EA030829B1 - Применение твердых аморфных частиц, содержащих бромид тиотропия и со-вещество, для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких - Google Patents
Применение твердых аморфных частиц, содержащих бромид тиотропия и со-вещество, для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких Download PDFInfo
- Publication number
- EA030829B1 EA030829B1 EA201500111A EA201500111A EA030829B1 EA 030829 B1 EA030829 B1 EA 030829B1 EA 201500111 A EA201500111 A EA 201500111A EA 201500111 A EA201500111 A EA 201500111A EA 030829 B1 EA030829 B1 EA 030829B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- solid
- use according
- dry powder
- bromide
- tiotropium bromide
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 49
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 8
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims abstract description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 6
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims abstract description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims abstract description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims abstract description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 17
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- -1 hydroxy-2thienylacetyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012191 relaxation of muscle Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению твердых аморфных частиц, содержащих однородную смесь бромида тиотропия и фармацевтически приемлемого твердого совещества, выбранного из группы, состоящей из декстрозы, фруктозы, глюкозамина, глюкозы, лактозы, маннита, мальтита, маннозы, сорбита, сахарозы, трегалозы, ксилита и их комбинаций, где все индивидуальные частицы состоят из бромида тиотропина и твердого совещества и имеют размер 1-10 мкм, для получения сухого порошка для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Description
Изобретение относится к применению твердых аморфных частиц, содержащих однородную смесь бромида тиотропия и фармацевтически приемлемого твердого совещества, выбранного из группы, состоящей из декстрозы, фруктозы, глюкозамина, глюкозы, лактозы, маннита, мальтита, маннозы, сорбита, сахарозы, трегалозы, ксилита и их комбинаций, где все индивидуальные частицы состоят из бромида тиотропина и твердого совещества и имеют размер 1-10 мкм, для получения сухого порошка для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
030829 Bl
Настоящее изобретение относиться к применению лекарственных средств для вдыхания, в частности к применению новой формы бромида тиотропина в твердом состоянии.
Бромид тиотропина имеет систематическое название (1а,2в,4в,7в)-7-[(гидроксиди-2тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониятрицикло [3.3.1.02,4]нонан и имеет следующую формулу:
Бромид тиотропина известен сам по себе и более подробно описан в ЕР 0418716.
Бромид тиотропина является известным антагонистом мускаринового рецептора и при местном использовании, главным образом, оказывает воздействие на М3 мускариновые рецепторы, расположенные в дыхательных путях, вызывая равномерное расслабление мышечной мускулатуры, оказывая, таким образом, эффект бронходилатации. Поэтому бромид тиотропина можно применять для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и астмы.
Были предприняты попытки получить устойчивые простые в обращении образцы бромида тиотропина в твердом агрегатном состоянии для использования в качестве лекарственного средства для вдыхания, которые имели переменный успех. В патенте ЕР 1468998 описывается получение кристаллического моногидрата бромида тиотропина. В патентах ЕР 1401445 и ЕР 1682542 описывается получение ангидридной формы кристаллического хлорида тиотропина. В патенте ЕР 1487832 описывается получение кристаллического микронисата бромида тиотропина. В патенте US 2005/0676760 описывается получение кристаллических образцов хлорида тиотропина, полученных из ангидрата, сольвата метанола, сольвата ТГФ, сольвата 1,4-диоксана, сольвата диметилформамида, сольвата смеси хлорида метилена и метилэтилкетона. Аналогично в патенте US 2005/0676807 описывается получение кристаллических образцов бромида тиотропина, полученных из ангидрата, сольвата 1,4-диоксана, сольвата этанола, сольвата метанола, сольвата анизола, сольвата н-бутанола, сольвата Ν,Ν-диметилформамида, сольвата изопропанола, сольвата 1,2-пропандиола, сольвата пиридина, сольвата третичного бутанола, сольвата тетрагидрофурана и сольвата тетрагидропирана.
Однако в уровне техники существует необходимость получения образцов в твердом кристаллическом состоянии, которые являются устойчивыми, в частности, к влаге, и простыми в обращении.
Соответственно данное изобретение описывает твердые аморфные частицы, представляющие собой однородную смесь бромида тиотропина и фармацевтически приемлемого твердого совещества с температурой перехода в стеклообразное состояние по меньшей мере -50°С.
Данное изобретение, следовательно, описывает новую форму бромида тиотропина в твердом состоянии. Частицы являются однородной смесью бромида тиотропина и твердого совещества, определяемого температурой перехода в стеклообразное состояние, такого как сахар, производное сахара или его комбинация. То есть в основном все индивидуальные частицы состоят из бромида тиотропина и твердого совещества. Предпочтительно частицы состоят, по существу, из бромида тиотропина и твердого совещества. Это относится, главным образом, ко всем частицам, потому что вполне допустимо со статистической точки зрения, что небольшое количество частиц может состоять только из твердого совещества, если такие частицы растворяются в отсутствии бромида тиотропина.
В настоящем изобретении частицы бромида тиотропина находятся в аморфном твердом состоянии, то есть представляют собой стекло. Таким образом, частицы являются твердым веществом, в котором отсутствует дальний порядок в расположении молекул. Аморфное твердое вещество получают путем быстрого охлаждения водного раствора компонентов твердой фазы, таким образом, что твердое вещество образуется до того, как молекулы могут кристаллизоваться в более термодинамически выгодное кристаллическое состояние.
Твердые частицы данного изобретения устойчивы и не абсорбируют воду даже при высокой влажности. Это является важным свойством для лекарственного средства для вдыхания, особенно если оно выпускается в виде порошка. Кроме того, твердое со-вещество добавляет объема активным составляющим. Бромид тиотропина является сильнодействующим веществом, доза которого обычно составляет 18 мг, считая на количество тиотропина. Такие малые количества активных составляющих могут затруднять работу с ними и препятствовать точным дозировкам. Однако добавление твердого совещества позволяет облегчить работу и производить более точные измерения активного компонента.
Твердое совещество, используемое в частицах, должно быть фармацевтически приемлемым, что имеет стандартное значение в технике, а именно его можно вводить в состав лекарственного средства. То есть твердое совещество будет нетоксичным, рассасывающимся и биосовместимым. В идеале оно будет физико-химически устойчиво и негигроскопично.
- 1 030829
Твердое совещество должно также иметь температуру перехода в стеклообразное состояние по меньшей мере -50°С, более предпочтительно по меньшей мере -25°С и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0°С. Этот нижний предел температуры перехода в стеклообразное состояние гарантирует, что аморфное (то есть стеклообразное) состояние устойчиво при температуре окружающей среды (то есть 20°С), а что более важно при повышенных температурах, воздействию которых может подвергаться данное лекарственное средство при хранении, например, 50°С или выше и даже 75°С и выше. Понятие устойчивый означает, что вещество в аморфном состоянии не кристаллизуется или же не разрушается. Верхний предел температуры перехода в стеклообразное состояние менее значителен и ограничивается только практическими аспектами процесса лиофилизации и существующими твердыми совеществами.
Предпочтительно, чтобы твердое совещество было растворимо в воде, и желательно, чтобы растворимость в воде была по меньшей мере 20 мг на 100 мл при 20°С, более предпочтительно по меньшей мере 50 мг на 100 мл при 20°С, а лучше всего, если 80 мг на 100 мл.
Твердое совещество, используемое в частицах настоящего изобретения, - это обычно сахар, или его производное, или его комбинация. Производное может быть полиолом сахара или аминосахаром. Сахара, спирты сахаров и аминосахара хорошо известны в технике, и настоящее изобретение не ограничивается каким-то отдельным сахаром, спиртом сахара или аминосахаром. Любой сахар, спирт сахара или аминосахар, который способен образовывать аморфное твердое вещество в присутствии бромида тиотропина, может быть использован. Желательно, чтобы сахар был моно- или дисахаридом или производным моноили дисахарида. Спирт сахара - это сахар, в котором по меньшей мере одна из карбонильных групп (альдегидная или кетонная) восстановлена до спирта (первичного или вторичного спирта). В технике полиолы сахара иногда относят к спиртам сахара. Аминосахар - это сахар, в котором по крайней мере одна из гидроксильных групп замещена на аминогруппу. Конкретными примерами сахаров, используемых в настоящем изобретении, являются декстроза, фруктоза, глюкоза, лактоза, манноза, сахароза, трегалоза. В частности, наиболее предпочтительными сахарами являются глюкоза, лактоза, манноза, сахароза и трегалоза. Конкретными примерами спиртов сахаров, используемых в данном изобретении, являются маннит, малтит, сорбит и ксилит. Наиболее предпочтительным спиртом сахара является маннит. Наиболее предпочтительным спиртом сахара с аминогруппой является глюкозамин.
Другими примерами подходящих твердых совеществ являются PEG, HMPC и PLG.
Твердые аморфные частицы настоящего изобретения можно получить путем лиофилизации (высушивание путем замораживания) водного раствора бромида тиотропина и сахара и/или производного сахара. Следовательно, настоящее изобретение предоставляет способ получения твердых аморфных частиц бромида тиотропина, заключающийся в лиофилизации водного раствора бромида тиотропина с сахаром и/или со спиртом сахара. Предпочтительно, чтобы водный раствор получался путем образования водного раствора сахара и/или производного сахара с последующим растворением в нем бромида тиотропина и произвольным созданием рН среды в интервале от 4 до 6. Далее процесс может заключатся в измельчении частиц.
Водный раствор можно легко приготовить путем растворения компонентов в воде или в смеси воды и растворимого в воде фармацевтически приемлемого твердого совещества. Подходящим сорастворителем является спирт, предпочтительно метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, третичный бутанол, изобутанол или его комбинации. В наиболее предпочтительном варианте твердое совещество, то есть сахар и/или его производное, добавляется к водному растворителю, и раствор произвольно нагревается для того, чтобы растворить твердое совещество. Как только оно растворилось, водному раствору дают остыть, чтобы получился перенасыщенный раствор. И затем туда добавляется бромид тиотропина. Получающийся раствор может быть профильтрован, а рН можно довести до требуемого значения. Предпочтительное значение рН среды лежит в интервале от 4 до 6.
Этот раствор затем лиофилизируют, используя стандартные методики, имеющиеся в технике. Обычно процесс лиофилизации состоит из трех стадий, а именно замораживание, первичное высушивание и вторичное высушивание.
Стадию замораживания можно проводить в морозильной камере с оболочкой, помещая водный раствор в колбу для замораживания-высушивания и вращая колбу в охлажденной бане, например, путем механического охлаждения сухим льдом или жидким азотом. В качестве альтернативы стадия замораживания может быть проведена, используя аппарат для замораживания-высушивания. В аппарате для замораживания-высушивания мельчайшие капли водного раствора разбрызгиваются на хладагент, например жидкий азот. Аппарат для замораживания-высушивания предпочтительно использовать для промышленного получения вещества.
Во время первой стадии высушивания давление снижается и подводится достаточное количество тепла для того, чтобы вещество сублимировало из водного раствора. Вторая стадия высушивания может быть использована, если необходимо сублимировать молекулы растворителя, которые адсорбировались во время стадии замораживания.
Желательно, чтобы средний диаметр крупиц твердых аморфных частиц настоящего изобретения был 1-10 мкм, а еще предпочтительнее 1-5 мкм. Размер крупиц частиц, которые приведены здесь, является аэродинамическим размером частицы (см. работу J.P. Mitchell и M.W. Nagel Particle size analysis of
- 2 030829 aerosols from medicinal inhalers KONA № 22 (2004) 32 для более подробной информации по измерению размеров частиц). Нужный размер частицы может быть получен путем лиофилизации, описанной выше, хотя дальнейшая микронизация может быть осуществлена путем измельчения в дробилке, например, в воздушно-струйной, шаровой или вибраторной дробилке путем просеивания, кристаллизации, высушивания разбрызгиванием или дальнейшей лиофилизации.
Данное изобретение относится к применению твердых аморфных частиц, получаемых описанным выше способом. Частицы, полученные таким способом, характеризуются однородной смесью бромида тиотропина и твердого совещества, например сахара и/или производного сахара.
Весовое соотношение бромида тиотропина к сахару и/или спирту сахара в частицах варьируется от 1:1 до 1:1000, предпочтительно от 1:10 до 1:500 (измеренное как свойство основного материала).
Данное изобретение также относится к применению твердых аморфных частиц для вдыхания, содержащему частицы, описанные здесь, и один или более фармацевтических приемлемых наполнителей. Такими фармацевтическими приемлемыми наполнителями являются носители, включая разжижители, пропелленты, поверхностно-активные вещества, и вкусовые добавки (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., PA 1990 и Remington: The Science and practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 1995). Фармацевтическая композиция может быть сухим порошком для ингалятора на сухом порошке, в котором один или большее количество фармакологически допустимых наполнителей содержит инертный носитель или аэрозоль для ингалятора с дозатором под давлением, в котором один или большее количество фармакологически допустимых наполнителей содержит пропеллент.
Примерами сыпучих носителей для приготовления сухого порошка для вдыхания являются лактоза, глюкоза или натрия гликолят крахмала, предпочтительно лактоза, а более предпочтительно моногидрат альфа-лактозы. В общем, размер частиц носителя должен быть таким, чтобы он мог переноситься воздушным потоком, но не осаждаться на основных участках легкого. Соответственно носителю лучше иметь средний размер частиц, равный 40 мкм и более, еще лучше, если частицы носителя имеют VMD 50-250 мкм. Размер частиц может быть определен, используя лазерное рассеивание (Sympatec Gmbh, Claasthal-Zellerfeld, Germany).
Состав сухого порошка может быть измерен и заложен в капсулы, например капсулы желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы, так, чтобы капсула содержала единичную дозу активного вещества. Когда сухой порошок находиться в капсуле, содержащей единичную дозу активного вещества, общее количество смеси будет зависеть от размера капсул и характеристик ингаляторного устройства, с которым используются данные капсулы. Однако типичными примерами общей массы наполнения капсулы сухим порошком являются 1-25 мг.
Соответственно состав сухого порошка согласно изобретению может быть приготовлен в емкости ингалятора с мультидозами сухого порошка (МДПИ), например, тип, описанный в WO 92/10229. Такие ингаляторы состоят из корпуса, дозаторной камеры, насадки и лекарственного средства.
Частицы данного изобретения могут быть изготовлены в виде аэрозоля. Примерами сжатого газа в аэрозольном баллончике для подбора состава аэрозоля являются HFA134a, HFA227 или их смесь (см. ЕР 0372777, ЕР 066525 и WO 98/05302 для более подробной информации о подборах состава для аэрозолей). Ингаляторы этого типа с дозаторами под давлением обычно состоят из корпуса, насадки и баллона, содержащего лекарственное средство, как описано в упомянутых выше работах.
Настоящее изобретение теперь будет описано, ссылаясь на следующие примеры, которыми не следует ограничиваться.
Примеры
Пример 1.
Лактозу добавляют к воде, и раствор нагревают для того, чтобы растворилась лактоза. Как только она растворилась, водный раствор охлаждают, чтобы получился перенасыщенный раствор. Бромид тиотропина добавляют таким образом, чтобы соотношение лактозы и бромида тиотропина составляло 100 вес. ч. лактозы на 1 вес. ч. бромида тиотропина. Смесь подвергают ультразвуковой обработке для растворения бромида тиотропина. Полученный раствор пропускают через бумажный фильтр, и рН доводят до 5.
Затем раствор переносят в круглодонную колбу, и колба помещается в жидкий азот. Колбу вращают таким образом, чтобы внутренняя стенка колбы покрылась тонким слоем твердого вещества. Затем колбу подвергают воздействию вакуума при температуре -20°С в течение 24 ч, чтобы получить легкие мелкокристаллические частицы. Эти частицы собирают и измельчают для того, чтобы они были пригодны для ингаляции.
Пример 2.
Водный раствор бромида тиотропина и лактозы готовят как описано в примере 1. Раствор помещают в сушилку-замораживатель, которая распыляет небольшие капли (порядка 10 нм) в жидкий азот. Частицы собирают и помещают в вакуумный холодильник на 24 ч. Полученные частицы пригодны для ингаляции и их не нужно измельчать. Однако по желанию частицы можно измельчить.
Пример 3.
- 3 030829
Лекарственное средство для вдыхания получают путем смешения частиц, полученных в примере 1 или 2, и крупнокристаллической лактозы, используя методику, описанную, напимер, в WO 2004/017942.
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение твердых аморфных частиц, содержащих однородную смесь бромида тиотропия и фармацевтически приемлемого твердого совещества, выбранного из группы, состоящей из декстрозы, фруктозы, глюкозамина, глюкозы, лактозы, маннита, мальтита, маннозы, сорбита, сахарозы, трегалозы, ксилита и их комбинаций, где все индивидуальные частицы состоят из бромида тиотропина и твердого совещества и имеют размер 1-10 мкм, для получения сухого порошка для лечения астмы.
- 2. Применение твердых аморфных частиц, содержащих однородную смесь бромида тиотропия и фармацевтически приемлемого твердого совещества, выбранного из группы, состоящей из декстрозы, фруктозы, глюкозамина, глюкозы, лактозы, маннита, мальтита, маннозы, сорбита, сахарозы, трегалозы, ксилита и их комбинаций, где все индивидуальные частицы состоят из бромида тиотропина и твердого совещества и имеют размер 1-10 мкм, для получения сухого порошка для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
- 3. Применение по п.1 или 2, где твердое совещество имеет растворимость не меньше 20 мг на 100 мл при 20°С.
- 4. Применение по п.1 или 2, где твердое совещество выбирают из глюкозы, лактозы, маннита, маннозы, сахарозы, трегалозы и их комбинаций.
- 5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где весовое соотношение бромида тиотропия и твердого совещества находится в интервале от 1:1 до 1:1000.
- 6. Применение по п.5, где весовое соотношение бромида тиотропия к твердому совеществу составляет от 1:10 до 1:500.
- 7. Применение по п. 1 или 2, где твердые аморфные частицы, содержащие однородную смесь бромида тиотропия и фармацевтически приемлемого твердого совещества, получают способом, включающим лиофилизацию водного раствора бромида тиотропия вместе с растворенным фармацевтически приемлемым твердым совеществом, выбранным из декстрозы, фруктозы, глюкозамина, глюкозы, лактозы, маннита, мальтита, маннозы, сорбита, сахароза, трегалозы, ксилола.
- 8. Применение по п.1 или 2, где один или более фармацевтически приемлемый эксципиент включает инертный носитель.
- 9. Применение по п.8, где инертный носитель выбирают из лактозы, глюкозы, натрия гликолят крахмала или их смесей.
- 10. Применение по п.1 или 2, где сухой порошок имеет аэрозольную форму и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов содержит пропеллент.
- 11. Применение по п.1 или 2, где сухой порошок представлен в капсуле для ингаляций.
- 12. Применение по п.1 или 2, где сухой порошок представлен в ингаляторе, включающем в себя корпус, дозирующую камеру, насадку и указанный сухой порошок.
- 13. Применение по п.12, где ингалятор представляет собой ингалятор с дозатором под давлением, включающий в себя корпус, насадку и емкость, содержащую указанный сухой порошок.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95882307P | 2007-07-09 | 2007-07-09 | |
| GBGB0716026.0A GB0716026D0 (en) | 2007-08-16 | 2007-08-16 | An inhalable medicament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201500111A1 EA201500111A1 (ru) | 2015-10-30 |
| EA030829B1 true EA030829B1 (ru) | 2018-10-31 |
Family
ID=38566522
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201070115A EA020968B1 (ru) | 2007-07-09 | 2008-07-03 | Ингаляторное лекарственное средство |
| EA201500111A EA030829B1 (ru) | 2007-07-09 | 2008-07-03 | Применение твердых аморфных частиц, содержащих бромид тиотропия и со-вещество, для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201070115A EA020968B1 (ru) | 2007-07-09 | 2008-07-03 | Ингаляторное лекарственное средство |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8759369B2 (ru) |
| EP (1) | EP2175838B2 (ru) |
| JP (1) | JP5552049B2 (ru) |
| KR (1) | KR101542632B1 (ru) |
| CN (1) | CN101754749B (ru) |
| BR (1) | BRPI0813564A2 (ru) |
| CA (1) | CA2692606C (ru) |
| CY (1) | CY1115937T1 (ru) |
| DK (1) | DK2175838T4 (ru) |
| EA (2) | EA020968B1 (ru) |
| ES (1) | ES2526647T5 (ru) |
| GB (1) | GB0716026D0 (ru) |
| HR (1) | HRP20141175T4 (ru) |
| IL (2) | IL203180A (ru) |
| MX (1) | MX2010000315A (ru) |
| PL (1) | PL2175838T5 (ru) |
| PT (1) | PT2175838E (ru) |
| RS (1) | RS53784B2 (ru) |
| SI (1) | SI2175838T2 (ru) |
| WO (1) | WO2009007687A2 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1697035B1 (en) * | 2003-12-22 | 2017-11-15 | Warren H. Finlay | Powder formation by atmospheric spray-freeze drying |
| EP1925295A1 (de) * | 2006-11-22 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum |
| EP2534958A1 (en) | 2007-12-14 | 2012-12-19 | AeroDesigns, Inc | Delivering aerosolizable food products |
| GB0801876D0 (en) * | 2008-02-01 | 2008-03-12 | Vectura Group Plc | Suspension formulations |
| EP2172190A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| US8834931B2 (en) | 2009-12-25 | 2014-09-16 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| EP2705838A1 (en) * | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Xspray Microparticles Ab | Tiotropium preparations |
| CN103110584A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-05-22 | 青岛大学 | 一种噻托溴铵粉雾剂及其制备方法 |
| HK1221175A1 (zh) | 2013-04-01 | 2017-05-26 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | 噻托溴铵乾粉 |
| EP2913332A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| GB201409603D0 (en) * | 2014-05-30 | 2014-07-16 | Teva Pharmaceuticals Europ B V | An inhalable medicament |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| KR101728116B1 (ko) * | 2015-11-03 | 2017-04-18 | 한미약품 주식회사 | 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물 |
| US20240058538A1 (en) * | 2022-08-16 | 2024-02-22 | Kaleo, Inc. | Devices and methods for delivering reconstituted medicaments |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000028979A1 (de) * | 1998-11-13 | 2000-05-25 | Jago Research Ag | Trockenpulver zur inhalation |
| WO2002030928A1 (de) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
| EP1508330A1 (de) * | 2001-06-01 | 2005-02-23 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Inhalationskapseln |
| WO2007075858A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Sicor Inc. | Novel forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| EP1923393A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Crystalline form of tiotropium bromide and urea |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| GB9027234D0 (en) * | 1990-12-15 | 1991-02-06 | Harris Pharma Ltd | An inhalation device |
| IL104068A (en) * | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Surfactant-free pharmaceutical aerosol formulation comprising 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propane as propellant |
| ATE128350T1 (de) | 1991-12-12 | 1995-10-15 | Glaxo Group Ltd | Pharmazeutische aerosolformulierung. |
| US6258341B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
| US6309671B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| JP4691298B2 (ja) | 1999-10-12 | 2011-06-01 | 科研製薬株式会社 | 粉末吸入用製剤及びその製造方法 |
| OA12522A (en) | 2000-10-12 | 2006-05-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel tiotropium-containing inhalation powder. |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US6608055B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| RS50441B (sr) | 2001-06-22 | 2010-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. | Kristalni antiholinergik, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena u proizvodnji leka |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| GB0219511D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| DE10339197A1 (de) * | 2003-08-22 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität |
| EP1699435A4 (en) * | 2003-09-18 | 2009-05-20 | Norton Healthcare Ltd | PARTICLE |
| HRP20100029T1 (hr) | 2003-11-03 | 2010-02-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novi kristalinični anhidrid s antiholinergičkim učinkom |
| US7968717B2 (en) | 2003-11-03 | 2011-06-28 | Boehringer Ingelhein International Gmbh | Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy |
| SE0303570L (sv) | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| CN1270709C (zh) * | 2004-01-19 | 2006-08-23 | 复旦大学 | 一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备方法 |
| AU2005221151A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-22 | Arriva Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor |
| CN1593414A (zh) * | 2004-07-02 | 2005-03-16 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法 |
| ES2393794T3 (es) | 2005-05-02 | 2012-12-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio |
| JP2008540367A (ja) | 2005-05-02 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規結晶性臭化チオトロピウム |
| NZ564697A (en) | 2005-06-15 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
-
2007
- 2007-08-16 GB GBGB0716026.0A patent/GB0716026D0/en not_active Ceased
-
2008
- 2008-07-03 PL PL08775842T patent/PL2175838T5/pl unknown
- 2008-07-03 EA EA201070115A patent/EA020968B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-03 KR KR1020107002911A patent/KR101542632B1/ko active Active
- 2008-07-03 MX MX2010000315A patent/MX2010000315A/es active IP Right Grant
- 2008-07-03 CN CN200880023636.0A patent/CN101754749B/zh active Active
- 2008-07-03 EP EP08775842.1A patent/EP2175838B2/en active Active
- 2008-07-03 JP JP2010515588A patent/JP5552049B2/ja active Active
- 2008-07-03 EA EA201500111A patent/EA030829B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-03 DK DK08775842.1T patent/DK2175838T4/en active
- 2008-07-03 ES ES08775842.1T patent/ES2526647T5/es active Active
- 2008-07-03 RS RS20140699A patent/RS53784B2/sr unknown
- 2008-07-03 CA CA2692606A patent/CA2692606C/en active Active
- 2008-07-03 US US12/668,546 patent/US8759369B2/en active Active
- 2008-07-03 HR HRP20141175TT patent/HRP20141175T4/hr unknown
- 2008-07-03 BR BRPI0813564-9A patent/BRPI0813564A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-07-03 PT PT87758421T patent/PT2175838E/pt unknown
- 2008-07-03 SI SI200831348T patent/SI2175838T2/sl unknown
- 2008-07-03 WO PCT/GB2008/002294 patent/WO2009007687A2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-01-06 IL IL203180A patent/IL203180A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-01-09 US US14/151,172 patent/US20140127304A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-12 CY CY20141101038T patent/CY1115937T1/el unknown
- 2014-12-18 IL IL236360A patent/IL236360A0/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-02-12 US US14/620,929 patent/US20150150808A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000028979A1 (de) * | 1998-11-13 | 2000-05-25 | Jago Research Ag | Trockenpulver zur inhalation |
| WO2002030928A1 (de) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
| EP1508330A1 (de) * | 2001-06-01 | 2005-02-23 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Inhalationskapseln |
| WO2007075858A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Sicor Inc. | Novel forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| EP1923393A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Crystalline form of tiotropium bromide and urea |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MALCOLMSON R J, EMBLETON J K: "DRY POWDER FORMULATIONS FOR PULMONARY DELIVERY", PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY TODAY, ELSEVIER TRENDS JOURNALS, CAMBRIDGE,, GB, vol. 01, no. 09, 1 December 1998 (1998-12-01), GB, pages 394 - 398, XP001205507, ISSN: 1461-5347, DOI: 10.1016/S1461-5347(98)00099-6 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA030829B1 (ru) | Применение твердых аморфных частиц, содержащих бромид тиотропия и со-вещество, для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких | |
| US12226404B2 (en) | Methods for making compositions for pulmonary administration | |
| US6517860B1 (en) | Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery | |
| KR100743404B1 (ko) | 폴리엔 항균제의 폐 전달 | |
| KR20080105174A (ko) | 약물 미립자 | |
| KR102356120B1 (ko) | 다중 약물 취성 매트릭스 조성물 | |
| WO2010102066A1 (en) | Dextran polymer powder for inhalation administration of pharmaceuticals | |
| HRP20040855A2 (en) | Micronized crystalline tiotropium bromide | |
| WO2015181360A1 (en) | An inhalable medicament | |
| EP2897955B1 (en) | New tiotropium bromide crystalline form | |
| HK1141250B (en) | An inhalable medicament containing amorphous tiotropium bromide | |
| HK1141250A (en) | An inhalable medicament containing amorphous tiotropium bromide | |
| Moon et al. | Thin-Film Freeze-Drying Process for Versatile Particles for Inhalation Drug Delivery | |
| RU2823554C1 (ru) | Новые частицы носителя для сухих порошковых составов для ингаляции | |
| RU2795231C2 (ru) | Новые частицы носителя для сухих порошковых составов для ингаляции | |
| Moon et al. | and Robert O. Williams III1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |