabhängig voneinander H, iPr, tert.Bu oder Me, wobei wenigstens einer der Reste R2 oder R4 iPr oder tert.Bu ist und R3: H, F, Cl, Br oder Me ist.
4. Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R2: iPr oder tert.Bu ist, R3: H, Br oder Cl ist, R4: H ist und R5: H, Cl, Br oder OMe ist.
5. Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
R1: H, oder Me
R2: iPr oder tert.Bu ist,
R3: H, Cl oder Br ist,
R4: H ist und
R5: H oder OMe ist.
6. Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
R2 iPr oder tert.Bu, R4 H ist und daß R-i von OMe verschieden ist.
7. Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz und/oder einem Tautomeren davon gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
3'-lsopropyl-2'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 1, 3'tert. Butyl-6'-methoxy-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 2, 6'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 3, 4'-ChIor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4, 6'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 5, 6'-Brom-3'-tert.butyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 6, 4'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-r-yl-2-iminoimidazolidin 7.
8. Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz und/oder einem Tautomeren davon gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 5'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-phen-1'-yl-2- iminoimidazolidin 27 ist.
9. Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel I als Imino-imidazolidin vorliegt.
10. Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel II als Amino-imidazolin vorliegt.
11.Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Blasenerkrankungen.
12. Arzneimittelzubereitungen enthaltend eine Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10. 2b
13. Verwendung einer Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträglichen Salzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von Blasenerkrankungen.
14. Methode zur Behandlung von Blasenerkrankungen, insbesondere Harninkontinenz unter Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon.
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