EE201700038A - Entomoloogilisi valke sisaldav preparaat ja meetod naistel esineva androgeenide defitsiidi ravimiseks - Google Patents

Abstract

Käesolev leiutis kuulub biokeemia, täpsemalt entomoloogiliste valkude, mis on saadud isamesilaste haudmekärje homogeniseerimise teel, valdkonda ja mida kasutatakse hormonaalse seisundi ning üldise enesetunde normaliseerimiseks naistel. Konkreetselt on tegemist naistele ette nähtud androgeenide doonoriga. Preparaat naistel esineva androgeenide defitsiidi ravimiseks sisaldab isamesilaste haudmekärje homogenaati ja võib olla valmistatud tablettide, kapslite või pulbrina. Meetod naistel esineva androgeenide defitsiidi ravimiseks hõlmab isamesilaste haudmekärje homogenaati sisaldava preparaadi manustamist koguses 10 mg kuni 600 mg ööpäevas. Leiutis võimaldab naiste veres tõsta kehaomaste androgeenide, täpsemalt testosterooni taset.

Description

Leiutis kuulub biokeemia, täpsemalt entomoloogiliste valkude, mis on saadud isamesilaste haudmekärje homogeniseerimise teel, valdkonda ja mida kasutatakse hormonaalse seisundi ning üldise enesetunde normaliseerimiseks naistel. Konkreetselt on tegemist naistele ette nähtud androgeenide doonoriga.

Naistele ette nähtud androgeenide doonorid saadakse isamesilaste haudmekärje homogeniseerimise teel. Isamesilaste haudmekärg - see on tervik, mis sisaldab isamesilaste arenevaid vastseid, eelnukke ja nukke. Homogeniseeritakse homogenisaatorite abil. Sel viisil saadakse homogeenne valkude, sealhulgas hormoonide, fermentide, rasvade, süsivesikute, oligonukleotiidide, nukleiin- ja aminohapete, vitamiinide, makro- ning mikroelementide segu.

Iga reproduktiivses eas naise täisväärtuslikuks eluks on vaja kolme hormooni (östrogeene, gestageene, androgeene). Füsioloogiliste vananemisprotsesside normaalsel toimumisel postmenopausis on vaja neist kahte (östrogeenid, androgeenid). Üheks kliimaksi tekkimise peamiseks põhjuseks peeti östrogeenide defitsiiti, mis olenemata munasarjade ebapiisava funksioneerimise põhjustest algatab klimakteerilised protsessid. Seega kasutatakse klimakteeriliste häirete vähendamisel laialdaselt asendusravi östrogeenidega. Kuid paljud autorid väidavad, et postmenopausaalsete häirete põhjusena on suurem tähtsus androgeenidel. Eeldust, et androgeenid on naisele vajalikud, kinnitab tõsiasi, et androgeenide retseptorid on olemas peaaegu kõigis naise organismi organites ja kudedes: luukoes, kesknärvisüsteemis, nahas, veresoontes, rasvkoes, sile- ning vöötlihaskoes.

Androgeenide defitsiit naisel viib sugutungi alanemise, meeleolu languse, luukoe tiheduse ja lihasmassi vähenemise ning heaolutunde languseni. Kohane androgeenide tase võib mängida tähtsat rolli naise metaboolsetes, psühholoogilistes ja seksuaalsetes funktsioonides.

Praeguseni on androgeenide rolli naise organismis uuritud ebapiisavalt. On leitud, et androgeenid on vajalikud mitte ainult reproduktiivse funktsiooni jaoks, vaid ka normaalse hormonaalse seisundi säilitamiseks erinevates vanuseperioodides. Seda seepärast, et need on naiste puhul östrogeenide biosünteesi eelkäijad. On uuritud androgeenide genoomseid ja mittegenoomseid mõjusid. Suurem osa perifeerseid organeid ja kudesid: luukude, piimanäärmed, rasunäärmed ning karvafolliikulid, skeletilihased, rasvkude ja välised suguelundid, sisaldavad spetsiifilisi androgeeni retseptoreid. Sellega seoses avaldavad androgeenid mõju luutihedusele, lihasmassile- ja jõule, rasvkoe paiknemisele, meeleolule, sugutungile, kognitiivsele funktsioonile ning üldisele heaolutundele. Lisaks genoomsele mehhanismile võivad need avaldada mittegenoomset mõju, näiteks organites ja kudedes, milles esinevad aromataasi fermendid, mis muudavad need östrogeenideks. Täiskasvanud mehe normaalne testosteroonisisaldus veres on 300-1000 ng/dl ning naistel erinevate autorite andmetel 20-50 kuni 80-120 ng/dl, st umbes 10 korda vähem [1-8]. Seoses sellega, et füsioloogiline androgeenide tase on naistel oluliselt madalam kui meestel, võib isegi väike häire androgeenide moodustumises või vahetuses kutsuda neil esile androgeenide defitsiidi.

2001. aastal toimus Princetonis (USA) naistel esineva androgeenide defitsiidi teemal esimene rahvusvaheline konverents, kus esitati mõiste androgeenide defitsiit kui uue diagnostilise termini definitsioon selle häire kirjeldamiseks. Androgeenid kuuluvad C19-steroidide, mis nii naistel kui ka meestel moodustuvad sugunäärmetes ja neerupealsetes, klassi. Need hõlmavad testosterooni (T), dehüdroepiandrosterooni (DHEA), dehüdroepiandrosteroon-sulfaati (DHEA-S), androstendiooni (A) ja 5-α-dihüdrotestosterooni (DHT). Mis puudutab Δ-androgeene (delta-androgeene), DHEA ja DHEA-S, siis 70-80% nende koguhulgast toodetakse neerupealsetes ja suurem osa neist muutub T-ks, A-ks, DHT-ks ning östrogeenideks. Androgeensete steroidide hulgas on T-l ja DHT-1 vähene bioloogiline aktiivsus. Noortel tervetel naistel on igapäevane testosterooni (T) produktsioon organismis umbes 300 μg, st umbes 5% meeste omast. 98% sellest hormoonist on seotud valguga globuliin, mis seob anaboolseid steroide.

Olenevalt kahjustuse astmest on võimalikud järgmised naistel esineva androgeenide defitsiidi põhjused.

1. Munasarjadest tingitud (ovariektoomia, keemia- või kiiritusravi). Ovariektoomia toob kaasa nii östrogeenide kui ka androgeenide järsu languse juba esimestel päevadel pärast operatsiooni.

2. Neerupealiste puudulikkus või adrenalektoomia.

3. Hüpotalamuse-hüpofüüsi hüpopituitarism.

4. Medikamentoosne, seotud kortikosteroidide, antiandrogeensete preparaatide, oraalsete preparaatide võtmisega hormoonasendusravis.

5. Idiopaatiline.

Menopausi saabumisel väheneb testosterooni (T) tootmine pidevalt. Androgeenide tootmise vähenemine organismis algab juba pärast 30. eluaastat ning 70. eluaastateks moodustab nende tase ainult 20% nende tasemest nooruses.

Androgeenide defitsiidi diagnoosimine hõlmab psühhosotsiaalset ja meditsiinilist anamneesi, objektiivset vaatlust ning laboratoorseid uuringuid. AD-defitsiidi diagnoosi saab panna ainult siis, kui östrogeenide tase on normis. See puudutab nii reproduktiivses eas normaalse menstruatsioonitsükliga naisi kui ka postmenopausis naisi, kes saavad hormoonasendusravi. Androgeenide madala taseme ilmnemine on täiendav kriteerium AD diagnoosi panemisel. Kuid see tunnus ei ole aluseks diagnoosi panekul kliiniliste nähtude puudumise korral. Rahvusvahelise androgeenide defitsiidi kongressi (2001) konsensuse järgi näitab nende defitsiiti kõige paremini kogutestosterooni (T) kontsentratsioon vereseerumis hommikul. See tunnus on kuldstandard naistel esineva androgeenide defitsiidi (AD) diagnoosimisel. Seega on AD diagnoosimine küllaltki keeruline. Arst peab esmalt veenduma, et sümptomid, mis on AD-le iseloomulikud, ei ole põhjustatud östrogeenide defitsiidist. Normaalse östrogeenide taseme korral organismis võib iseloomulike AD-sümptomite ilmnemine olla seotud teiste, ühe või mitme, somaatilise, endokriinse haigusega: hüpo- või hüpertüreoos, metaboolne sündroom, D-vitamiini defitsiit, kroonilise väsimuse sündroom, krooniline psühhosotsiaalne stress tööl või kodus jne. Lisaks östrogeenide madalale tasemele võib testosterooni madal tase olla naistel esineva depressiooni ja üldise heaolutunde languse põhjus [1-8].

DA väljaselgitamisel tuleb samuti välja lülitada iatrogeensed põhjused - antidepressandid, serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, sedatiivsed preparaadid (barbituraadid, bensodiasepiinid), vererõhku langetavad ravimid beetaadrenoblokaatorite rühmast (propranolool, atenolool jt), kaltsiumikanalite blokaatorid (felodipiin, isradipiin), diureetikumid (spironolaktoon), hormonaalsed vahendid (östrogeenid, progestageenid, antiandrogeenid, kortikosteroidid). AD teket soodustab pikaajaline kortikosteroidide võtmine reumatoidartriidi, süsteemse erütematoosse luupuse jt korral. Alkohol ja narkootilised ained pärsivad samuti testosterooni tootmist.

Ülaltoodud põhjuste antiandrogeense mõju mehhanismid võivad olla tingitud androstendiooni (A) ja testosterooni tootmise vähenemisest munasarjades; 5-α-reduktaasi, fermendi, mis muudab testosterooni nahas DHT-ks, konkureerivast pärssimisest; DHEA-S-i moodustumise vähenemisest. Tugevaimad antiandrogeenid on tsüproteroonatsetaat, dienogest, kloormadinoonatsetaat.

AD-ravi ei ole välja töötatud. Venemaal, nii nagu enamikus maailma riikides, ei ole ametlikult heaks kiidetud preparaate androgeenide asendusraviks AD-ga naistel ning selliste patsientide ravimine valmistab raskusi. 19-norsteroidide jääkderivaate, millel on nõrk androgeenne toime, kasutatakse AD-ga naistele ette nähtud hormoonasendusravi preparaatides menopausi ajal (Klimonorm, Trisekvens) ja postmenopausis (Kliogest, Tibolon). Väljendunud seksuaalsete häirete, raske astenodepressiivse sündroomi korral, postovariektoomia sündroomi korral ja isegi eemaldatud emaka puhul on eelistatav kasutada kombineeritud preparaate. Õigesti valitud hormoonasendusravil on kompleksne, soodne mõju psühhovegetatiivsete häirete puhul ning metaboolsetele protsessidele, see takistab keha proportsioonide muutumist, parandab sotsiaalset adaptatsiooni ja üldist elukvaliteeti. Kuid laialdane hormoonasendusravi kasutamine, eriti kõrges vanuses, on piiratud rea vastunäidustustega: maksafunktsiooni häire, trombide ja tromboflebiitide tekke soodumus, hüperblastiliste protsesside kulgemine emakas ja piimanäärmetes. Rinnavähi risk suureneb 30-50%.

Praegu kasutatakse testosterooni preparaate ka injektsioonide, implantaatide, plaastrite ja geelide kujul. Kuid need preparaadid ei ole AD-ravi saavatele naistele kaugeltki mitte ohutud. Sageli esinevad kõrvalnähud: rasvumine, akne, karvakasv näol ja kehal, kehakaalu tõus, hääletämbri alanemine, vihahood, agressiivsus.

Tehnikatasemes ei ole AD-raviks välja töötatud soovitusi, mis baseeruksid suurte, randomiseeritud, platseebokontrollitud kliiniliste uuringute tulemustel.

Peamised androgeenid normaalse menstruatsioonitsükliga naiste vereseerumis on testosteroon ja dihüdrotestosteroon. Dehüdroepiandrosterooni (DHEA), dehüdroepiandrosteroon-sulfaati (DHEA-S) ja androstendiooni loetakse eelhormoonideks, sest ainult konversioonil testosterooniks ilmnevad nende androgeensed omadused. Tervel reproduktiivses eas naisel moodustub ööpäevas 300 μg testosterooni (5% selle igapäevasest kogusest meestel). Vanusega väheneb kõigi androgeenide tootmine naistel märkimisväärselt. Nii moodustab üldise ja vaba testosterooni, androstendiooni ja DHEA tase 45 aasta vanuses keskmiselt 50%, 60-aastaselt 30% ja 70-aastaselt 10% nende hormoonide tasemest võrrelduna 20-aastase naisega [4]. Kalintšenko jt [5] uurimuse põhjal leitakse, et androgeenide rolli uurimine naistel omab suurt tähtsust.

Ülemaailmses praktikas on väga suur kogemus östrogeenasendusravi kasutamisel, kuid on üha rohkem andmeid selle kohta, et sageli ei õnnestu ilma vanuselist androgeenide defitsiiti korrigeerimata elukvaliteeti tõsta. Lisaks on laialdane hormoonasendusravi kasutamine, eriti kõrges vanuses, piiratud rea vastunäidustustega: maksafunktsiooni häire, trombide ja tromboflebiitide tekke soodumus, hüperblastiliste protsesside kulgemine emakas ja piimanäärmetes. Rinnavähi risk suureneb 30-50%.

Seoses eeltooduga on uute meetodite otsimine vanuselise AD raviks erakordselt aktuaalne. Kuna loomulike östrogeenide ja androgeenide manustamisel on rida puudusi, soovitatakse kasutada taimseid hormoone. USA-s on Citracel plus Vitamin D koostisse lisatud genisteiin, sojahormoon (naise suguhormoonide analoog), kui substraat kehaomaste hormoonide sünteesimiseks. Selle leiutise autorid on töötanud välja uue tehnoloogia AD-raviks - isamesilaste haudmekärje kasutamine suguhormoonide, täpsemalt testosterooni doonorina naistele.

Teada on preparaat, mis sisaldab isamesilaste haudmekärge ja maranit (RU2425593, 10.08.2011). Tänu sellele patendile on isamesilaste haudmekärje mõju mehe organismile üsna hästi uuritud. Isamesilaste haudmekärje mõju mehe organismile avaldub munandite funktsiooni stimuleerimisega testosterooni tootmisel.

Seega ei olnud isamesilaste haudmekärje kasutamine testosterooni tootmise stimuleerimiseks naise organismis enesestmõistetav, eriti postmenopausis naiste puhul, kuna oli ebaselge, millise organi stimuleerimine viib testosterooni tootmiseni naise organismis.

Autorid on oletanud, et testosterooni tootmisel naise organismis osaleb maks, lõhustades entomoloogilise testosterooni inimese testosterooniks.

Leiutis põhineb ootamatul avastusel, et isamesilaste haudmekärjel on naise organismis androgenotroopne toime.

Leiutise tehniline tulemus on teatud rühma kuuluvate naiste veres kehaomaste androgeenide, täpsemalt testosterooni taseme tõus.

Varem teatasid kõnealuse leiutise autorid, et isamesilaste haudmekärg on erinevate suguhormoonide doonor (östradiool, progesteroon, testosteroon) nii meestel kui ka naistel (RU 2 498 811,20.11.2013; RU 2 412 616,27.02.2011; RU 2 497 533,10.11.2013). Kuid sel hetkel polnud teada, milliste suguhormoonide doonor on isamesilaste haudmekärg naistel, st, et viidatud publikatsioonides puudub teave, et naistel hakkab testosterooni tase veres tõusma isamesilaste haudmekärje tarvitamise järel. Lähtuvalt olemasolevate teadmiste tasemest oleks loogiline eeldada, et naistel hakkab tõusma östradiooli või progesterooni tase. Vaatamata sellele, et erinevates allikates teatatakse avalduvast gonadotroopsest toimest, mis stimuleerib sugunäärmete aktiivsust, on teada, et isamesilaste haudmekärje homogenaat on meessuguhormoonide (androgeenide) moodustumise reguleerimise stimulaator tsentraalsetele mehhanismidele, taastab munandite biokeemilised omadused (testosterooni kontsentratsiooni veres ja fruktoosi kontsentratsiooni seemnepõiekeste vedelikus), eesnäärme biokeemilised omadused ja sperma produktsiooni. Isamesilaste haudmekärje tarvitamine on efektiivne häiritud seksuaalfunktsiooni korral meestel ja meeste viljatuse korral, taastab sugutungi. Isamesilase piima tarvitamine stimuleerib munasarjade funktsiooni naistel, soodustab hormonaalse fooni ja reproduktiivse funktsiooni taastumist. Seega selgus, et isamesilaste haudmekärje homogenaat stimuleerib androgeenide tootmist meestel ja östrogeenide tootmist naistel.

Viidatud publikatsioonid puudutavad osteoporoosi raviotsuseid. Tehnikatasemest on teada, et osteoporoos võib naiste puhul olla östradiool-sõltuv. Võttes ülaltoodu kokku, ütlevad autorid, et tehnikataseme analüüs ei selgitanud välja mitte ühtegi otsust, mis viiks teatatud tehnilise tulemuse saavutamiseni - kehaomaste androgeenide, täpsemalt testosterooni taseme tõus veres naistel bioloogiliselt aktiivsete ainete, eriti isamesilaste haudmekärje kasutamisel.

Sealjuures tehti kindlaks, et entomoloogilise testosterooni toime erineb oluliselt eksogeense testosterooni toimest, näiteks testosteroonpropionaadi toimest, mille tarvitamine kahjustab naise tervist märkimisväärselt: maskuliinsus, akne, hääle madaldumine, ülemäärane karvakasv, kiilaspäisus ja kliitori suurenemine, tromboflebiit.

Võttes arvesse, et testosteroonpropionaadi lõhustab maks östrogeenideks, oleks eeldus, et isamesilaste haudmekärje entomoloogilise testosterooni lõhustab maks inimese testosterooniks, olnud ebaloogiline.

Lähem analoog kõnealuse leiutise kohasele rühmale on lahendus, mis on avaldatud EA14932, 29.04.2011. Viidatud lahenduses kirjeldatakse androgeenide taseme langusega seotud seisundite ravimist naistel, sealhulgas androgeeniretseptorite selektiivse modulaatori kasutamist.

Autorid on välja töötanud isamesilaste haudmekärje homogenaadil põhineva preparaadi pulbri, tablettide või kapslite kujul.

Autorid viisid läbi uuringu, et uurida loodud preparaadi mõju androgeenide defitsiidiga naiste hormonaalsele seisundile.

Materjal ja meetodid. 2009. aastast kuni 2013. aasta märtsini uuriti 72 naist vanuses 49-85 aastat. Uuringusse kaasamise kriteerium oli: ainult hormonaalselt ja kliiniliselt kinnitatud androgeenide defitsiidiga naised.

Jälgimine hõlmas objektiivset vaatlust, üldkliinilisi laboratoorseid uuringuid, samuti hormonaalseid uuringuid - üldtestosterooni ja suguhormoone siduva globuliini (SHBG) määramine.

Hormonaalne uuring viidi läbi immuunanalüsaatoriga Immulite 2000.

Kõik naised olid jagatud kahte võrreldavasse gruppi vanuse ja haiguse raskuse järgi: 1. grupp, 38 naist, said kõnealust preparaati suu kaudu (1 tbl 100 mg isamesilaste haudmekärge) 1 tbl hommikul ja öösel, kolmekuuliste kuuridena 3 korda aastas. 2. grupp (võrdlusgrupp) - 34 naist - sai platseebot kaks korda päevas, samasuguste kuuridena nagu esimene grupp.

Saadud andmete statistiline analüüs viidi läbi programmiga StatSoft (Windows XP). Kvantitatiivseid näitajaid kirjeldati keskmiste ja ruutkeskmiste kõrvalekalletena. Andmed esitati formaadis M ± m, kus M on aritmeetiline keskmine ja m on keskmine viga. Erinevused loeti statistiliselt oluliseks väärtusel p väiksem kui0,05.

Tulemused

Pärast ravi läbiviimist ilmnes kõnealust vahendit saanud grupil naistel meeleolu paranemine, aktiivsuse suurenemine, lihasjõu suurenemine, düsuuriliste häirete vähenemine, osteoporoosi aktiivsuse vähenemine.

Teise grupi naistel, kes said platseebot, ei kirjeldatud midagi esimeses grupis ilmnemist.

Hormonaalsete näitajate analüüsil on välja selgitatud, et kogutestosterooni kontsentratsioon uuritavate gruppide naistel enne ravi oli:

1. grupis 1,1 ± 0,4 nmol/1;

2. grupis 1,2 ± 0,5 nmol/1 (p suurem kui 0,05), võrdlusväärtused selles meetodis l,7-3,4 nmol/l

SHBG kontsentratsioon 1. ja 2. grupis oli enne ravi 64,3 ± 2,6 nmol/1 ja 62,8 ± 2,9 nmol/1 (P suurem kui 0,05).

Ravi korral kõnealuse vahendiga täheldati 9 kuu möödudes 29 patsiendil 37-st seisundi paranemist.

Laboratoorsete näitajate hindamisel ilmnes kogutestosterooni kontsentratsiooni tõus vereseerumis

algväärtuselt 1,1 ± 0,4 nmol/1 kuni 2,5 ± 0,6 nmol/1 (p väiksem kui0,05), SHBG kontsentratsioon alates 64,3 ± 2,6 nmol/1 kuni 115,0 ± 5,9 nmol/1 (p väiksem kui0,05). Teises, platseebot saanud grupis ei täheldatud positiivseid nihkeid testosterooni tasemes ja SHBG-taseme tõusu ei täheldatud mitte ühelgi patsiendil.

Läbiviidud uuringu tulemused näitavad selgelt, et kõnealuse preparaadi võtmine aitab kaasa androgeenide taseme normaliseerumisele naistel. See toob kaasa üldise enesetunde paranemise ja AD kliiniliste nähtude kadumise või vähenemise. Sellise efekti võib saavutada preparaadi võtmisel koguses 10 mg kuni 600 mg ööpäevas.

Saadud andmetest järeldub, et vananemisega kaasneb androgeenide hormonaalse staatuse langus, mis viib AD kliiniliste sümptomite ilmnemiseni.

Kirjandus:

4. Riggs B.L., Hodgson I.F., OTallon W.M. et ai. Auoride treatment on the fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 1990;322:802-809.

5. Kalinchenko S., Vishnevskiy E. L., Kõval A. N., Mskhalaya G. J., Saad F. Beneficial effects of testosterone administration on symptoms of the lower urinary tract in men with läte- onset hypogonadism: A pilot study // The Aging Male. 2008, vol. 11, Iss. 2: 57-61.

6. Mudali S., Dobs A. S., Ding J., Cauley J. A., Szklo M., Golden S. H. Endogenous postmenopausal hormones and serum lipids: the Atherosclerosis Risk in Communities Study // J Clin Endocrinol Metab, 2005, vol. 90, p. 1202-1209.

7. Nathorst-Boos J., Floter A., Jarcander-Rollf M. Treatment with percutaneous testosterone gel in postmenopausal women with decreased libido-effects on sexuality and psychological well-being // Maturitas, 2006, vol. 53, p. 11-18.

8. Riverra-Woll L. M., Papalia M., Davis S. R., Bürger H. G. Androgen insufficiency in women: diagnostic and therapeutic implications // Human Reproduction Update, 2004, vol. 10, No 5, p. 421-432.

Claims (3)

1. 1. Preparaat naistel esineva androgeenide defitsiidi ravimiseks, mis erineb selle poolest, et sisaldab isamesilaste haudmekärje homogenaati.
2. 2. Preparaat vastavalt punktile 1, mis on esitatud tablettide, kapslite ja pulbrite kujul.
3. 3. Meetod naistel esineva androgeenide defitsiidi ravimiseks, mis hõlmab punkti 1 kohase preparaadi manustamist koguses 10 mg kuni 600 mg ööpäevas.