[go: up one dir, main page]

EA030824B1 - ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ АКТИВАТОРЫ hERG - Google Patents

ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ АКТИВАТОРЫ hERG Download PDF

Info

Publication number
EA030824B1
EA030824B1 EA201692090A EA201692090A EA030824B1 EA 030824 B1 EA030824 B1 EA 030824B1 EA 201692090 A EA201692090 A EA 201692090A EA 201692090 A EA201692090 A EA 201692090A EA 030824 B1 EA030824 B1 EA 030824B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
benzofuran
tetrazol
aniline
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
EA201692090A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692090A1 (ru
Inventor
Грегори Рэймонд Бебернитц
Эмма Коди
Роберт Фрэнси Дэй
Таджешь Джейпракаш Пател
Мин Цянь
Льюис Уайтхед
Томас Забава
Фредерик Зекри
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201692090A1 publication Critical patent/EA201692090A1/ru
Publication of EA030824B1 publication Critical patent/EA030824B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в котором R, R, X и Rопределяют в сущности настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли;способу получения соединений по настоящему изобретению и их терапевтическому применению. Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации фармакологически активных агентов и фармацевтической композиции.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в котором R1, R2, X и R3 определяют в сущности настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли;
R2
V- R1 (I) о7 способу получения соединений по настоящему изобретению и их терапевтическому применению. Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации фармакологически активных агентов и фармацевтической композиции.
Уровень техники настоящего изобретения
Координированная сердечная сократимость обуславливается электрическими изменениями, которые возникают в кардиомиоцитах. Сердечный импульс или потенциал действия определяется последовательным открытием и закрытием мембранных ионных каналов, которые регулируют токи деполяризации (в основном Na+ и Ca++) и реполяризации (в основном K+) (Nerbonne и Kass, 2005). Генетические дефекты, приводящие в результате к нарушению функционирования данных каналов, и связанные с ними ионные токи могут приводить к нарушениям сердечного ритма, обычно описываемым как сердечная каналопатия (Webster и Berul, 2013). Наследственные мутации ионных каналов сердца, приводящие в результате к усилению или потери функционирования каналов, могут изменять артериальный и вентрикулярный потенциал действия и вызывать различные аритмические синдромы, включая синдром удлиненного интервала QT (LQTS), синдром укороченного интервала QT, синдром Бругады и наследственные фибрилляции предсердий (Giudicessi и Ackerman, 2012). Удлинение интервала QT, вызванное нарушением сердечной реполяризации, связано с повышенным риском возникновения угрожающей жизни тахиаритмии. На настоящий момент обнаружено 16 генов, связанных с LQTS с различными признаками и симптомами, в зависимости от задействованного локуса. Большинство случаев имеет мутации в генах KCNQ1 (LQT1), KCNH2 (LQT2) и SCN5A (LQT3) (Schwartz et al., 2013).
Сердечная реполяризация в основном опосредована медленным компонентом выпрямляющего калиевого тока IKs (KCNQ1) и быстрым компонентом выпрямляющего калиевого тока IKr (KCNH2), проводимыми каналами hERG (Sanguined! и Tristani-Firouzi, 2006). Нарушение или потеря функции K+ каналов задерживает сердечную реполяризацию, приводит к чрезмерно продолжительному потенциалу действия и связанному с ним QT интервалу на электрокардиограмме и предрасполагает пораженных пациентов к высокому риску развития аритмии типа пируэтная желудочковая тахикардия и внезапной сердечной смерти (Ravens и Cerbai, 2008). Синдром Жервелла-Ланге-Нильсена (JLN) представляет собой редкую причину LQTS, характеризующийся глухотой, сильным удлинением QT и летальной аритмией (Crotti et al., 2008). Большинство пациентов погибает от данного заболевания, будучи детьми в возрасте до 10 лет, несмотря на инвазивные способы лечения, включающие модификацию поведения, бетаблокаторы, дефибрилляторы и симпатэктомию. Данный синдром вызван гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в генах KCNQ1 и KCNE1, которые отвечают за выпрямляющий реполяризующий ток IKs (Crotti et al., 2008). Приобретенный LQTS часто наблюдают на фоне структурного или функционального сердечного заболевания, такого как ишемическая или диабетическая кардиомиопатия. Измененный субстрат при коронарной болезни сердца (ишемия или рубец) может снижать порог для следовой деполяризации. Таким образом, при данных заболеваниях может отягчаться субклиническое нарушение IKs со связанным с ним снижением резерва реполяризации.
Активаторы каналов hERG, описанные в литературе, включают NS1643, NS3623, RPR260243, PD118057, PD307243, ICA105574, A935142 и KBI30015 (Zhou et al., 2011). Данные соединения действуют изменением активации, инактивации и дезактивации каналов (Perry et al., 2010). Предполагается, что фармакологическая активация каналов hERG K+ будет нормализовывать интервал QT, функционально облегчать субстрат аритмии и затем облегчать сердечную аритмию у пациентов с врожденным или приобретенным LQTS. Данный подход, будет, по-видимому, эффективным при LQTS, являющимся результатом мутаций в генах, отличных от KCNQ1, поскольку он направлен на изменение самого QT, а не специфических генетических дефектов. Активаторы каналов hERG могут также функционировать в качестве общих антиаритмических средств, поскольку они, как сообщается, снижают электрическую гетерогенность в сердечной мышце и, посредством этого, снижают возможность повторного входа возбуждения (Grunnet et al., 2008). Таким образом, настоящее изобретение относится к активаторам hERG, пригодным в качестве лекарственных средств для лечения генетических или приобретенных синдромов удлиненного интервала QT и в качестве нового класса агентов для лечения аритмии другой этиологии.
- 1 030824
1. Nerbonne JM, Kass RS. Molecular physiology of cardiac repolarization. Physiol Rev. 2005;85:1205-53.
2. Webster G, Berul CI. An update on channelopathies: from mechanisms to management. Circulation. 2013;127:126-40.
3. Giudicessi, J. R. & Ackerman, M. J. Potassium-channel mutations and cardiac arrhythmias-diagnosis and therapy. Nat
Rev Cardiol. 2012;9:319-32.
4. Schwartz PJ, Ackerman MJ, George AL Jr, Wilde AA.
Impact of Genetics on the Clinical Management of Channelopathies. J Am Coll Cardiol. 2013 May 15 (Epub ahead of print)
5. Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature. 2006;440:463-9.
6. Ravens U, Cerbai E. Role of potassium currents in cardiac arrhythmias. Europace. 2008;10:1133-7.
7. Crotti L, Celano G, Dagradi F, Schwartz PJ. Congenital long QT syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2008,-3:18.
8. Zhou PZ, Babcock J, Liu LQ, Li M, Gao ZB. Activation of human ether-a-go-go related gene (hERG) potassium channels by small molecules. Acta Pharmacol Sin. 2011;32:781-8.
9. Perry M, Sanguinetti M, Mitcheson J. Revealing the structural basis of action of hERG potassium channel activators and blockers. J Physiol. 2010;588(Pt 17):3157-67.
10. Grunnet M, Hansen RS, Olesen SP. hERGl channel activators: a new anti-arrhythmic principle. Prog Biophys Mol Biol. 2008;98:347-62.
Сущность настоящего изобретения
Существует необходимость в новых соединениях, которые активируют hERG. Настоящее изобретение относится к соединениям, их солям, их фармацевтическим составам и комбинациям, где соединения представляют собой активаторы hERG. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения, предотвращения или облегчения заболеваний, связанных с hERG, включающим введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества модулятора hERG (например, соединения по настоящему изобретению).
Различные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в настоящем изобретении. Ясно, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно комбинировать с другими указанными признаками, обеспечивая дополнительные варианты осуществления.
В пределах определенных аспектов модуляторы hERG, относящиеся к настоящему изобретению, представляют собой соединения формулы I и их соли
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения согласно определению формулы (I) или ее подформул и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения, предотвращения или облегчения заболевания, связанного с hERG, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества модулятора hERG формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции.
Подробное описание настоящего изобретения
Как отмечалось выше, настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность hERG. Данные соединения можно применять in vitro или in vivo, модулируя hERG активность в ряде контекстов.
В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, которые модулируют активность hERG. Соединения формулы I представлены структурой формулы (I) или их соли
- 2 030824
где
R1 выбран из CO2H и тетразола и R2 выбран из H, галогена, (С1-С4)алкила и замещенного галогеном (С1-С4)алкила; или R1 представляет собой H и R2 представляет собой CO2H или тетразол;
X выбран из H, галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, NR8R9 и замещенного галогеном (C1С4)алкила;
R8 выбран из H и (C1-C4)алкила;
R9 выбран из H и (C1-C4)алкила;
R3 представляет собой
ИЛИ
где R3a выбран из H, (C1-C4)алкила и замещенного галогеном (C1-C4)алкила;
R3b выбран из H и (C1-C4)алкила, или взятый вместе с R3a образует 3-7-членный насыщенный циклоалкил или 3-7-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O, S или N;
R3c выбран из H и CH3;
R3d выбран из H и CH3;
R4 выбран из
где пунктирная линия показывает место присоединения;
R5 выбран из H и CH3;
R6 независимо выбран из галогена, нитрила, (C1-C4)алкила, замещенного галогеном (C1-C4)алкила, замещенного нитрилом (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, замещенного галогеном (C1-C4)алкокси, замещенного нитрилом (C1-C4)алкокси, (C2-C4)алкилена, N-ацетила, трифторацетила, (C1-C4)алкилтио, замещенного галогеном тио, замещенного галогеном (C1-C4)алкилтио, (C3-C6)циклоалкила, замещенного метиламином (C1-C4)алкила, замещенного диметиламином (C1-C4)алкила, замещенного галогеном (C1C4)гидроксиалкила, 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из O, S или N, и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, каждый независимо выбран из
- 3 030824
O, N или S, где указанный гетероцикл или гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, каждый независимо выбран из (C1-C4)алкила, галогена, гидроксила, амино и (C1-C4)алкокси;
R7 выбран из H и галогена;
n равен 1, 2 или 3 и m равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно одному из предшествующих вариантов осуществления, где R1 представляет собой тетразол.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно одному из предшествующих вариантов осуществления, где R2 представляет собой водород.
В третьем варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение согласно первому или второму варианту осуществления или его соль, где соединение имеет формулу (II)
В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение согласно любому из первого-третьего вариантов осуществления или его соль, где соединение имеет формулу (III)
(III)·
В пятом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение по любому из первого-третьего вариантов осуществления или его соль, где соединение имеет формулу (IV)
В шестом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение согласно любому из первого-четвертого вариантов осуществления или его соль, где соединение имеет формулу (V)
R2
(V)
В седьмом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение согласно любому из первого-четвертого или шестого вариантов осуществления или его соль, где соединение имеет формулу (VI)
R2
R6 (VI);
где R2 выбран из H, CH3 или CF3; X выбран из H, галогена, (С^С^алкила, (СгС4)алкокси, замещен- 4 030824 ного галогеном (С1-С4)алкила; R6 независимо выбран из галогена, (С1-С4)алкила, замещенного галогеном (С1-С4)алкила, (СрС4)алкокси, замещенного галогеном (СрС4)алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение согласно любому из первого или второго вариантов осуществления или его соль, где соединение имеет формулу (VII)
(VII).
В девятом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение согласно любому из первого, второго или шестого вариантов осуществления или его соль, где соединение имеет формулу (VIII)
X (VIII).
В десятом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение согласно любому из первого, второго или шестого вариантов осуществления или его соль, где соединение имеет формулу (IX)
В одиннадцатом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение или его соль, согласно любому из первого-десятого вариантов осуществления, где X выбран из H, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, замещенного галогеном (С1-С4)алкила; R3b представляет собой H; или его фармацевтически приемлемая соль.
В двенадцатом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение согласно первому варианту осуществления или его соль, где соединение выбрано из
- 5 030824
N- ( (2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил) метил)-З-бром-5фтор-4-метоксианилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4этокси-5-фторанилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,5-дибром4-(дифторметокси)анилина;
3.5- дихлор-Ы-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-этоксианилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3фтор-4-((трифторметил)тио)анилина;
З-хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4фтор-3-(трифторметокси)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4этокси-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-(проп-1ен-2-ил)-4-(трифторметокси)анилина;
3- хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-пропиланилина;
4- хлор-Ы-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-3-(трифторметокси)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4бис(трифторметил)анилина;
3.4.5- трихлор-Ы-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-пропил-З(трифторметил)анилина;
N- ( (2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-хлор-4(дифторметокси)анилина;
N- ( (5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4- 6 030824 изопропокси-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4,5трихлоранилина;
N- ( (2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-хлор-4((трифторметил)тио)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-метил-4(трифторметокси)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
З-хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-((трифторметил)тио)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(дифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(метилтио)-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(2,2,2— трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3(метилтио)анилина;
2- (4-(((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)амино)-2-(трифторметил)фенокси)ацетонитрила;
1- (4- ( ( (2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)амино)фенил)-2,2,2-трифтопентанона;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4пропил-3-(трифторметил)анилина;
3- хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4хлоранилина;
З-бром-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-пропиланилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4,5 дифторанилина;
З-бром-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- 7 030824 ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-бром-З(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-2,2дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-амина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4бис (трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4пропиланилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-фтор-4(трифторметокси)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-хлор-4(2,2,2-трифторэтокси)анилина;
5-(6-( (2-(3,4,5-трихлорфенил)гидразинил)метил)бензофуран· 2-ил)-2Н-тетразола;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-хлор-4(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-З-бром-4-(трифторметокси)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-бром-З(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-3,5-дихлор-4-этоксианилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3фтор-4-(трифторметокси)анилина;
N-((З-метил-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4· пропил-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4бис (трифторметил)анилина;
З-бром-N-((З-метил-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6- 8 030824 ил)метил)-З-хлор-4-(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-4-пропил-З-(трифторметил)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-4-этокси-З-(трифторметил)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-4-изопропокси-З-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-фтор-З(2,2,2-трифтометил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3бромоанилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-4-(дифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-З-хлор-4-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4,5триметоксианилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-хлор-4((трифторметил)тио)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-хлор-4(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-пропил-З (трифторметил)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-2,2дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-амина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-хлор-Зпропиланилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-хлор-5метил-4-пропиланилина;
З-хлор-N-((З-метил-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5ил)метил)-4-((трифторметил)тио)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-хлор-4пропиланилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-фтор-З- 9 030824 (трифторметокси)анилина;
Ν-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-3,4,5трихлоранилина;
Ν-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-З-хлор-4((трифторметил)тио)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-хлор-5(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-пропил-З (трифторметокси)анилина;
Ν-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-З-хлор-4(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-этил-З(трифторметил)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-фтор-4пропиланилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-метил-4пропиланилина;
Ν-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-4-пропил-
3-(трифторметил)анилина;
N-((З-метил-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4пропил-3-(трифторметил)анилина;
Ν-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-2,2дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-амина;
Ν-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-З-хлор-4пропиланилина;
6-(((3,4,5-трибромфенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((3,4,5-трихлорфенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((З-хлор-4((трифторметил)тио)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((З-хлор-4(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5- 10 030824 ил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
б-(((З-бром-4(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
б-(((3-(трифторметил)-4((трифторметил)тио)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
б-(((4-(трифторметокси)-3(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
б-(((З-хлор-4-пропилфенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
б-(((2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-бил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
б-(((4-пропил-З(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
б-(((4-(метилтио)-3(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
б-(((3-(метилтио)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
б-(((З-бром-4-морфолинофенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((4-(пентафтортио)фенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
б-(((4-этил-З-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-
2-карбоновой кислоты;
б-(((3,4-бис(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
б-(((З-метил-4(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
б-(((4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)амино)метил)бензофуран-
2-карбоновой кислоты;
б-(((3,4-бис(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран- 11 030824
2-карбоновой кислоты;
6-(((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((3-бром-4,5-дифторфенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((З-бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)-3(трифторметил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((3-хлор-4-(2,2,2трифторэтокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((3-морфолинофенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((3-хлор-4-фтор-5(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((4-пропил-З-(трифторметил)фенил)амино)метил)-3(трифторметил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензофуран-
2-карбоновой кислоты;
6-(((4-((трифторметил)тио)фенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((З-хлор-4-метоксифенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((3,5-бис(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((4-метокси-З(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((4-(2,2,2-трифторэтокси)-3(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((2,6-дихлорпиридин-4-ил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
5-(((3,4,5-трихлорфенил)амино)метил)бензофуран-2- 12 030824 карбоновой кислоты;
5- ( ( (З-хлор-4-пропилфенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
5- ( ( (4-пропил-З(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
5-(((3,4-дихлорфенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
5-(((4-этил-З-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран·
2-карбоновой кислоты;
5- ( ( (З-пропил-4(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
5-(((4-хлор-З-пропилфенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
N- ( (6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4пропил-3-(трифторметил)анилина;
3,4-дихлор-Ы-((6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5ил)метил)анилина;
N- ( (6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
3- бром-N-((6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5- ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
4- (дифторметокси)-N-((6-фтор-2-(1Н-тетразол-5- ил)бензофуран-5-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
4-6poM-N-((6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5- ил)метил)-3,5-бис(трифторметил)анилина;
N-((6-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4(дифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((6-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
3- бром-N-((6-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5- ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
4- 6poM-N-((6-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5- 13 030824 ил)метил)-3,5-бис(трифторметил)анилина;
З-хлор-N-((6-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5ил)метил)-4-(трифторметил)анилина;
3,4-дихлор-Ы-((6-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5ил)метил)анилина;
3- бром-N-((4-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5- ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
4- (дифторметокси)-N-((4-фтор-2-(1Н-тетразол-5- ил)бензофуран-5-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
N- ( (4-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
4-бром-Ы-((4-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5- ил)метил)-3,5-бис(трифторметил)анилина;
N- ( (4-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
4-(дифторметокси)-N-((7-фтор-2-(1Н-тетразол-5- ил)бензофуран-5-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
N-((7-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
N- ( (7-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
3- бром-N-((7-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5- ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
4- хлор-Ы-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
4-6poM-N-((7-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-3,5-бис(трифторметил)анилина;
4-(дифторметокси)-N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
N-((5-метокси-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)
4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
N- ( (7-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
2-(4-(((5-бром-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)амино)-2-(трифторметил)фенокси)ацетонитрила;
N-((5-бром-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4- 14 030824 (дифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(2,2-дифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4 бис(трифторметил)анилина;
4-6poM-N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-3,5-бис(трифторметил)анилина;
3- бром-N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)-4-изопропиланилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-бром-4(трифторметокси)анилина;
4- этокси-Ы-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил) метил)-3-(трифторметил)анилина;
4-(2,2-дифторэтокси)-N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4изопропокси-3-(трифторметил)анилина;
N-((5-бром-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((5-бром-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
4-(дифторметокси)-N-((5-метокси-2-(1Н-тетразол-5ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
4-(дифторметокси)-N-((7-фтор-2-(1Н-тетразол-5ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((7-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((5-метил-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((7-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4изопропокси-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4этоксианилина;
N-((5-бром-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4- 15 030824 изопропокси-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4метоксианилина;
N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
4-φτορ-Ν-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
З-бром-N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-(трифторметил)анилина;
Ν-((5-бром-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4этокси-3-(трифторметил)анилина;
6- хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амина;
3-бром-4-хлор-Ы-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6 ил)метил)анилина;
3-бром-4-этил-Ы-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6 ил)метил)анилина;
Ν-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4хлоранилина;
З-бром-N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
Ν-((7-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
3,5-дибром-4-(дифторметокси)-Ν-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5ил)бензофуран-6-ил)метил)анилина;
3- хлор-N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
Ν-((7-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
7- χπορ-Ν-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)-2-метилбензофуран-5-амина;
4- 6ροΜ-Ν-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)-3,5-бис(трифторметил)анилина;
З-фтор-N-( (5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-пропиланилина;
Ν-((7-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4- 16 030824 (дифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
З-фтор-N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
З-бром-N-((7-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
Ν-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-7-хлор-2 метилбензофуран-5-амина;
Ν-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3 метил-5-(трифторметил)анилина;
З-хлор-N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-(трифторметил)анилина;
2- (дифторметокси)-5-(((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5- ил)бензофуран-6-ил)метил)амино)бензонитрила;
3- хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-(трифторметил)анилина;
З-хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-(дифторметокси)анилина;
5-(((5-бром-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)амино)-2-(дифторметокси)бензонитрила;
З-хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-фтор-5-(трифторметил)анилина;
5-(((7-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)амино)-2-(дифторметокси)бензонитрила;
З-фтор-N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-(трифторметил)анилина;
Ν-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-6-хлор-5 (трифторметил)пиридин-3-амина;
З-хлор-N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)анилина;
Ν-((7-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4 этокси-3-(трифторметил)анилина;
Ν-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4 изопропил-3-(трифторметил)анилина;
3,4-flnxnop-N-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3- 17 030824 метилбензо[d]изотиазол-5-амина;
2- (4- ( ( (7-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)амино)-2-(трифторметил)фенокси)ацетонитрила;
3- хлор-4-этокси-Ы-( (5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран·
6-ил)метил)анилина;
3- хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)-5-(трифторметокси)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3метил-5-(трифторметил)анилина;
4- хлор-3-фтор-Ы-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6 ил)метил)анилина;
З-хлор-4-φτορ-Ν-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6 ил)метил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4изобутоксианилина;
З-хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-этоксианилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-2-фтор-4(трифторметокси)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-2,2,4,4тетрафтор-4Н-бензо[d][1,3]диоксин-6-амина;
З-хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-5-метил-4-пропиланилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4фтор-3-(2,2,2-трифторэтил)анилина;
N,N-бис((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3бром-4-изобутоксианилина;
7-(((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)амино)-4- (трифторметил)-2Н-хромен-2-она;
5- хлор-6-(((4-(дифторметокси)-3- (трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
5- хлор-6-(((4-(2,2,2-трифторэтокси)-3- (трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6- (((3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)амино)метил)-5- 18 030824 фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)-5фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((3-бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)-5фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((З-хлор-4-((трифторметил)тио)фенил)амино)метил)-5фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((4-бром-З,5-бис(трифторметил)фенил)амино)метил)-5фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((4-(дифторметокси)-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)-
5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;
5-фтор-6-(((4-(2,2,2-трифторэтокси)-3- (трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
5-фтор-6-(((3,4,5-трихлорфенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты; и
N-((3-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4(трифторметокси)анилина.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение согласно первому или двенадцатому вариантам осуществления или его соль, где соединение выбрано из:
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-5фтор-4-метоксианилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4этокси-5-фторанилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,5-дибром4-(дифторметокси)анилина;
3,5-дихлор-Ы-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)-4-этоксианилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3фтор-4-((трифторметил)тио)анилина;
- 19 030824
З-хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4фтор-3-(трифторметокси)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4этокси-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-(проп-1ен-2-ил)-4-(трифторметокси)анилина;
3- хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)-4-пропиланилина;
4- хлор-И-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)-3-(трифторметокси)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4 бис(трифторметил)анилина;
3,4,б-трихлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6 ил)метил)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-пропил-З (трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-хлор-4(дифторметокси)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4изопропокси-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4,5трихлоранилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-хлор-4((трифторметил)тио)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-метил-4(трифторметокси)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
З-хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-((трифторметил)тио)анилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(дифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
- 20 030824
Ν-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(метилтио)-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(2,2,2трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3(метилтио)анилина;
2- (4- ( ( (5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)амино)-2-(трифторметил)фенокси)ацетонитрила;
1- (4- ( ( (2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)амино)фенил)-2,2,2-трифтопентанона;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4пропил-3-(трифторметил)анилина;
3- хлор-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6- ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4хлоранилина;
З-бром-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-пропиланилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4,5 дифторанилина;
З-бром-N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-бром-З(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-2,2дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-амина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4бис (трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-бром-4пропиланилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-фтор-4(трифторметокси)анилина;
- 21 030824
N-( (2-(2Н-тетразол-5-ил) бензофуран-6-ил) метил)-З-хлор-4(2,2,2-трифторэтокси)анилина;
5-(6-( (2-(3,4,5-трихлорфенил)гидразинил)метил)бензофуран·
2-ил)-2Н-тетразола;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-З-хлор-4(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-З-бром-4-(трифторметокси)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-бром-З(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-3,5-дихлор-4-этоксианилина;
N-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3фтор-4-(трифторметокси)анилина;
N-((З-метил-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4 пропил-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4бис (трифторметил)анилина;
З-бром-N-((З-метил-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-З-хлор-4-(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-4-пропил-З-(трифторметил)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-4-этокси-З-(трифторметил)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-4-изопропокси-З-(трифторметил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-фтор-З(2,2,2-трифторэтил)анилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3бромоанилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-4-(дифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6ил)метил)-З-хлор-4-(трифторметил)анилина;
- 22 030824
N-( (2-(2H-тетразол-5-ил) бензофуран-б-ил)метил)-3,4,5триметоксианилина;
N-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-хлор-4((трифторметил)тио)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-хлор-4(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-пропил-З (трифторметил)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-2,2дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-амина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-хлор-Зпропиланилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-хлор-5метил-4-пропиланилина;
З-хлор-N-((З-метил-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5ил)метил)-4-((трифторметил)тио)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-хлор-4пропиланилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-фтор-З(трифторметокси)анилина;
N- (1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-3,4,5трихлоранилина;
N- (1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-З-хлор-4((трифторметил)тио)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-хлор-5(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-пропил-З (трифторметокси)анилина;
N-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-З-хлор-4(трифторметокси)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-этил-З(трифторметил)анилина;
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-фтор-4пропиланилина;
- 23 030824
N-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-З-метил-4· пропиланилина;
N-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-4-пропил·
3-(трифторметил)анилина;
N-((З-метил-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4· пропил-3-(трифторметил)анилина;
N-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-2,2дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-амина;
N-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-З-хлор-4· пропиланилина;
6-(((3,4,5-трибромфенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((3,4,5-трихлорфенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((З-хлор-4((трифторметил)тио)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((З-хлор-4(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5ил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((З-бром-4(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((3-(трифторметил)-4((трифторметил)тио)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((4-(трифторметокси)-3(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((З-хлор-4-пропилфенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6· ил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((4-пропил-З- 24 030824 (трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((4-(метилтио)-3(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((3-(метилтио)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((З-бром-4-морфолинофенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((4-(пентафтортио)фенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((4-этил-З-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран2-карбоновой кислоты;
6-(((3,4-бис(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((З-метил-4(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)амино)метил)бензофуран2-карбоновой кислоты;
6-(((3,4-бис(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран2-карбоновой кислоты;
6-(((2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((3-бром-4,5-дифторфенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((3-бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)-3(трифторметил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((3-хлор-4-(2,2,2— трифторэтокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((3-морфолинофенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((3-хлор-4-фтор-5(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
- 25 030824
6-(((4-пропил-З-(трифторметил)фенил)амино)метил)-3(трифторметил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензофуран2-карбоновой кислоты;
6-(((4-((трифторметил)тио)фенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((З-хлор-4-метоксифенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((3,5-бис(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
6-(((4-метокси-З(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6- ( ( (4-(2,2,2-трифторэтокси)-3(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
6-(((2,6-дихлорпиридин-4-ил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
5- ( ( (3,4,5-трихлорфенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
5-(((З-хлор-4-пропилфенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты;
5- ( ( (4-пропил-З(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
5-(((3,4-дихлорфенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
5- ( ((4-этил-З-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран2-карбоновой кислоты;
5- ( ( (З-пропил-4(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты; и
5-( ( (4-хлор-З-пропилфенил)амино)метил)бензофуран-2карбоновой кислоты.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение или его соль Н-((5-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилин.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение: N-((2(2И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4-(трифторметокси)анилин, или его соль.
В тринадцатом варианте осуществления, настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из предшествующих вариантов осуществления или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
В четырнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ лече
- 26 030824 ния, предотвращения или облегчения заболевания, связанного с hERG, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из предшествующих вариантов осуществления.
В пятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ согласно пятнадцатому варианту осуществления, где заболевание, связанное с hERG, выбрано из синдрома LQT, синдрома GOF, синдрома Na, синдрома Жервелла и синдрома Ланге-Нильсена.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение согласно любому из предшествующих вариантов осуществления или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение согласно любому из предшествующих вариантов осуществления или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении заболевания, связанного с hERG.
В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение согласно предшествующему варианту осуществления, где заболевание, связанное с hERG, выбрано из синдрома LQT, синдрома GOF, синдрома Na, синдрома Жервелла и синдрома Ланге-Нильсена.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой применение соединения согласно любому из предшествующих вариантов осуществления или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с hERG.
В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой применение соединения согласно предшествующему варианту осуществления, где заболевание, связанное с hERG, выбрано из синдрома LQT, синдрома GOF, синдрома Na, синдрома Жервелла и синдрома Ланге-Нильсена.
Для целей интерпретации данного описания, будут применять следующие определения и, по возможности, термины, применяемые в единичной форме, будут также включать множественную форму и наоборот.
В контексте настоящего описания термин С1-4алкил относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводородному фрагменту, содержащему 1-4 атома углерода. Термины С1-6алкил и С1-10алкил следует интерпретировать, исходя из этого. Типичные примеры С110алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
В контексте настоящего описания термин С1-4алкилен относится к двухвалентной алкильной группе, как определено в настоящем изобретении выше, содержащей 1-4 атома углерода. Термины С16алкилен и С1-10алкилен следует интерпретировать, исходя из этого. Типичные примеры С1-10алкилена включают, но не ограничиваются ими, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, вторбутилен, изобутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, неопентилен, н-гексилен, 3-метилгексилен, 2,2-диметилпентилен, 2,3-диметилпентилен, н-гептилен, н-октилен, н-нонилен и н-децилен.
В контексте настоящего описания термин замещенный галогеном(С1-С4)алкил относится к С14алкильной группе, как определено в настоящем изобретении, где по меньшей мере один из атомов углерода замещен атомом галогена. Галоген-С1-4алкильная группа может представлять собой моногалоген-С14алкил, дигалоген-С1-4алкил или полигалоген-С1-4алкил, включая пергалоген-С1-4алкил. Моногалоген-С14алкил может содержать один йод, бром, хлор или фтор в алкильной группе. Дигалоген-С1-4алкильные и полигалоген-С1-4алкильные группы могут содержать два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию различных галогеновых групп в алкиле. Обычно, полигалоген-С1-4алкильная группа содержит вплоть до 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогеновых групп. Неограничивающие примеры галоген-С1-4алкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалоген-С1-4алкильная группа относится к С1-4алкильной группе, в которой все атомы углерода замещены атомами галогена.
В контексте настоящего описания термин С1-4алкилтио относится к С1-4алкил-3-, где С1-4алкил определен в настоящем изобретении выше. Термины С1-6алкилтио и С1-10алкилтио следует интерпретировать, исходя из этого. Типичные примеры С1-4алкилтио включают, но не ограничиваются ими, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, изобутилтио и трет-бутилтио.
В контексте настоящего описания, термин галоген-С1-4алкилтио относится к С1-4алкилтио группе, как определено в настоящем изобретении, где по меньшей мере один из атомов углерода замещен атомом галогена. Галоген С1-4алкилтио группа может представлять собой моногалоген-С1-4алкилтио, дигалоген-С1-4алкилтио или полигалоген-С1-4алкилтио, включая пергалоген-С1-4 алкилтио. Моногалоген-С14алкилтио может содержать один йод, бром, хлор или фтор в алкилтио группе. Дигалоген-С1-4алкилтио и полигалоген-С1-4алкилтио группы могут содержать два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию различных галогеновых групп в алкилтио. Обычно, полигалоген-С1-4алкилтио группа содержит вплоть до 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогеновых групп. Неограничивающие примеры галоген-С110алкилтио включают фторметилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, хлорметилтио, дихлорметилтио, трихлорметилтио, пентафторэтилтио, гептафторпропилтио, дифторхлорметилтио, дихлорфторме
- 27 030824 тилтио, дифторэтилтио, дифторпропилтио, дихлорэтилтио и дихлорпропилтио. Пергалоген-С1-4алкилтио группа относится к C1-1oалкилтио группе, в которой все атомы углерода замещены атомами галогена.
В контексте настоящего описания термин С1-4алкокси или С1-4алкоксил относится к С1-4алкилO-, где С1-4алкил определен в настоящем изобретении выше. Типичные примеры С1-4алкокси включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси и трет-бутокси.
В контексте настоящего описания термин замещенный галогеном(С1-С4)алкокси относится к С14алкоксигруппе, как определено в настоящем изобретении, где по меньшей мере один из атомов углерода замещен атомом галогена. Галоген-С1-4алкоксигруппа может представлять собой моногалоген-С14алкокси, дигалоген-С1-4алкокси или полигалоген-С1-4алкокси, включая пергалоген-С1-4алкокси. Моногалоген-С1-4алкокси может содержать один йод, бром, хлор или фтор в алкоксигруппе. Дигалоген-С14алкокси и полигалоген-С1-4алкоксигруппы могут содержать два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию различных галогеновых групп в алкокси. Обычно, полигалоген-С1-4алкоксигруппа содержит вплоть до 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогеновых групп. Неограничивающие примеры галогенС1-4алкила включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, пентафторэтокси, гептафторпропокси, дифторхлорметокси, дихлорфторметокси, дифторэтокси, дифторпропокси, дихлорэтокси и дихлорпропокси. Пергалоген-С1-4алкоксигруппа относится к С14алкоксигруппе, в которой все атомы углерода замещены атомами галогена.
В контексте настоящего описания, термин гетероциклил или гетероцикло относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической или кольцевой системе, которая представляет собой 4-, 5-,
6- или 7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S и N,
7- , 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатома, выбранных из O, S и N, или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 гетероатома, выбранных из O, S и N, где N и S могут также быть необязательно окисленными до различных степеней окисления. Гетероциклическая группа может быть присоединена через гетероатом или атом углерода. Гетероциклил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (THF), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан и тиоморфолин.
В контексте настоящего описания, термин С3-6циклоалкил относится к насыщенным или ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам из 3-6 атомов углерода. Термин С3-6циклоалкил относится к полностью насыщенной или ненасыщенной моноциклической углеводородной группе из 3-8 атомов углерода. Примеры моноциклических углеводородных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил.
В контексте настоящего описания, термин гетероарил относится к 5-, 6- или 7-членному моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из O, S и N,
8- , 9-, или 10-членной конденсированной бициклической кольцевой системе, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатома, выбранных из O, S и N, или 11-, 12-, 13- или 14-членной конденсированной трициклической кольцевой системе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероатома, выбранных из O, S и N, где по меньшей мере одно из колец бициклических или трициклических кольцевых систем является полностью ароматическим. Типичные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4-, или 5изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 2-, 3-,
4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-,
7- , 8- или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-,
4- , 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-4аН-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, или 9-карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или
10- фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенантролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-,
9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, или 1-, 3-, 4-, 5-,
6- , 7-, 8-, 9- или 10-бензоизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-Ь]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-или
11- 7Н-пиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2Н-фуро[3,2-Ь]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5Нпиридо[2,3-б]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3-б]оксазолил, 2-, 4- или 54Н-имидазо[4,5б]тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино[2,3-б]пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-,
8- или 9-фуро[3,4-с]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 или 11-4Н-пиридо[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинил, 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-1Н-пирроло [1,2- 28 030824
b][2]бензазапинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 3-, 4-,
5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил и тетразол.
В контексте настоящего описания термин тетразол относится и к 1-тетразолу и к 2-тетразолу, т.е.
В контексте настоящего описания термин галоген или гало относится к фтору, хлору, брому и йоду.
В контексте настоящего описания термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются расположением и конфигурацией атомов, например, 1-тетразол и 2-тетразол представляют собой неразделимые изомеры. Также, как применяют в настоящем изобретении, термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для указанного соединения по настоящему изобретению, и он включает геометрические изомеры. Ясно, что заместитель может быть присоединен через хиральный атом углерода. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиоме ры, диастереомеры или рацематы соединения.
Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются неналожимыми зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Термин применяют для обозначения рацемической смеси, при необходимости. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметрических центра, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютную стереохимию указывают согласно R-S системе Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимию каждого хирального атома углерода можно указать или R, или S. Разделенные соединения, чья абсолютная конфигурация является неизвестной, можно обозначить как (+) или (-), в зависимости от направления (право- или левовращающий), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны D линии натрия. Некоторые из соединений, описанных в настоящем изобретении, содержат один или более асимметрических центров или осей и, таким образом, могут давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые можно определить, в соответствии с абсолютной конфигурацией, как (R)- или (S)-. Предполагается, что настоящее изобретение включает все возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистую форму и промежуточные смеси. Оптически активные (R)- и (Ь)-изомеры можно получить, применяя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или разделить, применяя общепринятые способы. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь E или Z конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Все таутомерные формы так же предполагаются включенными.
В контексте настоящего описания термины соль или соли относится к соли присоединения кислоты или основания соединения по настоящему изобретению. Соли включают в частности фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую активность и свойства соединений по настоящему изобретению и, которые обычно не являются биологически или иначе нежелательными. Во многих случаях, соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислые и/или основные соли за счет наличия аминои/или карбоксильных групп или аналогичных им групп.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно получить с неорганическими и органическими кислотами, например, ацетатную, аспартатную, бензоатную, безилатную, бромидную/гидробромидную, бикарбонатную/карбонатную, бисульфатную/сульфатную, камфорсульфонатную, хлоридную/гидрохлоридную, хлортеофиллонатную, цитратную, этандисульфонатную, фумаратную, глюцептатную, глюконатную, глюкуронатную, гиппуратную, гидройодидную/йодидную, изетионатную, лактатную, лактобионатную, лаурилсульфатную, малатную, малеатную, малонатную, манделатную, мезилатную, метилсульфатную, нафтоатную, напсилатную, никотинатную, нитратную, октадеканоатную, олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, фосфатную/гидрофосфатную/дигидрофосфатную, полигалактуронатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфосалицилатную, тартратную, тозилатную и трифторацетатную соли.
Неорганические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные.
Органические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую ки
- 29 030824 слоту, сульфосалициловую кислоту и подобные. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно получить с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых можно получить соли, включают, например, аммониевые соли и соли металлов I-XII рядов периодической таблицы. В определенных вариантах осуществления, соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых можно получить соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, ионообменные смолы и подобные. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно получить из исходного соединения, основной или кислотной группы, общепринятыми химическими способами. Обычно, данные соли можно получить реакций свободной кислотной формы данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Ca, Mg или K, или подобного), или реакцией свободного основания данных соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Данные реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух. Обычно, применение неводной среды, такой как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, является желательным, по возможности. Список дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20-e издание, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Также предполагается, что любая формула, приведенная в настоящем изобретении, представляет немеченные формы, а также изотопно-меченые формы соединений. Изотопно-меченые соединения имеют структуры, показанные формулами, приведенными в настоящем изобретении, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим указанную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32Р, 35S, 36Cl, 125I соответственно. Настоящее изобретение включает различные изотопно-меченые соединения, как определено в настоящем изобретении, например, соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3H, 13C и 14C. Данные изотопно-меченые соединения являются пригодными в метаболических исследованиях (с 14C), исследованиях кинетики реакций (например, с 2H или 3H), способах детекции или формирования изображения, таких как позитрон-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, %-меченое соединение может быть особенно желательным для исследований PET или SPECT. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению и их пролекарства можно обычно получить осуществлением общепринятых способов, описанных на схемах или в примерах, и способах получения, описанных ниже, заменяя немеченый реагент на легкодоступный изотопно-меченый реагент.
Далее, замещение более тяжелым изотопом, в частности дейтерием (т.е. 2H или D) может давать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например, увеличенного периода полуразложения in vivo или пониженных требуемых доз или улучшенного терапевтического индекса. Ясно, что дейтерий в данном контексте считают заместителем соединения формулы (I). Концентрация данного более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может определяться фактором изотопного обогащения. Термин фактор изотопного обогащения, в контексте настоящего описания, обозначает соотношение между изотопным изобилием и распространенностью в природе конкретного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению обозначен как дейтерий, данное соединение имеет фактор изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% включение дейтерия для каждого обозначенного атома дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включение дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включение дейтерия).
Изотопно-меченые соединения формулы (I) можно обычно получить общепринятыми способами, известными специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными способам, описанным в прилагаемых примерах и способах получения, применяя подходящие изотопно-меченые реагенты вместо применяемого ранее изотопно-немеченого реагента.
Соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способны образовывать сокристаллы с подходящими агентами, образующими сокристаллы. Данные сокристаллы можно получить из соединений формулы (I) известными способами получения сокристаллов. Данные способы включают измельчение, нагревание, совместное сублимирование, совместное плавление или
- 30 030824 контактирование в растворе соединений формулы (I) с агентом, образующим сокристаллы, в условиях кристаллизации, и выделение таким образом полученных сокристаллов. Подходящие агенты, образующие сокристаллы, включают агенты, описанные в WO 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно относится к сокристаллам, содержащим соединение формулы (I).
Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, или облегчение симптомов, облегчение заболевания, замедление или приостановку развития заболевания, или предотвращение заболевания и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, при введении субъекту, является эффективным для (1), по меньшей мере, частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или улучшения состояния, или расстройства или заболевания, опосредованного hERG; или (2) активации активности hERG.
В другом неограничивающем варианте осуществления, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, при введении в клетку или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду, является эффективным для, по меньшей мере, частичной активации активности hERG; или, по меньшей мере, частичной активации экспрессии hERG.
Фразы терапевтически эффективное количество и эффективное количество применяют в настоящем изобретении для обозначения количества, достаточного для снижения, по меньшей мере, на приблизительно 15 процентов, предпочтительно, по меньшей мере, на 50 процентов, более предпочтительно, по меньшей мере, на 90 процентов, и самое предпочтительное предотвращение клинически значимого дефицита активности, функции и реакции у хозяина. Альтернативно, терапевтически эффективное количество является достаточным для того, чтобы вызывать улучшение клинически значимого состояния/симптома у хозяина.
Эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как размер и вес субъекта, тип заболевания или конкретное соединение по настоящему изобретению. Например, выбор соединения по настоящему изобретению может оказывать влияние на то, что составляет эффективное количество. Специалист в данной области техники способен исследовать факторы, содержащиеся в настоящем изобретении, и определить эффективное количество соединений по настоящему изобретению без лишнего экспериментирования.
Режим введения может влиять на то, что составляет эффективное количество. Соединение по настоящему изобретению можно вводить субъекту или перед или после возникновения заболевания, связанного с hERG. Кроме того, несколько раздельных доз, а также отсроченные дозы, можно вводить ежедневно или последовательно, или дозу можно вливать непрерывно, или она может представлять собой болюсное вливание. Кроме того, дозы соединения (соединений) по настоящему изобретению можно пропорционально повышать или понижать, как показано потребностями терапевтической или профилактической ситуации.
В контексте настоящего описания, термин субъект относится к животному. Обычно животное представляет собой млекопитающее. Субъект также относится, например, к приматам (например, людям, женским или мужским особям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и подобным. В определенных вариантах осуществления, субъект представляет собой примата. В еще других вариантах осуществления, субъект представляет собой человека.
В контексте настоящего описания, термин ингибировать или ингибирование относится к снижению или подавлению указанного состояния, симптома или расстройства, или заболевания, или заметному снижению исходной активности биологической активности или процесса.
В контексте настоящего описания, термин лечить или лечение любого заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления к улучшению заболевания или расстройства (т.е., замедлению или прекращению или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение относится к облегчению или улучшению по меньшей мере одного физического параметра, включая параметры, которые могут быть незаметны пациенту. В еще другом варианте осуществления, лечить или лечение относится к регулированию заболевания или расстройства, или физически (например, стабилизация выраженного симптома), физиологически, (например, стабилизация физического параметра), или обоими. В еще другом варианте осуществления, лечить или лечение относится к предотвращению или задержке возникновения или развития или прогрессирования заболевания или расстройства.
В контексте настоящего описания, субъект является нуждающимся в лечении, если данный субъект будет получать пользу биологически, медицински или в качестве жизни в результате данного лечения.
Все способы, описанные в настоящем изобретении, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если не указано иначе в настоящем изобретении или иначе явно не противоречит контексту. Применение любого и всех примеров или языка примеров (например, такой как) настоящего изобретения
- 31 030824 предполагается только для лучшего освещения настоящего изобретения и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения, заявленный иным способом.
Любой асимметрический атом (например, углерод или подобный) соединения (соединений) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например (R)-, (S)- или ^^-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток, или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток (R)- или ^-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если они имеются, присутствовать в цис- (Z)- или транс- (E)форме.
Соответственно в контексте настоящего описания соединение по настоящему изобретению может быть в виде одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде по существу чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любую полученную в результате смесь изомеров можно разделить на основе физико-химических отличий составляющих, на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией.
Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений можно разделить на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождением оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, таким образом, основную группу можно применять для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, фракционированной кристаллизацией соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-СЦ'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфокислотой. Рацемические продукты можно также разделить хиральной хроматографией, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), применяя хиральную неподвижную фазу.
Соединения по настоящему изобретению получают или в свободной форме, в виде их соли, или в виде пролекарственных производных.
Когда в одной молекуле присутствуют и основная группа и кислотная группа, соединения по настоящему изобретению могут также образовывать внутренние соли, например, цвиттерионные молекулы.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, можно также получить в виде их гидратов, или они включают другие растворители, применяемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут сами по себе или по замыслу образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); следовательно, предполагается, что настоящее изобретение включает и сольватированные и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или более молекулами растворителя. Данные молекулы растворителя представляют собой молекулы, обычно применяемые в фармацевтической области техники, о которых известно, что они являются безвредными для реципиента, например, вода, этанол и подобные. Термин гидрат относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду.
Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты, могут сами по себе или по замыслу образовывать полиморфы.
Кроме того, настоящее изобретение включает любой вариант настоящих способов, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, применяют в качестве исходного соединения и осуществляют оставшиеся стадии, или в котором исходные соединения получают in situ в условиях реакций, или в котором компоненты реакции применяют в виде их солей или оптически чистого материала.
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения можно также превратить друг в друга согласно способам, обычно известным специалисту в данной области техники.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно формулировать для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить в твердой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории), или в жидкой форме (включая, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергать общепринятым фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или они могут содержать общепринятые инертные разбавители, смазывающие агенты или буферы, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы и т.д.
Обычно, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы,
- 32 030824 содержащие активный ингредиент вместе с разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитолом, сорбитолом, целлюлозой и/или глицином; смазывающими агентами, например, оксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также связующими, например, силикатом магния алюминия, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном; при желании разрыхлителями, например, крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или абсорбентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями.
Таблетки могут быть или покрытыми пленкой или кишечнорастворимой оболочкой согласно способам, известным в данной области техники.
Подходящие композиции для перорального введения содержат эффективное количество соединения по настоящему изобретению в виде таблеток, таблеток для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предполагаемые для перорального применения, получают согласно способам, известным в области получения фармацевтических композиций, и данные композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для того, чтобы обеспечить фармацевтически изящные и привлекательные препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются пригодными для получения таблеток. Данные вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие, например, крахмал, желатин или камедь; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. На таблетки не наносят или наносят покрытие известными способами, задерживая распад и поглощение в желудочно-кишечном тракте и, посредством этого, обеспечивая пролонгированное действие в течение более длительного периода времени. Например, можно применять отсрочивающие по времени материалы, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть предоставлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, кокосовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Определенные инъецируемые композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории успешно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции можно стерилизовать, и/или они содержат адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты или эмульгаторы, агенты, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают согласно стандартным способам смешения, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и они содержат приблизительно 0,1-75%, или содержат приблизительно 1-50% активного ингредиента.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению можно получить, применяя безводные ингредиенты или ингредиенты, содержащие небольшое количество влаги, и условия с низкой содержанием влаги или низкой влажностью. Безводную фармацевтическую композицию можно получить и хранить так, чтобы сохранять ее безводной. Соответственно, безводные композиции упаковывают, применяя материалы, о которых известно, что они препятствуют воздействию воды, так что их можно включать в подходящие наборы для формулирования. Примеры подходящих упаковок включают, но не ограничиваются, герметичную фольгу, пластиковые упаковки, однодозовые контейнеры (например, ампулы), блистерные упаковки и контурные упаковки.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые содержат один или более агентов, которые снижают скорость, с которой будет разрушаться соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Данные агенты, которые называют в настоящем изобретении стабилизаторами, включают, но не ограничиваются, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или солевые буферы и т.д.
Соединения формулы I в свободной форме или в солевой форме, обладают ценными фармакологическими свойствами, например, как показано в испытаниях in vitro, как приведено в следующих разделах, и, следовательно, они показаны для терапии или для применения в качестве соединений для исследований, например, в качестве экспериментальных соединений.
Таким образом, в качестве следующего варианта осуществления, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли в терапии. В следующем варианте осуществления, терапия выбрана из заболевания, которое можно лечить регулированием продуцирования белка hERG. В другом варианте осуществления, заболевание выбрано из приведенного выше списка, например, синдрома LQT, синдрома GOF, синдрома Na, синдрома Жервелла и синдрома Ланге-Нильсена.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения заболева
- 33 030824 ния, которое лечат регулированием продуцирования белка hERG, включающему введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I) или его соли нуждающемуся в данной терапии пациенту. В следующем варианте осуществления, заболевание выбрано из приведенного выше списка, соответственно, синдрома LQT, синдрома GOF, синдрома Na, синдрома Жервелла и синдрома ЛангеНильсена.
Таким образом, в качестве следующего варианта осуществления, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли в получении лекарственного средства. В следующем варианте осуществления, лекарственное средство предназначено для лечения заболевания, которое можно лечить регулированием продуцирования белка hERG. В другом варианте осуществления, заболевание выбрано из приведенного выше списка, соответственно, синдрома LQT, синдрома GOF, синдрома Na, синдрома Жервелла и синдрома Ланге-Нильсена.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть в виде единичной дозы приблизительно 1-1000 мг активного ингредиента (ингредиентов) для субъекта приблизительно 50-70 кг, или приблизительно 1-500 мг или приблизительно 1-250 мг или приблизительно 1-150 мг или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, веса тела, возраста и индивидуального состояния, расстройства или заболевания, которые будут лечить, или их тяжести. Лечащий врач, клиницист или ветеринар могут легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предотвращения, лечения или ингибирования развития расстройства или заболевания.
Указанные выше свойства доз можно продемонстрировать в испытаниях in vitro и in vivo, применяя предпочтительно млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян или выделенные органы, ткани и их препараты. Соединения по настоящему изобретению можно применять in vitro в виде растворов, например, водных растворов, и in vivo или интестинально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или в виде водного раствора. Доза in vitro может находиться в диапазоне от 10-3 молярных до 10-9 молярных концентраций. Терапевтически эффективное количество in vivo может изменяться, в зависимости от пути введения, в диапазоне приблизительно 0,1-500 мг/кг или приблизительно 1-100 мг/кг.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить или одновременно с или перед или после одного или более других терапевтических агентов. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно, тем же или отличным путем введения, или вместе в одной фармацевтической композиции как другие агенты.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и по меньшей мере один другой терапевтический агент в виде комбинированного препарата для одновременного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления, терапия представляет собой лечение спинальной мышечной атрофии. Продукты, предоставляемые в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (I) и другой терапевтический агент (агенты) вместе в одной фармацевтической композиции, или соединение формулы (I) и другой терапевтический агент (агенты) в отдельном виде, например, в виде набора.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и другой терапевтический агент (агенты). Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, как описано выше.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном варианте осуществления набор содержит средство для отдельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный на секции флакон или разделенная на секции упаковка из фольги. Пример данного набора представляет собой блистерную упаковку, как обычно применяют для упаковки таблеток, капсул и подобных.
Набор по настоящему изобретению можно применять для введения различных лекарственных форм, например, пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций через различные интервалы дозирования, или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для того чтобы способствовать соблюдению режима терапии, набор по настоящему изобретению обычно содержит инструкции для введения.
В комбинационной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другой терапевтический агент может быть получено и/или сформулировано одним или различными производителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другой терапевтический агент можно объединять в комбинированной терапии: (i) перед выпуском комбинированного продукта лечащим врачам (например, в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другой терапевтический агент); (ii) самим лечащим врачом (или под руководством лечащего врача) незадолго до введения; (iii) самим пациентом, например, в процессе последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического агента.
- 34 030824
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не следует расценивать их как ограничивающие его. Температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иначе, упаривание осуществляют при пониженном давлении, обычно при приблизительно от 15 до 100 мм рт.ст. (=20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных соединений подтверждают стандартными аналитическими способами, например, микроанализом и спектроскопическими характеристиками, например, МС, ИК, ЯМР. Применяемые сокращения представляют собой сокращения, общепринятые в данной области техники.
Все исходные соединения, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, применяемые в получении соединений по настоящему изобретению, являются или имеющимися в продаже, или их получают способами органического синтеза, известными специалисту в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic получение, Thieme, том 21). Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно получить способами органического синтеза, известными специалисту в данной области техники, как показано в следующих примерах.
Получение соединений
Промежуточные соединения и примеры
Следующие примеры предполагаются только для иллюстрации и не ограничивают его любым способом. Если не указано иначе, следующие промежуточные соединения и примеры очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя RediSep® Rf колонки Teledyne Isco, Inc. Применяемые сокращения представляют собой сокращения, общепринятые в данной области техники или следующие:
AcOH уксусная кислота
AIBN азобисизобутиронитрил
AlCl3 хлорид алюминия водн. водный
Ar арил
Atm атмосфера
BOC трет-бутилкарбонат
BP температура кипения
Br бром уш.с, уш с уширенный синглет °C Цельсия
CaCl2 хлорид кальция
CC колоночная хроматография
CD2Cl2 дейтерированный дихлорметан
CDCl3 дейтерированный хлороформ
CH2Cl2, DCM дихлорметан
CH3CN, MeCN ацетонитрил
CO монооксид углерода
Cs2CO3 карбонат цезия
CuI йодид медиЦ) д дублет
DCE 1,2-дихлорэтан дд дублет дублетов ддд дублет дублетов дублетов
DIPEA N-этилдиизопропиламин
DME 1,4-диметоксиэтан
DMF N, N-диметилформамид
DMAP диметиламинопиридин
DMSO диметилсульфоксид
DPPF бис-(дифенилфосфино)ферроцен дкв дублет квартетов дт дублет триплетов
EDC 1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимид
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
КФХ колоночная флэш-хроматография г грамм ч, hr час
HCl хлористо-водородная кислота
HMPA гексаметилфосфамид
H2O вода
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
- 35 030824
HT высокая производительность
Гц Герц
IBX 2-йодоксибензойная кислота i-PrOH изопропиловый спирт
H2O вода
K Кельвин
K2CO3 карбонат калия
K4Fe(CN)6 ферроцианид калия
KOH гидроксид калия
LC жидкостная хроматография
LCMS жидкостная хроматография с масс-спектроскопией
LiOH гидроксид лития
M молярный м мета м мультиплет
MeOH метанол
MgSO4 сульфат магния мг миллиграмм
МГц мегагерц мл миллилитр мм миллиметр ммоль миллимоль мин минута
MS масс-спектроскопия mw микроволны
N нормальный
N2 азот
NaBH4 боргидрид натрия
NaH гидрид натрия
NaHMDS гексаметилдисилазан натрия
NaOEt этоксид натрия
NaOH гидроксид натрия
Na2CO3 карбонат натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
Na2SO4 сульфат натрия
Na2S2O3 тиосульфат натрия
NBS N-бромсукцинимид
NEt3, TEA триэтиламин нг нанограмм
NH3 аммиак
ЯМР ядерный магнитный резонанс квинт квинтет
Pd/C палладий на угле
PdCl2(PPh3)2 дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П)
Pd(OAc)2 ацетат палладия
PPh3 трифенилфосфин
PPT осадок кв квартет
Rf коэффициент удерживания кт, КТ комнатная температура
Rt время удерживания rxn реакция с синглет нас. насыщенный
ИС исходное соединение
SOCl2 тионилхлорид секст секстет т триплет
TFA трифторуксусная кислота
TFAA ангидрид трифторуксусной кислоты
TFE 2,2,2-трифторэтанол
THF тетрагидрофуран
- 36 030824
Ti(OiPr)4 изопропоксид титана(1У)
TCX тонкослойная хроматография
TMS-CHN2 триметилсилилдиазометан
UPLC ультраэффективная жидкостная хроматография мас. масса мкг микрограмм мкл микролитры характеристики LC
LC способ 1: Время удерживания (Rt) получали на Waters Acquity SDS системе с колонкой Acquity BEH 1,7 мкм 2,1x50 мм. Градиент H2O (+0,1% муравьиная кислота)/CH3CN (+0,1% муравьиная кислота) 98/2-2/98 применяли в течение 1,7 мин, затем выдерживали в течение 0,24 мин (1,0 мл/мин в качестве потока растворителя) при температуре термостата 50°С.
LC способ 2: Время удерживания (Rt) получали на Waters Acquity SDS системе с колонкой Acquity ВЕН С18 1,7 мкм 2,1x50 мм. Градиент H2O (+0,1% муравьиная кислота)/CH3CN (+0,1% муравьиная кислота) 98/2-2/98 применяли в течение 1,7 мин, затем выдерживали в течение 0,3 мин (1,0 мл/мин в качестве потока растворителя) при температуре термостата 50°С.
LC способ 3: Время удерживания (Rt) получали на Agilent 1100 системе с колонкой XBridge C18 Column, 3,5 мкм, 2,1x50 мм. Градиент H2O (+0,1% муравьиная кислота)/CH3CN (+0,1% муравьиная кислота) 95/5-5/95 применяли в течение 1,2 мин, затем выдерживали в течение 0,5 мин (1,0 мл/мин в качестве потока растворителя) при температуре термостата 50°С.
LC способ 4: Время удерживания (Rt) получали на Agilent 1100 системе с колонкой Sunfire C18 Column, 3,5 мкм, 3,0x30 мм. Градиент H2O (+0,05% трифторуксусная кислота)/CH3CN (+0,05% трифторуксусная кислота) 95/5-5/95 применяли в течение 1,7 мин, затем выдерживали в течение 0,3 мин (2,0 мл/мин в качестве потока растворителя) при температуре термостата 40°С.
LC способ 5: Время удерживания (Rt) получали на Agilent 1100 системе с колонкой XBridge C18 Column, 3,5 мкм, 3,0x30 мм. Градиент H2O (+0,05% гидроксид аммония)/CH3CN (+0,05% гидроксид аммония) 98/2-2/98 применяли в течение 1,7 мин, затем выдерживали в течение 0,3 мин (2,0 мл/мин в качестве потока растворителя) при температуре термостата 40°С.
LC способ 6: Время удерживания (Rt) получали на Waters Acquity SDS системе с колонкой Acquity CSH 1,7 мкм 2,1x50 мм. Градиент H2O (+2% CH3CN+3,75 мМ ацетат аммония)/CH3CN (+5% вода+3,75мМ ацетат аммония) 98/2-2/98 применяли в течение 1,7 мин, затем выдерживали в течение 0,3 мин (1,0 мл/мин в качестве потока растворителя) при температуре термостата 50°С.
LC способ 7: Время удерживания (Rt) получали на Waters Acquity SDS системе с колонкой Acquity CSH 1,7 мкм 2,1x50 мм. Градиент H2O (+3,75 мМ ацетат аммония+2% CH3CN)/CH3CN 98/2-2/98 применяли в течение 1,7 мин, затем выдерживали в течение 0,3 мин (1,0 мл/мин в качестве потока растворителя) при температуре термостата 50°С.
LC способ 8: Время удерживания (Rt) получали на Agilent 1100 системе с колонкой XBridge C18 Column, 3,5 мкм, 3,0x30 мм. Градиент H2O (5 мМ формиат аммония, 2% CH3CN)/CH3CN 95/5-5/95 применяли в течение 1,7 мин, затем выдерживали в течение 0,3 мин (2,0 мл/мин в качестве потока растворителя) при температуре термостата 40°С.
LC способ 9: Время удерживания (Rt) получали на Agilent 1100 системе с колонкой XBridge C18 Column, 3,5 мкм, 3,0x30 мм. Градиент H2O (+5 мМ гидроксид аммония)/CH3CN 95/5-5/95 применяли в течение 1,7 мин, затем выдерживали в течение 0,3 мин (2,0 мл/мин в качестве потока растворителя) при температуре термостата 40°С.
LC способ 10: Время удерживания (Rt) получали на Agilent 1100 системе с колонкой XBridge C18 Column, 3,5 мкм, 3,0x30 мм. Градиент H2O (+5 мМ гидроксид аммония)/CH3CN 95/5-5/95 применяли в течение 1,7 мин, затем выдерживали в течение 0,3 мин (2,0 мл/мин в качестве потока растворителя) при температуре термостата 40°С.
LC способ 11: Время удерживания (Rt) получали на Agilent 1100 системе с колонкой Sunfire C18 Column, 3,5 мкм, 3,0x30 мм. Градиент H2O (+0,05% трифторуксусная кислота)/CH3CN (+0,05% трифторуксусная кислота) 95/5-5/95 применяли в течение 1,7 мин, затем выдерживали в течение 0,3 мин (2,0 мл/мин в качестве потока растворителя) при температуре термостата 40°С.
Способы получения соединений по настоящему изобретению Настоящее изобретение также включает способы получения соединений по настоящему изобретению. В описанных реакциях может быть необходимым защищать реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси, амино, тимино, тио или карбоксигруппы, когда они требуются в конечном продукте, избегая их нежелательного участия в реакциях. Общепринятые защитные группы можно применять в соответствии со стандартной практикой, например, см. T.W. Greene and P. G. M. Wuts в Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley и Sons, 1991.
Соединения формулы I можно получить следующими способами:
N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4-(трифторметокси)анилин
- 37 030824
Стадия 1: получение 2-формил-5-метилфенилацетата
К 0-5°С раствору 2-гидрокси-4-метилбензальдегида (15 г, 110 ммоль) в 250 мл DCM добавляли TEA (30,7 мл, 220 ммоль), с последующим добавлением по каплям ацетилхлорида (8,65 г, 110 ммоль) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К данному остатку добавляли 100 мл 1N HCl. Неочищенную смесь экстрагировали EtOAcx2. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло, 2-формил-5метилфенилацетат (18 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,34 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 7,13 (с, 1H), 7,31 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 10,01 (с, 1H).
Стадия 2: получение 2-(2,2-дибромвинил)-5-метилфенилацетата
К перемешиваемой смеси 2-формил-5-метилфенилацетата (12,8 г, 71,8 ммоль), тетрабромида углерода (47,6 г, 144 ммоль) и 150 мл DCM при 0°С (прозрачный/желтый раствор) в атмосфере азота добавляли раствор трифенилфосфина (75 г, 287 ммоль) в 140 мл DCM по каплям в течение 15 мин. Первоначально образовывался прозрачный оранжевый раствор. Через 1 ч образовывалась фиолетовая суспензия. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли 100 мл гептана. Смесь фильтровали, удаляя твердые вещества, и собранный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневую смолу. Ее растворяли в минимальном количестве DCM и фильтровали через слой силикагеля, который промывали 70% гептаном/30% EtOAc. Объединенные промывки со слоя силикагеля концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло, 2(2,2-дибромвинил)-5-метилфенил ацетат (16,7 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,28 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 7,01 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H).
Стадия 3: получение 2-(2,2-дибромвинил)-5-метилфенола
Раствор 2-(2,2-дибромвинил)-5-метилфенилацетата (16,5 г, 49,4 ммоль) в 100 мл MeOH обрабатывали раствором K2CO3 (10,24 г, 74,1 ммоль), растворенным в 5,0 мл воды, и перемешивали при комнатной температуре. Реакционная смесь сразу становилась желтой и мутной. Через 30 мин смесь концен
- 38 030824 трировали при пониженном давлении, удаляя MeOH. Неочищенный материал разбавляли водой и аккуратно доводили до pH ~ 5-6 добавлением 2M HCl. Неочищенную смесь экстрагировали EtOAc х2, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая оранжевое масло, 2(2,2-дибромвинил)-5-метилфенол (13,5 г). 'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,21 (с, 3H), 6,65 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 7,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 9,83 (с, 1H).
Стадия 4: получение 6-метилбензофуран-2-карбонитрила
В 500 мл 3-горлую колбу добавляли 2-(2,2-дибромвинил)-5-метилфенол (17,7 г, 60,6 ммоль), CuI (1,16 г, 6,06 ммоль), Na2CO3 (12,85 г, 121 ммоль) и DMF (120 мл). Реакцию нагревали при 80°С в течение 6 ч. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к реакционной смеси безводный K4Fe(CN)6 (4,47 г, 12,12 ммоль), Pd(OAc)2 (2,04 г, 3,03 ммоль) и PPh3 (0,32 г, 1,21 ммоль), и реакционную смесь продували азотом в течение 10 мин. Затем, реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля, удаляя твердые вещества, и промывали EtOAc. Собранные фильтраты разбавляли водой и соляным раствором и экстрагировали EtOAc х2. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали КФХ на силикагеле, 100% гептан-20% EtOAc/80% гептан, получая желтый твердый остаток, 6-метилбензофуран-2карбонитрил (5,1 г). 'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,47 (с, 3H), 7,27 (ддд, J=8,2, 1,4, 0,7 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,05 (д, J=1,0 Гц, 1H).
Стадия 5: получение 6-(бромометил)бензофуран-2-карбонитрила
6-Метилбензофуран-2-карбонитрил (12 г, 76 ммоль), NBS (13,59 г, 76 ммоль) и AIBN (1,25 г, 7,64 ммоль) растворяли тетрахлориде углерода (191 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Через 18 ч реакцию охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Затем, продукт измельчали, применяя MeOH, и суспензию помещали в холодильник на ночь. Суспензию фильтровали, и собранный осадок промывали MeOH. Собранный осадок представлял собой чистый 6-(бромометил)бензофуран-2-карбонитрил (13,864 г). 'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,87 (с, 2Н), 7,52 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,87 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,11 (д, J=1,0 Гц, 1H).
Стадия 6: получение 6-(((3-бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбонитрила
6-(Бромометил)бензофуран-2-карбонитрил (0,5 г, 2,12 ммоль) растворяли в DMF (21,2 мл). Добавляли K2CO3 (0,44 г, 3,18 ммоль), с последующим добавлением 3-бром-4-(трифторметокси)анилина (314 мкл, 2,12 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию разбавляли EtOAc и водой. Органический слой промывали водой х6, соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь разбавляли DCM и добавляли силикагель. Смесь концентрировали при пониженном давлении до сухого материала для очистки. Неочищенную смесь очищали КФХ на силикагеле, 100% гептан-50% EtOAc/50% гептан, получая 6-(((3бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбонитрил (651 мг). LCMS время удерживания=1,57 мин (LC способ 1); MS (m+1)=412,1. 'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,46 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 6,62 (дд, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 6,88-6,95 (м, 2Н), 7,17 (дкв, J=9,0, 1,3 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,80 (дд, J=8,1, 0,7 Гц, 1H), 8,08 (д, J=1,0 Гц, 1H).
Стадия 7: получение N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4-(трифторметокси)анилина
Вг Вг
6-(((3-Бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбонитрил (651 мг, 1,58
- 39 030824 ммоль), азид натрия (0,12 г, 1,90 ммоль) и хлорид аммония (0,10 г, 1,90 ммоль) растворяли в DMF (15,84 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Через 18 ч реакция не завершилась, и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (pH ~1). Неочищенный материал экстрагировали из разбавленного водного pH 1 слоя три раза смесью 10% MeOH/90% EtOAc. Объединенные органические слои промывали 5х pH 1 водой, удаляя DMF и азид натрия, затем, их промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали основной ВЭЖХ (модификатор гидроксид аммония) 15-40% MeCN/вода, получая N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6ил)метил)-3-бром-4-(трифторметокси)анилин (413 мг). LCMS время удерживания=1,35 мин (L-С способ 1); MS (m+1)=454,2. Ίΐ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,39 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 6,66 (дд, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (т, J=5,9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,08 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=9,2, 1,1 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 7,54-7,64 (м, 2Н).
6-(((3-Бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновая кислота
Стадия 1: получение 2-(2-формил-5-метилфенокси)ацетонитрила
К раствору 2-гидрокси-4-метилбензальдегида (12 г, 88 ммоль) в 432 мл CHзCN добавляли Cs2COз (34,5 г, 106 ммоль), с последующим добавлением 2-бромоацетонитрила (6,75 мл, 97 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 6 ч, смесь фильтровали через целит, удаляя твердые вещества, промывали DCM, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 100% гептан-20% этилацетат/80% гептан), получая белый твердый остаток, 2-(2-формил-5-метилфенокси)ацетонитрил (14,2 г). LCMS время удерживания=1,06 мин (1.С способ 3); MS (m+1)=175,8. 'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,41 (с, 3H), 5,33 (с, 2H), 7,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 10,26 (д, J=0,8 Гц, 1H).
Стадия 2: получение 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты
К раствору 2-(2-формил-5-метилфенокси)ацетонитрила (11,12 г, 63,5 ммоль) в 244 мл EtOH добавляли KOH (14,85 г, 265 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель упаривали до получения густой суспензии, которую разбавляли 204 мл H2O. К полученному в результате раствору добавляли концентрированную НС1, образовывался белый осадок, и смесь фильтровали, твердый остаток промывали H2O и сушили в вакуумном шкафу при 50°С, получая 6-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту (11,2 г). LCMS время удерживания=1,00 мин (1.С способ 3); MS (m-1)=175,0. /l ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,45 (с, 3H), 7,13-7,18 (м, 1H), 7,47 (с, 2H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H).
Стадия 3: получение метил 6-метилбензофуран-2-карбоксилата
К раствору 6-метилбензофуран-2-карбоновая кислота (11 г, 62,4 ммоль) в 468 мл толуола и 156 мл MeOH добавляли 2N TMS-OHN (46,8 мл, 94 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем реакцию прекращали добавлением уксусной кислоты по каплям при 0°С до исчезновения желтого цвета, и выделение газа прекра
- 40 030824 щалось. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле, 100% гептан-10% этилацетат/90% гептан, получая метил 6-метилбензофуран-2-карбоксилат (7,96 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,46 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 7,20 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,0 Гц, 1H).
Стадия 4: метил 6-(бромометил)бензофуран-2-карбоксилат
Метил 6-(бромометил)бензофуран-2-карбоксилат получали, как описано в общем способе бромирования, пример 37, стадия 5, исходя из метил 6-метилбензофуран-2-карбоксилата. LCMS время удерживания=1,24 мин (LC способ 1); MS (m+1)=269,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,90 (с, 3H), 4,87 (с, 2Н), 7,46 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,77 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,1, 0,7 Гц, 1H), 7,84 (дт, J=1,6, 0,8 Гц, 1H).
Стадия 5: 6-(((3-бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновая кислота
Метил 6-(бромометил)бензофуран-2-карбоксилат (150 мг, 0,56 ммоль) растворяли в DMF (5,57 мл). Добавляли K2CO3 (116 мг, 0,84 ммоль), с последующим добавлением 3-бром-4-(трифторметокси)анилина (143 мг, 0,56 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. На данном этапе добавляли к реакции LiOH-H2O (117 мг, 2,79 ммоль), с последующим добавлением 4 мл THF и 1 мл воды, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, удаляя THF. Неочищенную смесь разбавляли EtOAc и водой и подкисляли до pH 1. Водный слой экстрагировали х3 EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали основной ВЭЖХ (модификатор гидроксид аммония) 15-40% MeCN/вода, получая N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4(трифторметокси)анилин (413 мг). LCMS время удерживания=1,38 мин (LC способ 1); MS (m+1)=431,2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,38 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 6,65 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 6,87 (т, J=5,9 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,02 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,14-7,20 (м, 1H), 7,22 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H).
№((5-фтор-2-(Ш-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилин
Стадия 1: получение 5-фтор-6-метилбензофуран-2-карбонитрила
К раствору 5-фтор-2-гидрокси-4-метилбензальдегида (500 мг, 3,24 ммоль) в 10,5 мл ацетонитрила в микроволновом реакторе добавляли Cs2CO3 (1,268 г, 3,885 ммоль), с последующим добавлением 2бромоацетонитрила (271 мкл, 3,885 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. LC/MS показала, что все исходное соединение превратилось в промежуточное соеди
- 41 030824 нение с раскрытым кольцом, 2-(4-фтор-2-формил-5-метилфенокси)ацетонитрил. LCMS время удерживания=1,19 мин (RXNMON-Acidic:ZQ12); MS (m+1)=194,1. Затем реакционную пробирку герметично закрывали, и смесь нагревали при 150°С в микроволновом реакторе в течение 20 мин. Данную реакцию повторяли 20 раз. Объединенную реакционную смесь фильтровали, промывали ацетонитрилом, фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (100% гептан-10% этилацетат/гептан), получая 5-фтор-6-метилбензофуран-2-карбонитрил (5,55 г). '11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,38 (д, J=2,2 Гц, 3H), 7,62 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=1,0 Гц, 1H).
Стадия 2: получение 6-(бромометил)-5-фторбензофуран-2-карбонитрила
К раствору 5-фтор-6-метилбензофуран-2-карбонитрила (1,44 г, 8,22 ммоль) в 82 мл CCl4 добавляли NBS (1,536 г, 8,63 ммоль) и AIBN (0,067 г, 0,411 ммоль). После того как реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, растворитель удаляли. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (100% гептан-7% этилацетат/гептан), получая 6-(бромометил)-5-фторбензофуран2-карбонитрил (1,6 г). 'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,82 (д, J=1,1 Гц, 2H), 7,75 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,02 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,10 (д, J=0,86 Гц, 1H).
Стадия 3: получение 5-фтор-6-(((4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбонитрила
CF3
Смесь 4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина (448 мг, 1,828 ммоль), K2CO3 (49,0 мг, 0,354 ммоль) и 6-(бромометил)-5-фторбензофуран-2-карбонитрила (387 мг, 1,523 ммоль) в 2,3 мл DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли DCM, органический слой промывали H2O, соляным раствором и сушили над Na2SO4, и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт применяли непосредственно в следующей стадии без очистки.
Стадия 4: получение №((5-фтор-2-(Ш-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)3-(трифторметил)анилина
cf3 CF3
К раствору 5-фтор-6-(((4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)-бензофуран-2карбонитрила (637 мг, 1,523 ммоль) в 15 мл DMF добавляли NH4Cl (326 мг, 6,09 ммоль) и NaN3 (198 мг, 3,05 ммоль). После того как реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, смесь доводили до pH 1 добавлением 1N HCl водного раствора. Затем смесь разбавляли AcOEt и промывали водой, соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали основной ВЭЖХ (модификатор гидроксид аммония) 15-45% MeCN/вода, получая №((5-фтор-2(Ш-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилин (194 мг). LCMS время удерживания=1,41 мин (LC способ 1); MS (m+1)=462,1. '11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,50 (д, J=5,2 Гц, 2H), 6,93 (дд, J=9,2, 3,0 Гц, 1H), 7,00 (уш с, 1H), 7,05 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,61-7,69 (м, 2H), 7,75 (д, J=5,7 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 1: 5-(((4-пропил-3-(трифторметилу)фенил)амино)метил)бензофуран-2карбонитрил
стадия 1
- 42 030824
Стадия 1: получение этил 2-(2-формил-4-метилфенокси)ацетата
К раствору 2-гидрокси-5-метилбензальдегида (2 г, 14,69 ммоль) в 22 мл DMF добавляли K2CO3 (4,06 г, 29,4 ммоль) в атмосфере N2 при комнатной температуре. После того как смесь перемешивали в течение 10 мин, добавляли этил 2-бромоацетат (1,625 мл, 14,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали через целит, удаляя твердые вещества. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 100% гептан-20% этилацетат/80% гептан, получая белый твердый остаток, этил 2-(2-формил-4-метилфенокси)ацетат (2,5 г). LCMS время удерживания=1,19 мин (LC способ 3); MS (m+1)=222,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1,20 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 4,17 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,95 (с, 2H), 7,08 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,45 (ддд, J=8,6, 2,5, 0,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 10,41 (с, 1H).
Стадия 2: получение этил 5-метилбензофуран-2-карбоксилата
К раствору этил 2-(2-формил-4-метилфенокси)ацетата (2,24 г, 10,08 ммоль) в 15 мл DMF добавляли K2CO3 (2,79 г, 20,16 ммоль), смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит и промывали DCM. Объединенный фильтрат концентрировали, и полученный в результате остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 100% гептан-20% этилацетат/80% гептан, получая белый твердый остаток, этил 5-метилбензофуран-2-карбоксилат (1,2 г). LCMS время удерживания=1,54 мин (LC способ 3); MS (m+1)=204,8. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,41 (с, 3H), 4,35 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 7,34 (дд, J=8,5, 1,4 Гц, 1H), 7,55-7,63 (м, 2H), 7,68 (д, J=0,9 Гц, 1H).
Стадия 3: получение 5-метилбензофуран-2-карбоксамида
Этил 5-метилбензофуран-2-карбоксилат (1,19 г, 5,83 ммоль) суспендировали в 20 мл 7М NH3 в MeOH. Смесь перемешивали при 50°С в герметичной пробирке в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель упаривали при пониженном давлении, получая чистый 5-метилбензофуран-2-карбоксамид в виде белого твердого остатка (1,02 г). LCMS время удерживания=1,00 мин (LC способ 3); MS (m+1)=175,8. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,40 (с, 3H), 7,45 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (т, J=0,7 Гц, 1H), 7,63 (уш с, 1H), 8,05 (уш с, 1H).
Стадия 4: получение 5-метилбензофуран-2-карбонитрила
К суспензии 5-метилбензофуран-2-карбоксамида (5,17 г, 29,5 ммоль) в 66 мл безводного THF добавляли TEA (8,23 мл, 59,0 ммоль). TFAA (6,25 мл, 44,3 ммоль) добавляли по каплям к смеси выше при 0°С (температура внутри колбы не должна превышать 15°С). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч, реакция завершалась по ТСХ. Реакционную смесь выливали в 610 мл H2O и экстрагировали EtOAc 3 раза. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3, соляным раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 100% гептан-8% этилацетат/92% гептан, получая 5-метилбензофуран-2-карбонитрил (3,65 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,42 (с, 3H), 7,42 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,59-7,67 (м, 2H), 8,03 (д, J=0,9 Гц, 1H).
Стадия 5: получение 5-(бромометил)бензофуран-2-карбонитрила
5-(Бромометил)бензофуран-2-карбонитрил получали, как описано в общем способе бромирования, пример 37, стадия 5, исходя из 5-метилбензофуран-2-карбонитрила. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,86 (с, 2H), 7,66-7,70 (м, 1H), 7,73-7,77 (м, 1H), 7,93 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,12 (д, J=0,7 Гц, 1H).
- 43 030824
Стадия 6: получение 5-формилбензофуран-2-карбонитрила
Триметиламин-Ы-оксид (6,75 г, 90 ммоль) добавляли к раствору 5-(бромометил)бензофуран-2карбонитрила (4,46 г, 18,89 ммоль) в 57 мл DMSO и 6 мл H2O. Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После того как реакцию охлаждали до комнатной температуры, смесь разбавляли 72 мл соляного раствора, и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали H2O (2x20 мл), соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 100% гептан-30% этилацетат/70% гептан, получая 5-формилбензофуран-2-карбонитрил (1,5 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 8,30 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=1,6, 0,6 Гц, 1H), 10,11 (с, 1H).
Стадия 7: получение 5-(((4-пропил-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбонитрила
5-Формилбензофуран-2-карбонитрил (168 мг, 0,98 ммоль) добавляли к 2 мл TFE и перемешивали при 35-40°C. Через 5 мин раствор становился прозрачным, добавляли 4-пропил-3-(трифторметил)анилин (199 мг, 0,982 ммоль), и образовывался желтый осадок. Смесь энергично перемешивали при той же температуре в течение 0,5 ч, добавляли NaBH4 (44,6 мг, 1,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 0,5 ч. LCMS показала завершение реакции, смесь фильтровали, и остаток промывали TFE (2 мл). Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 100% гептан-10% этилацетат/90% гептан, получая 5-(((4-пропил-3-(трифторметил)фенил)амино)-метил)бензофуран-2-карбонитрил (243 мг). LCMS время удерживания=1,76 мин (LC способ 3); MS (m+1)=358,8. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,48 (секст, J=7,5 Гц, 2H), 2,47 (уш с, 2H) 4,41 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,64 (т, J=6,1 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=0,9 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 2: 6-(((3-бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)-3-метилбензофуран-2-карбонитрил
Стадия 1: получение метил 6-бром-3-метилбензофуран-2-карбоксилата
К суспензии 6-бром-3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты (5 г, 19,6 ммоль) в 196 мл MeOH добавляли SOCl2 (2,9 мл, 39,2 ммоль). После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 1 ч, реакционный раствор становился прозрачным, и цвет изменялся на зеленый. Смесь концентрировали, удаляя часть растворителя, и цвет раствора изменялся на желтый. После охлаждения до комнатной температуры образовывался белый осадок, и суспензию фильтровали, и твердый остаток промывали небольшим количеством EtOAc. Твердый остаток сушили в вакууме при 50°С, получая чистый метил 6бром-3-метилбензофуран-2-карбоксилат (3,56 г). LCMS время удерживания=1,58 мин (LC способ 3); MS (m+1)=270,9. 'll ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 2,59 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 7,41-7,47 (м, 1H), 7,48-7,53 (м,
- 44 030824
1H), 7,72 (д, J=1,5 Гц, 1H).
Стадия 2 и 3: получение метил 2-карбамоил-3-метилбензофуран-6-карбоксилата
Метил 6-бром-3-метилбензофуран-2-карбоксилат (3,65 г, 13,56 ммоль) превращали в 6-бром-3метилбензофуран-2-карбоксамид (2,99 г) способом, как описано в способе получения промежуточного соединения 1, стадия 3. LCMS время удерживания=1,05 мин (RXNMON-Acidic:SQ4); MS (m+1)=256,2.
К смеси 6-бром-3-метилбензофуран-2-карбоксамида (2,99 г, 11,77 ммоль) в 238 мл DMSO и 119 мл MeOH добавляли TEA (8,20 мл, 58,8 ммоль), с последующим добавлением Pd(OAc)2 (264 мг, 1,18 ммоль) и DPPF (6,52 г, 11,77 ммоль). Полученную в результате смесь продували газообразным CO и нагревали при 85°С при 1 атм газообразного CO в течение 3 ч. Реакцию контролировали LCMS. После охлаждения раствора до комнатной температуры, реакцию разбавляли 600 мл EtOAc и 600 мл воды. Органический слой отделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 100% гептан-50% этилацетат/50% гептан, получая метил 2-карбамоил-3-метилбензофуран-6-карбоксилат (2,19 г). LCMS время удерживания=1,26 мин (LC способ 3); MS (m+1)=234,0. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,54 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 7,75 (уш с, 1H), 7,85-7,90 (м, 1H), 7,90-7,96 (м, 1H), 8,01 (уш с, 1H), 8,06 (с, 1H).
Стадия 4: получение метил 2-циано-3-метилбензофуран-6-карбоксилата
2-Циано-3-метилбензофуран-6-карбоксилат получали, как описано для промежуточного соединения 1, стадия 4, исходя из метил 2-карбамоил-3-метилбензофуран-6-карбоксилата. LCMS время удерживания=1,52 мин (LC способ 3); MS (m+1)=216,0. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,48 (с, 3H), 3,90-3,92 (м, 3H), 7,96-8,03 (м, 2H), 8,22-8,25 (м, 1H).
Стадия 5: получение 6-(гидроксиметил)-3-метилбензофуран-2-карбонитрила
2-Циано-3-метилбензофуран-6-карбоксилат (540 мг, 2,51 ммоль) растворяли в 17 мл EtOH и добавляли CaCl2 (557 мг, 5,02 ммоль), и смесь кратковременно перемешивали в ультразвуковой бане. Затем, смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор NaBH4 (380 мг, 10,04 ммоль) в 17 мл THF. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч и затем аккуратно добавляли 1N HCl. Органический слой отделяли, и водную фазу экстрагировали DCM (4x7 мл), объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, отфильтровывали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле 100% DCM-7% MeOH/93% DCM, получая 6-(гидроксиметил)-3-метилбензофуран-2-карбонитрил (233 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,44 (с, 3H), 4,65 (д, J=5,8 Гц, 2H), 5,42 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,35-7,42 (м, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 1H).
Стадия 6: получение 6-формил-3-метилбензофуран-2-карбонитрила
К раствору 6-(гидроксиметил)-3-метилбензофуран-2-карбонитрила (116 мг, 0,62 ммоль) в 6 мл DCM добавляли NaHCO3 (125 мг, 1,49 ммоль), с последующим добавлением периодинана Десс-Мартина (315 мг, 0,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию прекращали добавлением 2 мл насыщенного NaHCO3 и 2 мл насыщенного Na2S2O3 и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали DCM (3x50 мл), органический слой промывали H2O, соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле 100% гептан-50% этилацетат/50% гептан), получая 6-формил-3-метилбензофуран-2-карбонитрил (96 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,51 (уш с, 3H), 7,97 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 8,04-8,09 (м, 1H), 8,27 (с, 1H), 10,14 (с, 1H).
- 45 030824
Стадия 7: получение 6-(((3-бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)-3-метилбензофуран-2карбонитрила
Заявленное в заголовке соединение получали, как описано в общем способе восстановительного аминирования, исходя из 3-бром-4-(трифторметокси)анилина и 6-формил-3-метилбензофуран-2-карбонитрила, промежуточного соединения 4. LCMS время удерживания=1,64 мин (LC способ 3); MS (m+1)=426,0.
Общий способ восстановительного аминирования
Получение 5-(((4-пропил-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбонитрила
5-Формилбензофуран-2-карбонитрил (168 мг, 0,98 ммоль) добавляли к 2 мл TFE и перемешивали при 35-40°С. Через 5 мин раствор становился прозрачным, добавляли 4-пропил-3-(трифторметил)анилин (199 мг, 0,982 ммоль), и образовывался желтый осадок. Смесь энергично перемешивали при той же температуре в течение 0,5 ч, добавляли NaBH4 (44,6 мг, 1,18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 0,5 ч. Затем, смесь фильтровали, и остаток промывали TFE (2 мл). Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле, 100% гептан-10% этилацетат/90% гептан, получая 5-(((4-пропил-3(трифторметил)фенил)амино)-метил)бензофуран-2-карбонитрил (243 мг). LCMS время удерживания=1,76 мин (LC способ 3); MS (m+1)=358,8. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,48 (секст, J=7,5 Гц, 2H), 2,47 (уш с, 2H) 4,41 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,64 (т, J=6,1 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=0,9 Гц, 1H).
Общий способ реакции конденсации бромометилбензофурананилина
Получение 6-(((3-бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбонитрила
Вг
6-(Бромометил)бензофуран-2-карбонитрил (0,5 г, 2,12 ммоль) растворяли в DMF (21,2 мл). Добавляли K2CO3 (0,44 г, 3,18 ммоль), с последующим добавлением 3-бром-4-(трифторметокси)анилина (314 мкл, 2,12 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию разбавляли EtOAc и водой. Органический слой промывали водой х6, соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь разбавляли DCM, и добавляли силикагель. Смесь концентрировали при пониженном давлении до сухого материала для очистки. Неочищенную смесь очищали КФХ на силикагеле, 100% гептан-50% EtOAc/50% гептан, получая 6-(((3бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбонитрил (651 мг). LCMS время удерживания=1,57 мин (LC способ 1); MS (m+1)=412,1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,46 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 6,62 (дд, J=9,0, 2,8 Гц, 1H), 6,88-6,95 (м, 2Н), 7,17 (дкв, J=9,0, 1,3 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,80 (дд, J=8,1, 0,7 Гц, 1H), 8,08 (д, J=1,0 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 3: этил 2-(5-метил-2-(2,2,2-трифторацетил)фенокси)ацетат
К предварительно охлажденному (0°С) раствору м-крезола (5,84 мл, 83 ммоль) в 333 мл DCE до- 46 030824 бавляли TFAA (16,75 мл, 119 ммоль) в течение 20 мин. Затем добавляли порциями трихлорид алюминия (36,2 г, 271 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч, и затем нагревали при 40°С в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Полученную в результате смесь экстрагировали DCM (2x50 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO3 (1500 мл), с последующим добавлением соляного раствора (1500 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 100% гептан-5% этилацетат/95% гептан), получая 2,2,2-трифтор-1-(2-гидрокси-4-метилфенил)этанон (6,77 г). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 2,41 (с, 3H), 6,82 (дд, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,70 (дкв, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 11,11 (с, 1H).
Стадия 2: получение этил 2-(5-метил-2-(2,2,2-трифторацетил)фенокси)ацетата
Заявленное в заголовке соединение получали, как описано для промежуточного соединения 1, стадия 1, исходя из 2,2,2-трифтор-1-(2-гидрокси-4-метилфенил)этанона. LCMS время удерживания=1,33 мин (LC способ 1); MS (m+1)=291,3. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,41 (с, 3H), 4,28 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,72 (с, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,93 (дд, J=8,0, 0,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H).
Стадия 3: получение этил 6-метил-3-(трифторметил)бензофуран-2-карбоксилата
Смесь этил 2-(5-метил-2-(2,2,2-трифторацетил)фенокси)ацетата (7,3 г, 25,2 ммоль) и предварительно высушенного K2CO3 (5,21 г, 37,7 ммоль) в 25 мл CH3CN в герметичной пробирке нагревали и перемешивали при 90°С в течение двух дней. После охлаждения до комнатной температуры, реакцию фильтровали, и твердый остаток промывали безводным CH3CN. Объединенный фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 100% гептан-2% этилацетат/98% гептан, получая этил 6-метил-3-(трифторметил)бензофуран-2-карбоксилат (2,35 г). LCMS время удерживания=1,52 мин (LC способ 1); MS (m+1)=273,3. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 1,45 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,53 (с, 3H), 4,50 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,24 (дд, J=8,3, 0,9 Гц, 1H), 7,43 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,69-7,77 (м, 1H).
Промежуточное соединение 4: 5-(1-((3-хлор-4-пропилфенил)амино)этил)бензофуран-2-карбонитрил
CI
Стадия 1: получение 5-ацетилбензофуран-2-карбоксамида
К суспензии бензофуран-2-карбоксамида (4,07 г, 25,3 ммоль) в 200 мл DCM добавляли ацетилхлорид (5,34 мл, 75 ммоль).
Добавляли к смеси выше небольшими порциями AlCl3 (13,5 г, 101 ммоль) при перемешивании, и раствор становился прозрачным. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь добавляли к 200 мл 0,1N HCl, затем экстрагировали DCM (3x150 мл), органический слой промывали H2O, соляным раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 50% этилацетат/50% гептан-75% этилацетат/25% гептан, получая 5-ацетилбензофуран-2-карбоксамид (2,69 г). LCMS время удерживания=0,81 мин (LC способ 3); MS (m+1)=203,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,65 (с, 3H), 7,67 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,72-7,78 (м, 2H), 8,02-8,07 (м, 1H), 8,20 (уш с, 1H), 8,46 (д, J=1,7 Гц, 1H).
- 47 030824
Стадия 2: получение 5-ацетилбензофуран-2-карбонитрила
5-Ацетилбензофуран-2-карбонитрил получали, как описано для промежуточного соединения 1, стадия 4, исходя из 5-ацетилбензофуран-2-карбоксамида. ЬСМЬ время удерживания=1,05 мин (ЬС способ 1); MS (m+1)=186,1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,66 (с, 3Н), 7,87 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 8,17 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,51 (д, J=1,8 Гц, 1Н).
Стадия 3: получение (±) 5-(1-((3-хлор-4-пропилфенил)амино)этил)бензофуран-2-карбонитрила
Смесь 5-ацетилбензофуран-2-карбонитрила (64 мг, 0,35 ммоль), 3-хлор-4-пропиланилина (140 мг, 0,82 ммоль) и Ti(OiPr)4 (205 мкл, 0,69 ммоль) нагревали при 50°С в течение 3 ч, затем при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 10 мл DCM, и добавляли к раствору целит (равный объему смеси).
Реакцию гасили 5 мл насыщенного NaHCOз:H2O=1:1 и фильтровали.
Отделенный органический слой промывали H2O, соляным раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1,4 мл TFE и добавляли NaBH (15,69 мг, 0,415 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли 50 мл DGM, которую, затем, промывали H2O, соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 100% гептан-30% этилацетат/70% гептан, получая (±) 5-(1-((3-хлор-4-пропилфенил)амино)этил)бензофуран-2-карбонитрил (113 мг). LGMS время удерживания=1,66 мин (ЬС способ 1); MS (m+1)=339,3.
Промежуточное соединение 5: 5-формил-3-метилбензофуран-2-карбоксамид
Стадия 1: получение этил 5-формил-3-метилбензофуран-2-карбоксилата
В 10 мл колбу, снабженную впускной иглой, помещали PdO2(PPh3)2 (179 мг, 0,25 ммоль), этил 5бром-3-метилбензофуран-2-карбоксилат (3,6 г, 12,72 ммоль) и формиат натрия (1,30 г, 19,07 ммоль). После того как смесь дегазировали газообразным CO, добавляли шприцом 13 мл DMF, и через суспензию пропускали медленный ток CO. Смесь энергично перемешивали при 110°С в течение 5 ч. После того как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры добавляли к реакционной смеси 2 мл 1N NaOH, и смесь разбавляли EtOAc. Отделенный органический слой промывали H2O и соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 100% гептан-15% этилацетат/85% гептан, получая 5-формил-3метилбензофуран-2-карбоксилат (1,33 г). LCMS время удерживания=1,15 мин (ЬС способ 1); MS (m+1)=233,2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 4,38 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,06 (дд, J=8,7, 1,71 Гц, 1Н), 8,45 (дд, J=1,6, 0,6 Гц, 1н), 10,11 (с, 1Н).
Стадия 2: получение 5-формил-3-метилбензофуран-2-карбоксамида
5-Формил-3-метилбензофуран-2-карбоксамид получали, как описано для промежуточного соединения 1, стадия 3, исходя из 5-формил-3-метилбензофуран-2-карбоксилата. LGMS время удерживания=1,17 мин (ЬС способ 1); MS (m+1)=203,9. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,58 (с, 3Н), 7,72 (уш с, 1Н), 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,01 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 2Н), 8,37 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 10,10 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 6
4-Пропил-3-(трифторметил)анилин
CF3
- 48 030824
Стадия 1: получение 4-пропил-3-(трифторметил)анилина
CF3 CF3
К раствору 1-аллил-4-нитро-2-(трифторметил)бензола (750 мг, 3,24 ммоль) в 18 мл THF и 3,6 мл H2O добавляли 10% Pd/C (250 мг, 3,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 в течение 24 ч. После фильтрования, удаляя Pd/C, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 100% гептан-10% этилацетат/90% гептан, получая 4-пропил-3-(трифторметил)анилин (440 мг). LCMS время удерживания=1,53 мин (LC способ 3); MS (m+1)=203,8. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,54 (секст, J=7,6 Гц, 2H), 2,51-2,56 (м, 2H), 5,66 (с, 2H), 6,44 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,1 Гц, 1н), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 7
3-Фтор-4-пропиланилин
F
Стадия 1: получение 1-аллил-2-фтор-4-нитробензола
F F
2-Фтор-4-нитроанилин (5 г, 32,0 ммоль) добавляли к раствору 3-бромопроп-1-ена (41,5 мл, 480 ммоль) и трет-бутилнитрита (5,76 мл, 48,0 ммоль) в 32 мл дегазированного безводного CH3CN при 1819°С в атмосфере азота. В конце добавления ариламина, добавляли другие пол-эквивалента третбутилнитрила (1,180 мл, 16,01 ммоль); реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, удаляя летучие компоненты. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 100% гептан-5% этилацетат/95% гептан, получая 1-аллил-2-фтор-4-нитробензол (2,98 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,51 (дд, J=6,4, 1,1 Гц, 2H), 5,05-5,16 (м, 2H), 5,96 (ддт, J=16,8, 10,2, 6,6, 6,6 Гц, 1H), 7,56-7,62 (м, 1H), 8,03-8,11 (м, 2H).
Стадия 2: получение 3-фтор-4-пропиланилина
3-Фтор-4-пропиланилин получали, как описано для промежуточного соединения 6, стадия 1, исходя из 1-аллил-2-фтор-4-нитробензола. LCMS время удерживания=1,21 мин (LC способ 1); MS (m+1)=154,1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,85 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,47 (секст, J=7,4 Гц, 2H), 2,37 (т, J=7,6 Гц, 2H), 5,15 (с, 2H), 6,24-6,32 (м, 2H), 6,81-6,88 (м, 1H).
Промежуточное соединение 8
-Метокси-4-пропиланилин
ОМе
Стадия 1: получение 1-аллил-2-метокси-4-нитробензола
1-Аллил-2-метокси-4-нитробензол получали, как описано для промежуточного соединения 7, стадия 1, исходя из 2-метокси-4-нитроанилина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,41 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 5,04-5,07 (м, 1H), 5,08-5,11 (м, 1H), 5,89-6,00 (м, 1H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 1н), 7,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H).
- 49 030824
Стадия 2: получение 3-метокси-4-пропиланилина
ОМе ОМе
3-Метокси-4-пропиланилин получали, как описано для промежуточного соединения 6, стадия 1, исходя из 1-аллил-2-метокси-4-нитробензола. LCMS время удерживания=1,08 мин (LG’ способ 3); MS (m+1)=165,8. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,84 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,43 (секст, J=7,4 Гц, 2H), 2,30-2,36 (м, 2H), 3,66 (с, 3H), 4,85 (уш с, 2H), 6,05 (дд, J=7,8, 2,0 Гц, 1H), 6,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,71 (д, J=7,8 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 9
Стадия 1: получение 4-пропил-3-(трифторметокси)анилина
4-Пропил-3-(трифторметокси)анилин получали, как описано для промежуточного соединения 6, стадия 1, исходя из 1-аллил-4-нитро-2-(трифторметокси)бензола. LCMS время удерживания=1,50 мин ^С способ 3); MS (m+1)=219,8. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,47 (секст, J=7,4 Гц, 2H), 2,36-2,43 (м, 2H), 5,29 (уш с, 2H), 6,45-6,50 (м, 2H), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 10
-Хлор-5 -метил-4-пропиланилин
2-Аллил-1-хлор-3-метил-5-нитробензол получали, как описано для промежуточного соединения 7, стадия 1, исходя из 2-хлор-6-метил-4-нитроанилина. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,44 (с, 3H), 3,61 (д, J=4,0 Гц, 2H), 4,90 (дд, J=17,2, 1,7 Гц, 1H), 5,07 (дкв, J=10,2, 1,6 Гц, 1H), 5,83-5,94 (м, 1H), 8,08 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,12 (д, J=2,3 Гц, 1H).
Стадия 2: получение 3-хлор-5-метил-4-пропиланилина
Раствор 2-аллил-1-хлор-3-метил-5-нитробензола (450 мг, 2,13 ммоль) в 43 мл MeOH помещали в реактор для гидрирования H-cube с картриджем Ra-Ni, реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре и при 2 атмосферах H2 в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, 100% гептан-15% этилацетат/85% гептан, получая 3-хлор-5-метил-4-пропиланилин (212 мг). LCMS время удерживания=1,34 мин (LG’ способ 1); MS (m+1)= 184,1. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,92 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,34-1,48 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,48-2,52 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 6,32 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,43 (д, J=2,2 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 11
3-(Проп-1-ен-2-ил)-4-(трифторметокси)анилин
- 50 030824
Стадия 1: получение 4-нитро-2-(проп-1-ен-2-ил)-1-(трифторметокси)бензола
2-Бром-4-нитро-1-(трифторметокси)бензол (0,56 г, 1,97 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-1,3,2-диоксаборолан (0,50 г, 2,96 ммоль), аддукт PdCl2(dppf) и CH2Cl2 (0,16 г, 0,20 ммоль) и Na2CO3 (0,63 г, 5,92 ммоль) смешивали в 20 мл микроволновой пробирке и добавляли DME (15,78 мл) и воду (3,94 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 с и затем нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Неочищенную смесь разбавляли EtOAc и водой. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток разбавляли DCM, и добавляли силикагель. Смесь концентрировали при пониженном давлении до сухого материала для очистки. Неочищенный продукт очищали КФХ на силикагеле, 100% гептан-100% EtOAc, получая 4-нитро-2-(проп-1-ен-2-ил)-1-(трифторметокси) бензол (456 мг). Ίΐ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,08-2,13 (м, 3H), 5,21 (п, J=1,0 Гц, 1H), 5,43 (п, J=1,5 Гц, 1H), 7,68 (дкв, J=9,0, 1,6 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=9,0, 2,9 Гц, 1H).
Стадия 2: получение 3-(проп-1-ен-2-ил)-4-(трифторметокси)анилина
К раствору 4-нитро-2-(проп-1-ен-2-ил)-1-(трифторметокси)бензола (275 мг, 1,11 ммоль) в толуоле (9,85 мл) добавляли железо (1,24 г, 22,25 ммоль) и концентрированную HCl (3,38 мкл, 0,11 ммоль) (3 капли). Смесь энергично перемешивали при кипячении с обратным холодильником и добавляли воду (0,20 мл, 11,13 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Неочищенную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток разбавляли EtOAc и сушили Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-(проп-1-ен-2-ил)-4-(трифторметокси)анилин (230 мг). LCMS время удерживания=1,46 мин (LC способ 5); MS (m+1)=218,2.
Промежуточное соединение 12
5-Фтор-6-метилбензофуран-2-карбонитрил
О О
К раствору 5-фтор-2-гидрокси-4-метилбензальдегида (500 мг, 3,24 ммоль) в 10,5 мл ацетонитрила в микроволновом реакторе добавляли Cs2CO3 (1,268 г, 3,885 ммоль), с последующим добавлением 2бромоацетонитрила (271 мкл, 3,885 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. LC/MS показала, что все исходное соединение превратилось в промежуточное соединение с раскрытым кольцом, 2-(4-фтор-2-формил-5-метилфенокси)ацетонитрил. LCMS время удерживания=1,19 мин (RXNMON-Acidic:ZQ12); MS (m+1)=194,1. Затем, реакционную пробирку герметично закрывали, и смесь нагревали при 150°С в микроволновом реакторе в течение 20 мин. Данную реакцию повторяли 20 раз. Объединенную реакционную смесь фильтровали, промывали ацетонитрилом, фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (100% гептан-10% этилацетат/гептан), получая 5-фтор-6-метилбензофуран-2-карбонитрил (5,55 г). 'И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,38 (д, J=2,2 Гц, 3H) 7,62 (д, J=9,3 Гц, 1H) 7,72 (д, J=6,0 Гц, 1H) 8,04 (д, J=1,0 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 13
Получение 6-фтор-5-метилбензофуран-2-карбонитрила
О О
6-Фтор-5-метилбензофуран-2-карбонитрил получали, как описано для промежуточного соединения 12, исходя из 4-фтор-2-гидрокси-5-метилбензальдегида. 'И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,31-2,36 (м, 3H) 7,67-7,77 (м, 2H) 8,07 (д, J=1,0 Гц, 1H).
Соединения по настоящему изобретению получали предыдущими способами и с ипользованием предыдущих промежуточные соединения, и представлены ниже в табл. 1.
- 51 030824
Таблица 1
Пример Соединение Характеристики LCMS RT(мин) LCMS способ
MS (m+1)=419,3/ ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
3,67 (с, ЗН), 4,30-
4,40 (м, 2Н), 6,51
(дд, J=13 ,6, 2,7 Гц,
1Н) , 6,59-6,67 (м,
2Н) , 7,11 (Д, J=0,9
Гц, 1Н) , 7,25 (дд,
J=8,2 , 1, 3 Гц, 1Н),
7,56- 7,63 (м, 2Н).
MS (m+1)=432,4; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
1,26 (т, J=7,0 Гц,
ЗН) , 3,88 (кв, J=7,0
Гц, 2Н) , 4,35 (д,
J=5,2 Гц, 2Н), 6,50
(дд, J=13, 4, 2,6 Гц,
1Н) , 6, 61 (т, J=6,0
ГЦ, 1Н), 6,66 (дд,
MS (m+1)=439,1; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,45 (д, J=5,8 Гц,
2Н) , 6, 69 (дд, J= 8,8,
2,3 Гц, ih: I, 7,02 (д,
J=2, 2 Гц, 1H), 7,08
(д, J=0,9 Гц, 1H) ,
7,24 (дд, J=8 ,0, 1,3
Гц, 1Н) , 7,28 (τ,
J=ll ,2, 5, 8 Гц, 1Η) ,
7,44 (д, J=8,7 Гц,
1Н) , 7,57 -7,62 (м,
2Н) .
MS (m+l)=516,l; XH .
(400 МГц, DMSO-d6)
4,41 (д, j=5,9 :
2H) , 6,89 (т, J=7
Гц, 1Н) , 7,16
- 52 030824
J=l, 0 ГЦ, 1Н) , 7,26
(дд, 0=7,9, 1,4 Гц,
1Н), 2Н) . 7,58-7,65 (м,
ci
MS (m+l)=440,2; ΧΗ ЯМР
1,46 (400 МГц, DMSO-d6) δ
1,30 (τ, J=7,0 Гц, 3
Η), 3,88 (кв, J=7,l
Гц, 2 Η), 4,44 (д,
J=4, 9 Гц, 2 Н) , 6, 61-
6,70 (м, 3 Н) , 7,65
(с, 1 Н) , 7 ,74 (с, 1
Н) , 7, 96 (с, 1 Н)
CF3
MS (m+l)=478,2; XH ЯМР
1,48 (400 МГц,
4,52 (д,
Н) , 6, 84-
Н) , 7,02-
Н) , 7,33
Гц, 1 Н) ,
Н) , 7,76
7,98 (с, 1
DMSO-d6) δ г=5,1 Гц, 2 >,91 (м,1 ,11 (м,2 (Д,J=9,l
7,67 (с,1 (с, 1Η),
Н) .
MS (m+l)=444,0; XH ЯМР 1,71
(400 МГц, DMSO -d6) δ
4,52 (д, J=5,8 Гц, 2
Н) , 6,54-6,64 (м, 2
Н) , 7,35-7,44 (м, 2
Н) , 7,65 (с, 1 Н) ,
7,75 (с, 1 Н), 7 ,97
(с, 1 Н) .
MS (m+l)=458,2; XH ЯМР 1,38
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,44 (с, 2 Η) , 4,61
(кв, J=8, ' 9 Гц, 2 Η) ,
6, 42 (уш с, 1 Η) ,
6, 54 (дд, J=8, 9, 2,8
Гц, 1 Н) , 6, 71 (Д,
J=2, 8 Гц, 1 Η) , 7,04
(д, <J=8,9 Гц, 1 Η) ,
7,66 (д, J=0,9 Гц, 1
Н) , 7,71 (с, 1 Η) ,
7,95 (с, 1 Н) .
- 53 030824
MS (m+1)=428,1; XH ЯМР 1, 53
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,45 (уш с, 2 Η),
6,59 (дт, J=9,l, 3,3
Гц, 1 Η) , 6,62-6,74
(м, 2 Η) 7,19 (дд,
J=10,3, 9, 1 Гц, 1 Н),
7,67 (д, J=0,9 Гц, 1
Η), 7,74 (с, 1 Н),
7,96 (с, 1 Н) .
MS (m+1)=438,1; XH ЯМР 1, 10
(400 МГц, DMSO-d6) δ
1,25 (т, J=7,0 Гц, 3
Η), 3,98 (кв, J=7,0
Гц, 2 Н), 4,45 (с, 2
Н), 6,77 (дд, J=8,9,
2,7 Гц, 1 Η), 6,89
(Д, J=2,9 Гц, 1 Н),
7,02 (д, J=8,9 Гц, 1
Η) , 7,66 (д, J=0,9
Гц, 1 Н), 7,72 (с, 1
Н), 7,96 ( с, 1 Н) .
MS (m+1)=416,3; ХН ЯМР 1, 41
(400 МГц, DMSO-d6) δ
1,98 (дд, J=l,5, 0,9
Гц, ЗН), 4,38 (д,
J=5,4 Гц, 2Н), 4,97
(дд, J=2, 0, 1,0 Гц,
1Н), 5,17 (кв, J=l,7
Гц, 1Н), 6,52-6,60
(м, ЗН), 6,98-7,04
(м, 1Н), 7,10 (д,
J=0,9 Гц, 1Н), 7,27
(дд, J=7, 9, 1,4 Гц,
1Н), 7,59 (Д, J=8,2
Гц, 2Н).
MS (m+1)=402,2; ХН ЯМР 1, 55
(400 МГц, DMSO-d6) δ
0,87 (т, J=7,3 Гц, 3
Η), 1,49 (секст,
J=7,4 Гц, 2 Η), 2,47
(т, l7=7,9 Гц, 2 Η),
- 54 030824
OCF3
CF3
Cl
4,44 (с, 2 Н), 6, 51
(дд, J=8,3, 2,5 Гц, 2
Н) , 6,62 (д, J=2,3
ГЦ, 1 Н), 7,00 (д,
J=8, 3 Гц, 1 Н), 7,66
(с, 1 Η), 7,69 (с, 1
Η), 7,95 (с, 1 Η).
MS (m+1)=444,2; XH ЯМР 1,45
(400 МГц, . DMSO -d6) δ
4,48 (д, J=3,3 Гц, 2
Н) , 6, 62 (дд, •7=8,7,
2,6 Гц, 1 Н) , 6, 75
(дд, J=2, 6, 1,3 Гц, 1
Н) , 6, 95 (уш с, 1 Н) ,
7,31 (д, J=8, 8 Гц, 1
Н) , 7,68 (д, J=0,9
ГЦ, 1 Н) , . 7,73 (с, 1
Н) , 7,97 (с, 1 Н) .
MS (m+1)=462,1; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,59 (д, J=5,6 Гц, 2
Н) , 6,88 (д, 7=8,7
Гц, 1 Н) , 7,23 (д,
J=l, 8 Гц, 1 Η), 7,55
(т, J=5, 8 Гц, 1 Η),
7,63 -7,68 (м, 2 Η),
7,77 (с, 1 Η), 7,99
(с, 1 Н) .
MS (m+l)=430,0; ΧΗ ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
4,49 (д, J=5,3 Гц, 2
Η) , 6,86 (с, 2 Н) Г
7,00 (τ, J=5,8 Гц, 1
Η) , 7,68 (д, J=0, 9
ГЦ, 1 Η) , 7,76 (с, 1
Η), 7,98 (с, 1 Η).
MS (m+1)=402,1; XH ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) δ
0,8 8 (т, J=7,3 Гц,
ЗН), 1,43-1,56(м,
2Н), 2,47-2,49(м,
2Н), 4,40 (д,J=5,2
1,38
- 55 030824
Гц, 2Н) , 6, 59 (т,
j=6, 1 Гц, 1Н) , 6,79
(дд, J=8,4 , 2,5 Гц,
1Н), 6, 90 (д, J=2,5
Гц, 1Н) , 7,08 (д,
J=0, 9 Гц, 1Н) , 7,11
(д, J=8,5 Гц, 1Н) ,
7,26 (дд, J=8,0, 1,4
ГЦ, 1Н) , 7,55 -7,62
(м, 2Н) .
MS (m+1)=392,3/ ХН ЯМ
(400 МГц, DMSO-d6)
4,39 (дд, 0=4,2, 1,
Гц, 2Н) , 6, 60 (дд
J=8,9 , 2, 8 Гц, 1Н)
6, 63- 6,71 (м, 1Н)
6, 74 (д, J=2,7 Гц
1Н) , 6, 94 (т, J= 74,
Гц, 1Н) , 7,05 (дт
J=9,0 , о, 9 Гц, 1Н)
7,14 (д, J=0,9 Гц
1Н) , 7,26 (дд, J= 8,1
1,3 Гц, 1Н) , 7 , 58
7,63 (м, 2Н).
MS (m+l)=452,3; ΧΗ ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
1,20 (д, J=6,l Гц, 6
Η) , 4,45 (с, 2 Η) ,
4,50 (квинт, J=6, 1
ГЦ, 1 Η), 6,37 (уш с,
1 Η), 6,77 (дд,
J=8 , 9, 2,7 Гц, 1 Н) ,
7,05 (д,
1 Н) , 7,65
7,73 (с,
(с, 1 Н) .
- 56 030824
ci
F
CF3
3,1 Гц, 1Н), 7,11 (с,
1H), , 7,24 (д, J=8,0
Гц, 1H) , 7,57-7,63
(м, 2H) .
MS (m+l)=426,0; + ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
4,47 (д, J=5, 8 Гц,
2H) , 6, 68 (дд, J=8,7,
2,6 Гц, 1H) , 6, 89 (д,
J=2, 5 Гц, 1Н), 7,27-
7,32 (м, 2Н) , 7,38
(t, J=5,9 ГЦ, 1Н) ,
7,48 (д, J=8, 7 Гц,
1H) , 7,64 (с, 1Н) ,
7,67 (д, J=8, 0 Гц,
1H) .
MS (m+l)=390,4; + ЯМР
(400 МГц, DMSO- d6) δ
2,13 (с, ЗН) , 4,30-
4,44 (м, 2Н) , 6,40-
6, 52 (м, 2Н) , 6, 56
(д, J=2,8 Гц, 1Н) ,
6, 96 (д, J=8,6 Гц,
1Н) , 7,08 (с, 1H) ,
7,25 (д, J=8,3 Гц,
1Н) , 7,55 -7,62 (м,
2Н) .
MS (m+l)=492,2; + ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,48 (уш с, 2 Н),
4,69 (кв, J=8,9 Гц, 2
Η) , 6, 55 (уш с, 1 Н) ,
6,80 (дд, J=8,9, 2,8
Гц, 1 Н) , 6,93 (д,
J=2, 8 Гц, 1 Н) , 7,14
(д, J=9, 1 Гц, 1 Н),
7,65 (с, 1 Н), 7,73
(с, 1 Н) , 7,96 (с, 1
Н) .
- 57 030824
F F
MS (m+1)=444,4; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,45 (д, J=5,6 Гц,
2Н) , 6,90 (дд, J=9,l,
2,9 Гц, 1Н), 7,01 (д,
J=2, 9 Гц, 1Н), 7,05
(τ, J=5,9 Гц, 1Н) ,
7,17 (д, J=0,9 Гц,
1H) , 7,26-7,33 (м,
2H) , 7,60-7,65 (м,
2H) .
ΥΛλ.Ν'ΝΗ •gr'-Q ΝΰΝ
MS (m+1)=460,1; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,53 (д, J=5,8 Гц, 2
Н) , 6, 68 (дд, J=8,7,
2,5 Гц, 1 Η), 6,91
(д, l7=2,6 Гц, 1 Η),
7,34 (т, J=5,8 Гц, 1
Н) , 7,52 (д, J=8,7
Гц, 1 Н) , 7,66 (с, 1
Н) , 7,75 (с, 1 Н),
7,98 (с, 1 Н) .
MS (m+1)=460,2; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,50 (уш с, 2 Н),
6,79 -6, 91 (м, 2 Н),
6, 99 (д, J=2,9 Гц, 1
Н) , 7,14 (д, J=73,8
Гц, 1 Н) , 7,18 (д, J
= 8,9 Гц, 1 Н), 7,67
(д, J =0, 7 Гц, 1 Н),
7,73 (с, 1 Н), 7,97
(с, 1 Н) .
MS (m+1)=406,4; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
2,34 (с, ЗН) , 4,43
(д, J=5,5 Гц, 2Н),
6, 83 (дд, J=8,6, 2,6
Гц, 1Н) , 6,90 (τ,
J=6, 0 Гц, 1Η), 7,00
(д, J=2,6 Гц, 1Н),
7,08 (д, J=0,9 Гц,
- 58 030824
F
CF3
1Н) , 7,25 (дд, J=7,9,
1,4 Гц, 1H), 7,36 (д,
J=8,6 Гц, 1H) , 7,567,62 (м, 2H) .
MS (m+l)=458,4; + ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,40 (д, J=4,8 Гц,
2H) , 4,66 (кв, J=8,9
ГЦ, 2H) , 6,49 (т,
J=5,9 Гц, 1Н), 6,83
(ДД, J=9, 0, 2,9 Гц,
1H) , 6, 91 (Д, J=2,8
ГЦ, 1Н) , 7,08-7,14
(м, 2H) , 7,26 (дд,
J=7,9 , 1, 4 Гц, 1Н),
7,56- 7,61 (м, 2Н).
MS (m+1)=338,2; + ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
2,36 (с, ЗН), 4,37
(д, J=5,5 Гц, 2Н),
6, 34- 6, 43 (м, ЗН),
6, 51 (т, J=2,0 Гц,
1Н) , 6, 97 (т, J=7,9
Гц, 1Н) , 7,07 (д,
J=l, 0 Гц, 1Н), 7,25
(дд, J=8,0 , 1,4 Гц,
1Н), 7,55 -7,62 (м,
2Н) .
MS (m+l)=449,2; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO- -d6) δ
4,48 (уш с, 2 Н),
5,13 (с, 2 Н) , 6, 61
(уш с, 1 Н) , 6, 84
(дд, J=9,1 , 2,8 Гц, 1
Н) , 6, 95 (д, J=2,9
Гц, 1 Н) , 7,20 (д,
с7=8, 9 Гц, 1 Н), 7,65
(д, J=0,7 Гц, 1 Η) ,
7,74 (с, 1 Н) , 7,96
(с, 1 Н) .
- 59 030824
1 Η) 7,71
7,79 (дд
2,32 Гц,
(τ, J= = 6, 11
MS (m+l)=436,1; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
0,89 (τ, J=7,3 Гц, 3
Η) , 1,50 (секст,
(уш с, 2 Н), 4,48 (с,
2 Н) , 6,67 (уш с, 1
Н) , 6,75 (дд, J=8,5,
2,3 Гц, 1 Н), 7,15
(д, J=8,5 Гц, 1 Н) ,
7,67 (д, J=0,9 Гц, 1
Н) , 7,72 (с, 1 Н) ,
7,96 (с, 1 Н) .
MS (m+l)=428,l; ΧΗ ЯМР
(400 МГц , DMSO -d6) δ
4,48 (д, J=5,3 Гц, 2
Η) , 6, 62 (дд, •7=9,0,
2,8 Гц, 1 Η) , 6,80
(д, J=2, 8 Гц, 1 Η) ,
6,89 (τ, J=6, 0 Гц, 1
Η) , 7,24 (дд, •7=9,1,
1,2 Гц, 1 Η), 7,65
(ο, 1 Η) , 7,73 (с, 1
Η) , 7,97 (с, 1 Η) .
MS (m+l)=326,1; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,43 (c, 2H), 6,61
(Д, J=8,9 Гц, 2H),
7,06 (Д, J=8,9 Гц,
2H) , 7,38 (дд, J=8,l,
1,3 ГЦ, 1Н), 7,66-
7,71 (м, 2H), 7,76
- 60 030824
MS (m+l)=448,2; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO- -d6) δ
0,87 (t, J=1,3 Гц, 3
H) , 1,48 ( секст,
J=7, 5 Гц, 2 H), . 2,47
(m, 2 H) , 4,43 (уш с,
2 H) , 6,49 (уш с, 1
H) , 6,55 (дд, •7=8,4,
2,4 Гц, 1 Η), 6,81
(Д, J=2,5 Гц, 1 Н) ,
7,00 (Д, J=8,4 Гц, 1
H) , 7,65 (с, 1 Н) ,
7,69 (с, 1 Н), 7,95
(c, 1 Н) .
MS (m+l)=489,9; ΧΗ ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,47 (д, J=3,9 Гц, 2
Η) , 6, 65 (дд, 7=9,0,
2,8 Гц, 1 Η) , 6, 82-
6, 91 (м, 1 Η) , 6,95
(д, J=2,8 ГЦ, 1 Η) ,
7,22 (дд, J=9, 0, 1,3
Гц, 1 Н) , 7, 67 (д,
J=0, 8 Гц, 1 Η) , 7,73
(с, 1 Н) , 7,97 (с, 1
Н) .
- 61 030824
J=5,9 Гц, 1H), 6, 93
(д, J=2,7 Гц, 1H) ,
7,08 (д, J=0,9 Гц,
1H) , 7,17 (дд, J= :9,2,
1,1 Гц, 1Н), 7,25
(дд, J=8,0, 1,3 Гц,
1H), 7,54-7,64 (м,
2H) .
MS (m+l)=512,0; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO- -d6) δ
4,51 (с, 2 Η), 6, 88
(дд, J=9,l, 2,8 Гц, 1
Η) , 7,01 (д, J=2 ,9
Гц, 1 Η), 7,30 (д,
J=8, 9 Гц, 1 Н), 7, 46
(дд, J=8,2, 1,0 Гц, 1
Η) , 7,74 (д, σ=Ί ,5
ГЦ, 1 Н) , 7,79 (с, 1
Η) .
MS (m+l)=439,2; ХН ЯМ
(400 МГц, DMSO-d6)
4,42 (д, J=5,8 Гц
2Н) , 6,76 (дд, J=8 ,8
2,8 Гц, 1Н) , 6,99 (т
J=5,9 Гц, 1Н) , 7,06-
7,07 (м, 2Н), 7,24
(дд, J=7,9, 1,4 Гц,
1Н) , 7,45 (д, J=8,8
Гц, 1Н), 7,56-7,62
(м, 2Н) .
MS (m+1)=372,2; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,43 (с, 2Н), 6,36
(дд, J=8, 8 , 2,3 Гц,
1Н) , 6, 64 (Д, J=2,3
Гц, 1Н) , 7,06 (д,
J=8,7 Гц, 1Н), 7,40
(дд, J=8,0, 1,3 Гц,
1Н) , 7,69- 7,73 (м,
2Н) , ГЦ, 7,77 1Н) . (д, J=8,1
- 62 030824
F
MS (m+l)=460,4; ΧΗ ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
4,40 (д, J=5, 7 Гц,
2H) , 6, 65 (дд, 0=9,1,
2,7 Гц, 1Η) , 6, 73
(ДКВ, J=2, θ, ι ,4 Гц,
1H) , 6, 97 (τ, J=5,8
Гц, 1H) , 7,06 (д,
J=0,9 Гц, 1Η) , 7,22-
7,28 (м, 2Η) , 7,56-
7,62 (μ, 2Η).
Br
MS (m+1)=414,1; XH ЯМР 1,67
(400 МГц, DMSO-d6) δ
0,86 (т, J=7,3 Гц, 3
Η) , 1,46 ( секст,
J=7, 4 Гц, 2 Η) , 2,43-
2,47 (м, 2 Η) , 4,41
(с, 2 Н) , 6, 51 (уш с,
1 Н) , 6, 56 (дд,
J=8, 3, 2, 3 Гц, 1 Н) ,
6,79 (д, J=2,4 Гц, 1
Η) , 6, 97 (д, J=8,3
Гц, 1 Н) , 7,38 (дд,
J=8, 1, 1, 3 Гц, 1 Н) ,
7,68 (д, J=4,4 Гц, 2
Η) , Гц, 7,76 1 Н) . (д, J=7,8
MS (m+1)=394,4; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,40 (д, 0=5,5 Гц,
2Н) , 6,48 (ддд,
0=9, 1, 2,7, 1,1 Гц,
1Н) , 6, 58 (дд,
J=13 ,6, 2,7 Гц, 1Н),
6, 90 (т, 0=5,9 Гц,
1Н) , 7,17 (тд, J= 9,1,
1,2 Гц, 1Н), 7,21 (д,
J=0, 9 Гц, 1Н), 7,28
(дд, J=8,l, 1,3 Гц,
1Н) , 7,59-7,67 (м,
2Н) .
- 63 030824
MS (m+1)=424,4; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d, б) 8
4,36 (c, 2H) , 4,58
(kb, J=9,0 ГЦ, 2H) ,
6, 37 (c, 1H) , 6, 56
(ДД, J=8,9 , 2,8 Гц,
1H) , 6,70 (Д, J =2,7
ГЦ, 1H) , 7,00 (д,
J=8, 9 Гц, 1H) , 7,13
(Д, J=0,9 ГЦ, 1H) ,
7,26 (ДД, J=8,0, 1,3
ГЦ, 1H) , 7,57- 7,62
(м, 2H) .
MS (m+1)=410,2; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO- -d6) δ
4,83 (с, 2H), 7,20
(c, 2H) , 7,23 (дд,
J=8, 01, 1,3 Гц, 1H) ,
7,36 (с, 1H), 7,57
(c, 1H) , 7,68 (д,
J=8, 1 Гц, 1H).
MS (m+1)=410,3; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,42 (д, J=5,2 Гц,
2H) , 6, 63 (дд, J=9,0,
2,8 Гц, 1Н) , 6,78 (д,
J=2, 8 Гц, 1Н), 6,89
(τ, J=6, 0 Гц, 1Η),
7,20 (дд, J=9,0, 1,3
Гц, 1Н), 7,27-7,33
(м, 2Н) , 7,64 (c,
1Η) , 7,66 (д, J=8,0
Гц, 1Н) .
MS (m+1)=524,3; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,50 (с, 2 Η), 6, 62-
6, 68 (μ, 1 Η), 6,92
(д, J=2,8 Гц, 1 Η),
7,18 (дд, J=9,0, 1,3
Гц, 1 Η) , 7,50-7,56
(м, 1 Η) , 7,79-7,85
(μ, 2 Η) .
- 64 030824
MS (m+1)=455,3; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,40 (д, J=5,5 Гц,
2H) , 6, 59 (дд, J=8,9,
2,7 Гц, 1Н), 6,72
6, 94 (τ,
1H) , 7,15
Гц, 1Η) ,
J=8,0, 1,3
7,37 (д,
1Н) , 7,58
MS (m+l)=472,3; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO- -d6) δ
1,29 (t, J=7,0 Гц, 3
H) , 3,87 (kb, J=7,0
ГЦ, 2 Η), 4,41 (д,
J=5, 6 Гц, 2 Η), 6, 65-
6,71 (m, 3 H), 7,41
(ДД, J=8,l, 1,2 Гц, 1
H) , 7,69 (д, J=7,5
ГЦ, 1 Η), 7,74 (c, 1
H) .
MS (m+l)=428,2; ΧΗ ЯМР
(400 МГц, DMSO- -d6) δ
4,47 (д, J=5,3 Гц, 2
H) , 6, 47 (дт, J=9,0,
1,4 Гц, 1 Η), 6, 60
(дд, 0=13 ,5, 2, 7 Гц,
1 H) , 6,91 (τ, 0=5,7
Гц, 1 Η) , 7,18-7,25
(м, 1 Η) , 7,65 (с, 1
H) , 7,73 (ο, 1 Η) ,
7,96 (с, 1 Η) .
MS (m+1)=416 ,0; ΧΗ ЯМР
(400 МГц, DMSO- -d6) δ
0,88 (т, J= 7,3 Гц, 3
Η) , 1,48 ( секст,
0=7,5 Гц, 2 Η) , 2,47-
2,49 (м, 2 Η) , 2,59
(с, 3 Η) , 4 ,44 (с, 2
- 65 030824
Η), 6,60-6,72 (м, 1
Η), 6,77 (дд, J=8,4,
2,2 Гц, 1 Η), 6,88
(Д, J=2,3 Гц, 1 Η),
7,10 (д, J=8,4 Гц, 1
Η) , 7,36 (д, J=8,l
ГЦ, 1 Η) , 7,60 (с, 1
Η) , 7,68 (д, J=8,l
ГЦ, 1 Н) .
MS (m+1)=428,4; ΧΗ ЯМР 1,36 1
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,52 (д, J=5,8 Гц,
2Н) , 6,90 (дд, J=8,3,
1,8 Гц, 1Н), 7,19 (д,
J=2, 4 Гц, 1Н), 7,20
(с, 1Н) , 7,28 (дд,
J=8, 1, 1,3 Гц, 1Н),
7,56 (т, J=5,9 Гц,
1Н) , 7,60-7,67 (м,
ЗН) .
MS (m+1)=468,9; ХН ЯМР 1,19 5
(400 МГц, DMSO-d6) δ
2,57 (с, 3 Η), 4,43
(д, J=5,5 Гц, 2 Η),
6, 65 (дд, J=9,l, 2,8
Гц, 1 Η), 6,88 (т,
J=5, 8 Гц, 1 Η), 6,91
(д, J=2,8 Гц, 1 Η),
7,17 (дд, d=9,0, 1,3
Гц, 1 Η), 7,33 (дд,
J=8, 0, 1,0 Гц, 1 Н),
7,59 (с, 1 Η), 7,65
(д, J=8,0 Гц, 1 Н) .
MS (m+1)=478,4; ХН ЯМР 1,44 1
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,45 (д, J=5,8 Гц, 2
Н) , 6,62 (дд, J=9,l,
2,8 Гц, 1 Η), 6,78
(д, J=2,8 Гц, 1 Η) ,
6, 92 (т, J=5,9 Гц, 1
Н) , 7,20 (дд, J=9,0,
1,2 Гц, 1 Н), 7,41
- 66 030824
F
(дд, J=8,l, 1,2 Гц, 1
H), 7,69 (д, J=7,3
Гц, 1 H) , 7,74 (с, 1
H) .
MS (m+l)=471,4; + ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
0,87 (τ, J=l, 0 Гц, 3
H) , 1,23 (с, 2 Η) ,
1,49 ( секст, J=7,5
ГЦ, 2 Η) , 4,46 (с, 2
H) , 6, 77 (дд, J=8,4,
2,3 Гц, 1 Η) , 6,89
(Д, J=2,5 ГЦ, 1 Η) ,
7,11 (д, J=8, 4 Гц, 1
H) , 7,46 (д, J=8 ,2
ГЦ, 1 Η) , 7,71 (д,
J=7, 5 Гц, 1 Η) 7,76
(c, 1 Н) .
F
F
MS (m+l)=472,0; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
1,22 -1,25 (m, 3 H) ,
3,97 (кв, J=7,0 Гц , 2
H) , 4,43 (c, 2 H) ,
6,79 (ДД, •2=8,9, 2,8
ГЦ, 1 H) , 6,88 (Д,
J=2 , 8 Гц, 1 H) , 6 ,99
(Д, J=8,9 Гц, 1 H) ,
7,45 (ДД, J=8 ,3, 1,2
ГЦ, 1 H) , 7,70 (Д,
d=7, 3 Гц, 1 H) , 7 ,75
(c, 1 H) .
1,55
MS (m+l)=486,0; + ЯМР
(4 00 МГц , DMSO-d6) δ
1, 19 (д, J=6,0 Гц, 6
H) f 4,41 (с, 2 Η),
4, 49 ( септ, J=6, 1 Гц,
1 H) , 6, 3 5 (уш с, 1
H) f 6,80 (дд, J=8,9,
2, 8 Гц, 1 Н), 6,85
(Д f J=2, 9 Гц, 1 Н),
7, 02 (д, J=8,9 Гц, 1
H) f 7,42 (дд, J=8,2,
- 67 030824
1,2 Гц, 1 H) , 7,67 (д, J=7,3 Гц, 1 H) , 7,74 (c, 1 H).
58 /zN'nh H Э< 1 ---'''jr'-Q №n V MS (m+l)=392,3; XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,52 (кв, J=ll,4 Гц, 2H) , 4,35 (с, 2H), 6,59 (ддд, J=8,9, 4,2, 3,0 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=6,3, 2,9 Гц, 1H), 6,94 (τ, J=9,1 Гц, 1H) , 7,13 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H). 1,23 1
59 H [ί'Ύ^ V Br MS (m+l)=371,2; А ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,38 (д, J=5,8 Гц, 2H), 6,58-6,66 (м, ЗН), 6,78 (τ, J=2,0 Гц, 1Η), 6,98 (τ, J=8,0 Гц, 1H) , 7,08 (д, J=l,0 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=8,l, 1,2 Гц, 1Н), 7,54-7,62 (м, 2Η). 1,22 1
60 F AAAn н у—< ii Ϊ IJ H F —l·- F F MS (m+l)=494,4; ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,52 (с, 2 Η), 6,816,88 (м, 1 Η), 6,96 (д, J=2,91 Гц, 1 Η), 7,12 (д, J=74,0 Гц, 1 Η), 7,14 (д, J=8,84 Гц, 1 Η) , 7,53 (дд, J=8,27, 1,20 Гц, 1 Η), 7,78-7,85 (м, 2 Η) . 1,35 1
- 68 030824
61 ОТ F Cl F F^J MS (m+1)=461,9; XH ЯМР 1,53 1
ifV w 7oz Vn —e II VN H (400 4,53 H) , 1,8 (Д, 7,36 7,45 H) , ГЦ, H) . МГц, DMSO-d6) δ (д, J=4,8 Гц, 2 6,65 (дд, 7=8,8, Гц, 1 Η), 6,83 J=2,l Гц, 1 Η), -7,42 (м, 1 Η), (д, J=8,8 Гц, 2 7,75 (д, 7=6,5 1 Η), 7,78 (с, 1
62 H rv у N^H MS (m+1)=382,4; XH ЯМР 0,92 1
C) Лг (400 МГц, DMSO-d6) δ
3,51 ( с, ЗН), 3,66
°s (c, 6Н), 4,44 (с,
2H) , 6,00 (с, 2Н),
7,42 (дд, 7=8,1, 1,3
ГЦ, 1Н), 7,71 (д,
7=1, 0 Гц, 1Н), 7,74
(c, 1Н), 7,77 (д,
J=8 , 1 Гц, 1Н).
63 н 1 у у N'NH MS (m+1)=376,3; XH ЯМР 1,27 1
fy o' VN (400 МГц, DMSO-d6) δ
ocM 4,39 (с, 2Н), 6,59
(уш с, 1Н), 6,62-6,68
(м, 2Н), 7,03 (д,
J=8, 3 Гц, 2Н), 7,14
(Д, J=0,7 Гц, 1Н),
7,27 (дд, J=8,l, 1,1
ГЦ, 1Н), 7,56-7,63
(м, 2Н) .
64 c MS (m+1)=425,1; XH ЯМР 1,11 5
AV 'll (400 МГц, DMSO-d6) δ
F к H ΊΠ r\ b —ν II 4,47 (д, 7=5,6 Гц, 2
V- N'N H H) , 6,67 (дд, 7=8,7,
2,6 Гц, 1 Η), 6,87
(Д, J=2,5 Гц, 1 Η),
7,39 (т, J=5,8 Гц, 1
H) , 7,45-7,50 (м, 2
H) , 7,72 (с, 1 Н),
7,75 (с, 1 Н), 7,78
(Д, J=l,1 Гц, 1 Н) .
- 69 030824
MS (m+l)=409,9; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,41 (д, J=3,8 Гц, 2
H) , 6, 61 (дд, J=9,1 f
2,8 ГЦ, 1 Н) , 6,76
(Д, J=2,8 ГЦ, 1 Н) f
6, 90 (уш с, 1 Н) f
7,16 -7,23 (м, 1 Н) f
7,47 (дд, J=8, 6, 1, 7
ГЦ, 1 Н) , 7,74 (с, 2
H) , 7,78 (д, J=l, 2
ГЦ, 1 Н) .
MS (m+l)=402,1; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
0,88 (т, J=1,3 Гц, 3
H) , 1,49 (секст,
J=7, 5 Гц, 2 Η), 2,53
(m, 2H) , 4,41 (с, 2
H) , 6, 63 (уш с, 1 Н) ,
6, 77 (дд, У=8,4, 2,3
ГЦ, 1 Η) , 6,88 (д,
J=2, 6 Гц, 1 Н) , 7,11
(Д, J=8,4 Гц, 1 Н),
7,48 (дд, J=8,7, 1,7
ГЦ, 1 Η) , 7,69-7,74
(m, 2 Η) , 7,78 (д,
J=l, 1 Гц, 1 Н) .
MS (m+l)=372,0; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO- -d6) δ
4,37 (с, 2 Н) 6, 35
(дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1
Н) , 6, 62 (д, J=2 ,3
Гц, 1 Н) , 7,06 (д,
J=8, 8 Гц, 1 Н) , 7, 48
(дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1
Н) , 7,67-7 ,74 (м, 2
Н) , 7,78 (д, J=1 ,0
ГЦ, 1 Н) .
- 70 030824
MS (m+1)=368,0; XH ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ δ 0,90 (т, 0=7,4 Гц, 3 Н) 1,50-1,63 (м, 2 Н)
2,56 (дд, J= 8,3, 6,9
Гц, 2 Н) 4,39 (с, 2
Н) 6, 47 (ДД f J= 8,6,
2,9 Гц, 1 Н) 6, 55 (д,
J=2, 8 Гц, 1 Н) 7,01
(д, J=8, 7 Г д, 1 Н)
7,26 (д, 0=1 ,0 Гц, 1
Н) 7,35 (ДД f J= 8,5,
1,8 Гц, 1 Н) 7, 53 (д,
J=8, 6 Гц, 1 Н) 7,64
(д, J=l, 1 Гц, 1 Н) .
MS (m+l)=382,0; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
0,91 (т, 0=7,3 Гц, , 3
Η) , 1,33-1,46 (м, 2
Η) , 2,17 (с, 3 Н) ,
2,46 -2,48 (м, 2 Н) ,
4,35 (с, 2 Н), 6, 41-
6, 47 (м, 2 Н), 7 ,46
(ДД, 0=8,7, 1,7 Гц , 1
Η) , 7,69-7,73 (м, 2
Η) , 7,76 (д, О= 1,1
ГЦ, 1 Н) .
MS (m+l)=440,l; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
2,63 (с, 3 Н), 4 ,47
(д, 0=5,6 Гц, 2 Н) ,
6, 68 (дд, 0=8,7, 2,5
Гц, 1 Η), 6,89 (д,
J=2, 6 Гц, 1 Н), , 7 , 35
(т, 0=5,8 Гц, 1 Н) ,
7,45 -7,51 (м, 2 Н) ,
7,67 (д, 0=8,6 Гц, , 1
Н) , 7,79 (д, о= •1,0
Гц, 1 Н) .
1,09
1,13
1,11
- 71 030824
1,07
н
MS (m+1)=368,0; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
0,86 (τ, 0=7,3 Гц, 3
H) , 1,48 (секст,
d=7, 4 Гц, 2 Η), 2,45
(t, 0=7,8 Гц, 2 Η),
4,37 (с, 2 Η) , 6,52
(ДД, 0=8,3, 2,5 Гц, 1
H) , 6,60 (д, J=2,5
ГЦ, 1 Η), 6,97 (д,
J=8, 4 Гц, 1 Η), 7,47
(ДД, 0=8,7, 1,7 Гц, 1
H) , 7,71 (τ, 0=4,2
ГЦ, 2 Η), 7,77 (д,
d=l, 0 Гц, 1 Η) .
MS (m+l)=394,0; + ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
4,38 (c, 2 H), 6, 56-
6, 69 (m, 3 H), 7,16
(дд, 0=10,4, 9, 1 Гц,
1 H), 7,47 (дд,
J=8 , 5, 1,5 Гц, 1 Η) ,
7,69 -7,74 (m, 2 Η) ,
7,78 (Д, 0=1,2 Гц, 1
Н) .
MS (m+l)=410,2; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO- -d6) δ
1,46 (д, J=6,6 Гц, 3
Η) , 4,65 (квинт,
0=6, 8 Гц, 1 Н), 6, 73
(ο, 2 Н), 6,99 (д,
d=7, 0 Гц, 1 Н) 7,33-
7,39 (м, 2 Н) 7,62
(д, 0=8,6 Гц, 1 Н)
7,68 (д, 0=1,5 Гц, 1
Η) .
MS (m+1)=439,9; XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,49 (д, 0=6,7 Гц, 3
H) , 4,71 (квинт,
0=6,8 Гц, 1 H), 6,57 (дд, 0=8,7, 2,3 Гц, 1
1,11
- 72 030824
Η
Η
Cl
Η
Η), 6,79 (д, J=2,2
Гц, 1 Η) f 7,32 (Д,
j=6, 9 Гц, 1 Η) , 7,39-
7,45 (μ, 2 Η) , 7,49
(ο, 1 Η) f 7,66 (Д,
J=8 , 6 Гц, 1 Η) , 7,73
(д, J=l,5 Гц, 1 Η).
MS (m+1)=409,9; ΧΗ ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,39 (д, J=5,6 Гц, 2
Η) , 6, 52 (д, J=8 ,2
Гц, 2 Η) , 6, 65 (т,
-7=1, 9 Гц, 1 Η) , 7,04
(τ, J=5,8 Гц, 1 Н) ,
7,33 -7,37 (м, 2 Н) ,
7,64 (д, J=8,4 Гц, 1
Η) , 7,68 ( с, 1 Н) .
MS (m+1)=418,0; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
0,85 (т, J= 7,3 Гц, 3
Н) , 1,46 (секст,
-7=7, 4 Гц, 2 Н), 2,36-
2,43 (м, 2 Н), 4,37
(с, 2 Н) , 6,48-6,57
(м, 2 Н) , 7,02 (д,
J=8, 3 Гц, 1 Н), 7,47
(дд, J= 8,6, 1,5 Гц, 1
Н) , 7,68-7, 74 (м, 2
Н) , 7,77 (с, 1 Н) .
MS (m+1)=425,0; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
1,47 (д, -7=6,7 Гц, 3
Н) , 4,64 (квинт,
J=6, 7 Гц, 1 Н), 6,52
(дд, J=9,l, 2,8 Гц, 1
Н), 6,67 (д, -7=2,7
Гц, 1 Н) , 6,85 (д,
J=6, 9 Гц, 1 Н), 7,14
(дд, .7=9,1, 1,2 Гц, 1
Н), 7,48 (дд, -7=8,7,
1,7 Гц, 1 Н), 7,64
(с, 1 Н), 7,69 (д,
1,19
1,18
1,09
- 73 030824
MS (m+l)=388,0; хн ям:
(400 МГц , DMSO- -d6)
1,17 (т, 0=7,5 Гц,
H) , 2,74 (kb, 0=7,
ГЦ, 2 Η) , 5,08 (уш c
2 H) , 7,30 (дд
J=8, 4, 1, 6 Гц, 1 H,
7,39 (Д, 0=7,8 ГЦ,
MS (m+l)=352,l;
(400 МГц, DMSO·
0,84 (т, 0=7,3
H) , 1,46 (
J=7, 4 Гц, 2 H),
(t, 0=7,5 Гц,
4,36 (c, 2 H),
(ДД, 0=13,1, 2,
1 H) , 6, 37 (дд,
J=8 , 3, 2, 3 Гц, 1 Η) ,
6, 90 (t, 0=8,7 Гц, 1
H) , 7,47 (дд, 0=8,7,
1,7 ГЦ, 1 H) , 7,67-
7,74 (м, 2 H) , 7,77
(Д, J=l, 0 Гц, 1 Η) .
MS (m+1)=348,1; ΧΗ ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
0,87 (т, 0=7,3 Гц, 3
Н) , 1,43 (секст,
(с, 3 Н) , 2, 32-2,39
(м, 2 Η) , 4,34 (с, 2
Н) , 6, 35 (дд, 0=8,2,
2,5 Гц, 1 Н) , 6,43
(д, 0=2,2 ГЦ, 1 Н) ,
6,78 (д, 0=8,2 Гц, 1
Н) , 7,46 (дд, 0=8,7,
1,7 Гц, 1 Н) , 7,66-
- 74 030824
MS (m+l)=416,4; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
0,85 (t, J=7,3 Гц, 3
H) , 1,39-1,51 (м, 5
H) , 2,41-2,48 (m, 2
H) , 4,57 (квинт,
(д, J=6, 7 Гц, 1 Η) ,
6, 65 (дд, J= 8,5, 2,1
Гц, 1 Η) , 6,86 (д,
(д, J=8,3 Гц, 1 Н) ,
7,05 (д, J=0,9 Гц, 1
Η) , 7,29 (дд, •7=8,4,
1,7 Гц, 1 Н) , 7,53
(д, J=8,4 ГЦ, 1 Н) ,
7,61 (д, J=l, 5 Гц, 1
Η) .
MS (m+1)=416,0; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
0,87 (т, J=7,3 Гц, 3
Н) , 1,44-1,62 (м, 2
Н) , 2,56 (с, 3 Н) Г
2,68 (уш с, 2 Н) f
5,09 (с, 2 Н), 7,27 -
7,34 (м, 1 Н) , 7,39
(д, J=8,4 Гц, 1 Н) f
7,47 (с, 1 Н), 7,56
(д, J=4,0 Гц, 2 Н) f
7,64 (д, J=8,6 Гц, 1
Н) .
MS (m+1)=385,9; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
1,46 (д, •7=6,7 Гц, , 3
H) , 4,60 (уш с, 1 Η) ,
6,26 (дд, J=8 ,8, 2,3
ГЦ, 1 Η) , 6,52 (Д,
J=2, 2 Гц, 2 Η) , 6 .,99
(Д, J=8 , 8 Гц, 1 Η) ,
7,49 (дд, J=8 ,8, 1,7
- 75 030824
Гц, 1 Η), 7,69 (τ,
0=4,2 Гц, 2 Η), 7,78 (д, 0=1,5 Гц, 1 Η).
ci
вг
Cl
MS (m+l)=382,3; ΧΗ ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
0,8 3 (τ, 0=7,3 Гц. f 3
Η), 1,37-1,48 (м, 5
Η), 2,38-2,44 (μ, 2
Η) , 4,58 (уш с, 1 Η) f
6,35-6,45 (μ, 2 Η) f
6,52 (д, 0=2,3 Гц, 1
Η), 6,89 (Д, 0=8,4
Гц, 1 Η) , 7,49 (ДД,
0=8,7 , 1,7 ГЦ, 1 Η) ,
7,66-7,71 (μ, 2 Η) ,
7,78 (д, 0=1,5 Гц, 1
Н) .
MS (m+1)=504,5; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,43 (д, J=5,9 Гц,
2Η) , 6, 98 (с, 2Н),
6, 98- 7,02 (м, 1Н),
7,34 (дд, J=8,2, 1,3
ГЦ, 1Н) , 7,63-7,64
(μ, 1Н) , 7,64-7,66
(μ, 1Н) , 7,75 (д,
J=8,1 Гц, 1Н), 13,51
(уш с , 1Н) .
MS (m+1)=371,6; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,45 (д, J=6, 0 ГЦ,
2Н) , 6, 82 (с, 2H) ,
7,05 (т, J=6, 1 Гц,
1Н) , 7,34 (дд, J -=8,1,
1,4 Гц, 1H) , 7,62-
7,65 (м, 1H) , 7,65
(с, 1Н) , 7,75 (д,
J=8,1 Гц, 1H) , 13,51
(уш с , 1Н)
1,44
1,21
1,19
- 76 030824
ci
MS (m+1)=402,1; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,44 (д, J=5,8 Гц,
2H) , 6,66 (дд, J=8,7,
2,5 Гц, 1Н) , 6,86 (д,
J=2, 5 Гц, 1Н), 7,08
(c, 1Н) , 7,23 (дд,
0=7, 9, 1,4 Гц, 1Н),
7,35 (τ, J=5,9 Гц,
1H) , 7,47 (д, J=8,6
ГЦ, 1Η) , 7,53 (с,
1H) , 7,60 (д, J=8,0
ГЦ, 1Η) .
Cl
MS (m+1)=386,0; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,38 (д, J=5,9 Гц,
2Н) , 6,61 (дд, J=9,0,
2,8 Гц, 1Н) , 6,75 (д,
J=2, 8 Гц, 1Н), 6,85
(т, J=5,9 Гц, 1Η),
7,02 (с, 1H), 7,19
(дкв , J=9, 0, 1,3 Гц,
1H), 7,22 (дд, J=8,0,
1,4 Гц, 1H), 7,51 (c,
1H), 7,58 (д, J=8,0
Гц, 1H).
MS (m+1)=348,0; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,33 (д, J=5,9 Гц,
2H) , 6,34 (дд, J=8,8,
2,3 Гц, 1Н) , 6,50 (т,
J=6, 0 Гц, 1Н) , 6,62
(Д, J=2,3 Гц, 1Η),
6,88 (д, J=l,0 Гц,
1H) , 7,04 (д, J=8,7
ГЦ, 1Н) , 7,20 (дд,
0=7, 9, 1,4 Гц, 1Н),
7,48 (с, 1Н), 7,53
(д, J=8,0 Гц, 1Н) .
- 77 030824
90 A Br о > < MS (m+1)=431,2; XH ЯМР 1,38 1
(400 МГц, 4,38 (д, 2H) , 6,65 DMS0-d6) δ J=5,4 Гц, (дд, J=9,l,
2,8 Гц, 1H) , 6,87 (t,
J=5,9 Гц, 1H), 6,91
(д, J=2,7 Гц, 1H),
7,02 (д, J=4,2 Гц,
1H), 7,14 -7,20 (м,
1H) , 7,22 (дд, J=8,0,
1,4 Гц, 1H) , 7,52 (c,
1H), 7,58 (д, J=8,0
Гц, 1H).
91 H ΓΎ v MS (m+1)=436,2; XH ЯМР 1, 39 1
'0 OH (400 МГц, DMS0-d6) δ
ysJ ''Г 4,49 (д, J=5,8 Гц,
F- -Af
F 2H) , 6,88 (дд, J=8,8,
2,6 Гц, 1H) , 7,14 (c,
1H), 7,16 (д, J=2,7
Гц, 1H), 7,26 (дд,
J=8,0, 1,4 Гц, 1H),
7,54-7,60 (м, 3H),
7,62 (д, J=8,0 Гц,
1H) .
92 H Cj Λ 4° MS (m+1)=420,4; XH ЯМР 1, 38 1
F Γί -N^X OH (400 МГц, DMS0-d6) δ
4,42 (д, J=5,6 Гц,
F- —1— F F 2H), 6,87 (дд, J=9,0,
3,1 Гц, 1H) , 6,93 (д,
J=3,4 Гц, 1H), 6,99
(д, J=3,0 Гц, 1H),
7,03 (t, J=5,9 Гц,
1H), 7,18 -7,25 (м,
1H), 7,29 (д, J=9,0
Гц, 1H), 7,50 (д,
J=3,2 Гц, 1Н), 7,56
(дд, J=8,0 , 3,7 Гц,
1H) .
93 H ГЧ Ύ 4° MS (m+1)=344,2; XH ЯМР 1, 41 1
if A C) OH (400 МГц, DMS0-d6) δ
0,86 (т, J=7,3 Гц,
Cl 3H), 1,42 -1,53 (м,
- 78 030824
2Н) , 2,43 -2,46 (м,
2Н) , 4,37 (д, 0=5,7
Гц, 2Η) , 6,45 (т,
0=6,2 Гц, 1Н), 6,51
(ДД, 0=8,3 , 2,4 Гц,
1Н) , 6, 59 (Д, 0=2,4
ГЦ, 1Н) , 6,96 (д,
0=8,3 Гц, 1Н), 7,31
(ДД, 0=7,9 , 1,4 Гц,
1Н) , 7,42 (с, 1Н),
7,59 (с, 1Н) , 7,67
(д, J~- =8,1 Гц, 1Н).
MS (m+1)=398,3; ХН ЯМР
(400 МГц, DMS0- d6) δ
4,40 (д, J=5,9 Гц,
2Н) , 6, 50 (д, J=2,6
Гц, 1Н) , 6, 54 (дд,
J=9,0 , 2, 6 Гц, 1Н) ,
6,76 (т, J=6, 1 ГЦ,
1Н) , 7,11 (д, J=9,0
Гц, 1Н) , 7,32 (дд,
J=8,1 , 1, 3 Гц, 1Н) ,
7,48 (с, 1Н) , 7,62
(с, 1Н) , 7,70 (д,
J=8,1 Гц, 1Н) .
MS (m+1)=378,2; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
0,88 (т, 0=7,3 Гц,
ЗН) , 1,42 -1,56 (м,
2Н) , 2,46 -2,49 (м,
2Н) , 4,37 (д, 0=5,9
Гц, 2Н) , 6,57 (т,
0=6, 0 Гц, 1Н), 6,77
(дд, 0=8,4 , 2,5 Гц,
1Н), 6,88 (д, 0=2,6
Гц, 1Н) , 6,89 (д,
0=1, 0 Гц, 1Н), 7,10
(д, 0=8,4 Гц, 1Н),
7,21 (дд, 0=8,0, 1,4
ГЦ, 1Н) , 7,47 (с,
1Н) , 7,53 (д, 0=8,0
ГЦ, 1Н) .
- 79 030824
MS (m+1)=382,4; XH ЯМР 1,31 1
(600 МГц, DMSO-d6) δ
2,34 (c, ЗН) , 4,42
(Д, J=5,4 Гц, 2H),
6,81 (ДД, J=8,7, 2,6
ГЦ, 1H) , 6,92 (τ,
J=6, 0 Гц, 1Η), 6,98
(Д, J=2,6 Гц, 1Η),
7,04 (c, 1Η), 7,23
(ДД, J=8,0 , 1,4 Гц,
1H) , 7,35 (д, J=8,6
ГЦ, 1H) , 7,52 (с,
1H) , 7,58 (д, J=8,0
ГЦ, 1H) .
MS (m+1)=314,1; XH ЯМР 1, 15 1
(400 МГц, DMSO-d6) δ
2,35 (c, ЗН), 4,34
(Д, J=5,9 Гц, 2Η),
6,34 (t, J=6,l Гц,
1H) , 6, 37 -6,39 (м,
1H) , 6, 39 -6,41 (м,
1H) , 6,48 (τ, J=2,0
ГЦ, 1H) , 6,86 (с,
1H) , 6, 96 (τ, J=7,9
ГЦ, 1H) , 7,19 (дд,
J=8, 1, 1,4 Гц, 1Η),
7,46 (c, 1H) , 7,51
(Д, J=8,0 Гц, 1H) .
MS (m+1)=432,2; XH ЯМР 1, 14 1
(400 МГц, DMSO-d6) δ
2,73 -2,80 (м, 4H) ,
3,63 -3,71 (м, 4Η),
4,34 (д, J=5,4 Гц,
2H) , 6, 36 (т, J=5,7
ГЦ, 1H), 6,58 (дд,
J=8, 7, 2,6 Гц, 1Н),
6,85 (д, J=2,6 Гц,
1H) , 6, 93 (д, J=8,7
ГЦ, 1H) , 7,18 (с,
1H) , 7,25 дд, J=8,l,
1,4 Гц, 1H) , 7,53 (с,
1H) , 7,60 (д, J=8,0
- 80 030824
Гц, 1H).
99 F 'fF MS (m+l)=393,7; + ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,4 3 (д, J=5,9 Гц, 2H), 6,65 (д, J=8, 8 Гц, 2Н) , 7,02 (уш с, 1Н), 7,19-7,21 (м, 1Н), 7,47-7,54 (м, ЗН), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,63-7,68 (м, 1Н), 7,79-7,86 (м, 1Н) . 1,27 1
100 эн F——F F MS (m+l)=364,1; + ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,09 (т, J=7,4 Гц, ЗН) , 2,55 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 4,38 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 6,59 (т, J=6, 1 Гц, 1Н), 6,78 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н) , 7,50 (с, 1Н) , 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1Н) . 1,34 1
101 F^yjCXH„ f'f” MS (m+l)=404,4; + ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,5 0 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 6,87 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,17 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 7,23 (дд, J=8,l, 1,4 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,567,64 (м, ЗН). 1,38 1
102 h prvf F /νΎ+Υο он +,// MS (m+l)=366,3; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,12 (с, ЗН) , 4,35 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 1,36 1
- 81 030824
103
F
104
F
105
6, 42 -6, 51 (μ, 2H)
6, 54 (д, J=2,8 Гц
1H) , 6, 91 -6,99 (м
2H) , 7,21 (дд, J=7,9
1,4 Гц, 1H) , 7,49 (c
1H) , 7,54 (д, J=8,i
ГЦ, 1H) .
MS (m+l)=364,2; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
ppm 4,53 (Д, J=5 ,99
ГЦ, 2 H) 6,78 (д,
J=9, 05 Гц, 2 Η) 6 ,86
(Д, J=0,8 6 Гц, 1 Η)
7,18 (дд, . J=8, 07,
1,34 Гц, 1 Η) 7 ,49
(c, 1 Η) 7,54 (д,
J=8, 07 Гц, 1 Η) 7 ,77
(Д, J=8,19 Гц, 2 Η)
8,02 (т, J= =5,99 Гц , 1
H) .
MS (m+l)=436,4; + ЯМР
(600 МГц, DMSO-d6) δ
4,39 (д, J=5,6 Гц,
2Н) , 6, 62 (дд, J=9,l,
2,7 Гц, 1Н), 6,71
(дкв, J=2, 8, 1,4 Гц,
1Н) , 6, 97 (т, J=5,9
Гц, 1Н) , 7,08 (с,
1Н) , 7, 24 (ддд,
J=8, 8 , 2, 9, 1,5 Гц,
2Н) , 7,53 (с, 1Н),
7,60 (д, J=8,0 Гц,
1H) .
MS (m+l)=326,2; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,03- 4,08 (м, 2Н),
4,08- 4,14 (м, 2Н),
4,29 (с, 2Н) , 6,06
(д, J=2,6 Гц, 1Н),
6, 12 (дд, J=8,7, 2,6
Гц, 1Н) , 6,54 (д,
J=8,7 Гц, 1Н), 7,22-
- 82 030824
106
Br
107
F
Br
108
7,32 (m, 2H) , 7,54
(c, 1H) , 7,61 (Д,
J=8,0 ГЦ, 1H) .
MS (m+1)=383,3; XH ЯМР 1,30 (400 МГц, DMSO-d6) δ
4,34 (д, J=5,9 Гц,
2H) , 6,60 (ддд,
J=13,2, 6,3, 2,7 Гц,
1H) 6,64-6,68 (m,
1H) 6,71 (t, J= 5,9
ГЦ, 1H) , 6, 95 (c,
1H) 7,20 (дд, J=8 ,0,
1,4 Гц, 1H) , 7,50 (c,
1H) 7,56 (Д, J= 8,0
ГЦ, 1H) .
MS (m+1)=500,3; XH ЯМР 1,50
(400 МГц, DMSO -d6) δ
4,42 (д, 0=5,9 Гц, 2
H) , 6, 63 (дд, 0=9,0,
2,8 Гц, 1 Η) , 6, 87
(t, 0=5,9 ГЦ, 1 Η) ,
6, 90 (д, 0=2,7 Гц, 1
H) , 7,17 (дд, 0=9,0,
1,2 Гц, 1 Η) , 7,37
(Д, 0=8,4 ГЦ, 1 Η) ,
7,61- -7,67 (м, 2 Η) .
MS (m+1)=400,3; ΧΗ ЯМР
(400 МГц, DMSO- d6) δ
4,33 (д, J=5,7 Гц,
2Н) , 4,58 (кв, J=8,9
Гц, 2Н) , 6, 35 (т,
J=6, 1 Гц, 1Н) , 6, 54
(дд, J=8,9 , 2,8 : Гц,
1Н), 6, 68 (д, J=2,7
Гц, 1Н) , 6,88 (д,
0=1, 0 Гц, 1Н) , 6, 99
(д, J=8,9 Гц, 1Н) ,
7,19 (дд, 0=8,1, , 1,4
ГЦ, 1Н) , 7,47 (с,
1Н) , 7,52 (д, J=8,0
ГЦ, 1Н) .
- 83 030824
MS (m+l)=353,1; XH ЯМР 0,95 1
(400 МГц, DMSO-d6) δ
2,94-3,02 (м, 4Н) ,
3,64-3,73 (м, 4Η),
4,32 (д, J=6,0 Гц,
2H), 6,07 ( т, J=6, 6
Гц, 1H), 6,08-6,15
(μ, 2H), 6,20 (τ,
J=2,3 Гц, 1Η), 6,82
(д, J=l,0 Гц, 1Η),
6,87 (τ, J=8,0 Гц,
1H), 7,18 (дд, J=8,0,
1,4 Гц, 1H) , 7,45 (с,
1H), 7,49 (д, J=8,0
Гц, 1H).
MS (m+l)=388,1; ХН ЯМР 1, 32 1
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,42 (д, J=5,8 Гц,
2Н), 6,89 (дд, J=5,3,
2,9 Гц, 1Н) , 6,95 (τ,
J=6,0 Гц, 1Η), 6,98
(дд, J=5,9 , 2,9 Гц,
1Н), 7,09 (с, 1Η),
7,24 (дд, J=8,0, 1,4
Гц, 1Н), 7,55 (с,
1Н), 7,61 (д, J=8,0
Гц, 1Н).
MS (m+l)=445,9; ХН ЯМР 1, 78 4
(400 МГц, DMSO-d6) δ
0,88 (т, J =7,3 Гц, 3
Н), 1,48 (секст,
J=7,5 Гц, 2 Η), 2,48
(уш с, 2 Н , 4,42 (д,
d=4,7 Гц, 2 Η), 6,64
(т, J=5,4 Гц, 1 Н),
6,75 (дд, J=8,4, 2,3
Гц, 1 Н), 6,87 (д,
J=2,5 Гц, 1 Η) , 7,10
(д, J=8,4 Гц, 1 Н),
7,38 (д, J =8,8 Гц, 1
Η) , 7,60-7 , 66 (м, 2
Н) .
- 84 030824
MS (m+l)=337,l; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
4,62 (д, J=5, 9 Гц,
2H) , 6, 65 (д, J=8,9
Гц, 1H) , 6, 8 3 (с,
1H) , 7,17 ДД, J=7,9,
1,4 Гц, 1H) , 7, 45 (с,
1H) , 7,52 (д, J=8,0
ГЦ, 1H) , 7,64 (дд,
J=8, 9, 2,5 Гц, 1Н) ,
7,87 (t, J=5, 9 Гц,
1H) , 8,30 ( с, 1Н).
MS (m-l)=366,2; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
4,40 (д, J=5, 9 Гц,
2H) , 6, 68 (д, J=9,0
ГЦ, 2H) , 6,94 (с,
1H) , 7,04 (т, J=6, 0
ГЦ, 1Η) , 7,20 (дд,
J=8, 0, 1,4 Гц, 1Η) ,
7,33 (д, J=8, 6 Гц,
2H) , 7,49 (с, 1Н) ,
7,55 (д, J=8, 0 Гц,
1H) .
MS (m+l)=339,3; ΧΗ ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
2,67 (с, ЗН) , 4,42
(Д, J=5, 7 ГЦ, 2Н) ,
6,49 (т, J=6, 1 Гц,
1H) , 6,81 ДД, J=8,7,
2,3 Гц, 1Н) , 6, 94 (с,
1H), 6, 97 (д, J=2,2
Гц, 1Н) , 7,25 (дд,
J=7, 9, 1,4 Гц, 1Н) ,
7,50 -7,57 (м, 2Η) ,
7,60 (д, J=8, 6 Гц,
1H) .
MS (m+l)=332,l; Η ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
3,68 (с, ЗН) , 4,30
(Д, J=5, 8 ГЦ, 2H) ,
6, 12 (т, J=6, 2 Гц,
- 85 030824
116
117
118
1Н), 6, 53 (дд, J=8,9,
2,8 Гц, 1Н) , 6,67 (д,
J=2, 7 Гц, 1Η), 6,87
(д, J=8,9 Гц, 2Н),
7,18 (дд, J=8,0, 1,4
Гц, 1Н) , 7,46 (с,
1Н) , 7,51 (д, J=8,0
Гц, 1Η) .
MS (m-1)=402,0; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO- d6) δ
4,50 (д, J=5,8 Гц,
2Н) , 7,04 (с, 1Н) ,
7,07 (с, 1Н) , 7,16
(с, 2Н) , 7,25 (дд,
J=8, 1 , 1,4 Гц, 1Η) ,
7,31 (т, J=5,8 ГЦ,
1Н) , 7,56 (с, 1Н) ,
7,60 (д, J=8,0 ГЦ,
1Н) .
MS (m+l)=366,l; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
3,71 (с, ЗН) , 4,34
(д, J=6, 0 Гц, 2Н) ,
6,28 (т, J=6, 1 Гц,
1H) , 6,81 (дд, 0=8,9,
2,9 Гц, 1Н) , 6, 84 (д,
0=1, 0 Гц, 1Н), 6, 87
(Д, J=2,8 Гц, 1Н) ,
6, 99 (д, J=8, 9 Гц,
1H) , 7,19 (дд, J=8,0,
1,4 Гц, 1Н) , 7, 46 (с,
1H) , 7,51 (д, J=7,9
ГЦ, 1Н) .
MS (m+1)=434,4; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO- d6) δ
4,39 (с, 2Н) , 4,66
(кв, J=8,9 ГЦ, 2Н) ,
6,46- 6, 57 (м, 1Н) ,
6,81 (дд, J=9,0 , 2,8
Гц, 1Н) , 6,89 (д,
J=2,8 Гц, 1Н) , 7,11
(д, J=9,0 Гц, 1Н) ,
1,36
1,17
1,32
- 86 030824
7,20 (с, 1Н) , 7,27
(дд, J=8,0 , 1,4 Гц,
1Н) , 7,55 (ο, 1Η) ,
7,61 (д, J=8,0 Гц,
1Η) .
MS (m+1)=338,1; ХН ЯМР 1,08
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,61 (д, J=5,7 Гц,
2H) , 6, 63 (с, 2Н),
7,20 (д, J=7,3 Гц,
1Н) , 7,27-7,36 (м,
2H) , 7,48 (Д, J=8,2
Гц, 1Н) , 7,90 (т,
J=5,8 Гц, 1Н) .
MS (m -1)=369,9; ХН ЯМР 1, 14
(400 МГц, METAHOJI-d4)
δ 4,39 (с , 2Н), 6,71
(с, 2Н) , 7,39-7,49
(м, 2Н) , 7,51-7,61
(м, 1Н) , 7,68 (д,
J=l, 0 Гц, 1Н) .
MS (m+l)=343,8; ХН ЯМР 1,50 1
(400 МГц, DMSO -d6) δ
0,86 (τ, J=7,3 Гц, 3
Η) , 1,48 (секст, J
=7,5 Гц, 2 Η), 2,43-
2,48 (м, 2 Η), 4,29
(д, ι7=5,6 Гц, 2 Η) ,
6, 35 (τ, J=5,8 Гц, 1
Η) , 6,51 (дд, J=8,4,
2,4 Гц, 1 Η), 6, 59
(д, J=2,3 Гц, 1 Н) ,
6, 95 (д, J=8,3 Гц, 2
Η) , 7,28 (дд, J=8,4,
1,7 Гц, 1 Н), 7,47
(Д, J=8,4 Гц, 1 Н) ,
7,56 (Д, J=l,l Гц, 1
Η) .
MS (m+l)=377,9; ХН ЯМР 1, 49 3
(400 МГц, DMSO -d6) δ
0,88 (т, J=7,3 Гц, 3
Η) , 1,49 ( секст,
- 87 030824
J=7,5 Гц, 2 Η) , 2,45
(м, 2 Н) , 4,35 (д,
J=5,5 Гц, 2 Η) , 6, 56
(τ, J=5,7 Гц, 1 Н) ,
6, 76 (дд, -7=8,4, 2,20
Гц, 1 Н) , 6,87 (д,
J=2,3 Гц, 1 Н) , 7,10
(д, J=8,4 Гц, 1 Н) ,
7,23 (уш с, 1 Н) ,
7,37 (д, J=8,4 Гц, 1
Η), 7,51-7,57 (м, 1
Η) , 7,64 (с, 1 Η) .
123
MS (m+1)=337,1; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,31 (д, J=5,8 Гц,
2Н) , 6, 59 (дд, J=8,9,
2,7 Гц, 1Η) , 6,70 (τ,
J=5,9 Гц, 1Н) , 6, 77
(д, J=2,7 Гц, 1Н) ,
6, 89 (д, J=0,8 Гц,
1Н) , 7,19- -7,28 (м,
2Η) , 7,46 (д, J=8,5
Гц, 1H) , 7,55 (д,
J=l, 1 Гц, 1Н).
124
MS (m+1)=363,8; XH ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
1, 10 (τ, J=7,5 Гц, 3
H) , 2,55 (кв, J=7,4
ГЦ, 2 Η) , 4, 33 (д,
J=5, 8 Гц, 2 Η) , 6,55
(t, J=5,9 Гц, 1 Η) ,
6, 77 (дд, J=8 , 4, 2,2
ГЦ, 1 Η) , 6, 87 (д,
J=2 , 3 Гц, 1 Η) , 6,94
(Д, J=0,6 Гц, 1 Η) ,
7,11 (д, J=8,4 Гц, 1
H) , 7,28 (дд, -7=8,4,
1,7 Гц, 1 Η) , 7,46
(Д, J=8,4 ГЦ, 1 Η) ,
7,57 (д, J=0,9 Гц, 1
H) .
- 88 030824
MS (m+l)=377,9; ΧΗ ЯМР
(400 МГц, DMSO- -d6) δ
0,87 (τ, Ο= =7,3 Гц, 3
H) , 1,50 (секст,
0=7, 5 Гц, 2 Η) , 2,51-
2,56 (м, 2 Η) , 4,42
(уш с, 2 Η) , 6,48
(дд, Ο= 8,6, 2,0 Гц, 1
Η) , 6, 59 (Д, 0=1,8
ГЦ, 1 Η) , 6 ,92 (уш с,
1 Η) , 7,28 (Д, 0=8,7
ГЦ, 1 Η) , 7,49 ’ (дд,
0=8, 7, 1,5 ГЦ, 1 Н) ,
7,63 -7,69 ι (μ, 2 Η) ,
7,73 (Д, J= = 1,0 Гц, 1
Η) .
MS (m+1)=343,7; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
0,86 (т, 0=7,3 Гц, 3
Н) , 1,50 (секст,
0=7, 5 Гц, 2 Η), 2,47-
2,54 (м, 2 Н), 4,29
(д, 0=5,7 Гц, 2 Н),
6, 31 (т, 0=5,8 Гц, 1
Н) , 6, 43 (дд, 0=8,7,
2,8 Гц, 1 Η) , 6,54
(д, 0=2,7 Гц, 1 Н),
6, 92 (с, 1 Н), 7,00
(д, 0=8,6 Гц, 1 Н),
7,27 (дд, 0=8,4, 1,5
Гц, 1 Н) , 7,45 (д,
0=8, 4 Гц, 1 Н), 7,55
(с, 1 Н) .
MS (m+1) =476,2 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,42 (с, 2 Н) ,
4,69 (кв, J=8, 9 Гц , 2
Н) , 6,46 (уш с, 1 Н) ,
6, 83 (дд, J=8,9 Г 2,8
ГЦ, 1 Н) , 6,93 (д,
J=2, 8 Гц, 1 Н), 7 ,14
(д, J=9,1 Гц, 1 Н) ,
- 89 030824
7,72 (д, J=0,6 Гц, 1
Η) , 7,75-7,84 (м, 2
Η) .
MS (m+1)=420,1 1H
ЯМР (400 МГц, DMS 0-
d6) δ 0,89 (т, J=7 ,3
Гц, 3 Η) , I, 50
H) , 4,42 (с, 2 Н) ,
6, 58 (уш с, 1 Н) ,
6,78 (дд, 0=8,4, 2,3
ГЦ, 1 Η) , 6,91 (д,
J=2, 5 Гц, 1 Н) , 7,14
(Д, J=8,4 Гц, 1 Н) ,
7,73 (с, 1 Η) , 7 ,75-
7,84 (м, 2 Н) .
MS (m+l)=378; 1Н ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) ) δ
4,41 (уш с, 2 Н) ,
6, 61 (дд, 0=8,8, 2,7
Гц, 1 Н), 6,74 (уш с,
1 Н) , 6,82 (д, J= 2,7
Гц, 1 Η), 7,26 (д,
J=8, 8 Гц, 1 Н), 7 ,73
(д, J=0,6 Гц, 1 Н) ,
7,75 -7,81 (м, 2 Н) .
MS (т+1)=462,1; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,47 (д, J=2,9
ГЦ, 2 Н) , 6,90 (дд,
0=9, 1, 2, 8 Гц, 1 Н),
6, 98 -7,05 (м, 2 Н),
7,33 (д, J=8,9 Гц, 1
Н) , 7,74 (д, 0=0,6
Гц, 1 Н) , 7,77-7,84
(м, 2 Н) .
MS (т+1) =472,1; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,42 (уш с, 2
Н) , 6, 66 (дд, 0=8,9,
2,8 Гц, 1 Η), 6,80
(уш с, 1 Η) , 6,95 (д,
- 90 030824
J=2,8 Гц, 1 Η), 7,21
(дд, J=9,0, 1,2 Гц, 1
Η), 7,75 (д, J=0,6
Гц, 1 Η), 7,76-7,83
(м, 2 Η) .
MS (m+l)=444,l; 1H
ЯМР (4 0 0 МГц, DMSO-
d6) δ 4,45 (ym c, 2
H), 6,79 (уш с, 1 H) ,
6,84-6,89 (м, 1 H) ,
6,99 (д, J=2,9 Гц, 1
MS (m+1)= 526, 1; 1Η
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,55 (д, J =5,5
ГЦ, 2 Η) , 7,29 (c, 2
H) , 7,40 (т, J=5,7
Гц, 1 H) , 7,73 (c, 1
H), 7,78-7 , 85 (m, 2
H) .
MS (m+l)=460,2; 1H
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,47 (c, 2 H),
6,81 (ДД, J=9, 0, 2,8
ГЦ, 1 H) , 6, 97 (Д,
J=2, 8 Гц, 1 H) f 7,05
(t, J=72, 0 Гц, 1 H) ,
7,18 (Д, J=8,9 Гц, 1
H) , 7,76 (c, 1 H) ,
7,83 (c, 1 H) f 8,02
(Д, J—0,6 Гц, 1 H)
MS (m+1) =492,1; 1H
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,44 (c, 2 H) ,
4,69 (kb, J=8,9 Гц , 2
H) , 6, 55 (уш c, 1 H) ,
6, 77 (ДД, J=8,9, 2,8
ГЦ, 1 H) , 6,92 (Д,
- 91 030824
136
137
138
139
J=2,8 Гц, 1 Н) , 7,14
(д, J=9,1 Гц, 1 Н),
7,75 (д, J=l, 0 Гц, , 1
Н) , 7,83 (с, 1 Н),
8,01 (д, J= 0,6 Гц, , 1
Н) .
MS (т+1)= =490; 1Н ЯМР
(400 МГц, . DMSC d6) δ
4,44 (уш с, 2 Η) ,
6, 62 (дд, . J=9, 0, 2,8
Гц, 1 Н) , 6,86 (уш с,
1 Н) , 6, 93 (д, J=2,7
Гц, 1 Н) , 7,21 (дд,
J=8, 9, 1, 2 Гц, 1 Η) ,
7,75 (д, J=0,9 Гц, 1
Н) , 7,82 (с, 1 Η) ,
8,02 (с, 1 Н) .
MS (m+1)=542; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,5 6 (д, J=5,4 Гц, 2
Η), 7,26 (с, 2Η),
7,44 (т, J=5,6 Гц, 1
Η), 7,74 (д,J=0,7
Гц, 1 Η), 7,86 (с,1
Η), 8,04 (с, 1 Η).
MS (m+1)=428,1 ; 1Η
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,50 (д, J=5,6
ГЦ, 2 Η) , 6,62 (ДД,
J=8, 8, 1,8 Гц, 1 Η) ,
6, 84 (Д, 0=2,1 Гц, 1
Η) , 7,32 (τ, J=5,8
Гц, 1 Η), 7,48 (д,
J=8, 8 Гц, 1 Η), 7,72
(с, 1 Η), 7,80 (с, 1
Η) , 8,03 (с, 1 Η).
MS (m+1)=396; 1Н ЯМР
(400 МГц, . DMSO -d6) δ
4,43 (д, J=4,3 Гц, 2
Η) , 6, 57 (дд, 0=8,9,
2,8 ГЦ, 1 Н) , 6, 74-
6, 85 (м, 2 Н) , 7,27
1,66
1,73
1,4
1,6
- 92 030824
(д, J=8, 8 Гц, 1 Н) ,
7,73 (с, 1 Н) , 7,79
(с, 1 Н) , 8,01 (с, 1
Н) .
MS (т+1)= 474; 1Н ЯМР
(400 МГц, DMSO- -d6) δ
4,44 (с, 2 Η) , 6, 67
(дд, 0=9, 1, 2,8 Гц, 1
Н) , 6,78 (уш с, 1 Н) ,
6, 95 (д, J=2,8 Гц, 1
Н) , 7,20 (дд, 0=8,9,
1,2 Гц, 1 Н) , 7,45-
7,54 (м, 1 Н) , 7,63
(дд, J=8, 5, 0,7 Гц, 1
Н) , 7,80 (д, J=0,9
ГЦ, 1 Н) .
MS (т+1) =442,2 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,46 (с, 2 Η) ,
6, 78 (уш с, 1 Н) ,
6, 88 (дд, J=9,0, 2,9
Гц, 1 Н) , 6,98 (д,
J=2, 8 Гц, 1 Н) 7,04
(т, J=72, 0 Гц, 1 Н) ,
7,17 (д, J=8, 8 Гц, 1
Н) , 7,47- 7,54 (м, 1
Н) , 7,62 (дд, J=8,6,
0,86 Гц, 1 Н) , 7,80
(д, J=0,9 Гц, 1 Н) .
MS (т+1) =476,1 ; 1н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,43 (с, 2 Η) ,
4,68 (кв, J=8, 8 Гц, 2
Н) , 6, 85 (дд, 0=8,9,
2,8 Гц, 1 Н) , 6, 92
(д, J=2,8 ГЦ, 1 Н) ,
7,14 (д, J=9,1 Гц, 1
Н) , 7,46- 7,54 (м, 1
Н) , 7,61 (дд, J=8,6,
0,9 Гц, 1 Н) , 7,79
(д, J=0,7 Гц, 1 Н) .
- 93 030824
143
CF3
MS (m+l)=524,l; 1H
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,55 (д, J=5,l
ГЦ, 2 H) , 7,30 (c, 2
H) , 7 ,39 (t, J=5,6
Гц, 1 H) , 7,47-7,56
(м, 1 H) , 7,61-7,67
(m, 1 H) , 7,80 (c, 1
H) .
144
CF3
MS (m+l)=462,1; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,48 (уш с, 2
H) , 6,91 (дд, J= + ,1,
2,8 Гц, 1 Н) , 7, 00
(уш с, 1 : Η), 7,02 (д,
J=2, 9 Гц, 1 Н) , 7,33
(Д, J=8,9 Гц, 1 Н) ,
7,48 -7,55 (м, 1 Н) ,
7,63 (дд, J=8,6, 0,9
ГЦ, 1 Н) , 7,80 (д,
J=0, 9 Гц, 1 Н) .
1,05 4
1,02 4
145
T
CF3
MS (m+l) =444,1 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,44 (уш с, 2
Н) , 6,81- -6, 85 (м, 1
Н) , 6,88 (уш с, 1 Н) ,
6, 95 (д, J=2,8 Гц, 1
Н) , 7,03 (т, J=76,0
Гц, 1 Н) , 7,15 (д,
J=8, 9 Гц, 1 Н) , . 7,39
(д, J=ll, 9 Гц, 1 Н) ,
7,62 (с, 1 Н) , 7,79
(д, J=2,7 Гц, 1 Н) .
MS (m+l)=462; 1Н ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,46 (уш с , 2 Η),
6, 87 (дд, J= = 9,1, 2,9
Гц, 1 Н) , 7,00 (Д,
J=2,9 ГЦ, 1 Η) , 7, 10
(уш с , 1 Η), 7,31 (Д,
J=9,1 Гц, 1 Η) , 7,41
(дд, J=ll ,9, 1,2 Гц,
- 94 030824
147
148
149
Η), 7,63 (д, J=l,l
Гц, 1 Η), 7,82 (д,
J=2,8 Гц, 1 Η) .
MS (m+l)=476,l; 1H 0,98
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,41 (с, 2 Н) ,
4,67 (кв, J=8,9 Гц, 2
Η) , 6,81 (дд, 1=9,0,
2,8 Гц, 1 Н), 6, 90
(д, J=2,9 Гц, 1 Н) ,
7,12 (д, J=8,9 Гц, 1
Η) , 7,40 (дд, J =11,9,
1,2 Гц, 1 Н), 7,62
(Д, 1=1,1 Гц, 1 Н) ,
7,81 (Д, J=2,8 Гц, 1
Η) .
MS (m+l) =472; 1Н ЯМР 0, 98
(400 МГц, DMSO- d6) δ
4,41 (уш с, 2 Н) ,
6, 64 (дд, J=9,l , 2,8
Гц, 1 Н), 6,92 (д,
J=2, 7 Гц, 2 Н), 7,15-
7,23 (м, 1 Н), 7,39
(дд, 1=11,9, 1, 2 Гц,
1 Η) , 7,62 (д, J=l, 2
ГЦ, 1 Н), 7,81 (д,
J=2, 8 Гц, 1 Н) .
MS (m+l)=456,3 ; 1Н 1, 35
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,35 (д, J=5,7
ГЦ, 2Н) , 6,65 (ДД,
1=9, 0, 2,8 Гц, 1H) ,
6,80 (т, J=5,E ГЦ,
1H) , 6,92 (д, J=2,8
Гц, 1Н), 7,14 (c,
1H) , 7,18 (ДКВ,
1=9, 0, 1,3 Гц, 1H) ,
7,28 (дд, J=8,4 , 1,8
ГЦ, 1Н), 7,59 (Д,
J=8, 5 Гц, 1Н), 7,62
(Д, J=l,1 Гц, 1Н) .
- 95 030824
150
151
152
153
CF3
CF3
CF3
MS (m+l)=412,l; 1H
ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 4,49 (уш с, 2 Η) , 6,86 (дд, J=8,8,
2,8 Гц, 1 Η), 6, 94
(уш с, 1 Н) , 7, 09 (д,
J=2, 81 Гц f 1 Η) f 7,35
(д, J=8,68 Гц, 1 Η) ,
7,63 -7,70 (μ, 2 Η) ,
7,73 (д, J= 5,75 Гц, 1
Η) .
MS (m+1)=526,1 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,61 (д, J=5,5
ГЦ, 2 Η), 7,30 (c, 2
Η) , 7,39 (дд, J=8,0,
6, 17 Гц, 1 Η), 7,43
(τ, J=5,9 Гц, 1 H) ,
7,62 (Д, J=8,l Гц, 1
Η) , 7,78 (д, J=2,7
ГЦ, 1 Н) .
MS (m+l)=444,3; 1H
ЯМР (4 0 0 МГц, DMSO-
d6) δ 4,43 (д, J=4,9
Гц, 2 Η), 6, 75 (т, J
=5,3 Гц, 1 Н) , 6,89
(дд, J=8, 9, 2,7 Гц, 1
Η), 7,00 (д, J=2,8
Гц, 1 Н) , 7,04
(т,J=7 6 Гц, 1 Н) ,
7,13-7,19 (м, 2 Η) ,
7,47 (д, J=10,0 Гц, 1
Η) , 7,62 (д, J=5,8
Гц, 1 Н).
MS (m+1)=488,3; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 3,92 (с, 3 Н) ,
4,36 (с, 2 Н), 4,67
(кв, J=8,9 Гц, 2 Н) ,
6,40 (уш с, 1 Н) ,
6,79 (дд, J=9,0, 2,63
Гц, 1 Η) , 6,91 (д,
1,35 1
1,05 5
1,27 1
- 96 030824
154
155
156
J=2,8 Гц, 1 Η), 7,12
(д, J=9,1 Гц, 1 Η),
7,37 (с, 1 Η), 7,55
(с, 1 Η) , 7,65 (с, 1
Н) .
MS (m+l)=476,2; 1Η 1,29
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,46 (уш с, 2
Η) , 4,68 (кв, J=8,9
ГЦ, 2 Η) , 6,45 (уш с,
1 Η) , 6,8 5 (дд,
J=9, 0, 2,75 Гц, 1 Η),
6, 94 (д, J=2,l Гц, 1
Η) , 7,07 (τ, J=56,0
Гц, 1 Η), 7,14 (д,
J=8, 9 Гц, 1 Η), 7,31
(дд, J=8,l, 6,2 Гц, 1
Η) , 7,43 (д, J=2,8
ГЦ, 1 Η), 7,48 (д,
J=8, 1 Гц, 1 Η) .
MS (m+l)=495,2; 1Η 1,25
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,42 (д, J=5,4
ГЦ, 2 Η), 5,13 (с, 2
Η) , 6,59 (т, J=5,9
Гц, 1 Η), 6,83 (дд,
J=8, 9, 2,8 Гц, 1 Η),
6, 91 —6,97 (м, 1 Η)r
7,07 (с, 1 Η), 7,18-
7,23 (м, 1 Η), 7,30
(с, 1 Η), 7,68 (с, 1
Η) , 8,01 (с, 1 Η).
MS (m+l)=505,2; 1Η 1,35
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,44 (д, J=5,8
ГЦ, 2 Η), 6,78-6,89
(м, 2 Η), 6,93-7,00
(μ, 2 Η), 7,03-7,09
(μ, 1 Η), 7,14-7,25
(μ, 2 Η), 7,26 (с, 1
Η) , 7,66 (с, 1 Η),
8,00 (с, 1 Η) .
- 97 030824
157
CF3
MS (m+l)=474,l; 1H
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,25 (тд,
J=14 ,6, 3,67 Гц, 2
H) , 4,44 (уш с, 2 Η) ,
6,29 (ττ, J=52, .0, 4,0
ГЦ, 1 H) , 6, 47 (уш с,
1 H) , 6,79 (дд,
J=8, 9, 2, 8 Гц, 1 Н) ,
6, 92 (Д, J=2,8 Гц, 1
H) , 7,11 (д, J=9,1
ГЦ, 1 H) , . 7,38 (с, 1
H) , 7,68 (с, 1 Н) ,
7,85 (c, 1 Н) .
1,33 1
158
CF3
MS (m+1)=446; 1Н ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,53 (д, J=5,8 Гц, 2
Н) , 6,90-7,12 (м, 2
Н) , 7,22 (д, J=2,2
Гц, 2 Η), 7, 37 (д,
J=0, 7 Гц, 1 Η) , 7,48
(т, J=5,8 Гц, 1 Η) ,
7,57 (Д, J=9,9 Гц, 1
Н) , 7,65 (д, J=8, 8
Гц, 1 Η), 7, 71 (Д,
J=5, 8 Гц, 1 Η) .
159
160
MS (m+l)=526,2 1Н 1,45
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,51 (д, J=5,6
ГЦ, 2 Η), 7,15 (д,
J=0, 6 Гц, 1 Η), 7,31
(с, 2 Η), 7,37 (τ,
J=5, 8 Гц, 1 Η), 7,49
(д, J=10,0 Гц, 1 H) ,
7,68 (д, J=5,9 Гц, 1
Н) .
MS (m+1)=430,1 1H 1,04
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 1,11 (д, J=6, 9
ГЦ, 6 Η), 4,41 (c, 2
Η), 6,41 (уш с, 1 H) ,
6, 64 (дд, J=8,5 , 2,4
- 98 030824
161
162
163
CF3
CF3
CF3
Гц, 1 Η) , 6,83 (д,
J=2,5 Гц, 1 Н) f 7,06
(Д, J=8,4 Гц, 1 Н) ,
7,60-7,72 (м, 3 Н)
(m+l)=422,2;
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 1,2 :5 (τ, J=7,0
ГЦ, 3 Η) f 3,98 (кв,
0=7, 0 Гц, 2 Η) , 4,43
(с, 2 Η) f 6, 83 (дд,
J=8, 9, 2, 8 Гц, 1 Н) ,
6, 91 (д, J =2,8 Гц, 1
Н) , 7,02 (д, J=8,9
Гц, 1 Η) f 7,62-7,69
(м, 2 Η) f 7,71 (д,
J=5, 8 Гц, 1 Н) .
(m+l)=458;
ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ
4,25 (тд, J=14,6,
3,67 Гц, 2 Η), 4,40 (с, 2 Η), 6,85 (дд,
J=8,9, 2,8 Гц, 1 Н) ,
6,89-7,00 (м, 2 Η) ,
7,10 (д, J: = 8,9 Гц, 2
Η), 7,21 (д, J=0,7
Гц, 2 Η), 7,48 (д,
J=10,0 Гц, 1 Н) , 7,63
(д, J=5,9 Гц, 1 Н) .
MS (m+1) =436,2 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 1,19 (д, J=6, 0
ГЦ, 6 Н) , 4,42 (с, 2
Н), 4,50 (дт, J =12,1,
6,1 Гц, 1 Н) , 6, 83
(дд, J=8, ί 3, 2,8 Гц, 1
Н), 6,88 (д, J=2,8
Гц, 1 Η) , 7,04 (д,
J=8, 9 Гц, 1 Н) , 7,62-
7,69 (м, 2 Η) , 7,72
(д, J=5,8 Гц, 1 Н) .
- 99 030824
MS (m+l)=538,2 ; 1Η
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,40 (д, J=5,8
Гц, 2 Η) , . 4,68 (кв,
J=8, 9 Гц, 2 Η) , 6, 51
(т, J=5,9 ГЦ, 1 Η) ,
6,79 (дд, J=8,9 , 2,8
Гц, 1 Η) , 6,93 (д,
J=2, 8 Гц, 1 Η) , 7,07-
7,17 (м, 3 Η) , 7,63
(с, 1 Η) , 7,93 (с, 1
Н) .
MS (m+l)=524,2; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,45 (д, J=5,6
Гц, 2 Η), 6,86 (ДД,
0=9, 1, 2,8 Гц, 1 H) ,
6, 99 -7,05 (м, 2 ! Η) ,
7,21 (д, J=0,89 Гц, 2
Η) , 7,33 (д, J=8,9
Гц, 1 Η), 7,69 (c, 1
Η) , 7,98 (с, 1 Η)
MS (m+l)=456,2; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 3,92 (c, 3 Η),
4,38 (уш с, 2 Η),
6, 72 (уш с, 1 Η),
6, 82 (дд, J=8, 9, 2,8
ГЦ, 1 Η) , 6, 97 (Д,
J=2, 8 Гц, 1 Н) f 7,03
(t, J=72, 0 Гц, 1 Η) ,
7,15 (д, J=8,9 Гц, 1
H) , 7,38 (с, 1 Η) ,
7,55 (с, 1 Н) f 7,65
(Д, J=0,7 Гц, 1 Η)
MS (m+1)=444,1; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,52 (уш с, 2
Η) , 6, 82 (уш с, 1 Н) ,
6,88 (дд, 0=9,0, . 2,9
Гц, 1 Н) , 6,98 (д,
J=2, 8 Гц, 1 Н) , 7,04
- 100 030824
168
169
170
CF3
CF3
(т, J=7 6,0 Гц, 1 Η) ,
7,17 (д, J=8,9 Гц, 1
Η) , 7,38 (дд, 0=8,1,
6,1 Гц, 1 Η) , 7,60
(д, J=8, 1 Гц, 1 Η) ,
7,77 (д, J=2,8 Гц, 1
Η) .
MS (m+1) =476,1 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,41 (уш c, 2
Η) , 4,68 (кв, J=8,9
ГЦ, 2 Η) , 6, 42 (уш c,
1 Η) , 6, 87 (дд,
0=9, 0, 2, 8 Гц, 1 H) ,
6, 95 (Д, J=2,7 Гц, 1
Η) , 7,14 (д, J=8,9
ГЦ, 1 Η) , 7,24 (c, 1
Η) , 7,49 (д, J=10,0
Гц, 1 Η), 7,64 (д,
J=5,9 Гц, 1 Η) .
MS (m+1) =462,1 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,53 (уш с, 2
H) , 6, 91 (дд, 0=9,1,
2,9 Гц, 1 Н) , 7,03
(Д, J=2,9 Гц, 2 Η) ,
7,33 (д, J=8,9 Гц, 1
H) , 7,39 (дд, 0=8,1,
6,1 Гц, 1 Н) , 7,61
(Д, J=8,1 ГЦ, 1 Н) ,
7,78 (д, J=2,8 Гц, 1
H) .
MS (m+1)=472,2 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 2,40 (с, 3 Н) ,
4,31 (д, 0=5,6 Гц, 2
Н) , 4,68 (кв, J=8,9
Гц, 2 Η) , 6,30 (т,
J=5, 6 Гц, 1 Н), 6, 83
(дд, 0 =8,9, 2, 7 Гц,
1 Н) , 6,94 (д, J=2,8
ГЦ, 1 Н), 7,01 (д,
- 101 030824
J=l, 0 Гц, 1 Η), 7,14
(д, J=8,9 Гц, 1 Η),
7,44 (с, 1 Η), 7,48
(с, 1 Н) .
MS (m+1) =452; 1Η ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
1,19 (д, J =6,0 Гц, 6
Η) , 4,45 (с, 2 Η),
4,47 -4,55 (μ, 1 Η),
6, 32 (уш с, 1 Η),
6, 77 (дд, J=8,9, 2,8
Гц, 1 Н) , 6,85 (д,
J=2, 9 Гц, 1 Η), 7,04
(д, J=8,9 Гц, 1 Η),
7,32 -7,40 (μ, 2 Η),
7,61 (д, J =8,0 Гц, 1
Н) .
MS (т+1)= 414,2; 1Η
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ ppm 1,20-1,30
(м, 3 Η) 3,85-3,95
(μ, 2 Η) 4,25-4,35
(μ, 2 Η) 6,06-6,23
(μ, 1 Η) 6,49-6,62
(μ, 1 Η) 6,81-6,89
(μ, 2 Η) 7,00-7,08
(μ, 1 Η) 7,19-7,27
(μ, 1 Η) 7,49-7,64
(μ, 2 Η)
MS (m+l)= 498,3; 1Η
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 1,20 (д, J=6,0
Гц, 6 Η) , 4,39 (с, 2
Η) , 4,50 (дт, J=12,l,
6,1 Гц, 1 Η) , 6,36
(уш с, 1 Η), 6,76
(дд, J=9,0, 2,8 Гц, 1
Η) , 6,86 (Д, J=2,8
Гц, 1 Η) , 7,02 (τ,
J=4 0 Гц, 1 Η), 7,07
(д, J=3,7 Гц, 1 Η),
7,34 (с, 1 Η), 7,68
- 102 030824
(с, Н) . 1 Η) , 8,01 (с, 1
MS (m+l)= 401,2 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 3,67 (с, ЗН) ,
4,33 (ο, 2Η) , 6, 60
(дд, J=8, 8 , 2, 7 Гц,
1H) , 6, 83 -6,89 (м,
2H) , 7,09 (ο, 1Н) ,
7,25 (дд, J=8, C , 1,4
Гц, 1Η) , 7,52-7,62
(м, 2Η) .
MS (m+1)= 462,3 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,49 (д, J=5,6
ГЦ, 2 Η) , 6,89-6,95
(м, 1 Η) , 7,00 (τ,
J=5, 8 Гц, 1 Η) 7,05
(д, J=2,9 Гц, 1 Η) ,
7,33 (д, J = 9,1 Гц, 1
Η) , 7,60 (с, 1 Η) ,
7,64 (д, J = 9,8 Гц, 1
Η) , 7,74 (д, J=5,8
Гц, 1 H) .
MS (m+1)= 396, 1 ; 1Η
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,40 (д, J=5,9
Гц, 2 Η) , 6, 60 (т,
J=6, 0 Гц, 1 Η), 6,86-
6, 96 (μ, 2 Η), 7,07
(д, J=0,9 Гц, 1 Η) ,
7,15 -7,23 (м, 1 Η) ,
7,44 (д, J= = 10,0 Гц, 1
Η) , 7,62 (д, J=5,9
Гц, 1 Η) .
MS (m+1)= 458,1 ; 1Η
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,51 (д, J=5,6
ГЦ, 2 Η) , 6,71 (дд,
J=8, 7, 2,1 Гц, 1 Η) ,
7,25 (τ, J =5,8 Гц, 1
Η) , 7,46 (д, J=8, 8
- 103 030824
Гц, 1 Н) , 7,65 -7,70
(м, 2 Н) , 7,73 (д,
J=5, 8 Гц, 1 Н) .
MS (т+1) =484,2; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 1,25 (т, J=7,0
ГЦ, 3 Н) 3,98 (кв,
0=7, 0 Гц, 2 Η) , 4,38
(д, J=3,8 Гц, 2 Н) ,
6, 33 (уш с, 1 Н) ,
6,76 (дд, 0=8,9, 2,8
Гц, 1 Н) , 6,89 (д,
J=2, 8 Гц, 1 Н) , 7,02
(д, J=9,1 Гц, 1 Н) ,
7,12 (с, 1 Н) , 7,64
(с, 1 Н) , 7,93 (с, 1
Н) .
MS (т+1)=429; 1Н ЯМР
(400 МГц, DMSO -d6) δ
4,58 (д, J=5,8 Гц, 2
Н) , 7,19 (т, J=5,9
Гц, 1 Н) , 7,47 (д,
J=2, 8 Гц, 1 Н) , 7,65
(с, 1 Н) , 7,83 (с, 1
Н) , 7,98 (с, 1 Η) ,
8,03 (д, J=2,8 Гц, 1
Н) .
MS (m+l)= 416; :
(400 МГц, DMSO·
1,07 (τ, J=7,5
Η) , 2,52 (м,
- 104 030824
4,42 (с, 2 Н), 6,41
(уш с, 1 Н), 6, 60
(дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1
Н) , 6,84 (д, J=2,5
ГЦ, 1 Η), 7,02 : (д,
J=8,3 Гц, 1 Н), 7,59-
7,71 (м, 3 Н) .
MS (m+l)=406; 1Н ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,37 (д, J=5,9 Гц,
2Н) , 6, 64 (дд, J= 8,8,
2,7 Гц, 1Н), 6,74 (т,
J=6, 0 Гц , 1Η) , 6, 95
(д, J=2, 7 Гц, 1Н) ,
7,05 (д, J=0,9 Гц,
1Н) , 7,23 (дд, J= 8,5,
2,5 Гц, 2H) , 7 ,54-
7,61 (м, : 2Η) .
MS (т+1)=472,1 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,45 (уш с, 2
Н) , 6,69 (дд, 0=8,9,
2,81 Гц, 1 Н), 6,80
(уш с, 1 Η) , 6, 98 (д,
J=2, 8 Гц, 1 Н), . 7,21
(дд, J=8,9, 1,2 Гц, 1
Н) , 7,62-7,71 (м, 2
Н) , 7,73 (д, J=5,8
ГЦ, 1 Н) .
MS (т+1)= =477,9 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,54 (д, J=5,8
Гц, 2 Η) , 6,86 ' (дд,
0=9, 1, 2,8 Гц, 1 Н) ,
7,00 -7,06 (м, 2 Η) ,
7,07 (т, J=52 Гц, 1
Н) , 7,33 (д, J=9,3
Гц, 1 Н) , 7,51 (с, 1
Н) , 7,68 (д, J=8,1
Гц, 1 Н) .
- 105 030824
CF3
Cl
MS (m+l)=534; 1Η ЯМР 1,52 1
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,46 (д, J=4,5 Гц, 2
H) , 6, 84 (τ, J=5,3
ГЦ, 1 Η) , 6, 90 (τ,
J=72 , 0 Гц 1 Η , 6,97
(c, 2 Η) , 7, 64-7,69
(m, 2 Η) , 7, 74 (д,
J=5, 8 Гц, 1 Η) .
MS (m+l)= 428; 1Η ЯМР 1,61 3
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,46 (уш ο, 2 Η) ,
6, 66 (дд, 0=9, 1, 2,8
Гц, 1 Н) , 6, 83 (д,
J=2, 7 Гц, 2 Η) , 7,23
(дд, J=9,l, 1,2 Гц, 1
H) , 7,63- 7,70 (μ, 2
H) , 7,73 (Д, J=5,8
Гц, 1 Н) .
MS (т+1)= 492; 1Η ЯМР 1,56 3
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,50 (д, J=2,9 Гц, 2
H) , 4,68 (кв, J=8, 8
ГЦ, 2 Η) , 6, 53 (уш с,
1 Н) , 6,79 (дд,
0=9, 1, 2, 8 Гц, 1 Н) ,
6, 91 (д, J=2,8 Гц, 1
H) , 7,07 (τ, J= =52 Гц,
1 H) , 7,14 (д, J=9,1
Гц, 1 Н) , 7, 39 (д,
J=8, 1 Гц, 1 Η) , 7,52
(c, 1 Н) , 7, 66 (д,
J=8, 1 Гц, 1 Η) .
MS (т+1) =414, 1; 1Н 1,39 1
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 2,37 (д, J=0,9
ГЦ, 3 Н) , 4,47 (с, 2
H) , 6, 44 (д, J=l, 1
Гц, 1 Н) , 6, 55 (д,
J=2, 1 Гц, 1 Η) , 6,70
(Д, J=2,1 Гц, 1 Н) ,
7,66 (с, 1 Η) , 7,72
- 106 030824
(с, Н) . 1 Н) , 7,96 (с, 1
MS (т+1)= =542,3 ; 1н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,59 (д, J=5,6
Гц, 2 Н) , 7,28 (с, 2
Η), 7,44 (т, J=5,8
Гц, 1 Н) , 7,67 (с, 1
Η), 7,82 (с, 1 Н) ,
7,99 (с, 1 Н) .
MS (т+1)= =370,2 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 0,85 (т, J=7,3
ГЦ, 3 Н) , 1,47
(секст, J= =7,4 Гц, 2
Η) , 2,38 (т, J=7,5
Гц, 2 Н) , 4,41 (с, 2
Η) , 6, 31-6,45 (м, 3
Η) , 6, 93 (т, J=8,6
ГЦ, 1 Н) , 7,62-7,72
(μ, 3 Н) .
MS (т+1)= =463,2 ; 1н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,43 (д, J=5,8
ГЦ, 2 Н) , 6,85 (т,
J=5, 9 Гц, 1 Н) , 6, 92-
6, 98 (м, 2 Н) , 7,00
(д, J=2,9 Гц, 1 Н) ,
7,14 (τ, J =76, 1 Н) ,
7,20 (с, 1 Н) , 7,35
(с, 1 Н) , 7,67 (с, 1
Н) , 8,03 (с, 1 Н).
MS (т+1)= =412,1 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,45 (д, J=3,2
Гц, 2 Н) , 6, 5С (дт,
1=9, 1, 1,4 Гц, 1 Н) ,
6, 63 (дд, J=13, 5, 2,7
Гц, 1 Н), 6, 85 (уш с,
1 Н), 7,20 (тд,
1=9, о, 0,9 Гц, 1 Н) ,
7,62 -7,70 (м, 2 Н) ,
- 107 030824
MS (m+l)=474; 1H ЯМР
(400 МГц, DMSC )-d6) δ
4,49 (уш c, 2 H),
6, 67 (дд, J=8, 9, 2,8
Гц, 1 Η) , 6,83 (уш с,
1 Η) f 6,95 (д, J =2,8
Гц, 1 Η), 7,20 (ДД,
J=9, I, 1,2 Гц, 1 H) ,
7,37 (дд, J=8, 0, 6,2
Гц, 1 H), 7, 60 (Д,
J=8, 1 Гц, 1 H) f 7,78
(д, J= -2,8 Гц, 1 H)
MS (m+1)= -380,1; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 2,37 (Д, J=l,l
ГЦ, ЗН) , 4,38 (с,
2H) , 6,26 (с, 1Н),
6, 42 (д, J=l,2 Гц,
1H) , 6, 60 (Д, J=2,l
ГЦ, 1Н) , 6,67 (д,
J=2, 1 Гц, 1Н), 7,08
(Д, J=0,9 Гц, 1Η),
7,27 (дд, J=8,0, 1,4
ГЦ, 1H) , 7,57 (д,
J=8, 0 Гц, 1H), 7,61
(c, 1Н) .
(m+l)=392,l; 1H
(400 МГц, DMSO-
δ 2,24 (c, 3 H) ,
(уш c, 2 Η) ,
(c, 2 H) , 6,73
J=8,0 ГЦ, 2 Η) ,
-7,70 (м, 2 Η) ,
(Д, J=5,8 Гц, 1
MS (m+1)=412,1, ; 1н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,52 (д, J=5,4
ГЦ, 2 Η) , 6, 69 (ДД,
J=8, .7, 2,0 ГЦ, 1 H) ,
- 108 030824
6,88 (д, J= 2,2 Гц, 1
Η) , 7,28 (т, J=5,8
Гц, 1 Н) f 7,47 (д,
J=8, 8 Гц, 1 Н), 7,64-
7,71 (м, 2 Н), 7,74
(д, J=5,8 Гц 1 Н) .
MS (т+1)= 401,1; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,44 (д, J =5,8
ГЦ, 2 Η) , 6,78 (т,
J=6, 1 Гц, 1 Н) , 6, 95
(д, J=l, 6 Гц, 1 Н) ,
6, 97 -7,02 (м, 1 Н) ,
7,06 (д, J: =12,5 Гц, 1
Н) , 7,13 (т, J= 76, 0
Гц, 1 Н) , 7,19 (д,
J=8, 1 Гц, 2 Η) , 7,35
(с, 1 Н) , 7,55 (д,
0=9, 9 Гц, 1 Н) , 7,67
(д, J=5,9 Гц, 1 Н)
MS (т+1)= 428,2 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,59 (д, J=5,6
ГЦ, 2 Η) , 7,28 (с, 2
Н) , 7,43 (т, J=5,8
ГЦ, 1 Н) , 7,64 (с, 1
Н) , 7,82 (с, 1 Н) ,
7,98 (с, 1 Н) .
MS (т+1)=426,1; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,46 (уш с, 2
Н) , 6, 58 (дд, 0=8,9,
2,8 Гц, 1 Н) , 6,71
(уш с, 1 Н) , 6, 75 (д,
J=2, 8 Гц, 1 Н) , , 6, 97
(7, J=72, 0 Гц, 1 Н) ,
7,09 (д, J=8,9 Гц, 1
Н) , 7,66 (д, J=0,7
Гц, 1 Н) , 7,71 (с, 1
Н) , 7,96 (с, 1 Н) .
- 109 030824
200
201
202
203
MS (m+l)=463,2; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,43 (д, . J=5,8
Гц, 2 Н), 6, 85 (τ,
J=5, 9 Гц, 1 Н) , 6,92-
6, 98 (м, 2 Н) , 7,00
(д, J=2,9 Гц, 1 Η) ,
7,14 (т, J=76, 1 Η) ,
7,20 (с, 1 Н) , 7,35
(с, 1 Η), 7,67 (с, 1
Н) , 8,03 (с, 1 Η) .
MS (m+1)=446, 1; 1Η
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,51 (д, . J=5,3
ГЦ, 2 Η), 6,94 (дд,
J=5, 0, 2,9 Гц, 2 Η) ,
7,02 (дд, J=5, 8, 2,9
Гц, 1 Н), 7, 67 (д,
J=0, 7 Гц, 1 Н) , 7,79
(с, 1 Η), 7,98 (с, 1
Н) .
MS (m+1)=417, 3; 1Η
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,48 (д, . J=5,6
Гц, 2 Н), 6, 79 (τ,
J=5, 7 Гц, 1 Н) , 6,92-
6, 97 (м, 1 Н) , 7,01
(д, J=2,9 Гц, 1 Η) ,
7,16 (с, 1 Н) , 7,19
(д, J=8,9 Гц, 1 Η) ,
7,23 (д, J=72,0 Гц, 1
Н) , 7,30 (д, J=8,1
Гц, 1 Н), 7, 57 (д,
J=8, 0 Гц, 1 Н) .
MS (m+1)=396, 1; 1Η
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,51 (д, . J=5,6
ГЦ, 2 Н), 6, 54-6,66
(м, 2 Н), 7, 32 (τ,
J=5, 7 Гц, 1 Н) , 7,38
(т, J=8,7 Гц, ι Η),
7,64 -7,69 (м, 2 Η) ,
- 110 030824
MS (m+1)= 395,1; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,52 (д, J=5,9
Гц, 2H) , 7,23 (т,
J=6, 0 Гц, 1Н) , 7,29-
7,37 (м, 2Н) , 7,44
(д, J=2,9 Гц, 1Н) ,
7,65 -7,72 (м, 2Н) ,
8,02 (д, J=2,9 Гц,
1Н) .
MS (m+1)=442,1 ; 1н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,36 (уш с, 2
Н) , 4,60 (кв, J=8,9
Гц, 2 Η), 6,28 (уш с,
1 Η), 6,59 (дд,
J=8, 9, 2,8 Гц, 1 Н) ,
6, 74 (д, J=2,7 Гц, 1
Н) , 7,03 (д, J=8,9
ГЦ, 1 Η), 7,16 (с, 1
Н) , 7,46 (д, J=10,0
Гц, 1 Н), 7,61 (д,
J=5, 9 Гц, 1 Н) .
MS (m+1) =438; 1H ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
1,25 (t, J=7,0 Гц, 3
Η) 3,98 (кв, J=7,0
ГЦ, 2 Η) , 4,46 (c, 2
Η) , 6,33 (уш c, 1 H),
6, 74 —6,79 (м, 1 H),
6,88 (с, 1 Η) , 7,02
(с, 1 H), 7,37 (д,
J=8, 1 Гц, 1 Η), 7,40
(с, 1 Η), 7,62 (д,
J=8, 1 Гц, 1 Η) .
1,14 (Д, J=6, 9
Η) , 3,01-3,14
Η) , 4,44 (д,
- 111 030824
J=3,7 Гц, 2 Η), 6, 62
(уш с, 1 Н), 6,81
(дд, J=8,6, 2,32 Гц,
1 Η) , 6,88 (с, 1 Н) ,
7,21 (с, 1 Н), 7,31
(д, J=8,6 Гц, 1 Н) ,
7,66 (с, 1 Н), 7,79
(с, 1 Н) .
MS (m+1)=378, 1; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,44 (д, . J=4,4
Гц, 2 Η), 6,64 (дд,
J=8, 8, 2,7 Гц, 1 Н) ,
6, 74 (уш с, 1 Н) ,
6, 84 (д, J=2,7 Гц, 1
Н) , 7,26 (д, J=8, 8
Гц, 1 Н), 7, 61-7,67
(м, 2 Н), 7, 71 (Д,
J=5, 9 Гц, 1 Н) .
MS (т+1)= 363,3; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 2,52 (с, ЗН) ,
4,55 (с, 2Н) , 7,05
(д, J=2,1 ГЦ, 1Н) ,
7,10 (дд, J=8,8, 2,2
Гц, 1Н) , 7,47 (дд,
J=8, 2, 1,3 Гц, 1Н) ,
7,69 (д, J=0,9 ГЦ,
1Н) , 7,74 -7,82 (м,
ЗН) .
MS (т+1)= 449,3 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,49 (д, J=5,3
ГЦ, 2 Η) , 5,13 (с, 2
Н) , 6, 56 (ш, J=5,8
Гц, 1 Н) , 6, 83 (дд,
J=8, 9, 2,8 Гц, 1 Н) ,
6, 94 (д, J =3,1 Гц, 1
Н) , 7,13 (д, J=44,0
ГЦ, 1 Н) , 7,20 (д,
J=2, 8 Гц, 1 Н) , 7,32
(с, 1 Н) , 7,35 (д,
- 112 030824
MS (m+1)=388,1 ; 1Η
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 1,26 ' (τ, J=7,0
Гц, 3 Η) , 3,92 (кв,
J=7, 0 Гц, 2 Η) , 4,39
(с, 2 Η) , 6, 56 (ДД,
J=8, 8, 2,8 ГЦ, 1 Η) ,
6, 72 (д, J г=2,8 Гц, 1
Η) , 6, 90 (Д, J=8,9
Гц, 1 Η) , 7,64 (д,
J=9, 8 Гц, 1 Η) , 7,67-
7,73 (м, 2 Η) .
MS (m+1) =444,2; 1Η
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,49 (д, J=5,4
Гц, 2 Η) , 6,53 -6, 60
(м, 2 Η) , 6, 68 (τ,
J=l, 9 Гц, 1 Η) , 7,07
(τ, J=5,8 Гц, 1 - Η) ,
7,67 (с, 1 Η) , 7,76
(с, 1 Η) , 7,97 (с, 1
Н) .
MS (m+1) =408, 2; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 2,24 (с, 3 Н) ,
4,50 (уш с, 2 Η) ,
6, 68 (с, 2 Η) , . 6,70-
6,79 (м, 2 Н) , 7,67
(д, J=0,7 Гц, 1 Н) ,
7,72 (с, 1 Н) , 7,97
(с, 1 Н) .
- 113 030824
MS (m+l)=362,l; 1Η
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,42 (с, 2 Η) ,
6, 47 (уш с, 1 Н) ,
6, 57 -6, 63 (м, 1 Н) ,
6,76 (дд, J=6, 3, 2,9
ГЦ, 1 Н), 7, 11 (т,
J=9, 2 Гц, 1 Н) , 7,65
(д, J=9,8 Гц, 1 Н) ,
7,68 (д, 0 = 0,9 Гц, 1
Η) , 7,71 (д, J=5,8
ГЦ, 1 Н) .
MS (ml ΐ) = 444, 2; 1Η
ЯМР (4C )0 МГц, DMS 0-
d6) δ ppm . ο, 90-1, 00
(м, 6 Η) 1, 88-2, 01
(μ, 1 Η) 3, 58-3, 67
(μ, 2 Η) 4, 28-4, 40
(μ, 2 Η) 6, 53-6, 63
(μ, 1 Η) 6, 80-6, 88
(μ, 2 Η) 6, 93-7, 13
(μ, 1 Η) 7, 16-7, 21
(μ, 1 Η) 7, 23-7, 31
(μ, 1 Η) 7, 55-7, 66
(μ, 2 Η)
MS (m+l)=404,1 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 1,27 (τ, J=7,0
Гц, 3 Η), 3,92 (кв,
J=7, 0 Гц, 2 Η), 4,42
(с, 2 Η), 6,51 (дд,
J=8, 8, 2,8 Гц, 1 Н) ,
6, 69 (д, J=2,7 Гц, 1
Η) , 6,91 (д, J=8, 8
Гц, 1 Η), 7,67 (д,
J=0, 9 Гц, 1 Н), 7,70
(с, 1 Η), 7,95 (с, 1
H) .
- 114 030824
MS (т+1)= 394,3; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,50 (д, 7=5,8
Гц, 2Н) , 6, 53-6,62
(м, 1Н) , 6,67 (т,
J=9, 8 Гц, 1Н), 6,92
(д, 7=9,0 Гц, 1Н),
7,20 (дд, > 7=11,9, 2,1
Гц, 1Н) , 7,30 (д,
7=0, 9 Гц, 1Н), 7,32
(дд, 7=8,2 , 1,3 Гц,
1Н), 7,60 -7,70 (м,
2Н) .
MS (m+1)=422,3; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,42 (д, J =5,8
Гц, 2Н) , 6,80 (т,
J=5, 9 Гц, 1Н) , 6, 90
(д, 7=2,8 ГЦ, 1Н) ,
7,00 (дд, 7=9,2, 2,8
Гц, 1Н) , 7,06 (д,
7=1, 0 Гц, 1Н) , 7,17
(дт, 7=9,1 , 1,1 Гц,
1Н), 7,26 (дд, 7= 8,0,
1,4 Гц, 1Н) |, 7,59 (д,
7=8, 0 Гц, 1Н) , 7,61
(с, 1Н) .
MS (m+l)=416,3; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 0,91 (т, 7=7,3
ГЦ, 3 Н) , 1,33-1,48
(м, 2 Η) , 2,18 (с, 3
Н) , 4,42 (с, 2 Η) ,
6, 38 (уш с, 1 Η) ,
6, 42 -6,49 (м, 2 Н),
7,62 (с, 1 Η) , 7,69
(с, 1 Н) , 7,94 (с, 1
Н) .
- 115 030824
221
CF3
MS (m+1) =426,2 ; 1H
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 3,54 (кв, J=ll,4
Гц, 3 H) , 4,43 (c, 2
H), 6,41 (уш c, 1 H) ,
6, 57 (дт, J=8, 9 , 3,5
ГЦ, 1 H) , 6, 65 (дд,
J=6, 1, 2, 9 Гц, 1 H),
6, 98 (t, J=9,2 Гц, 1
H) , 7,65 (c, 1 H),
7,69 (c, 1 H) , 7,95
(c, 1 H) .
1,34
222
CF3
MS (m+1) =428,3; 1H
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,53 (д, J=5,9
ГЦ, 2H) , 6, 45 (c,
1H) , 6, 60 (д, J=2,3
ГЦ, 1H) , 6,80 (ДД,
J=9, 0, 2, 3 Гц, 1H) ,
7,10 (Д, J=0,9 ГЦ,
1H) , 7,27 (дд, J =7,9,
1,5 ГЦ, 1H) , 7,36-
7,44 (м, 1H) , 7,58-
7,63 (m, 2H) , 7,71
(t, J=6, 1 Гц, 1H)
1,19
223
MS (m+1) =436,1; 1Η
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,43 (д, J=5,9
ГЦ, 2 H) , 6,77 -6, 84
(м, 2 Η) , 6, 90 (с, 1
H) , 6, 96 (д, J=2,7
ГЦ, 1 H) , 7,04 (τ,
J=7 6 , 0 Гц, 1 Η) , 7,15
(Д, J=8,9 Гц, 1 Η),
7,53 (c, 1 Η) , 7,72
(c, 1 H) .
1,6
224
CF3
MS (m+1)= 4 68; 1Н ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,42 (д, J=5,8 Гц, 2
Η) , 4,68 (кв, J=8,9
Гц, 2 Н) , 6,50 (τ,
J=6, 0 Гц, 1 Η), 6,78
1,4
- 116 030824
225
226
227
(дд, J=9,0, 2,75 Гц,
1 Η) , 6,91 (Д, J=2,8
Гц, 1 Η) , 7,08-7,22
(м, 3 Η) , 7,59 (с, 1
Η), 7,79 (с, 1 Η).
MS (m+l)= 418,3 ; 1Н 0, 93
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,34 (д, J=5,9
Гц, 2 Η) , 4,59 (кв,
J=9, 0 Гц, 2 Η) , 6,27
(τ, J=6, 1 ГЦ, 1 Н) ,
6, 56 (дд, J=8,9 , 2,8
Гц, 1 Η) , 6,72 (д,
J=2, 7 Гц, 1 Η) , 6, 98-
7,08 (м, 2 Η) , 7,43
(д, J=10,0 ГЦ, 1 Н) ,
7,52 (д, о =5,9 Гц, 1
Н) .
MS (m+1)= 404,3 ; 1Н 0, 97
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,39 (д, J=5,9
ГЦ, 2 Η) , 6, 63 (дд,
J=9, 1, 2,8 Гц, 1 Н) ,
6, 77 (τ, 0 = 6, 0 Гц, 1
Η) , 6,80 (д, J=2,8
ГЦ, 1 Η) , 7,13 (уш с,
2 Η) , 7,21 (дд,
J=8, 9, 1,2 Гц, 1 Н) ,
7,47 (Д, J = 10,0 Гц, 1
Η) , 7,57 (д, J=5,8
Гц, 1 Η) .
MS (m+l)= 448,2 ; 1Н 0, 98
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,39 (д, J=5,9
ГЦ, 2 Η) , 6, 67 (дд,
J=9, 0, 2,8 Гц, 1 Н) ,
6, 75 (τ, 0 =5,9 Гц, 1
Η) , 6, 95 (д, J=2,8
ГЦ, 1 Η) , 7,13 (уш с,
1 Η) , 7,19 (дд,
J=8, 9, 1,2 Гц, 2 Η) ,
7,49 (Д, ο = 9,9 Гц, 1
- 117 030824
228
CF3
229
230
Η), Гц, 7,58 1 Η) . (Д, J=5,8
MS (m+1) =420,3 ; 1H
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,44 (д, J=5,8
Гц, 2 Η) , 6, 68 (ДД,
J=8, 7, 2, 6 Гц, 1 H) ,
6, 91 (Д, J=2,6 Гц, 1
Η) , 7,12 (уш с, 2 Η) ,
7,25 (τ, J=5,8 Гц, 1
Η) , 7,44- -7,52 (м, 2
Η) , 7,58 (д, J=5,9
ГЦ, 1 Η) .
MS (m+l)=501,8; 1H 1,04
ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 4,51 (д,J=5,9
Гц, 2 Η), 7,23 (уш с,
Η), 7,29 (с,2 Η),
7,35 (τ, J=5,81 Гц, 1
Η), 7,52 (д,J=9,9
Гц, 1 Η), 7,65(д,
J=5,6 Гц, 1 Η) .
MS (m+l)=420,3; 1H
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,44 (д, J=5,9
ГЦ, 2 H) , 6,76 (τ,
J=6, 1 Гц, 1 Η), 6,84-
6,89 (м, 1 Η), 6,98
(Д, J=2,9 Гц, 1 H),
7,04 (τ, J=72,0 Гц, 1
H) , 7,16 (д, J=8,9
ГЦ, 1 H), 7,29 (уш c,
1 H) , 7,52 (д, J=9,9
ГЦ, 1 H) , 7,60 (д,
J=5, 8 Гц, 1 H) .
- 118 030824
231
MS (m+1)=542,3 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,4 1 (д, J=5,5
Гц, 2 Η) , , 4,68 (кв,
J=8, 8 Гц, 2 Η) , 6, 42
(т, J=6, 0 Гц, 1 Н) ,
6, 84 (дд, J=9,0, . 2,75
Гц, 1 Η) , 6,93 (д,
J=2, 8 Гц, 1 Н) , 7,13
(д, J=9,1 Гц, 2 Η) ,
7,30 (уш с, 1 Н),
7,51 (д, J=9,9 Гц, 1
Н) , 7,60 (д, J=5,8
Гц, 1 Н) .
232
Cl
MS (m+1)=388,3 ; 1Н
ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) δ 4,40 (д, J=5,9
Гц, 2 Н) , 6,86 (с, 2
Н) , 6,89 (т, J=5,9
ГЦ, 1 Η), 7,12 (уш с,
1 Н) , 7,48 (д, J=9,9
Гц, 1 Н), 7,5 9 (д,
J=5, 8 Гц, 1 Н) .
233
Br
MS (m+2)=456,2; ХН ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) δ
4,40 (д, J=5,6 Гц,
2Н) , 6, 66 1 :дд, J=9,0,
2,8 Гц, 1Н) , 6,84 (τ,
>J=5, 9 Гц, 1Η), 6,93
(д, J=2,8 Гц, 1Η),
7,15 -7,20 (μ, 2Η),
7,27 (дд, J=8,0, 1,4
Гц, 1Н) , 7,60-7,65
(м, 2Н) .
Биологический пример 1
Анализ с фиксацией потенциала на автоматизированной системе для фиксации потенциала QPatch© применяли для оценки того, будут ли соединения функционально усиливать кардиальный калиевый ток замедленного выпрямления hERG (ген специфических калиевых каналов сердца человека). В анализе измеряют ток, проходящий через hERG каналы, которые гетерологично экспрессируются в стабильной клеточной линии яичника китайского хомячка (CHO). Каналы открывают hERG-специфическим протоколом изменения потенциала, и эффект соединения характеризуется непосредственно активацией тока hERG. EC50 величины получали аппроксимацией кривых зависимости эффекта от дозы с 4 концентрациями (1,1, 3,3, 10 и 30 мкМ) в трех экземплярах в 4 различных разделах протокола изменения потенциала (амплитуда стационарного тока +10 мВ, +30 мВ, амплитуда пикового следового тока и амплитуда следового тока 7 секунд). В отсутствии явной тенденции к насыщению при 30 мкМ, применяли только повышенные величины тока в % для 4 параметров.
Таблица с активностями: hERG активатор EC-QPatch hERG активатор анализ EC50 с 4 концентрациями %изменение TL7 при 10 мкМ
- 119 030824
пример % изменение пример % изменение пример % изменение пример % изменение
1 166* 31 218 61 47 91 226
2 126* 32 193 62 43 92 215
3 121* 33 192 63 34 93 212
4 155* 34 191 64 348 94 194
5 146 35 180 65 284 95 193
6 264 36 174 66 261 96 185
7 198 37 170 67 247 97 159
8 128 38 164 68 224 98 158
9 78 39 164 69 221 99 157
10 285 40 161 70 200 100 156
11 129 41 160 71 193 101 156
12 85 42 159 72 176 102 153
13 39 43 148 73 132 103 112
14 196 44 146 74 124 104 111
15 162 45 145 75 123 105 105
16 521 46 139 76 120 106 90
17 477 47 131 77 118 107 85
18 409 48 123 78 108 108 82
19 394 49 106 79 101 109 81
20 340 50 100 80 83 110 76
21 333 51 99 81 74 111 65
22 328 52 95 82 39 112 53
23 290 53 95 83 36 113 53
24 280 54 94 84 29 114 45
25 269 55 90 85 397 115 41
26 267 56 88 86 381 116 31
27 261 57 76 87 326 117 28
28 260 58 71 88 274 118 27
29 258 59 61 89 270 119 22
30 228 60 58 90 247 120 282
* при 3,3 мкМ * * при 0,3 мкМ
- 120 030824
Пример % изменение Пример % изменение Пример % изменение Пример % изменение
121 210 152 333* * 183 249 214 138
122 184 153 381 184 243 215 132
123 183 154 325 185 234*** 216 88
124 167 155 370 186 255 217 116
125 138 156 356 187 230 218 73
126 64 157 350 188 108 219 71
127 268 158 277 189 350 220 148
128 142 159 388 190 167 221 81
129 154 160 347 191 216 222 41
130 220 161 288 192 167 223 176
131 209 162 372 193 243 224 222
132 371 163 250 194 205 225 138
133 326 164 308 195 249 226 182
134 217 165 307 196 169 227 188
135 181 166 318 197 244 228 140
136 143 167 303 198 187 229 424
137 166 168 240 199 228 230 244
138 196 169 246 200 180 231 239
139 112 170 299 201 225 232 247
140 290 171 291 202 174 233 202*
141 144 172 284 203 136
142 188 173 278 204 165
143 193 174 273 205 222
144 236 175 384 206 160
145 103 176 120 207 297
146 171 177 215* 208 285
147 151 178 262 209 137
148 201 179 249 210 134
149 335 180 231 211 248
150 218 181 322 212 116
151 308 182 249 213 144
* при 3,3 мкМ * * * при 30 мкМ

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где R1 выбран из CO2H и тетразола и R2 выбран из H, галогена, (С1-С4)алкила и замещенного галогеном (С1-С4)алкила или
    R1 представляет собой H и R2 представляет собой CO2H или тетразол;
    X выбран из H, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, NR8R9 и замещенного галогеном (С1С4)алкила;
    R8 выбран из H и (С1-С4)алкила;
    R9 выбран из H и (С1-С4)алкила;
    R3 представляет собой или
    - 121 030824 где R3a выбран из H, (CrC/алкила и замещенного галогеном (Q-C/алкила;
    R3b выбран из H и (Q-C/алкила или взятый вместе с R3a образует 3-7-членный насыщенный циклоалкил или 3-7-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O, S или
    N;
    R3c выбран из H и CH3;
    R3d выбран из H и CH3;
    R4 выбран из
    I I
    I I где пунктирная линия показывает место присоединения;
    R5 выбран из H и CH3;
    R6 независимо выбран из галогена, нитрила, (Q-C/алкила, замещенного галогеном (Q-C/алкила, замещенного нитрилом (Q-C/алкила, (Q-C/алкокси, замещенного галогеном (Q-C/алкокси, замещенного нитрилом (Q-C/алкокси, (Y-C/алкилена, N-ацетила, трифторацетила, (CrC/алкилтио, замещенного галогеном тио, замещенного галогеном (Q-C/алкилтио, (C3-C6)циклоалкила, замещенного метиламином (CrC/алкила, замещенного диметиламином (Q-C/алкила, замещенного галогеном (Q-C/гидроксиалкила, 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из O, S или N, и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, каждый независимо выбран из O, N или S, где указанный гетероцикл или гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, каждый независимо выбран из (Q-C/алкила, галогена, гидроксила, амино и (Q-C/алкокси;
    R7 выбран из H и галогена;
    n равен 1, 2 или 3 и m равен 0, 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    R1 выбран из CO2H и тетразола;
    R2 выбран из H, галогена, (Q-C/алкила и замещенного галогеном (Q-C/алкила;
    X выбран из H, галогена, (Q-C/алкила, (Q-C/алкокси, NR8R9 и замещенного галогеном (C1C/алкила;
    R8 выбран из H и (Q-C/алкила;
    R9 выбран из H и (Q-C/алкила;
    R3 представляет собой
    R3\ R3b R3\ R3b R3d
    AY YN-N-R4
    R3c R3c или ;
    - 122 030824 где R3a выбран из H, (С1-С4)алкила и замещенного галогеном (С1-С4)алкила;
    R3b выбран из H и (С1-С4)алкила или взятый вместе с R3a образует 3-7-членный насыщенный циклоалкил и 3-7-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O, S или N;
    R3c выбран из H и СН3;
    R3d выбран из Н и СН3;
    R4 выбран из
    I
    I где пунктирная линия показывает место присоединения;
    R5 выбран из Н и СН3;
    R6 независимо выбран из галогена, (С1-С4)алкила, замещенного галогеном (С1-С4)алкила, (С1С4)алкокси, замещенного галогеном (С1-С4)алкокси, замещенного нитрилом (С1-С4)алкокси, (С2С4)алкилена, N-ацетила, трифторацетила, (С1-С4)алкилтио, замещенного галогеном тио, замещенного галогеном (С1-С4)алкилтио, (С3-С6)циклоалкила, замещенного метиламином (С1-С4)алкила, замещенного диметиламином (С1-С4)алкила, замещенного галогеном (С1-С4)гидроксиалкила, 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из O, S или N, и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, каждый независимо выбран из O, N или S, где указанный гетероцикл или гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, каждый независимо выбран из (С1-С4)алкила, галогена, гидроксила, амино и (С1-С4)алкокси;
    R7 выбран из Н и галогена;
    n равен 1, 2 или 3 и m равен 0, 1, 2, 3 или 4;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п. 1 или 2, где соединение имеет формулу (II) или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где соединение имеет формулу (III) или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3, где соединение имеет формулу (IV)
    - 123 030824 или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4, где соединение имеет формулу (V) или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-4 или 6, где соединение имеет формулу (VI)
    X выбран из H, галогена, (^-^алкила, (^-^алкокси и замещенного галогеном (^-^алкила;
    R6 независимо выбран из галогена, (^-^алкила, замещенного галогеном (^-^алкила, (CrC4^кокси и замещенного галогеном (^-^алкокси;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1 или 2, где соединение имеет формулу (VII) или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1, 2 или 8, где соединение имеет формулу (VIII) или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1, 2 или 8, где соединение имеет формулу (IX)
    R2 или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где X выбран из H, галогена, (^-^алкила, (^-^алкокси и замещенного галогеном (^-^алкила и R3b представляет собой H; или его фармацевтически приемлемая
    - 124 030824 соль.
  12. 12. Соединение по п.1, где соединение выбрано из N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-5-фтор-4-метоксианилина; N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4-этокси-5-фторанилина; N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4-(трифторметил)анилина; N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,5-дибром-4-(дифторметокси)анилина;
    3.5- дихлор-N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-этоксианилина; N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)ани- лина;
    N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-фтор-4-((трифторметил)тио)анилина;
    3-хлор-N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)анилина; N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-фтор-3-(трифторметокси)анилина; N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-этокси-3-(трифторметил)анилина; N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3 -(проп-1-ен-2-ил)-4-(трифторметокси)анилина;
    3- хлор-N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-пропиланилина;
    4- хлор-N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-(трифторметокси)анилина; N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4-бис-(Ίрифторметил)анилина;
    3.4.5- трихлор-N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)анилина; N-((2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-пропил-3-(трифторметил)анилина; N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3 -хлор-4-(дифторметокси)анилина; N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-изопропокси-3 -(трифторметил)анилина; N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4,5-трихлоранилина;
    N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3 -хлор-4-((трифторметил)тио)анилина; N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-метил-4-(трифторметокси)анилина; N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
    N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)-3 -(трифторметил)анилина;
    3-хлор-N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-((трифторметил)тио)анилина; N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(дифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
    N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(метилтио)-3 -(трифторметил)анилина;
    N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3 -(трифторметил)анилина;
    N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3 -(метилтио)анилина;
    2- (4-(((5-хлор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)амино)-2-(трифторметил)фенокси)ацетонитрила;
    1-(4-(((2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)амино)фенил)-2,2,2-трифторпентанона; М-((5-хлор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-пропил-3-(трифторметил)анилина;
    3- хлор-Н-((5-хлор-2-(1Ы-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина; М-((2-(2И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-хлоранилина;
    3-бром-М-((5-хлор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-пропиланилина; М-((2-(2И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4,5-дифторанилина;
    3-бром-N-((5-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина; М-((2-(2И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4-(трифторметокси)анилина;
    N-((2-(1H-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)-3-(Ίрифторметил)анилина;
    N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-бром-3-(трифторметил)анилина; N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4-бис-(Ίрифторметокси)анилина; N-((2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4-пропиланилина;
    М-((2-(2И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-фтор-4-(трифторметокси)анилина; М-((2-(2И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3 -хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)анилина;
    5- (6-((2-(3,4,5-трихлорфенил)гидразинил)метил)бензофуран-2-ил)-2Н-тетразола; М-((2-(2И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3 -хлор-4-(трифторметокси)анилина;
    М-((2-(1И-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4-(трифторметокси)анилина;
    М-((2-(2И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-бром-3-(трифторметокси)анилина; М-((2-(1И-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6-ил)метил)-3,5-дихлор-4-этоксианилина; М-((5-хлор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-фтор-4-(трифторметокси)анилина; М-((3-метил-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-пропил-3-(трифторметил)анилина; N-((2-(2H-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4-бис-(Ίрифторметил)анилина; 3-бром-N-((3-метил-2-(1H-теΊразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина; М-((2-(1И-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6-ил)метил)-3-хлор-4-(трифторметокси)ани
    - 125 030824 лина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6-ил)метил)-4-пропил-3-(трифторметил)анилина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6-ил)метил)-4-этокси-3-(трифторметил)анилина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6-ил)метил)-4-изопропокси-3 -(трифторметил)анилина;
    Ы-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-фтор-3-(2,2,2-трифторэтил)анилина; Ы-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бромоанилина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(дифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)бензофуран-6-ил)метил)-3-хлор-4-(трифторметил)анилина;
    Ы-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4,5-триметоксианилина;
    Ы-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина; Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-3-хлор-4-((трифторметил)тио)анилина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-3 -хлор-4-(трифторметокси)анилина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-пропил-3-(трифторметил)анилина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-хлор-3-пропиланилина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-3 -хлор-5-метил-4-пропиланилина; 3-хлор-Н-((3-метил-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-((трифторметил)тио)анилина; Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-3 -хлор-4-пропиланилина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-фтор-3-(трифторметокси)анилина; Ы-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-3,4,5-трихлоранилина;
    Ы-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-3-хлор-4-((трифторметил)тио)анилина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-3-хлор-5-(трифторметокси)анилина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-пропил-3-(трифторметокси)анилина;
    Ы-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-3-хлор-4-(трифторметокси)анилина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-этил-3-(трифторметил)анилина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-3-фтор-4-пропиланилина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-3-метил-4-пропиланилина;
    Ы-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-4-пропил-3-(трифторметил)анилина; Ы-((3-метил-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-пропил-3-(трифторметил)анилина;
    Ы-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-3-хлор-4-пропиланилина;
    6-(((3,4,5-трибромфенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты; 6-(((3,4,5-трихлорфенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты; 6-(((3-хлор-4-((трифторметил)тио)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты; 6-(((3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты; 6-(((3-бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((3-(трифторметил)-4-((трифторметил)тио)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты; 6-(((3-хлор-4-пропилфенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((4-пропил-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты; 6-(((4-(метилтио)-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты; 6-(((3-(метилтио)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((3-бром-4-морфолинофенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((4-(пентафтортио)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((4-этил-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((3,4-бис-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((3-метил-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((3,4-бис-(трифторметокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((3-бром-4,5-дифторфенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты; 6-(((3-бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)-3-(трифторметил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты; 6-(((3-морфолинофенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((3-хлор-4-фтор-5-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты; 6-(((4-пропил-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)-3 -(трифторметил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    - 126 030824
    6-(((4-((трифторметил)тио)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((3-хлор-4-метоксифенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((3,5-бис-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((4-метокси-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((2,6-дихлорпиридин-4-ил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    5-(((3,4,5-трихлорфенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    5-(((3-хлор-4-пропилфенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    5-(((4-пропил-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    5-(((3,4-дихлорфенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    5-(((4-этил-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    5-(((3-пропил-4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    5-(((4-хлор-3-пропилфенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    М-((6-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
    N-((6-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-пропил-3-(трифторметил)анилина;
    3.4- дихлор-М-((6-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)анилина;
    N-((6-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
    3- бром-М-((6-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
    4- (дифторметокси)-М-((6-фтор-2-(1И-тетразол-5 -ил)бензофуран-5 -ил)метил)-3 (трифторметил)анилина;
    4-бром-М-((6-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-3,5-бис-(трифторметил)анилина;
    М-((6-хлор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-(дифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
    М-((6-хлор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
    3- бром-М-((6-хлор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
    4- бром-М-((6-хлор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-3,5-бис-(трифторметил)анилина;
    3-хлор-N-((6-хлор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-(трифторметил)анилина;
    3.4- дихлор-М-((6-хлор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)анилина;
    3- бром-М-((4-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
    4- (дифторметокси)-М-((4-фтор-2-(1И-тетразол-5 -ил)бензофуран-5 -ил)метил)-3 -(трифторметил)анилина;
    М-((4-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
    4-бром-М-((4-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-3,5-бис-(трифторметил)анилина;
    N-((4-фтор-2-(1H-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
    4-(дифторметокси)-М-((7-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
    М-((7-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
    М-((7-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
    3- бром-М-((7-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
    4- хлор-Ы-((5 -фтор-2 -(Ш-тетразол-5 -ил)бензофуран-6 -ил)метил) -3 -(трифторметил)анилина;
    4-бром-М-((7-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,5-бис-(трифторметил)анилина;
    4-(дифторметокси)-М-((5-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
    М-((5-метокси-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
    М-((7-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
    2-(4-(((5-бром-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)амино)-2-(трифторметил)фенокси)ацетонитрила;
    М-((5-бром-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(дифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
    М-((5-хлор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(2,2-дифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
    М-((5-фтор-2-(1И-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,4-бис-(трифторметил)анилина;
    - 127 030824
    4-бром-Ы-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,5-бис-(трифторметил)анилина;
    3- бром-М-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-изопропиланилина;
    Ы-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-3-бром-4-(трифторметокси)анилина;
    4- этокси-Ы-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
    4-(2,2-дифторэтокси)-Ы-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
    Ы-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-изопропокси-3-(трифторметил)анилина;
    Ы-((5-бром-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
    М-((5-бром-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
    4-(дифторметокси)-Ы-((5-метокси-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
    4-(дифторметокси)-Ы-((7-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
    Ы-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
    М-((7-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
    Ы-((5-метил-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
    N-((7-хлор-2-(1Н-тетразол-5 -ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-изопропокси-3 -(трифторметил)анилина;
    Ы-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4-этоксианилина;
    №((5-бром-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-изопропокси-3 -(трифторметил)анилина; №((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4-метоксианилина;
    №((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
    4-фторТО((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина;
    3-бромТО((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметил)анилина;
    №((5-бром-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-этокси-3-(трифторметил)анилина;
    6-хлор-И-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амина; 3-бром-4-хлор-И-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)анилина;
    3-бром-4-этил-И-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)анилина; №((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4-хлоранилина;
    3- бромТО((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина;
    №((7-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
    3,5-дибром-4-(дифторметокси)-№((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)анилина;
    -хлор-N-((5 -фтор-2 -(1Н-тетразол-5 -ил)бензофуран-6 -ил)метил) -4-(трифторметокси)анилина;
    №((7-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)анилина;
    4- бром-№((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3,5-бис-(трифторметил)анилина;
    3-фтор-И-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-пропиланилина; №((7-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(дифторметокси)-3-(трифторметил)анилина;
    3-фторТО((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина; 3-бромТО((7-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметокси)анилина; №((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-метил-5-(трифторметил)анилина; 3-хлорТО((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметил)анилина;
    2- (дифторметокси)-5-(((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)амино)бензонитрила;
    3- хлор-И-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметил)анилина; 3-хлор-И-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(дифторметокси)анилина;
    5- (((5-бром-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)амино)-2-(дифторметокси)бензонитрила; 3-хлорТО((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-фтор-5-(трифторметил)анилина;
    5-(((7-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)амино)-2-(дифторметокси)бензонитрила; 3-фторТО((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(трифторметил)анилина; №((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-амина; 3-хлорТО((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)анилина; N-((7-хлор-2-(1Н-тетразол-5 -ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-этокси-3 -(трифторметил)анилина; №((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-изопропил-3-(трифторметил)анилина;
    3,4-дихлор-И-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)анилина;
    2-(4-(((7-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)амино)-2-(трифторметил)фенок
    - 128 030824 си)ацетонитрила;
    3-хлор-4-этокси-Ы-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)анилина;
    3- хлор-Ы-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-5-(трифторметокси)анилина; Ы-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-метил-5-(трифторметил)анилина;
    4- хлор-3-фтор-Ы-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)анилина;
    3-хлор-4-фтор-Ы-((5-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)анилина;
    Ы-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4-изобутоксианилина;
    3-хлор-Ы-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-этоксианилина;
    Ы-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-2-фтор-4-(трифторметокси)анилина; 3-хлор-Ы-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-5-метил-4-пропиланилина; Ы-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-4-фтор-3-(2,2,2-трифторэтил)анилина;
    Ы,М-бис-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4-изобутоксианилина;
    5- хлор-6-(((4-(дифторметокси)-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    5- хлор-6-(((4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6- (((3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)амино)метил)-5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)-5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((3-бром-4-(трифторметокси)фенил)амино)метил)-5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((3-хлор-4-((трифторметил)тио)фенил)амино)метил)-5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((4-бром-3,5-бис-(трифторметил)фенил)амино)метил)-5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты; 6-(((4-(дифторметокси)-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)-5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;
    5-фтор-6-(((4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    5- фтор-6-(((3,4,5-трихлорфенил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты и
    Ы-((3-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-бром-4-(трифторметокси)анилина;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение, выбранное из
    Ы-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-амина;
    Ы-((2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)метил)-2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-амина;
    Ы-(1-(2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-5-ил)этил)-2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-амина;
    6- (((2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((2,3-дигидробензо [b] [ 1,4]диоксин-6-ил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6-(((2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    6- (((2-метилбензо[б]тиазол-5-ил)амино)метил)бензофуран-2-карбоновой кислоты;
    7- хлор-Н-((5-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-2-метилбензофуран-5-амина; Ы-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-7-хлор-2-метилбензофуран-5-амина;
    Ы-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-3-метилбензо[0]изотиазол-5-амина;
    Ы-((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)-2,2,4,4-тетрафтор-4Н-бензо[0][1,3]диоксин-6амина и
    7-(((2-(2Н-тетразол-5-ил)бензофуран-6-ил)метил)амино)-4-(трифторметил)-2Н-хромен-2-она;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более фармацевтически приемлемых носителей.
  15. 15. Способ лечения, предотвращения или облегчения заболевания, связанного с hERG, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли.
  16. 16. Способ по п.15, где заболевание, связанное с hERG, выбрано из синдрома LQT, синдрома Жервелла и Ланге-Нильсена.
EA201692090A 2014-04-17 2015-04-16 ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ АКТИВАТОРЫ hERG EA030824B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461980932P 2014-04-17 2014-04-17
PCT/US2015/026133 WO2015161052A1 (en) 2014-04-17 2015-04-16 Polycyclic herg activators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692090A1 EA201692090A1 (ru) 2017-03-31
EA030824B1 true EA030824B1 (ru) 2018-10-31

Family

ID=53008919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692090A EA030824B1 (ru) 2014-04-17 2015-04-16 ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ АКТИВАТОРЫ hERG

Country Status (15)

Country Link
US (2) US9255093B2 (ru)
EP (1) EP3131893B1 (ru)
JP (1) JP6518692B2 (ru)
KR (1) KR20160142887A (ru)
CN (1) CN106604918B (ru)
AR (1) AR100126A1 (ru)
AU (1) AU2015247575C1 (ru)
BR (1) BR112016023991A2 (ru)
CA (1) CA2945539A1 (ru)
EA (1) EA030824B1 (ru)
ES (1) ES2787625T3 (ru)
MX (1) MX2016013561A (ru)
TW (1) TW201602089A (ru)
UY (1) UY36084A (ru)
WO (1) WO2015161052A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019087162A1 (en) * 2017-11-06 2019-05-09 Novartis Ag Polycyclic herg activators
WO2019087163A1 (en) * 2017-11-06 2019-05-09 Novartis Ag Polycyclic herg activators
CN110642818B (zh) * 2019-11-11 2023-05-30 云南师范大学 一种制备苯并呋喃-2-甲酰胺类化合物的方法
CN120053458A (zh) * 2025-04-28 2025-05-30 昆明医科大学 一种Ribociclib合并NS1643组合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1338594A1 (en) * 2000-11-01 2003-08-27 Shionogi & Co., Ltd. Pgd2 receptor antagonistic pharmaceutical compositions

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE671060A (ru) * 1965-10-19 1966-04-19
US4455427A (en) * 1981-07-01 1984-06-19 The Upjohn Company Pyridyl-substituted-benzofurans
EP1631260A2 (en) 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
EP1663192B1 (en) * 2003-09-04 2008-12-03 NeuroSearch A/S hERG1 CHANNEL OPENERS FOR THE TREATMENT OF CARDIAC ARRHYTHMIAS
JP2009516691A (ja) * 2005-11-21 2009-04-23 タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド Ｑｔ間隔延長およびこれに伴う疾病の治療
TWI464148B (zh) * 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
US20120329865A1 (en) * 2009-12-31 2012-12-27 Huayun Deng MOLECULES RELATED hERG ION CHANNELS AND THE USE THEREOF

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1338594A1 (en) * 2000-11-01 2003-08-27 Shionogi & Co., Ltd. Pgd2 receptor antagonistic pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKRANTH MARELLA, OMPRAKASH TANWAR, RIKTA SAHA, M. M. ALAM, M. S. ZAMAN, MYMOONA AKHTER: "3D quantitative structure–activity relationship for quinoline, benzimidazole and benzofuran-based analogs as phosphodiesterases IV (PDE-IV) inhibitors", MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH, vol. 22, no. 11, 1 November 2013 (2013-11-01), pages 5153 - 5166, XP055190114, ISSN: 10542523, DOI: 10.1007/s00044-012-0457-4 *
MATTHEW PERRY, MICHAEL SANGUINETTI, JOHN MITCHESON: "SYMPOSIUM REVIEW: Revealing the structural basis of action of hERG potassium channel activators and blockers", THE JOURNAL OF PHYSIOLOGY, CAMBRIDGE UNIVERSITY PRESS, vol. 588, no. 17, 1 September 2010 (2010-09-01), pages 3157 - 3167, XP055189831, ISSN: 00223751, DOI: 10.1113/jphysiol.2010.194670 *
PING-ZHENG ZHOU, JOSEPH BABCOCK, LIAN-QING LIU, MIN LI, ZHAO-BING GAO: "Activation of human ether-a-go-go related gene (hERG) potassium channels by small molecules", ACTA PHARMACOLOGICA SINICA, PUBMED, vol. 32, no. 6, 1 June 2011 (2011-06-01), pages 781 - 788, XP055189829, ISSN: 16714083, DOI: 10.1038/aps.2011.70 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016013561A (es) 2017-01-23
US20160108025A1 (en) 2016-04-21
EA201692090A1 (ru) 2017-03-31
US9255093B2 (en) 2016-02-09
CA2945539A1 (en) 2015-10-22
EP3131893A1 (en) 2017-02-22
CN106604918A (zh) 2017-04-26
CN106604918B (zh) 2019-09-27
US20150299181A1 (en) 2015-10-22
TW201602089A (zh) 2016-01-16
AU2015247575A1 (en) 2016-10-27
ES2787625T3 (es) 2020-10-16
AU2015247575C1 (en) 2019-04-11
AR100126A1 (es) 2016-09-14
KR20160142887A (ko) 2016-12-13
UY36084A (es) 2015-11-30
BR112016023991A2 (pt) 2017-08-15
WO2015161052A1 (en) 2015-10-22
JP2017511355A (ja) 2017-04-20
JP6518692B2 (ja) 2019-05-22
EP3131893B1 (en) 2020-02-12
AU2015247575B2 (en) 2018-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250122194A1 (en) Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
ES2641478T3 (es) Derivados de 3-acetilamino-1-(fenil-heteroaril-aminocarbonil o fenil-heteroaril-carbonilamino)benceno para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos
TW201920081A (zh) 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
JP4482513B2 (ja) Ｎ２−（置換アリールメチル）−３−（置換フェニル）インダゾールおよびこれを含む抗血管形成剤
JP5603343B2 (ja) 関連する障害を処置するために有用なプロスタサイクリン（ｐｇｉ２）受容体モジュレーターとしてのピラゾリル置換炭酸誘導体
EA035606B1 (ru) Аналоги тиадиазола и способы лечения состояний, связанных с дефицитом smn
JP2005533858A (ja) 化合物
EA027120B1 (ru) Противофиброзные пиридиноны
TW201522306A (zh) 雜環衍生物及其用途
JPWO2020190774A5 (ru)
EA029415B1 (ru) Производные 2-оксо-3,4-дигидро-2н-бензо[e][1,3]оксазина
EA030824B1 (ru) ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ АКТИВАТОРЫ hERG
TW201406753A (zh) 苯並呋喃類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
BR112020025538A2 (pt) Compostos de cianotriazol e usos dos mesmos
JPWO2005087749A1 (ja) ２−アミノキナゾリン誘導体
US9493423B2 (en) Compounds capable of inhibiting voltage gated calcium ion channel, and pharmaceutical compositions comprising the same
JP6199406B2 (ja) ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤としての新規化合物
WO2019087162A1 (en) Polycyclic herg activators
BR112021018303B1 (pt) Composto inibidor de pequenas moléculas de fatores de transcrição de tead ou sal farmaceuticamente aceitável deste, composição farmacêutica e uso destes
CN120865048A (zh) Mas相关g蛋白受体x4调节剂及用途
JP2000080066A (ja) アニリド誘導体及びそれを有効成分とする抗不整脈剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU