EA039985B1

EA039985B1 - (AZA)INDOL-, BENZOTHIOPHENE- AND BENZOFURAN-3-SULFONAMIDES

Info

Publication number: EA039985B1
Application number: EA201991553
Authority: EA
Inventors: Криста Э. МЮЛЛЕР; Сесиль ПЕГЮРЬЕ; Микаэль Луи Робер ДЕЛИНЬИ; Али ЭЛЬ-ТАЙЕБ; Йёрг ХОККЕМАЙЕР; Мари ЛЕДЕК; Жоэль Мерсье; Лоран Провен; Надер М. БОШТА; Санджай БХАТТАРАЙ; Вигнешваран НАМАСИВАЯМ; Марио ФУНКЕ; Лукас ШВАХ; Забрина ГОЛЛОС; ЛАУФЕНБЕРГ Даниэль ФОН; Анаис БАРРЕ
Original assignee: Юсб Фарма Гмбх
Priority date: 2016-12-28
Filing date: 2017-12-27
Publication date: 2022-04-05

Abstract

Изобретение относится к соединениям сульфонамида формулы I-2, обладающим способностью модулировать GPR17, которые являются полезными для лечения или предупреждения различных заболеваний ЦНС и других болезней, особенно для предупреждения и лечения нарушений миелинизации или связанных с ними заболеванийThe invention relates to sulfonamide compounds of formula I-2 having the ability to modulate GPR17, which are useful for the treatment or prevention of various diseases of the central nervous system and other diseases, especially for the prevention and treatment of myelination disorders or diseases associated therewith.

Description

Уровень техникиState of the art

Связанные с белком G рецепторы (GPCR) образуют самое большое семейство мембранных рецепторов, содержащихся в клетке. Они преобразуют внеклеточные сигналы во внутриклеточные эффекторные системы и участвуют в целом ряде физиологических явлений, поэтому они представляют собой наиболее распространенные мишени для фармацевтических лекарственных средств, хотя имеющиеся средства лечения направлены лишь на небольшое количество GPCR.G protein-coupled receptors (GPCRs) form the largest family of membrane receptors found in cells. They transduce extracellular signals into intracellular effector systems and are involved in a wide range of physiological phenomena, making them the most common targets for pharmaceutical drugs, although existing treatments target only a small number of GPCRs.

GPCR отвечает на широкий диапазон лигандов. Благодаря развитию технологий секвенирования генома человека идентифицировано более 400 GPCR (не включая обонятельные рецепторы GPCR), примерно для 25% из которых все еще отсутствует определенный физиологически соответствующий лиганд. Эти рецепторы также известны, как орфанные GPCR. Предполагается, что их деорфанизация и установление их роли in vivo приведут к пониманию новых механизмов регуляции и поэтому к обнаружению новых мишеней для лекарственных средств. Пока не ясно, является ли GPR17 таким орфанным рецептором. С точки зрения филогенетики GPR17 находится в близком родстве с нуклеотидными рецепторами P2Y и цистениллейкотриеновыми рецепторами (CysLT1, CysLT2), при идентичности последовательности аминокислот, составляющей примерно 30 и примерно 35% соответственно.GPCRs respond to a wide range of ligands. Advances in human genome sequencing have identified over 400 GPCRs (excluding olfactory receptor GPCRs), approximately 25% of which still lack a specific physiologically relevant ligand. These receptors are also known as orphan GPCRs. It is anticipated that their deorphanization and elucidation of their in vivo roles will lead to an understanding of novel regulatory mechanisms and, therefore, to the discovery of new drug targets. Whether GPR17 is such an orphan receptor remains unclear. Phylogenetically, GPR17 is closely related to P2Y nucleotide receptors and cysteinyl leukotriene receptors (CysLT1 and CysLT2), sharing approximately 30% and 35% amino acid sequence identity, respectively.

Анализ множества тканей по методике нозерн-блоттинга и с помощью анализа RT-PCR (полимеразная цепная реакция обратной транскриптазы) указывает на то, что GPR17 экспрессируется главным образом в центральной нервной системе (ЦНС) (Ciana et al., 2006, EMBO J. 25(19): 4615; Blasius et al., 1998, J. Neurochem 70(4): 1357) и дополнительно в сердце и почках, т.е. в органах, обычно подвергающихся ишемическому повреждению. Идентифицированы две изоформы GPR17 человека, отличающиеся лишь длиной последовательности их аминокислот на N-конце. Короткая изоформа GPR17 кодирует белок, содержащий 339 аминокислотных остатков, при типичных для родопсина семи трансмембранных мотивах. Длинная изоформа кодирует рецептор, содержащий в последовательности аминокислот на Nконце на 28 аминокислот больше (Blasius et al., 1998). GPR17 позвоночных являются весьма сходными (идентичность последовательности аминокислот ортологов у мышей и крыс составляет ~90%), что может являться благоприятной характеристикой в контексте выявления лекарственных средств при разработке малых молекул - лигандов и моделей на животных.Analysis of multiple tissues by Northern blotting and RT-PCR (reverse transcriptase polymerase chain reaction) analysis indicates that GPR17 is expressed primarily in the central nervous system (CNS) (Ciana et al., 2006, EMBO J. 25(19): 4615; Blasius et al., 1998, J. Neurochem 70(4): 1357) and additionally in the heart and kidney, organs commonly subject to ischemic injury. Two human GPR17 isoforms have been identified, differing only in the length of their N-terminal amino acid sequences. The short GPR17 isoform encodes a protein containing 339 amino acid residues with the typical seven transmembrane motifs of rhodopsin. The long isoform encodes a receptor with an additional 28 amino acids at the N-terminus (Blasius et al., 1998). Vertebrate GPR17 are highly similar (the amino acid sequence identity of the orthologs in mice and rats is ~90%), which may be a favorable characteristic for drug discovery in the development of small molecule ligands and animal models.

В первоначальном сообщении о деорфанизации GPR17 идентифицировали как двойной рецептор урацилнуклеотидов и цистеинил лейкотриенов (cysLT), LTC4 и LTD4, соответственно, на основании связывания с ³⁵SGTPyS и исследования ингибирования сАМР (циклический аденозинмонофосфат), а также визуализации кальция в отдельной клетке (Ciana et al., 2006, тот же источник). Были представлены доказательства функционирования GPR17 в разных клеточных средах, таких как клетки 1321N1, COS7, СНО и HEK293 (Ciana et al., 2006, тот же источник). Затем в независимом исследовании была подтверждена активация GPR17 посредством урацилнуклеотидов, однако не подтверждена активация посредством CysLT (Benned-Jensen and Rosenkilde, 2010, Br. J. Pharmacol, 159(5): 1092). В недавних независимых сообщениях (Maekawa et al., 2009, PNAS 106(28), 11685; Qi et al., 2013, J. Pharmacol Ther 347, 1, 38; Hennen et al., 2013, Sci Signal 6, 298) показано отсутствие ответа GPR17 и на урацилнуклеотиды, и на CysLT в разных клеточных средах, стабильно экспрессирующих GPR17 (клетки 1321N1, СНО, HEK293). Также предложена новая регуляторная роль для GPR17: при совместном экспрессировании с CysLT1 GPR17 воспроизводит рецептор CysLT1, невосприимчивый к его эндогенным липидным медиаторам LTC4 и LTD4. Очевидно, что для более подробного изучения фармакологических характеристик и функционирования GPR17 необходимы дополнительные исследования in vitro.In the initial report of deorphanization, GPR17 was identified as a dual uracil nucleotide and cysteinyl leukotriene (cysLT) receptor, LTC4 and LTD4, respectively, based on ³⁵ SGTPyS binding and cAMP (cyclic adenosine monophosphate) inhibition assays, as well as single-cell calcium imaging (Ciana et al., 2006, ibid.). Evidence for GPR17 function was presented in diverse cellular environments, such as 1321N1, COS7, CHO, and HEK293 cells (Ciana et al., 2006, ibid.). Subsequently, an independent study confirmed GPR17 activation by uracil nucleotides but not by CysLT (Benned-Jensen and Rosenkilde, 2010, Br. J. Pharmacol, 159(5): 1092). Recent independent reports (Maekawa et al., 2009, PNAS 106(28), 11685; Qi et al., 2013, J. Pharmacol Ther 347, 1, 38; Hennen et al., 2013, Sci Signal 6, 298) have shown the absence of GPR17 response to both uracil nucleotides and CysLT in different cell environments stably expressing GPR17 (1321N1, CHO, HEK293 cells). A new regulatory role for GPR17 has also been proposed: when co-expressed with CysLT1, GPR17 mimics the CysLT1 receptor, which is unresponsive to its endogenous lipid mediators LTC4 and LTD4. Clearly, further in vitro studies are needed to further elucidate the pharmacological properties and function of GPR17.

Лекарственные средства, модулирующие активность GPR17, могут обладать нейропротективным, противовоспалительным и противоишемическим воздействиями, и поэтому они могут быть полезны для лечения ишемии головного мозга, сердца и почек и удара (WO 2006/045476) и/или для улучшения восстановления после приступов этих заболеваний (Bonfanti et al., Cell Death and Disease, 2017, 8, e2871).Drugs that modulate GPR17 activity may have neuroprotective, anti-inflammatory, and anti-ischemic effects, and therefore may be useful for the treatment of cerebral, cardiac, and renal ischemia and stroke (WO 2006/045476) and/or for improving recovery from attacks of these diseases (Bonfanti et al., Cell Death and Disease, 2017, 8, e2871).

Полагают, что модуляторы GPR17 также участвуют в потреблении пищи, реакциях инсулина и лептина, и поэтому заявлено, что они играют роль в лечении ожирения (WO 2011/113032).GPR17 modulators are also thought to be involved in food intake, insulin and leptin responses and have therefore been claimed to play a role in the treatment of obesity (WO 2011/113032).

Кроме того, существует убедительное доказательство того, что GPR17 участвует в процессах нарушения миелинизации, и что негативные модуляторы GPR17 (антагонисты или обратные агонисты) могут представлять собой ценные лекарственные средства, предназначенные для лечения или облегчения протекания миелинизации, таких как рассеянный склероз или повреждение спинного мозга (Chen et al., Nature Neuroscience 2009, 12(11): 1398-406; Ceruti et al.; Brain: Journal of Neurology 2009 132(Pt 8):2206-18; Hennen et al., Sci Signal, 6, 2013, 298; Simon et al. J. Biol. Chem. 291, 2016, 705; Fumagalli et al., Neuropharmacology 104, 2016, 82). Показано, что активация GPR17 ингибирует созревание клетокпредшественников олигодендроцитов (ОРС) и, таким образом, эффективно предупреждает нарушение миелинизации (Simon et al., приведенная выше). Таким образом, идентификация активных и селективных антагонистов или обратных агонистов GPR17 является существенно важной для лечения нарушений миелинизации.Furthermore, there is strong evidence that GPR17 is involved in myelination disorders and that GPR17 negative modulators (antagonists or inverse agonists) may represent valuable therapeutic agents for the treatment or amelioration of myelination disorders such as multiple sclerosis or spinal cord injury (Chen et al., Nature Neuroscience 2009, 12(11): 1398–406; Ceruti et al.; Brain: Journal of Neurology 2009 132(Pt 8):2206–18; Hennen et al., Sci Signal, 6, 2013, 298; Simon et al. J. Biol. Chem. 291, 2016, 705; Fumagalli et al., Neuropharmacology 104, 2016, 82). Activation of GPR17 has been shown to inhibit oligodendrocyte progenitor cell (OPC) maturation and thus effectively prevent myelination disorders (Simon et al., cited above). Therefore, identifying potent and selective GPR17 antagonists or inverse agonists is essential for the treatment of myelination disorders.

Известно, что несколько тяжелых заболеваний, связанных с нарушением миелинизации, вызваны нарушениями миелинизации вследствие уменьшения количества миелина (обычно называющимся демиелинизацией) и/или вследствие неспособности организма надлежащим образом образовывать миелинSeveral serious myelination disorders are known to be caused by abnormal myelination due to a decrease in the amount of myelin (commonly referred to as demyelination) and/or due to the body's inability to properly form myelin.

- 1 039985 (иногда называющейся дисмиелинизацией). Заболевания, связанные с нарушением миелинизации, могут быть первичными или вторичными, как ответ на определенные вызывающие их события, такие как, например, травматическое повреждение головного мозга или вирусная инфекция. Заболевания, связанные с нарушением миелинизации, главным образом могут поражать центральную нервную систему (ЦНС), однако также могут затрагивать периферическую нервную систему. Заболевания, связанные с нарушением миелинизации, включают, в частности, рассеянный склероз, нейромиелит зрительного нерва (также известный как болезнь Девика), лейкодистрофии, синдром Гийена-Барре и многие другие заболевания, дополнительно более подробно описанные ниже (см., например, публикацию Love, J. Clin. Pathol., 59, 2006, 1151, а также Fumagalli et al., приведенную выше). Недавно установлено, что нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ALS) и мультисистемная атрофия (МСА), сильно связаны с уменьшенной миелинизацией (см., например, публикации Ettle et al., Mol. Neurobiol. 53, 2016, 3046; Jellinger and Welling, Movement Disorders, 31, 2016; 1767; Kang et al., Nature Neurosci 6, 2013, 571; Bartzokis, Neurochem Res (2007) 32:1655).- 1 039985 (sometimes called dysmyelination). Disorders of myelination may be primary or secondary, occurring in response to specific triggering events, such as traumatic brain injury or a viral infection. Disorders of myelination may primarily affect the central nervous system (CNS), but may also involve the peripheral nervous system. Disorders of myelination include, but are not limited to, multiple sclerosis, neuromyelitis optica (also known as Devic's disease), leukodystrophies, Guillain-Barré syndrome, and many other disorders discussed in more detail below (see, for example, Love, J. Clin. Pathol., 59, 2006, 1151, and Fumagalli et al., cited above). Recently, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and multiple system atrophy (MSA) have been shown to be strongly associated with reduced myelination (see, e.g., Ettle et al., Mol. Neurobiol. 53, 2016, 3046; Jellinger and Welling, Movement Disorders, 31, 2016; 1767; Kang et al., Nature Neurosci 6, 2013, 571; Bartzokis, Neurochem Res (2007) 32:1655).

Рассеянный склероз (MS) является хроническим прогрессирующим нарушением. Он является воспалительным аутоиммунным заболеванием, вызывающим поражение олигодендроцитов, демиелинизацию и, в заключение, потерю аксонов, таким образом, приводящим к возникновению широкого спектра признаков и симптомов, характерных для тяжелого неврологического заболевания, таких как, например, усталость, головокружение, затруднения движения и ходьбы, затруднения с речью и проглатыванием, боль и другие. MS проявляется в нескольких формах, при этом появление новых симптомов происходит или при отдельных приступах (рецидивирующие формы), или путем медленного накопления со временем (прогрессирующие формы). В промежутках между приступами определенные симптомы могут полностью исчезать, однако часто возникает тяжелое неврологическое нарушение, в особенности, если заболевание развивается в более прогрессирующей форме. По данным Американской ассоциации больных рассеянным склерозом в США примерно у 400000 индивидуумов диагностирован MS и во всем мире у 2,5 млн, при этом по оценкам ежегодно в США диагностируются 10000 новых случаев. Рассеянный склероз в 2-3 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин.Multiple sclerosis (MS) is a chronic, progressive disorder. It is an inflammatory autoimmune disease that causes oligodendrocyte damage, demyelination, and ultimately axonal loss, resulting in a wide range of signs and symptoms characteristic of a severe neurological disorder, including fatigue, dizziness, difficulty moving and walking, difficulty speaking and swallowing, pain, and others. MS manifests in several forms, with new symptoms appearing either during individual attacks (relapsing forms) or by slowly accumulating over time (progressive forms). Between attacks, certain symptoms may resolve completely, but severe neurological impairment often occurs, especially as the disease progresses. According to the Multiple Sclerosis Association of America, approximately 400,000 individuals have been diagnosed with MS in the United States and 2.5 million worldwide, with an estimated 10,000 new cases diagnosed annually in the United States. MS is two to three times more common in women than in men.

Не существует известного средства для этиологического лечения или излечивания рассеянного склероза или многих других заболеваний, связанных с нарушением миелинизации. Лечение обычно является симптоматическим, и при этом предпринимаются попытки улучшить функции после приступа и предотвратить новые приступы путем нацеливания лечения на воспалительный компонент заболевания. Такие иммуномодулирующие лекарственные средства обычно обладают лишь умеренной эффективностью, в особенности, если заболевание уже прогрессировало, однако могут приводить к побочным эффектам и плохо переноситься. Кроме того, большинство из имеющихся в продаже лекарственных средств, такие как β-интерфероны, глатирамерацетат или предназначенные для лечения антитела, выпускаются только в форме инъекций и/или направлены только на воспалительный компонент заболевания, а не непосредственно на демиелинизацию. Другие лекарственные средства, такие как кортикостероиды, обладают скорее неспецифическим противовоспалительным и иммунодепрессивным воздействием, таким образом, вероятно, приводящим к возникновению хронических побочных эффектов, таких как проявляющихся, например, в синдроме Кушинга.There is no known etiologic treatment or cure for multiple sclerosis or many other diseases associated with myelination disorders. Treatment is typically symptomatic, with attempts to improve function after an attack and prevent further attacks by targeting the inflammatory component of the disease. Such immunomodulatory drugs are typically only moderately effective, particularly in advanced disease, and can cause side effects and be poorly tolerated. Furthermore, most commercially available drugs, such as β-interferons, glatiramer acetate, or antibodies intended for treatment, are available only as injections and/or target only the inflammatory component of the disease rather than directly targeting demyelination. Other drugs, such as corticosteroids, have more nonspecific anti-inflammatory and immunosuppressive effects, thus likely leading to chronic side effects such as those seen in Cushing's syndrome.

Поэтому настоятельно необходимо безопасное и эффективное лекарственное средство, предназначенное для лечения заболеваний, связанных с нарушением миелинизации, таких как MS, предпочтительно лекарственное средство, которое является подходящим для перорального введения. В идеальном случае такое лекарственное средство должно обратить протекание демиелинизации путем уменьшения демиелинизации и/или путем обеспечения повторной миелинизации поврежденных нейронов. Химическое соединение, которое эффективно уменьшает активность рецептора GPR17, может удовлетворить этим требованиям.Therefore, there is an urgent need for a safe and effective drug for the treatment of myelination-related diseases such as MS, preferably one that is suitable for orally administration. Ideally, such a drug should reverse demyelination by reducing demyelination and/or promoting remyelination of damaged neurons. A compound that effectively reduces GPR17 receptor activity could meet these requirements.

Однако известны лишь немногие химические соединения, которые эффективно модулируют активность GPR17.However, only a few chemical compounds are known that effectively modulate GPR17 activity.

В WO 2005/103291 предложены эндогенные молекулы, 5-аминолевулиновая кислота (5-ALA) и порфобилиноген (PBG) в качестве активирующих лигандов для GPR17, раскрыто анальгетическое действие агониста GPR17 и предложено применение агонистов GPR17 для лечения невропатической боли и в качестве средств для скрининговых исследований GPR17. Однако указанное сродство 5-ALA и PBG является довольно низким и количества, необходимые для проведения исследований, являются значительными, а именно в случае 5-ALA они составляют сотни микромолей, или в случае PBG составляют даже миллимоли, что делает оба этих соединения не особенно подходящими для применения в систематических скрининговых исследованиях и даже в терапии. Кроме того, PBG является химически нестабильным реакционноспособным соединением, которое быстро разлагается под воздействием воздуха и света, что делает его непригодным к использованию в регулярно проводимых исследованиях Таким образом, эти соединения не являются перспективными исходными веществами для разработки терапевтически эффективных негативных модуляторов GPR17.WO 2005/103291 proposes endogenous molecules, 5-aminolevulinic acid (5-ALA) and porphobilinogen (PBG), as activating ligands for GPR17, discloses the analgesic effect of a GPR17 agonist, and proposes the use of GPR17 agonists for the treatment of neuropathic pain and as agents for GPR17 screening studies. However, the reported affinity of 5-ALA and PBG is quite low, and the amounts required for the studies are significant, namely, hundreds of micromolar amounts for 5-ALA or even millimolar amounts for PBG, making both of these compounds not particularly suitable for use in systematic screening studies or even in therapy. Furthermore, PBG is a chemically unstable reactive compound that rapidly degrades upon exposure to air and light, making it unsuitable for use in routinely conducted studies. Thus, these compounds are not promising starting materials for the development of therapeutically effective negative modulators of GPR17.

Монтелукаст и пранлукаст изначально были разработаны в качестве антагонистов лейкотриеновогоMontelukast and pranlukast were originally developed as leukotriene antagonists.

- 2 039985 рецептора и недавно установлено, что они также воздействуют на рецептор GPR17 (Ciana et al., EMBO J. 2006, 25, 4615-4627). Однако последующие полученные в функциональном исследовании результаты для монтелукаста являлись противоречивыми (Hennen et al., 2013, тот же источник), тогда как фармакологическое ингибирование GPR17 с помощью пранлукаста ускоряет дифференциацию первичных олигодендроцитов у мышей (Hennen et al., 2013, тот же источник) и крыс (Ou et al., J. Neurosci. 36, 2016, 1056010573). Пранлукаст даже фенокопирует эффект подавления GPR17 в модели фокальной демиелинизации с использованием лизолецитина, поскольку и у мышей с удаленным GPR17, и у мышей дикого типа, которых лечили пранлукастом, наблюдали более раннее возникновение повторной миелинизации (Ou, тот же источник). Эти результаты сильно поддерживают предположение о том, что ингибиторы GPR17 являются перспективными для лечения демиелинизирующих заболеваний человека.- 2 039985 receptor and have recently been shown to also act on the GPR17 receptor (Ciana et al., EMBO J. 2006, 25, 4615-4627). However, subsequent functional studies with montelukast have yielded conflicting results (Hennen et al., 2013, ibid.), whereas pharmacological inhibition of GPR17 with pranlukast accelerates primary oligodendrocyte differentiation in mice (Hennen et al., 2013, ibid.) and rats (Ou et al., J. Neurosci. 36, 2016, 1056010573). Pranlukast even phenocopied the effect of GPR17 suppression in a lysolecithin-based focal demyelination model, as both GPR17-nullified and wild-type mice treated with pranlukast showed earlier remyelination (Ou, ibid.). These results strongly support the idea that GPR17 inhibitors hold promise for the treatment of human demyelinating diseases.

Однако сродство монтелукаста и пранлукаста к GPR17 наблюдается лишь при высоких концентрациях в микромолярном диапазоне (Kose et al., ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 326-330). Принимая во внимание высокую степень связывания обоих соединений с белком и недостаточную степень их проникновения в головной мозг, маловероятно, что они могут обладать концентрациями в свободной форме, достаточно высокими для связывания с рецепторами GPR17 в количествах, подходящих для лечения человека. Кроме того, результаты, полученные с использованием этих соединений in vivo, затруднительно объяснить вследствие дополнительного высокого сродства к рецепторам CYSLT1.However, the affinity of montelukast and pranlukast for GPR17 is observed only at high concentrations in the micromolar range (Kose et al., ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 326-330). Given the high protein binding of both compounds and their insufficient brain penetration, it is unlikely that they would have free concentrations high enough to bind to GPR17 receptors in amounts suitable for human therapy. Furthermore, the in vivo results obtained with these compounds are difficult to explain due to their additional high affinity for CYSLT1 receptors.

В US 8623593 раскрыты некоторые индол-2-карбоновые кислоты в качестве агонистов GPR17 и их применение в скрининговых исследованиях. Однако все эти производные являются активными агонистами и не являются подходящими для подавления активности GPR17, которое необходимо для лечения нарушений миелинизации, таких как MS. Кроме того, активаторы GPR17 этого класса не обладают достаточной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер вследствие наличия легко ионизируемых карбоксигрупп, и поэтому они не являются подходящими основными соединениями для разработки негативных модуляторов GPR17. См. также публикации Baqi et al., Med. Chem. Commun., 2014, 5, 86 и Kose et al., 2014, тот же источник.US 8,623,593 discloses certain indole-2-carboxylic acids as GPR17 agonists and their use in screening assays. However, all of these derivatives are active agonists and are not suitable for suppressing GPR17 activity, which is required for the treatment of myelination disorders such as MS. Furthermore, GPR17 activators of this class lack sufficient blood-brain barrier penetration due to the presence of readily ionizable carboxyl groups and are therefore not suitable lead compounds for the development of negative modulators of GPR17. See also Baqi et al., Med. Chem. Commun., 2014, 5, 86 and Kose et al., 2014, ibid.

В WO 2013/167177 описаны некоторые фенилтриазолы и бензодиазепины в качестве антагонистов GPR17. Однако раскрытые соединения были выбраны лишь на основании результатов скрининга, проведенного с помощью компьютерного моделирования, и не приведены никакие результаты биологических исследований. До настоящего времени авторам настоящей заявки не удалось подтвердить, что какойлибо из заявленных лигандов, предложенных авторами предшествующей заявки на патент, обладают модулирующей активностью антагониста GPR17.WO 2013/167177 describes certain phenyltriazoles and benzodiazepines as GPR17 antagonists. However, the disclosed compounds were selected solely based on the results of a computer-based screening study and do not provide any biological study results. To date, the authors of the present application have been unable to confirm that any of the claimed ligands proposed by the authors of the previous patent application possess GPR17 antagonist modulatory activity.

Поэтому необходимо идентифицировать активные модуляторы, предпочтительно негативные модуляторы GPR17, которые способны эффективно уменьшать активность GPR17, предпочтительно при пероральном введении.Therefore, it is necessary to identify active modulators, preferably negative modulators of GPR17, that are able to effectively reduce GPR17 activity, preferably when administered orally.

В публикации Mehra et al. (Eur. J. Med. Chem., 92, 2015, 78-90) раскрыт ряд соединений, обладающих ингибирующей активностью по отношению к ацетилтрансферазе E.coli, включая четыре фенилзамещенных пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамида (соединение 20 [N-(3,4-дифторфенил)-1Hпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамид], 32 [N-(3,5-диметоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3сульфонамид], 37 [N-(2,5-дифторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид] и 43 [N-(3,5дифторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамид], приведенные в табл. S7). Структура этих четырех азаиндолов отличается от структуры соединений, раскрытых в настоящем изобретении, тем, что азаиндольное ядро в приведенных в публикации Mehra соединениях не является дополнительно замещенным. Кроме того, в публикации Mehra et al. не описаны какие-либо ингибирующие GPR17 характеристики этих соединений и/или какое-либо применение этих соединений для лечения нарушения миелинизации. Более того, в публикации Mehra et al. раскрыты соединения в качестве потенциальных антибиотиков.In the publication by Mehra et al. (Eur. J. Med. Chem., 92, 2015, 78-90) disclosed a series of compounds with inhibitory activity against E. coli acetyltransferase, including four phenyl-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamides (compound 20 [N-(3,4-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide], 32 [N-(3,5-dimethoxyphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide], 37 [N-(2,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide] and 43 [N-(3,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide], (shown in Table S7). The structure of these four azaindoles differs from the structure of the compounds disclosed in the present invention in that the azaindole core in the compounds disclosed in the Mehra publication is not further substituted. Furthermore, the publication by Mehra et al. does not describe any GPR17 inhibitory properties of these compounds and/or any use of these compounds for the treatment of myelination disorders. Moreover, the publication by Mehra et al. discloses the compounds as potential antibiotics.

Описание чертежейDescription of drawings

На фиг. 1 представлена степень экспрессирования основного миелинового белка (МРВ), использующаяся в качестве маркера созревания олигодендроцитов в исследовании по методике вестернблоттинга. После добавления в клетки-предшественники олигодендроцитов (ОРС) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в особенности соединений I-112, I-185, I-108 и I-116, они стимулируют экспрессию МРВ по сравнению со случаем использования только разбавителя.Fig. 1 shows the expression level of myelin basic protein (MBP), used as a marker of oligodendrocyte maturation in a Western blot study. After addition of the compounds of the present invention, in particular compounds I-112, I-185, I-108, and I-116, to oligodendrocyte progenitor cells (OPCs), they stimulate the expression of MBP compared to the case of using the diluent alone.

На фиг. 2 представлено влияние соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (I-116), на длину миелиновых оболочек, экспрессированных посредством ОРС. После добавления к ОРС соединения I-116 оно индуцирует образование более длинных миелиновых оболочек, чем миелиновые оболочки при добавлении к ОРС только разбавителя.Fig. 2 shows the effect of the compound proposed in the present invention (I-116) on the length of myelin sheaths expressed by ORS. After addition of compound I-116 to ORS, it induces the formation of longer myelin sheaths than myelin sheaths when only the diluent is added to ORS.

На фиг. 3 представлена концентрация соединения, предлагаемого в настоящем изобретении I-1, в плазме и головном мозге после внутрибрюшинного введения мышам.Fig. 3 shows the concentration of the compound I-1 of the present invention in plasma and brain after intraperitoneal administration to mice.

На фиг. 4 представлено распределение PLP (протеолипидный белок), маркера миелина, в двух соответствующих областях головного мозга мыши, области 1 (фиг. 4.1) и области 2 (фиг 4.2), после иммуногистохимического окрашивания с помощью антител к PLP. Этот эксперимент использовали для определения влияния соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в модели с использованием куприFigure 4 shows the distribution of PLP (proteolipid protein), a myelin marker, in two corresponding mouse brain regions, region 1 (Figure 4.1) and region 2 (Figure 4.2), after immunohistochemical staining with anti-PLP antibodies. This experiment was used to determine the effect of the compounds of the present invention in a cupric acid model.

- 3 039985 зона (результаты представлены на фиг. 5).- 3 039985 zone (the results are shown in Fig. 5).

На фиг. 5 представлено влияние соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (I-228), на степень экспрессирования PLP у мыши во время восстановления после введения купризона, определенное с помощью иммуногистохимического окрашивания. После перорального введения мыши соединения I-228 при дозах, равных 6 и 20 мг/кг, связанный с миелином белок PLP повторно образуется существенно быстрее в определенных областях головного мозга мыши, чем после введения только разбавителя.Figure 5 shows the effect of the compound of the present invention (I-228) on the level of PLP expression in mice during recovery from cuprizone administration, as determined by immunohistochemical staining. Following oral administration of I-228 to mice at doses of 6 and 20 mg/kg, myelin-associated PLP protein was re-formed significantly faster in certain areas of the mouse brain than after administration of vehicle alone.

Описание изобретенияDescription of the invention

Настоящее изобретение относится к классу химических соединений, которые являются негативными модуляторами GPR17.The present invention relates to a class of chemical compounds that are negative modulators of GPR17.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I-2In one embodiment, the present invention relates to compounds of general formula I-2

Формула 1-2 в которойFormula 1-2 in which

X1 обозначает N или C(R7),X1 denotes N or C(R7),

X2 обозначает NH, S или O,X2 stands for NH, S or O,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R2 выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода и метоксигруппы,R2 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine and methoxy group,

R4 выбран из водорода, метоксигруппы и галогена,R4 is selected from hydrogen, methoxy group and halogen,

R5 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C1-C3алкоксигруппу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, C₁-C₃-алкилсульфинил и C1-C3алкилсульфонил, где каждый алкил или алкоксигруппа необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C₁-C₃-алкоксигруnпу, цианогруппу, азидогруппу, C₁-C₃-алкиламиногруnпу и ди(C₁-C₃-алкил)аминогруnпу,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C1 _- _C3- alkyl, C1-C3-alkoxy, _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, _C1 - _C3- alkoxycarbonyl, _C1 - _C3- alkylsulfinyl and C1-C3-alkylsulfonyl, wherein each alkyl or alkoxy group may optionally contain one or more substituents selected from the group consisting of halogen, _C1 - _C3 -alkoxy, cyano, azido, _C1 - _C3 -alkylamino and di( _C1 - _C3 -alkyl)amino,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкил, незамещенную или замещенную C1-C3алкоксигруппу, незамещенный или замещенный C₂-C₃-алкенил, незамещенный или замещенный C2-C3алкинил, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкилкарбонил, незамещенный или замещенный C1-C3алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкилсульфинил, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкилсульфонил, незамещенный или замещенный бензилсульфонил, незамещенный или замещенный бензилсульфинил, незамещенный или замещенный C₃-C₇-циклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-C₇-циклоалкил(C₁-C₃)алкил, незамещенный или замещенный C₃-C₇-гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-C₇-гетероциклоалкил(C₁-C₃)алкил, незамещенную или замещенную C₃-C₆-циклоалкоксигруппу, незамещенную или замещенную C₃-C₆-гетероциклоалкоксигруппу, незамещенный или замещенный C₁-C₅-алкокси(C₁-C₃)алкил, незамещенную или замещенную C₁-C₃-алкокси(C₁C₃)алкоксигруппу, незамещенную или замещенную (C₃-C₆)циклоалкил(C₁-C₃)алкоксигруппу, незамещенную или замещенную (C₃-C₆)гетероциклоалкил(C₁-C₃)алкоксигрупnу, незамещенный или замещенный фенил, незамещенную или замещенную фенилоксигруппу, незамещенный или замещенный тиенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный оксазол, незамещенный или замещенный тиазол, незамещенный или замещенный изоксазол, незамещенную или замещенную фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу, где каждый необязательный заместитель, содержащийся в R6, представляет собой один или более заместителей, выбранных из фтора, хлора, брома, незамещенного или фторированного метила, незамещенной или фторированной метоксигруппы, гидроксигруппы и цианогруппы, или (i) R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенныйR6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, nitro, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkyl, unsubstituted or substituted C1-C3 alkoxy, unsubstituted or substituted _C2 - _C3 alkenyl, unsubstituted or substituted C2-C3 alkynyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkylcarbonyl, unsubstituted or substituted C1-C3 alkoxycarbonyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkylsulfinyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkylsulfonyl, unsubstituted or substituted benzylsulfonyl, unsubstituted or substituted benzylsulfinyl, unsubstituted or substituted _C3 - _C7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₇ -cycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₇ -heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₇ -heterocycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₆ -cycloalkoxy, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₆ -heterocycloalkoxy, unsubstituted or substituted C ₁ -C ₅ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or substituted C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₁ C ₃ )alkoxy, unsubstituted or substituted (C ₃ -C ₆ )cycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkoxy, unsubstituted or substituted (C ₃ -C ₆ )heterocycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkoxy, unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted phenyloxy, unsubstituted or substituted thienyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted oxazole, unsubstituted or substituted thiazole, unsubstituted or substituted isoxazole, unsubstituted or substituted phenyl(C ₁ -C ₃ )alkoxy, wherein each optional substituent contained in R6 is one or more substituents selected from fluorine, chloro, bromo, unsubstituted or fluorinated methyl, unsubstituted or fluorinated methoxy, hydroxy and cyano, or (i) R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted

- 4 039985 циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель, если присутствует, выбран из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₇-циклоалкил, C3-C7циклоалкил(C₁-C₃)алкил, C₃-C₇-гетероциклоалкил(C₁-C₃)алкил, C₁-C₆-алкоксигруnпу и C₁-C₆-алкокси(C₁C₃)алкил, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и C₁-C₃-алкоксигруппы, или (ii) R6 вместе с R5 и с атомами углерода, к которым R6 и R5 присоединены, образуют 1,3диоксолан, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила,- 4 039985 cyclopentyl or unsubstituted or substituted cyclohexyl, wherein each substituent, if present, is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, _C1 - _C6 alkyl, _C2 - _C6 alkenyl, _C2 - _C6 alkynyl, _C3 - _C7 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl( _C1 - _C3 )alkyl, _C3 - _C7 heterocycloalkyl( _C1 - _C3 )alkyl, _C1 - _C6 alkoxy and _C1 - _C6 alkoxy ₍ _C1C3 )alkyl, wherein each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and _C1 - _C3 alkoxy group, or (ii) R6 together with R5 and with the carbon atoms to which R6 and R5 are attached, form 1,3dioxolane, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C1-C3алкоксигруппу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, C₁-С₃-алкилсульфонил, C1-C3алкилсульфинил, C₅-C₆-гетероарил и C₅-C₆-гетероарил(C₁-C₃)алкоксигруnпу, где каждый алкильный или алкоксильный фрагмент может содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, галоген(C₁-C₆)алкоксигруппы и C₁-C₃-алкоксигруппы, и где каждый гетероарил может содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, метила, гидроксигруппы или метоксигруппы,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, _C1 -C3 _- alkyl, C1-C3-alkoxy, _C1 - _C3- alkylcarbonyl, _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl, _C1 - _C3 -alkylsulfonyl, C1-C3-alkylsulfinyl, _C5 - _C6- heteroaryl and _C5 - _C6 -heteroaryl( _C1 - _C3 )alkoxy, wherein each alkyl or alkoxy moiety may contain one or more substituents selected from halogen, halo( _C1 - _C6 )alkoxy and _C1 - _C3 -alkoxy, and wherein each heteroaryl may contain one or more substituents selected from halogen, methyl, hydroxy or methoxy,

R8 выбран из водорода, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкоксигруnпы, цианогруппы и галогена, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, цианогруппы и метоксигруппы,R8 is selected from hydrogen, _C1 - _C3 -alkyl, _C1 - _C3 -alkoxy, cyano and halogen, wherein each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen, cyano and methoxy,

R9 выбран из водорода, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкоксигруnпы, фтора, хлора, брома и йода, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и метоксигруппы, илиR9 is selected from hydrogen, _C1 - _C3 -alkyl, _C1 - _C3 -alkoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, wherein each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and methoxy, or

R9 вместе с R8 или R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол, 1,3-бензотиазол, 1,3-бензоксазол, который может быть незамещенным или может быть частично гидрированным и замещенным оксогруппой с образованием 2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазола, 1,3-бензодиоксол, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила, 2,3-дигидробензотиофен, который может быть незамещенным или замещенным одной или двумя оксогруппами, 1,3-дигидро-2-бензофуран, который может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из оксогруппы, фтора и метила, и дигидроизоиндол, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из оксогруппы, фтора и метила,R9 together with R8 or R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 1,3-benzothiazole, 1,3-benzoxazole, which may be unsubstituted or may be partially hydrogenated and substituted with an oxo group to form 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole, 1,3-benzodioxole, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl, 2,3-dihydrobenzothiophene, which may be unsubstituted or substituted with one or two oxo groups, 1,3-dihydro-2-benzofuran, which may be unsubstituted or substituted with one or two groups selected from oxo, fluorine and methyl, and dihydroisoindole, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from oxo, fluorine and methyl,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₅-алкил, C1-C₅алкоксигруппу, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, C₃-C₄-циклоалкил, C₃-C₄-гетероциклоалкил, цианогруппу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, где каждый алкил, алкенил, алкинил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкоксигрупnу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил, цианогруппу, гидроксигруппу, циклопропил и пиридил, где пиридил необязательно может быть замещен галогеном, незамещенным или фторированным метилом и/или незамещенной или фторированной метоксигруппой, и где любой циклоалкил или гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещенным группой, выбранной из галогена, цианогруппы, гидрокси(C₁-C₂)алкила, C₁-C₂-алкоксигруnпы и C₁-C₂-алкоксикарбонила,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C5 alkyl, C1- _C5 alkoxy, _C2 - _C4 alkenyl, _C2 - _C4 alkynyl, _C3 - _C4 cycloalkyl, _C3 - _C4 heterocycloalkyl, cyano, _C1 - _C3 alkylcarbonyl, _C1 - _C3 alkoxycarbonyl, azido, pentafluorosulfanyl and nitro, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from the group consisting of halogen, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkylcarbonyl, cyano, hydroxy, cyclopropyl and pyridyl, wherein pyridyl may optionally be substituted with halogen, unsubstituted or fluorinated methyl and/or unsubstituted or fluorinated methoxy, and wherein any cycloalkyl or heterocycloalkyl may be unsubstituted or substituted with a group selected from halogen, cyano, hydroxy(C ₁ -C ₂ )alkyl, C ₁ -C ₂ -alkoxy and C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonyl,

R11 выбран из группы, включающей водород, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкоксигруnпу, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, где каждый алкил и алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из фтора, хлора, брома, йода и C₁-C₃-алкоксигруппы,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, _C1 - _C3 -alkyl, _C1 - _C3- alkoxy group, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano group, _C1 - _C3- alkylcarbonyl, _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl, where each alkyl and alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine and _C1 - _C3 -alkoxy group,

R12, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, C₁-C₃-алкил, C1-C3алкоксигруппу, фтор, хлор, бром и йод, где каждый алкил и алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из фтора, хлора, брома, йода и C1-C3алкоксигруппы, где по меньшей мере один из R5, R6 и R7 отличается от водорода, и где по меньшей мере один из R8, R9, R10 и R11 отличается от водорода, и где гетероциклоалкил и гетероарил содержит в кольце по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и к их фармацевтически приемлемым солям, за исключением соединения N-(4-6pom-2,5дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида.R12, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, _C1 - _C3- alkyl, C1-C3-alkoxy group, fluorine, chlorine, bromine and iodine, where each alkyl and alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine and C1-C3-alkoxy group, where at least one of R5, R6 and R7 is different from hydrogen, and where at least one of R8, R9, R10 and R11 is different from hydrogen, and where heterocycloalkyl and heteroaryl contain in the ring at least one heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and to pharmaceutically acceptable salts thereof, with the exception of the compound N-(4-6pom-2,5difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide.

Один вариант осуществления относится к соединениям формулы I-2, в которыхOne embodiment relates to compounds of formula I-2, wherein

X1 обозначает N или C(R7),X1 denotes N or C(R7),

X2 обозначает NH, S или O, предпочтительно NH или O, более предпочтительно NH,X2 is NH, S or O, preferably NH or O, more preferably NH,

R2 обозначает водород или фтор,R2 represents hydrogen or fluorine,

R4 обозначает водород или фтор,R4 represents hydrogen or fluorine,

R5 выбран из водорода и галогена,R5 is selected from hydrogen and halogen,

- 5 039985- 5 039985

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, незамещенный или фторированный С₁-С₃-алкил, незамещенную или фторированную С₁С₃-алкоксигруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, циклопропил, циклопропилметил, циклопропилметоксигруппу, бензилоксигруппу, бензилсульфинил, тиенил и пиридил, и предпочтительно обозначает хлор или бром,R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, nitro, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3- alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1C3 _- alkoxy, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylmethoxy, benzyloxy, benzylsulfinyl, thienyl and pyridyl, and preferably represents chlorine or bromine,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, метоксигруппу, фторметил, фторметоксигруппу, метилсульфинил и метилсульфонил,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy, fluoromethyl, fluoromethoxy, methylsulfinyl and methylsulfonyl,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R8 выбран из водорода, фтора, хлора, цианогруппы, метоксигруппы и фторметоксигруппы,R8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methoxy and fluoromethoxy,

R9 обозначает водород или фтор, предпочтительно водород,R9 represents hydrogen or fluorine, preferably hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, азидогруппу, цианогруппу, оксетанил, циано(С₁-С₂)алкил, циано(С₁-С₂)алкоксигруппу, циклопропил(С₁-С₂)алкил, циклобутил(С₁-С₂)алкил, циклопропил(С₁-С₂)алкоксигруппу, необязательно фторированный С₁-С₂-алкоксициклопропил, необязательно фторированный С₁-С₂-алкоксикарбонилциклопропил, незамещенный или фторированный СрСт алкил, предпочтительно метил, этил и фторметил, незамещенную или фторированную С₁-С₃алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, дифторметоксигруппу, дифторэтоксигруппу и трифторэтоксигруппу, незамещенный или фторированный С₂-С₃-алкенил, незамещенный или фторированный С₂-С₃-алкинил, незамещенный или фторированный С₁-С₃-алкокси(С₁-С₃)алкил, предпочтительно метоксипропил, этоксиэтил, и фторметоксиметил, незамещенную или фторированную С₁-С₃-алкокси(С₁С₃)алкоксигруппу, предпочтительно метоксиэтоксигруппу и фторметоксиэтоксигруппу, незамещенный или фторированный С₁-С₃-алкокси(С₂-С₃)алкенил, предпочтительно метоксипропенил, этоксиэтенил и фторметоксипропенил, и пентафторсульфанил,R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, azido, cyano, oxetanyl, cyano( _C1 - _C2 )alkyl, cyano( _C1 - _C2 )alkoxy, cyclopropyl( _C1 - _C2 )alkyl, cyclobutyl( _C1 - _C2 )alkyl, cyclopropyl( _C1 - _C2 )alkoxy, optionally fluorinated _C1 - _C2 -alkoxycyclopropyl, optionally fluorinated _C1 - _C2 -alkoxycarbonylcyclopropyl, unsubstituted or fluorinated CpSt alkyl, preferably methyl, ethyl and fluoromethyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkoxy, preferably methoxy, difluoromethoxy, difluoroethoxy and trifluoroethoxy group, unsubstituted or fluorinated _C2 - _C3 -alkenyl, unsubstituted or fluorinated _C2 - _C3 -alkynyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkyl, preferably methoxypropyl, ethoxyethyl, and fluoromethoxymethyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy( _C1C3 )alkoxy group, preferably methoxyethoxy group and fluoromethoxyethoxy group, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 _- alkoxy( _C2 - _C3 )alkenyl, preferably methoxypropenyl, ethoxyethenyl and fluoromethoxypropenyl, and pentafluorosulfanyl,

R11 выбран из водорода, фтора, хлора, метоксигруппы, фторметоксигруппы и фторметила,R11 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methoxy group, fluoromethoxy group and fluoromethyl,

R12, если присутствует, обозначает водород или фтор, предпочтительно водород, где в предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из R8 и R11 отличается от водорода, где в другом предпочтительном варианте осуществления R6 не обозначает водород, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12, if present, is hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, where in a preferred embodiment at least one of R8 and R11 is different from hydrogen, where in another preferred embodiment R6 is not hydrogen, and to pharmaceutically acceptable salts thereof.

Один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы I-2, в которых X1 обозначает N или C(R7),One preferred embodiment relates to compounds of formula I-2 in which X1 is N or C(R7),

Х2 обозначает NH, S или O, предпочтительно NH,X2 represents NH, S or O, preferably NH,

R2 обозначает водород,R2 stands for hydrogen,

R4 выбран из водорода и фтора,R4 is selected from hydrogen and fluorine,

R5 выбран из водорода, фтора, хлора и брома,R5 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine,

R6 выбран из группы, включающей галоген, азидогруппу, цианогруппу, бензилоксигруппу, тиенил, предпочтительно тиен-2-ил, незамещенный или фторированный С₁-С₃-алкил, предпочтительно изопропил и фторметил, циклопропил, циклопропилметил, циклопропилметоксигруппу, незамещенную или фторированную С₁-С₃-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фторметоксигруппу и фторэтоксигруппу, метилсульфинил и метилсульфонил, где R6 предпочтительно обозначает хлор или бром,R6 is selected from the group consisting of halogen, azido, cyano, benzyloxy, thienyl, preferably thien-2-yl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkyl, preferably isopropyl and fluoromethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylmethoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy, preferably methoxy, fluoromethoxy and fluoroethoxy, methylsulfinyl and methylsulfonyl, where R6 preferably denotes chlorine or bromine,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, бром, хлор, цианогруппу, метил, фторметил, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, метилсульфинил и метилсульфонил,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, bromine, chlorine, cyano, methyl, fluoromethyl, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, methylsulfinyl and methylsulfonyl,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R8 выбран из водорода, фтора, метоксигруппы и фторметоксигруппы и предпочтительно обозначает фтор или метоксигруппу,R8 is selected from hydrogen, fluorine, methoxy group and fluoromethoxy group and preferably represents fluorine or methoxy group,

R9 выбран из водорода, фтора и метоксигруппы и предпочтительно обозначает водород,R9 is selected from hydrogen, fluorine and methoxy group and is preferably hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, пентафторсульфанил, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкоксигруппу, С₂-С₃-алкенил, С₂-С₃-алкинил, циклопропил, циклопропилметоксигруппу и циклопропилэтоксигруппу, где каждая алкильная, алкенильная группа и алкоксигруппа, содержащаяся в R10, может быть замещена одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, цианогруппу, С₁-С₃-алкилоксигруппу и фтор(С₁С₃)алкилоксигруппу, и где каждый циклоалкил может быть незамещенным или замещенным остатком, выбранным из группы, включающей фтор, метил, С₁-С₂-алкоксигруппу, С₁-С₂-алкоксикарбонил и цианогруппу,R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, nitro, pentafluorosulfanyl, _C1 - _C3 -alkyl, _C1 - _C3 -alkoxy, _C2 - _C3 -alkenyl, _C2 - _C3- alkynyl, cyclopropyl, cyclopropylmethoxy and cyclopropylethoxy, wherein each alkyl, alkenyl and alkoxy group contained in R10 may be substituted by one or more residues selected from the group consisting of fluorine, _chlorine , cyano, _C1 - _C3 -alkyloxy and fluoro( _C1C3 )alkyloxy, and wherein each cycloalkyl may be unsubstituted or substituted by a residue selected from the group consisting of fluorine, methyl, C ₁ -C ₂ -alkoxy group, C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonyl and cyano group,

R11 выбран из водорода, фтора, метила, фторметила, метоксигруппы и фторметоксигруппы,R11 is selected from hydrogen, fluorine, methyl, fluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group,

R12, если присутствует, обозначает водород или фтор, предпочтительно водород, и к их фармацевтически приемлемым солям, где в предпочтительном варианте осуществления, если X1 обозначает N, то X2 также обозначает N, и где в другом предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из R8 и R11 отличается от водорода.R12, if present, is hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, and to pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein in a preferred embodiment, if X1 is N, then X2 is also N, and wherein in another preferred embodiment, at least one of R8 and R11 is different from hydrogen.

Один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы I-2, в которыхOne preferred embodiment relates to compounds of formula I-2, wherein

X1 обозначает N или C(R7),X1 denotes N or C(R7),

- 6 039985- 6 039985

X2 обозначает NH,X2 stands for NH,

R2, R4 и R5 все обозначают водород,R2, R4 and R5 all represent hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, азидогруппу, изопропил, циклопропил, метоксигруппу, фторметил, фторметоксигруппу, метилсульфонил, метилсульфинил и бензилоксигруппу, и предпочтительно обозначает хлор или бром,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, azido, isopropyl, cyclopropyl, methoxy, fluoromethyl, fluoromethoxy, methylsulfonyl, methylsulfinyl and benzyloxy, and is preferably chlorine or bromine,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, этил, фторметил, фторэтил, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, метилсульфинил и метилсульфонил,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, fluoromethyl, fluoroethyl, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, methylsulfinyl and methylsulfonyl,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R8 выбран из фтора и метоксигруппы,R8 is selected from fluorine and methoxy group,

R9 обозначает водород,R9 stands for hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, цианоэтоксигруппу, метил, этил, пропил, циклопропил, циклопропилметил, циклопропилэтил, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиметил, этоксиэтил, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, циклопропилэтоксигруппу, метоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, метоксипропоксигруппу, этоксиметоксигруппу, этоксиэтоксигруппу, пропоксиметоксигруппу, этенил, пропенил, метоксиэтенил, метоксипропенил, этинил, пропинил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, метоксикарбонилэтенил, этоксикарбонилэтенил и пентафторсульфанил, где каждая алкильная группа или алкоксигруппа, содержащаяся в R10, может быть фторированной и/или гидроксилированной, предпочтительно фторированной, один или более раз, и где каждая циклопропильная группа может содержать заместитель, выбранный из фтора, C1-C2алкоксигруппы и C₁-C₂-алкоксикарбонила,R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano group, azido group, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy group, cyanoethoxy group, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, cyclopropylmethoxy group, cyclopropylethoxy group, methoxymethoxy group, methoxyethoxy group, methoxypropoxy group, ethoxymethoxy group, ethoxyethoxy group, propoxymethoxy group, ethenyl, propenyl, methoxyethenyl, methoxypropenyl, ethynyl, propynyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylethyl, methoxycarbonylethenyl, ethoxycarbonylethenyl and pentafluorosulfanyl, wherein each alkyl group or alkoxy group contained in R10 may be fluorinated and/or hydroxylated, preferably fluorinated, one or more times, and wherein each cyclopropyl group may contain a substituent selected from fluorine, C1-C2 alkoxy group and _C1 - _C2 alkoxycarbonyl,

R11 выбран из водорода, фтора, хлора, фторметила, метоксигруппы и фторметоксигруппы,R11 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, fluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group,

R12, если присутствует, обозначает водород или фтор, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12, if present, represents hydrogen or fluorine, and their pharmaceutically acceptable salts.

X1 обозначает N или C(R7),X1 denotes N or C(R7),

X2 обозначает NH, S или O и предпочтительно обозначает NH,X2 is NH, S or O and is preferably NH,

X3 обозначает N или CR12,X3 stands for N or CR12,

R2, если он содержится, R4, R5 и R9 все обозначают водород,R2, if present, R4, R5 and R9 all denote hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, C₁-C₃-алкоксигруnпу, C₁-C₃-алкил, C3C₆-циклоалкил, предпочтительно C₃-C₄-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилоксигруппу, предпочтительно C3C₄-циклоалкилоксигруnпу, C₃-C₆-гетероциклоалкил, предпочтительно C₃-C₄-гетероциклоалкил, и C3-C6гетероциклоалкилоксигруппу, предпочтительно C₃-C₄-гетероциклоалкилоксигруnnу, каждая из этих групп необязательно может быть замещена остатком, выбранным из фтора и незамещенной или фторированной C₁-C₃-алкоксигруππы,R6 is selected from the group consisting of halogen, cyano, _C1 - _C3 -alkoxy, _C1 - _C3 -alkyl, C3C6 _- cycloalkyl, preferably _C3 - _C4 -cycloalkyl, _C3 - _C6 -cycloalkyloxy, preferably _C3C4 -cycloalkyloxy, _C3 - _C6 -heterocycloalkyl, preferably _C3 - _C4 -heterocycloalkyl, and C3-C6-heterocycloalkyloxy, preferably _C3 - _C4 -heterocycloalkyloxy, each of these groups may optionally be substituted by a residue selected from fluorine and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy,

R7 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, C₁-C₃-алкоксигруnпу, C1-C3алкил, где каждая алкильная или алкоксильная группа необязательно может быть замещена остатком, выбранным из фтора и незамещенной или фторированной метоксигруппы,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, _C1 - _C3 alkoxy, C1-C3 alkyl, where each alkyl or alkoxy group may optionally be substituted by a residue selected from fluorine and an unsubstituted or fluorinated methoxy group,

R8 выбран из фтора, метоксигруппы и фторметоксигруппы, предпочтительно из фтора и метоксигруппы,R8 is selected from fluorine, methoxy group and fluoromethoxy group, preferably from fluorine and methoxy group,

R10 выбран из группы, включающей галоген, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-алкил, C₂-C₃-алкенил, C₂C₃-алкинил, C₃-C₄-циклоалкил, C₃-C₄-циклоалкилоксигруппу, C₃-C₄-гетероциклоалкил и C3-C4гетероциклоалкилоксигруппу, каждая из этих групп необязательно может быть замещена остатком, выбранным из фтора, цианогруппы и незамещенной или фторированной C₁-C₃-алкоксигруnпы,R10 is selected from the group consisting of halogen, _C1 - _C4 alkoxy group, _C1 - _C4 alkyl, _C2 - _C3 alkenyl, _C2C3 alkynyl, _C3 - _C4 cycloalkyl, _C3 - _C4 cycloalkyloxy group, _C3 - _C4 heterocycloalkyl and C3- _C4 heterocycloalkyloxy group, each of these groups may optionally be substituted with a residue selected from fluorine, cyano group and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkoxy group,

R11 выбран из водорода, фтора, метоксигруппы и фторметоксигруппы, предпочтительно из фтора и метоксигруппы, и R12, если присутствует, выбран из водорода, фтора, фторметила, метоксигруппы и фторметоксигруппы.R11 is selected from hydrogen, fluorine, methoxy group and fluoromethoxy group, preferably from fluorine and methoxy group, and R12, if present, is selected from hydrogen, fluorine, fluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям формулы I-2, в которыхAnother embodiment relates to compounds of formula I-2, in which

X1 обозначает N или C(R7),X1 denotes N or C(R7),

X2 обозначает NH, S или O,X2 stands for NH, S or O,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R2 и R4 оба обозначают водород,R2 and R4 both represent hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, трифторметил, этенил, этинил, пропаргил, метилсульфинил, метилсульфонил, циклопропил, циклопропилоксигруппу, циклопропилметил, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, этоксиметоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, оксетанил, оксетанилметоксигруппу, тетрагидрофуранил, тетрагидрофуранилметоксигруппу, фенил, бензилоксигруппу, фенилоксигруппу, бензилсульфинил, тиенил, пиридил, оксазол, тиазол и изоксазол, где каждый фенил, тиенил, пиридил, оксазол, тиазол и изоксазол необязательно может содержать один или более заместите- 7 039985 лей, выбранных из галогена, метоксигруппы и метила, и где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная группа и алкоксигруппа может быть замещена один или несколько раз фтором, метоксигруппой, фторметоксигруппой и гидроксигруппой, или R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют кольцо, выбранное из фенила, пиридила, циклогексила и циклопентила, каждый из которых может быть незамещенным или дополнительно замещенным одним или несколькими остатками, выбранными из фтора, хлора, брома, гидроксигруппы, незамещенного или фторированного метила и незамещенной или фторированной метоксигруппы,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, nitro, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, ethenyl, ethynyl, propargyl, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, cyclopropyloxy, cyclopropylmethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methoxyethoxy, ethoxymethoxy, cyclopropylmethoxy, oxetanyl, oxetanylmethoxy, tetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranylmethoxy, phenyl, benzyloxy, phenyloxy, benzylsulfinyl, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole and isoxazole, where each phenyl, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole and the isoxazole may optionally contain one or more substituents selected from halogen, methoxy and methyl, and wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy group may be substituted one or more times with fluorine, methoxy, fluoromethoxy and hydroxy, or R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form a ring selected from phenyl, pyridyl, cyclohexyl and cyclopentyl, each of which may be unsubstituted or further substituted with one or more residues selected from fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, unsubstituted or fluorinated methyl and unsubstituted or fluorinated methoxy,

R7 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, метил, фторметил и фторэтил,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, methylsulfinyl, methylsulfonyl, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, methyl, fluoromethyl and fluoroethyl,

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метоксигруппу, фторметоксигруппу, цианогруппу, метил и фторметил,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy group, fluoromethoxy group, cyano group, methyl and fluoromethyl,

R9 выбран из водорода, фтора и хлора, илиR9 is selected from hydrogen, fluorine and chlorine, or

R9 вместе с R8 или R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол, 2оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол и 1,3-бензодиоксол, который необязательно замещен двумя атомами фтора, илиR9 together with R8 or R10 and the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 2oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole and 1,3-benzodioxole, which is optionally substituted with two fluorine atoms, or

R9 вместе с R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 3-оксо-2,3-дигидро-Ш-изоиндол, 2,3-дигидро-1бензотиофен, который замещен одной или двумя оксогруппами, и необязательно метилированный 3оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран,R9 together with R10 and the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 3-oxo-2,3-dihydro-III-isoindole, 2,3-dihydro-1-benzothiophene which is substituted with one or two oxo groups, and optionally methylated 3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, н-пропил, изопропил, этенил, н-пропенил, изопропинил, этинил, пропаргил, фтор(C₁-C₃)алкил, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкил, С1-С₃-алкокси(С1C₃)алкоксигруппу, C₁-C₃-алкокси(C₂-C₃)алкенил, C₁-C₃-алкокси(C₂-C₃)алкинил, С1-С₃-алкоксикарбонил(C₁-C₃)алкил, C₁-C₃-алкилкарбонил(C₁-C₃)алкил, C₁-C₃-алкилкарбонил(C₁-C₃)алкилоксигруппу, цианогруппу, ацетил, азидогруппу, нитрогруппу, пентафторсульфанил, циклопропил, циклопропилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу и (C₁-C₃)алкоксикарбонил, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная группа и алкоксигруппа, содержащаяся в R10, может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими остатками, выбранными из фтора, цианогруппы и/или гидроксигруппы, и где циклопропил необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из цианогруппы, C₁-C₂-алкоксигруппы и C₁-C₂-алкоксикарбонила,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, ethenyl, n-propenyl, isopropynyl, ethynyl, propargyl, fluoro(C ₁ -C ₃ )alkyl, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, fluoro(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, C1 -C ₃ -alkoxy(C 1C ₃ )alkoxy group, C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₂ -C ₃ )alkenyl, C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₂ -C ₃ )alkynyl, C1 -C ₃ -alkoxycarbonyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, C ₁ -C ₃ -alkylcarbonyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, C ₁ -C ₃ -alkylcarbonyl(C ₁ -C ₃ )alkyloxy, cyano, acetyl, azido, nitro, pentafluorosulfanyl, cyclopropyl, cyclopropyloxy, cyclopropylmethoxy and (C ₁ -C ₃ )alkoxycarbonyl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy group contained in R10 may be unsubstituted or substituted by one or more residues selected from fluorine, cyano and/or hydroxy, and wherein cyclopropyl may optionally be substituted by one or more residues selected from cyano, C ₁ -C ₂ -alkoxy and C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonyl,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy,

R12, если присутствует, выбран из водорода, фтора, хлора и брома, где по меньшей мере два из R8, R10 и R11 отличаются от водорода, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12, if present, is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine, wherein at least two of R8, R10 and R11 are different from hydrogen, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы I-2, в которыхAnother embodiment relates to compounds of formula I-2, in which

X1 обозначает N или C(R7),X1 denotes N or C(R7),

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, незамещенную или фторированную C1C₃-алкоксигруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, циклопропил, циклопропилметил, циклопропилметоксигруппу, бензилоксигруппу, бензилсульфинил, тиенил и пиридил, и предпочтительно обозначает хлор или бром,R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, nitro, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkyl, unsubstituted or fluorinated C1C3 _- alkoxy, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylmethoxy, benzyloxy, benzylsulfinyl, thienyl and pyridyl, and preferably represents chlorine or bromine,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, азидогруппу, цианогруппу, оксетанил, циано(C₁-C₂)алкил, циано(C₁-C₂)алкоксигруппу, циклопропил(C₁-C₂)алкил, циклопропил(С1C₂)алкоксигруппу, С1-С₂-алкоксициклопропил, С1-С₂-алкоксикарбонилциклопропил, незамещенный или фторированный С1-С₃-алкил, предпочтительно метил, этил и фторметил, незамещенную или фторированную С1-С₃-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, дифторметоксигруппу, дифторэтоксигруппу и трифторэтоксигруппу, незамещенный или фторированный С₂-С₃-алкенил, незамещенный или фторированный С₂-С₃-алкинил, незамещенный или фторированный С1-С₃-алкокси(С1-С₃)алкил, предпочтительно метоксипропил, этоксиэтил и фторметоксиметил, незамещенную или фторированную C1-C3алкокси(С1-С₃)алкоксигруппу, предпочтительно метоксиэтоксигруппу и фторметоксиэтоксигруппу, не- 8 039985 замещенный или фторированный C₁-Cз-алкокси(C₂-Cз)алкенил, предпочтительно метоксипропенил, этоксиэтенил и фторметоксипропенил, и пентафторсульфанил,R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, azido, cyano, oxetanyl, cyano( _C1 - _C2 )alkyl, cyano( _C1 - _C2 )alkoxy, cyclopropyl(C1 _- _C2 )alkyl, cyclopropyl( _C1C2 )alkoxy, C1- _C2 -alkoxycyclopropyl, C1- _C2 -alkoxycarbonylcyclopropyl, unsubstituted or fluorinated C1- _C3- alkyl, preferably methyl, ethyl and fluoromethyl, unsubstituted or fluorinated C1- _C3 -alkoxy, preferably methoxy, difluoromethoxy, difluoroethoxy and trifluoroethoxy, unsubstituted or fluorinated _C2 - _C3 -alkenyl, unsubstituted or fluorinated _C2 - _C3- alkynyl, unsubstituted or fluorinated C1- _C3 -alkoxy(C1- _C3 )alkyl, preferably methoxypropyl, ethoxyethyl and fluoromethoxymethyl, unsubstituted or fluorinated C1-C3-alkoxy(C1- _C3 )alkoxy group, preferably methoxyethoxy group and fluoromethoxyethoxy group, unsubstituted or fluorinated _C1 -C3-alkoxy( _C2 -C3)alkenyl, preferably methoxypropenyl, ethoxyethenyl and fluoromethoxypropenyl, and pentafluorosulfanyl,

R12, если присутствует, обозначает водород или фтор, предпочтительно водород, где по меньшей мере один из R8 и R11 отличается от водорода, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12, if present, is hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, where at least one of R8 and R11 is different from hydrogen, and to pharmaceutically acceptable salts thereof.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, в которых R2 обозначает водород, таким образом, имеющее структуру формулы IIn one embodiment, the present invention relates to compounds wherein R2 is hydrogen, thus having the structure of formula I

где все другие заместители имеют значения, как описано выше в настоящем изобретении для соединений формулы I-2.where all other substituents have the meanings as described above in the present invention for compounds of formula I-2.

Один вариант осуществления относится к соединениям формулы I, в которыхOne embodiment relates to compounds of formula I, wherein

X1 обозначает N или C(R7),X1 denotes N or C(R7),

X2 обозначает NH,X2 stands for NH,

X3 обозначает N или CR12,X3 stands for N or CR12,

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, нитрогруппу, азидогруппу, цианогруппу, метил, фторметил, этил, фторэтил, изопропил, циклопропил, циклопропилметил, циклопропилметоксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, бензилоксигруппу и тиенил,R6 is selected from the group consisting of fluorine, bromine, chlorine, nitro group, azido group, cyano group, methyl, fluoromethyl, ethyl, fluoroethyl, isopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylmethoxy group, methoxy group, ethoxy group, fluoromethoxy group, fluoroethoxy group, methylsulfinyl, methylsulfonyl, benzyloxy group and thienyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, метоксигруппу, фтор, хлор, бром, цианогруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, и моно-, ди- и трифторметил,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, fluoromethoxy, fluoroethoxy, and mono-, di- and trifluoromethyl,

R8 выбран из водорода, фтора, хлора и метоксигруппы,R8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and methoxy group,

R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, азидогруппу, метил, этил, пропил, этенил, пропенил, этинил, пропаргил, моно-, ди- и трифторметил, циклопропилметоксигруппу, циклопропилэтоксигруппу, метоксициклопропил, этоксициклопропил, метоксикарбонилциклопропил, этоксикарбонилциклопропил, моно-, ди- и трифторметоксигруппу, моно-, ди- и трифторэтоксигруппу, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил, фторэтоксиметил, фторметоксиэтил, фторэтоксиэтил, фторметоксипропил, этоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, метоксипропоксигруппу, фторэтоксиметоксигруппу, фторметоксиэтоксигруппу, фторметоксипропоксигруппу, метоксиэтенил, метоксипропенил, фторметоксиэтенил и пентафторсульфанил,R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano group, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy group, azido group, methyl, ethyl, propyl, ethenyl, propenyl, ethynyl, propargyl, mono-, di- and trifluoromethyl, cyclopropylmethoxy group, cyclopropylethoxy group, methoxycyclopropyl, ethoxycyclopropyl, methoxycarbonylcyclopropyl, ethoxycarbonylcyclopropyl, mono-, di- and trifluoromethoxy group, mono-, di- and trifluoroethoxy group, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl, fluoroethoxymethyl, fluoromethoxyethyl, fluoromethoxypropyl, ethoxymethoxy group, methoxyethoxy group, methoxypropoxy group, fluoroethoxymethoxy group, fluoromethoxyethoxy group, fluoromethoxypropoxy group, methoxyethenyl, methoxypropenyl, fluoromethoxyethenyl and pentafluorosulfanyl,

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, в которой X1 обозначает CR7 и X2 обозначает NH, таким образом, имеющим структуру формулы IIIn one embodiment, the present invention relates to compounds of formula I in which X1 is CR7 and X2 is NH, thus having the structure of formula II

- 9 039985- 9 039985

Формула II в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, если присутствует, и X3 являются такими, как описано в настоящем изобретении для формулы I, и к их фармацевтически приемлемым солям.Formula II in which R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, if present, and X3 are as described herein for formula I, and their pharmaceutically acceptable salts.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы I, в которой X1 обозначает N и X2 обозначает NH, таким образом, имеющим структуру формулы IIIAnother embodiment relates to compounds of formula I in which X1 is N and X2 is NH, thus having a structure of formula III

в которой R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, если присутствует, и X3 являются такими, как описано в настоящем изобретении для формулы I, и к их фармацевтически приемлемым солям.in which R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, if present, and X3 are as described herein for formula I, and to pharmaceutically acceptable salts thereof.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы I, в которой X2 обозначает O и X1 обозначает C(R7), таким образом, имеющим структуру формулы IVAnother embodiment relates to compounds of formula I in which X2 is O and X1 is C(R7), thus having a structure of formula IV

в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, если присутствует, и X3 являются такими, как описано в настоящем изобретении для формулы I, и к их фармацевтически приемлемым солям.in which R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, if present, and X3 are as described herein for formula I, and to pharmaceutically acceptable salts thereof.

- 10 039985- 10 039985

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы I, в которой X2 обозначает S иAnother embodiment relates to compounds of formula I in which X2 is S and

X1 обозначает C(R7), таким образом, имеющим структуру формулы VX1 denotes C(R7), thus having the structure of formula V

R7R7

Формула V в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, если присутствует, и X3 являются такими, как описано в настоящем изобретении для формулы I, и к их фармацевтически приемлемым солям.Formula V in which R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, if present, and X3 are as described herein for formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Следует понимать, что ниже в любом определении заместителей соединений формул II, III, IV и V возможное указание на R7 применимо только для соединений формул II, IV и V, тогда как другие заместители применимы также для соединений формулы III.It should be understood that below in any definition of substituents of compounds of formulas II, III, IV and V, the possible reference to R7 is applicable only to compounds of formulas II, IV and V, while other substituents are also applicable to compounds of formula III.

В одном варианте осуществления соединений формул I, II, III, IV и V X3 обозначает C(R12).In one embodiment of compounds of formulas I, II, III, IV and V, X3 is C(R12).

В одном варианте осуществления соединений формул I, II, III, IV и V X3 обозначает N.In one embodiment of compounds of formulas I, II, III, IV and V, X3 is N.

В одном варианте осуществления в соединениях формулы III по меньшей мере один из R4, R5 и R6 отличается от водорода, предпочтительно, если по меньшей мере один из R5 и R6 отличается от водорода.In one embodiment, in the compounds of formula III, at least one of R4, R5 and R6 is different from hydrogen, preferably, at least one of R5 and R6 is different from hydrogen.

В одном варианте осуществления, если R6 в соединениях формулы III обозначает водород, то R5 обозначает галоген; в одном предпочтительном варианте осуществления R5 обозначает йод.In one embodiment, if R6 in the compounds of formula III is hydrogen, then R5 is halogen; in one preferred embodiment, R5 is iodine.

В одном варианте осуществления в соединениях формулы I, II, IV и/или V по меньшей мере один из R5, R6 и R7 отличается от водорода.In one embodiment, in compounds of formula I, II, IV and/or V, at least one of R5, R6 and R7 is other than hydrogen.

В одном варианте осуществления, если R6 в соединениях формулы I, II, III, IV и/или V обозначает водород, то R7 отличается от водорода и предпочтительно выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, метоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₂-алкоксигруппу, незамещенный или фторированный метилсульфонил и незамещенный или фторированный метилсульфинил, и предпочтительно выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, метоксигруппу, фторметил, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, метилсульфонил и метилсульфинил.In one embodiment, if R6 in compounds of formula I, II, III, IV and/or V is hydrogen, then R7 is different from hydrogen and is preferably selected from the group consisting of fluorine, chloro, bromo, cyano, methoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy, unsubstituted or fluorinated methylsulfonyl and unsubstituted or fluorinated methylsulfinyl, and is preferably selected from the group consisting of fluorine, chloro, bromo, methyl, methoxy, fluoromethyl, fluoromethoxy, fluoroethoxy, methylsulfonyl and methylsulfinyl.

В одном предпочтительном варианте осуществления, если R10 в соединениях формул I, II, III, IV и V обозначает водород, то R8 и R11 оба отличаются от водорода.In one preferred embodiment, if R10 in compounds of formulas I, II, III, IV and V is hydrogen, then R8 and R11 are both other than hydrogen.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы II, III, IV или V, в которыхAnother embodiment relates to compounds of formula II, III, IV or V, in which

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, метил, этил, н-пропил, изопропил, трифторметил, метилсульфинил, метилсульфонил, циклопропил, циклопропилметил, метоксигруппу, этоксигруппу, метоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, этоксиметоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, фенил, бензилоксигруппу, фенилоксигруппу, бензилсульфинил, бензилсульфонил, тиенил, пиридил, оксазол, тиазол и изоксазол, где каждая алкильная группа и алкоксигруппа, содержащаяся в R6, может быть замещена одним или несколькими остатками, выбранными из фтора, цианогруппы и гидроксигруппы, и где каждый фенил, тиенил, пиридил, оксазол, тиазол и изоксазол необязательно может содержать один или более заместителей, предпочтительно заместителей, выбранных из галогена, метоксигруппы, фторметоксигруппы, метила и фторметила, илиR6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, nitro, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, trifluoromethyl, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methoxy, ethoxy, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxymethoxy, cyclopropylmethoxy, phenyl, benzyloxy, phenyloxy, benzylsulfinyl, benzylsulfonyl, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole and isoxazole, wherein each alkyl group and alkoxy group contained in R6 may be substituted by one or more residues selected from fluorine, cyano and hydroxy, and wherein each phenyl, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole and isoxazole may optionally contain one or more substituents, preferably substituents selected from halogen, methoxy, fluoromethoxy, methyl and fluoromethyl, or

R6 в соединениях формулы II, IV или V, в частности, в соединениях формулы II, вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, может образовать кольцо, выбранное из фенила, пиридила, циклогексила и циклопентила, каждое из которых может быть незамещенным или замещенным одной или более группами, выбранными из метила, фторированного метила, метоксигруппы, фторированной метоксигруппы, гидроксигруппы, хлора и фтора,R6 in compounds of formula II, IV or V, in particular in compounds of formula II, together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached, may form a ring selected from phenyl, pyridyl, cyclohexyl and cyclopentyl, each of which may be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from methyl, fluorinated methyl, methoxy, fluorinated methoxy, hydroxy, chlorine and fluorine,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, метоксигруппу,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano group, methoxy group,

- 11 039985 этоксигруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метил, этил, фторметил, фторэтил и фтор(С1С2)алкоксигруппу,- 11 039985 ethoxy group, methylsulfinyl, methylsulfonyl, methyl, ethyl, fluoromethyl, fluoroethyl and fluoro(C1C2)alkoxy group,

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метоксигруппу, фторметил и фторметоксигруппу,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy group, fluoromethyl and fluoromethoxy group,

R9 выбран из водорода, метила, метоксигруппы, фтора и хлора и предпочтительно обозначает водород, илиR9 is selected from hydrogen, methyl, methoxy, fluorine and chlorine and is preferably hydrogen, or

R9 вместе с R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 3-оксо-2,3-дигидро-Ш-изоиндол, 1,1-диоксо-2,3-дигидро1-бензотиофен, 3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран, который необязательно может быть метилирован в положении 1,R9 together with R10 and the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 3-oxo-2,3-dihydro-III-isoindole, 1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene, 3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran, which may optionally be methylated at position 1,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкенил, включая этенил и пропенил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкинил, включая этинил и пропаргил, незамещенный или фторированный и/или гидроксилированный C1-C₃алкил, включая метил, этил, изопропил и трифторметил, незамещенную или фторированную и/или гидроксилированную C₁-C₃-алкоксигруппу, включая метоксигруппу и фтор(C₁-C2)алкоксигруппу, цианогруппу, цианометил, цианометоксигруппу, циклопропил, циклопропилметоксигруппу, циклопропилэтоксигруппу, ацетил, азидогруппу, нитрогруппу, пентафторсульфанил, незамещенный или фторированный и/или гидроксилированный C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкил, предпочтительно метоксипропил и этоксиэтил, незамещенную или фторированную и/или гидроксилированную C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно метоксиэтоксигруппу и фторметоксиэтоксигруппу, незамещенный или фторированный и/или гидроксилированный C₁-C₃-алкокси(C2-C₃)алкенил, предпочтительно метоксипропенил и этоксиэтенил, незамещенный или фторированный и/или гидроксилированный C₁-C₃-алкокси(C2-C₃)алкинил, незамещенный или фторированный и/или гидроксилированный C₁-C₃-алкоксикарбонил(C₁-C₃)алкил, предпочтительно этоксикарбонилэтил, и незамещенный или фторированный и/или гидроксилированный C₁-C₃-алкоксикарбонил(C₁-C₃)алкенил, предпочтительно этоксикарбонилэтенил, где каждая циклопропильная группа, содержащаяся в R10, может быть незамещенной или дополнительно содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, цианогруппу, необязательно фторированную C₁-C2-алкоксигруппу и необязательно фторированный C₁-C2-алкоксикарбонил, или R10 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3- alkenyl, including ethenyl and propenyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3- alkynyl, including ethynyl and propargyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C1- _C3 alkyl, including methyl, ethyl, isopropyl and trifluoromethyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated _C1 - _C3 -alkoxy group, including methoxy group and fluoro( _C1 -C2)alkoxy group, cyano group, cyanomethyl, cyanomethoxy group, cyclopropyl, cyclopropylmethoxy group, cyclopropylethoxy group, acetyl, azido group, nitro group, pentafluorosulfanyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, preferably methoxypropyl and ethoxyethyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, preferably methoxyethoxy group and fluoromethoxyethoxy group, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C ₁ -C ₃ -alkoxy(C 2 -C ₃ )alkenyl, preferably methoxypropenyl and ethoxyethenyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C ₁ -C ₃ -alkoxy(C 2 -C ₃ )alkynyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C ₁ -C ₃ -alkoxycarbonyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, preferably ethoxycarbonylethyl, and unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl( _C1 - _C3 )alkenyl, preferably ethoxycarbonylethenyl, wherein each cyclopropyl group contained in R10 may be unsubstituted or further comprise one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, optionally fluorinated _C1 -C2-alkoxy and optionally fluorinated _C1 -C2-alkoxycarbonyl, or R10 together with R9 form a ring system as described herein,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, незамещенный или фторированный метил и незамещенную или фторированную метоксигруппу,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, unsubstituted or fluorinated methyl and unsubstituted or fluorinated methoxy group,

R12, если присутствует, выбран из водорода, фтора, хлора или брома и предпочтительно обозначает водород или фтор;R12, if present, is selected from hydrogen, fluorine, chlorine or bromine and is preferably hydrogen or fluorine;

где в предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один, предпочтительно два, из R8, R10 и R11 отличаются от водорода и незамещенного алкила, и где в одном варианте осуществления остатки, содержащиеся в R10, предпочтительно являются незамещенными или фторированными, и к их фармацевтически приемлемым солям.wherein in a preferred embodiment at least one, preferably two, of R8, R10 and R11 are other than hydrogen and unsubstituted alkyl, and wherein in one embodiment the residues contained in R10 are preferably unsubstituted or fluorinated, and to pharmaceutically acceptable salts thereof.

Один вариант осуществления относится к соединениям формул II, III, IV и V, в которыхOne embodiment relates to compounds of formulas II, III, IV and V, in which

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R5 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор и бром,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and bromine,

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, азидогруппу, цианогруппу, метил, этил, нпропил, изопропил, трифторметил, метилсульфинил, метилсульфонил, циклопропил, метоксигруппу, фенил, бензилоксигруппу, тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, где каждая алкильная и алкоксигруппа, содержащаяся в R6, может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими остатками, выбранными из фтора, циклопропила и метоксигруппы, предпочтительно фтором,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, azido, cyano, methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, trifluoromethyl, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, methoxy, phenyl, benzyloxy, thiophen-2-yl and thiophen-3-yl, wherein each alkyl and alkoxy group contained in R6 may be unsubstituted or substituted by one or more residues selected from fluorine, cyclopropyl and methoxy, preferably fluorine,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, этил, метилсульфинил, метилсульфонил, фторметил, фторэтил, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу и фторпропоксигруппу,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, methylsulfinyl, methylsulfonyl, fluoromethyl, fluoroethyl, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy and fluoropropoxy,

R8 выбран из водорода, фтора, хлора, брома, метоксигруппы, фторметила и фторметоксигруппы, или R8 вместе с R10 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methoxy, fluoromethyl and fluoromethoxy, or R8 together with R10 form a ring system as described herein,

R9 обозначает водород или фтор, предпочтительно водород, илиR9 represents hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, or

R9 вместе с R8 или R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол, 2оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол, 1,3-бензодиоксол или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол, илиR9 together with R8 or R10 and the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 2oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole, 1,3-benzodioxole or 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, or

R9 вместе с R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 3-оксо-2,3-дигидро-Ш-изоиндол, 1,1-диоксо-2,3-дигидро- 12 039985R9 together with R10 and the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 3-oxo-2,3-dihydro-III-isoindole, 1,1-dioxo-2,3-dihydro- 12 039985

1-бензотиофен, 3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран и 1-метил-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран,1-benzothiophene, 3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran and 1-methyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, пропил, этенил, пропенил, этинил, пропаргил, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруnпу, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, ацетил, азидогруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкоксигруnпу, незамещенный или фторированный C1-C3алкокси(C₂-C₃)алкенил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкокси(C₂-C₃)алкинил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксициклопропил, незамещенный или фторированный C₁-C₃алкоксикарбонилциклопропил и пентафторсульфанил, илиR10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, propyl, ethenyl, propenyl, ethynyl, propargyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, methoxy group, ethoxy group, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy group, cyano group, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy group, acetyl, azido group, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkoxy group, unsubstituted or fluorinated C1-C3alkoxy( _C2 - _C3 )alkenyl, unsubstituted or fluorinated _C1 -C ₃ -alkoxy(C ₂ -C ₃ )alkynyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxycyclopropyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkoxycarbonylcyclopropyl and pentafluorosulfanyl, or

R10 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано, и где в предпочтительном варианте осуществления R8 и R10 оба не обозначают водород,R10 together with R9 form a ring system as described herein, and wherein in a preferred embodiment R8 and R10 are both not hydrogen,

R11 выбран из водорода, фтора, хлора, фторированного метила и незамещенной или фторированной метоксигруппы,R11 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, fluorinated methyl and unsubstituted or fluorinated methoxy group,

R12, если присутствует, выбран из водорода и фтора, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12, if present, is selected from hydrogen and fluorine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы II, III или IV, в которыхAnother embodiment relates to compounds of formula II, III or IV, in which

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R4 и R5 оба обозначают водород,R4 and R5 both represent hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, метил, этил, изопропил, трифторметил, ацетил, метилсульфинил, метилсульфонил, циклопропил, циклопропилметил, метоксигруппу, этоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, фенил, бензилоксигруппу, фенилоксигруппу, тиенил, пиридил, оксазол, тиазол и изоксазол, илиR6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, acetyl, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methoxy, ethoxy, methoxyethoxy, cyclopropylmethoxy, phenyl, benzyloxy, phenyloxy, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole and isoxazole, or

R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют кольцо, выбранное из фенила, пиридила и циклопентила,R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form a ring selected from phenyl, pyridyl and cyclopentyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метоксигруппу, этоксигруппу, метил, трифторметил и фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, ethoxy, methyl, trifluoromethyl and fluoro(C ₁ -C ₂ )alkoxy, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R8 выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, метоксигруппы, метила и трифторметила, или R8 вместе с R10 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, methyl and trifluoromethyl, or R8 together with R10 form a ring system as described herein,

R9 выбран из водорода, фтора и хлора и предпочтительно обозначает водород, илиR9 is selected from hydrogen, fluorine and chlorine and is preferably hydrogen, or

R9 вместе с R8 или R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензооксадиазол, 2оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол и 1,3-бензодиоксол, который необязательно замещен двумя атомами фтора,R9 together with R8 or R10 and the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzooxadiazole, 2oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole and 1,3-benzodioxole, which is optionally substituted with two fluorine atoms,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, этинил, пропаргил, трифторметил, метоксигруппу, фтор(C₁-C₂)алкоксигруnпу, цианогруппу, цианометил, ацетил, азидогруппу, пентафторсульфанил и метоксикарбонил, или R10 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, ethynyl, propargyl, trifluoromethyl, methoxy, fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy, cyano, cyanomethyl, acetyl, azido, pentafluorosulfanyl and methoxycarbonyl, or R10 together with R9 form a ring system as described herein,

R11 выбран из водорода, фтора, хлора, брома и метоксигруппы,R11 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and methoxy group,

R12 выбран из водорода, фтора, хлора или брома, где в предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из R8, R9, R10 и R11 отличается от водорода и незамещенного алкила, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, where in a preferred embodiment at least one of R8, R9, R10 and R11 is different from hydrogen and unsubstituted alkyl, and to pharmaceutically acceptable salts thereof.

Один вариант осуществления относится к соединениям формул II, III и IV, в которыхOne embodiment relates to compounds of formulas II, III and IV, in which

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, азидогруппу, метил, изопропил, трифторметил, метилсульфонил, циклопропил, метоксигруппу, фенил, бензилоксигруппу, тиофен-2-ил и тиофен-3ил,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, azido group, methyl, isopropyl, trifluoromethyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, methoxy group, phenyl, benzyloxy group, thiophen-2-yl and thiophen-3-yl,

R7 выбран из водорода, фтора, хлора и метоксигруппы,R7 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and methoxy group,

R8 выбран из водорода, фтора, хлора, брома, метоксигруппы и трифторметила, или R8 вместе с R10 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methoxy group and trifluoromethyl, or R8 together with R10 form a ring system as described herein,

R9 вместе с R8 или R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензооксадиазол, 2оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол, 1,3-бензодиоксол или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол,R9 together with R8 or R10 and the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzooxadiazole, 2oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole, 1,3-benzodioxole or 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этинил, трифторметил, метоксигруппу, фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, цианогруппу, цианометил, ацетил, азидогруппу и пентафторсульфанил, илиR10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethynyl, trifluoromethyl, methoxy group, fluoro(C ₁ -C ₂ )alkoxy group, cyano group, cyanomethyl, acetyl, azido group and pentafluorosulfanyl, or

R11 выбран из водорода, фтора, хлора и метоксигруппы,R11 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and methoxy group,

- 13 039985- 13 039985

R12 выбран из водорода и фтора, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 is selected from hydrogen and fluorine, and their pharmaceutically acceptable salts.

Один вариант осуществления относится к соединениям формулы II, III, IV или V, в которыхOne embodiment relates to compounds of formula II, III, IV or V, wherein

R6 обозначает метоксигруппу, трифторметил, бром или хлор, предпочтительно хлор,R6 represents a methoxy group, trifluoromethyl, bromine or chlorine, preferably chlorine,

R7 обозначает водород, фтор, метоксигруппу или трифторметил,R7 represents hydrogen, fluorine, methoxy or trifluoromethyl,

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R9 вместе с R8 или R10 и с фенильным кольцом, к которому R8 и R9 или R9 и R10 присоединены, образует 2,1,3-бензотиадиазол или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол,R9 together with R8 or R10 and with the phenyl ring to which R8 and R9 or R9 and R10 are attached forms 2,1,3-benzothiadiazole or 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole,

R10 выбран из водорода и фтора,R10 is selected from hydrogen and fluorine,

R11 выбран из водорода, фтора и метоксигруппы и предпочтительно обозначает водород, иR11 is selected from hydrogen, fluorine and methoxy group and is preferably hydrogen, and

Один вариант осуществления относится к соединениям формулы II, III или IV, в которыхOne embodiment relates to compounds of formula II, III or IV, wherein

R6 обозначает бром или хлор, предпочтительно хлор,R6 represents bromine or chlorine, preferably chlorine,

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R9 вместе с R8 или R10 и с фенильным кольцом, к которому R8 и R9 или R9 и R10 присоединены, образуют 2,1,3-бензотиадиазол или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол,R9 together with R8 or R10 and with the phenyl ring to which R8 and R9 or R9 and R10 are attached form 2,1,3-benzothiadiazole or 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole,

R11 выбран из водорода, фтора и метоксигруппы, иR11 is selected from hydrogen, fluorine and methoxy group, and

R12 обозначает водород, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 denotes hydrogen, and their pharmaceutically acceptable salts.

Один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы I, в которыхOne preferred embodiment relates to compounds of formula I, wherein

R6 обозначает хлор или бром, предпочтительно хлор,R6 represents chlorine or bromine, preferably chlorine,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R8 выбран из фтора, хлора и метоксигруппы,R8 is selected from fluorine, chlorine and methoxy group,

R9 обозначает водород,R9 stands for hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, трифторметил и пентафторсульфанил,R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, cyanomethyl, trifluoromethyl and pentafluorosulfanyl,

R11 выбран из водорода, фтора и метоксигруппы,R11 is selected from hydrogen, fluorine and methoxy group,

R12 обозначает водород и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 denotes hydrogen and their pharmaceutically acceptable salts.

Один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы II, III, IV или V, в которыхOne preferred embodiment of the present invention relates to compounds of formula II, III, IV or V, wherein

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R4 обозначает водород или фтор, предпочтительно водород,R4 represents hydrogen or fluorine, preferably hydrogen,

R5 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, метоксигруппу и фторированный C₁-C₂-алкил, включая трифторметил, предпочтительно водород, метил, фтор, хлор, бром или йод, или R5 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, methoxy and fluorinated _C1 - _C2 -alkyl, including trifluoromethyl, preferably hydrogen, methyl, fluorine, chlorine, bromine or iodine, or R5 together with R6 form a ring as described herein,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, этил, изопропил, дифторметил, дифторэтил, трифторэтил и трифторметил, незамещенный или замещенный C₂-C₃-αлкенил, незамещенный или замещенный C₂-C₃-алкинил, незамещенный или замещенный (C₁-C₃)алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил, незамещенный или замещенный C₃-C₆-циклоалкил, предпочтительно циклопропил, незамещенный или замещенный C₃-C₆-циклоалкил(C₁-C₃)алкил, предпочтительно циклопропилметил, незамещенную или замещенную C₃-C₆-циклоалкил(C₁-C₃)алкилоксигруппу, предпочтительно циклопропилметоксигруппу, незамещенный или замещенный C₃-C₆-гетероциклоалкил, незамещенную или замещенную C₃-C₆-гетероциклоалкил(C₁-C₃)алкилоксигруппу, предпочтительно гетероциклопропилметоксигруппу, незамещенную или замещенную C₃-C₆-циклоалкоксигруппу, незамещенную или замещенную C3-C6гетероциклоалкоксигруппу, незамещенную или замещенную C₁-C₃-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу незамещенную или замещенную C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно метоксиэтоксигруппу, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкил, C₃-C₆-циклоалкил(C₁C₃)алкоксигруппу, предпочтительно циклопропилметоксигруппу, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный фенил(C₁-C₃)алкил, предпочтительно бензил, незамещенную или замещенную фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно бензилоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилоксигруппу, незамещенный или замещенный фенил(C₁-C₃)алкилсульфонил, предпочти- 14 039985 тельно бензилсульфонил, незамещенный или замещенный фенил(С1-С₃)алкилсульфинил, предпочтительно бензилсульфинил, незамещенный или замещенный тиенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный оксазол, незамещенный или замещенный тиазол и незамещенный или замещенный изоксазол, и где каждый необязательный заместитель, содержащийся в R6, предпочтительно выбран из группы, включающей фтор, хлор, незамещенный или фторированный метил, незамещенную или фторированную метоксигруппу, гидроксигруппу и цианогруппу, при условии, что если R6 в соединениях формулы III обозначает водород, то по меньшей мере один из R5 и R7 отличается от водорода, где R5 предпочтительно обозначает йод, или (i) R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель, если присутствует, выбран из галогена, гидроксигруппы, метила или метоксигруппы, где каждый метил или метоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно фтора, и метоксигруппы, или (ii) R6 вместе с R5 и с атомами углерода, к которым R6 и R5 присоединены, образуют 1,3диоксолан, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила,R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 -alkyl, preferably methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl and trifluoromethyl, unsubstituted or substituted C2 _- _C3 -alkenyl, unsubstituted or substituted _C2 - _C3 -alkynyl, unsubstituted or substituted ( _C1 - _C3 )alkylsulfinyl, preferably methylsulfinyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 -alkylsulfonyl, preferably methylsulfonyl, unsubstituted or substituted _C3 - _C6- cycloalkyl, preferably cyclopropyl, unsubstituted or substituted _C3 - _C6- cycloalkyl( _C1 - _C3 )alkyl, preferably cyclopropylmethyl, an unsubstituted or substituted C3 _- _C6 -cycloalkyl( _C1 - _C3 )alkyloxy group, preferably a cyclopropylmethoxy group, an unsubstituted or substituted _C3 - _C6- heterocycloalkyl, an unsubstituted or substituted _C3 - _C6- heterocycloalkyl( _C1 - _C3 )alkyloxy group, preferably a heterocyclopropylmethoxy group, an unsubstituted or substituted _C3 - _C6 -cycloalkoxy group, an unsubstituted or substituted C3-C6-heterocycloalkoxy group, an unsubstituted or substituted _C1 - _C3 -alkoxy group, preferably a methoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a difluoroethoxy group, a trifluoroethoxy group, an unsubstituted or substituted _C1 - _C3 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkoxy group, preferably a methoxyethoxy group, an unsubstituted or substituted C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, a C ₃ -C ₆ -cycloalkyl(C ₁ C ₃ )alkoxy group, preferably a cyclopropylmethoxy group, an unsubstituted or substituted phenyl, an unsubstituted or substituted phenyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, preferably benzyl, an unsubstituted or substituted phenyl(C 1 -C ₃ )alkoxy group, preferably a benzyloxy group, an unsubstituted or substituted phenyloxy group, an unsubstituted or substituted phenyl(C ₁ -C ₃ )alkylsulfonyl, preferably benzylsulfonyl, an unsubstituted or substituted phenyl(C ₁ -C ₃ )alkylsulfinyl, preferably benzylsulfinyl, an unsubstituted or substituted thienyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted oxazole, unsubstituted or substituted thiazole and unsubstituted or substituted isoxazole, and wherein each optional substituent contained in R6 is preferably selected from the group consisting of fluorine, chloro, unsubstituted or fluorinated methyl, unsubstituted or fluorinated methoxy, hydroxy and cyano, with the proviso that when R6 in the compounds of formula III is hydrogen, then at least one of R5 and R7 is different from hydrogen, wherein R5 is preferably iodine, or (i) R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl or unsubstituted or substituted cyclohexyl, wherein each substituent, if present, is selected from halogen, hydroxy, methyl or methoxy groups, wherein each methyl or methoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen, preferably fluorine, and a methoxy group, or (ii) R6 together with R5 and with the carbon atoms to which R6 and R5 are attached form 1,3dioxolane, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C₁C₃-алкилоксигрупnу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно дифторметил или трифторметил, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно дифторметоксигруппу, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу и трифторметоксигруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, фторированный метилсульфинил, фторированный метилсульфонил, замещенный или незамещенный C₅-C₆гетероарил, замещенную или незамещенную C₅-C₆-гетероарилоксигруnпу и C₅-C₆гетероарилметоксигруппу, где гетероарил предпочтительно выбран из группы, включающей пиридил, оксазол и изоксазол, и где гетероарил может содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, незамещенного или фторированного метила, незамещенной или фторированной метоксигруппы, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, _C1 - _C3 _- alkyl, _C1C3 -alkyloxy, preferably methoxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably difluoromethyl or trifluoromethyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably difluoromethoxy, difluoroethoxy, trifluoroethoxy and trifluoromethoxy, methylsulfinyl, methylsulfonyl, fluorinated methylsulfinyl, fluorinated methylsulfonyl, substituted or unsubstituted _C5 - _C6 heteroaryl, substituted or unsubstituted _C5 - _C6 heteroaryloxy and _C5 - _C6 heteroarylmethoxy, where heteroaryl is preferably selected from the group consisting of pyridyl, oxazole and isoxazole, and wherein the heteroaryl may contain one or more substituents selected from halogen, unsubstituted or fluorinated methyl, unsubstituted or fluorinated methoxy, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, C1-C3алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруnпу, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, C1-C3 alkyloxy, preferably methoxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, _C1 - _C3 alkyl, preferably methyl, and fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl,

R9 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкилоксигруnпу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруnпу, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(С1C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, и предпочтительно обозначает водород, метоксигруппу или фтор,R9 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy group, C1 _- _C3- alkyl, preferably methyl, and fluoro( _C1C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, and preferably represents hydrogen, methoxy group or fluorine,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С₃-алкил, галоген(С1С₃)алкил, предпочтительно фтор(С1-С₃)алкил, особенно предпочтительно трифторметил, С2-С₃-алкенил, С2-С₃-алкинил, С1-С₃-алкилоксигруппу, галоген(С1-С₃)алкилоксигруппу, предпочтительно фтор(С1С₃)алкоксигруппу, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, незамещенный или фторированный C1-C3алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, незамещенный или фторированный С1-С₃-алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил, циклопропил, циклопропилоксигруппу, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, где любой циклопропильный остаток предпочтительно замещен группой, выбранной из группы, включающей фтор, цианогруппу, С1-С₃-алкоксигруппу и С1-С₃-алкоксикарбонил, и где каждый алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил, содержащийся в R10, необязательно может дополнительно содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей циклопропил, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, гидроксигруппу, галоген(С1-С₃)алкоксигруппу и C1-C3алкоксигруппу, предпочтительно фтор, метоксигруппу, фторметоксигруппу или фторэтоксигруппу,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1- _C3- alkyl, halo( _C1C3 )alkyl, preferably fluoro(C1- _C3 )alkyl, particularly preferably trifluoromethyl, C2- _C3 -alkenyl, C2- _C3 -alkynyl, C1- _C3 -alkyloxy, halo(C1- _C3 )alkyloxy, preferably fluoro( _C1C3 )alkoxy, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, unsubstituted or fluorinated C1-C3-alkylcarbonyl, preferably acetyl, unsubstituted or fluorinated C1- _C3 -alkoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl, cyclopropyl, cyclopropyloxy, azido, pentafluorosulfanyl and nitro, wherein any cyclopropyl residue is preferably substituted with a group selected from the group consisting of fluorine, cyano, C1- _C3 alkoxy and C1- _C3 alkoxycarbonyl, and wherein each alkyl, alkoxy, alkenyl or alkynyl contained in R10 may optionally further comprise one or more substituents selected from the group consisting of cyclopropyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, halogen(C1- _C3 )alkoxy and C1-C3 alkoxy, preferably fluorine, methoxy, fluoromethoxy or fluoroethoxy,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, цианогруппу, С1-С₃-алкил, предпочтительно метил, фтор(С1-С₃)алкил, предпочтительно фторметил, С1-С₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(С1-С₃)алкоксигруппу, предпочтительно фтор(С1-С2)алкоксигруппу, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор, метоксигруппу, фторметоксигруппу или фторметил,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, C1-C3 _- alkyl, preferably methyl, fluoro(C1- _C3 )alkyl, preferably fluoromethyl, C1- _C3 -alkyloxy, preferably methoxy, fluoro(C1- _C3 )alkoxy, preferably fluoro(C1-C2)alkoxy, and more preferably is hydrogen, fluorine, chlorine, methoxy, fluoromethoxy or fluoromethyl,

R12, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(С₁-С₃)алкоксигруппу, предпочтительно фтор(С1-С₂)алкоксигруппу, С1-С₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(С1-С₃)алкил, предпочтительно трифторметил, и более предпочтительно обозначает водород, фтор или фторметил, где в предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из R8, R10 и R11 отличается от водорода, и более предпочтительно, если по меньшей мере один из R8, R10 и R11 также отличается от незамещенного алкила, и где предпочтительно, если в соединениях формулы II по меньшей мере один из R5, R6 и R7, если присутствует, не обозначает водород, и к его фармацевтически приемлемым солям.R12, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3 alkyloxy, preferably methoxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably fluoro(C1- _C2 )alkoxy, C1- _C3 alkyl, preferably methyl, and fluoro(C1- _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, and more preferably is hydrogen, fluorine or fluoromethyl, where in a preferred embodiment at least one of R8, R10 and R11 is different from hydrogen, and more preferably if at least one of R8, R10 and R11 is also different from unsubstituted alkyl, and where it is preferred if in the compounds of formula II at least one of R5, R6 and R7, if present, is not hydrogen, and to the pharmaceutically acceptable salts thereof.

Один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы II, III или IV, в которомOne preferred embodiment of the present invention relates to a compound of formula II, III or IV, wherein

- 15 039985- 15 039985

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R5 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, метоксигруппу, ацетил, метоксикарбонил и трифторметил, предпочтительно водород, метил или йод, или R5 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, methoxy, acetyl, methoxycarbonyl and trifluoromethyl, preferably hydrogen, methyl or iodine, or R5 together with R6 form a ring as described herein,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, незамещенный или замещенный С₁-С₃-алкил, предпочтительно метил, этил, изопропил или трифторметил, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкилкарбонил, незамещенный или фторированный C₁-C₂алкоксикарбонил, (C₁-C₃)алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил, C₁-C₃-алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил, C₃-C₆-циклоалкил, предпочтительно циклопропил, C3-C6циклоалкил(C₁-C₃)алкил, предпочтительно циклопропилметил, C₃-C₆-гетероциклоалкил, C3-C6циклоалкоксигруппу, C₃-C₆-гетероциклоалкоксигруппу, незамещенную или замещенную C1-C3алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, незамещенную или замещенную С₁-С₃-алкокси(С₁C₃)алкоксигруппу, предпочтительно метоксиэтоксигруппу, C₃-C₆-циклоалкил(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно циклопропилметоксигруппу, незамещенный или замещенный фенил, незамещенную или замещенную фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно бензилоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилоксигруппу, тиенил, пиридил, оксазол, тиазол и изоксазол, и где каждый необязательный заместитель, содержащийся в R6, предпочтительно выбран из фтора, хлора, метила, метоксигруппы и цианогруппы, при условии, что если R6 в соединениях формулы III обозначает водород, то R5 отличается от водорода и предпочтительно обозначает йод, или (i) R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образует незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель, если присутствует, выбран из галогена, метила или метоксигруппы, где каждый метил или метоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из фтора и метоксигруппы, или (ii) R6 вместе с R5 и с атомами углерода, к которым R6 и R5 присоединены, образует 1,3-диоксолан, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила,R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 -alkyl, preferably methyl, ethyl, isopropyl or trifluoromethyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2- alkylcarbonyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2- alkoxycarbonyl, ( _C1 - _C3 )alkylsulfinyl, preferably methylsulfinyl, _C1 - _C3- alkylsulfonyl, preferably methylsulfonyl, _C3 - _C6 -cycloalkyl, preferably cyclopropyl, C3-C6-cycloalkyl( _C1 - _C3 )alkyl, preferably cyclopropylmethyl, _C3 - _C6- heterocycloalkyl, C3-C6-cycloalkoxy, _C3 - _C6 -heterocycloalkoxy, unsubstituted or substituted C1-C3 alkoxy, preferably methoxy, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkoxy( _C1C3 ) alkoxy, preferably methoxyethoxy, _C3 _- _C6 cycloalkyl( _C1 - _C3 ) alkoxy, preferably cyclopropylmethoxy, unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted phenyl( _C1 - _C3 ) alkoxy, preferably benzyloxy, unsubstituted or substituted phenyloxy, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole and isoxazole, and wherein each optional substituent contained in R6 is preferably selected from fluorine, chlorine, methyl, methoxy and cyano, provided that if R6 in the compounds of the formula III is hydrogen, then R5 is different from hydrogen and is preferably iodine, or (i) R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached forms unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl or unsubstituted or substituted cyclohexyl, wherein each substituent, if present, is selected from halogen, methyl or methoxy, wherein each methyl or methoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from fluoro and methoxy, or (ii) R6 together with R5 and with the carbon atoms to which R6 and R5 are attached forms 1,3-dioxolane, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluoro and methyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C₁C₃-алкилоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно трифторметоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкилкарбонил, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкоксикарбонил, метилсульфинил и метилсульфонил, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, _C1 _- _C3 _- alkyl, C1C3-alkyloxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably trifluoromethoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkylcarbonyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2- alkoxycarbonyl, methylsulfinyl and methylsulfonyl, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(С₁C₃)алкил, предпочтительно трифторметил,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy group, _C1 - _C3- alkyl, preferably methyl, and fluoro ₍ _C1C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl,

R9 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, C1-C3алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(С1-С₃)алкоксигруппу, С1-С₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(С1-С₃)алкил, предпочтительно трифторметил, и предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром,R9 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, C1-C3 alkyloxy, preferably methoxy, fluoro(C1- _C3 )alkoxy, C1- _C3 alkyl, preferably methyl, and fluoro(C1- _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, and preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С₃-алкил, галоген(С₁С₃)алкил, предпочтительно фтор(С1-С₃)алкил, особенно предпочтительно трифторметил, С₂-С₃-алкинил, С1-С₃-алкилоксигруппу, галоген(С1-С₃)алкилоксигруппу, предпочтительно фтор(С1-С₂)алкоксигруппу, цианогруппу, цианометил, незамещенный или фторированный С1-С₃-алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, незамещенный или фторированный С1-С₃-алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-C3 _- alkyl, halo( _C1 - _C3 )alkyl, preferably fluoro(C1- _C3 )alkyl, particularly preferably trifluoromethyl, _C2 - _C3- alkynyl, C1- _C3 -alkyloxy, halo(C1- _C3 )alkyloxy, preferably fluoro(C1- _C2 )alkoxy, cyano, cyanomethyl, unsubstituted or fluorinated C1- _C3 -alkylcarbonyl, preferably acetyl, unsubstituted or fluorinated C1- _C3 -alkoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl, azido, pentafluorosulfanyl and nitro,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С₃-алкил, предпочтительно метил, фтор(С1-С₃)алкил, предпочтительно трифторметил, С1-С₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(С1-С₃)алкоксигруппу, предпочтительно фтор(С1-С₂)алкоксигруппу, незамещенный или фторированный С1-С₃-алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, незамещенный или фторированный С1-С₃-алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил и цианогруппу, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-C3 _- alkyl, preferably methyl, fluoro(C1- _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, C1- _C3 -alkyloxy, preferably methoxy, fluoro(C1- _C3 )alkoxy, preferably fluoro(C1- _C2 )alkoxy, unsubstituted or fluorinated C1- _C3 -alkylcarbonyl, preferably acetyl, unsubstituted or fluorinated C1- _C3 -alkoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl and cyano, and more preferably is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,

R12 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(С1-С₃)алкоксигруппу, предпочтительно фтор(С1-С₂)алкоксигруппу, С1-С₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(С1-С₃)алкил, предпочтительно трифторметил, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром, где в предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из R8, R9, R10 и R11 отличается от водорода и более предпочтительно, если по меньшей мере один из R8, R9, R10 и R11 также отличается от незамещенного алкила, и к его фармацевтически приемлемым солям.R12 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-C3 _- alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro(C1- _C3 )alkoxy group, preferably fluoro(C1- _C2 )alkoxy group, C1-C3 _- alkyl, preferably methyl, and fluoro(C1- _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, and more preferably is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, where in a preferred embodiment at least one of R8, R9, R10 and R11 is different from hydrogen and more preferably if at least one of R8, R9, R10 and R11 is also different from unsubstituted alkyl, and to pharmaceutically acceptable salts thereof.

- 16 039985- 16 039985

R4 обозначает водород или фтор, более предпочтительно водород,R4 represents hydrogen or fluorine, more preferably hydrogen,

R5 выбран из водорода, фтора, брома, хлора, йода и метила,R5 is selected from hydrogen, fluorine, bromine, chlorine, iodine and methyl,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, пропил, предпочтительно изопропил, ацетил, цианогруппу, нитрогруппу, азидогруппу, метилсульфонил, метилсульфинил, фтор(C₁-C₂)алкил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор(C₁-C₂)алкоксигруnпу, C1-C2алкоксиметоксигруппу, фторированную (C₁-C₂)алкоксиметоксигруnпу, фторированный (C1C₂)алкоксиметил, фенил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, бензилсульфинил, пирид-3-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, циклопропил, циклопропилоксигруппу, циклопропилметил и циклопропилметоксигруппу, где каждый фенил, тиенил, пиридил и циклопропил необязательно могут содержать один или большее количество метоксигрупп, атомов фтора и/или хлора, и где R6 предпочтительно не обозначает водород, илиR6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, propyl, preferably isopropyl, acetyl, cyano, nitro, azido, methylsulfonyl, methylsulfinyl, fluoro( _C1 - _C2 )alkyl, methoxy, ethoxy, fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy, C1-C2alkoxymethoxy, fluorinated (C1 _- _C2 )alkoxymethoxy, fluorinated ( _C1C2 )alkoxymethyl, phenyl, phenoxy, benzyloxy, benzylsulfinyl, pyrid-3-yl, thien-2-yl, thien-3-yl, cyclopropyl, cyclopropyloxy, cyclopropylmethyl and a cyclopropylmethoxy group, where each phenyl, thienyl, pyridyl and cyclopropyl may optionally contain one or more methoxy groups, fluorine and/or chlorine atoms, and where R6 is preferably not hydrogen, or

R6 в соединениях формулы II вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, может образовать кольцо, выбранное из группы, включающей незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил и незамещенный или замещенный циклогексил, и незамещенный или замещенный циклопентил, где любой заместитель такого фенила, пиридила и циклопентила выбран из фтора, хлора, гидроксигруппы, фторированной или незамещенной метоксигруппы и фторированного или незамещенного метила, где кольцо предпочтительно выбрано из незамещенного фенила, пиридила или циклопентила,R6 in the compounds of formula II, together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached, can form a ring selected from the group consisting of unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl and unsubstituted or substituted cyclohexyl, and unsubstituted or substituted cyclopentyl, wherein any substituent of such phenyl, pyridyl and cyclopentyl is selected from fluorine, chlorine, hydroxy group, fluorinated or unsubstituted methoxy group and fluorinated or unsubstituted methyl, wherein the ring is preferably selected from unsubstituted phenyl, pyridyl or cyclopentyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, метоксигруппу, метилсульфонил, метилсульфинил, фторметил, фторэтил, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, и необязательно метилированный изоксазол, которым предпочтительно является 3,5-диметил-1,2-оксазол,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy, methylsulfonyl, methylsulfinyl, fluoromethyl, fluoroethyl, fluoromethoxy, fluoroethoxy, and optionally methylated isoxazole, which is preferably 3,5-dimethyl-1,2-oxazole,

X3 обозначает N или C(R12), и предпочтительно обозначает C(R12),X3 is N or C(R12), and preferably is C(R12),

R8 выбран из группы, включающей водород, метоксигруппу, фторметоксигруппу, цианогруппу, хлор и фтор, и предпочтительно обозначает фтор, метоксигруппу или фторметоксигруппу,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, methoxy group, fluoromethoxy group, cyano group, chlorine and fluorine, and preferably represents fluorine, methoxy group or fluoromethoxy group,

R9 выбран из водорода, метоксигруппы и фтора,R9 is selected from hydrogen, methoxy group and fluorine,

R10 выбран из группы, включающей водород, этенил, пропенил, этинил, пропаргил, цианогруппу, цианометил, ацетил, фтор, хлор, бром, йод, азидогруппу, нитрогруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил и трифторметил, гидрокси(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно гидроксиэтоксигруппу, циано(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно цианометоксигруппу, циклопропил(C₁-C₂)алкил, циклопропил(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно циклопропилметоксигруппу, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкоксигруппу, предпочтительно дифторэтоксигруппу и трифторэтоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)алкил, предпочтительно метоксипропил и этоксиэтил, незамещенную или фторированную C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно метоксиэтоксигруппу и фторметоксиэтоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₂-C₃)алкенил, предпочтительно метоксипропенил, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₂-C₃)алкинил и пентафторсульфанил, C₁-C₂-алкоксициклопропил и C₁-C₂-алкоксикарбонилциклопропил,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, ethenyl, propenyl, ethynyl, propargyl, cyano, cyanomethyl, acetyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, azido, nitro, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3- alkyl, preferably methyl and trifluoromethyl, hydroxy( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably hydroxyethoxy, cyano( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably cyanomethoxy, cyclopropyl( _C1 - _C2 )alkyl, cyclopropyl( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably cyclopropylmethoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy, preferably difluoroethoxy and trifluoroethoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 -C ₂ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, preferably methoxypropyl and ethoxyethyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, preferably methoxyethoxy group and fluoromethoxyethoxy group, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₂ -C ₃ )alkenyl, preferably methoxypropenyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₂ -C ₃ )alkynyl and pentafluorosulfanyl, C ₁ -C ₂ -alkoxycyclopropyl and C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonylcyclopropyl,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, цианогруппу, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy,

R12 обозначает водород или фтор, и где по меньшей мере один, предпочтительно по меньшей мере два, из R8, R10 и R11 отличаются от водорода, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 is hydrogen or fluorine, and where at least one, preferably at least two, of R8, R10 and R11 are different from hydrogen, and to pharmaceutically acceptable salts thereof.

Один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы II, III или IV, в которыхOne preferred embodiment of the present invention relates to compounds of formula II, III or IV, wherein

R5 обозначает водород, йод или метил,R5 represents hydrogen, iodine or methyl,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, изопропил, ацетил, трифторметил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, (C₁-C₂)алкоксиметоксигруnпу, цианометилсульфонил, фенил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2тиенил, 3-тиенил, циклопропил, циклопропилоксигруппу и циклопропилметоксигруппу, илиR6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, isopropyl, acetyl, trifluoromethyl, methoxy group, ethoxy group, fluoro(C ₁ -C ₂ )alkoxy group, (C ₁ -C ₂ )alkoxymethoxy group, cyanomethylsulfonyl, phenyl, phenoxy group, benzyloxy group, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl, 3-thienyl, cyclopropyl, cyclopropyloxy group and cyclopropylmethoxy group, or

R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил и незамещенный или замещенный циклопентил, где любой заместитель выбран из фтора, метоксигруппы и метила, где кольцо предпочтительно выбрано из незамещенного фенила, пиридила или циклопентила, и где, если R6 в формуле II обозначает водород, то R5 обозначает йод,R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form a ring selected from the group consisting of unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl and unsubstituted or substituted cyclopentyl, wherein any substituent is selected from fluoro, methoxy and methyl, wherein the ring is preferably selected from unsubstituted phenyl, pyridyl or cyclopentyl, and wherein if R6 in formula II is hydrogen, then R5 is iodine,

R7 выбран из группы, включающей водород, метил, метоксигруппу, трифторметил, фтор, хлор и бром,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, fluorine, chlorine and bromine,

X3 обозначает N или C(R12) и предпочтительно обозначает C(R12),X3 is N or C(R12) and preferably is C(R12),

R8 выбран из группы, включающей водород, метоксигруппу, цианогруппу, хлор и фтор,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, methoxy group, cyano group, chlorine and fluorine,

- 17 039985- 17 039985

R9 выбран из водорода и фтора,R9 is selected from hydrogen and fluorine,

R10 выбран из группы, включающей водород, этинил, цианогруппу, цианометил, ацетил, фтор, хлор, бром, йод, азидогруппу, нитрогруппу, трифторметил, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу и пентафторсульфанил,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, ethynyl, cyano, cyanomethyl, acetyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, azido, nitro, trifluoromethyl, difluoroethoxy, trifluoroethoxy and pentafluorosulfanyl,

R12 обозначает водород или фтор, и где по меньшей мере один из R8, R9, R10 и R11 отличается от водорода, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 is hydrogen or fluorine, and where at least one of R8, R9, R10 and R11 is different from hydrogen, and to pharmaceutically acceptable salts thereof.

Один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы II, III, IV или V, особенно предпочтительно формулы II или III, в которомOne preferred embodiment of the present invention relates to a compound of formula II, III, IV or V, particularly preferably of formula II or III, wherein

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R5 выбран из водорода, фтора, хлора и брома и предпочтительно обозначает водород,R5 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine and is preferably hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, этил, пропил, предпочтительно изопропил, метилсульфинил, метилсульфонил, циклопропил, циклопропилоксигруппу, бензилоксигруппу, тиенил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу и фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, propyl, preferably isopropyl, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, cyclopropyloxy, benzyloxy, thienyl, methoxy, ethoxy, fluoro(C ₁ -C ₃ )alkoxy and fluoro(C ₁ -C ₃ )alkyl, preferably trifluoromethyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, метоксигруппу, фтор, хлор, бром, цианогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, C₁-C₃-алкоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, C₁-C₃-алкил и фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, илиR7 is selected from the group consisting of hydrogen, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methylsulfinyl, methylsulfonyl, _C1 - _C3 -alkoxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, C1 _- _C3- alkyl and fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, or

R6 и R7 в соединениях формулы II вместе с образующими кольцо атомами C, к которым они присоединены, могут образовать кольцо, выбранное из фенила, циклопентила и пиридила, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими остатками, выбранными из фтора, хлора, гидроксигруппы, фторированной или незамещенной метоксигруппы и фторированного или незамещенного метила, где фенильное, циклопентильное и циклогексильное кольца предпочтительно являются незамещенными, и где пиридильное кольцо предпочтительно является незамещенным или замещенным в положении 8,R6 and R7 in the compounds of formula II, together with the ring-forming C atoms to which they are attached, may form a ring selected from phenyl, cyclopentyl and pyridyl, each of which may be unsubstituted or substituted by one or more residues selected from fluorine, chlorine, hydroxy, fluorinated or unsubstituted methoxy and fluorinated or unsubstituted methyl, wherein the phenyl, cyclopentyl and cyclohexyl rings are preferably unsubstituted, and wherein the pyridyl ring is preferably unsubstituted or substituted at position 8,

X3 обозначает -C(R12)- или N,X3 represents -C(R12)- or N,

R8 обозначает водород, фтор, метоксигруппу или фторметоксигруппу и предпочтительно обозначает фтор или метоксигруппу,R8 represents hydrogen, fluorine, methoxy or fluoromethoxy, and preferably represents fluorine or methoxy,

R9 обозначает водород,R9 stands for hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей галоген, азидогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C₂-C₃-алкенил, C₂-C₃-алкинил, C₁-C₃-алкоксигруппу, C₃-C₅-циклоалкил, предпочтительно циклопропил, C₃-C₅-циклоалкилоксигруппу и пентафторсульфанил, где каждый алкил, алкенил, алкинил и алкоксигруппа могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, предпочтительно фтор, цианогруппу, циклопропил, C1-C₃алкоксигруппу и фтор-C₁-C₃-алкоксигруппу, и где любой циклоалкильный фрагмент может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей фтор, цианогруппу, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкоксигруппу и незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил,R10 is selected from the group consisting of halogen, azido, nitro, cyano, _C1 - _C3 -alkyl, _C2 - _C3- alkenyl, _C2 - _C3 -alkynyl, _C1 - _C3 -alkoxy, _C3 - _C5 -cycloalkyl, preferably cyclopropyl, _C3 - _C5 -cycloalkyloxy and pentafluorosulfanyl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy group may be unsubstituted or substituted by one or more residues selected from the group consisting of halogen, preferably fluorine, cyano, cyclopropyl, C1- _C3- alkoxy and fluoro- _C1 - _C3 -alkoxy, and wherein any cycloalkyl moiety may be unsubstituted or substituted by one or more residues selected from the group, comprising fluorine, cyano, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxy and unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxycarbonyl,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, цианогруппу, метоксигруппу, фторметоксигруппу и фторметил, иR11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methoxy, fluoromethoxy and fluoromethyl, and

R12 выбран из водорода и фтора, где предпочтительно, если по меньшей мере один из R8 и R11 отличается от водорода, и где предпочтительно, если по меньшей мере один из R8 и R11 выбран из фтора, хлора и метоксигруппы, и к его фармацевтически приемлемым солям.R12 is selected from hydrogen and fluorine, where it is preferred if at least one of R8 and R11 is different from hydrogen, and where it is preferred if at least one of R8 and R11 is selected from fluorine, chlorine and methoxy group, and to its pharmaceutically acceptable salts.

Один вариант осуществления относится к соединениям формулы II, III, IV и V, предпочтительно формулы II и III, в которыхOne embodiment relates to compounds of formula II, III, IV and V, preferably formula II and III, in which

R6 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, метилсульфонил, метилсульфинил, метоксигруппу, моно-, ди- и трифторметил, моно-, ди- и трифторэтил, моно-, ди- и трифторметоксигруппу, моно-, ди- и трифторэтоксигруппу, цианогруппу, азидогруппу, фтор, бром и хлор, и предпочтительно выбран из группы, включающей хлор и бром,R6 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, methylsulfonyl, methylsulfinyl, methoxy group, mono-, di- and trifluoromethyl, mono-, di- and trifluoroethyl, mono-, di- and trifluoromethoxy group, mono-, di- and trifluoroethoxy group, cyano group, azido group, fluorine, bromine and chlorine, and is preferably selected from the group consisting of chlorine and bromine,

R7, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, метил, фторметил, метилсульфинил и метилсульфонил,R7, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, methyl, fluoromethyl, methylsulfinyl and methylsulfonyl,

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R8 выбран из водорода, фтора, хлора и метоксигруппы или вместе с R9 образуют кольцо, как здесь описано,R8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and methoxy group or together with R9 form a ring as described herein,

R9 вместе с R8 или R10 и с фенильным кольцом, к которому R8 и R9 или R9 и R10 присоединены, образуют 2,1,3-бензотиадиазол или 1,3-бензодиоксол, который необязательно замещен двумя атомами фтора,R9 together with R8 or R10 and with the phenyl ring to which R8 and R9 or R9 and R10 are attached form 2,1,3-benzothiadiazole or 1,3-benzodioxole, which is optionally substituted with two fluorine atoms,

R10 выбран из водорода и фтора, или R10 вместе с R9 образуют кольцо, как здесь описано,R10 is selected from hydrogen and fluorine, or R10 together with R9 form a ring as described herein,

- 18 039985- 18 039985

R4, R5 оба обозначают водород,R4, R5 both represent hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метоксигруппу, фторметоксигруппу и фторметил,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methoxy group, fluoromethoxy group and fluoromethyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, метоксигруппу, фтор, хлор, бром, фторметил, предпочтительно трифторметил, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, метилсульфинил и метилсульфонил,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, methoxy group, fluorine, chlorine, bromine, fluoromethyl, preferably trifluoromethyl, fluoromethoxy group, fluoroethoxy group, methylsulfinyl and methylsulfonyl,

X3 обозначает N или CR12,X3 stands for N or CR12,

R8 обозначает фтор или метоксигруппу,R8 represents fluorine or methoxy group,

R9 обозначает водород,R9 stands for hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, этил и фторметил, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкоксигруnпу, предпочтительно фторметоксигруппу и фторэтоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)алкил, предпочтительно метоксипропил, фторированный метоксипропил, этоксиэтил и фторированный метоксиметил, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₂-C₃)алкенил, включая метоксипропенил и этоксиэтенил, незамещенную или фторированную C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)алкоксигруnпу, предпочтительно метоксиэтоксигруппу, пентафторсульфанил и циклопропил, который содержит заместитель, выбранный из группы, включающей C₁-C₂-алкоксигруппу, фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, C₁-C₂-алкоксикарбонил и фтор(C₁-C₂)алкоксикарбонил,R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkyl, preferably methyl, ethyl and fluoromethyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3- alkoxy group, preferably fluoromethoxy group and fluoroethoxy group, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkyl, preferably methoxypropyl, fluorinated methoxypropyl, ethoxyethyl and fluorinated methoxymethyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2- alkoxy( _C2 - _C3 )alkenyl, including methoxypropenyl and ethoxyethenyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkoxy group, preferably methoxyethoxy group, pentafluorosulfanyl and cyclopropyl, which contains a substituent selected from the group consisting of C ₁ -C ₂ -alkoxy group, fluoro(C ₁ -C ₂ )alkoxy group, C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonyl and fluoro(C ₁ -C ₂ )alkoxycarbonyl,

R11 выбран из водорода, метоксигруппы, фторметоксигруппы, фторметила и фтора,R11 is selected from hydrogen, methoxy group, fluoromethoxy group, fluoromethyl and fluorine,

R12, если присутствует, обозначает водород или фтор, и к его фармацевтически приемлемым солям.R12, if present, represents hydrogen or fluorine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы II, III или IV, особенно предпочтительно формулы II или III, в которомOne preferred embodiment of the present invention relates to a compound of formula II, III or IV, particularly preferably of formula II or III, wherein

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, изопропил, бензилоксигруппу и трифторметил,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, isopropyl, benzyloxy and trifluoromethyl,

R7 обозначает водород, метоксигруппу, фтор или бром, предпочтительно водород, илиR7 is hydrogen, methoxy, fluorine or bromine, preferably hydrogen, or

R6 и R7 вместе с образующими кольцо атомами C, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из фенила, циклопентила и пиридила,R6 and R7 together with the ring-forming C atoms to which they are attached form a ring selected from phenyl, cyclopentyl and pyridyl,

X3 обозначает -C(R12)-,X3 stands for -C(R12)-,

R8 обозначает фтор, водород или метоксигруппу,R8 represents fluorine, hydrogen or methoxy group,

R9 обозначает водород,R9 stands for hydrogen,

R10 обозначает этинил, трифторметил, дифторэтоксигруппу, цианогруппу, хлор, бром или йод,R10 represents ethynyl, trifluoromethyl, difluoroethoxy, cyano, chlorine, bromine or iodine,

R11 выбран из водорода и фтора, иR11 is selected from hydrogen and fluorine, and

R12 выбран из водорода и фтора, и к его фармацевтически приемлемым солям.R12 is selected from hydrogen and fluorine, and its pharmaceutically acceptable salts.

Один вариант осуществления относится к соединениям формулы II, III и IV, предпочтительно формулы II и III, в которыхOne embodiment relates to compounds of formula II, III and IV, preferably of formula II and III, in which

R7 обозначает водород, метоксигруппу, фтор или трифторметил,R7 represents hydrogen, methoxy, fluorine or trifluoromethyl,

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R8 выбран из водорода, фтора и метоксигруппы, или вместе с R9 образуют кольцо, как здесь описано,R8 is selected from hydrogen, fluorine and methoxy, or together with R9 form a ring as described herein,

R4, R5 обозначают водород,R4, R5 denote hydrogen,

R6 обозначает бром, хлор или трифторметил,R6 represents bromine, chlorine or trifluoromethyl,

- 19 039985- 19 039985

R9 обозначает водород,R9 stands for hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, трифторметил, дифторэтоксигруппу и пентафторсульфанил,R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, cyanomethyl, trifluoromethyl, difluoroethoxy and pentafluorosulfanyl,

R11 выбран из водорода, метоксигруппы и фтора, и к его фармацевтически приемлемым солям.R11 is selected from hydrogen, methoxy group and fluorine, and its pharmaceutically acceptable salts.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы II, III, IV или V, предпочтительно формулы II или III, в которыхIn one embodiment, the present invention relates to compounds of formula II, III, IV or V, preferably formula II or III, in which

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R5 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил и трифторметил, предпочтительно обозначает водород, или R5 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl and trifluoromethyl, preferably is hydrogen, or R5 together with R6 form a ring as described herein,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, этил, изопропил или трифторметил, C₁-C₂-алкилкарбонил, C₁-C₂-алкоксикарбонил, (C₁-C₃)алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил, (C₁-C₃)алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил, незамещенный или замещенный бензилсульфонил, незамещенный или замещенный бензилсульфинил, C₃-C₆-циклоалкил, предпочтительно циклопропил, C₃-C₆-циклоалкил(C₁-C₃)алкил, предпочтительно циклопропилметил, C3-C6гетероциклоалкил, C₃-C₆-циклоалкоксигруппу, C₃-C₆-гетероциклоалкоксигруппу, незамещенную или замещенную C₁-C₃-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, моно-, ди- и трифторэтоксигруппу, незамещенную или замещенную C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно метоксиэтоксигруппу, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил(С₁C₃)алкоксигруппу, предпочтительно циклопропилметоксигруппу, незамещенный или замещенный фенил, незамещенную или замещенную фенил(C₁-C₃)αлкоксигруппу, предпочтительно бензилоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилоксигруппу, тиенил, пиридил, оксазол, тиазол и изоксазол, и где каждый необязательный заместитель, содержащийся в R6, предпочтительно выбран из группы, включающей фтор, хлор, незамещенный или фторированный метил, незамещенную или фторированную метоксигруппу, гидроксигруппу и цианогруппу, при условии, что если R6 в соединениях формулы III обозначает водород, то R5 предпочтительно обозначает йод, или (i) R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель, если присутствует, выбран из галогена, гидроксигруппы, метила или метоксигруппы, где каждый метил или метоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно фтора, и метоксигруппы, или (ii) R6 вместе с R5 и с атомами углерода, к которым R6 и R5 присоединены, образуют 1,3диоксолан, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила,R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, unsubstituted or substituted C ₁ -C ₃ -alkyl, preferably methyl, ethyl, isopropyl or trifluoromethyl, C ₁ -C ₂ -alkylcarbonyl, C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonyl, (C ₁ -C ₃ )alkylsulfinyl, preferably methylsulfinyl, (C ₁ -C ₃ )alkylsulfonyl, preferably methylsulfonyl, unsubstituted or substituted benzylsulfonyl, unsubstituted or substituted benzylsulfinyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, preferably cyclopropyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, preferably cyclopropylmethyl, C 3 -C 6 heterocycloalkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkoxy group, C ₃ -C ₆ -heterocycloalkoxy group, unsubstituted or substituted C ₁ -C ₃ -alkoxy group, preferably methoxy group, mono-, di- and trifluoroethoxy group, unsubstituted or substituted C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, preferably methoxyethoxy group, unsubstituted or substituted C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, (C ₃ -C ₆ )cycloalkyl(C ₁ C ₃ )alkoxy group, preferably cyclopropylmethoxy group, unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted phenyl(C ₁ -C ₃ )αalkoxy group, preferably benzyloxy group, unsubstituted or substituted phenyloxy group, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole and isoxazole, and wherein each optional substituent contained in R6 is preferably selected from the group consisting of fluorine, chlorine, unsubstituted or fluorinated methyl, unsubstituted or fluorinated methoxy, hydroxy and cyano, with the proviso that when R6 in the compounds of formula III is hydrogen, then R5 is preferably iodine, or (i) R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl or unsubstituted or substituted cyclohexyl, wherein each substituent, if present, is selected from halogen, hydroxy, methyl or methoxy, wherein each methyl or methoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen, preferably fluorine, and methoxy, or (ii) R6 together with R5 and with the carbon atoms to which R6 and R5 are attached form 1,3-dioxolane, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C₁C₃-алкилоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно фторметоксигруппу или фторэтоксигруппу, C₁-C₂-алкилкарбонил, C₁-C₂алкоксикарбонил, метилсульфинил и метилсульфонил, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, _C1 _- _C3 _- alkyl, C1C3-alkyloxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably fluoromethoxy or fluoroethoxy, _C1 - _C2 -alkylcarbonyl, _C1 - _C2- alkoxycarbonyl, methylsulfinyl and methylsulfonyl, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R9 вместе с R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, 2,1,3бензоксадиазол, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол, 1,3-бензотиазол, 2,3-дигидро-1-бензотиофен, который замещен одной или двумя оксогруппами (предпочтительно замещен двумя оксогруппами с образованием 1,1-диоксо-2,3-дигидро-1-бензотиофена), 3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил, который может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из оксогруппы, фтора и метила, предпочтительно по меньшей мере одной оксогруппой, предпочтительно с образованием 3-оксо1,3-дигидро-2-бензофурана или 1-метил-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофурана, и дигидроизоиндол, который может быть незамещенным или содержать один или более заместителей, выбранных из оксогруппы, фтора и метила, и которым предпочтительно является 3-оксо-2,3-дигидро-Ш-изоиндол, и 1,3бензодиоксол, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора, предпочтительно с образованием 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола,R9 together with R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazole, 2,1,3benzoxadiazole, 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole, 1,3-benzothiazole, 2,3-dihydro-1-benzothiophene which is substituted with one or two oxo groups (preferably substituted with two oxo groups to form 1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene), 3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl which may be unsubstituted or substituted with one or two groups selected from oxo group, fluorine and methyl, preferably at least one oxo group, preferably to form 3-oxo1,3-dihydro-2-benzofuran or 1-methyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran, and dihydroisoindole, which may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from oxo group, fluorine and methyl, and which is preferably 3-oxo-2,3-dihydro-III-isoindole, and 1,3-benzodioxole, which is optionally substituted with one or two fluorine atoms, preferably to form 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, С₁-С₃-алкил, предпочтительно метил, фтор(С₁-С₃)алкил, предпочтительно трифторметил, С₁-С₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(С₁-С₃)алкоксигруппу, предпочтительно фтор(С₁-С₂)алкоксигруппу, цианогруппу, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyl, preferably methyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, _C1 - _C3 -alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy group, preferably fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy group, cyano group, and more preferably is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,

- 20 039985- 20 039985

R12 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, С₁-С₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу,R12 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy group, preferably fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy group,

C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром, и к их фармацевтически приемлемым солям.C ₁ -C ₃ -alkyl, preferably methyl, and fluoro(C ₁ -C ₃ )alkyl, preferably trifluoromethyl, and more preferably hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, and their pharmaceutically acceptable salts.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы II, III или IV, предпочтительно формулы II или III, в которыхIn one embodiment, the present invention relates to compounds of formula II, III or IV, preferably formula II or III, in which

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R5 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил и трифторметил, предпочтительно водород или йод, или R5 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl and trifluoromethyl, preferably hydrogen or iodine, or R5 together with R6 form a ring as described herein,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, этил, изопропил или трифторметил, C₁-C₂-алкилкарбонил, C₁-C₂-алкоксикарбонил, (C₁-C₃)алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил, (C₁-C₃)алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил, C₃-C₆-циклоалкил, предпочтительно циклопропил, C₃-C₆-циклоалкил(C₁-C₃)алкил, предпочтительно циклопропилметил, C3-C6гетероциклоалкил, C₃-C₆-циклоалкоксигруппу, C₃-C₆-гетероциклоалкоксигруппу, незамещенную или замещенную C₁-C₃-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, незамещенную или замещенную C₁C₃-алкокси(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно метоксиэтоксигруппу, (С₃-С₆)циклоалкил(С₁C₃)алкоксигруппу, предпочтительно циклопропилметоксигруппу, незамещенный или замещенный фенил, незамещенную или замещенную фенил(C₁-C₃)αлкоксигруппу, предпочтительно бензилоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилоксигруппу, тиенил, пиридил, оксазол, тиазол и изоксазол, и где каждый необязательный заместитель, содержащийся в R6, предпочтительно выбран из фтора, хлора, метила, метоксигруппы и цианогруппы, при условии, что если R6 в соединениях формулы II обозначает водород, то R5 предпочтительно обозначает йод, или (i) R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образует незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель, если присутствует, выбран из галогена, метила или метоксигруппы, где каждый метил или метоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из фтора и метоксигруппы, или (ii) R6 вместе с R5 и с атомами углерода, к которым R6 и R5 присоединены, образует 1,3-диоксолан, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила,R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 -alkyl, preferably methyl, ethyl, isopropyl or trifluoromethyl, _C1 - _C2- alkylcarbonyl, _C1 - _C2 -alkoxycarbonyl, ( _C1 - _C3 )alkylsulfinyl, preferably methylsulfinyl, ( _C1 - _C3 )alkylsulfonyl, preferably methylsulfonyl, _C3 - _C6 -cycloalkyl, preferably cyclopropyl, _C3 - _C6- cycloalkyl( _C1 - _C3 )alkyl, preferably cyclopropylmethyl, C3-C6heterocycloalkyl, _C3 - _C6 -cycloalkoxy, _C3 - _C6 -heterocycloalkoxy, unsubstituted or substituted C1 _- _C3 -alkoxy, preferably methoxy, unsubstituted or substituted _C1C3 _- alkoxy( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably methoxyethoxy, ( _C3 - _C6 )cycloalkyl( _C1C3 )alkoxy, preferably cyclopropylmethoxy, unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted phenyl( _C1 _- _C3 )αalkoxy, preferably benzyloxy, unsubstituted or substituted phenyloxy, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole and isoxazole, and wherein each optional substituent contained in R6 is preferably selected from fluorine, chlorine, methyl, methoxy and cyano, with the proviso that if R6 in the compounds of formula II is hydrogen, then R5 is preferably iodine, or (i) R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached forms unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl, or unsubstituted or substituted cyclohexyl, wherein each substituent, if present, is selected from halogen, methyl, or methoxy, wherein each methyl or methoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from fluoro and methoxy, or (ii) R6 together with R5 and with the carbon atoms to which R6 and R5 are attached forms 1,3-dioxolane, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluoro and methyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C1C₃-алкилоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно трифторметоксигруппу, C₁-C₂-алкилкарбонил, C₁-C₂-алкоксикарбонил, метилсульфинил и метилсульфонил, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, _C1 - _C3 -alkyl, _C1C3 -alkyloxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably trifluoromethoxy, _C1 - _C2 -alkylcarbonyl, _C1 - _C2 -alkoxycarbonyl, methylsulfinyl and methylsulfonyl, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(С₁C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, или R9 вместе с R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, 2,1,3бензооксадиазол, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол, 1,3-бензотиазол, 2,3-дигидро-1-бензотиофен, который замещен одной или двумя оксогруппами (предпочтительно замещен двумя оксогруппами с образованием 1,1-диоксо-2,3-дигидро-1-бензотиофена), 3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил и 1,3бензодиоксол, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3 -alkyloxy, preferably methoxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, C1 _- _C3- alkyl, preferably methyl, and fluoro( _C1C3 ₎ alkyl, preferably trifluoromethyl, or R9 together with R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazole, 2,1,3-benzooxadiazole, 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole, 1,3-benzothiazole, 2,3-dihydro-1-benzothiophene, which is substituted with one or two oxo groups (preferably substituted with two oxo groups to form 1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene), 3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl and 1,3-benzodioxole, which is optionally substituted with one or two fluorine atoms,

R12 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, С₁-С₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(С₁-С₃)алкоксигруппу, предпочтительно фтор(С₁-С₂)алкоксигруппу, С₁-С₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(С₁-С₃)алкил, предпочтительно трифторметил, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy group, preferably fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy group, _C1 - _C3 -alkyl, preferably methyl, and fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, and more preferably denotes hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы II, III или формулы IV, особенно предпочтительно формулы II или III, в которомOne preferred embodiment of the present invention relates to a compound of formula II, III or formula IV, particularly preferably of formula II or III, wherein

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метоксигруппу, трифторметил, метилсульфо- 21 039985 нил и цианогруппу, или R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклогексил и незамещенный или замещенный циклопентил, где любой заместитель выбран из фтора, метоксигруппы и метила, и где кольцо предпочтительно выбрано из незамещенного фенила, пиридила, циклогексила или циклопентила,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methoxy, trifluoromethyl, methylsulfonyl and cyano, or R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form a ring selected from the group consisting of unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclohexyl and unsubstituted or substituted cyclopentyl, wherein any substituent is selected from fluorine, methoxy and methyl, and wherein the ring is preferably selected from unsubstituted phenyl, pyridyl, cyclohexyl or cyclopentyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, метил, фторметил, предпочтительно трифторметил, метоксигруппу, фтор, хлор и бром, предпочтительно из группы, включающей водород, фтор и трифторметил, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, fluoromethyl, preferably trifluoromethyl, methoxy, fluorine, chlorine and bromine, preferably from the group consisting of hydrogen, fluorine and trifluoromethyl, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R8 обозначает водород или фтор,R8 represents hydrogen or fluorine,

R9 вместе с R10 и с атомами С, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол, 3-оксо-2,3-дигидро-Ш-изоиндол, 3оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран, 1-метил-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран и 2,2-дифторзамещенный 1,3бензодиоксол, предпочтительным является 2,1,3-бензотиадиазол,R9 together with R10 and with the C atoms to which they are attached form a ring selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 3-oxo-2,3-dihydro-III-isoindole, 3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran, 1-methyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran and 2,2-difluoro-substituted 1,3-benzodioxole, preferred is 2,1,3-benzothiadiazole,

R11 обозначает водород или фтор, предпочтительно водород, иR11 represents hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, and

R12 обозначает водород или фтор, и к его фармацевтически приемлемым солям.R12 denotes hydrogen or fluorine, and its pharmaceutically acceptable salts.

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R6 обозначает фтор, хлор, бром, трифторметил, метилсульфонил или цианогруппу, или R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, и незамещенный или замещенный циклопентил, где любой заместитель выбран из фтора, метоксигруппы и метила, и где кольцо предпочтительно выбрано из незамещенного фенила, пиридила или циклопентила,R6 is fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, methylsulfonyl or cyano, or R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form a ring selected from the group consisting of unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, and unsubstituted or substituted cyclopentyl, wherein any substituent is selected from fluorine, methoxy and methyl, and wherein the ring is preferably selected from unsubstituted phenyl, pyridyl or cyclopentyl,

R7 выбран из водорода, метила, трифторметила, метоксигруппы, фтора, хлора и брома, предпочтительно из водорода и брома, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7 is selected from hydrogen, methyl, trifluoromethyl, methoxy, fluorine, chlorine and bromine, preferably from hydrogen and bromine, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R9 вместе с R10 и с атомами C, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензооксадиазол и 2,2-дифторзамещенный 1,3бензодиоксол, предпочтительным является 2,1,3-бензотиадиазол,R9 together with R10 and with the C atoms to which they are attached form a ring selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzooxadiazole and 2,2-difluoro-substituted 1,3-benzodioxole, with 2,1,3-benzothiadiazole being preferred,

R11 обозначает водород или фтор, иR11 represents hydrogen or fluorine, and

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R5 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил и фторметил, предпочтительно обозначает водород, или R5 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl and fluoromethyl, preferably is hydrogen, or R5 together with R6 form a ring as described herein,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, этил, пропил, моно-, ди- и трифторметил, незамещенный или замещенный C₁-C₂-алкилкарбонил, незамещенный или замещенный C1-C2алкоксикарбонил, (C₁-C₃)алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил, (C₁-C₃)алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил, C₃-C₆-циклоалкил, предпочтительно циклопропил, C3-C6циклоалкил(C₁-C₃)алкил, предпочтительно циклопропилметил, C₃-C₆-гетероциклоалкил, C3-C6циклоалкоксигруппу, C₃-C₆-гетероциклоалкоксигруппу, незамещенную или замещенную Ci-C₃алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, моно-, ди-и трифторметоксигруппу, моно-, ди- и трифторэтоксигруппу, незамещенную или замещенную C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно метоксиэтоксигруппу, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкил, (C₃C₆)циклоалкил(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно циклопропилметоксигруппу, незамещенный или замещенный фенил, незамещенную или замещенную фенил(C₁-C₃)алкоксигруnпу, предпочтительно бензилоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилоксигруппу, тиенил, пиридил, оксазол, тиазол и изоксазол, и где каждый необязательный заместитель, содержащийся в R6, предпочтительно выбран из фтора, хлора, метила, метоксигруппы и цианогруппы, при условии, что если R6 в соединениях формулы III обозначает водород, то R5 предпочтительно обозначает йод, или (i) R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образует незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель, если присутствует, выбран из галогена, гидроксигруппы, метила или ме- 22 039985 токсигруппы, где каждый метил или метоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из фтора и метоксигруппы, или (ii) R6 вместе с R5 и с атомами углерода, к которым R6 и R5 присоединены, образует 1,3-диоксолан, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила,R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 -alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl, mono-, di- and trifluoromethyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C2 -alkylcarbonyl, unsubstituted or substituted C1-C2alkoxycarbonyl, ( _C1 - _C3 )alkylsulfinyl, preferably methylsulfinyl, ( _C1 - _C3 )alkylsulfonyl, preferably methylsulfonyl, _C3 - _C6- cycloalkyl, preferably cyclopropyl, C3-C6cycloalkyl( _C1 - _C3 )alkyl, preferably cyclopropylmethyl, _C3 - _C6- heterocycloalkyl, C3-C6cycloalkoxy, _C3 - _C6 -heterocycloalkoxy group, unsubstituted or substituted C1- _C3 alkoxy group, preferably methoxy group, mono-, di- and trifluoromethoxy group, mono-, di- and trifluoroethoxy group, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkoxy( _C1 - _C3 ) alkoxy group, preferably methoxyethoxy group, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkoxy( _C1 - _C3 ) alkyl, ( _C3C6 ₎ cycloalkyl( _C1 - _C3 ) alkoxy group, preferably cyclopropylmethoxy group, unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted phenyl( _C1 - _C3 ) alkoxy group, preferably benzyloxy group, unsubstituted or substituted phenyloxy group, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole and isoxazole, and wherein each optional substituent contained in R6 is preferably selected from fluoro, chloro, methyl, methoxy and cyano, with the proviso that when R6 in the compounds of formula III is hydrogen, then R5 is preferably iodine, or (i) R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached forms unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl or unsubstituted or substituted cyclohexyl, wherein each substituent, if present, is selected from halogen, hydroxy, methyl or methoxy, wherein each methyl or methoxy may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from fluoro and methoxy, or (ii) R6 together with R5 and with the carbon atoms to which R6 and R5 are attached, forms 1,3-dioxolane, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl,

R7, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, фторЩг C₃)алкоксигруппу, предпочтительно фторметоксигруппу или фторэтоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкилкарбонил, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкоксикарбонил, метилсульфинил, пиридилметоксигруппу, изоксазол и метилсульфонил, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, _C1 - _C3- alkyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, fluoro( _C3 )alkoxy, preferably fluoromethoxy or fluoroethoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkylcarbonyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxycarbonyl, methylsulfinyl, pyridylmethoxy, isoxazole and methylsulfonyl, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R9 вместе с R8 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, 2,1,3бензоксадиазол, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол и 1,3-бензодиоксол, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора,R9 together with R8 and the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole and 1,3-benzodioxole, which is optionally substituted with one or two fluorine atoms,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, галоген(C₁C₃)алкил, предпочтительно фтор(C₁-C₂)алкил, галогенированный, предпочтительно фторированный, или незамещенный C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкил, C₂-C₃-алкинил, галогенированный, предпочтительно фторированный, или незамещенный C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкенил, метоксигруппу, этоксигруппу, галоген(C₁C₃)алкилоксигруппу, предпочтительно фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, галогенированную, предпочтительно фторированную, или незамещенную C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкоксигруппу, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, незамещенный или фторированный C₁-G₃-алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил, циклопропилметоксигруппу, (C₁-C₂)алкоксициклопропил, (C₁-C₂)алкоксикарбонилциклопропил, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, и где в одном варианте осуществления R10 обозначает водород, метоксигруппу или галоген,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyl, halo( _C1C3 )alkyl, preferably fluoro( _C1 - _C2 )alkyl, halogenated, preferably fluorinated, or unsubstituted C1- _C3 _- alkoxy( _C1 - _C3 )alkyl, _C2 - _C3- alkynyl, halogenated, preferably fluorinated, or unsubstituted _C1 _{-C3-alkoxy(C1-C3)alkenyl, methoxy group, ethoxy group, halo(C1C3)alkyloxy group, preferably fluoro(C1-C2} ₎ _alkoxy _group _, _halogenated _, _preferably fluorinated, or unsubstituted C1 _- _C3 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkoxy, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, preferably acetyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl, cyclopropylmethoxy, ( _C1 - _C2 )alkoxycyclopropyl, ( _C1 - _C2 )alkoxycarbonylcyclopropyl, azido, pentafluorosulfanyl and nitro, and wherein in one embodiment R10 is hydrogen, methoxy or halogen,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, Фтор(С₁-С₃) алкоксигруппу, предпочтительно фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил, и цианогруппу, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyl, preferably methyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, preferably methoxy, Fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, preferably acetyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl, and cyano, and more preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,

R12 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-G₃)алкоксигруппу, предпочтительно фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy group, preferably fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy group, _C1 - _C3- alkyl, preferably methyl, and fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, and more preferably denotes hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, незамещенный или замещенный C₁-G₃-алкил, предпочтительно метил, этил, изопропил или трифторметил, незамещенный или замещенный C₁-C₂-алкилкарбонил, незамещенный или замещенный Ci-C₂алкоксикарбонил, (C₁-C₃)алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил, (C₁-C₃)алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил, C₃-C₆-циклоалкил, предпочтительно циклопропил, C3-C6циклоалкил(C₁-C₃)алкил, предпочтительно циклопропилметил, C₃-C₆-гетероциклоалкил, C3-C6циклоалкоксигруппу, C₃-C₆-гетероциклоалкоксигруппу, незамещенную или замещенную C1-C3алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, незамещенную или замещенную C₁-C₃-алкокси(C₁C₃)алкоксигруппу, предпочтительно метоксиэтоксигруппу, (C₃-C₆)циклоалкил(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно циклопропилметоксигруппу, незамещенный или замещенный фенил, незамещенную или замещенную фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно бензилоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилоксигруппу, тиенил, пиридил, оксазол, тиазол и изоксазол, и где каждый необязательный заместитель, содержащийся в R6, предпочтительно выбран из фтора, хлора, метила, метоксигруппы и цианогруппы, при условии, что если R6 в соединении формулы II обозначает водород, то R5 предпочтительно обозначает йод, или (iii) R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель, если присутствует, выбран из галогена, метила или метоксигруппы, гдеR6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 -alkyl, preferably methyl, ethyl, isopropyl or trifluoromethyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C2- alkylcarbonyl, unsubstituted or substituted Ci- _C2- alkoxycarbonyl, ( _C1 - _C3 )alkylsulfinyl, preferably methylsulfinyl, ( _C1 - _C3 )alkylsulfonyl, preferably methylsulfonyl, _C3 - _C6- cycloalkyl, preferably cyclopropyl, C3-C6-cycloalkyl( _C1 - _C3 )alkyl, preferably cyclopropylmethyl, _C3 - _C6- heterocycloalkyl, C3-C6-cycloalkoxy, _C3 - _C6 -heterocycloalkoxy, unsubstituted or substituted C1- _C3 alkoxy, preferably methoxy, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkoxy(C1C3) alkoxy, preferably methoxyethoxy, ( _C3 _- _C6 ) cycloalkyl( _C1 - _C3 ) alkoxy, preferably cyclopropylmethoxy, unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted phenyl( _C1 - _C3 ) alkoxy, preferably benzyloxy, unsubstituted or substituted phenyloxy, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole and isoxazole, and wherein each optional substituent contained in R6 is preferably selected from fluoro, chlorine, methyl, methoxy and cyano, provided that if R6 in in the compound of formula II is hydrogen, then R5 is preferably iodine, or (iii) R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl, or unsubstituted or substituted cyclohexyl, where each substituent, if present, is selected from halogen, methyl, or methoxy, where

- 23 039985 каждый метил или метоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из фтора и метоксигруппы, или (iv) R6 вместе с R5 и с атомами углерода, к которым R6 и R5 присоединены, образует 1,3диоксолан, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила,- 23 039985 each methyl or methoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from fluorine and methoxy group, or (iv) R6 together with R5 and with the carbon atoms to which R6 and R5 are attached forms 1,3dioxolane, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C1C₃-алкилоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно трифторметоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкилкарбонил, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкоксикарбонил, метилсульфинил и метилсульфонил, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, _C1 - _C3 -alkyl, _C1C3 -alkyloxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably trifluoromethoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkylcarbonyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2- alkoxycarbonyl, methylsulfinyl and methylsulfonyl, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R9 вместе с R8 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, 2,1,3бензооксадиазол, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол и 1,3-бензодиоксол, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора,R9 together with R8 and the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazole, 2,1,3-benzooxadiazole, 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole and 1,3-benzodioxole, which is optionally substituted with one or two fluorine atoms,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, галоген(C₁C₃)алкил, предпочтительно фтор(C₁-C₂)алкил, C₂-C₃-алкинил, метоксигруппу, этоксигруппу, галоген(C₁C₃)алкилоксигруппу, предпочтительно фтор(C₁-C₂)αлкоксигруппу, цианогруппу, цианометил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, и где в одном варианте осуществления R10 обозначает водород, метоксигруппу или галоген,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyl, halo( _C1C3 )alkyl, preferably fluoro( _C1 _- _C2 )alkyl, _C2 - _C3- alkynyl, methoxy, ethoxy, halo( _C1C3 )alkyloxy, preferably fluoro( _C1 - _C2 )αalkoxy, cyano, cyanomethyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, _preferably acetyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl, azido, pentafluorosulfanyl and nitro, and wherein in one embodiment R10 is hydrogen, methoxy or halogen,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, Фтор(С₁-С₃) алкоксигруппу, предпочтительно фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, незамещенный или фторированный С1-С₃-алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, незамещенный или фторированный С1-С₃-алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил, и цианогруппу, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyl, preferably methyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, preferably methoxy, Fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy, unsubstituted or fluorinated C1- _C3 -alkylcarbonyl, preferably acetyl, unsubstituted or fluorinated C1- _C3 -alkoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl, and cyano, and more preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,

R12 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(С1-С₃)алкоксигруппу, предпочтительно фтор(С1-С₂)алкоксигруппу, С1-С₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(С1-С₃)алкил, предпочтительно трифторметил, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1-C3 _- alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro(C1- _C3 )alkoxy group, preferably fluoro(C1- _C2 )alkoxy group, C1-C3 _- alkyl, preferably methyl, and fluoro(C1- _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, and more preferably denotes hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы II, III, IV или V, особенно предпочтительно формулы II или III, в которыхAnother embodiment relates to compounds of formula II, III, IV or V, particularly preferably of formula II or III, in which

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метоксигруппу, фторметоксигруппу, метилсульфинил, метилсульфонил и фторметил, и предпочтительно обозначает хлор, бром или фторметил, илиR6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methoxy, fluoromethoxy, methylsulfinyl, methylsulfonyl and fluoromethyl, and is preferably chlorine, bromine or fluoromethyl, or

R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклогексил и незамещенный или замещенный циклопентил, где любой заместитель выбран из фтора, фторированной или незамещенной метоксигруппы и фторированного или незамещенного метила, и где кольцо предпочтительно выбрано из незамещенного фенила, пиридила, циклогексила или циклопентила,R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form a ring selected from the group consisting of unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclohexyl and unsubstituted or substituted cyclopentyl, wherein any substituent is selected from fluorine, fluorinated or unsubstituted methoxy and fluorinated or unsubstituted methyl, and wherein the ring is preferably selected from unsubstituted phenyl, pyridyl, cyclohexyl or cyclopentyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метоксигруппу, метил, ацетил, цианогруппу, фторметил, фторметоксигруппу и фторэтоксигруппу, предпочтительно из водорода и трифторметила, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methoxy, methyl, acetyl, cyano, fluoromethyl, fluoromethoxy and fluoroethoxy, preferably from hydrogen and trifluoromethyl, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R8 вместе с R9 и с атомами C, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей 2,1,3-бензоселенадиазол, 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол, незамещенный 1,3-бензодиоксол, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол и 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол,R8 together with R9 and with the C atoms to which they are attached form a ring selected from the group consisting of 2,1,3-benzoselenadiazole, 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, unsubstituted 1,3-benzodioxole, 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole and 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole,

R10 выбран из водорода, фтора, хлора, брома и фторметила,R10 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and fluoromethyl,

R11 выбран из водорода, цианогруппы, фтора и хлора, и предпочтительно обозначает водород, иR11 is selected from hydrogen, cyano, fluorine and chlorine, and is preferably hydrogen, and

R12 выбран из водорода, фтора, хлора и фторметила, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and fluoromethyl, and their pharmaceutically acceptable salts.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы II, III или IV, особенно предпочтительно формулы II или III, в которыхAnother embodiment relates to compounds of formula II, III or IV, particularly preferably of formula II or III, in which

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R6 выбран из фтора, хлора, брома и трифторметила, илиR6 is selected from fluorine, chlorine, bromine and trifluoromethyl, or

R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил и незамещенный или замещенный циклопентил, где любой заместитель выбран из фтора, ме- 24 039985 токсигруппы и метила, и где кольцо предпочтительно выбрано из незамещенного фенила, пиридила или циклопентила,R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form a ring selected from the group consisting of unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl and unsubstituted or substituted cyclopentyl, wherein any substituent is selected from fluoro, methoxy and methyl, and wherein the ring is preferably selected from unsubstituted phenyl, pyridyl or cyclopentyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метоксигруппу, метил, ацетил и трифторметил, предпочтительно из водорода и трифторметила, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methoxy, methyl, acetyl and trifluoromethyl, preferably from hydrogen and trifluoromethyl, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R8 вместе с R9 и с атомами C, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензооксадиазол, незамещенный 1,3-бензодиоксол, 2-оксо2,3-дигидро-1,3-бензоксазол и 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол,R8 together with R9 and with the C atoms to which they are attached form a ring selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzooxadiazole, unsubstituted 1,3-benzodioxole, 2-oxo2,3-dihydro-1,3-benzoxazole and 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole,

R10 обозначает водород или фтор,R10 stands for hydrogen or fluorine,

R11 выбран из водорода, фтора, хлора, брома и цианогруппы, иR11 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and cyano group, and

R12 обозначает водород, фтор, хлор и трифторметил, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 denotes hydrogen, fluorine, chlorine and trifluoromethyl, and their pharmaceutically acceptable salts.

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R6 выбран из фтора, хлора, брома и фторметила, илиR6 is selected from fluorine, chlorine, bromine and fluoromethyl, or

R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют кольцо, выбранное из фенила, пиридила, циклогексила и циклопентила,R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form a ring selected from phenyl, pyridyl, cyclohexyl and cyclopentyl,

R7, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метоксигруппу, метил, фторметил, фторметоксигруппу и фторэтоксигруппу, предпочтительно из водорода, фтора и трифторметила, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methoxy, methyl, fluoromethyl, fluoromethoxy and fluoroethoxy, preferably from hydrogen, fluorine and trifluoromethyl, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R8 вместе с R9 и с атомами C, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол и 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол,R8 together with R9 and the C atoms to which they are attached form a ring selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole and 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole,

R11 выбран из водорода, фтора и цианогруппы, иR11 is selected from hydrogen, fluorine and cyano group, and

R12 выбран из водорода, фтора и фторметила, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 is selected from hydrogen, fluorine and fluoromethyl, and their pharmaceutically acceptable salts.

Один вариант осуществления относится к соединениям общих формул II, III, IV и V, которые необязательно замещены в положении 2 верхнего бициклического кольца, таким образом, имеющих структуры, соответствующие общим формулам II-2, III-2, IV-2 и V-2, представленным ниже:One embodiment relates to compounds of general formulae II, III, IV and V, which are optionally substituted at position 2 of the upper bicyclic ring, thus having structures corresponding to general formulae II-2, III-2, IV-2 and V-2 shown below:

- 25 039985- 25 039985

в которых R2 выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода и метоксигруппы и предпочтительно обозначает водород или фтор, особенно предпочтительно водород, и в которых R4, R5, R6, R7, если присутствует, R8, R9, R10, R11 и X3 являются такими, как описано в настоящем изобретении для соответствующих соединений формулы II, III, IV и V.in which R2 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine and methoxy and is preferably hydrogen or fluorine, particularly preferably hydrogen, and in which R4, R5, R6, R7, if present, R8, R9, R10, R11 and X3 are as described herein for the corresponding compounds of formula II, III, IV and V.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы II, II-2, III, III-2, IV, IV-2, V и V-2In one preferred embodiment of the present invention, in compounds of formula II, II-2, III, III-2, IV, IV-2, V and V-2

X3 обозначает N или CR12,X3 stands for N or CR12,

R2, если присутствует, R4, R5 и R9 все обозначают водород,R2, if present, R4, R5 and R9 all represent hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, C₁-C₃-алкоксигруппу, C₁-C₃-αлкил, C3C₆-циклоалкил, предпочтительно C₃-C₄-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилоксигруппу, предпочтительно C3C₄-циклоалкилоксигруппу, C₃-C₆-гетероциклоалкил, предпочтительно C₃-C₄-гетероциклоалкил, и C3-C6гетероциклоалкилоксигруппу, предпочтительно C₃-C₄-гетероциклоалкилоксигруnпу, каждая из этих групп необязательно может быть замещена остатком, выбранным из фтора и незамещенной или фторированной C₁-C₃-aлкоксигруппы,R6 is selected from the group consisting of halogen, cyano, _C1 - _C3 -alkoxy, _C1 - _C3 -alkyl, C3C6 _- cycloalkyl, preferably _C3 - _C4 -cycloalkyl, _C3 - _C6 -cycloalkyloxy, preferably _C3C4 -cycloalkyloxy, _C3 - _C6 -heterocycloalkyl, preferably _C3 - _C4- heterocycloalkyl, and C3-C6-heterocycloalkyloxy, preferably _C3 - _C4 -heterocycloalkyloxy, each of these groups may optionally be substituted by a residue selected from fluorine and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy,

R7 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, C₁-C₃-алкоксигруnпу, C₁-C₃алкил, где каждый алкильный или алкоксильный фрагмент необязательно может быть замещен остатком, выбранным из фтора и незамещенной или фторированной C₁-C₃-алкоксигруппы,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, _C1 - _C3 -alkoxy, _C1 - _C3- alkyl, wherein each alkyl or alkoxy moiety may optionally be substituted by a residue selected from fluorine and an unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy group,

R10 выбран из группы, включающей галоген, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-αлкил, C₂-C₃-алкенил C₂О₃-алкинил, C₃-C₄-циклоалкил, C₃-C₄-гетероциклоалкил, каждая из этих групп необязательно может быть замещена остатком, выбранным из фтора, цианогруппы и незамещенной или фторированной C₁-C₃алкоксигруппы, иR10 is selected from the group consisting of halogen, _C1 - _C4 alkoxy group, _C1 - _C4 αalkyl, _C2 - _C3 _alkenyl , _C2O3 alkynyl, _C3 - _C4 cycloalkyl, _C3 - _C4 heterocycloalkyl, each of these groups may optionally be substituted with a residue selected from fluorine, cyano group and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkoxy group, and

R11 выбран из водорода, фтора, метоксигруппы и фторметоксигруппы, предпочтительно из фтора и метоксигруппы, и R12, если присутствует выбран из водорода, фтора, фторметила, метоксигруппы и фторметоксигруппы.R11 is selected from hydrogen, fluorine, methoxy group and fluoromethoxy group, preferably from fluorine and methoxy group, and R12, if present, is selected from hydrogen, fluorine, fluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представлены одной из следующих формул IIa-IIc:In another embodiment, the compounds of the present invention are represented by one of the following formulas IIa-IIc:

- 26 039985- 26 039985

в которой n обозначает любое число, равное от 0 до 4, m равно 0 или 1, p обозначает любое число, равное от 0 до 3, и любой Y обозначает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, C₁-C₆-αлкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₇-циклоалкил, C₃-C₇циклоалкил(С1-Сз)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил(С₁-С₃)алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу и С₁-С₆-алкокси(С₁С₃)алкил, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и С_гС₃-алкоксигруппы,wherein n is any number from 0 to 4, m is 0 or 1, p is any number from 0 to 3, and any Y is a substituent independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, _C1 - _C6- alkyl, _C2 - _C6 -alkenyl, _C2 - _C6 -alkynyl, _C3 - _C7 -cycloalkyl, C3- _C7 _- cycloalkyl(C1-C3)alkyl, _C3 - _C7- heterocycloalkyl( _C1 - _C3 )alkyl, _C1 - _C6 -alkoxy, and _C1 - _C6 -alkoxy( _C1C3 ₎ alkyl, wherein each alkyl or alkoxy _group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and _CrC3 -alkoxy groups,

R4, R5, X3, R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как описано в настоящем изобретении для соединений формулы I и II.R4, R5, X3, R8, R9, R10, R11 and R12 are as described herein for compounds of formula I and II.

Один вариант осуществления относится к соединениям формулы II(a)-II(c), в которых m равно 0 или 1, предпочтительно 0, n обозначает любое число, равное от 0 до 4, предпочтительно от 0 до 2, более предпочтительно 0 или 1, р обозначает любое число, равное от 0 до 3, предпочтительно от 0 до 2, более предпочтительно 0 или 1, любой Y обозначает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С_гС₃-алкил, С1—С₃—алкоксигруппу и С1-С₃-алкокси(С_гС₃)алкил, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и С_гС₃-алкоксигруппы,One embodiment pertains to compounds of formula II(a)-II(c) wherein m is 0 or 1, preferably 0, n is any number from 0 to 4, preferably 0 to 2, more preferably 0 or 1, p is any number from 0 to 3, preferably 0 to 2, more preferably 0 or 1, any Y is a substituent independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C _r C ₃ alkyl, C 1-C ₃ alkoxy, and C 1-C ₃ alkoxy(C _r C ₃ )alkyl, wherein each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from halogen and C _r C ₃ alkoxy,

R5 выбран из водорода, галогена, С_гС₃-алкила и С_гС₃-алкоксигруппы, где каждый алкил или алкоксигруппа необязательно может содержать один или более заместителей, предпочтительно метоксигрупп или галогенов,R5 is selected from hydrogen, halogen, C _r C ₃ -alkyl and C _r C ₃ -alkoxy group, where each alkyl or alkoxy group may optionally contain one or more substituents, preferably methoxy groups or halogens,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R8 выбран из водорода, С1-С₃-алкила, С_гС₃-алкоксигруппы и галогена, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, цианогруппы и метоксигруппы, или R8 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R8 is selected from hydrogen, C1- _C3 alkyl, C _r _C3 alkoxy and halogen, wherein each alkyl or alkoxy may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen, cyano and methoxy, or R8 together with R9 form a ring system as described herein,

R9 выбран из группы, включающей водород, С1-С₃-алкил, С_гС₃-алкоксигруппу, фтор, хлор, бром и йод, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и метоксигруппы, и где R9 предпочтительно обозначает водород, или R9 вместе с R8 или R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол, 1,3-бензоксазол, который необязательно может быть частично гидрированным и 2оксозамещенным, 1,3-бензодиоксол, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила, 1,3-бензотиазол, 2,3-дигидро-1-бензотиофен, который замещен одной или двумя оксогруппами (предпочтительно замещен двумя оксогруппами с образованием 1,1диоксо-2,3-дигидро-1-бензотиофена), 3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол или 1,3 дигидро-2-бензофуран, который может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из оксогруппы, фтора и метила, предпочтительно одной оксогруппой или одной оксогруппой и одной метильR9 is selected from the group consisting of hydrogen, C1- _C3 -alkyl, C _r _C3 -alkoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, wherein each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and methoxy, and wherein R9 is preferably hydrogen, or R9 together with R8 or R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 1,3-benzoxazole, which may optionally be partially hydrogenated and 2-oxo-substituted, 1,3-benzodioxole, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl, 1,3-benzothiazole, 2,3-dihydro-1-benzothiophene which is substituted with one or two oxo groups (preferably substituted with two oxo groups to form 1,1dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene), 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole or 1,3 dihydro-2-benzofuran which may be unsubstituted or substituted with one or two groups selected from oxo group, fluorine and methyl, preferably one oxo group or one oxo group and one methyl

- 27 039985 ной группой,- 27 039985 by the group,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, C1-C3алкоксигруппу, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, где каждый алкил, алкенил, алкинил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу и C₁-C₃-алкоксигруппу, или R8 вместе с R10 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyl, C1-C3-alkoxy, _C2 - _C4- alkenyl, _C2 - _C4- alkynyl, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, _C1 - _C3- alkoxycarbonyl, azido, pentafluorosulfanyl and nitro, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy and _C1 - _C3 -alkoxy, or R8 together with R10 form ring system as described here,

R11 выбран из группы, включающей водород, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкоксигруппу, C1-C3алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, фтор, хлор, бром и йод, где каждый алкил и алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из фтора, хлора, брома, йода и C₁-C₃-алкоксигруппы,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, _C1 - _C3- alkyl, _C1 - _C3- alkoxy group, C1-C3-alkylcarbonyl, _C1 - _C3- alkoxycarbonyl, fluorine, chlorine, bromine and iodine, where each alkyl and alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine and _C1 - _C3 -alkoxy group,

R12, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, C₁-C₃-алкил, C1-C3алкоксигруппу, фтор, хлор, бром и йод, где каждый алкил и алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из фтора, хлора, брома, йода и C₁-C₃алкоксигруппы, где в предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из R8, R10 и R11 отличается от водорода и более предпочтительно, если по меньшей мере один из R8, R9, R10 и R11 также отличается от незамещенного алкила, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, _C1 - _C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, wherein each alkyl and alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine and _C1 - _C3 alkoxy, wherein in a preferred embodiment at least one of R8, R10 and R11 is different from hydrogen and more preferably if at least one of R8, R9, R10 and R11 is also different from unsubstituted alkyl, and to pharmaceutically acceptable salts thereof.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях формулы IIa, IIb и IIc Y выбран из группы, включающей водород, галоген, гидроксигруппу, незамещенный или фторированный метил и незамещенную или фторированную метоксигруппу. В одном варианте осуществления Y обозначает фтор, хлор, метоксигруппу или трифторметил. В одном предпочтительном варианте осуществления значениями для n и p независимо являются 0, 1 или 2.In one preferred embodiment, in compounds of formula IIa, IIb, and IIc, Y is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, unsubstituted or fluorinated methyl, and unsubstituted or fluorinated methoxy. In one embodiment, Y is fluorine, chlorine, methoxy, or trifluoromethyl. In one preferred embodiment, the values for n and p are independently 0, 1, or 2.

В другом предпочтительном варианте осуществления в соединениях формулы IIa, IIb и IIc значением для всех m, n и p является 0.In another preferred embodiment, in compounds of formula IIa, IIb and IIc, the value for all m, n and p is 0.

Особенно предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы IIa, IIb и IIc, в которых m равно 0 или 1, n и p независимо равны 0, 1 или 2,A particularly preferred embodiment relates to compounds of formula IIa, IIb and IIc, wherein m is 0 or 1, n and p are independently 0, 1 or 2,

Y выбран из галогена, гидроксигруппы, фторированного метила и незамещенной или фторированной метоксигруппы,Y is selected from halogen, hydroxy group, fluorinated methyl and unsubstituted or fluorinated methoxy group,

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R5 обозначает водород, метил, метоксигруппу или галоген, предпочтительно водород,R5 represents hydrogen, methyl, methoxy or halogen, preferably hydrogen,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метоксигруппу, фторметоксигруппу и фторметил, или R8 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methoxy, fluoromethoxy and fluoromethyl, or R8 together with R9 form a ring system as described herein,

R9 вместе с R8 или R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол, 1,3бензодиоксол, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол и 4-метил-2оксодигидробензофуран,R9 together with R8 or R10 and the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 1,3-benzodioxole, 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole and 4-methyl-2-oxodihydrobenzofuran,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, этенил, пропенил, этинил, пропаргил, пентафторсульфанил, незамещенную, фторированную или гидроксилированную C₁-C₃-алкилоксигруппу, включая моно-, ди- и трифторметоксигруппу и моно-, ди- и трифторэтоксигруппу, незамещенный или фторированный C1-C3алкилокси(C₁-C₃)алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкилокси(C₁-C₃)алкилоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилокси(C₂-C₃)алкенил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилокси(C₂-C₃)алкинил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, включая трифторметил, и циклопропил, который содержит заместитель, выбранный из гидроксигруппы, гидроксиметила, C₁-C₂-алкоксигруппы и C₁-C₂-алкоксикарбонила, или R10 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, ethenyl, propenyl, ethynyl, propargyl, pentafluorosulfanyl, unsubstituted, fluorinated or hydroxylated _C1 - _C3 -alkyloxy group, including mono-, di- and trifluoromethoxy group and mono-, di- and trifluoroethoxy group, unsubstituted or fluorinated C1-C3-alkyloxy( _C1 - _C3 )alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3- alkyloxy( _C1 - _C3 )alkyloxy group, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkyloxy( _C2 - _C3 )alkenyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkyloxy(C ₂ -C ₃ )alkynyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkyl, including trifluoromethyl, and cyclopropyl which contains a substituent selected from hydroxy, hydroxymethyl, C ₁ -C ₂ -alkoxy and C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonyl, or R10 together with R9 form a ring system as described herein,

R12, если присутствует, выбран из водорода и фтора, и к их фармацевтически приемлемым солям, где в одном предпочтительном варианте осуществления, если R9 не образуют кольцо вместе с R8 или R10, то R10 не обозначает водород, и более предпочтительно, если R8 и R10 оба не обозначают водород.R12, if present, is selected from hydrogen and fluoro, and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein in one preferred embodiment, if R9 does not form a ring together with R8 or R10, then R10 is not hydrogen, and more preferably, if R8 and R10 are both not hydrogen.

Особенно предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы IIa, IIb и IIc, в которых значением для всех m, n и p является 0,A particularly preferred embodiment relates to compounds of formula IIa, IIb and IIc, in which the value for all m, n and p is 0,

- 28 039985- 28 039985

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метоксигруппу, фторметоксигруппу и моно-, ди- и трифторметил, и предпочтительно выбран из фтора и метоксигруппы, или R8 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methoxy, fluoromethoxy and mono-, di- and trifluoromethyl, and is preferably selected from fluorine and methoxy, or R8 together with R9 form a ring system as described herein,

R9 обозначает водород или фтор, предпочтительно водород, или R9 вместе с R8 или R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол, 1,3бензодиоксол, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол,R9 is hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, or R9 together with R8 or R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 1,3-benzodioxole, 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole or 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, пентафторсульфанил, фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, предпочтительно дифторэтоксигруппу или трифторэтоксигруппу, и фтор(C₁-C₂)алкил, предпочтительно трифторметил, или R10 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, pentafluorosulfanyl, fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy, preferably difluoroethoxy or trifluoroethoxy, and fluoro( _C1 - _C2 )alkyl, preferably trifluoromethyl, or R10 together with R9 form a ring system as described herein,

R11 выбран из водорода, фтора, хлора, метоксигруппы и фторметоксигруппы, предпочтительно из фтора и метоксигруппы,R11 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methoxy group and fluoromethoxy group, preferably from fluorine and methoxy group,

R12, если присутствует, выбран из водорода, метоксигруппы и фтора, и к их фармацевтически приемлемым солям, где в одном предпочтительном варианте осуществления, если R9 не образуют кольцо вместе с R8 или R10, то R10 не обозначает водород, и более предпочтительно, если R8 и R10 оба не обозначают водород.R12, if present, is selected from hydrogen, methoxy and fluoro, and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein in one preferred embodiment, if R9 does not form a ring together with R8 or R10, then R10 is not hydrogen, and more preferably, if R8 and R10 are both not hydrogen.

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метоксигруппу и трифторметил, или R8 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methoxy and trifluoromethyl, or R8 together with R9 form a ring system as described herein,

R9 обозначает водород или фтор, предпочтительно водород, или R9 вместе с R8 или R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензооксадиазол, 1,3-бензодиоксол, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол, или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол,R9 is hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, or R9 together with R8 or R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzooxadiazole, 1,3-benzodioxole, 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole, or 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, пентафторсульфанил, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу и трифторметил, или R10 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано, где в предпочтительном варианте осуществления R8 и R10 оба не обозначают водород,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, cyano, cyanomethyl, pentafluorosulfanyl, difluoroethoxy, trifluoroethoxy and trifluoromethyl, or R10 together with R9 form a ring system as described herein, wherein in a preferred embodiment R8 and R10 are not both hydrogen,

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы IIa-IIc, в которых m равно 0 или 1, предпочтительно 0, n обозначает любое число, равное от 0 до 3, и предпочтительно равное 0 или 1, р обозначает любое число, равное от 0 до 2, и предпочтительно равное 0 или 1, любой Y обозначает заместитель, независимо выбранный из галогена, гидроксигруппы, C1-C3алкила, C₁-C₃-алкоксигруппы, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и C₁-G₃-алкоксигруппы,Another embodiment relates to compounds of formula IIa-IIc, wherein m is 0 or 1, preferably 0, n is any number from 0 to 3, and preferably 0 or 1, p is any number from 0 to 2, and preferably 0 or 1, any Y is a substituent independently selected from halogen, hydroxy, C1-C3 alkyl, _C1 - _C3 alkoxy, wherein each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and _C1 - _C3 alkoxy,

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R5 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, метоксигруппу и трифторметил, и предпочтительно обозначает водород,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, methoxy group and trifluoromethyl, and is preferably hydrogen,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, и фторЩг C₃)алкил, предпочтительно трифторметил,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy group, _C1 - _C3- alkyl, preferably methyl, and fluoro( _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl,

R9 выбран из водорода, фтора, хлора или брома, и предпочтительно обозначает водород,R9 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, and is preferably hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-G₃-алкил, C₂-G₃-алкенил, C₂-C₃-алкинил, C₁-G₃-алкилоксигруппу, цианогруппу, незамещенный или фторированный C1-C3алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, незамещенный или фторированный C₁-G₃-алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, где каждый алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, и незамещенную или фторированную и/или гидроксилированную C₁-C₃-алкоксигруппу,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _G3- alkyl, _C2 -G3 _- alkenyl, _C2 - _C3- alkynyl, _C1 - _G3- alkyloxy group, cyano group, unsubstituted or fluorinated C1-C3-alkylcarbonyl, preferably acetyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _G3- alkoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl, azido group, pentafluorosulfanyl and nitro group, wherein each alkyl, alkoxy group, alkenyl or alkynyl may optionally contain one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano group, hydroxy group, and unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated _C1 - _C3 -alkoxy group,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, предпочтительноR11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C ₁ -C ₃ -alkyl, preferably

- 29 039985 метил, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, С1-С₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(С1-С₃)алкоксигруппу, предпочтительно фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, незамещенный или фторированный- 29 039985 methyl, fluoro(C ₁ -C ₃ )alkyl, preferably trifluoromethyl, C 1 -C ₃ -alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro(C 1 -C ₃ )alkoxy group, preferably fluoro(C ₁ -C ₂ )alkoxy group, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkylcarbonyl, preferably acetyl, unsubstituted or fluorinated

C₁-C₃-алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил, и цианогруппу, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром,C ₁ -C ₃ -alkoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl, and a cyano group, and more preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,

R12, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₃-C₃алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруnnу, предпочтительно фтор(C₁-C₂)алкоксигруnпу, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром, где в предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из R8, R10 и R11 отличается от водорода, и предпочтительно по меньшей мере один из R8, R10 и R11 также отличается от незамещенного алкила, где в одном предпочтительном варианте осуществления R10 отличается от водорода и в особенно предпочтительном варианте осуществления R10 и R8 оба не обозначают водород, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C3 - _C3 alkyloxy, preferably methoxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy, C1 _- _C3 alkyl, preferably methyl, and fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, and more preferably is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, wherein in a preferred embodiment at least one of R8, R10 and R11 is different from hydrogen, and preferably at least one of R8, R10 and R11 is also different from unsubstituted alkyl, wherein in one preferred embodiment R10 is different from hydrogen and in a particularly preferred embodiment R10 and R8 are both not hydrogen, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы IIa-IIc, в которых m равно 0 или 1, предпочтительно 0, п обозначает любое число, равное от 0 до 3, и предпочтительно равное 0 или 1, р обозначает любое число, равное от 0 до 2, и предпочтительно равное 0 или 1, любой Y обозначает заместитель, независимо выбранный из галогена, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃алкоксигруппы, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и C₁-C₃-алкоксигруппы,Another embodiment relates to compounds of formula IIa-IIc, wherein m is 0 or 1, preferably 0, n is any number from 0 to 3, and preferably 0 or 1, p is any number from 0 to 2, and preferably 0 or 1, any Y is a substituent independently selected from halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, wherein each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and C ₁ -C ₃ alkoxy,

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R5 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, метоксигруппу и трифторметил, предпочтительно водород или йод, и предпочтительно обозначает водород,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, methoxy group and trifluoromethyl, preferably hydrogen or iodine, and preferably is hydrogen,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкилоксигруnпу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруnпу, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, и Фтор(С₁C₃)алкил, предпочтительно трифторметил,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C ₁ -C ₃ -alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, C ₁ -C ₃ -alkyl, preferably methyl, and Fluoro(C ₁ C ₃ )alkyl, preferably trifluoromethyl,

R9 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкилоксигруnпу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруnпу, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, цианогруппу, и фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, и предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром,R9 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy group, C1 _- _C3- alkyl, preferably methyl, cyano group, and fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, and preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, галоген(C₁C₃)алкил, предпочтительно фтор(C₁-C₃)алкил, особенно предпочтительно трифторметил, C₂-C₃-алкинил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, галоген(C₁-C₃)алкилоксигруппу, предпочтительно фтор(C₁-C₂)алкоксигруnпу, цианогруппу, цианометил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, или R10 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyl, halo( _C1 - _C3 )alkyl, preferably fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, particularly preferably trifluoromethyl, _C2 - _C3 -alkynyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, halo( _C1 - _C3 )alkyloxy, preferably fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy, cyano, cyanomethyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, preferably acetyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl, azido, pentafluorosulfanyl and nitro, or R10 together with R9 form a ring system as described herein,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил, и цианогруппу, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyl, preferably methyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, preferably methoxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, preferably acetyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl, and cyano, and more preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,

R12 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкилоксигруnпу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруnпу, предпочтительно фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром, где в предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из R8, R9, R10 и R11 отличается от водорода, и более предпочтительно, если по меньшей мере один из R8, R9, R10 и R11 также отличается от незамещенного алкила, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3 -alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy group, preferably fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy group, _C1 - _C3- alkyl, preferably methyl, and fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, and more preferably is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, where in a preferred embodiment at least one of R8, R9, R10 and R11 is different from hydrogen, and more preferably if at least one of R8, R9, R10 and R11 is also different from unsubstituted alkyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы IIa, IIb или IIc, в которых m равно 0 или 1, n равно 0, 1 или 2 и предпочтительно равное 0 или 1, p равно 0 или 1, любой Y выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, незамещенного или фторированного метила и незамещенной или фторированной метоксигруппы,Another preferred embodiment relates to compounds of formula IIa, IIb or IIc, wherein m is 0 or 1, n is 0, 1 or 2 and preferably 0 or 1, p is 0 or 1, any Y is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, unsubstituted or fluorinated methyl and unsubstituted or fluorinated methoxy,

R8 выбран из водорода, метоксигруппы, фторметоксигруппы, фтора и хлора и предпочтительноR8 is selected from hydrogen, methoxy group, fluoromethoxy group, fluorine and chlorine and is preferably

- 30 039985 обозначает фтор,- 30 039985 stands for fluorine,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R9 выбран из водорода, метоксигруппы, фтора и хлора и предпочтительно обозначает водород,R9 is selected from hydrogen, methoxy group, fluorine and chlorine and is preferably hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей водород, этинил, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, этинил, фтор, хлор, бром, йод, азидогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу и пентафторсульфанил,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, ethynyl, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, ethynyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, azido, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoroethoxy, trifluoroethoxy and pentafluorosulfanyl,

R11 выбран из водорода, фтора, хлора и метоксигруппы, иR11 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and methoxy group, and

R12, если присутствует, обозначает водород или фтор, и где по меньшей мере один из R8, R9, R10 и R11 отличается от водорода, и где в предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере R10 отличается от водорода, и где в особенно предпочтительном варианте осуществления R8 и R10 оба отличаются от водорода, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12, if present, is hydrogen or fluoro, and where at least one of R8, R9, R10 and R11 is different from hydrogen, and where in a preferred embodiment at least R10 is different from hydrogen, and where in a particularly preferred embodiment R8 and R10 are both different from hydrogen, and to pharmaceutically acceptable salts thereof.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы IIa, IIb или IIc, в которых m равно 0 или 1, n равно 0, 1 или 2 и предпочтительно равно 0 или 1, р равно 0, 1 или 2, любой Y выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, незамещенного или фторированного метила и незамещенной или фторированной метоксигруппы,Another preferred embodiment relates to compounds of formula IIa, IIb or IIc, wherein m is 0 or 1, n is 0, 1 or 2 and preferably is 0 or 1, p is 0, 1 or 2, any Y is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, unsubstituted or fluorinated methyl and unsubstituted or fluorinated methoxy,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R10 выбран из группы, включающей галоген, этинил, пропинил, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, незамещенный или фторированный (C₁-C₃)алкил, незамещенный или фторированный (C₂-C₃)алкенил, незамещенный или фторированный (C₂-C₃)алкинил, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкилоксигруппу, незамещенный или фторированный метокси(C₁-C₃)алкил, незамещенную или фторированную метокси(C₁-C₃)алкилоксигруппу, незамещенный или фторированный метокси(C₂-C₃)алкенил, незамещенный или фторированный метокси(C₂-C₃)алкинил и пентафторсульфанил,R10 is selected from the group consisting of halogen, ethynyl, propynyl, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, unsubstituted or fluorinated (C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or fluorinated (C ₂ -C ₃ )alkenyl, unsubstituted or fluorinated (C ₂ -C ₃ )alkynyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkyloxy, unsubstituted or fluorinated methoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or fluorinated methoxy(C ₁ -C ₃ )alkyloxy, unsubstituted or fluorinated methoxy(C ₂ -C ₃ )alkenyl, unsubstituted or fluorinated methoxy(C ₂ -C ₃ )alkynyl and pentafluorosulfanyl,

В одном предпочтительном варианте осуществления, p равно 1 для соединений формулы IIc, a Y присоединен в положении 8 трициклической кольцевой системы, с образованием соединения формулы IIc-c1, в которой Y предпочтительно выбран из группы, включающей галоген, метил, фторметил, метоксигруппу, фторметоксигруппу и гидроксигруппу, и в которой X3, R4, R5, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как описано в настоящем изобретении для соединений формулы II-cIn one preferred embodiment, p is 1 for compounds of formula IIc, and Y is attached at position 8 of the tricyclic ring system, to form a compound of formula IIc-c1, wherein Y is preferably selected from the group consisting of halogen, methyl, fluoromethyl, methoxy, fluoromethoxy, and hydroxy, and wherein X3, R4, R5, R8, R9, R10, and R11 are as described herein for compounds of formula II-c

Формула Пс-1Formula PS-1

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы IIa, IIb или IIc, в которых m равно 0 или 1, n равно 0, 1 или 2 и предпочтительно равно 0 или 1, р равно 0 или 1 или 2, любой Y выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, незамещенного или фторированного ме- 31 039985 тила и незамещенной или фторированной метоксигруппы,Another preferred embodiment relates to compounds of formula IIa, IIb or IIc, wherein m is 0 or 1, n is 0, 1 or 2 and preferably is 0 or 1, p is 0 or 1 or 2, any Y is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, unsubstituted or fluorinated methyl and unsubstituted or fluorinated methoxy,

R4 и R5 оба выбраны из водорода и фтора,R4 and R5 are both selected from hydrogen and fluorine,

X3 обозначает N,X3 stands for N,

R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, этинил, пропинил, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, незамещенный или фторированный (C₁-C₃)алкил, незамещенный или фторированный (C₂-C₃)алкенил, C₂-C₃-алкинил, незамещенную или фторированную C₁-C₃алкилоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)алкилоксигруппу, незамещенный или фторированный C1-C2алкокси(C₂-C₃)алкенил и пентафторсульфанил,R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, ethynyl, propynyl, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, unsubstituted or fluorinated ( _C1 - _C3 )alkyl, unsubstituted or fluorinated ( _C2 - _C3 )alkenyl, C2 _- _C3- alkynyl, unsubstituted or fluorinated C1 _- _C3 -alkyloxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkyloxy, unsubstituted or fluorinated C1-C2-alkoxy( _C2 - _C3 )alkenyl and pentafluorosulfanyl,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, метоксигруппу, фторметоксигруппу и фторметил, и к их фармацевтически приемлемым солям, где в предпочтительном варианте осуществления R10 выбран из группы, включающей хлор, бром, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, незамещенный или фторированный (C₁-C₃)алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкилоксигруппу, незамещенную или фторированную C1-C2алкокси(C₁-C₂)алкилоксигруппу и незамещенный или фторированный метокси(C₁-C₃)алкил, и в другом предпочтительном варианте осуществления обозначает хлор.R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chloro, methoxy group, fluoromethoxy group and fluoromethyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof, where in a preferred embodiment R10 is selected from the group consisting of chloro, bromo, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy group, unsubstituted or fluorinated ( _C1 - _C3 ) alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkyloxy group, unsubstituted or fluorinated C1-C2 alkoxy( _C1 - _C2 ) alkyloxy group and unsubstituted or fluorinated methoxy( _C1 - _C3 ) alkyl, and in another preferred embodiment is chloro.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы IIa, IIb или IIc, в которых R10 выбран из галогена, цианогруппы, цианометила и цианоэтила.Another preferred embodiment relates to compounds of formula IIa, IIb or IIc, wherein R10 is selected from halogen, cyano, cyanomethyl and cyanoethyl.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы IIa, IIb или IIc, в которых m равно 0 или 1, n обозначает любое число, равное от 0 до 3, и предпочтительно равное 0 или 1, р обозначает любое число, равное от 0 до 2, и предпочтительно равное 0 или 1, любой Y обозначает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкоксигруппу, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы и C₁-C₃-алкоксигруппы,Another preferred embodiment relates to compounds of formula IIa, IIb or IIc, wherein m is 0 or 1, n is any number from 0 to 3, and preferably 0 or 1, p is any number from 0 to 2, and preferably 0 or 1, any Y is a substituent independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, wherein each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen, hydroxy and C ₁ -C ₃ alkoxy,

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R5 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, метоксигруппу и трифторметил, предпочтительно водород или йод,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, methoxy group and trifluoromethyl, preferably hydrogen or iodine,

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, и C₁-C₃-алкоксигруппу, где R8 предпочтительно выбран из фтора и метоксигруппы, или R9 вместе с R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, 2,1,3бензоксадиазол, 1,3-бензотиазол, 2,3-дигидро-1-бензотиофен, который замещен одной или двумя оксогруппами (предпочтительно замещен двумя оксогруппами с образованием 1,1-диоксо-2,3-дигидро-1бензотиофена), необязательно метилированный 3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил и 1,3бензодиоксол, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyl, preferably methyl, and _C1 - _C3 -alkoxy, where R8 is preferably selected from fluorine and methoxy, or R9 together with R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazole, 2,1,3benzoxadiazole, 1,3-benzothiazole, 2,3-dihydro-1-benzothiophene, which is substituted with one or two oxo groups (preferably substituted with two oxo groups to form 1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene), optionally methylated 3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl and 1,3-benzodioxole, which is optionally substituted with one or two fluorine atoms,

R11 выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода и метоксигруппы, иR11 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine and methoxy group, and

R12 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метоксигруппу, фторметоксигруппу, метил и фторметил.R12 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methoxy group, fluoromethoxy group, methyl and fluoromethyl.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы IIa, IIb или IIc, в которых m равно 0 или 1, n равно 0, 1 или 2 и предпочтительно равно 0, p равно 0 или 1, предпочтительно 0, любой Y выбран из водорода, галогена, незамещенного или фторированного метила и незамещенной или фторированной метоксигруппы,Another preferred embodiment relates to compounds of formula IIa, IIb or IIc, wherein m is 0 or 1, n is 0, 1 or 2 and preferably is 0, p is 0 or 1, preferably 0, any Y is selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or fluorinated methyl and unsubstituted or fluorinated methoxy group,

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R8 обозначает водород, метоксигруппу или фтор и предпочтительно обозначает водород,R8 represents hydrogen, methoxy or fluorine and preferably represents hydrogen,

R9 вместе с R10 и с атомами C, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол и 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол, предпочтительно 2,1,3-бензотиадиазол,R9 together with R10 and with the C atoms to which they are attached form a ring selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole and 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, preferably 2,1,3-benzothiadiazole,

R12 обозначает водород или фтор, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 denotes hydrogen or fluorine, and their pharmaceutically acceptable salts.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы IIa, IIb илиAnother preferred embodiment relates to compounds of formula IIa, IIb or

- 32 039985- 32 039985

IIc, в которых m равно 0 или 1, n обозначает любое число, равное от 0 до 3, и предпочтительно равное 0 или 1, p обозначает любое число, равное от 0 до 2, и предпочтительно равное 0 или 1, любой Y обозначает заместитель, независимо выбранный из галогена, гидроксигруппы, C1-C3алкила, C₁-C₃-алкоксигруппы, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и C₁-C₃-алкоксигруnпы,IIc, in which m is 0 or 1, n is any number from 0 to 3, and preferably 0 or 1, p is any number from 0 to 2, and preferably 0 or 1, any Y is a substituent independently selected from halogen, hydroxy, C1-C3 alkyl, _C1 - _C3 alkoxy, where each alkyl or alkoxy may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and _C1 - _C3 alkoxy,

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R5 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, метоксигруппу, и трифторметил, предпочтительно водород или йод,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, methoxy group, and trifluoromethyl, preferably hydrogen or iodine,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, галоген(C₁C₃)алкил, предпочтительно фтор(C₁-C₃)алкил, особенно предпочтительно трифторметил, C₂-C₃-алкинил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, галоген(C₁-C₃)алкилоксигруппу, предпочтительно фтор(C₁-C₂)алкоксигруnпу, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, незамещенный или фторированный C1-C3алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, где R10 предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3 _- alkyl, halo( _C1C3 )alkyl, preferably fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, particularly preferably trifluoromethyl, _C2 - _C3 -alkynyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, halo( _C1 - _C3 )alkyloxy, preferably fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, unsubstituted or fluorinated C1-C3-alkylcarbonyl, preferably acetyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl, azido, pentafluorosulfanyl and nitro, where R10 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,

R12 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкилоксигруnпу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруnпу, предпочтительно фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3 -alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy group, preferably fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy group, _C1 - _C3- alkyl, preferably methyl, and fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, and more preferably denotes hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы IIa, IIb или IIc, в которых m равно 0 или 1, n равно 0, 1 или 2 и предпочтительно равно 0, р равно 0 или 1 и предпочтительно равно 0, любой Y выбран из водорода, галогена, незамещенного или фторированного метила и незамещенной или фторированной метоксигруппы,Another preferred embodiment relates to compounds of formula IIa, IIb or IIc, wherein m is 0 or 1, n is 0, 1 or 2 and preferably is 0, p is 0 or 1 and preferably is 0, any Y is selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or fluorinated methyl and unsubstituted or fluorinated methoxy,

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R8 вместе с R9 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол, 2,1,3бензоселенадиазол, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол, незамещенный 1,3-бензодиоксол и 2,2-дифтор1,3-бензодиоксол,R8 together with R9 and the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazole, 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole, unsubstituted 1,3-benzodioxole and 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметоксигруппу, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу и цианогруппу, и предпочтительно обозначает водород или фтор,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoroethoxy, trifluoroethoxy and cyano, and preferably represents hydrogen or fluorine,

R11 выбран из группы, включающей водород, метоксигруппу, фтор, хлор, бром и цианогруппу, и предпочтительно обозначает водород или фтор,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, methoxy, fluorine, chlorine, bromine and cyano, and preferably represents hydrogen or fluorine,

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, имеющим структуру формулы IIAnother preferred embodiment relates to compounds having the structure of formula II

- 33 039985- 33 039985

Формула II в которойFormula II in which

R4 и R5 оба обозначают водород или фтор;R4 and R5 both represent hydrogen or fluorine;

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, азидогруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, предпочтительно выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, предпочтительно изопропил, фторметил, предпочтительно трифторметил, незамещенный или фторированный метилсульфонил, незамещенный или фторированный метилсульфинил, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкилоксигруппу, более предпочтительно выбран из группы, включающей метоксигруппу, фторметоксигруппу и фторэтоксигруппу, незамещенную или фторированную C₁-C₂-алкилокси(C₁-C₂)алкилоксигруппу, включая метоксиэтоксигруппу, циклопропил, циклопропилметоксигруппу, фенил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, бензилсульфинил, 2-тиенил, 3тиенил, 3-пиридил, 4-пиридил, тетрагидрофуранил, тетрагидрофуранилметоксигруппу и диметилоксазол, где каждый фенильный, феноксильный, бензилоксильный, 2-тиенильный, 3-тиенильный, 3пиридильный, 4-пиридильный остаток необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, незамещенного или фторированного метила или незамещенной или фторированной метоксигруппы,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, amino, nitro, cyano, azido, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkyl, preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, preferably isopropyl, fluoromethyl, preferably trifluoromethyl, unsubstituted or fluorinated methylsulfonyl, unsubstituted or fluorinated methylsulfinyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkyloxy group, more preferably selected from the group consisting of methoxy group, fluoromethoxy group and fluoroethoxy group, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkyloxy(C ₁ -C ₂ )alkyloxy group, including methoxyethoxy group, cyclopropyl, cyclopropylmethoxy group, phenyl, phenoxy group, benzyloxy group, benzylsulfinyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranylmethoxy group and dimethyloxazole, where each phenyl, phenoxyl, benzyloxyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl residue may optionally be substituted with one or more substituents selected from fluorine, chlorine, unsubstituted or fluorinated methyl or unsubstituted or fluorinated methoxy group,

X3 обозначает C(R12) или N,X3 denotes C(R12) or N,

R7 выбран из группы, включающей водород, метил, фтор(C₁-C₂)алкил, предпочтительно моно-, диили трифторметил, метилсульфонил, метилсульфинил, метоксигруппу, фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, цианогруппу, пиридил, пиридилметоксигруппу, феноксигруппу, оксазол, изоксазол, цианогруппу, фтор, хлор или бром, и предпочтительно обозначает водород, метоксигруппу, фтор или бром, где каждый пиридильный, изоксазольный и фенильный остаток необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, незамещенного или фторированного метила или незамещенной или фторированной метоксигруппы;R7 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, fluoro( _C1 - _C2 )alkyl, preferably mono-, di- or trifluoromethyl, methylsulfonyl, methylsulfinyl, methoxy, fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy, cyano, pyridyl, pyridylmethoxy, phenoxy, oxazole, isoxazole, cyano, fluorine, chlorine or bromine, and preferably represents hydrogen, methoxy, fluorine or bromine, wherein each pyridyl, isoxazole and phenyl residue may optionally be substituted with one or more substituents selected from fluorine, chlorine, unsubstituted or fluorinated methyl or unsubstituted or fluorinated methoxy;

R8 и R11 независимо выбраны из водорода, фтора, хлора и незамещенной или фторированной ме токсигруппы;R8 and R11 are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine and an unsubstituted or fluorinated methoxy group;

R9 обозначает водород,R9 stands for hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, ацетил, азидогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, незамещенный или фторированный C1-C2алкоксициклопропил, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкоксикарбонилциклопропил, циклопропилметоксигруппу, циклопропилметил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, предпочтительно выбран из группы, включающей метил и трифторметил, незамещенную или фторированную и/или гидроксилированную C₁-C₃-алкоксигруппу, более предпочтительно выбран из группы, включающей метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, дифторэтоксигруппу и трифторэтоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)алкил, предпочтительно незамещенный или фторированный метоксипропил, незамещенную или фторированную C₁-C₂-алкокси(C₁C₃)алкоксигруппу, включая фторметоксиэтоксигруппу, незамещенный или фторированный C2-C3алкенил, незамещенный или фторированный C₂-C₃-алкинил, предпочтительно этинил, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₂-C₃)алкенил, предпочтительно метоксипропенил, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₂-C₃)алкинил и пентафторсульфанил;R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, acetyl, azido group, nitro group, cyano group, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy group, unsubstituted or fluorinated C1-C2 alkoxycyclopropyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 alkoxycarbonylcyclopropyl, cyclopropylmethoxy group, cyclopropylmethyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkyl, preferably selected from the group consisting of methyl and trifluoromethyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated _C1 - _C3 alkoxy group, more preferably selected from the group consisting of methoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, difluoroethoxy group and trifluoroethoxy group, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkyl, preferably unsubstituted or fluorinated methoxypropyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2- alkoxy( _C1C3 )alkoxy group, including fluoromethoxyethoxy group, unsubstituted or fluorinated C2-C3alkenyl, unsubstituted or fluorinated _C2 - _C3- alkynyl, preferably ethynyl, _{unsubstituted} or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C2 - _C3 )alkenyl, preferably methoxypropenyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C2 - _C3 )alkynyl and pentafluorosulfanyl;

- 34 039985- 34 039985

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы II, в которыхAnother preferred embodiment relates to compounds of formula II, in which

R4 и R5 оба обозначают водород;R4 and R5 both represent hydrogen;

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, трифторметил, метилсульфонил, метоксигруппу, циклопропил, циклопропилметоксигруппу, фенил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-пиридил, 4-пиридил, тетрагидрофуранил и диметилоксазол,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, methylsulfonyl, methoxy group, cyclopropyl, cyclopropylmethoxy group, phenyl, phenoxy group, benzyloxy group, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, tetrahydrofuranyl and dimethyloxazole,

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R9 обозначает водород;R9 stands for hydrogen;

R7 выбран из группы, включающей водород, метил, трифторметил, метоксигруппу, фтор, хлор или бром, и предпочтительно обозначает водород, метоксигруппу или бром;R7 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, trifluoromethyl, methoxy, fluorine, chlorine or bromine, and preferably represents hydrogen, methoxy or bromine;

R8 и R11 независимо выбраны из водорода, фтора, хлора и метоксигруппы;R8 and R11 are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine and methoxy group;

R10 обозначает фтор, хлор, бром, йод, ацетил, азидогруппу, этинил, цианогруппу, цианометил, трифторметил, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу или пентафторсульфанил;R10 represents fluorine, chlorine, bromine, iodine, acetyl, azido, ethynyl, cyano, cyanomethyl, trifluoromethyl, difluoroethoxy, trifluoroethoxy, or pentafluorosulfanyl;

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы II, в которыхAnother embodiment relates to compounds of formula II, in which

R4 обозначает водород или фтор, предпочтительно водород;R4 represents hydrogen or fluorine, preferably hydrogen;

R5 выбран из водорода, фтора, хлора, брома, метоксигруппы и фторметоксигруппы,R5 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methoxy group and fluoromethoxy group,

R6 выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, аминогруппу, нитрогруппу, незамещенный или фторированный метилсульфонил, незамещенный или фторированный метилсульфинил, C1-C3алкил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, C₂-C₃-алкенил, циклопропил, фенил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, бензилсульфинил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-пиридил и 4-пиридил, где каждый фенил, феноксигруппа, бензилоксигруппа, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-пиридил, 4-пиридил необязательно может быть замещен одним или большим количеством атомов фтора, хлора, незамещенных или фторированных метилов или незамещенных или фторированных метоксигрупп, и где каждая алкильная, алкенильная группа и алкоксигруппа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, метоксигруппы, фторметоксигруппы, цианогруппы, циклопропила и галогена,R6 is selected from the group consisting of halogen, cyano, amino, nitro, unsubstituted or fluorinated methylsulfonyl, unsubstituted or fluorinated methylsulfinyl, C1-C3 alkyl, _C1 - _C3 alkyloxy, _C2 - _C3 alkenyl, cyclopropyl, phenyl, phenoxy, benzyloxy, benzylsulfinyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, where each phenyl, phenoxy, benzyloxy, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl may optionally be substituted with one or more fluorine, chlorine, unsubstituted or fluorinated methyl or unsubstituted or fluorinated methoxy atoms, and where each alkyl, alkenyl group and the alkoxy group may be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from halogen, methoxy group, fluoromethoxy group, cyano group, cyclopropyl and halogen,

X3 обозначает C(R12) или N,X3 denotes C(R12) or N,

R7 выбран из группы, включающей водород, цианогруппу, фтор, хлор, бром, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, предпочтительно выбран из группы, включающей метил, фторметил и фторэтил, и незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкилоксигруппу, более предпочтительно выбран из группы, включающей метоксигруппу, фторметоксигруппу и фторэтоксигруппу,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, fluorine, chlorine, bromine, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkyl, preferably selected from the group consisting of methyl, fluoromethyl and fluoroethyl, and unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkyloxy group, more preferably selected from the group consisting of methoxy group, fluoromethoxy group and fluoroethoxy group,

R8 и R11 независимо выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу;R8 and R11 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy;

R10 выбран из группы, включающей галоген, азидогруппу, цианогруппу, циклопропил, нитрогруппу, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкоксигруппу, C₂-C₃-алкенил, C₂-C₃-алкинил, C₁-C₃-алкилкарбонил(C₁-C₃)алкил, C₁-C₃-алкоксикарбонил(C₁-C₃)алкил и пентафторсульфанил, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная группа и алкоксигруппа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, цианогруппу, циклопропил и незамещенную или фторированную и/или гидроксилированную C₁-C₃-алкоксигруппу, и где каждая циклопропильная группа может быть замещена одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, гидроксиметил, C₁-C₃-алкоксигруппу, C₁-C₃-алкоксикарбонил и цианогруппу,R10 is selected from the group consisting of halogen, azido, cyano, cyclopropyl, nitro, _C1 - _C3 -alkyl, _C1 - _C3 -alkoxy, C2 _- _C3- alkenyl, C2 _- _C3 -alkynyl, _C1 - _C3- alkylcarbonyl( _C1 - _C3 )alkyl, _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl( _C1 - _C3 )alkyl and pentafluorosulfanyl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl group and alkoxy group may be unsubstituted or substituted by one or more residues selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, cyclopropyl and unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated _C1 - _C3 -alkoxy group, and wherein each cyclopropyl the group may be substituted by one or more residues selected from the group consisting of halogen, hydroxy group, hydroxymethyl, C ₁ -C ₃ -alkoxy group, C ₁ -C ₃ -alkoxycarbonyl and cyano group,

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, изопропил, фторметил, предпочтительно трифторметил, фторэтил, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, цианогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, циклопропил, фенил, бензилоксигруппу, 2-тиенил и 3-тиенил,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano group, nitro group, methyl, ethyl, isopropyl, fluoromethyl, preferably trifluoromethyl, fluoroethyl, methoxy group, fluoromethoxy group, fluoroethoxy group, cyano group, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, phenyl, benzyloxy group, 2-thienyl and 3-thienyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, фтор(C₁-C₂)алкил, предпочтительно трифторметил, и фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, и предпочтительно обозначает водород, фтор, метоксигруппу, фторметоксигруппу и фторэтоксигруппу,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, fluoro(C ₁ -C ₂ )alkyl, preferably trifluoromethyl, and fluoro(C ₁ -C ₂ )alkoxy, and preferably represents hydrogen, fluorine, methoxy, fluoromethoxy and fluoroethoxy,

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R8 и R11 независимо выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, цианогруппу, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу,R8 and R11 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy,

R9 обозначает водород,R9 stands for hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, азидогруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, предпочтительно трифторметил, незамещенную или фторированную C1-C3алкилоксигруппу, предпочтительно выбран из группы, включающей дифторэтоксигруппу, трифторме- 35 039985 токсигруппу и трифторэтоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкил, незамещенную или фторированную C₁-Cз-алкокси(C₁-Cз)алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкокси(C₂-C₃)алкенил, пентафторсульфанил, этинил, пропинил, цианогруппу, цианометоксигруппу и цианометил, иR10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, azido group, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkyl, preferably trifluoromethyl, unsubstituted or fluorinated C1-C3-alkyloxy group, preferably selected from the group consisting of difluoroethoxy group, trifluoromethoxy group and trifluoroethoxy group, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkyl, unsubstituted or fluorinated C1 _- C3-alkoxy( _C1- C3)alkoxy group, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy( _C2 - _C3 )alkenyl, pentafluorosulfanyl, ethynyl, propynyl, cyano group, cyanomethoxy group and cyanomethyl, and

R12 обозначает водород и фтор, где предпочтительно, если по меньшей мере один из R8 и R11 обозначает фтор или хлор, более предпочтительно фтор.R12 represents hydrogen and fluorine, wherein it is preferred that at least one of R8 and R11 represents fluorine or chlorine, more preferably fluorine.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы II, в которых R4 и R5 оба обозначают водород, R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, метил, изопропил, трифторметил, метилсульфонил, циклопропил, фенил, бензилоксигруппу, 2-тиенил и 3-тиенил, X3 обозначает C(R12), R7 выбран из группы, включающей водород, метил, метоксигруппу, фтор, хлор, бром и трифторметил, предпочтительно из фтора и брома, R8 и R11 независимо выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор и метоксигруппу, R9 обозначает водород, R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, азидогруппу, трифторметил, дифторэтоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, пентафторсульфанил, этинил, цианогруппу и цианометил, R12 обозначает водород и фтор, где предпочтительно, если по меньшей мере один из R8 и R11 обозначает фтор или хлор, более предпочтительно фтор.Another embodiment relates to compounds of formula II, wherein R4 and R5 are both hydrogen, R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, isopropyl, trifluoromethyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, phenyl, benzyloxy, 2-thienyl and 3-thienyl, X3 is C(R12), R7 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine and trifluoromethyl, preferably from fluorine and bromine, R8 and R11 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine and methoxy, R9 is hydrogen, R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, azido, trifluoromethyl, difluoroethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, pentafluorosulfanyl, ethynyl, cyano and cyanomethyl, R12 is hydrogen and fluorine, where it is preferred that at least one of R8 and R11 is fluorine or chlorine, more preferably fluorine.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы II, в которых R4 и R5 оба обозначают водород, R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, изопропил, трифторметил, циклопропил, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, метилсульфинил и бензилоксигруппу, R7 обозначает водород, метил, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, фторметил, цианогруппу, бром или фтор, X3 обозначает C(R12), R9 обозначает водород, R10 выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, йод, метил, фторметил, предпочтительно трифторметил, Фтор(С₁C₂)алкоксигруппу, предпочтительно дифторэтоксигруппу и трифторметоксигруппу, пентафторсульфанил, цианогруппу, цианометоксигруппу, цианометил и цианоэтил, R12 обозначает водород или фтор, и R8 и R11 независимо выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, метоксигруппу и фторметоксигруппу, и в одном предпочтительном варианте осуществления оба отличаются от водорода.Another embodiment relates to compounds of formula II, wherein R4 and R5 are both hydrogen, R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, isopropyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, methylsulfinyl and benzyloxy, R7 is hydrogen, methyl, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, fluoromethyl, cyano, bromine or fluorine, X3 is C(R12), R9 is hydrogen, R10 is selected from the group consisting of fluorine, bromine, chlorine, iodine, methyl, fluoromethyl, preferably trifluoromethyl, _Fluoro ( _C1C2 )alkoxy, preferably difluoroethoxy and trifluoromethoxy, pentafluorosulfanyl, cyano, cyanomethoxy, cyanomethyl and cyanoethyl, R12 is hydrogen or fluoro, and R8 and R11 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, methoxy and fluoromethoxy, and in one preferred embodiment both are different from hydrogen.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы II, в которых R4 и R5 оба обозначают водород, R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, изопропил, трифторметил, циклопропил и бензилоксигруппу, R7 обозначает водород, метоксигруппу или фтор, X3 обозначает C(R12), R9 обозначает водород, R10 выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, йод, трифторметил, дифторэтоксигруппу, трифторметоксигруппу, пентафторсульфанил, цианогруппу и цианометил, R12 обозначает водород или фтор, и R8 и R11 оба отличаются от водорода и предпочтительно обозначают фтор, хлор, метоксигруппу или цианогруппу, более предпочтительно фтор.Another embodiment relates to compounds of formula II, in which R4 and R5 are both hydrogen, R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, isopropyl, trifluoromethyl, cyclopropyl and benzyloxy, R7 is hydrogen, methoxy or fluorine, X3 is C(R12), R9 is hydrogen, R10 is selected from the group consisting of fluorine, bromine, chlorine, iodine, trifluoromethyl, difluoroethoxy, trifluoromethoxy, pentafluorosulfanyl, cyano and cyanomethyl, R12 is hydrogen or fluorine, and R8 and R11 are both different from hydrogen and preferably are fluorine, chlorine, methoxy or cyano, more preferably fluorine.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы II, в которых R4 и R5 оба обозначают водород, R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, изопропил, фторметил, метоксигруппу, фторметоксигруппу и фенилоксигруппу, R7 обозначает водород, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, цианогруппу, фтор или хлор, X3 обозначает C(R12), R9 обозначает водород или фтор, R10 обозначает водород, R12 обозначает водород или фтор, и R8 и R11 оба независимо выбраны из фтора, хлора и метоксигруппы.Another preferred embodiment relates to compounds of formula II, in which R4 and R5 are both hydrogen, R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, isopropyl, fluoromethyl, methoxy, fluoromethoxy and phenyloxy, R7 is hydrogen, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, cyano, fluorine or chlorine, X3 is C(R12), R9 is hydrogen or fluorine, R10 is hydrogen, R12 is hydrogen or fluorine, and R8 and R11 are both independently selected from fluorine, chlorine and methoxy.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы II, в которых R4, и R5 оба обозначают водород, R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, изопропил, трифторметил и фенилоксигруппу, R7 обозначает водород, метоксигруппу или фтор, X3 обозначает C(R12), R9 обозначает водород или фтор, R10 обозначает водород, R12 обозначает водород или фтор, и R8 и R11 оба независимо выбраны из фтора, хлора и цианогруппы.Another preferred embodiment relates to compounds of formula II, in which R4 and R5 are both hydrogen, R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, isopropyl, trifluoromethyl and phenyloxy, R7 is hydrogen, methoxy or fluorine, X3 is C(R12), R9 is hydrogen or fluorine, R10 is hydrogen, R12 is hydrogen or fluorine, and R8 and R11 are both independently selected from fluorine, chlorine and cyano.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы II, в которых R4 и R5 оба обозначают водород, R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, изопропил, фторметил, предпочтительно трифторметил, метоксигруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, циклопропил, фенил, бензилоксигруппу, 2-тиенил и 3-тиенил, и предпочтительно из фтора, хлора, брома и трифторметила, R7 обозначает водород, метоксигруппу или фтор, предпочтительно водород, X3 обозначает C(R12), R8 обозначает водород, R9 и R10 вместе с атомами С, к которым они присоединены, образуют 2,1,3-бензотиадиазол, 3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран или 1-метил-3-оксо-1,3-дигидро-2бензофуран, и R11 и R12 независимо выбраны из водорода и фтора.Another preferred embodiment relates to compounds of formula II, wherein R4 and R5 are both hydrogen, R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, isopropyl, fluoromethyl, preferably trifluoromethyl, methoxy, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, phenyl, benzyloxy, 2-thienyl and 3-thienyl, and preferably from fluorine, chlorine, bromine and trifluoromethyl, R7 is hydrogen, methoxy or fluorine, preferably hydrogen, X3 is C(R12), R8 is hydrogen, R9 and R10 together with the C atoms to which they are attached form 2,1,3-benzothiadiazole, 3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran or 1-methyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran, and R11 and R12 are independently selected from hydrogen and fluorine.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы II, в которой R4 и R5 оба обозначают водород, R6 выбран из фтора, хлора, брома и метилсульфонила, R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, бром, хлор, метоксигруппу и трифторметил, X3 обозначает C(R12), R8 и R9 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол или необязательно 2,2-фторзамещенный 1,3-бензодиоксол, R10 обозначает водород, фтор или бром,Another embodiment relates to compounds of formula II, wherein R4 and R5 are both hydrogen, R6 is selected from fluorine, chlorine, bromine and methylsulfonyl, R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, bromine, chlorine, methoxy group and trifluoromethyl, X3 is C(R12), R8 and R9 together with the ring to which they are attached form 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole or optionally 2,2-fluoro-substituted 1,3-benzodioxole, R10 is hydrogen, fluorine or bromine,

R11 выбран из водорода, фтора и цианогруппы, и R12 обозначает водород, фтор или трифторметил.R11 is selected from hydrogen, fluorine, and cyano, and R12 is hydrogen, fluorine, or trifluoromethyl.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы II, в которых R4 обозначает водород, R5 выбран из водорода и фтора, R6 выбран из фтора, хлора, брома, метоксигруппы и трифтормеAnother embodiment relates to compounds of formula II wherein R4 is hydrogen, R5 is selected from hydrogen and fluorine, R6 is selected from fluorine, chlorine, bromine, methoxy and trifluoromethyl

- 36 039985 тила, R7 выбран из группы, включающей водород, галоген, метилсульфонил, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу и фторметил, предпочтительно обозначает трифторметил, X3 обозначает N, R8 обозначает фтор, хлор или метоксигруппу, R9 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил и метоксигруппу, и предпочтительно обозначает водород, R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, пентафторсульфанил, моно-, ди- и трифторметил, моно-, ди- и трифторметоксигруппу, моно-, ди- и трифторэтоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₂-алкокси(C₁C₂)алкоксигруnпу, этинил и цианометил, и R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу.- 36 039985 tyl, R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, methylsulfonyl, methoxy group, fluoromethoxy group, fluoroethoxy group and fluoromethyl, preferably is trifluoromethyl, X3 is N, R8 is fluorine, chlorine or methoxy group, R9 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl and methoxy group, and preferably is hydrogen, R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano group, cyanomethyl, cyanoethyl, pentafluorosulfanyl, mono-, di- and trifluoromethyl, mono-, di- and trifluoromethoxy group, mono-, di- and trifluoroethoxy group, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₁ C ₂ )alkoxy group, ethynyl and cyanomethyl, and R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, fluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы II, в которых R4, R5 оба обозначают водород, R6 выбран из фтора, хлора, брома и метоксигруппы, R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу, X3 обозначает N, R8 обозначает фтор или метоксигруппу, R9 обозначает водород, R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, ацетил, метил, этил, этоксиэтил, метоксипропил, фторированный метоксипропил, фторметил, фторметоксиметил, метоксикарбонилциклопропил, этоксикарбонилциклопропил, этенил, этоксиэтенил, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, фторпропоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, фторированную метоксиэтоксигруппу, этоксиэтоксигруппу, фторированную этоксиэтоксигруппу, метоксипропоксигруппу, фторированную метоксипропоксигруппу, метоксипропенил и фторметоксипропенил, и R11 обозначает водород, метоксигруппу, фтор или хлор.Another embodiment relates to compounds of formula II, in which R4, R5 are both hydrogen, R6 is selected from fluorine, chlorine, bromine and methoxy, R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy, X3 is N, R8 is fluorine or methoxy, R9 is hydrogen, R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, cyanomethyl, acetyl, methyl, ethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl, fluorinated methoxypropyl, fluoromethyl, fluoromethoxymethyl, methoxycarbonylcyclopropyl, ethoxycarbonylcyclopropyl, ethenyl, ethoxyethenyl, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, fluoropropoxy, methoxyethoxy, fluorinated methoxyethoxy, ethoxyethoxy, fluorinated ethoxyethoxy, methoxypropoxy, fluorinated methoxypropoxy, methoxypropenyl and fluoromethoxypropenyl, and R11 is hydrogen, methoxy, fluorine or chlorine.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы II, в которых R4 и R5 оба обозначают водород, R6 обозначает хлор или бром, R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром и метоксигруппу, и X3 обозначает C(R12) или N, R8 обозначает фтор, хлор или метоксигруппу, R9 обозначает водород или фтор, предпочтительно водород, R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C₂-C₃-алкенил и C₁-C₃-алкоксигруппу, где каждый алкил, алкенил и алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, предпочтительно фтор, цианогруппу, C₁-C₂-алкоксигруппу и Фтор(С₁C₂)алкоксигруnпу, и R11 обозначает водород, фтор или метоксигруппу.Another embodiment relates to compounds of formula II, wherein R4 and R5 are both hydrogen, R6 is chlorine or bromine, R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and methoxy, and X3 is C(R12) or N, R8 is fluorine, chlorine or methoxy, R9 is hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₂ -C ₃ alkenyl and C ₁ -C ₃ alkoxy, wherein each alkyl, alkenyl and alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from the group consisting of halogen, preferably fluorine, cyano, C ₁ -C ₂ alkoxy and Fluoro(C ₁ C ₂ )alkoxy group, and R11 denotes hydrogen, fluorine or methoxy group.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы II(d), II(e), II(f) и II(g)Another embodiment relates to compounds of formula II(d), II(e), II(f) and II(g)

- 37 039985- 37 039985

в которых R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 и R12 являются такими, как описано для формул I и II, где в формуле II(d) Q1 обозначает S или O, и где в формуле II(e) R13 и R14 выбраны водорода, метила и фтора и предпочтительно, если они оба обозначают водород или оба обозначают фтор, где в формуле II(f) Q2 обозначает S или O, предпочтительно S, и где в формуле II(g) R16 выбран из водорода, фтора, гидроксигруппы, метила, фторметила, метоксигруппы и фторметоксигруппы и предпочтительно выбран из водорода и метила, и к их фармацевтически приемлемым солям.in which R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 and R12 are as described for formulas I and II, where in formula II(d) Q1 is S or O, and where in formula II(e) R13 and R14 are selected from hydrogen, methyl and fluorine, and preferably, if they both are hydrogen or both are fluorine, where in formula II(f) Q2 is S or O, preferably S, and where in formula II(g) R16 is selected from hydrogen, fluorine, hydroxy group, methyl, fluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group, and preferably selected from hydrogen and methyl, and to pharmaceutically acceptable salts thereof.

Один вариант осуществления относится к соединениям формул II(d), II(e), II(f) и II(g), в которых в формуле II(d) Q1 обозначает S или O, в формуле II(e) R13 и R14 оба выбраны из водорода и фтора, в формуле II(f) Q2 обозначает S или O, предпочтительно S, в формуле II(g) R16 выбран из водорода и метила,One embodiment relates to compounds of formulas II(d), II(e), II(f), and II(g), wherein in formula II(d), Q1 is S or O, in formula II(e), R13 and R14 are both selected from hydrogen and fluorine, in formula II(f), Q2 is S or O, preferably S, in formula II(g), R16 is selected from hydrogen and methyl,

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, метоксигруппу, метилсульфонил, метилсульфинил, фторметил, фторметоксигруппу, цианогруппу и бензилоксигруппу, предпочтительно из фтора, хлора, брома и фторметила,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy group, methylsulfonyl, methylsulfinyl, fluoromethyl, fluoromethoxy group, cyano group and benzyloxy group, preferably from fluorine, chlorine, bromine and fluoromethyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метоксигруппу, цианогруппу, метил и фторметил, предпочтительно из водорода и моно-, ди- и трифторметила,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methoxy group, cyano group, methyl and fluoromethyl, preferably from hydrogen and mono-, di- and trifluoromethyl,

R8, если присутствует, выбран из водорода и галогена, предпочтительно из водорода и фтора и более предпочтительно обозначает водород,R8, if present, is selected from hydrogen and halogen, preferably from hydrogen and fluorine, and more preferably is hydrogen,

R10, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром и цианогруппу, предпочтительно обозначает водород или фтор,R10, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine and cyano, preferably hydrogen or fluorine,

R11 выбран из группы, включающей водород, галоген, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторметил и цианогруппу, и предпочтительно обозначает водород или фтор,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, methoxy, fluoromethoxy, fluoromethyl and cyano, and preferably represents hydrogen or fluorine,

- 38 039985- 38 039985

R12 выбран из группы, включающей водород, галоген, метоксигруппу, фторметил, предпочтительно выбран из водорода, фтора и фторметила, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, methoxy group, fluoromethyl, preferably selected from hydrogen, fluorine and fluoromethyl, and their pharmaceutically acceptable salts.

Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы II(d) и П(е), в которыхA preferred embodiment relates to compounds of formula II(d) and II(e), in which

R6 выбран из фтора, хлора, брома, трифторметила и фенила,R6 is selected from fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl and phenyl,

R7 обозначает водород, фтор, бром, метоксигруппу или трифторметил, предпочтительно водород или трифторметил,R7 represents hydrogen, fluorine, bromine, methoxy or trifluoromethyl, preferably hydrogen or trifluoromethyl,

R10 выбран из водорода и галогена, предпочтительно из водорода, фтора и хлора,R10 is selected from hydrogen and halogen, preferably from hydrogen, fluorine and chlorine,

R11 выбран из группы, включающей водород, галоген, трифторметил и цианогруппу, предпочтительно из фтора и водорода,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, trifluoromethyl and cyano group, preferably from fluorine and hydrogen,

R12 выбран из водорода, галогена и трифторметила, предпочтительно из фтора и водорода,R12 is selected from hydrogen, halogen and trifluoromethyl, preferably from fluorine and hydrogen,

R13 и R14 в формуле П(е), оба, выбраны из водорода и фтора, и к их фармацевтически приемлемым солям.R13 and R14 in formula P(e) are both selected from hydrogen and fluorine, and their pharmaceutically acceptable salts.

Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы II(f), в которыхA preferred embodiment relates to compounds of formula II(f), in which

R7 выбран из водорода, метоксигруппы, фтора и трифторметила,R7 is selected from hydrogen, methoxy group, fluorine and trifluoromethyl,

R8 выбран из водорода и галогена, предпочтительно из водорода и фтора,R8 is selected from hydrogen and halogen, preferably from hydrogen and fluorine,

R11 выбран из водорода, галогена, трифторметила и цианогруппы и предпочтительно обозначает водород,R11 is selected from hydrogen, halogen, trifluoromethyl and cyano group and is preferably hydrogen,

R12 выбран из водорода, галогена и трифторметила, предпочтительно из фтора и водорода, и к их фармацевтически приемлемым солям.R12 is selected from hydrogen, halogen and trifluoromethyl, preferably from fluorine and hydrogen, and their pharmaceutically acceptable salts.

Один вариант осуществления относится к соединениям субформул IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf и IIg, которые дополнительно замещены группой R2, как это показано для приведенной выше общей формулы II2, таким образом, с образованием соответствующих соединений субформул II-2a, II-2b, II-2c, II-2d, II-2e, II-2f и II-2g, в которых R2 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод и метоксигруппу, и в которых R2 предпочтительно обозначает водород или фтор, и особенно предпочтительно водород, и в которых другие остатки являются такими, как определено в настоящем изобретении для формул II-2a, II-2b, II-2c, II-2d, II-2e, II-2f и II-2g. В качестве неограничивающего примера ниже представлены формулы II-2d и II-2fOne embodiment relates to compounds of subformulas IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf and IIg, which are further substituted with a group R2, as shown for the above general formula II2, thus forming the corresponding compounds of subformulas II-2a, II-2b, II-2c, II-2d, II-2e, II-2f and II-2g, in which R2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine and methoxy group, and in which R2 is preferably hydrogen or fluorine, and particularly preferably hydrogen, and in which the other residues are as defined herein for formulas II-2a, II-2b, II-2c, II-2d, II-2e, II-2f and II-2g. As a non-limiting example, formulas II-2d and II-2f are provided below.

R7 R7R7 R7

R10R10

Формула II-2(d) Формула II-2(f)Formula II-2(d) Formula II-2(f)

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы IIIAnother preferred embodiment relates to compounds of formula III

- 39 039985- 39 039985

Формула III в которых R4 и R5 оба обозначают водород,Formula III in which R4 and R5 both represent hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, фторметил, метоксигруппу, фторметоксигруппу и циклопропил,R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, fluoromethyl, methoxy group, fluoromethoxy group and cyclopropyl,

X3 обозначает C(R12) или N,X3 denotes C(R12) or N,

R8 выбран из водорода, метоксигруппы и галогена, особенно предпочтительно из фтора, хлора, метоксигруппы и водорода,R8 is selected from hydrogen, methoxy group and halogen, particularly preferably from fluorine, chlorine, methoxy group and hydrogen,

R9 обозначает водород,R9 stands for hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, йод, метил, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, незамещенный или фторированный метокси(C₁-C₃)алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкилоксигруппу, предпочтительно моно-, ди- и трифторметоксигруппу и моно-, ди- и трифторэтоксигруппу, незамещенную или фторированную метокси(C₁-C₃)алкилоксигруппу, незамещенный или фторированный C₂-C₃-алкенил, незамещенный или фторированный метокси(C₂-C₃)алкенил, этинил, пропаргил, незамещенный или фторированный метокси(C₂-C₃)алкинил, азидогруппу, пентафторсульфанил, цианометил, цианоэтил и цианогруппу,R10 is selected from the group consisting of fluorine, bromine, chlorine, iodine, methyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, unsubstituted or fluorinated methoxy( _C1 - _C3 )alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3- alkyloxy group, preferably mono-, di- and trifluoromethoxy group and mono-, di- and trifluoroethoxy group, unsubstituted or fluorinated methoxy( _C1 - _C3 )alkyloxy group, unsubstituted or fluorinated _C2 - _C3 -alkenyl, unsubstituted or fluorinated methoxy( _C2 - _C3 )alkenyl, ethynyl, propargyl, unsubstituted or fluorinated methoxy( _C2 - _C3 )alkynyl, azido group, pentafluorosulfanyl, cyanomethyl, cyanoethyl and cyano group,

R11 обозначает водород, фтор, хлор или метоксигруппу, особенно предпочтительно водород или фтор,R11 represents hydrogen, fluorine, chlorine or a methoxy group, particularly preferably hydrogen or fluorine,

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы III, в которых R4 и R5 оба обозначают водород, R6 обозначает хлор или бром, X3 обозначает C(R12), R12 обозначает водород или фтор, R8 выбран из водорода, метоксигруппы и галогена, особенно предпочтительно из фтора и водорода, R9 обозначает водород, R10 выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, йод, трифторметил, дифторэтоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, этинил, азидогруппу, ацетил, пентафторсульфанил, цианометил и цианогруппу, R11 обозначает водород, фтор, хлор или метоксигруппу, особенно предпочтительно водород или фтор, и к их фармацевтически приемлемым солям.Another embodiment relates to compounds of formula III, in which R4 and R5 are both hydrogen, R6 is chlorine or bromine, X3 is C(R12), R12 is hydrogen or fluorine, R8 is selected from hydrogen, methoxy and halogen, particularly preferably from fluorine and hydrogen, R9 is hydrogen, R10 is selected from the group consisting of fluorine, bromine, chlorine, iodine, trifluoromethyl, difluoroethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, ethynyl, azido, acetyl, pentafluorosulfanyl, cyanomethyl and cyano, R11 is hydrogen, fluorine, chlorine or methoxy, particularly preferably hydrogen or fluorine, and to pharmaceutically acceptable salts thereof.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления относится к соединению формулы III, в котором R4 и R5 оба обозначают водород, R6 выбран из группы, включающей метил, фторметил, метоксигруппу, фторметоксигруппу, хлор или бром, X3 обозначает C(R12), R8 обозначает водород, метоксигруппу или фтор и предпочтительно обозначает фтор, R9 обозначает водород, R10 выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, йод, моно-, ди- и трифторметил, моно-, ди- и трифторметоксигруппу, моно-, ди- и трифторэтоксигруппу, пентафторсульфанил, этинил и цианогруппу, и R11 и R12 независимо выбраны из группы, включающей водород и фтор.Another particularly preferred embodiment relates to a compound of formula III, wherein R4 and R5 are both hydrogen, R6 is selected from the group consisting of methyl, fluoromethyl, methoxy, fluoromethoxy, chlorine or bromine, X3 is C(R12), R8 is hydrogen, methoxy or fluorine and is preferably fluorine, R9 is hydrogen, R10 is selected from the group consisting of fluorine, bromine, chlorine, iodine, mono-, di- and trifluoromethyl, mono-, di- and trifluoromethoxy, mono-, di- and trifluoroethoxy, pentafluorosulfanyl, ethynyl and cyano, and R11 and R12 are independently selected from the group consisting of hydrogen and fluorine.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы III, в которых R4 и R6 обозначают водород, R5 обозначает йод, X3 обозначает C(R12) или N, R8 и R11 оба независимо выбраны из водорода или фтора, R10 выбран из группы, включающей фтор, бром, хлор, йод, моно-, ди- и трифторметил, моно-, ди- и трифторметоксигруппу, моно-, ди- и трифторэтоксигруппу, пентафторсульфанил и цианогруппу, R9 обозначает водород, и R12, если присутствует, обозначает водород или фтор.Another preferred embodiment relates to compounds of formula III, in which R4 and R6 are hydrogen, R5 is iodine, X3 is C(R12) or N, R8 and R11 are both independently selected from hydrogen or fluoro, R10 is selected from the group consisting of fluoro, bromine, chlorine, iodine, mono-, di- and trifluoromethyl, mono-, di- and trifluoromethoxy, mono-, di- and trifluoroethoxy, pentafluorosulfanyl and cyano, R9 is hydrogen, and R12, if present, is hydrogen or fluoro.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединению формулы III, в котором R4 и R5 оба обозначают водород, R6 обозначает хлор или бром, X3 обозначает C(R12), R8 обозначает водород, R9 и R10 вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют 2,1,3бензотиадиазольную кольцевую систему, R11 обозначает водород и R12 обозначает фтор или водород.Another preferred embodiment relates to a compound of formula III in which R4 and R5 are both hydrogen, R6 is chlorine or bromine, X3 is C(R12), R8 is hydrogen, R9 and R10 together with the phenyl ring to which they are attached form a 2,1,3-benzothiadiazole ring system, R11 is hydrogen and R12 is fluorine or hydrogen.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединению формулы III, в которомAnother preferred embodiment relates to a compound of formula III, wherein

- 40 039985- 40 039985

R4 и R5 оба обозначают водород, R6 обозначает хлор или бром, X3 обозначает C(R12), R8 и R9 вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют 2,1,3-бензотиадиазольную, 2,1,3бензоксадиазольную, незамещенную 1,3-бензоксолановую или 2,3-дифтор-1,3-бензоксалановую группу,R4 and R5 both represent hydrogen, R6 represents chlorine or bromine, X3 represents C(R12), R8 and R9 together with the phenyl ring to which they are attached form a 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, unsubstituted 1,3-benzoxolane or 2,3-difluoro-1,3-benzoxalane group,

R10 и R11 независимо выбраны из водорода, метоксигруппы, цианогруппы и галогена, предпочтительно из водорода и фтора, и R12 обозначает фтор, трифторметил или водород.R10 and R11 are independently selected from hydrogen, methoxy, cyano and halogen, preferably from hydrogen and fluorine, and R12 is fluorine, trifluoromethyl or hydrogen.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы III, в которых R4 и R5 оба обозначают водород, R6 выбран из фтора, хлора, брома и моно-, ди- и трифторметила, X3 обозначает N, R8 обозначает фтор, хлор или метоксигруппу, R9 выбран из водорода, фтора, хлора и метоксигруппы и предпочтительно обозначает водород, R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, моно-, ди и трифторметил, моно-, ди- и трифторметоксигруппу, моно-, ди- и трифторэтоксигруппу, этинил и цианометил, и R11 обозначает водород, фтор или хлор.Another embodiment relates to compounds of formula III, in which R4 and R5 are both hydrogen, R6 is selected from fluorine, chlorine, bromine and mono-, di- and trifluoromethyl, X3 is N, R8 is fluorine, chlorine or methoxy, R9 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and methoxy and is preferably hydrogen, R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, mono-, di- and trifluoromethyl, mono-, di- and trifluoromethoxy, mono-, di- and trifluoroethoxy, ethynyl and cyanomethyl, and R11 is hydrogen, fluorine or chlorine.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы III, в которых R4 и R5 оба обозначают водород, R6 выбран из хлора, брома, метоксигруппы, моно-, ди- и трифторметила, X3 обозначает C(R12) или N, R8 выбран из водорода, фтора, хлора, метоксигруппы и фторметоксигруппы, R9 обозначает водород, R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, моно-, ди- и трифторметил, моно-, ди- и трифторметоксигруппу, моно-, дии трифторэтоксигруппу, незамещенную или фторированную C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)алкил, незамещенный или фторированный C2-C3алкенил, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₂-C₃)αлкенил и C₂-C₃-алкинил, R11 обозначает водород, метоксигруппу. фтор или хлор и R12, если присутствует, обозначает водород или фтор.Another embodiment relates to compounds of formula III, wherein R4 and R5 are both hydrogen, R6 is selected from chloro, bromine, methoxy, mono-, di- and trifluoromethyl, X3 is C(R12) or N, R8 is selected from hydrogen, fluoro, chloro, methoxy and fluoromethoxy, R9 is hydrogen, R10 is selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, mono-, di- and trifluoromethyl, mono-, di- and trifluoromethoxy, mono-, di- and trifluoroethoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkyl, unsubstituted or fluorinated C2-C3 alkenyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2- alkoxy( _C2 - _C3 )αalkenyl and C2 _- _C3 -alkynyl, R11 is hydrogen, methoxy, fluorine or chlorine and R12, if present, is hydrogen or fluorine.

Один вариант осуществления относится к соединениям которые имеют структуру, выбранную из формул III(a)-III(c)One embodiment relates to compounds that have a structure selected from formulas III(a)-III(c)

Формула Ш(а) Формула Ш(Ь) Формула Ш(с) в которых R4, R5, R6, R8, R10, R11 и R12 являются такими, как в настоящем изобретении описано для формул I и III, где в формуле III(a) Q1 обозначает S или O, и где в формуле III(b) R13 и R14 выбраны из водорода, метила и фтора, и предпочтительно, если они оба обозначают водород или оба обозначают фтор, и где в формуле III(c) Q2 обозначает S или O, предпочтительно S, и к их фармацевтически приемлемым солям.Formula III(a) Formula III(b) Formula III(c) in which R4, R5, R6, R8, R10, R11 and R12 are as described in the present invention for formulas I and III, where in formula III(a) Q1 is S or O, and where in formula III(b) R13 and R14 are selected from hydrogen, methyl and fluorine, and preferably, if they both are hydrogen or both are fluorine, and where in formula III(c) Q2 is S or O, preferably S, and to pharmaceutically acceptable salts thereof.

В предпочтительном варианте осуществления для соединений формул III(a)-III(c)In a preferred embodiment for compounds of formulas III(a)-III(c)

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, моно-, ди- и трифторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, mono-, di- and trifluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group,

R8, если присутствует, обозначает водород или фтор, предпочтительно водород,R8, if present, is hydrogen or fluorine, preferably hydrogen,

R10, если присутствует, выбран из группы, включающей водород и галоген, предпочтительно из группы, включающей водород, фтор и хлор,R10, if present, is selected from the group consisting of hydrogen and halogen, preferably from the group consisting of hydrogen, fluorine and chlorine,

R11 выбран из водорода, галогена, трифторметила и цианогруппы, предпочтительно из фтора и во дорода,R11 is selected from hydrogen, halogen, trifluoromethyl and cyano group, preferably from fluorine and hydrogen,

R12 выбран из водорода, галогена и трифторметила, предпочтительно из водорода и фтора.R12 is selected from hydrogen, halogen and trifluoromethyl, preferably from hydrogen and fluorine.

Один вариант осуществления относится к соединениям формулы II(d), II(e), III(a) и III(b), в которых R4 и R5 оба обозначают водород,One embodiment pertains to compounds of formula II(d), II(e), III(a), and III(b) in which R4 and R5 are both hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, моно-, ди- и трифторметил и метоксигруппу,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, mono-, di- and trifluoromethyl and methoxy group,

R11 выбран из водорода, галогена, трифторметила и цианогруппы, предпочтительно из фтора и водорода,R11 is selected from hydrogen, halogen, trifluoromethyl and cyano group, preferably from fluorine and hydrogen,

R12 выбран из водорода, галогена и трифторметила, где в соединениях формулы II(d) и III(a) Q1 обозначает S или O, иR12 is selected from hydrogen, halogen and trifluoromethyl, where in compounds of formula II(d) and III(a) Q1 is S or O, and

- 41 039985 где в формуле II(e) и III(b) R13 и R14 выбраны из водорода и фтора и предпочтительно, если они оба обозначают водород или оба обозначают фтор.- 41 039985 where in formula II(e) and III(b) R13 and R14 are selected from hydrogen and fluorine and preferably if they both represent hydrogen or both represent fluorine.

Один вариант осуществления относится к соединениям формулы II(f) и Ш(с), в которыхOne embodiment relates to compounds of formula II(f) and III(c), in which

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метилсульфонил, моно-, ди- и трифторметил и фенил,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methylsulfonyl, mono-, di- and trifluoromethyl and phenyl,

R7, если присутствует, выбран из водорода, метоксигруппы, фтора и трифторметила,R7, if present, is selected from hydrogen, methoxy, fluoro and trifluoromethyl,

Q2 обозначает О или S и предпочтительно обозначает S.Q2 denotes O or S and preferably denotes S.

Один вариант осуществления относится к соединениям субформул IIIa, IIIb и IIIc, которые дополнительно замещены группой R2, как это показано для приведенной выше общей формулы III-2, таким образом, образуя соответствующие соединения субформул III-2a, III-2b и III-2c, в которых R2 выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода и метоксигруппы, и в которых R2 предпочтительно обозначает водород или фтор и особенно предпочтительно водород, и в которых другие остатки являются такими, как определено в настоящем изобретении для формул IIIa, IIIb и IIIc.One embodiment relates to compounds of subformulas IIIa, IIIb and IIIc, which are further substituted with a group R2, as shown for the above general formula III-2, thus forming the corresponding compounds of subformulas III-2a, III-2b and III-2c, in which R2 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine and methoxy group, and in which R2 is preferably hydrogen or fluorine and particularly preferably hydrogen, and in which the other moieties are as defined herein for formulas IIIa, IIIb and IIIc.

Так, например, если соединение формулы III-c также содержит группу R2, то полученное соединение формулы Ш-2с является следующим:Thus, for example, if the compound of formula III-c also contains the group R2, then the resulting compound of formula III-2c is as follows:

Формула Ш-2(с)Formula Ш-2(с)

Другим объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулой VI и их фармацевтически приемлемые солиAnother object of the present invention are compounds of general formula VI and their pharmaceutically acceptable salts.

Формула VI в которых X1, X2, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R10 и R11 имеют значения, описанные выше в настоящем изобретении для соединений формулы I-2, II-2, III-2, IV-2 или V-2, и в которой R2 выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода и метоксигруппы, предпочтительно из водорода и фтора; более предпочтительно, если R2 обозначает водород.Formula VI in which X1, X2, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R10 and R11 have the meanings described above in the present invention for compounds of formula I-2, II-2, III-2, IV-2 or V-2, and in which R2 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine and a methoxy group, preferably from hydrogen and fluorine; more preferably, R2 is hydrogen.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы VI, в которомOne embodiment relates to a compound of formula VI, wherein

- 42 039985- 42 039985

X1 обозначает C-R7 или N,X1 stands for C-R7 or N,

X2 обозначает NH, S или O, где, если X1 обозначает N, то X2 предпочтительно обозначает NH,X2 is NH, S or O, where if X1 is N, then X2 is preferably NH,

R2 обозначает водород или фтор, предпочтительно водород,R2 represents hydrogen or fluorine, preferably hydrogen,

R5 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилсульфинил и незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилсульфонил, где R5 предпочтительно выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, метил, метоксигруппу, фторметил и фторметоксигруппу, и более предпочтительно выбран из водорода, фтора, хлора и брома, или R5 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3- alkylsulfinyl and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkylsulfonyl, wherein R5 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, methyl, methoxy, fluoromethyl and fluoromethoxy, and more preferably is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine, or R5 together with R6 form a ring as described herein,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкил, незамещенную или замещенную C1-C₃алкоксигруппу, незамещенный или замещенный C₂-C₃-алкенил, незамещенный или замещенный C₂-C₃алкинил, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкилкарбонил, незамещенный или замещенный C1-C3алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкилсульфинил, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкилсульфонил, незамещенный или замещенный бензилсульфонил, незамещенный или замещенный бензилсульфинил, незамещенный или замещенный C₃-C₇-циклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-C₇-циклоалкил(C₁-C₃)алкил, незамещенный или замещенный C₃-C₇-гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-C₇-гетероциклоалкил(C₁-C₃)алкил, незамещенную или замещенную C₃-C₆-циклоалкоксигруnпу, незамещенную или замещенную C₃-C₆-гетероциклоалкоксигруппу, незамещенный или замещенный C₁-C₅-алкокси(C₁-C₅)алкил, незамещенную или замещенную C₁-C₃-алкокси(C₁C₃)алкоксигруnпу, незамещенную или замещенную (C₃-C₆)циклоалкил(C₁-C₃)алкоксигруппу, незамещенную или замещенную (C₃-C₆)гетероциклоалкил(C₁-C₃)алкоксигруnпу, незамещенный или замещенный фенил, незамещенную или замещенную фенилоксигруппу, незамещенный или замещенный тиенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный оксазол, незамещенный или замещенный тиазол, незамещенный или замещенный изоксазол, незамещенную или замещенную фенил(C₁-C₃)алкоксигруnпу, где каждый необязательный заместитель, содержащийся в R6, представляет собой один или более заместителей, выбранных из фтора, хлора, брома, незамещенного или фторированного метила, незамещенной или фторированной метоксигруппы, гидроксигруппы и цианогруппы, или (i) R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель, если присутствует, выбран из гидроксигруппы, галогена, метила или метоксигруппы, где каждый метил или метоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и метоксигруппы, или (ii) R6 вместе с R5 и с атомами углерода, к которым R6 и R5 присоединены, образует 1,3-диоксолан, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила,R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, nitro, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkyl, unsubstituted or substituted C1- _C3 alkoxy, unsubstituted or substituted _C2 - _C3 alkenyl, unsubstituted or substituted _C2 - _C3 alkynyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkylcarbonyl, unsubstituted or substituted C1- _C3 alkoxycarbonyl, unsubstituted or substituted C1- _C3 alkylsulfinyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkylsulfonyl, unsubstituted or substituted benzylsulfonyl, unsubstituted or substituted benzylsulfinyl, unsubstituted or substituted _C3 - _C7 -cycloalkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₇ -cycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₇ -heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₇ -heterocycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₆ -cycloalkoxy group, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₆ -heterocycloalkoxy group, unsubstituted or substituted C ₁ -C ₅ -alkoxy(C ₁ -C ₅ )alkyl, unsubstituted or substituted C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₁ C ₃ )alkoxy group, unsubstituted or substituted (C ₃ -C ₆ )cycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, unsubstituted or substituted (C ₃ -C ₆ )heterocycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted phenyloxy group, unsubstituted or substituted thienyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted oxazole, unsubstituted or substituted thiazole, unsubstituted or substituted isoxazole, unsubstituted or substituted phenyl(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, wherein each optional substituent contained in R6 is one or more substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, unsubstituted or fluorinated methyl, unsubstituted or fluorinated methoxy group, hydroxy group and cyano group, or (i) R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl, or unsubstituted or substituted cyclohexyl, wherein each substituent, if present, is selected from hydroxy, halogen, methyl, or methoxy, wherein each methyl or methoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and methoxy, or (ii) R6 together with R5 and with the carbon atoms to which R6 and R5 are attached forms 1,3-dioxolane, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl,

R7, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкоксигруnпу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, C1-C3алкилсульфинил, C₁-C₃-алкилсульфонил, C₅-C₆-гетероарил и C₅-C₆-гетероарил(C₁-C₂)алкоксигруппу, где каждый алкильный или алкоксильный фрагмент может содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, галоген(C₁-C₆)алкоксигруппы и C₁-C₃-алкоксигруnпы, и где каждый гетероарил может содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, метила, гидроксигруппы или метоксигруппы,R7, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, _C1 - _C3 alkyl, _C1 - _C3 alkoxy, _C1 -C3 alkylcarbonyl, _C1 - _C3 alkoxycarbonyl, C1-C3 alkylsulfinyl, _C1 - _C3 alkylsulfonyl, _C5 - _C6 heteroaryl and _C5 - _C6 heteroaryl( _C1 - _C2 )alkoxy, wherein _each alkyl or alkoxy moiety may contain one or more substituents selected from halogen, halo( _C1 - _C6 )alkoxy and _C1 - _C3 alkoxy, and wherein each heteroaryl may contain one or more substituents selected from halogen, methyl, hydroxy group or methoxy group,

R8 выбран из водорода, необязательно галогенированного, предпочтительно фторированного или незамещенного C₁-C₃-алкила, необязательно галогенированной, предпочтительно фторированной или незамещенной C₁-C₃-алкилоксигруппы, цианогруппы и галогена,R8 is selected from hydrogen, optionally halogenated, preferably fluorinated or unsubstituted C ₁ -C ₃ -alkyl, optionally halogenated, preferably fluorinated or unsubstituted C ₁ -C ₃ -alkyloxy group, cyano group and halogen,

R9 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, фтор(C₁-C₃)алкил, C₁-C₃-алкоксигруппу и фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, где R9 предпочтительно обозначает водород или фтор,R9 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, _C1 - _C3 -alkoxy group and fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy group, where R9 preferably represents hydrogen or fluorine,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₅-алкил, C1-C₅алкоксигруппу, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, C₃-C₄-циклоалкил, C₃-C₄-гетероциклоалкил, цианогруппу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, где каждый алкил, алкенил, алкинил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил, цианогруппу, гидроксигруппу, циклопропил и пиридил, где пиридил необязательно может быть замещен галогеном, незамещенным или фторированным метилом и/или незамещенной или фторированной метоксигруппой, и где любой циклоалкил или гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещенным группой, выбранной из галогена, цианогруппы, гидро- 43 039985 кси(С1-С2)алкила, С1-С2-алкоксигруппы и С1-С2-алкоксикарбонила, и где любой галогенированный заместитель, содержащийся в R10, предпочтительно является фторированным, и где R8 и R10 предпочтительно не обозначают водород,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C5 alkyl, C1- _C5 alkoxy, _C2 - _C4 alkenyl, _C2 - _C4 alkynyl, _C3 - _C4 cycloalkyl, _C3 - _C4 heterocycloalkyl, cyano, _C1 - _C3 alkylcarbonyl, _C1 - _C3 alkoxycarbonyl, azido, pentafluorosulfanyl and nitro, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from the group consisting of halogen, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3- alkylcarbonyl, cyano, hydroxy, cyclopropyl and pyridyl, wherein pyridyl may optionally be substituted by halogen, unsubstituted or fluorinated methyl and/or unsubstituted or fluorinated methoxy, and wherein any cycloalkyl or heterocycloalkyl may be unsubstituted or substituted by a group selected from halogen, cyano, hydro- 43 039985 hydroxy(C1-C2)alkyl, C1-C2-alkoxy and C1-C2-alkoxycarbonyl, and wherein any halogenated substituent contained in R10 is preferably fluorinated, and wherein R8 and R10 are preferably not hydrogen,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил и незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкилоксигруnпу, и предпочтительно выбран из водорода, фтора, хлора, метила, фторметила, метоксигруппы и фторметоксигруппы, и к его фармацевтически приемлемым солям.R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano group, unsubstituted or fluorinated C1- _C3 _- alkyl and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3- alkyloxy group, and is preferably selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, fluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group, and its pharmaceutically acceptable salts.

X1 обозначает C-R7 или N,X1 stands for C-R7 or N,

X2 обозначает NH, S или O, где Х2 предпочтительно обозначает NH,X2 is NH, S or O, where X2 is preferably NH,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, циклопропил, циклопропилоксигруппу, оксетанил, тетрагидрофуранил, метилсульфонил, метилсульфинил, тиенил, пиридил и бензилоксигруппу, где каждая алкильная группа или алкоксигруппа, содержащаяся в R6, может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из фтора, хлора, брома, незамещенной или фторированной C₁-C₂алкилоксигруппы и циклопропила, и где каждая циклопропильная, тиенильная, пиридильная и фенильная группа, содержащаяся в R6, может быть замещена одной или более группами, выбранными из галогена, метоксигруппы, фторметоксигруппы, метила, фторметила и цианогруппы, или R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель кольца, образованного с помощью R6 и R7, выбран из гидроксигруппы, галогена, цианогруппы, метила или метоксигруппы, где каждый метил или метоксигруппа могут быть незамещенными или фторированными,R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, azido, nitro, _C1 - _C3 -alkyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, cyclopropyl, cyclopropyloxy, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, methylsulfonyl, methylsulfinyl, thienyl, pyridyl and benzyloxy, wherein each alkyl group or alkoxy group contained in R6 may be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from fluorine, chlorine, bromine, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkyloxy and cyclopropyl, and wherein each cyclopropyl, thienyl, pyridyl and phenyl group contained in R6 may be substituted by one or more groups selected from halogen, methoxy, fluoromethoxy, methyl, fluoromethyl and cyano, or R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl or unsubstituted or substituted cyclohexyl, wherein each substituent of the ring formed by R6 and R7 is selected from hydroxy, halogen, cyano, methyl or methoxy, wherein each methyl or methoxy group may be unsubstituted or fluorinated,

R7, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, C1-C3алкил, C₁-C₃-алкоксигруnnу, метилсульфинил и метилсульфонил, где алкильная группа или алкоксигруппа, содержащаяся в R7, может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из фтора, хлора, цианогруппы и незамещенной или фторированной C₁-C₂-алкилоксигруппы, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C1-C3 alkyl, _C1 - _C3 alkoxy, methylsulfinyl and methylsulfonyl, wherein the alkyl group or alkoxy group contained in R7 may be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from fluorine, chlorine, cyano and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 alkyloxy, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, незамещенный или фторированный метил и незамещенную или фторированную метоксигруппу,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, unsubstituted or fluorinated methyl and unsubstituted or fluorinated methoxy group,

R9 выбран из группы, включающей водород, фтор, метил, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу, и предпочтительно обозначает водород,R9 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methyl, fluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group, and preferably represents hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₅-алкил, Ci-C₅алкоксигруппу, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, C₃-C₄-циклоалкил, C₃-C₄-гетероциклоалкил, цианогруппу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, где каждый алкил, алкенил, алкинил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкоксигрупnу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил, цианогруппу, гидроксигруппу, циклопропил и пиридил, где пиридил необязательно может быть замещен галогеном, незамещенным или фторированным метилом и/или незамещенной или фторированной метоксигруппой, и где любой циклоалкил или гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещенным группой, выбранной из галогена, цианогруппы, гидрокси(C₁-C₂)алкила, C₁-C₂-алкоксигруnпы и C₁-C₂-алкоксикарбонила,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C5 alkyl, C1- _C5 alkoxy, _C2 - _C4 alkenyl, _C2 - _C4 alkynyl, _C3 - _C4 cycloalkyl, _C3 - _C4 heterocycloalkyl, cyano, _C1 - _C3 alkylcarbonyl, _C1 - _C3 alkoxycarbonyl, azido, pentafluorosulfanyl and nitro, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from the group consisting of halogen, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkylcarbonyl, cyano, hydroxy, cyclopropyl and pyridyl, wherein pyridyl may optionally be substituted with halogen, unsubstituted or fluorinated methyl and/or unsubstituted or fluorinated methoxy, and wherein any cycloalkyl or heterocycloalkyl may be unsubstituted or substituted with a group selected from halogen, cyano, hydroxy(C ₁ -C ₂ )alkyl, C ₁ -C ₂ -alkoxy and C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonyl,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил и незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкилоксигруnпу, и к его фармацевтически приемлемым солям.R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3- alkyl and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkyloxy group, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

В одном предпочтительном варианте осуществления R6 в соединениях формулы VI не обозначает водород; в более предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один, предпочтительно два из R8, R10 и R11 также отличаются от водорода. В одном варианте осуществления R6 и R10 оба не обозначают водород.In one preferred embodiment, R6 in the compounds of formula VI is not hydrogen; in a more preferred embodiment, at least one, preferably two, of R8, R10 and R11 are also other than hydrogen. In one embodiment, R6 and R10 are both not hydrogen.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы VI (a) X1 обозначает CR7 и Х2 обозначает NH, S или O, или (b) X1 обозначает N и Х2 обозначает NH.In one preferred embodiment of the present invention, in the compound of formula VI (a) X1 is CR7 and X2 is NH, S or O, or (b) X1 is N and X2 is NH.

Следовательно, предпочтительными субструктурами формулы VI являются формулы VIa, VIb, VIc и VIdTherefore, the preferred substructures of formula VI are formulas VIa, VIb, VIc and VId

- 44 039985- 44 039985

в которых любой R2, R4, R5, R6, R7, если присутствует, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как описано в настоящем изобретении для соединений формулы I-2, II-2, III-2, IV-2, V-2 и VI.in which any R2, R4, R5, R6, R7, if present, R8, R9, R10 and R11 are as described herein for compounds of formula I-2, II-2, III-2, IV-2, V-2 and VI.

Один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы VI и VIa-d, в которыхOne preferred embodiment of the present invention relates to compounds of formula VI and VIa-d, in which

R4 выбран из водорода, метоксигруппы и фтора и предпочтительно обозначает водород или фтор, более предпочтительно водород,R4 is selected from hydrogen, methoxy group and fluorine and is preferably hydrogen or fluorine, more preferably hydrogen,

R5 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, C₁-C₃-алкоксигруппу, C1-C3алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, C₁-C₃-алкилсульфинил и C₁-C₃-алкилсульфонил, где каждый алкил или алкоксигруппа необязательно может быть замещена одной или более группами, выбранными из галогена, C₁-C₃-αлкоксигруппы, цианогруппы и C₁-C₃-aлкиламиногруппы, причем предпочтительными необязательными заместителями указанных алкильной группы и алкоксигруппы являются галоген и C1C₃-алкоксигруппа, или R5 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, _C1 - _C3 alkoxy, C1-C3 alkylcarbonyl, _C1 - _C3 alkoxycarbonyl, _C1 - _C3 alkylsulfinyl and _C1 - _C3 alkylsulfonyl, wherein each alkyl or alkoxy group may optionally be substituted with one or more groups selected from halogen, _C1 - _C3 α-alkoxy, cyano and _C1 - _C3 alkylamino, wherein preferred optional substituents of said alkyl group and alkoxy group are halogen and _C1C3 alkoxy, or R5 together with R6 form a ring as described herein,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, незамещенный или замещенный C₁-C₃-αлкил, незамещенную или замещенную C1-C3алкоксигруппу, незамещенный или замещенный C₂-C₃-aлкенил, незамещенный или замещенный C2-C3алкинил, незамещенный или замещенный C₁-C₃-aлкилкарбонил, незамещенный или замещенный C1-C3алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный C₁-C₃-aлкилсульфинил, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкилсульфонил, незамещенный или замещенный бензилсульфонил, незамещенный или замещенный бензилсульфинил, незамещенный или замещенный C₃-C₇-циклоалкил, незамещенный или замещенный C₃-C₇-циклоалкил(C₁-C₃)αлкил, незамещенный или замещенный C₃-C₇-гетероциклоaлкил, незамещенный или замещенный C₃-C₇-гетероциклоaлкил(C₁-C₃)aлкил, незамещенную или замещенную C₃-C₆-циклоaлкоксигруппу, незамещенную или замещенную C₃-C₆-гетероциклоалкоксигруппу, незамеR6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, nitro, unsubstituted or substituted _C1 - _C3- alkyl, unsubstituted or substituted C1-C3-alkoxy, unsubstituted or substituted _C2 - _C3 -alkenyl, unsubstituted or substituted C2-C3-alkynyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, unsubstituted or substituted C1-C3-alkoxycarbonyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 -alkylsulfinyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 -alkylsulfonyl, unsubstituted or substituted benzylsulfonyl, unsubstituted or substituted benzylsulfinyl, unsubstituted or substituted _C3 -C ₇ -cycloalkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₇ -cycloalkyl(C ₁ -C ₃ )αalkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₇ -heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₇ -heterocycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₆ -cycloalkoxy group, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₆ -heterocycloalkoxy group, unsubstituted

- 45 039985 щенный или замещенный С₁-С₅-алкокси(С₁-С₃)алкил, незамещенную или замещенную СгСралкокс^Сг С₃)алкоксигруппу, незамещенную или замещенную (С₃-С₆)циклоалкил(С1-С₃)алкоксигруппу, незамещенную или замещенную (С₃-С₆)гетероциклоалкил(С₁-С₃)алкоксигруппу, незамещенный или замещенный фенил, незамещенную или замещенную фенилоксигруппу, незамещенный или замещенный тиенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный оксазол, незамещенный или замещенный тиазол, незамещенный или замещенный изоксазол, незамещенную или замещенную фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу, где каждый необязательный заместитель, содержащийся в R6, представляет собой один или более заместителей, выбранных из фтора, хлора, брома, незамещенного или фторированного метила, незамещенной или фторированной метоксигруппы, гидроксигруппы и цианогруппы, или (i) R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель, если присутствует, выбран из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, С₃-С₇циклоалкил, C₃-C₇-циклоалкил(C₁-C₃)алкил, C₃-C₇-гетероциклоалкил(C₁-C₃)алкил, C₁-C₃-алкоксигруппу и C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкил, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и C₁-C₃-алкоксигруnпы, или (ii) R6 вместе с R5 и с атомами углерода, к которым R6 и R5 присоединены, образуют 1,3диоксолан, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила, или- 45 039985 unsubstituted or substituted C ₁ -C ₅ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₆ -cycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkoxy, unsubstituted or substituted (C ₃ -C ₆ )heterocycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkoxy, unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted phenyloxy, unsubstituted or substituted thienyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted oxazole, unsubstituted or substituted thiazole, unsubstituted or substituted isoxazole, unsubstituted or substituted phenyl(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, wherein each optional substituent contained in R6 is one or more substituents selected from fluorine, chloro, bromo, unsubstituted or fluorinated methyl, unsubstituted or fluorinated methoxy group, hydroxy group and cyano group, or (i) R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl or unsubstituted or substituted cyclohexyl, wherein each substituent, if present, is selected from the group consisting of halogen, hydroxy group, cyano group, C ₁ -C ₃ -alkyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₃ -C ₇ -cycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, C ₃ -C ₇ -heterocycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, C ₁ -C ₃ -alkoxy and C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, wherein each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and C ₁ -C ₃ -alkoxy, or (ii) R6 together with R5 and with the carbon atoms to which R6 and R5 are attached form 1,3-dioxolane, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl, or

R7, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, C1-C3алкил, C₁-C₃-алкоксигруппу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, C₁-C₃-алкилсульфонил, С1C₃-алкилсульфинил, С₅-С₆-гетероарил и С₅-С₆-гетероарил(С1-С₃)алкоксигруппу, где каждый алкильный или алкоксильный фрагмент может содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, галоген(С1-С₆)алкоксигруппы и С1-С₃-алкоксигруппы, и где каждый гетероарил может содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, метила, гидроксигруппы или метоксигруппы,R7, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C1-C3 alkyl, _C1 -C3 alkoxy, _C1 - _C3 alkylcarbonyl, _C1 - _C3 alkoxycarbonyl, _C1 - _C3 alkylsulfonyl, C1C3 alkylsulfinyl, _C5 _-C6 _heteroaryl and _C5 - _C6 _heteroaryl (C1- _C3 )alkoxy, wherein each alkyl or alkoxy moiety may contain one or more substituents selected from halogen, halo(C1- _C6 )alkoxy and C1- _C3 alkoxy, and wherein each heteroaryl may contain one or more substituents selected from halogen, methyl, hydroxy or methoxy,

R8 выбран из группы, включающей водород, С1-С₃-алкил, С1-С₃-алкоксигруппу, цианогруппу и галоген, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, цианогруппы и метоксигруппы,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, C1- _C3 alkyl, C1- _C3 alkoxy, cyano and halogen, where each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen, cyano and methoxy,

R9 выбран из группы, включающей водород, С1-С₃-алкил, С1-С₃-алкоксигруппу, фтор, хлор, бром и йод, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и метоксигруппы,R9 is selected from the group consisting of hydrogen, C1- _C3 alkyl, C1- _C3 alkoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, where each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and methoxy,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С₅-алкил, С1-С₅алкоксигруппу, С₂-С₄-алкенил, С2-С₄-алкинил, С₃-С₄-циклоалкил, С₃-С₄-гетероциклоалкил, цианогруппу, С1-С₃-алкилкарбонил, С1-С₃-алкоксикарбонил, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, где каждый алкил, алкенил, алкинил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, незамещенную или фторированную С₁-С₃-алкоксигруппу, незамещенный или фторированный С₁-С₃-алкоксикарбонил, незамещенный или фторированный С1-С₃-алкилкарбонил, цианогруппу, гидроксигруппу, циклопропил и пиридил, где пиридил необязательно может быть замещен галогеном, незамещенным или фторированным метилом и/или незамещенной или фторированной метоксигруппой, и где любой циклоалкил или гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещенным группой, выбранной из галогена, цианогруппы, гидрокси(С1-С2)алкила, С1-С2-алкоксигруппы и С1-С2-алкоксикарбонила,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C1- _C5 alkyl, C1- _C5 alkoxy, _C2 - _C4 alkenyl, C2- _C4 alkynyl, _C3 - _C4 cycloalkyl, _C3 - _C4 heterocycloalkyl, cyano, C1- _C3 alkylcarbonyl, C1- _C3 alkoxycarbonyl, azido, pentafluorosulfanyl and nitro, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from the group consisting of halogen, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkoxycarbonyl, unsubstituted or fluorinated C1- _C3 -alkylcarbonyl, cyano, hydroxy, cyclopropyl and pyridyl, wherein pyridyl may optionally be substituted with halogen, unsubstituted or fluorinated methyl and/or unsubstituted or fluorinated methoxy, and wherein any cycloalkyl or heterocycloalkyl may be unsubstituted or substituted with a group selected from halogen, cyano, hydroxy(C1-C2)alkyl, C1-C2-alkoxy and C1-C2-alkoxycarbonyl,

R11 выбран из группы, включающей водород, С1-С₃-алкил, С1-С₃-алкоксигруппу, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, С1-С₃-алкилкарбонил, С1-С₃-алкоксикарбонил, где каждый алкил и алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из фтора, хлора, брома, йода и С1-С₃-алкоксигруппы, и к их фармацевтически приемлемым солям.R11 is selected from the group consisting of hydrogen, C1- _C3- alkyl, C1- _C3- alkoxy group, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano group, C1- _C3- alkylcarbonyl, C1- _C3- alkoxycarbonyl, where each alkyl and alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine and C1- _C3- alkoxy group, and their pharmaceutically acceptable salts.

В одном варианте осуществления в соединениях формулы VI и VIa-d по меньшей мере одна из групп R5, R6 и R7, если она содержится, и по меньшей мере одна, предпочтительно по меньшей мере две, из групп R8, R10 и R11 отличаются от водорода, где более предпочтительно, если по меньшей мере один заместитель выбран из фтора, хлора и брома.In one embodiment, in the compounds of formula VI and VIa-d, at least one of the groups R5, R6 and R7, if present, and at least one, preferably at least two, of the groups R8, R10 and R11 are different from hydrogen, wherein more preferably at least one substituent is selected from fluorine, chlorine and bromine.

Один вариант осуществления относится к соединениям формулы VI и VIa-d, в которыхOne embodiment relates to compounds of formula VI and VIa-d, wherein

X1, если присутствует, обозначает N или CR7,X1, if present, denotes N or CR7,

X2, если присутствует, обозначает NH, S или O, где если X1 обозначает N, то X2 предпочтительно обозначает NH,X2, if present, is NH, S, or O, where if X1 is N, then X2 is preferably NH,

R5 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, С1-С₂-алкил, и С1-С2алкилоксигруппу, где R5 предпочтительно обозначает водород, метил или галоген, или R5 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C1- _C2 alkyl, and C1-C2 alkyloxy, wherein R5 is preferably hydrogen, methyl or halogen, or R5 together with R6 form a ring as described herein,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, нитрогруппу,R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano group, nitro group,

- 46 039985 азидогруппу, C₁-C₃-алкил, С2-С₃-алкенил, С2-С₃-алкинил, С1-С₃-алкилоксигруппу, С1-С₃-алкилкарбонил, С1-С₃-алкоксикарбонил, (С1-С₃)алкилсульфинил, (С1-С₃)алкилсульфонил, С₃-Сб—циклоалкил, C₃-C₆циклоалкилоксигруппу, С₃-С₆-циклоалкил(С1-С₂)алкил, С₃-С₆-циклоалкил(С1-С₃)алкоксигруппу, C3-C6гетероциклоалкил, C₃-C₆-гетероциклоалкилоксигруппу, гетероциклоалкил(С1-С₂)алкилоксигруппу, фенил, фенилоксигруппу, фенил(C₁-C₂)алкоксигруппу, тиенил, пиридил, оксазол, тиазол, изоксазол, и где каждая группа, содержащаяся в R6, может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из фтора, хлора, брома, фторированного или незамещенного C₁-C₃-алкила, фторированной или незамещенной C₁-C₃-алкилоксигруппы, гидроксигруппы и цианогруппы, или (i) где R6 в соединениях формулы VI, VIa, VIb или VIc вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, могут образовать незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель, если присутствует, выбран из гидроксигруппы, галогена, метила или метоксигруппы, где каждый метил или метоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно фтора, и метоксигруппы, или (ii) R6 вместе с R5 и с атомами углерода, к которым R6 и R5 присоединены, образуют 1,3диоксолан, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила,- 46 039985 azido group, C ₁ -C ₃ -alkyl, C 2 -C ₃ -alkenyl, C 2 -C ₃ -alkynyl, C 1 -C ₃ -alkyloxy group, C 1 -C ₃ -alkylcarbonyl, C 1 -C ₃ -alkoxycarbonyl, (C 1 -C ₃ )alkylsulfinyl, (C 1 -C ₃ )alkylsulfonyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyloxy group, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl(C ₁ -C ₂ )alkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl(C 1 -C ₃ )alkoxy group, C 3 -C 6 heterocycloalkyl, C ₃ -C ₆ -heterocycloalkyloxy group, heterocycloalkyl(C 1 -C ₂ )alkyloxy group, phenyl, phenyloxy, phenyl( _C1 - _C2 )alkoxy, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole, isoxazole, and wherein each group contained in R6 may be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from fluorine, chlorine, bromine, fluorinated or unsubstituted _C1 - _C3 alkyl, fluorinated or unsubstituted _C1 - _C3 alkyloxy, hydroxy and cyano, or (i) wherein R6 in compounds of formula VI, VIa, VIb or VIc, together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached, may form unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl or unsubstituted or substituted cyclohexyl, wherein each substituent, if present, is selected from hydroxy, halogen, methyl or methoxy group, wherein each methyl or methoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen, preferably fluorine, and methoxy group, or (ii) R6 together with R5 and with the carbon atoms to which R6 and R5 are attached form 1,3dioxolane, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl,

R7, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C₁-C₃-αлкоксикарбонил, C1-C3алкилсульфинил, C₁-C₃-алкилсульфонил, C₅-C₆-гетероарил и C₅-C₆-гетероарил(C₁-C₂)алкоксигруппу, и где каждый алкильный или алкоксильный фрагмент может содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, галоген(C₁-C₆)алкоксигруппы и C₁-C₃-алкоксигруппы, и где каждый гетероарил может содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, метила, гидроксигруппы или метоксигруппы,R7, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, _C1 - _C3 alkyl, _C1 - _C3 alkyloxy, _C1 - _C3 alkylcarbonyl, _C1 -C3 _α -alkoxycarbonyl, _C1 - _C3 alkylsulfinyl, C1-C3 alkylsulfonyl, _C5 - _C6 heteroaryl and _C5 - _C6 heteroaryl( _C1 - _C2 )alkoxy, and wherein each alkyl or alkoxy moiety may contain one or more substituents selected from halogen, halo( _C1 - _C6 )alkoxy and _C1 - _C3 alkoxy, and wherein each heteroaryl may contain one or more substituents selected from halogen, methyl, hydroxy group or methoxy group,

R8 выбран из группы, включающей водород, цианогруппу, необязательно галогенированную C1-C3алкилоксигруппу, необязательно галогенированный C₁-C₃-алкил,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano group, optionally halogenated C1-C3 alkyloxy group, optionally halogenated _C1 - _C3 alkyl,

R9 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкилоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, C₁-C₃-алкил и фтор(C₁-C₃)алкил, и предпочтительно обозначает водород,R9 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C ₁ -C ₃ -alkyloxy group, fluoro(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, C ₁ -C ₃ -alkyl and fluoro(C ₁ -C ₃ )alkyl, and preferably represents hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, нитрогруппу, азидогруппу, пентафторсульфанил, C₁-C₃-алкил, C₂-C₃-алкенил, C₂-C₃-алкинил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, C₃-C4-циклоалкил, C₃-C4-гетероциклоалкил, где каждый алкил, алкенил, алкинил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, незамещенную или фторированную C1-C3алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил, цианогруппу, гидроксигруппу, циклопропил и пиридил, где пиридил необязательно может быть замещен галогеном, незамещенным или фторированным метилом и/или незамещенной или фторированной метоксигруппой, и где любой циклоалкил или гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещенным группой, выбранной из галогена, цианогруппы, гидрокси(С₁C₂)алкила, C₁-C₂-алкоксигруппы и C₁-C₂-алкоксикарбонила,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, azido, pentafluorosulfanyl, _C1 - _C3- alkyl, _C2 - _C3- alkenyl, _C2 - _C3- alkynyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, _C1 - _C3- alkylcarbonyl, _C1 - _C3- alkoxycarbonyl, C3 _- C4-cycloalkyl, C3 _- C4-heterocycloalkyl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from the group consisting of halogen, unsubstituted or fluorinated C1-C3-alkoxy group, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3- alkoxycarbonyl, unsubstituted or a fluorinated C ₁ -C ₃ -alkylcarbonyl, cyano group, hydroxy group, cyclopropyl and pyridyl, wherein pyridyl may optionally be substituted with halogen, unsubstituted or fluorinated methyl and/or unsubstituted or fluorinated methoxy group, and wherein any cycloalkyl or heterocycloalkyl may be unsubstituted or substituted with a group selected from halogen, cyano group, hydroxy(C ₁ C ₂ )alkyl, C ₁ -C ₂ -alkoxy group and C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonyl,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, фторЩг C₃)алкил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C1-C3алкилкарбонил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил и цианогруппу, и к их фармацевтически приемлемым солям.R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3 -alkyl, fluoro( _C3 )alkyl, _C1 - _C3- alkyloxy group, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy group, unsubstituted or fluorinated C1-C3-alkylcarbonyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl and cyano group, and their pharmaceutically acceptable salts.

В одном предпочтительном варианте осуществления R6 и R10 оба отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, R6 and R10 are both other than hydrogen and are independently selected from the group further defined herein.

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, азидогруппу, цианогруппу, бензилоксигруппу, метилсульфонил, метилсульфинил, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, циклопропил, циклопропилоксигруппу и циклопропилметоксигруппу, где каждая алкильная группа, алкоксигруппа и циклопропильная группа, содержащаяся в R6, может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из фтора, хлора, брома и незамещенной или фторированной C₁-C₂-алкилоксигруппы, где R6 предпочтительно выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, фторированный метил и незамещенную или фторированную метоксигруппу, или R6 вместе с R7 в соединениях формулы VI, VIa, VIb или VIc, вместе с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, могут образовать незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель в R7, если присутствует, выбран из гидроксигруппы, галогена, цианогруппы, метила или метоксигруппы, где каждый метил или метоксигруппа могут быть незамещенными или фторированными и/или гидроксилированными,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, azido, cyano, benzyloxy, methylsulfonyl, methylsulfinyl, _C1 - _C3- alkyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, cyclopropyl, cyclopropyloxy and cyclopropylmethoxy, wherein each alkyl group, alkoxy group and cyclopropyl group contained in R6 may be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from fluorine, chlorine, bromine and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkyloxy, wherein R6 is preferably selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, fluorinated methyl and unsubstituted or fluorinated methoxy, or R6 together with R7 in compounds of formula VI, VIa, VIb or VIc, together with carbon atoms, to which R6 and R7 are attached may form unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl, or unsubstituted or substituted cyclohexyl, wherein each substituent in R7, if present, is selected from hydroxy, halogen, cyano, methyl, or methoxy, wherein each methyl or methoxy may be unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated,

- 47 039985- 47 039985

R7, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, Ci-C₃алкил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, метилсульфинил и метилсульфонил, каждая алкильная группа, алкоксигруппа или циклоалкильная группа, содержащаяся в R7, может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из фтора, хлора, цианогруппы и незамещенной или фторированной C₁-C₂-алкилоксигруппы, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C1- _C3 alkyl, _C1 - _C3 alkyloxy, methylsulfinyl and methylsulfonyl, each alkyl group, alkoxy group or cycloalkyl group contained in R7 may be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from fluorine, chlorine, cyano and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 alkyloxy, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, незамещенную или фторированную метоксигруппу и незамещенный или фторированный метил,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, unsubstituted or fluorinated methoxy group and unsubstituted or fluorinated methyl,

R9 выбран из водорода, фтора, метила и метоксигруппы и предпочтительно обозначает водород,R9 is selected from hydrogen, fluorine, methyl and methoxy group and is preferably hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C₂C₃-алкенил, C₂-C₃-алкинил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, C₃-C₄-циклоалкил, C₃-C₄-циклоалкилоксигруппу, C₃C₄-гетероциклоалкил и C₃-C₄-гетероциклоалкилоксигруппу, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная группа и алкилоксигруппа, содержащаяся в R10, может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из фтора, хлора, брома, фторированной или незамещенной C₁-C₃-алкилоксигруппы, фторированного или незамещенного C₁-C₃-алкилкарбонила, фторированного или незамещенного C1-C3алкоксикарбонила, циклопропила, пиридила, гидроксигруппы и цианогруппы, и где каждая циклоалкильная и гетероциклоалкильная группа, содержащаяся в R10, может быть замещена остатком, выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, гидроксиметил, C₁-C₂-алкоксигруппы и C₁-C₂-алкоксикарбонила,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, _C1 - _C3- _alkyl , C2C3 _- alkenyl, _C2 - _C3 -alkynyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, _C3 - _C4 -cycloalkyl, C3 _- _C4 -cycloalkyloxy, _C3C4 _- heterocycloalkyl and _C3 - _C4 -heterocycloalkyloxy, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl group and alkyloxy group contained in R10 may be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from fluorine, chlorine, bromine, fluorinated or unsubstituted _C1 - _C3 -alkyloxy, fluorinated or unsubstituted _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, fluorinated or unsubstituted C1-C3 alkoxycarbonyl, cyclopropyl, pyridyl, hydroxy group and cyano group, and wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl group contained in R10 may be substituted by a residue selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy group, hydroxymethyl, _C1 - _C2 alkoxy groups and _C1 - _C2 alkoxycarbonyl,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, предпочтительно фторметил, и незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу и фторметоксигруппу, где R11 предпочтительно выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, метоксигруппу и фторметил, и к их фармацевтически приемлемым солям.R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkyl, preferably fluoromethyl, and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3- alkyloxy group, preferably methoxy group and fluoromethoxy group, where R11 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methoxy group and fluoromethyl, and their pharmaceutically acceptable salts.

В одном предпочтительном варианте осуществления R2 в соединениях формулы VI обозначает водород.In one preferred embodiment, R2 in compounds of formula VI is hydrogen.

В одном предпочтительном варианте осуществления R4 в соединениях формулы VI и VIa-d обозначает водород или фтор, особенно предпочтительно водород.In one preferred embodiment, R4 in the compounds of formula VI and VIa-d is hydrogen or fluorine, particularly preferably hydrogen.

В одном предпочтительном варианте осуществления R5 в соединениях формулы VI и VIa-d выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод и незамещенный или фторированный метил. В особенно предпочтительном варианте осуществления R5 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром и метил, и особенно предпочтительно из водорода, фтора, хлора и брома. В одном предпочтительном варианте осуществления соединений формулы VI и VIa-d, если R6 не обозначает водород, то R5 обозначает водород.In one preferred embodiment, R5 in compounds of formula VI and VIa-d is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, and unsubstituted or fluorinated methyl. In a particularly preferred embodiment, R5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, and methyl, and particularly preferably from hydrogen, fluorine, chlorine, and bromine. In one preferred embodiment of compounds of formula VI and VIa-d, if R6 is not hydrogen, then R5 is hydrogen.

В одном варианте осуществления соединений формулы VIa-c, в частности в соединениях формулы VIa, R6 вместе с R7 и с атомами С, к которым R6 и R7 присоединены, образуют кольцо, где кольцо предпочтительно выбрано из фенила, пиридила, циклопентила и циклогексила, каждый из которых может быть незамещенным или содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, водород, оксогруппу, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкоксигруппу, фтор-C₁-C₃-алкоксигруппу, Фтор-С₁-С₃алкил, аминогруппу, цианогруппу, ди(C₁-C₃-алкил)аминогруппу, ацетил, C₁-C₃-алкилсульфонил, C₁-C₃алкилсульфанил, C₁-C₃-алкилтиогруппу, и где заместитель предпочтительно выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, гидроксигруппу, метил, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу. В предпочтительном варианте осуществления R6 и R7 в соединениях формулы VIa образуют кольцо, которое вместе с аннелированным бициклическим кольцом образует трициклический фрагмент, выбранный из группы, включающей 1H-бензо[g]индол-3-ил, Ш-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3-ил, 1,6,7,8-тетрагидроциклопента[g]индол-3-ил и 6,7,8,9-тетрагидро-1H-бензо[g]индол-3-ил. В одном варианте осуществления, если R6 и R7 образуют пиридильное кольцо с образованием Ш-пирроло[3,2И]хинолин-3-ила, то трициклический фрагмент может дополнительно содержать заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, метоксигруппу, фторметил и фторметоксигруппу, предпочтительно в положении 8, с образованием, например, 8-гидрокси-Ш-пирроло[3,2И]хинолина, 8-(дифторметил)-1H-пирроло[3,2-h]хинолина или 8-(трифторметокси)-1H-пирроло[3,2И]хинолина. В одном варианте осуществления соединений формулы VIa-c, в частности в соединениях формулы VIa R6 вместе с R7 и с атомами C, к которым R6 и R7 присоединены, образуют кольцо, где кольцо выбрано из фенила, пиридила, циклопентила и циклогексила, которые являются незамещенными или содержат один или более заместителей, выбранных из фтора, хлора, фторметила и фторметоксигруппы, где в одном предпочтительном варианте осуществления кольцо является незамещенным.In one embodiment of the compounds of formula VIa-c, particularly in the compounds of formula VIa, R6 together with R7 and with the C atoms to which R6 and R7 are attached form a ring, wherein the ring is preferably selected from phenyl, pyridyl, cyclopentyl and cyclohexyl, each of which may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from the group consisting of halogen, hydrogen, oxo, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, fluoro-C ₁ -C ₃ alkoxy, fluoro-C ₁ -C ₃ alkyl, amino, cyano, di(C ₁ -C ₃ alkyl)amino, acetyl, C ₁ -C ₃ alkylsulfonyl, C ₁ -C ₃ alkylsulfanyl, C ₁ -C ₃ alkylthio, and wherein the substituent is preferably selected from the group, comprising fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, methyl, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy. In a preferred embodiment, R6 and R7 in the compounds of formula VIa form a ring which, together with the annelated bicyclic ring, forms a tricyclic moiety selected from the group consisting of 1H-benzo[g]indol-3-yl, 1H-pyrrolo[3,2-b]quinolin-3-yl, 1,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[g]indol-3-yl and 6,7,8,9-tetrahydro-1H-benzo[g]indol-3-yl. In one embodiment, if R6 and R7 form a pyridyl ring to form 1H-pyrrolo[3,2H]quinolin-3-yl, the tricyclic moiety may further comprise a substituent selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, hydroxy, methoxy, fluoromethyl, and fluoromethoxy, preferably at position 8, to form, for example, 8-hydroxy-1H-pyrrolo[3,2H]quinoline, 8-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[3,2-h]quinoline, or 8-(trifluoromethoxy)-1H-pyrrolo[3,2H]quinoline. In one embodiment of the compounds of formula VIa-c, in particular in the compounds of formula VIa, R6 together with R7 and with the C atoms to which R6 and R7 are attached form a ring, wherein the ring is selected from phenyl, pyridyl, cyclopentyl and cyclohexyl, which are unsubstituted or contain one or more substituents selected from fluoro, chloro, fluoromethyl and fluoromethoxy, wherein in one preferred embodiment the ring is unsubstituted.

В одном предпочтительном варианте осуществления соединений формулы VIa-c, если R6 и R7 образуют необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, пиридила, циклопентила и циклогексила, то R4 и R5 предпочтительно оба обозначают водород, R8 обозначает водород, галоген или незамещенную или фторированную метоксигруппу, предпочтительно фтор или метоксигруппу, R9 обозначает водород или фтор, предпочтительно водород, R10 выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, нитрогруппу, азидогруппу, пентафторсульфанил, незаме- 48 039985 щенный или фторированный и/или гидроксилированный, предпочтительно незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, незамещенный или фторированный и/или гидроксилированный, предпочтительно незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил, незамещенную или фторированную и/или гидроксилированную, предпочтительно незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкоксигруnпу, незамещенный или фторированный C₂-C₃-алкенил, C₂-C₃-алкинил, незамещенный или фторированный и/или гидроксилированный, предпочтительно незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)алкил, незамещенную или фторированную и/или гидроксилированную, предпочтительно незамещенную или фторированную C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)алкоксигруппу, R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, незамещенную или фторированную метоксигруппу и незамещенный или фторированный метил.In one preferred embodiment of the compounds of formula VIa-c, when R6 and R7 form an optionally substituted ring selected from phenyl, pyridyl, cyclopentyl and cyclohexyl, then R4 and R5 are preferably both hydrogen, R8 is hydrogen, halogen or unsubstituted or fluorinated methoxy, preferably fluorine or methoxy, R9 is hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, R10 is selected from the group consisting of halogen, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, nitro, azido, pentafluorosulfanyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated, preferably unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated, preferably unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkylcarbonyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated, preferably unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy group, unsubstituted or fluorinated _C2 - _C3- alkenyl, _C2 - _C3 -alkynyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated, preferably unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated, preferably unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkoxy group, R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, unsubstituted or fluorinated methoxy group and unsubstituted or fluorinated methyl.

В одном варианте осуществления R6 и R7 в соединениях формулы VIa образуют пиридин и образованной трициклической системой является необязательно замещенный Ш-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3-ил, предпочтительно замещенный в положении 8 Ш-пирроло[3,2-Ь]хинолин.In one embodiment, R6 and R7 in the compounds of formula VIa form pyridine and the resulting tricyclic system is optionally substituted with R-pyrrolo[3,2-b]quinolin-3-yl, preferably substituted at position 8 with R-pyrrolo[3,2-b]quinoline.

В одном предпочтительном варианте осуществления R6 и R7 в соединениях формулы VIa образуют необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила, пиридила (предпочтительно с образованием необязательно замещенного в положении 8 1H-пирроло[3,2-h]хинолин-3-ила), циклопентила и циклогексила, R4 и R5 оба обозначают водород, R8 обозначает фтор или незамещенную или фторированную метоксигруппу, R9 обозначает водород или фтор, предпочтительно водород, R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкоксигруnпу, незамещенный или фторированный C₂-C₃-алкенил, C₂-C₃-алкинил, незамещенный или фторированный C₁-C₂алкокси(C₁-C₃)алкил и незамещенную или фторированную C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)αлкоксигруппу, R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, незамещенную или фторированную метоксигруппу и незамещенный или фторированный метил.In one preferred embodiment, R6 and R7 in the compounds of formula VIa form an optionally substituted ring selected from phenyl, pyridyl (preferably to form optionally substituted 8-position 1H-pyrrolo[3,2-h]quinolin-3-yl), cyclopentyl and cyclohexyl, R4 and R5 are both hydrogen, R8 is fluorine or unsubstituted or fluorinated methoxy, R9 is hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy, unsubstituted or fluorinated _C2 - _C3 -alkenyl, _C2 - _C3 -alkynyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl and unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ alkoxy(C ₁ -C ₃ )αalkoxy group, R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, unsubstituted or fluorinated methoxy group and unsubstituted or fluorinated methyl.

В одном предпочтительном варианте осуществления R6 в соединениях формулы VI и VIa-d выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, C₁-C₃-алкил, C2C₃-алкенил, C₂-C₃-алкинил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, (C₁-C₃)алкилсульфинил, (C₁-C₃)алкилсульфонил, C₃C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилоксигруnпу, C₃-C₆-циклоалкил(C₁-C₃)алкоксигруппу, C₃-C₆гетероциклоалкил, C₃-C₆-гетероциклоалкилоксигруппу, гетероциклоалкил(C₁-C₂)алкилоксигруппу, фенил, фенилоксигруппу, фенил(C₁-C₂)алкоксигруnпу, тиенил, пиридил, оксазол, тиазол и изоксазол, и где каждая группа, содержащаяся R6, может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из фтора, хлора, брома, фторированного или незамещенного метила, фторированной или незамещенной метоксигруппы, гидроксигруппы и цианогруппы.In one preferred embodiment, R6 in the compounds of formula VI and VIa-d is selected from the group consisting of fluoro, _chloro , bromo, iodino, cyano, azido, nitro, _C1 - _C3 alkyl, C2C3 alkenyl, _C2 - _C3 alkynyl, _C1 - _C3 alkyloxy, ( _C1 - _C3 ) alkylsulfinyl, ( _C1 - _C3 ) alkylsulfonyl, _C3C6 _cycloalkyl , _C3 - _C6 cycloalkyloxy, C3 _- _C6 cycloalkyl( _C1 - _C3 )alkoxy, _C3 - _C6 heterocycloalkyl, _C3 - _C6 heterocycloalkyloxy, heterocycloalkyl( _C1 - _C2 )alkyloxy, phenyl, phenyloxy group, phenyl(C ₁ -C ₂ )alkoxy group, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole and isoxazole, and wherein each group contained by R6 may be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from fluorine, chlorine, bromine, fluorinated or unsubstituted methyl, fluorinated or unsubstituted methoxy group, hydroxy group and cyano group.

В одном предпочтительном варианте осуществления R6 в соединениях формулы VI и VIa-d выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианометоксигруппу, нитрогруппу, азидогруппу, циклопропил, циклопропилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкил, незамещенную или замещенную C₁-C₃-алкилоксигруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, пиридил, необязательно галогенированный тиенил и бензилоксигруппу, где каждый заместитель, содержащийся в R6, выбран из галогена, метоксигруппы и фторметоксигруппы и предпочтительно обозначает фтор. В одном предпочтительном варианте осуществления R6 выбран из группы, включающей хлор, бром, азидогруппу, цианогруппу, циклопропил, метилсульфинил, метилсульфонил, моно-, ди- и трифторметил, метоксигруппу, моно-, ди- и трифторметоксигруппу и моно-, ди- и трифторэтоксигруппу. В особенно предпочтительном варианте осуществления R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу и фторметил, и наиболее предпочтительно из группы, включающей фтор, хлор, бром и метоксигруппу.In one preferred embodiment, R6 in the compounds of formula VI and VIa-d is selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, cyano, cyanomethyl, cyanomethoxy, nitro, azido, cyclopropyl, cyclopropyloxy, cyclopropylmethoxy, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkyloxy, methylsulfinyl, methylsulfonyl, pyridyl, optionally halogenated thienyl, and benzyloxy, wherein each substituent contained in R6 is selected from halogen, methoxy, and fluoromethoxy, and is preferably fluoro. In one preferred embodiment, R6 is selected from the group consisting of chloro, bromine, azido, cyano, cyclopropyl, methylsulfinyl, methylsulfonyl, mono-, di- and trifluoromethyl, methoxy, mono-, di- and trifluoromethoxy, and mono-, di- and trifluoroethoxy. In a particularly preferred embodiment, R6 is selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromine, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, and fluoromethyl, and most preferably from the group consisting of fluoro, chloro, bromine, and methoxy.

В одном предпочтительном варианте осуществления соединений формулы VIa-c R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, нитрогруппу, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃алкилоксигруппу, C₁-C₃-алкилсульфинил, C₁-C₃-алкилсульфонил, C₅-C₆-гетероарил и C₅-C₆гетероарил(C₁-C₂)алкоксигруппу, где каждая алкильная или алкоксильная группа, содержащаяся в R7, может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, фторированную или незамещенную C₁-C₃-алкилоксигруnпу, и где C₅-C₆гетероарил предпочтительно выбран из пиридила, оксазола и изоксазола, каждый из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, метила, гидроксигруппы или метоксигруппы. В одном предпочтительном варианте осуществления R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил, фторметил, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, метилсульфинил, метилсульфонил и необязательно замещенный изоксазол. В одном предпочтительном варианте осуществления R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил, фторметил, метоксигруппу, фторметоксигруппу и метилсульфонил.In one preferred embodiment of the compounds of formula VIa-c, R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodine, cyano, nitro, _C1 - _C3 alkyl, _C1 - _C3 alkyloxy, _C1 - _C3 alkylsulfinyl, _C1 - _C3 alkylsulfonyl, _C5 - _C6 heteroaryl and _C5 - _C6 heteroaryl( _C1 - _C2 )alkoxy, wherein each alkyl or alkoxy group contained in R7 may be unsubstituted or substituted by one or more residues selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, fluorinated or unsubstituted _C1 - _C3 alkyloxy group, and wherein the _C5 - _C6 heteroaryl is preferably selected from pyridyl, oxazole and isoxazole, each of which may be substituted with one or more substituents selected from halogen, methyl, hydroxy, or methoxy. In one preferred embodiment, R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chlorine, bromine, methyl, fluoromethyl, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, methylsulfinyl, methylsulfonyl, and an optionally substituted isoxazole. In one preferred embodiment, R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chlorine, bromine, methyl, fluoromethyl, methoxy, fluoromethoxy, and methylsulfonyl.

В предпочтительном варианте осуществления R8 в соединениях формулы VI и VIa-d выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил и незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкилоксигруnпу, предпочтительно из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу. В одном предпочтительномIn a preferred embodiment, R8 in compounds of formula VI and VIa-d is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkyl and unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkyloxy group, preferably from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl, fluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group. In one preferred

- 49 039985 варианте осуществления R8 выбран из группы, включающей фтор, метоксигруппу и фторметоксигруппу, и в особенно предпочтительном варианте осуществления R8 обозначает фтор или метоксигруппу.- 49 039985 embodiment, R8 is selected from the group consisting of fluorine, methoxy group and fluoromethoxy group, and in a particularly preferred embodiment, R8 is fluorine or methoxy group.

В одном предпочтительном варианте осуществления R9 в соединениях формулы VI и VIa-d выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу. В одном предпочтительном варианте осуществления R9 выбран из группы, включающей водород, фтор, метоксигруппу и фторметоксигруппу, и более предпочтительно обозначает водород или фтор и особенно предпочтительно водород.In one preferred embodiment, R9 in compounds of formula VI and VIa-d is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, fluoromethyl, methoxy, and fluoromethoxy. In one preferred embodiment, R9 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methoxy, and fluoromethoxy, and is more preferably hydrogen or fluorine, and is particularly preferably hydrogen.

В одном варианте осуществления R10 в соединениях формулы VI и VIa-d выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, нитрогруппу, азидогруппу, пентафторсульфанил, C₁-C₃-алкил, C₂-C₃-алкенил, C₂-Cз-алкинил, C₁-Cз-алкилоксигруппу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C1-C3алкоксикарбонил, C₃-C4-циклоалкил, C₃-C4-гетероциклоалкил, и где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная группа и алкоксигруппа, содержащаяся в R10, может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из фтора, хлора, брома, фторированной или незамещенной C1C₃-алкилоксигруппы, C₁-C₃-алкилоксикарбонила, циклопропила, пиридила, гидроксигруппы и цианогруппы, и где каждая циклическая группа, содержащаяся в R10, может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, C₁-C₂-алкоксигруппу и C₁-C₂-алкоксикарбонил.In one embodiment, R10 in compounds of formula VI and VIa-d is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromine, iodine, cyano, nitro, azido, pentafluorosulfanyl, _C1 - _C3 alkyl, _C2 - _C3 alkenyl, _C2 -C3 alkynyl, _C1 - _C3 alkyloxy, _C1 -C3 alkylcarbonyl, C1-C3 alkoxycarbonyl, C3 _- C4 cycloalkyl, _C3 -C4 heterocycloalkyl, and wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy group contained in R10 may be unsubstituted or substituted with one or more groups selected from fluoro, chloro, bromine, fluorinated or unsubstituted _C1C3 alkyloxy, C ₁ -C ₃ -alkyloxycarbonyl, cyclopropyl, pyridyl, hydroxy group and cyano group, and wherein each cyclic group contained in R10 may be unsubstituted or substituted by one or more residues selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano group, hydroxy group, hydroxymethyl, C ₁ -C ₂ -alkoxy group and C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonyl.

В одном варианте осуществления R10 в соединениях формулы VI и VIa-d выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, нитрогруппу, азидогруппу, пентафторсульфанил, C₁-C₃-алкил, C₂-C₃-алкенил, C₂-C₃-алкинил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C1-C3алкоксикарбонил, где каждая алкильная группа, алкоксигруппа, алкенильная и алкинильная группа, содержащаяся в R10, может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из фтора, хлора, брома, фторированного или незамещенного C₁-C₃-алкила, фторированной или незамещенной C₁-C₃-алкилоксигруппы, фторированного или незамещенного C₁-C₃-алкилоксикарбонила, циклопропила и цианогруппы.In one embodiment, R10 in compounds of formula VI and VIa-d is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromine, iodine, cyano, nitro, azido, pentafluorosulfanyl, _C1 - _C3 alkyl, _C2 - _C3 alkenyl, _C2 - _C3 alkynyl, _C1 - _C3 alkyloxy, _C1 - _C3 alkylcarbonyl, C1-C3 alkoxycarbonyl, wherein each alkyl, alkoxy, alkenyl and alkynyl group contained in R10 may be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from fluoro, chloro, bromine, fluorinated or unsubstituted _C1 - _C3 alkyl, fluorinated or unsubstituted _C1 - _C3 alkyloxy, fluorinated or unsubstituted C ₁ -C ₃ -alkyloxycarbonyl, cyclopropyl and cyano group.

В одном предпочтительном варианте осуществления R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, цианоэтоксигруппу, нитрогруппу, азидогруппу, пентафторсульфанил, C₁-C₃-алкил, C₂-C₃-алкенил, C₂-C₃-алкинил, C1-C3алкилоксигруппу, C₁-C₂-алкилкарбонил и замещенный циклопропил, где каждая группа, содержащаяся в R10, может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из фтора, незамещенной или фторированной C₁-C₂-алкилоксигруппы, незамещенного или фторированного C1-C2алкилоксикарбонила, незамещенного или замещенного циклопропила и гидроксигруппы, при условии, что любой заместитель циклопропила выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксиметил, C₁-C₂-алкоксигруппу и C₁-C₂-алкоксикарбонил.In one preferred embodiment, R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, cyanoethoxy, nitro, azido, pentafluorosulfanyl, _C1 - _C3 alkyl, _C2 - _C3 alkenyl, _C2 - _C3 alkynyl, C1-C3 alkyloxy, _C1 - _C2 alkylcarbonyl, and substituted cyclopropyl, wherein each group contained in R10 may be unsubstituted or substituted with one or more groups selected from fluoro, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 alkyloxy, unsubstituted or fluorinated C1-C2 alkyloxycarbonyl, unsubstituted or substituted cyclopropyl, and hydroxy, provided that any the cyclopropyl substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano group, hydroxymethyl, C ₁ -C ₂ -alkoxy group and C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonyl.

В одном предпочтительном варианте осуществления R10 в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, соединения формулы VI и VIa-d, выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, цианоэтоксигруппу, нитрогруппу, азидогруппу, пентафторсульфанил, метил, этил, пропил, фторметил, фторэтил, фторпропил, метоксиметил, фторметоксиметил, метоксиэтил, фторметоксиэтил, метоксипропил, фторметоксипропил, этоксиметил, фторэтоксиметил, этоксиэтил, фторэтиксиэтил, пропоксиметил, фторпропоксиметил, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, фторпропоксигруппу, метоксиметоксигруппу, фторметоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, фторметоксиэтоксигруппу, метоксипропоксигруппу, фторметоксипропоксигруппу, этоксиметоксигруппу, фторэтоксиметоксигруппу, этоксиэтоксигруппу, фторэтоксиэтоксигруппу, пропоксиметоксигруппу, фторпропоксиметоксигруппу, этенил, пропенил, фторэтенил, фторпропенил, метоксиэтенил, фторметоксиэтенил, метоксипропенил, фторметоксипропенил, этоксиэтенил, фторэтоксиэтенил, этинил, пропинил, метоксиэтинил, фторметоксиэтинил, метоксипропинил, фторметоксипропинил и циклопропилметоксигруппу, где в одном варианте осуществления каждая группа, содержащаяся в R10, предпочтительно может быть дополнительно замещена гидроксигруппой.In one preferred embodiment, R10 in a compound of the present invention, including but not limited to compounds of formula VI and VIa-d, is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, cyanoethoxy, nitro, azido, pentafluorosulfanyl, methyl, ethyl, propyl, fluoromethyl, fluoroethyl, fluoropropyl, methoxymethyl, fluoromethoxymethyl, methoxyethyl, fluoromethoxyethyl, methoxypropyl, fluoromethoxypropyl, ethoxymethyl, fluoroethoxymethyl, ethoxyethyl, fluoroethoxyethyl, propoxymethyl, fluoropropoxymethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, fluoropropoxy, methoxymethoxy, fluoromethoxymethoxy, methoxyethoxy, fluoromethoxyethoxy, methoxypropoxy, fluoromethoxypropoxy, ethoxymethoxy, fluoroethoxymethoxy, ethoxyethoxy, fluoroethoxyethoxy, propoxymethoxy, fluoropropoxymethoxy, ethenyl, propenyl, fluoroetheny, fluoropropenyl, methoxyethenyl, fluoromethoxyethenyl, methoxypropenyl, fluoromethoxypropenyl, ethoxyethenyl, fluoroethoxyethenyl, ethynyl, propynyl, methoxyethynyl, fluoromethoxyethynyl, methoxypropynyl, fluoromethoxypropynyl and cyclopropylmethoxy, wherein in one embodiment each group contained in R10 may preferably be further substituted with a hydroxy group.

В одном предпочтительном варианте осуществления R10 в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, соединения формулы VI и VIa-d, выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, цианоэтоксигруппу, пентафторсульфанил, метил, этил, пропил, бутил, фторметил, фторэтил, фторпропил, метоксиметил, фторметоксиметил, метоксиэтил, фторметоксиэтил, метоксипропил, фторметоксипропил, этоксиметил, фторэтоксиметил, этоксиэтил, фторэтиксиэтил, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутилоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, фторпропоксигруппу, метоксиметоксигруппу, фторметоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, фторметоксиэтоксигруппу, метоксипропоксигруппу, фторметоксипропоксигруппу, этоксиметоксигруппу, фторэтоксиметоксигруппу, этоксиэтоксигруппу, фторэтоксиэтоксигруппу, этенил, пропенил, фторэтенил, фторпропенил, метоксиэтенил, фторметоксиэтенил, метоксипропенил, фторметоксипропенил, этоксиэтенил, фторэтоксиэтенил, этинил, пропинил, этоксициклопропил, этоксикарбонилциклопропил и циклопропилметоксигруппу.In one preferred embodiment, R10 in a compound of the present invention, including but not limited to compounds of formula VI and VIa-d, is selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, cyanoethoxy, pentafluorosulfanyl, methyl, ethyl, propyl, butyl, fluoromethyl, fluoroethyl, fluoropropyl, methoxymethyl, fluoromethoxymethyl, methoxyethyl, fluoromethoxyethyl, methoxypropyl, fluoromethoxypropyl, ethoxymethyl, fluoroethoxymethyl, ethoxyethyl, fluoroethoxyethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butyloxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, fluoropropoxy, methoxymethoxy, fluoromethoxymethoxy, methoxyethoxy group, fluoromethoxyethoxy group, methoxypropoxy group, fluoromethoxypropoxy group, ethoxymethoxy group, fluoroethoxymethoxy group, ethoxyethoxy group, fluoroethoxyethoxy group, ethenyl, propenyl, fluoroethenyl, fluoropropenyl, methoxyethenyl, fluoromethoxyethenyl, methoxypropenyl, fluoromethoxypropenyl, ethoxyethenyl, fluoroethoxyethenyl, ethynyl, propynyl, ethoxycyclopropyl, ethoxycarbonylcyclopropyl and cyclopropylmethoxy group.

В одном предпочтительном варианте осуществления R10 в соединении, предлагаемом в настоящемIn one preferred embodiment, R10 in the compound provided herein

- 50 039985 изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, соединения формулы VI и VIa-d, выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, метил, моно-, ди- и трифторметил, этил, моно-, ди- и трифторэтил, пропил, моно-, ди- и трифторпропил, метоксигруппу, моно-, ди- и трифторметоксигруппу, этоксигруппу, моно-, ди- и трифторэтоксигруппу, пропилоксигруппу, моно-, ди-и трифторпропилоксигруппу, метоксиметил, моно-, ди- и трифторметоксиметил, метоксиэтил, моно-, ди- и трифторметоксиэтил, метоксипропил, моно-, ди- и трифторметоксипропил, метоксиметоксигруппу, моно-, ди- и трифторметоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, моно-, ди- и трифторметоксиэтоксигруппу, метоксипропилоксигруппу, моно-, ди- и трифторметоксипропилоксигруппу, этоксиметоксигруппу, моно-, ди- и трифторэтоксиметоксигруппу, метоксипропенил и моно-, ди- и трифторметоксипропенил.- 50 039985 the invention, including, but not limited to, compounds of formula VI and VIa-d, is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano group, cyanomethyl, cyanoethyl, methyl, mono-, di- and trifluoromethyl, ethyl, mono-, di- and trifluoroethyl, propyl, mono-, di- and trifluoropropyl, methoxy group, mono-, di- and trifluoromethoxy group, ethoxy group, mono-, di- and trifluoroethoxy group, propyloxy group, mono-, di- and trifluoropropyloxy group, methoxymethyl, mono-, di- and trifluoromethoxymethyl, methoxyethyl, mono-, di- and trifluoromethoxyethyl, methoxypropyl, mono-, di- and trifluoromethoxypropyl, methoxymethoxy group, mono-, di- and trifluoromethoxymethoxy group, methoxyethoxy group, mono-, di- and trifluoromethoxyethoxy group, methoxypropyloxy group, mono-, di- and trifluoromethoxypropyloxy group, ethoxymethoxy group, mono-, di- and trifluoroethoxymethoxy group, methoxypropenyl and mono-, di- and trifluoromethoxypropenyl.

В одном предпочтительном варианте осуществления R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, цианоэтоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, незамещенную или фторированную C₁-Cз-алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)алкил, незамещенную или фторированную C₁C₂-алкокси(C₁-C₃)алкоксигруппу, и незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₂-C₃)алкенил.In one preferred embodiment, R10 is selected from the group consisting of fluorine, chloro, bromo, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, cyanoethoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 _- _C3 -alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1 -C3-alkoxy, unsubstituted or fluorinated C1- _C2 _- alkoxy( _C1 - _C3 )alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1C2 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkoxy, and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C2 - _C3 )alkenyl.

В одном предпочтительном варианте осуществления R10 выбран из группы, включающей галоген, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, C₃-C₄-циклоалкил, C₃-C₄гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей цианогруппу, фтор и незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкоксигруппу.In one preferred embodiment, R10 is selected from the group consisting of halogen, _C1 - _C4 alkoxy, _C1 - _C4 alkyl, _C2 - _C4 alkenyl, _C2 - _C4 alkynyl, _C3 - _C4 cycloalkyl, _C3 - _C4 heterocycloalkyl, each of which may be optionally substituted with a moiety selected from the group consisting of cyano, fluoro, and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkoxy.

В одном варианте осуществления R11 в соединениях формулы VI и VIa-d выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, фтор(C₁-C₃)алкил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил и цианогруппу. В предпочтительном варианте осуществления R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил, фторметил, метоксигруппу, фторметоксигруппу и цианогруппу, более предпочтительно из водорода, фтора, фторметила, метоксигруппы и фторметоксигруппы.In one embodiment, R11 in compounds of formula VI and VIa-d is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3 -alkyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, and cyano. In a preferred embodiment, R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chlorine, methyl, fluoromethyl, methoxy, fluoromethoxy, and cyano, more preferably from hydrogen, fluoro, fluoromethyl, methoxy, and fluoromethoxy.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях формулы VI и VIa-dIn one preferred embodiment, in compounds of formula VI and VIa-d

R2, R4, R5 и R9 все обозначают водород,R2, R4, R5 and R9 all represent hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, C₁-C₃-алкоксигруппу, C₁-C₃-алкил, C₃C₆-циклоалкил, предпочтительно C₃-C₄-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилоксигруппу, предпочтительно C₃C₄-циклоалкилоксигруппу, C₃-C₆-гетероциклоалкил, предпочтительно C₃-C₄-гетероциклоалкил, и C3-C6гетероциклоалкилоксигруппу, предпочтительно C₃-C₄-гетероциклоалкилоксигруппу, каждая из этих групп необязательно может быть замещена остатком, выбранным из фтора и незамещенной или фторированной C₁-C₃-алкоксигруппы,R6 is selected from the group consisting of halogen, cyano, _C1 - _C3 alkoxy, _C1 - _C3 alkyl, _C3C6 cycloalkyl, preferably _C3 - _C4 cycloalkyl, _C3 - _C6 cycloalkyloxy, preferably _C3C4 cycloalkyloxy, C3- _C6 heterocycloalkyl, preferably _C3 _- _C4 heterocycloalkyl, and C3-C6 heterocycloalkyloxy, preferably _C3 - _C4 heterocycloalkyloxy, each of these groups may optionally be substituted by a _residue selected from fluorine and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 _alkoxy ,

R7 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, C₁-C₃-алкоксигруппу, C₁-C₃алкил, и каждая из этих групп необязательно может быть замещена остатком, выбранным из фтора и незамещенной или фторированной C₁-C₃-алкоксигруппы,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, _C1 - _C3 alkoxy, _C1 - _C3 alkyl, and each of these groups may optionally be substituted with a residue selected from fluorine and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkoxy,

R10 выбран из группы, включающей галоген, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-алкил, C₂-C₃-алкенил, C₂C₃-алкинил, C₃-C₄-циклоалкил, C₃-C₄-гетероциклоалкил, где каждая из этих групп необязательно может быть замещена остатком, выбранным из фтора, цианогруппы и незамещенной или фторированной C₁-C₃алкоксигруппы, иR10 is selected from the group consisting of halogen, _C1 - _C4 alkoxy group, _C1 - _C4 alkyl, _C2 - _C3 alkenyl, _C2C3 alkynyl, _C3 - _C4 cycloalkyl, _C3 - _C4 heterocycloalkyl, where each of these groups may optionally be substituted with a residue selected from fluorine, cyano _group and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkoxy group, and

R11 выбран из водорода, фтора, метоксигруппы и фторметоксигруппы, предпочтительно из фтора и метоксигруппы.R11 is selected from hydrogen, fluorine, methoxy group and fluoromethoxy group, preferably from fluorine and methoxy group.

Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы VI и VIa-d, в которыхA preferred embodiment relates to compounds of formula VI and VIa-d, in which

R2 обозначает водород,R2 stands for hydrogen,

R4 обозначает водород или фтор, более предпочтительно водород;R4 represents hydrogen or fluorine, more preferably hydrogen;

R5 выбран из водорода, фтора, хлора и брома;R5 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine;

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, азидогруппу, циклопропил, циклопропилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкилоксигруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, пиридил, необязательно галогенированный тиенил и бензилоксигруппу;R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, azido group, cyclopropyl, cyclopropyloxy group, cyclopropylmethoxy group, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkyloxy group, methylsulfinyl, methylsulfonyl, pyridyl, optionally halogenated thienyl and benzyloxy group;

R7, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил, фторметил, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, метилсульфинил и метилсульфонил;R7, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, fluoromethyl, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, methylsulfinyl and methylsulfonyl;

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу;R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, fluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group;

R9 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу, и предпочтительно обозначает водород,R9 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy, and preferably represents hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, нитрогруппу, азидогруппу, пентафторсульфанил, C₁-C₃-алкил, C₂-C₃-алкенил, C₂-C₃-алкинил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил и циклопропил, где циклопропил необязательно замещенR10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, azido, pentafluorosulfanyl, _C1 - _C3- alkyl, _C2 - _C3 -alkenyl, _C2 - _C3 -alkynyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl and cyclopropyl, where cyclopropyl is optionally substituted

- 51 039985 остатком, выбранным из группы, включающей цианогруппу, С1-С2-алкоксигруппу, фтор(С1С2)алкоксигруппу, C₁-C₂-алкокси(C₁-C₂)алкоксигруппу, фтор(C₁-C₂)алкокси(C₁-C₂)алкоксигруппу, C1-C2алкоксикарбонил и фтор(С1-С₂)алкоксикарбонил, и где каждая алкильная группа, алкоксигруппа, алкенильная и алкинильная группа, содержащаяся в R10, может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, фторированной или незамещенной C₁-C₂алкилоксигруппы, цианогруппы, циклопропила и гидроксигруппы, где такой заместитель предпочтительно выбран из фтора, фторированной или незамещенной C₁-C₂-алкилоксигруппы и цианогруппы;- 51 039985 a residue selected from the group consisting of a cyano group, a C1-C2 alkoxy group, a fluoro(C1C2) alkoxy group, a _C1 - _C2 alkoxy( _C1 - _C2 ) alkoxy group, a fluoro( _C1 - _C2 ) alkoxy( _C1 - _C2 ) alkoxy group, a C1-C2 alkoxycarbonyl group and a fluoro(C1- _C2 ) alkoxycarbonyl group, and where each alkyl group, alkoxy group, alkenyl and alkynyl group contained in R10 may be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from halogen, a fluorinated or unsubstituted _C1 - _C2 alkyloxy group, a cyano group, cyclopropyl and a hydroxy group, where such a substituent is preferably selected from fluorine, fluorinated or unsubstituted C ₁ -C ₂ -alkyloxy group and cyano group;

и R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил, фторметил, метоксигруппу, фторметоксигруппу и цианогруппу, и к их фармацевтически приемлемым солям.and R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, fluoromethyl, methoxy group, fluoromethoxy group and cyano group, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

В одном предпочтительном варианте осуществления R2, если присутствует, в соединениях формулы VI и VIa-d обозначает водород, R4 обозначает водород или фтор, более предпочтительно водород; R5 выбран из водорода, фтора, хлора и брома и предпочтительно обозначает водород; R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, азидогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метил, моно-, ди- и трифторметил, метоксигруппу, моно-, ди- и трифторметоксигруппу, и моно-, ди- и трифторэтоксигруппу; R7, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил, фторметил, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, метилсульфинил и метилсульфонил, R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу, и предпочтительно обозначает фтор или метоксигруппу; R9 выбран из группы, включающей водород, фтор, метоксигруппу и фторметоксигруппу, и предпочтительно обозначает водород; R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, цианоэтоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкилоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкилокси(C₁C₃)алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₂-алкилокси(C₁-C₃)алкилоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкилокси(C₂-C₃)алкенил и циклопропил, где циклопропильный фрагмент необязательно замещен остатком, выбранным из группы, включающей фтор, цианогруппу, C₁-C₂алкоксигруппу, фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, C₁-C₂-алкокси(C₁-C₂)алкоксигруппу, фтор(C₁-C₂)алкокси(C₁C₂)алкоксигруппу, C₁-C₂-алкоксикарбонил, фтор(C₁-C₂)алкоксикарбонил; и R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу, где предпочтительно по меньшей мере один заместитель, более предпочтительно два заместителя и более предпочтительно все заместители, содержащиеся в R8, R10 и R11, отличаются от водорода, и где в одном особенно предпочтительном варианте осуществления R8 и R11 оба независимо выбраны из фтора и метоксигруппы.In one preferred embodiment, R2, if present, in the compounds of formula VI and VIa-d is hydrogen, R4 is hydrogen or fluorine, more preferably hydrogen; R5 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine, and is preferably hydrogen; R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, azido, methylsulfinyl, methylsulfonyl, methyl, mono-, di- and trifluoromethyl, methoxy, mono-, di- and trifluoromethoxy, and mono-, di- and trifluoroethoxy; R7, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, fluoromethyl, methoxy group, fluoromethoxy group, fluoroethoxy group, methylsulfinyl and methylsulfonyl, R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, fluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group, and is preferably fluorine or methoxy group; R9 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methoxy group and fluoromethoxy group, and is preferably hydrogen; R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, cyanoethoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 _- _C3- alkyl, unsubstituted or fluorinated C1- _C3 -alkyloxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkyloxy( _C1C3 ₎ alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2- alkyloxy( _C1 - _C3 )alkyloxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2- alkyloxy( _C2 - _C3 )alkenyl and cyclopropyl, where the cyclopropyl moiety is optionally substituted with a residue selected from the group consisting of fluorine, cyano, _C1 - _C2 alkoxy, fluoro(C1 _- _C2 )alkoxy, C1 _- _C2 -alkoxy( _C1 - _C2 )alkoxy, fluoro( _C1 _- _C2 )alkoxy(C1C2)alkoxy, C1 _- _C2 _- alkoxycarbonyl, fluoro( _C1 - _C2 )alkoxycarbonyl; and R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy, wherein preferably at least one substituent, more preferably two substituents and more preferably all substituents contained in R8, R10 and R11 are different from hydrogen, and wherein in one particularly preferred embodiment R8 and R11 are both independently selected from fluorine and methoxy.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы VI и VIa-d, в которых R2, если присутствует, обозначает водород, R4 и R5 оба обозначают водород, R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метилсульфинил, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу, R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₂-алкоксигруппу, метилсульфинил и метилсульфонил, R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор метоксигруппу и фторметоксигруппу, R9 обозначает водород, метоксигруппу или фтор, предпочтительно водород, R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, незамещенный или фторированный и/или гидроксилированный C₁-C₃-алкил, незамещенную или фторированную и/или гидроксилированную C1-C3алкоксигруппу, незамещенный или фторированный и/или гидроксилированный C₁-C₂-алкокси(C₁C₃)алкил, незамещенную или фторированную и/или гидроксилированную C₁-C₂-алкокси(C₁C₃)алкоксигруппу, незамещенный или фторированный и/или гидроксилированный C₁-C₂-алкокси(C₂C₃)алкенил и незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкоксикарбонилциклопропил, и предпочтительно выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)алкил, незамещенную или фторированную C1C₂-алкокси(C₁-C₃)алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкокси(C₂-C₃)алкенил, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкоксикарбонилциклопропил и незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксициклопропил, и R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу, где в особенно предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один, более предпочтительно оба R8 и R11 отличаются от водорода.Another embodiment relates to compounds of formula VI and VIa-d, wherein R2, if present, is hydrogen, R4 and R5 are both hydrogen, R6 is selected from the group consisting of fluorine, chloro, bromo, methylsulfinyl, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy, R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chloro, bromo, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy, methylsulfinyl and methylsulfonyl, R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chloro methoxy and fluoromethoxy, R9 is hydrogen, methoxy or fluorine, preferably hydrogen, R10 is selected from the group consisting of fluorine, chloro, bromo, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated _C1 - _C3- alkyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C1-C3-alkoxy, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated _C1 - _C2- alkoxy( _C1C3 ₎ alkyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated _C1 - _C2 -alkoxy( _C1C3 ₎ alkoxy, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated _C1 - _C2 -alkoxy( _C2C3 ₎ alkenyl and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2- alkoxycarbonylcyclopropyl, and is preferably selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, unsubstituted or fluorinated _C1 -C ₃ -alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 _- alkoxy( _C1 - _C3 )alkyl, unsubstituted or fluorinated C1C2-alkoxy( _C1 - _C3 )alkoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C2 - _C3 )alkenyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2- alkoxycarbonylcyclopropyl and unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxycyclopropyl, and R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy, wherein in a particularly preferred embodiment at least one, more preferably both R8 and R11 are different from hydrogen.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы VI и VIa-d, в которыхAnother embodiment relates to compounds of formula VI and VIa-d, in which

R2, R4 и R9 все обозначают водород,R2, R4 and R9 all represent hydrogen,

R5 обозначает водород, фтор, хлор или бром и предпочтительно обозначает водород,R5 represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine and preferably represents hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторметил и азидогруппу, или R6 вместе с R7 в соединениях формулы VI, VIa, VIb или VIc, вместе с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, могут образовать кольцо, выбранное из фенила, пиридила, циклогексила и циклопентила, каждое из которых может быть незамещенным или содержать один или два заместителя,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methoxy, fluoromethoxy, fluoromethyl and azido, or R6 together with R7 in compounds of formula VI, VIa, VIb or VIc, together with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached, can form a ring selected from phenyl, pyridyl, cyclohexyl and cyclopentyl, each of which can be unsubstituted or contain one or two substituents,

- 52 039985 выбранных из группы, включающей фтор, хлор, гидроксигруппу, цианогруппу, метоксигруппу, фторметоксигруппу и фторметил,- 52 039985 selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy group, cyano group, methoxy group, fluoromethoxy group and fluoromethyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, незамещенный или фторированный метил, незамещенную или фторированную метоксигруппу и метилсульфинил,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, unsubstituted or fluorinated methyl, unsubstituted or fluorinated methoxy group and methylsulfinyl,

R8 выбран из фтора, хлора, метоксигруппы и фторметоксигруппы,R8 is selected from fluorine, chlorine, methoxy group and fluoromethoxy group,

R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианометоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-αлкокси(C₁-C₃)αлкил, незамещенную или фторированную C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)aлкоксигруппу, и незамещенный или фторированный CjC₂-алкокси(C₂-C₃)aлкенил, где R10 предпочтительно выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианометил, цианоэтил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкил, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-αлкокси(C₁-C₃)αлкил, незамещенную или фторированную C₁-C₂-алкокси(C₁-C₃)aлкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-aлкокси(C₂-C₃)aлкенил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксициклопропил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-aлкоксикарбонилциклопропил и незамещенный или фторированный C ₁-C₂-aлкокси(C 1 -C₂)алкоксициклопропил,R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkoxy( _C1 - _C3 )alkoxy, and unsubstituted or fluorinated CjC2 _- alkoxy( _C2 - _C3 )alkenyl, where R10 is preferably selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyanomethyl, cyanoethyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxy, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkoxy, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₂ -C ₃ )alkenyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxycyclopropyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxycarbonylcyclopropyl and unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C 1 -C ₂ )alkoxycyclopropyl,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил, фторметил, фторметоксигруппу и метоксигруппу, и к их фармацевтически приемлемым солям.R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, fluoromethyl, fluoromethoxy group and methoxy group, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

В одном предпочтительном варианте осуществления R6 и R10 в соединениях формулы VI и VIa-d отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, R6 and R10 in compounds of formula VI and VIa-d are other than hydrogen and are independently selected from a group further defined herein.

В одном предпочтительном варианте осуществления R6, R8 и R10 в соединениях формулы VI и VIa-d все отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, R6, R8 and R10 in compounds of formula VI and VIa-d are all other than hydrogen and are independently selected from a group further defined herein.

В одном предпочтительном варианте осуществления R6, R8, R10 и R11 в соединениях формулы VI и VIa-d все отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, R6, R8, R10 and R11 in the compounds of formula VI and VIa-d are all other than hydrogen and are independently selected from a group further defined herein.

В одном варианте осуществления R7 в соединениях формулы VI и VIa-c не обозначает водород.In one embodiment, R7 in compounds of formula VI and VIa-c is not hydrogen.

В одном предпочтительном варианте осуществления R6, R8 и по меньшей мере один из R10 и R11 в соединениях формулы VI и VIa-d, все, отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, R6, R8 and at least one of R10 and R11 in the compounds of formula VI and VIa-d are all other than hydrogen and are independently selected from a group further defined herein.

В одном варианте осуществления R6 и R7 в соединениях формулы VI и VIa образуют кольцо, выбранное из фенила, пиридила, циклопентила и циклогексила, и образуют таким образом соединения приведенных ниже формул VIe-VIgIn one embodiment, R6 and R7 in compounds of formula VI and VIa form a ring selected from phenyl, pyridyl, cyclopentyl and cyclohexyl, and thus form compounds of formulae VIe-VIg below.

Формула Vie Формула VIf Формула Vig в которых m равно 0 или 1, n обозначает любое число, равное от 0 до 4, предпочтительно от 0 до 2, более предпочтительно 0 или 1, p обозначает любое число, равное от 0 до 3, предпочтительно от 0 до 2, более предпочтительно 0 или 1,Formula Vie Formula VIf Formula Vig in which m is 0 or 1, n is any number from 0 to 4, preferably from 0 to 2, more preferably 0 or 1, p is any number from 0 to 3, preferably from 0 to 2, more preferably 0 or 1,

Y выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, гидроксигруппу, метил и метоксигруппу, где метоксигруппа и метильная группа необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, метоксигруппу иY is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, methyl and methoxy, wherein the methoxy and methyl groups optionally contain one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, methoxy and

- 53 039985 фторметоксигруппу,- 53 039985 fluoromethoxy group,

R5 выбран из водорода, фтора и хлора, более предпочтительно обозначает водород,R5 is selected from hydrogen, fluorine and chlorine, more preferably hydrogen,

R8 выбран из фтора, фторметила, метоксигруппы и фторметоксигруппы,R8 is selected from fluorine, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy,

R9 обозначает водород или фтор,R9 represents hydrogen or fluorine,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, цианопропил, цианометоксигруппу, цианоэтоксигруппу, нитрогруппу, азидогруппу, пентафторсульфанил, C₁-C₃-алкил, C₂-C₃-алкенил, C₂-C₃-алкинил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, C₁-C₂-алкилкарбонил, циклопропил, циклопропилметил и циклопропилметоксигруппу, где каждая группа, содержащаяся в R10, может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из фтора, фторированной или незамещенной C₁-C₂-алкилоксигруnпы, фторированного или незамещенного C₁-C₂-алкилоксикарбонила и гидроксигруппы,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanopropyl, cyanomethoxy, cyanoethoxy, nitro, azido, pentafluorosulfanyl, _C1 - _C3- alkyl, _C2 - _C3- alkenyl, _C2 - _C3 -alkynyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, _C1 - _C2 -alkylcarbonyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl and cyclopropylmethoxy, wherein each group contained in R10 may be unsubstituted or substituted by one or more groups selected from fluorine, fluorinated or unsubstituted _C1 - _C2 -alkyloxy, fluorinated or unsubstituted _C1 - _C2 -alkyloxycarbonyl and hydroxy groups,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу, и их фармацевтически приемлемые соли.R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, fluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы VIe, в которых m равно 0 или 1, n равно 0 или 1, предпочтительно 0,One preferred embodiment relates to compounds of formula VIe in which m is 0 or 1, n is 0 or 1, preferably 0,

Y выбран из группы, включающей фтор, хлор, цианогруппу, гидроксигруппу, метил и метоксигруппу, где метоксигруппа и метильная группа необязательно содержат один или более заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, метоксигруппу и фторметоксигруппу,Y is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, methyl and methoxy, wherein the methoxy and methyl groups optionally contain one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, methoxy and fluoromethoxy,

R2 и R4 обозначают водород,R2 and R4 represent hydrogen,

R5 обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород,R5 represents hydrogen, fluorine or chlorine, preferably hydrogen,

R8 выбран из фтора, фторметила, метоксигруппы и фторметоксигруппы, предпочтительно из фтора и метоксигруппы,R8 is selected from fluorine, fluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group, preferably from fluorine and methoxy group,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, пентафторсульфанил, C₁-C₃-алкил, C₂-C₃-алкенил, C₂-C₃-алкинил, C₁-C₃-алкилоксигруnпу, C1C₂-алкилкарбонил и циклопропил, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная группа, алкилоксигруппа и циклопропильная группа, содержащаяся в R10, может быть незамещенной или предпочтительно замещенной одной или более группами, выбранными из фтора, фторированной или незамещенной C₁C₂-алкилоксигруппы, фторированного или незамещенного C₁-C₂-алкилоксикарбонила и гидроксигруппы, где указанный заместитель предпочтительно выбран из фтора и фторированной или незамещенной C1C₂-алкилоксигруппы,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, pentafluorosulfanyl, _C1 - _C3- alkyl, _C2 - _C3- alkenyl, _C2 - _C3- alkynyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, _C1C2 -alkylcarbonyl and cyclopropyl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl group, alkyloxy group and cyclopropyl group contained in R10 may be unsubstituted or, preferably, substituted by one or more groups selected from fluorine, fluorinated or unsubstituted _C1C2 _- alkyloxy group, fluorinated or unsubstituted _C1 - _C2 -alkyloxycarbonyl and hydroxy group, wherein said substituent is preferably selected from fluorine and fluorinated or unsubstituted C1C ₂ -alkyloxy groups,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу, и к их фармацевтически приемлемым солям.R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, fluoromethyl, methoxy group and fluoromethoxy group, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы VI(f), в которых n равно 0 или 1, предпочтительно 0,One preferred embodiment relates to compounds of formula VI(f) in which n is 0 or 1, preferably 0,

R5 обозначает водород, фтор, или хлор, предпочтительно водород,R5 represents hydrogen, fluorine, or chlorine, preferably hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, пентафторсульфанил, C₁-C₃-алкил, C₂-C₃-алкенил, C₂-C₃-алкинил, C₁-C₃-алкилоксигруnпу, C₁C₂-алкилкарбонил и циклопропил, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная группа, алкилоксигруппа и циклопропильная группа, содержащаяся в R10, может быть незамещенной или предпочтительно замещенной одной или более группами, выбранными из фтора, фторированной или незамещенной C₁C₂-алкилоксигруппы, фторированного или незамещенного C₁-C₂-алкилоксикарбонила и гидроксигруппы, где указанный заместитель предпочтительно выбран из фтора и фторированной или незамещенной C1C₂-алкилоксигруппы,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, pentafluorosulfanyl, _C1 - _C3- alkyl, _C2 - _C3- alkenyl, _C2 - _C3 -alkynyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, _C1C2 _- alkylcarbonyl and cyclopropyl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl group, alkyloxy group and cyclopropyl group contained in R10 may be unsubstituted or, preferably, substituted by one or more groups selected from fluorine, fluorinated or unsubstituted _C1C2 _- alkyloxy group, fluorinated or unsubstituted _C1 - _C2 -alkyloxycarbonyl and hydroxy group, wherein said substituent is preferably selected from fluorine and fluorinated or unsubstituted C1C ₂ -alkyloxy groups,

Один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы VIg, в которых p равно 0 или 1,One preferred embodiment relates to compounds of formula VIg in which p is 0 or 1,

- 54 039985- 54 039985

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R5 обозначает водород или фтор, предпочтительно водород,R5 represents hydrogen or fluorine, preferably hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, пентафторсульфанил, С1-С₃-алкил, С₂-С₃-алкенил, С₂-С₃-алкинил, С1-С₃-алкилоксигруппу, C1C₂-алкилкарбонил и циклопропил, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная группа, алкилоксигруппа и циклопропильная группа, содержащаяся в R10, может быть незамещенной или предпочтительно замещенной одной или более группами, выбранными из фтора, фторированной или незамещенной C1C₂-алкилоксигруппы, фторированного или незамещенного C₁-C₂-алкилоксикарбонила и гидроксигруппы, где указанный заместитель предпочтительно выбран из фтора и фторированной или незамещенной C1C₂-алкилоксигруппы,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, pentafluorosulfanyl, C1- _C3- alkyl, _C2 - _C3- alkenyl, _C2 - _C3- alkynyl, C1- _C3 -alkyloxy, C1C2 _- alkylcarbonyl and cyclopropyl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl group, alkyloxy and cyclopropyl group contained in R10 may be unsubstituted or, preferably, substituted by one or more groups selected from fluorine, fluorinated or unsubstituted _C1C2 -alkyloxy, fluorinated or unsubstituted _C1 - _C2 -alkyloxycarbonyl and hydroxy, wherein said substituent is preferably selected from fluorine and fluorinated or unsubstituted _C1C2 -alkyloxy groups,

В одном предпочтительном варианте осуществления R10 в соединениях формулы VIe-g выбран из группы, включающей хлор, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, С1-С₃-алкил и C₁-C₃-алкоксигруппу, где каждый алкил и алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, метоксигруппу, фторметоксигруппу, этоксигруппу и фторэтоксигруппу, где в одном варианте осуществления R10 выбран из группы, включающей хлор, бром, незамещенную или фторированную C₁-C₃-алкоксигруппу, цианогруппу, цианометил и цианоэтил. В одном предпочтительном варианте осуществления соединений формулы VIe-g R10 обозначает хлор.In one preferred embodiment, R10 in the compounds of formula VIe-g is selected from the group consisting of chloro, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, C1- _C3 alkyl and _C1 - _C3 alkoxy, wherein each alkyl and alkoxy may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from the group consisting of fluoro, methoxy, fluoromethoxy, ethoxy and fluoroethoxy, wherein in one embodiment, R10 is selected from the group consisting of chloro, bromine, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkoxy, cyano, cyanomethyl and cyanoethyl. In one preferred embodiment of the compounds of formula VIe-g, R10 is chloro.

В одном предпочтительном варианте осуществления Y, если присутствует, в соединениях формулы VIe-g выбран из группы, включающей фтор, хлор, цианогруппу, гидроксигруппу, метил, фторметил, гидроксиметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу. В одном предпочтительном варианте осуществления Y в соединениях формулы VIg выбран из группы, включающей фтор, гидроксигруппу, фторметил, метоксигруппу и фторметоксигруппу.In one preferred embodiment, Y, if present, in compounds of formula VIe-g is selected from the group consisting of fluorine, chloro, cyano, hydroxy, methyl, fluoromethyl, hydroxymethyl, methoxy, and fluoromethoxy. In one preferred embodiment, Y in compounds of formula VIg is selected from the group consisting of fluorine, hydroxy, fluoromethyl, methoxy, and fluoromethoxy.

В одном предпочтительном варианте осуществления R10 в соединениях формулы VIe-VIg выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, фторметил, фторэтил, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, цианогруппу и цианометил, и особенно предпочтительно обозначает хлор.In one preferred embodiment, R10 in the compounds of formula VIe-VIg is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, fluoromethyl, fluoroethyl, fluoromethoxy, fluoroethoxy, cyano and cyanomethyl, and is particularly preferably chlorine.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, Ша, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, Ш-2с, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R4 обозначает водород, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R4 is hydrogen and the other substituents are as disclosed herein.

Другой вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II-2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R5 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, азидогруппу, незамещенный или фторированный С1-С₂-алкил, предпочтительно метил или трифторметил, незамещенную или фторированную С1-С₂-алкилоксигруппу, незамещенный или фторированный C1-C2алкилкарбонил, незамещенный или фторированный С1-С₂-алкилоксикарбонил, С1-С₂-алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил и С1-С₂-алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II-2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, azido, unsubstituted or fluorinated C1- _C2 alkyl, preferably methyl or trifluoromethyl, unsubstituted or fluorinated C1- _C2 alkyloxy, unsubstituted or fluorinated C1-C2 alkylcarbonyl, unsubstituted or fluorinated C1- _C2 alkyloxycarbonyl, C1- _C2 alkylsulfinyl, preferably methylsulfinyl and C1- _C2 alkylsulfonyl, preferably methylsulfonyl, and other substituents are as disclosed in the present invention.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R5 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, трифторметил, метоксигруппу и трифторметоксигруппу, и особенно предпочтительно выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор и бром, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf or VIg, wherein R5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chlorine, bromine, iodine, methyl, trifluoromethyl, methoxy and trifluoromethoxy, and is particularly preferably selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chlorine and bromine, and the other substituents are disclosed in the present invention.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R5 обозначает йод и R6 обозначает водород, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R5 is iodine and R6 is hydrogen, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II- 55 039985Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II- 55 039985

2b, IIc, II-2c, Ild, II-2d, IIe, II-2e, Ilf, II-2f, IIg, II-2g, III, Ш-2, Ша, Ш-2а, mb, DI-2b, Шс, Ш-2с, IV, IV-2, V,2b, IIc, II-2c, Ild, II-2d, IIe, II-2e, Ilf, II-2f, IIg, II-2g, III, Sh-2, Sha, Sh-2a, mb, DI-2b, Shs, Sh-2s, IV, IV-2, V,

V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R5 обозначает водород, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf or VIg, in which R5 is hydrogen and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb или VIc, в которых R7, если присутствует, обозначает водород, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, or VIc, wherein R7, if present, is hydrogen, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb или VIc, в которых R7, если присутствует, обозначает фтор, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, or VIc, wherein R7, if present, is fluoro, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb или VIc, в которых R7, если присутствует, обозначает C₁-C₃-алкоксигруппу или фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно моно-, ди- или трифторметоксигруппу, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb or VIc, wherein R7, if present, is C ₁ -C ₃ alkoxy or fluoro(C ₁ -C ₃ )alkoxy, preferably mono-, di- or trifluoromethoxy, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb или VIc, в которых R7, если присутствует, обозначает метоксигруппу, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, or VIc, wherein R7, if present, is methoxy, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb или VIc, в которых R7, если присутствует, выбран из группы, включающей водород, цианогруппу, фтор, хлор, бром, метоксигруппу, этоксигруппу, фторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, метил, этил, фторметил, фторэтил, метилсульфинил, фторметилсульфинил, метилсульфонил и фторметилсульфонил, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, or VIc, wherein R7, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, fluoro, chloro, bromo, methoxy, ethoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, methyl, ethyl, fluoromethyl, fluoroethyl, methylsulfinyl, fluoromethylsulfinyl, methylsulfonyl, and fluoromethylsulfonyl, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb или VIc, в которых R7, если присутствует, обозначает метилсульфонил, фторметилсульфонил, метилсульфинил или фторметилсульфинил, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, or VIc, wherein R7, if present, is methylsulfonyl, fluoromethylsulfonyl, methylsulfinyl, or fluoromethylsulfinyl, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb или VIc, в которых R7 обозначает трифторметил, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, or VIc, wherein R7 is trifluoromethyl and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb или VIc, в которых R7, если присутствует, обозначает цианогруппу, цианометил или цианометоксигруппу, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, or VIc, wherein R7, if present, is cyano, cyanomethyl, or cyanomethoxy, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb или VIc, в которых R7 обозначает бром или хлор, предпочтительно бром, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, or VIc, wherein R7 is bromine or chlorine, preferably bromine, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIc, II-2c, IId, II2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метоксигруппу, метил и трифторметил, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIc, II-2c, IId, II2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodino, methoxy, methyl, and trifluoromethyl, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIc, II-2c, IId, II2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R8 выбран из группы, включающей фтор, хлор, цианогруппу, метоксигруппу и фторметоксигруппу, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIc, II-2c, IId, II2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R8 is selected from the group consisting of fluoro, chloro, cyano, methoxy, and fluoromethoxy, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIc, II-2c, IId, II2d, IIe, II-2e, III, Ш-2, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R9 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метоксигруппу, метил, цианогруппу и трифторметил, и предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIc, II-2c, IId, II2d, IIe, II-2e, III, III-2, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R9 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chlorine, bromine, iodine, methoxy, methyl, cyano, and trifluoromethyl, and is preferably hydrogen, fluoro, chlorine, or bromine, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в на- 56 039985 стоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIc, II-2c, IId, II2d, IIe, II-2e, III, III-2, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R9 обозначает водород, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIc, II-2c, IId, II2d, IIe, II-2e, III, III-2, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R9 is hydrogen and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метоксигруппу, фторметоксигруппу, метил, цианогруппу и фторметил, предпочтительно трифторметил, и более предпочтительно выбран из группы, включающей водород, метоксигруппу, фторметоксигруппу, фторметил, фтор, хлор и бром, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf or VIg, wherein R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chlorine, bromine, iodine, methoxy, fluoromethoxy, methyl, cyano and fluoromethyl, preferably trifluoromethyl, and more preferably is selected from the group consisting of hydrogen, methoxy, fluoromethoxy group, fluoromethyl, fluorine, chlorine and bromine, and other substituents are as disclosed in the present invention.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V или V-2, в которых X3 обозначает C-R12 и R12 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метоксигруппу, метил и фтор(С1-С₃)алкил, предпочтительно трифторметил, и более предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или бром, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении. В особенно предпочтительном варианте осуществления R12 обозначает водород или фтор.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, or V-2, wherein X3 is C-R12 and R12 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromine, iodine, methoxy, methyl, and fluoro(C1- _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, and more preferably hydrogen, fluoro, chloro, or bromine, and the other substituents are as disclosed herein. In a particularly preferred embodiment, R12 is hydrogen or fluorine.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc и VId, в которых R6 отличается от водорода, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc and VId, wherein R6 is other than hydrogen and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc и VId, в которых R6 выбран из группы, включающей галоген, циклопропил, циклопропилоксигруппу, циклопропилметил, незамещенный или фторированный С1-С₃-алкил, незамещенную или фторированную С1С₃-алкилоксигруппу, незамещенный или фторированный фенил, бензилоксигруппу, тиофен, метилсульфинил, метилсульфонил и циклопропил, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc and VId, wherein R6 is selected from the group consisting of halogen, cyclopropyl, cyclopropyloxy, cyclopropylmethyl, unsubstituted or fluorinated C1- _C3 alkyl, unsubstituted or fluorinated _C1C3 alkyloxy, unsubstituted or fluorinated phenyl, benzyloxy, thiophene, methylsulfinyl, methylsulfonyl and cyclopropyl, and the other substituents are such as disclosed in the present invention.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc и VId, в которых R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метоксигруппу, метил, этил, изопропил, циклопропил, фенил, бензилоксигруппу, 2-тиофен, 3-тиофен, трифторметил, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc and VId, wherein R6 is selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, methoxy, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, phenyl, benzyloxy, 2-thiophene, 3-thiophene, trifluoromethyl, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc и VId, в которых R6 обозначает хлор или бром, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc and VId, wherein R6 is chlorine or bromine and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc и VId, в которых R6 обозначает хлор, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc and VId, wherein R6 is chloro and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc и VId, в которых R6 выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С₃-алкил, С1-С₃-алкилоксигруппу, С₃-С₆-циклоалкил и С3-С6циклоалкилоксигруппу, причем каждая из этих групп необязательно может быть замещена остатком, выбранным из фтора и незамещенной или фторированной С1-С₃-алкоксигруппы.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc and VId, wherein R6 is selected from the group consisting of halogen, cyano, C1- _C3 alkyl, C1- _C3 alkyloxy, _C3 - _C6 cycloalkyl and C3-C6 cycloalkyloxy, each of which groups may be optionally substituted with a moiety selected from fluoro and unsubstituted or fluorinated C1- _C3 alkoxy.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, в которых R7 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, С1-С₃-алкил, С1-С₃-алкилоксигруппу, С₃-С₆-циклоалкил и С3-С6циклоалкилоксигруппу, причем каждая из этих групп необязательно может быть замещена остатком, выбранным из фтора и незамещенной или фторированной С1-С₃-алкоксигруппы.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IId, II-2d, IIe, II2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, wherein R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C1- _C3 alkyl, C1- _C3 alkyloxy, _C3 - _C6 cycloalkyl and C3-C6 cycloalkyloxy, each of which groups may be optionally substituted with a moiety selected from fluoro and unsubstituted or fluorinated C1- _C3 alkoxy.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II- 57 039985Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II- 57 039985

2b, IIc, II-2c, III, III-2, IV, IV-2, V и V-2, в которых X3 обозначает C(R12), а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.2b, IIc, II-2c, III, III-2, IV, IV-2, V and V-2, in which X3 is C(R12) and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, III, III-2, IV, IV-2, V и V-2, в которых X3 обозначает N, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, III, III-2, IV, IV-2, V and V-2, wherein X3 is N and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, II, IIa, IIb, IIc, III или IV, в которых по меньшей мере один из R8, R10 и R11 отличается от водорода и незамещенного алкила.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, II, IIa, IIb, IIc, III or IV, wherein at least one of R8, R10 and R11 is other than hydrogen and unsubstituted alkyl.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C1-C3алкил, галоген(С1-С₃)алкил, предпочтительно фтор(С1-С₂)алкил, С₂-С₃-алкинил, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, галоген(С1-С₃)алкилоксигруппу, предпочтительно фтор(С1С₂)алкилоксигруппу, незамещенную или фторированную (С1-С₂)алкокси(С1-С₃)алкоксигруппу, цианогруппу, цианометил, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf or VIg, wherein R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chlorine, bromine, iodine, C1-C3 alkyl, halo(C1- _C3 )alkyl, preferably fluoro(C1- _C2 )alkyl, _C2 - _C3 alkynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, halogen(C1- _C3 )alkyloxy group, preferably fluoro( _C1C2 )alkyloxy group, unsubstituted or fluorinated (C1- _C2 )alkoxy(C1- _C3 )alkoxy group, cyano group, cyanomethyl, azido group, pentafluorosulfanyl and nitro group, and the other substituents are as disclosed in the present invention.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R10 выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С₃-алкил, C₂С₃-алкенил, С₂-С₃-алкинил, С1-С₃-алкилоксигруппу, С₃-С₆-циклоалкил и С₃-С₆-циклоалкилоксигруппу, причем каждая из этих групп необязательно может быть замещена остатком, выбранным из фтора, цианогруппы и необязательно фторированной С1-С₃-алкоксигруппы.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf or VIg, wherein R10 is selected from the group consisting of halogen, cyano, _C1 - _C3 alkyl, _{C2C3 alkenyl, C2-C3} _alkynyl _, C1- _C3 alkyloxy, _C3 - _C6 cycloalkyl and _C3 - _C6 cycloalkyloxy, each of which may be optionally substituted a residue selected from fluorine, a cyano group and an optionally fluorinated C1- _C3 alkoxy group.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R10 выбран из группы, включающей цианогруппу, цианометил, галоген, азидогруппу, этинил, пентафторсульфанил, ацетил, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу, трифторметоксигруппу и трифторметил, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R10 is selected from the group consisting of cyano, cyanomethyl, halogen, azido, ethynyl, pentafluorosulfanyl, acetyl, difluoroethoxy, trifluoroethoxy, trifluoromethoxy, and trifluoromethyl, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R10 обозначает цианогруппу, цианометил, цианоэтил или цианометоксигруппу, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R10 is cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, or cyanomethoxy, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R10 обозначает фтор, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R10 is fluoro and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R10 обозначает хлор, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R10 is chloro and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R10 обозначает бром, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R10 is bromo and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R10 обозначает моно-, ди- или трифторметил, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R10 is mono-, di-, or trifluoromethyl, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R10 обозначает дифторэтоксигруппу (-OCH3CHF2), а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R10 is difluoroethoxy (-OCH3CHF2) and the other substituents are as disclosed herein.

- 58 039985- 58 039985

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, Ша, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId,Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId,

VIe, VIf или VIg, в которых R10 обозначает трифторэтоксигруппу (-OCH₃CF₃), а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.VIe, VIf or VIg, in which R10 is a trifluoroethoxy group (-OCH ₃ CF ₃ ) and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, в которых R10 обозначает этинил, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, or VIg, wherein R10 is ethynyl and the other substituents are as disclosed herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, в которых R10 выбран из группы, включающей метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, пропоксиметил, метоксиэтенил, метоксипропенил, этоксиэтенил, этоксипропенил, метоксиэтинил, метоксипропинил, метоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, метоксипропоксигруппу, этоксиметоксигруппу, этоксиэтоксигруппу, этоксипропоксигруппу и пропоксиметоксигруппу, каждая из которых может быть незамещенной или содержать в качестве заместителей вплоть до 3 атомов фтора, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds according to the present invention, wherein R10 is selected from the group consisting of methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl, propoxymethyl, methoxyethenyl, methoxypropenyl, ethoxyethenyl, ethoxypropenyl, methoxyethynyl, methoxypropynyl, methoxymethoxy group, methoxyethoxy group, methoxypropoxy group, ethoxymethoxy group, ethoxyethoxy group, ethoxypropoxy group and propoxymethoxy group, each of which may be unsubstituted or contain as substituents up to 3 fluorine atoms, and the other substituents are as disclosed in the present invention.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, в которых R10 обозначает метоксипропил или фторированный метоксипропил, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention wherein R10 is methoxypropyl or fluorinated methoxypropyl and the other substituents are as disclosed herein.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, дополнительно описанным в настоящем изобретении, в которых R8, R10 и R11 все отличаются от водорода, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another particularly preferred embodiment relates to compounds of the present invention, further described herein, wherein R8, R10 and R11 are all other than hydrogen and the other substituents are as disclosed herein.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, II, III или IV, дополнительно описанной в настоящем изобретении, в которых R6, R8, и R10 все отличаются от водорода, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another particularly preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formula I, II, III, or IV, further described herein, wherein R6, R8, and R10 are all other than hydrogen, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, II, III или IV, дополнительно описанной в настоящем изобретении, в которых R6, R8, R10 и R11 все отличаются от водорода, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another particularly preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formula I, II, III, or IV, further described herein, wherein R6, R8, R10, and R11 are all other than hydrogen, and the other substituents are as disclosed herein.

Другой вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, дополнительно описанным в настоящем изобретении, в которых по меньшей мере один из R5, R6 и R7 отличается от водорода, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another embodiment relates to compounds of the present invention, further described herein, wherein at least one of R5, R6 and R7 is other than hydrogen and the other substituents are as disclosed herein.

Другой вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, дополнительно описанным в настоящем изобретении, в которых по меньшей мере один из R6 и R7 отличается от водорода, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another embodiment relates to compounds of the present invention, further described herein, wherein at least one of R6 and R7 is other than hydrogen and the other substituents are as disclosed herein.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы III, дополнительно описанным в настоящем изобретении, в которых по меньшей мере один из R6 и R5 отличается от водорода, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении.Another embodiment relates to compounds of formula III further described herein, wherein at least one of R6 and R5 is other than hydrogen and the other substituents are as disclosed herein.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, R10 и по меньшей мере один из R5, R6 и R7 отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, in the compounds of the present invention, R10 and at least one of R5, R6 and R7 are other than hydrogen and are independently selected from a group further defined herein.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, R6 и R10 отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, in the compounds of the present invention, R6 and R10 are other than hydrogen and are independently selected from the group further defined herein.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, R6, R10 и по меньшей мере один из R8 и R11 отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, in the compounds of the present invention, R6, R10 and at least one of R8 and R11 are other than hydrogen and are independently selected from a group further defined herein.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, R6, R8 и R11 все отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, in the compounds of the present invention, R6, R8 and R11 are all other than hydrogen and are independently selected from the group further defined herein.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, (а) по меньшей мере один из R5, R6 и R7, если R7 содержится, и (b) по меньшей мере один из R8, R10 и R11 отличаются от водорода.In one preferred embodiment, in the compounds of the present invention, (a) at least one of R5, R6, and R7, if R7 is present, and (b) at least one of R8, R10, and R11 is other than hydrogen.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, R6, R7, если присутствует, R8, R10 и R11 все отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, in the compounds of the present invention, R6, R7, if present, R8, R10 and R11 are all other than hydrogen and are independently selected from the group further defined herein.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях, предлагаемых в настоящемIn one preferred embodiment, the compounds provided herein

- 59 039985 изобретении, R4 обозначает водород и R6, R8, R10 и R11 все отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.- 59 039985 invention, R4 is hydrogen and R6, R8, R10 and R11 are all different from hydrogen and are independently selected from a group further defined in the present invention.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, R4, R5 и R9 все обозначают водород и R6, R8, и R10 все отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, in the compounds of the present invention, R4, R5, and R9 are all hydrogen and R6, R8, and R10 are all other than hydrogen and are independently selected from the group further defined herein.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, R4, R5, R9 и R12, если присутствует, все обозначают водород и R6, R8 и R10 все отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, in the compounds of the present invention, R4, R5, R9 and R12, if present, are all hydrogen and R6, R8 and R10 are all other than hydrogen and are independently selected from the group further defined herein.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, R4 и R12, если присутствует, оба обозначают водород, R5 и R9 независимо обозначают водород или фтор и R6, R8, R10 и R11 все отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, in the compounds of the present invention, R4 and R12, if present, are both hydrogen, R5 and R9 are independently hydrogen or fluoro, and R6, R8, R10, and R11 are all other than hydrogen and are independently selected from the group further defined herein.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, R4, R5, R9 и R12, если присутствует, все обозначают водород и R6, R8, R10 и R11 все отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, in the compounds of the present invention, R4, R5, R9 and R12, if present, are all hydrogen and R6, R8, R10 and R11 are all other than hydrogen and are independently selected from the group further defined herein.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, R4 и R12, если присутствует, оба обозначают водород, R5 и R9 независимо обозначают водород или фтор и R6, R7, R8, R10 и R11 все отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, in the compounds of the present invention, R4 and R12, if present, are both hydrogen, R5 and R9 are independently hydrogen or fluoro, and R6, R7, R8, R10, and R11 are all other than hydrogen and are independently selected from the group further defined herein.

В одном предпочтительном варианте осуществления в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, R2, R4, R5, R9 и R12, если присутствует, все обозначают водород и R6, R7, R8, R10 и R11 все отличаются от водорода и независимо выбраны из группы, дополнительно определенной в настоящем изобретении.In one preferred embodiment, in the compounds of the present invention, R2, R4, R5, R9 and R12, if present, are all hydrogen and R6, R7, R8, R10 and R11 are all other than hydrogen and are independently selected from the group further defined herein.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, II, III или IV, в которых R4 и R5 оба обозначают водород, R6 обозначает хлор или бром, X3 обозначает CR12, R8 и R11 оба выбраны из галогена, предпочтительно фтора, и метоксигруппы, R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, азидогруппу, ацетил, этинил, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу и трифторметил, и R9 и R12 оба обозначают водород.Another preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, II, III, or IV, wherein R4 and R5 are both hydrogen, R6 is chlorine or bromine, X3 is CR12, R8 and R11 are both selected from halogen, preferably fluorine, and methoxy, R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, azido, acetyl, ethynyl, difluoroethoxy, trifluoroethoxy, and trifluoromethyl, and R9 and R12 are both hydrogen.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, II, IIa, IIb, IIc, III или IV, дополнительно описанные в настоящем изобретении, в которых R8 и R9 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют 2,1,3-бензотиадиазол, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении. В одном воплощении этого варианта осуществления R10, R11 и R12 все обозначают водород.Another particularly preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, II, IIa, IIb, IIc, III, or IV, further described herein, wherein R8 and R9, together with the ring to which they are attached, form 2,1,3-benzothiadiazole, and the other substituents are as disclosed herein. In one embodiment of this embodiment, R10, R11, and R12 are all hydrogen.

Другой особенно предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, II, IIa, IIb, IIc, III или IV, дополнительно описанные в настоящем изобретении, в которых R10 и R9 вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют 2,1,3-бензотиадиазол, а другие заместители являются такими, как раскрыто в настоящем изобретении. В одном воплощении этого варианта осуществления R10 и R11 оба обозначают водород, а R12 обозначает водород, фтор или хлор.Another particularly preferred embodiment relates to compounds of the present invention, including, but not limited to, formulas I, II, IIa, IIb, IIc, III, or IV, further described herein, wherein R10 and R9, together with the ring to which they are attached, form 2,1,3-benzothiadiazole, and the other substituents are as disclosed herein. In one embodiment of this embodiment, R10 and R11 are both hydrogen, and R12 is hydrogen, fluoro, or chlorine.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II-2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, также могут содержать по меньшей мере один изотоп ¹⁸F, предпочтительно в положении атома фтора, указанном в одном из соединений, раскрытых в настоящем изобретении. В качестве неограничивающего примера можно привести следующий: в соединении 6-хлор-К-[2-фтор-4-(пентафторсульфанил)фенил]-Ш-пирроло[2,3b]пиридин-3-сульфонамид, раскрытом в настоящем изобретении, по меньшей мере один из 6 атомов фтора можно заменить на изотоп F или он может содержать подходящее количество изотопа ¹⁸F. В качестве другого примера можно привести следующий: атом фтора, содержащийся в соединении 7-бром-6хлор-К-[5-(цианометил)-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил]-Ш-индол-3-сульфонамид, может быть представлен изотопом ¹⁸F или может быть включено количество ¹⁸F, которое можно измерить с помощью подходящего для PET (позитронная эмиссионная томография) оборудования. Это также относится к другим содержащим фтор соединениям, описанным в настоящем изобретении. Эти содержащие ¹⁸F соединения предпочтительно можно использовать в качестве предназначенных для PET радиоактивных индикаторов.The compounds of the present invention, including, but not limited to, those of formula I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II-2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf or VIg, may also contain at least one ¹⁸ F isotope, preferably at a fluorine atom position specified in one of the compounds disclosed herein. As a non-limiting example, in the compound 6-chloro-N-[2-fluoro-4-(pentafluorosulfanyl)phenyl]-N-pyrrolo[2,3b]pyridine-3-sulfonamide disclosed in the present invention, at least one of the 6 fluorine atoms can be replaced by the isotope F or it can contain a suitable amount of the isotope ¹⁸ F. As another example, a fluorine atom contained in the compound 7-bromo-6chloro-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-N-indole-3-sulfonamide can be represented by the isotope ¹⁸ F or an amount of ¹⁸ F that can be measured using suitable PET (positron emission tomography) equipment can be included. This also applies to other fluorine-containing compounds described in the present invention. These ¹⁸ F-containing compounds can preferably be used as PET-specific radiotracers.

Также соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II-2b, IIc, П-2с, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, Ш-2а, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, могут содержать по меньшей мере один изотоп ¹¹C, предпочтительно в положении атома углерода, указанном в на- 60 039985 стоящем изобретении. Эти содержащие ⁿC соединения предпочтительно можно использовать в качестве предназначенных для PET радиоактивных индикаторов.Also, the compounds of the present invention, including but not limited to formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II-2b, IIc, II-2c, IId, II-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf or VIg, may contain at least one ^11C isotope, preferably at a carbon atom position specified in the present invention. These ^nC -containing compounds can preferably be used as PET radiotracers.

Еще соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, формулы I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II-2b, IIc, II-2c, IId, H-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf или VIg, могут содержать по меньшей мере один изотоп ¹²³I, ¹²⁵I или ¹³¹I, предпочтительно в положении атома йода, указанном в настоящем изобретении. В качестве неограничивающего примера можно привести следующий: в соединении N-(4-цианофенил)-5-йод-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид, раскрытом в настоящем изобретении, иод может быть представлен изотопом ¹²³I, ¹²⁵I или ¹³¹I. Это также относится к другим содержащим иод соединениям, описанным в настоящем изобретении. Эти содержащие ¹²³I, ¹²⁵I или ¹³¹I, соединения предпочтительно можно использовать в качестве предназначенных для SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография) радиоактивных индикаторов.Further, compounds of the present invention, including but not limited to formulas I, I-2, II, II-2, IIa, II-2a, IIb, II-2b, IIc, II-2c, IId, H-2d, IIe, II-2e, IIf, II-2f, IIg, II-2g, III, III-2, IIIa, III-2a, IIIb, III-2b, IIIc, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf or VIg, may contain at least one isotope of ¹²³ I, ¹²⁵ I or ¹³¹ I, preferably at the position of the iodine atom specified in the present invention. As a non-limiting example, in the compound N-(4-cyanophenyl)-5-iodo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide disclosed in the present invention, iodine can be represented by the isotope ¹²³ I, ¹²⁵ I or ¹³¹ I. This also applies to other iodine-containing compounds described in the present invention. These ¹²³ I, ¹²⁵ I or ¹³¹ I-containing compounds can preferably be used as radioactive tracers for SPECT (single photon emission computed tomography).

Один вариант осуществления относится к любому из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые специально раскрыты в настоящем изобретении.One embodiment relates to any of the compounds provided in the present invention that are specifically disclosed in the present invention.

Предпочтительный вариант осуществления относится к соединению, выбранному из следующих: 6-х лор-М-(4-эти и илфенил )-1 Н-индол-3-сульфонамидA preferred embodiment relates to a compound selected from the following: 6-chloro-N-(4-ethylphenyl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-х лор-М-(5-цианопирид и н-2-ил )-1 Н-индол-3-сульфонам ид6-x lor-M-(5-cyanopyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

7-χπορ-Ν-(4-χ лор-2,5-дифторфен ил )-6-( метилсульф и нил)-1 Н-индол-3сульфонамид7-χπορ-Ν-(4-χ lor-2,5-difluorophen yl )-6-(methylsulf and nyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

- 61 039985- 61 039985

6-χπορ-Ν-[3-фтор-5-(метокси метил )пир ид ин-2-ил]-1 Н-индол-3сульфонамид6-χπορ-Ν-[3-fluoro-5-(methoxy methyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-3-sulfonamide

6-х лор-М-(5-йод-3-метил пир ид и н-2-ил )-1 Н-индол-3-сульфонамид6-x lor-M-(5-iodo-3-methyl pyridine-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

N-(4-xлop-2-φτopφeнил)-6-(τpиφτopмeτил)-lH-индoл-3-сульфонамидN-(4-chloro-2-φτopφenyl)-6-(ττττττopmethyl)-lH-indole-3-sulfonamide

N-(2,5-диφτopφeнил)-6-мeτил-lH-индoл-3-сульфонамидN-(2,5-diφτopφenyl)-6-methyl-lH-indole-3-sulfonamide

N-(4-xлop-2-φτopφeнил)-6-(τeτpaгидpoφypaн-3-ил)-lH-πиppoлo[2,3-N-(4-chloro-2-φτopφenyl)-6-(τeτpahydropyran-3-yl)-lH-πppolo[2,3-

Ь] пиридин-3-сульфонамидb]pyridine-3-sulfonamide

6-хлор-К-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3сульфонамид6-chloro-K-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-(pyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide

Ν-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пирроло[3,2-й]хинолин-3сульфонамидN-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrolo[3,2-y]quinoline-3-sulfonamide

6-циано-1М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-сульфонамид6-cyano-1M-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(7-циано-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(7-cyano-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

Ν-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-7-бром-1Н-индол-3-сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-7-bromo-1H-indole-3-sulfonamide

Ν-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-6-метокси-1Н-индол-3-сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-[2,5-дифтор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]-1Н-индол-3сульфонамид6-chloro-N-[2,5-difluoro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]-1H-indole-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3 сульфонамид6-χπορ-Ν-(3-fluoro-5-methylpyridin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-Ь]pyridine-3-sulfonamide

N-(4-xлop-2-φτopφeнил)-6-(3-гидpoκcиπpoπ-l-eн-2-ил)-lH-πиppoлo[2,3-N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-(3-hydroxypropyl-l-en-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-

Ь] пиридин-3-сульфонамидb]pyridine-3-sulfonamide

6-хлор-М-(7-фтор-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)-1Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-M-(7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1H-indole-3-sulfonamide

Ν-(2,5-дифторфенил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-3-сульфонамидN-(2,5-difluorophenyl)-6-(methylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide

N-(4-циaнo-2,5-диφτopφeнил)-6-(2-мeτoκcиэτoκcи)-lH-индoл-3сульфонамидN-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-lH-indole-3-sulfonamide

М-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-lH-бeнзo[g]индoл-3 сульфонамидM-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-benzo[g]indole-3 sulfonamide

6-хлор-N-{2-фтор-4-[(1 С)-3-метоксипроп-1 -ен-1 -ил]фенил [- 111-индол-Зсульфонамид6-chloro-N-{2-fluoro-4-[(1 C)-3-methoxyprop-1 -en-1 -yl]phenyl [- 111-indole-3-sulfonamide

Ν-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-5-йод- 1Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-3 сульфонамидN-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-5-iodo- 1H-pyrrolo[2,3 -Ь]pyridine-3-sulfonamide

6-х лор-М-(4,6-д их лор и ирид и н-2-ил )-1 Н-индол-3-сульфонамид6-x lor-M-(4,6-d ich lor i rid i n-2-yl )-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(2,3-дифторфенил)-1Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(2,3-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide

- 62 039985- 62 039985

N-(2-φτop-4-йoдφeнил)-6-(τpиφτopмeτил)-lH-индoл-3-сульфонамидN-(2-φτop-4-iodophenyl)-6-(ττττopmethyl)-lH-indole-3-sulfonamide

N-(l,3-бeнзoдиoκcoл-4-ил)-6-мeτил-lH-индoл-3-сульфонамидN-(l,3-benzodioxol-4-yl)-6-methyl-lH-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Т4-(2-хлорфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-T4-(2-chlorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

5-6ροΜ-Ν-(4-цианофен ил )-1 Н-индол-3-сульфонамид5-6ροΜ-N-(4-cyanophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

Ν-(4-6ροΜ-2,5-дифторфенил)-6-хлор-1 Н-индол-3-сульфонамидN-(4-6ροΜ-2,5-difluorophenyl)-6-chloro-1 H-indole-3-sulfonamide

6-бром-Т4-(4-циано-2,5-дифторфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-bromo-T4-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-[5-(цианометил )-3-фтор-6-метоксипир ид и н-2-ил]-1 Н-индол-3 сульфонамид6-χπορ-Ν-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1 H-indole-3 sulfonamide

Ν-(4-χπορ-2,5-дифторфенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3-сульфонамидN-(4-χπορ-2,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonamide

Ν-(4-6ροΜ-2,5-дифторфенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3-сульфонамидN-(4-6ροΜ-2,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonamide

6-хлор-Т\Г-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-T\G-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-х лор-М-[4-(д ифтор метокси)-2,5-дифторфен ил]-I Н-индол-3-сульфонамид6-hydroxymethyl-4-(difluoromethyl)-2,5-difluorophenyl)-1-indole-3-sulfonamide

М-[4-(цианометил)-2,5-дифторфенил] -1Н-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3сульфонамид б-бром-N-[3,6-дифтор-5-(3-метокси проп ил )пир ид и н-2-ил]-1 Н-индол-3 сульфонамидN-[4-(cyanomethyl)-2,5-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonamide 6-bromo-N-[3,6-difluoro-5-(3-methoxypropyl)pyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide

Ν-(5-бром-3,6-дифторпиридин-2-ил)-6-хлор-1 Н-индол-3-сульфонамидN-(5-bromo-3,6-difluoropyridin-2-yl)-6-chloro-1 H-indole-3-sulfonamide

Ν-(4-6ροΜ-2,5-дифторфенил)-6-хлор- 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3 сульфонамидN-(4-6ροΜ-2,5-difluorophenyl)-6-chloro- 1H-pyrrolo[2,3-Ь]pyridine-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-(5 -хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 сульфонамид6-χπορ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-7-fluoro-1 H-indole-3 sulfonamide

N-(4-циaнo-2-φτopφeнил)-lH-бeнзo[g]индoл-3-сульфонамидN-(4-cyano-2-φτopφenyl)-lH-benzo[g]indole-3-sulfonamide

6-х лор-М-[3,6-дифтор-5-(3-метокси проп ил )пир ид и н-2-ил]-1 Н-индол-3 сульфонамид6-chloro-N-[3,6-difluoro-5-(3-methoxypropyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-3 sulfonamide

5-бром-6-хлор-Т\Г-[5-( цианометил )-3-фтор-6-метоксипир ид и н-2-ил] -1Ниндол-3 -сульфонамид5-bromo-6-chloro-T\G-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1-Nindole-3-sulfonamide

6-хлор-Т4-(5-хлор-3,6-дифторпиридин-2-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-T4-(5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Т4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-фтор-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-T4-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide

Т\Г-(4-циано-2,5-дифторфенил)-1Н-бензо[д] индол-3-сульфонамидT\G-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1H-benzo[d]indole-3-sulfonamide

Ν-(5-χπορ-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-бензо[д] индол-3 сульфонамидN-(5-χπορ-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1H-benzo[d]indole-3 sulfonamide

7-6ροΜ-6-χπορ-Ν-(5 -хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1 Н-индол-3 сульфонамид7-6ροΜ-6-χπορ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1 H-indole-3 sulfonamide

- 63 039985- 63 039985

6-хлор-^[4-(цианометокси)-2,5-дифторфенил]- I Н-индол-З-сульфонамид6-chloro-^[4-(cyanomethoxy)-2,5-difluorophenyl]- I H-indole-3-sulfonamide

М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-11]хинолин-3сульфонамидM-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1H-pyrrolo[3,2-11]quinoline-3sulfonamide

6-х лор-Н-(4-циано-5-фтор-2-метоксифенил )-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(4-cyano-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-индол-3сульфонамид6-χπορ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(5-этил-3,6-дифторпиридин-2-ил)-1Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-M-(5-ethyl-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-х лор-N- { 5-[(Е)-2-этоксиэтенил]-3,6-дифтор пир иди н-2-ил } -1Н-индол-3 сульфонамид6-chloro-N- { 5-[(E)-2-ethoxyethenyl]-3,6-difluoropyridin-2-yl } -1H-indole-3-sulfonamide

6-х лор-Н-(4-х лор-2,5-дифторфен ил )-7-метокси-1 Н-индол-3-сульфонамид6-x lor-N-(4-x lor-2,5-difluorophenyl)-7-methoxy-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-^(4-хлор-2-фторфенил)-1 Н-индол-З-сульфонамид этил-3-(6-{[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)сульфонил] амино}-2,5-дифторпиридин3-ил)пропаноат6-chloro-^(4-chloro-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide ethyl 3-(6-{[(6-chloro-1H-indol-3-yl)sulfonyl] amino}-2,5-difluoropyridin3-yl)propanoate

6-хлор-М-[2,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]-1 Н-индол-З-сульфонамид6-chloro-N-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1 H-indole-3-sulfonamide

6-бром-1М-{3,6-дифтор-5-[(1Е)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]пиридин-2-ил}-1Н индол-3-сульфонамид6-bromo-1M-{3,6-difluoro-5-[(1E)-3-methoxyprop-1-en-1-yl]pyridin-2-yl}-1H indole-3-sulfonamide

6-х лор-N-f 5-(циано метил )-3-фтор-6-метоксил ир ид ин-2-ил]-1 -бензотиофен3-сульфонамид6-x lor-N-f 5-(cyano methyl)-3-fluoro-6-methoxyl ir id in-2-yl]-1 -benzothiophene-3-sulfonamide

Ν-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-6-бром-1 Н-индол-З-сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-6-bromo-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Т4-[4-(2,2-дифторэтокси)-2,5-дифторфенил]-1Н-индол-3сульфонамид этил-(2Е)-3-(6-{[(6-хлор-lH-индол-З-ил)сульфонил] амино} -2,5дифторпиридин-3-ил)проп-2-еноат6-chloro-T4-[4-(2,2-difluoroethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1H-indole-3sulfonamide ethyl-(2E)-3-(6-{[(6-chloro-1H-indol-3-yl)sulfonyl] amino} -2,5difluoropyridin-3-yl)prop-2-enoate

Н-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-1Н-бензо[д]индол-3-сульфонамидN-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-1H-benzo[d]indole-3-sulfonamide

Н-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-8-(дифторметил)-1Н-пирроло[3,2-11]хинолин3-сульфонамидH-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-8-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[3,2-11]quinoline3-sulfonamide

6-хлор-Т4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3 сульфонамид6-chloro-T4-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3 sulfonamide

6-χπορ-Ν-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-7-метокси-1 Н-индол-Зсульфонамид6-χπορ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-7-methoxy-1 H-indole-3sulfonamide

6-х лор-N-f 5-(циано метил )-3-фтор-6-метоксипир ид ин-2-ил]-7-фтор-1 Ниндол-3-сульфонамид6-x lor-N-f 5-(cyano methyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-7-fluoro-1-Nindol-3-sulfonamide

6-xлop-N-(2,5-диφτop-4-йoдφeнил)-l Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(2,5-difluoro-4-iodphenyl)-l H-indole-3-sulfonamide

- 64 039985- 64 039985

М-(4-циано-5-фтор-2-метоксифенил)-1 Н-бензо[д] индол-3-сульфонамид Х-[4-(цианометокси)-2,5-дифторфенил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3сульфонамидM-(4-cyano-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1 H-benzo[d]indole-3-sulfonamide X-[4-(cyanomethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonamide

N-(4-pnaHO-2,5-дифторфенил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-3-сульфонамид 6-хлор-М-(6-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-1Н-индол-3-сульфонамид 6-хлор-М-[4-(дифторметокси)-2,5-дифторфенил]-1Н-пирроло[2,3-N-(4-pnaHO-2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide 6-chloro-N-(6-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1H-indole-3-sulfonamide 6-chloro-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[2,3-

Ь] пиридин-3-сульфонамидb]pyridine-3-sulfonamide

N-(2,1,3-бензоселенадиазол-4-ил)-6-хлор-1Н-индол-3-сульфонамидN-(2,1,3-benzoselenadiazol-4-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-[2,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин 3-сульфонамид6-chloro-N-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 3-sulfonamide

6-х лор-N- { 3,6-дифтор-5-[(1 Е)-3-метокси проп-1 -ен-1 -ил] пирид и н-2-ил } -1Ниндол-3-сульфонамид6-x lor-N- { 3,6-difluoro-5-[(1 E)-3-methoxy prop-1 -en-1 -yl] pyride and n-2-yl } -1Nindole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(4-циано-2-фторфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-(2,5-дифтор-4-метилфенил)-1Н-индол-3-сульфонамид6-χπορ-Ν-(2,5-difluoro-4-methylphenyl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-х лор-М-[5-(2-этоксиэтил)-3,6-дифторпир ид ин-2-ил] -1Н-индол-3 сульфонамид6-lor-M-[5-(2-ethoxyethyl)-3,6-difluoropyride in-2-yl]-1H-indole-3 sulfonamide

6-χπορ-Ν-(5-хлор-3,6-дифторпиридин-2-ил)-7-метокси-1Н-индол-3сульфонамид6-χπορ-Ν-(5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-yl)-7-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide

N-(4-циaнo-2-φτopφeнил)-6-(τиoφeн-2-ил)-lH-индoл-3-сульфонамидN-(4-cyano-2-φτopφenyl)-6-(τthiophen-2-yl)-lH-indole-3-sulfonamide

6-х лор-М-(4-эти и ил-2-фторфен ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид 6-χπορ-Ν-[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-3сульфонамид6-lor-M-(4-ethy and yl-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1 Н-индол-3-сульфонамид 7-бром-6-хлор-М-(4-циано-2-фторфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид 6-бром-М-(4-циано-2-фторфенил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3 сульфонамид6-chloro-N-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1 H-indole-3-sulfonamide 7-bromo-6-chloro-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide 6-bromo-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-хлор-Т\Г-(4-циано-2,5-дифторфенил)-1Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-T\G-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-бром-М-(2-фтор-4-йодфепил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пир ид ин-3-сульфонамид6-bromo-N-(2-fluoro-4-iodophenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

N-(5-бpoм-6-φτop-3-мeτoκcиπиpидин-2-ил)-6-xлop-lH-индoл-3сульфонамидN-(5-bromo-6-φτop-3-methoκcipyridin-2-yl)-6-chloro-lH-indole-3sulfonamide

6-хлор-М-(2-фтор-4-йодфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(2-fluoro-4-iodophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-х лор-N-f 5-(циано метил )-6-фтор-3-метоксипир ид ин-2-ил]-1 Н-индол-3сульфонамид6-x lor-N-f 5-(cyano methyl)-6-fluoro-3-methoxypyridin-2-yl]-1 H-indole-3-sulfonamide

- 65 039985- 65 039985

6-бром-7-хлор-М-(4-х лор-2,5-дифторфен ил )-1 Н-индол-3-сульфонамид 6-6ροΜ-Ν-(6-φτορ-2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид Ν-(4-6ροΜ-2,5-дифторфенил)-6-метокси-1 Н-индол-3-сульфонамид 6-6ροΜ-Ν-(4-циано-2-фторфен ил )-1 Н-индол-3-сульфонамид6-bromo-7-chloro-M-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide 6-6ροΜ-Ν-(6-φτορ-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide Ν-(4-6ροΜ-2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-1 H-indole-3-sulfonamide 6-6ροΜ-Ν-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-х лор-М-(4-циано-2-фтор-5-метоксифенил )-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-M-(4-cyano-2-fluoro-5-methoxyphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

N-(5-xлop-3,6-диφτopπиpидин-2-ил)-lH-бeнзo[g] индол-3-сульфонамид 6-азидо-И-[5-(цианометил )-3-фтор-6-метоксипир ид ин-2-ил] -1Н-индол-3 сульфонамидN-(5-chloro-3,6-diφτopπpiridin-2-yl)-lH-benzo[g]indole-3-sulfonamide 6-azido-I-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1H-indole-3 sulfonamide

6-х лор-М-[3,6-дифтор-5-(2-фторэтокси)пир ид ин-2-ил]-1 Н-индол-3 сульфонамид6-x lor-M-[3,6-difluoro-5-(2-fluoroethoxy)pyridin-2-yl]-1 H-indole-3 sulfonamide

6-хлор^-(6-фтор-1 -метил-3-оксо-1,3-ди гид ро-2-бензофуран-5-ил )-1 Ниндол-3-сульфонамид6-chloro^-(6-fluoro-1-methyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-1-Nindole-3-sulfonamide

N-(4-xлop-2,5-диφτopφeнил)-5H-[l,3]диoκcoлo[4,5-f]индoл-7-cyльφoнaмидN-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-5H-[l,3]dioxolo[4,5-f]indole-7-sulfonamide

6-6poM-N-(5-хлор-3-фтор пир ид и н-2-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-6poM-N-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

1М-[4-(цианометокси)-2,5-дифторфенил]-6-(дифторметил)-1 Н-индол-3 сульфонамид1M-[4-(cyanomethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-1 H-indole-3 sulfonamide

N-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-1Н-бензо|^] индол-3-сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1H-benzo|^]indole-3-sulfonamide

6-6poM-N-(4-x лор-2-фторфен ил )-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пир ид ин-3-сульфонамид 6-хлор-И-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-(2,2-дифторэтокси)-1 Н-индол-3 сульфонамид6-6poM-N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide 6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-(2,2-difluoroethoxy)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-бром-Н-(4-цианофенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-bromo-H-(4-cyanophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

N-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-6-бром-1 Н-индол-3-сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-6-bromo-1 H-indole-3-sulfonamide

Н-(4-циано-2-фторфенил)-6-(пропан-2-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид Н-(4-циано-2-фторфенил)-6-(трифторметил)-1 Н-индол-3-сульфонамид Н-(4-циано-2,5-дифторфенил)-6-метокси-1 Н-индол-3-сульфонамид N-(4-6poM-2,5-дифторфенил)-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3 сульфонамидH-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-(propan-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide H-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide H-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide N-(4-6poM-2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-хлор-Н-(5-этенил-3,6-дифторпиридин-2-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-H-(5-ethenyl-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

N-(4-6poM-2,5-дифторфенил)-6-(метилсульфинил)-1 Н-индол-3-сульфонамид N-(4-6poM-2,5-дифторфенил)-6-хлор-1-бензофуран-3-сульфонамидN-(4-6poM-2,5-difluorophenyl)-6-(methylsulfinyl)-1 H-indole-3-sulfonamide N-(4-6poM-2,5-difluorophenyl)-6-chloro-1-benzofuran-3-sulfonamide

Н-[4-(дифторметокси)-2,5-дифторфенил]-6-(метилсульфинил)-1 Н-индол-3 сульфонамидH-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(methylsulfinyl)-1 H-indole-3 sulfonamide

6-хлор-И-(2,4,5-трифторфенил)-! Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-I-(2,4,5-trifluorophenyl)-! N-indole-3-sulfonamide

- 66 039985- 66 039985

N-(4-xлop-2,5-диφτopφeнил)-8-гидpoκcи-lH-πиppoлo[3,2-h]xинoлин-3сульфонамидN-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-8-hydroxy-lH-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide

6-хлор-Т4-(2,5-дифтор-4-метилфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3 сульфонамид6-chloro-T4-(2,5-difluoro-4-methylphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3 sulfonamide

6-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-циано-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-cyano-1 H-indole-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-[5-(цианометил )-3-метокси пир ид и н-2-ил]-1 Н-индол-3 сульфонамид6-χπορ-Ν-[5-(cyanomethyl)-3-methoxypyridin-2-yl]-1 H-indole-3 sulfonamide

N-[4-(2-циaнoэτил)-2,5-дифторфенил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3сульфонамидN-[4-(2-cyanoethyl)-2,5-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonamide

6-хлор-М-[4-(цианометил)-2-фторфенил]-1Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-[4-(cyanomethyl)-2-fluorophenyl]-1H-indole-3-sulfonamide

N-(4-циaнo-2-φτopφeнил)-l,6,7,8-τeτpaгидpoциκлoπeнτa[g]индoл-3сульфонамидN-(4-cyano-2-fluorophenyl)-l,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[g]indole-3-sulfonamide

Ν-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3-сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonamide

N-(4-xлop-2,5-диφτopφeнил)-6-(τpиφτopмeτил)-lH-πиppoлo[2,3-b]πиpидин 3-сульфонамидN-(4-chloro-2,5-diφτopφenyl)-6-(τpiτopmethyl)-lH-πppolo[2,3-b]πpyridine 3-sulfonamide

N-(4-эτинил-2-φτopφeнил)-lH-πиppoлo[3,2-h]xинoлин-3-сульфонамидN-(4-ethynyl-2-φτopphenyl)-lH-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide

N-(4-бpoм-2-φτopφeнил)-6-xлop-lH-инд ол-3-сульфонамидN-(4-bromo-2-φτopφenyl)-6-chloro-lH-ind ol-3-sulfonamide

6-6ροΜ-Ν-(5-хлор-3-фтор пир ид и н-2-ил )-7-метил-1 Н-и ид ол-3-сульфонамид6-6ροΜ-N-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-7-methyl-1 H-and idol-3-sulfonamide

6-хлор-М-[4-хлор-5-(дифторметокси)-2-фторфенил]-1 Н-индол-3сульфонамид6-chloro-N-[4-chloro-5-(difluoromethoxy)-2-fluorophenyl]-1 H-indole-3-sulfonamide

Ν-(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)-6-хлор-1Н-инд ол-3-сульфонамидN-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide

5-бром-6-хлор-Т4-(4-циано-2-фторфенил)-1Н-инд ол-3-сульфонамид5-bromo-6-chloro-T4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indol-3-sulfonamide

6-(бензилокси)^-(4-циано-2,5-дифторфенил)-1Н-инд ол-3-сульфонамид Ν-(6-φτορ-2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-lH-бeнзo[g]инд ол-3-сульфонамид Ν-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-6-хлор-1Н-инд ол-3-сульфонамид6-(benzyloxy)^-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1H-ind ol-3-sulfonamide N-(6-φτορ-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-lH-benzo[g]ind ol-3-sulfonamide N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-6-chloro-1H-ind ol-3-sulfonamide

6-х лор-М-(3,6-дифтор-5-метил пир ид ин-2-ил )-1 Н-и нд ол-3-сульфонамид6-x lor-M-(3,6-difluoro-5-methyl pyridin-2-yl )-1 H-in nd ol-3-sulfonamide

6-х лор-М-(4-цианофенил )-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(4-cyanophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-(5 -хлор-3-фторпиридин-2-ил)-1Н-индол-3-сульфонамид6-χπορ-Ν-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide

N-(4-xлop-2,5-дифторфенил)-6-метокси-1Н-индол-3-сульфонамидN-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide

N-(4-xлop-2,5-диφτopφeнил)-6-(диφτopмeτил)-lH-πиppoлo[2,3-b]πиpидин3-сульфонамидN-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-х лор-М-(3-хлор-4-цианофен ил )-1 Н-и ндол-3-сульфонам ид6-chloro-M-(3-chloro-4-cyanophen yl)-1 H-and indole-3-sulfonamide

- 67 039985- 67 039985

7-хлор-М-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-6-фтор-1Н-индол-3сульфонамид7-chloro-N-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-6-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Н-[2-фтор-4-(пентафтор-лямбда~6—сульфанил)фенил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамид6-chloro-H-[2-fluoro-4-(pentafluoro-lambda~6-sulfanyl)phenyl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

N-(4-циaнoφeнил)-lH-бeнзo[g]индoл-3-сульфонамидN-(4-cyanophenyl)-lH-benzo[g]indole-3-sulfonamide

Т4-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пирроло[3,2-11]хинолин-3-сульфонамидT4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1H-pyrrolo[3,2-11]quinoline-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-(5 -хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-5,7-дифтор-1Н-индол-3 сульфонамид6-χπορ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-5,7-difluoro-1H-indole-3 sulfonamide

N-[5-(циaнoмeτил)-3-φτop-6-мeτoκcиπиpидин-2-ил]-6-ниτpo-lH-индoл-3сульфонамидN-[5-(cyanomethyl)-3-φτop-6-methoκcypiridin-2-yl]-6-nipo-lH-indole-3sulfonamide

6-хлор-Т4-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3сульфонамид6-chloro-T4-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-хлор-Н-[4-(цианометокси)-2,5-дифторфенил] -1 -бензофуран-3 сульфонамид6-chloro-H-[4-(cyanomethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1-benzofuran-3 sulfonamide

Ν-(4-χπορ-2,5-дифторфенил)-6-циано-1Н-индол-3-сульфонамидN-(4-χπορ-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-(метилсульфинил)-1Н-индол-3сульфонамид6-chloro-M-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-(methylsulfinyl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Т4-[3,6-дифтор-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-3сульфонамид6-chloro-T4-[3,6-difluoro-5-(propan-2-yl)pyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Н-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1-бензофуран-3-сульфонамид6-chloro-H-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1-benzofuran-3-sulfonamide

7-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-6-(метилсульфанил)-1Н-индол-3сульфонамид7-chloro-M-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6-(methylsulfanyl)-1H-indole-3-sulfonamide

Ν-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-хлор-N- { 5-[(дифторметокси)метил]-3-фторпиридин-2-ил } -1Н-индол-3 сульфонамид6-chloro-N- { 5-[(difluoromethoxy)methyl]-3-fluoropyridin-2-yl } -1H-indole-3 sulfonamide

N-(l,3-бeнзoдиoκcoл-4-ил)-6-xлop-lH-индoл-3-сульфонамидN-(l,3-benzodiokol-4-yl)-6-chloro-lH-indole-3-sulfonamide

6-(бенз илокси)-М-(4-циано-2-фторфен ил )-1 Н-индол-3-сульфонамид6-(benzyloxy)-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Т4-(3,6-дифтор-5-метилпиридин-2-ил)-7-фтор-1Н-индол-3сульфонамид6-chloro-T4-(3,6-difluoro-5-methylpyridin-2-yl)-7-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide

N-(4-циaнoφeнил)-6-циκлoπpoπил-lH-индoл-3-сульфонамидN-(4-cyanophenyl)-6-cyclopropyl-lH-indole-3-sulfonamide

- 68 039985- 68 039985

6-χπορ-Ν-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-5-фтор-ΙΗ-индол-Зсульфонамид6-χπορ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-5-fluoro-ΙΗ-indole-3sulfonamide

7-χπορ-Ν-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-6-метокси-1Н-индол-3сульфонамид7-χπορ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Х-(4-циано-5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3сульфонамид6-chloro-X-(4-cyano-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-(6-φτορ-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-Ш-индол-Зсульфонамид этил-2-(6-{[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)сульфонил]амино}-2,5-дифторпиридин3 -ил)циклопропанкарбоксилат6-χπορ-Ν-(6-φτορ-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-III-indol-3sulfonamide ethyl 2-(6-{[(6-chloro-1H-indol-3-yl)sulfonyl]amino}-2,5-difluoropyridin3-yl)cyclopropanecarboxylate

Ν-(2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)-6-хлор-1Н-индол-3-сульфонамидN-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(4-цианофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамид6-chloro-M-(4-cyanophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-хлор-М-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамид Ν-(2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-11]хинолин-3-сульфонамид 6-хлор-Х-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-индол-3-сульфонамид 6-хлор-Х-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1-бензотиофен-3-сульфонамид 6-хлор-Х-[4-(цианометокси)-2,5-дифторфенил] -1 -бензотиофен-3 сульфонамид6-chloro-N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide N-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonamide 6-chloro-X-(4-chloro-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1H-indole-3-sulfonamide 6-chloro-X-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1-benzothiophene-3-sulfonamide 6-chloro-X-[4-(cyanomethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1-benzothiophene-3-sulfonamide

Ν-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-6-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-6-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-бром-Х-(4-цианофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3-сульфонамид6-bromo-X-(4-cyanophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-хлор-Х-(4-циано-2,6-дифторфенил)-1Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-X-(4-cyano-2,6-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Х-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-сульфонамид6-chloro-X-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3-sulfonamide

Ν-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)-6-хлор-1Н-индол-3-сульфонамидN-(5-bromo-3-fluoropyridin-2-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Х-(4-циано-2-фторфенил)-5-фтор-1Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-X-(4-cyano-2-fluorophenyl)-5-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide

Х-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-11]хинолин-3сульфонамидX-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-1H-pyrrolo[3,2-11]quinoline-3sulfonamide

М-(5-хлор-3,6-дифторпиридин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-11]хинолин-3сульфонамидM-(5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1H-pyrrolo[3,2-11]quinoline-3sulfonamide

Х-(4-бром-2-фторфенил)-6-метил-1Н-индол-3-сульфонамидX-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methyl-1H-indole-3-sulfonamide

6-бром-М-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-4-фтор-1Н-индол-3-сульфонамид6-bromo-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-4-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide

Ν-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-6-хлор-1Н-индол-3-сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide

- 69 039985- 69 039985

Н-(4-циано-2-фторфен ил )-6-метокси-1 Н-индол-3-сульфонам идN-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-methoxy-1 H-indole-3-sulfonamide

Ц-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-6-метокси-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3 сульфонамидC-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3 sulfonamide

6-циано-и-[4-(дифторметокси)-2,5-дифторфенил]-1Н-индол-3-сульфонамид6-cyano-i-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1H-indole-3-sulfonamide

Ν-(4-χπορ-2,5-дифторфенил)-6-(метилсульфинил)-1Н-индол-3-сульфонамид 6-хлор-и-(6-фтор-2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)-1Н-индол-3-сульфонамид 6-хлор-и-(3,5-дифтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-индол-3-сульфонамид М-(4-циано-5-фтор-2-метоксифенил)-6-метокси-1Н-индол-3-сульфонамид К-[4-(дифторметокси)-2,5-дифторфенил]-6-(дифторметил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-сульфонамидN-(4-χπορ-2,5-difluorophenyl)-6-(methylsulfinyl)-1H-indole-3-sulfonamide 6-chloro-i-(6-fluoro-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-1H-indole-3-sulfonamide 6-chloro-i-(3,5-difluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide N-(4-cyano-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide K-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3-sulfonamide

К-(4-циано-2-фторфенил)-6-(тиофен-3-ил)-lH-индол-З-сульфонамидK-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-(thiophen-3-yl)-lH-indole-3-sulfonamide

К-(4-азидо-2-фторфенил)-6-хлор-1Н-индол-3-сульфонамидK-(4-azido-2-fluorophenyl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-и-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3сульфонамид6-chloro-i-[2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-хлор-и-(2-фтор-4-йодфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамид6-chloro-i-(2-fluoro-4-iodophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

К-(5-бром-6-хлорпиридин-2-ил)-6-хлор-1Н-индол-3-сульфонамидK-(5-bromo-6-chloropyridin-2-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide

Ν-(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-6-хлор-1Н-индол-3-сульфонамидN-(5-bromo-3-methoxypyridin-2-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-и-[3-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-3сульфонамид6-chloro-i-[3-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-(2,5-дифторфенил)-lH-индол-З-сульфонамид6-χπορ-Ν-(2,5-difluorophenyl)-lH-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Ц-(5 -хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1 -бензотиофен-3 сульфонамид6-chloro-C-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1-benzothiophene-3 sulfonamide

6-хлор-и-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-(метилсульфонил)-1Н-индол-3сульфонамид6-chloro-i-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-(methylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-и-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-5-фтор-1Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-i-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-5-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide

К-(2-фтор-4-йодфенил)-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-£]индол-7-сульфонамидK-(2-fluoro-4-iodophenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-£]indole-7-sulfonamide

К-[4-(цианометокси)-2,5-дифторфенил]-6-фтор-1Н-индол-3-сульфонамидK-[4-(cyanomethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide

К-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-6-метокси-1Н-индол-3-сульфонамид 6-хлор-и-[2-фтор-4-(пентафтор-лямбда~6—сульфанил)фенил]-1Н-индол-3сульфонамидK-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide 6-chloro-i-[2-fluoro-4-(pentafluoro-lambda~6-sulfanyl)phenyl]-1H-indole-3-sulfonamide

6-6ροΜ-Ν-(2,4,5-трифторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамид6-6ροΜ-N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-Ь]pyridine-3-sulfonamide

К-(2-фтор-4-йодфенил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-3-сульфонамид 6-хлор-и-(7-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-1Н-индол-3-сульфонамидK-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6-(methylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide 6-chloro-i-(7-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1H-indole-3-sulfonamide

- 70 039985- 70 039985

6-х лор-И-(3,6-дифтор-5-метил пир ид ин-2-ил )-7-(трифтор метил )-1 Н-индол-3· сульфонамид6-x lor-I-(3,6-difluoro-5-methyl pyridin-2-yl )-7-(trifluoromethyl )-1 H-indole-3· sulfonamide

6-χπορ-Ν-(3,5-дифтор-6-метоксипиридин-2-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 сульфонамид6-χπορ-Ν-(3,5-difluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-7-fluoro-1 H-indole-3 sulfonamide

6-хлор-Н-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-H-[2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-indole-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-(5 -хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1 -бензофуран-3 сульфонамид6-χπορ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1-benzofuran-3 sulfonamide

6-χπορ-Ν-(5-хлор-3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-χπορ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methylpyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

N-(5-xлop-3-φτop-6-мeτoκcиπиpидин-2-ил)-6,7,8,9-τeτpaгидpo-lHбензо[д] индол-3-сульфонамидN-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-lHbenzo[d]indole-3-sulfonamide

6-бром-М-(4-этинилфенил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамид6-bromo-N-(4-ethynylphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-хлор-Т4-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-T4-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Н-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-1Ниндол-3-сульфонамид б-хлор-N-f 5 -хлор-3-фтор-6-(фторметил)пиридин-2-ил]-1 Н-индол-3 сульфонамид6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1Nindole-3-sulfonamide 6-chloro-N-(5-chloro-3-fluoro-6-(fluoromethyl)pyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Н-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-H-(3-fluoro-5-methylpyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-χπορ-Ν-(2,5-difluoro-4-methoxyphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

Н-(4-хлор-2-фторфенил)-6-метил-1 Н-индол-3-сульфонамидH-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methyl-1 H-indole-3-sulfonamide

N-(5-xлop-3,6-диφτopπиpидин-2-ил)-l,6,7,8-τeτpaгидpoциκлoπeнτa[g]индoл3-сульфонамидN-(5-chloro-3,6-diφτopπpiridin-2-yl)-l,6,7,8-τeτpahydrocycloπenta[g]indole3-sulfonamide

5-бром-6-хлор-М-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1Н-индол-3-сульфонамид5-bromo-6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(5-хлор-3,6-дифторпиридин-2-ил)-7-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-yl)-7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-6ροΜ-Ν-(2-хлор-3-фторфенил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамид6-6ροΜ-N-(2-chloro-3-fluorophenyl)- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-(5-хлор-3,6-дифторпиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3сульфонамид6-χπορ-Ν-(5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3sulfonamide

6-азидо-Н-(4-циано-2-фторфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-azido-H-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-(метилсульфонил)-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 Н-индол-3 сульфонамид6-(methylsulfonyl)-M-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 H-indole-3 sulfonamide

6-χπορ-Ν-[3,6-дифтор-5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ил]-1 Н-индол-3 сульфонамид6-χπορ-Ν-[3,6-difluoro-5-(prop-1-en-2-yl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-3 sulfonamide

М-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-11]хинолин-3-сульфонамидM-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-1H-pyrrolo[3,2-11]quinoline-3-sulfonamide

- 71 039985- 71 039985

N-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-6-фтор-1Н-индол-3-сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-6-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(5-хлор-2-фторфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(5-chloro-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

N-(4-xлop-5-φτop-2-мeτoκcиφeнил)-lH-бeнзo[g]индoл-3-сульфонамид 6-хлор-7-(дифторметокси)-М-(3,5-д ифтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1 Ниндол-3-сульфонамидN-(4-chloro-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-lH-benzo[g]indole-3-sulfonamide 6-chloro-7-(difluoromethoxy)-N-(3,5-d ifluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1-Nindole-3-sulfonamide

N-(4-xлop-2-φτopφeнил)-6-(мeτилcyльφoнил)-lH-индoл-3-сульфонамид 6-6poM-N-(2,5-дифторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамид N-( 1,3-бензодиоксол-4-ил)-6-бром- 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3 сульфонамидN-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-(methylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide 6-6poM-N-(2,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-Ь]pyridine-3-sulfonamide N-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-bromo-1H-pyrrolo[2,3-Ь]pyridine-3-sulfonamide

N-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-3-сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор^-(2-хлор-3,5-дифторфенил)-1Н-индол-3-сульфонамид6-chloro^-(2-chloro-3,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-ами ho-N-[5-(цианометил )-3-фтор-6-метоксипир ид ин-2-ил] -1 Н-индол-3сульфонамид6-ami ho-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1 H-indole-3-sulfonamide

6-ами но-М-[5-(цианометил)-3-фтор-6-метоксипир ид ин-2-ил]-I Н-индол-3сульфонамид6-ami no-M-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyrid in-2-yl]-I H-indole-3sulfonamide

6-(бензилсульфинил)-М-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1 Н-индол-3сульфонамид6-(benzylsulfinyl)-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-х лор-1Ч-(3,6-дифтор пир ид ин-2-ил )-1 Н-индол-3-сульфонам ид6-x lor-1H-(3,6-difluoropyridopyridin-2-yl )-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(2-фтор-4-метилфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(2-fluoro-4-methylphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

N-(4-бpoм-2-φτopφeнил)-6-мeτoκcи-lH-индoл-3-сульфонамидN-(4-bromo-2-φτopφenyl)-6-methoκci-lH-indole-3-sulfonamide

N-(4-циaнo-2-φτopφeнил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-индол-3сульфонамидN-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1H-indole-3-sulfonamide

N-(4-циaнoφeнил)-6-(мeτилcyльφoнил)-lH-индoл-3-сульфонамидN-(4-cyanophenyl)-6-(methylsulfonyl)-lH-indole-3-sulfonamide

N-(2,4,5 -трифторфенил)- 1Н-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3-сульфонамидN-(2,4,5-trifluorophenyl)- 1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonamide

6-хлор-М-(5-йодпиридин-2-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(5-iodopyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

N-(4-циaнo-2-φτopφeнил)-6-(циκлoπpoπилмeτoκcи)-lH-индoл-3сульфонамидN-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-(cyclopropylmethoxy)-lH-indole-3-sulfonamide

N-(4-эτинил-2-φτopφeнил)-6-мeτoκcи-lH-πиppoлo[2,3-b]πиpидин-3сульфонамидN-(4-ethynyl-2-fluorophenyl)-6-methoxy-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-фтор-М-(2-фтор-4-йодфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-fluoro-N-(2-fluoro-4-iodophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(5-хлорпиридин-2-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид 6-хлор-М-(4-циано-2-фторфенил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3сульфонамид6-chloro-N-(5-chloropyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide 6-chloro-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

- 72 039985- 72 039985

6-х лор-М-(4-циано-2-метоксифен ил )-1 Н-индол-3-сульфонамид6-lor-M-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(3,5-дифтор-6-метоксипиридин-2-ил)-7-(трифторметил)-1Ниндол-3-сульфонамид6-chloro-M-(3,5-difluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-7-(trifluoromethyl)-1Nindol-3-sulfonamide

N-(4-циaнo-2-φτopφeнил)-6-(πиpидин-3-ил)-lH-индол-З-сульфонамидN-(4-cyano-2-φτopφenyl)-6-(πpyridin-3-yl)-lH-indole-3-sulfonamide

N-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-5-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-5-iodo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

N-(4-xлop-2,5-диφτopφeнил)-6-(2,2,2-τpиφτopэτoκcи)-lH-индoл-3сульфонамидN-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-lH-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-7-ил)-1Н-индол-3сульфонамид6-chloro-M-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-7-yl)-1H-indole-3sulfonamide

6-хлор-М-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-сульфонамид6-chloro-M-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3-sulfonamide

N-(2,4,5-τpиφτopφeнил)-lH-бeнзo[g]индoл-3-сульфонамидN-(2,4,5-τpiφτopφenyl)-lH-benzo[g]indole-3-sulfonamide

6-хлор^-(6-метокси-2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)-1Н-индол-3-сульфонамид6-chloro^-(6-methoxy-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-1H-indole-3-sulfonamide

N-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

N-(4-эτинил-2-φτopφeнил)-6-мeτoκcи-lH-индoл-3-сульфонамидN-(4-ethynyl-2-φτopphenyl)-6-methoxy-lH-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-[3,6-дифтор-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил]-1 Н-индол-3сульфонамид6-chloro-M-[3,6-difluoro-5-(2-methoxyethoxy)pyridin-2-yl]-1 H-indole-3sulfonamide

6-х лор-М-[4-(циклопроп ил метокси)-2,5-дифторфен ил] -1 Н-индол-3сульфонамид6-x lor-M-[4-(cycloprop yl methoxy)-2,5-difluorophen yl]-1 H-indole-3-sulfonamide

N-(4-aцeτил-2-φτopφeнил)-6-xлop-lH-индoл-3-сульфонамидN-(4-acetyl-2-φτopφenyl)-6-chloro-lH-indole-3-sulfonamide

6-х лор-М-(4-циано-3-метоксифен ил )-1 Н-индол-3-сульфонамид6-lor-M-(4-cyano-3-methoxyphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(3,5-дифторпиридин-2-ил)-1 Н-индол-3-сульфонам ид6-chloro-N-(3,5-difluoropyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(6-циано-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1 Н-индол-3сульфонамид6-chloro-N-(6-cyano-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

N-(4-xлop-2,5-диφτopφeнил)-2-φτop-6-мeτoκcи-lH-индoл-3-сульфонамидN-(4-chloro-2,5-diφτopφenyl)-2-φτop-6-methoκci-lH-indole-3-sulfonamide

Т4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-2-фтор-6-метокси-1Н-индол-3-сульфонамидT4-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-2-fluoro-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор^-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-3 сульфонамид6-chloro^-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3 -b]pyridine-3 sulfonamide

N-(4-циaнo-2-φτopφeнил)-6-φeнил-lH-индoл-3-сульфонамидN-(4-cyano-2-φτopφenyl)-6-φenyl-lH-indole-3-sulfonamide

N-( 1,3-бензодиоксол-4-ил)-6-хлор- 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3 сульфонамидN-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

- 73 039985- 73 039985

6-хлор-Н-(4-цианофенил)-1 -бензотиофен-3-сульфонамид6-chloro-H-(4-cyanophenyl)-1-benzothiophene-3-sulfonamide

6-хлор-ТЧ-(4-нитрофенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-CH-(4-nitrophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

Н-(4-цианофенил)-6-(метилсульфинил)-1 Н-индол-3-сульфонамид 6-(метилсульфонил)-Н-(2,4,5-трифторфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамидH-(4-cyanophenyl)-6-(methylsulfinyl)-1 H-indole-3-sulfonamide 6-(methylsulfonyl)-H-(2,4,5-trifluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

Н-(4-цианофенил)-5-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3-сульфонамид 6-хлор-М-(2,4,5-трифторфенил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пир ид ин-3-сульфонамидN-(4-cyanophenyl)-5-iodo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide 6-chloro-N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-хлор-Н-(6-фтор-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-сульфонамид6-chloro-H-(6-fluoro-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3-sulfonamide

6-xaop-N-(5-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-xaop-N-(5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Н-(7-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3сульфонамид6-chloro-H-(7-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3sulfonamide

Н-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-6-(тиофен-3-ил)-lH-индол-З-сульфонамидH-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6-(thiophen-3-yl)-lH-indole-3-sulfonamide

6-xaop-N-(2,4-дифторфенил)-1Н-индол-3-сульфонамид6-xaop-N-(2,4-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Н-[3,6-дифтор-5-(3-гидроксипропил)пиридин-2-ил]-1 Н-индол-3 сульфонамид6-chloro-H-[3,6-difluoro-5-(3-hydroxypropyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-3 sulfonamide

6-хлор-Н-(2,5-дифторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамид6-chloro-H-(2,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

Н-(4-хлор-2-фторфенил)-6-метокси-1 Н-индол-3-сульфонамидH-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Н-(5-фтор-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1-бензотиофен-6-ил)-1Ниндол-3-сульфонамид6-chloro-H-(5-fluoro-1,1-dioxido-2,3-dihydro-1-benzothiophen-6-yl)-1-Nindole-3-sulfonamide

N-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-6-(метилсульфонил)-1 Н-индол-3 сульфонамидN-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-(methylsulfonyl)-1 H-indole-3 sulfonamide

6-6poM-N-(2,4-дифторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамид6-6poM-N-(2,4-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

6-xaop-N-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-xaop-N-(3,5-dichloropyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Н-(6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро- 1Н-изоиндол-5-ил)-1 Н-индол-3 сульфонамид6-chloro-H-(6-fluoro-3-oxo-2,3-dihydro- 1H-isoindol-5-yl)-1 H-indole-3 sulfonamide

N-(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3сульфонамидN-(5-bromo-3-methoxypyridin-2-yl)-6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

Н-(4-хлор-2-фторфенил)-6-циано-1 Н-индол-3-сульфонамидH-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-cyano-1 H-indole-3-sulfonamide

6-xaop-N-(2,4,5-трифторфенил)-1-бензофуран-3-сульфонамид 6-xaop-N-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1-бензофуран-3-сульфонамид6-xaop-N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1-benzofuran-3-sulfonamide 6-xaop-N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-1-benzofuran-3-sulfonamide

6-хлор-Н-(4-цианофенил)-1-бензофуран-3-сульфонамид6-chloro-H-(4-cyanophenyl)-1-benzofuran-3-sulfonamide

6-хлор-М-(3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(2-циано-5-фторфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(2-cyano-5-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

- 74 039985- 74 039985

6-х лор-М-(5-хлор-4-метокси пир ид и н-2-ил )-1 Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-M-(5-chloro-4-methoxypyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(3,5-диметоксипиридин-2-ил)-1Н-индол-3-сульфонамид6-chloro-N-(3,5-dimethoxypyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-х лор-N-f 5-(дифтор метокси)-3,6-д ифторпиридин-2-ил]-1 Н-индол-3сульфонамид6-lor-N-f 5-(difluoro methoxy)-3,6-d iforopyridin-2-yl]-1 H-indole-3sulfonamide

N-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-3-сульфонамид б-бром-N-[5-(цианометил)-З-фтор-6-метоксипир ид ин-2-ил]-1 Н-индол-3 сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide 6-bromo-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide

Т4-(4-циано-2,5-дифторфенил)-1,6,7,8-тетрагидроциклопента[д] индол-3 сульфонамидT4-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[d]indole-3 sulfonamide

7-6ροΜ-6-χπορ-Ν-[5-(цианометил )-3-фтор-6-метоксипир ид и н-2-ил]-1 Ниндол-3-сульфонамид7-6ροΜ-6-χπορ-Ν-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1 Nindol-3-sulfonamide

N-(4-pnaHO-2,5-дифторфенил)-6-фтор-1Н-инд ол-3-сульфонамидN-(4-pnaHO-2,5-difluorophenyl)-6-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide

N-(4-циaнoφeнил)-6-(τpиφτopмeτил)-lH-инд ол-3-сульфонамидN-(4-cyanophenyl)-6-(τpiτopmethyl)-lH-indol-3-sulfonamide

Т4-(4-циано-2,5-дифторфенил)-6-метил-1Н-индол-3-сульфонамидT4-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-6-methyl-1H-indole-3-sulfonamide

6-бром-М-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-сульфонамид6-bromo-N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

N-(2,1,3-бензоселенадиазол-5-ил)-6-хлор-1Н-индол-3-сульфонамидN-(2,1,3-benzoselenadiazol-5-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide

N-(4-циaнoφeнил)-6-мeτил-lH-индoл-3-сульфонамидN-(4-cyanophenyl)-6-methyl-lH-indole-3-sulfonamide

6-хлор-Т4-(6-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)- 1Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-3 сульфонамид6-chloro-T4-(6-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3 sulfonamide

7-бром-Т4-(4-циано-2,5-дифторфенил)-1Н-индол-3-сульфонамид7-bromo-T4-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-(3,6-дифтор-5-метилпиридин-2-ил)- 1Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-3 сульфонамид6-χπορ-N-(3,6-difluoro-5-methylpyridin-2-yl)- 1H-pyrrolo[2,3 -Ь]pyridine-3 sulfonamide

N-(2,5-диφτop-4-мeτилφeнил)-6-(мeτилcyльφинил)-lH-индoл-3сульфонамидN-(2,5-difluoro-4-methylphenyl)-6-(methylsulfinyl)-lH-indole-3-sulfonamide

6-φτορ-Ν-(6-φτορ-2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-lH-индол-З-сульфонамид6-φτορ-Ν-(6-φτορ-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-lH-indole-3-sulfonamide

6-хлор-М-(4-циано-2,5-дифторфенил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3сульфонамид6-chloro-N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

N-(4-xлop-2-φτopφ енил)-6-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3 сульфонамидN-(4-chloro-2-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

Ν-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-6-хлор-7-(трифторметил)-1Н-инд ол-3 сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-6-chloro-7-(trifluoromethyl)-1H-ind ol-3 sulfonamide

Ν-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-1Н-бензо[д] индол-3-сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1H-benzo[d]indole-3-sulfonamide

- 75 039985- 75 039985

Т4-(4-циано-3-фторфенил)-1,6,7,8 -тетрагидроциклопента[д]индол-3 сульфонамидT4-(4-cyano-3-fluorophenyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[d]indole-3 sulfonamide

6-6poM-N-(4-цианофен ил )-5-метил-1 Н-индол-3-сульфонамид6-6poM-N-(4-cyanophenyl)-5-methyl-1 H-indole-3-sulfonamide

N-(4-циaнo-2-φτopφeнил)-4,6-диφτop-l Н-индол-3-сульфонамидN-(4-cyano-2-φτopφenyl)-4,6-diφτop-l N-indole-3-sulfonamide

N-(4-LjHaHO-2,5-дифторфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид 6-хлор-Т4-(4-циано-3-метилфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид N-(4-циaнoφeнил)-6-φτop-l Н-индол-3-сульфонамидN-(4-LjHaHO-2,5-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide 6-chloro-T4-(4-cyano-3-methylphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide N-(4-cyanophenyl)-6-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide

N-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-6-фтор-1 Н-индол-3-сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-6-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide

N-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-1,6,7,8-тетрагидроциклопента[д] индол-3 сульфонамидN-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[d]indole-3 sulfonamide

6-χπορ-Ν-[5-(цианометил )-3-фтор-6-метил пир ид ин-2-ил]-1 Н-индол-3 сульфонамид6-χπορ-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methylpyridin-2-yl]-1 H-indole-3 sulfonamide

7-хлор-Т\Г-(4-циано-2,5-дифторфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид7-chloro-T\G-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide

6-χπορ-Ν-(4-χ лор-2,5-дифторфен ил )-7-( пир ид ин-2-ил метокси)-! Н-индол-3 сульфонамид6-χπορ-Ν-(4-χ lor-2,5-difluorophen yl )-7-(pyridin-2-yl methoxy)-! H-indole-3 sulfonamide

М-(4-хлор-2-фторфенил)-8-(дифторметил)-1Н-пирроло[3,2-11]хинолин-3сульфонамидN-(4-chloro-2-fluorophenyl)-8-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[3,2-11]quinoline-3-sulfonamide

N-(4-циaнoφeнил)-5H-[l,3]диoκcoлo[4,5-f]индoл-7-cyльφoнaмидN-(4-cyanophenyl)-5H-[l,3]dioxolo[4,5-f]indole-7-sulfonamide

М-(5-бром-4-хлор-2-фторфенил)-6-хлор-1 Н-индол-3-сульфонамид 6-χπορ-Ν-(4-χ лор-2,5-дифторфен ил )-7-фенокси-1 Н-индол-3-сульфонамид N-(4-циaнo-2-φτopφeнил)-6-φeнoκcи-l Н-индол-3-сульфонамид 6-χπορ-Ν-[4-(2,2-дифторэтокси)-2-фторфенил]- I Н-индол-3-сульфонамид N-(4-xлop-2-φτopφeнил)-5H-[l,3]диoκcoлo[4,5-f]индoл-7-cyльφoнaмид М-(4-бром-2-фтор-5-метилфенил)-6-хлор-1 Н-индол-3-сульфонамид N-(4-xлop-2-φτopφeнил)-6-(oκceτaн-3-ил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3 сульфонамидN-(5-bromo-4-chloro-2-fluorophenyl)-6-chloro-1 H-indole-3-sulfonamide 6-πρ-N-(4-χ chloro-2,5-difluorophenyl)-7-phenoxy-1 H-indole-3-sulfonamide N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-phenoxy-1 H-indole-3-sulfonamide 6-πρ-N-[4-(2,2-difluoroethoxy)-2-fluorophenyl]-1 H-indole-3-sulfonamide N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole-7-sulfonamide N-(4-bromo-2-fluoro-5-methylphenyl)-6-chloro-1 H-indole-3-sulfonamide N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-(oxetan-3-yl)- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide

N-(4-циaнo-2-φτopφeнил)-6-(3,5-диметил- 1,2-оксазол-4-ил)-1 Н-индол-3 сульфонамидN-(4-cyano-2-φτopφenyl)-6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1 H-indole-3 sulfonamide

N-(4-циaнo-2-φτopφeнил)-6-(πиpидин-4-ил)-lH-индoл-3-сульфонамидN-(4-cyano-2-φτopφenyl)-6-(πpyridin-4-yl)-lH-indole-3-sulfonamide

N-(7-бpoм-2,2-диφτop-1,3-бензодиоксол-4-ил)-6-хл op-1 Н-индол-3 сульфонамидN-(7-bromo-2,2-diφτop-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-chl op-1 N-indole-3 sulfonamide

Ν-(2,5-дифторфенил)-5-йод- 1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3-сульфонамид 6-хлор-М-(2-хлор-3-фторфенил)- 1Н-индол-3-сульфонамидN-(2,5-difluorophenyl)-5-iodo- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide 6-chloro-N-(2-chloro-3-fluorophenyl)- 1H-indole-3-sulfonamide

- 76 039985- 76 039985

N-(4-циaнo-2,5-диφτopφeнил)-4,6-диφτop-lH-индoл-3-сульфонамидN-(4-cyano-2,5-diφτopφenyl)-4,6-diφτop-lH-indole-3-sulfonamide

N-(4-циaнo-2-φτopφeнил)-lH-индoл-3-cyльφoнaмидN-(4-cyano-2-fluorophenyl)-lH-indole-3-sulfonamide

А-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-6-метокси-1Н-индол-3-сульфонамидA-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide

N-(4-xлop-2-φτopφeнил)-8-гидpoκcи-lH-πиppoлo[3,2-h]xинoлин-3сульфонамидN-(4-chloro-2-fluorophenyl)-8-hydroxy-lH-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide

N-(4-циaнo-2-φτopφeнил)-6-(τeτpaгидpoφypaн-2-илмeτoκcи)-lH-индoл-3сульфонамидN-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)-lH-indole-3-sulfonamide

N-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-3сульфонамидN-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(methylsulfonyl)-1H-indole-3sulfonamide

6-(5-хлортиофен-2-ил)-М-(4-циано-2-фторфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид 6-χπορ-Ν-(2,2,7-трифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1Н-индол-3-сульфонамид 6-хлор-7-метокси^-(2,4,5-трифторфенил)-1Н-индол-3-сульфонамид 6-хлор-М-(4-хлор-2-фтор-5-метилфенил)-1Н-индол-3-сульфонамид N-(4-xлop-2-φτopφeнил)-6-φτop-lH-индoл-3-сульфонамид6-(5-chlorothiophen-2-yl)-M-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide 6-chloro-7-methoxy^-(2,4,5-trifluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide 6-chloro-M-(4-chloro-2-fluoro-5-methylphenyl)-1H-indole-3-sulfonamide N-(4-chloro-2-φτopφenyl)-6-φτop-lH-indole-3-sulfonamide

N-(4-эτинилφeнил)-6-(мeτилcyльφoнил)-lH-индoл-3-сульфонамид.N-(4-ethynylphenyl)-6-(methylsulfonyl)-lH-indole-3-sulfonamide.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, раскрытым в экспериментальном разделе, приведенном в настоящей заявке.The compounds of the present invention can be prepared by the procedures disclosed in the experimental section provided in this application.

Применение для лечения и диагностикиApplication for treatment and diagnostics

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к любому из соединений, описанных в настоящем изобретении, в том числе соединения N-(4-бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1Hиндол-3-сульфонамида, предназначенному для применения для лечения и диагностики, предпочтительно для лечения животных, наиболее предпочтительно людей.In one embodiment, the present invention relates to any of the compounds described in the present invention, including the compound N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide, intended for use in treatment and diagnosis, preferably for the treatment of animals, most preferably humans.

Вследствие их способности модулировать GPR17 соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять в качестве лекарственного средства и их можно применять для лечения и/или предупреждения различных заболеваний ЦНС.Due to their ability to modulate GPR17, the compounds of the present invention can be used as a medicine and can be used to treat and/or prevent various CNS diseases.

Таким образом, одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение, как здесь описано, в том числе соединение N-(4-бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или предупреждения связанного с GPR17 заболевания, т.е. заболевания, которое связано с нарушением функции сигнальной системы GPR17, например с сверхэкспрессированием и/или гиперактивностью рецепторов GPR17. Если не ограничиваться какими-либо теоретическими соображениями, то можно предположить, что активность GPR17 может повыситься, расшириться ее диапазон или она другим образом может измениться в определенных тканях, например в клетках-предшественниках олигодендроцитов (ОРС) или во время созревания олигодендроцитов, вероятно, благодаря активации эндогенными стимулами, такими как, например, воспалительные факторы. Это может препятствовать дифференциации олигодендроцитов и эффективной миелинизации и, таким образом, способствовать возникновению и развитию нарушения миелинизации (см. публикацию Chen et al., приведенную выше). Таким образом, негативные модуляторы GPR17 могут способствовать миелинизации путем уменьшения или прекращения активности GPR17 и путем поддерживания созревания ОРС с образованием продуцирующих миелин олигодендроцитов (см., например, публикацию Simon et al., приведенную выше).Accordingly, one embodiment of the present invention is a compound as described herein, including an N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide compound, for use as a medicament, preferably for use as a medicament for the treatment and/or prevention of a GPR17-associated disease, i.e., a disease that is associated with a malfunction of the GPR17 signaling system, such as overexpression and/or hyperactivity of GPR17 receptors. Without being limited by any theoretical considerations, it can be envisaged that GPR17 activity can be increased, its range can be expanded, or it can otherwise be changed in certain tissues, such as in oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) or during oligodendrocyte maturation, likely due to activation by endogenous stimuli, such as, for example, inflammatory factors. This may interfere with oligodendrocyte differentiation and efficient myelination, and thus contribute to the onset and progression of myelination disorders (see Chen et al., cited above). Thus, negative modulators of GPR17 may promote myelination by reducing or abrogating GPR17 activity and by supporting the maturation of OPCs into myelin-producing oligodendrocytes (see, for example, Simon et al., cited above).

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к любому из соединений, описанных в настоящем изобретении, в том числе соединению N-(4-6pom-2,5дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, для применения для лечения или диагностики, для применения для предупреждения или лечения нарушения или синдрома, выбранного из числа нарушений миелинизации и/или связанных с ними, предпочтительно центральной нервной системы.In one preferred embodiment, the present invention relates to any of the compounds described in the present invention, including the N-(4-6pom-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide compound, for use in the treatment or diagnosis, for use in the prevention or treatment of a disorder or syndrome selected from and/or associated with myelination disorders, preferably of the central nervous system.

Нарушения миелинизации можно разделить на три широкие категории:Myelination disorders can be divided into three broad categories:

демиелинизирующие нарушения, при которых миелин изначально является нормальным, но по определенным причинам разрушился или разложился, дисмиелинизирующие нарушения, при которых образовавшийся миелин является аномальным и дисфункциональным (например, вследствие мутаций, влияющих на структуру миелина), и может дегенерировать, и гипомиелинизирующие нарушения, которые отличаются аномально низкими количествами миелина.demyelinating disorders, in which myelin is initially normal but has been destroyed or degraded for some reason; dysmyelinating disorders, in which the myelin that is produced is abnormal and dysfunctional (e.g., due to mutations affecting myelin structure) and may degenerate; and hypomyelinating disorders, which are characterized by abnormally low amounts of myelin.

Примером дисмиелинизирующего нарушения является метахроматическая лейкодистрофия.An example of a dysmyelinating disorder is metachromatic leukodystrophy.

- 77 039985- 77 039985

Примером гипомиелинизирующих нарушений является болезнь Пелицеуса-Мерцбахера.An example of a hypomyelinating disorder is Pelizaeus-Merzbacher disease.

Демиелинизирующее нарушение означает уменьшение количества миелина вокруг аксонов вследствие повреждения или разложения в другом случае функционирующего миелина. Причины разложения могут быть разнообразными и в их основе могут лежать, например, воспалительные и/или аутоиммунные процессы (такие как, например, рассеянный склероз), инфекции (такие как, например, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, вызванная паповавирусом), метаболические нарушения (например, центральный понтинный миелинолиз), повреждение вследствие воздействия токсинов или механическая травма, и ишемические патологические состояния. Демиелинизирующие нарушения могут возникать в тканях центральной и периферической нервной системы.A demyelinating disorder is a loss of myelin around axons due to damage or degradation of otherwise functional myelin. The causes of this degradation can be varied and include, for example, inflammatory and/or autoimmune processes (such as multiple sclerosis), infections (such as progressive multifocal leukoencephalopathy due to human papillomavirus), metabolic disorders (such as central pontine myelinolysis), damage due to toxins or mechanical trauma, and ischemic pathologies. Demyelinating disorders can occur in tissues of the central and peripheral nervous systems.

Недавно было показано, что нейродегенеративные нарушения связаны с уменьшением миелинизации. Полагают, что сохранение функциональности олигодендроцитов и миелина является важным условием для предупреждения аксональной и нейронной дегенерации (см., например, публикацию Ettle et al., приведенную выше). Таким образом, негативные модуляторы GPR17 могут представлять собой превосходные возможные средства для лечения любых демиелинизирующих нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, нейродегенеративные заболевания, связанные с демиелинизацией и/или нарушенной миелинизацией, таких как, например, ALS, МСА, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона или болезнь Паркинсона.Recently, it has been shown that neurodegenerative disorders are associated with decreased myelination. Preserving oligodendrocyte and myelin function is believed to be important for preventing axonal and neuronal degeneration (see, for example, the publication by Ettle et al. cited above). Therefore, negative modulators of GPR17 may represent excellent potential treatment options for any demyelinating disorder, including, but not limited to, neurodegenerative diseases associated with demyelination and/or impaired myelination, such as ALS, MSA, Alzheimer's disease, Huntington's disease, and Parkinson's disease.

Таким образом, в особенно предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для предупреждения и/или лечения нарушения миелинизации периферической или центральной нервной системы, предпочтительно демиелинизирующего нарушения и особенно предпочтительно демиелинизирующего нарушения центральной нервной системы. В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения, и/или предупреждения, и/или диагностики нарушения миелинизации, предпочтительно демиелинизирующего нарушения, путем перорального введения.Thus, in a particularly preferred embodiment, the compounds of the present invention can be used to prevent and/or treat a myelination disorder of the peripheral or central nervous system, preferably a demyelinating disorder, and particularly preferably a demyelinating disorder of the central nervous system. In one embodiment, the compounds of the present invention are used to treat and/or prevent and/or diagnose a myelination disorder, preferably a demyelinating disorder, by oral administration.

Примерами таких нарушений миелинизации, которые лечат и/или предупреждают соединениями, раскрытыми в настоящем изобретении, являются, в частности, рассеянный склероз (MS), включая его различные субформы, нейромиелит зрительного нерва (также известный, как болезнь Девика), хронический рецидивирующий воспалительный неврит зрительного нерва, острый рассеянный энцефаломиелит, острый геморрагический лейкоэнцефалит (AHL), перивентрикулярная лейкомаляция, демиелинизация вследствие вирусных инфекций, например, вызванных ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), или прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, миелопатии, такие как, например, сухотка спинного мозга (сифилитическая миелопатия), центральный понтинный и экстрапонтинный миелинолиз, демиелинизация вследствие травматического поражения тканей головного мозга, включая вызванную сжатием демиелинизацию, например, вследствие опухолей, демиелинизация в ответ на гипоксию, удар или ишемию, или другие сердечно-сосудистые заболевания, демиелинизация вследствие воздействия диоксида углерода, цианида или других токсинов, поражающих ЦНС, болезнь Шильдера, концентрический склероз Бало, перинатальная энцефалопатия, нейродегенеративные заболевания, включая, в частности, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Альцгеймера (AD), мультисистемную атрофию, болезнь Паркинсона, спинально-церебеллярную атаксию (SCA), также известную, как спинально-церебеллярная атрофия, болезнь Гентингтона, психические нарушения, такие как шизофрения и биполярное расстройство (см., например, публикацию Fields, Trends Neurosci 31, 2008, 361; Tkachev et al., Lancet 362, 2003, 798).Examples of such myelination disorders that are treated and/or prevented by the compounds disclosed in the present invention include, but are not limited to, multiple sclerosis (MS), including its various subforms, neuromyelitis optica (also known as Devic's disease), chronic relapsing inflammatory optic neuritis, acute disseminated encephalomyelitis, acute hemorrhagic leukoencephalitis (AHL), periventricular leukomalacia, demyelination due to viral infections, such as those caused by HIV (human immunodeficiency virus) or progressive multifocal leukoencephalopathy, myelopathies such as, for example, tabes dorsalis (syphilitic myelopathy), central pontine and extrapontine myelinolysis, demyelination due to traumatic brain tissue injury, including compression-induced demyelination, such as due to tumors, demyelination in response to hypoxia, stroke or ischemia, or other cardiovascular diseases, demyelination due to exposure to carbon dioxide, cyanide or other toxins affecting the central nervous system, Schilder's disease, Balo's concentric sclerosis, perinatal encephalopathy, neurodegenerative diseases including, but not limited to, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Alzheimer's disease (AD), multiple system atrophy, Parkinson's disease, spinocerebellar ataxia (SCA), also known as spinocerebellar atrophy, Huntington's disease, psychiatric disorders such as schizophrenia and bipolar disorder (see, e.g., Fields, Trends Neurosci 31, 2008, 361; Tkachev et al., Lancet 362, 2003, 798).

Заболевания, связанные с нарушением миелинизации периферической нервной системы, такие как лейкодистрофии, периферические демиелинизирующие невропатии, синдром Дежерина-Соттаса или болезнь Шарко-Мари-Тута.Diseases associated with impaired myelination of the peripheral nervous system, such as leukodystrophies, peripheral demyelinating neuropathies, Dejerine-Sottas syndrome or Charcot-Marie-Tooth disease.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в том числе соединение N-(4бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, можно применять для лечения или предупреждения нарушения функции тканей, в которых экспрессируется GPR17, таких как, например, сердце или почки, включая, но не ограничиваясь только ими, лечение или предупреждение ишемических нарушений почек и сердца.In addition, the compounds of the present invention, including the N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide compound, can be used to treat or prevent dysfunction of tissues expressing GPR17, such as, for example, the heart or kidneys, including, but not limited to, the treatment or prevention of ischemic disorders of the kidneys and heart.

Лечение или предупреждение заболевания ЦНС (центральной нервной системы), такого как, в частности, заболевания, связанного с нарушением миелинизации, предпочтительно демиелинизирующего заболевания, также включает лечение признаков и симптомов, связанных с таким заболеванием. Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в том числе соединение N-(4-6pom-2,5дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, также можно применять для лечения нарушения или синдрома, связанного с повреждением тканей головного мозга, церебрально-васкулярного нарушения и определенных нейродегенеративных заболеваний, возникающих вследствие демиелинизирующего нарушения или связанных с ним.Treatment or prevention of a CNS (central nervous system) disease, such as, in particular, a disease associated with a myelination disorder, preferably a demyelinating disease, also includes treatment of the signs and symptoms associated with such a disease. Thus, the compounds of the present invention, including the compound N-(4-6pom-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide, can also be used to treat a disorder or syndrome associated with brain tissue damage, a cerebrovascular disorder, and certain neurodegenerative diseases arising from or associated with a demyelinating disorder.

В одном варианте осуществления применение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в том числе соединения N-(4-бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, для лечения и/или предупреждения MS также включает лечение и/или предупреждение признаков и симптомов, связанных с MS, таких как негативные проявления со стороны зрительных нервов (потеря зрения, двойIn one embodiment, the use of the compounds of the present invention, including the compound N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide, for the treatment and/or prevention of MS also includes the treatment and/or prevention of signs and symptoms associated with MS, such as adverse optic nerve manifestations (loss of vision, double vision,

- 78 039985 ное зрение), задних столбов спинного мозга (потеря чувствительности), корково-спинномозгового пирамидного пути (спастическая слабость), церебеллярных путей (отсутствие координации, дизартрия, вертиго, нарушения познавательной способности), медиального продольного пучка (двойное зрение при боковом взгляде), спинномозгового пути тройничного нерва (онемение лица или боль), мышечная слабость (нарушение глотания, нарушение контроля над мочевым пузырем или кишечником, спазмы), или психологических нарушений, связанных с основным заболеванием, таких как депрессия, состояние тревоги или другие расстройства настроения, общая слабость или бессонница.- 78 039985 (posterior visual acuity), posterior columns of the spinal cord (sensory loss), corticospinal pyramidal tract (spastic weakness), cerebellar tracts (lack of coordination, dysarthria, vertigo, cognitive impairment), medial longitudinal fasciculus (double vision with lateral gaze), trigeminal spinal tract (facial numbness or pain), muscle weakness (difficulty swallowing, impaired bladder or bowel control, spasms), or psychological disturbances related to the underlying disease, such as depression, anxiety or other mood disorders, generalized weakness, or insomnia.

Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в том числе соединение N-(4бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, предназначены для применения для лечения признаков и симптомов заболевания, связанного нарушением миелинизации, такого как рассеянный склероз, где такие признаки и симптомы включают, но не ограничиваются только ими, выбранные из группы, включающей потерю зрения, нарушение зрения, двойное зрение, потерю или нарушение чувствительности, слабость, такую как спастическая слабость, отсутствие моторной координации, вертиго, нарушения познавательной способности, онемение лица, боль в лице, нарушение глотания, нарушение речи, нарушение контроля над мочевым пузырем и/или кишечником, спазмы, депрессию, состояние тревоги, расстройства настроения, бессонницу и усталость.Thus, the compounds of the present invention, including the N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide compound, are intended for use in the treatment of signs and symptoms of a disease associated with a myelination disorder, such as multiple sclerosis, wherein such signs and symptoms include, but are not limited to, those selected from the group consisting of vision loss, visual impairment, double vision, sensory loss or impairment, weakness such as spastic weakness, lack of motor coordination, vertigo, cognitive impairment, facial numbness, facial pain, swallowing disorder, speech impairment, bladder and/or bowel control disorder, spasms, depression, anxiety, mood disorders, insomnia, and fatigue.

В одном предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в том числе соединение N-(4-бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, предназначены для применения для лечения рассеянного склероза. MS является заболеванием, связанным с гетерогенным нарушением миелинизации, и может проявляться в целом ряде разных форм и стадий, включая, но не ограничиваясь только ими, рецидивирующий-ремитирующий MS, вторичнопрогрессирующий MS, первично-прогрессирующий MS, прогрессирующий-рецидивирующий MS, каждая из которых зависит от активности и развития заболевания.In one preferred embodiment, the compounds of the present invention, including the N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide compound, are intended for use in the treatment of multiple sclerosis. MS is a disease associated with a heterogeneous disorder of myelination and can manifest in a variety of different forms and stages, including, but not limited to, relapsing-remitting MS, secondary progressive MS, primary progressive MS, and progressive-relapsing MS, each of which depends on the activity and progression of the disease.

В другом варианте осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в том числе соединение N-(4-бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, можно применять для предупреждения и лечения повреждения спинного мозга, перинатальной энцефалопатии, удара, ишемии или церебрально-васкулярного нарушения или для улучшения восстановления после этих нарушений.In another embodiment, a compound of the present invention, including an N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide compound, can be used to prevent and treat spinal cord injury, perinatal encephalopathy, stroke, ischemia, or cerebrovascular accident, or to improve recovery from these disorders.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения синдрома или нарушения, связанного с нарушением миелинизации, или синдрома или нарушения, связанного с повреждением тканей головного мозга, который включает введение нуждающемуся в нем пациенту соединения, описанного в настоящем изобретении, в том числе соединения N-(4бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, в терапевтически эффективном количестве. Нуждающимся в таком лечении пациентом может являться любой пациент, который страдает от повреждения тканей головного мозга, такого как механическое, химическое, вирусное или другое повреждение.In one embodiment, the present invention relates to a method for the prevention and/or treatment of a syndrome or disorder associated with a myelination disorder, or a syndrome or disorder associated with brain tissue damage, which comprises administering to a patient in need thereof a compound described in the present invention, including the compound N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide, in a therapeutically effective amount. A patient in need of such treatment may be any patient who suffers from brain tissue damage, such as mechanical, chemical, viral, or other damage.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения синдрома или нарушения, связанного с нарушением миелинизации, предпочтительно демиелинизирующего нарушения, или синдрома или нарушения, связанного с ударом или другой ишемией головного мозга, который включает введение нуждающемуся в нем пациенту соединения, описанного в настоящем изобретении, в том числе соединения N-(4-бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3сульфонамида, в терапевтически эффективном количестве. Нуждающимся в предупреждении и/или лечении пациентом может являться любой пациент, который подвергся ишемии головного мозга/удару, которые могли быть вызваны, например, непроходимостью мозговой артерии, вызванной эмболом или локальным тромбозом.In one embodiment, the present invention relates to a method for the prevention and/or treatment of a syndrome or disorder associated with a myelination disorder, preferably a demyelinating disorder, or a syndrome or disorder associated with a stroke or other cerebral ischemia, which comprises administering to a patient in need thereof a compound described in the present invention, including the compound N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3sulfonamide, in a therapeutically effective amount. The patient in need of prevention and/or treatment may be any patient who has undergone cerebral ischemia/stroke, which may be caused, for example, by cerebral artery occlusion caused by an embolus or local thrombosis.

В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в том числе соединение N-(4-бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, предназначены для применения для лечения или предупреждения нейромиелита зрительного нерва (также известного, как болезнь Девика или синдром Девика).In one embodiment, the compounds of the present invention, including the N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide compound, are for use in the treatment or prevention of neuromyelitis optica (also known as Devic's disease or Devic's syndrome).

Нейромиелит зрительного нерва является гетерогенным нарушением, характеризующимся воспалением и демиелинизацией зрительного нерва и спинного мозга. Многие из связанных с этим нарушением симптомов сходны с симптомами MS и включают мышечную слабость, в особенности, в конечностях, пониженную чувствительность и потерю контроля над мочевым пузырем.Neuromyelitis optica is a heterogeneous disorder characterized by inflammation and demyelination of the optic nerve and spinal cord. Many of the symptoms associated with this disorder are similar to those of MS and include muscle weakness, particularly in the extremities, decreased sensation, and loss of bladder control.

В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в том числе соединение N-(4-бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, предназначены для применения для предупреждения и/или лечения ALS. Недавно показано, что ALS связан с дегенерацией олигодендроцитов и повышенной демиелинизацией, это означает, что ALS является целевым заболеванием для негативных модуляторов GPR17 (см. публикации Kang et al., приведенную выше; Fumagalli et al., Neuropharmacology 104, 2016, 82).In one embodiment, the compounds of the present invention, including the N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide compound, are intended for use in the prevention and/or treatment of ALS. ALS has recently been shown to be associated with oligodendrocyte degeneration and increased demyelination, suggesting that ALS is a target disease for GPR17 negative modulators (see Kang et al., supra; Fumagalli et al., Neuropharmacology 104, 2016, 82).

В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в том числе соединение N-(4-бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, предназначены для применения для предупреждения и/или лечения болезни Гентингтона. Подробно описано, что болезнь Гентингтона связана с нарушенной миелинизацией, (см. публикации Bartzokis et al., приведенную выше; Huang et al., Neuron 85, 2015, 1212).In one embodiment, the compounds of the present invention, including the N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide compound, are intended for use in the prevention and/or treatment of Huntington's disease. Huntington's disease has been extensively described as being associated with impaired myelination (see Bartzokis et al., supra; Huang et al., Neuron 85, 2015, 1212).

- 79 039985- 79 039985

В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в том числе соединение N-(4-бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, предназначены для применения предупреждения и/или лечения мультисистемной атрофии. Недавно показано, что МСА сильно связана с демиелинизацией (см. публикации Ettle, приведенную выше, Jellinger, приведенную выше), на основании чего предполагается, что с помощью повторной миелинизации можно лечить или предупреждать МСА.In one embodiment, the compounds of the present invention, including the compound N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide, are intended for use in the prevention and/or treatment of multiple system atrophy. MSA has recently been shown to be strongly associated with demyelination (see Ettle, supra, Jellinger, supra), suggesting that remyelination may be able to treat or prevent MSA.

В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в том числе соединение N-(4-бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, предназначены для применения предупреждения и/или лечения, болезни Альцгеймера. Недавно установлено, что AD связана с усиленным некрозом клеток-олигодендроцитов и фокальной демиелинизацией и они представляют патологические процессы при AD (Mitew et al., Acta Neuropathol 119, 2010, 567).In one embodiment, the compounds of the present invention, including the N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide compound, are intended for use in the prevention and/or treatment of Alzheimer's disease. AD has recently been shown to be associated with increased oligodendrocyte cell necrosis and focal demyelination, and these represent pathological processes in AD (Mitew et al., Acta Neuropathol 119, 2010, 567).

Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения любого из заболеваний или нарушений, описанных в настоящем изобретении, предпочтительно заболеваний, связанных с нарушением миелинизации, таких как MS, нейромиелит зрительного нерва, ALS или другие, путем введения нуждающемуся в нем субъекту, включая являющегося человеком пациента, соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.One embodiment of the present invention is a method of treating any of the diseases or disorders described in the present invention, preferably diseases associated with a myelination disorder such as MS, neuromyelitis optica, ALS or others, by administering to a subject in need thereof, including a human patient, a compound of the present invention in a therapeutically effective amount.

Недавно было показано, что GPR17 также связан с потреблением пищи, регулированием инсулина и ожирением. В разных публикациях описано, что негативные модуляторы GPR17 могут являться полезными для регулирования потребления пищи и для лечения ожирения (см., например, публикацию Ren et al., Diabetes 64, 2015; 3670.) Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в том числе соединения N-(4-бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида, для предупреждения и/или лечения ожирения, и к способам лечения ожирения.Recently, GPR17 has also been shown to be associated with food intake, insulin regulation, and obesity. Various publications have described that negative modulators of GPR17 may be useful for regulating food intake and for treating obesity (see, for example, Ren et al., Diabetes 64, 2015; 3670.) Thus, in one embodiment, the present invention relates to the use of compounds of the present invention, including the compound N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide, for the prevention and/or treatment of obesity, and to methods of treating obesity.

Пути лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать введение одного из соединений, раскрытых в настоящем изобретении, в качестве единственного средства лечения заболевания ЦНС (центральная нервная система), предпочтительно нарушения миелинизации или связанного с ним заболевания, такого как MS или ALS. Альтернативно, соединение, раскрытое в настоящем изобретении, можно вводить вместе с другими полезными лекарственными средствами при проведении комбинированной терапии.The treatment routes provided by the present invention may include administering one of the compounds disclosed herein as a sole treatment for a CNS (central nervous system) disorder, preferably a myelination disorder or a related disease such as MS or ALS. Alternatively, a compound disclosed herein may be administered in combination with other beneficial drugs in combination therapy.

В качестве неограничивающего примера можно привести следующий: соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, объединяют с другим лекарственным средством, предназначенным для лечения нарушения миелинизации, такого как MS, указанное другое лекарственное средство обладает другим механизмом воздействия, например им является противовоспалительное лекарственное средство. Аналогичным образом, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно объединить с анальгетическим лекарственным средством. Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с антидепрессантом для одновременного лечения психологических нарушений, связанных с основным подвергающемуся лечению заболевания, связанного с нарушением миелинизации.As a non-limiting example, the compound of the present invention is combined with another drug intended for the treatment of a myelination disorder, such as MS, said other drug having a different mechanism of action, for example, an anti-inflammatory drug. Similarly, the compound of the present invention can be combined with an analgesic drug. Furthermore, the compound of the present invention can be used in combination with an antidepressant for the simultaneous treatment of psychological disorders associated with the underlying myelination disorder being treated.

При комбинированной терапии два или большее количество активных веществ могут быть включены в один и тот же препарат или представлять собой набор компонентов, т.е. находиться в отдельных галеновых препаратах, предназначенных для использования в комбинации. Кроме того, два или большее количество активных веществ, включая соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить пациенту в одно и то же время или последовательно, например, при интервальной терапии. Дополнительное лекарственное средство можно вводить таким же путем или другим путем введения. Так, например, модулятор GPR17, предлагаемый в настоящем изобретении, можно вводить перорально, тогда как второе лекарственное средство можно вводить путем подкожной инъекции.In combination therapy, two or more active substances may be included in the same preparation or as a set of components, i.e., contained in separate galenic preparations intended for use in combination. Furthermore, two or more active substances, including the compounds of the present invention, may be administered to the patient at the same time or sequentially, for example, during interval therapy. The additional drug may be administered by the same or a different route of administration. For example, the GPR17 modulator of the present invention may be administered orally, while the second drug may be administered by subcutaneous injection.

Второе лекарственное средство, предназначенное для лечения MS, может быть выбрано из группы, включающей, например, кортикостероиды (например, преднизон, декламетазон), далфампридин, интерферон e-1a, интерферон e-1b, глатирамерацетат, пэгинтерферон e-1a, даклизумаб, терифлуномид, финголимод, сипонимод, диметилфумарат, алемтузумаб, митоксантрон, окрелизумаб, натализумаб и их биологические эквиваленты или биологические аналоги.The second drug intended for the treatment of MS may be selected from the group including, for example, corticosteroids (e.g., prednisone, declamethasone), dalfampridine, interferon e-1a, interferon e-1b, glatiramer acetate, peginterferon e-1a, daclizumab, teriflunomide, fingolimod, siponimod, dimethyl fumarate, alemtuzumab, mitoxantrone, ocrelizumab, natalizumab and their biological equivalents or biological analogs.

В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для диагностики и/или мониторинга связанного с GPR17 заболевания, дополнительно описанного в настоящем изобретении, предпочтительно демиелинизирующего заболевания, раскрытого в настоящем изобретении, предпочтительно для диагностики и мониторинга рассеянного склероза.In one embodiment, the compounds of the present invention can be used to diagnose and/or monitor a GPR17-associated disease further described in the present invention, preferably a demyelinating disease disclosed in the present invention, preferably for diagnosing and monitoring multiple sclerosis.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для диагностики и/или мониторинга экспрессирования, распределения и/или активации рецептора GPR17 in vivo, например, непосредственно у субъекта, например, с использованием методик молекулярной визуализации, или in vitro, например, путем исследования любых образцов, таких как жидкости или ткани организма, взятые у субъекта. Результаты любого такого определения активности, экспрессирования и/или распределения GPR17 можно использовать для прогнозирования, диагностики и/или мониторинга (a) состояния и развития связанного с GPR17 заболевания, описанного в настоящем изобретении, предпочтительно заболе- 80 039985 вания, связанного с нарушением миелинизации, включая, но не ограничиваясь только ими, например, рассеянный склероз, и/или (b) эффективности и/или применимости лечения, проводимого в связи с любым таким связанным с GPR17 заболеванием, и/или надлежащей дозировки.The compounds of the present invention can be used to diagnose and/or monitor the expression, distribution and/or activation of the GPR17 receptor in vivo, such as directly in a subject, such as using molecular imaging techniques, or in vitro, such as by examining any samples, such as body fluids or tissues, taken from the subject. The results of any such determination of the activity, expression and/or distribution of GPR17 can be used to predict, diagnose and/or monitor (a) the state and progression of a GPR17-associated disease described in the present invention, preferably a disease associated with a myelination disorder, including, but not limited to, for example, multiple sclerosis, and/or (b) the effectiveness and/or applicability of treatment carried out in connection with any such GPR17-associated disease, and/or the appropriate dosage.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве предназначенных для PET или SPECT радиоактивных индикаторов, дополнительно описанных в настоящем изобретении, для проведения диагностики и/или мониторинга заболевания in vivo. При этом экспрессирование, активацию и/или распределение рецептора GPR17 можно непосредственно определить у субъекта, например, путем визуализации организма человека после введения предназначенного для PET или SPECT радиоактивного индикатора GPR17, предлагаемого в настоящем изобретении. Это может ускорить надлежащую диагностику заболевания, может способствовать определению применимых возможностей лечения и/или это можно использовать для мониторинга развития заболевания и/или для мониторинга или прогнозирования успеха медицинского вмешательства, включая выбор подходящего пути введения и/или дозировки терапевтического лекарственного средства.The compounds of the present invention can be used as PET or SPECT radiotracers, as further described herein, for diagnosing and/or monitoring a disease in vivo. In this case, the expression, activation, and/or distribution of the GPR17 receptor can be directly determined in a subject, for example, by imaging the human body after administration of the PET or SPECT GPR17 radiotracer of the present invention. This can expedite the proper diagnosis of the disease, can facilitate the identification of suitable treatment options, and/or can be used to monitor the progression of the disease and/or to monitor or predict the success of a medical intervention, including the selection of an appropriate route of administration and/or dosage of a therapeutic drug.

Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для применения в качестве предназначенного для PET или SPECT радиоактивного индикатора в диагностически эффективном количестве для диагностики связанного с GPR17 нарушения, предпочтительно заболевания, связанного с нарушением миелинизации, включая, но не ограничиваясь только им, MS.Therefore, the compounds of the present invention can be used as a PET or SPECT radiotracer in a diagnostically effective amount for diagnosing a GPR17-associated disorder, preferably a disease associated with a myelination disorder, including, but not limited to, MS.

Также соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для способа диагностики связанного с GPR17 нарушения, предпочтительно заболевания, связанного с нарушением миелинизации, включая, но не ограничиваясь только им, MS, где указанный способ включает стадии (а) введения субъекту предназначенного для PET или SPECT радиоактивного индикатора в диагностически эффективном количестве, (b) определения количества и/или распределение GPR17 в организме субъекта на основании его связывания с введенным предназначенным для PET или SPECT радиоактивным индикатором и (с) сравнение результатов с результатами, полученными для сравнительного субъекта или группы субъектов.Also, the compounds of the present invention can be used for a method of diagnosing a GPR17-associated disorder, preferably a disease associated with a myelination disorder, including but not limited to MS, wherein said method comprises the steps of (a) administering to a subject a PET or SPECT-intended radioactive tracer in a diagnostically effective amount, (b) determining the amount and/or distribution of GPR17 in the subject's body based on its binding to the administered PET or SPECT-intended radioactive tracer, and (c) comparing the results with the results obtained for a comparative subject or group of subjects.

Предназначенные для PET или SPECT радиоактивные индикаторы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать вместе с терапевтическим лекарственным средством, т.е. в качестве дополнительного средства для диагностики, для мониторинга и/или прогнозирования эффективности и/или безопасности указанного терапевтического лекарственного средства для конкретного субъекта или для определения подходящей дозировки лекарственного средства.The PET or SPECT radiotracers of the present invention can be used in conjunction with a therapeutic drug, i.e., as an additional diagnostic tool, to monitor and/or predict the efficacy and/or safety of said therapeutic drug for a particular subject, or to determine an appropriate dosage of the drug.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве PET или SPECT радиоактивного индикатора, предназначенному для применения в качестве дополнительного лекарственного средства вместе с терапевтическим лекарственным средством. Терапевтическое лекарственное средство, использующееся вместе с таким предназначенным для PET или SPECT радиоактивным индикатором, может быть выбрано из группы, включающей (а) немеченое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, (b) модулирующее GPR17 соединение, которое отличается от соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и (с) лекарственное средство, предназначенное для лечения заболевания, связанного с нарушением миелинизации, включая, но не ограничиваясь только им, лекарственное средство, предназначенное для применения для лечения рассеянного склероза, которое не является модулятором GPR17.The compounds of the present invention can be used as a PET or SPECT radioactive tracer intended for use as an additional drug together with a therapeutic drug. The therapeutic drug used together with such a PET or SPECT radioactive tracer can be selected from the group consisting of (a) an unlabeled compound of the present invention, (b) a GPR17-modulating compound that is different from the compounds of the present invention, and (c) a drug intended for the treatment of a disease associated with a myelination disorder, including, but not limited to, a drug intended for use in the treatment of multiple sclerosis that is not a GPR17 modulator.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в наборе, который включает (а) в качестве первого компонента предназначенный для PET или SPECT радиоактивный индикатор, предпочтительно предназначенный для PET или SPECT радиоактивный индикатор, основанный на соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, соединения, обладающие структурой, соответствующей любой из формул I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc или IV, дополнительно определенных в настоящем изобретении, или обладающие структурой любого из соединений, раскрытых в настоящем изобретении, но содержащие включенный по меньшей мере один радионуклид, который является подходящим для визуализации с помощью PET или SPECT, предпочтительно радионуклид, выбранный из группы, включающей ¹⁸F, 11C, ¹²³I, ¹²⁵I и ¹³¹I, (b) в качестве второго компонента терапевтическое лекарственное средство, выбранное из группы, включающейThe compounds of the present invention may be used in a kit that comprises (a) as a first component, a PET or SPECT tracer, preferably a PET or SPECT tracer based on a compound of the present invention, including, but not limited to, compounds having a structure corresponding to any of Formulae I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, or IV, as further defined herein, or having a structure of any of the compounds disclosed herein, but comprising incorporated at least one radionuclide that is suitable for PET or SPECT imaging, preferably a radionuclide selected from the group consisting of ¹⁸ F, 11 C, ¹²³ I, ¹²⁵ I, and ¹³¹ I, (b) as a second component, a therapeutic drug selected from the group consisting of

i) соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, соединения, обладающие структурой, соответствующей любой из формул I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc или IV, дополнительно определенных в настоящем изобретении, или обладающие структурой любого из отдельных соединений, раскрытых в настоящем изобретении, и не содержащие включенного радионуклида, ii) модулирующее GPR17 соединение, которое отличается от соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, определенных в (i), и iii) лекарственное средство, предназначенное для лечения заболевания, связанного с нарушением миелинизации, включая, но не ограничиваясь только им, лекарственное средство, предназначенное для применения для лечения рассеянного склероза, но не способные модулировать активность GPR17.i) a compound of the present invention, including, but not limited to, compounds having a structure corresponding to any of formulas I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, or IV, further defined herein, or having the structure of any of the individual compounds disclosed herein, and not containing an incorporated radionuclide, ii) a GPR17 modulating compound that is different from the compounds of the present invention defined in (i), and iii) a medicament for the treatment of a disease associated with a myelination disorder, including, but not limited to, a medicament for use in the treatment of multiple sclerosis, but not capable of modulating GPR17 activity.

Альтернативно, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в прово- 81 039985 димом in vitro диагностическом исследовании, например, для исследования любой степени экспрессирования, активности и/или распределения GPR17 в подходящих жидкостях организма субъекта, таких как, например, кровь, плазма, моча, слюна или спинномозговая жидкость.Alternatively, the compounds of the present invention can be used in an in vitro diagnostic assay, such as to examine any degree of expression, activity, and/or distribution of GPR17 in suitable bodily fluids of a subject, such as, for example, blood, plasma, urine, saliva, or cerebrospinal fluid.

Один вариант осуществления относится к способу лечения связанного с GPR17 заболевания, предпочтительно заболевания, связанного с нарушением миелинизации, предпочтительно демиелинизирующего нарушения, включая, но не ограничиваясь только им, рассеянный склероз, где указанный способ включает стадии: (а) определение экспрессирования, активности и/или распределения рецептора GPR17 у субъекта, (b) сравнение экспрессирования, активности и/или распределения рецептора GPR17 у указанного субъекта с экспрессированием, активностью и/или распределением рецептора GPR17 у одного или большего количества здоровых субъектов или у популяции, (с) определение необходимости медицинского лечения или профилактики указанного субъекта на основании отклонения результатов, полученных для экспрессирования, активности и/или распределения рецептора GPR17 у указанного субъекта, от результатов, полученных для здоровых субъектов или популяции, и (d) лечение субъекта, у которого наблюдается отклонение результатов, полученных для экспрессирования, активности и/или распределения рецептора GPR17, путем введения терапевтического лекарственного средства указанному индивидууму, где лекарственное средство является подходящим для лечения связанных с GPR17 заболеваний или нарушений, предпочтительно путем введения модулятора GPR17, предпочтительно путем введения одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. В одном варианте осуществления (а) определение экспрессирования, активности и/или распределения рецептора GPR17 проводят с использованием одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно с использованием предназначенного для PET или SPECT радиоактивного индикатора, предлагаемого в настоящем изобретении, или путем проводимого in vitro исследования жидкостей или тканей организма указанного субъекта с использованием предназначенного для PET или SPECT радиоактивного индикатора, предлагаемого в настоящем изобретении.One embodiment relates to a method for treating a GPR17-associated disease, preferably a disease associated with a myelination disorder, preferably a demyelinating disorder, including but not limited to multiple sclerosis, wherein said method comprises the steps of: (a) determining the expression, activity and/or distribution of a GPR17 receptor in a subject, (b) comparing the expression, activity and/or distribution of a GPR17 receptor in said subject with the expression, activity and/or distribution of a GPR17 receptor in one or more healthy subjects or in a population, (c) determining the need for medical treatment or prophylaxis of said subject based on a deviation in the results obtained for the expression, activity and/or distribution of a GPR17 receptor in said subject from the results obtained for healthy subjects or a population, and (d) treating a subject exhibiting a deviation in the results obtained for the expression, activity and/or distribution of a GPR17 receptor by administering a therapeutic drug to said individual, wherein the drug the agent is suitable for the treatment of GPR17-associated diseases or disorders, preferably by administering a GPR17 modulator, preferably by administering one or more compounds of the present invention. In one embodiment, (a) the expression, activity and/or distribution of the GPR17 receptor is determined using one of the compounds of the present invention, preferably using a PET or SPECT radiotracer of the present invention, or by in vitro testing of body fluids or tissues of said subject using a PET or SPECT radiotracer of the present invention.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, как здесь описано, и фармацевтически приемлемый носитель.In one preferred embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound as described herein and a pharmaceutically acceptable carrier.

Для введения в качестве лекарственного средства соединения можно использовать в фармацевтической композиции, содержащей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель, дополнительно определенный в настоящем изобретении. Такая фармацевтическая композиция может быть приспособлена, например, для перорального, внутривенного, внутримышечного, подкожного, назального, ректального, трансбуккального или чрескожного введения и может содержать фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества, разбавители, стабилизаторы и т.п.For administration as a medicinal product, the compounds can be used in a pharmaceutical composition comprising a compound according to the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier, as further defined herein. Such a pharmaceutical composition can be adapted, for example, for oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, nasal, rectal, buccal or transdermal administration and can contain pharmaceutically acceptable carriers, excipients, diluents, stabilizers, etc.

В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить перорально, например, в виде таблетки, капсулы, драже, порошка, гранулята, или в виде жидкости или полужидкого вещества, включая, но не ограничиваясь только ими, например, сиропы, суспензии, эмульсии или растворы.In one embodiment, the compounds of the present invention can be administered orally, for example, in the form of a tablet, capsule, dragee, powder, granulate, or as a liquid or semi-liquid substance, including, but not limited to, for example, syrups, suspensions, emulsions or solutions.

Так, например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно растворить в маслах, пропиленгликоле или других растворителях, которые обычно используют для приготовления препаратов для инъекции. Примеры подходящих носителей включают, но не ограничиваются только ими, физиологический раствор, полиэтиленгликоль, этанол, растительные масла, изопропилмиристат и т.п. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в виде препаратов для инъекций путем растворения, суспендирования или эмульгирования в растворимых в воде растворителях, таких как физиологический раствор и 5% раствор декстрозы, или в нерастворимых в воде растворителях, таких как растительные масла, синтетические глицериды жирных кислот, эфиры высших жирных кислот и пропиленгликоль. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать обычные добавки, такие как растворяющие агенты, изотонические агенты, суспендирующие агенты, эмульгаторы, стабилизаторы и консерванты.For example, the compounds of the present invention can be dissolved in oils, propylene glycol, or other solvents commonly used to prepare injectables. Examples of suitable carriers include, but are not limited to, saline, polyethylene glycol, ethanol, vegetable oils, isopropyl myristate, and the like. The compounds of the present invention can be prepared as injectables by dissolving, suspending, or emulsifying in water-soluble solvents such as saline and 5% dextrose, or in water-insoluble solvents such as vegetable oils, synthetic fatty acid glycerides, higher fatty acid esters, and propylene glycol. The compositions of the present invention may contain conventional additives such as solubilizing agents, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, and preservatives.

Таблетка может обеспечить немедленное или замедленное высвобождение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.The tablet may provide immediate or sustained release of the compounds of the present invention.

Препараты для перорального введения, такие как таблетки, могут содержать, без наложения ограничений, агенты, обеспечивающие замедленное высвобождение, разрыхлители, наполнители, смазывающие вещества, стабилизаторы, антиоксиданты, вкусовые вещества, диспергирующие агенты, электролиты, буферы, красители или консерванты. Подходящие инертные наполнители и препараты известны специалистам в данной области техники и описаны в стандартных монографиях, таких как, например, Remington (The science and practice of pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000).Oral preparations such as tablets may contain, without limitation, sustained-release agents, disintegrants, fillers, lubricants, stabilizers, antioxidants, flavors, dispersants, electrolytes, buffers, colorants, or preservatives. Suitable excipients and formulations are known to those skilled in the art and are described in standard monographs such as Remington (The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000).

Неограничивающие примеры разрыхлителей включают предварительно желатинизированный крахмал, натриевую соль гликолята крахмала, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC-Na), сшитую CMC-Na и обладающую низкой степенью замещения гидроксипропилцеллюлозу, а также их смеси.Non-limiting examples of disintegrants include pregelatinized starch, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose (CMC-Na), cross-linked CMC-Na, and low-substituted hydroxypropyl cellulose, and mixtures thereof.

Подходящие наполнители и связующие включают, без наложения ограничений, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, лактозу (безводную или ее моногидрат), прессующийсяSuitable fillers and binders include, but are not limited to, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, lactose (anhydrous or its monohydrate), compressible

- 82 039985 сахар, крахмал (например, кукурузный крахмал или картофельный крахмал), предварительно желатинизированный крахмал, фруктозу, сахарозу, декстрозу, декстраны, другие сахара, такие как маннит, мальтит, сорбит, лактит и сахароза, силифицированную микрокристаллическую целлюлозу, гидрофосфат кальция, дигидрат гидрофосфата кальция, дигидрат дикальцийфосфата, трикальцийфосфат, лактат кальция или их смеси.- 82 039985 sugar, starch (such as corn starch or potato starch), pregelatinised starch, fructose, sucrose, dextrose, dextrans, other sugars such as mannitol, maltitol, sorbitol, lactitol and sucrose, silicified microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate dihydrate, dicalcium phosphate dihydrate, tricalcium phosphate, calcium lactate or mixtures thereof.

Смазывающие вещества, антиадгезивы и/или агенты, придающие скользкость включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, лаурилсульфат натрия, гидрированное растительное масло, гидрированное касторовое масло, стеарилфумарат натрия, макроголы, глицериндибегенат, тальк, кукурузный крахмал, диоксид кремния и т.п., включая их смеси.Lubricants, anti-caking agents and/or glidants include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, hydrogenated castor oil, sodium stearyl fumarate, macrogols, glycerol dibehenate, talc, corn starch, silicon dioxide, and the like, including mixtures thereof.

Типичными агентами, обеспечивающими замедленное высвобождение, являются, например, такие, которые набухают при соприкосновении с водой, такие как поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, другие простые эфиры целлюлозы, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, полиметакрилат, поливинилацетат, микрокристаллическая целлюлоза, декстраны и их смеси. Другими агентами, обеспечивающими замедленное высвобождение, могут являться такие, которые можно включить в функциональное покрытие, которое предотвращает быстрое разложение и/или высвобождение активного ингредиента из ядра таблетки. Примерами агентов, которые можно использовать в функциональном покрытии, являются, например, акриловые смолы, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилацетатфталат целлюлозы, гидроксипропилцеллюлоза или этилцеллюлоза, производные винилацетата, поливинилпирролидон, поливинилацетат, шеллак, метакрилатные полимеры или метакрилатные сополимеры.Typical delayed-release agents include those that swell upon contact with water, such as polyvinylpyrrolidone, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, other cellulose ethers, starch, pregelatinized starch, polymethacrylate, polyvinyl acetate, microcrystalline cellulose, dextrans, and mixtures thereof. Other delayed-release agents may be included in a functional coating that prevents rapid degradation and/or release of the active ingredient from the tablet core. Examples of agents that can be used in a functional coating include, for example, acrylic resins, cellulose derivatives such as hydroxypropyl methyl acetate cellulose phthalate, hydroxypropylcellulose, or ethylcellulose, vinyl acetate derivatives, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, shellac, methacrylate polymers, or methacrylate copolymers.

Таблетку можно приготовить, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, по меньшей мере с одним нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, связующее, наполнитель/разбавители, разрыхляющие агенты, пластификатор и т.п., и с необязательным растворителем (водным или неводным), и последующей обработки смеси с получением таблетки по методике, включая, но не ограничиваясь только ими, сухое прессование, сухое гранулирование, влажное гранулирование, распылительную сушку или экструзию расплава. Таблетка может не содержать покрытие или на нее можно нанести покрытие по известным методикам с целью маскировки неприятного вкуса обладающего неприятным вкусом лекарственного средства или с целью замедления распада и всасывания активного ингредиента в желудочнокишечном тракте.A tablet can be prepared, for example, by mixing at least one compound of the present invention with at least one non-toxic pharmaceutically acceptable inert excipient, such as, for example, a binder, filler/diluents, disintegrating agents, a plasticizer, etc., and an optional solvent (aqueous or non-aqueous), and then processing the mixture to obtain a tablet using a technique including, but not limited to, dry pressing, dry granulation, wet granulation, spray drying, or melt extrusion. The tablet may be uncoated or may be coated using known techniques to mask the unpleasant taste of an unpleasant-tasting drug or to delay the disintegration and absorption of the active ingredient in the gastrointestinal tract.

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Композиции для инъекции могут поставляться в готовом к применению виде и могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях, и могут содержать инертные наполнители, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.The compound of the present invention can be prepared for parenteral administration by injection, such as bolus injection, or infusion. Compositions for injection may be supplied ready for use and may take such forms as suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous vehicles and may contain inert excipients such as suspending, stabilizing, preservative, and/or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be in powder form for reconstitution with a suitable diluent, such as sterile, pyrogen-free water, before use.

В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.For nasal or inhalation administration, the compounds of the present invention may be formulated in a conventional manner as spray materials using pressurized packs or nebulizer type devices using a suitable propellant, such as dichlorodifluoromethane, fluorotrichloromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas or gas mixture.

В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением pH стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.For ocular administration, the compounds for use in the present invention can be conveniently formulated as finely divided suspensions in isotonic, sterile saline solution at the appropriate pH, with or without the addition of a preservative, such as a bactericide or fungicide, such as phenylmercuric nitrate, benzylalkonium chloride, or chlorhexidine acetate. Alternatively, for ocular administration, the compounds can be formulated as an ointment, such as one based on petrolatum.

В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.For rectal administration, the compounds for use in the present invention can be conveniently formulated as suppositories. These can be prepared by mixing the active ingredient with a suitable, non-irritating excipient that is solid at room temperature but liquid at the rectal temperature and therefore melts in the rectum to release the active ingredient. Such substances include, for example, cocoa butter, beeswax, and polyethylene glycols.

В одном варианте осуществления соединения можно вводить чрескожно. Этот режим введения предотвращает так называемый эффект первого прохождения, возникающий при пероральном введении, и, кроме того, обеспечивает более постоянную концентрацию в плазме, что в некоторых случаях является особенно предпочтительным. Приготовление чрескожных форм, таких как мази или кремы, или других чрескожных систем, таких как, например, пластыри или электрофорезные устройства, обычно известны из предшествующего уровня техники, см., например, публикации Prausnitz and Langer, Nat Biotechnology 2008, Vol. 26.11 p. 1261; WO 2001/47503; WO 2009/000262; WO 99/49852.In one embodiment, the compounds can be administered transdermally. This mode of administration prevents the so-called first-pass effect that occurs with oral administration and, in addition, provides a more constant plasma concentration, which is particularly advantageous in some cases. The preparation of transdermal forms, such as ointments or creams, or other transdermal systems, such as, for example, patches or iontophoretic devices, is generally known from the prior art, see, for example, Prausnitz and Langer, Nat Biotechnology 2008, Vol. 26.11 p. 1261; WO 2001/47503; WO 2009/000262; WO 99/49852.

- 83 039985- 83 039985

Предпочтительная доза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, зависит от ряда факторов, включая состояние здоровья и массу тела пациента, тяжесть конкретного заболевания, дозированную форму и путь и период введения, но ее могут соответствующим образом выбрать специалисты в данной области техники. В различных вариантах осуществления соединения вводят в количестве, находящемся в диапазоне от 0,001 до 10 мг/(кг массы тела) в сутки или от 0,03 до 1 мг/(кг массы тела) в сутки. Индивидуальные дозы могут находиться в диапазоне примерно от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента в сутки, примерно от 0,2 до 750 мг/сутки, примерно от 0,3 до 500 мг/сутки, от 0,5 до 300 мг/сутки или от 1 до 100 мг/сутки. Дозы можно вводить один раз в сутки или несколько раз в сутки, предпочтительно разделенными на порции.The preferred dose of the compounds of the present invention depends on a number of factors, including the health condition and body weight of the patient, the severity of the particular disease, the dosage form and the route and period of administration, but can be appropriately selected by those skilled in the art. In various embodiments, the compounds are administered in an amount ranging from 0.001 to 10 mg/(kg body weight) per day or from 0.03 to 1 mg/(kg body weight) per day. Individual doses can range from about 0.1 to 1000 mg of active ingredient per day, from about 0.2 to 750 mg/day, from about 0.3 to 500 mg/day, from 0.5 to 300 mg/day, or from 1 to 100 mg/day. Doses can be administered once a day or several times a day, preferably in divided portions.

Другим объектом настоящего изобретения является набор, включающий лекарственное средство или фармацевтическую композицию, как здесь описано, и инструкции для ее применения.Another object of the present invention is a kit comprising a drug or pharmaceutical composition as described herein and instructions for its use.

Определения.Definitions.

Любое указание на соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также включает указание на фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы таких соединений, если специально не указано иное. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают соединения, обозначенные общими формулами I, I-2, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, II-2, II-2a, II-2b, II-2c, II2d, II-2e, II-2f, II-2g, III, IIIa, IIIb, Шс, Ш-2, III-2a, III-2b, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf и VIg и раскрытые в них, а также отдельные соединения, специально раскрытые в описании и/или в экспериментальном разделе. В любом случае, в котором в отношении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, определен конкретный заместитель, следует понимать, что это относится только к тем соединениям, которые содержат соответствующий заместитель. Так, например, любое определение R12, содержащегося в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, разумеется, не применимо к соединениям, в которых сам по себе R12 не содержится, таким как, например, соединения формулы VI и соответствующих субформул.Any reference to a compound of the present invention also includes reference to pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes, and co-crystals of such compounds, unless otherwise specifically stated. Compounds of the present invention include compounds designated by the general formulas I, I-2, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, II-2, II-2a, II-2b, II-2c, II2d, II-2e, II-2f, II-2g, III, IIIa, IIIb, IIIc, III-2, III-2a, III-2b, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, and VIg and disclosed therein, as well as individual compounds specifically disclosed in the description and/or in the experimental section. In any case in which a specific substituent is defined with respect to the compounds of the present invention, it should be understood that this applies only to those compounds that contain the corresponding substituent. Thus, for example, any definition of R12 contained in the compounds of the present invention is, of course, not applicable to compounds in which R12 itself is not contained, such as, for example, compounds of formula VI and the corresponding subformulas.

Термин фармацевтически приемлемые соли означает любые соли, которые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовать и которые являются подходящими для введения субъектам, предпочтительно субъектам, являющимся людьми. Такие соли включают, но не ограничиваются только ими, соли присоединения с кислотами, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота. Другие соли включают 2,2-дихлорацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, 2-ацетамидобензоат, капроат, капринат, камфорат, цикламат, лаурилсульфат, эдизилат, эзилат, изетионат, формиат, галактарат, гентизат, глюцептат, глюкуронат, оксоглутарат, гиппурат, лактобионат, нападизилат, ксинафоат, никотинат, олеат, оротат, оксалат, пальмитат, эмбонат, пидолат, п-аминосалицилат, себацинат, таннат, роданид, ундециленат и т.п.; или соли, образованные с кислым протоном, содержащимся в исходном соединении, замещенным, например, аммиаком, аргинином, бенетамином, бензатином, кальцием, холином, 2диметиламиноэтанолом, диэтаноламином, диэтиламином, этаноламином, этилендиамином, меглумином, глицином, гидрабамином, имидазолом, лизином, магнием, гидроксиэтилморфолином, пиперазином, калием, эполамином, натрием, троламином, трометамином или цинком.The term pharmaceutically acceptable salts means any salts that the compounds of the present invention are capable of forming and which are suitable for administration to subjects, preferably human subjects. Such salts include, but are not limited to, acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like, or formed with organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, 4-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tert-butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. Other salts include 2,2-dichloroacetate, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, 2-acetamidobenzoate, caproate, caprate, camphorate, cyclamate, lauryl sulfate, edisylate, esylate, isethionate, formate, galactarate, gentisate, gluceptate, glucuronate, oxoglutarate, hippurate, lactobionate, napadisylate, xinafoate, nicotinate, oleate, orotate, oxalate, palmitate, embonate, pidolate, p-aminosalicylate, sebacate, tannate, thiocyanate, undecylenate, etc.; or salts formed with an acidic proton contained in the parent compound substituted by, for example, ammonia, arginine, benetamine, benzathine, calcium, choline, 2-dimethylaminoethanol, diethanolamine, diethylamine, ethanolamine, ethylenediamine, meglumine, glycine, hydrabamine, imidazole, lysine, magnesium, hydroxyethylmorpholine, piperazine, potassium, epolamine, sodium, trolamine, tromethamine or zinc.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в виде сольватов. Сольваты представляют собой кристаллы, образованные активным соединением и вторым компонентом (растворителем), которые в выделенном виде являются жидкими при комнатной температуре. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями, например углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить с водой и в этом случае они будут являться гидратами.The compounds of the present invention can also be used in the form of solvates. Solvates are crystals formed by the active compound and a second component (solvent), which in isolated form are liquid at room temperature. Such solvates can be obtained with common organic solvents, for example, hydrocarbon solvents such as benzene or toluene; chlorinated solvents such as chloroform or dichloromethane; alcoholic solvents such as methanol, ethanol or isopropanol; ether solvents such as diethyl ether or tetrahydrofuran; or ester solvents such as ethyl acetate. Alternatively, solvates of the compounds of the present invention can be obtained with water, in which case they will be hydrates.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в виде совместных кристаллов. Термин совместный кристалл используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицироватьThe compounds of the present invention can also be used as co-crystals. The term co-crystal is used to describe the case where neutral molecular components are present in a crystalline compound in a specific stoichiometric ratio. The production of pharmaceutical co-crystals allows for modification

- 84 039985 кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности. Примеры образующих совместные кристаллы соединений, которые могут содержаться в совместном кристалле вместе с активным фармацевтическим ингредиентом, включают L-аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаровую кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, мочевину и никотинамид.- 84 039985 the crystalline form of the active pharmaceutical ingredient, which, in turn, can alter its physicochemical characteristics without degrading its required biological activity. Examples of co-crystal-forming compounds that may be contained in a co-crystal along with the active pharmaceutical ingredient include L-ascorbic acid, citric acid, glutaric acid, cinnamic acid, mandelic acid, urea, and nicotinamide.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в виде подходящих изотопозамещенных форм. Изотопозамещенная форма соединения определена как соединение, в котором по меньшей мере один атом заменен на атом, обладающий таким же атомным номером, но атомной массой, отличающейся от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе, причем предпочтительным является более часто встречающийся изотоп (изотопы). Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ⁿC, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl соответственно. Следует понимать, что для любого изотопа, который в поддающихся измерению количествах содержится в природе, такого как, например, дейтерия, количество соответствующего радионуклида, которое можно включить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, для модулирования их характеристик, будет превышать его обычное содержание в природе. Поэтому, например, количество дейтерия, включенного в дейтерированные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно выше, чем количество дейтерия, которое, как ожидается, естественным образом содержится в указанном соединении. Некоторые изотопозамещенные формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, например, такие, в которые включены такие радиоактивные изотопы, как Н или С, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Соединения, содержащие изотопы тритий, т.е. ³H, и углерод-14, т.е. ¹⁴C, являются особенно предпочтительными вследствие легкости их получения и детектирования. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²H, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например, увеличенной длительностью полувыведения in vivo, возможностью использования меньших доз и поэтому в некоторых случаях это может являться предпочтительным. Изотопозамещенные формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, обычно можно получить по обычным методикам с использованием соответствующих изотопозамещенных форм подходящих реагентов.The compounds of the present invention can also be used in the form of suitable isotope-substituted forms. An isotope-substituted form of a compound is defined as a compound in which at least one atom is replaced by an atom having the same atomic number but an atomic mass different from the atomic mass commonly found in nature, with the more commonly occurring isotope(s) being preferred. Examples of isotopes that can be introduced into the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, fluorine, and chlorine, such as ² H, ³ H, ⁿ C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ O, ¹⁸ O, ³⁵ S, ¹⁸ F, and ³⁶ Cl, respectively. It should be understood that for any isotope that is found in measurable amounts in nature, such as, for example, deuterium, the amount of the corresponding radionuclide that can be incorporated into the compounds of the present invention to modulate their characteristics will be greater than its normal abundance in nature. Therefore, for example, the amount of deuterium incorporated into the deuterated compounds of the present invention is typically higher than the amount of deuterium that would be expected to be naturally found in said compound. Certain isotope-substituted forms of the compounds of the present invention, for example, those in which radioactive isotopes such as H or C are incorporated, are useful for studying the distribution of a drug and/or substrate in tissues. Compounds containing the isotopes tritium, i.e., ³ H, and carbon-14, i.e., ¹⁴ C, are particularly preferred due to their ease of preparation and detection. In addition, substitution with isotopes such as deuterium, i.e., ² H, may provide certain therapeutic advantages due to their higher metabolic stability, such as increased half-life in vivo and the possibility of using lower doses, and therefore may be preferable in some cases. Isotope-substituted forms of the compounds of the present invention can generally be prepared by conventional methods using the corresponding isotope-substituted forms of suitable reagents.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в виде соединений, в которых по меньшей мере один атом заменен радиоактивным изотопом (радионуклидом) такого же или другого атома, которые можно использовать in vivo в методиках визуализации, таких как однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), позитронная эмиссионная томография (PET), спектроскопия магнитного резонанса (MRS) или магнитно-резонансная визуализация (MRI).The compounds of the present invention can also be used in the form of compounds in which at least one atom is replaced by a radioactive isotope (radionuclide) of the same or a different atom, which can be used in vivo in imaging techniques such as single photon emission computed tomography (SPECT), positron emission tomography (PET), magnetic resonance spectroscopy (MRS) or magnetic resonance imaging (MRI).

Примерами таких радиоактивных производных модуляторов GPR17, применимых для исследований с помощью SPECT (в настоящем изобретении такие соединения называются предназначенными для SPECT радиоактивными индикаторами), являются соединения, в которые включен ^99mTc, ⁿ¹In, ⁸²Rb, ¹³⁷Cs, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁶⁷Ga, ¹⁹²Ir или ²⁰¹Tl и предпочтительно ¹²³I. Так, например, для использования соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве предназначенных для SPECT радиоактивных индикаторов в модулятор GPR17, раскрытый в настоящем изобретении, можно включить изотоп ¹²³I. В качестве неограничивающего примера можно привести следующий: для использования соединения в качестве предназначенного для SPECT радиоактивного индикатора в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно включить радионуклид, выбранный из группы, включающей ¹²³I, ¹²⁵I и ¹³¹I, предпочтительным является ¹²³I. В одном варианте осуществления предназначенный для SPECT радиоактивный индикатор, предлагаемый в настоящем изобретении, может быть основан на структуре содержащего йод модулятора GPR17, раскрытого в настоящем изобретении, в котором в положении атома йода включен один из следующих радионуклидов: ¹²³1, ¹²⁵I и ¹³¹I, предпочтительно ¹²³I.Examples of such radioactive derivatives of GPR17 modulators useful for SPECT studies (hereinafter referred to as SPECT-targeted radiotracers) include those that include ^99m Tc, ⁿ¹ In, ⁸² Rb, ¹³⁷ Cs, ¹²³ I, ¹²⁵ I, ¹³¹ I, ⁶⁷ Ga, ¹⁹² Ir, or ²⁰¹ Tl, and preferably ¹²³ I. For example, to use the compounds of the present invention as SPECT-targeted radiotracers, the isotope ¹²³ I can be included in the GPR17 modulator disclosed in the present invention. As a non-limiting example, to use the compound as a SPECT-targeted radiotracer, the compound of the present invention can include a radionuclide selected from the group consisting of ¹²³ I, ¹²⁵ I, and ¹³¹ I, preferably ¹²³ I. In one embodiment, the SPECT radiotracer of the present invention may be based on the structure of the iodine-containing GPR17 modulator disclosed in the present invention, in which one of the following radionuclides is included at the iodine atom position: ¹²³ I, ¹²⁵ I and ¹³¹ I, preferably ¹²³ I.

В соответствии с этим термин предназначенный для SPECT радиоактивный индикатор означает в том числе соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая обладающие структурой, соответствующей любой из формул I, I-2, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, II-2, II-2a, II-2b, II-2c, II-2d, II-2e, II-2f, II-2g, III, IIIa, IIIb, IIIc, III-2, III-2a, III-2b, Ш-2с, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf и VIg, дополнительно определенные в настоящем изобретении, или другим образом отдельно раскрытые в настоящем изобретении, в которые включен по меньшей мере один радиоактивный изотоп в количестве, подходящем для визуализации с помощью SPECT. Он включает, но не ограничивается только ими, ^99mTc, ¹ⁿIn, ⁸²Rb, ¹³⁷Cs, ¹²³1, ¹²⁵I, ¹³¹1, ⁶⁷Ga, ¹⁹²IR или ²⁰¹Tl, и предпочтительным является ¹²³I.Accordingly, the term "SPECT radiotracer" means, but is not limited to, compounds of the present invention, including those having a structure corresponding to any of formulas I, I-2, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, II-2, II-2a, II-2b, II-2c, II-2d, II-2e, II-2f, II-2g, III, IIIa, IIIb, IIIc, III-2, III-2a, III-2b, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, and VIg, as further defined herein, or otherwise separately disclosed herein, in which at least one radioactive isotope is included in an amount suitable for visualization by SPECT. It includes, but is not limited to, ^99m Tc, ¹ⁿ In, ⁸² Rb, ¹³⁷ Cs, ¹²³ I, ¹²⁵ I, ¹³¹ I, ⁶⁷ Ga, ¹⁹² IR, or ²⁰¹ Tl, and ¹²³ I is preferred.

Примерами производных модуляторов GPR17, применимых для исследований с помощью PET (в настоящем изобретении такие соединения называются предназначенными для PET радиоактивными индикаторами), являются соединения, в которые включен ⁿC, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ⁷⁶Br или ¹²⁴I. Так, например, для использования соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в качестве предназначенного для PET радиоактивного индикатора в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно включить изотоп ¹⁸F в количестве, подходящем для визуализации с помощью PET. В одном вариантеExamples of GPR17 modulator derivatives useful for PET imaging (referred to herein as PET-grade tracers) include those that incorporate ^nC , ^13N , ^15O , ^18F , ^76Br , or ^124I . For example, to use a compound of the present invention as a PET-grade tracer, the compound of the present invention may incorporate ^18F in an amount suitable for PET imaging. In one embodiment,

- 85 039985 осуществления предназначенный для PET радиоактивный индикатор может быть основан на структуре содержащего фтор модулятора GPR17, раскрытого в настоящем изобретении, в котором в положении атома включен соответствующий радионуклид ⁸F. В другом варианте осуществления в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, изотоп ¹⁸F можно включить вместо гидроксигруппы. Это аналогичным образом относится к включению по меньшей мере одного из следующих: 11C, ¹³N, ¹⁵O, ⁷⁶Br или ¹²⁴I вместо немеченого атома углерода, азота, кислорода, брома или йода, соответственно, или вместо любого другого атома или группы, которая может являться подходящей для замены соответствующим радионуклидом (см., например, публикацию Pimlott and Sutherland, Chem Soc Rev 2011, 40, 149).- 85 039985 embodiment, the PET radioactive tracer may be based on the structure of the fluorine-containing GPR17 modulator disclosed in the present invention, in which the corresponding ⁸ F radionuclide is incorporated at an atomic position. In another embodiment, the ¹⁸ F isotope may be incorporated in place of the hydroxy group in the compound of the present invention. This similarly applies to the inclusion of at least one of the following: 11C, ^13N , ^15O , ^76Br or ^124I in place of an unlabeled carbon, nitrogen, oxygen, bromine or iodine atom, respectively, or in place of any other atom or group that may be suitable for replacement with the corresponding radionuclide (see, for example, Pimlott and Sutherland, Chem Soc Rev 2011, 40, 149).

В соответствии с этим термин предназначенный для PET радиоактивный индикатор означает соединения, в том числе описанные в настоящей заявке, и обладающие структурой, соответствующей любому из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включая соединения формул I, I-2, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, П-2, II-2a, II-2b, II-2c, II-2d, II-2e, II-2f, II-2g, III, IIIa, IIIb, IIIc, III-2, III-2a, III-2b, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf и VIg, дополнительно определенные в настоящем изобретении, или другим образом отдельно раскрытые в настоящем изобретении, в которые включен по меньшей мере один радиоактивный изотоп, который является подходящим для визуализации с помощью PET. Он включает, но не ограничивается только ими, ⁿC, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ⁷⁶Br или ¹²⁴I, и предпочтительным является ¹⁸F.Accordingly, the term PET radiotracer means compounds, including those described herein, that have a structure corresponding to any of the compounds of the present invention, including compounds of formulas I, I-2, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, II-2, II-2a, II-2b, II-2c, II-2d, II-2e, II-2f, II-2g, III, IIIa, IIIb, IIIc, III-2, III-2a, III-2b, III-2c, IV, IV-2, V, V-2, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf and VIg, as further defined herein, or otherwise separately disclosed herein, that include at least one radioactive isotope that is suitable for PET imaging. It includes, but is not limited to, ⁿ C, ¹³ N, ¹⁵ O, ¹⁸ F, ⁷⁶ Br, or ¹²⁴ I, and ¹⁸ F is preferred.

Соединениями, предназначенными для применения для MRI и MRS, предпочтительно являются соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие подходящее количество включенного магнитного радиоактивного изотопа. Они включают ¹³C, 1H, ¹⁸F, ¹⁹F, ¹⁴N, ¹⁷O, ³¹P и ³³S, где предпочтительными являются ¹⁹F или ¹³C.Compounds intended for use in MRI and MRS are preferably those of the present invention containing a suitable amount of an incorporated magnetic radioisotope. These include ^13C , 1H, ^18F , ^19F , ^14N , ^17O , ^31P , and ^33S , with ^19F or ^13C being preferred.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в виде пролекарств соединений. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединений, описанных в настоящем изобретении, которые in vivo, например, с помощью эндогенных ферментов, содержащихся в кишечнике или в крови, легко превращаются в необходимые модулирующие GPR17 соединения, описанные в настоящем изобретении. Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикации Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Так, например, пролекарство может содержать подходящую включенную сложноэфирную группу, которая отщепляется с помощью эстеразы, и происходит выделение активного антагониста GPR17, предлагаемого в настоящем изобретении.The compounds of the present invention can also be used as prodrugs of the compounds. Typically, such prodrugs are functional derivatives of the compounds described herein that are readily converted in vivo, for example, by endogenous enzymes found in the intestine or blood, into the desired GPR17-modulating compounds described herein. Conventional techniques for selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. For example, a prodrug may contain a suitable incorporated ester group that is cleaved by an esterase to release the active GPR17 antagonist of the present invention.

В зависимости от схемы замещения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать или не содержать один или большее количество оптических стереоцентров или и могут существовать или не существовать в виде разных энантиомеров или диастереоизомеров. Любые такие энантиомеры, диастереоизомеры или другие оптические изомеры входят в объем настоящего изобретения.Depending on the substitution pattern, the compounds of the present invention may or may not contain one or more optical stereocenters or may or may not exist as different enantiomers or diastereoisomers. Any such enantiomers, diastereoisomers, or other optical isomers are within the scope of the present invention.

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также может находиться в разных кристаллических формах, т.е. в полиморфных формах.The compound according to the present invention may also exist in different crystalline forms, i.e., in polymorphic forms.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно включить в фармацевтическую композицию, которая также может включать фармацевтически приемлемый носитель.The compounds of the present invention can be included in a pharmaceutical composition, which can also include a pharmaceutically acceptable carrier.

Фармацевтически приемлемый носитель означает разбавитель, вспомогательное вещество, инертный наполнитель или носитель, или другой ингредиент, с которым вводят соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и которое для специалиста в данной области техники означает фармацевтически приемлемое, но которое само по себе обычно не является биодинамически активным.A pharmaceutically acceptable carrier means a diluent, excipient, filler or carrier, or other ingredient with which a compound of the present invention is administered and which, to one skilled in the art, is pharmaceutically acceptable, but which is not itself typically biodynamically active.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для предупреждения и/или лечения определенных заболеваний, описанных в настоящем изобретении, у животных, предпочтительно у людей.The compounds provided in the present invention are useful for the prevention and/or treatment of certain diseases described in the present invention in animals, preferably in humans.

Предупреждение означает уменьшение вероятности возникновения заболевания или нарушения (т.е. обеспечение отсутствия проявления по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания у субъекта, предпочтительно человека, который может быть подвержен заболеванию или предрасположен к нему, но у которого еще не ощущаются или не проявляются симптомы заболевания).Prevention means reducing the likelihood of occurrence of a disease or disorder (i.e. ensuring the absence of manifestation of at least one of the clinical symptoms of a disease in a subject, preferably a person who may be susceptible to or predisposed to the disease but who does not yet experience or show symptoms of the disease).

Лечение любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления включает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере уменьшение проявления одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечение означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, который может ощущаться или не ощущаться субъектом, предпочтительно человеком, но который является основой подвергающегося лечению заболевания или нарушения или связан с ним. В еще одном варианте осуществления лечение означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося или не проявляющегося симптома), или физиологическое, (например, стабилизацию физиологического параметра), или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления лечение означает задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения. Соответственно, лечение включает любое этиологическое лечение основного заболевания или нарушения (т.е. изменение протекания), а также любое лечение признаков и симптомов заболевания или нарушения (с изменением или без изменения протекания заболевания), а также любое облегчение илиIn one embodiment, treating any disease or disorder includes ameliorating the course of the disease or disorder (i.e., halting or slowing the progression of the disease or at least reducing the manifestation of one of its clinical symptoms). In another embodiment, treating means improving at least one physical parameter, which may or may not be perceived by a subject, preferably a human, but which is the basis of or associated with the disease or disorder being treated. In another embodiment, treating means changing the course of the disease or disorder, whether physical (e.g., stabilizing a symptom that is present or not present) or physiological (e.g., stabilizing a physiological parameter), or both. In yet another embodiment, treating means delaying the onset or development or progression of the disease or disorder. Accordingly, treating includes any etiologic treatment of the underlying disease or disorder (i.e., modifying the course), as well as any treatment of the signs and symptoms of the disease or disorder (with or without modifying the course of the disease), as well as any alleviation or

- 86 039985 ослабление заболевания или нарушения или его признаков и симптомов.- 86 039985 alleviation of the disease or disorder or its signs and symptoms.

Диагностика или диагностирование заболевания или нарушения в одном варианте осуществления включают обнаружение и оценку признаков и симптомов, которые связаны с указанным заболеванием. Диагностика или диагностирование включают, но не ограничиваются только ими, обнаружение и/или оценку уменьшенного, увеличенного количества рецепторов GPR17 или другим образом неправильно (например, во времени и положении) экспрессированных, активированных или распределенных рецепторов GPR17 по сравнению с наблюдающимися у здоровых субъектов, что является показателем связанного с GPR17 заболевания или нарушения. В одном примере для такой диагностики, включая диагностику нарушения миелинизации, можно использовать лиганды для GPR17 в форме предназначенных для PET или SPECT радиоактивных индикаторов.In one embodiment, diagnosing or diagnosing a disease or disorder involves detecting and assessing the signs and symptoms associated with said disease. Diagnosis or diagnosing includes, but is not limited to, detecting and/or assessing decreased, increased, or otherwise abnormally expressed, activated, or distributed GPR17 receptors (e.g., in time and location) compared to healthy subjects, which is indicative of a GPR17-associated disease or disorder. In one example, GPR17 ligands in the form of PET or SPECT-specific radiotracers can be used for such a diagnosis, including the diagnosis of a myelination disorder.

Термины заболевание (заболевания) и нарушение (нарушения) в настоящем изобретении в основном используют взаимозаменяемым образом.The terms disease(s) and disorder(s) are generally used interchangeably in the present invention.

Мониторинг означает наблюдение за заболеванием, патологическим состоянием или по меньшей мере одним медицинским показателем в течение определенного промежутка времени. Мониторинг также включает наблюдение за воздействием терапевтического лекарственного средства с помощью дополнительного лекарственного средства.Monitoring means observing a disease, pathological condition, or at least one medical indicator over a specified period of time. Monitoring also includes observing the effects of a therapeutic drug using an additional medicinal product.

Дополнительное средство для диагностики при использовании в настоящем изобретении означает соединение, которое можно использовать вместе с терапевтическим лекарственным средством для определения применимости (например, безопасности и эффективности) указанного терапевтического лекарственного средства для конкретного пациента. Применение дополнительного средства для диагностики может включать стадии диагностики и мониторинга.An additional diagnostic agent, as used in the present invention, means a compound that can be used in conjunction with a therapeutic drug to determine the suitability (e.g., safety and efficacy) of said therapeutic drug for a particular patient. Use of an additional diagnostic agent may include diagnostic and monitoring steps.

Термины животное (животные) и субъект (субъекты) включают людей. Термины человек, пациент и являющийся человеком субъект в настоящем изобретении используют взаимозаменяемым образом.The terms animal(s) and subject(s) include humans. The terms human, patient, and human subject are used interchangeably herein.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболевания или нарушения у животного, предпочтительно заболевания или нарушения у человека, которые включают введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективных количествах. Терапевтически эффективное количество означает такое количество соединения, которое при введении субъекту, предпочтительно человеку, для лечения заболевания является достаточным для проведения такого лечения заболевания. Терапевтически эффективное количество может меняться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, и состояния здоровья, возраста, массы тела, пола и т.п. подвергающегося лечению субъекта, предпочтительно человека.The present invention also relates to methods for treating a disease or disorder in an animal, preferably a disease or disorder in a human, which comprise administering the compounds of the present invention in therapeutically effective amounts. A therapeutically effective amount is an amount of a compound that, when administered to a subject, preferably a human, for the treatment of a disease, is sufficient to effect such treatment of the disease. A therapeutically effective amount may vary depending on the compound, the disease and its severity, and the health condition, age, body weight, sex, etc., of the subject, preferably a human, being treated.

Диагностически эффективное количество означает такое количество соединения, которое при введении субъекту, предпочтительно человеку, для диагностики заболевания является достаточным для проведения такой диагностики.A diagnostically effective amount means that amount of a compound which, when administered to a subject, preferably a human, for the purpose of diagnosing a disease, is sufficient to enable such diagnosis to be made.

Термин рассеянный склероз при использовании в настоящем изобретении означает заболевание, обозначаемое кодом диагноза G35 в 2016/7 ICD-10-CM (Международная классификация болезней 10-го пересмотра).The term multiple sclerosis, as used in the present invention, means the disease designated by diagnosis code G35 in the 2016/7 ICD-10-CM (International Classification of Diseases, 10th revision).

Термин нарушение миелинизации включает демиелинизирующие нарушения, дисмиелинизирующие нарушения и гипомиелинизирующие нарушения, дополнительно описанные в настоящем изобретении. Подклассом нарушений миелинизации, предпочтительным для лечения или диагностики с помощью соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются демиелинизирующие нарушения предпочтительно центральной нервной системы. Нарушением миелинизации, особенно предпочтительным для лечения или диагностики с помощью соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, является рассеянный склероз.The term "myelination disorder" includes demyelinating disorders, dysmyelinating disorders, and hypomyelinating disorders, as further described herein. A subclass of myelination disorders preferred for treatment or diagnosis with the compounds of the present invention are demyelinating disorders, preferably of the central nervous system. A myelination disorder particularly preferred for treatment or diagnosis with the compounds of the present invention is multiple sclerosis.

Термин модуляторы GPR17 при использовании в настоящем изобретении описывает соединения, которые способны модулировать активность рецептора GPR17, предпочтительно соединения, которые способность уменьшать активность GPR17. Такие негативные модуляторы GPR17 включают антагонисты GPR17, которые способны блокировать воздействия агонистов GPR17, а также обратные агонисты GPR17, которые также способны ингибировать обладающие системной активностью рецепторы GPR17 и варианты рецепторов.The term "GPR17 modulators," as used herein, describes compounds that are capable of modulating the activity of the GPR17 receptor, preferably compounds that are capable of reducing GPR17 activity. Such negative GPR17 modulators include GPR17 antagonists, which are capable of blocking the effects of GPR17 agonists, as well as GPR17 inverse agonists, which are also capable of inhibiting systemically active GPR17 receptors and receptor variants.

Во всех случаях, когда после C в виде нижнего индекса указаны числовые значения, эти числовые значения (приведенные в скобках или без них) означают диапазон количества атомов углерода, содержащихся в соответствующей группе, приведенной непосредственно после числовых значений. Так, например, Ci-C₆ и (C1-C6) оба обозначают группу, дополнительно точно определенную в настоящем изобретении, которая содержат от 1 до 6 атомов C.In all cases where numerical values are indicated after C as a subscript, these numerical values (with or without parentheses) indicate the range of the number of carbon atoms contained in the corresponding group indicated immediately after the numerical values. Thus, for example, Ci-C ₆ and (C1-C6) both indicate a group, further specified in the present invention, which contains from 1 to 6 C atoms.

Алкил включает насыщенные алифатические гидрокарбильные группы. Углеводородная цепь может являться линейной или разветвленной. Примеры алкила включают содержащие 1-6 атомов углерода (C₁-C₆-алкил), содержащие 1-5 атомов углерода (C₁-C₅-алкил), 1-4 атома углерода (C₁-C₄алкил) или лишь 1-3 атома углерода (C₁-C₃-алкил). Примерами для этого термина являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, трет-амил и т.п. Любые количества атомов C, содержащихся в алкилах или в других группах, в настоящем изобретеAlkyl includes saturated aliphatic hydrocarbyl groups. The hydrocarbon chain may be linear or branched. Examples of alkyl include those containing 1-6 carbon atoms (C ₁ -C ₆ alkyl), those containing 1-5 carbon atoms (C ₁ -C ₅ alkyl), those containing 1-4 carbon atoms (C ₁ -C ₄ alkyl), or those containing only 1-3 carbon atoms (C ₁ -C ₃ alkyl). Examples of this term are groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, tert-amyl, and the like. Any number of C atoms contained in alkyls or in other groups in the present invention

- 87 039985 нии может быть указано в скобках или без скобок.- 87 039985 may be indicated in brackets or without brackets.

Алкенил включает одновалентные алифатические гидрокарбильные группы, содержащие по меньшей мере одну двойную связь. Алкенилы могут обладать разветвленной или линейной цепью. Примеры алкенила включают содержащие 2-3 атома углерода (C₂-C₃-алкенил) или 2-6 атомов углерода (C₂-C₆-алкенил). Примерами для этого термина являются такие группы, как винил (этенил), аллил или бутенил. Термин пропенил означает алкенилы, содержащие 3 образующих цепь атома углерода, и включает линейные (н-пропенил), а также разветвленные (изопропинил/метилэтенил) группы.Alkenyl includes monovalent aliphatic hydrocarbyl groups containing at least one double bond. Alkenyls can be branched or straight-chain. Examples of alkenyl include those containing 2-3 carbon atoms (C ₂ -C ₃ alkenyl) or 2-6 carbon atoms (C ₂ -C ₆ alkenyl). Examples of this term include groups such as vinyl (ethenyl), allyl, or butenyl. The term propenyl refers to alkenyls containing 3 chain-forming carbon atoms and includes both straight-chain (n-propenyl) and branched (isopropynyl/methylethenyl) groups.

Алкинил включает одновалентные алифатические гидрокарбильные группы, содержащие по меньшей мере одну тройную связь. Алкинилы могут обладать разветвленной или линейной цепью. Примеры алкинила включают содержащие 2-6 атомов углерода (C₂-C₆-алкинил). Примерами для этого термина являются такие группы, как этинил, пропаргил и 2-бутинил.Alkynyl includes monovalent aliphatic hydrocarbyl groups containing at least one triple bond. Alkynyls can be branched or straight chain. Examples of alkynyl include those containing 2-6 carbon atoms (C ₂ -C ₆ -alkynyl). Examples of this term include groups such as ethynyl, propargyl, and 2-butynyl.

Алкилоксигруппа и алкоксигруппа, использующиеся в настоящем изобретении взаимозаменяемым образом (совместно алк(ил)окси), включают группу -OR, в которой R обозначает алкил, дополнительно определенный в настоящем изобретении с приведенными примерами. Предпочтительные алк(ил)оксигруппы включают, например, мет(ил)оксигруппу, эт(ил)оксигруппу, н-проп(ил)оксигруппу, изопроп(ил)оксигруппу, н-бут(ил)оксигруппу, трет-бут(ил)оксигруппу, втор-бут(ил)оксигруппу, изобут(ил)оксигруппу, н-пент(ил)оксигруппу, 1,2-диметилбут(ил)оксигруппу и т.п.The alkyloxy group and the alkoxy group used interchangeably in the present invention (collectively, alk(yl)oxy) include the group -OR, in which R is alkyl, further defined in the present invention with the given examples. Preferred alk(yl)oxy groups include, for example, methyl(yl)oxy group, eth(yl)oxy group, n-prop(yl)oxy group, isoprop(yl)oxy group, n-but(yl)oxy group, tert-but(yl)oxy group, sec-but(yl)oxy group, isobut(yl)oxy group, n-pent(yl)oxy group, 1,2-dimethylbut(yl)oxy group, and the like.

Галоген включает атомы фтора, хлора, брома и йода.Halogen includes atoms of fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Азидогруппа означает группу -N=N=N.Azido group means the group -N=N=N.

Цианометил означает -CH2-C^N.Cyanomethyl means -CH2-C^N.

Термин галогеналкил при использовании в настоящем изобретении означает алкил, описанный в настоящем изобретении (и где числовые значения обозначают количество атомов C, содержащихся в алкильной части), который замещен одним или большим количеством атомов галогенов. Типичные примеры галоген(C₁-C₃)алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, -CF₃, -CCl₃, -CFCl₂, - CH2CH2CF3 и -CH2CF3.The term "haloalkyl" as used herein means an alkyl group as defined herein (and wherein the numerical values represent the number of C atoms contained in the alkyl moiety) that is substituted with one or more halogen atoms. Representative examples of halo( _C1 - _C3 )alkyl groups include, but are not limited to, _-CF3 , _-CCl3 , _-CFCl2 , -CH2CH2CF3, and -CH2CF3.

Термин фторированная означает группу, в которой один или большее количество атомов водорода заменены атомами фтора. Так, например, алкильная группа или алкоксигруппа соответственно, для которой указано, что она является незамещенной или фторированной, включает фторалкил или фторалк(ил)оксигруппу соответственно, определенные в настоящем изобретении. Аналогичным образом, фторированная алкоксиалкильная группа включает такие группы, как фторалкоксиалкил и алкоксифторалкил.The term "fluorinated" means a group in which one or more hydrogen atoms are replaced by fluorine atoms. For example, an alkyl group or an alkoxy group, respectively, that is indicated to be unsubstituted or fluorinated includes a fluoroalkyl or fluoroalk(yl)oxy group, respectively, as defined herein. Similarly, a fluorinated alkoxyalkyl group includes groups such as fluoroalkoxyalkyl and alkoxyfluoroalkyl.

Использующийся термин фторалкил означает алкил, описанный в настоящем изобретении, который замещен одним или большим количеством атомов фтора. Типичные примеры фторЩг C₃)алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, -CF₃, -CH2CHF2 и -CH2CF3. Предпочтительными фторалкильными группами являются такие, в которых концевые метильные группы замещены одним или большим количеством атомов фтора; поэтому особенно предпочтительной монофторэтильной группой является -CH2CH2F, особенно предпочтительной дифторэтильной группой является CH2CHF2, особенно предпочтительной трифторэтильной группой является -CH2CF3, особенно предпочтительной монофторпропильной группой является -CH₂CH₂CH₂F, особенно предпочтительной дифторпропильной группой является -CH₂CH₂CHF₂ и особенно предпочтительной трифторпропильной группой является -CH₂CH₂CF₃.The term fluoroalkyl as used herein means an alkyl group as described herein that is substituted with one or more fluorine atoms. Representative examples of fluoro( _C3 )alkyl groups include, but are not limited to, _-CF3 , -CH2CHF2, and -CH2CF3. Preferred fluoroalkyl groups are those in which the terminal methyl groups are substituted with one or more fluorine atoms; therefore, a particularly preferred monofluoroethyl group is -CH2CH2F, a particularly preferred difluoroethyl group is _CH2CHF2 , a particularly preferred _{trifluoroethyl} group is _-CH2CF3 , a particularly preferred _{monofluoropropyl} group is _-CH2CH2CH2F _, _a particularly preferred difluoropropyl group is -CH2CH2CHF2, and a particularly preferred _{trifluoropropyl} group is _-CH2CH2CF3 .

Термин моно-, ди- и трифтор, использующийся в качестве приставки для химических групп, таких как алкил или алкоксигруппа, означает сокращение для соответствующих фторированных групп. Так, например, термин моно-, ди- и трифторэтил означает такие группы, как монофторэтил, дифторэтил и трифторэтил.The terms mono-, di-, and trifluoro, used as prefixes for chemical groups such as alkyl or alkoxy, are shorthand for the corresponding fluorinated groups. For example, the terms mono-, di-, and trifluoroethyl refer to groups such as monofluoroethyl, difluoroethyl, and trifluoroethyl.

Термин галогеналк(ил)оксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает алк(ил)оксигруппу, как здесь описано, которая замещена одним или большим количеством атомов галогенов. Типичные примеры галоген(C₁-C₃)алкилоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, -OCF3, -OCCl3, -OCFCl2 и -OCH2CF3.The term "haloalk(yl)oxy" as used herein means an alk(yl)oxy group as described herein that is substituted with one or more halogen atoms. Representative examples of halo( _C1 - _C3 )alkyloxy groups include, but are not limited to, -OCF3, -OCCl3, -OCFCl2, and -OCH2CF3.

Термины фторалкилоксигруппа или фторалкоксигруппа, использующиеся в настоящем изобретении взаимозаменяемым образом, означают алк(ил)оксигруппу, как здесь описано, которая замещена одним или большим количеством атомов фтора. Типичные примеры фтор(C₁-C₃)алк(ил)оксигрупп включают, но не ограничиваются только ими -OCF₃, -OCH2CHF2 и -OCF2CHF2. Предпочтительной монофторэтоксигруппой является группа -OCH₂CH₂F. Предпочтительной дифторэтоксигруппой является группа -OCH₂CHF₂. Предпочтительной трифторэтоксигруппой является группа -OCH₂CF₃. Предпочтительной монофторпропилоксигруппой является группа -OCH2CH2CH2F. Предпочтительной дифторпропилоксигруппой является группа -OCH2CH2CHF2 и предпочтительной трифторпропилоксигруппой является группа -OCH2CH2CF3.The terms "fluoroalkyloxy" or "fluoroalkoxy" are used interchangeably herein to mean an alk(yl)oxy group as described herein that is substituted with one or more fluorine atoms. Representative examples of fluoro( _C1 - _C3 )alk(yl)oxy groups include, but are not limited to, _-OCF3 , -OCH2CHF2, and _-OCF2CHF2 . A preferred monofluoroethoxy group is _-OCH2CH2F . A preferred difluoroethoxy group is _-OCH2CHF2 . A preferred trifluoroethoxy group is _-OCH2CF3 . A preferred monofluoropropyloxy group is _-OCH2CH2CH2F . A preferred difluoropropyloxy group is -OCH2CH2CHF2, and _a preferred trifluoropropyloxy group is -OCH2CH2CF3.

Термины фторалк(ил)оксиалкил или фторалкоксиалкил, использующиеся в настоящем изобретении взаимозаменяемым образом, означают группу, содержащую алкильную группу, которая замещена алк(ил)оксигруппой, где концевая алкоксигруппа замещена одним или большим количеством атомов фтора. Типичные примеры включают, но не ограничиваются только ими, -CH₂CH₂OCF₃, -CH₂OCF₂CH₃ иThe terms fluoroalk(yl)oxyalkyl or fluoroalkoxyalkyl, as used interchangeably herein, mean a group comprising an alkyl group that _is substituted with an alk(yl)oxy group, wherein the terminal alkoxy _group is substituted _with one or more fluorine _atoms . Representative examples include, but are not limited to, _-CH2CH2OCF3 , _-CH2OCF2CH3 and

- 88 039985- 88 039985

-CH2OCHFCHF2.-CH2OCHFCHF2.

Термины фторалкилоксиалкилоксигруппа или фторалкоксиалкоксигруппа, использующиеся в настоящем изобретении взаимозаменяемым образом, означают группу, в которой алкоксигруппа замещена другой алкоксигруппой, где концевая алкоксигруппа замещена одним или большим количеством атомов фтора. Типичные примеры включают, но не ограничиваются только ими -OCH2OCH2CF3, -OCH2OCF2CH3 и -OCH2CH2OCHF2.The terms "fluoroalkyloxyalkyloxy" or "fluoroalkoxyalkoxy" are used interchangeably herein to mean a group in which an alkoxy group is substituted by another alkoxy group, wherein the terminal alkoxy group is substituted by one or more fluorine atoms. Representative examples include, but are not limited to, -OCH2OCH2CF3, -OCH2OCF2CH3, and -OCH2CH2OCHF2.

Алкилкарбонил означает группу -C(=O)алкил, в которой алкил является таким, как определено в настоящем изобретении. Типичными примерами являются C₁-C₆-алкилкарбонил и C₁-C₃-алкилкарбонил и предпочтительным является ацетил (-C(=O)CH₃).Alkylcarbonyl means a -C(=O)alkyl group in which alkyl is as defined herein. Typical examples are _C1 - _C6 -alkylcarbonyl and C1 _- _C3 -alkylcarbonyl and acetyl (-C(=O) _CH3 ) is preferred.

Алк(ил)оксикарбонил означает радикал -C(=O)-O-алкил, в котором алкильная группа является такой, как определено в настоящем изобретении. Типичными примерами являются Cl-C₆-алкоксикарбонил и Cl-C₃-алкоксикарбонил и предпочтительным является метоксикарбонил (-C(=O)OCH₃).Alk(yl)oxycarbonyl means a -C(=O)-O-alkyl radical in which the alkyl group is as defined herein. Typical examples are Cl-C ₆ -alkoxycarbonyl and Cl-C ₃ -alkoxycarbonyl, and preferred is methoxycarbonyl (-C(=O)OCH ₃ ).

Алкилсульфинил означает радикал -S(=O)алкил, в котором алкил является таким, как определено в настоящем изобретении. Типичным примером является Cl-C₃-алкилсульфинил и предпочтительным является метилсульфинил (-S(=O)CH₃).Alkylsulfinyl means a radical -S(=O)alkyl, wherein alkyl is as defined herein. A typical example is Cl-C ₃ -alkylsulfinyl and preferred is methylsulfinyl (-S(=O)CH ₃ ).

Алкилсульфонил означает радикал -S(=O)₂-алкил, в котором алкил является таким, как определено в настоящем изобретении. Типичным примером является Cj-Ci-алкилсульфонил и предпочтительным является метилсульфонил (-S(=O)₂CH₃).Alkylsulfonyl means a radical -S(=O) ₂ -alkyl, in which alkyl is as defined herein. A typical example is Cj-Ci-alkylsulfonyl and preferred is methylsulfonyl (-S(=O) ₂ CH ₃ ).

C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкил означает группу -C₁-C₃-алкил-O-(C₁-C₃)алкил, в которой алкил является таким, как определено в настоящем изобретении.C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl means the group -C ₁ -C ₃ -alkyl-O-(C ₁ -C ₃ )alkyl, in which alkyl is as defined herein.

Cl-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкоксигруппа означает группу -O-C₁-C₃-алкил-O-(Cl-C₃)алкил, в которой алкил является таким, как определено в настоящем изобретении.Cl-C ₃ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkoxy group means the group -OC ₁ -C ₃ -alkyl-O-(Cl-C ₃ )alkyl, in which alkyl is as defined in the present invention.

Термин циклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает одновалентную группу, образованную из насыщенного углеводорода, которая может быть незамещенной или содержать один или более заместителей, дополнительно указанных в настоящем изобретении. Циклоалкил содержит по меньшей мере 3 и вплоть до, например, 7 образующих кольцо атомов углерода (C₃-C₇-циклоалкил) или 6 образующих кольцо атомов (C₃-C₆-циклоалкил). Подходящие циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкилы предпочтительно являются одновалентными, однако также могут содержать соединенные мостиком бициклические группы, такие как, например, норборнанил. Циклоалкильная группа может являться концевой группой, которая может быть присоединена, например, к кольцевой системе с помощью метиленовой группы или метоксигруппы, в этом случае она будет называться циклопропилметилом или циклопропилметоксигруппой соответственно. Альтернативно, циклопропильная группа может быть замещенной, например, концевой алкоксигруппой или алкоксикарбонильной группой, в этом случае она будет называться алкоксициклопропильной или алкоксикарбонилциклопропильной группой. Так, например, этоксикарбонилциклопропил обладает структурой СН₃СН₂-О-С(=О)-циклопропил-, тогда как циклопропилметоксигруппа обладает структурой циkлопропил-CH₂-O-.The term cycloalkyl, as used herein, means a monovalent group derived from a saturated hydrocarbon, which may be unsubstituted or contain one or more substituents further specified herein. Cycloalkyl contains at least 3 and up to, for example, 7 ring-forming carbon atoms (C ₃ -C ₇ cycloalkyl) or 6 ring-forming atoms (C ₃ -C ₆ cycloalkyl). Suitable cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Cycloalkyls are preferably monovalent, but may also contain bridged bicyclic groups such as, for example, norbornanyl. A cycloalkyl group may be a terminal group that may be attached, for example, to the ring system via a methylene group or a methoxy group, in which case it will be called cyclopropylmethyl or cyclopropylmethoxy, respectively. Alternatively, the cyclopropyl group may be substituted, for example by a terminal alkoxy group or an alkoxycarbonyl group, in which case it would be called an alkoxycyclopropyl or alkoxycarbonylcyclopropyl group. For example, ethoxycarbonylcyclopropyl has the structure CH ₃ CH ₂ -O-C(=O)-cyclopropyl-, whereas cyclopropylmethoxy has the structure cyclopropyl-CH ₂ -O-.

Термин C₃-C₇-циклоалкенил при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, образованные из углеводорода, который содержит по меньшей мере одну двойную связь.The term _C3 - _C7 -cycloalkenyl, as used herein, means monovalent groups containing from 3 to 7 carbon atoms derived from a hydrocarbon that contains at least one double bond.

Термин гетероциклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает насыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере два образующих кольцо атома углерода и по меньшей мере один образующий кольцо гетероатом, предпочтительно выбранный из кислорода, серы и азота, где каждое кольцо может быть незамещенным или дополнительно содержать один или более заместителей, описанных в настоящем изобретении. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, пирролидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил и азоканил. Термин C₃-C₇гетероциклоалкил означает гетероциклоалкил, содержащий от 3 до 7 образующих кольцо атомов. Гетероциклоалкилы предпочтительно являются моноциклическими, однако также могут соединенные мостиками бициклические молекулы, такие как, например, тропанил.The term heterocycloalkyl, as used herein, means a saturated ring containing at least two ring-forming carbon atoms and at least one ring-forming heteroatom, preferably selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, wherein each ring may be unsubstituted or further comprise one or more substituents described herein. Suitable heterocycloalkyl groups include oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, pyrrolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, oxazepanyl, diazepanyl, thiadiazepanyl, and azocanyl. The term C ₃ -C ₇ heterocycloalkyl means a heterocycloalkyl containing from 3 to 7 ring-forming atoms. Heterocycloalkyls are preferably monocyclic, but may also be bridged bicyclic molecules such as tropanyl.

Термин гетероциклоалкенил при использовании в настоящем изобретении означает кольца, содержащие по меньшей мере одну двойную связь, по меньшей мере два образующих кольцо атомов углерода и по меньшей мере один образующий кольцо гетероатом, предпочтительно выбранный из кислорода, серы и азота, где каждое кольцо может быть незамещенным или содержать один или более заместителей, дополнительно определенных в настоящем изобретении. Подходящие гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, изотиазолинил, имидазолинил, дигидрофуранил, дигидропиранил и дигидротиопиранил. Термин C₃-C₇-гетероциклоалкенил означает гетероциклоалкенил, содержащий от 3 до 7 образующих кольцо атомов. В контексте настоящего изобретения гетероциклоалкенилы предпочтительно являются моноциклическими.The term heterocycloalkenyl, as used in the present invention, means rings containing at least one double bond, at least two ring-forming carbon atoms and at least one ring-forming heteroatom, preferably selected from oxygen, sulfur and nitrogen, wherein each ring may be unsubstituted or contain one or more substituents further defined in the present invention. Suitable heterocycloalkenyl groups include thiazolinyl, isothiazolinyl, imidazolinyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl and dihydrothiopyranyl. The term _C3 - _C7 -heterocycloalkenyl means heterocycloalkenyl containing from 3 to 7 ring-forming atoms. In the context of the present invention, heterocycloalkenyls are preferably monocyclic.

Термин гетероарил при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные ароматические группы, содержащие по меньшей мере 5 образующих кольцо атомов, образованные из одногоThe term heteroaryl as used herein means monovalent aromatic groups containing at least 5 ring-forming atoms derived from one

- 89 039985 кольца, содержащие, например, вплоть до 6 атомов (например, C₅-C₆-гетероарил), или множества конденсированных колец, содержащие, например, вплоть до 10 образующих кольцо атомов (например, C₅C₁₀-гетероарил), где один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, предпочтительно выбранных из кислорода, серы и азота. Подходящие гетероарильные группы включают фурил, бензофурил, тиенил, бензотиенил, тиено[2,3-c]пиразолил, пирролил, индолил, пирроло[2,3+]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пирроло[3,4+]пиридинил, пиразолил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, индазолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензоселенатиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[4,5+]пиридинил, пуринил, uмuдαзо[1,2-a]nuрuмuдuнuл, имидазо[1,2-а]пиразинил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]-5-пиримидинил, бензотриазолил, тетразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил, циннолинил, фталазинил, пиримидинил, хиназолинил, пиразинил, хиноксалинил, птеридинил и триазинил. Как указано выше, термин C₅-C₆-гетероарил означает гетероарил, содержащий 5 или 6 образующих кольцо атомов, хотя некоторые из образующих кольцо атомов не являются атомами углерода, а являются гетероатомами.- 89 039985 rings containing, for example, up to 6 atoms (for example, _C5 - _C6- heteroaryl), or multiple condensed rings containing, for example, up to 10 ring-forming atoms (for example, _C5C10 _- heteroaryl), wherein one or more carbon atoms are replaced by one or more heteroatoms, preferably selected from oxygen, sulfur and nitrogen. Suitable heteroaryl groups include furyl, benzofuryl, thienyl, benzothienyl, thieno[2,3-c]pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, pyrrolo[2,3+]pyridinyl, pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, pyrrolo[3,4+]pyridinyl, pyrazolyl, pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, indazolyl, 4,5,6,7-tetrahydroindazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, benzoxadiazolyl, benzoselenathiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, imidazo[2,1-b]thiazolyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, imidazo[4,5+]pyridinyl, purinyl, imidazo[1,2-a]nurimidinyl, imidazo[1,2-a]pyrazinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, [1,2,4]triazolo[1,5-a]-5-pyrimidinyl, benzotriazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyridazinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, pyrimidinyl, quinazolinyl, pyrazinyl, quinoxalinyl, pteridinyl, and triazinyl. As indicated above, the term C ₅ -C ₆ heteroaryl means a heteroaryl containing 5 or 6 ring-forming atoms, although some of the ring-forming atoms are not carbon atoms but are heteroatoms.

Термин C₈-C₁₀-гетероциклил при использовании в настоящем изобретении означает бициклические группы, содержащие от 8 до 10 образующих кольцо атомов, где один или большее количество образующих кольцо атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, предпочтительно выбранных из кислорода, серы и азота, и где одно из указанных колец является ароматическим и другое является неароматическим. Подходящими C₈-C₁₀-гетероциклилами являются бензодиоксолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагид рохиноксалин и т.п.The term _C8 - _C10 -heterocyclyl, as used in the present invention, means bicyclic groups containing from 8 to 10 ring-forming atoms, wherein one or more ring-forming carbon atoms are replaced by one or more heteroatoms, preferably selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and wherein one of said rings is aromatic and the other is non-aromatic. Suitable _C8 - _C10 -heterocyclyls include benzodioxolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinoxaline, and the like.

Термины C₃-C₇-циклоалкил(C₁-C₆)алкил или C₃-C₇-гетероциклоалкил(C₁-C₆)алкил означают концевые C₃-C₇-циклоалкил или C₃-C₇-гетероциклоалкил соответственно, определенные в настоящем изобретении, которые присоединены к C₁-C₆-алкилу, определенному в настоящем изобретении.The terms C3 _- _C7 -cycloalkyl( _C1 - _C6 )alkyl or _C3 - _C7- heterocycloalkyl( _C1 - _C6 )alkyl mean terminal _C3 - _C7- cycloalkyl or _C3 - _C7- heterocycloalkyl, respectively, as defined herein, which are attached to _C1 - _C6 -alkyl, as defined herein.

Термины C₃-C₇-циклоалкил(C₁-C₆)алкоксигруnпа или C₃-C₇-гетероциклоалкил(C₁C₆)алкоксигруnпа означают концевые C₃-C₇-циклоалкил или C₃-C₇-гетероциклоалкил соответственно, определенные в настоящем изобретении, которые присоединены к C₁-C₆-алкоксигруnпе, определенной в настоящем изобретении.The terms C3 _- _C7 -cycloalkyl( _C1 - _C6 )alkoxy group or _C3 - _C7- heterocycloalkyl( _C1C6 ₎ alkoxy group mean terminal _C3 - _C7- cycloalkyl or _C3 - _C7 -heterocycloalkyl, respectively, as defined herein, which are attached to a _C1 - _C6 -alkoxy group as defined herein.

Термин фенил(C₁-C₆)алкил означает C₁-C₆-алкил, определенный в настоящем изобретении, замещенный фенилом. Примерами являются бензил или фенилэтил.The term phenyl(C ₁ -C ₆ )alkyl means C ₁ -C ₆ alkyl, as defined herein, substituted with phenyl. Examples are benzyl or phenylethyl.

Фенил(C₁-C₆)алкоксигруппа означает C₁-C₆-алкилоксигруnпу, замещенную фенилом. Примерами фенилалкилоксигрупп являются фенилэтилоксигруппа и предпочтительно бензилоксигруппа.Phenyl(C ₁ -C ₆ )alkoxy group means a C ₁ -C ₆ alkyloxy group substituted by phenyl. Examples of phenylalkyloxy groups are the phenylethyloxy group and, preferably, the benzyloxy group.

Термины пиридил и пиридинил используют в настоящем изобретении взаимозаменяемым образом.The terms pyridyl and pyridinyl are used interchangeably in the present invention.

Термин изоксазол означает 1,2-оксазол.The term isoxazole means 1,2-oxazole.

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано, следующими вариантами:The present invention is further illustrated by the following embodiments:

1) соединение формулы I1) compound of formula I

в которойin which

X1 обозначает N или C(R7),X1 denotes N or C(R7),

X2 обозначает NH или O,X2 stands for NH or O,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R5 выбран из группы, включающей водород, галоген, алкоксигруппу, C₁-C₃-алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, но ни в коем случае не ограничено, цианогруппу, C₁-C₆-алкил, C1-C6C₁-C₃-алкилсульфинил и C1-C3- 90 039985 алкилсульфонил, где каждый алкил или алкоксигруппа необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C₁-C₃-алкоксигруппу, C₂-C₃-алкинил, C2-C3алкенил, цианогруппу, азидогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу и C₁-C₃-алкиламиногруппу или R5 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkoxy, _C1 - _C3- alkylcarbonyl, _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl, but is in no way limited to, cyano, _C1 - _C6- alkyl, C1-C6C1- _C3 _- alkylsulfinyl and C1-C3-90 039985 alkylsulfonyl, wherein each alkyl or alkoxy group may optionally contain one or more substituents selected from the group consisting of halogen, _C1 - _C3 -alkoxy, _C2 - _C3- alkynyl, C2-C3alkenyl, cyano, azido, hydroxy, amino and _C1 - _C3- alkylamino, or R5 together with R6 form a ring as described herein,

R6 выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, азидогруппу, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₃-C₇-циклоалкил, C3-C6циклоалкенил, C₃-C₇-гетероциклоалкил, C₃-C₇-гетероциклоалкенил, фенил, C₅-C₁₀-гетероарил, C₈-C₁₀гетероциклил, -ORx, -SRx, -SORx, SO2RX, -пентафторсульфанил, NRyRzz, -NRyCORx, -NRyCO2Rx, -NRxCONRyRz, -CORx, -CO2Rx, -CONRyRz, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная группа, алкоксигруппа, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, циклоалкенильная, фенильная, гетероарильная или гетероциклильная группа, содержащаяся в R6, может быть незамещенной или содержать один или более заместителей, предпочтительно выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси(C₁-C₃)алкил, C3-C7циклоалкил, C₃-C₇-гетероциклоалкил, фенил, C₅-C₁₀-(предпочтительно C₅-C₆)гетероарил, ORx, -SRx, -SORx, SO₂RX, -пентафторсульфанил, NRyRz, -NRyCORx, -NRyCO₂Rx, -CORx, -CO₂Rx, -CONRyRz, где Rx, Ry, Rz и Rzz независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-C₆-алкил, C3-C7циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкенил, C₃-C₇-циклоалкил(C₁-C₆)алкил, фенил, фенил(C₁-C₆)алкил, C3-C7гетероциклоалкил, C₃-C₇-гетероциклоалкил(C₁-C₆)алкил, C₅-C₆-гетероарил или гетероарил(C₁-C₆)алкил, где любая из этих групп может быть незамещенной или содержать один или более заместителей, выбранных из описанных выше, или Ry и Rz или Ry и Rzz вместе с атомом азота аминогруппы, к которому они оба присоединены, могут образовать ароматический или неароматический, незамещенный или замещенный C₅-C₆-гетероцикл, и где Rzz отличается от водорода, или R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образует незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель, если присутствует, выбран из группы, включающей галоген, C₁-C₃-алкил, C₃-C₇-циклоалкил, C₃-C₇-циклоалкил(C₁C₃)алкил, C₃-C₇-гетероциклоалкил(C₁-C₃)алкил, C₁-C₃-алкоксигруппу и C₁-C₃-алкокси(C₁-C₃)алкил, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и C₁-C₃-алкоксигруппы, или R6 вместе с R5 и с атомами углерода, к которым R6 и R5 присоединены, образуют 1,3диоксолан, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила, илиR6 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, azido, _C1 - _C6 alkyl, _C2 - _C6 alkenyl, _C2 - _C6 alkynyl, _C1 - _C6 alkoxy, _C3 - _C7 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkenyl, _C3 - _C7 heterocycloalkyl, _C3 - _C7 heterocycloalkenyl, phenyl, _C5 - _C10 heteroaryl, _C8 - _C10 heterocyclyl, -ORx, -SRx, -SORx, SO2RX, -pentafluorosulfanyl, NRyRzz, -NRyCORx, -NRyCO2Rx, -NRxCONRyRz, -CORx, -CO2Rx, -CONRyRz, where each the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, heteroaryl or heterocyclyl group contained in R6 may be unsubstituted or contain one or more substituents, preferably selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, cyano, azido, nitro, _C1 - _C6 alkyl, _C1 - _C6 alkoxy( _C1 - _C3 )alkyl, C3-C7 cycloalkyl, _C3 - _C7 heterocycloalkyl, phenyl, _C5 - _C10 (preferably _C5 - _C6 ) heteroaryl, ORx, -SRx, -SORx, _SO2RX , -pentafluorosulfanyl, NRyRz, -NRyCORx, -NRyCO ₂ Rx, -CORx, -CO ₂ Rx, -CONRyRz, where Rx, Ry, Rz and Rzz are independently selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ -C ₆ -alkyl, C ₃ -C ₇ -cycloalkyl, C ₃ -C 6 -cycloalkenyl, C 3 -C ₇ -cycloalkyl(C ₁ -C ₆ )alkyl, phenyl, phenyl(C ₁ -C ₆ )alkyl, C ₃ -C ₇ -heterocycloalkyl(C ₁ -C ₆ )alkyl, C ₅ -C ₆ -heteroaryl or heteroaryl(C ₁ -C ₆ )alkyl, where any of these groups may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from those described above, or Ry and Rz or Ry and Rzz together with the nitrogen atom of the amino group to which they both are attached, may form an aromatic or non-aromatic, unsubstituted or substituted C ₅ -C ₆ heterocycle, and where Rzz is different from hydrogen, or R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached forms an unsubstituted or substituted phenyl, an unsubstituted or substituted pyridyl, an unsubstituted or substituted cyclopentyl, or an unsubstituted or substituted cyclohexyl, wherein each substituent, if present, is selected from the group consisting of halogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl(C ₁ C ₃ )alkyl, C ₃ -C ₇ heterocycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, C ₁ -C ₃ alkoxy group, and C ₁ -C ₃ alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, wherein each alkyl or the alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and C ₁ -C ₃ alkoxy group, or R6 together with R5 and with the carbon atoms to which R6 and R5 are attached form 1,3 dioxolane, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl, or

R7 выбран из группы, включающей H, галоген, цианогруппу, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₂C₆-алкинил, C₂-C₆-алкенил, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил, C₁-C₆-алкилсульфонил, C1-C6алкилсульфинил, C₃-C₇-циклоалкил, C₃-C₇-гетероциклоалкил, фенил, C₅-C₆-гетероарил, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная группа или алкоксигруппа может быть незамещенной или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и C₁-C₆-алкоксигруппы,R7 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, _C1 - _C6 alkyl, _C1 - _C6 alkoxy, _C2C6 alkynyl, _C2 - _C6 alkenyl, C1- _C6 alkylcarbonyl, _C1 - _C6 alkoxycarbonyl, _C1 - _C6 alkylsulfonyl, C1- _C6 alkylsulfinyl, _C3 - _C7 cycloalkyl, _C3 - _C7 heterocycloalkyl, phenyl, _C5 - _C6 heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl group or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from _halogen and _C1 - _C6 alkoxy,

R8 выбран из группы, включающей водород, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу и галоген, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и C₁-C₃-алкоксигруппы, или вместе с R9 образует кольцевую систему, как здесь описано,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, _C1 - _C6 alkyl, _C1 - _C6 alkoxy and halogen, wherein each alkyl or alkoxy may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and _C1 - _C3 alkoxy, or together with R9 forms a ring system as described herein,

R9 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, азидогруппу, C₁-C₆-алкил, C₁C₆-алкоксигруппу, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил и галоген, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и C₁-C₃алкоксигруппы, или R9 вместе с R8 или R10, и с кольцом, к которому они присоединены, предпочтительно образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей (а) 2,1,3-бензотиадиазол, (b) 2,1,3-бензоселенадиазол, (с) 2,1,3-бензоксадиазол, (d) 1,3-бензотиазол, (е) 1,3-бензоксазол, который может быть незамещенным или может быть частично гидрированным и незамещенным или замещенным оксогруппой, (f) 1,3-бензодиоксол, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила, (g) бензотиофен, который может быть незамещенным или может быть частично гидрированным и незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из оксогруппы, метила или фтора, или (h) бензофуран, который может быть незамещенным или может быть частично гидрированным и незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из оксогруппы, фтора и метила, предпочтительно одной оксогруппой,R9 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, azido, _C1 - _C6 alkyl, _C1C6 alkoxy, C2 _- _C6 alkenyl, _C2 - _C6 alkynyl and _halogen , wherein each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and _C1 - _C3 alkoxy, or R9 together with R8 or R10, and with the ring to which they are attached, preferably form a bicyclic ring system selected from the group consisting of (a) 2,1,3-benzothiadiazole, (b) 2,1,3-benzoselenadiazole, (c) 2,1,3-benzoxadiazole, (d) 1,3-benzothiazole, (e) 1,3-benzoxazole, which may be unsubstituted or may be partially hydrogenated and unsubstituted or substituted with an oxo group, (f) 1,3-benzodioxole, which may be unsubstituted or may contain one or two substituents selected from fluorine and methyl, (g) benzothiophene, which may be unsubstituted or may be partially hydrogenated and unsubstituted or may contain one or two substituents selected from an oxo group, methyl or fluorine, or (h) benzofuran, which may be unsubstituted or may be partially hydrogenated and unsubstituted or substituted with one or two groups selected from an oxo group, fluorine and methyl, preferably one oxo group,

R10 выбран из группы, включающей водород, галоген, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C2-C6алкенил, C₂-C₆-алкинил, цианогруппу, циано(C₁-C₆) алкил, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил, C₁-C₆-алкилсульфонил, C₁-C₆-алкилсульфинил, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, где каждый алкил, алкенил, алкинил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и C₁-C₆-алкоксигруппы, или R10 вместе с R9 образует кольцевую систему, как здесь описано,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, _C1 - _C6 alkyl, _C1 - _C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl, _C2 - _C6 alkynyl, cyano, cyano( _C1 - _C6 ) alkyl, _C1 - _C6 alkylcarbonyl, _C1 - _C6 alkoxycarbonyl, _C1 - _C6 alkylsulfonyl, _C1 - _C6 alkylsulfinyl, azido, pentafluorosulfanyl and nitro, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and _C1 - _C6 alkoxy, or R10 together with R9 forms a ring system as described herein,

R11 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, азидогруппу, C₁-C₆-алкил, C₁- 91 039985R11 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano group, azido group, C ₁ -C ₆ -alkyl, C ₁ - 91 039985

Сб-алкоксигруппу, С₁-С_б-алкилкарбонил, С₁-С_б-алкоксикарбонил, С₁-С_б-алкилсульфонил и С₁-С_балкилсульфинил, С2-С_б-алкенил и С2-С_б-алкинил, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и С₁-С₃алкоксигруппы,C6-alkoxy group, _C1 - _C6- alkylcarbonyl, _C1 - _C6 -alkoxycarbonyl, _C1 - _C6 -alkylsulfonyl and _C1 - _C6 -alkylsulfinyl, C2-C6- _alkenyl and C2-C6 _-alkynyl , where each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and _C1 - _C3 -alkoxy group,

R12 выбран из группы, включающей водород, С1-С_б-алкил, С1-С_б-алкоксигруппу и галоген, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и С1-С₃-алкоксигруппы, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы.R12 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 _-alkyl , C1-C6- _alkoxy group and halogen, where each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and C1- _C3- alkoxy group, and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes and co-crystals.

2) Соединение по п.1, в котором2) The connection according to item 1, in which

R4 обозначает водородR4 stands for hydrogen

R5 выбран из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, С1-С₃-алкил, С1-С₃алкоксигруппу, С1-С₃-алкилкарбонил, С1-С₃-алкоксикарбонил, С1-С₃-алкилсульфинил и С1-С₃алкилсульфонил, где каждый алкил или алкоксигруппа необязательно может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С₃-алкоксигруппу, цианогруппу, азидогруппу и необязательно алкилированную аминогруппу, или R5 вместе с R6 образуют кольцо, как это описано ниже,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C1- _C3 alkyl, C1- _C3 alkoxy, C1- _C3 alkylcarbonyl, C1- _C3 alkoxycarbonyl, C1- _C3 alkylsulfinyl and C1- _C3 alkylsulfonyl, wherein each alkyl or alkoxy group may optionally contain one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C1- _C3 alkoxy, cyano, azido and optionally alkylated amino, or R5 together with R6 form a ring as described below,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, незамещенный или замещенный С1-С₃-алкил, незамещенную или замещенную С1-С₃-алкоксигруппу незамещенный или замещенный С₂-С₃-алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₃-алкинил, незамещенный или замещенный С1-С₃-алкилкарбонил, незамещенный или замещенный С1-С₃-алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный С1-С₃-алкилсульфинил, незамещенный или замещенный С1-С₃алкилсульфонил, незамещенный или замещенный С₃-С7-циклоалкил, незамещенный или замещенный С₃С7-циклоалкил(С1-С₃)алкил незамещенный или замещенный С₃-С7-гетероциклоалкил незамещенный или замещенный С₃-С7-гетероциклоалкил(С1-С₃)алкил, незамещенную или замещенную С₃-С_бциклоалкоксигруппу, незамещенную или замещенную С3-Сб-гетероциклоалкоксигруппу, незамещенную или замещенную С1-С₃-алкокси(С1-С₃)алкоксигруппу, незамещенную или замещенную (С₃С_б)циклоалкил(С1-С₃)алкоксигруппу, незамещенную или замещенную (С₃-С_б)гетероциклоалкил(С1С₃)алкоксигруппу, незамещенный или замещенный фенил, незамещенную или замещенную фенилоксигруппу, незамещенный или замещенный тиенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный оксазол, незамещенный или замещенный тиазол, незамещенный или замещенный изоксазол, незамещенную или замещенную фенил(С1-С₃)алкоксигруппу, предпочтительно бензилоксигруппу, где каждый необязательный заместитель, содержащийся в R6, выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, метоксигруппу и цианогруппу, илиR6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, unsubstituted or substituted C1-C ₃ -alkyl, unsubstituted or substituted C1-C ₃ -alkoxy, unsubstituted or substituted C ₂ -C ₃ -alkenyl, unsubstituted or substituted C ₂ -C ₃ -alkynyl, unsubstituted or substituted C1-C ₃ -alkylcarbonyl, unsubstituted or substituted C1-C ₃ -alkoxycarbonyl, unsubstituted or substituted C1-C ₃ -alkylsulfinyl, unsubstituted or substituted C1-C ₃ alkylsulfonyl, unsubstituted or substituted C _3- C7-cycloalkyl, unsubstituted or substituted C ₃ C7-cycloalkyl(C1-C ₃ )alkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C7-heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted _C3 -C7-heterocycloalkyl(C1- _C3 )alkyl, unsubstituted or substituted _C3 - _C6 -cycloalkoxy, unsubstituted or substituted C3-C6-heterocycloalkoxy, unsubstituted or substituted C1- _C3 -alkoxy( _C1 -C3)alkoxy, unsubstituted or substituted ( _C3 - _C6 )cycloalkyl(C1- _C3 )alkoxy, unsubstituted or substituted ( _C3 - _C6 )heterocycloalkyl( _C1C3 )alkoxy, unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted phenyloxy, unsubstituted or substituted thienyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted oxazole, unsubstituted or substituted thiazole, unsubstituted or substituted isoxazole, unsubstituted or substituted phenyl(C1- _C3 )alkoxy group, preferably benzyloxy group, wherein each optional substituent contained in R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy group and cyano group, or

R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образует незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель, если присутствует, выбран из группы, включающей галоген, С1-С₃-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил(С1-С₃)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил(С1-С₃)алкил, С1-С₃-алкоксигруппу и С1-С₃-алкокси(С1-С₃)алкил, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и С1-С₃-алкоксигруппы, илиR6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached forms unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl or unsubstituted or substituted cyclohexyl, wherein each substituent, if present, is selected from the group consisting of halogen, C1- _C3 alkyl, _C3 - _C7 cycloalkyl, _C3 - _C7 cycloalkyl(C1- _C3 )alkyl, _C3 - _C7 heterocycloalkyl(C1- _C3 )alkyl, C1- _C3 alkoxy and C1- _C3 alkoxy(C1- _C3 )alkyl, wherein each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and C1- _C3 alkoxy, or

R6 вместе с R5 и с атомами углерода, к которым R6 и R5 присоединены, образует 1,3-диоксолан, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила,R6 together with R5 and with the carbon atoms to which R6 and R5 are attached forms 1,3-dioxolane, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl,

R7 выбран из группы, включающей H, галоген, цианогруппу, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкоксигруппу, С₁С₃-алкилкарбонил, С₁-С₃-алкоксикарбонил, С₁-С₃-алкилсульфонил и С₁-С₃-алкилсульфинил, где каждый алкильный или алкоксильный фрагмент может содержать один или более заместителей, предпочтительно галоген или С₁-С₃-алкоксигруппу, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, _C1 - _C3 -alkyl, _C1 - _C3 -alkoxy, _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl, _C1 - _C3 -alkylsulfonyl and _C1 - _C3 -alkylsulfinyl, wherein each alkyl or alkoxy moiety may contain one or more substituents, preferably halogen or _C1 - _C3 -alkoxy, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R8 выбран из группы, включающей водород, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкоксигруппу и галоген, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена, цианогруппы и метоксигруппы, или R8 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, _C1 - _C3 -alkyl, _C1 - _C3 -alkoxy and halogen, wherein each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen, cyano and methoxy, or R8 together with R9 form a ring system as described herein,

R9 выбран из группы, включающей водород, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкоксигруппу, фтор, хлор, бром и йод, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и метоксигруппы, или R9 вместе с R8 или R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол, 1,3-бензотиазол, 1,3-бензоксазол, который может быть незамещенным или может быть частично гидрированным и замещенным оксогруппой, 1,3-бензодиоксол, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила, 2,3дигидробензотиофен, который может быть незамещенным или замещенным одной или двумя оксогруппами, и 1,3-дигидро-2-бензофуран, который может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, выбранными из оксогруппы, фтора и метила, предпочтительно одной оксогруппой,R9 is selected from the group consisting of hydrogen, _C1 - _C3 -alkyl, _C1 - _C3 -alkoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, wherein each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and methoxy, or R9 together with R8 or R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 1,3-benzothiazole, 1,3-benzoxazole, which may be unsubstituted or may be partially hydrogenated and substituted with an oxo group, 1,3-benzodioxole, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl, 2,3-dihydrobenzothiophene, which may be unsubstituted or substituted with one or two oxo groups, and 1,3-dihydro-2-benzofuran, which may be unsubstituted or substituted with one or two groups selected from oxo group, fluorine and methyl, preferably one oxo group,

- 92 039985- 92 039985

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, С₁-С₃-алкил, C1-C3алкоксигруппу, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, цианогруппу, цианометил, C₁-C₃-алкилкарбонил, C1-C3алкоксикарбонил, азидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, где каждый алкил, алкенил, алкинил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и C₁-C₃-алкоксигруппы, или R10 вместе с R8 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyl, C1-C3-alkoxy, _C2 - _C4 -alkenyl, _C2 - _C4- alkynyl, cyano, cyanomethyl, _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, C1-C3-alkoxycarbonyl, azido, pentafluorosulfanyl and nitro, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and _C1 - _C3 -alkoxy, or R10 together with R8 form a ring system as described herein,

R11 выбран из группы, включающей водород, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкоксигруппу, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкилкарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, где каждый алкил и алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из фтора, хлора, брома, йода и C₁C₃-алкоксигруппы,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, _C1 - _C3- alkyl, _C1 - _C3- alkoxy group, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl, where each alkyl and alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine and _C1C3 _- alkoxy group,

R12 выбран из группы, включающей водород, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкоксигруппу, фтор, хлор, бром и йод, где каждый алкил и алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из фтора, хлора, брома, йода и C₁-C₃-алкоксигруппы, где если R6 обозначает водород и X1 обозначает N, то R5 отличается от водорода и предпочтительно обозначает йод, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы.R12 is selected from the group consisting of hydrogen, _C1 - _C3- alkyl, _C1 - _C3- alkoxy group, fluorine, chlorine, bromine and iodine, where each alkyl and alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine and _C1 - _C3- alkoxy group, where if R6 is hydrogen and X1 is N, then R5 is different from hydrogen and preferably is iodine, and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes and joint crystals.

3) Соединение по п.1, в котором3) The connection according to item 1, in which

X1 обозначает N или C(R7),X1 denotes N or C(R7),

X2 обозначает NH,X2 stands for NH,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R5 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкил, предпочтительно метил или трифторметил, незамещенную или фторированную C₁C₂-алкилоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкилкарбонил, незамещенный или фторированный C₁-C₂-алкилоксикарбонил, метилсульфинил и метилсульфонил, или R5 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2- alkyl, preferably methyl or trifluoromethyl, unsubstituted or fluorinated _C1- _C2 -alkyloxy group, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkylcarbonyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C2 -alkyloxycarbonyl, methylsulfinyl and methylsulfonyl, or R5 together with R6 form a ring as described herein,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, незамещенный или замещенный C₁-C₃-алкил, трифторметил, незамещенный или фторированный C₁-C₃алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил, метилсульфинил, метилсульфонил, C₃-C₆-циклоалкил, предпочтительно циклопропил, C3-C6циклоалкил(C₁-C₃)алкил, предпочтительно циклопропилметил, C₃-C₆-гетероциклоалкил, C3-C6циклоалкоксигруппу, C₃-C₆-гетероциклоалкоксигруппу, незамещенную или замещенную C₁-C₃алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, незамещенную или замещенную C₁-C₃-алкокси(C₁C₃)алкоксигруппу циклопропилметоксигруппу, незамещенный или замещенный фенил, незамещенную или замещенную фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно бензилоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилоксигруппу, незамещенный или замещенный тиенил, пиридил, оксазол, тиазол и изоксазол, и где каждый необязательный заместитель, содержащийся в R6, предпочтительно выбран из фтора, хлора, метила, метоксигруппы и цианогруппы, при условии, что если R6 обозначает водород и X1 обозначает N, то R5 предпочтительно отличается от водорода и предпочтительно обозначает йод, илиR6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkyl, trifluoromethyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkylcarbonyl, preferably acetyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 alkoxycarbonyl, methylsulfinyl, methylsulfonyl, _C3 - _C6 cycloalkyl, preferably cyclopropyl, C3-C6 cycloalkyl( _C1 - _C3 )alkyl, preferably cyclopropylmethyl, _C3 - _C6 heterocycloalkyl, C3-C6 cycloalkoxy, _C3 - _C6 heterocycloalkoxy, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkoxy, preferably methoxy, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 -alkoxy( _C1C3 )alkoxy, cyclopropylmethoxy, unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted phenyl( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably benzyloxy, unsubstituted or substituted phenyloxy, unsubstituted or substituted thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole and isoxazole, and wherein each optional substituent contained in R6 is preferably selected from fluorine, chlorine, methyl, methoxy and cyano, with _the proviso that if R6 is hydrogen and X1 is N, then R5 is preferably different from hydrogen and preferably is iodine, or

R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный циклопентил или незамещенный или замещенный циклогексил, где каждый заместитель, если присутствует, выбран из галогена, метила или метоксигруппы, где каждый метил или метоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из фтора и метоксигруппы, илиR6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl, or unsubstituted or substituted cyclohexyl, wherein each substituent, if present, is selected from halogen, methyl, or methoxy, wherein each methyl or methoxy may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from fluoro and methoxy, or

R6 вместе с R5 и с атомами углерода, к которым R6 и R5 присоединены, образуют 1,3-диоксолан, который может быть незамещенным или содержать один или два заместителя, выбранных из фтора и метила,R6 together with R5 and with the carbon atoms to which R6 and R5 are attached form 1,3-dioxolane, which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, C₁-C₃-алкил, C₁C₃-алкилоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, предпочтительно трифторметоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил, метилсульфинил и метилсульфонил, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, _C1 _- _C3 _- alkyl, C1C3-alkyloxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, preferably trifluoromethoxy, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3- alkoxycarbonyl, methylsulfinyl and methylsulfonyl, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₃)алкоксигруппу, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, и фтор(С₁C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, или R8 вместе с R10 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3 -alkyloxy, preferably methoxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, _C1 - _C3- alkyl, preferably methyl, and fluoro( _C1C3 ₎ alkyl, preferably trifluoromethyl, or R8 together with R10 form a ring system as described herein,

R9 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, С₁-С₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(С₁-С₃)алкоксигруппу, С₁-С₃-алкил, предпочтительно метил, цианогруппу, и фтор(С₁-С₃)алкил, предпочтительно трифторметил, или R9 вместе с R8 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, 2,1,3бензоксадиазол, 1,3-бензоксазол, который может быть незамещенным или может быть частично гидрированным и замещенным оксогруппой (с образованием 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазола), и 1,3R9 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3 -alkyloxy, preferably methoxy, fluoro( _C1 - _C3 )alkoxy, _C1 - _C3 -alkyl, preferably methyl, cyano, and fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, or R9 together with R8 and the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 1,3-benzoxazole, which may be unsubstituted or may be partially hydrogenated and substituted with an oxo group (to form 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole), and 1.3

- 93 039985 бензодиоксол, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора, или R9 вместе с R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, 2,1,3бензоксадиазол, 1,3-бензотиазол, 2,3-дигидро-1-бензотиофен, который замещен одной или двумя оксогруппами (предпочтительно замещен двумя оксогруппами с образованием 1,1-диоксо-2,3-дигидро-1бензотиофена), 3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил и 1,3-бензодиоксол, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора,- 93 039985 benzodioxole which is optionally substituted with one or two fluorine atoms, or R9 together with R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 1,3-benzothiazole, 2,3-dihydro-1-benzothiophene which is substituted with one or two oxo groups (preferably substituted with two oxo groups to form 1,1-dioxo-2,3-dihydro-1-benzothiophene), 3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl and 1,3-benzodioxole which is optionally substituted with one or two fluorine atoms,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, Фтор(С₁C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, C₂-C₃-алкинил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, Фтор(С₁C₂)алкоксигруппу, цианогруппу, цианометил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонилазидогруппу, пентафторсульфанил и нитрогруппу, или R10 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3 _- alkyl, Fluoro( _C1C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, _C2 - _C3 -alkynyl, _C1 - _C3 -alkyloxy, Fluoro( _C1C2 ₎ alkoxy, cyano, cyanomethyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, preferably acetyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl azido, pentafluorosulfanyl and nitro, or R10 together with R9 form a ring system as described herein,

R11 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₂)αлкоксигруппу, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкилкарбонил, незамещенный или фторированный C₁-C₃-алкоксикарбонил и цианогруппу,R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3 -alkyl, preferably methyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, _C1 - _C3 -alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro( _C1 - _C2 )αalkoxy group, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkylcarbonyl, unsubstituted or fluorinated _C1 - _C3 -alkoxycarbonyl and cyano group,

R12 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, C₁-C₃-алкил, предпочтительно метил, фтор(C₁-C₃)алкил, предпочтительно трифторметил, C₁-C₃-алкилоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу и цианогруппу, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы.R12 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, _C1 - _C3- alkyl, preferably methyl, fluoro( _C1 - _C3 )alkyl, preferably trifluoromethyl, _C1 - _C3 -alkyloxy group, preferably methoxy group, fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy group and cyano group, and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes and co-crystals.

4) Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором4) A connection according to any of the preceding paragraphs, in which

X1 обозначает N или C(R7),X1 denotes N or C(R7),

X2 обозначает NH или O,X2 stands for NH or O,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, азидогруппу, метил, этил, изопропил, трифторметил, метилсульфинил, метилсульфонил, циклопропил, циклопропилметил, метоксигруппу, этоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, фенил, бензилоксигруппу, фенилоксигруппу, тиенил, пиридил, оксазол, тиазол и изоксазол, или R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют кольцо, выбранное из фенила, пиридила и циклопентила,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methoxy, ethoxy, methoxyethoxy, cyclopropylmethoxy, phenyl, benzyloxy, phenyloxy, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole and isoxazole, or R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form a ring selected from phenyl, pyridyl and cyclopentyl,

R7 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метил, дифторметил и трифторметил, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methyl, difluoromethyl and trifluoromethyl, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метоксигруппу, метил и трифторметил, или R8 вместе с R10 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, methyl and trifluoromethyl, or R8 together with R10 form a ring system as described herein,

R9 выбран из водорода, фтора и хлора и предпочтительно обозначает водород, или R9 вместе с R8 или R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол, 2оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол, 3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил и 1,3-бензодиоксол, который необязательно замещен двумя атомами фтора,R9 is selected from hydrogen, fluorine and chlorine and is preferably hydrogen, or R9 together with R8 or R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 2oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole, 3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl and 1,3-benzodioxole, which is optionally substituted with two fluorine atoms,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этинил, пропаргил, фтор(C₁-C₂)алкил, предпочтительно трифторметил, метоксигруппу, фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, цианогруппу, цианометил, ацетил, азидогруппу, пентафторсульфанил и метоксикарбонил, или R10 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethynyl, propargyl, fluoro( _C1 - _C2 )alkyl, preferably trifluoromethyl, methoxy, fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy, cyano, cyanomethyl, acetyl, azido, pentafluorosulfanyl and methoxycarbonyl, or R10 together with R9 form a ring system as described herein,

R12 выбран из водорода, фтора, хлора или брома, где по меньшей мере один из R8, R9, R10 и R11 отличается от водорода и незамещенного алкила, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы.R12 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, where at least one of R8, R9, R10 and R11 is different from hydrogen and unsubstituted alkyl, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes and co-crystals thereof.

5) Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором5) A connection according to any of the preceding paragraphs, in which

X1 обозначает N или C(R7),X1 denotes N or C(R7),

X2 обозначает NH,X2 stands for NH,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R6 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, азидогруппу, метил, этил, изопропил, трифторметил, метилсульфонил, циклопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, фенил, бензилоксигруппу, тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, или R6 вместе с R7 и с атомами углерода, к которым R6 и R7 присоединены, образуют кольцо, выбранное из фенила, пиридила и циклопентила,R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, azido, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, phenyl, benzyloxy, thiophen-2-yl and thiophen-3-yl, or R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form a ring selected from phenyl, pyridyl and cyclopentyl,

R7 выбран из водорода, фтора, хлора и метоксигруппы, или R7 вместе с R6 образуют кольцо, как здесь описано,R7 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and methoxy, or R7 together with R6 form a ring as described herein,

R8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метоксигруппу и трифторметил, илиR8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methoxy group and trifluoromethyl, or

- 94 039985- 94 039985

R8 вместе с R10 образуют кольцевую систему, как здесь описано,R8 together with R10 form a ring system as described here,

R9 обозначает водород или фтор, предпочтительно водород, или R9 вместе с R8 или R10 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол, 1,3бензодиоксол или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол,R9 is hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, or R9 together with R8 or R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 1,3-benzodioxole or 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, этинил, пропаргил, метоксигруппу, цианогруппу, цианометил, трифторметил, фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, ацетил, азидогруппу и пентафторсульфанил, или R10 вместе с R9 образуют кольцевую систему, как здесь описано, и где в предпочтительном варианте осуществления R8 и R10 оба не обозначают водород,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, ethynyl, propargyl, methoxy, cyano, cyanomethyl, trifluoromethyl, fluoro( _C1 - _C2 )alkoxy, acetyl, azido and pentafluorosulfanyl, or R10 together with R9 form a ring system as described herein, and wherein in a preferred embodiment R8 and R10 are not both hydrogen,

R12 выбран из водорода и фтора, его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы.R12 is selected from hydrogen and fluorine, its pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes and co-crystals.

6) Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором6) A connection according to any of the preceding paragraphs, in which

X1 обозначает N или C(R7),X1 denotes N or C(R7),

X2 обозначает NH,X2 stands for NH,

R6 обозначает бром или хлор,R6 stands for bromine or chlorine,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, трифторметил, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу и пентафторсульфанил,R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, cyanomethyl, trifluoromethyl, difluoroethoxy, trifluoroethoxy and pentafluorosulfanyl,

R12 обозначает водород или фтор, где по меньшей мере один из R8, R9, R10 и R11 отличается от водорода, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы.R12 is hydrogen or fluorine, where at least one of R8, R9, R10 and R11 is different from hydrogen, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes and co-crystals thereof.

7) Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором7) A connection according to any of the preceding paragraphs, in which

X1 обозначает N, или C(R7),X1 denotes N, or C(R7),

X2 обозначает NH,X2 stands for NH,

R6 обозначает хлор или бром,R6 stands for chlorine or bromine,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R9 вместе с R8 и с фенильным кольцом, к которому R8 и R9 присоединены, образуют 2,1,3бензотиадиазол или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол,R9 together with R8 and with the phenyl ring to which R8 and R9 are attached form 2,1,3-benzothiadiazole or 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole,

R12 обозначает водород или фтор, его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы.R12 denotes hydrogen or fluorine, its pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes and joint crystals.

8) Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором8) A connection according to any of the preceding paragraphs, in which

X1 обозначает N или C(R7),X1 denotes N or C(R7),

X2 обозначает NH,X2 stands for NH,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R9 обозначает водород,R9 stands for hydrogen,

R10 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, цианогруппу, цианометил, дифторметил, трифторметил, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу и пентафторсульфанил,R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoroethoxy, trifluoroethoxy and pentafluorosulfanyl,

R12 обозначает водород, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы.R12 denotes hydrogen, and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes and co-crystals.

9) Соединение по любому из предыдущих пунктов формулы II или III9) A compound according to any of the preceding claims of formula II or III

- 95 039985- 95 039985

в которой R4, R5, R6, R7 если присутствует, R8, R9, R10, R11 и X3 являются такими, как определено в любом из предыдущих пунктов.in which R4, R5, R6, R7 if present, R8, R9, R10, R11 and X3 are as defined in any of the preceding paragraphs.

10) Соединение по п.9, в котором10) The connection according to item 9, in which

R4 обозначает водород,R4 stands for hydrogen,

R6 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, изопропил, ацетил, трифторметил, метоксигруппу, этоксигруппу, фтор(C₁-C₂)алкоксигруппу, (C₁-C₂)алкоксиметоксигруппу, цианометилсульфонил, фенил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2тиенил, 3-тиенил, циклопропил, циклопропилоксигруппу и циклопропилметоксигруппу,R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, isopropyl, acetyl, trifluoromethyl, methoxy group, ethoxy group, fluoro(C ₁ -C ₂ )alkoxy group, (C ₁ -C ₂ )alkoxymethoxy group, cyanomethylsulfonyl, phenyl, phenoxy group, benzyloxy group, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl, 3-thienyl, cyclopropyl, cyclopropyloxy group and cyclopropylmethoxy group,

R7 в формуле II выбран из группы, включающей водород, метил, метоксигруппу, трифторметил, фтор, хлор и бром,R7 in formula II is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, fluorine, chlorine and bromine,

R8 выбран из водорода, метоксигруппы, цианогруппы, хлора и фтора,R8 is selected from hydrogen, methoxy group, cyano group, chlorine and fluorine,

11) Соединение по п.9, в котором R4 и R5 оба обозначают водород,11) The compound according to claim 9, in which R4 and R5 both represent hydrogen,

R6 выбран из фтора, хлора, брома, изопропила, бензилоксигруппы и трифторметила,R6 is selected from fluorine, chlorine, bromine, isopropyl, benzyloxy group and trifluoromethyl,

R7 в формуле II обозначает водород, метоксигруппу, фтор или бром, предпочтительно водород,R7 in formula II represents hydrogen, methoxy, fluorine or bromine, preferably hydrogen,

X3 обозначает -C(R12)- или N,X3 represents -C(R12)- or N,

R9 обозначает водород,R9 stands for hydrogen,

R12 выбран из водорода и фтора, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы.R12 is selected from hydrogen and fluorine, and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes and co-crystals.

12) Соединение по п.9, в котором R4, R5 оба обозначают водород,12) The compound according to claim 9, in which R4, R5 both represent hydrogen,

R9 обозначает водород,R9 stands for hydrogen,

R11 выбран из водорода, метоксигруппы и фтора, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы.R11 is selected from hydrogen, methoxy group and fluorine, and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes and co-crystals.

13) Соединение по любому из пп.1-5, одной из следующих формул IIa-IIc13) A compound according to any one of claims 1-5, one of the following formulas IIa-IIc

- 96 039985- 96 039985

(Ila) (lib) (Пс) в которых n обозначает любое число, равное от 0 до 4, предпочтительно 0, 1 или 2, m равно 0 или 1, р обозначает любое число, равное от 0 до 3, предпочтительно 0, 1 или 2, любой Y обозначает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей галоген, цианогруппу, C₁-C₆-алкил, C₂-C6-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₇-циклоалкил, C₃-C₇-циклоалкил(C₁-C₃)алкил, C₃-C₇-гетероциклоалкил(C₁-C₃)алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу и C₁-C₆-алкокси(C₁-C₃)алкил, где каждый алкил или алкоксигруппа могут быть незамещенными или содержать один или более заместителей, выбранных из галогена и C₁-C₃-алкоксигруnпы, и(Ila) (lib) (Ps) in which n is any number from 0 to 4, preferably 0, 1 or 2, m is 0 or 1, p is any number from 0 to 3, preferably 0, 1 or 2, any Y is a substituent independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C 6 alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, C ₃ -C ₇ heterocycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy and C ₁ -C ₆ alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, wherein each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and C ₁ -C ₃ -alkoxy group, and

R4, R5, X3, R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как описано в любом из пп.1-5, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы.R4, R5, X3, R8, R9, R10, R11 and R12 are as described in any one of claims 1 to 5, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes and co-crystals thereof.

14) Соединение по п.13, в котором m равно 0, n равно 0 или 1, p равно 0 или 1, любой Y выбран из водорода, галогена, незамещенного или фторированного метила и незамещенной или фторированной метоксигруппы,14) The compound according to claim 13, in which m is 0, n is 0 or 1, p is 0 or 1, any Y is selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or fluorinated methyl and unsubstituted or fluorinated methoxy group,

R8 выбран из водорода, метоксигруппы, фтора и хлора,R8 is selected from hydrogen, methoxy group, fluorine and chlorine,

X3 обозначает N или C(R12),X3 denotes N or C(R12),

R10 выбран из группы, включающей водород, этинил, цианогруппу, цианометил, фтор, хлор, бром, йод, азидогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу и пентафторсульфанил,R10 is selected from the group consisting of hydrogen, ethynyl, cyano, cyanomethyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, azido, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoroethoxy, trifluoroethoxy and pentafluorosulfanyl,

R12 обозначает водород или фтор, и где по меньшей мере один из R8, R9, R10 и R11 отличается от водорода, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы.R12 is hydrogen or fluorine, and where at least one of R8, R9, R10 and R11 is different from hydrogen, and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes and co-crystals.

15) Соединение по п.13 и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы, в котором m равно 0, n равно 0 или 1, p равно 0 или 1, любой Y выбран из водорода, галогена, незамещенного или фторированного метила и незамещенной или фторированной метоксигруппы,15) The compound according to claim 13 and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes and co-crystals, in which m is 0, n is 0 or 1, p is 0 or 1, any Y is selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or fluorinated methyl and unsubstituted or fluorinated methoxy group,

X3 обозначает C(R12),X3 stands for C(R12),

R4 и R5 оба обозначают водород, и (a) R8 вместе с R9 и с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол, 2,1,3бензоселенадиазол, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол, незамещенный 1,3-бензодиоксол и 2,2-дифтор1,3-бензодиоксол,R4 and R5 are both hydrogen, and (a) R8 together with R9 and the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazole, 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole, unsubstituted 1,3-benzodioxole, and 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole,

R10 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметоксигруппу, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу и цианогруппу, и предпочтительно обозначает водоR10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoroethoxy, trifluoroethoxy and cyano, and is preferably water

- 97 039985 род или фтор,- 97 039985 genus or fluorine,

R11 выбран из водорода, метоксигруппы, фтора, хлора, брома и цианогруппы, иR11 is selected from hydrogen, methoxy group, fluorine, chlorine, bromine and cyano group, and

R12 обозначает водород, фтор, хлор и трифторметил, или (b) R8 обозначает водород, метоксигруппу или фтор,R12 represents hydrogen, fluorine, chlorine and trifluoromethyl, or (b) R8 represents hydrogen, methoxy or fluorine,

R9 вместе с R10 и с атомами C, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоксадиазол и 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол,R9 together with R10 and with the C atoms to which they are attached form a ring selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole and 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole,

R12 обозначает водород или фтор.R12 stands for hydrogen or fluorine.

16) Соединение по любому из пп.1-5, одной из следующих формул II(d), II(e), II(f), III(a), III(b) или III(c)16) A compound according to any one of claims 1 to 5, one of the following formulas II(d), II(e), II(f), III(a), III(b) or III(c)

в которомin which

R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 и R12 являются такими, как описано в любом из пп.1-5, в формулах II(d) и III(a) Q1 обозначает S или O, в формулах II(e) и III(b) R13 и R14 выбраны из водорода, метила и фтора, и предпочтительно, если они оба обозначают водород или оба обозначают фтор, и в формулах II(f) и III(c) Q2 обозначает S или O, предпочтительно S, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изотопы и совместные кристаллы.R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 and R12 are as described in any of claims 1 to 5, in formulas II(d) and III(a) Q1 is S or O, in formulas II(e) and III(b) R13 and R14 are selected from hydrogen, methyl and fluorine, and preferably if they both are hydrogen or both are fluorine, and in formulas II(f) and III(c) Q2 is S or O, preferably S, and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, isotopes and co-crystals.

17) Соединение по п.16, одной из формул IId, IIe, IIIa и IIIb, в котором17) A compound according to claim 16, one of formulas IId, IIe, IIIa and IIIb, in which

Q1 обозначает S или O,Q1 stands for S or O,

R13 и R14 выбраны из водорода и фтора,R13 and R14 are selected from hydrogen and fluorine,

R7, если присутствует, обозначает водород, фтор, бром, метоксигруппу или трифторметил, предпочтительно водород или трифторметил,R7, if present, is hydrogen, fluorine, bromine, methoxy or trifluoromethyl, preferably hydrogen or trifluoromethyl,

R12 выбран из водорода, галогена и трифторметила.R12 is selected from hydrogen, halogen and trifluoromethyl.

18) Соединение по п.16, одной из формул IIf и IIIc, в котором Q2 обозначает S или O,18) A compound according to claim 16, one of formulas IIf and IIIc, in which Q2 represents S or O,

- 98 039985- 98 039985

19) Соединение по любому из предыдущих пунктов, содержащее по меньшей мере один изотоп, выбранный из ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁿC, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ⁷⁶Br, ¹²⁴I, ²H и ³H, в увеличенном количестве, превышающем обычное содержание указанного изотопа, если он встречается в природе.19) A compound according to any of the preceding claims, containing at least one isotope selected from ¹²³ I, ¹²⁵ I, ¹³¹ I, ⁿ C, ¹⁴ C, ¹³ N, ¹⁵ O, ¹⁸ F, ⁷⁶ Br, ¹²⁴ I, ² H and ³ H, in an increased amount exceeding the normal content of the said isotope, if it occurs in nature.

20) Применение соединения по п.19, в котором изотоп выбран из ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁿC, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ⁷⁶Br и ¹²⁴I, и он содержится в количестве, подходящем для визуализации с помощью PET и/или SPECT, для диагностики или и/или визуализации с помощью PET или SPECT.20) Use of a compound according to claim 19, wherein the isotope is selected from ¹²³ I, ¹²⁵ I, ¹³¹ I, ⁿ C, ¹³ N, ¹⁵ O, ¹⁸ F, ⁷⁶ Br and ¹²⁴ I, and is contained in an amount suitable for visualization using PET and/or SPECT, for diagnosis and/or visualization using PET or SPECT.

21) Соединение по любому из предыдущих пунктов, предназначенное для применения в терапии.21) A compound according to any of the preceding paragraphs, intended for use in therapy.

22) Соединение по любому из предыдущих пунктов, предназначенное для применения для предупреждения или лечения нарушения или синдрома, выбранного из нарушения миелинизации и нарушения или синдрома, связанного с повреждением тканей головного мозга.22) A compound according to any of the preceding claims, intended for use in the prevention or treatment of a disorder or syndrome selected from a myelination disorder and a disorder or syndrome associated with damage to brain tissue.

23) Соединение по п.22, где синдром или нарушение выбрано из группы, включающей рассеянный склероз (PC), включая его различные субформы, нейромиелит зрительного нерва (болезнь Девика), хронический рецидивирующий воспалительный неврит зрительного нерва, острый рассеянный энцефаломиелит, острый геморрагический лейкоэнцефалит (AHL), перивентрикулярную лейкомаляцию, демиелинизацию вследствие вирусных инфекций, центральный понтинный и экстрапонтинный миелинолиз, демиелинизацию вследствие травматического поражения тканей головного мозга, демиелинизацию в ответ на гипоксию, удар или ишемию, или другие сердечно-сосудистые заболевания, демиелинизацию вследствие воздействия диоксида углерода, цианида или других токсинов, поражающих ЦНС, болезнь Шильдера, концентрический склероз Бало, перинатальную энцефалопатию, нейродегенеративные заболевания, включая боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Альцгеймера (AD), мультисистемную атрофию, болезнь Паркинсона, спинально-церебеллярную атаксию (SCA) и болезнь Гентингтона, психические нарушения, такие как шизофрения и биполярное расстройство, и заболевания, связанные с нарушением миелинизации периферической нервной системы, такие как лейкодистрофии, периферические невропатии, синдром Дежерина-Соттаса или болезнь Шарко-Мари-Тута.23) The compound of claim 22, wherein the syndrome or disorder is selected from the group consisting of multiple sclerosis (MS), including its various subforms, neuromyelitis optica (Devic's disease), chronic relapsing inflammatory optic neuritis, acute disseminated encephalomyelitis, acute hemorrhagic leukoencephalitis (AHL), periventricular leukomalacia, demyelination due to viral infections, central pontine and extrapontine myelinolysis, demyelination due to traumatic brain tissue injury, demyelination in response to hypoxia, stroke or ischemia, or other cardiovascular diseases, demyelination due to exposure to carbon dioxide, cyanide or other toxins affecting the central nervous system, Schilder's disease, Balo's concentric sclerosis, perinatal encephalopathy, neurodegenerative diseases, including amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Alzheimer's disease (AD), multiple system atrophy, Parkinson's disease, spinocerebellar ataxia (SCA) and Huntington's disease, psychiatric disorders such as schizophrenia and bipolar disorder, and diseases associated with impaired myelination of the peripheral nervous system such as leukodystrophies, peripheral neuropathies, Dejerine-Sottas syndrome or Charcot-Marie-Tooth disease.

24) Соединение по любому из предыдущих пунктов, предназначенное для применения для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза (MS).24) A compound according to any of the preceding claims, intended for use in the prevention and/or treatment of multiple sclerosis (MS).

25) Способ предупреждения и/или лечения синдрома или нарушения, выбранного из нарушения миелинизации и нарушения или синдрома, связанного с повреждением тканей головного мозга, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту соединения по любому из предыдущих пунктов в терапевтически эффективном количестве.25) A method for preventing and/or treating a syndrome or disorder selected from a myelination disorder and a disorder or syndrome associated with damage to brain tissue, which comprises administering to a patient in need thereof a compound according to any of the preceding paragraphs in a therapeutically effective amount.

26) Способ по п.25, в котором симптом или нарушение связано с нарушением миелинизации, выбранным из группы, включающей рассеянный склероз (MS), включая его различные субформы, нейромиелит зрительного нерва (болезнь Девика), хронический рецидивирующий воспалительный неврит зрительного нерва, острый рассеянный энцефаломиелит, острый геморрагический лейкоэнцефалит (AHL), перивентрикулярную лейкомаляцию, демиелинизацию вследствие вирусных инфекций, центральный понтинный и экстрапонтинный миелинолиз, демиелинизацию вследствие травматического поражения тканей головного мозга, демиелинизацию в ответ на гипоксию, удар или ишемию, или другие сердечнососудистые заболевания, демиелинизацию вследствие воздействия диоксида углерода, цианида или других токсинов, поражающих ЦНС, болезнь Шильдера, концентрический склероз Бало, перинатальную энцефалопатию, нейродегенеративные заболевания, включая боковой амиотрофический склероз (ALS). болезнь Альцгеймера (AD), мультисистемную атрофию, болезнь Паркинсона, спинально-церебеллярную атаксию (SCA) и болезнь Гентингтона, психические нарушения, такие как шизофрения и биполярное расстройство, и заболевания, связанные с нарушением миелинизации периферической нервной системы, такие как лейкодистрофии, периферические невропатии, синдром Дежерина-Соттаса или болезнь Шарко-Мари-Тута.26) The method of claim 25, wherein the symptom or disorder is associated with a myelination disorder selected from the group consisting of multiple sclerosis (MS), including its various subforms, neuromyelitis optica (Devic's disease), chronic relapsing inflammatory optic neuritis, acute disseminated encephalomyelitis, acute hemorrhagic leukoencephalitis (AHL), periventricular leukomalacia, demyelination due to viral infections, central pontine and extrapontine myelinolysis, demyelination due to traumatic brain tissue injury, demyelination in response to hypoxia, stroke or ischemia, or other cardiovascular diseases, demyelination due to exposure to carbon dioxide, cyanide or other toxins affecting the central nervous system, Schilder's disease, Balo's concentric sclerosis, perinatal encephalopathy, neurodegenerative diseases including amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Alzheimer's disease (AD), multiple system atrophy, Parkinson's disease, spinocerebellar ataxia (SCA), and Huntington's disease, psychiatric disorders such as schizophrenia and bipolar disorder, and diseases associated with impaired myelination of the peripheral nervous system such as leukodystrophies, peripheral neuropathies, Dejerine-Sottas syndrome, or Charcot-Marie-Tooth disease.

27) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.27) A pharmaceutical composition comprising a compound according to any of the preceding paragraphs and a pharmaceutically acceptable carrier.

Экспериментальный раздел A. Химическая секцияExperimental Section A. Chemical Section

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и пути их синтеза более подробно описаны ниже.The compounds of the present invention and their synthetic routes are described in more detail below.

Следует понимать, что 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридины и 1Н-индолы, а также их предшественники анилины обычно содержат атом водорода, присоединенный к кольцу в положении 5, даже если этот атом водорода не всегда явно изображен на чертежах, приведенных в настоящем изобретении.It should be understood that 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 1H-indoles, as well as their aniline precursors, typically contain a hydrogen atom attached to the ring at the 5-position, even though this hydrogen atom is not always explicitly depicted in the drawings provided herein.

A-I. Общие методики получения соединений.A-I. General methods for obtaining compounds.

Соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по аналогии с обычными методиками, известными специалисту в области техники синтетической органической химии.The compounds of formula I according to the present invention can be prepared by analogy with conventional methods known to those skilled in the art of synthetic organic chemistry.

- 99 039985- 99 039985

В настоящем изобретении любое описание синтеза соединений общей формулы I также является подходящим для применимых соединений субформул II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc и IV и соединений конкретных примеров, раскрытых в настоящем изобретении.In the present invention, any description of the synthesis of compounds of general formula I is also applicable to applicable compounds of subformulas II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc and IV and compounds of specific examples disclosed in the present invention.

В одном варианте осуществления некоторые соединения общей формулы I можно получить по реакции соединения формулы XI с анилином формулы X по уравнениюIn one embodiment, certain compounds of general formula I can be prepared by reacting a compound of formula XI with an aniline of formula X according to the equation

R10 R10R10 R10

II

Эту реакцию можно провести с использованием хлорсульфоновой кислоты при температуре, находящейся в диапазоне от 60 до 120°C, в полярном растворителе, таком как ацетонитрил, с получением невыделенного промежуточного сульфонилхлорида XII. Затем промежуточный продукт XII непосредственно вводят в реакцию с анилином X в присутствии основания, такого как пиридин, с использованием или без использования каталитического количества 4-диметиламинопиридина (DMAP), в полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре, предпочтительно находящейся в диапазоне от 60 до 80°C.This reaction can be carried out using chlorosulfonic acid at a temperature in the range of 60 to 120°C in a polar solvent such as acetonitrile to yield the unisolated intermediate sulfonyl chloride XII. Intermediate XII is then reacted directly with aniline X in the presence of a base such as pyridine, with or without a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine (DMAP), in a polar solvent such as acetonitrile, at a temperature preferably in the range of 60 to 80°C.

Альтернативно, промежуточный сульфонилхлорид XII можно получить из соединения XI в присутствии комплекса пиридин-триоксид серы в пиридине при кипячении с обратным холодильником. Промежуточную соль сульфоновой кислоты можно хлорировать в присутствии хлорирующего реагента, такого как трифенилфосфин/трихлорацетонитрил, в растворителе, таком как дихлорметан, при кипячении с обратным холодильником.Alternatively, intermediate sulfonyl chloride XII can be prepared from compound XI in the presence of pyridine-sulfur trioxide complex in pyridine at reflux. The intermediate sulfonic acid salt can be chlorinated in the presence of a chlorinating reagent such as triphenylphosphine/trichloroacetonitrile in a solvent such as dichloromethane at reflux.

Альтернативно, некоторые соединения общей формулы I можно получить по реакции сульфонил хлорида формулы XII с анилином формулы X по уравнениюAlternatively, some compounds of general formula I can be prepared by reacting a sulfonyl chloride of formula XII with an aniline of formula X according to the equation

такого какsuch as

Эту реакцию можно провести в присутствии основания, качестве растворителя, при комнатной температуре.This reaction can be carried out in the presence of a base as a solvent at room temperature.

пиридин, использующегося вpyridine used in

Альтернативно, некоторые соединения формулы I, в которой X3 обозначает N, можно получить по реакции сульфонамида формулы XII-N с фторпиридином формулы X-NAlternatively, certain compounds of formula I in which X3 is N can be prepared by reacting a sulfonamide of formula XII-N with a fluoropyridine of formula X-N

Эту реакцию можно провести в присутствии основания, такого как карбонат калия, в полярном растворителе, таком как диоксан, при высокой температуре.This reaction can be carried out in the presence of a base such as potassium carbonate, in a polar solvent such as dioxane, at high temperature.

- 100 039985- 100 039985

Соединения формулы XII-N можно получить путем аммонолиза сульфонилхлоридов формулы XIICompounds of formula XII-N can be prepared by ammonolysis of sulfonyl chlorides of formula XII

Эту реакцию можно провести с использованием газообразного аммиака в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре.This reaction can be carried out using gaseous ammonia in a polar solvent such as tetrahydrofuran at room temperature.

Альтернативно, некоторые соединения общей формулы I, в которой X2=NH, можно получить путем удаления защитной группы из соединения формулы I-P, в которой P обозначает защитную группу, такую как фенилсульфонил (PhSO₂), по уравнениюAlternatively, certain compounds of general formula I, in which X2=NH, can be prepared by removing the protecting group from a compound of formula IP, in which P is a protecting group such as phenylsulfonyl ( _PhSO2 ), according to the equation

Эту реакцию провести в присутствии слабого основания, такого как карбонат калия, в смеси можно протонных растворителей, таких как метанол и вода, при комнатной температуре.This reaction can be carried out in the presence of a weak base such as potassium carbonate, in a mixture of protic solvents such as methanol and water, at room temperature.

Соединения формулы I-P можно получить по реакции сульфонилхлорида формулы XII-P с анилином формулы X. Эту реакцию можно провести в присутствии основания, такого как пиридин, использующегося в качестве растворителя, при комнатной температуре.Compounds of formula I-P can be prepared by reacting a sulfonyl chloride of formula XII-P with an aniline of formula X. This reaction can be carried out in the presence of a base, such as pyridine, as a solvent at room temperature.

Соединения формулы XII можно получить путем хлорирования соединения формулы IX по уравнениюCompounds of formula XII can be prepared by chlorinating a compound of formula IX according to the equation

Эту реакцию можно провести в присутствии хлорирующего реагента, такого как оксихлорид фосфора или тионилхлорид, в полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре, находящейся в диапазоне от 50 до 100°C.This reaction can be carried out in the presence of a chlorinating reagent such as phosphorus oxychloride or thionyl chloride in a polar solvent such as acetonitrile at a temperature in the range of 50 to 100°C.

Соединения формулы IX можно получить путем сульфонилирования соединения формулы XI по уравнениюCompounds of formula IX can be prepared by sulfonylation of a compound of formula XI according to the equation

Эту реакцию можно провести в присутствии сульфонилирующего реагента, такого как комплекс пиридин-триоксид серы, в присутствии основания, такого как пиридин, использующегося в качестве растворителя, при кипячении с обратным холодильником.This reaction can be carried out in the presence of a sulfonylating reagent such as pyridine-sulfur trioxide complex, in the presence of a base such as pyridine as a solvent, at reflux.

Альтернативно, некоторые соединения формулы XII, в которой X2=O, можно получить путем хлорсульфонилирования соединения формулы XI, в которой X2=O по уравнениюAlternatively, certain compounds of formula XII in which X2=O can be prepared by chlorosulfonylation of a compound of formula XI in which X2=O according to the equation

- 101 039985- 101 039985

Эту реакцию можно провести в присутствии сульфонилирующего реагента, такого как комплекс триоксид серы-диметилформамид, в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, при кипячении с обратным холодильником, с последующим добавлением хлорирующего реагента, такого как тионилхлорид, при температуре, находящейся в диапазоне от 60 до 80°C.This reaction can be carried out in the presence of a sulfonylating reagent such as sulfur trioxide-dimethylformamide complex in a solvent such as 1,2-dichloroethane at reflux, followed by the addition of a chlorinating reagent such as thionyl chloride at a temperature in the range of 60 to 80°C.

Альтернативно, некоторые соединения формулы XII, в которой X2=S, можно получить путем хлорсульфонилирования соединения формулы XII, в которой X2=S, по уравнениюAlternatively, certain compounds of formula XII in which X2=S can be prepared by chlorosulfonylation of a compound of formula XII in which X2=S, according to the equation

Эту реакцию можно провести в присутствии сульфонилирующего реагента, такого как хлорсульфоновая кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре.This reaction can be carried out in the presence of a sulfonylating reagent such as chlorosulfonic acid in a solvent such as dichloromethane at room temperature.

Соединения формулы XII-P, в которой P обозначает защитную группу, такую как фенилсульфонил, можно получить путем хлорсульфонилирования соединения формулы XI-P по уравнениюCompounds of formula XII-P, in which P is a protecting group such as phenylsulfonyl, can be prepared by chlorosulfonylation of a compound of formula XI-P according to the equation

Эту реакцию можно провести в присутствии хлорсульфоновой кислоты в полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при комнатной температуре.This reaction can be carried out in the presence of chlorosulfonic acid in a polar solvent such as acetonitrile at room temperature.

Соединения формулы XI-P, в которой P обозначает защитную группу, такую как фенилсульфонил, можно получить путем удаления защитной группы из соединения формулы XI по уравнениюCompounds of formula XI-P, in which P is a protecting group such as phenylsulfonyl, can be prepared by removing the protecting group from a compound of formula XI according to the equation

Эту реакцию можно провести по методике, известной специалисту в данной области техники.This reaction can be carried out using a technique known to a person skilled in the art.

Анилины формулы X имеются в продаже или их можно получить по любой методике, известной специалисту в данной области техники, или по методикам, описанным в литературе. Альтернативно, некоторые анилины формулы X можно получить путем восстановления соединения VIII по уравнениюAnilines of formula X are commercially available or can be prepared by any method known to one skilled in the art or by methods described in the literature. Alternatively, certain anilines of formula X can be prepared by reducing compound VIII according to the equation

Эту реакцию можно провести с использованием любого восстановительного реагента, такого как дихлорид олова, в присутствии сильной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, или водорода, в присутствии каталитического количества палладия на древесном угле в протонном растворителе, таком как этанол, или по любой методике, известной специалисту в данной области техники.This reaction can be carried out using any reducing reagent such as tin dichloride, in the presence of a strong acid such as hydrochloric acid or hydrogen, in the presence of a catalytic amount of palladium on charcoal in a protic solvent such as ethanol, or by any method known to one skilled in the art.

Соединения формулы VIII имеются в продаже или их можно получить по описанным в литературе методикам или по любым другим методикам, известным специалисту в данной области техники.Compounds of formula VIII are commercially available or can be prepared by methods described in the literature or by any other methods known to those skilled in the art.

Соединения формулы XI имеются в продаже или их можно получить по подходящим методикам, хорошо известным специалисту в данной области техники.Compounds of formula XI are commercially available or can be prepared by suitable methods well known to those skilled in the art.

Альтернативно, некоторые соединения формулы XI, в которой X1=C-R7 и в которой R7 не обозна- 102 039985 чает водород, можно получить по реакции орто-замещенного нитроарена XII с использованием винилсодержащего реагента Гриньяра XIII (синтез индола по Бартоли) по уравнениюAlternatively, certain compounds of formula XI, in which X1=C-R7 and in which R7 does not represent hydrogen, can be prepared by reacting an ortho-substituted nitroarene XII with a vinyl-containing Grignard reagent XIII (Bartoli indole synthesis) according to the equation

Эту реакцию можно провести с использованием винилсодержащего реагента Гриньяра, такого как винилмагнийбромид, в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, такой как равная -20°C.This reaction can be carried out using a vinyl-containing Grignard reagent such as vinyl magnesium bromide in a polar solvent such as tetrahydrofuran at a low temperature such as -20°C.

Альтернативно, некоторые соединения, описывающиеся общей формулой I, можно получить путем превращения функциональных групп, содержащихся в уже полученных аналогах соединений, описывающихся общей формулой I, по методикам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области техники.Alternatively, some compounds described by general formula I can be prepared by transforming functional groups contained in already obtained analogs of compounds described by general formula I, using methods described in the literature or known to those skilled in the art.

В частности, некоторые соединения формулы I, в которой R6 обозначает арильную или гетероарильную группу, можно получить по реакции сочетания типа реакции Судзуки из соединения формулы I, в которой R5 обозначает атом галогена, предпочтительно брома, в присутствии соответствующей бороновой кислоты, соли палладия, такой как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, и основания, такого как карбонат калия, в полярном растворителе, таком как диоксан, по методикам, известным специалисту в данной области техники.In particular, certain compounds of formula I in which R6 is an aryl or heteroaryl group can be prepared by a Suzuki-type coupling reaction from a compound of formula I in which R5 is a halogen atom, preferably bromine, in the presence of an appropriate boronic acid, a palladium salt such as [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium, and a base such as potassium carbonate, in a polar solvent such as dioxane, according to procedures known to those skilled in the art.

Альтернативно, некоторые соединения формулы I, в которой R6 обозначает алкилсульфонильную группу, такую как метилсульфонильная группа, можно получить из соединения формулы I, в которой R5 обозначает атом галогена, предпочтительно брома, в присутствии алкилсульфината, такого как метансульфинат натрия, и соли меди, такой как йодид меди, в полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид, при 130°C.Alternatively, certain compounds of formula I in which R6 is an alkylsulfonyl group, such as a methylsulfonyl group, can be prepared from a compound of formula I in which R5 is a halogen atom, preferably bromine, in the presence of an alkylsulfinate such as sodium methanesulfinate and a copper salt such as copper iodide in a polar solvent such as dimethylsulfoxide at 130°C.

Альтернативно, соединения формулы I, в которой R6 обозначает -S(O)Rx и Rx обозначает C₁-C₆алкил, можно получить путем окисления соединения формулы I, в которой R6 обозначает SRx, Rx обладает таким же определением, как указанное выше, по любой методике, известной специалисту в данной области техники. Соединение формулы I, в которой R6 обозначает SRx, можно получить из соединения формулы I, в которой R6 обозначает атом галогена, предпочтительно брома, в присутствии алкилтиолята, соли палладия, такой как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), фосфинового лиганда, такого как Xantphos, в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при нагревании микроволновым излучением при высокой температуре.Alternatively, compounds of formula I in which R6 is -S(O)Rx and Rx is _C1 - _C6 alkyl can be prepared by oxidizing a compound of formula I in which R6 is SRx, Rx has the same definition as specified above, by any method known to one skilled in the art. A compound of formula I in which R6 is SRx can be prepared from a compound of formula I in which R6 is a halogen atom, preferably bromine, in the presence of an alkyl thiolate, a palladium salt such as tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), a phosphine ligand such as Xantphos, in a polar solvent such as N,N-dimethylformamide, upon heating with microwave irradiation at a high temperature.

A-II. Аббревиатуры/многократно использовавшиеся реагенты.A-II. Abbreviations/Reused Reagents.

Ас - ацетил,Ac - acetyl,

ACN - ацетонитрил (АЦН),ACN - acetonitrile (ACN),

Рассол - насыщенный водный раствор хлорида натрия, nBu - н-бутил, tBu - трет-бутил,Brine is a saturated aqueous solution of sodium chloride, nBu is n-butyl, tBu is tert-butyl,

Cy - циклогексил,Cy - cyclohexyl,

Dba - дибензилиденацетон,Dba - dibenzylideneacetone,

DCM - дихлорметан (ДХМ),DCM - dichloromethane (DCM),

DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин (ДИПЭА),DIPEA - N,N-diisopropylethylamine (DIPEA),

DMAC - N,N-диметилацетамид (ДМАЦ),DMAC - N,N-dimethylacetamide (DMAC),

DMAP - 4-диметиламинопиридин (ДМАП),DMAP - 4-dimethylaminopyridine (DMAP),

DMF - N,N-диметилформамид (ДМФ),DMF - N,N-dimethylformamide (DMF),

DMSO - диметилсульфоксид (ДМСО),DMSO - dimethyl sulfoxide (DMSO),

DPPA - дифенилфосфорилазид (ДФФА),DPPA - diphenylphosphoryl azide (DPPA),

Dppf - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен,Dppf - 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene,

ЭР - ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов,ER - electrospray ionization in positive ion mode,

ЭР - ионизация электрораспылением в режиме отрицательных ионов,ER - electrospray ionization in negative ion mode,

ИЭР - ионизация электрораспылением,ESI - electrospray ionization,

EtOAc - этилацетат,EtOAc - ethyl acetate,

Ч - час(ы),H - hour(s),

ЖХ - жидкостная хроматография,LC - liquid chromatography,

ЖХМС - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия,LCMS - liquid chromatography mass spectrometry,

Me - метил,Me - methyl,

МеОН - метанол,MeOH - methanol,

Мин - минута(минуты),Min - minute(s),

MOM - метоксиметил,MOM - methoxymethyl,

- 103 039985- 103 039985

МП - микроволновая печь,MP - microwave oven,

NBS - N-бромсукцинимид,NBS - N-bromosuccinimide,

ЯМР - ядерный магнитный резонанс,NMR - nuclear magnetic resonance,

Pin - пинаколято,Pin - pinacolyato,

РМА - фосфорномолибденовая кислота (ФМК),PMA - phosphomolybdic acid (PMA),

РМВ - параметоксибензил (ПМБ),RMB - paramethoxybenzyl (PMB),

КТ - комнатная температура,RT - room temperature,

TBAHSA - тетрабутиламмонийгидросульфат (ТБАГСА),TBAHSA - tetrabutylammonium hydrosulfate (TBAHSA),

TBAF - тетрабутиламмонийфторид (ТБАФ),TBAF - tetrabutylammonium fluoride (TBAF),

TBS - трет-бутилдиметилсилил (ТБС),TBS - tert-butyldimethylsilyl (TBS),

TEA - триэтиламин (ТЭА),TEA - triethylamine (TEA),

TFA - трифторуксусная кислота (ТФК),TFA - trifluoroacetic acid (TFA),

THF - тетрагидрофуран (ТГФ),THF - tetrahydrofuran (THF),

TLC - тонкослойная хроматография (ТСХ),TLC - thin layer chromatography (TLC),

Xantphos - 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.Xantphos - 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene.

A-III. Методики анализа.A-III. Methods of analysis.

Имеющиеся в продаже растворители и реагенты обычно использовали без дополнительной очистки, включая безводные растворители, когда это являлось целесообразным (обычно продукты Sure-Seal™, выпускающиеся фирмой Aldrich Chemical Company, или AcroSeal™, выпускающиеся фирмой ACROS Organics). Обычно за протеканием реакций следили с помощью тонкослойной хроматографии или жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии.Commercially available solvents and reagents were generally used without further purification, including anhydrous solvents when practical (typically Sure-Seal™ from Aldrich Chemical Company or AcroSeal™ from ACROS Organics). Reaction progress was typically monitored using thin-layer chromatography or liquid chromatography-mass spectrometry.

Исследования с помощью масс-спектрометрии в режиме ЖХМС проводили с использованием разных методик и приборов следующим образом.Studies using mass spectrometry in LCMS mode were carried out using different methods and instruments as follows.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1.Alkaline LCMS, Method 1.

Для анализа с помощью ЖХМС использовали масс-спектрометр с одной квадрупольной линзой QDA Waters. Этот спектрометр снабжен источником ИЭР и Acquity UPLC H-Class с детектором с диодной матрицей (от 200 до 400 нм). Сбор данных проводили в режиме полного сканирования в МС от 70 до 800 m/z, в режиме положительных ионов и при элюировании в щелочной среде. Разделение с использованием обращенной фазы проводили при 45°C с использованием колонки Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм (2,1x50 мм) для элюирования в щелочной среде. Элюирование в градиентном режиме проводили с использованием смеси вода/ACN/формиат аммония (95/5/63 мг/л) (растворитель A) и смеси ACN/вода/формиат аммония (95/5/63 мг/л) (растворитель B). Инжектируемый объем: 1 мкл. Полнопоточный режим в МС.A Waters QDA single quadrupole mass spectrometer was used for LCMS analysis. This spectrometer was equipped with an ESI source and an Acquity UPLC H-Class with a diode array detector (200 to 400 nm). Data were collected in full-scan MS mode from 70 to 800 m/z, in positive ion mode, and with alkaline elution. Reversed-phase separation was performed at 45°C using a Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 μm (2.1 x 50 mm) alkaline elution column. Gradient elution was performed using water/ACN/ammonium formate (95/5/63 mg/L) (solvent A) and ACN/water/ammonium formate (95/5/63 mg/L) (solvent B). Injection volume: 1 µl. Full-flow mode in MS.

Программа для элюирования в щелочной среде 4 мин (табл. 1).Program for elution in alkaline medium 4 min (Table 1).

Таблица 1Table 1

Время (мин) Time (min) А (%) A (%) в (%) V (%) Скорость потока (мл/мин) Flow rate (ml/min) 0 0 99 99 1 1 0,4 0.4 о,з oh, s 99 99 1 1 0,4 0.4 3,2 3.2 0 0 100 100 0,4 0.4 3,25 3.25 0 0 100 100 0,5 0.5 4 4 0 0 100 100 0,5 0.5

ЖХМС в щелочной среде, методика 2.Alkaline LCMS, Method 2.

Масс-спектры (МС) снимали с использованием ионизации электрораспылением (ИЭР) на массспектрометре для ЖХМС 2010EV (Shimadzu), соединенном с ВЭЖХ (высокоэффективный жидкостный хроматограф) Modular Prominence (Shimadzu), с использованием колонки Xbridge С18, 2,1x30 мм, 2,5 мкм (Waters). Инжектировали раствор образца, обладающий концентрацией, равной примерно 1 мг/мл, объемом 3 мкл. Подвижной фазой в случае щелочной среды являлась смесь А) 5 мМ формиат аммония + 0,1% аммиака в воде и В) 5% подвижной фазы А + 0,1% аммиака в ацетонитриле. Использовавшийся градиентный режим являлся следующим: от 5:95 (В/А) до 95:5 (В/А) за 4 мин и выдерживание при 95:5 (В/А) в течение следующей 1 мин.Mass spectra (MS) were recorded using electrospray ionization (ESI) on a 2010EV LCMS mass spectrometer (Shimadzu) coupled to a Modular Prominence HPLC (Shimadzu) using a Xbridge C18, 2.1x30 mm, 2.5 μm column (Waters). A sample solution with a concentration of approximately 1 mg/mL was injected in a volume of 3 μL. The mobile phase in the alkaline medium was a mixture of A) 5 mM ammonium formate + 0.1% ammonia in water and B) 5% mobile phase A + 0.1% ammonia in acetonitrile. The gradient regime used was from 5:95 (V/A) to 95:5 (V/A) in 4 min and held at 95:5 (V/A) for a further 1 min.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3.LCMS in neutral medium, method 3.

Масс-спектры (МС) снимали на приборе для ЖХМС (Applied Biosystems API 2000, ЖХ/МС/МС, ВЭЖХ Agilent 1100) по следующей методике: соединения растворяли в ACN (растворитель А) или смеси вода (содержащая 2 мМ ацетат аммония):MeOH состава 90:10 (растворитель В) при концентрации, равной 1,0 мг/мл, и при необходимости обрабатывали ультразвуком до обеспечения полного растворения. Затем 10 мкл раствора инжектировали в колонку для ВЭЖХ Phenomenex Luna C18 (50x2,00 мм, размер частиц: 3 мкм) и проводили элюирование в градиентном режиме с использованием смеси вода:ACN (градиентный режим А) или смеси вода:MeOH (градиентный режим В), от смеси состава 90:10 до смеси состава 0:100 за 10 мин, элюирование в градиентном режиме начинали через 1 мин, затем элюировали чистым органическим растворителем в течение 10 мин при скорости потока, равной 300 мкл/мин. Поглощение в УФ-области определяли при длине волны, равной от 220 до 400 нм, с использованием детек- 104 039985 тора с диодной матрицей (ДДМ).Mass spectra (MS) were recorded on an LCMS instrument (Applied Biosystems API 2000, LC/MS/MS, Agilent 1100 HPLC) using the following procedure: compounds were dissolved in ACN (solvent A) or a 90:10 mixture of water (containing 2 mM ammonium acetate):MeOH (solvent B) at a concentration of 1.0 mg/mL and sonicated if necessary to ensure complete dissolution. Then, 10 μL of the solution was injected onto a Phenomenex Luna C18 HPLC column (50 x 2.00 mm, particle size: 3 μm) and eluted with a gradient of water:ACN (gradient mode A) or water:MeOH (gradient mode B) from 90:10 to 0:100 over 10 min, the gradient elution started after 1 min, and then eluted with neat organic solvent for 10 min at a flow rate of 300 μL/min. UV absorbance was measured from 220 to 400 nm using a diode array detector (DAD).

Неочищенные материалы можно очистить с помощью хроматографии с нормальной фазой, хроматографии с обращенной фазой (в кислой или щелочной среде) или путем перекристаллизации.Crude materials can be purified by normal phase chromatography, reversed phase chromatography (in acidic or basic conditions), or by recrystallization.

Хроматографию с нормальной фазой проводили с использованием колонок с силикагелем (силикагель, 100:200 меш) или картриджей для систем для проведения флэш-хроматографии, таких как Isolera™ Four, выпускающиеся фирмой Biotage®, или CombiFlash®, выпускающиеся фирмой Teledyne Isco.Normal phase chromatography was performed using silica gel columns (silica gel, 100:200 mesh) or flash chromatography system cartridges such as the Isolera™ Four from Biotage® or the CombiFlash® from Teledyne Isco.

Препаративную хроматографию с обращенной фазой проводили с использованием двух разных приборов и в соответствии со следующими методиками.Preparative reversed-phase chromatography was performed using two different instruments and according to the following procedures.

Препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1.Preparative LCMS in alkaline medium, method 1.

Очистку с помощью ЖХМС проводили с использованием масс-спектрометра для МСдетектирования с тремя квадрупольными линзами SQD или QM Waters. Этот спектрометр снабжен источником ИЭР и насосом для подачи четырех компонентов для препаративной ЖХ Waters с детектором с диодной матрицей (от 210 до 400 нм).LCMS purification was performed using a Waters SQD or QM triple-quadrupole MS detection mass spectrometer. This spectrometer is equipped with an ESI source and a Waters preparative LC four-component pump with a diode array detector (210 to 400 nm).

Параметры МС. Напряжение на капилляре ИЭР равно 3 кВ. Напряжение на конусе и экстракторе равно 10 В. Температура блока источника равна 120°C. Температура десольватации равна 300°C. Скорость потока газа на конусе равна 30 л/ч (азот). Скорость потока десольватирующего газа равна 650 л/ч. Сбор данных проводили в режиме полного сканирования в МС от 100 до 700 m/z, в режиме положительных ионов при элюировании в кислой среде или в щелочной среде.MS parameters. The ESI capillary voltage was 3 kV. The cone and extractor voltages were 10 V. The source block temperature was 120°C. The desolvation temperature was 300°C. The cone gas flow rate was 30 l/h (nitrogen). The desolvation gas flow rate was 650 l/h. Data collection was performed in full-scan MS mode from 100 to 700 m/z, in positive ion mode with elution in an acidic or alkaline medium.

Параметры ЖХ. Разделение с использованием обращенной фазы проводили при КТ с использованием колонки XBridge prep OBD C18 (5 мкм, 30x50 мм) (элюирование в щелочной среде). Элюирование в градиентном режиме проводили с использованием воды (растворитель A), ACN (растворитель B), 8 г/л бикарбоната аммония в воде + 500 мкл/л 30% NH₄OH (растворитель C) (рН ~8,5). ВЭЖХ, скорость потока: от 35 до 60 мл/мин, инжектируемый объем: 1 мл. Отношение деления потока для МС устанавливали равным ±1/6000 (табл. 2).LC parameters. Reversed-phase separation was performed at RT using an XBridge prep OBD C18 column (5 μm, 30x50 mm) (alkaline elution). Gradient elution was performed with water (solvent A), ACN (solvent B), 8 g/L ammonium bicarbonate in water + 500 μL/L 30% NH ₄ OH (solvent C) (pH ~8.5). HPLC, flow rate: 35 to 60 mL/min, injection volume: 1 mL. The split ratio for MS was set to ±1/6000 (Table 2).

Таблица 2Table 2

Время (мин) Time (min) А (%) A (%) в (%) V (%) с (%) With (%) Скорость потока (мл/мин) Flow rate (ml/min) 0 0 85 85 5 5 10 10 35 35 1 1 85 85 5 5 10 10 35 35 7 7 5 5 85 85 10 10 35 35 9 9 5 5 95 95 0 0 60 60 12 12 5 5 95 95 0 0 60 60 12,5 12.5 85 85 5 5 10 10 35 35 16 16 85 85 5 5 10 10 35 35

ОФ-ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой) в нейтральной среде, методика 2.RP-HPLC (reversed-phase high-performance liquid chromatography) in a neutral medium, method 2.

Очистку конечных продуктов с помощью ВЭЖХ проводили с помощью системы для ВЭЖХ Knauer Smartline 1050, с использованием колонки для ОФ-ВЭЖХ (Knauer, ВД (внутренний диаметр) = 20 мм, Eurospher-100 C18). Продукт растворяли в метаноле (20 мг в 8 мл) и проводили ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиентного режима и смеси метанола/вода (от 70:30 до 100:0 в течение 24 мин).HPLC purification of the final products was performed on a Knauer Smartline 1050 HPLC system using a RP-HPLC column (Knauer, ID = 20 mm, Eurospher-100 C18). The product was dissolved in methanol (20 mg in 8 mL) and subjected to reverse-phase HPLC using a gradient mode and a methanol/water mixture (70:30 to 100:0 over 24 min).

Спектры ЯМР снимали с использованием разных приборов:NMR spectra were recorded using different instruments:

тщательно экранированного спектрометра ЯМР BRUKER AVANCE III, 400 МГц, снабженном рабочей станцией Windows 7 Professional, использующей программное обеспечение Topspin 3.2, и широкополосным, 5 мм, датчиком двойного резонанса (PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075) или датчиком тройного резонанса, 1 мм (PATXI 1H/D-13C/15N Z-GRD Z868301/004), спектрометра ЯМР Varian, 400 МГц, при времени накопления (at)=2,0 с, задержке релаксации (d1)=2,0 с и уширении линии (1b)=0,5 Гц, спектрометра ЯМР Bruker Avance DRX, 500 МГц, спектрометра ЯМР Bruker Avance III, 600 МГц.a heavily shielded BRUKER AVANCE III 400 MHz NMR spectrometer equipped with a Windows 7 Professional workstation using Topspin 3.2 software and a 5 mm broadband double resonance probe (PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075) or a 1 mm triple resonance probe (PATXI 1H/D-13C/15N Z-GRD Z868301/004), a Varian 400 MHz NMR spectrometer with accumulation time (at) = 2.0 s, relaxation delay (d1) = 2.0 s and line broadening (1b) = 0.5 Hz, a Bruker Avance DRX 500 MHz NMR spectrometer, a Bruker Avance III 600 MHz NMR spectrometer.

Химические сдвиги приведены относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей (DMSO-d₆, бензол-d₆ или CDCl₃). Химические сдвиги приведены в частях на миллион (ч./млн) и константы спин-спинового взаимодействия (J) приведены в герцах (Гц). Спиновые мультиплетности указаны следующим образом: широкий (br), синглет (s), дублет (d), триплет (t), квадруплет (q) и мультиплет (m).Chemical shifts are given relative to the residual proton signals of deuterated solvents (DMSO-d ₆ , benzene-d ₆ , or CDCl ₃ ). Chemical shifts are given in parts per million (ppm) and spin–spin coupling constants (J) are given in hertz (Hz). Spin multiplicities are indicated as follows: broad (br), singlet (s), doublet (d), triplet (t), quadruplet (q), and multiplet (m).

Перед проведением окончательных анализов и биологических исследований продуктов их обычно сушили в вакууме.Before final analysis and biological testing of the products, they were usually dried in a vacuum.

A-IV. Примеры соединений и синтез.A-IV. Examples of compounds and synthesis.

Названия приведенных ниже соединений представляют собой названия, соответствующие нормам IUPAC (Международный союз теоретической и прикладной химии), полученные с помощью программного обеспечения Biovia Draw, Version 16.1, для промежуточных продуктов формулы X, XI, XII и с помощью программного обеспечения ACDlabs, version 14.03, для приведенных в примерах соединений формулы I.The names of the compounds below are the IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) names obtained using Biovia Draw, Version 16.1, for the intermediates of formula X, XI, XII and using ACDlabs, version 14.03, for the compounds of formula I shown in the examples.

- 105 039985- 105 039985

Промежуточные продукты.Intermediate products.

A. Синтез промежуточных продуктов формулы X.A. Synthesis of intermediates of formula X.

A.1. Синтез 4-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-7-амина Х-1 n оA.1. Synthesis of 4-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-7-amine X-1 n o

А*A*

CAS: 1122-83-4 толуол, кипячение с обратным холодильником, 16 чCAS: 1122-83-4 toluene, reflux, 16 h

Стадия 1Stage 1

H₂SO₄, HNO₃, 0°С, 2 чH ₂ SO ₄ , HNO ₃ , 0°C, 2 hours

Стадия 2Stage 2

CAS: 18645-88-0 Х-1 аCAS: 18645-88-0 X-1 a

Стадия 3Stage 3

Х-1ЬX-1Ь

Zn, nh₄ci МеОН, кипячение с обратным холодильником, 2 чZn, nH ₄ ci MeOH, reflux, 2 h

Стадия 1. Синтез 4-фтор-2,1,3-бензотиадиазола X-1a.Step 1. Synthesis of 4-fluoro-2,1,3-benzothiadiazole X-1a.

К раствору 3-фторбензол-1,2-диамина (1,00 г, 7,94 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли (сульфини ламино)бензол (10 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученную неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 2% EtOAc в гексанах) и получали 4-фтор-2,1,3-бензотиадиазол X-1a (1,06 г) в виде светло-желтой жидкости.To a solution of 3-fluorobenzene-1,2-diamine (1.00 g, 7.94 mmol) in toluene (20 mL) was added (sulfinilamino)benzene (10 mL), and the reaction mixture was heated under reflux for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The resulting crude mixture was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 2% EtOAc in hexanes) to afford 4-fluoro-2,1,3-benzothiadiazole X-1a (1.06 g) as a light yellow liquid.

Выход: 87%.Output: 87%.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,21-7,25 (m, 1H), 7,52-7,61 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,80 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.21-7.25 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.80 Hz, 1H).

Стадия 2. Синтез 4-фтор-7-нитро-2,1,3-бензотиадиазола X-1b.Step 2. Synthesis of 4-fluoro-7-nitro-2,1,3-benzothiadiazole X-1b.

К H₂SO₄ (12,0 мл) при 0°C по каплям добавляли дымящую HNO3 (8,00 мл) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. Эту нитрующую смесь при 0°C по каплям добавляли к 4-фтор-2,1,3-бензотиадиазолу X-1a (0,80 г, 5,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакцию останавливали льдом, смесь фильтровали, промывали с помощью H2O (250 мл) и сушили в вакууме и получали 4-фтор-7-нитро-2,1,3-бензотиадиазол X-1b (0,80 г, неочищенный) в виде желтого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. _Fuming _HNO3 (8.00 mL) was added dropwise to H2SO4 (12.0 mL) at 0°C, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 10 min. This nitrating mixture was added dropwise to 4-fluoro-2,1,3-benzothiadiazole X-1a (0.80 g, 5.19 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction was quenched with ice, the mixture was filtered, washed with H2O (250 mL), and dried in vacuo to give 4-fluoro-7-nitro-2,1,3-benzothiadiazole X-1b (0.80 g, crude) as a yellow solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,43 (t, J=8,56 Гц, 1H), 8,69 (dd, J=8,31, 3,91 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.43 (t, J=8.56 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.31, 3.91 Hz, 1H).

Стадия 3. Синтез 4-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-7-амина Х-1.Step 3. Synthesis of 4-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-7-amine X-1.

К раствору 4-фтор-7-нитро-2,1,3-бензотиадиазола X-1b (0,50 г, 2,51 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли Zn (0,82 г, 12,5 ммоль), затем NH₄Cl (1,34 г, 25,1 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 10% EtOAc в гексанах) и получали 0,13 г 4-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-7-амина Х1 в виде желтого твердого вещества.To a solution of 4-fluoro-7-nitro-2,1,3-benzothiadiazole X-1b (0.50 g, 2.51 mmol) in MeOH (50 mL) was added Zn (0.82 g, 12.5 mmol) followed by NH ₄ Cl (1.34 g, 25.1 mmol). The reaction mixture was heated under reflux for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a pad of celite, and the filtrate was concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 10% EtOAc in hexanes) to afford 0.13 g of 4-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-7-amine X1 as a yellow solid.

Выход: 30%.Output: 30%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР+): 169,85 (M+H)+, чистота 97%.Alkaline LCMS Method 2 (ER+): 169.85 (M+H)+, purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,53 (brs, 2H), 6,52 (dd, J=8,07, 3,67 Гц, 1H), 7,05 -7,14 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.53 (brs, 2H), 6.52 (dd, J=8.07, 3.67 Hz, 1H), 7.05 -7.14 (m, 1H).

A.2. Синтез 7-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-амина Х-2A.2. Synthesis of 7-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-amine X-2

CAS: 106876-54-4 χ-2CAS: 106876-54-4 χ-2

К раствору 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-амина (0,11 г, 0,66 ммоль) в DMF (15 мл) при 0°C порциями добавляли N-бромсукцинимид (0,10 г, 0,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали холодной H2O (15 мл) и смесь экстрагировали с помощьюTo a solution of 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-amine (0.11 g, 0.66 mmol) in DMF (15 mL) at 0°C, N-bromosuccinimide (0.10 g, 0.59 mmol) was added portionwise, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with cold H2O (15 mL), and the mixture was extracted with

EtOAc (3x10 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 2% EtOAc в гексанах) и получали 0,1 г 7-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4амина Х-2 в виде коричневого твердого вещества.EtOAc (3x10 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 2% EtOAc in hexanes) to afford 0.1 g of 7-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-amine X-2 as a brown solid.

- 106 039985- 106 039985

Выход: 60%.Output: 60%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 250,00 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 250.00 (MH) ^- , purity 99%.

A.3. Синтез 5-фторбензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-амина X-3A.3. Synthesis of 5-fluorobenzo[c][1,2,5]thiadiazol-4-amine X-3

Ν_χ Р ⁴s'N _χ P ⁴ s'

CAS: 1122-83-4CAS: 1122-83-4

H₂SO₄, HNO₃ H ₂ SO ₄ , HNO ₃

CAS: 367-31-7 X-ЗаCAS: 367-31-7 X-Za

Стадия 2Stage 2

H₂, Pd/C МеОНH ₂ , Pd/C MeOH

Стадия 3Stage 3

х-зь х-зd-d-d

Стадия 1. Синтез 5-фторбензо[c][1,2,5]тиадиазола X-3a.Step 1. Synthesis of 5-fluorobenzo[c][1,2,5]thiadiazole X-3a.

К раствору 4-фторбензол-1,2-диамина (1,50 г, 11,9 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли (сульфиниламино)бензол (0,40 мл, 35,7 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью H2O (150 мл) и экстрагиро вали с помощью EtOAc (3x150 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (от 0 до 3% EtOAc в гексанах) и получали 1,36 г 5-фтор-2,1,3-бензотиадиазола X-3a в виде светло-желтой жидкости.To a solution of 4-fluorobenzene-1,2-diamine (1.50 g, 11.9 mmol) in toluene (20 mL) was added (sulfinylamino)benzene (0.40 mL, 35.7 mmol), and the reaction mixture was heated under reflux for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with H2O (150 mL) and extracted with EtOAc (3 x 150 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by flash column chromatography (0 to 3% EtOAc in hexanes) to afford 1.36 g of 5-fluoro-2,1,3-benzothiadiazole X-3a as a light yellow liquid.

Выход: 74%.Output: 74%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,67-7,73 (m, 1H), 7,92-7,95 (m, 1H), 8,15-8,19 (m, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.67-7.73 (m, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 8.15-8.19 (m, 1H).

Стадия 2. Синтез 5-фтор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола X-3b.Step 2. Synthesis of 5-fluoro-4-nitro-2,1,3-benzothiadiazole X-3b.

К раствору 5-фтор-2,1,3-бензотиадиазола X-3a (1,00 г, 6,49 ммоль) в концентрированной H2SO4 (2 мл) при -10°C добавляли нитрующую смесь (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь выливали в охлажденную льдом H2O (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (от 0 до 8% EtOAc в гексанах) и получали 0,66 г 5-фтор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола X-3b в виде коричне вого твердого вещества.To a solution of 5-fluoro-2,1,3-benzothiadiazole X-3a (1.00 g, 6.49 mmol) in concentrated H2SO4 (2 mL) at -10°C was added nitrating mixture (1 mL), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice-cold H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (3x50 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by flash column chromatography (0 to 8% EtOAc in hexanes) to afford 0.66 g of 5-fluoro-4-nitro-2,1,3-benzothiadiazole X-3b as a brown solid.

Выход: 51%.Output: 51%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,56 (d, J=9,78 Гц, 1H), 8,20 (d, J=9,29 Гц, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.56 (d, J=9.78 Hz, 1H), 8.20 (d, J=9.29 Hz, 1H).

Стадия 3. Синтез 5-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-4-амина Х-3.Step 3. Synthesis of 5-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-4-amine X-3.

К раствору 5-фтор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола X-3b (0,65 г, 3,26 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли Pd/C (0,30 г) и реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода при комнат ной температуре в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 0,27 г 5-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-4-амина Х-3 в виде оранжевого твердого вещества.To a solution of 5-fluoro-4-nitro-2,1,3-benzothiadiazole X-3b (0.65 g, 3.26 mmol) in MeOH (20 mL) was added Pd/C (0.30 g), and the reaction mixture was stirred under hydrogen pressure at room temperature for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a pad of celite, and the filtrate was concentrated in vacuo to afford 0.27 g of 5-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-4-amine X-3 as an orange solid.

Выход: 50%.Output: 50%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,09 (brs, 2H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,56 (t, J=10,52 Гц, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.09 (brs, 2H), 7.16–7.20 (m, 1H), 7.56 (t, J=10.52 Hz, 1H).

A.4. Синтез 7-амино-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-карбонитрила Х-4.A.4. Synthesis of 7-amino-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile X-4.

CAS: 126120-85-2CAS: 126120-85-2

NaNO₂, HCl, KI _NaNO2 , HCl, KI

Стадия 3Stage 3

X-4aX-4a

X-4bX-4b

ОABOUT

NCNC

F Zn(CN)₂, Zn, (РИ₂Р)₂-ферроценF Zn(CN) ₂ , Zn, (RI ₂ P) ₂ -ferrocene

ДФФА, ТЭА 'xDFFA, TEA 'x

F диоксан, кипячение с р обратным холодильникомF dioxane, boiling with p reflux condenser

Стадия 4Stage 4

ОABOUT

NH₂ NH ₂

Р0₂(бЬа)₃,ДИПЭА,дмФ , 80°CP0 ₂ (bа) ₃ ,DIPEA,dmF , 80°C

NH₂ NH ₂

X-4X-4

Стадия 5Stage 5

Х-4с X-4dX-4s X-4d

Стадия 1. Синтез 2,2-дифтор-6-нитро-1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты Х-4а.Step 1. Synthesis of 2,2-difluoro-6-nitro-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid X-4a.

К раствору 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты (10,0 г, 49,5 ммоль) в концентриро- 107 039985 ванной H2SO₄ (70 мл) при 0°C добавляли нитрующую смесь (концентрированная·H₂SO₄: концентрированная·HNO₃, 6:5, 55 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь выливали на дробленый лед, фильтровали, промывали с помощью H2O (200 мл) и сушили в вакууме и получали 2,2-дифтор-6-нитро-1,3-бензодиоксол-4-карбоновую кислоту Х-4а (9,80 г, неочищенная) в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.To a solution of 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid (10.0 g, 49.5 mmol) in concentrated _H2SO4 (70 mL) at 0°C was added a nitrating mixture (concentrated _H2SO4 :concentrated _HNO3 , ₆ :5, 55 mL) and the reaction mixture was stirred at 0°C for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured onto crushed ice, filtered, washed with H2O (200 mL), and dried in vacuo to give 2,2-difluoro-6-nitro-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid X-4a (9.80 g, crude) as an off-white solid, which was used in the next step without further purification.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 245,75 (M-H)^-, чистота 73%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 245.75 (MH) ^- , purity 73%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,42 (d, J=2,45 Гц, 1H), 8,62 (d, J=2,45 Гц, 1H), 14,34 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.42 (d, J=2.45 Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.45 Hz, 1H), 14.34 (brs, 1H).

Стадия 2. Синтез 6-амино-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты X-4b.Step 2. Synthesis of 6-amino-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid X-4b.

К раствору 2,2-дифтор-6-нитро-1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты X-4а (1,00 г, 4,04 ммоль) в MeOH (25 мл) добавляли Pd/C (0,10 г) и реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода, при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали с помощью MeOH (40 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 6-амино-2,2-дифтор-1,3бензодиоксол-4-карбоновую кислоту X-4b (0,76 г, неочищенная) в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 2,2-difluoro-6-nitro-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid X-4a (1.00 g, 4.04 mmol) in MeOH (25 mL) was added Pd/C (0.10 g), and the reaction mixture was stirred under hydrogen pressure at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a pad of celite, washed with MeOH (40 mL), and the filtrate was concentrated in vacuo to afford 6-amino-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid X-4b (0.76 g, crude) as an off-white solid.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 216,00 (M-H)^-, чистота 97%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 216.00 (MH) ^- , purity 97%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 5,16 (brs, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,28 (brs, 2H). ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.16 (brs, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.28 (brs, 2H).

Стадия 3. Синтез 2,2-дифтор-6-йод-1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты Х-4с.Step 3. Synthesis of 2,2-difluoro-6-iodo-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid X-4c.

К раствору 6-амино-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты X-4b (0,75 г, 3,45 ммоль) в 6н. растворе HCl (25 мл) при 0°C добавляли раствор NaNO₂ (0,75 г, 10,3 ммоль) в H2O (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. При 0°C по каплям добавляли раствор KI (3,40 г, 20,7 ммоль) в H2O (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором Na₂S₂O₃ (2x20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 2,2-дифтор6-йод-1,3-бензодиоксол-4-карбоновую кислоту Х-4с (0,41 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 6-amino-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid X-4b (0.75 g, 3.45 mmol) in 6N HCl (25 mL) at 0 °C was added a solution of NaNO ₂ (0.75 g, 10.3 mmol) in H2O (10 mL), and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 min. A solution of KI (3.40 g, 20.7 mmol) in H2O (5 mL) was added dropwise at 0 °C, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 40 min. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with EtOAc (2x25 mL). The organic layer was separated, washed with saturated _Na2S2O3 solution (2x20 mL), dried over _anhydrous _Na2SO4 , and concentrated in vacuo to give 2,2- _difluoro - ₆ -iodo-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid X-4c (0.41 g) as a pale yellow solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 36%.Yield: 36%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,70 (d, J=1,60 Гц, 1H), 7,91 (d, J=1,60 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.70 (d, J=1.60 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.60 Hz, 1H).

Стадия 4. Синтез 2,2-дифтор-6-йод-1,3-бензодиоксол-4-амина X-4d.Step 4. Synthesis of 2,2-difluoro-6-iodo-1,3-benzodioxol-4-amine X-4d.

К раствору 2,2-дифтор-6-йод-1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты Х-4с (0,40 г, 1,21 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,50 мл, 3,65 ммоль), затем добавляли дифенилфосфорилазид (0,78 мл, 3,65 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (20 мл), перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме.To a solution of 2,2-difluoro-6-iodo-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid X-4c (0.40 g, 1.21 mmol) in dioxane (5 mL) was added triethylamine (0.50 mL, 3.65 mmol), then diphenylphosphoryl azide (0.78 mL, 3.65 mmol) was added. The reaction mixture was refluxed for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H ₂ O (20 mL), stirred for 30 min and extracted with EtOAc (2x25 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo.

Полученную неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 5% EtOAc в гексанах) и получали 0,21 г 2,2-дифтор-6-йод-1,3-бензодиоксол-4-амина X-4d в виде бесцветного полужидкого вещества.The resulting crude mixture was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 5% EtOAc in hexanes) to give 0.21 g of 2,2-difluoro-6-iodo-1,3-benzodioxol-4-amine X-4d as a colorless semi-liquid.

Выход: 57%.Yield: 57%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 298,00 (M-H)^-, чистота 84%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 298.00 (MH) ^- , purity 84%.

Стадия 5. Синтез 7-амино-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-карбонитрила X-4.Step 5. Synthesis of 7-amino-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile X-4.

К раствору 2,2-дифтор-6-йод-1,3-бензодиоксол-4-амина X-4d (5, 0,20 г, 0,66 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли Zn (0,002 г, 0,03 ммоль), Zn(CN)₂ (0,08 г, 0,73 ммоль), (Ph₂P)₂-ферроцен (0,04 г, 0,06 ммоль) и DIPEA (0,11 мл, 0,66 ммоль) и реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли Pd2(dba)3 (0,03 г, 0,04 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (25 мл), фильтровали через слой целита и промывали с помощью H₂O (2x25 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество пропускали через диоксид кремния (100-200 меш) с использованием 20% EtOAc в гексанах и получали 0,07 г 7-амино-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-карбонитрила X-4 в виде бледно-желтого твердого вещества.To a solution of 2,2-difluoro-6-iodo-1,3-benzodioxol-4-amine X-4d (5, 0.20 g, 0.66 mmol) in DMF (3 mL) were added Zn (0.002 g, 0.03 mmol), Zn(CN) ₂ (0.08 g, 0.73 mmol), (Ph ₂ P) ₂ -ferrocene (0.04 g, 0.06 mmol) and DIPEA (0.11 mL, 0.66 mmol) and the reaction mixture was purged with argon for 10 min. Pd2(dba)3 (0.03 g, 0.04 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 80 °C for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with EtOAc (25 mL), filtered through a pad of Celite, and washed with _H2O (2x25 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 , and concentrated in vacuo. The resulting crude material was passed through silica (100-200 mesh) with 20% _EtOAc in hexanes to yield 0.07 g of 7-amino-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile X-4 as a pale yellow solid.

Выход: 53%.Yield: 53%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,72 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,87 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).

A.5. Синтез 5-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-6-амина X-5 °2^Ν^^γ/ΝΗ₂ SOCI₂, ТЭА n SnCI₂ ^H2^N\/\^NA.5. Synthesis of 5-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-6-amine X-5 °2 ^Ν ^^γ/ΝΗ ₂ SOCI ₂ , TEA n SnCI ₂ ^H 2 ^N \/\^N

T T -------* T Г s-----* \\ sT T -------* T G s-----* \\ s

Стадия 1 Стадия 2Stage 1 Stage 2

CAS: 113269-06-0 X-5a X-5CAS: 113269-06-0 X-5a X-5

- 108 039985- 108 039985

Стадия 1. Синтез 5-фтор-6-нитро-2,1,3-бензотиадиазола X-5a.Step 1. Synthesis of 5-fluoro-6-nitro-2,1,3-benzothiadiazole X-5a.

В круглодонную колбу добавляли 4-фтор-5-нитробензол-1,2-диамин (0,40 г, 2,30 ммоль), безводный DCM (10 мл) и триэтиламин (TEA, 1,4 мл, 1,00 ммоль). Раствор перемешивали до полного растворения диамина. При 0°C по каплям добавляли тионилхлорид (1 мл, 13,70 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду и затем смесь экстрагировали с помощью DCM (20 млх3). Органические слои объединяли и сушили над MgSO₄. Растворитель выпаривали и получали 5-фтор-6нитро-2,1,3-бензотиадиазол Х-5а в виде желтого твердого вещества (0,37 г).To a round-bottomed flask were added 4-fluoro-5-nitrobenzene-1,2-diamine (0.40 g, 2.30 mmol), anhydrous DCM (10 mL), and triethylamine (TEA, 1.4 mL, 1.00 mmol). The solution was stirred until the diamine was completely dissolved. Thionyl chloride (1 mL, 13.70 mmol) was added dropwise at 0 °C. The reaction mixture was then heated at 40 °C for 3 h. Then, the mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Water was added, and then the mixture was extracted with DCM (20 mL×3). The organic layers were combined and dried over MgSO ₄ . The solvent was evaporated to give 5-fluoro-6-nitro-2,1,3-benzothiadiazole X-5a as a yellow solid (0.37 g).

Выход: 95%.Output: 95%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 200,0 (M+H)⁺, чистота 89%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 200.0 (M+H) ⁺ , purity 89%.

Стадия 2. Синтез 5-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-6-амина Х-5.Step 2. Synthesis of 5-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-6-amine X-5.

К раствору 5-фтор-6-нитро-2,1,3-бензотиадиазола Х-5а (0,35 г, 1,75 ммоль) в смеси диоксана (7 мл) и этанола (7 мл) при КТ добавляли твердый SnCl₂ (1,8 г, 9,50 ммоль), затем воду (0,35 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°C и перемешивали в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и подвергали распределению между этилацетатом и 1н. раствором NaOH. Органический слой промывали 1н. раствором NaOH, водой и рассолом и затем сушили над MgSO₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали на силикагеле при элюировании смесью петролейный эфир/EtOAc (3/1) и получали 5-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-6-амин Х-5 в виде желтого порошкообразного вещества (0,21 г).To a solution of 5-fluoro-6-nitro-2,1,3-benzothiadiazole X-5a (0.35 g, 1.75 mmol) in a mixture of dioxane (7 mL) and ethanol (7 mL) at RT was added solid SnCl ₂ (1.8 g, 9.50 mmol), then water (0.35 mL). The reaction mixture was heated at 50°C and stirred for 30 min, cooled to room temperature, concentrated and partitioned between ethyl acetate and 1 N NaOH solution. The organic layer was washed with 1 N NaOH solution, water and brine and then dried over MgSO ₄ . The solvent was evaporated and the residue was purified on silica gel eluting with petroleum ether/EtOAc (3/1) to give 5-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-6-amine X-5 as a yellow powder (0.21 g).

Выход: 68%.Output: 68%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 170,1 (M+H)⁺, чистота 93%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 170.1 (M+H) ⁺ , purity 93%.

A.6. Синтез 4-амино-2,1,3-бензоселенодиазола X-6A.6. Synthesis of 4-amino-2,1,3-benzoselenodiazole X-6

Стадия 1. Синтез 2,1,3-бензоселенадиазола X-6a.Step 1. Synthesis of 2,1,3-benzoselenadiazole X-6a.

Смесь о-фенилендиамина (10,5 г, 97,1 ммоль) и диоксида селена (11,85 г, 106,8 ммоль) в этаноле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и примерно 90% растворителя выпаривали при пониженном давлении. Затем 2,1,3бензоселенадиазол X-6a осаждали путем добавления воды (50 мл) и отфильтровывали при пониженном давлении и получали 17,8 г бежевого твердого вещества.A mixture of o-phenylenediamine (10.5 g, 97.1 mmol) and selenium dioxide (11.85 g, 106.8 mmol) in ethanol (100 mL) was refluxed for 10 min. The reaction mixture was cooled to room temperature, and approximately 90% of the solvent was evaporated under reduced pressure. 2,1,3-benzoselenadiazole X-6a was then precipitated by adding water (50 mL) and filtered under reduced pressure to yield 17.8 g of a beige solid.

Выход: 85%.Output: 85%.

¹Н ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,99-7,69 (m, 2H), 7,60-7,43 (m, 2H). ^1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.99-7.69 (m, 2H), 7.60-7.43 (m, 2H).

Чистота >95%, рассчитана на основании данных 1Н ЯМР.Purity >95% calculated from 1H NMR data.

Стадия 2. Синтез 4-нитро-2,1,3-бензоселенадиазола X-6b.Step 2. Synthesis of 4-nitro-2,1,3-benzoselenadiazole X-6b.

2,1,3-Бензоселенадиазола X-6a (6,7 г, 36,6 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте и охлаждали до 0°C. Затем добавляли смесь 65% азотной кислоты (3,8 мл) и концентрированной серной кислоты (7,23 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем разбавляли избытком воды со льдом. Желтый осадок (4-нитро-2,1,3-бензоселенадиазол X-6b) отфильтровывали и промывали водой. Соединение получали с количественным выходом.2,1,3-Benzoselenadiazole X-6a (6.7 g, 36.6 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid and cooled to 0°C. A mixture of 65% nitric acid (3.8 mL) and concentrated sulfuric acid (7.23 mL) was then added. The solution was stirred at room temperature for 30 min and then diluted with excess ice water. The yellow precipitate (4-nitro-2,1,3-benzoselenadiazole X-6b) was filtered off and washed with water. The compound was obtained in quantitative yield.

Выход: 100%.Output: 100%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,44 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8,27 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,77-7,68 (m, 1H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.44 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H).

Чистота: 80%, рассчитана на основании данных 1Н ЯМР.Purity: 80%, calculated from 1H NMR data.

Стадия 3. Синтез 1,2,3-триаминобензола X-6c.Step 3. Synthesis of 1,2,3-triaminobenzene X-6c.

Дигидрат хлорида олова(П) (2,22 г, 9,84 ммоль) суспендировали в концентрированной хлористоводородной кислоте. К этой суспензии порциями добавляли 4-нитро-2,1,3-бензоселенадиазол X-6b (200 мг, 1,11 ммоль). После завершения добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем элементарный селен отфильтровывали в горячем виде. Фильтрат охлаждали до комнатной температуры. Образовавшиеся желтоватые кристаллы (1,2,3-триаминобензолдигидрохлорид X-6c) отфильтровывали при пониженном давлении, промывали этанолом и сушили и получали 1,11 г. Продукт без обработки и без дополнительной характеризации использовали на следующей стадии.Tin(II) chloride dihydrate (2.22 g, 9.84 mmol) was suspended in concentrated hydrochloric acid. 4-nitro-2,1,3-benzoselenadiazole X-6b (200 mg, 1.11 mmol) was added portionwise to this suspension. After complete addition, the mixture was refluxed for 5 h. Elemental selenium was then filtered off while hot. The filtrate was cooled to room temperature. The resulting yellowish crystals (1,2,3-triaminobenzene dihydrochloride X-6c) were filtered under reduced pressure, washed with ethanol, and dried, yielding 1.11 g. The product was used without treatment and without further characterization in the next step.

Выход: 58%.Yield: 58%.

Стадия 4. Синтез 4-амино-2,1,3-бензоселенодиазола X-6.Step 4. Synthesis of 4-amino-2,1,3-benzoselenodiazole X-6.

К раствору 1 г (5,0 ммоль) 1,2,3-триаминобензолдигидрохлорида X-6c в воде (10 мл) при комнатной температуре добавляли раствор SeO₂ (555 мг, 5,0 ммоль) в воде (15 мл). После завершения добавленияTo a solution of 1 g (5.0 mmol) of 1,2,3-triaminobenzene dihydrochloride X-6c in water (10 mL) at room temperature was added a solution of SeO ₂ (555 mg, 5.0 mmol) in water (15 mL). After the addition was complete

- 109 039985 реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем подщелачивали 30% водным раствором- 109 039985 the reaction mixture was stirred for 15 min and then alkalized with a 30% aqueous solution

NaOH при охлаждении в бане со льдом. Полученные оранжевые иголки отфильтровывали при пониженном давлении, промывали водой и сушили. Дополнительная очистка с помощью колоночной хроматографии (элюент: чистый дихлорметан) давала 560 мг 4-амино-2,1,3-бензоселенодиазола.NaOH while cooling in an ice bath. The resulting orange needles were filtered under reduced pressure, washed with water, and dried. Further purification by column chromatography (eluent: pure dichloromethane) yielded 560 mg of 4-amino-2,1,3-benzoselenodiazole.

Выход: 56%.Yield: 56%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,26 (dd, J=8,9, 7,2 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,35 (d, J=7,3 Гц, 1H), 5,98 (s, 2H, NH₂).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 7.26 (dd, J=8.9, 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H, NH ₂ ).

A.7. Синтез 2-(4-амино-3-фторфенил)ацетонитрила X-7A.7. Synthesis of 2-(4-amino-3-fluorophenyl)acetonitrile X-7

CAS: 503315-75-1 χ.7CAS: 503315-75-1 χ.7

В круглодонную колбу при комнатной температуре добавляли EtOH (5 мл) и 3-фтор-4нитрофенилацетонитрил (0,05 г, 0,28 ммоль) и 10% палладий на древесном угле (8 мг). Реакционную смесь обрабатывали с помощью H₂ при давлении, равном 35 фунт-сила/дюйм², в течение 2 ч и затем фильтровали через слой целита и промывали с помощью EtOH. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, 2-(4-амино-3-фторфенил)ацетонитрил X-7, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.To a round-bottomed flask at room temperature were added EtOH (5 mL), 3-fluoro-4-nitrophenylacetonitrile (0.05 g, 0.28 mmol), and 10% palladium on charcoal (8 mg). The reaction mixture was treated with H ₂ at ³⁵ psi for 2 h and then filtered through a pad of celite and washed with EtOH. The filtrate was concentrated in vacuo. The crude product, 2-(4-amino-3-fluorophenyl)acetonitrile X-7, was used in the next step without further purification.

Выход: 100%.Output: 100%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 151,10 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 151.10 (M+H) ⁺ , purity 98%.

A.8. Синтез 2-(4-амино-3-фторфенил)пропаннитрила X-8A.8. Synthesis of 2-(4-amino-3-fluorophenyl)propanenitrile X-8

Стадия 1. Синтез 2-(3-фтор-4-нитрофенил)пропаннитрила X-8a.Step 1. Synthesis of 2-(3-fluoro-4-nitrophenyl)propanenitrile X-8a.

В высушенную колбу помещали 2,35 г (24,45 ммоль) трет-бутоксида натрия, 5 мл трет-бутанола и 5 мл DMF. Полученный раствор охлаждали в бане из воды со льдом. К холодному раствору по каплям добавляли раствор 1,24 г (8,85 ммоль) 2-фторнитробензола и 1,10 г (12,30 ммоль) 2-хлорпропионитрила в 3 мл DMF. Полученной смеси давали реагировать при -10°C в течение 30 мин и затем выливали в 50 мл 1н. водного раствора HCl. Водную смесь экстрагировали этилацетатом (50 млх3) и сушили над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищали на силикагеле при элюировании смесью петролейный эфир/EtOAc (95/5) и получали 2-(4-амино-3-фторфенил)пропионитрил (0,65 г).A dried flask was charged with 2.35 g (24.45 mmol) of sodium tert-butoxide, 5 mL of tert-butanol, and 5 mL of DMF. The resulting solution was cooled in an ice-water bath. A solution of 1.24 g (8.85 mmol) of 2-fluoronitrobenzene and 1.10 g (12.30 mmol) of 2-chloropropionitrile in 3 mL of DMF was added dropwise to the cold solution. The resulting mixture was allowed to react at -10°C for 30 min and then poured into 50 mL of 1 N aqueous HCl solution. The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL × 3) and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was purified on silica gel eluting with petroleum ether/EtOAc (95/5) to give 2-(4-amino-3-fluorophenyl)propionitrile (0.65 g).

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 8,22 (t, J=8,2 Гц, 2H), 7,69 (d, J=14,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,52 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,59 (d, J=7,3 Гц, 5H). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.22 (t, J=8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.59 (d, J=7.3 Hz, 5H).

Стадия 2. Синтез 2-(4-амино-3-фторфенил)пропаннитрила X-8.Stage 2. Synthesis of 2-(4-amino-3-fluorophenyl)propanenitrile X-8.

2-(4-Амино-3-фторфенил)пропаннитрил X-8 синтезировали по методике, описанной для синтеза соединения X-7.2-(4-Amino-3-fluorophenyl)propanenitrile X-8 was synthesized according to the procedure described for the synthesis of compound X-7.

Выход: количественный выход.Output: quantitative output.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 165,1 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 165.1 (M+H) ⁺ , purity 95%.

А.9. Синтез 3-амино-6-цианобензо-2,1,3-тиадиазола X-9A.9. Synthesis of 3-amino-6-cyanobenzo-2,1,3-thiadiazole X-9

CAS: 87376-25-8 _Х._9Ь Х-9CAS: 87376-25-8 _X . _9Ь X-9

Стадия 1. Синтез 2,3-диамино-4-нитробензонитрила X-9a.Step 1. Synthesis of 2,3-diamino-4-nitrobenzonitrile X-9a.

При перемешивании к раствору 2-амино-4-нитробензонитрила (0,1 г, 0,613 ммоль) в DMSO (6 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли 1,1,1-триметилгидразиниййодид (0,124 г, 0,613 ммоль), затем порциями добавляли трет-бутоксид калия (0,21 г, 1,84 ммоль). Реакционную смесь пере- 110 039985 мешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, подкисляли 10% водным раствором HCl до pH 3 и экстрагировали с помощью DCM (20 млх3). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄ и растворитель выпаривали и остаток очищали на диоксиде кремния при элюировании смесью петролейный эфир/EtOAc (2/1) и получали 2,3диамино-4-нитробензонитрил X-9a в виде белого порошкообразного вещества (0,06 г).To a stirred solution of 2-amino-4-nitrobenzonitrile (0.1 g, 0.613 mmol) in DMSO (6 mL) at room temperature was added 1,1,1-trimethylhydrazinium iodide (0.124 g, 0.613 mmol) in one portion, then potassium tert-butoxide (0.21 g, 1.84 mmol) was added portionwise. The reaction mixture was stirred at room temperature under argon overnight. The reaction mixture was poured into ice/water, acidified with 10% aqueous HCl to pH 3, and extracted with DCM (20 mL×3). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ and the solvent was evaporated and the residue was purified on silica eluting with petroleum ether/EtOAc (2/1) to give 2,3-diamino-4-nitrobenzonitrile X-9a as a white powder (0.06 g).

Выход: 58%.Yield: 58%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР+): 179,1 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER+): 179.1 (M+H) ⁺ , purity 98%.

Стадии 2 и 3. 4-Амино-2,1,3-бензотиадиазол-7-карбонитрил X-9.Steps 2 and 3. 4-Amino-2,1,3-benzothiadiazole-7-carbonitrile X-9.

4-Амино-2,1,3-бензотиадиазол-7-карбонитрил X-9 синтезировали по методике, описанной для синтеза соединения X-5.4-Amino-2,1,3-benzothiadiazole-7-carbonitrile X-9 was synthesized according to the procedure described for the synthesis of compound X-5.

Выход: 42%.Yield: 42%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 176,9 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 176.9 (M+H) ⁺ , purity 98%.

A.10. Синтез 2,1,3-бензоселенадиазол-5-амина X-10A.10. Synthesis of 2,1,3-benzoselenadiazol-5-amine X-10

К раствору SnCl₂ (5,6 г, 30 ммоль) в 10 мл концентрированной HCl при 50°C добавляли 4-нитроортофенилендиамин (1,0 г, 6,53 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 0,5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Затем при энергичном перемешивании добавляли раствор SeO₂ (0,73 г, 6,53 ммоль) в воде. Полученную оранжевую суспензию нейтрализовывали концентрированным раствором NaHCO₃ (примерно 250 мл) и экстрагировали с помощью DCM (5 раз по 100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 60 (элюент: DCM:MeOH=9,5:0,5) и затем кристаллизовали из диэтилового эфира и получали 912 мг 2,1,3-бензоселенадиазол-5-амина X-10 в виде оранжевых иголок.To a solution of SnCl ₂ (5.6 g, 30 mmol) in 10 mL of concentrated HCl at 50°C was added 4-nitroorthophenylenediamine (1.0 g, 6.53 mmol). The mixture was stirred at 50°C for 0.5 h and cooled to room temperature. Then, a solution of SeO ₂ (0.73 g, 6.53 mmol) in water was added with vigorous stirring. The resulting orange suspension was neutralized with concentrated NaHCO ₃ solution (approximately 250 mL) and extracted with DCM (5 x 100 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel 60 (eluent: DCM:MeOH=9.5:0.5) and then crystallized from diethyl ether to give 912 mg of 2,1,3-benzoselenadiazol-5-amine X-10 as orange needles.

Выход: 71%.Output: 71%.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ: 7,51 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,12 (dd, J=9,5, 2,2 Гц, 1H), 6,52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,01 (s, 2H, NH₂). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 7.51 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=9.5, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H, NH ₂ ).

A.11. Синтез 2-(6-амино-5-метокси-3-пиридил)ацетонитрила X-11A.11. Synthesis of 2-(6-amino-5-methoxy-3-pyridyl)acetonitrile X-11

CAS: 928664-98-6CAS: 928664-98-6

PdCI₂(dppf), KFPdCI ₂ (dppf), KF

C< -------►C< -------►

NH₂ ДМСО , H₂o,NH ₂ DMSO , H ₂ o,

120°C CAS: 42409-58-5120°C CAS: 42409-58-5

К раствору 5-бром-3-метоксипиридин-2-амина (0,20 г, 0,98 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)изоксазола (0,23 г, 1,18 ммоль) в DMSO (4,8 мл) добавляли раствор KF (0,17 г, 2,96 ммоль) в H2O (2,9 мл). Реакционную смесь продували аргоном в течение 15 мин, затем добавляли PdCl₂(dppf) (0,14 г, 0,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат разбавляли водным раствором NaCl (20 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x60 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 2-(6-амино-5-метокси-3-пиридил)ацетонитрил X-11 (0,15 г) в виде коричнево го твердого вещества.To a solution of 5-bromo-3-methoxypyridin-2-amine (0.20 g, 0.98 mmol) and 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolan-2-yl)isoxazole (0.23 g, 1.18 mmol) in DMSO (4.8 mL) was added a solution of KF (0.17 g, 2.96 mmol) in H2O (2.9 mL). The reaction mixture was purged with argon for 15 min, then _PdCl2 (dppf) (0.14 g, 0.19 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 120 °C for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was diluted with aqueous NaCl solution (20 mL). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 60 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 , and concentrated in vacuo to give 2-(6-amino- ₅ -methoxy-3-pyridyl)acetonitrile X-11 (0.15 g) as a brown solid.

Выход: 94%.Output: 94%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 164 (M-H)^-, чистота 58%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 164 (MH) ^- , purity 58%.

A.12. Синтез 4-хлор-5-(дифторметокси)-2-фторанилина X-12A.12. Synthesis of 4-chloro-5-(difluoromethoxy)-2-fluoroaniline X-12

- 111 039985- 111 039985

Стадия 1. Синтез 1-хлор-2-(дифторметокси)-5-фтор-4-нитробензола X-12a.Step 1. Synthesis of 1-chloro-2-(difluoromethoxy)-5-fluoro-4-nitrobenzene X-12a.

К раствору 2-хлор-4-фтор-5-нитрофенола (0,50 г, 2,61 ммоль) в CH3CN (10 мл) при 0°C добавляли KOH (0,73 г, 13,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. При 0°C по каплям добавляли 1-[[бром(дифтор)метил]этоксифосфорил]оксиэтан (3,48 г, 13,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, от 0 до 6% EtOAc в гексанах) и получали 1-хлор-2-(дифторметокси)-5-фтор-4-нитробензол Х-12а (0,46 г) в виде бесцветного масла.To a solution of 2-chloro-4-fluoro-5-nitrophenol (0.50 g, 2.61 mmol) in CH3CN (10 mL) was added KOH (0.73 g, 13.0 mmol) at 0 °C, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 min. 1-[[bromo(difluoro)methyl]ethoxyphosphoryl]oxyethane (3.48 g, 13.0 mmol) was added dropwise at 0 °C, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 0 to 6% EtOAc in hexanes) to give 1-chloro-2-(difluoromethoxy)-5-fluoro-4-nitrobenzene X-12a (0.46 g) as a colorless oil.

Выход: 73%.Output: 73%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,41 (t, J=72 Гц, 1H), 8,15 (d, J=6,80 Гц, 1H), 8,21 (d, J=6,80 Гц, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.41 (t, J=72 Hz, 1H), 8.15 (d, J=6.80 Hz, 1H), 8.21 (d, J=6.80 Hz, 1H).

Стадия 2. Синтез 4-хлор-5-(дифторметокси)-2-фторанилина X-12.Step 2. Synthesis of 4-chloro-5-(difluoromethoxy)-2-fluoroaniline X-12.

К раствору 1-хлор-2-(дифторметокси)-5-фтор-4-нитробензола X-12a (0,15 г, 0,59 ммоль) в MeOH (7 мл) добавляли Pd/C (0,026 г, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода, при комнатной температуре в течение 30 мин. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью MeOH (10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали 4-хлор-5-(дифторметокси)-2фторанилин X-12 (0,13 г) в виде коричневого полужидкого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 1-chloro-2-(difluoromethoxy)-5-fluoro-4-nitrobenzene X-12a (0.15 g, 0.59 mmol) in MeOH (7 mL) was added Pd/C (0.026 g, 0.24 mmol), and the reaction mixture was stirred under hydrogen pressure at room temperature for 30 min. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite and washed with MeOH (10 mL). The filtrate was concentrated in vacuo to give 4-chloro-5-(difluoromethoxy)-2-fluoroaniline X-12 (0.13 g) as a brown semi-solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 80%.Output: 80%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 210 (M-H)^-, чистота 78%. A.13. Синтез 4-фтор-2,1,3-бензоксадиазол-7-амина X-13Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 210 (MH) ^- , purity 78%. A.13. Synthesis of 4-fluoro-2,1,3-benzoxadiazol-7-amine X-13

Стадия 1. Синтез 4-фтор-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазола X-13a.Step 1. Synthesis of 4-fluoro-7-nitro-2,1,3-benzoxadiazole X-13a.

К раствору 4-фтор-2,1,3-бензоксадиазола (1,00 г, 7,24 ммоль) в концентрированной H2SO4 (8 мл) при -10°C по каплям добавляли нитрующую смесь (H₂SO₄:HNO₃, 3:1, 2,40 мл). Реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали с помощью H2O (250 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x250 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (от 0 до 10% EtOAc в гексанах) и получали 4-фтор-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол X-13a (0,39 г) в виде желтого твердого вещества.To a solution of 4-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole (1.00 g, 7.24 mmol) in concentrated H2SO4 (8 mL) at -10 _° C was added dropwise a nitrating mixture ( _H2SO4 : _HNO3 , 3:1, 2.40 mL). The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with H2O (250 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (2x250 mL). _The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by flash column chromatography (0 to 10% EtOAc in hexanes) to afford 4-fluoro-7-nitro-2,1,3-benzoxadiazole X-13a (0.39 g) as a yellow solid.

Выход: 30%.Output: 30%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,70 (d, J=8,40 Гц, 1H), 8,77-8,80 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=8.40 Hz, 1H), 8.77-8.80 (m, 1H).

Стадия 2. Синтез 4-фтор-2,1,3-бензоксадиазол-7-амина X-13.Step 2. Synthesis of 4-fluoro-2,1,3-benzoxadiazol-7-amine X-13.

К раствору 4-фтор-7-нитро-2,1,3-бензоксадиазола X-13a (0,13 г, 0,71 ммоль) в MeOH (12 мл) при 0°C добавляли Pd/C (0,04 г) и реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода, при комнатной температуре в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали с помощью MeOH (3x10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали 4-фтор-2,1,3-бензоксадиазол-7-амин X-13 (0,12 г, неочищенный) в виде коричневого полужидкого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 4-fluoro-7-nitro-2,1,3-benzoxadiazole X-13a (0.13 g, 0.71 mmol) in MeOH (12 mL) at 0°C was added Pd/C (0.04 g), and the reaction mixture was stirred under hydrogen pressure at room temperature for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a pad of celite, washing with MeOH (3 x 10 mL). The filtrate was concentrated in vacuo to give 4-fluoro-2,1,3-benzoxadiazol-7-amine X-13 (0.12 g, crude) as a brown semi-solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 152 (M-H)^-, чистота 80%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 152 (MH) ^- , purity 80%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,18 (d, J=8,00 Гц, 1Н), 6,40 (brs, 2H), 7,14-7,20 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.18 (d, J=8.00 Hz, 1H), 6.40 (brs, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H).

- 112 039985- 112 039985

A.14. Синтез 5-хлор-3,6-дифторпиридин-2-амина X-14A.14. Synthesis of 5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-amine X-14

К раствору 3-хлор-2,5,6-трифторпиридина (0,50 г, 2,98 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли 25% вод ный раствор NH₃ (4 мл) и реакционную смесь нагревали в стальном автоклаве при 100°C в течение 12 ч.To a solution of 3-chloro-2,5,6-trifluoropyridine (0.50 g, 2.98 mmol) in DMSO (10 mL) was added 25% aqueous _NH3 solution (4 mL), and the reaction mixture was heated in a steel autoclave at 100°C for 12 h.

За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (400 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 5-хлор-3,6дифторпиридин-2-амин Х-14 (0,41 г, неочищенный) в виде желтого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (200 mL) and extracted with EtOAc (400 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo to afford 5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-amine X-14 (0.41 g, crude) as a yellow solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,85 (s, 2H), 7,80-7,85 (m, 1H). ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.85 (s, 2H), 7.80-7.85 (m, 1H).

A.15. Синтез 3,6-дифторпиридин-2-амина X-15A.15. Synthesis of 3,6-difluoropyridin-2-amine X-15

К раствору 5-хлор-3,6-дифторпиридин-2-амина Х-14 (0,50 г, 3,03 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли триэтиламин (5 мл) и Pd/C (0,40 г) и реакционную смесь перемешивали в аппарате Парра со встряхивающим устройством при повышенном давлении водорода, при комнатной температуре в течение 10 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью H2O (200 мл) и экстрагировали с помощью 10% MeOH в DCM (200 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 3,6-дифторпиридин-2-амин X15 (0,21 г, неочищенный) в виде почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.Triethylamine (5 mL) and Pd/C (0.40 g) were added to a solution of 5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-amine X-14 (0.50 g, 3.03 mmol) in MeOH (100 mL), and the reaction mixture was stirred on a Parr apparatus with a shaker under hydrogen pressure at room temperature for 10 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was diluted with H2O (200 mL) and extracted with 10% MeOH in DCM (200 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo to give 3,6-difluoropyridin-2-amine X15 (0.21 g, crude) as an off-white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 130 (М)⁺, чистота 91%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 130 (M) ⁺ , purity 91%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,09-6,11 (m, 1H), 6,57 (brs, 2H), 7,44-7,50 (m, 1H). ^1H NMR (400 MHz, DMSO- _d6 ) δ 6.09-6.11 (m, 1H), 6.57 (brs, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H).

A.16. Синтез 5-бром-3,6-дифторпиридин-2-амина Х-16A.16. Synthesis of 5-bromo-3,6-difluoropyridin-2-amine X-16

К раствору 3,6-дифторпиридин-2-амина Х-15 (0,60 г, 4,19 ммоль) в CH₃CN (40 мл) добавляли NBS (0,52 г, 2,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при отсутствии света при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли раствор NBS (0,52 г, 2,93 ммоль) в CH3CN (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (160 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, от 5 до 10% EtOAc в гексанах) и получали 5бром-3,6-дифторпиридин-2-амин Х-16 (0,70 г) в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 3,6-difluoropyridin-2-amine X-15 (0.60 g, 4.19 mmol) in CH ₃ CN (40 mL) was added NBS (0.52 g, 2.93 mmol), and the reaction mixture was stirred in the absence of light at room temperature for 30 min. A solution of NBS (0.52 g, 2.93 mmol) in CH3CN (10 mL) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (160 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 5 to 10% EtOAc in hexanes) to give 5-bromo-3,6-difluoropyridin-2-amine X-16 (0.70 g) as an off-white solid.

Выход: 79%.Output: 79%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 207 (M-H)^-, чистота 98%. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,86 (brs, 2H), 7,82-7,91 (m, 1H).Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 207 (MH) ^- , purity 98%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.86 (brs, 2H), 7.82-7.91 (m, 1H).

A.17. Синтез 6-амино-5-фтор-3H-изобензофуран-1-она X-17A.17. Synthesis of 6-amino-5-fluoro-3H-isobenzofuran-1-one X-17

Стадия 1. Синтез 5-фтор-6-нитро-3H-изобензофуран-1-она Х-17а.Step 1. Synthesis of 5-fluoro-6-nitro-3H-isobenzofuran-1-one X-17a.

К раствору 5-фтор-3H-изобензофуран-1-она (0,10 г, 0,65 ммоль) в концентрированной H2SO4 (1 мл)To a solution of 5-fluoro-3H-isobenzofuran-1-one (0.10 g, 0.65 mmol) in concentrated H2SO4 (1 ml)

- 113 039985 при 0°C добавляли KNO₃ (0,13 г, 1,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали льдом и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием CombiFlash (от 15 до 20% EtOAc в гексанах) и получали 5-фтор-6-нитро-3H-изобензофуран-1-он X-17a (0,063 г) в виде почти бело го твердого вещества.- 113 039985 _KNO3 (0.13 g, 1.31 mmol) was added at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with ice and the mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography using a CombiFlash (15 to 20% EtOAc in hexanes) to give 5-fluoro-6-nitro-3H-isobenzofuran-1-one X-17a (0.063 g) as an off-white solid.

Выход: 48%.Yield: 48%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 196 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 196 (MH) ^- , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 5,51 (s, 2H), 7,95 (d, J=10,27 Гц, 1H), 8,54 (d, J=6,85 Гц, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 5.51 (s, 2H), 7.95 (d, J=10.27 Hz, 1H), 8.54 (d, J=6.85 Hz, 1H).

Стадия 2. Синтез 6-амино-5-фтор-3H-изобензофуран-1-она X-17.Step 2. Synthesis of 6-amino-5-fluoro-3H-isobenzofuran-1-one X-17.

К раствору 5-фтор-6-нитро-3H-изобензофуран-1-она X-17a (0,06 г, 0,30 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли Pd/C (0,015 г, 0,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода, при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью MeOH (3x10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали 6-aмино-5-фтор-3H-изобензофурaн1-он Х-17 (0,054 г, неочищенный) в виде почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 5-fluoro-6-nitro-3H-isobenzofuran-1-one X-17a (0.06 g, 0.30 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd/C (0.015 g, 0.02 mmol), and the reaction mixture was stirred under hydrogen pressure at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite, washed with MeOH (3 x 10 mL). The filtrate was concentrated in vacuo to give 6-amino-5-fluoro-3H-isobenzofuran-1-one X-17 (0.054 g, crude) as an off-white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 166 (M-H)^-, чистота 95%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 166 (MH) ^- , purity 95%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 5,20 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 7,12 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,32 (d, J=10,76 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 5.20 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 7.12 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.32 (d, J=10.76 Hz, 1H).

A.18. Синтез 4-(2,2-дифторэтокси)-2,5-дифторанилина X-18A.18. Synthesis of 4-(2,2-difluoroethoxy)-2,5-difluoroaniline X-18

FF

Стадия 2Stage 2

Pd/C, Н₂, МеОН, КТ, ЗчPd/C, H ₂ , MeOH, QD, Zch

CAS: 359-13-7 (цианометилен)трибутилфосфоран f CAS: 157141-27-0 C^F _ толуол , 100°C, 6 чCAS: 359-13-7 (cyanomethylene)tributylphosphorane f CAS: 157141-27-0 C ^F _ toluene, 100°C, 6 h

CAS: 120103-18-6CAS: 120103-18-6

Стадия 1 X-18a X-18Stage 1 X-18a X-18

Стадия 1. Синтез 1-(2,2-дифторэтокси)-2,5-дифтор-4-нитробензола X-18a.Step 1. Synthesis of 1-(2,2-difluoroethoxy)-2,5-difluoro-4-nitrobenzene X-18a.

К раствору 2,5-дифтор-4-нитрофенола (0,30 г, 1,71 ммоль) и 2,2-дифторэтанола (0,28 г, 3,43 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли (цианометилен)трибутилфосфоран (0,49 г, 2,06 ммоль) и реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 100°C в течение 6 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x30 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 10% EtOAc в гексанах) и получали 1-(2,2-дифторэтокси)-2,5-дифтор-4-нитробензол X-18a (0,20 г) в виде бледнокоричневой жидкости.To a solution of 2,5-difluoro-4-nitrophenol (0.30 g, 1.71 mmol) and 2,2-difluoroethanol (0.28 g, 3.43 mmol) in toluene (4 mL) was added (cyanomethylene)tributylphosphorane (0.49 g, 2.06 mmol) and the reaction mixture was heated in a sealed tube at 100 °C for 6 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (2 x 30 mL). The organic layer was separated, washed with brine (20 mL), dried over _anhydrous _Na2SO4 and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 10% EtOAc in hexanes) to give 1-(2,2-difluoroethoxy)-2,5-difluoro-4-nitrobenzene X-18a (0.20 g) as a pale brown liquid.

Выход: 39%.Yield: 39%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4,54-4,68 (m, 2H), 6,48 (t, J=54 Гц, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,19-8,28 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.54-4.68 (m, 2H), 6.48 (t, J=54 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.19-8.28 (m, 1H).

Стадия 2. Синтез 4-(2,2-дифторэтокси)-2,5-дифторанилина X-18.Stage 2. Synthesis of 4-(2,2-difluoroethoxy)-2,5-difluoroaniline X-18.

К раствору 1-(2,2-дифторэтокси)-2,5-дифтор-4-нитробензола X-18a (0,20 г, 0,67 ммоль) в МеОН (6 мл) добавляли Pd/C (0,014 г, 0,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода, при комнатной температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью МеОН (2x20 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 4-(2,2-дифторэтокси)-2,5дифторанилин Х-18 (0,16 г) в виде бледно-желтой жидкости. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 1-(2,2-difluoroethoxy)-2,5-difluoro-4-nitrobenzene X-18a (0.20 g, 0.67 mmol) in MeOH (6 mL) was added Pd/C (0.014 g, 0.13 mmol) and the reaction mixture was stirred under hydrogen pressure at room temperature for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite, washed with MeOH (2 x 20 mL), and the filtrate was concentrated in vacuo to give 4-(2,2-difluoroethoxy)-2,5-difluoroaniline X-18 (0.16 g) as a pale yellow liquid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 78%.Output: 78%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 210 (M+H)⁺, чистота 68%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 210 (M+H) ⁺ , purity 68%.

- 114 039985- 114 039985

A.19. Синтез 3,6-дифтор-5-[(E)-3-метоксипроп-1-енил]пиридин-2-амина X-19A.19. Synthesis of 3,6-difluoro-5-[(E)-3-methoxyprop-1-enyl]pyridin-2-amine X-19

К раствору 5-бром-3,6-дифторпиридин-2-амина X-16 (1,00 г, 4,68 ммоль) в толуоле (26 мл) и H2O (4 мл) добавляли пинаколовый эфир транс-3-метокси-1-пропенилбороновой кислоты (1,39 г, 7,02 ммоль) и K2CO3 (1,94 г, 14,0 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном в течение 20 мин, затем добавляли PdCl₂(dppf (0,34 г, 0,47 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (250 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (500 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 40% EtOAc в гексанах) и получали 3,6-дифтор-5-[(E)-3-метоксипроп-1-енил]пиридин-2-амин X-19 (0,803 г) в виде почти белого твер дого вещества.To a solution of 5-bromo-3,6-difluoropyridin-2-amine X-16 (1.00 g, 4.68 mmol) in toluene (26 mL) and H2O (4 mL) were added trans-3-methoxy-1-propenylboronic acid pinacol ester (1.39 g, 7.02 mmol) and K2CO3 (1.94 g, 14.0 mmol). The reaction mixture was purged with argon for 20 min, then PdCl ₂ (dppf (0.34 g, 0.47 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 120 °C for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (250 mL) and extracted with EtOAc (500 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 40% EtOAc in hexanes) to give 3,6-difluoro-5-[(E)-3-methoxyprop-1-enyl]pyridin-2-amine X-19 (0.803 g). in the form of an almost white solid.

Выход: 82%.Output: 82%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 201 (M+H)⁺, чистота 95%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 201 (M+H) ⁺ , purity 95%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 3,98 (dd, J=5,62, 1,22 Гц, 2H), 6,14-6,21 (m, 1H), 6,41 (dd, J=16,14, 0,98 Гц, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,76-7,82 (m, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.98 (dd, J=5.62, 1.22 Hz, 2H), 6.14–6.21 (m, 1H), 6.41 (dd, J=16.14, 0.98 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.76–7.82 (m, 1H).

A.20. Синтез 3,6-дифтор-5-(3-метоксипропил)пиридин-2-амина X-20A.20. Synthesis of 3,6-difluoro-5-(3-methoxypropyl)pyridin-2-amine X-20

К раствору 3,6-дифтор-5-[(E)-3-метоксипроп-1-енил]пиридин-2-амина X-19 (0,39 г, 1,87 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли Pd/C (0,10 г, 0,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода, при комнатной температуре в течение 6 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью MeOH (20 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 3,6-дифтор-5-(3метоксипропил)пиридин-2-амин Х-20 (0,368 г) в виде желтой жидкости. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 3,6-difluoro-5-[(E)-3-methoxyprop-1-enyl]pyridin-2-amine X-19 (0.39 g, 1.87 mmol) in MeOH (15 mL) was added Pd/C (0.10 g, 0.94 mmol), and the reaction mixture was stirred under hydrogen pressure at room temperature for 6 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite, washed with MeOH (20 mL), and the filtrate was concentrated in vacuo to give 3,6-difluoro-5-(3methoxypropyl)pyridin-2-amine X-20 (0.368 g) as a yellow liquid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 89%.Output: 89%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 203 (M+H)⁺, чистота 91%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 203 (M+H) ⁺ , purity 91%.

A.21. Синтез 5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-амина X-21A.21. Synthesis of 5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-amine X-21

Cl CICl CI

F—Ж λ NaOMe, МеОН О—Ж k<^F ------* ⁷ N^^F F—Ж λ NaOMe, МеОН О—Ж k< ^F ------* ⁷ N^ ^F

NH₂ 100°С nh₂ NH ₂ 100°C nh ₂

Х-14 χ-21X-14 χ-21

К раствору 5-хлор-3,6-дифторпиридин-2-амина X-14 (0,50 г, 2,97 ммоль) в MeOH (25 мл) добавляли NaOMe (0,48 г, 8,92 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 24 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью H₂O (100 мл) и экстрагировали с помощью DCM (200 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-амин Х-21 (0,40 г) в виде почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-amine X-14 (0.50 g, 2.97 mmol) in MeOH (25 mL) was added NaOMe (0.48 g, 8.92 mmol), and the reaction mixture was heated at 100 °C for 24 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with H ₂ O (100 mL) and extracted with DCM (200 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated in vacuo to give 5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-amine X-21 (0.40 g) as an off-white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 72%.Output: 72%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,80 (s, 3H), 6,35 (s, 2H), 7,58 (d, J=9,78 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.80 (s, 3H), 6.35 (s, 2H), 7.58 (d, J=9.78 Hz, 1H).

A.22. Синтез 2-(6-амино-5-фтор-2-метокси-3-пиридил)ацетонитрила X-22A.22. Synthesis of 2-(6-amino-5-fluoro-2-methoxy-3-pyridyl)acetonitrile X-22

- 115 039985- 115 039985

Стадия 1. Синтез 5-бром-3-фтор-6-метоксипиридин-2-амина X-22a.Step 1. Synthesis of 5-bromo-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-amine X-22a.

К раствору 5-бром-3,6-дифторпиридин-2-амина X-16 (0,50 г, 2,34 ммоль) в MeOH (25 мл) добавляли NaOMe (0,38 г, 7,02 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью H2O (100 мл) и экстрагировали с помощью DCM (200 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100200 меш, от 5 до 10% EtOAc в гексанах) и получали 5-бром-3-фтор-6-метоксипиридин-2-амин X-22a (0,403 г) в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 5-bromo-3,6-difluoropyridin-2-amine X-16 (0.50 g, 2.34 mmol) in MeOH (25 mL) was added NaOMe (0.38 g, 7.02 mmol), and the reaction mixture was heated at 100°C for 18 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with H2O (100 mL) and extracted with DCM (200 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 5 to 10% EtOAc in hexanes) to give 5-bromo-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-amine X-22a (0.403 g) as an off-white solid.

Выход: 71%.Output: 71%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 221 (M+H)⁺, чистота 91%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 221 (M+H) ⁺ , purity 91%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,79 (s, 3H), 6,39 (s, 2H), 7,63-7,69 (m, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.79 (s, 3H), 6.39 (s, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H).

Стадия 2. Синтез 2-(6-амино-5-фтор-2-метокси-3-пиридил)ацетонитрила X-22.Step 2. Synthesis of 2-(6-amino-5-fluoro-2-methoxy-3-pyridyl)acetonitrile X-22.

К раствору 5-бром-3-фтор-6-метоксипиридин-2-амина X-22a (0,37 г, 1,52 ммоль) и 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола (0,39 г, 1,97 ммоль) в DMSO (8 мл) и H₂O (4,54 мл) добавляли KF (0,27 г, 4,56 ммоль) и реакционную смесь продували аргоном в течение 20 мин. Добавляли PdCl₂(dppf) (0,22 г, 0,30 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 40% EtOAc в гексанах) и получали 2-(6-амино-5-фтор-2-метокси-3-пиридил)ацетонитрил Х-22 (0,135 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.To a solution of 5-bromo-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-amine X-22a (0.37 g, 1.52 mmol) and 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoxazole (0.39 g, 1.97 mmol) in DMSO (8 mL) and H ₂ O (4.54 mL) was added KF (0.27 g, 4.56 mmol) and the reaction mixture was purged with argon for 20 min. PdCl ₂ (dppf) (0.22 g, 0.30 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 110 °C for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with _H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (200 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 40% EtOAc in hexanes) to give 2-(6-amino-5-fluoro-2-methoxy-3-pyridyl)acetonitrile X-22 (0.135 g) as a pale yellow solid.

Выход: 48%.Yield: 48%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 182 (M+H)⁺, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 182 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,61 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,22 (s, 2H), 7,36 (d, J=10,34 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.61 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.22 (s, 2H), 7.36 (d, J=10.34 Hz, 1H).

A.23. Синтез 2-(4-амино-2,5-дифторфенокси)ацетонитрила X-23A.23. Synthesis of 2-(4-amino-2,5-difluorophenoxy)acetonitrile X-23

CAS: 120103-18-6CAS: 120103-18-6

NC-д BrNC-d Br

CAS: 590-17-0CAS: 590-17-0

K₂CO₃ K ₂ CO ₃

ДМФ, 16 чDMF, 16 h

Стадия 1Stage 1

X-23a nh₄ci, h₂o Fe, MeOHX-23a nh ₄ ci, h ₂ o Fe, MeOH

50°C, 2 ч50°C, 2 hours

Стадия 2Stage 2

Стадия 1. Синтез 2-(2,5-дифтор-4-нитрофенокси)ацетонитрила Х-23а.Step 1. Synthesis of 2-(2,5-difluoro-4-nitrophenoxy)acetonitrile X-23a.

К раствору 2,5-дифтор-4-нитрофенола (0,60 г, 3,43 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли K₂CO₃ (0,95 г, 6,85 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0-5°C, затем медленно добавляли бромацетонитрил (0,29 мл, 4,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. За проте канием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь вы ливали в охлажденную льдом H2O (35 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 2-(2,5-дифтор-4нитрофенокси)ацетонитрил Х-23а (0,51 г) в виде коричневого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 2,5-difluoro-4-nitrophenol (0.60 g, 3.43 mmol) in DMF (6 mL) was added K ₂ CO ₃ (0.95 g, 6.85 mmol). The reaction mixture was cooled to 0-5 °C, then bromoacetonitrile (0.29 mL, 4.11 mmol) was slowly added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice-cold H2O (35 mL) and extracted with EtOAc (2 x 50 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo to give 2-(2,5-difluoro-4-nitrophenoxy)acetonitrile X-23a (0.51 g) as a brown solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 70%.Output: 70%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 5,93 (s, 2H), 7,66-7,70 (m, 1H), 8,23-8,27 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 5.93 (s, 2H), 7.66-7.70 (m, 1H), 8.23-8.27 (m, 1H).

Стадия 2. Синтез 2-(4-амино-2,5-дифторфенокси)ацетонитрила Х-23.Stage 2. Synthesis of 2-(4-amino-2,5-difluorophenoxy)acetonitrile X-23.

К суспензии NH₄Cl (0,63 г, 11,7 ммоль) и Fe (0,39 г, 7,01 ммоль) в H2O (15 мл) добавляли раствор 2(2,5-дифтор-4-нитрофенокси)ацетонитрила Х-23а (0,50 г, 2,34 ммоль) в MeOH (28 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали, промывали с помощью MeOH (20 мл) и фильтрат кон- 116 039985 центрировали в вакууме. Остаток экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 30% EtOAc в гексанах) и получали 2-(4-амино-2,5-дифторфенокси)ацетонитрил X-23 (0,17 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.To a suspension of NH ₄ Cl (0.63 g, 11.7 mmol) and Fe (0.39 g, 7.01 mmol) in H2O (15 mL) was added a solution of 2-(2,5-difluoro-4-nitrophenoxy)acetonitrile X-23a (0.50 g, 2.34 mmol) in MeOH (28 mL). The reaction mixture was heated at 50 °C for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, washed with MeOH (20 mL), and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was extracted with EtOAc (2x25 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 , and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 30% EtOAc in hexanes) to give 2-(4-amino-2,5-difluorophenoxy)acetonitrile X-23 (0.17 g) as a pale yellow solid.

Выход: 40%.Output: 40%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 5,04 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,62-6,67 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 5.04 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.62–6.67 (m, 1H), 7.12–7.17 (m, 1H).

A.24. Синтез 4-(циклопропилметокси)-2,5-дифторанилина Х-24A.24. Synthesis of 4-(cyclopropylmethoxy)-2,5-difluoroaniline X-24

Стадия 1. Синтез 1-(циклопропилметокси)-2,5-дифтор-4-нитробензола X-24a.Step 1. Synthesis of 1-(cyclopropylmethoxy)-2,5-difluoro-4-nitrobenzene X-24a.

К раствору 2,5-дифтор-4-нитрофенола (0,50 г, 2,86 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли K₂CO₃ (1,97 г, 14,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. При 0°C добавляли циклопропилметилбромид (0,77 г, 5,71 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 24 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (60 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (2x30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 1-(циклопропилметокси)-2,5-дифтор-4-нитробензол X-24a (0,584 г) в виде желтой жидкости. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очист ки.To a solution of 2,5-difluoro-4-nitrophenol (0.50 g, 2.86 mmol) in DMF (3 mL) was added K ₂ CO ₃ (1.97 g, 14.3 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 min. At 0 °C, cyclopropyl methyl bromide (0.77 g, 5.71 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 60 °C for 24 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H ₂ O (60 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The organic layer was separated, washed with brine (2 x 30 mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated in vacuo to give 1-(cyclopropylmethoxy)-2,5-difluoro-4-nitrobenzene X-24a (0.584 g) as a yellow liquid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 89%.Output: 89%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,32-0,41 (m, 2H), 0,59-0,66 (m, 2H), 1,22-1,34 (m, 1H), 4,07 (d, J=7,34 Гц, 2H), 7,46 (dd, J=13,21, 6,85 Гц, 1H), 8,16 (dd, J=11,00, 7,58 Гц, 1Н). ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.41 (m, 2H), 0.59-0.66 (m, 2H), 1.22-1.34 (m, 1H), 4.07 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=13.21, 6.85 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=11.00, 7.58 Hz, 1H).

Стадия 2. Синтез 4-(циклопропилметокси)-2,5-дифторанилина X-24.Step 2. Synthesis of 4-(cyclopropylmethoxy)-2,5-difluoroaniline X-24.

К раствору 1-(циклопропилметокси)-2,5-дифтор-4-нитробензола X-24a (0,20 г, 0,87 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли Pd/C (0,05 г, 0,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода, при комнатной температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью MeOH (3x15 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием CombiFlash (от 5 до 10% EtOAc в гексанах) и получали 4-(циклопропилметокси)-2,5-дифторанилин X-24 (0,127 г) в виде коричневого твердого вещества.To a solution of 1-(cyclopropylmethoxy)-2,5-difluoro-4-nitrobenzene X-24a (0.20 g, 0.87 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd/C (0.05 g, 0.09 mmol), and the reaction mixture was stirred under hydrogen pressure at room temperature for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite, washed with MeOH (3 x 15 mL), and the filtrate was concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography using CombiFlash (5 to 10% EtOAc in hexanes) to afford 4-(cyclopropylmethoxy)-2,5-difluoroaniline X-24 (0.127 g) as a brown solid.

Выход: 62%.Yield: 62%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 200 (M+H)⁺, чистота 84%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 200 (M+H) ⁺ , purity 84%.

A.25. Синтез 3,5-диметоксипиридин-2-амина X-25 θ^{Γ ч}оA.25. Synthesis of 3,5-dimethoxypyridin-2-amine X-25 θ ^{Γ h} o

1,10-фенантролин ι1,10-phenanthroline ι

CuBr, Cs₂CO₃ ^NH2 MeOH NH₂ CuBr, Cs ₂ CO ₃ ^NH 2 MeOH NH ₂

CAS: 42409-58-5 X-25CAS: 42409-58-5 X-25

К раствору 5-бром-3-метоксипиридин-2-амина (0,50 г, 2,46 ммоль), 1,10-фенантролина (0,13 г, 0,74 ммоль) и CuBr (0,21 г, 1,48 ммоль) в MeOH (25 мл) добавляли Cs₂CO₃ (1,61 г, 4,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 24 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью H₂O (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x40 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, от 1 до 5% MeOH в DCM) и получали 3,5-диметоксипиридин-2-амин X-25 (0,27 г) в виде бледно-коричневой жидкости.To a solution of 5-bromo-3-methoxypyridin-2-amine (0.50 g, 2.46 mmol), 1,10-phenanthroline (0.13 g, 0.74 mmol), and CuBr (0.21 g, 1.48 mmol) in MeOH (25 mL) was _{added Cs2CO3} ₍ 1.61 g, 4.93 mmol). The reaction mixture was heated at 120°C for 24 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with _H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (2x40 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 1 to 5% MeOH in DCM) to give 3,5-dimethoxypyridin-2-amine X-25 (0.27 g) as a pale brown liquid.

Выход: 57%.Yield: 57%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 155 (M+H)⁺, чистота 80%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 155 (M+H) ⁺ , purity 80%.

- 117 039985- 117 039985

A.26. Синтез 6-амино-5-фторизоиндолин-1-она X-26A.26. Synthesis of 6-amino-5-fluoroisoindolin-1-one X-26

Стадия 1. Синтез 5-фтор-6-нитроизоиндолин-1-она Х-26а.Step 1. Synthesis of 5-fluoro-6-nitroisoindolin-1-one X-26a.

К раствору 5-фторизоиндолин-1-она (1,00 г, 6,62 ммоль) в H₂SO₄ (15 мл) при 0°C добавляли KNO3 (1,00 г, 9,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли холодной H2O (250 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (250 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали путем промывки с помощью DCM (4 мл) и пентана (10 мл) и сушили в вакууме и получали 5-фтор-6-нитроизоиндолин-1-он X-26a (0,60 г) в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 5-fluoroisoindolin-1-one (1.00 g, 6.62 mmol) in H ₂ SO ₄ (15 mL) at 0 °C was added KNO3 (1.00 g, 9.92 mmol), and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with cold H2O (250 mL) and extracted with EtOAc (250 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by washing with DCM (4 mL) and pentane (10 mL) and dried in vacuo to give 5-fluoro-6-nitroisoindolin-1-one X-26a (0.60 g) as an off-white solid.

Выход: 46%.Yield: 46%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 195 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 195 (MH) ^- , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4,51 (s, 2H), 7,86 (d, J=10,88 Гц, 1H), 8,29 (d, J=6,85 Гц, 1H), 8,95 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.51 (s, 2H), 7.86 (d, J=10.88 Hz, 1H), 8.29 (d, J=6.85 Hz, 1H), 8.95 (brs, 1H).

Стадия 2. Синтез 6-амино-5-фторизоиндолин-1-она X-26.Step 2. Synthesis of 6-amino-5-fluoroisoindolin-1-one X-26.

К раствору 5-фтор-6-нитроизоиндолин-1-она X-26a (0,20 г, 1,02 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли Pd/C (0,05 г, 0,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода, при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью MeOH (10 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 6-амино-5-фторизоиндолин-1-он X-26 (0,155 г) в виде почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 5-fluoro-6-nitroisoindolin-1-one X-26a (0.20 g, 1.02 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd/C (0.05 g, 0.47 mmol), and the reaction mixture was stirred under hydrogen pressure at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite, washed with MeOH (10 mL), and the filtrate was concentrated in vacuo to give 6-amino-5-fluoroisoindolin-1-one X-26 (0.155 g) as an off-white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 89%.Output: 89%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 167 (M+H)⁺, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 167 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,17 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,02 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,19 (d, J=10,76 Гц, 1H), 8,33 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.19 (d, J=10.76 Hz, 1H), 8.33 (brs, 1H).

A.27. Синтез 6-амино-5-фтор-3-метил-3H-изобензофуран-1-она X-27A.27. Synthesis of 6-amino-5-fluoro-3-methyl-3H-isobenzofuran-1-one X-27

Стадия 1. Синтез 5-фтор-3-метил-3H-изобензофуран-1-она X-27a.Step 1. Synthesis of 5-fluoro-3-methyl-3H-isobenzofuran-1-one X-27a.

К раствору 5-фтор-3H-изобензофуран-1-она (1,00 г, 6,57 ммоль) в DMF (5 мл) при -20°C добавляли CH3I (0,82 мл, 13,1 ммоль), затем порциями добавляли NaH (0,34 г, 7,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли охлажденным льдом насыщенным водным раствором NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x30 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием CombiFlash (4% EtOAc в гексанах) и получали 5-фтор-3-метил-3H-изобензофуран-1-он X-27a (0,44 г) в виде почти белого твердого вещест ва.To a solution of 5-fluoro-3H-isobenzofuran-1-one (1.00 g, 6.57 mmol) in DMF (5 mL) at -20°C was added CH3I (0.82 mL, 13.1 mmol), then NaH (0.34 g, 7.89 mmol) was added portionwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with ice-cold saturated aqueous _NH4Cl solution (50 mL) and extracted with EtOAc (2x30 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography using a CombiFlash (4% EtOAc in hexanes) to give 5-fluoro-3-methyl-3H-isobenzofuran-1-one X-27a (0.44 g) as an off-white solid.

Выход: 35%.Output: 35%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 167 (M+H)⁺, чистота 87%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 167 (M+H) ⁺ , purity 87%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,56 (d, J=6,36 Гц, 3H), 5,68 (q, J=6,36 Гц, 1H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,62 (dd, J=8,80, 1,96 Гц, 1H), 7,87-7,93 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (d, J=6.36 Hz, 3H), 5.68 (q, J=6.36 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.62 (dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H).

Стадия 2. Синтез 5-фтор-6-нитро-3-метил-3H-изобензофуран-1-она X-27b.Step 2. Synthesis of 5-fluoro-6-nitro-3-methyl-3H-isobenzofuran-1-one X-27b.

К раствору 5-фтор-3-метил-3H-изобензофуран-1-она Х-27а (0,40 г, 2,10 ммоль) в концентрированной H2SO4 (4 мл) при 0°C добавляли KNO3 (0,26 г, 2,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли охлажденной льдом H₂O (25 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x20 мл). Органический слой отделяли, промывали холодным насыщенным раствором NaHCO₃ (25 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием CombiFlash (от 12 до 15% EtOAc в гексанах) и получали 5-фтор-6-нитро-3-метил-3H-изобензофуран-1-он X-27b (0,145 г, 33%) в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 5-fluoro-3-methyl-3H-isobenzofuran-1-one X-27a (0.40 g, 2.10 mmol) in concentrated H2SO4 (4 mL) at 0°C was added KNO3 (0.26 g, 2.52 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with ice-cold _H2O (25 mL) and extracted with EtOAc (2x20 mL). The organic layer was separated, washed with cold saturated _NaHCO3 solution (25 mL), dried over _anhydrous _Na2SO4 and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography using a CombiFlash (12 to 15% EtOAc in hexanes) to afford 5-fluoro-6-nitro-3-methyl-3H-isobenzofuran-1-one X-27b (0.145 g, 33%) as an off-white solid.

- 118 039985- 118 039985

Выход: 33%.Yield: 33%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,61 (d, J=6,85 Гц, 3H), 5,82 (q, J=6,85 Гц, 1H), 8,03-8,07 (m, 1H), 8,53 (d, J=6,85 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 1.61 (d, J=6.85 Hz, 3H), 5.82 (q, J=6.85 Hz, 1H), 8.03-8.07 (m, 1H), 8.53 (d, J=6.85 Hz, 1H).

Стадия 3. Синтез 6-амино-5-фтор-3-метил-3H-изобензофуран-1-она X-27.Step 3. Synthesis of 6-amino-5-fluoro-3-methyl-3H-isobenzofuran-1-one X-27.

К раствору 5-фтор-6-нитро-3-метил-3H-изобензофуран-1-она X-27b (0,14 г, 0,66 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли Pd/C (0,02 г) и реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода, при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью EtOAc (2x10 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 6-амино-5-фтор-3-метил-3H-изобензофуран-1-он Х27 (0,11 г, 92%) в виде почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 5-fluoro-6-nitro-3-methyl-3H-isobenzofuran-1-one X-27b (0.14 g, 0.66 mmol) in MeOH (5 mL) was added Pd/C (0.02 g) and the reaction mixture was stirred under hydrogen pressure at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite, washed with EtOAc (2x10 mL), and the filtrate was concentrated in vacuo to give 6-amino-5-fluoro-3-methyl-3H-isobenzofuran-1-one X27 (0.11 g, 92%) as an off-white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 92%.Output: 92%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,48 (d, J=6,85 Гц, 3H), 5,49 (q, J=6,52 Гц, 1H), 5,60 (s, 2H), 7,09 (d, J=7,82 Гц, 1H), 7,36 (d, J=10,27 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 1.48 (d, J=6.85 Hz, 3H), 5.49 (q, J=6.52 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.09 (d, J=7.82 Hz, 1H), 7.36 (d, J=10.27 Hz, 1H).

A.28. Синтез 3-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-амина X-28A.28. Synthesis of 3-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine X-28

Стадия 1. Синтез 2-хлор-3-метокси-5-(трифторметил)пиридина X-28a.Step 1. Synthesis of 2-chloro-3-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridine X-28a.

К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ола (0,75 г, 3,80 ммоль) в DMF (15 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (0,26 г, 6,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 15 мин. При 0°C добавляли CH3I (0,40 мл, 6,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали охлажденной льдом H₂O (100 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (250 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния, 230-400 меш, 15% EtOAc в гексанах) и получали 2-хлор-3-метокси-5(трифторметил)пиридин Х-28а (0,403 г) в виде бледно-желтой жидкости.To a solution of 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-ol (0.75 g, 3.80 mmol) in DMF (15 mL) at 0 °C was slowly added NaH (0.26 g, 6.45 mmol) and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 15 min. CH3I (0.40 mL, 6.45 mmol) was added at 0 °C and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 15 min. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with ice-cold _H2O (100 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (250 mL). _The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by flash column chromatography (silica, 230-400 mesh, 15% EtOAc in hexanes) to afford 2-chloro-3-methoxy-5(trifluoromethyl)pyridine X-28a (0.403 g) as a pale yellow liquid.

Выход: 50%.Output: 50%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 212 (M+H)⁺, чистота 100%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 212 (M+H) ⁺ , purity 100%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4,01 (s, 3H), 7,91 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.01 (s, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).

Стадия 2. Синтез 3-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-амина Х-28.Step 2. Synthesis of 3-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine X-28.

К раствору 2-хлор-3-метокси-5-(трифторметил)пиридина Х-28а (0,35 г, 1,65 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли NaN₃ (0,33 г, 5,08 ммоль) и реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли CuI (0,09 г, 0,46 ммоль) и L-пролин (0,09 г, 0,76 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (300 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 40% EtOAc в гексанах) и получали 3-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-амин Х-28 (0,173 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.To a solution of 2-chloro-3-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridine X-28a (0.35 g, 1.65 mmol) in DMSO (10 mL) was added NaN ₃ (0.33 g, 5.08 mmol) and the reaction mixture was purged with argon for 10 min. CuI (0.09 g, 0.46 mmol) and L-proline (0.09 g, 0.76 mmol) were added and the reaction mixture was heated at 100 °C for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H ₂ O (200 mL) and extracted with EtOAc (300 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 40% EtOAc in hexanes) to give 3-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine X-28 (0.173 g) as a pale brown solid.

Выход: 54%.Yield: 54%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 193 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 193 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,84 (s, 3H), 6,54 (brs, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.84 (s, 3H), 6.54 (brs, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).

A.29. Синтез 3,5-дифтор-6-метоксипиридин-2-амина X-29A.29. Synthesis of 3,5-difluoro-6-methoxypyridin-2-amine X-29

CAS: 2875-18-5 Стадия 1 X-29a Стадия 2 X-29CAS: 2875-18-5 Stage 1 X-29a Stage 2 X-29

К раствору 2,3,5,6-тетрафторпиридина (2,00 г, 13,2 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли NH4OH (25% раствор в воде, 40 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 48 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакционную смесь концентрировали в вакууме. Ре- 119 039985 акционную смесь разбавляли с помощью H2O (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x150 мл).To a solution of 2,3,5,6-tetrafluoropyridine (2.00 g, 13.2 mmol) in dioxane (100 mL) was added NH4OH (25% solution in water, 40 mL). The reaction mixture was heated at 60°C for 48 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with diethyl ether (2x150 mL).

Органические слои отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получалиThe organic layers were separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give

1,30 г 3,5,6-трифторпиридин-2-амина X-29a в виде почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.1.30 g of 3,5,6-trifluoropyridin-2-amine X-29a as an off-white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 65%.Output: 65%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 147 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 147 (MH) ^- , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,52 (br s, 2H), 7,85-7,94 (m, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.52 (br s, 2H), 7.85-7.94 (m, 1H).

Стадия 2. Синтез 3,5-дифтор-6-метоксипиридин-2-амина Х-29.Step 2. Synthesis of 3,5-difluoro-6-methoxypyridin-2-amine X-29.

К раствору 3,5,6-трифторпиридин-2-амина X-29a (500 мг, 3,38 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли метоксид натрия (547 мг, 10,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90-100°C в течение 24 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью H2O (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 310 мг 3,5-дифтор-6-метоксипиридин-2-амина X-29 в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 3,5,6-trifluoropyridin-2-amine X-29a (500 mg, 3.38 mmol) in methanol (15 mL) was added sodium methoxide (547 mg, 10.1 mmol). The reaction mixture was heated at 90-100°C for 24 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL). The organic layer was separated, dried over _anhydrous _Na2SO4 , and concentrated in vacuo to yield 310 mg of 3,5-difluoro-6-methoxypyridin-2-amine X-29 as an off-white solid.

Выход: 52%.Yield: 52%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 161 (M+H)⁺, чистота 90%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 161 (M+H) ⁺ , purity 90%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,81 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 7,59 (t, J=10,03 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.81 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 7.59 (t, J=10.03 Hz, 1H).

А.30. Синтез 3,6-дифтор-5-метилпиридин-2-амина X-30A.30. Synthesis of 3,6-difluoro-5-methylpyridin-2-amine X-30

CH₃B(OH)₂ CH ₃ B(OH) ₂

CAS: 13061-96-6CAS: 13061-96-6

PdCI₂(dppf) Na₂CO₃ PdCI ₂ (dppf) Na ₂ CO ₃

При перемешивании к раствору 5-бром-3,6-дифторпиридин-2-амина X-16 (0,40 г, 1,91 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли BH₃B(OH)₂ (0,23 г, 3,82 ммоль), раствор Na₂CO₃ (0,51 г, 4,78 ммоль) в H2O (3 мл). Реакционную смесь продували аргоном в течение 20 мин, затем добавляли PdCl₂(dppf) (0,28 г, 0,38 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин и нагревали при 120°C в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали с помощью EtOAc (2x30 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество разбавляли с помощью H₂O (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x25 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (2x30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 3% EtOAc в гексанах) и получали 3,6-дифтор-5-метилпиридин-2-амин Х-30 (0,145 г) в виде почти белого твердого вещества. _BH3B (OH) ₂ (0.23 g, 3.82 mmol) and a solution of _Na2CO3 (0.51 g, 4.78 mmol) in H2O (3 mL) were added to a stirred solution of 5-bromo-3,6-difluoropyridin-2-amine X- ₁₆ (0.40 g, 1.91 mmol) in dioxane (12 mL). The reaction mixture was purged with argon for 20 min, then _PdCl2 (dppf) (0.28 g, 0.38 mmol) was added. The reaction mixture was purged with argon for 10 min and heated at 120°C for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through Celite, washed with EtOAc (2 x 30 mL), and the filtrate was concentrated in vacuo. The resulting crude material was diluted with H ₂ O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 25 mL). The organic layer was separated, washed with brine (2 x 30 mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 3% EtOAc in hexanes) to give 3,6-difluoro-5-methylpyridin-2-amine X-30 (0.145 g) as an off-white solid.

Выход: 32%.Yield: 32%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 145 (M+H)⁺, чистота 60%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 6,39 (s, 2H), 7,63-7,69 (m, 1H).Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 145 (M+H) ⁺ , 60% purity. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H), 6.39 (s, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H).

A.31. Синтез 5-бром-6-фтор-3-метоксипиридин-2-амина X-31A.31. Synthesis of 5-bromo-6-fluoro-3-methoxypyridin-2-amine X-31

OH _Br OH _Br

KNO₃, H₂SO₄ KNO ₃ , H ₂ SO ₄

Х-31а онX-31a he

NaH,CH₃l, ДМФ згNaH, CH ₃ l, DMF 3g

Стадия 1Stage 1

CAS:186593-54-4CAS:186593-54-4

ЫОгЩг

NO2NO2

X-31bX-31b

Стадия 2Stage 2

Стадия 3 q Fe, CH₃COOHStage 3 q Fe, CH ₃ COOH

Стадия 1. Синтез 5-бром-6-фтор-2-нитропиридин-3-ола X-31a.Step 1. Synthesis of 5-bromo-6-fluoro-2-nitropyridin-3-ol X-31a.

К раствору H₂SO₄ (15 мл) добавляли KNO₃ (0,63 г, 6,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли 5-бром-6-фторпиридин-3-ол (0,60 г, 3,14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь выливали на лед (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x80 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (120 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 5-бром-6-фтор-2нитропиридин-3-ол X-31a (0,60 г) в виде почти белого твердого вещества. _KNO3 (0.63 g, 6.28 mmol) was added to a solution _of _H2SO4 (15 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 min. 5-Bromo-6-fluoropyridin-3-ol (0.60 g, 3.14 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured onto ice (100 mL) and extracted with EtOAc (3x80 mL). The organic layer was separated, washed with brine (120 mL), dried over anhydrous _Na2SO4 and concentrated in vacuo to give 5-bromo-6-fluoro- ₂ -nitropyridin-3-ol X-31a (0.60 g) as an off-white solid.

Выход: 56%.Yield: 56%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J=7,2 Гц, 1H), 11,83 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=7.2 Hz, 1H), 11.83 (brs, 1H).

Стадия 2. Синтез 3-бром-2-фтор-5-метокси-6-нитропиридина X-31b.Step 2. Synthesis of 3-bromo-2-fluoro-5-methoxy-6-nitropyridine X-31b.

При перемешивании при 0°C к суспензии NaH (0,11 г, 2,65 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли 5-бром6-фтор-2-нитропиридин-3-ол Х-31а (0,60 г, 1,77 ммоль, в 4 мл DMF) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. При 0°C добавляли CH3I (0,76 г, 5,32 ммоль) и реакционную5-Bromo6-fluoro-2-nitropyridin-3-ol X-31a (0.60 g, 1.77 mmol, in 4 mL DMF) was added to a suspension of NaH (0.11 g, 2.65 mmol) in DMF (8 mL) while stirring at 0 °C and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 min. At 0 °C, CH3I (0.76 g, 5.32 mmol) was added and the reaction mixture

- 120 039985 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакцию останавливали льдом, смесь разбавляли с помощью H2O (60 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x40 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (60 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (от 12 до 20% EtOAc в гексанах) и получали 3-бром-2-фтор-5-метокси-6-нитропиридин X-31b (0,30 г) в виде бледно-желтой жидкости.- 120 039985 The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction was quenched with ice, diluted with H2O (60 mL) and extracted with EtOAc (3x40 mL). The organic layer was separated, washed with brine (60 mL), dried over anhydrous _Na2SO4 and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by flash column chromatography (12 to 20% _EtOAc in hexanes) to give 3-bromo-2-fluoro-5-methoxy-6-nitropyridine X-31b (0.30 g) as a pale yellow liquid.

Выход: 67%.Yield: 67%.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,02 (s, 3H), 7,86 (d, J=6,4 Гц, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.02 (s, 3H), 7.86 (d, J=6.4 Hz, 1H).

Стадия 3. Синтез 5-бром-6-фтор-3-метоксипиридин-2-амина Х-31.Step 3. Synthesis of 5-bromo-6-fluoro-3-methoxypyridin-2-amine X-31.

К раствору 3-бром-2-фтор-5-метокси-6-нитропиридин X-31b (0,25 г, 1,00 ммоль) в CH3COOOH (10 мл) добавляли Fe (0,45 г, 7,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали с помощью EtOAc (220 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (150 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x125 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 5-бром-6-фтор-3-метоксипиридин-2-амин X-31 (0,21 г) в виде почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 3-bromo-2-fluoro-5-methoxy-6-nitropyridine X-31b (0.25 g, 1.00 mmol) in CH3COOOH (10 mL) was added Fe (0.45 g, 7.97 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a pad of celite, washed with EtOAc (220 mL), and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was poured into saturated aqueous _NaHCO3 (150 mL) and extracted with EtOAc (2x125 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo to give 5-bromo-6-fluoro-3-methoxypyridin-2-amine X-31 (0.21 g) as an off-white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 87%.Output: 87%.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,78 (s, 3H), 6,39 (brs, 2H), 7,32 (d, J=6,8 Гц, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.78 (s, 3H), 6.39 (brs, 2H), 7.32 (d, J=6.8 Hz, 1H).

A.32. Синтез 2-(6-амино-2-фтор-5-метокси-3-пиридил)ацетонитрила X-32A.32. Synthesis of 2-(6-amino-2-fluoro-5-methoxy-3-pyridyl)acetonitrile X-32

CAS: 928664-98-6CAS: 928664-98-6

PdCI₂(dppf), KF ►PdCI ₂ (dppf), KF ►

NH₂ ДМСО, H₂O, X31 ^120C NH ₂ DMSO, H ₂ O, X31 ^120C

К раствору 5-бром-6-фтор-3-метоксипиридин-2-амина X-31 (0,24 г, 1,02 ммоль) и 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола (0,24 г, 1,22 ммоль) в DMSO (12 мл) добавляли раствор KF (0,18 г, 3,05 ммоль) в H₂O (3,05 мл). Реакционную смесь продували аргоном в течение 15 мин, затем добавляли PdCl₂(dppf) (0,15 г, 0,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли рассолом (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x70 мл). Органический слой отделяли, промывали с помощью H₂O (70 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (от 40 до 55% EtOAc в гексанах) и получали 2-(6-амино-2-фтор-5-метокси-3-пиридил)ацетонитрил X-32 (0,10 г) в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 5-bromo-6-fluoro-3-methoxypyridin-2-amine X-31 (0.24 g, 1.02 mmol) and 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoxazole (0.24 g, 1.22 mmol) in DMSO (12 mL) was added a solution of KF (0.18 g, 3.05 mmol) in H ₂ O (3.05 mL). The reaction mixture was purged with argon for 15 min, then PdCl ₂ (dppf) (0.15 g, 0.20 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 120 °C for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was diluted with brine (40 mL) and extracted with EtOAc (2 x 70 mL). The organic layer was separated, washed with _H2O (70 mL), dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by flash chromatography (40 to 55% EtOAc in hexanes) to afford 2-(6-amino-2-fluoro-5-methoxy-3-pyridyl)acetonitrile X-32 (0.10 g) as an off-white solid.

Выход: 54%.Yield: 54%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 180 (M-H)^-, чистота 99%. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,77 (s, 5H), 6,24 (brs, 2H), 7,16 (s, 1H).Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 180 (MH) ^- , purity 99%. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.77 (s, 5H), 6.24 (brs, 2H), 7.16 (s, 1H).

A.33. Синтез 2-(4-амино-2,5-дифторфенил)ацетонитрила X-33A.33. Synthesis of 2-(4-amino-2,5-difluorophenyl)acetonitrile X-33

В сосуд помещали 4-бром-2,5-дифторанилин (300 мг, 1,44 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)изоксазол (338 мг, 1,731 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл). Затем добавляли фторид калия (251 мг, 4,326 ммоль) и воду (78 мкл, 4,32 ммоль). Эту суспензию дегазировали в ультразвуковой ванне путем проводимого в течение 10 мин быстрого пропускания аргона. Затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (106 мг, 1,144 ммоль) и реакционную смесь нагревали в атмосфере аргона при 120°C в течение 19 ч. Затем смесь фильтровали через целит и к фильтрату добавляли рассол и его трижды экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния и вы- 121 039985 паривали досуха. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, от 5 до4-Bromo-2,5-difluoroaniline (300 mg, 1.44 mmol) and 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoxazole (338 mg, 1.731 mmol) in dimethyl sulfoxide (10 mL) were placed in a flask. Potassium fluoride (251 mg, 4.326 mmol) and water (78 μL, 4.32 mmol) were then added. This suspension was degassed in an ultrasonic bath by rapidly passing argon through it for 10 min. Then [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (106 mg, 1.144 mmol) was added and the reaction mixture was heated under argon at 120°C for 19 h. The mixture was then filtered through celite and brine was added to the filtrate and it was extracted three times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude residue was purified by column chromatography (SiO2, 5 to

15% EtOAc в петролейном эфире) и получали 2-(4-амино-2,5-дифторфенил)ацетонитрил X-33 (87 мг) в виде светло-оранжевого масла.15% EtOAc in petroleum ether) to afford 2-(4-amino-2,5-difluorophenyl)acetonitrile X-33 (87 mg) as a light orange oil.

Выход: 36%.Yield: 36%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,06 (dd, J=11,4, 6,9 Гц, 1H), 6,58 (dd, J=11,6, 7,5 Гц, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,80 (s, 2H). ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (dd, J=11.4, 6.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=11.6, 7.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.80 (s, 2H).

A.34. Синтез 3-(4-амино-2,5-дифторфенил)пропаннитрила X-34A.34. Synthesis of 3-(4-amino-2,5-difluorophenyl)propanenitrile X-34

X-34X-34

Стадия 1. Синтез (2,5-дифтор-4-нитрофенил)метанола X-34a.Step 1. Synthesis of (2,5-difluoro-4-nitrophenyl)methanol X-34a.

2,5-Дифтор-4-нитробензойную кислоту (2,5 г, 12,3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) помещали в атмосферу аргона. Затем добавляли триэтиламин (1,7 мл, 12,3 ммоль) и раствор охлаждали до 0°C. В течение 15 мин добавляли раствор этилхлорформиата (1,2 мл, 12,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадившийся триэтиламмонийхлорид отфильтровывали и при перемешивании к фильтрату порциями добавляли борогидрид натрия (1,4 г, 3,69 ммоль). Затем по каплям добавляли метанол (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее подкисляли 1 н. раствором HCl до pH 2 и тетрагидрофуран удаляли в вакууме. Остаток переносили в этилацетат и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Затем водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, DCM) и получали (2,5дифтор-4-нитрофенил)метанол X-34a (1,61 г) в виде оранжевого твердого вещества.2,5-Difluoro-4-nitrobenzoic acid (2.5 g, 12.3 mmol) in dry tetrahydrofuran (10 mL) was placed under argon. Triethylamine (1.7 mL, 12.3 mmol) was then added and the solution was cooled to 0°C. A solution of ethyl chloroformate (1.2 mL, 12.9 mmol) in dry tetrahydrofuran (15 mL) was added over 15 min and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitated triethylammonium chloride was filtered off and sodium borohydride (1.4 g, 3.69 mmol) was added portionwise to the filtrate with stirring. Methanol (15 mL) was then added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. It was then acidified with 1 N HCl. The mixture was diluted with HCl solution to pH 2 and the tetrahydrofuran was removed in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate and washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution. The aqueous phase was then extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with brine, dried over magnesium sulfate, and evaporated to dryness. The crude residue was purified by column chromatography (SiO ₂ , DCM) to give (2,5-difluoro-4-nitrophenyl)methanol X-34a (1.61 g) as an orange solid.

Выход: 70%.Output: 70%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,77 (dd, J=8,8, 5,8 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=11,0, 5,7 Гц, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,19 (s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (dd, J=8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=11.0, 5.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.19 (s, 1H).

Стадия 2. Синтез 2,5-дифтор-4-нитробензальдегида X-34b.Step 2. Synthesis of 2,5-difluoro-4-nitrobenzaldehyde X-34b.

(2,5-Дифтор-4-нитрофенил)метанол X-34a (320 мг, 1,69 ммоль) с активированным оксидом марганца (163 г, 169,2 ммоль) при комнатной температуре перемешивали в дихлорметане (10 мл). Через 2 дня реакционную смесь фильтровали через целит и выпаривали досуха и получали 2,5-дифтор-4нитробензальдегид X-34b (231 мг) в виде оранжевого твердого вещества.(2,5-Difluoro-4-nitrophenyl)methanol X-34a (320 mg, 1.69 mmol) with activated manganese oxide (163 g, 169.2 mmol) was stirred in dichloromethane (10 mL) at room temperature. After 2 days, the reaction mixture was filtered through celite and evaporated to dryness to give 2,5-difluoro-4-nitrobenzaldehyde X-34b (231 mg) as an orange solid.

Выход: 73%.Output: 73%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 10,36 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,93 (dd, J=8,7, 5,4 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=9,7, 5,4 Гц, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10.36 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=9.7, 5.4 Hz, 1H).

Стадия 3. Синтез (E)-3-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)акрилонитрила X-34c.Step 3. Synthesis of (E)-3-(2,5-difluoro-4-nitrophenyl)acrylonitrile X-34c.

Диэтилцианометилфосфонат (227 мг, 1,238 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) помещали в атмосферу аргона. При 0°C добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 77 мг, 1,925 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и при 0°C медленно добавляли раствор 2,5-дифтор-4-нитробензальдегид X-34b (240 мг, 1,238 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (3 мл). Через 1,5 ч реакцию останавливали с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Затем продукт экстрагировали этилацетатом и органическую фазу один раз промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Объединенные водные слои трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, CombiFlash 24 г, от 2 до 15% EtOAc в петролейном эфире) и получали искомый продукт, (Е)-3-(2,5-диФтор-4нитрофенил)акрилонитрил X-34c (40 мг), в виде желтого твердого вещества.Diethyl cyanomethylphosphonate (227 mg, 1.238 mmol) in dry tetrahydrofuran (2 mL) was placed under argon. Sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 77 mg, 1.925 mmol) was added at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for 15 min and a solution of 2,5-difluoro-4-nitrobenzaldehyde X-34b (240 mg, 1.238 mmol) in dry tetrahydrofuran (3 mL) was slowly added at 0°C. After 1.5 h, the reaction was quenched with saturated sodium hydrogen carbonate solution. The product was then extracted with ethyl acetate and the organic phase was washed once with saturated sodium hydrogen carbonate solution. The combined aqueous layers were extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude residue was purified by column chromatography ( _SiO2 , CombiFlash 24 g, 2 to 15% EtOAc in petroleum ether) to give the desired product, (E)-3-(2,5-difluoro-4-nitrophenyl)acrylonitrile X-34c (40 mg), as a yellow solid.

Выход: 15%.Yield: 15%.

- 122 039985 ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,24 (dd, J=9,8, 6,2 Гц, 1Н), 8,11 (dd, J=11,8, 5,9 Гц, 1H), 7,72 (d,- 122 039985 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.24 (dd, J=9.8, 6.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=11.8, 5.9 Hz, 1H), 7.72 (d,

J=16,7 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=16,7 Гц, 1Н).J=16.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J=16.7 Hz, 1H).

Стадия 4. Синтез 3-(4-амино-2,5-дифторфенил)пропаннитрила Х-34.Stage 4. Synthesis of 3-(4-amino-2,5-difluorophenyl)propanenitrile X-34.

(Е)-3-(2,5-Дифтор-4-нитрофенил)акрилонитрил X-34c (65 мг, 0,309 ммоль) в атмосфере аргона растворяли в абсолютном этаноле (8 мл). Затем добавляли палладий на угле (содержание 10 мас.%, 16 мг, 0,015 ммоль) и колбу продували аргоном и затем водородом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 ч. Затем ее фильтровали через целит и выпаривали досуха. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, CombiFlash 4 г, от 2 до 20% EtOAc в петролейном эфире) и получали 3-(4-амино-2,5-дифторфенил)пропаннитрил X-34 (35 мг) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при выдерживании.(E)-3-(2,5-Difluoro-4-nitrophenyl)acrylonitrile X-34c (65 mg, 0.309 mmol) was dissolved in absolute ethanol (8 mL) under argon. Palladium on carbon (10 wt% content, 16 mg, 0.015 mmol) was then added, and the flask was purged with argon and then hydrogen. The reaction mixture was stirred under hydrogen atmosphere for 4 h. It was then filtered through celite and evaporated to dryness. The crude residue was purified by column chromatography ( _SiO2 , CombiFlash 4 g, 2 to 20% EtOAc in petroleum ether) to give 3-(4-amino-2,5-difluorophenyl)propanenitrile X-34 (35 mg) as a yellow oil that crystallized on standing.

Выход: 63%.Yield: 63%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,01 (dd, J=11,7, 6,9 Гц, 1H), 6,52 (dd, J=11,6, 7,6 Гц, 1Н), 5,34 (br s, 2H), 2,75 - 2,69 (m, 4H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (dd, J=11.7, 6.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=11.6, 7.6 Hz, 1H), 5.34 (br s, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 4H).

A.35. Синтез 3,6-дифтор-5-(2-фторэтокси)пиридин-2-амина X-35A.35. Synthesis of 3,6-difluoro-5-(2-fluoroethoxy)pyridin-2-amine X-35

Стадия 1. Синтез 5-бром-3,6-дифтор-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амина Х-35а.Step 1. Synthesis of 5-bromo-3,6-difluoro-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridin-2-amine X-35a.

К раствору 5-бром-3,6-дифторпиридин-2-амина X-16 (4,00 г, 19,0 ммоль) в DMAC (40 мл) при 0°C порциями добавляли NaH (2,29 г, 57,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. При 0°C по каплям добавляли параметоксибензилхлорид (5,19 мл, 38,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 0°C, реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl (20 мл), смесь выливали в H2O (60 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x60 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (2x80 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 4% EtOAc в гексанах) и получали 5бром-3,6-дифтор-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амин Х-35а (8,2 г, 96%) в виде почти бело го твердого вещества.To a solution of 5-bromo-3,6-difluoropyridin-2-amine X-16 (4.00 g, 19.0 mmol) in DMAC (40 mL) at 0 °C, NaH (2.29 g, 57.1 mmol) was added portionwise, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 min. At 0 °C, paramethoxybenzyl chloride (5.19 mL, 38.1 mmol) was added dropwise, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 0 °C, quenched with a saturated solution of NH ₄ Cl (20 mL), poured into H2O (60 mL) and extracted with EtOAc (3x60 mL). The organic layer was separated, washed with brine (2 x 80 mL), dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 4% EtOAc in hexanes) to give 5-bromo-3,6-difluoro-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridin-2-amine X-35a (8.2 g, 96%) as an off-white solid.

Выход: 96%.Output: 96%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 3,72 (s, 6H), 4,57 (s, 4H), 6,87-6,89 (m, 4H), 7,16-7,18 (m, 4H), 7,998,07 (m, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 3.72 (s, 6H), 4.57 (s, 4H), 6.87–6.89 (m, 4H), 7.16–7.18 (m, 4H), 7.99–8.07 (m, 1H).

Стадия 2. Синтез 3,6-дифтор-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина X-35b.Step 2. Synthesis of 3,6-difluoro-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine X-35b.

К раствору 5-бром-3,6-дифтор-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амина Х-35а (4,00 г, 8,90 ммоль) в диоксане (160 мл) при комнатной температуре добавляли бис(пинаколято)дибор (4,52 г, 17,8 ммоль) и KOAc (3,06 г, 31,2 ммоль) и реакционную смесь продували аргоном в течение 20 мин, затем добавляли PdCl₂(dppf) (0,65 г, 0,89 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин и нагревали при 100°C в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой целита и промывали с помощью EtOAc (2x80 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток разбавляли с помощью H2O (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x80 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (2x100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 8% EtOAc в гексанах) и получали 3,6-дифтор-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амин X-35b (2,60 г) в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 5-bromo-3,6-difluoro-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridin-2-amine X-35a (4.00 g, 8.90 mmol) in dioxane (160 mL) at room temperature were added bis(pinacolato)diboron (4.52 g, 17.8 mmol) and KOAc (3.06 g, 31.2 mmol) and the reaction mixture was purged with argon for 20 min, then PdCl ₂ (dppf) (0.65 g, 0.89 mmol) was added. The reaction mixture was purged with argon for 10 min and heated at 100°C for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled, filtered through a pad of celite and washed with EtOAc (2 x 80 mL). The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (2 x 80 mL). The organic layer was separated, washed with brine (2 x 100 mL), dried over _anhydrous _Na2SO4 and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 8% EtOAc in hexanes) to give 3,6-difluoro-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)pyridin-2-amine X-35b (2.60 g) as an off-white solid.

Выход: 59%.Output: 59%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1,26 (s, 12H), 3,73 (s, 6H), 4,64 (s, 4H), 6,89 (d, J=8,31 Гц, 4H), 7,17 (d, J=8,80 Гц, 4H), 7,51-7,56 (m, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 1.26 (s, 12H), 3.73 (s, 6H), 4.64 (s, 4H), 6.89 (d, J=8.31 Hz, 4H), 7.17 (d, J=8.80 Hz, 4H), 7.51-7.56 (m, 1H).

Стадия 3. Синтез 6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-2,5-дифторпиридин-3-ола X-35c.Step 3. Synthesis of 6-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2,5-difluoropyridin-3-ol X-35c.

К раствору 3,6-дифтор-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина X-35b (2,50 г, 5,04 ммоль) в THF (30 мл) при 0°C добавляли 30% растворTo a solution of 3,6-difluoro-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine X-35b (2.50 g, 5.04 mmol) in THF (30 mL) at 0°C was added a 30% solution

- 123 039985- 123 039985

H2O2 в H2O (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 15 мин.H2O2 in H2O (10 ml) and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 15 min.

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. Реакционную смесь при 0°C выливали в 5% раствор Na2S2O₃ в холодной H2O (250 мл), разбавляли с помощью H2O (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x100 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO4 и концентрировали в вакууме и получали 6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-2,5-дифторпиридин-3-ол Х-35с (1,74 г, неочищенный) в виде желтого полужидкого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. The reaction mixture was poured into 5% _Na2S2O3 solution in cold H2O (250 mL) at 0 °C, diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (2 x 100 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 and concentrated in vacuo to give 6-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2,5-difluoropyridin-3-ol X-35c (1.74 g, crude) as a yellow semi-solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 387 (M+H)⁺, чистота 93%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 387 (M+H) ⁺ , purity 93%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,71 (s, 6H), 4,32 (s, 4H), 6,86 (d, J=8,80 Гц, 4H), 7,14 (d, J=8,31 Гц, 4H), 7,22-7,27 (m, 1H), 9,84 (s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.71 (s, 6H), 4.32 (s, 4H), 6.86 (d, J=8.80 Hz, 4H), 7.14 (d, J=8.31 Hz, 4H), 7.22-7.27 (m, 1H), 9.84 (s, 1H).

Стадия 4. Синтез 3,6-дифтор-5-(2-фторэтокси)-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амина Х-35d.Step 4. Synthesis of 3,6-difluoro-5-(2-fluoroethoxy)-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridin-2-amine X-35d.

К раствору 6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-2,5-дифторпиридин-3-ола Х-35с (0,70 г, 1,68 ммоль) в DMF (13 мл) при комнатной температуре добавляли K₂CO₃ (0,70 г, 5,04 ммоль) и 1-бром-2фторэтан (0,43 г, 3,36 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 80°C в течение 15 мин. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в H₂O (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x25 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (2x30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 25% EtOAc в гексанах) и получали 3,6дифтор-5-(2-фторэтокси)-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амин X-35d (0,52 г) в виде коричневой жидкости.To a solution of 6-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2,5-difluoropyridin-3-ol X-35c (0.70 g, 1.68 mmol) in DMF (13 mL) were added K ₂ CO ₃ (0.70 g, 5.04 mmol) and 1-bromo-2-fluoroethane (0.43 g, 3.36 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated in a microwave oven at 80 °C for 15 min. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, poured into H ₂ O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 25 mL). The organic layer was separated, washed with brine (2 x 30 mL), dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 25% EtOAc in hexanes) to give 3,6-difluoro-5-(2-fluoroethoxy)-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridin-2-amine X-35d (0.52 g) as a brown liquid.

Выход: 71%.Output: 71%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 433 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 433 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,72 (s, 6H), 4,21-4,25 (m, 1H), 4,29-4,32 (m, 1H), 4,42 (s, 4H), 4,634,66 (m, 1H), 4,75-4,78 (m, 1H), 6,87 (d, J=8,86 Гц, 4H), 7,15 (d, J=8,37 Гц, 4H), 7,69-7,76 (m, 1H). ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (s, 6H), 4.21-4.25 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.42 (s, 4H), 4.634.66 (m, 1H), 4.75-4.78 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.86 Hz, 4H), 7.15 (d, J=8.37 Hz, 4H), 7.69-7.76 (m, 1H).

Стадия 5. Синтез 3,6-дифтор-5-(2-фторэтокси)пиридин-2-амина Х-35.Stage 5. Synthesis of 3,6-difluoro-5-(2-fluoroethoxy)pyridin-2-amine X-35.

К 3,6-дифтор-5-(2-фторэтокси)-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амину X-35d (0,50 г, 1,15 ммоль) при 0°C добавляли TFA (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью H₂O (25 мл), подщелачивали водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (2x40 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали путем растирания с Et₂O (10 мл) и сушили в вакууме и получали 3,6-дифтор-5-(2-фторэтокси)пиридин-2-амин X-35 (0,258 г) в виде почти белого твердого вещества.To 3,6-difluoro-5-(2-fluoroethoxy)-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridin-2-amine X-35d (0.50 g, 1.15 mmol) was added TFA (5 mL) at 0 °C and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 min. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with H ₂ O (25 mL), basified with aqueous NaHCO3 (10 mL) and extracted with EtOAc (2x25 mL). The organic layer was separated, washed with brine (2x40 mL), dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by trituration with _Et2O (10 mL) and dried in vacuo to give 3,6-difluoro-5-(2-fluoroethoxy)pyridin-2-amine X-35 (0.258 g) as an off-white solid.

Выход: 80%.Output: 80%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 193 (M+H)⁺, чистота 69%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 193 (M+H) ⁺ , purity 69%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,13-4,17 (m, 1H), 4,20-4,25 (m, 1H), 4,59-4,64 (m, 1H), 4,71-4,76 (m, 1H), 6,10 (s, 2H), 7,57-7,62 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13-4.17 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.59-4.64 (m, 1H), 4.71-4.76 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H).

A.36. Синтез 3,6-дифтор-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-амина X-36A.36. Synthesis of 3,6-difluoro-5-(2-methoxyethoxy)pyridin-2-amine X-36

-°^Br ^чоо-°^Br ^ч оо

CAS: 9037-24-5 I к,co,, дмф,ηCAS: 9037-24-5 I k,co,, dmf,η

ΥΎ МП, 80°C ,ΥΎ MP, 80°C,

Ρ^Ν^ΝίΠΜΒ^ * Jj T* „ Стадия 1 F N Ν(ΠΜΒ)₂ Стадия 2Ρ^Ν^ΝίΠΜΒ^ * Jj T* „ Stage 1 FN Ν(ΠΜΒ) ₂ Stage 2

X-35CX-35C

X-36a χ.₃θX-36a χ. ₃ θ

Стадия 1. Синтез 3,6-дифтор-5-(2-метоксиэтокси)-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2амина X-36a.Step 1. Synthesis of 3,6-difluoro-5-(2-methoxyethoxy)-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridin-2amine X-36a.

К раствору 6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-2,5-дифторпиридин-3-ола Х-35с (0,60 г, 1,44 ммоль) и 2-бромэтилметилового эфира (0,70 г, 5,04 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K₂CO₃ (0,90 г, 6,48 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 80°C в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 2% EtOAc в гексанах) и получали 3,6-дифтор-5(2-метоксиэтокси)-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]пири,дин-2-амин X-36a (0,205 г) в виде коричневогоTo a solution of 6-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2,5-difluoropyridin-3-ol X-35c (0.60 g, 1.44 mmol) and 2-bromoethyl methyl ether (0.70 g, 5.04 mmol) in DMF (10 mL) was added K ₂ CO ₃ (0.90 g, 6.48 mmol) and the reaction mixture was heated in a microwave oven at 80 °C for 30 min. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H ₂ O (100 mL) and extracted with EtOAc (200 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 2% EtOAc in hexanes) to give 3,6-difluoro-5(2-methoxyethoxy)-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]pyri,din-2-amine X-36a (0.205 g) as a brown

- 124 039985 полужидкого вещества.- 124 039985 semi-liquid substance.

Выход: 31%.Yield: 31%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 445 (M+H)⁺, чистота 96%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 445 (M+H) ⁺ , purity 96%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,28 (s, 3H), 3,59-3,63 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 4,09-4,14 (m, 2H), 4,40 (s, 4H), 6,85-6,89 (m, 4H), 7,15 (d, J=8,31 Гц, 4H), 7,66-7,71 (m, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.28 (s, 3H), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 4.09-4.14 (m, 2H), 4.40 (s, 4H), 6.85-6.89 (m, 4H), 7.15 (d, J=8.31 Hz, 4H), 7.66-7.71 (m, 1H).

Стадия 2. Синтез 3,6-дифтор-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-амина Х-36.Step 2. Synthesis of 3,6-difluoro-5-(2-methoxyethoxy)pyridin-2-amine X-36.

К 3,6-дифтор-5-(2-метоксиэтокси)-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амину X-36a (0,20 г, 0,43 ммоль) при 0°C добавляли TFA (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью H2O (100 мл), подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 3,6-дифтор-5-(2метоксиэтокси)пиридин-2-амин Х-36 (0,15 г, неочищенный) в виде коричневого полужидкого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.TFA (6 mL) was added to 3,6-difluoro-5-(2-methoxyethoxy)-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridin-2-amine X-36a (0.20 g, 0.43 mmol) at 0°C, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with H2O (100 mL), basified with saturated _NaHCO3 solution (50 mL), and extracted with EtOAc (200 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo to give 3,6-difluoro-5-(2-methoxyethoxy)pyridin-2-amine X-36 (0.15 g, crude) as a brown semi-solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,29 (s, 3H), 3,53-3,59 (m, 2H), 4,00-4,04 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 7,517,57 (m, 1H). ^1H NMR (400 MHz, DMSO- _d6 ) δ 3.29 (s, 3H), 3.53-3.59 (m, 2H), 4.00-4.04 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 7.517.57 (m, 1H).

B. Синтез промежуточных продуктов формулы XIB. Synthesis of intermediates of formula XI

B.1. Синтез 6-циклопропил-1H-индола XI-1B.1. Synthesis of 6-cyclopropyl-1H-indole XI-1

Стадия 1. Синтез трет-бутил-6-броминдол-1-карбоксилата XI-1a.Step 1. Synthesis of tert-butyl-6-bromoindole-1-carboxylate XI-1a.

К раствору 6-бром-1H-индола (2,70 г, 13,8 ммоль) в THF (30 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (2,80 г, 27,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 5 мин. При 0°C добавляли DMAP (0,84 г, 6,90 ммоль) и (Boc)₂O (4,50 г, 20,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакцию останавливали льдом и смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью H2O (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x100 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 1% EtOAc в гексанах) и получали 3,8 г трет-бутил-6-броминдол-1-карбоксилата XI-1а в виде светло-желтого твердого вещества.To a solution of 6-bromo-1H-indole (2.70 g, 13.8 mmol) in THF (30 mL) at 0 °C was added triethylamine (2.80 g, 27.6 mmol) and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 5 min. DMAP (0.84 g, 6.90 mmol) and (Boc) ₂ O (4.50 g, 20.7 mmol) were added at 0 °C and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction was quenched with ice and the mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (3x100 mL). _The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 1% EtOAc in hexanes) to give 3.8 g of tert-butyl 6-bromoindole-1-carboxylate XI-1a as a light yellow solid.

Выход: 92%.Output: 92%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,65 (s, 9H), 6,73 (d, J=3,42 Гц, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,60 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,69 (d, J=3,42 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 1.65 (s, 9H), 6.73 (d, J=3.42 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.69 (d, J=3.42 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-6-циклопропилиндол-1-карбоксилата XI-1b.Step 2. Synthesis of tert-butyl-6-cyclopropylindole-1-carboxylate XI-1b.

К раствору трет-бутил-6-броминдол-1-карбоксилата XI-1a (0,70 г, 2,36 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0,30 г, 3,55 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли K₃PO₄ (1,00 г, 4,72 ммоль), трициклогексилфосфин (PCy₃) (0,13 г, 0,47 ммоль) и H2O (0,70 мл). Реакционную смесь продували аргоном в течение 15 мин, затем добавляли Pd(OAc)₂ (0,05 г, 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 8 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x20 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, от 0,5 до 0,8% EtOAc в гексанах) и получали 0,5 г трет-бутил-6-циклопропилиндол-1-карбоксилата XI-1b в виде бесцветной жидкости.To a solution of tert-butyl 6-bromoindole-1-carboxylate XI-1a (0.70 g, 2.36 mmol) and cyclopropylboronic acid (0.30 g, 3.55 mmol) in toluene (15 mL) were added K ₃ PO ₄ (1.00 g, 4.72 mmol), tricyclohexylphosphine (PCy ₃ ) (0.13 g, 0.47 mmol) and H2O (0.70 mL). The reaction mixture was purged with argon for 15 min, then Pd(OAc) ₂ (0.05 g, 0.24 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 100 °C for 8 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with _H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (2x20 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 0.5 to 0.8% EtOAc in hexanes) to afford 0.5 g of tert-butyl 6-cyclopropylindole-1-carboxylate XI-1b as a colorless liquid.

Выход: 83%.Output: 83%.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,70-0,78 (m, 2H), 0,96-1,03 (m, 2H), 1,67 (s, 9H), 1,98-2,10 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,99 (d, J=7,82 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,50 (d, J=3,42 Гц, 1H), 7,90 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.70-0.78 (m, 2H), 0.96-1.03 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.98-2.10 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.99 (d, J=7.82 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.50 (d, J=3.42 Hz, 1H), 7.90 (brs, 1H).

Стадия 3. Синтез 6-циклопропил-1H-индола XI-1.Step 3. Synthesis of 6-cyclopropyl-1H-indole XI-1.

К раствору трет-бутил-6-циклопропилиндол-1-карбоксилата XI-1b (1,30 г, 5,10 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°C по каплям добавляли TFA (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной темTFA (2.5 mL) was added dropwise to a solution of tert-butyl 6-cyclopropylindole-1-carboxylate XI-1b (1.30 g, 5.10 mmol) in DCM (25 mL) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature.

- 125 039985 пературе в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью DCM (80 мл) и при 0°C нейтрализовывали триэтиламином (4 мл). Органический слой отделяли, промывали холодным рассолом (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, от 4 до 5% EtOAc в гексанах) и получали 0,32 г 6-циклопропил-Ш-индола XI-1 в виде бесцветной жидкости.- 125 039985 at temperature for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with DCM (80 mL) and neutralized with triethylamine (4 mL) at 0°C. The organic layer was separated, washed with cold brine (20 mL), dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 4 to 5% EtOAc in hexanes) to give 0.32 g of 6-cyclopropyl-III-indole XI-1 as a colorless liquid.

Выход: 41%.Yield: 41%.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,71-0,76 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,90 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 1H), 8,03 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.71-0.76 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 8.03 (brs, 1H).

B.2. Синтез 6-хлорбензофурана XI-2B.2. Synthesis of 6-chlorobenzofuran XI-2

Стадия 1. Синтез метил-4-хлор-2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоата XI-2a.Step 1. Synthesis of methyl 4-chloro-2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzoate XI-2a.

К раствору метил-4-хлор-2-гидроксибензоата (5,00 г, 26,7 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли этил2-бромацетат (6,72 г, 40,2 ммоль) и K₂CO₃ (5,56 г, 40,2 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в петролейном эфире (80 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 20% EtOAc в гексанах) и получали метил-4-хлор-2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоат XI-2a (6,80 г) в виде красного полужидкого вещества. Получение продукта подтверждали только с помощью TLC.To a solution of methyl 4-chloro-2-hydroxybenzoate (5.00 g, 26.7 mmol) in acetone (60 mL) were added ethyl 2-bromoacetate (6.72 g, 40.2 mmol) and K ₂ CO ₃ (5.56 g, 40.2 mmol). The reaction mixture was refluxed for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in petroleum ether (80 mL), filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 20% EtOAc in hexanes) to afford methyl 4-chloro-2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzoate XI-2a (6.80 g) as a red semi-solid. Product purity was confirmed by TLC alone.

Выход: 93%.Output: 93%.

Стадия 2. Синтез 2-(5-хлор-2-(метоксикарбонил)фенокси)уксусной кислоты XI-2b.Step 2. Synthesis of 2-(5-chloro-2-(methoxycarbonyl)phenoxy)acetic acid XI-2b.

К раствору XI-2a (6,80 г, 24,9 ммоль) в MeOH (180 мл) при 0°C добавляли раствор KOH (3,13 г, 55,8 ммоль) в H₂O (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в H₂O (100 мл) и подкисляли 2н. раствором HCl до pH 2. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и получали 2-(5-хлор-2(метоксикарбонил)фенокси)уксусную кислоту XI-2b (3,80 г) в виде белого твердого вещества.To a solution of XI-2a (6.80 g, 24.9 mmol) in MeOH (180 mL) at 0°C was added a solution of KOH (3.13 g, 55.8 mmol) in H ₂ O (40 mL), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in H ₂ O (100 mL) and acidified with 2 N HCl to pH 2. The precipitated solid was filtered off and dried in vacuo to yield 2-(5-chloro-2(methoxycarbonyl)phenoxy)acetic acid XI-2b (3.80 g) as a white solid.

Выход: 66%.Output: 66%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 245,00 (M+H)⁺, чистота 16%.Alkaline LCMS Method 2 (ER ⁺ ): 245.00 (M+H) ⁺ , purity 16%.

Стадия 3. Синтез 6-хлорбензофуран-3-илацетата XI-2c.Step 3. Synthesis of 6-chlorobenzofuran-3-yl acetate XI-2c.

К раствору XI-2b (3,80 г, 16,4 ммоль) в CH3COOH (75 мл) добавляли Ac₂O (95 мл), затем добавляли NaOAc (3,19 г, 37,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 5 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (300 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (60 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 6-хлорбензофуран-3-илацетат XI-2c (3,00 г, 87%) в виде красной жидкости. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of XI-2b (3.80 g, 16.4 mmol) in CH3COOH (75 mL) was added _Ac2O (95 mL), followed by the addition of NaOAc (3.19 g, 37.7 mmol). The reaction mixture was heated at 140 °C for 5 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with _H2O (300 mL) and extracted with EtOAc (60 mL). The organic layer was separated, washed with saturated _NaHCO3 solution (20 mL), dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo to give 6-chlorobenzofuran-3-yl acetate XI-2c (3.00 g, 87%) as a red liquid. This compound was used in the next reaction without further purification.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,37 (s, 3H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H), 8,24 (s, 1H). ^1H NMR (400 MHz, DMSO- _d6 ) δ 2.37 (s, 3H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 8.24 (s, 1H).

Стадия 4. Синтез 6-хлорбензофуран-3(2Н)-она XI-2d.Step 4. Synthesis of 6-chlorobenzofuran-3(2H)-one XI-2d.

К раствору XI-2c (3,00 г, 1,42 ммоль) в MeOH (150 мл) добавляли концентрированную HCl (4 мл) и H₂O (35 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью H2O (20 мл) и фильтровали. Полученное неочищенное вещество промывали с помощью H2O (20 мл) и сушили в вакууме и получали 6-хлорбензофуран-3(2Н)-он XI-2d (2,20 г, 92%) в виде красного твердого вещества.To a solution of XI-2c (3.00 g, 1.42 mmol) in MeOH (150 mL) were added concentrated HCl (4 mL) and H ₂ O (35 mL), and the reaction mixture was heated under reflux for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with H 2 O (20 mL), and filtered. The resulting crude material was washed with H 2 O (20 mL) and dried in vacuo to afford 6-chlorobenzofuran-3(2H)-one XI-2d (2.20 g, 92%) as a red solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,34 (s, 2H), 7,23 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,70 (t, J=9,05 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 2.34 (s, 2H), 7.23 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.70 (t, J=9.05 Hz, 1H).

Стадия 5. Синтез 6-хлорбензофурана XI-2.Step 5. Synthesis of 6-chlorobenzofuran XI-2.

К раствору XI-2d (2,20 г, 13,0 ммоль) в MeOH (75 мл) при 0°C порциями добавляли NaBH₄ (1,08 г, 28,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакцию останавливали ацетоном (20NaBH ₄ (1.08 g, 28.7 mmol) was added portionwise to a solution of XI-2d (2.20 g, 13.0 mmol) in MeOH (75 mL) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction was quenched with acetone (20

- 126 039985 мл), смесь разбавляли 3н. раствором HCl (35 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 6-хлорбензофуран XI-2 (1,60 г) в виде бесцветной жидкости. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.- 126 039985 mL), the mixture was diluted with 3N HCl solution (35 mL) and stirred for 1 h. The reaction mixture was extracted with EtOAc (50 mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give 6-chlorobenzofuran XI-2 (1.60 g) as a colorless liquid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 80%.Output: 80%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,99 (d, J=0,98 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,04 (d, J=1,96 Гц, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.99 (d, J=0.98 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.96 Hz, 1H).

B.3. Синтез 6-(2-метоксиэтокси)-1H-индола XI-3B.3. Synthesis of 6-(2-methoxyethoxy)-1H-indole XI-3

Раствор Ш-индол-6-ола (0,95 г, 7,12 ммоль) в DMF (12 мл) обрабатывали карбонатом цезия (2,79 г, 8,59 ммоль) и перемешивали при 75°C в течение 16 ч (за протеканием реакции следили с помощью TLC). Затем растворитель выпаривали и остаток разбавляли этилацетатом, промывали 1н. раствором NaOH, водой и рассолом. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (циклогексан/этилацетат = 4:1) и получали 0,88 г 6-(2-метоксиэтокси)-1H-индола XI-3 в виде белого твердого вещества.A solution of XI-indol-6-ol (0.95 g, 7.12 mmol) in DMF (12 mL) was treated with cesium carbonate (2.79 g, 8.59 mmol) and stirred at 75°C for 16 h (the reaction progress was monitored by TLC). The solvent was then evaporated and the residue was diluted with ethyl acetate, washed with 1 N NaOH solution, water, and brine. The combined organic extracts were dried over MgSO4, filtered, and evaporated. The residue was purified by column chromatography (cyclohexane/ethyl acetate = 4:1) to yield 0.88 g of 6-(2-methoxyethoxy)-1H-indole XI-3 as a white solid.

Выход: 65%.Output: 65%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 192,0 (M+H)⁺, чистота 96%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 192.0 (M+H) ⁺ , purity 96%.

B.4. Синтез 6-хлор-7-метокси-1H-индола XI-4B.4. Synthesis of 6-chloro-7-methoxy-1H-indole XI-4

К раствору 1-хлор-2-метокси-3-нитробензола (1,00 г, 5,34 ммоль) в THF (20 мл) при -20°C добавляли винилмагнийбромид (16,0 мл, 16,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали льдом и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, от 5 до 10% EtOAc в гексанах) и получали 6-хлор-7-метокси-1H-индол XI-4 (0,50 г) в виде вязкого масла.Vinyl magnesium bromide (16.0 mL, 16.0 mmol) was added to a solution of 1-chloro-2-methoxy-3-nitrobenzene (1.00 g, 5.34 mmol) in THF (20 mL) at -20°C, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with ice, and the mixture was extracted with EtOAc (100 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 5 to 10% EtOAc in hexanes) to give 6-chloro-7-methoxy-1H-indole XI-4 (0.50 g) as a viscous oil.

Выход: 51%.Output: 51%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,91 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,99 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 11,46 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.91 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 11.46 (brs, 1H).

B.5. Синтез 6-хлор-7-фтор-1H-индола XI-5B.5. Synthesis of 6-chloro-7-fluoro-1H-indole XI-5

К раствору 1-хлор-2-фтор-3-нитробензола (2,50 г, 14,2 ммоль) в THF (50 мл) при -78°C добавляли винилмагнийбромид (5,61 г, 42,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl (100 мл), смесь разбавляли с помощью H2O (400 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (500 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 5% EtOAc в гексанах) и получали 6-хлор-7фтор-Ш-индол XI-5 (0,60 г) в виде красной жидкости.Vinyl magnesium bromide (5.61 g, 42.7 mmol) was added to a solution of 1-chloro-2-fluoro-3-nitrobenzene (2.50 g, 14.2 mmol) in THF (50 mL) at -78°C, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with a saturated solution of NH ₄ Cl (100 mL), the mixture was diluted with H2O (400 mL), and extracted with EtOAc (500 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 5% EtOAc in hexanes) to give 6-chloro-7-fluoro-III-indole XI-5 (0.60 g) as a red liquid.

Выход: 17%.Yield: 17%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР-): 168,00 (M-H)-, чистота 66%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER-): 168.00 (M-H)-, purity 66%.

- 127 039985- 127 039985

B.6. Синтез 6-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина XI-6B.6. Synthesis of 6-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine XI-6

Стадия 1. Синтез 7-оксидо-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-7-ия XI-6a.Step 1. Synthesis of 7-oxido-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-ium XI-6a.

К раствору 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (2,00 г, 16,9 ммоль) в Et₂O (50 мл) при 5°C порциями добавляли м-ХПБК (метахлорпероксибензойная кислота) 3,80 г, 22,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали, промывали с помощью Et₂O (12 мл) и сушили в вакууме и получали 7-оксидо-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-7-ий XI-6a (3,75 г) в виде почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очи стки.To a solution of 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (2.00 g, 16.9 mmol) in _Et2O (50 mL) at 5°C was added m-CPBA (metachloroperoxybenzoic acid) 3.80 g, 22.0 mmol) portionwise, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, washed with _Et2O (12 mL), and dried in vacuo to give 7-oxido-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-ium XI-6a (3.75 g) as an off-white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 89%.Output: 89%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 135 (M+H)⁺, чистота 54%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 135 (M+H) ⁺ , purity 54%.

Стадия 2. Синтез метил-6-йодоπирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата XI-6b.Step 2. Synthesis of methyl 6-iodopyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate XI-6b.

К раствору 7-оксидо-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-7-ия XI-6a (1,60 г, 11,9 ммоль) в THF (100 мл) по каплям добавляли гексаметилдисилазан (ГМДС, 2,31 г, 14,3 ммоль) и триметилсилилйодид (ТМСИ, 4,77 г, 23,9 ммоль), затем по каплям добавляли метилхлорформиат (2,25 г, 23,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью EtOAc (150 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл).To a solution of 7-oxido-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-ium XI-6a (1.60 g, 11.9 mmol) in THF (100 mL) were added dropwise hexamethyldisilazane (HMDS, 2.31 g, 14.3 mmol) and trimethylsilyl iodide (TMSI, 4.77 g, 23.9 mmol), then methyl chloroformate (2.25 g, 23.9 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with EtOAc (150 mL) and washed with saturated NaHCO ₃ solution (100 mL).

Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100200 меш, 10% EtOAc в гексанах) и получали метил-6-йодопирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат XI-6b (1,00 г) в виде коричневого твердого вещества.The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 10% EtOAc in hexanes) to afford methyl 6-iodopyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate XI-6b (1.00 g) as a brown solid.

Выход: 26%.Yield: 26%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 303 (M+H)⁺, чистота 95%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 303 (M+H) ⁺ , purity 95%.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4,12 (s, 3H), 6,55 (d, J=3,91 Гц, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,69 (d, J=3,91 Гц, 1Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.12 (s, 3H), 6.55 (d, J=3.91 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.69 (d, J=3.91 Hz, 1H).

Стадия 3. Синтез метил-6-(трифторметил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата XI-6c.Step 3. Synthesis of methyl 6-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate XI-6c.

К раствору метил-6-йодопирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата XI-6b (1,00 г, 3,14 ммоль) в DMF (16,7 мл) добавляли метил-2,2-дифтор-2-фторсульфонилацетат (2,41 г, 12,6 ммоль) и CuI (0,12 г, 0,62 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 115°C в течение 4 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (60 мл). Органический слой отделяли, промывали с помощью H2O (25 мл), NH₄Cl (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 10% EtOAc в гексанах) и получали метил-6-(трифторметил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат XI-6c (0,65 г) в виде почти белого твердого вещества.To a solution of methyl 6-iodopyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate XI-6b (1.00 g, 3.14 mmol) in DMF (16.7 mL) were added methyl 2,2-difluoro-2-fluorosulfonyl acetate (2.41 g, 12.6 mmol) and CuI (0.12 g, 0.62 mmol), and the reaction mixture was heated at 115 °C for 4 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with EtOAc (60 mL). _The organic layer was separated, washed with H2O (25 mL), _NH4Cl (25 mL), and brine (25 mL), dried over anhydrous _Na2SO4 , and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 10% EtOAc in hexanes) to give methyl 6-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate XI-6c (0.65 g) as an off-white solid.

Выход: 71%.Output: 71%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 245 (M+H)⁺, чистота 84%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 245 (M+H) ⁺ , purity 84%.

¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 4,14 (s, 3H), 6,68 (d, J=3,42 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,94 (d, J=2,93 Гц, 1H), 8,06 (d, J=7,83 Гц, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 4.14 (s, 3H), 6.68 (d, J=3.42 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.93 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.83 Hz, 1H).

Стадия 4. Синтез 6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]nиридина XI-6.Step 4. Synthesis of 6-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]niridine XI-6.

К раствору метил-6-(трифторметил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата XI-6c (0,65 г, 2,23 ммоль) в MeOH (33 мл) добавляли 1М раствор NaOH (0,26 г, 6,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали с помощью DCM (3x15 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]πиридин XI-6 (0,45 г) в видеTo a solution of methyl 6-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate XI-6c (0.65 g, 2.23 mmol) in MeOH (33 mL) was added 1 M NaOH (0.26 g, 6.68 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was extracted with DCM (3 x 15 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated in vacuo to give 6-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine XI-6 (0.45 g) as

- 128 039985- 128 039985

почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.an almost white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 97%.Output: 97%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 187 (M+H)⁺, чистота 89%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 187 (M+H) ⁺ , purity 89%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,61 (t, J=2,00 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,82 Гц, 1H), 7,77 (t, J=2,93 Гц, 1H), 8,21 (d, J=8,31 Гц, 1H), 12,16 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.61 (t, J=2.00 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.82 Hz, 1H), 7.77 (t, J=2.93 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.31 Hz, 1H), 12.16 (brs, 1H).

B.7. Синтез 7-бром-6-хлор-1H-индола XI-7 ^MgBrB.7. Synthesis of 7-bromo-6-chloro-1H-indole XI-7 ^MgBr

Cl -------------ТГФCl -------------THF

BrBr

CAS: 19128-48-4 _X|_₇ CAS: 19128-48-4 _X |_ ₇

К раствору 2-бром-1-хлор-3-нитробензола (4,50 г, 19,0 ммоль) в THF (90 мл) при -78°C по каплям добавляли винилмагнийбромид (9,99 г, 76,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. Реакцию повторяли при количестве, равном 4,5 г, и неочищенные смеси, полученные в 2 реакциях, объединяли. После завершения реакции реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl (500 мл), смесь разбавляли с помощью H2O (500 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (1000 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 2% EtOAc в гексанах) и получали 7-бром-6-хлор-Ш-индол XI-7 (3,05 г) в виде желтого твердого вещества.To a solution of 2-bromo-1-chloro-3-nitrobenzene (4.50 g, 19.0 mmol) in THF (90 mL) at -78 °C was added vinyl magnesium bromide (9.99 g, 76.1 mmol) dropwise, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. The reaction was repeated with an amount of 4.5 g, and the crude mixtures obtained in the two reactions were combined. After completion of the reaction, the reaction was quenched with a saturated solution of NH ₄ Cl (500 mL), the mixture was diluted with H2O (500 mL) and extracted with EtOAc (1000 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 2% EtOAc in hexanes) to give 7-bromo-6-chloro-III-indole XI-7 (3.05 g) as a yellow solid.

Выход: 33%.Yield: 33%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 228,00 (M-H)^-, чистота 96%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 228.00 (MH) ^- , purity 96%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,59 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,31 Гц, 1H), 11,48 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.59 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.31 Hz, 1H), 11.48 (brs, 1H).

B.8. Синтез 6-хлор-7-(2,2-дифторэтокси)-1H-индола XI-8B.8. Synthesis of 6-chloro-7-(2,2-difluoroethoxy)-1H-indole XI-8

FF

CAS' 359-13-7 (цианометилен)трибутилфосфоран ' CAS'157141 ^27-0 ' _________________________o₂nCAS' 359-13-7 (cyanomethylene)tributylphosphorane 'CAS' 157141 ^27-0 ' _________________________o ₂ n

ОН толуол, 90°C, 16 чOH toluene, 90°C, 16 h

CAS’ 603-86-1 Стадия 1CAS 603-86-1 Stage 1

Xl-8aXL-8A

Стадия 1. Синтез 1-хлор-2-(2,2-дифторэтокси)-3-нитробензола XI-8a.Step 1. Synthesis of 1-chloro-2-(2,2-difluoroethoxy)-3-nitrobenzene XI-8a.

К раствору 2-хлор-6-нитрофенола (0,50 г, 2,88 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли 2,2дифторэтанол (0,37 мл, 5,76 ммоль), затем добавляли (цианометилен)трибутилфосфоран (0,91 мл, 3,46 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x25 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 10% EtOAc в гексанах) и получали 1-хлор-2-(2,2-дифторэтокси)-3-нитробензол XI-8a (0,60 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.To a solution of 2-chloro-6-nitrophenol (0.50 g, 2.88 mmol) in toluene (15 mL) was added 2,2-difluoroethanol (0.37 mL, 5.76 mmol), then (cyanomethylene)tributylphosphorane (0.91 mL, 3.46 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 90 °C for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H ₂ O (50 mL) and extracted with EtOAc (3 x 25 mL). The organic layer was separated, washed with brine (30 mL), dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 10% EtOAc in hexanes) to give 1-chloro-2-(2,2-difluoroethoxy)-3-nitrobenzene XI-8a (0.60 g) as a pale yellow solid.

Выход: 86%.Output: 86%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4,39-4,43 (m, 2H), 6,21- 6,53 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,90-7,94 (m, 1H), 7,98 (dd, J=8,31, 1,47 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.39-4.43 (m, 2H), 6.21-6.53 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 7.98 (dd, J=8.31, 1.47 Hz, 1H).

Стадия 2. Синтез 6-хлор-7-(2,2-дифторэтокси)-1H-индола XI-8.Step 2. Synthesis of 6-chloro-7-(2,2-difluoroethoxy)-1H-indole XI-8.

К раствору 1-хлор-2-(2,2-дифторэтокси)-3-нитробензола XI-8a (0,60 г, 2,46 ммоль) в THF (40 мл) при -78°C по каплям добавляли 1М раствор винилмагнийбромид (1,29 г, 9,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl (35 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 10% EtOAc в гексанах) и получали 6-хлор-7-(2,2-дифторэтокси)-Ш-индол XI-8 (0,13 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.To a solution of 1-chloro-2-(2,2-difluoroethoxy)-3-nitrobenzene XI-8a (0.60 g, 2.46 mmol) in THF (40 mL) at -78°C was added dropwise 1 M vinyl magnesium bromide solution (1.29 g, 9.86 mmol) and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 h. Then the reaction mixture was stirred at -40°C for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with saturated NH4Cl solution (35 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (2x50 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 10% EtOAc in hexanes) to give 6-chloro-7-(2,2-difluoroethoxy)-III-indole XI-8 (0.13 g) as a pale yellow solid.

Выход: 23%.Yield: 23%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 230 (M-H)^-, чистота 67%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 230 (MH) ^- , purity 67%.

- 129 039985- 129 039985

B.9. Синтез 6-хлорбензотиофена XI-9B.9. Synthesis of 6-chlorobenzothiophene XI-9

CAS: 623-51-8CAS: 623-51-8

К₂СО₃ ДМФ, 70°С, 16 ч “ 7* ciK ₂ CO ₃ DMF, 70°C, 16 h “ 7* ci

Стадия 1Stage 1

CAS: 61072-56-8 . р-р NaOH, EtOH, КТ, 16 чCAS: 61072-56-8. solution NaOH, EtOH, RT, 16 h

XI-9аXI-9a

CICI

Стадия 2Stage 2

Xl-9bXL-9b

ДБУ, ДМА,DBU, DMA,

МП, 200°С, 1 чMP, 200°C, 1 hour

Стадия 3 CI^^SStage 3 CI^^S

XI-9XI-9

Стадия 1. Синтез этил-6-хлорбензотиофен-2-карбоксилата XI-9a.Step 1. Synthesis of ethyl 6-chlorobenzothiophene-2-carboxylate XI-9a.

К раствору 4- хлор-2-фторбензальдегида (10,0 г, 63,0 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли этилтиогликолят (11,3 г, 94,6 ммоль), затем добавляли K₂CO₃ (26,1 г, 189 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (300 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x300 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали этил-6-хлорбензотиофен-2-карбоксилат XI-9a (9,10 г) в виде почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde (10.0 g, 63.0 mmol) in DMF (100 mL) was added ethyl thioglycolate (11.3 g, 94.6 mmol), followed by addition of K ₂ CO ₃ (26.1 g, 189 mmol). The reaction mixture was heated at 70 °C for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (300 mL) and extracted with EtOAc (2 x 300 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give ethyl 6-chlorobenzothiophene-2-carboxylate XI-9a (9.10 g) as an off-white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 60%.Output: 60%.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,33 (t, J=7,09 Гц, 3H), 4,35 (q, J=7,01 Гц, 2H), 7,51 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1H), 8,04 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,25 (d, J=0,98 Гц, 1Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 1.33 (t, J=7.09 Hz, 3H), 4.35 (q, J=7.01 Hz, 2H), 7.51 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (d, J=0.98 Hz, 1H).

Стадия 2. Синтез 6-хлорбензотиофен-2-карбоновой кислоты XI-9b.Step 2. Synthesis of 6-chlorobenzothiophene-2-carboxylic acid XI-9b.

К раствору этил-6-хлорбензотиофен-2-карбоксилата XI-9a (9,00 г, 37,5 ммоль) в EtOH добавляли 3н. раствор NaOH (24,9 мл, 74,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью H₂O (200 мл), подкисляли 2н. раствором HCl и экстрагировали с помощью EtOAc (2x300 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 6-хлорбензотиофен-2-карбоновую кислоту XI9b (6,10 г) в виде почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of ethyl 6-chlorobenzothiophene-2-carboxylate XI-9a (9.00 g, 37.5 mmol) in EtOH was added 3 N NaOH (24.9 mL, 74.7 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with H ₂ O (200 mL), acidified with 2 N HCl and extracted with EtOAc (2 x 300 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give 6-chlorobenzothiophene-2-carboxylic acid XI9b (6.10 g) as an off-white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 77%.Output: 77%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,00 (d, J=8,31 Гц, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 13,52 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.00 (d, J=8.31 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 13.52 (brs, 1H).

Стадия 3. Синтез 6-хлорбензотиофена XI-9.Step 3. Synthesis of 6-chlorobenzothiophene XI-9.

К раствору 6-хлорбензотиофен-2-карбоновой кислоты XI-9b (1,00 г, 4,70 ммоль) в ДМА (диметилацетамид, 5 мл) добавляли ДБУ (диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 2,86 г, 18,8 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 200°C в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 6-хлорбензотиофен XI-9 (0,51 г) в виде почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 6-chlorobenzothiophene-2-carboxylic acid XI-9b (1.00 g, 4.70 mmol) in DMA (dimethylacetamide, 5 mL) was added DBU (diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 2.86 g, 18.8 mmol) and the reaction mixture was heated in a microwave oven at 200 °C for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H ₂ O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give 6-chlorobenzothiophene XI-9 (0.51 g) as an off-white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 65%.Output: 65%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,41 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1H), 7,47 (d, J=5,38 Гц, 1H), 7,80 (d, J=5,38 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,17 (d, J=0,98 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.41 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.47 (d, J=5.38 Hz, 1H), 7.80 (d, J=5.38 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.17 (d, J=0.98 Hz, 1H).

B.10. Синтез 6-хлор-5,7-дифтор-1H-индола XI-10B.10. Synthesis of 6-chloro-5,7-difluoro-1H-indole XI-10

К раствору 2-хлор-1,3-дифтор-4-нитробензола (6 г, 31 ммоль) в THF (120 мл) при -78°C по каплям добавляли винилмагнийбромид (105 мл, 1М, 105 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl (200 мл), смесь разбавляли с помощью H2O (300 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (500 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 10% EtOAc в гексанах) и получа- 130 039985 ли 6-хлор-5,7-дифтор-1Н-индол XI-10 (0,71 г) в виде коричневого твердого вещества.Vinyl magnesium bromide (105 mL, 1 M, 105 mmol) was added dropwise to a solution of 2-chloro-1,3-difluoro-4-nitrobenzene (6 g, 31 mmol) in THF (120 mL) at -78°C, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with saturated NH ₄ Cl solution (200 mL), diluted with H2O (300 mL), and extracted with EtOAc (500 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 10% EtOAc in hexanes) to give 6-chloro-5,7-difluoro-1H-indole XI-10 (0.71 g) as a brown solid.

Выход: 12%.Yield: 12%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 186 (M-H)^-, чистота 96%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 186 (MH) ^- , purity 96%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,54-6,60 (m, 1H), 7,44 (d, J=9,78 Гц, 1H), 7,54 (t, J=2,69 Гц, 1H), 11,92 (br s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.54–6.60 (m, 1H), 7.44 (d, J=9.78 Hz, 1H), 7.54 (t, J=2.69 Hz, 1H), 11.92 (br s, 1H).

B.11. Синтез 6-бром-7-хлор-1H-индола XI-11B.11. Synthesis of 6-bromo-7-chloro-1H-indole XI-11

К раствору 1-бром-2-хлор-3-нитробензол (500 мг, 1,9 ммоль) в THF (6 мл) при -78°C по каплям добавляли винилмагнийбромид (7,6 мл, 1М, 7,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl (60 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 2-5% EtOAc в гексанах) и получали 6-бром-7-хлор-Ш-индол XI-11 (0,15 г) в виде почти белого твердого вещества.Vinyl magnesium bromide (7.6 mL, 1 M, 7.6 mmol) was added dropwise to a solution of 1-bromo-2-chloro-3-nitrobenzene (500 mg, 1.9 mmol) in THF (6 mL) at -78°C, and the reaction mixture was stirred at -78°C for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with saturated NH ₄ Cl solution (60 mL), and the mixture was extracted with EtOAc (3x50 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 2-5% EtOAc in hexanes) to give 6-bromo-7-chloro-III-indole XI-11 (0.15 g) as an off-white solid.

Выход: 32%.Yield: 32%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 228 (M-H)^-, чистота 95%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 228 (MH) ^- , purity 95%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,59-6,60 (m, 1H), 7,26 (t, J=2,4 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Гц,1 Н) 7,42 (d, J=8,4 Гц,1 Н) 8,41 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.59-6.60 (m, 1H), 7.26 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.41 (brs, 1H).

B.12. Синтез 7-хлор-6-метокси-1H-индола XI-12B.12. Synthesis of 7-chloro-6-methoxy-1H-indole XI-12

К раствору 2-хлор-1-метокси-3-нитробензола (500 мг, 2,67 ммоль) в THF (10,0 мл) при -78°C добавляли винилмагнийбромид (1,00М, 8,00 мл, 8,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора NH₄Cl (15 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Органический слой промывали рассолом (30 мл), отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш, 2% EtOAc в гексанах) и получали 7-хлор-6-метокси-1H-индол XI-12 (0,15 г) в виде белого твердого вещества.Vinyl magnesium bromide (1.00 M, 8.00 mL, 8.00 mmol) was added to a solution of 2-chloro-1-methoxy-3-nitrobenzene (500 mg, 2.67 mmol) in THF (10.0 mL) at -78°C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC. The reaction was quenched by adding a saturated solution of NH ₄ Cl (15 mL), and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 30 mL). The organic layer was washed with brine (30 mL), separated, and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, 2% EtOAc in hexanes) to give 7-chloro-6-methoxy-1H-indole XI-12 (0.15 g) as a white solid.

Выход: 30%.Output: 30%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,86 (s, 3H), 6,44 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,80 Гц, 1H), 11,15 (br s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.86 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.80 Hz, 1H), 11.15 (br s, 1H).

B.13. Синтез 7-хлор-6-фтор-1H-индола XI-13B.13. Synthesis of 7-chloro-6-fluoro-1H-indole XI-13

В инертной атмосфере к раствору 2-хлор-1-фтор-3-нитробензола (4,00 г, 22,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40,0 мл), охлажденному до -78°C, медленно добавляли винилмагнийбромид (1,00М, 91,1 мл, 91,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакцию останавливали путем добавления смеси к холодному насыщенному водному раствору NH4Cl (80 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 5% этилацетата в н-гексане и получали 7-хлор-6фтор-Ш-индол XI-13 (2,0 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.Under inert atmosphere, vinyl magnesium bromide (1.00 M, 91.1 mL, 91.1 mmol) was slowly added to a solution of 2-chloro-1-fluoro-3-nitrobenzene (4.00 g, 22.8 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (40.0 mL) cooled to -78°C. The reaction mixture was stirred at -78°C for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the mixture was quenched by adding cold saturated aqueous NH4Cl solution (80 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 mL× ₂ ). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 , filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (100-200 mesh) using 5% ethyl acetate in n-hexane to give 7-chloro-6-fluoro-III-indole XI-13 (2.0 g) as a pale yellow solid.

Выход: 45%.Yield: 45%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,52-6,54 (m, 1H), 7,00-7,07 (m, 1H), 7,42 (t, J=2,69 Гц, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H), 11,60 (br s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.52-6.54 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.42 (t, J=2.69 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 11.60 (br s, 1H).

- 131 039985- 131 039985

B.14. Синтез 6-(дифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина XI-14B.14. Synthesis of 6-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine XI-14

К раствору 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбальдегида (196 мг, 1,26 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при 0°C добавляли диэтиламинотрифторид серы (ДАТС, 260 мкл, 1,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в смесь льда и NaHCO₃ и 3 раза экстрагировали с помощью с помощью DCM. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и растворители концентрировали и получали 6-(дифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин XI-14 (96 мг) в виде коричневого твердого вещества.To a solution of 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbaldehyde (196 mg, 1.26 mmol) in dichloromethane (4 mL) at 0°C was added diethylaminosulfur trifluoride (DATS, 260 μL, 1.91 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h. The reaction mixture was poured into a mixture of ice and NaHCO ₃ and extracted 3 times with DCM. The organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ and the solvents were concentrated to give 6-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine XI-14 (96 mg) as a brown solid.

Выход: 45%.Yield: 45%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 169 (M+H)⁺, чистота 82%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 169 (M+H) ⁺ , purity 82%.

B.15. Синтез 6-хлор-7-(дифторметокси)-1H-индола XI-15B.15. Synthesis of 6-chloro-7-(difluoromethoxy)-1H-indole XI-15

Стадия 1. Синтез трет-бутил(2-хлор-6-нитрофенокси)диметилсилана XI-15a.Step 1. Synthesis of tert-butyl(2-chloro-6-nitrophenoxy)dimethylsilane XI-15a.

К раствору 2-хлор-6-нитрофенола (4,00 г, 23,0 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли имидазол (4,71 г, 69,1 ммоль) и TBS-Cl (трибутилсилилхлорид, 3,82 г, 25,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (100 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2x120 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2x100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали трет-бутил(2-хлор-6нитрофенокси)диметилсилан XI-15a (7,50 г, неочищенный) в виде бледно-коричневой жидкости. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 2-chloro-6-nitrophenol (4.00 g, 23.0 mmol) in DCM (40 mL) were added imidazole (4.71 g, 69.1 mmol) and TBS-Cl (tributylsilyl chloride, 3.82 g, 25.4 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H ₂ O (100 mL) and extracted with DCM (2 x 120 mL). The organic layer was separated, washed with saturated aqueous _NaHCO3 (2x100 mL), dried over anhydrous _Na2SO4 , and concentrated in vacuo to give tert-butyl(2-chloro-6-nitrophenoxy ₎ dimethylsilane XI-15a (7.50 g, crude) as a pale brown liquid. This compound was used in the next reaction without further purification.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,15 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 7,21 (t, J=8,40 Гц, 1H), 7,81-7,89 (m, 2H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.15 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 7.21 (t, J=8.40 Hz, 1H), 7.81-7.89 (m, 2H).

Стадия 2. Синтез 7-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6-хлор-1H-индола XI-15b.Step 2. Synthesis of 7-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6-chloro-1H-indole XI-15b.

К раствору трет-бутил(2-хлор-6-нитрофенокси)диметилсилана XI-15a (7,49 г, 26,0 ммоль) в THF (60 мл) при -78°C по каплям добавляли винилмагнийбромид (1М, 104 мл, 104 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl (150 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x120 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью флэшхроматографии (1,3% EtOAc в гексанах) и получали 7-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6-хлор-1H-индол XI-15b (2,00 г) в виде бледно-желтой жидкости.To a solution of tert-butyl (2-chloro-6-nitrophenoxy)dimethylsilane XI-15a (7.49 g, 26.0 mmol) in THF (60 mL) at -78°C was added vinyl magnesium bromide (1 M, 104 mL, 104 mmol) dropwise, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 3 h. Then, the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with saturated NH ₄ Cl solution (150 mL), and the mixture was extracted with EtOAc (3 x 120 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by flash chromatography (1.3% EtOAc in hexanes) to give 7-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6-chloro-1H-indole XI-15b (2.00 g) as a pale yellow liquid.

Выход: 21%.Yield: 21%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 280 (M-H)^-, чистота 77%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 280 (MH) ^- , purity 77%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,21 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 6,43 (dd, J=2,93, 1,96 Гц, 1H), 6,96 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,30 (t, J=2,69 Гц, 1H), 10,60 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.21 (s, 6H), 1.05 (s, 9H), 6.43 (dd, J=2.93, 1.96 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.30 (t, J=2.69 Hz, 1H), 10.60 (brs, 1H).

Стадия 3. Синтез 6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1H-индол-7-ола XI-15c.Step 3. Synthesis of 6-chloro-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-7-ol XI-15c.

К раствору 7-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6-хлор-1H-индола XI-15b (1,69 г, 4,60 ммоль) в DMF (40 мл) порциями при 0°C добавляли NaH (0,92 г, 23,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. Добавляли PhSO₂Cl (0,98 г, 5,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь медленно выливали в охлажденную льдом H2O (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x80 мл). Органический слой отделяли, промывали с помощью H2O (2x70 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, от 5 до 8% EtOAc в гексанах) и получали 6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1H-индол-7-ол XI-15c (0,71 г) вTo a solution of 7-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6-chloro-1H-indole XI-15b (1.69 g, 4.60 mmol) in DMF (40 mL) was added NaH (0.92 g, 23.0 mmol) portionwise at 0 °C and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 min. PhSO ₂ Cl (0.98 g, 5.53 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 8 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was slowly poured into ice-cold H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (2x80 mL). The organic layer was separated, washed with H2O (2x70 mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 5 to 8% EtOAc in hexanes) to give 6-chloro-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-7-ol XI-15c (0.71 g) in

- 132 039985 виде почти белого твердого вещества.- 132 039985 in the form of an almost white solid.

Выход: 41%.Yield: 41%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 306 (M-H)^-, чистота 81%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 306 (MH) ^- , purity 81%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,77 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,07 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,82 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,85-7,88 (m, 2H), 9,70 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 9.70 (brs, 1H).

Стадия 4. Синтез 6-хлор-7-(дифторметокси)-1-(фенилсульфонил)-Ш-индола XI-15d.Step 4. Synthesis of 6-chloro-7-(difluoromethoxy)-1-(phenylsulfonyl)-III-indole XI-15d.

К раствору 6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1H-индол-7-ола XI-15c (0,70 г, 1,85 ммоль) в CH3CN (20 мл) при 0°C добавляли раствор KOH (0,52 г, 9,23 ммоль) в H2O (4 мл) и перемешивали при такой же температуре в течение 15 мин. При 0°C по каплям добавляли бромдифторметилдиэтилфосфонат (1,64 мл, 9,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (60 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (от 2 до 6% EtOAc в гексанах) и получали 6-хлор-7-(дифторметокси)-1(фенилсульфонил)-1H-индол XI-15d (0,41 г) в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 6-chloro-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-7-ol XI-15c (0.70 g, 1.85 mmol) in CH3CN (20 mL) at 0 °C was added a solution of KOH (0.52 g, 9.23 mmol) in H2O (4 mL) and stirred at the same temperature for 15 min. Bromodifluoromethyl diethylphosphonate (1.64 mL, 9.23 mmol) was added dropwise at 0 °C and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (60 mL) and extracted with EtOAc (2x50 mL). _The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by flash chromatography (2 to 6% EtOAc in hexanes) to afford 6-chloro-7-(difluoromethoxy)-1(phenylsulfonyl)-1H-indole XI-15d (0.41 g) as an off-white solid.

Выход: 53%.Yield: 53%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 356 (M-H)^-, чистота 86%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 356 (MH) ^- , purity 86%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,97(d, J=4,0 Гц, 1H), 7,19 (t, J =74 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,54-7,61 (m, 3H), 7,69 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 7,94 (d, J=3,2 Гц, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 74 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77-7.80 (m, 2H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H).

Стадия 5. Синтез 6-хлор-7-(дифторметокси)-1H-индола XI-15.Step 5. Synthesis of 6-chloro-7-(difluoromethoxy)-1H-indole XI-15.

К раствору 6-хлор-7-(дифторметокси)-1-(фенилсульфонил)-1H-индола XI-15d (0,41 г, 0,97 ммоль) в MeOH (6 мл) добавляли раствор K2CO3 (0,27 г, 1,95 ммоль) в H2O (2 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью H₂O (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (от 1 до 3% EtOAc в гексанах) и получали 6-хлор-7-(дифторметокси)-1И-индол XI-15 (0,205 г, 91%) в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 6-chloro-7-(difluoromethoxy)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indole XI-15d (0.41 g, 0.97 mmol) in MeOH (6 mL) was added a solution of K2CO3 (0.27 g, 1.95 mmol) in H2O (2 mL), and the reaction mixture was heated at 60°C for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with _H2O (40 mL) and extracted with EtOAc (3x30 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by flash chromatography (1 to 3% EtOAc in hexanes) to afford 6-chloro-7-(difluoromethoxy)-1H-indole XI-15 (0.205 g, 91%) as an off-white solid.

Выход: 91%.Output: 91%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 216 (M-H)^-, чистота 93%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 216 (MH) ^- , purity 93%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,53-6,55 (m, 1H), 7,11 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,17 (t, J=74 Гц, 1H), 7,42 (d, J=2,40 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,00 Гц, 1H), 11,52 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.53–6.55 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.17 (t, J=74 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.40 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.00 Hz, 1H), 11.52 (brs, 1H).

B.16. Синтез 6-хлор-7-(трифторметил)-1H-индола XI-16 ciB.16. Synthesis of 6-chloro-7-(trifluoromethyl)-1H-indole XI-16 ci

H₂SO₄,H ₂ SO ₄ ,

CF₃ от 70 до 90°CCF ₃ from 70 to 90°C

Стадия 2Stage 2

CF₃ CF ₃

Xl-16bXL-16b

CAS: 432-21-3CAS: 432-21-3

CICI

CF₃ хлоральгидрат, nh₂oh.hci,CF ₃ chloral hydrate, nh ₂ oh.hci,

Na.SO., Η,Ο, ^{2 4 2} НО.NaSO., H,O, ^{2 4 2} HO.

55°С55°C

Стадия 1Stage 1

ОABOUT

BH₃.Me₂S, ΤΓΦBH ₃ .Me ₂ S, ΤΓΦ

Стадия 3Stage 3

CF₃ CF ₃

XI-16XI-16

Стадия 1. Синтез (E)-N-(3-хлор-2-(трифторметил)фенил)-2-(гидроксимино)ацетамида XI-16a.Step 1. Synthesis of (E)-N-(3-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(hydroxyimino)acetamide XI-16a.

При перемешивании к раствору хлоральгидрата (2,54 г, 15,3 ммоль) в H2O (30 мл) добавляли Na₂SO₄ (0,87 г, 6,14 ммоль) и 3-хлор-2-(трифторметил)анилин (2,00 г, 10,2 ммоль), затем при комнатной температуре добавляли NH₂OH-HCl (2,13 г, 30,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x40 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии с использованием CombiFlash (от 10 до 20% EtOAc в гексанах) и получали (E)-N-(3-хлор-2-(трифторметил)фенил)-2-(гидроксимино)ацетамид XI-16а (1,25 г) в виде почти белого твердого вещества. _Na2SO4 (0.87 g, 6.14 mmol) and 3-chloro-2-(trifluoromethyl)aniline (2.00 g, 10.2 mmol) were added with stirring to a solution of chloral hydrate (2.54 g, 15.3 mmol) in H2O (30 _mL ), then _NH2OH -HCl (2.13 g, 30.7 mmol) was added at room temperature. The reaction mixture was heated at 55°C for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with _H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (2x40 mL). _The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by chromatography using CombiFlash (10 to 20% EtOAc in hexanes) to afford (E)-N-(3-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(hydroxyimino)acetamide XI-16a (1.25 g) as an off-white solid.

Выход: 44%.Yield: 44%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 265 (M-H)^-, чистота 97%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 265 (MH) ^- , purity 97%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,48 (d, J=7,82 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 12,36 (s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J=7.82 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 10.10 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).

Стадия 2. Синтез 6-хлор-7-(трифторметил)индолин-2,3-диона XI-16b.Step 2. Synthesis of 6-chloro-7-(trifluoromethyl)indoline-2,3-dione XI-16b.

При перемешивании к раствору H₂SO₄ (25 мл) при 70°C порциями добавляли (Ε)-Ν-(3-χλορ-2While stirring, (E)-N-(3-χλορ-2) was added in portions to a solution of H ₂ SO ₄ (25 ml) at 70°C

- 133 039985 (трифторметил)фенил)-2-(гидроксимино)ацетамид XI-16a (2,50 г, 8,92 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь выливали на дробленый лед (150 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x40 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 6-хлор-7-(трифторметил)индолин-2,3-дион XI-16b (2,31 г, неочищенный) в виде бледно-желтого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.- 133 039985 (trifluoromethyl)phenyl)-2-(hydroxyimino)acetamide XI-16a (2.50 g, 8.92 mmol) and the reaction mixture was heated at 90 °C for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured onto crushed ice (150 mL) and extracted with EtOAc (2x40 mL). The organic layer was separated, dried over _anhydrous _Na2SO4 and concentrated in vacuo to give 6-chloro-7-(trifluoromethyl)indolin-2,3-dione XI-16b (2.31 g, crude) as a pale yellow solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 248 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 248 (MH) ^- , purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,34 (d, J=7,82 Гц, 1H), 7,72 (d, J=7,82 Гц, 1H), 11,20 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J=7.82 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.82 Hz, 1H), 11.20 (brs, 1H).

Стадия 3. Синтез 6-хлор-7-(трифторметил)-1H-индола XI-16.Step 3. Synthesis of 6-chloro-7-(trifluoromethyl)-1H-indole XI-16.

При перемешивании к раствору 6-хлор-7-(трифторметил)индолин-2,3-диона XI-16b (0,90 г, 3,49 ммоль) в THF (20 мл) при 0°C добавляли BH₃-Me₂S (2М, 5,23 мл, 10,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали 2н. раствором HCl (20 мл), разбавляли с помощью H2O (60 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x40 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Реакцию повторяли с использованием 0,90 г исходного вещества и неочищенные вещества, полученные в 2 реакциях, объединяли в DCM (50 мл) и очищали с помощью хроматографии с использованием CombiFlash (от 0 до 5% EtOAc в гексанах) и получали 6-хлор-7-(трифторметил)-1H-индол XI-16 (0,844 г) в виде бледно-желтой жидкости.To a stirred solution of 6-chloro-7-(trifluoromethyl)indolin-2,3-dione XI-16b (0.90 g, 3.49 mmol) in THF (20 mL) at 0°C was added BH ₃ -Me ₂ S (2 M, 5.23 mL, 10.5 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with 2N HCl (20 mL), diluted with H2O (60 mL), and extracted with EtOAc (3 x 40 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated in vacuo. The reaction was repeated using 0.90 g of starting material and the crude materials from the two reactions were combined in DCM (50 mL) and purified by CombiFlash chromatography (0 to 5% EtOAc in hexanes) to give 6-chloro-7-(trifluoromethyl)-1H-indole XI-16 (0.844 g) as a pale yellow liquid.

Выход: 53%.Yield: 53%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 218 (M-H)^-, чистота 97%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 218 (MH) ^- , purity 97%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,64-6,65 (m, 1H), 7,26 (d, J=8,37 Гц, 1H), 7,48-7,50 (m, 1H), 7,85 (d, J=8,37 Гц, 1H), 11,38 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.64–6.65 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.37 Hz, 1H), 7.48–7.50 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.37 Hz, 1H), 11.38 (brs, 1H).

C. Синтез промежуточных продуктов формулы XIIC. Synthesis of intermediates of formula XII

C.1. Методика A. Синтез 1Н-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3-сульФоновой кислоты XII-1C.1. Method A. Synthesis of 1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonic acid XII-1

Стадия 1. Синтез 1Н-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3-сульфоновой кислоты XII-1a.Step 1. Synthesis of 1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonic acid XII-1a.

К раствору 1Н-пирроло[3,2-Н]хинолина (400 мг, 2,3 ммоль) в пиридине (6 мл) при 0°C добавляли комплекс пиридин-триоксид серы (1,2 г, 3,5 ммоль). Затем реакционную смесь при перемешивании нагревали при 120°C в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха. Бежевое твердое вещество растворяли в воде и водную фазу промывали хлороформом (3x). При выдерживании в водной фракции образовывался осадок и его отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 35°C и получали 470 мг 1Н-пирроло[3,2-Н]хинолин-3-сульфоновой кислоты XII-1a в виде бежевого твердого вещества.Pyridine-sulfur trioxide complex (1.2 g, 3.5 mmol) was added to a solution of 1H-pyrrolo[3,2-H]quinoline (400 mg, 2.3 mmol) in pyridine (6 mL) at 0°C. The reaction mixture was then heated with stirring at 120°C for 2 h, cooled to room temperature, and evaporated to dryness. The beige solid was dissolved in water, and the aqueous phase was washed with chloroform (3x). A precipitate formed in the aqueous fraction upon standing, and it was filtered off, washed with water, and dried in vacuo at 35°C to yield 470 mg of 1H-pyrrolo[3,2-H]quinoline-3-sulfonic acid XII-1a as a beige solid.

Выход: 79%.Output: 79%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 249 (M+H)⁺, чистота 100%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 249 (M+H) ⁺ , purity 100%.

Стадия 2. Синтез 1Н-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3-сульфонилхлорида XII-1.Step 2. Synthesis of 1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonyl chloride XII-1.

В атмосфере аргона к раствору 1Н-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3-сульфоновой кислоты XII-1a (855 мг, 3,44 ммоль) в ацетонитриле (8,5 мл), охлажденному до 0°C, по каплям добавляли оксихлорид фосфора (1,06 г, 6,88 ммоль). Затем реакционную смесь при перемешивании нагревали при 70°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры при энергичном перемешивании осторожно добавляли воду со льдом. Осаждалось твердое вещество и его отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 35°C и получали 284 мг 1Н-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3-сульфонилхлорида XII-1 в виде бежево го твердого вещества.Under argon, phosphorus oxychloride (1.06 g, 6.88 mmol) was added dropwise to a solution of 1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonic acid XII-1a (855 mg, 3.44 mmol) in acetonitrile (8.5 mL) cooled to 0°C. The reaction mixture was then heated at 70°C with stirring overnight. After cooling to room temperature, ice-water was carefully added with vigorous stirring. A solid precipitated and was filtered off, washed with water, and dried in vacuo at 35°C to yield 284 mg of 1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonyl chloride XII-1 as a beige solid.

Выход: 27%.Yield: 27%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 275 (M+H)⁺, до проведения анализа реакцию в аликво те смеси останавливали этиламином.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 275 (M+H) ⁺ , the reaction in an aliquot of the mixture was stopped with ethylamine before analysis.

Приведенные ниже промежуточные продукты можно синтезировать по методике, аналогичной методике A. Если исходные вещества имеются в продаже, то для них указаны регистрационные номера CAS.The following intermediates can be synthesized using a procedure similar to procedure A. Where the starting materials are commercially available, their CAS registry numbers are provided.

- 134 039985- 134 039985

Таблица 3Table 3

№ No. Индолы XI Indoles XI Условия, продолжительность (стадия 1) Conditions, duration (stage 1) Выход (%) Exit (%) Условия, продолжительность (стадия 2) Conditions, duration (stage 2) Выход (%) Exit (%) XII-2 XII-2 169674-01-5 169674-01-5 130°С,48 ч 130°C, 48 h 91 (неочищенный) 91 (unrefined) ACN/сульфолан ,1/1, 70°С, 1 ч ACN/sulfolane, 1/1, 70°С, 1 h 58 (неочищенный) 58 (unrefined) хп-з hp-z 233-34-1 233-34-1 125°С, 5 ч 125°C, 5 hours 64 (неочищенный) 64 (unrefined) 70°С, 1 ч 70°C, 1 hour 60 (неочищенный) 60 (unrefined) XII-4 XII-4 17422-33-2 17422-33-2 кипячение с обратным холодильником, 16 ч reflux for 16 hours 100 (неочищенный) 100 (unrefined) ACN/сульфолан, 1/1, 70°С, 3 ч ACN/sulfolane, 1/1, 70°С, 3 h 62 62 XII-5 XII-5 XI-1 XI-1 кипячение с обратным холодильником, 16 ч reflux for 16 hours 100 (неочищенный) 100 (unrefined) ACN/сульфолан, 1/1, 80°С, 2 ч ACN/sulfolane, 1/1, 80°С, 2 h 25 25 XII-6 XII-6 52415-29-9 52415-29-9 кипячение с обратным холодильником, 48 ч reflux for 48 hours 76 76 ACN/сульфолан, 1/1, 70°С, 1 ч ACN/sulfolane, 1/1, 70°С, 1 h неочищенный unrefined XII-7 XII-7 55052-27-2 55052-27-2 кипячение с обратным холодильником, 2 ч reflux for 2 hours 81 81 ACN/сульфолан, 1/1, 70°С, 1 ч ACN/sulfolane, 1/1, 70°С, 1 h 68 68 XII-8 XII-8 120-72-9 120-72-9 кипячение с обратным холодильником, 2 ч reflux for 2 hours 84 84 ACN/сульфолан, 1/1, 70°С, 1 ч ACN/sulfolane, 1/1, 70°С, 1 h 65 65 XII-9 XII-9 XI-3 XI-3 кипячение с обратным холодильником, 2 ч reflux for 2 hours 87 87 ACN/сульфолан, 1/1, 70°С, 1 ч ACN/sulfolane, 1/1, 70°С, 1 h 53 53 XII- 10 XII- 10 129848-59-5 129848-59-5 кипячение с обратным холодильником, 2 ч reflux for 2 hours 91 91 ACN/сульфолан, 1/1, 70°С, 1 ч ACN/sulfolane, 1/1, 70°С, 1 h 78 78 XII11 XII11 15903-94-3 15903-94-3 кипячение с обратным холодильником, 2 ч reflux for 2 hours 95 95 ACN/сульфолан, 1/1, 70°С, 1 ч ACN/sulfolane, 1/1, 70°С, 1 h 88 88 XII- 12 XII- 12 199526-97-1 199526-97-1 кипячение с обратным холодильником, 2 ч reflux for 2 hours 90 90 ACN/сульфолан, 1/1, 70°С, 1 ч ACN/sulfolane, 1/1, 70°С, 1 h 77 77 XII- 13 XII- 13 399-51-9 399-51-9 кипячение с обратным холодильником, 2 ч reflux for 2 hours 88 88 ACN/сульфолан, 1/1, 70°С, 1 ч ACN/sulfolane, 1/1, 70°С, 1 h 82 82 XII- 14 XII- 14 51417-51-7 51417-51-7 кипячение с обратным холодильником, 2 ч reflux for 2 hours 93 93 ACN/сульфолан, 1/1, 70°С, 1 ч ACN/sulfolane, 1/1, 70°С, 1 h 85 85 XII- 15 XII- 15 32996-24-0 32996-24-0 кипячение с обратным холодильником, 2 ч reflux for 2 hours 94 94 ACN/сульфолан, 1/1, 70°С, 1 ч ACN/sulfolane, 1/1, 70°С, 1 h 62 62 XII16 XII16 3420-02-8 3420-02-8 кипячение с обратным холодильником, 2 ч reflux for 2 hours 92 92 ACN/сульфолан, 1/1, 70°С, 1 ч ACN/sulfolane, 1/1, 70°С, 1 h 81 81 XII- 17 XII- 17 143468-13-7 143468-13-7 кипячение с обратным холодильником, 2 ч reflux for 2 hours 86 86 ACN/сульфолан 1/1, 70°С, 1 ч ACN/sulfolane 1/1, 70°C, 1 h 85 85 XII18 XII18 13544-43-9 13544-43-9 кипячение с обратным холодильником, 2 ч reflux for 2 hours неочищенный unrefined ACN/сульфолан, 1/1, 70°С, 1 ч ACN/sulfolane, 1/1, 70°С, 1 h 68 68

5,6-Дифтор-1Н-индол-3-сульфонилхлорид XII-25,6-Difluoro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-2

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 250 (M-H)^-. 1 H-Бензо [g] индол-3-сульфонилхлорид XII-3Alkaline LCMS Method 2 (ER ^- ): 250 (MH) ^- . 1 H-Benzo [g] indole-3-sulfonyl chloride XII-3

- 135 039985- 135 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 246 (M-H)^-. 6-Хлор-1 Н-индол-3 -сульфонилхлорид XII-4Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 246 (MH) ^- . 6-Chloro-1 H-indole-3 -sulfonyl chloride XII-4

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,32 (dd, J=8,56, 1,22 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,45 (d, J=2,93 Гц, 1H), 12,38 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (dd, J=8.56, 1.22 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.93 Hz, 1H), 12.38 (brs, 1H).

6-Циклопропил-1 Н-индол-3 -сульфонилхлорид XII-56-Cyclopropyl-1 H-indole-3-sulfonyl chloride XII-5

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,71 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), 1,96 - 2,01 (m, 1H), 7,27 (brs, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,31 Гц, 1H), 10,85 (brs, 1H). ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.96 - 2.01 (m, 1H), 7.27 (brs, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.31 Hz, 1H), 10.85 (brs, 1H).

6-Бром-1 Н-индол-3 -сульфонилхлорид XII-66-Bromo-1 H-indole-3-sulfonyl chloride XII-6

Не характеризовали.They didn't characterize it.

6-Хлор-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-3 -сульфонилхлорид XII-76-Chloro-1 H-pyrrolo[2,3 -b]pyridine-3-sulfonyl chloride XII-7

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 11,88 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,17 (d, J=8,2 Гц, 1Н). ^1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.88 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1H).

1Н-Индол-3-сульфонилхлорид XII-81H-Indole-3-sulfonyl chloride XII-8

He характеризовали.He was characterized.

6-(2-Метоксиэтокси)-1 Н-индол-3 -сульфонилхлорид XII-96-(2-Methoxyethoxy)-1 H-indole-3-sulfonyl chloride XII-9

He характеризовали.He was characterized.

1,6,7,8-Тетрагидроциклопента[g]индол-3-сульфонилхлорид XII-101,6,7,8-Tetrahydrocyclopenta[g]indole-3-sulfonyl chloride XII-10

¹Н ЯМР (600 МГц, бензол-d6) δ: 8,05 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,16 (s, 1H), 7,02 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,43 (s, 1H), 2,71 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2,38 (t, J=7,4 Гц, 2H), 1,82-1,85 (m, 2H). ^1H NMR (600 MHz, benzene-d6) δ: 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.71 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.82-1.85 (m, 2H).

- 136 039985- 136 039985

6-Бензилокси-1Н-индол-3-сульфонилхлорид XII-116-Benzyloxy-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-11

Не характеризовали.They didn't characterize it.

4,6-Дифтор-1 Н-индол-3 -сульфонилхлорид XII-124,6-Difluoro-1 H-indole-3-sulfonyl chloride XII-12

1Н ЯМР (600 МГц, бензолЛ) δ: 7,54 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,04-6,88 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,46 (s, 1H). 6-Фтор-1 Н-индол-З-сульФонилхлорид XII-131H NMR (600 MHz, benzeneL) δ: 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04-6.88 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.46 (s, 1H). 6-Fluoro-1 N-indole-3-sulphonyl chloride XII-13

1Н ЯМР (600 МГц, бензол-d₆) δ: 7,85 (dd, J=8,9, 5,1 Гц, 1H), 6,87 (d, J=3,2 Гц, 1H), 6,77-6,78 (m, 1H), 6,37 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 6,32-6,10 (m, 1H).1H NMR (600 MHz, benzene-d ₆ ) δ: 7.85 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.77-6.78 (m, 1H), 6.37 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.32-6.10 (m, 1H).

7-Бром-1 Н-индол-3 -сульфонилхлорид XII-147-Bromo-1 H-indole-3-sulfonyl chloride XII-14

¹Н ЯМР (600 МГц, бензол-d₆) δ: 8,03 (dd, J=8,8, 5,3 Гц, 1H), 7,33 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,88-6,89 (m, 1H), 6,44 (dd, J=9,1, 2,3 Гц, 1H), 6,36 (s, 1H). ¹ H NMR (600 MHz, benzene-d ₆ ) δ: 8.03 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.88-6.89 (m, 1H), 6.44 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H).

6-Изопропил-1 Н-индол-3-сульфонилхлорид XII-156-Isopropyl-1 H-indole-3-sulfonyl chloride XII-15

1Н ЯМР (600 МГц, бензол-46) δ: 8,10 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,16 (s, 1H), 6,98-6,97 (m, 1Н), 6,62 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 6,50 (s, 1Н), 2,75 (септет, J=6,9 Гц, 1Н), 1,15 (d, J=6,9 Гц, 6Н).1H NMR (600 MHz, benzene-46) δ: 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.62 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.75 (septet, J=6.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.9 Hz, 6H).

6-Метил-1 Н-индол-3 -сульфонилхлорид XII-166-Methyl-1 H-indole-3-sulfonyl chloride XII-16

Не характеризовали.They didn't characterize it.

6-Бром-1 H-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -сульфонилхлорид XII-176-Bromo-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonyl chloride XII-17

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,86 (s, 1H, NH), 8,09 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,50 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,2 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 11.86 (s, 1H, NH), 8.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 1H).

- 137 039985- 137 039985

6-Трифторметил-1 Н-индол-3 -сульфонилхлорид XII-186-Trifluoromethyl-1 H-indole-3-sulfonyl chloride XII-18

He характеризовали.He was characterized.

C.2. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-хлориндола XII-19C.2. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-chloroindole XII-19

Стадия 1. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-хлориндола XII-19a.Step 1. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-chloroindole XII-19a.

Суспензию тонкоизмельченного гидроксида натрия (24,5 г, 613 ммоль) в дихлорметане (300 мл) перемешивали в бане со льдом и одной порцией добавляли 6-хлориндол (30 г, 197 ммоль), затем тетрабутиламмонийгидросульфат (1,75 г, 5,15 ммоль). Затем в течение 20 мин по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (2,2 мл, 218 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Затем баню со льдом удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. После того как ЖХ/МС указывала на завершение реакции, реакционную смесь фильтровали через слой целита и последний промывали с помощью DCM, объединенный фильтрат и промывочные растворы выпаривали досуха. Продукт растирали с эфиром, фильтровали, промывали небольшим количеством эфира, затем гексаном и сушили, фильтрат концентрировали и получали вторую порцию соединения, всего получали 50,54 г 1-(бензолсульфонил)-6-хлориндола XII-19а в виде светло-коричневого твердого вещества.A suspension of finely ground sodium hydroxide (24.5 g, 613 mmol) in dichloromethane (300 mL) was stirred in an ice bath and 6-chloroindole (30 g, 197 mmol) was added in one portion, followed by tetrabutylammonium hydrogen sulfate (1.75 g, 5.15 mmol). Benzenesulfonyl chloride (2.2 mL, 218 mmol) was then added dropwise over 20 min and the reaction mixture was stirred at 0 °C for 1 h. The ice bath was then removed and the mixture was stirred at room temperature for another 1 h. After LC/MS indicated the reaction was complete, the reaction mixture was filtered through a pad of celite and the pad was washed with DCM, the combined filtrate and washings were evaporated to dryness. The product was triturated with ether, filtered, washed with a small amount of ether, then with hexane and dried, the filtrate was concentrated to obtain a second portion of the compound, a total of 50.54 g of 1-(benzenesulfonyl)-6-chloroindole XII-19a was obtained as a light brown solid.

Выход: 88%.Output: 88%.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,04 (dd, J=1,8, 0,9 Гц, 1H), 7,91 (t, J=1,4 Гц, 1H), 7,89 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,67-7,54 (m, 2H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,23 (dd, J=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,65 (dd, J=3,7, 0,9 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.04 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.23 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=3.7, 0.9 Hz, 1H).

Стадия 2. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-хлориндол-3-сульфонилхлорида XII-19.Step 2. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-chloroindole-3-sulfonyl chloride XII-19.

Раствор 1-(бензолсульфонил)-6-хлориндола XII-19а (50 г, 171,4 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) перемешивали в бане со льдом и в течение 20 мин по каплям добавляли хлорсульфоновую кислоту (100,8 г, 856,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Затем ее при перемешивании в течение 20 мин медленно выливали в воду со льдом (2,2 л), фильтровали, несколько раз промывали водой и сушили с отсасыванием и получали 63,77 г 1-(бензолсульфонил)-6-хлориндол3-сульфонилхлорида XII-19 в виде светло-коричневого твердого вещества.A solution of 1-(benzenesulfonyl)-6-chloroindole XII-19a (50 g, 171.4 mmol) in acetonitrile (500 mL) was stirred in an ice bath and chlorosulfonic acid (100.8 g, 856.8 mmol) was added dropwise over 20 min and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 days. It was then slowly poured into ice-water (2.2 L) with stirring over 20 min, filtered, washed several times with water and dried with suction to give 63.77 g of 1-(benzenesulfonyl)-6-chloroindole-3-sulfonyl chloride XII-19 as a light brown solid.

Выход: 95%.Output: 95%.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,36 (s, 1H), 8,07 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,04 (t, J=1,3 Гц, 1H), 8,02 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,79-7,70 (m, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,47 (dd, J=8,6, 1,8 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H).

C.3. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-хлорпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонилхлорида XII-20C.3. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-chloropyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonylchloride XII-20

Стадия 1. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-хлорпирроло[2,3-Ь]пиридина XII-20а.Step 1. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-chloropyrrolo[2,3-b]pyridine XII-20a.

К раствору 6-хлор-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридина (1,37 г, 8,97 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли гидрид натрия (60% в парафине, 1 г, 41 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин, давая ему нагреться от 0°C до КТ. Затем по каплям добавляли хлорангидрид бензолсульфоновой кислоты (1,5 мл, 11,8 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и гидролизовали водой со льдом. Полученное твердое вещество отфильтровывали при пониженном давлении, тщательно промывали водой (75 мл) и в заключение петролейным эфиром (15 мл). Полученное вещество сушили при 60°C иTo a solution of 6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1.37 g, 8.97 mmol) in DMF (100 mL) was added sodium hydride (60% in paraffin, 1 g, 41 mmol). The solution was stirred for 30 min, allowing it to warm from 0 °C to RT. Benzenesulfonic acid chloride (1.5 mL, 11.8 mmol) was then added dropwise. The suspension was stirred at room temperature for 3 h and hydrolyzed with ice-water. The resulting solid was filtered under reduced pressure, washed thoroughly with water (75 mL) and finally with petroleum ether (15 mL). The resulting material was dried at 60 °C and

- 138 039985 очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: чистый дихлорметан) и получали 856 мг 1(бензолсульфонил)-6-хлорпирроло[2,3-b]пиридина XII-20а в виде коричневатого твердого вещества.- 138 039985 was purified by column chromatography (eluent: pure dichloromethane) to give 856 mg of 1(benzenesulfonyl)-6-chloropyrrolo[2,3-b]pyridine XII-20a as a brownish solid.

Выход: 32%.Yield: 32%.

Стадия 2. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-хлорпирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонилхлорида XII-20.Step 2. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-chloropyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonyl chloride XII-20.

Полученный 1-(бензолсульфонил)-6-хлорпирроло[2,3-b]пиридин XII-20а (150 мг, 0,51 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и по каплям обрабатывали хлорсульфоновой кислотой (2 мл, 2,91 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, гидролизовали водой со льдом (50 мл) и нейтрализовывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном (3 раза по 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: чистый дихлорметан) и получали 163 мг 1-(бензолсульфонил)6-хлорпирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонилхлорида XII-20 в виде желтоватого твердого вещества.The resulting 1-(benzenesulfonyl)-6-chloropyrrolo[2,3-b]pyridine XII-20a (150 mg, 0.51 mmol) was dissolved in acetonitrile (5 mL) and treated dropwise with chlorosulfonic acid (2 mL, 2.91 mmol). The mixture was refluxed for 3 h, cooled to room temperature, hydrolyzed with ice-water (50 mL), and neutralized with saturated sodium hydrogen carbonate solution. The crude product was extracted with dichloromethane (3×50 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO4, filtered, and concentrated. The resulting material was purified by column chromatography (eluent: pure dichloromethane) to yield 163 mg of 1-(benzenesulfonyl)6-chloropyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonyl chloride XII-20 as a yellowish solid.

Выход: 81%.Output: 81%.

¹Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ: 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J=7,8 Гц, 2H), 8,18 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,71 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,60 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 1Н). ¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H).

C.4. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-(циклопропилметокси)индол-3-сульфонилхлорида XII-21C.4. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-(cyclopropylmethoxy)indole-3-sulfonyl chloride XII-21

Стадия 1. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-метоксииндола XII-21a.Step 1. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxyindole XII-21a.

К раствору 6-метоксииндола (2,5 г, 17 ммоль) в DMF (50 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (60% в парафине, 1,7 г, 71 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры. Затем раствор при перемешивании по каплям обрабатывали бензолсульфонилхлоридом (2,8 мл, 3,70 г, 22 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 ч к реакционной смеси при энергичном перемешивании добавляли воду со льдом. Полученный осадок отфильтровывали при пониженном давлении, тщательно промывали водой (100 мл) и затем петролейным эфиром (10 мл). После сушки при 60°C получали 1-(бензолсульфонил)-6-метоксииндол XII-21а в виде бесцветного твердого вещества (3,2 г).To a solution of 6-methoxyindole (2.5 g, 17 mmol) in DMF (50 mL) was added sodium hydride (60% in paraffin, 1.7 g, 71 mmol) at 0°C. The suspension was stirred for 30 min and then warmed to room temperature. The solution was then treated dropwise with benzenesulfonyl chloride (2.8 mL, 3.70 g, 22 mmol) while stirring. After stirring at room temperature for 2.5 h, ice-water was added to the reaction mixture with vigorous stirring. The resulting precipitate was filtered under reduced pressure, washed thoroughly with water (100 mL) and then petroleum ether (10 mL). After drying at 60°C, 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxyindole XII-21a was obtained as a colorless solid (3.2 g).

Выход: 65%.Output: 65%.

¹Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ: 7,87-7,81 (m, 2H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,36 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,6/2,3 Гц, 1Н), 6,56 (dd, J=3,7/0,9 Гц, 1H), 3,85 (s, 3H). ¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.87-7.81 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.6/2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=3.7/0.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).

Стадия 2. Синтез 1-(бензолсульфонил)индол-6-ола XII-21b.Step 2. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)indol-6-ol XII-21b.

К раствору 1-(бензолсульфонил)-6-метоксииндола XII-21а (1 г, 3,5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре добавляли трибромид бора (2,18 г, 0,83 мл, 8,7 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин исходное вещество больше не обнаруживали (за протеканием реакции следили с помощью TLC, элюент: чистый дихлорметан). Реакционную смесь гидролизовали путем добавления насыщенного раствора NaHCO₃ (70 мл). Добавляли воду (50 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (трижды по 75 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 60 (элюент: дихлорметан) и получали 600 мг 1(бензолсульфонил)индол-6-ола XII-21b в виде бесцветного твердого вещества.Boron tribromide (2.18 g, 0.83 mL, 8.7 mmol) was added to a solution of 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxyindole XII-21a (1 g, 3.5 mmol) in dichloromethane (30 mL) at room temperature. After stirring at room temperature for 30 min, the starting material was no longer detectable (the reaction progress was monitored by TLC, eluent: pure dichloromethane). The reaction mixture was hydrolyzed by adding a saturated NaHCO ₃ solution (70 mL). Water (50 mL) was added, and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (three times with 75 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel 60 (eluent: dichloromethane) to give 600 mg of 1-(benzenesulfonyl)indol-6-ol XII-21b as a colorless solid.

- 139 039985- 139 039985

Выход: 63%.Output: 63%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 9,58 (s, 1H, OH), 7,93-7,85 (m, 2H), 7,74-7,65 (m, 1Н), 7,62 - 7,56 (m,1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.58 (s, 1H, OH), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m,

2H), 7,54 (d, J=3,7 Гц, 1Н), 7,39-7,29 (m, 2H), 6,81-6,62 (m, 2H).2H), 7.54 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 6.81-6.62 (m, 2H).

Стадия 3. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-(циклопропилметокси)индола XII-21c.Step 3. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-(cyclopropylmethoxy)indole XII-21c.

Смесь 1-(бензолсульфонил)индол-6-ола XII-21b (273 мг, 1,0 ммоль), циклопропилметилйодида (224 мг, 1,22 ммоль) и карбоната калия (276 мг, 2,0 ммоль) в бутаноне нагревали при 80°C в течение 16 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (по 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 60 (элюент: чистый дихлорметан) и получали 1-(бензолсульфонил)-6-(циклопропилметокси)индол XII-21c в виде бесцветного твердого вещества (269 мг).A mixture of 1-(benzenesulfonyl)indol-6-ol XII-21b (273 mg, 1.0 mmol), cyclopropyl methyl iodide (224 mg, 1.22 mmol), and potassium carbonate (276 mg, 2.0 mmol) in butanone was heated at 80°C for 16 h. The solvent was then removed under reduced pressure, and the residue was treated with water (50 mL) and ethyl acetate (50 mL). The organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate (50 mL each). The combined organic extracts were dried over MgSO ₄ , filtered, and evaporated. The residue was purified by column chromatography on silica gel 60 (eluent: pure dichloromethane) to give 1-(benzenesulfonyl)-6-(cyclopropylmethoxy)indole XII-21c as a colorless solid (269 mg).

Выход: 82%.Output: 82%.

Стадии 4 и 5. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-(циклопропилметокси)индол-3-сульфонилхлорида XII21.Steps 4 and 5. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-(cyclopropylmethoxy)indole-3-sulfonyl chloride XII21.

К раствору 1-(бензолсульфонил)-6-(циклопропилметокси)индола XII-21 с (130 мг, 0,39 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли комплекс SO3-DMF (75 мг, 0,49 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч добавляли тионилхлорид (0,04 мл, 66 мг, 0,55 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 20 ч растворитель выпаривали и маслообразный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 60 (элюент: чистый дихлорметан) и получали 160 мг 1-(бензолсульфонил)-6-(циклопропилметокси)индол-3-сульфонилхлорида XII-21 в виде бесцветного твердого вещества. Продукт дополнительно не характеризовали, а непосредственно исполь зовали на следующих стадиях.To a solution of 1-(benzenesulfonyl)-6-(cyclopropylmethoxy)indole XII-21c (130 mg, 0.39 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added SO3-DMF complex (75 mg, 0.49 mmol). After stirring at room temperature for 1.5 h, thionyl chloride (0.04 mL, 66 mg, 0.55 mmol) was added. After stirring at room temperature for another 20 h, the solvent was evaporated and the oily residue was purified by column chromatography on silica gel 60 (eluent: pure dichloromethane) to give 1-(benzenesulfonyl)-6-(cyclopropylmethoxy)indole-3-sulfonyl chloride XII-21 (160 mg) as a colorless solid. The product was not further characterized and was used directly in the next steps.

Выход: 95%.Output: 95%.

C.5. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-метоксииндол-3-сульфонилхлорида XII-22C.5. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxyindole-3-sulfonyl chloride XII-22

Раствор 1-(бензолсульфонил)-6-метоксииндола XII-21а (500 мг, 1,74 ммоль) в дихлорметане (15 мл) обрабатывали комплексом SO3-DMF (1,2 г, 7,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (за протеканием реакции следили с помощью TLC). Искомую промежуточную индолсульфоновую кислоту не выделяли. Затем добавляли тионилхлорид (1 мл, 14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь гидролизовали насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 раза по 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали путем выпаривания в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60, элюент, дихлорметан/петролейный эфир = 1:1) и получали 1(бензолсульфонил)-6-метоксииндол-3-сульфонилхлорид XII-22 в виде бесцветного твердого вещества (504 мг).A solution of 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxyindole XII-21a (500 mg, 1.74 mmol) in dichloromethane (15 mL) was treated with SO3-DMF complex (1.2 g, 7.8 mmol) and stirred at room temperature for 2 h (the reaction progress was monitored by TLC). The desired intermediate indole sulfonic acid was not isolated. Thionyl chloride (1 mL, 14 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature for 16 h. The mixture was hydrolyzed with saturated _NaHCO3 solution (50 mL) and extracted with dichloromethane (3×50 mL). The combined organic extracts were dried over _MgSO4 , filtered, and concentrated by evaporation in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel 60, eluent dichloromethane/petroleum ether = 1:1) to give 1(benzenesulfonyl)-6-methoxyindole-3-sulfonyl chloride XII-22 as a colorless solid (504 mg).

Выход: 75%.Output: 75%.

1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ: 8,23 (s, 1H), 8,00-7,93 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,47 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,06 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H).1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).

- 140 039985- 140 039985

C.6. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)индол-3-сульфонилхлорида XII23C.6. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)indole-3-sulfonyl chloride XII23

Стадия 1. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)индола XII-21a.Step 1. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)indole XII-21a.

Смесь 1-(бензолсульфонил)индол-6-ола XII-21b (273 мг, 1,0 ммоль), 2-бромметилтетрагидрофурана (330 мг, 2,0 ммоль) и K₂CO₃ (276 мг, 2,0 ммоль) в бутаноне нагревали при 85°C в течение 3 дней. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (по 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 60 (элюент: чистый дихлорметан) и получали 1(бензолсульфонил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)индол XII-23a в виде бесцветного твердого вещества (214 мг).A mixture of 1-(benzenesulfonyl)indol-6-ol XII-21b (273 mg, 1.0 mmol), 2-bromomethyltetrahydrofuran (330 mg, 2.0 mmol), and _K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol) in butanone was heated at 85°C for ₃ days. The solvent was then removed under reduced pressure, and the residue was treated with water (50 mL) and ethyl acetate (50 mL). The organic phase was separated, and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate (50 mL each). The combined organic extracts were dried over MgSO4, filtered, and evaporated. The residue was purified by column chromatography on silica gel 60 (eluent: pure dichloromethane) to give 1(benzenesulfonyl)-6-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)indole XII-23a as a colorless solid (214 mg).

Выход: 60%.Output: 60%.

Стадия 2. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)индол-3-сульфонилхлорида XII-23.Step 2. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)indole-3-sulfonyl chloride XII-23.

К раствору 1-(бензолсульфонил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)индола XII-23α (100 мг, 0,28 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли комплекс SO3-DMF (52 мг, 0,34 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли тионилхлорид (0,1 мл, 81 мг, 1,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 16 ч растворитель выпаривали и маслообразный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 60 (элюент: чистый дихлорметан) и получали 64 мг 1-(бензолсульфонил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)индол-3-сульфонилхлорида XII-23 в виде бесцветного твердого вещества. Продукт дополнительно не характеризовали, а непосредст венно использовали на следующих стадиях.To a solution of 1-(benzenesulfonyl)-6-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)indole XII-23α (100 mg, 0.28 mmol) in dichloromethane (2 ml) was added SO3-DMF complex (52 mg, 0.34 mmol). After stirring at room temperature for 2 h, thionyl chloride (0.1 ml, 81 mg, 1.4 mmol) was added. After stirring at room temperature for another 16 h, the solvent was evaporated and the oily residue was purified by column chromatography on silica gel 60 (eluent: pure dichloromethane) to give 64 mg of 1-(benzenesulfonyl)-6-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)indole-3-sulfonyl chloride XII-23 as a colorless solid. The product was not further characterized but was used directly in the next steps.

Выход: 50%.Output: 50%.

C.7. Синтез 6-хлорбензофуран-3-сульфонилхлорида XII-24C.7. Synthesis of 6-chlorobenzofuran-3-sulfonyl chloride XII-24

К раствору комплекса SO3-DMF (0,78 г, 4,90 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (ДХЭ, 10 мл) добавляли 6хлорбензофуран XI-2 (0,50 г, 3,27 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем добавляли SOCl₂ (0,52 мл, 7,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали 6-хлорбензофуран-3сульфонилхлорид XII-24 (0,48 г) в виде красного полужидкого вещества. Получение продукта подтверждали только с помощью TLC.To a solution of the SO3-DMF complex (0.78 g, 4.90 mmol) in 1,2-dichloroethane (DCE, 10 mL) was added 6-chlorobenzofuran XI-2 (0.50 g, 3.27 mmol), and the reaction mixture was heated at 70°C for 16 h. The reaction mixture was cooled to 0°C, then _SOCl2 (0.52 mL, 7.16 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 80°C for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo to give 6-chlorobenzofuran-3sulfonyl chloride XII-24 (0.48 g) as a red semi-liquid. Product formation was confirmed only by TLC.

Выход: 60%.Output: 60%.

C.8. Синтез 6-хлор-7-метокси-1H-индол-3-сульфонилхлорида XII-25C.8. Synthesis of 6-chloro-7-methoxy-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-25

- 141 039985- 141 039985

К раствору 6-хлор-7-метокси-1H-индола XI-4 (0,10 г, 0,55 ммоль) в ДХЭ (5 мл) добавляли комплекс SO3-DMF (0,12 г, 0,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакцию останавливали с помощью H2O (15 мл) и смесь промывали с помощью DCM (2x10 мл). Водный слой концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество растворяли в ДХЭ (5 мл), затем при 0°C добавляли оксалилхлорид (0,23 мл, 2,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали 6хлор-7-метокси-1H-индол-3-сульфонилхлорид XII-25 (0,31 г, неочищенный) в виде коричневого масла. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.SO3-DMF complex (0.12 g, 0.82 mmol) was added to a solution of 6-chloro-7-methoxy-1H-indole XI-4 (0.10 g, 0.55 mmol) in DCE (5 mL), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction was quenched with H2O (15 mL), and the mixture was washed with DCM (2x10 mL). The aqueous layer was concentrated in vacuo. The resulting crude material was dissolved in DCE (5 mL), then oxalyl chloride (0.23 mL, 2.76 mmol) was added at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 10 min and at room temperature for 5 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to afford 6-chloro-7-methoxy-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-25 (0.31 g, crude) as a brown oil. This compound was used in the next reaction without further purification.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,88 (s, 3H), 7,02 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,33 (d, J=2,40 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.88 (s, 3H), 7.02 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.40 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H).

С.9. Синтез 6-хлор-7-фтор-1H-индол-3-сульфонилхлорида XII-26P.9. Synthesis of 6-chloro-7-fluoro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-26

К раствору 6-хлор-7-фтор-1H-индола XI-5 (0,2 г, 0,78 ммоль) в CH3CN (5 мл) при 0°C добавляли ClSO₃H (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x150 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 6-хлор-7-фтор-Шиндол-3-сульфонилхлорид XII-26 (0,2 г) в виде коричневого полужидкого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 6-chloro-7-fluoro-1H-indole XI-5 (0.2 g, 0.78 mmol) in CH3CN (5 mL) at 0 °C was added _ClSO3H (1 mL), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with _H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (2x150 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo to give 6-chloro-7-fluoro-Schindole-3-sulfonyl chloride XII-26 (0.2 g) as a brown semi-solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 87%.Output: 87%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 248,00 (M+H)⁺ (соответствует сульфоновой кислоте), чистота 89%.Alkaline LCMS Method 2 (ER ⁺ ): 248.00 (M+H) ⁺ (corresponds to sulfonic acid), purity 89%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,08-7,12 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,31 Гц, 1H), 11,83 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.08-7.12 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.31 Hz, 1H), 11.83 (brs, 1H).

C.10. Синтез 6-(трифторметил)-1H-nирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонилхлорида XII-27C.10. Synthesis of 6-(trifluoromethyl)-1H-nirrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonylchloride XII-27

К 6-(трифторметил)-1H-nирроло[2,3-b]пиридину XI-6 (0,45 г, 2,16 ммоль) при 0°C по каплям добавляли ClSO₃H (4,50 мл) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали с помощью EtOAc (60 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3сульфонилхлорид XII-27 (0,41 г) в виде коричневого полужидкого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To 6-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine XI-6 (0.45 g, 2.16 mmol) was added ClSO ₃ H (4.50 mL) dropwise at 0 °C, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 10 min. Then, the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured onto ice and extracted with EtOAc (60 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give 6-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3sulfonyl chloride XII-27 (0.41 g) as a brown semi-solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 58%.Yield: 58%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 285 (M+H)⁺, чистота 83%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 285 (M+H) ⁺ , purity 83%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,56 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,29 (d, J=8,31 Гц, 1H), 12,12 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.31 Hz, 1H), 12.12 (brs, 1H).

C.11. Синтез 5-бром-6-хлор-1H-индол-3-сульфонилхлорида XII-28C.11. Synthesis of 5-bromo-6-chloro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-28

- 142 039985- 142 039985

К раствору 5-бром-6-хлор-1H-индола (2,00 г, 8,68 ммоль) в CH3CN (50 мл) при 0°C добавляли ClSO₃H (10,1 г, 86,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли охлажденной льдом H2O (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 5-бром-6-хлорШ-индол-3-сульфонилхлорид XII-28 (2,50 г) в виде почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 5-bromo-6-chloro-1H-indole (2.00 g, 8.68 mmol) in CH3CN (50 mL) at 0 °C was added _ClSO3H (10.1 g, 86.8 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with ice-cold H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (2 x 50 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo to give 5-bromo-6-chloro1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-28 (2.50 g) as an off-white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 88%.Output: 88%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,91 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,49 (d, J=2,80 Гц, 1H), 12,89 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.91 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.80 Hz, 1H), 12.89 (brs, 1H).

C.12. Синтез 7-бром-6-хлор-1H-индол-3-сульфонилхлорида XII-29C.12. Synthesis of 7-bromo-6-chloro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-29

К раствору 7-бром-6-хлор-1H-индола XI-7 (1,50 г, 6,26 ммоль) в CH₃CN (30 мл) при 0°C добавляли ClSO₃H (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 15 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и H₂O (100 мл) и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (300 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали путем промывки пентаном (10 мл) и получали 7-бром-6-хлор-1H-индол3-сульфонилхлорид XII-29 (1,40 г) в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 7-bromo-6-chloro-1H-indole XI-7 (1.50 g, 6.26 mmol) in CH ₃ CN (30 mL) at 0 °C was added ClSO ₃ H (2 mL), and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 15 min. Then, the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with EtOAc (50 mL) and H ₂ O (100 mL), and the aqueous layer was extracted with EtOAc (300 mL). The combined organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by washing with pentane (10 mL) to give 7-bromo-6-chloro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-29 (1.40 g) as an off-white solid.

Выход: 67%.Yield: 67%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 308,00 (M-H)^- (соответствует сульфоновой кислоте), чистота 98%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 308.00 (MH) ^- (corresponds to sulfonic acid), purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,23 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,39 (d, J=2,93 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,31 Гц, 1H), 11,46 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.93 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.31 Hz, 1H), 11.46 (brs, 1H).

C.13. Синтез 6-бром-4-фтор-1H-индол-3-сульфонилхлорида XII-30C.13. Synthesis of 6-bromo-4-fluoro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-30

К раствору 6-бром-4-фтор-1H-индола (0,25 г, 1,17 ммоль) в CH3CN (5 мл) при 0°C добавляли ClSO₃H (0,40 мл) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. Реакцию повторяли с использованием 0,25 г исходного вещества и неочищенные смеси, полученные в 2 реакциях, объединяли. После завершения реакции реакцию останавливали охлажденной льдом H2O (100 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (300 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 6-бром-4-фтор-1H-индол-3-сульфонилхлорид XII-30 (0,255 г) в виде почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 6-bromo-4-fluoro-1H-indole (0.25 g, 1.17 mmol) in CH3CN (5 mL) at 0 °C was added _ClSO3H (0.40 mL), and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. The reaction was repeated using 0.25 g of the starting material, and the crude mixtures obtained in the two reactions were combined. After completion of the reaction, the reaction was quenched with ice-cold H2O (100 mL), and the mixture was extracted with EtOAc (300 mL). The organic layer was separated, dried over _anhydrous _Na2SO4 , and concentrated in vacuo to give 6-bromo-4-fluoro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-30 (0.255 g) as an off-white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 22%.Yield: 22%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 294,00 (M+H)⁺ (соответствует сульфоновой кислоте), чистота 62%.Alkaline LCMS Method 2 (ER ⁺ ): 294.00 (M+H) ⁺ (corresponds to sulfonic acid), purity 62%.

C.14. Синтез 6-хлор-5-фтор-1H-индол-3-сульфонилхлорида XII-31C.14. Synthesis of 6-chloro-5-fluoro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-31

К раствору 6-хлор-5-фтор-1H-индола (0,50 г, 2,95 ммоль) в CH₃CN (5 мл) при 0°C добавлялиTo a solution of 6-chloro-5-fluoro-1H-indole (0.50 g, 2.95 mmol) in CH ₃ CN (5 mL) at 0°C was added

- 143 039985- 143 039985

ClSO₃H (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали охлажденной льдом H₂O (20 мл), смесь фильтровали, промывали с помощью H₂O (25 мл) и сушили в вакууме и получали 6-хлор-5-фтор-1Н-индол-3-сульфонилхлорид XII-31 (0,33 г) в виде бледнокоричневого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.ClSO ₃ H (0.5 mL) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with ice-cold H ₂ O (20 mL), the mixture was filtered, washed with H ₂ O (25 mL), and dried in vacuo to give 6-chloro-5-fluoro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-31 (0.33 g) as a pale brown solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 42%.Yield: 42%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,49 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,52-7,57 (m, 2H), 11,33 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.49 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 11.33 (brs, 1H).

C.15. Синтез 6-хлор-7-(2,2-дифторэтокси)-1Н-индол-3-сульфонилхлорида XII-32C.15. Synthesis of 6-chloro-7-(2,2-difluoroethoxy)-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-32

^Χ|-θ XII-32 ^Χ| -θ XII-32

К раствору 6-хлор-7-(2,2-дифторэтокси)-1Н-индола XI-8 (0,07 г, 0,30 ммоль) в CH3CN (3 мл) при 0°C добавляли ClSO₃H (0,30 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь выливали в охлажденную льдом H₂O (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 6хлор-7-(2,2-дифторэтокси)-1Н-индол-3-сульфонилхлорид XII-32 (0,09 г) в виде бледно-коричневого полужидкого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 6-chloro-7-(2,2-difluoroethoxy)-1H-indole XI-8 (0.07 g, 0.30 mmol) in CH3CN (3 mL) at 0 °C was added _ClSO3H (0.30 mL), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice-cold _H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo to give 6-chloro-7-(2,2-difluoroethoxy)-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-32 (0.09 g) as a pale brown semi-solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 90%.Output: 90%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,31-4,46 (m, 2H), 6,30-6,57 (m, 1H), 7,03-7,05 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,78-7,80 (d, J=8,0 Гц, 1H), 11,38 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.31-4.46 (m, 2H), 6.30-6.57 (m, 1H), 7.03-7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.78-7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 11.38 (brs, 1H).

C.16. Синтез 5-(бензолсульфонил)-[1,3]диоксоло[4,5-f]индол-7-сульфонилхлорида XII-33C.16. Synthesis of 5-(benzenesulfonyl)-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole-7-sulfonylchloride XII-33

XII-ЗЗа Стадия 2XII-ЗЗа Stage 2

Стадия 1Stage 1

Стадия 1. Синтез 5-(бензолсульфонил)-[1,3]диоксоло[4,5-Г]индола XII-33a.Step 1. Synthesis of 5-(benzenesulfonyl)-[1,3]dioxolo[4,5-D]indole XII-33a.

Суспензию гидроксида натрия (0,3 г, 7,5 ммоль) в дихлорметане (7 мл) перемешивали в бане со льдом и добавляли 5Н-[1,3]диоксоло[4,5-1]индол (0,5 г, 3 ммоль), затем тетрабутиламмонийгидросульфат (0,3 г, 0,08 ммоль). Затем по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (0,5 мл, 4 ммоль). Затем баню со льдом удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того как ЖХ/МС указывала на завершение реакции, реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали с помощью DCM (3 раза), объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и выпаривали досуха. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (при элюировании смесью DCM и гептана) и получали 0,9 г 5-(бензолсульфонил)-[1,3]диоксоло[4,5-1]индола XII-33a в виде твердого вещества.A suspension of sodium hydroxide (0.3 g, 7.5 mmol) in dichloromethane (7 mL) was stirred in an ice bath and 5H-[1,3]dioxolo[4,5-1]indole (0.5 g, 3 mmol) was added, followed by tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.3 g, 0.08 mmol). Benzenesulfonyl chloride (0.5 mL, 4 mmol) was then added dropwise. The ice bath was then removed and the mixture was stirred at room temperature overnight. After LC/MS indicated the completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice-water and extracted with DCM (3 times), the combined organic phases were dried over MgSO ₄ and evaporated to dryness. The product was purified by flash chromatography (eluting with DCM/heptane) to afford 0.9 g of 5-(benzenesulfonyl)-[1,3]dioxolo[4,5-1]indole XII-33a as a solid.

Выход: 100%.Output: 100%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 300 (M-H)^-, чистота 100%.LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ^- ): 300 (MH) ^- , purity 100%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,98-7,58 (m, 6H), 7,44 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,04 (s, 2H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98–7.58 (m, 6H), 7.44 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.04 (s, 2H).

Стадия 2. Синтез 5-(бензолсульфонил)-[1,3]диоксоло[4,5-й]индол-7-сульфонилхлорида XII-33.Step 2. Synthesis of 5-(benzenesulfonyl)-[1,3]dioxolo[4,5-y]indole-7-sulfonyl chloride XII-33.

Раствор 5-(бензолсульфонил)-[1,3]диоксоло[4,5-1]индола XII-33a (0,4 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) перемешивали в бане со льдом и добавляли хлорсульфоновую кислоту (90 мкл, 1,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли оксихлорид фосфора (0,5 мл, 5 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение ночи. Затем ее при перемешивании выливали в воду со льдом, дважды экстрагировали хлороформом, сушили над MgSO₄ и выпаривали и получали 0,25 г 5-(бензолсульфонил)-[1,3]диоксоло[4,5-1]индол-7-сульфонилхлорида XII-33 в виде твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очист ки.A solution of 5-(benzenesulfonyl)-[1,3]dioxolo[4,5-1]indole XII-33a (0.4 g, 1 mmol) in acetonitrile (4 mL) was stirred in an ice bath and chlorosulfonic acid (90 μL, 1.31 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Phosphorus oxychloride (0.5 mL, 5 mmol) was then added and the reaction mixture was heated at 70 °C overnight. It was then poured into ice-water with stirring, extracted twice with chloroform, dried over MgSO ₄ and evaporated to give 0.25 g of 5-(benzenesulfonyl)-[1,3]dioxolo[4,5-1]indole-7-sulfonyl chloride XII-33 as a solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 62%.Yield: 62%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 398 (M-H)^-, чистота 100%.LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ^- ): 398 (MH) ^- , purity 100%.

- 144 039985- 144 039985

C.17. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-метоксипирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонилхлорида XII-34C.17. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxypyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonylchloride XII-34

Стадия 1. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-метоксипирроло[2,3-Ь]пиридина XII-34a.Step 1. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxypyrrolo[2,3-b]pyridine XII-34a.

Суспензию гидроксида натрия (0,3 г, 7,5 ммоль) в дихлорметане (6 мл) перемешивали в бане со льдом и добавляли 6-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (0,45 г, 3 ммоль), затем тетрабутиламмонийгидросульфат (0,3 г, 0,08 ммоль). Затем по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (0,6 мл, 5 ммоль). Затем баню со льдом удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того как ЖХ/МС указывала на завершение реакции, реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали с помощью DCM (3 раза), объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и выпаривали досуха и получали 0,88 г 1-(бензолсульфонил)-6-метоксипирроло[2,3-b]пиридина XΠ-34а в виде твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.A suspension of sodium hydroxide (0.3 g, 7.5 mmol) in dichloromethane (6 mL) was stirred in an ice bath and 6-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (0.45 g, 3 mmol) was added, followed by tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.3 g, 0.08 mmol). Benzenesulfonyl chloride (0.6 mL, 5 mmol) was then added dropwise. The ice bath was then removed and the mixture was stirred at room temperature overnight. After LC/MS indicated the reaction was complete, the reaction mixture was poured into ice-water and extracted with DCM (3 times), the combined organic phases were dried over MgSO ₄ and evaporated to dryness to give 0.88 g of 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxypyrrolo[2,3-b]pyridine XΠ-34a as a solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 100%.Output: 100%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 289 (M+H)⁺, чистота 94%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 289 (M+H) ⁺ , purity 94%.

Стадия 2. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-метоксипирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонилхлорида XII34.Step 2. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxypyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonyl chloride XII34.

Раствор 1-(бензолсульфонил)-6-метоксипирроло[2,3-b]пиридина XΠ-34а (0,88 г, 3,1 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали в бане со льдом и добавляли хлорсульфоновую кислоту (1,5 мл, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 75°C. Затем ее при перемешивании выливали в воду со льдом, дважды экстрагировали хлороформом, сушили над MgSO₄ и выпаривали и получали 0,5 г 1-(бензолсульфонил)-6-метоксипирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонилхлорида XII-34 в виде твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.A solution of 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxypyrrolo[2,3-b]pyridine XII-34a (0.88 g, 3.1 mmol) in acetonitrile (3 mL) was stirred in an ice bath and chlorosulfonic acid (1.5 mL, 22 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at 75°C. It was then poured into ice-water with stirring, extracted twice with chloroform, dried over MgSO ₄ and evaporated to give 0.5 g of 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxypyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonyl chloride XII-34 as a solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 40%.Output: 40%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 394 (M-H)^-, чистота 95%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 394 (MH) ^- , purity 95%.

C.18. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-цианоиндол-3-сульфонилхлорида XII-35C.18. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-cyanoindole-3-sulfonyl chloride XII-35

Стадия 1. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-цианоиндола XII-35а.Step 1. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-cyanoindole XII-35a.

Суспензию гидроксида натрия (0,21 г, 5,25 ммоль) в дихлорметане (6 мл) перемешивали в бане со льдом и добавляли 1H-индол-6-карбонитрил (0,3 г, 2 ммоль), затем тетрабутиламмонийгидросульфат (0,2 г, 0,06 ммоль). Затем по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (0,33 мл, 2,6 ммоль). Затем баню со льдом удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того как ЖХ/МС указывала на завершение реакции, реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали с помощью DCM (3 раза), объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и выпаривали досуха. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (при элюировании смесью DCM и гептана) и получали 0,58 г 1-(бензолсульфонил)-6-цианоиндола XII-35а в виде твердого вещества.A suspension of sodium hydroxide (0.21 g, 5.25 mmol) in dichloromethane (6 mL) was stirred in an ice bath and 1H-indole-6-carbonitrile (0.3 g, 2 mmol) was added, followed by tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.2 g, 0.06 mmol). Benzenesulfonyl chloride (0.33 mL, 2.6 mmol) was then added dropwise. The ice bath was then removed and the mixture was stirred at room temperature overnight. After LC/MS indicated the completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice-water and extracted with DCM (3 times), the combined organic phases were dried over MgSO ₄ and evaporated to dryness. The product was purified by flash chromatography (eluting with DCM/heptane) to afford 0.58 g of 1-(benzenesulfonyl)-6-cyanoindole XII-35a as a solid.

Выход: 100%.Output: 100%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 281 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 281 (MH) ^- , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,38 (s, 1H), 8,14-8,11 (m, 3H), 7,84-7,61 (m, 5H), 6,94 (s, 1H). ^1H NMR (400 MHz, DMSO- _d6 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 3H), 7.84-7.61 (m, 5H), 6.94 (s, 1H).

Стадия 2. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-цианоиндол-3-сульфонилхлорида XII-35.Step 2. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-cyanoindole-3-sulfonyl chloride XII-35.

Раствор 1-(бензолсульфонил)-6-цианоиндола КП-35а (0,3 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали в бане со льдом и добавляли хлорсульфоновую кислоту (140 мкл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли оксихлорид фосфора (0,42 мл, 4,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение ночи. Затем ее при перемешивании выливали в воду со льдом, дважды экстрагировали хлороформом, сушили над MgSO₄ и выпаривали и получали 0,42 г 1-(бензолсульфонил)-6-цианоиндол-3-сульфонилхлорида XII-35 в виде твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.A solution of 1-(benzenesulfonyl)-6-cyanoindole KP-35a (0.3 g, 1 mmol) in acetonitrile (2 mL) was stirred in an ice bath and chlorosulfonic acid (140 μL, 2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Phosphorus oxychloride (0.42 mL, 4.5 mmol) was then added and the reaction mixture was heated at 70 °C overnight. It was then poured into ice-water with stirring, extracted twice with chloroform, dried over MgSO ₄ and evaporated to give 0.42 g of 1-(benzenesulfonyl)-6-cyanoindole-3-sulfonyl chloride XII-35 as a solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 100%.Output: 100%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 379 (M-H)^-, чистота 100%.LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ^- ): 379 (MH) ^- , purity 100%.

- 145 039985- 145 039985

C.19. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-бромпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонилхлорида XII-36C.19. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-bromopyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonylchloride XII-36

Стадия 1. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-бромпирроло[2,3-Ь]пиридина XII-36a.Step 1. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-bromopyrrolo[2,3-b]pyridine XII-36a.

Суспензию тонкоизмельченного гидроксида натрия (6,3 г, 160 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивали в бане со льдом и одной порцией добавляли 6-бромпирроло[2,3-Ь]пuридин (10 г, 50,7 ммоль), затем тетрабутиламмонийгидросульфат (0,45 г, 1,3 ммоль). Затем в течение 10 мин по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (7,2 мл, 56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. После того как ЖХ/МС указывала на завершение реакции, реакционную смесь фильтровали через слой целита и последний промывали с помощью DCM, объединенный фильтрат и промывочные растворы выпаривали досуха. Продукт растирали с эфиром, фильтровали, промывали небольшим количеством эфира, затем гексаном и сушили, фильтрат концентрировали и получали вторую порцию соединения, всего получали 16,8 г 1-(бензолсульфонuл)-6-бромпирроло[2,3-Ь]пирuдuнa XΠ-36a в виде бледно желтого твердого вещества.A suspension of finely ground sodium hydroxide (6.3 g, 160 mmol) in dichloromethane (100 mL) was stirred in an ice bath and 6-bromopyrrolo[2,3-b]pyridine (10 g, 50.7 mmol) was added in one portion, followed by tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.45 g, 1.3 mmol). Benzenesulfonyl chloride (7.2 mL, 56 mmol) was then added dropwise over 10 min and the reaction mixture was stirred at 0 °C for 2 h. After LC/MS indicated the reaction was complete, the reaction mixture was filtered through a pad of celite and the pad was washed with DCM, the combined filtrate and washings were evaporated to dryness. The product was triturated with ether, filtered, washed with a small amount of ether, then with hexane and dried, the filtrate was concentrated to obtain a second portion of the compound, a total of 16.8 g of 1-(benzenesulfonyl)-6-bromopyrrolo[2,3-b]pyridine XP-36a was obtained as a pale yellow solid.

Выход: 98%.Output: 98%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 337 (M+H)⁺, чистота 90%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 337 (M+H) ⁺ , purity 90%.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,28 (t, J=1,4 Гц, 1Н), 8,25 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,77-7,59 (m, 3H), 7,59-7,49 (m, 2H), 7,34 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6,57 (d, J=4,0 Гц, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.28 (t, J=1.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.77-7.59 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J=4.0 Hz, 1H).

Стадия 2. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-бромпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонилхлоридa XII-36.Step 2. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-bromopyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonyl chloride XII-36.

Раствор 1-(бензолсульфонил)-6-бромпuрроло[2,3-Ь]nиридинa XII-36a (5 г, 14,8 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали в бане со льдом и в течение 10 мин по каплям добавляли хлорсульфоновую кислоту (1,5 мл, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, давая температуре медленно повышаться, затем ее перемешивали при 60°C в течение ночи. Затем смесь при перемешивании выливали в воду со льдом, перемешивали в течение 20 мин, дважды экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над MgSO₄ и выпаривали и получали 4,23 г 1-(бензолсульфонил)-6-бромпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонилхлоридa XII-36 в виде почти белого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.A solution of 1-(benzenesulfonyl)-6-bromopyrrolo[2,3-b]niridine XII-36a (5 g, 14.8 mmol) in acetonitrile (50 mL) was stirred in an ice bath, and chlorosulfonic acid (1.5 mL, 22 mmol) was added dropwise over 10 min. The reaction mixture was stirred for 1 h, allowing the temperature to rise slowly, then it was stirred at 60°C overnight. The mixture was then poured into ice-water with stirring, stirred for 20 min, and extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with water, saturated sodium bicarbonate solution, dried over MgSO ₄ and evaporated to give 4.23 g of 1-(benzenesulfonyl)-6-bromopyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonyl chloride XII-36 as an off-white solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 65%.Output: 65%.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,51 (s, 1H), 8,38 (q, J=1,8 Гц, 1Н), 8,35 (t, J=1,7 Гц, 1H), 8,13 (d, J=8,41H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.51 (s, 1H), 8.38 (q, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4

Гц, 1H), 7,81-7,72 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 1Н).Hz, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H).

C.20. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)индол-3-сульфонилхлорида XII-37C.20. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)indole-3-sulfonyl chloride XII-37

Стадия 1. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)индола XII-37a.Step 1. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)indole XII-37a.

Индол XII-21b (500 мг, 1,8 ммоль) и карбонат цезия (1,19 г, 3,6 ммоль) помещали в 7 мл DMF. Затем добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (637 мг, 2,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли воду для осаждения продукта, который отфильтровывали и получали 1-(бензолсульфонил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)индол XII-37a в виде бесцветного твердого вещества (630 мг).Indole XII-21b (500 mg, 1.8 mmol) and cesium carbonate (1.19 g, 3.6 mmol) were taken up in 7 mL of DMF. 2,2,2-Trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (637 mg, 2.7 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. Water was then added to precipitate the product, which was filtered off to give 1-(benzenesulfonyl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)indole XII-37a as a colorless solid (630 mg).

Выход: 97%.Output: 97%.

1Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 7,84 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,63-7,51 (m, 2H), 7,50-7,39 (m, 4H), 6,93-6,88 (m, 1H), 6,59 (d, J=3,8 Гц, 1Н), 4,40 (q, J=8,0 Гц, 2Н).1H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.84 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.50-7.39 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.59 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.40 (q, J=8.0 Hz, 2H).

Стадия 2. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)индол-3-сульфонилхлорида XII-37.Step 2. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)indole-3-sulfonyl chloride XII-37.

Раствор 1-(бензолсульфонил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)индола XII-37a (600 мг, 1,689 ммоль) в ди хлорметане (10 мл) обрабатывали комплексом SO3-DMF (517 мг; 3,377 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч до израсходования всего исходного вещества (за протеканием реакции следили с помощью TLC). Затем добавляли тионилхлорид (1 мл; 13,78 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию в полученной смеси останавливали насыщенным раствором NaHCO₃ и смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу выпаривали досухаA solution of 1-(benzenesulfonyl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)indole XII-37a (600 mg, 1.689 mmol) in dichloromethane (10 mL) was treated with SO3-DMF complex (517 mg; 3.377 mmol) and stirred at room temperature for 6 h until all the starting material was consumed (the reaction progress was monitored by TLC). Thionyl chloride (1 mL; 13.78 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction in the resulting mixture was quenched with saturated _NaHCO3 solution and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic phase was evaporated to dryness.

- 146 039985 и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60, элюент: дихлорметан/петролейный эфир = 1:1) и получали 1-(бензолсульфонил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)индол-3-сульфонилхлорид XII-37 (306 мг) в виде желтоватого твердого вещества.- 146 039985 and purified by column chromatography (silica gel 60, eluent: dichloromethane/petroleum ether = 1:1) to obtain 1-(benzenesulfonyl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)indole-3-sulfonyl chloride XII-37 (306 mg) as a yellowish solid.

Выход: 40%.Output: 40%.

1Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 8,28 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,74-7,53 (m, 5H), 7,11 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 4,44 (q, J=7,9 Гц, 2H).1H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.28 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74-7.53 (m, 5H), 7.11 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.9 Hz, 2H).

C.21. Синтез 6-хлорбензотиофен-3-сульфонилхлорида XII-38C.21. Synthesis of 6-chlorobenzothiophene-3-sulfonyl chloride XII-38

К раствору 6-хлорбензотиофена XI-9 (0,30 г, 1,77 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°C добавляли ClSO₃H (0,36 мл, 5,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 5 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакцию останавливали охлажденной льдом H2O (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 6-хлорбензотиофен3-сульфонилхлорид XII-38 (0,31 г) в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 6-chlorobenzothiophene XI-9 (0.30 g, 1.77 mmol) in DCM (15 mL) at 0 °C was added ClSO ₃ H (0.36 mL, 5.33 mmol), and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 5 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction was quenched with ice-cold H2O (50 mL), and the mixture was extracted with EtOAc (2 x 50 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated in vacuo to give 6-chlorobenzothiophene-3-sulfonyl chloride XII-38 (0.31 g) as an off-white solid.

Выход: 65%.Output: 65%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,42-7,44 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.42-7.44 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H).

C.22. Синтез 6-бром-7-метил-1H-индол-3-сульфонилхлорида XII-39C.22. Synthesis of 6-bromo-7-methyl-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-39

К раствору 6-бром-7-метил-1Н-индола (0,12 г, 0,55 ммоль) в ACN (1,8 мл) при 0°C добавляли ClSO₃H (0,15 мл, 2,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакцию останавливали с помощью H₂O и смесь экстрагировали с помощью CHCl₃ (3x). Органические слои отделяли, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали в вакууме и получали 6-бром-7-метил-1H-индол-3-сульфонилхлорид XII-39 (0,11 г) в виде бежевого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 6-bromo-7-methyl-1H-indole (0.12 g, 0.55 mmol) in ACN (1.8 mL) at 0 °C was added ClSO ₃ H (0.15 mL, 2.21 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. After completion of the reaction, the reaction was quenched with H ₂ O and the mixture was extracted with CHCl ₃ (3x). The organic layers were separated, dried over anhydrous MgSO ₄ and concentrated in vacuo to give 6-bromo-7-methyl-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-39 (0.11 g) as a beige solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 63%.Yield: 63%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 315 (M-H)^-, до проведения анализа реакцию в аликвоте смеси останавливали этиламином.LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ^- ): 315 (MH) ^- , the reaction in an aliquot of the mixture was stopped with ethylamine before analysis.

C.23. Синтез 6-нитро-1H-индол-3-сульфонилхлорида XII-40C.23. Synthesis of 6-nitro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-40

К раствору 6-нитро-1H-индола (2 г, 12,3 ммоль) в CH3CN (30 мл) при 0°C добавляли ClSO₃H (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакцию останавливали охлажденной льдом H2O (150 мл), фильтровали и промывали с помощью H2O (10 мл). Полученное неочищенное вещество сушили в вакууме и получали 6-нитро-1Н-индол-3-сульФонилхлорид XII-40 (2,10 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 6-nitro-1H-indole (2 g, 12.3 mmol) in CH3CN (30 mL) at 0°C was added _ClSO3H (4 mL), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction was quenched with ice-cold H2O (150 mL), filtered, and washed with H2O (10 mL). The resulting crude material was dried in vacuo to give 6-nitro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-40 (2.10 g) as a pale yellow solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 64%.Yield: 64%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,78 (s, 1H), 7,92 (brs, 2H), 8,31 (s, 1H), 11,82 (brs, 1H). ^1H NMR (400 MHz, DMSO- _d6 ) δ 7.78 (s, 1H), 7.92 (brs, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.82 (brs, 1H).

C.24. Синтез 6-хлор-5,7-дифтор-1H-индол-3-сульфонилхлорида XII-41C.24. Synthesis of 6-chloro-5,7-difluoro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-41

- 147 039985- 147 039985

К раствору 6-хлор-5,7-дифтор-1Н-индола XI-10 (700 мг, 3,6 ммоль) в CH3CN (15 мл) при 0°C добавляли C1SO3H (0,8 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме и получали 6-хлор-5,7-дифтор-Ш-индол-3сульфонилхлорид XII-41 (705 мг) в виде коричневого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 6-chloro-5,7-difluoro-1H-indole XI-10 (700 mg, 3.6 mmol) in CH3CN (15 mL) at 0°C was added C1SO3H (0.8 mL), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (100 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo to give 6-chloro-5,7-difluoro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-41 (705 mg) as a brown solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 64%.Yield: 64%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 266 (M-H)^- (соответствует сульфоновой кислоте), чистота 93%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 266 (MH) ^- (corresponds to sulfonic acid), purity 93%.

C.25. Синтез 6-бром-7-хлор-1H-индол-3-сульфонилхлорида XII-42C.25. Synthesis of 6-bromo-7-chloro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-42

К раствору 6-бром-7-хлор-1H-индола XI-11 (145 мг, 0,6 ммоль) в CH3CN (3 мл) при 0°C добавляли ClSO₃H (0,15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь выливали на дробленый лед (20 мл) и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили и получали 6-бром-7-хлор-Ш-индол-3-сульфонилхлорид XII-42 (90 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 6-bromo-7-chloro-1H-indole XI-11 (145 mg, 0.6 mmol) in CH3CN (3 mL) at 0°C was added _ClSO3H (0.15 mL), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured onto crushed ice (20 mL), and the resulting solid was filtered and dried to give 6-bromo-7-chloro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-42 (90 mg) as a pale brown solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 44%.Yield: 44%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 308 (M-H)^- (соответствует сульфоновой кислоте), чистота 95%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 308 (MH) ^- (corresponds to sulfonic acid), purity 95%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,32-7,37 (m, 2H), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 1H), 11,58 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.32-7.37 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 11.58 (s, 1H).

C.26. Синтез 7-хлор-6-метокси-1H-индол-3-сульфонилхлорида XII-43C.26. Synthesis of 7-chloro-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-43

К раствору 7-хлор-6-метокси-1H-индола XI-12 (600 мг, 3,22 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при температуре, равной от -5 до 0 С, по каплям добавляли хлорсульфоновую кислоту (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом (15 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ (1,00 г) и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение растирали с н-пентаном (15 мл) и получали 7-хлор-6-метокси-1H-индол-3-сульфонилхлорид XII-43 (530 мг) в виде почти белого твердого вещества.Chlorosulfonic acid (0.6 mL) was added dropwise to a solution of 7-chloro-6-methoxy-1H-indole XI-12 (600 mg, 3.22 mmol) in acetonitrile (15 mL) at -5 to 0 C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC. The reaction mixture was poured into ice water (15 mL) and extracted with EtOAc (3 x 15 mL). The combined organic layers were washed with brine (15 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ (1.00 g), and concentrated in vacuo. The crude compound was triturated with n-pentane (15 mL) to give 7-chloro-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-43 (530 mg) as an off-white solid.

Выход: 58%.Yield: 58%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 6,97 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,31 Гц, 1H), 11,19 (br s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 6.97 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.31 Hz, 1H), 11.19 (br s, 1H).

C.27. Синтез 7-хлор-6-фтор-1H-индол-3-сульфонилхлорида XII-4C.27. Synthesis of 7-chloro-6-fluoro-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-4

К раствору 7-хлор-6-фтор-Ш-индол XI-13 (400 мг, 2,08 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) при 0°C медленно добавляли ClSO₃H (0,345 мл, 5,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали и получали 7-хлор-6-фтор-Ш-индол-3-сульфонилхлорид XII-44 (430 мг) в виде коричневого полужидкого вещества. Неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 7-chloro-6-fluoro-III-indole XI-13 (400 mg, 2.08 mmol) in acetonitrile (8 mL) at 0 °C was slowly added ClSO ₃ H (0.345 mL, 5.19 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 °C for 1 h and then at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice-water (50 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 25 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give 7-chloro-6-fluoro-III-indole-3-sulfonyl chloride XII-44 (430 mg) as a brown semi-solid. The crude product was used in the next reaction without further purification.

Выход: 62%.Yield: 62%.

- 148 039985- 148 039985

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,07 (t, J=9,29 Гц, 1H), 7,38 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H),1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.07 (t, J=9.29 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H),

11,60 (br s, 1H).11.60 (br s, 1H).

C.28. Синтез 1 -(бензолсульфонил)-6-(дифторметил)пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -сульфонилхлоридаC.28. Synthesis of 1 -(benzenesulfonyl)-6-(difluoromethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonyl chloride

XII-45XII-45

Стадия 1. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-(дифторметил)пирроло[2,3-Ь]пиридина XII-45а.Step 1. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-(difluoromethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine XII-45a.

Суспензию гидроксида натрия (76 мг, 1,88 ммоль) в дихлорметане (1 мл) перемешивали в бане со льдом и добавляли 6-(дифторметил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин XI-14 (125 мг, 0,74 ммоль), затем тетрабутиламмонийгидросульфат (7,5 г, 0,022 ммоль). Затем по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (105 мкл, 0,81 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь фильтровали через слой целита и последний промывали с помощью DCM, объединенный фильтрат и промывочные растворы выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (SiO₂, элюирование дихлорметаном) и получали 1(бензолсульфонил)-6-(дифторметил)пирроло[2,3-Ь]пиридин XII-45а (200 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.A suspension of sodium hydroxide (76 mg, 1.88 mmol) in dichloromethane (1 mL) was stirred in an ice bath and 6-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine XI-14 (125 mg, 0.74 mmol) was added, followed by tetrabutylammonium hydrogen sulfate (7.5 g, 0.022 mmol). Benzenesulfonyl chloride (105 μL, 0.81 mmol) was then added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, the mixture was filtered through a pad of celite and the latter was washed with DCM, the combined filtrate and washings were evaporated to dryness. The crude product was purified by chromatography (SiO ₂ , eluting with dichloromethane) to give 1(benzenesulfonyl)-6-(difluoromethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine XII-45a (200 mg) as a light brown solid.

Выход: 70%.Output: 70%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 309 (M+H)⁺, чистота 100%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 309 (M+H) ⁺ , purity 100%.

Стадия 2. Синтез 1-(бензолсульфонил)-6-(дифторметил)пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонилхлорида XII-45.Step 2. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-6-(difluoromethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonyl chloride XII-45.

Раствор 1-(бензолсульфонил)-6-(дифторметил)пирроло[2,3-Ь]пиридина XII-45а (76 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали в бане со льдом и по каплям добавляли хлорсульфоновую кислоту (54 мкл, 0,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 4 дней. Затем добавляли оксихлорид фосфора (100 мкл, 1,06 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение ночи. Затем после охлаждения ее медленно выливали в воду со льдом и экстрагировали хлороформом (3x). Органические слои сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха и получали 1(бензолсульфонил)-6-хлориндол-3-сульфонилхлорид XII-19 (100 мг) в виде твердого вещества. Неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.A solution of 1-(benzenesulfonyl)-6-(difluoromethyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine XII-45a (76 mg, 0.24 mmol) in acetonitrile (10 mL) was stirred in an ice bath and chlorosulfonic acid (54 μL, 0.78 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at 50 °C for 4 days. Phosphorus oxychloride (100 μL, 1.06 mmol) was then added and the reaction mixture was heated at 70 °C overnight. After cooling, it was slowly poured into ice-water and extracted with chloroform (3x). The organic layers were dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness to yield 1-(benzenesulfonyl)-6-chloroindole-3-sulfonyl chloride XII-19 (100 mg) as a solid. The crude product was used in the next reaction without further purification.

Выход: 95%.Output: 95%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 387 (M-H)^- (соответствует массе сульфоновой кислоты, чистота 88%.LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ^- ): 387 (MH) ^- (corresponds to the mass of sulfonic acid, purity 88%.

C.29. Синтез 6-хлор-7-(дифторметокси)-1H-индол-3-сульфонилхлорида XII-46C.29. Synthesis of 6-chloro-7-(difluoromethoxy)-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-46

К раствору 6-хлор-7-(дифторметокси)-1H-индола XI-15 (0,20 г, 0,86 ммоль) в CH3CN (4 мл) при 0°C медленно добавляли ClSO3H (0,20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции ре акционную смесь выливали на дробленый лед (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 6хлор-7-(дифторметокси)-1H-индол-3-сульфонилхлорид XII-46 (0,23 г, неочищенный) в виде бледнокоричневого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 6-chloro-7-(difluoromethoxy)-1H-indole XI-15 (0.20 g, 0.86 mmol) in CH3CN (4 mL) at 0 °C was slowly added ClSO3H (0.20 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured onto crushed ice (20 mL) and extracted with EtOAc (3 x 10 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo to give 6-chloro-7-(difluoromethoxy)-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-46 (0.23 g, crude) as a pale brown solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 314 (M-H)^-, чистота 55%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 314 (MH) ^- , purity 55%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,16 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,16 (t, J=73,6 Гц, 1H), 7,39 (d, J=2,40 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,80 Гц, 1H), 11,53 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.16 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.16 (t, J=73.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.40 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.80 Hz, 1H), 11.53 (brs, 1H).

- 149 039985- 149 039985

C.30. Синтез 6-хлор-7-(трифторметил)-1Н-индол-3-сульфонилхлорида XII-47C.30. Synthesis of 6-chloro-7-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-47

При перемешивании к раствору 6-хлор-7-(трифторметил)-1Н-индола XI-16 (0,52 г, 2,30 ммоль) вWhile stirring, a solution of 6-chloro-7-(trifluoromethyl)-1H-indole XI-16 (0.52 g, 2.30 mmol) was added to

CH3CN (10 мл) при 0°C по каплям добавляли ClSO₃H (1,50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь выливали на дробленый лед (100 мл), перемешивали в течение мин и экстрагировали с помощью EtOAc (3x40 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали 6-хлор-7-(трифторметил)-1H-индол-3сульфонилхлорид XII-47 (1,01 г, неочищенный) в виде коричневого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.ClSO ₃ H (1.50 mL) was added dropwise to CH3CN (10 mL) at 0 °C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured onto crushed ice (100 mL), stirred for 1 min and extracted with EtOAc (3 x 40 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give 6-chloro-7-(trifluoromethyl)-1H-indole-3sulfonyl chloride XII-47 (1.01 g, crude) as a brown solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 298 (M-H)^- (соответствует массе сульфоновой кислоты), чистота 96%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 298 (MH) ^- (corresponds to the mass of sulfonic acid), purity 96%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,31 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,41 (d, J=2,93 Гц, 1H), 8,01 (d, J=8,31 Гц, 1H), 11,27 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.93 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.31 Hz, 1H), 11.27 (brs, 1H).

Примеры соединений D. Синтез соединений общей формулы IExamples of compounds D. Synthesis of compounds of general formula I

Все соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, специально раскрытые в настоящем изобретении, обозначены, как I-x, где любой x обозначает число, определяющее отдельные соединения. Соответственно, соединения примеров обозначены, как I-1, I-2, I-3 и т.п. Обозначения используют независимо от того, что любое соединение может быть также описано субформулой, предлагаемой в настоящем изобретении, например формулой II, III или IV и т.п.All compounds proposed in the present invention, specifically disclosed herein, are designated as I-x, where each x is a number defining individual compounds. Accordingly, the compounds of the examples are designated as I-1, I-2, I-3, etc. The designations are used regardless of the fact that any compound may also be described by a subformula proposed in the present invention, for example, formula II, III, or IV, etc.

D.1. Методика B. Синтез 6-хлор-N-(2,4-дифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамида I-1D.1. Procedure B. Synthesis of 6-chloro-N-(2,4-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-1

В сосуде, помещенном в баню со льдом, перемешивали раствор 6-хлориндола (630 мг, 4,1 ммоль) в ацетонитриле (25,2 мл) и по каплям добавляли хлорсульфоновую кислоту (714 мкл, 10,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Баню со льдом удаляли и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли пиридин (54,6 мл) и раствор становился желтым. Во второй герметизированный сосуд отвешивали 2,4-дифторанилин (25,8 мг, 0,2 ммоль) и добавляли аликвоту полученного выше раствора (1,9 мл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч, затем выпаривали в центробежном испарителе. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой в щелочной среде и с МС-детектированием и получали 11,8 мг 6-хлор-N-(2,4-дифторфенил)-1H-индол-3-сульфонaмидa I-1.A solution of 6-chloroindole (630 mg, 4.1 mmol) in acetonitrile (25.2 mL) was stirred in an ice bath and chlorosulfonic acid (714 μL, 10.7 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 30 min. The ice bath was removed and the reaction mixture was heated at 60°C for 1.5 h. After cooling to room temperature, pyridine (54.6 mL) was added and the solution turned yellow. 2,4-difluoroaniline (25.8 mg, 0.2 mmol) was weighed into a second sealed vessel and an aliquot of the above solution (1.9 mL, 0.1 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 80°C for 2 h and then evaporated in a centrifugal evaporator. The residue was purified by alkaline reverse phase chromatography with MS detection to give 11.8 mg of 6-chloro-N-(2,4-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-1.

Выход: 34%.Yield: 34%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 341 (M-H)^-, чистота 95%.LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ^- ): 341 (MH) ^- , purity 95%.

Соединения, приведенные ниже в табл. 4, синтезировали в соответствии с методикой B.The compounds listed below in Table 4 were synthesized according to Method B.

- 150 039985- 150 039985

Таблица 4Table 4

№ No. Индолы XI Indoles XI Амины X Amines X Структура Structure Название Name Выход (%) Exit (%) ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР’): (M-H)’ LCMS in alkaline medium, method 1 (ER’): (M-H)’ ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): чистота (%) Alkaline LCMS Method 1 (ER ^- ): Purity (%) 1-2 1-2 3189-13- 7 3189-13- 7 367- 34-0 367- 34-0 б-метокси-N(2,4,5трифторфенил)1Н-индол-3сульфонамид b-methoxy-N(2,4,5trifluorophenyl)1H-indole-3sulfonamide 3,9 3.9 355 355 100 100 1-3 1-3 17422- 33-2 17422- 33-2 533- 30-2 533- 30-2 о А ' о o A ' o N-(l,3бензотиазол-6ил)-6-хлор-1Ниндол-3сульфонамид N-(1,3-benzothiazol-6-yl)-6-chloro-1-indole-3-sulfonamide 29 29 362 362 100 100 1-4 1-4 17422- 33-2 17422- 33-2 2106- 05-0 2106- 05-0 о O 6-хлор-Х-(5хлор-2фторфенил)-1Ниндол-3сульфонамид 6-chloro-X-(5-chloro-2-fluorophenyl)-1-Nindole-3-sulfonamide 23 23 357 357 93 93 1-5 1-5 17422- 33-2 17422- 33-2 14268- 66-7 14268- 66-7 1—⁰ YJ \ О а Ао 1— ⁰ YJ \ O a Ao N-(l,3бензодиоксол-5ил)-6-хлор-1Ниндол-3сульфонамид N-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-chloro-1-indole-3-sulfonamide 16 16 349 349 94 94 1-6 1-6 17422- 33-2 17422- 33-2 619- 45-4 619- 45-4 о // А Ц о o // A Ts o метил-4-{ [(6хлор-Ш-индол3ил)сульфонил]амино (бензоат methyl-4-{[(6chloro-III-indol3yl)sulfonyl]amino (benzoate 16 16 363 363 100 100

- 151 039985- 151 039985

1-7 1-7 17422- 33-2 17422- 33-2 452- 77-7 452- 77-7 ^N\ // ^sx / ^XN ^N \ // ^s x / ^X N 6-χπορ-Ν-(3фтор-4метилфенил)1Н-индол-3сульфонамид 6-χπορ-Ν-(3-fluoro-4-methylphenyl)1H-indole-3-sulfonamide 43 43 337 337 100 100 1-8 1-8 17422- 33-2 17422- 33-2 5731965-0 5731965-0 О H O H 6-хлор-М-(3оксо-1,3дигидро-2бензофуран-5ил)-1Н-индол-3сульфонамид 6-chloro-M-(3oxo-1,3dihydro-2benzofuran-5yl)-1H-indole-3sulfonamide 16 16 361 361 100 100 1-9 1-9 17422- 33-2 17422- 33-2 367- 30-6 367- 30-6 о u- Ч /X о o u- Ч /X o 6-хлор-М-(2,5дифторфенил)Ш-индол-Зсульфонамид 6-chloro-N-(2,5-difluorophenyl)III-indole-3sulfonamide 14 14 341 341 100 100 1-10 1-10 17422- 33-2 17422- 33-2 2050339-3 2050339-3 о 9 //° о o 9 //° o 6-χπορ-Ν-(1,1диоксидо-2,3дигидро-1бензотиофен-6ил)-1 Н-индол-3 сульфонамид 6-χπορ-Ν-(1,1-dioxido-2,3-dihydro-1-benzothiophen-6-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide 21 21 395 395 98 98 1-11 1-11 17422- 33-2 17422- 33-2 348- 54-9 348- 54-9 о °x // V/ о o °x // V/ o 6-χπορ-Ν-(2фторфенил)-1Ниндол-3сульфонамид 6-χπορ-Ν-(2-fluorophenyl)-1-Nindole-3-sulfonamide 22 22 323 323 100 100 1-12 1-12 17422- 33-2 17422- 33-2 873- 74-5 873- 74-5 о // /X о o // /X o 6-χπορ-Ν-(4цианофенил)Ш-индол-Зсульфонамид 6-χπορ-Ν-(4-cyanophenyl)-III-indole-3-sulfonamide 15 15 330 330 98 98

- 152039985- 152039985

1-13 1-13 10075- 50-0 10075- 50-0 873- 74-5 873- 74-5 N /Л о \ /X ^Вг xCi..... N /Л о \ /X ^Вг xCi..... 5-6ρθΜ-Ν-(4цианофенил)Ш-индол-Зсульфонамид 5-6ρθM-N-(4-cyanophenyl)III-indole-3-sulfonamide 32 32 374 374 100 100 1-14 1-14 467461- 40-1 467461- 40-1 873- 74-5 873- 74-5 А Ζ /X \ О //\ о A Z /X \ O //\ o Ν-(4- цианофенил)-6(метилсульфони л)-1Н-индол-3сульфонамид N-(4-cyanophenyl)-6(methylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide 7,5 7.5 374 374 100 100 1-15 1-15 16066- 91-4 16066- 91-4 873- 74-5 873- 74-5 Ζ /\ \ -О Ζ /\ \ -O Ν-(4цианофенил)-5йод-Ш-индол-Зсульфонамид N-(4-cyanophenyl)-5-iodo-III-indole-3-sulfonamide 29,5 29.5 422 422 100 100 1-16 1-16 53924- 05-3 53924- 05-3 873- 74-5 873- 74-5 / Ζ Z \ / 1 \---/ о / Ζ Z \ / 1 \---/ o 7-хлор-М-(4цианофенил)Ш-индол-Зсульфонамид 7-chloro-N-(4-cyanophenyl)III-indole-3-sulfonamide 35,5 35.5 330 330 100 100 1-17 1-17 17422- 32-1 17422- 32-1 873- 74-5 873- 74-5 N ГЛ о N\ к .О /I Т N GL o N\ k .O /I T 5-хлор-М-(4цианофенил)ΙΗ-индол-Зсульфонамид 5-chloro-N-(4-cyanophenyl)-II-indole-3-sulfonamide 23 23 330 330 98 98 1-18 1-18 248602- 16-6 248602- 16-6 873- 74-5 873- 74-5 Αν- V/ //-О о An- V/ //-O o 6-6poM-N-(4цианофенил)-5метил-ΙΗиндол-3сульфонамид 6-6poM-N-(4-cyanophenyl)-5-methyl-1-indole-3-sulfonamide 20 20 388 388 100 100 1-19 1-19 267-48-1 267-48-1 873- 74-5 873- 74-5 о^о . ... О-^ \ ζ лк а o^o . ... O-^ \ ζ лк а Ν-(4цианофенил)5Н[1,3]диоксоло[4, 5-1]индол-7сульфонамид N-(4-cyanophenyl)5H[1,3]dioxolo[4, 5-1]indole-7-sulfonamide 20 20 340 340 96 96

- 153 039985- 153 039985

1-20 1-20 3420-02- 8 3420-02- 8 106876 -54-4 106876 -54-4 z О / /X ·: z О / /X ·: Ν-(4цианофенил)-6метил-1Ниндол-3сульфонамид N-(4-cyanophenyl)-6-methyl-1-Nindole-3-sulfonamide 20 20 310 310 95 95 1-21 1-21 17422- 33-2 17422- 33-2 372- 39-4 372- 39-4 F ν» \ Cl F ν» \ Cl 6-χπορ-Ν-(3,5дифторфенил)ΙΗ-индол-Зсульфонамид 6-χπορ-Ν-(3,5-difluorophenyl)ΙΗ-indole-3-sulfonamide 30 30 341 341 100 100 1-22 1-22 17422- 33-2 17422- 33-2 14235- 81-5 14235- 81-5 / z /X \ ° Q / z /X \ ° Q 6-χπορ-Ν-(4этинилфенил)Ш-индол-Зсульфонамид 6-χπορ-Ν-(4-ethynylphenyl)-III-indole-3-sulfonamide 28,5 28.5 329 329 97 97 1-23 1-23 17422- 33-2 17422- 33-2 21397- 08-0 21397- 08-0 J ΪΙ о va v° / ^N\ ci V xx ^N'^\X\_C| J ΪΙ o va v° / ^N \ ci V xx ^N '^\X\ _C | 6-χπορ-Ν-(2хлор-3фторфенил)-1Ниндол-3сульфонамид 6-χπορ-Ν-(2-chloro-3-fluorophenyl)-1-Nindole-3-sulfonamide 14 14 357 357 96 96 1-24 1-24 17422- 33-2 17422- 33-2 106- 47-8 106- 47-8 О r о O r o 6-χπορ-Ν-(4хлорфенил)-1Ниндол-3сульфонамид 6-χπορ-Ν-(4-chlorophenyl)-1-Nindole-3-sulfonamide 8 8 339 339 100 100 1-25 1-25 17422- 33-2 17422- 33-2 1668- 84-4 1668- 84-4 z ✓X \__О A о z ✓X \__O A o N-(l,3- бензо диоксо л-4ил)-6-хлор-1Ниндол-3сульфонамид N-(l,3- benzodioxol-4yl)-6-chloro-1-Nindole-3-sulfonamide 32 32 349 349 100 100 1-26 1-26 17422- 33-2 17422- 33-2 95-51- 2 95-51- 2 °' 1 \ Cl V /'Τχ no °' 1 \ Cl V /'Tχ no 6-хлор-И-(2хлорфенил)-1Ниндол-3сульфонамид 6-chloro-I-(2-chlorophenyl)-1-Nindole-3-sulfonamide 23 23 339 339 98 98 1-27 1-27 248602- 16-6 248602- 16-6 367- 30-6 367- 30-6 F Ν—S-—' ΓϊΎ F Ν—S-—' ΓϊΎ 6-6poM-N-(2,5дифторфенил)5-метил-1Ниндол-3сульфонамид 6-6poM-N-(2,5-difluorophenyl)5-methyl-1-Nindole-3-sulfonamide 43 43 399 399 100 100

- 154 039985- 154 039985

1-28 1-28 467461- 40-1 467461- 40-1 367- 30-6 367- 30-6 \O° CO. Ο—ώ__ II 0 \O° CO. Ο—ώ__ II 0 N-(2,5дифторфенил)6- (метилсульфони л)-1Н-индол-3сульфонамид N-(2,5difluorophenyl)6- (methylsulfonium l)-1H-indole-3sulfonamide 18,5 18.5 385 385 100 100 1-29 1-29 3420-02- 8 3420-02- 8 1668- 84-4 1668- 84-4 ⁰ ? ⁰ ? N-(l,3- бензо диоксо л-4ил)-6-метил- 1Ниндол-3сульфонамид N-(l,3- benzodioxol-4yl)-6-methyl- 1-Nindole-3-sulfonamide 9 9 329 329 80 80 1-30 1-30 267-48-1 267-48-1 367- 30-6 367- 30-6 0- / —Ν Ο—ν 0- / —Ν Ο—ν N-(2,5дифторфенил)5Н[1,3]диоксоло[4, 5-1]индол-7сульфонамид N-(2,5difluorophenyl)5H[1,3]dioxolo[4, 5-1]indole-7sulfonamide 12 12 351 351 100 100 1-31 1-31 399-51-9 399-51-9 1668- 84-4 1668- 84-4 Ζ z-s< τι ο yd Ζ z-s< τι ο yd N-(l,3- бензо диоксо л-4ил)-6-фтор-1Ниндол-3сульфонамид N-(l,3- benzodioxol-4yl)-6-fluoro-1-Nindole-3-sulfonamide 44 44 335 335 100 100 1-32 1-32 3420-02- 8 3420-02- 8 367- 30-6 367- 30-6 у H at H N-(2,5дифторфенил)6-метил-1Ниндол-3сульфонамид N-(2,5-difluorophenyl)6-methyl-1-nindole-3-sulfonamide 7 7 321 321 100 100 1-33 1-33 467461- 40-1 467461- 40-1 1668- 84-4 1668- 84-4 О——\ / 0 ту /=\/ ^N O——\ / 0 tu /=\/ ^N N-(l,3- бензодиоксол-4ил)-6- (метилсульфони л)-1Н-индол-3сульфонамид N-(l,3- benzodioxol-4yl)-6- (methylsulfonium l)-1H-indole-3sulfonamide 39 39 393 393 100 100 1-34 1-34 467461- 40-1 467461- 40-1 14235- 81-5 14235- 81-5 Оту у /=\ / ^N ууЛг ^N' Oty y /=\ / ^N yуЛг ^N' N-(4- этинилфенил)-6(метилсульфони л)-1Н-индол-3сульфонамид N-(4-ethynylphenyl)-6(methylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide 28,5 28.5 373 373 90 90 1-35 1-35 248602- 16-6 248602- 16-6 1668- 84-4 1668- 84-4 О»___ ⁰ \-/ 0 X Άο Ν--3^=° O»___ ⁰ \-/ 0 X Άο Ν--3^=° N-(l,3- бензо диоксо л-4ил)-6-бром-5метил-ΙΗиндол-3сульфонамид N-(l,3- benzodioxo l-4yl)-6-bromo-5-methyl-1-indole-3-sulfonamide 65,5 65.5 407 407 97 97

- 155 039985- 155 039985

1-36 1-36 467461- 40-1 467461- 40-1 1544- 85-0 1544- 85-0 1 ,° ПП о—--н Ν 1 ,° PP o—--n N К-(2,2-дифтор1,3бензодиоксол-5ил)-6(метилсульфони л)-1Н-индол-3сульфонамид K-(2,2-difluoro1,3benzodioxol-5yl)-6(methylsulfonium l)-1H-indole-3sulfonamide 50 50 429 429 100 100 1-37 1-37 399-51-9 399-51-9 367- 30-6 367- 30-6 LL LL Ν-(2,5дифторфенил)6-фтор-1Ниндол-3сульфонамид N-(2,5-difluorophenyl)6-fluoro-1-Nindole-3-sulfonamide 34 34 325 325 100 100 1-38 1-38 17422- 33-2 17422- 33-2 1003- 99-2 1003- 99-2 ζ ζ N-(2-6poM-5фторфенил)-6хлор-1Н-индол3-сульфонамид N-(2-6poM-5fluorophenyl)-6chloro-1H-indole3-sulfonamide 25,5 25.5 401 401 94 94 1-39 1-39 17422- 33-2 17422- 33-2 100- 01-6 100- 01-6 Ο O 6-хлор-М-(4нитрофенил)Ш-индол-Зсульфонамид 6-chloro-N-(4-nitrophenyl)-III-indole-3-sulfonamide 15 15 350 350 100 100 1-40 1-40 17422- 33-2 17422- 33-2 116632 -24-7 116632 -24-7 ο /---ο /\ По \—/ ο Ο η ο /---ο /\ By \—/o Ο η 6-χπορ-Ν-(4,6дихлорпиридин2-ил)-1Н-индол3-сульфонамид 6-χπορ-Ν-(4,6-dichloropyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide 1 1 374 374 100 100 1-41 1-41 399-51-9 399-51-9 367- 34-0 367- 34-0 F πΥ f' \ ,0 Ν__[I /^^Οf^^^n F πΥ f' \ ,0 Ν__[I /^ ^Ο f^^^n 6-φτορ-Ν-(2,4,5трифторфенил)Ш-индол-Зсульфонамид 6-φτορ-Ν-(2,4,5-trifluorophenyl)III-indole-3sulfonamide 38,5 38.5 343 343 100 100 1-42 1-42 13544- 43-9 13544- 43-9 29632- 74-4 29632- 74-4 LL LL -^πΥ w \ / ζ /—\ °π LL LL -^πΥ w \ / ζ /—\ °π Ν-(2-φτορ-4йодфенил)-6(трифторметил)Ш-индол-Зсульфонамид N-(2-φτορ-4iodophenyl)-6(trifluoromethyl)III-indole-3sulfonamide 34,5 34.5 483 483 100 100

- 156 039985- 156 039985

1-43 1-43 267-48-1 267-48-1 57946- 56-2 57946- 56-2 α. z о α. z o Ν-(4-χπορ-2фторфенил)-5Н[1,3]диоксоло[4, 5-f] индол-7сульфонамид N-(4-χπορ-2fluorophenyl)-5H[1,3]dioxolo[4, 5-f]indole-7-sulfonamide 5,8 5.8 367 367 93 93 1-44 1-44 267-48-1 267-48-1 29632- 74-4 29632- 74-4 1 Z 1 Z Ν-(2-φτορ-4йодфенил)-5Н[1,3]диоксоло[4, 5-f] индол-7сульфонамид N-(2-φτορ-4iodophenyl)-5H[1,3]dioxolo[4, 5-f]indole-7-sulfonamide 7 7 459 459 97 97 1-45 1-45 233-34-1 233-34-1 57946- 56-2 57946- 56-2 о Ζ °^z Μ o Ζ ° ^z Μ М-(4-хлор-2фторфенил)-1Нбензо [g]HHflon3-сульфонамид M-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1Hbenzo[g]HHflon3-sulfonamide 3,4 3.4 373 373 100 100 1-46 1-46 267-48-1 267-48-1 367- 34-0 367- 34-0 v 1 ζ v 1 ζ N-(2,4,5трифторфенил)5Н- [1,3]диоксоло[4, 5-1]индол-7сульфонамид N-(2,4,5trifluorophenyl)5H- [1,3]dioxolo[4, 5-1]indole-7sulfonamide 9,5 9.5 369 369 94 94 1-47 1-47 233-34-1 233-34-1 29632- 74-4 29632- 74-4 ζ °^ζ Η ζ ° ^ζ Η Ν-(2-φτορ-4йодфенил)-1Нбензо [g]HHflon3-сульфонамид N-(2-φτορ-4iodophenyl)-1Hbenzo[g]HHflon3-sulfonamide 3 3 465 465 100 100 1-48 1-48 467461- 40-1 467461- 40-1 29632- 74-4 29632- 74-4 ο \\ >*- ο \\ >*- Ν-(2-φτορ-4йодфенил)-6(метилсульфони л)-1Н-индол-3сульфонамид N-(2-φτορ-4iodophenyl)-6(methylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide 29,4 29.4 493 493 100 100 1-49 1-49 399-51-9 399-51-9 29632- 74-4 29632- 74-4 0 г Ρ Α 0 g Ρ A 6-φτορ-Ν-(2фтор-4йодфенил)-1Ниндол-3сульфонамид 6-φτορ-Ν-(2-fluoro-4-iodophenyl)-1-Nindole-3-sulfonamide 47 47 433 433 98 98

- 157 039985- 157 039985

1-50 1-50 467461- 40-1 467461- 40-1 57946- 56-2 57946- 56-2 Cl % ⁰ \ Cl % ⁰ \ N-(4-xnop-2фторфенил)-6(метилсульфони л)-1Н-индол-3сульфонамид N-(4-xnop-2-fluorophenyl)-6(methylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide 13 13 401 401 100 100 1-51 1-51 399-51-9 399-51-9 57946- 56-2 57946- 56-2 о // и// LL o // i// LL Ν-(4-χπορ-2фторфенил)-6фтор-1Н-индол3-сульфонамид N-(4-χπορ-2-fluorophenyl)-6-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide 50 50 341 341 100 100 1-52 1-52 233-34-1 233-34-1 367- 34-0 367- 34-0 F P / ^N \ Υχ> ^F M F P / ^N \ Υχ> ^F M Ν-(2,4,5трифторфенил)1Н6eH3o[g]nHflon3-сульфонамид N-(2,4,5-trifluorophenyl)1H6eH3o[g]nHflon3-sulfonamide 3,4 3.4 375 375 100 100 1-53 1-53 13544- 43-9 13544- 43-9 57946- 56-2 57946- 56-2 Cl 'Un ⁰ \ vOtu Yf F Cl 'Un ⁰ \ vOtu Yf F Ν-(4-χπορ-2фторфенил)-6(трифторметил)Ш-индол-Зсульфонамид N-(4-χπορ-2-fluorophenyl)-6(trifluoromethyl)III-indole-3-sulfonamide 41,9 41.9 391 391 97 97 1-54 1-54 13544- 43-9 13544- 43-9 367- 34-0 367- 34-0 F F / YS о T F F F / YS o T F 6(трифторметил)Ν-(2,4,5трифторфенил)Ш-индол-Зсульфонамид 6(trifluoromethyl)N-(2,4,5-trifluorophenyl)III-indole-3sulfonamide 38,2 38.2 393 393 90 90

- 158 039985- 158 039985

1-55 1-55 17422- 33-2 17422- 33-2 36556- 60-2 36556- 60-2 г' о g' o 6-χπορ-Ν-(2хлор-3,5дифторфенил)1Н-индол-3сульфонамид 6-χπορ-Ν-(2-chloro-3,5-difluorophenyl)1H-indole-3-sulfonamide 2 2 375 375 100 100 1-56 1-56 17422- 33-2 17422- 33-2 452- 80-2 452- 80-2 //° о //° o 6-хлор-М-(2фтор-4метилфенил)Ш-индол-Зсульфонамид 6-chloro-M-(2fluoro-4methylphenyl)III-indole-3sulfonamide 41,6 41.6 337 337 97 97 1-57 1-57 17422- 33-2 17422- 33-2 45644- 21-1 45644- 21-1 \\ \ Р Ν__// л° \\ \ Р N__// л° 6-χπορ-Ν-(6хлорпиридин-2 ил)-1Н-индол-3сульфонамид 6-χπορ-Ν-(6-chloropyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide 7,6 7.6 340 340 100 100 1-58 1-58 17422- 33-2 17422- 33-2 17920- 35-3 17920- 35-3 : х/ //^о О: x/ //^o O 6-χπορ-Ν-(6метоксипиридин -2-ил)-1Н- индол-3сульфонамид 6-χπορ-Ν-(6-methoxypyridin -2-yl)-1H- indole-3-sulfonamide 20,7 20.7 336 336 100 100 1-59 1-59 17422- 33-2 17422- 33-2 695- 34-1 695- 34-1 о O 6-хлор-М-(3,5дихлорпиридин2-ил)-1Н-индол3-сульфонамид 6-chloro-M-(3,5dichloropyridin2-yl)-1H-indole3-sulfonamide 3,9 3.9 320 320 100 100 1-60 1-60 17422- 33-2 17422- 33-2 662117 -63-7 662117 -63-7 о О^.// л \ о o O^.// l \ o 6-χπορ-Ν-(5хлор-4метоксипиридин -2-ил)-1Н- индол-3сульфонамид 6-χπορ-Ν-(5-chloro-4-methoxypyridin -2-yl)-1H- indole-3-sulfonamide 0,4 0.4 370 370 100 100

- 159 039985- 159 039985

1-61 1-61 17422- 33-2 17422- 33-2 42182- 27-4 42182- 27-4 N ь kJ/ N ь kJ/ 6-xnop-N-(5цианопиридин2-ил)-1Н-индол3-сульфонамид 6-xnop-N-(5cyanopyridin2-yl)-1H-indole3-sulfonamide 0,6 0.6 331 331 98 98 1-62 1-62 17422- 33-2 17422- 33-2 21717- 96-4 21717- 96-4 _z /= z о _z /= z o 6-χπορ-Ν-(5фторпиридин-2ил)-1Н-индол-3сульфонамид 6-χπορ-Ν-(5fluoropyridin-2yl)-1H-indole-3sulfonamide 20,6 20.6 324 324 100 100 1-63 1-63 17422- 33-2 17422- 33-2 1072- 98-6 1072- 98-6 Cl 9 ^N\ // ^s\ __/ ^XO Cl 9 ^N \ // ^s \ __/ ^X O 6-χπορ-Ν-(5хлорпиридин-2 ил)-1Н-индол-3сульфонамид 6-χπορ-Ν-(5-chloropyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide 11 11 340 340 100 100 1-64 1-64 3189-13- 7 3189-13- 7 767- 64-6 767- 64-6 —N О \\__N °^^sr N —N O \\__N °^ ^s r N N-(2,l,3бензотиадиазол4-ил)-6-метоксиШ-индол-Зсульфонамид N-(2,l,3benzothiadiazol4-yl)-6-methoxyIII-indole-3sulfonamide 1 1 359 359 100 100 1-65 1-65 233-88-5 233-88-5 57946- 56-2 57946- 56-2 Cl 0°\\_XN \_ ^nx\\ \ Cl 0°\\ _X N \_ ^nx \\ \ Ν-(4-χπορ-2фторфенил)-1Нпирроло[3,2h] хинолин-3 сульфонамид N-(4-χπορ-2fluorophenyl)-1Hpyrrolo[3,2h]quinoline-3-sulfonamide 10 10 374 374 88 88

- 160 039985- 160 039985

1-66 1-66 233-88-5 233-88-5 106876 -54-4 106876 -54-4 г г X θν 1 /Ν Пк ^nx\\ \ g g X θν 1 /Ν Pk ^nx \\ \ Х-(2,2-дифтор- 1,3- бензо диоксо л-4ил)-1Нпирроло[3,2h] хинолин-3 сульфонамид X-(2,2-difluoro- 1,3- benzodioxol-4yl)-1Hpyrrolo[3,2h]quinoline-3-sulfonamide 4,2 4.2 402 402 100 100 1-67 1-67 233-88-5 233-88-5 367- 34-0 367- 34-0 \\ __7 /^\ АД νΓ ^ζ у/ ЧА \\ __7 /^\ AD νΓ ^ζ y/ CH N-(2,4,5трифторфенил)1Н-пирроло[3,2h] хинолин-3 сульфонамид N-(2,4,5-trifluorophenyl)1H-pyrrolo[3,2h]quinoline-3-sulfonamide 8,6 8.6 376 376 89 89 1-68 1-68 15861- 36-6 15861- 36-6 120934 -03-4 120934 -03-4 О. - / _/ Д—η O. - / _/ D—η б-циано-N(2,2,6-трифтор- 1,3- бензо диоксо л-5 ил)-1 Н-индол-3сульфонамид b-cyano-N(2,2,6-trifluoro- 1,3- benzodioxol-5 yl)-1 H-indole-3-sulfonamide 22,9 22.9 394 394 100 100 1-69 1-69 3189-13- 7 3189-13- 7 57946- 56-2 57946- 56-2 Cl ΓΊ Y^F о 1 \\ /N 0^х \_ OLAo^ Cl ΓΊ Y^F o 1 \\ /N 0 ^x \_ OLAo^ Ν-(4-χπορ-2фторфенил)-6метокси-1Ниндол-3сульфонамид N-(4-χπορ-2-fluorophenyl)-6-methoxy-1-Nindole-3-sulfonamide 2,3 2.3 353 353 100 100 1-70 1-70 233-88-5 233-88-5 120934 -03-4 120934 -03-4 о / . O / . Ν-(2,2,6трифтор-1,3бензо диоксо л-5 ил)-1Нпирроло[3,2h] хинолин-3 сульфонамид N-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5 yl)-1H-pyrrolo[3,2h]quinoline-3-sulfonamide 7,3 7.3 420 420 100 100

- 161 039985- 161 039985

1-71 1-71 3189-13- 7 3189-13- 7 120934 -03-4 120934 -03-4 б-метокси-N(2,2,6-трифтор1,3- бензодиоксол-5ил)-1Н-индол-3сульфонамид b-methoxy-N(2,2,6-trifluoro1,3- benzodioxol-5yl)-1H-indole-3sulfonamide 3 3 399 399 100 100 1-72 1-72 3189-13- 7 3189-13- 7 106876 -54-4 106876 -54-4 о о oh oh Н-(2,2-дифтор- 1,3- бензо диоксо л-4ил)-6-метокси1Н-индол-3сульфонамид H-(2,2-difluoro- 1,3- benzodioxol-4yl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide 2,3 2.3 381 381 100 100 1-73 1-73 233-88-5 233-88-5 767- 64-6 767- 64-6 .γ\^Ν ^s О, 1 \\ ⁰ XCx ^νΎ\ i .γ\^Ν ^s О, 1 \\ ⁰ XCx ^ν Ύ\ i N-(2,l,3бензотиадиазол4-ил)-1Нпирроло[3,2h] хинолин-3 сульфонамид N-(2,l,3benzothiadiazol4-yl)-1Hpyrrolo[3,2h]quinoline-3-sulfonamide 8,1 8.1 380 380 89 89 1-74 1-74 129848- 59-5 129848- 59-5 767- 64-6 767- 64-6 mX) v \ // V S-N \__/X oQ mX) v \ // V S-N \__/X oQ N-(2,l,3бензотиадиазол4-ил)-1,6,7,8тетрагидроцикло пента|^]индол3-сульфонамид N-(2,l,3benzothiadiazol4-yl)-1,6,7,8tetrahydrocyclopenta|^]indole3-sulfonamide 2,9 2.9 369 369 82 82 1-75 1-75 15861- 36-6 15861- 36-6 367- 34-0 367- 34-0 F Χχ \\ N oXy. F Xχ \\ N oXy. б-циано-N(2,4,5трифторфенил)1Н-индол-3сульфонамид b-cyano-N(2,4,5trifluorophenyl)1H-indole-3sulfonamide 22,5 22.5 350 350 97 97 1-76 1-76 15861- 36-6 15861- 36-6 57946- 56-2 57946- 56-2 Cl ex 0, 1 \\ /N An Cl ex 0.1 \\ /N An Ν-(4-χπορ-2фторфенил)-6циано-1Ниндол-3сульфонамид N-(4-χπορ-2-fluorophenyl)-6-cyano-1-Nindole-3-sulfonamide 33,3 33.3 348 348 90 90

D.2. Методика C. Синтез 5-хлор-N-(4-цианофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамида I-77D.2. Procedure C. Synthesis of 5-chloro-N-(4-cyanophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-77

1-771-77

В сосуде перемешивали раствор 5-хлор-Ш-nирроло[2,3-Ь]пиридина (24 мг, 0,15 ммоль) в ацетонитриле (100 мкл) и по каплям добавляли хлорсульфоновую кислоту (115 мкл, 1,69 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли пиридин (1 мл). Затем добавляли раствор 4-аминобензонитрила (35 мг, 0,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (4 мг, 0,03 ммоль) в ацетонитриле (100 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч, затем выпаривали в центробежном испарителе. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой в щелочной среде и с МС-детектированием и получали 5 мг 5-хлор-N-(4-цианофенил)-1Hпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамида I-77.A solution of 5-chloro-1H-nirrolo[2,3-b]pyridine (24 mg, 0.15 mmol) in acetonitrile (100 μL) was stirred in a flask and chlorosulfonic acid (115 μL, 1.69 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was heated at 120°C for 2 h. After cooling to room temperature, pyridine (1 mL) was added. A solution of 4-aminobenzonitrile (35 mg, 0.3 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (4 mg, 0.03 mmol) in acetonitrile (100 μL) was then added. The reaction mixture was stirred at 80°C for 3 h and then evaporated in a centrifugal evaporator. The residue was purified by alkaline reverse phase chromatography with MS detection to give 5 mg of 5-chloro-N-(4-cyanophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-77.

- 162 039985- 162 039985

Выход: 10%.Yield: 10%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 331 (M-H)^-, чистота 100%.LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ^- ): 331 (MH) ^- , purity 100%.

Соединения, приведенные ниже в табл. 5, синтезировали в соответствии с методикой C.The compounds listed below in Table 5 were synthesized according to procedure C.

Таблица 5Table 5

№ No. Индолы XI Indoles XI Амины X Amines X Структура Structure Название Name Выход (%) Exit (%) ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР-): (M-H)’ LCMS in alkaline medium, method 1 (ER-): (M-H)’ ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР-): чистота (%) LCMS in alkaline medium, Method 1 (ER-): Purity (%) 1-78 1-78 143468- 13-7 143468- 13-7 767- 64-6 767- 64-6 х.х °\\ ^N \__/ /Π) Х~~^Вг х χ-Ν N x.x °\\ ^N \__/ /Π) X~~ ^Br x χ-Ν N N-(2,l,3бензотиадиазол4-ил)-6-бром1Н-пирроло[2,3b] пиридин-3 сульфонамид N-(2,l,3benzothiadiazol4-yl)-6-bromo1H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3-sulfonamide 6,3 6.3 408 408 93 93 1-79 1-79 898746- 50-4 898746- 50-4 873- 74-5 873- 74-5 ..1Й О' ξ Z ..1Й О' ξ Z N-(4цианофенил)-5йод-1Нпирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид N-(4cyanophenyl)-5iodo-1Hpyrrolo[2,3b]pyridine-3 sulfonamide 5,7 5.7 423 423 100 100 1-80 1-80 143468- 13-7 143468- 13-7 873- 74-5 873- 74-5 z /\ \ :7° я z /\ \ :7° I 6-6poM-N-(4цианофенил)1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид 6-6poM-N-(4cyanophenyl)1H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3 sulfonamide 1,9 1.9 375 375 96 96 1-81 1-81 898746- 50-4 898746- 50-4 367- 30-6 367- 30-6 О -п \\ χ° / O -p \\ χ° / N-(2,5дифторфенил)5-йод-Шпирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид N-(2,5-difluorophenyl)5-iodo-Spirrolo[2,3b]pyridine-3-sulfonamide 6,9 6.9 434 434 88 88 1-82 1-82 898746- 50-4 898746- 50-4 367- 25-9 367- 25-9 .0. \\ ,Ν J 0 ^х \_ .0. \\ ,N J 0 ^x \_ N-(2,4дифторфенил)5-йод-Шпирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид N-(2,4-difluorophenyl)5-iodo-Spyrrolo[2,3b]pyridine-3-sulfonamide 12 12 434 434 100 100 1-83 1-83 143468- 13-7 143468- 13-7 21397- 08-0 21397- 08-0 ^^х x^F (Ύ О 1 \\ /N XX ^^х x ^F (Ύ О 1 \\ /N XX 6-6poM-N-(2хлор-3фторфенил)-1Нпирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид 6-6poM-N-(2chloro-3fluorophenyl)-1Hpyrrolo[2,3b]pyridine-3 sulfonamide 2 2 402 402 100 100 1-84 1-84 55052- 27-2 55052- 27-2 14235- 81-5 14235- 81-5 \\ Η ω ^Xo \\ Η ω ^X o 6-χπορ-Ν-(4этинилфенил)1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид 6-χπορ-Ν-(4ethynylphenyl)1H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3 sulfonamide 3,4 3.4 330 330 85 85

- 163 039985- 163 039985

1-85 1-85 143468- 13-7 143468- 13-7 14235- 81-5 14235- 81-5 ^N О \ Π \ X—N N ^N O \ Π \ X—NN 6-6poM-N-(4этинилфенил)1Н-пирроло[2,3b] пиридин-3 сульфонамид 6-6poM-N-(4ethynylphenyl)1H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3-sulfonamide 6,2 6.2 374 374 97 97 1-86 1-86 55052- 27-2 55052- 27-2 367- 25-9 367- 25-9 F (x 4 ^XF °\ N _Xs^x ___ ^Q \ / /7 L χ^-ci X X---N N F (x 4 ^X F °\ N _X s ^x ___ ^Q \ / /7 L χ^-ci X X---NN 6-χπορ-Ν-(2,4дифторфенил)1Н-пирроло[2,3b] пиридин-3 сульфонамид 6-χπορ-Ν-(2,4-difluorophenyl)1H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3-sulfonamide 6,2 6.2 342 342 96 96 1-87 1-87 55052- 27-2 55052- 27-2 21397- 08-0 21397- 08-0 F Cl \_/ д /Χχ <Zci X X N N F Cl \_/ d /Χχ <Zci X X N N 6-χπορ-Ν-(2хлор-3фторфенил)-1Нпирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид 6-χπορ-Ν-(2-chloro-3-fluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3Ь]pyridine-3-sulfonamide 2,2 2.2 358 358 100 100 1-88 1-88 143468- 13-7 143468- 13-7 367- 30-6 367- 30-6 ^xX^F °^{x N} _xs ____ о \__/ X X--N N ^xX^F ° ^{x N} _x s ____ o \__/ X X--N N 6-6ρθΜ-Ν-(2,5дифторфенил)1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид 6-6ρθM-N-(2,5-difluorophenyl)1H-pyrrolo[2,3Ь]pyridine-3-sulfonamide 5,7 5.7 386 386 92 92 1-89 1-89 143468- 13-7 143468- 13-7 372- 39-4 372- 39-4 F ^FXX % /^N s _ о \__/ X\X^Br X X--N F ^F XX % / ^N s _ o \__/ X\X ^Br X X--N 6-6poM-N-(3,5дифторфенил)1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид 6-6poM-N-(3,5difluorophenyl)1H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3 sulfonamide 8,4 8.4 386 386 100 100 1-90 1-90 55052- 27-2 55052- 27-2 367- 30-6 367- 30-6 ^F\ ^X yX^f °\\ /^N \__ X ./Χα X X--N N ^F \ ^X yX^f °\\ / ^N \__ X ./Χα X X--NN 6-χπορ-Ν-(2,5дифторфенил)1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид 6-χπορ-Ν-(2,5-difluorophenyl)1H-pyrrolo[2,3Ь]pyridine-3-sulfonamide 2,1 2.1 342 342 100 100

- 164 039985- 164 039985

1-91 1-91 143468- 13-7 143468- 13-7 367- 25-9 367- 25-9 m . \ — / ,ω m . \ — / ,ω 6-6poM-N-(2,4дифторфенил)1Н-пирроло[2,3b] пиридин-3 сульфонамид 6-6poM-N-(2,4-difluorophenyl)1H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3-sulfonamide 6,5 6.5 386 386 100 100 1-92 1-92 143468- 13-7 143468- 13-7 5731965-0 5731965-0 j /=0 % /^N \ N ΤΨ j /=0 % / ^N \ N ΤΨ 6-6poM-N-(3оксо-1,3дигидро-2бензофуран-5ил)-1Нпирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид 6-6poM-N-(3oxo-1,3dihydro-2benzofuran-5yl)-1Hpyrrolo[2,3b]pyridine-3 sulfonamide 3 3 406 406 100 100 1-93 1-93 5505227-2 5505227-2 767- 64-6 767- 64-6 у к к XаО/ u k k XaO/ N-(2,l,3бензотиадиазол4-ил)-6-хлор1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид N-(2,l,3benzothiadiazol4-yl)-6-chloro1H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3 sulfonamide 1 1 364 364 100 100 1-94 1-94 55052- 27-2 55052- 27-2 29632- 74-4 29632- 74-4 Ox °\\ _χΝ ,S o^x \- 0^0 PL % X~~^N Ox °\\ _χ N ,S o ^x \- 0^0 PL % X~~ ^N 6-χπορ-Ν-(2фтор-4йодфенил)-1Нпирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид 6-χπορ-Ν-(2-fluoro-4-iodophenyl)-1H-pyrrolo[2,3Ь]pyridine-3-sulfonamide 5,5 5.5 450 450 100 100 1-95 1-95 143468- 13-7 143468- 13-7 367- 34-0 367- 34-0 F X X A A _xs 0 \ [/ V\ //^~Br N F XX AA _x s 0 \ [/ V\ //^~Br N 6-6poM-N-(2,4,5трифторфенил)1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид 6-6poM-N-(2,4,5trifluorophenyl)1H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3 sulfonamide 2,1 2.1 404 404 100 100

- 165 039985- 165 039985

1-96 1-96 55052- 27-2 55052- 27-2 1668- 84-4 1668- 84-4 CO ^Ο\\ N X^s V^х \ Λ CO ^Ο \\ NX ^s V ^x \ Λ N-(l,3- бензодиоксол-4ил)-6-хлор-1Нпирроло[2,3b] пиридин-3 сульфонамид N-(l,3- benzodioxol-4-yl)-6-chloro-1Hpyrrolo[2,3b]pyridine-3-sulfonamide 20 20 350 350 100 100 1-97 1-97 143468- 13-7 143468- 13-7 1668- 84-4 1668- 84-4 A D A D N-(l,3- бензодиоксол-4ил)-6-бром-1Нпирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид N-(l,3- benzodioxol-4yl)-6-bromo-1Hpyrrolo[2,3b]pyridine-3 sulfonamide 2,2 2.2 394 394 100 100 1-98 1-98 898746- 50-4 898746- 50-4 767- 64-6 767- 64-6 \ S L- / N °W /^N .1 bi \ S L- / N °W / ^N .1 bi N-(2,l,3бензотиадиазол4-ил)-5-йод-1Нпирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид N-(2,l,3benzothiadiazol4-yl)-5-iodo-1Hpyrrolo[2,3b]pyridine-3 sulfonamide 8,5 8.5 456 456 100 100 1-99 1-99 898746- 50-4 898746- 50-4 106876 -54-4 106876 -54-4 o\^° ^F CjO^^f ο KI C /^N J ‘ /с o\^° ^F CjO^ ^f ο KI C / ^N J ' /с Ь1-(2,2-дифтор1,3бензодиоксол-4ил)-5-йод-1Нпирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид b1-(2,2-difluoro1,3benzodioxol-4yl)-5-iodo-1Hpyrrolo[2,3b]pyridine-3 sulfonamide 3,6 3.6 478 478 100 100 I- 100 I- 100 55052- 27-2 55052- 27-2 106876 -54-4 106876 -54-4 о ο θ o ο θ 6-χπορ-Ν-(2,2дифтор-1,3бензо диоксо л-4ил)-1Нпирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид 6-χπορ-Ν-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4yl)-1H-pyrrolo[2,3Ь]pyridine-3-sulfonamide 2,1 2.1 386 386 98 98 I- 101 I- 101 898746- 50-4 898746- 50-4 29632- 74-4 29632- 74-4 O^F °A /^N J o' \ ⁴n^ⁿ O^F °A / ^N J o' \ ⁴ n^ ⁿ Ν-(2-φτορ-4йодфенил)-5йод-Шпирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид N-(2-φτορ-4iodophenyl)-5iodo-Spyrrolo[2,3Ь]pyridine-3-sulfonamide 1,7 1.7 542 542 100 100

- 166 039985- 166 039985

I- 102 I- 102 143468- 13-7 143468- 13-7 106876 -54-4 106876 -54-4 ^FгГГ/ч °\\ А -S /—- \ ,/Α Λ \\ z/^Br \ N N ^F gGG/h °\\ A -S /—- \ ,/Α Λ \\ z/^Br \ N N 6-6poM-N-(2,2дифтор-1,3бензодиоксол-4- ил)-1Н- пирроло[2,3b] пиридин-3 сульфонамид 6-6poM-N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4- yl)-1H- pyrrolo[2,3b]pyridine-3-sulfonamide 0,6 0.6 430 430 95 95 I- 103 I- 103 898746- 50-4 898746- 50-4 367- 34-0 367- 34-0 F F^/^Zx _f \ /А Λ ^; F F^/^Zx _f \ /A Λ ^; 5-йод-М-(2,4,5трифторфенил)1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид 5-iodo-M-(2,4,5trifluorophenyl)1H-pyrrolo[2,3b]pyridine-3 sulfonamide 21 21 452 452 94 94 I- 104 I- 104 143468- 13-7 143468- 13-7 29632- 74-4 29632- 74-4 Га °\\ Щ ,S __ А ^~-Br Ga °\\ Щ ,S __ A ^~-Br 6-6poM-N-(2фтор-4йодфенил)-1Нпирроло[2,3Ь] пиридин-3 сульфонамид 6-6poM-N-(2fluoro-4iodophenyl)-1Hpyrrolo[2,3b]pyridine-3 sulfonamide 4,7 4.7 494 494 100 100

D.3. Методика D. Синтез Х-(4-циано-2-фторфенил)-Ш-индол-3-сульфонамида I-105D.3. Method D. Synthesis of X-(4-cyano-2-fluorophenyl)-III-indole-3-sulfonamide I-105

CAS:63069-50-1CAS:63069-50-1

Раствор индола (33,5 мг, 0,29 ммоль), комплекс триоксид серы-пиридин (45,43 мг, 0,29 ммоль) и пиридин (1 мл) кипятили с обратным холодильником при 120°C в течение 1 ч, затем смесь охлаждали до комнатной температуры, затем пиридин выпаривали в вакууме. Полученную суспензию разбавляли водой (10 мл) и затем промывали диэтиловым эфиром (3x30 мл). Затем водную фазу сушили в высоком вакууме (или с помощью лиофилизации) и получали твердый остаток. К сухому остатку добавляли трифенилфосфин (230 мг, 0,86 ммоль), трихлорацетонитрил (123 мг, 0,86 ммоль) и дихлорметан (1 мл) и полученную смесь нагревали при 70°C в течение 1 ч, затем добавляли 4-амино-3-фторбензонитрил (46,6 мг, 0,34 ммоль) и 4-пиколин (239 мг, 2,57 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем органическую фазу разбавляли с помощью DCM, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали досуха. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси петролейный эфир (Т_кип=60°C):этилацетат в градиентном режиме от 4:1 до 3:2 и получали бесцветное масло, которое кристаллизовали из ацетона и петролейного эфира и получали 9 мг N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамидa I-105, в виде белого порошкообразного вещества.A solution of indole (33.5 mg, 0.29 mmol), sulfur trioxide-pyridine complex (45.43 mg, 0.29 mmol), and pyridine (1 mL) was refluxed at 120°C for 1 h, then cooled to room temperature, and pyridine was evaporated in vacuo. The resulting suspension was diluted with water (10 mL) and then washed with diethyl ether (3 x 30 mL). The aqueous phase was then dried under high vacuum (or by lyophilization) to yield a solid residue. Triphenylphosphine (230 mg, 0.86 mmol), trichloroacetonitrile (123 mg, 0.86 mmol), and dichloromethane (1 mL) were added to the dry residue, and the resulting mixture was heated at 70°C for 1 h, then 4-amino-3-fluorobenzonitrile (46.6 mg, 0.34 mmol) and 4-picoline (239 mg, 2.57 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. Then the organic phase was diluted with DCM, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated to dryness. The product was purified by column chromatography using a gradient of petroleum ether ( _bp 60°C):ethyl acetate (4:1 to 3:2) to give a colorless oil, which was crystallized from acetone and petroleum ether to give 9 mg of N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-105 as a white powder.

Выход: 10%.Yield: 10%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 316,05 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 316.05 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,08 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,08 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,83 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=10,7, 1,9 Гц, 1H), 7,61-7,48 (m, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,16 - 7,24 (m, 2H).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.08 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.08 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=10.7, 1.9 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 2H).

Приведенные ниже соединения синтезировали в соответствии с методикой D.The compounds below were synthesized according to procedure D.

N-(2,1,3-Бензотиaдиазол-4-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-106 получали из 1H-индола, регистрационный № CAS: 120-72-9, и 2,1,3-бензотиадиазол-4-амина, регистрационный № CAS: 767-64-6.N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-106 was prepared from 1H-indole, CAS Registry No. 120-72-9, and 2,1,3-benzothiadiazol-4-amine, CAS Registry No. 767-64-6.

- 167 039985- 167 039985

Выход: 15%.Yield: 15%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 331,02 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 331.02 (M+H) ⁺ , purity 95%.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 11,99 (d, J=3,3 Гц, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,10 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,87 (dd, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,8, 0,9 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=8,8, 7,4 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=7,5, 0,9 Гц, 1H), 7,39 7,40 (m, 1H), 7,14 -7,17 (m, 1H), 7,08 -7,11 (m, 1H). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (d, J=3.3 Hz, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.10 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 7.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.39 7.40 (m, 1H), 7.14 -7.17 (m, 1H), 7.08 -7.11 (m, 1H).

N-(2,1,3-Бензотиαдиαзол-4-ил)-6-фтор-1H-индол-3-сульфонαмид I-107 получали из 6-фтор-Шиндола, регистрационный № CAS: 399-51-9, и 2,1,3-бензотиадиазол-4-амина, регистрационный № CAS: 767-64-6.N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-6-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide I-107 was prepared from 6-fluoro-Shindol, CAS No. 399-51-9, and 2,1,3-benzothiadiazol-4-amine, CAS No. 767-64-6.

Выход: 13%.Yield: 13%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 349,02 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 349.02 (M+H) ⁺ , purity 95%.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,02 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,09 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,86 (dd, J=8,9, 5,3 Гц, 1H), 7,71-7,62 (m, 1H), 7,58 (dd, J=8,8, 7,5 Гц, 1H), 7,47 (dd, J=7,4, 1,0 Гц, 1Н), 7,19 (dd, J=9,7, 2,4 Гц, 1Н), 6,98 - 7,01 (m, 1H). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.02 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.9, 5.3 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 7.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 7.01 (m, 1H).

6-Хлор-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонαмид I-108 получали из 6хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина, регистрационный № CAS: 55052-27-2, и 4-амино-3-фторбензонитрила, регистрационный № CAS: 63069-50-1.6-Chloro-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-108 was prepared from 6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, CAS Registry No. 55052-27-2, and 4-amino-3-fluorobenzonitrile, CAS Registry No. 63069-50-1.

Выход: 5%.Yield: 5%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 351 (M+H)⁺, чистота 95,0%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 351 (M+H) ⁺ , purity 95.0%.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,92 (d, J=3,4 Гц, 1Н), 10,83 (s, 1H), 8,27 (d, J=2,9 Гц, 1H), 8,22 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,81-7,68 (m, 1H), 7,64-7,50 (m, 2H), 7,37 (d, J=8,3 Гц, 1H). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.92 (d, J=3.4 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.64-7.50 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H).

N-(2,1,3-Бензотиадиαзол-4-ил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамид I-109 получали из 6-хлор-Шиндола, регистрационный № CAS: 17422-33-2, и CAS: 767-64-6.N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-109 was prepared from 6-chloro-Shyndol, CAS No. 17422-33-2 and CAS No. 767-64-6.

2,1,3-бензотиадиазол-4-амина, регистрационный №2,1,3-benzothiadiazol-4-amine, registration number

Выход: 31%.Yield: 31%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 364,99 (M+H)⁺, чистота 99,0%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 364.99 (M+H) ⁺ , purity 99.0%.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,08 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J=8,8, 7,4 Гц, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,14 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.08 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 7.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.14 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

N-(2,1,3-Бензотиадиазол-4-ил)-6-бром-1H-индол-3-сульфонамид I-110 получали из 6-бром-Шиндола, регистрационный № CAS: 52415-29-9, и 2,1,3-бензотиадиазол-4-амина, регистрационный № CAS: 767-64-6.N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-6-bromo-1H-indole-3-sulfonamide I-110 was prepared from 6-bromo-Shindol, CAS No. 52415-29-9, and 2,1,3-benzothiadiazol-4-amine, CAS No. 767-64-6.

- 168 039985- 168 039985

Выход: 27%.Yield: 27%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР+): 408,94 (M+H)+, чистота 94,0%.Neutral LCMS, Method 3 (ER+): 408.94 (M+H)+, purity 94.0%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,81 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,8, 0,9 Гц, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,46 (dd, J=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,26 (dd, J=8,6, 1,8 Гц, 1Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.46 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H).

N-(2,1,3-Бензотиадиазол-4-ил)-7-бром-1H-индол-3-сульфонамид I-111 получали из 7-бром-Шиндола, регистрационный № CAS: 51417-51-7, и 2,1,3-бензотиадиазол-4-амина, регистрационный № CAS: 767-64-6.N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-7-bromo-1H-indole-3-sulfonamide I-111 was prepared from 7-bromo-Shindole, CAS No. 51417-51-7, and 2,1,3-benzothiadiazol-4-amine, CAS No. 767-64-6.

Выход: 25%.Yield: 25%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 408,94 (M+H)⁺, чистота 96,8%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 408.94 (M+H) ⁺ , purity 96.8%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,30 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 10,86 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,88 (dd, J=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,68 (dd, J=8,8, 0,9 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=8,8, 7,4 Гц, 1Н), 7,49 (dd, J=7,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,41 (dd, J=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,06 (t, J=7,9 Гц, 1H).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (d, J=3.5 Hz, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 7.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.9 Hz, 1H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-6-метокси-1H-индол-3-сульфонамид I-112 получали из 6-метокси-1Hиндола, регистрационный № CAS: 3189-13-7, и 4-амино-3-фторбензонитрила, регистрационный № CAS: 63069-50-1.N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-112 was prepared from 6-methoxy-1Hindole, CAS Registry No. 3189-13-7, and 4-amino-3-fluorobenzonitrile, CAS Registry No. 63069-50-1.

Выход: 18%.Yield: 18%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 345,3 (M+H)⁺, чистота 97,33%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 345.3 (M+H) ⁺ , purity 97.33%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 11,96-11,74 (m, 1H), 10,69 (s, 1H), 7,93 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,76-7,63 (m, 2H), 7,60-7,46 (m, 2H), 6,93 (dd, J=2,3, 0,6 Гц, 1H), 6,82 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.96-11.74 (m, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.93 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.76-7.63 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 2H), 6.93 (dd, J=2.3, 0.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-6-фтор-1H-индол-3-сульфонамид I-113 получали из 6-фтор-1H-индола, регистрационный № CAS: 399-51-9, и 4-амино-3-фторбензонитрила, регистрационный № CAS: 63069-501.N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-6-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide I-113 was prepared from 6-fluoro-1H-indole, CAS Registry No. 399-51-9, and 4-amino-3-fluorobenzonitrile, CAS Registry No. 63069-501.

Выход: 21%.Yield: 21%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 333,3 (M+H)⁺, чистота 98,49%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 333.3 (M+H) ⁺ , purity 98.49%.

6-Бром-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-114 получали из 6-бром-1H-индола, регистрационный № CAS: 52415-29-9, и 4-амино-3-фторбензонитрила, регистрационный № CAS: 6306950-1.6-Bromo-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-114 was prepared from 6-bromo-1H-indole, CAS Registry No. 52415-29-9, and 4-amino-3-fluorobenzonitrile, CAS Registry No. 6306950-1.

- 169 039985- 169 039985

Выход: 25%.Yield: 25%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 394,2 (M+H)⁺, чистота 99,34%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 394.2 (M+H) ⁺ , purity 99.34%.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,23-12,10 (m, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,09 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,66 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J=3,5, 1,6 Гц, 2H), 7,34 (dd, J=8,6, 1,8 Гц, 1Н). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.23–12.10 (m, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.09 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.79–7.70 (m, 2H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=3.5, 1.6 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-7-метокси-1H-индол-3-сульфонамид I-115 получали из 7-метокси-1Hиндола, регистрационный № CAS: 3189-22-8, и 4-амино-3-фторбензонитрила, регистрационный № CAS: 63069-50-1.N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-7-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-115 was prepared from 7-methoxy-1Hindole, CAS Registry No. 3189-22-8, and 4-amino-3-fluorobenzonitrile, CAS Registry No. 63069-50-1.

Выход: 17%.Yield: 17%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 345,3 (M+H)⁺, чистота 100%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 345.3 (M+H) ⁺ , purity 100%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,46-12,02 (m, 1H), 10,72 (s, 1H), 7,91 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=10,8, 1,8 Гц, 1H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,40 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (t, J=7,9 Гц, 1H), 6,79 (d, J=7,8 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.46-12.02 (m, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=10.8, 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).

6-Хлор-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-116 получали из 6-хлор-1H-индола, регистрационный № CAS: 17422-33-2, и 4-амино-3-фторбензонитрила, регистрационный № CAS: 6306950-1.6-Chloro-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-116 was prepared from 6-chloro-1H-indole, CAS Registry No. 17422-33-2, and 4-amino-3-fluorobenzonitrile, CAS Registry No. 6306950-1.

Выход: 28%.Yield: 28%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 349,7 (M+H)⁺, чистота 100%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 349.7 (M+H) ⁺ , purity 100%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,17 (d, J=3,3 Гц, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,23 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.17 (d, J=3.3 Hz, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

7-Хлор-N-(4-циано-2,5-дифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-117 получали из 7-хлор-Шиндола, регистрационный № CAS: 53924-05-3, и 4-амино-2,5-дифторбензонитрила, регистрационный № CAS: 112279-61-5.7-Chloro-N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-117 was prepared from 7-chloro-Shindol, CAS Registry No. 53924-05-3, and 4-amino-2,5-difluorobenzonitrile, CAS Registry No. 112279-61-5.

Выход: 42%.Yield: 42%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 337,99 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 337.99 (M+H) ⁺ , purity 98%.

- 170 039985- 170 039985

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,65 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,35 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,89-7,80 (m, 2H),1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.35 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H),

7,49 (dd, J=10,9, 6,3 Гц, 1Н), 7,36 (dd, J=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,23 (t, J=7,9 Гц, 1H).7.49 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1H).

D.4. Методика E. Синтез N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1H-пирроло[3,2-b]хинолин-3-сульфонамидаD.4. Method E. Synthesis of N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonamide

I-118I-118

К раствору 1H-пирроло[3,2-H]хинолин-3-сульфонилхлорида (140 мг, 0,52 ммоль) в пиридине (1,5 мл) добавляли 4-хлор-2,5-дифторанилин (90 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем выпаривали досуха. Остаток растирали со смесью вода/ацетонитрил (8/2) и обрабатывали ультразвуком. Твердую суспензию фильтровали, промывали водой, сушили в вакууме при 35°C и получали 105 мг N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1H-пирроло[3,2-h]хинолин3-сульфонамида I-118, в виде бежевого твердого вещества.To a solution of 1H-pyrrolo[3,2-H]quinoline-3-sulfonyl chloride (140 mg, 0.52 mmol) in pyridine (1.5 mL) was added 4-chloro-2,5-difluoroaniline (90 mg, 0.55 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h and then evaporated to dryness. The residue was triturated with water/acetonitrile (8/2) and sonicated. The solid suspension was filtered, washed with water, and dried in vacuo at 35°C to yield 105 mg of N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide I-118 as a beige solid.

Выход: 50%.Output: 50%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 394 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 394 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,93 (dd, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 8,46 (dd, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 8,04-7,65 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,51 (dd, J=9,8, 6,8 Гц, 1Н), 7,40 (dd, J=10,4, 7,0 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.93 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.04-7.65 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.51 (dd, J=9.8, 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=10.4, 7.0 Hz, 1H).

Соединения, приведенные ниже в табл. 6, можно синтезировать по методике, аналогичной методике E.The compounds listed below in Table 6 can be synthesized using a procedure similar to that of E.

- 171 039985- 171 039985

Таблица 6Table 6

№ No. Сульфонилхлориды XII Sulfonyl chlorides XII Амины X Amines X Условия, продолжительность Conditions, duration Условия проведения очистки Cleaning conditions Выход (%) Exit (%) 1-119 1-119 ХП-1 HP-1 767-63-5 767-63-5 КТ, 4 ч CT scan, 4 hours -- 41 41 1-120 1-120 ХП-2 HP-2 873-74-5 873-74-5 70°С, 8 ч 70°C, 8 hours 10-35% ЕЮАс/гексан 10-35% EtOAc/hexane 8 8 1-121 1-121 ХП-З HP-Z 452-80-2 452-80-2 80°С, 4 ч 80°C, 4 hours препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 37 37 1-122 1-122 ХП-4 HP-4 80936-82-9 80936-82-9 80°С, 16 ч 80°C, 16 hours 2% МеОН в DCM 2% MeOH in DCM 57 57 1-123 1-123 ХП-4 HP-4 106876-54-4 106876-54-4 80°С, 5 ч 80°C, 5 hours 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 49 49 1-124 1-124 ХП-4 HP-4 7251-09-4 7251-09-4 80°С, 4 ч 80°C, 4 hours 0-30% EtOAc/гексан 0-30% EtOAc/hexane 19 19 1-125 1-125 ХП-4 HP-4 120934-03-4 120934-03-4 80°С, 4 ч 80°C, 4 hours 20-24% ЕЮАс/гексан 20-24% EtOAc/hexane 37 37 1-126 1-126 ХП-4 HP-4 177476-76-5 177476-76-5 80°С, 3 ч 80°C, 3 hours 15-20% ЕЮАс/гексан 15-20% EtOAc/hexane 37 37 1-127 1-127 ХП-4 HP-4 Х-1 X-1 80°С, 16 ч 80°C, 16 hours 1% МеОН в DCM 1% MeOH in DCM 18 18 1-128 1-128 ХП-4 HP-4 21717-95-3 21717-95-3 80°С, 16 ч 80°C, 16 hours 30% ЕЮАс/гексан 30% EtOAc/hexane 58 58 1-129 1-129 ХП-4 HP-4 42409-58-5 42409-58-5 70°С, 16 ч 70°C, 16 hours Ю%МеОНвОСМ Y%MeONvOSM 22 22 1-130 1-130 ХП-4 HP-4 Х-2 X-2 60°С, 1 ч 60°C, 1 hour 10-30% ЕЮАс/гексан 10-30% EtOAc/hexane 59 59 1-131 1-131 ХП-4 HP-4 Х-3 X-3 85°С, 16 ч 85°C, 16 hours 0-10% ЕЮАс/гексан 0-10% EtOAc/hexane 12 12 1-132 1-132 ХП-4 HP-4 Х-4 X-4 80°С, 16 ч 80°C, 16 hours 20-30% ЕЮАс/гексан 20-30% EtOAc/hexane 16 16 1-133 1-133 ХП-5 HP-5 873-74-5 873-74-5 80°С, 16 ч 80°C, 16 hours 0,4% МеОН в DCM 0.4% MeOH in DCM 22 22 1-134 1-134 ХП-6 HP-6 873-74-5 873-74-5 80°С, 16 ч 80°C, 16 hours 50% ЕЮАс/гексан 50% EtOAc/hexane 45 45 1-135 1-135 ХП-6 HP-6 120934-03-4 120934-03-4 80°С, 16 ч 80°C, 16 hours 60% ЕЮАс/гексан 60% EtOAc/hexane 34 34 1-136 1-136 ХП-6 HP-6 367-34-0 367-34-0 80°С, 16 ч 80°C, 16 hours 20% ЕЮАс/гексан 20% EtOAc/hexane 82 82 1-137 1-137 ХП-6 HP-6 106876-54-4 106876-54-4 80°С, 16 ч 80°C, 16 hours 15-25% ЕЮАс/гексан 15-25% EtOAc/hexane 21 21 1-138 1-138 ХП-4 HP-4 369-35-7 369-35-7 85°С, 4 ч 85°C, 4 hours 50% ЕЮАс/гексан 50% EtOAc/hexane 38 (неочищенный ) 38 (unrefined) 1-139 1-139 ХП-24 HP-24 873-74-5 873-74-5 85°С, 16 ч 85°C, 16 hours 20% ЕЮАс/гексан 20% EtOAc/hexane 5 5 1-140 1-140 ХП-4 HP-4 29632-74-4 29632-74-4 70°С, 2 ч 70°C, 2 hours препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 23 23 1-141 1-141 ХП-4 HP-4 57946-56-2 57946-56-2 80°С, 2 ч 80°C, 2 hours препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 29 29 1-142 1-142 ХП-4 HP-4 Х-6 X-6 80°С, 5 ч 80°C, 5 hours 20-40% ЕЮАс/петролейный эфир, затем Ф-ВЭЖХ в нейтральной среде, методика 2 20-40% EtOAc/petroleum ether, then neutral-phase HPLC, Method 2 7 7 1-143 1-143 ХП-4 HP-4 247071-37-0 247071-37-0 80°С, 5 ч 80°C, 5 hours 20-40% ЕЮАс/петролейный эфир, затем ОФ-ВЭЖХ в нейтральной среде, методика 2 20-40% EtOAc/petroleum ether, then RP-HPLC in neutral medium, Method 2 11 11 1-144 1-144 ХП-7 HP-7 Х-5 X-5 80°С, 3 ч 80°C, 3 hours 20-40% ЕЮАс/петролейный эфир 20-40% EtOAc/petroleum ether 14 14 1-145 1-145 ХП-8 HP-8 112279-61-5 112279-61-5 80°С, 18 ч 80°C, 18 hours 5-25% ЕЮАс/циклогексан 5-25% ESA/cyclohexane 26 26 1-146 1-146 ХП-9 HP-9 112279-61-5 112279-61-5 80°С, 18 ч 80°C, 18 hours 5-25% ЕЮАс/циклогексан 5-25% ESA/cyclohexane 11 11 1-147 1-147 ХП-4 HP-4 874-37-3 874-37-3 КТ, 8 ч CT scan, 8 hours 5-25% ЕЮАс/циклогексан 5-25% ESA/cyclohexane 10 10 1-148 1-148 ХП-10 HP-10 112279-61-5 112279-61-5 80°С, 2 ч 80°C, 2 hours 5-25% ЕЮАс/циклогексан 5-25% ESA/cyclohexane 32 32 1-149 1-149 ХП-10 HP-10 53312-80-4 53312-80-4 80°С, 2 ч 80°C, 2 hours 5-25% ЕЮАс/циклогексан 5-25% ESA/cyclohexane 46 46 1-150 1-150 ХП-10 HP-10 63069-50-1 63069-50-1 80°С, 2 ч 80°C, 2 hours 5-25% ЕЮАс/циклогексан 5-25% ESA/cyclohexane 16 16 1-151 1-151 ХП-З HP-Z 112279-61-5 112279-61-5 80°С, 2 ч 80°C, 2 hours 5-25% ЕЮАс/циклогексан 5-25% ESA/cyclohexane 28 28 1-152 1-152 ХП-З HP-Z 63069-50-1 63069-50-1 80°С, 2 ч 80°C, 2 hours 5-25% ЕЮАс/циклогексан 5-25% ESA/cyclohexane 58 58 1-153 1-153 ХП-11 HP-11 112279-61-5 112279-61-5 80°С, 2 ч 80°C, 2 hours 5-25% ЕЮАс/циклогексан 5-25% ESA/cyclohexane 68 68 1-154 1-154 ХП-11 HP-11 63069-50-1 63069-50-1 80°С, 2 ч 80°C, 2 hours 5-25% ЕЮАс/циклогексан 5-25% ESA/cyclohexane 73 73 1-155 1-155 ХП-З HP-Z 767-64-6 767-64-6 80°С, 2 ч 80°C, 2 hours 5-25% ЕЮАс/циклогексан 5-25% ESA/cyclohexane 42 42

- 172 039985- 172 039985

1-156 1-156 XII-11 XII-11 767-64-6 767-64-6 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 5-25% EtOAc/циклогексан 5-25% EtOAc/cyclohexane 75 75 1-157 1-157 XII-3 XII-3 874-37-3 874-37-3 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 5-25% EtOAc/циклогексан 5-25% EtOAc/cyclohexane 65 65 1-158 1-158 XII-10 XII-10 874-37-3 874-37-3 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 5-25% EtOAc/циклогексан 5-25% EtOAc/cyclohexane 44 44 1-159 1-159 XII-3 XII-3 873-74-5 873-74-5 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 5-25% EtOAc/циклогексан 5-25% EtOAc/cyclohexane 22 22 1-160 1-160 XII-3 XII-3 X-5 X-5 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 5-25% EtOAc/циклогексан 5-25% EtOAc/cyclohexane 33 33 1-161 1-161 XII-4 XII-4 X-10 X-10 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 5-25% EtOAc/циклогексан 5-25% EtOAc/cyclohexane 28 28 1-162 1-162 XII-4 XII-4 X-5 X-5 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 20% EtOAc/петролейный эфир 20% EtOAc/petroleum ether 23 23 1-163 1-163 XII-4 XII-4 X-9 X-9 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 33% EtOAc/петролейный эфир 33% EtOAc/petroleum ether 18 18 1-164 1-164 XII-12 XII-12 112279-61-5 112279-61-5 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 40% EtOAc/петролейный эфир 40% EtOAc/petroleum ether 52 52 1-165 1-165 XII-13 XII-13 112279-61-5 112279-61-5 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 40% EtOAc/петролейный эфир 40% EtOAc/petroleum ether 55 55 1-166 1-166 XII-12 XII-12 767-64-6 767-64-6 70°C,16 ч 70°C, 16 hours 40% EtOAc/петролейный эфир 40% EtOAc/petroleum ether 65 65 1-167 1-167 XII-14 XII-14 112279-61-5 112279-61-5 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 40% EtOAc/петролейный эфир 40% EtOAc/petroleum ether 44 44 1-168 1-168 XII-12 XII-12 63069-50-1 63069-50-1 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 40% EtOAc/петролейный эфир 40% EtOAc/petroleum ether 63 63 1-169 1-169 XII-13 XII-13 874-37-3 874-37-3 80°C, 3 ч 80°C, 3 hours 40% EtOAc/петролейный эфир 40% EtOAc/petroleum ether 62 62 1-170 1-170 XII-15 XII-15 63069-50-1 63069-50-1 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 40% EtOAc/петролейный эфир, затем ОФ-ВЭЖХ в нейтральной среде, методика 2 40% EtOAc/petroleum ether, then RP-HPLC in neutral medium, Method 2 43 43 1-171 1-171 XII-13 XII-13 873-74-5 873-74-5 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 40% EtOAc/петролейный эфир, затем ОФ-ВЭЖХ в нейтральной среде, методика 2 40% EtOAc/petroleum ether, then RP-HPLC in neutral medium, Method 2 35 35 1-172 1-172 XII-13 XII-13 X-5 X-5 80°C, 3 ч 80°C, 3 hours 40% EtOAc/петролейный эфир 40% EtOAc/petroleum ether 65 65 1-173 1-173 XII-16 XII-16 367-24-8 367-24-8 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 40% EtOAc/петролейный эфир 40% EtOAc/petroleum ether 61 61 1-174 1-174 XII-16 XII-16 57946-56-2 57946-56-2 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 40% EtOAc/петролейный эфир 40% EtOAc/petroleum ether 64 64 1-175 1-175 XII-3 XII-3 1268392-91-1 1268392-91-1 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 40% EtOAc/петролейный эфир 40% EtOAc/petroleum ether 35 35 1-176 1-176 XII-7 XII-7 112279-61-5 112279-61-5 80°C, 5 ч 80°C, 5 hours 50% EtOAc/петролейный эфир 50% EtOAc/petroleum ether 29 29 1-177 1-177 XII-17 XII-17 63069-50-1 63069-50-1 KT, 5 ч CT, 5 hours ОФ-ВЭЖХ в нейтральной среде, методика 2 RP-HPLC in neutral medium, Method 2 4 4 1-178 1-178 XII-7 XII-7 873-74-5 873-74-5 KT, 16 4 KT, 16 4 ОФ-ВЭЖХ в нейтральной среде, методика 2 RP-HPLC in neutral medium, Method 2 48 48 1-179 1-179 XII-7 XII-7 874-37-3 874-37-3 KT, 16 ч CT, 4 p.m. ОФ-ВЭЖХ в нейтральной среде, методика 2 RP-HPLC in neutral medium, Method 2 40 40 1-180 1-180 XII-4 XII-4 3544-25-0 3544-25-0 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 33% EtOAc /петролейный эфир 33% EtOAc/petroleum ether 8 8 1-181 1-181 XII-4 XII-4 20925-27-3 20925-27-3 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 33% EtOAc /петролейный эфир 33% EtOAc/petroleum ether 5 5 1-182 1-182 XII-4 XII-4 110301-23-0 110301-23-0 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 33% EtOAc /петролейный эфир 33% EtOAc/petroleum ether 7 7 1-183 1-183 XII-6 XII-6 874-37-3 874-37-3 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 25-100% EtOAc/циклогексан 25-100% EtOAc/cyclohexane 19 19 1-184 1-184 XII-18 XII-18 112279-61-5 112279-61-5 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 25-100% EtOAc/циклогексан 25-100% EtOAc/cyclohexane 6 6 1-185 1-185 XII-4 XII-4 112279-61-5 112279-61-5 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 25-100% EtOAc/циклогексан 25-100% EtOAc/cyclohexane 60 60 1-186 1-186 XII-18 XII-18 767-64-6 767-64-6 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 25-100% EtOAc/циклогексан 25-100% EtOAc/cyclohexane 30 30 1-187 1-187 XII-16 XII-16 112279-61-5 112279-61-5 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 25-100% EtOAc/циклогексан 25-100% EtOAc/cyclohexane 7 7 1-188 1-188 XII-6 XII-6 112279-61-5 112279-61-5 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 25-100% EtOAc/циклогексан 25-100% EtOAc/cyclohexane 6 6 1-189 1-189 XII-18 XII-18 63069-50-1 63069-50-1 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 25-100% EtOAc/циклогексан 25-100% EtOAc/cyclohexane 3 3 1-190 1-190 XII-18 XII-18 873-74-5 873-74-5 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 25-100% EtOAc/циклогексан 25-100% EtOAc/cyclohexane 8 8 1-191 1-191 XII-3 XII-3 246847-98-3 246847-98-3 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 33% EtOAc /петролейный эфир 33% EtOAc/petroleum ether 21 21 1-192 1-192 XII-18 XII-18 874-37-3 874-37-3 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 25-100% EtOAc/циклогексан 25-100% EtOAc/cyclohexane 16 16 1-193 1-193 XII-6 XII-6 X-5 X-5 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 25-100% EtOAc/циклогексан 25-100% EtOAc/cyclohexane 16 16 1-194 1-194 XII-4 XII-4 X-ll X-ll KT, 4 ч CT, 4 hours 30-70% EtOAc/гексан 30-70% EtOAc/hexane 10 10 1-195 1-195 XII-4 XII-4 X-12 X-12 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 11 11 1-196 1-196 XII-25 XII-25 367-34-0 367-34-0 80°C, 3 ч 80°C, 3 hours 10-30% EtOAc/гексан 10-30% EtOAc/hexane 17 17 1-197 1-197 XII-4 XII-4 X-13 X-13 65°C, 3 ч 65°C, 3 hours 25-30% EtOAc/гексан 25-30% EtOAc/hexane 12 12 1-198 1-198 XII-24 XII-24 2613-30-1 2613-30-1 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 10-20% EtOAc/гексан 10-20% EtOAc/hexane 1 1 1-199 1-199 XII-4 XII-4 X-14 X-14 80°C, 4 ч 80°C, 4 hours 30% EtOAc/гексан 30% EtOAc/hexane 6 6 1-200 1-200 XII-4 XII-4 X-15 X-15 80°C, 3 ч 80°C, 3 hours 50% EtOAc/гексан 50% EtOAc/hexane 6 6 1-242 1-242 XII-26 XII-26 2613-30-1 2613-30-1 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 11 11 1-243 1-243 XII-4 XII-4 X-17 X-17 70°C, 4 ч 70°C, 4 hours 20-40% EtOAc/гексан 20-40% EtOAc/hexane 33 33 1-244 1-244 XII-25 XII-25 2613-30-1 2613-30-1 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 30% EtOAc/гексан 30% EtOAc/hexane 20 20

- 173 039985- 173 039985

1-245 1-245 XII-4 XII-4 X-16 X-16 каталитическое количество DMAP, 80°C, 16 ч catalytic amount DMAP, 80°C, 16 h 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 2 2 1-246 1-246 XII-4 XII-4 X-18 X-18 70°C, 5 ч 70°C, 5 hours 10-20% EtOAc/гексан 10-20% EtOAc/hexane 32 32 1-247 1-247 XII-27 XII-27 2613-30-1 2613-30-1 80°C, 8 ч 80°C, 8 hours 20% EtOAc/гексан 20% EtOAc/hexane 8 8 1-248 1-248 XII-28 XII-28 2613-30-1 2613-30-1 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 10-40% EtOAc/гексан 10-40% EtOAc/hexane 8 8 1-249 1-249 XII-29 XII-29 2613-30-1 2613-30-1 каталитическое количество DMAP, 80°C, 5 ч catalytic amount of DMAP, 80°C, 5 h 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 51 51 1-251 1-251 XII-30 XII-30 2613-30-1 2613-30-1 каталитическое количество DMAP, 80°C, 12 ч catalytic amount DMAP, 80°C, 12 h 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 10 10 1-252 1-252 XII-4 XII-4 X-19 X-19 каталитическое количество DMAP, 90°C, 16 ч Catalytic amount DMAP, 90°C, 16 h 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 6 6 1-253 1-253 XII-4 XII-4 X-20 X-20 каталитическое количество DMAP, 90°C, 14 ч catalytic amount of DMAP, 90°C, 14 h 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 10 10 1-254 1-254 XII-4 XII-4 X-21 X-21 каталитическое количество DMAP, 80°C, 18 ч Catalytic amount DMAP, 80°C, 18 h 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 4 4 1-255 1-255 XII-4 XII-4 X-22 X-22 каталитическое количество DMAP, 80°C, 14 ч catalytic amount DMAP, 80°C, 14 h 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 14 14 1-257 1-257 XII-4 XII-4 X-23 X-23 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 25 25 1-258 1-258 XII-31 XII-31 63069-50-1 63069-50-1 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 30-70% EtOAc/гексан 30-70% EtOAc/hexane 9 9 1-259 1-259 XII-24 XII-24 112279-60-4 112279-60-4 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 0-5% EtOAc/гексан 0-5% EtOAc/hexane 12 12 1-260 1-260 XII-4 XII-4 X-24 X-24 70°C, 6 ч 70°C, 6 hours 30-35% EtOAc/гексан 30-35% EtOAc/hexane 47 47 1-262 1-262 XII-32 XII-32 2613-30-1 2613-30-1 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 30% EtOAc/гексан 30% EtOAc/hexane 46 46 1-263 1-263 XII-31 XII-31 2613-30-1 2613-30-1 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 10-30% EtOAc/гексан 10-30% EtOAc/hexane 27 27 1-264 1-264 XII-4 XII-4 X-25 X-25 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 30-90% EtOAc/гексан 30-90% EtOAc/hexane 13 13 1-265 1-265 XII-4 XII-4 X-26 X-26 каталитическое количество DMAP, 80°C, 16 ч catalytic amount DMAP, 80°C, 16 h 10% МеОН в DCM 10% MeOH in DCM 27 27 1-289 1-289 XII-3 XII-3 1441723-24-5 1441723-24-5 KT, 4 ч CT, 4 hours 20% EtOAc/петролейный эфир 20% EtOAc/petroleum ether 46 46 1-304 1-304 XII-3 XII-3 X-14 X-14 120°C, 5 ч 120°C, 5 hours 30-50% EtOAc/гептан, затем препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 30-50% EtOAc/heptane followed by preparative alkaline LCMS, Method 1 7 7 1-305 1-305 XII-1 XII-1 112279-60-4 112279-60-4 KT, 48 ч CT, 48 hours -- 5 5 1-306 1-306 XII-1 XII-1 1008112-39-7 1008112-39-7 KT, 48 ч CT, 48 hours препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 2 2 1-309 1-309 XII-25 XII-25 X-21 X-21 80°C, 12 ч 80°C, 12 hours препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 19 19 1-311 1-311 XII-38 XII-38 873-74-5 873-74-5 70°C, 1 ч 70°C, 1 hour 10-20% EtOAc/гексан 10-20% EtOAc/hexane 12 12 1-312 1-312 XII-38 XII-38 2613-30-1 2613-30-1 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 10-20% EtOAc/гексан 10-20% EtOAc/hexane 44 44 1-313 1-313 XII-38 XII-38 X-23 X-23 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 15-20% EtOAc/гексан 15-20% EtOAc/hexane 12 12 1-314 1-314 XII-38 XII-38 X-21 X-21 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 8-12% EtOAc/гексан 8-12% EtOAc/hexane 5 5 1-315 1-315 XII-38 XII-38 X-22 X-22 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 10-15% EtOAc/гексан 10-15% EtOAc/hexane 21 21 1-319 1-319 XII-26 XII-26 X-21 X-21 каталитическое количество DMAP, 80°C, 16 ч catalytic amount DMAP, 80°C, 16 h препаративная ЖХ в щелочной среде Preparative LC in alkaline medium 3 3 1-320 1-320 XII-6 XII-6 X-22 X-22 каталитическое количество DMAP, 80°C, 24 ч Catalytic amount DMAP, 80°C, 24 h 50% EtOAc/гексан 50% EtOAc/hexane 14 14 1-321 1-321 XII-29 XII-29 X-21 X-21 каталитическое количество DMAP, 80°C, 16 ч catalytic amount DMAP, 80°C, 16 h 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 34 34

- 174 039985- 174 039985

1-322 1-322 XII-29 XII-29 X-22 X-22 каталитическое количество DMAP, 100°C, 24 Catalytic amount DMAP, 100°C, 24 препаративная ЖХ в щелочной среде Preparative LC in alkaline medium 12 12 1-323 1-323 XII-6 XII-6 X-20 X-20 каталитическое количество DMAP, 80°C, 16 ч catalytic amount DMAP, 80°C, 16 h 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 9 9 1-324 1-324 XII-28 XII-28 X-22 X-22 каталитическое количество DMAP, 90°C, 32 ч Catalytic amount DMAP, 90°C, 32 h 65% EtOAc/гексан 65% EtOAc/hexane 25 25 1-325 1-325 XII-6 XII-6 X-19 X-19 каталитическое количество DMAP, 100°C, 24 Catalytic amount DMAP, 100°C, 24 препаративная ЖХ в щелочной среде Preparative LC in alkaline medium 3 3 1-326 1-326 XII-39 XII-39 246847-98-3 246847-98-3 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours 50% EtOAc/гептан 50% EtOAc/heptane 9 9 1-327 1-327 XII-4 XII-4 X-27 X-27 80°C, 4 ч 80°C, 4 hours 40-45% EtOAc/гексан 40-45% EtOAc/hexane 56 56 1-328 1-328 XII-1 XII-1 X-21 X-21 120°C, 2 ч 120°C, 2 hours 40-80% EtOAc/гептан 40-80% EtOAc/heptane 10 10 1-329 1-329 XII-3 XII-3 X-21 X-21 120°C, 4 ч 120°C, 4 hours -- 73 73 1-334 1-334 XII-40 XII-40 63069-50-1 63069-50-1 каталитическое количество DMAP, 85°C, 16 ч catalytic amount DMAP, 85°C, 16 h 25% EtOAc/гексан 25% EtOAc/hexane 22 22 1-339 1-339 XII-31 XII-31 X-21 X-21 каталитическое количество DMAP, 100°C, 24 ч catalytic amount of DMAP, 100°C, 24 h препаративная ЖХ в щелочной среде Preparative LC in alkaline medium 12 12 1-340 1-340 XII-41 XII-41 X-21 X-21 каталитическое количество DMAP, 80°C, 16 ч catalytic amount DMAP, 80°C, 16 h 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 31 31 1-341 1-341 XII-29 XII-29 63069-50-1 63069-50-1 100°C, 24 ч 100°C, 24 hours 40-80% EtOAc/гексан 40-80% EtOAc/hexane 72 72 1-342 1-342 XII-24 XII-24 X-23 X-23 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours препаративная ЖХ в щелочной среде Preparative LC in alkaline medium 18 18 1-343 1-343 XII-28 XII-28 63069-50-1 63069-50-1 каталитическое количество DMAP, 80°C, 16 ч catalytic amount DMAP, 80°C, 16 h 65% EtOAc/гексан 65% EtOAc/hexane 12 12 1-344 1-344 XII-4 XII-4 X-28 X-28 каталитическое количество DMAP, 90°C, 12 ч Catalytic amount DMAP, 90°C, 12 h 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 25 25 1-345 1-345 XII-4 XII-4 X-29 X-29 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 40-60% EtOAc/гексан 40-60% EtOAc/hexane 17 17 1-346 1-346 XII-24 XII-24 X-21 X-21 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 15-20% EtOAc/гексан, затем препаративная ЖХ в щелочной среде 15-20% EtOAc/hexane, then preparative LC in alkaline medium 4 4 1-347 1-347 XII-42 XII-42 2613-30-1 2613-30-1 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours 25-40% EtOAc/гексан 25-40% EtOAc/hexane 15 15 1-348 1-348 XII-4 XII-4 X-30 X-30 каталитическое количество DMAP, 100°C, 24 ч catalytic amount of DMAP, 100°C, 24 h препаративная ЖХ в щелочной среде Preparative LC in alkaline medium 22 22 1-349 1-349 XII-4 XII-4 X-31 X-31 каталитическое количество DMAP, 100°C, 12 ч Catalytic amount of DMAP, 100°C, 12 h 35-48% EtOAc/гексан 35-48% EtOAc/hexane 6 6 1-350 1-350 XII-4 XII-4 X-32 X-32 каталитическое количество DMAP, 100°C, 16 ч catalytic amount of DMAP, 100°C, 16 h 50-60% EtOAc/гексан 50-60% EtOAc/hexane 5 5 1-351 1-351 XII-40 XII-40 X-22 X-22 70°C, 16 ч 70°C, 16 hours 40-50% EtOAc/гексан 40-50% EtOAc/hexane 47 47 1-354 1-354 XII-26 XII-26 X-22 X-22 каталитическое количество DMAP, 80°C, 16 ч catalytic amount DMAP, 80°C, 16 h 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 46 46

- 175 039985- 175 039985

№ No. Сульфонилхлориды XII Sulfonyl chlorides XII Амины X Amines X Условия, продолжительность Conditions, duration Условия проведения очистки Cleaning conditions Выход (%) Exit (%) 1-355 1-355 ХП-26 HP-26 Х-30 X-30 кат алитичес ко е количество DMAP, 80°С, 18 ч catalytic amount of DMAP, 80°С, 18 h препаративная ЖХ в щелочной среде Preparative LC in alkaline medium 8 8 1-356 1-356 XII-43 XII-43 Х-21 X-21 кат алитичес ко е количество DMAP, 80°С, 16 ч catalytic amount of DMAP, 80°С, 16 h 30% EtOAc/гексан 30% EtOAc/hexane 10 10 1-357 1-357 XII-44 XII-44 Х-21 X-21 кат алитичес ко е количество DMAP, 90°С, 16 ч catalytic amount of DMAP, 90°С, 16 h 30% EtOAc/гексан 30% EtOAc/hexane 11 11 1-358 1-358 ХП-26 HP-26 Х-29 X-29 кат алитичес ко е количество DMAP, 80°С, 16 ч catalytic amount of DMAP, 80°С, 16 h 40% EtOAc/гексан 40% EtOAc/hexane 32 32 1-360 1-360 ХП-1 HP-1 Х-23 X-23 КТ, 6 ч CT scan, 6 hours -- 72 72 1-361 1-361 ХП-1 HP-1 Х-33 X-33 КТ, 20 ч CT scan, 8 p.m. -- 63 63 1-362 1-362 ХП-1 HP-1 Х-34 X-34 КТ, 6 ч CT scan, 6 hours -- 61 61 1-364 1-364 ХП-4 HP-4 Х-3 5 X-3 5 кат алитичес ко е количество DMAP, 100°С, 16 ч catalytic amount of DMAP, 100°C, 16 h 35% EtOAc/гексан 35% EtOAc/hexane 16 16 1-365 1-365 ХП-4 HP-4 Х-36 X-36 кат алитичес ко е количество DMAP, 80°С, 18 ч catalytic amount of DMAP, 80°С, 18 h 35% EtOAc/гексан 35% EtOAc/hexane 10 10 1-366 1-366 ХП-46 HP-46 Х-29 X-29 кат алитичес ко е количество DMAP, 80°С, 12 ч catalytic amount of DMAP, 80°С, 12 h 45-55% EtOAc/гексан 45-55% EtOAc/hexane 15 15 1-367 1-367 XII-47 XII-47 Х-30 X-30 90°С, 16 ч 90°C, 16 hours 50-60% EtOAc/гексан 50-60% EtOAc/hexane 7 7

N-(2,1,3-Бензоксадиазол-4-ил)-1 H-пирроло [3,2-й]хинолин-3 -сульфонамид I-119N-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-y]quinoline-3-sulfonamide I-119

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 366 (M+H)⁺, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 366 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 8,90 (dd, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 8,42 (dd, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,63-7,42 (m, 3H), 7,32 (d, J=7,2 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.90 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63-7.42 (m, 3H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H).

N-(4-Цuанофенuл)-5,6-дифтор-1 H-индол-3 -сульфонамид I-120N-(4-Cyanophenyl)-5,6-difluoro-1 H-indole-3-sulfonamide I-120

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 334 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 334 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,24 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,52 (dd, J=10,7, 7,0 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,74 (dd, J=10,9, 7,9 Гц, 1H), 8,21 (d, J=2,8 Гц, 1H), 10,95 (s, 1H), 12,26 (s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=10.7, 7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.74 (dd, J=10.9, 7.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H), 12.26 (s, 1H).

N-(2-Фтор-4-метилфенил)-1H-бензо[g]индол-3-сульфонамид I-121N-(2-Fluoro-4-methylphenyl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide I-121

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 355 (M+H)⁺, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 355 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,40 (dd, J=8,2, 1,0 Гц, 1H), 7,98 (dd, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,83-7,90 (m, 2H), 7,68-7,56 (m, 2H), 7,51 (ddd, J=8,1, 6,9, 1,2 Гц, 1H), 7,15 (t, J=8,2 Гц, 1H), 6,94-6,79 (m, 2H), 2,18 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.40 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.51 (ddd, J=8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.94-6.79 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).

6-Хлор-N-(4-(метоксиметил)фенил)-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-1226-Chloro-N-(4-(methoxymethyl)phenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-122

- 176 039985- 176 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 349 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 349 (MH) ^- , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,19 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,20 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1H), 7,48 (d, J=1,47 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,56 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 10,19 (brs, 1H), 12,02 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.19 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.20 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 10.19 (brs, 1H), 12.02 (brs, 1H).

6-Хлор-N-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-1236-Chloro-N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-123

o A/х.o A/h.

<гт j<гт j

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 385 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 385 (MH) ^- , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,95 (d, J=7,82 Гц, 1H), 7,06 (t, J=8,31 Гц, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,18 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1H), 7,52 (d, J=1,47 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,94 (d, J=2,93 Гц, 1H), 10,34 (s, 1H), 12,11 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (d, J=7.82 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.31 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.18 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.11 (brs, 1H).

6-Хлор-N-(4-циано-3-метоксифенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-124 o6-Chloro-N-(4-cyano-3-methoxyphenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-124 o

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 360 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 360 (MH) ^- , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 6,76 (d, J=8,31 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,56 Гц, 1H), 7,44-7,56 (m, 2H), 7,83 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 12,20 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H), 6.76 (d, J=8.31 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 12.20 (brs, 1H).

6-Хлор-N-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-1256-Chloro-N-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-125

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 403 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 403 (MH) ^- , purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,18 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1H), 7,29 (d, J=6,36 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,89 (d, J=2,93 Гц, 1H), 10,06 (s, 1H), 12,06 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.29 (d, J=6.36 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.06 (s, 1H), 12.06 (brs, 1H).

6-Хлор-N-(4-циано-2-метоксифенил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-1266-Chloro-N-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-126

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 360 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 360 (MH) ^- , purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,62 (s, 3H), 7,22 (dd, J=8,80, 1,47 Гц, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,46 (d,1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.62 (s, 3H), 7.22 (dd, J=8.80, 1.47 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.46 (d,

- 177 039985- 177 039985

J=8,31 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,05 (d, J=2,45 Гц, 1H), 9,85 (s, 1H), 12,10 (brs, 1H).J=8.31 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.45 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H), 12.10 (brs, 1H).

б-Хлор-N-(7-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-1 Н-индол-3-сульфонамид I-127b-Chloro-N-(7-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-127

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 381 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 381 (MH) ^- , purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,13 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,02 (brs, 1H), 10,72 (s, 1H), 12,05 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.13 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.02 (brs, 1H), 10.72 (s, 1H), 12.05 (brs, 1H).

6-Χλορ-Ν-(3 -фторпиридин-2-ил)-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-1286-Χλορ-Ν-(3-fluoropyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-128

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 326 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 326 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,02-7,08 (m, 1H), 7,22 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (t, J=9,29 Гц, 1H), 7,87 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,96-8,02 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 12,09 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.02-7.08 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (t, J=9.29 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 12.09 (s, 1H).

N-(5-Epom-3 -метоксипиридин-2-ил)-6-хлор-1H-индол-3 -сульфонамид I-129N-(5-Epom-3-methoxypyridin-2-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-129

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 416 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 416 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,78 (s, 3H), 7,21 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,79 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,09 (d, J=2,45 Гц, 1H), 10,25 (s, 1H), 12,06 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.78 (s, 3H), 7.21 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.79 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.45 Hz, 1H), 10.25 (s, 1H), 12.06 (brs, 1H).

N-(7-Бром-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-6-хлор-1 Н-индол-3-сульфонамид I-130N-(7-Bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-chloro-1 H-indole-3-sulfonamide I-130

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 463 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 463 (MH) ^- , purity 97%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,91 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,19 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,30 (d, J=9,29 Гц, 1H), 7,48-7,57 (m, 1H), 7,64-7,72 (m, 1H), 7,94 (d, J=2,45 Гц, 1H), 10,44 (brs, 1H), 12,13 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.91 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.94 (d, J=2.45 Hz, 1H), 10.44 (brs, 1H), 12.13 (brs, 1H).

6-Χλορ-Ν-(5-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-1316-Χλορ-Ν-(5-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-131

- 178 039985- 178 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 383 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 383 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,04 (dd, J=8,80, 1,96 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,48 (d, J=1,47 Гц, 1H), 7,72 (t, J=9,78 Гц, 1H), 7,83 (d, J=1,96 Гц, 1H), 8,05 (dd, J=9,29, 4,40 Гц, 1H), 10,13 (s, 1H), 11,98 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.04 (dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.72 (t, J=9.78 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=9.29, 4.40 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H), 11.98 (brs, 1H).

6-Хлор-К-(6-циано-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-1326-Chloro-K-(6-cyano-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-132

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 410,00 (M-H)^-, чистота 92%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 410.00 (MH) ^- , purity 92%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,21 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,52 (d, J=1,47 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,93 Гц, 1H), 10,82 (brs, 1H), 12,20 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.21 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.82 (brs, 1H), 12.20 (brs, 1H).

К-(4-Цианофенил)-6-циклопропил-1 H-индол-3-сульфонамид I-133K-(4-Cyanophenyl)-6-cyclopropyl-1 H-indole-3-sulfonamide I-133

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 336,00 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 336.00 (MH) ^- , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,58-0,69 (m, 2H), 0,86-0,98 (m, 2H), 1,91-2,02 (m, 1H), 6,90 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,31 Гц, 2H), 7,59 (d, J=8,80 Гц, 2H), 7,67 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,03 (brs, 1H), 10,92 (brs, 1H), 11,87 (brs, 1H). ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-0.69 (m, 2H), 0.86-0.98 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 10.92 (brs, 1H), 11.87 (brs, 1H).

6-Бром-N-(4-цианофенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-1346-Bromo-N-(4-cyanophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-134

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,23 (d, J=8,31 Гц, 2H), 7,36 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,59-7,67 (m, 3H), 7,74-7,79 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 10,98 (brs, 1H), 12,19 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.74-7.79 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 10.98 (brs, 1H), 12.19 (brs, 1H).

6-Бром-К-(2,2,6-трифтор-1,3 -бензодиоксол-5-ил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-1356-Bromo-K-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-135

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 448,80 (M+H)⁺, чистота 86%.Alkaline LCMS Method 2 (ER ⁺ ): 448.80 (M+H) ⁺ , purity 86%.

- 179 039985 ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,34 (d, J=6,40 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,80 Гц,- 179 039985 'H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.34 (d, J=6.40 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.80 Hz,

1H), 7,95 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,17 (brs, 1H), ‘0,20 (brs, 1H), ‘2,51 (brs, 1H).1H), 7.95 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.17 (brs, 1H), '0.20 (brs, 1H), '2.51 (brs, 1H).

6-Бром-N-(2,4,5-трифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-1366-Bromo-N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-136

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 405,00 (M+H)⁺, чистота 94%.Alkaline LCMS Method 2 (ER ⁺ ): 405.00 (M+H) ⁺ , purity 94%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,31-7,36 (m, 2H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,94 (d, J=2,93 Гц, 1H), 10,21 (s, 1H), 12,11 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.31-7.36 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.94 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H), 12.11 (brs, 1H).

6-Бром-N-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-1376-Bromo-N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-137

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 431,00 (M+H)⁺, чистота 93%.Alkaline LCMS Method 2 (ER ⁺ ): 431.00 (M+H) ⁺ , purity 93%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,94 (dd, J=8,31, 0,98 Гц, 1H), 7,06 (t, J=8,31 Гц, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,60 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,66 (d, J=1,47 Гц, 1H), 7,93 (d, J=2,93 Гц, 1H), 10,34 (s, 1H), 12,11 (brs, 1H). ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (dd, J=8.31, 0.98 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.31 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.11 (brs, 1H).

6-Хлор-N-(2-фтор-4-нитрофенил)-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-1386-Chloro-N-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-138

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 368,00 (M-H)^-, чистота 39%. 6-Хлор-N-(4-цианофенил)-1 -бензофуран-3 -сульфонамид I-139Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 368.00 (MH) ^- , purity 39%. 6-Chloro-N-(4-cyanophenyl)-1-benzofuran-3-sulfonamide I-139

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 331,00 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 331.00 (MH) ^- , purity 99%.

‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,27 (d, J=8,3‘ Гц, 2H), 7,48-7,57 (m, 1H), 7,70 (d, J=8,31 Гц, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,96 (s, ‘H), 8,93 (s, 1H), 11,44 (brs, 1H).‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (d, J=8.3‘ Hz, 2H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.96 (s, ‘H), 8.93 (s, 1H), 11.44 (brs, 1H).

6-Хлор-N-(2-фтор-4-йодфенил)-1 Н-индол-3-сульфонамид I-1406-Chloro-N-(2-fluoro-4-iodophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-140

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 451 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 451 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,07 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,91 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,76 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,54-7,47 (s, dd, 2H), 7,44 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,21 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,08 (t, J=8,4 Гц, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.07 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54-7.47 (s, dd, 2H), 7.44 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.4 Hz, 1H).

- 180 039985- 180 039985

6-Хлор-N-(4-хлор-2-фторфенил)-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-1416-Chloro-N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-141

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 357 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 357 (MH) ^- , purity 98%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1Н), 10,10 (s, 1H), 7,89 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,52 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 2H), 7,24 -7,12 (m, 2H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.24 -7.12 (m, 2H).

N-(2,1,3-Бензоселенадиазол-4-ил)-6-хлор-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-142N-(2,1,3-Benzoselenadiazol-4-yl)-6-chloro-1 H-indole-3-sulfonamide I-142

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 412,93 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 412.93 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,07 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,467,44 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,41 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,27 (dd, J=6,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,13 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.07 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

6-Хлор-N-(4-циано-2-фтор-5-метоксифенил)-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-1436-Chloro-N-(4-cyano-2-fluoro-5-methoxyphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-143

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 379,02 (M+H)⁺, чистота 96%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 379.02 (M+H) ⁺ , purity 96%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,60-7,46 (m, 2H), 7,23 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=6,5 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.23 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).

6-Хлор-N-(6-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-1446-Chloro-N-(6-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-144

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 383,97 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 383.97 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,36 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,29 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,94-7,79 (m, 2H), 7,36 (d, J=8,3 Гц, 1Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94-7.79 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H).

N-(4-Циано-2,5-дифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-145N-(4-Cyano-2,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-145

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 334,03 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 334.03 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 8,27 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,83 (dd, J=10,3, 6,0 Гц, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,23-7,24 (m, 2H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.27 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.83 (dd, J=10.3, 6.0 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.23-7.24 (m, 2H).

N-(4-Циано-2,5-дифторфенил)-6-(2-метоксиэтокси)-1H-индол-3-сульфонамид I-146N-(4-Cyano-2,5-difluorophenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-1H-indole-3-sulfonamide I-146

- 181 039985- 181 039985

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР): 408,07 (М+Н)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER): 408.07 (M+H) ⁺ , purity 99%.

Ή ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 11,95 (s, 1Н), 11,13 (s, 1H), 8,12 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,84 (dd, >10,2, 5,9 Гц, 1H), 7,73 (d, >8,8 Гц, 1H), 7,43 (dd, >11,0, 6,3 Гц, 1H), 6,96 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,87 (dd, >8,8, 2,3 Гц, 1H), 4,19-3,99 (m, 2H, CH₂), 3,66 (dd, J=5,6, 3,6 Гц, CH₂), 3,30 (s, 3H, CH₃).Ή NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.95 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.12 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, >10.2, 5.9 Hz, 1H), 7.73 (d, >8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, >11.0, 6.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, >8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.19-3.99 (m, 2H, CH ₂ ), 3.66 (dd, J=5.6, 3.6 Hz, CH ₂ ), 3.30 (s, 3H, CH ₃ ).

N-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-ил)-6-хлор-1 Н-индол-3-сульфонамид I-147N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-6-chloro-1 H-indole-3-sulfonamide I-147

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 364,98 (М+Н)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 364.98 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,14 (s, 1Н), 10,95-10,90 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,92 (dd, >9,5, 0,7 Гц, 1H), 7,87 (d, >8,6 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=2,1, 0,7 Гц, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,24 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1H). ^1H NMR (500 MHz, DMSO- _d6 ) δ 12.14 (s, 1H), 10.95-10.90 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (dd, >9.5, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d, >8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.24 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

N-(4-Циaнo-2,5-диφτopφeнил)-l,6,7,8-τeτpaгидpoциκлoπeнτa[g]индoл-3-cyльφoнaмид 1-148N-(4-Cyano-2,5-difluorophenyl)-l,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[g]indole-3-sulfonamide 1-148

O=S=O FO=S=O F

FF

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР ): 374,06 (М+Н)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER): 374.06 (M+H) ⁺ , purity 98%.

Ή ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,02 (s, 1Н), 11,14 (s, 1H), 8,21 (d, >3,0 Гц, 1H), 7,82 (dd, >10,3, 5,9 Гц, 1H), 7,66 (d, >8,1 Гц, 1H), 7,44 (dd, >11,1, 6,3 Гц, 1H), 7,11 (d, >8,1 Гц, 1H), 3,01 (t, >7,4 Гц, 2H), 2,94 (t, >7,4 Гц, 2H), 2,10 (p, >7,4 Гц, 2H).Ή NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.02 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.21 (d, >3.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, >10.3, 5.9 Hz, 1H), 7.66 (d, >8.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, >11.1, 6.3 Hz, 1H), 7.11 (d, >8.1 Hz, 1H), 3.01 (t, >7.4 Hz, 2H), 2.94 (t, >7.4 Hz, 2H), 2.10 (p, >7.4 Hz, 2H).

N-(4-Циaнo-3-φτopφeнил)-l,6,7,8-τeτpaгидpoциκлoπeнτa[g]индoл-3-cyльφoнaмид 1-149 o=s=o y^CNN-(4-Cyano-3-fluorophenyl)-l,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[g]indole-3-sulfonamide 1-149 o=s=o y^CN

FF

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 356,07 (М+Н)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 356.07 (M+H) ⁺ , purity 95%.

'Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,12 (s, 1Н), 11,19 (s, 1H), 8,18 (d, >3,1 Гц, 1H), 7,68 (dd, >8,6, 7,6 Гц, 1H), 7,61 (dd, >8,1, 0,9 Гц, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 7,04 (dd, >8,6, 2,1 Гц, 1H), 3,01 (t, >7,4 Гц, 2H), 2,93 (t, >7,4 Гц, 2H), 2,09 (p, >7,4 Гц, 2H).'H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.12 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.18 (d, >3.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, >8.6, 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, >8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.04 (dd, >8.6, 2.1 Hz, 1H), 3.01 (t, >7.4 Hz, 2H), 2.93 (t, >7.4 Hz, 2H), 2.09 (p, >7.4 Hz, 2H).

Х-(4-Циано-2-фторфенил)-1,6,7,8-τeτpaгидpoциκлoπeнτa[g]индoл-3-cyльφoнaмид 1-150X-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[g]indole-3-sulfonamide 1-150

O=S=OF ΗΝ.ΛO=S=OF ΗΝ.Λ

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 356,07 (М+Н)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 356.07 (M+H) ⁺ , purity 98%.

- 182039985- 182039985

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,05 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,01 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J=10,7, 1,81H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.05 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.01 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=10.7, 1.8

Гц, 1Н), 7,62 (dd, J=8,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J=8,6, 7,8 Гц, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 1H), 7,08 (d, J=8,2 Гц, 1Н),Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.6, 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1H),

3,01 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2,94 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2,10 (p, J=7,4 Гц, 2Н).3.01 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.10 (p, J=7.4 Hz, 2H).

N-(4-Циано-2,5-дифторфенил)-1H-бензо[g]индол-3-сульфонамид I-151N-(4-Cyano-2,5-difluorophenyl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide I-151

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 384,05 (M+H)⁺, чистота 96%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 384.05 (M+H) ⁺ , purity 96%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,06 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,41 (dd, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 8,36 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8,02-7,95 (m, 2H), 7,82 (dd, J=10,3, 5,9 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.41 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.82 (dd, J=10.3, 5.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-1H-бензо[g]индол-3-сульфонамид I-152N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide I-152

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 366,06 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 366.06 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,97 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,37 - 8,39 (m, 1H), 8,16 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,93 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J=10,7, 1,8 Гц, 1H), 7,67-7,58 (m, 3H), 7,57-7,46 (m, 2H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.97 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.37 - 8.39 (m, 1H), 8.16 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=10.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 3H), 7.57-7.46 (m, 2H).

6-(Бензилокси)-N-(4-циано-2,5-дифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-1536-(Benzyloxy)-N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-153

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 440,08 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 440.08 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,12 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=10,2, 5,9 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,39 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,02 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,95 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 5,12 (s, 2H).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.12 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=10.2, 5.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).

6-(Бензилокси)-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-154.6-(Benzyloxy)-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-154.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 422,08 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 422.08 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 7,94 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,02 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,93 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,12 (s, 2H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).

N-(2,1,3-Бензотиадиазол-4-ил)-1 H-бензо [g] индол-3 -сульфонамид I-155N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-1 H-benzo[g]indole-3-sulfonamide I-155

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 381,04 (M+H)⁺, чистота 95,2%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 381.04 (M+H) ⁺ , purity 95.2%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,88 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,36 (dq, J=8,3, 0,9 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=3,01H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.88 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.36 (dq, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=3.0

- 183 039985- 183 039985

Гц, 1Н), 7,98 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,93 (dt, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=8,7, 1,1 Гц, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,54 (dd, J=7,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,46-7,48 (m, 1H).Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.54 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H).

N-(2,1,3-Бензотиадиазол-4-ил)-6-(бензилокси)-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-156N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-6-(benzyloxy)-1 H-indole-3-sulfonamide I-156

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 437,07 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 437.07 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 11,78 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 7,97 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,66 (dd, J=8,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,57 (dd, J=8,8, 7,4 Гц, 1h), 7,47 (dd, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 7,44, 7,40 (m, 2H), 7,37 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 6,96 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,85 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,08 (s, 2H). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 7.4 Hz, 1h), 7.47 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.44, 7.40 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H).

N-(2,1,3-Бензотиадиазол-5 -ил)-1 H-бензо[g]индол-3 -сульфонамид I-157N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 H-benzo[g]indole-3-sulfonamide I-157

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 381,04 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 381.04 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,95 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,36 (dd, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 8,31 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,99 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,90 (dd, J=9,4, 0,7 Гц, 1H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,53 (dd, J=9,4, 2,2 Гц, 1H), 7,46-7,48 (m, 1H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.95 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.36 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.90 (dd, J=9.4, 0.7 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.53 (dd, J=9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H).

N-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-ил)-1,6,7,8-тетрагидроциклопента[g]индол-3-сульфонамид I-158N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[g]indole-3-sulfonamide I-158

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 371,05 (M+H)⁺, чистота 100%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 371.05 (M+H) ⁺ , purity 100%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,14 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,89 (dd, J=9,4, 0,7 Гц, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,59 (dd, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=9,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 2,97 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2,90 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2,11-2,00 (m, 2H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.14 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.4, 0.7 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.59 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.97 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H).

N-(4-Цианофенил)-1 H-бензо[g] индол-3 -сульфонамид I-159N-(4-Cyanophenyl)-1 H-benzo[g]indole-3-sulfonamide I-159

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 348,07 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 348.07 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,96 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,39 (dd, J=8,3, 1,2 Гц, 1Н), 8,22 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7,95 (dd, J=19,9, 8,5 Гц, 2H), 7,67 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,64-7,57 (m, 3H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.39 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=19.9, 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H).

N-(6-Фтор-2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-1H-бензо[g]индол-3-сульфонамид I-160N-(6-Fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide I-160

- 184 039985- 184 039985

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 399,03 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 399.03 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,97 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,37-8,39 (m, 1H), 8,27 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8,00 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,90 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,86 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 7,48-7,51(m, 1H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.97 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.37-8.39 (m, 1H), 8.27 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H).

N-(2,1,3-Бензоселенадиазол-5-ил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамид I-161N-(2,1,3-Benzoselenadiazol-5-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-161

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,14 (s, 1Н), 10,81 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=10,3 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,25 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.14 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.25 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

6-Хлор-N-(6-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-1626-Chloro-N-(6-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-162

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 383,09 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 383.09 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,16 (s, 1Н), 10,76 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,80-7,92 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,18-7,28 (m, 1H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.16 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80-7.92 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.18-7.28 (m, 1H).

6-Хлор-К-(7-циано-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-1636-Chloro-K-(7-cyano-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-163

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 390,3 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 390.3 (M+H) ⁺ , purity 95%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,52 (s, 1H), 7,74-7,85 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,24-7,45 (m, 2H), 7,04-7,11 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.74-7.85 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24-7.45 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H).

N-(4-Циано-2,5-дифторфенил)-4,6-дифтор-1H-индол-3-сульфонамид I-164N-(4-Cyano-2,5-difluorophenyl)-4,6-difluoro-1H-indole-3-sulfonamide I-164

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 369,2 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 369.2 (M+H) ⁺ , purity 95%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,47 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 8,25 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7,85 (dd, J=10,1, 5,8 Гц, 1Н), 7,43 (dd, J=10,9, 6,2 Гц, 1H), 7,16 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,05 (td, J=10,5, 2,2 Гц, 1Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.25 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=10.1, 5.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=10.9, 6.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (td, J=10.5, 2.2 Hz, 1H).

- 185 039985- 185 039985

N-(4-Циано-2,5-дифторфенил)-6-фтор-1H-индол-3-сульфонамид I-165N-(4-Cyano-2,5-difluorophenyl)-6-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide I-165

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 351,3 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 351.3 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,28-12,11 (m, 1H), 11,18 (s, 1H), 8,26 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7,84 (ddd, J=14,4, 9,5, 5,6 Гц, 2H), 7,43 (dd, J=11,0, 6,4 Гц, 1Н), 7,27 (dd, J=9,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,10 (td, J=9,3, 2,4 Гц, 1Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.28–12.11 (m, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.26 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J=14.4, 9.5, 5.6 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=11.0, 6.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (td, J=9.3, 2.4 Hz, 1H).

N-(2,1,3-Бензотиадиазол-4-ил)-4,6-дифтор-1H-индол-3-сульфонамид I-166N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-4,6-difluoro-1H-indole-3-sulfonamide I-166

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 366,3 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 366.3 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1Н), 10,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,70 (dd, J=8,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J=8,8, 7,4 Гц, 1Н), 7,47 (dd, J=7,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,08 (dd, J=9,0, 2,1 Гц, 1Н), 6,96 (td, J=10,4, 2,2 Гц, 1Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (dd, J=8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 7.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (td, J=10.4, 2.2 Hz, 1H).

7-Бром-N-(4-циано-2,5-дифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-1677-Bromo-N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-167

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 412,2 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 412.2 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,75-12,27 (m, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,30 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8,01-7,72 (m, 2H), 7,55-7,38 (m, 2H), 7,17 (t, J=7,8 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.75-12.27 (m, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.30 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.01-7.72 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 2H), 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-4,6-дифтор-1H-индол-3-сульфонамид I-168N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-4,6-difluoro-1H-indole-3-sulfonamide I-168

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,08 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,80-7,68 (m, 1H), 7,59-7,49 (m, 2H), 7,15 (dd, J=9,0, 2,1 Гц, 1Н), 7,03 (m, J=10,8, 10,1, 2,1 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.80-7.68 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (m, J=10.8, 10.1, 2.1 Hz, 1H).

N-(2,1,3-Бензотиадиазол-5 -ил)-6-фтор-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-169N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-6-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide I-169

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 348,3 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 348.3 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,20 (dd, J=7,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,91 (dd, J=9,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,86 (dd, J=8,8, 5,3 Гц, 1Н), 7,59 (dd, J=2,2, 0,7 Гц, 1Н), 7,48 (dd, J=9,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (m, J=9,6, 2,4, 0,5 Гц, 1Н), 7,08 (m, J=9,7, 8,8, 2,4 Гц, 1H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.20 (dd, J=7.1, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=9.4, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (m, J=9.6, 2.4, 0.5 Hz, 1H), 7.08 (m, J=9.7, 8.8, 2.4 Hz, 1H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-6-(пропан-2-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-170N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-6-(propan-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-170

- 186 039985- 186 039985

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 357,4 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 357.4 (M+H) ⁺ , purity 95%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,93 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 10,74 (s, 1H), 8,02 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,84-7,68 (m, 2H), 7,61-7,44 (m, 2H), 7,27 (t, J=0,9 Гц, 1Н), 7,10 (dd, J=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 2,96 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 1,21 (d, J=6,9 Гц, 7H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (d, J=3.0 Hz, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.02 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.84-7.68 (m, 2H), 7.61-7.44 (m, 2H), 7.27 (t, J=0.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 2.96 (d, J=6.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.9 Hz, 7H).

N-(4-Цианофенил)-6-фтор-1H-индол-3-сульфонамид I-171N-(4-Cyanophenyl)-6-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide I-171

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 315,32 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 315.32 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,12 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,39-8,06 (m, 1H), 7,80 (dd, J=8,8, 5,2 Гц, 1H), 7,68-7,56 (m, 2H), 7,34-7,14 (m, 3H), 7,08 (m, J=9,6, 8,8, 2,4 Гц, 1Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.12 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.39-8.06 (m, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.34-7.14 (m, 3H), 7.08 (m, J=9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H).

6-Фтор-N-(6-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-1726-Fluoro-N-(6-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-172

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,11 (d, J=3,2 Гц, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,19 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,04-7,69 (m, 3H), 7,24 (dd, J=9,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,08 (m, J=9,7, 8,8, 2,4 Гц, 1Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.11 (d, J=3.2 Hz, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.19 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.04-7.69 (m, 3H), 7.24 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (m, J=9.7, 8.8, 2.4 Hz, 1H).

N-(4-Бром-2-фторфенил)-6-метил-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-173N-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methyl-1 H-indole-3-sulfonamide I-173

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 383,2 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 383.2 (M+H) ⁺ , purity 95%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 11,81 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 10,01 (s, 1H), 7,77 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,40 (dd, J=9,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,32-7,14 (m, 3H), 6,98 (dd, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 2,38 (s, 3H).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (d, J=3.1 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.77 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=9.9, 2.1 Hz, 1H), 7.32-7.14 (m, 3H), 6.98 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).

N-(4-Хлор-2-фторфенил)-6-метил-1H-индол-3-сульфонамид I-174N-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-6-methyl-1H-indole-3-sulfonamide I-174

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 338,7 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 338.7 (M+H) ⁺ , purity 95%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 11,81 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 9,99 (s, 1H), 7,77 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,34-7,22 (m, 3H), 7,14 (m, J=8,7, 2,4, 1,1 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 2,38 (s, 3H).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 7.14 (m, J = 8.7, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).

Ν-(4-Χλορ-5 -фтор-2-метоксифенил)-1 H-бензо[g] индол-3-сульфонамид I-175N-(4-Χλορ-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1 H-benzo[g]indole-3-sulfonamide I-175

- 187 039985- 187 039985

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 404,8 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 404.8 (M+H) ⁺ , purity 95%.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,85 (d, J=3,3 Гц, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,38 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,95 (dd, J=30,6, 8,4 Гц, 2H), 7,70-7,57 (m, 2H), 7,49 (m, J=8,1, 6,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=10,6 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=6,9 Гц, 1H), 3,37 (s, 3H). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 30.6, 8.4 Hz, 2H), 7.70-7.57 (m, 2H), 7.49 (m, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H).

6-Χλορ-Ν-(4-циано-2,5-дифторфенил)-1 Н-пирроло[2,3 -b] пиридин-3-сульфонамид I-1766-Χλορ-Ν-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1 H-pyrrolo[2,3 -b]pyridine-3-sulfonamide I-176

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 369,2 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 369.2 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,97 (br, 1Н, NH), 11,20 (br, 1H, NH), 8,46 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8,28 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,86 (dd, J=10,3, 6,0 Гц, 1Н), 7,47 (dd, J=10,8, 6,4 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=8,2 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.97 (br, 1H, NH), 11.20 (br, 1H, NH), 8.46 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=10.3, 6.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1H).

6-Бром-N-(4-циано-2-фторфенил)-1 H-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -сульфонамид I-1776-Bromo-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-177

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 395,2 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 395.2 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,91 (br, 1Н, NH), 10,81 (br, 1H, NH), 8,24 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,70-7,76 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,3 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.91 (br, 1H, NH), 10.81 (br, 1H, NH), 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H).

6-Χλορ-Ν-(4-цианофенил)-1 H-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-3 -сульфонамид I-1786-Χλορ-Ν-(4-cyanophenyl)-1 H-pyrrolo[2,3 -Ь]pyridine-3-sulfonamide I-178

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 333,1 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 333.1 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,90 (br, 1Н, NH), 11,00 (br, 1H, NH), 8,33 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,37 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=8,9 Гц, 2Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.90 (br, 1H, NH), 11.00 (br, 1H, NH), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.9 Hz, 2H).

N-(2,1,3-Бензотиαдиαзол-5-ил)-6-хлор-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонαмид I-179N-(2,1,3-Benzothiadiαzol-5-yl)-6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonαmide I-179

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 366,0 (M+H)⁺, чистота 96%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 366.0 (M+H) ⁺ , purity 96%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,87 (br, 1Н, NH), 10,97 (br, 1H, NH), 8,41 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (dd, J=9,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J=2,2, 0,6 Гц, 1Н), 7,47 (dd, J=9,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=8,3 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.87 (br, 1H, NH), 10.97 (br, 1H, NH), 8.41 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=9.4, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H).

6-Хлор-N-[4-(циaнометил)фенил]-1H-индол-3-сульфонамид I-1806-Chloro-N-[4-(cyanomethyl)phenyl]-1H-indole-3-sulfonamide I-180

- 188 039985- 188 039985

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 346,2 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 346.2 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,03 (br, 1H), 10,24 (br, 1H), 7,79 (dd, J=8,6, 0,5 Гц, 1Н), 7,48 (dd,1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.03 (br, 1H), 10.24 (br, 1H), 7.79 (dd, J=8.6, 0.5 Hz, 1H), 7.48 (dd,

J=1,9, 0,5 Гц, 1Н), 7,20 (dd, J=10,5, 8,7 Гц, 2H), 7,15-7,11 (m, 7H), 7,10-7,06 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), ч./млн.J=1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=10.5, 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.11 (m, 7H), 7.10-7.06 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), ppm.

6-Хлор-N-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-1816-Chloro-N-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-181

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 383,0 (M+NH4)⁺, чистота 98%. 6-Хлор-N-(4-циано-2,6-дифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-182Neutral LCMS, Method 3 (ER ⁺ ): 383.0 (M+NH4) ⁺ , purity 98%. 6-Chloro-N-(4-cyano-2,6-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-182

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 385,2 (M+H)⁺, чистота 92%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 385.2 (M+H) ⁺ , purity 92%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,09 (br, 1H), 10,10 (br, 1H), 7,87 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,60 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,54 (dd, J=1,9, 0,6 Гц, 1Н), 7,19 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.09 (br, 1H), 10.10 (br, 1H), 7.87 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

N-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-ил)-6-бром-1H-индол-3-сульфонамид I-183N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-6-bromo-1H-indole-3-sulfonamide I-183

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 411,2 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 411.2 (M+H) ⁺ , purity 97%.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,47 (d, J=3,2 Гц, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,30 (d, J=3,4 Гц, 1H), 8,04 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,52 (d, J=8,6 Гц, 1Н). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.47 (d, J=3.2 Hz, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.30 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H).

N-(4-Циано-2,5-дифторфенил)-6-(трифторметил)-1H-индол-3-сульфонамид I-184N-(4-Cyano-2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-184

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 402,0 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 402.0 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,55 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 11,26 (s, 1H), 8,48 (d, J=3,2 Гц, 1H), 8,07 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,46 (dd, J=10,9, 6,3 Гц, 1Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.55 (d, J=3.2 Hz, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.48 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H).

6-Хлор-N-(4-циано-2,5 -дифторфенил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-1856-Chloro-N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-185

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 385,1 (M+NH₄)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 385.1 (M+NH ₄ ) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,26 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 11,17 (s, 1H), 8,29 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7,86 (d,1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.26 (d, J=3.0 Hz, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.29 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.86 (d,

- 189 039985- 189 039985

J=8,6 Гц, 1Н), 7,84 (dd, J=11,1, 6,0 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,44 (dd, J=11,0, 6,4 Гц, 1Н), 7,26 (dd,J=8.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=11.1, 6.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=11.0, 6.4 Hz, 1H), 7.26 (dd,

J=8,6, 1,9 Гц, 1Н).J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

N-(2,1,3-Бензотиадиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-1H-индол-3-сульфонамид I-186N-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl)-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-186

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 399,1 (M+H)⁺, чистота 92%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 399.1 (M+H) ⁺ , purity 92%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,35 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=1,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,69 (dd, J=8,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J=8,8, 7,4 Гц, 1Н), 7,49 (dd, J=7,4, 0,9 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.35 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.31 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 7.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H).

N-(4-Циано-2,5-дифторфенил)-6-метил-1H-индол-3-сульфонамид I-187N-(4-Cyano-2,5-difluorophenyl)-6-methyl-1H-indole-3-sulfonamide I-187

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 365,1 (M+NH4)⁺, чистота 96%. 6-Бром-N-(4-циано-2,5-дифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-188Neutral LCMS, Method 3 (ER ⁺ ): 365.1 (M+NH4) ⁺ , purity 96%. 6-Bromo-N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-188

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 429,2 (M+NH4)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 429.2 (M+NH4) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,26 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 8,28 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=10,3, 5,9 Гц, 1H), 7,81 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,43 (dd, J=10,9, 6,3 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=8,5 Гц, 1H).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.26 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.28 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=10.3, 5.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-6-(трифторметил)-1H-индол-3-сульфонамид I-189N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-189

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 401,3 (M+NH4)⁺, чистота 95%.Neutral LCMS, Method 3 (ER ⁺ ): 401.3 (M+NH4) ⁺ , purity 95%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,46 (d, J=3,4 Гц, 1Н), 10,86 (s, 1H), 8,30 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,03 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76-7,69 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,52 (dd, J=8,6, 1,6 Гц, 1Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.46 (d, J=3.4 Hz, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.30 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.52 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H).

N-(4-Цианофенил)-6-(трифторметил)-1H-индол-3-сульфонамид I-190N-(4-Cyanophenyl)-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-190

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 383,3 (M+NH₄)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 383.3 (M+NH ₄ ) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,46 (s, 1Н), 11,04 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,53 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,8 Гц, 2Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.46 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2H).

Ν-(5-ΧλοΡ-3 -фторпиридин-2-ил)- 1H-бензо[g]индол-3 -сульфонамид I-191N-(5-ΧλοΡ-3-fluoropyridin-2-yl)- 1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide I-191

- 190 039985- 190 039985

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 375,8 (M+H)⁺, чистота 96%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 375.8 (M+H) ⁺ , purity 96%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 12,91 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 11,06 (s, 1H), 8,40 (dd, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 8,09 (dd, J=31,3, 2,6 Гц, 2H), 8,01-7,86 (m, 3H), 7,72-7,54 (m, 2H), 7,49 (m, J=8,1, 6,9, 1,2 Гц, 1Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.91 (d, J=3.3 Hz, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.40 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=31.3, 2.6 Hz, 2H), 8.01-7.86 (m, 3H), 7.72-7.54 (m, 2H), 7.49 (m, J=8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H).

N-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-ил)-6-(трифторметил)-1H-uндол-3-сульфонамuд I-192N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)-1H-undol-3-sulfonamide I-192

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 399 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 399 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ: 12,43 (s, 1Н), 11,02 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,91 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,48 (dd, J=9,4, 2,2 Гц, 1Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 12.43 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=9.4, 2.2 Hz, 1H).

6-Бром-N-(6-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-1936-Bromo-N-(6-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-193

FF

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 429,1 (M+H)⁺, чистота 99%. 6-Χλορ-Ν -[5-(цианометил)-3 -метоксипиридин-2-ил] -1 Н-индол-3 -сульфонамид I-194Neutral LCMS, Method 3 (ER ⁺ ): 429.1 (M+H) ⁺ , 99% purity. 6-Xloρ-N-[5-(cyanomethyl)-3-methoxypyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide I-194

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 377 (M+H)⁺, чистота 100%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 377 (M+H) ⁺ , 100% purity.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 3,76 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,50 (d, J=1,47 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 10,11 (brs, 1H), 12,03 (brs, 1H).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.50 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 10.11 (brs, 1H), 12.03 (brs, 1H).

6-Хлор-N-[4-хлор-5-(дифторметокси)-2-фторфенил]-1H-индол-3-сульфонамид I-1956-Chloro-N-[4-chloro-5-(difluoromethoxy)-2-fluorophenyl]-1H-indole-3-sulfonamide I-195

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 423 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 423 (MH) ^- , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,12 (t, J=72 Гц, 1H), 7,21 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,75 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,94 (d, J=2,45 Гц, 1H), 10,41 (brs, 1H), 12,12 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (t, J=72 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.45 Hz, 1H), 10.41 (brs, 1H), 12.12 (brs, 1H).

6-Хлор-7-метокси-N-(2,4,5-трифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-1966-Chloro-7-methoxy-N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-196

- 191 039985- 191 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 389 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 389 (MH) ^- , purity 97%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,89 (s, 3H), 7,20 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,92 (d, J=2,40 Гц, 1H), 10,22 (s, 1H), 12,47 (s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.89 (s, 3H), 7.20 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.92 (d, J=2.40 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H), 12.47 (s, 1H).

6-Хлор-К-(7-фтор-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-1976-Chloro-K-(7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-197

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 365 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 365 (MH) ^- , purity 98%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,13-7,17 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,83 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,2 (d, J=2,8 Гц, 1H), 11,15 (brs, 1H), 12,16 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.17 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.2 (d, J=2.8 Hz, 1H), 11.15 (brs, 1H), 12.16 (brs, 1H).

6-Хлор-К-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1-бензофуран-3-сульфонамид I-1986-Chloro-K-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1-benzofuran-3-sulfonamide I-198

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 376 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 376 (MH) ^- , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,38-7,44 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,60 (t, J=8,40 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,00 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,99 (s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.44 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.40 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).

6-Хлор-К-(5-хлор-3,6-дифторпиридин-2-ил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-1996-Chloro-K-(5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-199

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 378 (M+H)⁺, чистота 96%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 378 (M+H) ⁺ , purity 96%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,26 (dd, J=8,80, 1,47 Гц, 1H), 7,55 (d, J=1,47 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,15 (d, J=2,93 Гц, 1H), 8,21 (t, J=7,83 Гц, 1H), 11,49 (brs, 1H), 12,22 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.26 (dd, J=8.80, 1.47 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.93 Hz, 1H), 8.21 (t, J=7.83 Hz, 1H), 11.49 (brs, 1H), 12.22 (brs, 1H).

6-Хлор-К-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-2006-Chloro-K-(3,6-difluoropyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-200

- 192 039985- 192 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 344 (M-H)^-, чистота 93%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 344 (MH) ^- , purity 93%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,75 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,24 (dd, J=8,5, 1,71 Гц, 1H), 7,54 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,75-7,83 (m, 1H), 7,88 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,9 Гц, 1H), 11,25 (brs, 1H), 12,18 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.75 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.5, 1.71 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.9 Hz, 1H), 11.25 (brs, 1H), 12.18 (brs, 1H).

6-Хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-фтор-1H-индол-3-сульфонамид I-2426-Chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide I-242

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 393 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 393 (MH) ^- , purity 97%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,26-7,39 (m, 2H), 7,51-7,62 (m, 2H), 8,13 (s, J=2,45 Гц, 1H), 10,55 (s, 1H), 12,90 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26–7.39 (m, 2H), 7.51–7.62 (m, 2H), 8.13 (s, J=2.45 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H), 12.90 (brs, 1H).

6-Хлор-К-(6-фтор-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5 -ил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-2436-Chloro-K-(6-fluoro-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-243

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 381 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 381 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 5,28 (s, 2H), 7,23 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1H), 7,46 (d, J=9,29 Гц, 1H), 7,52 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,67 (d, J=6,85 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,97 (d, J=2,93 Гц, 1H), 10,44 (s, 1H), 12,11 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 5.28 (s, 2H), 7.23 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.67 (d, J=6.85 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.44 (s, 1H), 12.11 (brs, 1H).

6-Хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-метокси-1H-индол-3-сульфонамид I-2446-Chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-244

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 405 (M-H)^-, чистота 98%. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,90 (s, 3H), 7,24 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,52-7,59 (m, 2H), 8,06 (d, J=2,93 Гц, 1H), 10,52 (s, 1H), 12,54 (brs, 1H).LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 405 (MH) ^- , purity 98%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.90 (s, 3H), 7.24 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 8.06 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.52 (s, 1H), 12.54 (brs, 1H).

N-(5-Бром-3,6-дифторпиридин-2-ил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамид I-245N-(5-Bromo-3,6-difluoropyridin-2-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-245

- 193 039985- 193 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 422 (M+H)⁺, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 422 (M+H) ⁺ , purity 97%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,24 (d, J=7,82 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,21-8,28 (m, 1H), 11,48 (brs, 1H), 12,18 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (d, J=7.82 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.21-8.28 (m, 1H), 11.48 (brs, 1H), 12.18 (brs, 1H).

6-Хлор-К-[4-(2,2-дифторэтокси)-2,5-дифторфенил] -1 Н-индол-3 -сульфонамид I-2466-Chloro-K-[4-(2,2-difluoroethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1 H-indole-3-sulfonamide I-246

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 421 (M-H)^-, чистота 95%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 421 (MH) ^- , purity 95%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4,26-4,36 (m, 2H), 6,35 (t, J=54 Гц, 1H), 7,02-7,18 (m, 2H), 7,20 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,47 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,86 (d, J=2,45 Гц, 1H), 9,94 (s, 1H), 12,04 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.26-4.36 (m, 2H), 6.35 (t, J=54 Hz, 1H), 7.02-7.18 (m, 2H), 7.20 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.45 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H), 12.04 (brs, 1H).

N-(4-Хлор-2,5-дифторфенил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-247N-(4-Chloro-2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-247

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 410 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 410 (MH) ^- , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,34-7,39 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,41 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,46 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 13,18 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.34-7.39 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 13.18 (brs, 1H).

5-Бром-6-хлор-К-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-Ш-индол-3-сульфонамид I-2485-Bromo-6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-III-indole-3-sulfonamide I-248

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 455 (M-H)^-, чистота 95%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 455 (MH) ^- , purity 95%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,32-7,36 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,07-8,13 (m, 2H), 10,50 (s, 1H), 12,29 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32-7.36 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H), 10.50 (s, 1H), 12.29 (brs, 1H).

7-Бром-6-хлор-К-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-Ш-индол-3-сульфонамид I-2497-Bromo-6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-III-indole-3-sulfonamide I-249

- 194 039985- 194 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 455 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 455 (MH) ^- , purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,38 (dd, J=10,03, 7,09 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,07 (d, J=2,93 Гц, 1H), 10,57 (s, 1H), 12,53 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J=10.03, 7.09 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.57 (s, 1H), 12.53 (brs, 1H).

6-Бром-К-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-4-фтор-1Н-индол-3-сульфонамид I-2516-Bromo-K-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-4-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide I-251

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 439 (M+H)⁺, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 439 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,26 (d, J=10,29 Гц, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,52 (d, J=1,25 Гц, 1H), 7,56 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 12,39 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J=10.29 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.52 (d, J=1.25 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 12.39 (brs, 1H).

6-Хлор-N -{3,6-дифтор-5-[(1 E)-3 -метоксипроп-1 -ен-1 -ил]пиридин-2-ил} -1 Н-индол-3-сульфонамид I2526-Chloro-N -{3,6-difluoro-5-[(1 E)-3 -methoxyprop-1 -en-1 -yl]pyridin-2-yl} -1 H-indole-3-sulfonamide I252

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 414 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 414 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,26 (s, 3H), 4,01 (brs, 2H), 6,43 (brs, 2H), 7,20-7,29 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,08 (t, J=8,80 Гц, 1H), 8,13 (brs, 1H), 11,28 (brs, 1H), 12,18 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.26 (s, 3H), 4.01 (brs, 2H), 6.43 (brs, 2H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.08 (t, J=8.80 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H), 11.28 (brs, 1H), 12.18 (brs, 1H).

6-Хлор-К-[3,6-дифтор-5-(3 -метоксипропил)пиридин-2-ил] -1 Н-индол-3 -сульфонамид I-2536-Chloro-K-[3,6-difluoro-5-(3-methoxypropyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-3-sulfonamide I-253

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 416 (M+H)⁺, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 416 (M+H) ⁺ , purity 98%.

- 195 039985 ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,65-1,75 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,26 (t, J=6,11 Гц, 2H), 7,20-7,27 (m,- 195 039985 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 1.65-1.75 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.26 (t, J=6.11 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m,

1H), 7,54 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=9,29, 7,83 Гц, 1H), 7,84 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,09 (d, J=2,93 Гц, 1H),1H), 7.54 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.29, 7.83 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.93 Hz, 1H),

11,00 (s, 1H), 12,15 (brs, 1H), (сигналы 2Н объединены с пиком растворителя).11.00 (s, 1H), 12.15 (brs, 1H), (2H signals combined with the solvent peak).

6-Хлор-Х-(5-хлор-3 -фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-2546-Chloro-X-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-254

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 390 (M+H)⁺, чистота 95%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 390 (M+H) ⁺ , purity 95%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,63 (s, 3H), 7,23 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1H), 7,54 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,84 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,16 (d, J=2,93 Гц, 1H), 11,11 (s, 1H), 12,11 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (s, 3H), 7.23 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.93 Hz, 1H), 11.11 (s, 1H), 12.11 (brs, 1H).

6-Хлор-Х-[5-(цианометил)-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил] -1 Н-индол-3 -сульфонамид I-2556-Chloro-X-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1 H-indole-3-sulfonamide I-255

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 395 (M+H)⁺, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 395 (M+H) ⁺ , purity 98%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,62 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 7,22 (dd, J=8,80, 1,96 Гц, 1H), 7,54 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,62 (d, J=9,78 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,15 (d, J=2,93 Гц, 1H), 11,02 (s, 1H), 12,08 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.62 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 7.22 (dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.78 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.93 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H), 12.08 (brs, 1H).

6-Хлор-Х-[4-(цианометокси)-2,5-дифторфенил] -1 Н-индол-3 -сульфонамид I-2576-Chloro-X-[4-(cyanomethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1 H-indole-3-sulfonamide I-257

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 396 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 396 (MH) ^- , purity 98%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 5,18 (s, 2H), 7,14-7,27 (m, 3H), 7,52 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,91 (d, J=2,45 Гц, 1H), 10,05 (s, 1H), 12,07 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (s, 2H), 7.14-7.27 (m, 3H), 7.52 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.45 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H), 12.07 (brs, 1H).

6-Хлор-К-(4-циано-2-фторфенил)-5 -фтор-1 Н-индол-3-сульфонамид I-2586-Chloro-K-(4-cyano-2-fluorophenyl)-5-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide I-258

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 366 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 366 (MH) ^- , purity 97%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,57 (d, J=3,91 Гц, 2H), 7,69 (d, J=6,36 Гц, 1H), 7,74-7,81 (m, 2H), 8,20 (d, J=2,93 Гц, 1H), 10,81 (s, 1H), 12,31 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J=3.91 Hz, 2H), 7.69 (d, J=6.36 Hz, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 8.20 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 12.31 (brs, 1H).

Х-(4-Бром-2,5-дифторфенил)-6-хлор-1-бензофуран-3-сульфонамид I-259X-(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-6-chloro-1-benzofuran-3-sulfonamide I-259

- 196 039985- 196 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 422 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 422 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,36-7,40 (m, 1H), 7,51 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1H), 7,62-7,66 (m, 1H), ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.36-7.40 (m, 1H), 7.51 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H),

7,78 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,96 (d, J=1,47 Гц, 1H), 8,76 (s, 1H), 11,00 (brs, 1H).7.78 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 11.00 (brs, 1H).

6-Хлор-N-[4-(циклопропилметокси)-2,5-дифторфенил] -1 H-индол-3-сульфонамид I-2606-Chloro-N-[4-(cyclopropylmethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1 H-indole-3-sulfonamide I-260

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 411 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 411 (MH) ^- , purity 98%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,24-0,31 (m, 2H), 0,50-0,57 (m, 2H), 1,12-1,21 (m, 1H), 3,79 (d, J=6,85 Гц, 2H), 6,92-7,05 (m, 2H), 7,20 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1H), 7,52 (d, J=1,47 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,84 (d, J=1,96 Гц, 1H), 9,83 (s, 1H), 12,03 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.24-0.31 (m, 2H), 0.50-0.57 (m, 2H), 1.12-1.21 (m, 1H), 3.79 (d, J=6.85 Hz, 2H), 6.92-7.05 (m, 2H), 7.20 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.96 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H), 12.03 (brs, 1H).

6-Хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-(2,2-дифторэтокси)-1H-индол-3-сульфонамид I-2626-Chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-(2,2-difluoroethoxy)-1H-indole-3-sulfonamide I-262

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 455 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 455 (MH) ^- , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4,36-4,41 (m, 2H), 6,27-6,59 (m, 1H), 7,26 (d, J=8,68 Гц, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,68 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,81 Гц, 1H), 10,54 (s, 1H), 12,46 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.36-4.41 (m, 2H), 6.27-6.59 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.68 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.68 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.81 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H), 12.46 (brs, 1H).

6-Хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-5-фтор-1H-индол-3-сульфонамид I-2636-Chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-5-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide I-263

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 393 (M-H)^-, чистота 95%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 393 (MH) ^- , purity 95%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,37 (dd, J=10,51, 7,09 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=10,27, 6,85 Гц, 1H), 7,68 (d, J=6,36 Гц, 1H), 7,73 (d, J=10,27 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,93 Гц, 1H), 10,50 (s, 1H), 12,26 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J=10.51, 7.09 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=10.27, 6.85 Hz, 1H), 7.68 (d, J=6.36 Hz, 1H), 7.73 (d, J=10.27 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.50 (s, 1H), 12.26 (brs, 1H).

6-Χλορ-Ν-(3,5-диметоксипиридин-2-ил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-2646-Χλορ-Ν-(3,5-dimethoxypyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-264

- 197 039985- 197 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 368 (M+H)⁺, чистота 95%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 368 (M+H) ⁺ , purity 95%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,66 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,94 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,14-7,24 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,85-7,89 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,64 (brs, 1H), 11,95 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.94 (d, J=2.45 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.64 (brs, 1H), 11.95 (brs, 1H).

6-Хлор-К-(6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил)-1Н-индол-3 -сульфонамид I-2656-Chloro-K-(6-fluoro-3-oxo-2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-265

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 380 (M+H)⁺, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 380 (M+H) ⁺ , purity 98%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4,25 (s, 2H), 7,21 (dd, J=8,80, 1,96 Гц, 1H), 7,33 (d, J=9,78 Гц, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,77 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,89 (d, J=2,93 Гц, 1H), 8,59 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 12,07 (d, J=1,96 Гц, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.25 (s, 2H), 7.21 (dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.78 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.93 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 12.07 (d, J=1.96 Hz, 1H).

N-(4-Циано-5-фтор-2-метоксифенил)-1H-бензо[g]индол-3-сульфонамид I-289N-(4-Cyano-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide I-289

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 396,4 (M+H)⁺, чистота 95,0%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 396.4 (M+H) ⁺ , purity 95.0%.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ: 12,99 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,39 (dd, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 8,30 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,12-7,94 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,40 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=5,9 Гц, 1H), 3,65 (s, 3H). ^1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 12.99 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.39 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.12-7.94 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.40 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H).

N-(5-Хлор-3,6-дифторпиридин-2-ил)-1H-бензо[g]индол-3-сульфонамид I-304N-(5-Chloro-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide I-304

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 394 (M+H)⁺, чистота 100%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 394 (M+H) ⁺ , purity 100%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1H), 11,48 (s, 1H), 8,42 (dd, J=8,2, 1,0 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=3,2 Гц, 2H), 8,00 (dd, J=8,5, 6,5 Гц, 2H), 7,68 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,57 (dddd, J=54,0, 8,2, 6,9, 1,2 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 8.42 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=3.2 Hz, 2H), 8.00 (dd, J=8.5, 6.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (dddd, J=54.0, 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 2H).

N-(4-Бром-2,5-дифторфенил)-1H-пирроло[3,2-h]хинолин-3-сульфонамид I-305N-(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide I-305

- 198 039985- 198 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 438 (M+H)⁺, чистота 95%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 438 (M+H) ⁺ , purity 95%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,23 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,92 (dd, J=4,4, 1,7 Гц, 1H), 8,44 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 8,04 - 7,91 (m, 2H), 7,69 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,57 (dt, J=10,4, 5,2 Гц, 2H), 7,36 (dd, J=10,0, 6,8 Гц, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.92 (dd, J=4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57 (dt, J=10.4, 5.2 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=10.0, 6.8 Hz, 1H).

N-(4-Этинил-2-фторфенил)-1 H-пирроло [3,2-h] хинолин-3-сульфонамид I-306N-(4-Ethynyl-2-fluorophenyl)-1 H-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide I-306

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 366 (M+H)⁺, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 366 (M+H) ⁺ , purity 97%.

6-Хлор-N-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-7-метокси-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-3096-Chloro-N-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-7-methoxy-1 H-indole-3-sulfonamide I-309

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 420 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 420 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,60 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,19 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,81 (brs, 1H), 8,02 (s, 1H), 11,12 (brs, 1H), 12,37 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.60 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.19 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.81 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.12 (brs, 1H), 12.37 (brs, 1H).

6-Хлор-N-(4-цианофенил)-1-бензотиофен-3-сульфонамид I-3116-Chloro-N-(4-cyanophenyl)-1-benzothiophene-3-sulfonamide I-311

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 347 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 347 (MH) ^- , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7,21 (d, J=8,31 Гц, 2H), 7,62 (dd, J=8,80, 1,96 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,80 Гц, 2H), 8,16 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,29 (d, J=1,96 Гц, 1H), 8,78 (s, 1H), 11,40 (s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7.21 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.80 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 11.40 (s, 1H).

6-Хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1-бензотиофен-3-сульфонамид I-3126-Chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1-benzothiophene-3-sulfonamide I-312

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 392 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 392 (MH) ^- , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,34-7,39 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 8,15 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,31 (d, J=1,96 Гц, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,91 (br s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.34-7.39 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H).

6-Хлор-N-[4-(цианометокси)-2,5-дифторфенил] -1 -бензотиофен-3-сульфонамид I-3136-Chloro-N-[4-(cyanomethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1-benzothiophene-3-sulfonamide I-313

- 199 039985- 199 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 413 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 413 (MH) ^- , purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-dg) δ 5,20 (s, 2H), 7,17-7,30 (m, 2H), 7,59 (dd, J=8,80, 1,96 Гц, 1H), 8,06 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,31 (d, J=1,96 Гц, 1H), 8,46 (s, 1H), 10,54 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 5.20 (s, 2H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.59 (dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.54 (s, 1H).

6-Хлор-К-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1-бензотиофен-3-сульфонамид I-3146-Chloro-K-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1-benzothiophene-3-sulfonamide I-314

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 405 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 405 (MH) ^- , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,57 (s, 3H), 7,61 (d, J=4,40 Гц, 1H), 8,00 (d, J=5,38 Гц, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 11,64 (br s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.57 (s, 3H), 7.61 (d, J=4.40 Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.38 Hz, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 11.64 (br s, 1H).

6-Хлор-К-[5-(цианометил)-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил]-1-бензотиофен-3-сульфонамид I-3156-Chloro-K-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1-benzothiophene-3-sulfonamide I-315

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 412 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 412 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,56 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 7,60 (dd, J=8,80, 1,96 Гц, 1H), 7,68 (d, J=9,29 Гц, 1H), 8,23 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,31 (d, J=1,96 Гц, 1H), 8,77 (s, 1H), 11,57 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.56 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 7.60 (dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.29 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 11.57 (brs, 1H).

6-Хлор-N-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-7-фтор-1H-индол-3-сульфонамид I-3196-Chloro-N-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-7-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide I-319

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 408 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 408 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-dg) δ 3,62 (s, 3H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,67 (d, 1=8,80 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,22 (d, J=1,47 Гц, 1H), 11,19 (s, 1H), 12,85 (br s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 3.62 (s, 3H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.67 (d, 1=8.80 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.47 Hz, 1H), 11.19 (s, 1H), 12.85 (br s, 1H).

6-Бром-N-[5-(цианометил)-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил]-1H-индол-3-сульфонамид I-3206-Bromo-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide I-320

- 200 039985- 200 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 438 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 438 (MH) ^- , purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,62 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 7,34 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,62 (d, J=9,78 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,45 Гц, 1H), 11,03 (s, 1H), 12,09 (br s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.62 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.78 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.45 Hz, 1H), 11.03 (s, 1H), 12.09 (br s, 1H).

7-Бром-6-хлор-N-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-3217-Bromo-6-chloro-N-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-321

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 468 (M+H)⁺, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 468 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,63 (s, 3H), 7,42 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,95 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,93 Гц, 1H), 11,20 (s, 1H), 12,48 (br s, 1H)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (s, 3H), 7.42 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.93 Hz, 1H), 11.20 (s, 1H), 12.48 (br s, 1H)

7-Бром-6-хлор-N-[5-(цианометил)-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил]-1H-индол-3-сульфонамид I-3227-Bromo-6-chloro-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide I-322

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 473 (M+H)⁺, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 473 (M+H) ⁺ , purity 98%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,63 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 7,42 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,62 (d, J=9,78 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,13 (br s, 1H), 11,12 (s, 1H), 12,44 (br s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.63 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 7.42 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.78 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 11.12 (s, 1H), 12.44 (br s, 1H).

6-Бром-N-[3,6-дифтор-5-(3-метоксипропил)пиридин-2-ил]-1H-индол-3-сульфонамид I-3236-Bromo-N-[3,6-difluoro-5-(3-methoxypropyl)pyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide I-323

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 458 (M-H)^-, чистота 96%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 458 (MH) ^- , purity 96%.

¹Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 1,72-1,83 (m, 2H), 2,56 (t, J=7,65 Гц, 2H), 3,15-3,28 (m, 5 Н) 7,31 ¹ H NMR (400 MHz, Methanol^) δ 1.72-1.83 (m, 2H), 2.56 (t, J=7.65 Hz, 2H), 3.15-3.28 (m, 5 H) 7.31

- 201 039985 (dd, J=8,53, 1,76 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=9,54, 7,78 Гц, 1H), 7,64 (d, J=1,76 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,78 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H).- 201 039985 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=9.54, 7.78 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.78 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).

5-Бром-6-хлор-М-[5-(цианометил)-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил]-Ш-индол-3-сульфонамид I-3245-Bromo-6-chloro-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-III-indole-3-sulfonamide I-324

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,65 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 7,64 (d, J=9,78 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,21 (d, J=1,96 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 11,03 (br s, 1H), 12,22 (br s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 7.64 (d, J=9.78 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.03 (br s, 1H), 12.22 (br s, 1H).

6-Бром-К- {3,6-дифтор-5-[(1 E)-3 -метоксипроп-1 -ен-1 -ил]пиридин-2-ил} - 1Н-индол-3 -сульфонамид I3256-Bromo-K- {3,6-difluoro-5-[(1 E)-3 -methoxyprop-1 -en-1 -yl]pyridin-2-yl} - 1H-indole-3 -sulfonamide I325

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 458 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 458 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,25 (s, 3H), 4,01 (d, J=2,93 Гц, 2H), 6,41 (s, 2H), 7,34 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,03-8,13 (m, 2H), 11,29 (br s, 1H), 12,14 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.25 (s, 3H), 4.01 (d, J=2.93 Hz, 2H), 6.41 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.03-8.13 (m, 2H), 11.29 (br s, 1H), 12.14 (brs, 1H).

6-Бром-N-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-7-метил-1H-индол-3-сульфонамид I-3266-Bromo-N-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-7-methyl-1H-indole-3-sulfonamide I-326

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 418 (M+H)⁺, чистота 90%. 6-Хлор-К-(6-фтор-1-метил3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-327Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 418 (M+H) ⁺ , 90% purity. 6-Chloro-N-(6-fluoro-1-methyl3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-327

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 395 (M+H)⁺, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 395 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 1,48 (d, J=6,85 Гц, 3H), 5,54-5,61 (m, 1H), 7,22 (dd, J=8,80, 1,96 Гц, 1H), 7,51-7,55 (m, 2H), 7,65 (d, J=6,85 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,99 (d, J=2,93 Гц, 1H), 10,43 (s, 1H), 12,12 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 1.48 (d, J=6.85 Hz, 3H), 5.54-5.61 (m, 1H), 7.22 (dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.65 (d, J=6.85 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.12 (brs, 1H).

- 202 039985- 202 039985

N-(5-Хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-h]хинолин-3-сульфонамид I-328N-(5-Chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1H-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide I-328

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 405 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 405 (MH) ^- , purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,21 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 8,93 (dd, J=4,4, 1,6 Гц, 1H), 8,45 (dd, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 8,14-8,02 (m, 2H), 7,93 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=8,2, 4,4 Гц, 1H), 3,64 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.93 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.14-8.02 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H).

N-(5-Хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1H-бензо[g]индол-3-сульфонамид I-329N-(5-Chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide I-329

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 406 (M+H)⁺, чистота 96%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 406 (M+H) ⁺ , purity 96%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,95 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,43 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,077,79 (m, 3H), 7,74-7,36 (m, 3H), 3,67 (s, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.95 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.077.79 (m, 3H), 7.74-7.36 (m, 3H), 3.67(s, 3H).

6-Нитро-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-3346-Nitro-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-334

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 359 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 359 (MH) ^- , purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,58 (brs, 2H), 7,76 (d, J=10,27 Гц, 1H), 7,95-8,03 (m, 1H), 8,06-8,15 (m, 1H), 8,38-8,44 (m, 2H), 10,94 (brs, 1H), 12,73 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.58 (brs, 2H), 7.76 (d, J=10.27 Hz, 1H), 7.95-8.03 (m, 1H), 8.06-8.15 (m, 1H), 8.38-8.44 (m, 2H), 10.94 (brs, 1H), 12.73 (brs, 1H).

6-Χλορ-Ν-(5 -хлор-3 -фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-5-фтор-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-3396-Chloro-N-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-5-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide I-339

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 406 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 406 (MH) ^- , purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,64 (s, 3H), 7,69 (d, J=6,36 Гц, 1H), 7,78 (d, J=9,78 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,21 (d, J=2,93 Гц, 1H), 11,07 (s, 1H), 12,19 (br s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.64 (s, 3H), 7.69 (d, J=6.36 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.78 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.93 Hz, 1H), 11.07 (s, 1H), 12.19 (br s, 1H).

6-Χλορ-Ν-(5-хлор-3 -фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-5,7-дифтор-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-3406-Chloρ-N-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-5,7-difluoro-1 H-indole-3-sulfonamide I-340

- 203 039985- 203 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 426 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 426 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,65 (s, 3H), 7,70 (d, J=9,78 Гц, 1H), 7,97 (d, J=9,29 Гц, 1H), 8,33 (d,1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.65 (s, 3H), 7.70 (d, J=9.78 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.29 Hz, 1H), 8.33 (d,

J=1,96 Гц, 1H), 11,17 (s, 1H), 13,00 (br s, 1H).J=1.96 Hz, 1H), 11.17 (s, 1H), 13.00 (br s, 1H).

7-Бром-6-хлор-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-3417-Bromo-6-chloro-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-341

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 426 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 426 (MH) ^- , purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7,44 (d, J=8,37 Гц, 1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,84 (d, J=8,37 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,95 Гц, 1H), 10,89 (br s, 1H), 12,58 (d, J=1,97 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7.44 (d, J=8.37 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.37 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.95 Hz, 1H), 10.89 (br s, 1H), 12.58 (d, J=1.97 Hz, 1H).

6-Хлор-М-[4-(цианометокси)-2,5-дифторфенил]-1-бензофуран-3-сульфонамид I-3426-Chloro-N-[4-(cyanomethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1-benzofuran-3-sulfonamide I-342

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 397 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 397 (MH) ^- , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 5,21 (s, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,49 (dd, J=8,31, 1,47 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,97 (d, J=1,47 Гц, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,63 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (s, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.49 (dd, J=8.31, 1.47 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).

5-Бром-6-хлор-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-3435-Bromo-6-chloro-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-343

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,55-7,60 (m, 2H), 7,71-7,83 (m, 2H), 8,17-8,21 (m, 2H), 10,82 (s, 1H), 12,35 (br s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55–7.60 (m, 2H), 7.71–7.83 (m, 2H), 8.17–8.21 (m, 2H), 10.82 (s, 1H), 12.35 (br s, 1H).

6-Χλορ-Ν - [3 -метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1 H-индол-3-сульфонамид I-3446-Χλορ-Ν - [3 -methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl] -1 H-indole-3-sulfonamide I-344

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 406 (M+H)⁺, чистота 96%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 406 (M+H) ⁺ , purity 96%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,87 (s, 3H), 7,23 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,98 (d, J=8,31 Гц, ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 7.23 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.98 (d, J=8.31 Hz,

- 204 039985- 204 039985

1H), 8,06 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,67 (brs, 1H), 12,13 (brs, 1H).1H), 8.06 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 10.67 (brs, 1H), 12.13 (brs, 1H).

6-ΧΛορ-Ν-(3,5-дифтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-3456-ΧΛορ-Ν-(3,5-difluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-345

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 374 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 374 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,55 (s, 3H), 7,19 (dd, J=8,80, 1,96 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,76 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,86 (t, J=9,29 Гц, 1H), 8,06 (d, J=2,93 Гц, 1H), 10,73 (s, 1H), 12,05 (br s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.55 (s, 3H), 7.19 (dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.86 (t, J=9.29 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.73 (s, 1H), 12.05 (br s, 1H).

6-Хлор-N-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1-бензофуран-3-сульфонамид I-3466-Chloro-N-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1-benzofuran-3-sulfonamide I-346

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 389 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 389 (MH) ^- , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,59 (s, 3H), 7,52 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,99 (d, J=1,47 Гц, 1H), 8,03 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,91 (s, 1H), 11,66 (br s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.59 (s, 3H), 7.52 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 11.66 (br s, 1H).

6-Бром-7-хлор-№(4-хлор-2,5 -дифторфенил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-3476-Bromo-7-chloro-N(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-347

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 455 (M+H)⁺, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 455 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,36-7,40(m, 1H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,69 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,09 (d, J=3,2 Гц, 1H), 10,57 (s, 1H), 12,69 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36-7.40(m, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=3.2 Hz, 1H), 10.57 (s, 1H), 12.69 (brs, 1H).

6-Хлор-N-(3,6-дифтор-5-метилпиридин-2-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-3486-Chloro-N-(3,6-difluoro-5-methylpyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-348

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 358 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 358 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,08 (s, 3H), 7,22 (dd, J=8,56, 1,71 Гц, 1H), 7,53 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,72 (t, J=8,80 Гц, 1H), 7,84 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,08 (d, J=2,93 Гц, 1H), 10,98 (s, 1H), 12,13 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 2.08 (s, 3H), 7.22 (dd, J=8.56, 1.71 Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.72 (t, J=8.80 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H), 12.13 (brs, 1H).

N-(5-Бром-6-фтор-3-метоксипиридин-2-ил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамид I-349N-(5-Bromo-6-fluoro-3-methoxypyridin-2-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-349

- 205 039985- 205 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 434 (M+H)⁺, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 434 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,78 (s, 3H), 7,22 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,11 (d, J=3,2 Гц, 1H), 10,65 (s, 1H), 12,13 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.78 (s, 3H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=3.2 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 12.13 (brs, 1H).

6-Хлор-К-[5-(цианометил)-6-фтор-3 -метоксипиридин-2-ил] -1 Н-индол-3 -сульфонамид I-3506-Chloro-K-[5-(cyanomethyl)-6-fluoro-3-methoxypyridin-2-yl]-1 H-indole-3-sulfonamide I-350

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,76 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 7,21 (dd, J=8,80 Гц, 0,80 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,40 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=0,80 Гц, 1Н), 7,95 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 8,10 (d, J=2,80 Гц, 1Н), 10,55 (s, 1Н), 12,12 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 7.21 (dd, J=8.80 Hz, 0.80 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.52 (d, J=0.80 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.80 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H), 12.12 (brs, 1H).

К-[5-(Цианометил)-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил]-6-нитро-1 Н-индол-3-сульфонамид I-3 51K-[5-(Cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-6-nitro-1 H-indole-3-sulfonamide I-3 51

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 406 (M+H)⁺, чистота 88%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 406 (M+H) ⁺ , purity 88%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,60 (s, 3Н), 3,70 (s, 2Н), 7,64 (d, J=9,78 Гц, 1H), 8,02-8,06 (m, 1Н), 8,07-8,11 (m, 1Н), 8,42 (d, J=1,96 Гц, 1H), 8,50 (s, 1Н), 11,20 (s, 1Н), 12,62 (brs, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.60 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 7.64 (d, J=9.78 Hz, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 8.42 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 12.62 (brs, 1H).

6-Хлор-К-[5-(цианометил)-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил] -7-фтор-1 Н-индол-3-сульфонамид I-3546-Chloro-K-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-7-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide I-354

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 413 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 413 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,56 (s, 3Н), 3,61 (s, 2Н), 7,23-7,27 (m, 1Н), 7,55 (d, J=9,84 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,86 Гц, 1H), 8,12 (s, 1Н), 11,13 (br s, 1H), 12,85 (br s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.56 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.55 (d, J=9.84 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.86 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.13 (br s, 1H), 12.85 (br s, 1H).

6-Хлор-К-(3,6-дифтор-5-метилпиридин-2-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3-сульфонамид I-3556-Chloro-K-(3,6-difluoro-5-methylpyridin-2-yl)-7-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide I-355

- 206 039985- 206 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 376 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 376 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,09 (s, 3H), 7,32 (dd, J=8,56, 6,60 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,71-7,77 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 11,07 (br s, 1H), 12,87 (br s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3H), 7.32 (dd, J=8.56, 6.60 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 11.07 (br s, 1H), 12.87 (br s, 1H).

-Хлор-N-(5-хлор-3 -фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-6-метокси-1 H-индол-3-сульфонамид I-356-Chloro-N-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-6-methoxy-1 H-indole-3-sulfonamide I-356

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 418 (M-H)^-, чистота 96%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 418 (MH) ^- , purity 96%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,62 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,09 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,88 (d, J=9,29 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 11,12 (br s, 1H), 12,14 (br s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.62 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.09 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 11.12 (br s, 1H), 12.14 (br s, 1H).

-Хлор-N-(5-хлор-3 -фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-6-фтор-1 H-индол-3-сульфонамид I-357-Chloro-N-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-6-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide I-357

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 406 (M-H)^-, чистота 95%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 406 (MH) ^- , purity 95%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,61 (s, 3H), 7,25 (t, J=9,54 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,80, 4,40 Гц, 1H) 7,91 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,45 Гц, 1H), 11,13 (br s, 1H), 12,61 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 (s, 3H), 7.25 (t, J=9.54 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.80, 4.40 Hz, 1H) 7.91 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.45 Hz, 1H), 11.13 (br s, 1H), 12.61 (brs, 1H).

6-Χλορ-Ν-(3,5-дифтор-6-метоксипиридин-2-ил)-7-фтор-1 H-индол-3-сульфонамид I-3586-Χλορ-Ν-(3,5-difluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-7-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide I-358

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 390 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 390 (MH) ^- , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,58 (s, 3H), 7,30 (t, J=7,34 Гц, 1H), 7,61 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,90 (t, J=9,29 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 12,82 (br s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.58 (s, 3H), 7.30 (t, J=7.34 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.90 (t, J=9.29 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 12.82 (br s, 1H).

N-[4-(Цианометокси)-2,5-дифторфенил] - Ш-пирроло[3,2-И] хинолин-3-сульфонамид I-360N-[4-(Cyanomethoxy)-2,5-difluorophenyl] - Ш-pyrrolo[3,2-I]quinoline-3-sulfonamide I-360

- 207 039985- 207 039985

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 415 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 415 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13,19 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,91 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,42 (dd, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,57 (dd, J=8,2, 4,3 Гц, 1H), 7,22 (td, J=11,6, 7,3 Гц, 2H), 5,16 (s, 2H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.19 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.91 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.22 (td, J=11.6, 7.3 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H).

N-[4-(Цианометил)-2,5-дифторфенил]-1H-пирроло[3,2-h]хинолин-3-сульфонамид I-361N-[4-(Cyanomethyl)-2,5-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide I-361

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 399 (M+H)⁺, чистота 96%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 399 (M+H) ⁺ , purity 96%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,24 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,91 (dd, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,43 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 8,02-7,95 (m, 2H), 7,69 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=8,2, 4,3 Гц, 1Н), 7,30 (dd, J=10,8, 6,5 Гц, 1Н), 7,20 (dd, J=10,4, 6,7 Гц, 1H), 3,91 (s, 2H). ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.91 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=10.8, 6.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=10.4, 6.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H).

К-[4-(2-Цианоэтил)-2,5-дифторфенил] - 1Н-пирроло[3,2-Ь]хинолин-3 -сульфонамид I-362K-[4-(2-Cyanoethyl)-2,5-difluorophenyl] - 1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonamide I-362

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 413 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 413 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,22 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,91 (dd, J=4,3, 1,6 Гц, 1H), 8,43 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,57 (dd, J=8,2, 4,3 Гц, 1Н), 7,17 (ddd, J=17,9, 10,7, 6,6 Гц, 2H), 2,79 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,76-2,71 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.91 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J=17.9, 10.7, 6.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H).

6-Хлор-К-[3,6-дифтор-5 -(2-фторэтокси)пиридин-2-ил] -1 Н-индол-3 -сульфонамид I-3646-Chloro-K-[3,6-difluoro-5-(2-fluoroethoxy)pyridin-2-yl]-1 H-indole-3-sulfonamide I-364

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 406 (M+H)⁺, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 406 (M+H) ⁺ , purity 97%.

- 208 039985 ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 4,24-4,29 (m, 1H), 4,31-4,36 (m, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 4,72-4,77 (m,- 208 039985 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.24-4.29 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 4.72-4.77 (m,

1H), 7,18 (dd, J=8,61, 1,72 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,48 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,86 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=9,84, 8,37 Гц,1H), 7.18 (dd, J=8.61, 1.72 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.48 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=9.84, 8.37 Hz,

1H), 7,95 (d, J=2,95 Гц, 1H), 10,49 (s, 1H), 12,06 (brs, 1H).1H), 7.95 (d, J=2.95 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H), 12.06 (brs, 1H).

6-Хлор-Х-[3,6-дифтор-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил] - 1Н-индол-3 -сульфонамид I-3656-Chloro-X-[3,6-difluoro-5-(2-methoxyethoxy)pyridin-2-yl] - 1H-indole-3-sulfonamide I-365

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 418 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 418 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 3,58-3,60 (m, 2H), 4,12-4,17 (m, 2H), 7,17 (dd, J=8,31, 1,96 Гц, 1H), 7,50 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,71-7,77 (m, 1H), 7,93 (d, J=2,45 Гц, 1H), 10,41 (brs, 1H), 12,05 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.58-3.60 (m, 2H), 4.12-4.17 (m, 2H), 7.17 (dd, J=8.31, 1.96 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.45 Hz, 1H), 10.41 (brs, 1H), 12.05 (brs, 1H).

6-Хлор-7-(дифторметокси)-Х-(3,5-дифтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1Н-индол-3-сульфонамид I-3666-Chloro-7-(difluoromethoxy)-X-(3,5-difluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-366

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 440 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 440 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,55 (s, 3H), 7,21 (t, J=73,2 Гц, 1H), 7,35 (d, J=9,20 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,90 (t, J=8,80 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 12,52 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.55 (s, 3H), 7.21 (t, J=73.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.20 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.90 (t, J=8.80 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 12.52 (brs, 1H).

6-Хлор-Х-(3,6-дифтор-5-метилпиридин-2-ил)-7-(трифторметил)-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-3676-Chloro-X-(3,6-difluoro-5-methylpyridin-2-yl)-7-(trifluoromethyl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-367

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 426 (M+H)⁺, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 426 (M+H) ⁺ , purity 98%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,09 (s, 3H), 7,53 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,69-8,02 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,40 Гц, 1H), 11,15 (brs, 1H), 12,25 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 2.09 (s, 3H), 7.53 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.69-8.02 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.40 Hz, 1H), 11.15 (brs, 1H), 12.25 (brs, 1H).

- 209 039985- 209 039985

D.5. Методика F. Синтез N-(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамида I-201D.5. Method F. Synthesis of N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-201

XII-19XII-19

Стадия 1. Синтез 1-(бензолсульфонил)-N-(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)-6-хлориндол-3-сульфонамидаStep 1. Synthesis of 1-(benzenesulfonyl)-N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-6-chloroindole-3-sulfonamide

I-201a.I-201a.

В герметизированном сосуде в атмосфере аргона 1-(бензолсульфонил)-6-хлориндол-3сульфонилхлорид XII-19 (192 мг, 0,49 ммоль) растворяли в пиридине (4 мл). Добавляли 2,1,3бензоксадиазол-5-амин (135 мг, 1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха, затем остаток переносили в DCM. Органическую фазу промывали 1н. раствором HCl и рассолом, сушили над MgSO₄ и выпаривали. Оставшееся темное масло затвердевало при выдерживании и затем его растирали со смесью ACN/вода (8/2), обрабатывали ультразвуком и фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме и получали 170 мг 1-(бензолсульфонил)-N-(2,1,3бензоксадиазол-5-ил)-6-хлориндол-3-сульфонамида I-201a в виде желтого твердого вещества.In a sealed vessel under argon, 1-(benzenesulfonyl)-6-chloroindole-3-sulfonyl chloride XII-19 (192 mg, 0.49 mmol) was dissolved in pyridine (4 mL). 2,1,3-benzoxadiazol-5-amine (135 mg, 1 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was evaporated to dryness, then the residue was taken up in DCM. The organic phase was washed with 1N HCl solution and brine, dried over MgSO ₄ and evaporated. The remaining dark oil solidified on standing and was then triturated with ACN/water (8/2), sonicated, and filtered, washed with water, and dried under vacuum to yield 170 mg of 1-(benzenesulfonyl)-N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-6-chloroindole-3-sulfonamide I-201a as a yellow solid.

Выход: 71%.Output: 71%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 487 (M-H)^-, чистота 100%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 487 (MH) ^- , purity 100%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,52 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,16-8,10 (m, 2H), 7,98 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,91 (dd, J=9,1, 3,2 Гц, 2H), 7,63 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,25 (dd, J=9,6, 1,9 Гц, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=9.1, 3.2 Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.25 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1H).

Стадия 2. Синтез N-(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамида I-201.Step 2. Synthesis of N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-201.

В герметизированной пробирке 1-(бензолсульфонил)-N-(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)-6-хлориндол-3сульфонамид I-201а (170 мг, 0,34 ммоль) суспендировали в метаноле (4 мл). Добавляли воду (1 мл), затем карбонат калия (200 мг, 1,45 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха. Остаток растворяли в EtOAc и промывали 1н. раствором HCl и водой, сушили над MgSO4 и выпаривали. Остаток очищали на диоксиде кремния при элюировании смесью гептан/EtOAc (1/1). После выпаривания получали 170 мг N-(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)-6-хлор-1Hиндол-3-сульфонамида I-201 в виде ярко-желтого твердого вещества.In a sealed tube, 1-(benzenesulfonyl)-N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-6-chloroindole-3-sulfonamide I-201a (170 mg, 0.34 mmol) was suspended in methanol (4 mL). Water (1 mL) was added, followed by potassium carbonate (200 mg, 1.45 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was evaporated to dryness. The residue was dissolved in EtOAc and washed with 1 N HCl solution and water, dried over MgSO4 and evaporated. The residue was purified on silica eluting with heptane/EtOAc (1/1). After evaporation, 170 mg of N-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-201 was obtained as a bright yellow solid.

Выход: 88%.Output: 88%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 347 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 347 (MH) ^- , purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,41 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,94 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=9,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

Соединения, приведенные ниже в табл. 7, можно синтезировать по методикам, аналогичным методике F.The compounds listed below in Table 7 can be synthesized using methods similar to Method F.

- 210 039985- 210 039985

Таблица 7Table 7

№ No. Сульфонилхлориды XII Sulfonyl chlorides XII Амины X Amines X Условия, Пр О ДО ЛЖИ тель-ность (стадия 1) Conditions, FALSE-ness (stage 1) Выход (%) Exit (%) Условия, продолжительность (стадия 2) Conditions, duration (stage 2) Условия проведения очистки Cleaning conditions Выход (%) Exit (%) 1-202 1-202 ХП-19 HP-19 246847-98-3 246847-98-3 80°С, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined К₂СО₃, МеОН, КТ, в течение ночи K ₂ CO ₃ , MeOH, RT, overnight препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 29 29 1-203 1-203 ХП-19 HP-19 367-34-0 367-34-0 КТ, 1 ч 30 мин CT scan, 1 hour 30 minutes 94 94 К₂СО₃, МеОН, КТ, 1 ч K ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 1 h DCM/гептан DCM/heptane 28 28 1-204 1-204 ХП-19 HP-19 2613-30-1 2613-30-1 КТ, 2 ч CT, 2 hours 84 84 К₂СО₃, МеОН, КТ, в течение ночи K ₂ CO ₃ , MeOH, RT, overnight DCM/MeOH DCM/MeOH 32 32 1-205 1-205 ХП-19 HP-19 4519-40-8 4519-40-8 80°С, 3 ч 80°C, 3 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 10% EtOAc/петролейн ый эфир 10% EtOAc/petroleum ether 68 68 1-206 1-206 ХП-19 HP-19 Х-7 X-7 80°С, 3 ч 80°C, 3 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 20% EtOAc/петролейн ый эфир 20% EtOAc/petroleum ether 59 59 1-207 1-207 ХП-19 HP-19 Х-8 X-8 80°С, 3 ч 80°C, 3 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 20% EtOAc/петролейн ый эфир 20% EtOAc/petroleum ether 23 23 1-208 1-208 ХП-19 HP-19 1268392-91- 1 1268392-91- 1 80°С, 3 ч 80°C, 3 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 40% EtOAc/петролейн ый эфир 40% EtOAc/petroleum ether 32 32 1-209 1-209 ХП-19 HP-19 72115-06-1 72115-06-1 80°С, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h перекристаллизац ИЯ ИЗ ΕΪ2θ recrystallization from ΕΪ2θ 55 55 1-210 1-210 ХП-19 HP-19 1008112-39- 7 1008112-39- 7 80°С, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 5% MeOH/DCM 5% MeOH/DCM 13 13

- 211 039985- 211 039985

1-211 1-211 XII-19 XII-19 74784-70-6 74784-70-6 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 25% EtOAc/DCM 25% EtOAc/DCM 30 30 1-212 1-212 XII-19 XII-19 367-24-8 367-24-8 100°C, 2 ч 100°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 5% MeOH/DCM 5% MeOH/DCM 35 35 1-213 1-213 XII-19 XII-19 112279-60-4 112279-60-4 100°C, 2 ч 100°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 1% MeOH/DCM 1% MeOH/DCM 58 58 1-214 1-214 XII-19 XII-19 116759-33-2 116759-33-2 100°C, 2 ч 100°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 1% MeOH/DCM 1% MeOH/DCM 34 34 1-215 1-215 XII-19 XII-19 1240257-25- 3 1240257-25- 3 100°C, 2 ч 100°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 5% MeOH/DCM 5% MeOH/DCM 61 61 1-216 1-216 XII-19 XII-19 767-63-5 767-63-5 100°C, 2 ч 100°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 5% MeOH/DCM 5% MeOH/DCM 17 17 1-217 1-217 XII-19 XII-19 2993-24-0 2993-24-0 100°C, 2 ч 100°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 5% MeOH/DCM 5% MeOH/DCM 68 68 1-218 1-218 XII-19 XII-19 106-40-1 106-40-1 100°C, 2 ч 100°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 5% MeOH/DCM 5% MeOH/DCM 51 51 1-219 1-219 XII-19 XII-19 73792-22-0 73792-22-0 100°C, 2 ч 100°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 6% MeOH/DCM 6% MeOH/DCM 40 40 1-220 1-220 XII-21 XII-21 63069-50-1 63069-50-1 100°C, 2 ч 100°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 5% MeOH/DCM 5% MeOH/DCM 34 34 1-221 1-221 XII-22 XII-22 2613-30-1 2613-30-1 80°C, 1 ч 80°C, 1 hour неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 5% MeOH/DCM 5% MeOH/DCM 58 58 1-222 1-222 XII-23 XII-23 63069-50-1 63069-50-1 100°C, 1 ч 100°C, 1 hour неочищенный unrefined Cs₂CO₃, МеОН, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 2 h 5% MeOH/DCM 5% MeOH/DCM 27 27 1-223 1-223 XII-20 XII-20 367-34-0 367-34-0 KT, 1 ч CT, 1 hour 85 85 К₂СО₃, МеОН, КТ, 1 ч K ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 1 h препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 23 23 1-224 1-224 XII-20 XII-20 57946-56-2 57946-56-2 KT, 16 ч CT, 4 p.m. неочищенный unrefined К₂СО₃, МеОН, КТ, 16 ч K ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 16 h препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 25 25 1-225 1-225 XII-20 XII-20 120934-03-4 120934-03-4 KT, 16 ч CT, 4 p.m. неочищенный unrefined К₂СО₃, МеОН, КТ, 16 ч K ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 16 h препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 14 14 1-226 1-226 XII-20 XII-20 X-l X-l KT, 16 ч CT, 4 p.m. неочищенный unrefined К₂СО₃, МеОН, КТ, 16 ч K ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 16 h препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 19 19 1-227 1-227 XII-20 XII-20 2613-30-1 2613-30-1 KT, 2 ч CT, 2 hours 58 58 К₂СО₃, МеОН, КТ, 16 ч K ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 16 h препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 49 49 1-228 1-228 XII-20 XII-20 112279-60-4 112279-60-4 KT, 2 ч CT, 2 hours 44 44 К₂СО₃, МеОН, КТ, 3 ч K ₂ CO ₃ , MeOH, RT, 3 h препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 39 39 1-266 1-266 XII-20 XII-20 1341923-15- 6 1341923-15- 6 KT, 16 ч CT, 4 p.m. 77 77 К₂СО₃, диоксан, 105°С, 24 ч K ₂ CO ₃ , dioxane, 105°C, 24 h 0-5% MeOH/DCM 0-5% MeOH/DCM 77 77 1-267 1-267 XII-19 XII-19 1341923-15- 6 1341923-15- 6 50°C, 48 ч 50°C, 48 hours неочищенный unrefined К₂СО₃, диоксан, 100°С, 48 ч K ₂ CO ₃ , dioxane, 100°C, 48 h препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 51 51 1-268 1-268 XII-20 XII-20 3710-42-7 3710-42-7 KT, 16 ч CT, 4 p.m. 89 89 К₂СО₃, диоксан, 105°С, 24 ч K ₂ CO ₃ , dioxane, 105°C, 24 h 0-5% MeOH/DCM 0-5% MeOH/DCM 60 60

- 212 039985- 212 039985

1-269 1-269 XII-19 XII-19 114973-22-7 114973-22-7 50°C, 48 ч 50°C, 48 hours неочищенный unrefined К₂СО₃, диоксан, 100°С, 48 ч K ₂ CO ₃ , dioxane, 100°C, 48 h препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 10 10 1-270 1-270 XII-19 XII-19 3710-42-7 3710-42-7 50°C, 48 ч 50°C, 48 hours неочищенный unrefined К₂СО₃, диоксан, 100°С, 48 ч K ₂ CO ₃ , dioxane, 100°C, 48 h препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 59 59 1-271 1-271 XII-33 XII-33 2613-30-1 2613-30-1 KT, 16 ч CT, 4 p.m. 36 36 К₂СО₃, диоксан, 105°С, 6 дней K ₂ CO ₃ , dioxane, 105°C, 6 days перекристаллизац ия из ACN recrystallization from ACN 27 27 1-272 1-272 XII-34 XII-34 112279-60-4 112279-60-4 KT, 1 ч CT, 1 hour 40 40 К₂СО₃, МеОН, 90°С, 5 дней K ₂ CO ₃ , MeOH, 90°C, 5 days 0-10% MeOH/DCM 0-10% MeOH/DCM 25 25 1-273 1-273 XII-20 XII-20 123572-58-7 123572-58-7 KT, 16 ч CT, 4 p.m. 67 67 К₂СО₃, диоксан, 105°С, 48ЙЧ K ₂ CO ₃ , dioxane, 105°C, 48ICH перекристаллизац ия из ACN recrystallization from ACN 34 34 1-274 1-274 XII-22 XII-22 1008112-39- 7 1008112-39- 7 KT, 2 4 KT, 2 4 30 30 К₂СО₃, Диоксан, 105°С, 24 ч K ₂ CO ₃ , Dioxane, 105°C, 24 h 0-5% MeOH/DCM 0-5% MeOH/DCM 30 30 1-275 1-275 XII-19 XII-19 358672-65-8 358672-65-8 50°C, 16 ч 50°C, 16 hours неочищенный unrefined К₂СО₃, диоксан, 100°С, 3 дня K ₂ CO ₃ , dioxane, 100°C, 3 days препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 13 13 1-276 1-276 XII-19 XII-19 123572-58-7 123572-58-7 KT, 16 ч CT, 4 p.m. 71 71 К₂СО₃, диоксан, 105°С, 48 ч K ₂ CO ₃ , dioxane, 105°C, 48 h 50-0% гептан/DCM 50-0% heptane/DCM 38 38 1-277 1-277 XII-35 XII-35 2613-30-1 2613-30-1 KT, 16 ч CT, 4 p.m. 38 38 К₂СО₃, диоксан, 105°С, 3 дня K ₂ CO ₃ , dioxane, 105°C, 3 days перекристаллизац ия из ACN recrystallization from ACN 20 20 1-278 1-278 XII-36 XII-36 57946-56-2 57946-56-2 KT, 16 ч CT, 4 p.m. 44 44 К₂СО₃, МеОН, 50°С, 16 ч K ₂ CO ₃ , MeOH, 50°C, 16 h 0-40% EtOAc/гексан 0-40% EtOAc/hexane 47 47 1-279 1-279 XII-19 XII-19 1211590-31- 6 1211590-31- 6 50°C, 16 ч 50°C, 16 hours неочищенный unrefined К₂СО₃, диоксан, 100°С, 3 дня K ₂ CO ₃ , dioxane, 100°C, 3 days препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 20 20 1-280 1-280 XII-19 XII-19 20511-12-0 20511-12-0 50°C, 16 ч 50°C, 16 hours неочищенный unrefined К₂СО₃, диоксан, 100°С, 3 дня K ₂ CO ₃ , dioxane, 100°C, 3 days препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 31 31 1-281 1-281 XII-34 XII-34 2613-30-1 2613-30-1 KT, 2 ч CT, 2 hours 86 86 К₂СО₃, диоксан, 105°С, 28 ч K ₂ CO ₃ , dioxane, 105°C, 28 h перекристаллизац ия из ACN recrystallization from ACN 30 30 1-282 1-282 XII-35 XII-35 1341923-15- 6 1341923-15- 6 KT, 16 ч CT, 4 p.m. 95 95 К₂СО₃, диоксан, 105°С, 24 ч K ₂ CO ₃ , dioxane, 105°C, 24 h перекристаллизац ия из ACN recrystallization from ACN 25 25 1-283 1-283 XII-34 XII-34 1008112-39- 7 1008112-39- 7 KT, 2 4 KT, 2 4 40 40 К₂СО₃, МеОН, 70°С, 4 дня K ₂ CO ₃ , MeOH, 70°C, 4 days 0-10% MeOH/DCM 0-10% MeOH/DCM 48 48 1-284 1-284 XII-20 XII-20 X-17 X-17 KT, 16 ч CT, 4 p.m. 85 85 К₂СО₃, диоксан, 105°С, 24 ч K ₂ CO ₃ , dioxane, 105°C, 24 h DCM DCM 3 3 1-285 1-285 XII-22 XII-22 112279-60-4 112279-60-4 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined К₂СО₃, КТ, 2 ч K ₂ CO ₃ , RT, 2 h 5% EtOAc/DCM 5% EtOAc/DCM 28 28 1-286 1-286 XII-19 XII-19 1441723-24- 5 1441723-24- 5 80°C, 4 ч 80°C, 4 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , RT, 2 h 20% EtOAc/петролейн ый эфир 20% EtOAc/petroleum ether 65 65 1-287 1-287 XII-22 XII-22 69409-98-9 69409-98-9 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined К₂СО₃, КТ, 1,5 ч K ₂ CO ₃ , RT, 1.5 h 5% EtOAc/DCM, кристаллизация из смеси EtOAc/петролейн ый эфир 5% EtOAc/DCM, crystallization from EtOAc/petroleum ether 15 15 1-288 1-288 XII-22 XII-22 1441723-24- 5 1441723-24- 5 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, КТ, 3 ч Cs ₂ CO ₃ , RT, 3 h 5% EtOAc/DCM 5% EtOAc/DCM 12 12 1-290 1-290 XII-6 XII-6 246847-98-3 246847-98-3 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , RT, 2 h 7,5% EtOAc/DCM 7.5% EtOAc/DCM 45 45 1-291 1-291 XII-22 XII-22 112279-61-5 112279-61-5 80°C,1 ночь 80°C, 1 night неочищенный unrefined К₂СО₃, КТ, 2 ч K ₂ CO ₃ , RT, 2 h DCM DCM 17 17

- 213 039985- 213 039985

1-292 1-292 XII-20 XII-20 1441723-24- 5 1441723-24- 5 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , RT, 2 h 50% EtOAc/петролейн ый эфир 50% EtOAc/petroleum ether 24 24 1-293 1-293 XII-22 XII-22 367-24-8 367-24-8 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, КТ, 3 ч Cs ₂ CO ₃ , RT, 3 h 5% EtOAc/DCM 5% EtOAc/DCM 22 22 1-294 1-294 XII-37 XII-37 63069-50-1 63069-50-1 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined К₂СО₃, КТ, 2 ч K ₂ CO ₃ , RT, 2 h 5% EtOAc/DCM 5% EtOAc/DCM 39 39 1-295 1-295 XII-7 XII-7 1240257-25- 3 1240257-25- 3 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, КТ, 3 ч Cs ₂ CO ₃ , RT, 3 h 5% EtOAc/DCM 5% EtOAc/DCM 20 20 1-296 1-296 XII-7 XII-7 69409-98-9 69409-98-9 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, КТ, 1,5 ч Cs ₂ CO ₃ , RT, 1.5 h 5% EtOAc/DCM 5% EtOAc/DCM 29 29 1-297 1-297 XII-19 XII-19 852062-17-0 852062-17-0 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, КТ, 4 ч Cs ₂ CO ₃ , RT, 4 h 5% Me ОН/DCM 5% Me OH/DCM 4 4 1-298 1-298 XII-19 XII-19 394223-61-1 394223-61-1 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, КТ, 3 ч Cs ₂ CO ₃ , RT, 3 h 5% EtOAc/DCM 5% EtOAc/DCM 60 60 1-299 1-299 XII-19 XII-19 69409-98-9 69409-98-9 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, КТ, 4 ч Cs ₂ CO ₃ , RT, 4 h 5% MeOH/DCM 5% MeOH/DCM 38 38 1-300 1-300 XII-37 XII-37 2613-30-1 2613-30-1 80°C, 2 ч 80°C, 2 hours неочищенный unrefined К₂СО₃, КТ, 3 ч K ₂ CO ₃ , RT, 3 h 5% EtOAc/DCM 5% EtOAc/DCM 60 60 1-301 1-301 XII-19 XII-19 81282-60-2 81282-60-2 80°C, 3 ч 80°C, 3 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , RT, 2 h 20% EtOAc/DCM 20% EtOAc/DCM 39 39 1-302 1-302 XII-19 XII-19 732306-31-9 732306-31-9 80°C, 16 ч 80°C, 16 hours неочищенный unrefined Cs₂CO₃, КТ, 2 ч Cs ₂ CO ₃ , RT, 2 h 30% ЕЮАс/петролейный эфир 30% EtOAc/petroleum ether 35 35 1-303 1-303 XII-20 XII-20 114973-22-7 114973-22-7 0°C, 5 ч 0°C, 5 hours 17 17 К₂СО₃, диоксан/вода, 4 ч K ₂ CO ₃ , dioxane/water, 4 h 30-50% EtOAc/гептан 30-50% EtOAc/heptane 48 48 1-307 1-307 XII-20 XII-20 X-14 X-14 70°C, 20 ч 70°C, 20 hours удаление защитной группы на стадии 1 Removal of the protecting group in step 1 препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 6 6 1-308 1-308 XII-19 XII-19 155906-13-1 155906-13-1 80°C, 15 ч 80°C, 15 hours неочищенный unrefined К₂СО₃, 70°С, диоксан/вода, 24 ч K ₂ CO ₃ , 70°C, dioxane/water, 24 h от 5 до 20% DCM/петро лейны й эфир- 5 to 20% DCM/petroleum ether- 14 14 1-336 1-336 XII-20 XII-20 X-21 X-21 120°C, 2 ч 120°C, 2 hours -- удаление защитной группы на стадии 1 Removal of the protecting group in step 1 5% EtOH/DCM 5% EtOH/DCM 23 23 1-363 1-363 XII-45 XII-45 1341923-15- 6 1341923-15- 6 KT, 16 ч CT, 4 p.m. 30 30 TBAF, THF, 35°С, 6 дней TBAF, THF, 35°C, 6 days 5% MeOH/DCM 5% MeOH/DCM 50 50

6-ΧΛορ-Ν-(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-2026-ΧΛορ-Ν-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-202

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 360 (М+Н)⁺, чистота 97%.LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ⁺ ): 360 (M+H) ⁺ , purity 97%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,08 (d, J=3,5 Гц, 2H), 7,95 (d, J=10,1 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,23 (m, 1H). ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.08 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (m, 1H).

6-Хлор-N-(2,4,5-трифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-2036-Chloro-N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-203

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 361,2 (M+H)⁺, чистота 100%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 361.2 (M+H) ⁺ , purity 100%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,29 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,37 (d,J=1,9 Гц, 1H), 7,14-7,00 (m, 2H), 6,94 (td, J=11,1, 8,1 Гц, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.29 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.14-7.00 (m, 2H), 6.94 (td, J=11.1, 8.1 Hz, 1H).

6-Хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-2046-Chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-204

- 214 039985- 214 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 375,2 (M-H)^-, чистота 100%.LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ^- ): 375.2 (MH) ^- , purity 100%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,04 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,59-7,47 (m, 2H), 7,34 (dd, J=10,4, 7,0 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.34 (dd, J=10.4, 7.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

6-Хлор-N-(2,3-дифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-2056-Chloro-N-(2,3-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-205

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР+): 343,2 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER+): 343.2 (M+H) ⁺ , purity 97%.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,01-7,17 (m, 3H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.01-7.17 (m, 3H).

6-Хлор-N-[4-(цианометил)-2-фторфенил]-1H-индол-3-сульфонамид I-2066-Chloro-N-[4-(cyanomethyl)-2-fluorophenyl]-1H-indole-3-sulfonamide I-206

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 364,1 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 364.1 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1Н), 10,04 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=7,0 Гц, 2H), 3,95 (s, 2H).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H).

6-Χλορ-Ν -[4-(1 -цианоэтил)-2-фторфенил] -1 H-индол-3-сульфонамид I-2076-Χλορ-Ν -[4-(1-cyanoethyl)-2-fluorophenyl]-1 H-indole-3-sulfonamide I-207

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 378,2 (M+H)⁺, чистота 94%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 378.2 (M+H) ⁺ , purity 94%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70-7,71 (m, 2H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,097,25 (m, 3H), 4,23 (q, J=7,2 Гц, 1Н), 1,48 (d, J=7,2 Гц, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70-7.71 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.097.25 (m, 3H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J=7.2 Hz, 3H).

6-Хлор-N-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-2086-Chloro-N-(4-chloro-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-208

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 389,2 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 389.2 (M+H) ⁺ , purity 95%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1Н), 9,63 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,50 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,34-7,16 (m, 2H), 7,03 (d, J=6,9 Гц, 1H), 3,39 (s, 3H).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.34-7.16 (m, 2H), 7.03 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H).

- 215 039985- 215 039985

6-Хлор-N-(4-циано-3-метилфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-2096-Chloro-N-(4-cyano-3-methylphenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-209

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 346 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 346 (M+H) ⁺ , purity 95%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,16 (s, 1Н), 10,87 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,687,41 (m, 2H), 7,24 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,10 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 2,33 (s, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.16 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.687.41 (m, 2H), 7.24 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H).

6-Хлор-N-(4-этинил-2-фторфенил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-2106-Chloro-N-(4-ethynyl-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-210

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 349 (M+H)⁺, чистота 96%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 349 (M+H) ⁺ , purity 96%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,08 (s, 1Н), 10,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 3H), 4,17 (s, 1H).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.08 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 4.17 (s, 1H).

6-Хлор-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1 Н-индол-3 -сульфонамид I-2116-Chloro-N-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-3-sulfonamide I-211

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 376,4 (M+H)⁺, чистота 84%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 376.4 (M+H) ⁺ , purity 84%.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,17 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,49 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,98 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,88 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,24 (dd, J=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=8,9 Гц, 1Н). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.17 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.9 Hz, 1H).

N-(4-Бром-2-фторфенил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамид I-212N-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-212

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 405 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 405 (M+H) ⁺ , purity 95%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,05 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 7,89 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,41 (dd, J=10,0, 2,2 Гц, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,23 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 7,19 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.05 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=10.0, 2.2 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.23 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

N-(4-Бром-2,5-дифторфенил)-6-хлор-1 H-индол-3-сульфонамид I-213N-(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-6-chloro-1 H-indole-3-sulfonamide I-213

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 402,9 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 402.9 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,12 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,04 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=9,6, 6,4 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=9,9, 6,8 Гц, 1Н), 7,22 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.12 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.6, 6.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=9.9, 6.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

6-Хлор-N-(4-хлор-2-фтор-5-метилфенил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-2146-Chloro-N-(4-chloro-2-fluoro-5-methylphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-214

- 216 039985- 216 039985

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 472,9 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 472.9 (M+H) ⁺ , purity 98%.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,03 (s, 1Н), 10,00 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,26 (t, J=9,4 Гц, 2H), 7,19 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 3,29 (s, 3H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.03 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J=9.4 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H).

6-Хлор-N-[2-фтор-4-(пентафтор-лямбда-6-сульфанил)фенил]-1H-индол-3-сульфонамид I-2156-Chloro-N-[2-fluoro-4-(pentafluoro-lambda-6-sulfanyl)phenyl]-1H-indole-3-sulfonamide I-215

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР^-): 448,9 (M-H)^-, чистота 96%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ^- ): 448.9 (MH) ^- , purity 96%.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 12,16 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,08 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=2,5, 15 Гц, 1Н), 7,64 (dd, J=9,1, 2,5 Гц, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,52 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7,22 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н). ^1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.16 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.08 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.5, 15 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.52 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

N-(2,1,3-Бензоксадиазол-4-ил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамид I-216N-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-216

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 348,9 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 348.9 (M+H) ⁺ , purity 95%.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,17 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 11,28 (s, 1H), 8,17 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,59 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,49 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=9,0, 7,2 Гц, 1H), 7,24 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,20 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.17 (d, J=3.2 Hz, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.17 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=9.0, 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

6-Хлор-N-[4-(пентафтор-лямбда-6-сульфанил)фенил]-1H-индол-3-сульфонамид I-2176-Chloro-N-[4-(pentafluoro-lambda-6-sulfanyl)phenyl]-1H-indole-3-sulfonamide I-217

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР^-): 431 (M-H)^-, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ^- ): 431 (MH) ^- , purity 98%.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 12,15 (s, 1Н), 10,90 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,777,62 (m, 2H), 7,51 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,29-7,16 (m, 3H). ^1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.15 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.777.62 (m, 2H), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.29-7.16 (m, 3H).

N-(4-Бромфенил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамид I-218N-(4-Bromophenyl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-218

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР^-): 484,9 (M-H)^-, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ^- ): 484.9 (MH) ^- , purity 95%.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,06 (s, 1Н), 10,35 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,49 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,21 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,06-6,98 (m, 2H). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.06 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H).

N-(4-Ацетил-2-фторфенил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамид I-219N-(4-Acetyl-2-fluorophenyl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-219

- 217 039985- 217 039985

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР^-): 365 (M-H)^-, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ^- ): 365 (MH) ^- , purity 99%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 12,12 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,06 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,6 Гц,1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.12 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz,

1H), 7,66 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J=11,4, 1,9 Гц, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,22 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1H),1H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=11.4, 1.9 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.22 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H),

2,46 (s, 3H).2.46 (s, 3H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-6-(циклопропилметокси)-1H-индол-3-сульфонамид I-220N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-6-(cyclopropylmethoxy)-1H-indole-3-sulfonamide I-220

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР+): 403 (M+NH₄)+, чистота 96%.Neutral LCMS, Method 3 (ER+): 403 (M+ _NH4 )+, purity 96%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 11,81 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 10,68 (s, 1H), 7,91 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J=10,7, 1,7 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,61-7,46 (m, 2H), 6,90 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,83 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 3,80 (d, J=6,9 Гц, 2H), 1,32-1,14 (m, 1H), 0,68-0,51 (m, 2H), 0,37-0,15 (m, 2H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.81 (d, J=3.0 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=10.7, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61-7.46 (m, 2H), 6.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.32-1.14 (m, 1H), 0.68-0.51 (m, 2H), 0.37-0.15 (m, 2H).

N-(4-Хлор-2,5-дифторфенил)-6-метокси-1H-индол-3-сульфонамид I-221N-(4-Chloro-2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-221

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 373 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 373 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 11,79 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 7,86 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=9,9, 6,9 Гц, 1Н), 7,32 (dd, J=10,5, 6,9 Гц, 1H), 6,93 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,82 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.79 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=9.9, 6.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=10.5, 6.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-1H-индол-3-сульфонамид I-222N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-6-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)-1H-indole-3-sulfonamide I-222

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 316 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 316 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,83 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 7,92 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=10,7, 1,7 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,60-7,46 (m, 2H), 6,94 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 4,14 (qd, J=6,7, 4,2 Гц, 1Н), 3,92 (qd, J=10,1, 5,1 Гц, 2H), 3,78 (dt, J=8,2, 6,7 Гц, 1Н), 3,66 (td, J=7,7, 6,2 Гц, 1H), 1,99 (dddd, J=12,2, 8,5, 7,2, 5,3 Гц, 1H), 1,92-1,74 (m, 2H), 1,67 (ddt, J=12,0, 8,6, 6,9 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 11.83 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.92 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=10.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 2H), 6.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.14 (qd, J=6.7, 4.2 Hz, 1H), 3.92 (qd, J=10.1, 5.1 Hz, 2H), 3.78 (dt, J=8.2, 6.7 Hz, 1H), 3.66 (td, J=7.7, 6.2 Hz, 1H), 1.99 (dddd, J=12.2, 8.5, 7.2, 5.3 Hz, 1H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.67 (ddt, J=12.0, 8.6, 6.9 Hz, 1H).

6-Хлор-N-(2,4,5-трифторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-2236-Chloro-N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-223

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 362,2 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 362.2 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,19-7,98 (m, 2H), 7,47 (m, J=10,0 Гц, 1Н), 7,37 (m, J=9,2 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.19-7.98 (m, 2H), 7.47 (m, J=10.0 Hz, 1H), 7.37 (m, J=9.2 Hz, 2H).

- 218 039985 б-Хлор-N-(4-хлор-2-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-сульфонамид I-224- 218 039985 b-Chloro-N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-224

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 360,2 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 360.2 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,80 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,34 (m, J=8,8 Гц, 2H), 7,28 (t, J=8,6 Гц, 1Н), 7,18 (d, J=8,6 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.80 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.34 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.28 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 1H).

6-ΧλοΡ-Ν-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-1 H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-2256-ΧλοΡ-Ν-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-225

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 406,2 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 406.2 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,43 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,34 (m, J=7,3, 4,5 Гц, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.34 (m, J=7.3, 4.5 Hz, 2H).

6-ΧλοΡ-Ν-(7-фтор-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3 -сульфонамид I-2266-ΧλοΡ-Ν-(7-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-226

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 384,2 (M+H)⁺, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 384.2 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1Н), 10,79 (s, 1H), 8,22-8,12 (m, 2H), 7,51-7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,3 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.22-8.12 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1H).

6-Хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-2276-Chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-227

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 376,2 (M-H)^-, чистота 99%.LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ^- ): 376.2 (MH) ^- , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,87 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,26-8,12 (m, 2H), 7,55 (dd, J=9,9, 6,8 Гц, 1Н), 7,37 (dd, J=9,5, 7,0 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.87 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.26-8.12 (m, 2H), 7.55 (dd, J=9.9, 6.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=9.5, 7.0 Hz, 2H).

N-(4-Бром-2,5-дифторфенил)-6-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-228N-(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-228

- 219 039985- 219 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 420 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 420 (MH) ^- , purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,87 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,25-8,15 (m, 2H), 7,63 (dd, J=9,7, 6,4 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=9,7, 6,8 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.87 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.25-8.15 (m, 2H), 7.63 (dd, J=9.7, 6.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=9.7, 6.8 Hz, 1H).

6-Хлор-N-[4-(дифторметокси)-2,5-дифторфенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-2666-Chloro-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-266

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 410 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 410 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,85 (s, 1Н), 10,38 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,13 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,387,34 (d, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,08 (t, J=72,9 Гц, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.85 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.387.34 (d, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.08 (t, J=72.9 Hz, 1H).

6-Хлор-N-[4-(дифторметокси)-2,5-дифторфенил]-1H-индол-3-сульфонамид I-2676-Chloro-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1H-indole-3-sulfonamide I-267

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 407 (M-H)^-, чистота 97%. 6-Хлор-N-(2,5-дифтор-4-метилфенил)-Ш-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-268Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 407 (MH) ^- , purity 97%. 6-Chloro-N-(2,5-difluoro-4-methylphenyl)-III-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-268

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 358 (M+H)⁺, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 358 (M+H) ⁺ , purity 98%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,80 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,18-8,07 (m, 2H), 7,36 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,06 (ddd, J=11,0, 6,7, 2,2 Гц, 2H), 2,12 (s, J=1,9 Гц, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.80 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.18-8.07 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=11.0, 6.7, 2.2 Hz, 2H), 2.12 (s, J=1.9 Hz, 3H).

6-Хлор-N-[2,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]-1H-индол-3-сульфонамид I-2696-Chloro-N-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-indole-3-sulfonamide I-269

- 220 039985- 220 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 409 (M-H)^-, чистота 100%. 6-Хлор-К-(2,5-дифтор-4-метилфенил)-Ш-индол-3-сульфонамид I-270LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ^- ): 409 (MH) ^- , purity 100%. 6-Chloro-N-(2,5-difluoro-4-methylphenyl)-III-indole-3-sulfonamide I-270

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 357 (M+H)⁺, чистота 99%. К-(4-Хлор-2,5-дифторфенил)-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-1]индол-7-сульфонамид I-271Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 357 (M+H) ⁺ , 99% purity. K-(4-Chloro-2,5-difluorophenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-1]indole-7-sulfonamide I-271

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 385 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 385 (MH) ^- , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,81 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,81 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=10,0, 6,9 Гц, 1H), 7,33 (dd, J=10,6, 7,0 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,00 (s, 2H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.81 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.81 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=10.0, 6.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=10.6, 7.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.00 (s, 2H).

N-(4-Бром-2,5-дифторфенил)-6-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-272N-(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-272

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 418 (M+H)⁺, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 418 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,88 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=9,7, 6,4 Гц, 1Н), 7,32 (dd, J=9,9, 6,9 Гц, 1H), 6,73 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=9.7, 6.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=9.9, 6.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).

6-Хлор-N-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-2736-Chloro-N-[2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-273

- 221 039985- 221 039985

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,08 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (t, J=8,9 Гц, 1Н), 7,32 (dd, J=8,1, 2,6 Гц, 2H), 7,21 -7,13 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 2H), 7.21 -7.13 (m, 1H).

N-(4-Этинил-2-фторфенил)-6-метокси-1H-индол-3-сульфонамид I-274N-(4-Ethynyl-2-fluorophenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-274

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 343 (M-H)^-, чистота 96%.LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ^- ): 343 (MH) ^- , purity 96%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,76 (s, J=3,0 Гц, 1Н), 10,17 (s, 1H), 7,78 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,34 (t, J=8,3 Гц, 1Н), 7,26-7,13 (m, 2H), 6,93 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,77 (s, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, J=3.0 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.78 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 2H), 6.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).

N-(5-Бром-6-хлорпиридин-2-ил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамид I-275N-(5-Bromo-6-chloropyridin-2-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-275

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 418 (M-H)^-, чистота 96%. 6-Хлор-К-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил] -1 H-индол-3-сульфонамид I-276Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 418 (MH) ^- , purity 96%. 6-Chloro-N-[2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl] -1H-indole-3-sulfonamide I-276

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 407 (M-H)^-, чистота 96%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 407 (MH) ^- , purity 96%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,08 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 7,92 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,52 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,39 (t, J=8,9 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J=10,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,16 (ddd, J=11,4, 8,9, 2,2 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.08 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J=11.4, 8.9, 2.2 Hz, 2H).

N-(4-Хлор-2,5-дифторфенил)-6-циано-1H-индол-3-сульфонамид I-277N-(4-Chloro-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-1H-indole-3-sulfonamide I-277

- 222 039985- 222 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 366 (M-H)^-, чистота 100%.LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ^- ): 366 (MH) ^- , purity 100%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,56 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,26 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,00 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,63-7,47 (m, 2H), 7,36 (dd, J=10,3, 6,9 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63-7.47 (m, 2H), 7.36 (dd, J=10.3, 6.9 Hz, 1H).

6-Бром-N-(4-хлор-2-фторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-2786-Bromo-N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-278

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 402 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 402 (MH) ^- , purity 97%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,48 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=10,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,29 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (ddd, J=8,6, 2,3, 1,0 Гц, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=10.3, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J=8.6, 2.3, 1.0 Hz, 1H).

6-Хлор-К-(3 -фтор-5-метилпиридин-2-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-2796-Chloro-K-(3-fluoro-5-methylpyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-279

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 338 (M-H)^-, чистота 99%. 6-Хлор-N-(5-йодпиридин-2-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-280Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 338 (MH) ^- , purity 99%. 6-Chloro-N-(5-iodopyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-280

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 432 (M-H)^-, чистота 91%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 432 (MH) ^- , purity 91%.

N-(4-Хлор-2,5-дифторфенил)-6-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-281N-(4-Chloro-2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-281

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 374 (M+H)⁺, чистота 100%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 374 (M+H) ⁺ , purity 100%.

- 223 039985- 223 039985

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12,45 (s, J=2,9 Гц, 1Н), 10,42 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,88 (d,1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.45 (s, J=2.9 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.88 (d,

J=2,9 Гц, 1Н), 7,54 (dd, J=9,9, 6,8 Гц, 1Н), 7,36 (dd, J=10,4, 6,9 Гц, 1H), 6,73 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H).J=2.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=9.9, 6.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=10.4, 6.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).

б-Циано-N - [4-(дифторметокси)-2,5-дифторфенил] -1 H-индол-3-сульфонамид I-282b-Cyano-N - [4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl] -1 H-indole-3-sulfonamide I-282

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,54 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8,00 (dd, J=1,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,88 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 7,38-7,25 (m, 2H), 7,16 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.16 (s, 1H).

N-(4-Этинил-2-фторфенил)-6-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-283N-(4-Ethynyl-2-fluorophenyl)-6-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-283

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 346 (M+H)⁺, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 346 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,4 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,70 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.4 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).

6-Хлор-N-(6-фтор-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5 -ил)-1 H-пирроло [2,3-0]пиридин-3 сульфонамид I-2846-Chloro-N-(6-fluoro-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-0]pyridine-3 sulfonamide I-284

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 380 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 380 (MH) ^- , purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,11 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,68 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,30 (s, 2H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H).

N-(4-Бром-2,5-дифторфенил)-6-метокси-1H-индол-3-сульфонамид I-285N-(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-285

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР+): 417 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER+): 417 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,79 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 10,37 (s, 1H), 7,87 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J=9,7, 6,4 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J=10,0, 6,8 Гц, 1Н), 6,93 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,82 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 3,76 (s, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 11.79 (d, J=3.0 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=9.7, 6.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=10.0, 6.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).

6-Хлор-N-(4-циано-5-фтор-2-метоксифенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-2866-Chloro-N-(4-cyano-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-286

- 224 039985- 224 039985

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 380,7 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 380.7 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,19 (s, 1Н), 10,27 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,23 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 3,65 (s, 3H).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.19 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.23 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H).

N-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)-6-метокси-1H-индол-3-сульфонамид I-287N-(2-Fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-287

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 389 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 389 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 11,79 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 7,86 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,47-7,37 (m, 1H), 6,92 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.79 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 1H), 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).

N-(4-Циано-5-фтор-2-метоксифенил)-6-метокси-1H-индол-3-сульфонамид I-288N-(4-Cyano-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-288

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 376 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 376 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,86 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 10,11 (s, 1H), 8,05 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,35 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,32 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,93 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 11.86 (d, J=3.0 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).

6-Бром-N-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-2906-Bromo-N-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-290

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР+): 404 (M+H)⁺, чистота 98%. №(4-Циано-2,5-дифторфенил)-6-метокси-Ш-индол-3-сульфонамид I-291Neutral LCMS, Method 3 (ER+): 404 (M+H) ⁺ , purity 98%. N(4-Cyano-2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-III-indole-3-sulfonamide I-291

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 381 (M+NH₄)⁺, чистота 98%.Neutral LCMS, Method 3 (ER ⁺ ): 381 (M+NH ₄ ) ⁺ , purity 98%.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 11,93 (br s, 1Н), 11,11 (s, 1H), 8,12 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7,83 (dd, J=10,3, 6,0 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,43 (dd, J=11,1, 6,4 Гц, 1Н), 6,95 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,86 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 3,77 (s, 3H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.93 (br s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.12 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=10.3, 6.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=11.1, 6.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).

6-Χλορ-Ν-(4-циано-5 -фтор-2-метоксифенил)-1 H-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -сульфонамид I-2926-Χλορ-Ν-(4-cyano-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-292

- 225 039985- 225 039985

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 381 (M+H)⁺, чистота 95,0%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 381 (M+H) ⁺ , purity 95.0%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ: 12,90 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,40 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,34 (d, J=8,4 Гц,1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz,

1H), 7,45-7,34 (m, 3H), 3,63 (s, 3H).1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 3.63 (s, 3H).

N-(4-Бром-2-фторфенил)-6-метокси-1H-индол-3-сульфонамид I-293N-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-293

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 399 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 399 (M+H) ⁺ , purity 98%.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 11,72 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,71 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=10,0, 2,1 Гц, 1H), 7,32-7,16 (m, 2H), 6,92 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,79 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H). ^1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.72 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=10.0, 2.1 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 2H), 6.92 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-1H-индол-3-сульфонамид I-294N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1H-indole-3-sulfonamide I-294

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 414 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 414 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 11,99 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 10,71 (s, 1H), 7,98 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7,75 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J=10,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,61-7,49 (m, 2H), 7,07 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,95 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 4,75 (q, J=8,9 Гц, 2Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.99 (d, J=2.9 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=10.7, 1.7 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.75 (q, J=8.9 Hz, 2H).

6-Хлор-N-[2-фтор-4-(пентафтор-лямбда-6-сульфанил)фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3сульфонамид I-2956-Chloro-N-[2-fluoro-4-(pentafluoro-lambda-6-sulfanyl)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-295

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 452 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 452 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ: 12,90 (s, 1Н), 10,80 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=10,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,64 (dd, J=9,2, 2,5 Гц, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,36 (d, J=8,3 Гц, 1Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H).

6-Хлор-Щ2-фтор-4-(трифторметил)фенил] -1 H-пирроло [2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-2966-Chloro-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-296

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 394 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 394 (M+H) ⁺ , purity 95%.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 12,87 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,647,52 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,35 (d, J=8,3 Гц, 1H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H).

6-Хлор-N-[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-индол-3-сульфонамид I-2976-Chloro-N-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide I-297

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 394 (M+H)⁺, чистота 89%. 6-Хлор-Щ2,5-дифтор-4-метоксифенил)-Ш-индол-3-сульфонамид I-298LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 394 (M+H) ⁺ , purity 89%. 6-Chloro-(2,5-difluoro-4-methoxyphenyl)-(III)-indole-3-sulfonamide I-298

- 226 039985- 226 039985

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 373 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 373 (M+H) ⁺ , purity 99%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,00 (s, 1Н), 9,80 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,19 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,00 (ddd, J=11,6, 10,3, 7,7 Гц, 2H), 3,74 (s, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.00 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J=11.6, 10.3, 7.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H).

6-Хлор-N-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1H-индол-3-сульфонамид I-2996-Chloro-N-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-indole-3-sulfonamide I-299

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 393 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 393 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,13 (d, J=2,9 Гц, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,04 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,64-7,54 (m, 2H), 7,52 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,21 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.13 (d, J=2.9 Hz, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

N-(4-Хлор-2,5-дифторфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-1H-индол-3-сульфонамид I-300N-(4-Chloro-2,5-difluorophenyl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1H-indole-3-sulfonamide I-300

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 441 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 441 (M+H) ⁺ , purity 97%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 11,95 (d, J=3,1 Гц, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,92 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,50 (dd, J=9,9, 6,8 Гц, 1Н), 7,32 (dd, J=10,5, 6,9 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,94 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 4,76 (q, J=8,9 Гц, 2Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 11.95 (d, J=3.1 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=9.9, 6.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=10.5, 6.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.76 (q, J=8.9 Hz, 2H).

6-Хлор-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-7-ил)-1 Н-индол-3 -сульфонамид I-3 016-Chloro-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-7-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide I-3 01

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 364 (M+H)⁺, чистота 94,0%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 364 (M+H) ⁺ , purity 94.0%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 12,04 (s, 1Н), 11,55 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,16 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=8,3, 7,8 Гц, 1Н), 6,87 (dd, J=8,4, 1,1 Гц, 1Н), 6,79 (dd, J=7,7, 1,1 Гц, 1Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.04 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.3, 7.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H).

6-Хлор-N-(3,5-дифторпиридин-2-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-3026-Chloro-N-(3,5-difluoropyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-302

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 344 (M+H)⁺, чистота 97,8%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 344 (M+H) ⁺ , purity 97.8%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 12,08 (s, 1Н), 10,78 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89-7,80 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,21 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 12.08 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H).

6-Хлор-N-[2,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-3036-Chloro-N-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-303

- 227 039985- 227 039985

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 410 (M-H)^-, чистота 97%.LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ^- ): 410 (MH) ^- , purity 97%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,94 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 8,40 (d, J=2,9 Гц, 1H), 8,28 (d, J=8,3 Гц, ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.3 Hz,

1H), 7,71-7,60 (m, 1H), 7,48 (dd, J=12,1, 6,3 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=8,3 Гц, 1H).1H), 7.71-7.60 (m, 1H), 7.48 (dd, J=12.1, 6.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H).

6-Хлор-N-(5-хлор-3,6-дифторпиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-3076-Chloro-N-(5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-307

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 379 (M+H)⁺, чистота 100%. 6-Хлор-М-(2,5-дифтор-4-йодфенил)-1 H-индол-3-сульфонамид I-308Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 379 (M+H) ⁺ , 100% purity. 6-Chloro-N-(2,5-difluoro-4-iodophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-308

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 469 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 469 (M+H) ⁺ , purity 95%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ: 12,13 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 10,45 (s, 1H), 8,04 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=9,4, 5,7 Гц, 1H), 7,52 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 7,20 (dd, J=9,1, 6,5 Гц, 1H).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 12.13 (d, J=3.0 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.4, 5.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.1, 6.5 Hz, 1H).

6-Хлор-N-(5-хлор-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)-1 H-пирроло [2,3-b]пиридин-3-сульфонамид I-3366-Chloro-N-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-336

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 389 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 389 (MH) ^- , purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12,87 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 8,29 (dd, J=18,4, 5,6 Гц, 2H), 7,98 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,63 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.87 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.29 (dd, J=18.4, 5.6 Hz, 2H), 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.63(s,3H).

N-[4-(Дифторметокси)-2,5-дифторфенил]-6-(дифторметuл)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3сульфонамид I-363N-[4-(Difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide I-363

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 424 (M-H)^-, чистота 95%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 424 (MH) ^- , purity 95%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12,97 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,43-8,18 (m, 2H), 7,59 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,43-6,85 (m, 4H)1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.97 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.43-8.18 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.43-6.85 (m, 4H)

- 228 039985- 228 039985

D.6. Методика G. Синтез N-(4-циано-2-фторфенил)-6-(пиридин-3-ил)-1H-индол-3-сульфонамида I229 но._в,онD.6. Method G. Synthesis of N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I229 no. _in ,he

Смесь 6-бром-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамида I-114 (70 мг, 0,18 ммоль), 3пиридилбороновой кислоты (0,22 ммоль) и карбоната калия (76 мг, 0,55 ммоль) растворяли в смеси диоксан:вода (2,5:1, 5,8 мл) и продували аргоном, подаваемым через мембрану. Затем добавляли [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (7 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 95°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 1% метанола в дихлорметане. Это давало 70 мг N-(4-циано-2-фторфенил)-6-(пиридин-3-ил)-1H-индол-3-сульфонамида I-229 в виде бежевого твердого вещества.A mixture of 6-bromo-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-114 (70 mg, 0.18 mmol), 3-pyridylboronic acid (0.22 mmol), and potassium carbonate (76 mg, 0.55 mmol) was dissolved in a mixture of dioxane:water (2.5:1, 5.8 mL) and purged with argon through a septum. Then [1,1'bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (7 mg) was added, and the reaction mixture was stirred under argon at 95°C for 16 h. The mixture was diluted with aqueous ammonium chloride and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over _MgSO4 , and concentrated by rotary evaporation. The crude mixture was purified by column chromatography eluting with 1% methanol in dichloromethane. This afforded 70 mg of N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-229 as a beige solid.

Выход: 39%.Yield: 39%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 393,1 (M+H)⁺, чистота 99%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 393.1 (M+H) ⁺ , purity 99%.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,24 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,86-8,93 (m, 1H), 8,55 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 8,15 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8,07 (dt, J=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,95 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 - 7,76 (m, 1H), 7,73 (dd, J=10,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,59 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,48 (dd, J=7,9, 4,8 Гц, 1Н). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.86-8.93 (m, 1H), 8.55 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.07 (dt, J=7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.76 (m, 1H), 7.73 (dd, J=10.7, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.48 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1N).

Приведенные ниже соединения синтезировали в соответствии с методикой G.The compounds below were synthesized according to the procedure of G.

N-(4-Циано-2-фторфенил)-6-(тиофен-3-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-230 получали из 3тиенилбороновой кислоты, регистрационный № CAS: 6165-69-1, очищали с использованием 20% этил ацетата в циклогексане.N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-6-(thiophen-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-230 was prepared from 3-thienylboronic acid, CAS Registry No. 6165-69-1, purified using 20% ethyl acetate in cyclohexane.

Выход: 69%.Output: 69%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 396,0 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 396.0 (M+H) ⁺ , purity 95%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,07-12,15 (m, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,08 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,81-7,87 (m, 2H), 7,69-7,74 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,53-7,61 (m, 4H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07-12.15 (m, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.08 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 4H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-6-(пиридин-4-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-231 получали из 4пиридилбороновой кислоты, регистрационный № CAS: 1692-15-5.N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-6-(pyridin-4-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-231 was prepared from 4-pyridylboronic acid, CAS Registry No. 1692-15-5.

Выход: 25%.Output: 25%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,28 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 10,82 (s, 1H), 8,62 (d, J=5,5 Гц, 2H), 8,17 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 7,96 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,83-7,85 (m, 1H), 7,70-7,74 (m, 3H), 7,53-7,65 (m, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.5 Hz, 2H), 8.17 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 3H), 7.53-7.65 (m, 3H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-6-(4-метоксифенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-232 получали из (4метоксифенил)бороновой кислоты, регистрационный № CAS: 5720-07-0, очищали с использованием 25%N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-6-(4-methoxyphenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-232 was prepared from (4methoxyphenyl)boronic acid, CAS Registry No. 5720-07-0, purified using 25%

- 229 039985 этилацетата в циклогексане.- 229 039985 ethyl acetate in cyclohexane.

Выход: 24%.Yield: 24%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 420,1 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 420.1 (M+H) ⁺ , purity 97%.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,06-12,13 (m, 2H), 10,79 (s, 2H), 8,08 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (d, J=10,1 Гц, 1Н), 7,52 - 7,64 (m, 5H), 7,45 (dd, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.06-12.13 (m, 2H), 10.79 (s, 2H), 8.08 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.64 (m, 5H), 7.45 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-6-фенил-1H-индол-3-сульфонамид I-233 получали из фенилбороновой кислоты, регистрационный № CAS: 98-80-6, очищали с использованием 33% этилацетата в циклогексане.N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-6-phenyl-1H-indole-3-sulfonamide I-233 was prepared from phenylboronic acid, CAS Registry No. 98-80-6, purified using 33% ethyl acetate in cyclohexane.

Выход: 57%.Yield: 57%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР+): 390,1 (M+H)⁺, чистота 95%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER+): 390.1 (M+H) ⁺ , purity 95%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,13-12,19 (m, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,12 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,72 (dd, J=10,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,64-7,69 (m, 3H), 7,53-7,62 (m, 2H), 7,50 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 1H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13-12.19 (m, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.12 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=10.7, 1.8 Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 3H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.50 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-234 получали из (3,5-диметилизоксазол-4-ил)бороновой кислоты, регистрационный № CAS: 16114-47-9, очищали с использованием 66% этилацетата в петролейном эфире.N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-234 was prepared from (3,5-dimethylisoxazol-4-yl)boronic acid, CAS Registry No. 16114-47-9, purified using 66% ethyl acetate in petroleum ether.

Выход: 34%.Yield: 34%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 411,2 (M+H)⁺, чистота 98%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 411.2 (M+H) ⁺ , purity 98%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,14 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,61 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,19 (dd, J=8,3, 1,3 Гц, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.14 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).

N-(4-Циано-2-фторфенил)-6-(тиофен-2-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-235 получали из 2тиенилбороновой кислоты, регистрационный № CAS: 6165-68-0, очищали с использованием 50% этилацетата в петролейном эфире.N-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-6-(thiophen-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-235 was prepared from 2-thienylboronic acid, CAS Registry No. 6165-68-0, purified using 50% ethyl acetate in petroleum ether.

Выход: 94%.Output: 94%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 398,1 (M+H)⁺, чистота 96%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 398.1 (M+H) ⁺ , purity 96%.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,12 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 10,82 (s, 1H), 8,11 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J=10,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,46-7,61 (m, 5H), 7,12 (dd, J=5,1,1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.11 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=10.8, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.46-7.61 (m, 5H), 7.12 (dd, J=5.1,

- 230 039985- 230 039985

3,7 Гц, 1H).3.7 Hz, 1H).

№(4-Хлор-2,5-дифторфенил)-6-(тиофен-3-ил)-Ш-индол-3-сульфонамид I-236 получали из 3тиенилбороновой кислоты, регистрационный № CAS: 6165-69-1, очищали с использованием 33% этилацетата в петролейном эфире.N-(4-Chloro-2,5-difluorophenyl)-6-(thiophen-3-yl)-N-indole-3-sulfonamide I-236 was prepared from 3-thienylboronic acid, CAS Registry No. 6165-69-1, purified using 33% ethyl acetate in petroleum ether.

Выход: 76%.Output: 76%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР+): 425,1 (M+H)⁺, чистота 100%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER+): 425.1 (M+H) ⁺ , purity 100%.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,01 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,83 (dd, J=2,9, 1,3 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,70 - 7,73 (m, 1H), 7,63 (dd, J=5,0, 2,9 Гц, 1H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,51 (dd, J=9,9, 6,9 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J=10,5, 7,0 Гц, 1Н). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.01 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.73 (m, 1H), 7.63 (dd, J=5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.51 (dd, J=9.9, 6.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=10.5, 7.0 Hz, 1H).

D.7. Синтез N-(4-цианофенил)-6-(метилсульфинил)-1H-индол-3-сульфонамида I-237D.7. Synthesis of N-(4-cyanophenyl)-6-(methylsulfinyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-237

Стадия 1. Синтез N-(4-цианофенил)-6-(метилтио)-1H-индол-3-сульфонамида I-237а.Step 1. Synthesis of N-(4-cyanophenyl)-6-(methylthio)-1H-indole-3-sulfonamide I-237a.

К раствору 6-бром-N-(4-цианофенил)-1H-индол-3-сульфонамида I-134 (0,05 г, 0,13 ммоль) в N,Nдиметилацетамиде (2 мл) добавляли Xantphos (0,016 г, 0,03 ммоль) и метантиолат натрия (0,012 г, 0,16 ммоль) и реакционную смесь продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли Pd₂(dba)₃ (0,02 г, 0,03 ммоль) и реакционную смесь повторно продували аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 180°C в течение 30 мин. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 2% MeOH в DCM) и получали 0,04 г N-(4-цианофенил)-6-(метилтио)-1H-индол-3сульфонамида I-237а в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 6-bromo-N-(4-cyanophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-134 (0.05 g, 0.13 mmol) in N,N-dimethylacetamide (2 mL) were added Xantphos (0.016 g, 0.03 mmol) and sodium methanethiolate (0.012 g, 0.16 mmol), and the reaction mixture was purged with argon for 5 min. Pd ₂ (dba) ₃ (0.02 g, 0.03 mmol) was added, and the reaction mixture was again purged with argon for 5 min. The reaction mixture was heated in a microwave oven at 180 °C for 30 min. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with saturated NH ₄ Cl solution (50 mL) and saturated NaHCO ₃ solution (50 mL), and the mixture was extracted with EtOAc (20 mL). The organic layer was separated, washed with brine (10 mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 2% MeOH in DCM) to afford 0.04 g of N-(4-cyanophenyl)-6-(methylthio)-1H-indole-3-sulfonamide I-237a as an off-white solid.

Выход: 88%.Output: 88%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 341,95 (M-H)^-, чистота 97%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 341.95 (MH) ^- , purity 97%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,14 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,80 Гц, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,31 Гц, 2H), 7,74 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 10,93 (brs, 1H), 11,99 (brs, 1H), (сигналы 3H объединены с пиком растворителя). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.14 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 10.93 (brs, 1H), 11.99 (brs, 1H), (3H signals combined with solvent peak).

Стадия 2. Синтез N-(4-цианофенил)-6-(метилсульфинил)-1H-индол-3-сульфонамида I-237.Step 2. Synthesis of N-(4-cyanophenyl)-6-(methylsulfinyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-237.

К раствору N-(4-цианофенил)-6-(метилтио)-1H-индол-3-сульфонамида I-237а (0,12 г, 0,34 ммоль) в MeOH (14 мл) добавляли фосфорномолибденовую кислоту (0,13 г, 0,07 ммоль), затем при -5°C по каплям добавляли H₂O₂ (0,004 мл, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -5°C в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали насыщенным раствором Na2S2O3 (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 3% MeOH в DCM) и получали 0,12 г N-(4-цианофенил)-6-(метилсульфинил)-1H-индол-3-сульфонамида I-237 в виде светло-коричневого твердого вещества.To a solution of N-(4-cyanophenyl)-6-(methylthio)-1H-indole-3-sulfonamide I-237a (0.12 g, 0.34 mmol) in MeOH (14 mL) was added phosphomolybdic acid (0.13 g, 0.07 mmol), then H ₂ O ₂ (0.004 mL, 0.34 mmol) was added dropwise at -5 °C. The reaction mixture was stirred at -5 °C for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with saturated Na2S2O3 solution (50 mL) and saturated NaHCO3 solution (10 mL), and the mixture was extracted with EtOAc (3x50 mL). The organic layer was separated, washed with brine (50 mL), dried over anhydrous _Na2SO4 , and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 3% _MeOH in DCM) to afford 0.12 g of N-(4-cyanophenyl)-6-(methylsulfinyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-237 as a light brown solid.

Выход: 95%.Output: 95%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 360 (M-H)^-, чистота 99%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 360 (MH) ^- , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,71 (s, 3H), 7,23 (d, J=8,80 Гц, 2H), 7,45 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,80 Гц, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,31 (brs, 1H), 11,03 (s, 1H), 12,41 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (s, 3H), 7.23 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.31 (brs, 1H), 11.03 (s, 1H), 12.41 (brs, 1H).

- 231 039985- 231 039985

D.8. Синтез 6-(метилсульфонил)-N-(2,2,6-трифтор-1,3 -бензодиоксол-5 -ил)-1 Н-индол-3 -сульфонамида I-238D.8. Synthesis of 6-(methylsulfonyl)-N-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-238

К раствору 6-бром-N-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-сульфонамида I-135 (0,18 г, 0,40 ммоль) в DMSO (4 мл) добавляли метансульфинат натрия (0,18 г, 1,80 ммоль) и CuI (0,34 г, 1,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали с помощью H₂O (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 5% MeOH в DCM) и получали 0,022 г 6-(метилсульфонил)-N-(2,2,6-трифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3сульфонамида I-238 в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 6-bromo-N-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-135 (0.18 g, 0.40 mmol) in DMSO (4 mL) were added sodium methanesulfinate (0.18 g, 1.80 mmol) and CuI (0.34 g, 1.78 mmol). The reaction mixture was heated at 130 °C for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with H ₂ O (20 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (30 mL). The organic layer was separated, washed with brine (100 mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 5% MeOH in DCM) to give 0.022 g of 6-(methylsulfonyl)-N-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-238 as an off-white solid.

Выход: 12%.Yield: 12%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 447 (M-H)^-, чистота 96%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 447 (MH) ^- , purity 96%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,22 (s, 3H), 7,34 (d, J=6,36 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,31, 1,47 Гц, 1H), 7,95 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,17 (d, J=2,93 Гц, 1H), 10,20 (s, 1H), 12,51 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.22 (s, 3H), 7.34 (d, J=6.36 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.31, 1.47 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.93 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H), 12.51 (brs, 1H).

D.9. Синтез 6-метилсульфонил-N-(2,4,5-трифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамида I-239D.9. Synthesis of 6-methylsulfonyl-N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-239

FF

О ι-Ί do 1-239O ι-Ί do 1-239

К раствору 6-бром-N-(2,4,5-трифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамида I-136 (0,40 г, 0,98 ммоль) в DMSO (15 мл) добавляли метансульфинат натрия (0,45 г, 4,41 ммоль) и CuI (0,84 г, 4,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (60 мл). Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (60 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночная флэш-хроматографии и получали 6-метилсульфонилN-(2,4,5-трифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-239 (0,02 г, 5%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 6-bromo-N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-136 (0.40 g, 0.98 mmol) in DMSO (15 mL) were added sodium methanesulfinate (0.45 g, 4.41 mmol) and CuI (0.84 g, 4.41 mmol). The reaction mixture was heated at 130 °C for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with a saturated NH ₄ Cl solution (30 mL) and a saturated NaHCO ₃ solution (60 mL). The product was extracted with EtOAc (60 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by flash column chromatography to afford 6-methylsulfonyl N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-239 (0.02 g, 5%) as a white solid.

Выход: 5%.Yield: 5%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 403,00 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 403.00 (MH) ^- , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,22 (s, 3H), 7,31-7,41 (m, 1H), 7,41-7,53 (m, 1H), 7,72 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,96 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,45 Гц, 1H), 10,34 (s, 1H), 12,54 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.22 (s, 3H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.45 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.54 (brs, 1H).

D.10. Синтез N-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-6-метилсульфонил-1H-индол-3-сульфонамидаD.10. Synthesis of N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methylsulfonyl-1H-indole-3-sulfonamide

I-240I-240

- 232 039985- 232 039985

К раствору 6-бром-N-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1H-индол-3-сульфонамида I-137 (0,13 г, 0,30 ммоль) в DMSO (4 мл) добавляли метансульфинат натрия (0,15 г, 1,50 ммоль) и CuI (0,28 г, 1,50 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл). Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (4x50 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (2x50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, от 55 до 65% EtOAc в гексанах) и получали 0,032 г N(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-6-метилсульфонил-1H-индол-3-сульфонамида I-240 в виде почти белого твердого вещества.To a solution of 6-bromo-N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-137 (0.13 g, 0.30 mmol) in DMSO (4 mL) were added sodium methanesulfinate (0.15 g, 1.50 mmol) and CuI (0.28 g, 1.50 mmol). The reaction mixture was heated at 130 °C for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction was quenched with a saturated NH ₄ Cl solution (50 mL) and a saturated NaHCO ₃ solution (50 mL). The product was extracted with EtOAc (4x50 mL). The organic layer was separated, washed with brine (2 x 50 mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 55 to 65% EtOAc in hexanes) to afford 0.032 g of N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methylsulfonyl-1H-indole-3-sulfonamide I-240 as an off-white solid.

Выход: 25%.Yield: 25%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 429,00 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 429.00 (MH) ^- , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,19 (s, 3H), 6,95 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7,07 (t, J=8,07 Гц, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,69 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,45 Гц, 1H), 10,46 (s, 1H), 12,54 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.19 (s, 3H), 6.95 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.07 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.45 Hz, 1H), 10.46 (s, 1H), 12.54 (brs, 1H).

D.11. Синтез N-(4-азидо-2-фторфенил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамида I-241D.11. Synthesis of N-(4-azido-2-fluorophenyl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-241

Стадия 1. Синтез N-(4-амино-2-фторфенил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамида I-241а.Step 1. Synthesis of N-(4-amino-2-fluorophenyl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-241a.

К раствору 6-хлор-N-(2-фтор-4-нитрофенил)-1H-индол-3-сульфонамида I-138 (0,32 г, 0,87 ммоль) в EtOAc (15 мл) при 0°C добавляли Pd(OH)₂ (0,10 г) и реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода, при комнатной температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали с помощью EtOAc (3x20 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество промывали пентаном (10 мл) и сушили в вакууме и получали N-(4-амино-2-фторфенил)-6хлор-1H-индол-3-сульфонамид I-241а (0,33 г, неочищенный) в виде серого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 6-chloro-N-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-138 (0.32 g, 0.87 mmol) in EtOAc (15 mL) at 0°C was added Pd(OH) ₂ (0.10 g), and the reaction mixture was stirred under hydrogen pressure at room temperature for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a pad of celite, washed with EtOAc (3x20 mL), and the filtrate was concentrated in vacuo. The resulting crude material was washed with pentane (10 mL) and dried in vacuo to give N-(4-amino-2-fluorophenyl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-241a (0.33 g, crude) as a gray solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 338,00 (M-H)^-, чистота 80%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 338.00 (MH) ^- , purity 80%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 5,33 (s, 2H), 6,12-6,18 (m, 2H), 6,60 (t, J=8,80 Гц, 1H), 7,16 (d, J=8,40 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,64-7,69 (m, 2H), 9,14 (s, 1H), 11,92 (s, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.33 (s, 2H), 6.12–6.18 (m, 2H), 6.60 (t, J=8.80 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.64–7.69 (m, 2H), 9.14 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).

Стадия 2. Синтез N-(4-азидо-2-фторфенил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамида I-241.Step 2. Synthesis of N-(4-azido-2-fluorophenyl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-241.

К раствору N-(4-амино-2-фторфенил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамида I-241а (0,15 г, 0,44 ммоль) в TFA (3 мл) при 0°C порциями добавляли NaNO₂ (0,12 г, 1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. При 0°C порциями добавляли NaN₃ (0,09 г, 1,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь выливали в охлажденную льдом H2O (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x10 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 30% EtOAc в гексанах) и получали 0,03 г N-(4-азидо-2-фторфенил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамида I-241 в виде желтого твердого вещества.To a solution of N-(4-amino-2-fluorophenyl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-241a (0.15 g, 0.44 mmol) in TFA (3 mL) at 0 °C, NaNO ₂ (0.12 g, 1.77 mmol) was added portionwise, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 min. At 0 °C, NaN ₃ (0.09 g, 1.46 mmol) was added portionwise, and the reaction mixture was stirred at 0 °C for 30 min. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice-cold H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (2x10 mL). The organic layer was separated, washed with brine (10 mL), dried over anhydrous _Na2SO4 , and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 30% _EtOAc in hexanes) to afford 0.03 g of N-(4-azido-2-fluorophenyl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-241 as a yellow solid.

Выход: 19%.Yield: 19%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 364,00 (M-H)^-, чистота 96%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 364.00 (MH) ^- , purity 96%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,83-6,99 (m, 2H), 7,16-7,31 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,68-7,77 (m, 1H), 7,84 (brs, 1H), 9,94 (s, 1H), 12,04 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.83-6.99 (m, 2H), 7.16-7.31 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.68-7.77 (m, 1H), 7.84 (brs, 1H), 9.94 (s, 1H), 12.04 (brs, 1H).

- 233 039985- 233 039985

D.12. Синтез 6-хлор-Х-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-Ш-индол-3сульфонамида I-250D.12. Synthesis of 6-chloro-X-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-III-indole-3-sulfonamide I-250

К раствору 7-бром-6-хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамида I-249 (0,16 г, 0,35 ммоль) и пинаколового эфира 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (0,39 г, 1,73 ммоль) в толуоле (8 мл) и H2O (1 мл) добавляли K3PO4 (0,22 г, 1,04 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном в течение 20 мин, затем добавляли PdCl₂(dppf)-DCM (0,03 г, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием CombiFlash (40% EtOAc в гексанах) и получали 6-хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-(3,5-диметил-1,2оксазол-4-ил)-1H-индол-3-сульфонамид I-250 (0,04 г) в виде белого твердого вещества.To a solution of 7-bromo-6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-249 (0.16 g, 0.35 mmol) and 3,5-dimethylisoxazole-4-boronic acid pinacol ester (0.39 g, 1.73 mmol) in toluene (8 mL) and H2O (1 mL) was added K3PO4 (0.22 g, 1.04 mmol). The reaction mixture was purged with argon for 20 min, then _PdCl2 (dppf)-DCM (0.03 g, 0.03 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 100 °C for 16 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (200 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography using a CombiFlash (40% EtOAc in hexanes) to afford 6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-250 (0.04 g) as a white solid.

Выход: 24%.Yield: 24%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 470,00 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 470.00 (MH) ^- , purity 98%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,98 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 7,31-7,38 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=9,78, 6,85 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,01 (d, J=3,42 Гц, 1H), 10,54 (s, 1H), 12,15 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=9.78, 6.85 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.01 (d, J=3.42 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H), 12.15 (brs, 1H).

D.13. Синтез 6-хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-циано-1H-индол-3-сульфонамида I-256D.13. Synthesis of 6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-cyano-1H-indole-3-sulfonamide I-256

К раствору 7-бром-6-хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамида I-249 (0,13 г, 0,28 ммоль) в DMF (9 мл) добавляли CuCN (0,05 г, 0,56 ммоль) и реакционную смесь продували аргоном в течение 20 мин. Добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,03 г, 0,03 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 175°C в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (100 мл) и EtOAc (100 мл), фильтровали через целит и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 6-хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-циано-1H-индол-3сульфонамид I-256 (0,023 г, 20%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 7-bromo-6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-249 (0.13 g, 0.28 mmol) in DMF (9 mL) was added CuCN (0.05 g, 0.56 mmol) and the reaction mixture was purged with argon for 20 min. Pd(PPh ₃ ) ₄ (0.03 g, 0.03 mmol) was added and the reaction mixture was heated in a microwave oven at 175 °C for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H ₂ O (100 mL) and EtOAc (100 mL), filtered through celite and extracted with EtOAc (100 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by preparative HPLC to afford 6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-cyano-1H-indole-3-sulfonamide I-256 (0.023 g, 20%) as a white solid.

Выход: 20%.Output: 20%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 400 (M-H)^-, чистота 99%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 400 (MH) ^- , purity 99%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,35 (dd, J=10,27, 6,97 Гц, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 8,07 (d, J=8,68 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,58 (brs, 1H), 13,2 (brs, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.35 (dd, J=10.27, 6.97 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.68 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.58 (brs, 1H), 13.2 (brs, 1H).

D.14. Синтез 6-хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-(метилсульфонил)-1H-индол-3-сульфонамида I261D.14. Synthesis of 6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-(methylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide I261

К раствору 7-бром-6-хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-1H-индол-3-сульфонамида I-249 (0,15 г,To a solution of 7-bromo-6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-249 (0.15 g,

- 234 039985- 234 039985

0,32 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли CuI (0,25 г, 1,29 ммоль) и метансульфонат натрия (0,13 г, 1,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 6 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH₄Cl (35 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100200 меш, 40% EtOAc в гексанах) и получали 6-хлор-N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-7-(метилсульфонил)1H-индол-3-сульфонамид I-261 (0,015 г) в виде почти белого твердого вещества.CuI (0.25 g, 1.29 mmol) and sodium methanesulfonate (0.13 g, 1.29 mmol) were added to a solution of 0.32 mmol (0.32 mmol) in DMSO (10 mL). The reaction mixture was heated at 130°C for 6 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with saturated NH ₄ Cl solution (35 mL), saturated NaHCO ₃ solution (15 mL) and extracted with EtOAc (2x50 mL). The organic layer was separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 40% EtOAc in hexanes) to give 6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-(methylsulfonyl)1H-indole-3-sulfonamide I-261 (0.015 g) as an off-white solid.

Выход: 10%.Yield: 10%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 453 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 453 (MH) ^- , purity 98%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,52 (s, 3H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,55 (d, J=8,80 Гц, 2H), 7,88 (d, J=3,42 Гц, 1H), 8,10 (d, J=8,80 Гц, 1H), 10,65 (brs, 1H), 11,76 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.52 (s, 3H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.55 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.88 (d, J=3.42 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.80 Hz, 1H), 10.65 (brs, 1H), 11.76 (brs, 1H).

D.15. Методика H. Синтез 6-хлор-N-(5-хлор-3,6-дифторпиридин-2-ил)-7-метокси-1H-индол-3сульфонамида I-310D.15. Procedure H. Synthesis of 6-chloro-N-(5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-yl)-7-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-310

Стадия 1. Синтез 6-хлор-7-метокси-1H-индол-3-сульфонамида I-310а.Step 1. Synthesis of 6-chloro-7-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-310a.

Раствор 6-хлор-7-метокси-1H-индол-3-сульфонилхлорида XII-25 (170 мг, 0,265 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C продували газообразным NH₃ в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество промывали смесью DCM:гексан (1:4, 10 мл) и получали 6-хлор-7-метокси-1H-индол-3-сульфонамид I-310а (150 мг) в виде коричневого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнитель ной очистки.A solution of 6-chloro-7-methoxy-1H-indole-3-sulfonyl chloride XII-25 (170 mg, 0.265 mmol) in THF (10 mL) at 0 °C was purged with NH ₃ gas for 10 min. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude material was washed with DCM:hexane (1:4, 10 mL) to give 6-chloro-7-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-310a (150 mg) as a brown solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 78%.Output: 78%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 259 (МН)⁺, чистота 36%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 259 (MH) ⁺ , purity 36%.

Стадия 2. Синтез 6-хлор-N-(5-хлор-3,6-дифторпиридин-2-ил)-7-метокси-1H-индол-3-сульфонамида I-310.Step 2. Synthesis of 6-chloro-N-(5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-yl)-7-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-310.

При перемешивании к раствору 6-хлор-7-метокси-1H-индол-3-сульфонамида Г310а (100 мг, 0,384 ммоль) и 3-хлор-2,5,6-трифторпиридина (64,3 мг, 0,384 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при КТ добавляли K2CO3 (53 мг, 0,384 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 8 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, 100-200 меш, 10-50% EtOAc в гексанах) и получали 60 мг соединения; которое повторно очищали с помощью препаративной TLC с использованием 40% EtOAc в гексане и получали 6-хлор-N-(5-хлор-3,6-дифтор-2-пиридил)-7-метокси-1H-индол-3-сульфонамид I-310 (14 мг) в виде почти белого твердого вещества.To a stirred solution of 6-chloro-7-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide G310a (100 mg, 0.384 mmol) and 3-chloro-2,5,6-trifluoropyridine (64.3 mg, 0.384 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL) at RT was added K2CO3 (53 mg, 0.384 mmol). The reaction mixture was heated at 100 °C for 8 h. The reaction progress was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography (silica, 100-200 mesh, 10-50% EtOAc in hexanes) to give 60 mg of the compound; which was re-purified by preparative TLC using 40% EtOAc in hexane to give 6-chloro-N-(5-chloro-3,6-difluoro-2-pyridyl)-7-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-310 (14 mg) as an off-white solid.

Выход: 9%.Yield: 9%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 406 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 406 (MH) ^- , purity 97%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3,91 (s, 3H), 7,25 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,31 Гц, 1H), 8,10 (br s, 1H), 8,17-8,24 (m, 1H), 11,52 (br s, 1H), 12,58 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 3.91 (s, 3H), 7.25 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.17-8.24 (m, 1H), 11.52 (brs, 1H), 12.58 (brs, 1H).

Соединения, приведенные ниже в табл. 8, можно синтезировать по методикам, аналогичным методике H.The compounds listed below in Table 8 can be synthesized by methods similar to those of H.

Таблица 8Table 8

№ No. Сульфонил-хлориды XII Sulfonyl chlorides XII Условия, продолжительность (стадия 1) Conditions, duration (stage 1) Выход (%) Exit (%) Фторпиридин (стадия 2)Fluoropyridine (stage 2) Условия, продолжительность (стадия 2) Conditions, duration (stage 2) Условия проведения очистки Cleaning conditions Выход (%) Exit (%) 1-316 1-316 XII-1 XII-1 DCM, 16 ч DCM, 16 hours 51 51 2879-42-7 2879-42-7 CsCO₃, DMF, 140°С, МП, 1 ч _CsCO3 , DMF, 140°C, MP, 1 h 30-60% AcOEt/гептан 30-60% AcOEt/heptane 12 12 1-317 1-317 XII-10 XII-10 водный раствор NH₄OH, ACN, 1 ч aqueous solution of NH ₄ OH, ACN, 1 h 70 70 2879-42-7 2879-42-7 CsCO₃, DMF, 70°С, 2 ч _CsCO3 , DMF, 70°C, 2 h препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1 Preparative LCMS in alkaline medium, Method 1 20 20

- 235 039985- 235 039985

N-(5 -Хлор-3,6-дифторпиридин-2-ил)-1 Н-пирроло[3,2-h]хинолин-3 -сульфонамид I-316N-(5-Chloro-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1 H-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide I-316

FF

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 395 (M+H)⁺, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 395 (M+H) ⁺ , purity 98%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,92 (dd, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,45 (dd, ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.92 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd,

J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 8,23-8,03 (m, 3H), 7,72 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=8,2, 4,3 Гц, 1Н).J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.23-8.03 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1H).

N-(5-Хлор-3,6-дифторпиридин-2-ил)-1,6,7,8-тетрагидроциклопента[g]-индол-3-сульфонамид I-317N-(5-Chloro-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[g]-indole-3-sulfonamide I-317

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 384 (M+H)⁺, чистота 93%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 384 (M+H) ⁺ , purity 93%.

D.16. Синтез N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-2-фтор-6-метокси-1H-индол-3-сульфонамида I-318D.16. Synthesis of N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-2-fluoro-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-318

к₂со_; диоксан/водаto ₂ co _; dioxane/water

70° С70° C

1-3181-318

Стадия 4 R = F или Н, соотношение примерно 1:3 R = F или Н, соотношение примерно 1:3Stage 4 R = F or H, ratio approximately 1:3 R = F or H, ratio approximately 1:3

1-318с 1-318d Стадия 51-318c 1-318d Stage 5

Стадия 1. Синтез N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-6-метокси-1-(фенилсульфонил)-1H-индол-3сульфонамида I-318а.Step 1. Synthesis of N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-1-(phenylsulfonyl)-1H-indole-3sulfonamide I-318a.

Индол XII-22 (1,348 г, 3,49 ммоль) и 4-хлор-2,5-дифторанилин (569 мг, 3,48 ммоль) в пиридине (5 мл) нагревали при 80°C в течение 1 ч. Маслообразный остаток разбавляли этилацетатом, дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Неочищенный остаток затем растворяли в метаноле (150 мл) и кипятили с обратным холодильником до растворения большей части продукта. Затем раствор выпаривали до обеспечения объема, равного примерно 50 мл. После охлаждения до КТ осадок отфильтровывали. Затем его переносили в дихлорметан (12 мл), обрабатывали ультразвуком и повторно отфильтровывали и получали искомый продукт I-318a (763 мг) в виде почти белого твердого вещества. Очистка маточных растворов с помощью флэш-хроматографии (SiO₂, дихлорметан) дополнительно давала 273 мг искомого продукта I-318a.Indole XII-22 (1.348 g, 3.49 mmol) and 4-chloro-2,5-difluoroaniline (569 mg, 3.48 mmol) in pyridine (5 mL) were heated at 80 °C for 1 h. The oily residue was diluted with ethyl acetate, washed twice with brine, dried over magnesium sulfate, and evaporated to dryness. The crude residue was then dissolved in methanol (150 mL) and refluxed until most of the product dissolved. The solution was then evaporated to a volume of approximately 50 mL. After cooling to RT, the precipitate was filtered. It was then taken up in dichloromethane (12 mL), sonicated, and filtered again to yield the desired product I-318a (763 mg) as an off-white solid. Purification of the mother liquors by flash chromatography (SiO ₂ , dichloromethane) gave an additional 273 mg of the desired product I-318a.

Выход: 58%.Yield: 58%.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 512,9 (M+H)⁺, чистота 97%.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 512.9 (M+H) ⁺ , purity 97%.

¹Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ: 8,03 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,63 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,49 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,46 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=9,6, 6,8 Гц, 1H), 7,06 (br s, 1H, NH), 6,976,92 (m, 2H), 3,87 (s, 3H). ¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ: 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.6, 6.8 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H, NH), 6.976.92 (m, 2H), 3.87 (s, 3H).

Стадия 2. Синтез N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-6-метокси-N-(метоксиметил)-1-(фенилсульфонил)1И-индол-3-сульфонамида I-318b.Step 2. Synthesis of N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-N-(methoxymethyl)-1-(phenylsulfonyl)1I-indole-3-sulfonamide I-318b.

В атмосфере аргона I-318a (200 мг, 0,39 ммоль) и гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 19 мг, 0,47 ммоль) помещали в сухой диметилформамид (2,5 мл). Раствор перемешивали при КТ в течение 15 мин, затем добавляли бромметилметиловый эфир (36 мкл, 0,47 ммоль) в сухом DMF (1,5 мл) и раствор перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Реакцию останавливали водой, смесь трижды экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO₂, CombiFlash, от 10 до 20% AcOEt вUnder argon atmosphere, I-318a (200 mg, 0.39 mmol) and sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 19 mg, 0.47 mmol) were taken up in dry dimethylformamide (2.5 mL). The solution was stirred at RT for 15 min, then bromomethyl methyl ether (36 μL, 0.47 mmol) in dry DMF (1.5 mL) was added and the solution was stirred at RT for 2.5 h. The reaction was quenched with water, the mixture was extracted three times with ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude residue was purified by flash chromatography (SiO ₂ , CombiFlash, 10 to 20% AcOEt in

- 236 039985 петролейном эфире) и получали искомый продукт I-318b (187 мг) в виде бесцветного масла.- 236 039985 petroleum ether) and obtained the desired product I-318b (187 mg) as a colorless oil.

Выход: 86%.Output: 86%.

1Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ: 7,92-7,86 (m, 3H), 7,65 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7,52 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,49 (s,1H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.92-7.86 (m, 3H), 7.65 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.49 (s,

1H), 7,42 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,12 (dd, J=8,7, 6,3 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=9,0, 6,4 Гц, 1Н), 6,93 (dd, J=8,7, 2,4 Гц,1H), 7.42 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=9.0, 6.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.7, 2.4 Hz,

1Н), 5,01 (d, J=2,2 Гц, 2H), 3,89 (d, J=2,1 Гц, 3H), 3,42 (d, J=2,1 Гц, 3H).1H), 5.01 (d, J=2.2 Hz, 2H), 3.89 (d, J=2.1 Hz, 3H), 3.42 (d, J=2.1 Hz, 3H).

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 574,1 (M+NH₄)⁺, чистота 98%.Neutral LCMS, Method 3 (ER ⁺ ): 574.1 (M+NH ₄ ) ⁺ , purity 98%.

Стадия 3. Синтез N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-2-фтор-6-метокси-N-(метоксиметил)-1-(фенилсульфонил)-1H-индол-3-сульфонамида I-318с.Step 3. Synthesis of N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-2-fluoro-6-methoxy-N-(methoxymethyl)-1-(phenylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-318c.

В атмосфере аргона в колбу помешали I-318b (160 мг, 0,287 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (1,5 мл) и раствор охлаждали до -78°C. Затем готовили свежий диизопропиламид лития (ДАЛ) путем проводимого при -78°C и по каплям добавления n-BuLi (1,6М в гексанах, 341 мкл, 0,545 ммоль) к раствору диизопропиламина (81 мкл, 0,574 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл). Затем этот раствор по каплям добавляли к реакционной смеси, которую затем перемешивали при -78°C в течение 50 мин. Затем добавляли N-фторбензолсульфонимид (136 мг, 0,430 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) и реакционной смеси в течение ночи давали медленно нагреться до комнатной температуры. Затем реакцию в растворе останавливали водой, смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Неочищенный остаток очищали с помощью флэшхроматографии (SiO₂, CombiFlash, от 10 до 20% AcOEt в петролейном эфире) и получали искомый продукт I-318c в виде смеси с исходным веществом I-318b (соотношение равно примерно 1:3, 66 мг), представляющей собой светло-желтое масло. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.Under argon, I-318b (160 mg, 0.287 mmol) in dry tetrahydrofuran (1.5 mL) was stirred in a flask and the solution was cooled to -78°C. Fresh lithium diisopropylamide (LDA) was then prepared by dropwise addition of n-BuLi (1.6 M in hexanes, 341 μL, 0.545 mmol) to a solution of diisopropylamine (81 μL, 0.574 mmol) in dry tetrahydrofuran (2 mL) at -78°C. This solution was then added dropwise to the reaction mixture, which was then stirred at -78°C for 50 min. N-Fluorobenzenesulfonimide (136 mg, 0.430 mmol) in dry tetrahydrofuran (2 mL) was then added and the reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature overnight. The solution was then quenched with water, extracted three times with dichloromethane, washed with brine, dried over magnesium sulfate, and evaporated to dryness. The crude residue was purified by flash chromatography (SiO ₂ , CombiFlash, 10 to 20% AcOEt in petroleum ether) to give the title product I-318c as a mixture with starting material I-318b (approximately 1:3 ratio, 66 mg) as a light yellow oil. This compound was used in the next reaction without further purification.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 592,0 (M+NH₄)⁺.LCMS in neutral medium, method 3 (ER ⁺ ): 592.0 (M+NH ₄ ) ⁺ .

Стадия 4. Синтез N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-2-фтор-6-метокси-N-(метоксиметил)-1H-индол-3сульфонамида I-318d.Step 4. Synthesis of N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-2-fluoro-6-methoxy-N-(methoxymethyl)-1H-indole-3sulfonamide I-318d.

I-318c (смесь с I-318b, соотношение равно примерно 1:3, 60 мг, примерно 0,13 ммоль) и карбонат калия (73 мг, 0,525 ммоль) помещали в диоксан (2 мл) и воду (1 мл) и перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали 0,1М водным раствором хлористоводородной кислоты (4 мл), дважды экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, выпаривали досуха и сушили над сульфатом магния и получали искомое соединение I-318d в виде смеси с соответствующим нефторированным соединением (соотношение равно примерно 1:3, 39 мг), представляющей собой светло-зеленое твердое вещество. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.I-318c (mixture with I-318b, ratio ca. 1:3, 60 mg, ca. 0.13 mmol) and potassium carbonate (73 mg, 0.525 mmol) were taken up in dioxane (2 mL) and water (1 mL) and stirred at 70°C for 4 h. The reaction mixture was then treated with 0.1 M aqueous hydrochloric acid (4 mL), extracted twice with ethyl acetate, washed with brine, evaporated to dryness and dried over magnesium sulfate to give the title compound I-318d as a mixture with the corresponding non-fluorinated compound (ratio ca. 1:3, 39 mg) as a light green solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

ЖХМС в нейтральной среде, методика 3 (ЭР⁺): 452,1 (M+NH₄)⁺.Neutral LCMS, Method 3 (ER ⁺ ): 452.1 (M+NH ₄ ) ⁺ .

Стадия 5. Синтез N-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-2-фтор-6-метокси-1H-индол-3-сульфонамида I-318.Step 5. Synthesis of N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-2-fluoro-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide I-318.

I-318d (смесь с соответствующим нефторированным соединением, соотношение равно примерно 1:3, 39 мг, примерно 0,09 ммоль) помещали в 4М раствор хлорида водорода в диоксане (2 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1) и получали чистый искомый продукт I-318 (4 мг).I-318d (a mixture with the corresponding non-fluorinated compound, approximately 1:3 ratio, 39 mg, approximately 0.09 mmol) was taken up in a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane (2 mL) and refluxed overnight. The reaction was then quenched with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the mixture was extracted three times with dichloromethane, washed with brine, dried over magnesium sulfate, and evaporated to dryness. The crude residue was purified by preparative HPLC (preparative alkaline LCMS, Method 1) to afford pure desired product I-318 (4 mg).

Выход: 7% (за 2 стадии).Yield: 7% (in 2 stages).

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 389 (M-H)^-, чистота 100%.LCMS in alkaline medium, method 1 (ER ^- ): 389 (MH) ^- , purity 100%.

D.17. Синтез этил-3-(6-{[(6-хлор-1H-индол-3-ил)сульфонил]амино}-2,5-дифторпиридин-3ил)пропаноата I-331 оD.17. Synthesis of ethyl 3-(6-{[(6-chloro-1H-indol-3-yl)sulfonyl]amino}-2,5-difluoropyridin-3yl)propanoate I-331 o

Стадия 1 i-ззоStage 1 i-zzo

1-3311-331

Стадия 1. Синтез этил-(2E)-3-(6-{[(6-хлор-1H-индол-3-ил)сульфонил]амино}-2,5-дифторпиридин-3ил)проп-2-еноата I-330.Step 1. Synthesis of ethyl (2E)-3-(6-{[(6-chloro-1H-indol-3-yl)sulfonyl]amino}-2,5-difluoropyridin-3yl)prop-2-enoate I-330.

Смесь N-(5-бром-3,6-дифторпиридин-2-ил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамида I-245 (100 мг, 0,24 ммоль), пинаколового эфира 2-этоксикарбонилвинилбороновой кислоты (64 мг, 0,28 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (19 мг, 0,024 ммоль), фторида цезия (72 мг, 0,47 ммоль) и карбоната калия (99 мг, 0,71 ммоль) растворяли в смеси диоксан:вода (3:1, 2 мл) и продували аргоном, подаваемым через мембрану. Затем реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 120°CA mixture of N-(5-bromo-3,6-difluoropyridin-2-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-245 (100 mg, 0.24 mmol), 2-ethoxycarbonylvinylboronic acid pinacol ester (64 mg, 0.28 mmol), [1,1'bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (19 mg, 0.024 mmol), cesium fluoride (72 mg, 0.47 mmol) and potassium carbonate (99 mg, 0.71 mmol) was dissolved in dioxane:water (3:1, 2 mL) and purged with argon through a septum. The reaction mixture was then stirred in a microwave oven at 120 °C

- 237 039985 в течение 20 мин. Смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1). Это давало 68 мг этил-(2E)-3-(6-{[(6-хлор-1H-индол-3-ил)сульфонил]амино}-2,5дифторпиридин-3-ил)проп-2-еноата I-330 в виде бежевого твердого вещества.- 237 039985 for 20 min. The mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over MgSO4 and concentrated by rotary evaporation. The crude mixture was purified by preparative HPLC (preparative alkaline LCMS, Method 1). This gave 68 mg of ethyl (2E)-3-(6-{[(6-chloro-1H-indol-3-yl)sulfonyl]amino}-2,5-difluoropyridin-3-yl)prop-2-enoate I-330 as a beige solid.

Выход: 65%.Output: 65%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР-): 440 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER-): 440 (MH) ^- , purity 98%.

Стадия 2. Синтез этил-3-(6-{[(6-хлор-Ш-индол-3-ил)сульфонил]амино}-2,5-дифторпиридин-3ил)пропаноата I-331.Step 2. Synthesis of ethyl 3-(6-{[(6-chloro-III-indol-3-yl)sulfonyl]amino}-2,5-difluoropyridin-3yl)propanoate I-331.

К раствору этил-(2Е)-3-(6- {[(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)сульФонил] амино} -2,5-дифторпиридин-3 ил)проп-2-еноата 1-330 (0,65 г, 3,26 ммоль) в EtOH (1,5 мл) добавляли Pt/C (6 мг) и реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода (3,5 бар), при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали путем проведения двух последовательных очисток с помощью ВЭЖХ (в щелочной и в кислой среде) и получали 4 мг 3-(6-{[(6-хлор-Ш-индол-3ил)сульфонил]амино}-2,5-дифторпиридин-3-ил)пропаноата I-331 в виде белого твердого вещества.To a solution of ethyl (2E)-3-(6-{[(6-chloro-1 H-indol-3-yl)sulfonyl]amino}-2,5-difluoropyridin-3 yl)prop-2-enoate 1-330 (0.65 g, 3.26 mmol) in EtOH (1.5 mL) was added Pt/C (6 mg) and the reaction mixture was stirred under increased hydrogen pressure (3.5 bar) at room temperature for 16 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by two successive HPLC purifications (in basic and acidic conditions) to afford 4 mg of 3-(6-{[(6-chloro-1H-indol-3-yl)sulfonyl]amino}-2,5-difluoropyridin-3-yl)propanoate I-331 as a white solid.

Выход: 6%.Yield: 6%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР-): 442 (M-H)^-, чистота 97%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER-): 442 (MH) ^- , purity 97%.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,09 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,75 (t, J=8,6 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,22 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 3,99 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,752,52 (m, 4H), 1,08 (t, J=7,1 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.75-2.52 (m, 4H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H).

D.18. Синтез 6-хлор-N-[5-(2-этоксиэтил)-3,6-дифторпuридин-2-ил]-1H-индол-3-сульфонамида I-333D.18. Synthesis of 6-chloro-N-[5-(2-ethoxyethyl)-3,6-difluoropyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide I-333

FF

Стадия 1. Синтез 6-хлор-N-{5-[(Е)-2-этоксиэтенил]-3,6-дифторпиридин-2-ил}-1H-индол-3сульфонамида I-332.Step 1. Synthesis of 6-chloro-N-{5-[(E)-2-ethoxyethenyl]-3,6-difluoropyridin-2-yl}-1H-indole-3-sulfonamide I-332.

Смесь N-(5-бром-3,6-дифторпиридин-2-uл)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамида I-245 (100 мг, 0,24 ммоль), пинаколового эфира (E)-1-этоксиэтен-2-бороновой кислоты (58 мг, 0,28 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (19 мг, 0,024 ммоль) и карбоната калия (99 мг, 0,71 ммоль) растворяли в смеси диоксан:вода (3:1, 2 мл) и продували аргоном, подаваемым через мембрану. Затем реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 120°C в течение 20 мин. Смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄ и концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1). Это давало 25 мг 6-хлор-N-{5-[(Е)-2-этоксиэтенил]-3,6-дифторпиридин-2-ил}-1H-индол-3-сульфонамида I-332 в виде бежевого твердого вещества.A mixture of N-(5-bromo-3,6-difluoropyridin-2-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-245 (100 mg, 0.24 mmol), (E)-1-ethoxyethene-2-boronic acid pinacol ester (58 mg, 0.28 mmol), [1,1'bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (19 mg, 0.024 mmol), and potassium carbonate (99 mg, 0.71 mmol) was dissolved in dioxane:water (3:1, 2 mL) and purged with argon through a septum. The reaction mixture was then stirred in a microwave oven at 120°C for 20 min. The mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over MgSO ₄ and concentrated by rotary evaporation. The crude mixture was purified by preparative HPLC (preparative alkaline LCMS, Method 1). This afforded 25 mg of 6-chloro-N-{5-[(E)-2-ethoxyethenyl]-3,6-difluoropyridin-2-yl}-1H-indole-3-sulfonamide I-332 as a beige solid.

Выход: 26%.Yield: 26%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 412 (M-H)^-, чистота 94%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 412 (MH) ^- , purity 94%.

Стадия 2. Синтез 6-хлор-N-[5-(2-этоксиэтил)-3,6-дифторпиридин-2-ил]-1H-индол-3-сульфонамида I-333.Step 2. Synthesis of 6-chloro-N-[5-(2-ethoxyethyl)-3,6-difluoropyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide I-333.

К раствору 6-χλορ-Ν-{5-[(Е)-2-этоксиэтенил]-3,6-дифторпиридин-2-ил}-1 H-индол-3-сульфонамида I-332 (0,20 г, 0,05 ммоль) в EtOH (0,5 мл) добавляли Pt/C (15 мг) и реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода (4 бар), при 50°C в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1) и получали 10 мг 6-хлор-N-[5-(2-этоксиэтuл)-3,6-дифторпuридин-2-ил]-1H-индол-3-сульфонамида I-333 в виде белого твердого вещества.To a solution of 6-χλορ-N-{5-[(E)-2-ethoxyethenyl]-3,6-difluoropyridin-2-yl}-1H-indole-3-sulfonamide I-332 (0.20 g, 0.05 mmol) in EtOH (0.5 mL) was added Pt/C (15 mg) and the reaction mixture was stirred under increased hydrogen pressure (4 bar) at 50°C for 16 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by preparative HPLC (preparative alkaline LCMS, Method 1) to afford 10 mg of 6-chloro-N-[5-(2-ethoxyethyl)-3,6-difluoropyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide I-333 as a white solid.

Выход: 50%.Output: 50%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 414 (M-H)^-, чистота 98%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 414 (MH) ^- , purity 98%.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,12 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,09 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,73 (t, J=8,7 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1Н), 3,50 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,40 (d, J=6,9 Гц, 2H), 2,67 (t, J=6,5 Гц, 2H), 1,04 (t, J=7,0 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.12 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.50 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.40 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.04 (t, J=7.0 Hz, 3H).

- 238 039985- 238 039985

D.19. Синтез 6-азидо-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамида I-335D.19. Synthesis of 6-azido-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-335

Стадия 1. Синтез 6-амино-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамида 1-335а.Step 1. Synthesis of 6-amino-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide 1-335a.

К раствору 6-нитро-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамида I-334 (0,50 г, 1,37 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли Pd/C (0,10 г, 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода, при комнатной температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 6-амино-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3сульфонамид I-335а (0,40 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of 6-nitro-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-334 (0.50 g, 1.37 mmol) in MeOH (20 mL) was added Pd/C (0.10 g, 1.02 mmol). The reaction mixture was stirred under hydrogen pressure at room temperature for 3 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give 6-amino-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3sulfonamide I-335a (0.40 g) as a pale yellow solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 90%.Output: 90%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 331 (M+H)⁺, чистота 83%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 331 (M+H) ⁺ , purity 83%.

Стадия 2. Синтез 6-азидо-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамида I-335.Step 2. Synthesis of 6-azido-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-335.

К раствору 6-амино-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамида I-335а (0,20 г, 0,50 ммоль) в TFA (5 мл) при 0°C добавляли NaNO2 (0,14 г, 2,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. При 0°C добавляли NaN₃ (0,11 г, 1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (150 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием CombiFlash (25% EtOAc в гексанах) и получали 6-азидо-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамид I-335 (0,06 г, 31%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of 6-amino-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-335a (0.20 g, 0.50 mmol) in TFA (5 mL) was added NaNO2 (0.14 g, 2.02 mmol) at 0 °C, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 min. NaN ₃ (0.11 g, 1.77 mmol) was added at 0 °C, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 min. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (150 mL) and extracted with EtOAc (200 mL). The organic layer was separated, washed with brine (100 mL), dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography using CombiFlash (25% EtOAc in hexanes) to give 6-azido-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-335 (0.06 g, 31%) as a yellow solid.

Выход: 31%.Yield: 31%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 355 (M-H)^-, чистота 93%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ^- ): 355 (MH) ^- , purity 93%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,99 (dd, J=8,00 Гц, 2,00 Гц, 1H), 7,17 (d, J=2,00 Гц, 1H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,74 (d, J=10,0 Гц, 1H), 7,84 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,07 (d, J=2,80 Гц, 1H), 10,80 (brs, 1H), 12,06 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.99 (dd, J=8.00 Hz, 2.00 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.00 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.74 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.80 Hz, 1H), 10.80 (brs, 1H), 12.06 (brs, 1H).

D.20. Синтез 6-хлор-N-(5-этил-3,6-дифторпиридин-2-ил)-1H-индол-3-сульфонамида I-338D.20. Synthesis of 6-chloro-N-(5-ethyl-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-338

Смесь N-(5-бром-3,6-дифторпиридин-2-ил)-6-хлор-1H-индол-3-сульфонамида I-245 (150 мг, 0,35 ммоль), пинаколового эфира винилбороновой кислоты (69 мг, 0,42 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (29 мг, 0,035 ммоль) и карбоната калия (149 мг, 1,06 ммоль) растворяли в смеси диоксан:вода (3:1, 3 мл) и продували аргоном, подаваемым через мембрану. Затем реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 120°C в течение 40 мин. Смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1). Это давало 21 мг 6-хлор-N-(5-этенил-3,6дифторпиридин-2-ил)-1H-индол-3-сульфонамида I-337 в виде бежевого твердого вещества.A mixture of N-(5-bromo-3,6-difluoropyridin-2-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide I-245 (150 mg, 0.35 mmol), vinyl boronic acid pinacol ester (69 mg, 0.42 mmol), [1,1'bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (29 mg, 0.035 mmol) and potassium carbonate (149 mg, 1.06 mmol) was dissolved in dioxane:water (3:1, 3 mL) and purged with argon through the septum. The reaction mixture was then stirred in a microwave oven at 120 °C for 40 min. The mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by preparative HPLC (preparative alkaline LCMS, Method 1). This afforded 21 mg of 6-chloro-N-(5-ethenyl-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-337 as a beige solid.

Выход: 11%.Yield: 11%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 368 (M-H)^-, чистота 90%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 368 (MH) ^- , purity 90%.

Стадия 2. Синтез 6-хлор-N-(5-этил-3,6-дифторпиридин-2-ил)-1H-индол-3-сульфонамида I-338.Step 2. Synthesis of 6-chloro-N-(5-ethyl-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-338.

К раствору 6-хлор-N-(5-этенил-3,6-дифторпиридин-2-ил)-1H-индол-3-сульфонамида I-337 (85 мг, 0,17 ммоль) в EtOH (1,7 мл) добавляли Pt/C (17 мг) и реакционную смесь перемешивали при повышен- 239 039985 ном давлении водорода (3,5 бар), при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная ЖХМС в щелочной среде, методика 1) и получали 9 мг 6-хлор-N-(5-этил-3,6-дифторпиридин-2-ил)-1H-индол-3-сульфонамида I-338 в виде белого твердого вещества.To a solution of 6-chloro-N-(5-ethenyl-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-337 (85 mg, 0.17 mmol) in EtOH (1.7 mL) was added Pt/C (17 mg), and the reaction mixture was stirred under hydrogen pressure (3.5 bar) at room temperature for 16 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a pad of celite, and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by preparative HPLC (basic prep LCMS, Method 1) to afford 9 mg of 6-chloro-N-(5-ethyl-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide I-338 as a white solid.

Выход: 14%.Yield: 14%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР^-): 370 (M-H)^-, чистота 99%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ^- ): 370 (MH) ^- , purity 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1Н), 10,99 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,55 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,23 (d, J=7,7 Гц, 1H), 2,47 (t, 2H), 1,09 (d, J=7,3 Гц, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.47 (t, 2H), 1.09 (d, J=7.3 Hz, 3H).

D.21. Синтез 6-азидо-Н-[5-(цианометил)-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил]-1Н-индол-3-сульфонамида I-353D.21. Synthesis of 6-azido-H-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide I-353

Стадия 1. Синтез 6-амино-N-[5-(цианометил)-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил]-1H-индол-3сульфонамида I-352.Step 1. Synthesis of 6-amino-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide I-352.

К раствору N-[5-(цианометил)-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил]-6-нитро-1H-индол-3-сульфонамида I-351 (0,32 г, 0,69 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли 10% Pd/C (0,30 г, 2,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при повышенном давлении водорода, при комнатной температуре в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита®, промывали с помощью MeOH (3x15 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 6-амино-N-[5-(цианометил)-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил]-1H-индол-3сульфонамид I-352 (0,241 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.To a solution of N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide I-351 (0.32 g, 0.69 mmol) in MeOH (20 mL) was added 10% Pd/C (0.30 g, 2.82 mmol) and the reaction mixture was stirred under hydrogen pressure at room temperature for 1 h. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through a pad of Celite®, washed with MeOH (3 x 15 mL), and the filtrate was concentrated in vacuo to give 6-amino-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide I-352 (0.241 g) as a pale brown solid. This compound was used in the next reaction without further purification.

Выход: 74%.Output: 74%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР⁺): 376 (M+H)⁺, чистота 79%.Alkaline LCMS, Method 2 (ER ⁺ ): 376 (M+H) ⁺ , purity 79%.

Стадия 2. Синтез 6-азидо-N-(4-циано-2-фторфенил)-1H-индол-3-сульфонамида I-353.Step 2. Synthesis of 6-azido-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide I-353.

К раствору 6-амино-N-[5-(цианометил)-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил]-1H-индол-3-сульфонамида I-352 (0,03 г, 0,06 ммоль) в TFA (2 мл) при 0°C добавляли NaNO2 (0,02 г, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. При 0°C добавляли NaN₃ (0,01 г, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. За протеканием реакции следили с помощью TLC и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x30 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Реакцию повторяли с использованием 0,20 г исходного вещества и неочищенные вещества, полученные в 2 реакциях, смешивали в EtOAc (20 мл) и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием CombiFlash (25% EtOAc в гексанах) и получали 6-азидо-N-[5-(цианометил)-3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил]-1H-индол-3-сульфонамид I-353 (0,032 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества.To a solution of 6-amino-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide I-352 (0.03 g, 0.06 mmol) in TFA (2 mL) at 0 °C was added NaNO2 (0.02 g, 0.25 mmol) and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 min. NaN ₃ (0.01 g, 0.22 mmol) was added at 0 °C and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 min. The reaction progress was monitored by TLC and LCMS. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (40 mL) and extracted with EtOAc (2x30 mL). The organic layer was separated, washed with brine (20 mL), dried over anhydrous _Na2SO4 _, and concentrated in vacuo. The reaction was repeated using 0.20 g of the starting material, and the crude materials from the two reactions were combined in EtOAc (20 mL) and concentrated in vacuo. The resulting crude material was purified by column chromatography using a CombiFlash (25% EtOAc in hexanes) to afford 6-azido-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide I-353 (0.032 g) as a pale brown solid.

Выход: 13%.Yield: 13%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 2 (ЭР^-): 400 (M-H)^-, чистота 96%.LCMS in alkaline medium, method 2 (ER ^- ): 400 (MH) ^- , purity 96%.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,63 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 6,97 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,62 (d, J=9,54 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,28 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,03 (brs, 1H), 11,97 (brs, 1H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.62 (d, J=9.54 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.28 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.03 (brs, 1H), 11.97 (brs, 1H).

D.22. Синтез этил-2-(6- {[(6-хлор-1 Н-индол-3 -ил)сульфонил] амино} -2,5-дифторпиридин-3 ил)циклопропанкарбоксилата I-359D.22. Synthesis of ethyl 2-(6-{[(6-chloro-1 H-indol-3-yl)sulfonyl]amino}-2,5-difluoropyridin-3-yl)cyclopropanecarboxylate I-359

- 240 039985- 240 039985

1-330 1-3591-330 1-359

Триметилсульфоксониййодид (66,75 мг, 0,30 ммоль) и гидрид натрия (11,59 мг, 0,29 ммоль) смешивали в диметилсульфоксиде (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали до получения прозрачного бесцветного раствора. Затем добавляли этил-(2E)-3-(6-{[(6-хлор-1H-индол-3-ил)сульфонил]амино}-2,5дифторпиридин-3-ил)проп-2-еноат I-330 (100 мг, 0,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем нагревали при 50°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли свежеприготовленные раствор смеси триметилсульфоксониййодида (66,75 мг, 0,30 ммоль) и гидрида натрия (11,59 мг, 0,29 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,0 мл) и нагревание продолжали при 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (препаративная TLC, элюирование смесью дихлорметан/МеОН 95/5) и получали 12 мг этил-2-(6-{[(6-хлор-1H-индол-3-ил)сульфонил]амино}-2,5-дифторпиридин-3ил)циклопропанкарбоксилата I-359, в виде желтого твердого вещества.Trimethylsulfoxonium iodide (66.75 mg, 0.30 mmol) and sodium hydride (11.59 mg, 0.29 mmol) were mixed in dimethyl sulfoxide (1.0 mL). The reaction mixture was stirred until a clear, colorless solution was obtained. Then, ethyl (2E)-3-(6-{[(6-chloro-1H-indol-3-yl)sulfonyl]amino}-2,5-difluoropyridin-3-yl)prop-2-enoate I-330 (100 mg, 0.23 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 min, then heated at 50°C overnight. A freshly prepared solution of a mixture of trimethylsulfoxonium iodide (66.75 mg, 0.30 mmol) and sodium hydride (11.59 mg, 0.29 mmol) in dimethyl sulfoxide (1.0 mL) was added to the reaction mixture, and heating was continued at 50 °C for 3 h. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo, and the crude compound was purified by chromatography (preparative TLC, eluting with dichloromethane/MeOH 95/5) to afford 12 mg of ethyl 2-(6-{[(6-chloro-1H-indol-3-yl)sulfonyl]amino}-2,5-difluoropyridin-3-yl)cyclopropanecarboxylate I-359 as a yellow solid.

Выход: 10%.Yield: 10%.

ЖХМС в щелочной среде, методика 1 (ЭР⁺): 456 (M+H)⁺, чистота 88%.Alkaline LCMS, Method 1 (ER ⁺ ): 456 (M+H) ⁺ , purity 88%.

Дополнительные соединения примеров, приведенные в табл. 9, получали по описанным выше ме тодикам.Additional example compounds listed in Table 9 were prepared using the methods described above.

- 241 039985- 241 039985

Таблица 9Table 9

Название по номенклатуре ШРАС Name according to the SHRAS nomenclature Структура Structure 6-Хлор-Х-(3,6-дифтор-5-метилпиридин-2-ил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пирид ин-3-сульфонамид 6-Chloro-X-(3,6-difluoro-5-methylpyridin-2-yl)1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide F NH \ % / ^F rw Η F NH \ % / ^F rw Η 1-368 1-368 N-(5 -Бром-3-фторпиридин-2-ил)-6-хлор- 1Ниндол-3 -сульфонамид N-(5-Bromo-3-fluoropyridin-2-yl)-6-chloro-1Nindole-3-sulfonamide Br К/ NH \ / ^F jOo H Br K/ NH \ / ^F jOo H 1-369 1-369 6-Хлор-Х-(3,5-дифтор-6-метоксипиридин-2-ил)7-(трифторметил)-1Н-индол-3-сульфонамид 6-Chloro-X-(3,5-difluoro-6-methoxypyridin-2-yl)7-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide \ F NH \ / ^F 1 ^H f ^F \ F NH \ / ^F 1 ^H f ^F 1-370 1-370 Х-(4-Бром-2,5-дифторфенил)-6- (метилсульфинил)-1Н-индол-3-сульфонамид X-(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-6- (methylsulfinyl)-1H-indole-3-sulfonamide F \ Br О N^Z \ % / ^FjOo II 0 F \ Br O N ^Z \ % / ^F jOo II 0 1-371 1-371 Х-(2,5-Дифтор-4-метилфенил)-6(метилсульфинил)-1Н-индол-3-сульфонамид Х-[4-(Дифторметокси)-2,5-дифторфенил]-6(метилсульфинил)-1Н-индол-3-сульфонамид X-(2,5-Difluoro-4-methylphenyl)-6(methylsulfinyl)-1H-indole-3-sulfonamide X-[4-(Difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6(methylsulfinyl)-1H-indole-3-sulfonamide F IT \ / ^FjOti II о F F^Z F \ \ 0 О N \ % / ^FjQo II о F IT \ / ^F jOti II o FF^Z F \ \ 0 O N \ % / ^F jQo II o 1-372 1-373 1-372 1-373 Х-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)-1Нпирроло[3,2-Б]хинолин-3-сульфонамид X-(5-Chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-1Hpyrrolo[3,2-B]quinoline-3-sulfonamide ____.Cl / ^FjOo ill ^N ____.Cl / ^F jOo ill ^N 1-374 1-374

Проводили исследования образцов и их активности по данным исследований Ca²⁺ и cAMP дополнительно приведены в представленной ниже табл. 10.The samples were studied and their activity according to the data from the Ca ²⁺ and cAMP studies is additionally presented in Table 10 below.

B. Биология/фармакологияB. Biology/Pharmacology

B-I. Культуры клеток.B-I. Cell cultures.

Рекомбинантная линия клеток GPR17.Recombinant cell line GPR17.

Клетки Flp-In T-REx CHO, стабильно экспрессирующие рецептор GPR17 (СНО hGPR17), полученные из лаборатории Evi Kostenis (Bonn University, Germany) культивировали при 37°C в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO₂. Клетки выращивали в МДСИ (модифицированная по методике Дуль- 242 039985 бекко среда Игла) с добавлением питательной смеси F-12 и с добавлением гигромицина B (500 мкг/мл) и бластицидина (30 мкг/мл). Экспрессирование из локуса Flp-In индуцировали путем обработки доксициклином (1 мкг/мл) за 16-20 ч до проведения исследований.Flp-In T-REx CHO cells stably expressing the GPR17 receptor (CHO hGPR17), obtained from the laboratory of Evi Kostenis (Bonn University, Germany), were cultured at 37°C in a humidified atmosphere containing 5% CO ₂ . Cells were grown in DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) supplemented with F-12 nutrient mixture and supplemented with hygromycin B (500 μg/ml) and blasticidin (30 μg/ml). Expression from the Flp-In locus was induced by treatment with doxycycline (1 μg/ml) 16–20 h before the studies.

Первичные олигодендроциты.Primary oligodendrocytes.

Клетки-предшественники первичных олигодендроцитов (ОРС) выделяли из переднего мозга детенышей крыс Wistar в день 0-2 после рождения. Образцы головного мозга отбирали механически с помощью шприца и двух разных полых игл (сначала 1,2x40 и затем 0,60x30). Не содержащую комков суспензию клеток фильтровали через устройство для просеивания клеток с отверстиями размером 70 мкм и помещали в матрац для клеточных культур площадью 75 см и с покрытием из поли-D-лизина со средой МДСИ с добавлением 10% (об./об.) термически инактивированной фетальной телячьей сыворотки, пенициллина (100 Ед./мл) и стрептомицина (0,1 мг/мл), причем каждый второй день проводили замену среды. После выдерживания при 37°C в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO₂, в течение 8-11 дней смешанные культуры встряхивали при 240 об/мин в течение 14-24 ч для отделения ОРС от астроцитов и микроглии. Для дополнительного обогащения с помощью ОРС суспензию помещали в не содержащие покрытия чашки Петри на 45 мин. Затем ОРС высевали в планшеты с покрытием из поли-Ь-орнитина и выдерживали при 37°C в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2, в среде для пролиферации Neurobasal с добавлением 2% (об./об.) В27, 2 мМ GlutaMAX, 100 Ед/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 10 нг/мл PDGF-AA (рецептор тромбоцитарного фактора роста) и 10 нг/мл щелочного раствора FGF (фактор роста фибробластов), проводя замену среды через день.Primary oligodendrocyte progenitor cells (POCs) were isolated from the forebrain of Wistar rat pups at postnatal days 0–2. Brain samples were mechanically collected using a syringe and two different hollow needles (first 1.2x40 and then 0.60x30). The clumped cell suspension was filtered through a 70-μm cell strainer and placed in a 75 cm cell culture mat coated with poly-D-lysine containing MDSI medium supplemented with 10% (v/v) heat-inactivated fetal calf serum, penicillin (100 U/mL), and streptomycin (0.1 mg/mL), with the medium changed every second day. After incubation at 37°C in a humidified atmosphere containing 5% _CO2 for 8–11 days, the mixed cultures were shaken at 240 rpm for 14–24 h to separate the ORS from astrocytes and microglia. For further enrichment with ORS, the suspension was placed in uncoated Petri dishes for 45 min. The ORFs were then seeded onto poly-L-ornithine-coated plates and maintained at 37°C in a humidified atmosphere containing 5% CO2 in Neurobasal proliferation medium supplemented with 2% (v/v) B27, 2 mM GlutaMAX, 100 U/ml penicillin, 0.1 mg/ml streptomycin, 10 ng/ml PDGF-AA (platelet-derived growth factor receptor), and 10 ng/ml alkaline FGF (fibroblast growth factor) solution, with the medium changed every other day.

B-II. Функциональные исследования GPR17 in vitro B-II-1.B-II. Functional studies of GPR17 in vitro B-II-1.

Функциональное исследование мобилизации кальция GPR17 представляет собой рецептор, связанный с белком G. Активация GPR17 запускает передачу сигнала белка G типа Gq, что приводит к выделению кальция (Ca²⁺) из депо - эндоплазматического ретикулума в цитозоль, количество можно определить с помощью красителя Calcium 5, флуоресцентного индикаторного красителя для определения концентрации Ca²⁺ в цитозоле. Все соединения примеров испытывали с использованием исследования Ca²⁺ для GPR17 для определения (скрининга) их способности модулировать GPR17.Functional Assay of Calcium Mobilization: GPR17 is a G protein-coupled receptor. Activation of GPR17 triggers G protein Gq signaling, resulting in the release of calcium (Ca2 ⁺ ) from the endoplasmic reticulum into the cytosol. The amount can be measured using Calcium 5, a fluorescent indicator dye for determining cytosolic Ca2 ⁺ concentrations. All example compounds were tested using the GPR17 Ca2 ⁺ assay to screen for their ability to modulate GPR17.

Описание исследования Ca²⁺.Description of the Ca ²⁺ test.

Клетки СНО hGPR17 оттаивали и высевали в черные 384-луночные планшеты с прозрачным дном при плотности, равной 20000 клеток/лунка. Клетки инкубировали при 37°C в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2, в течение ночи. Через 16-22 ч после высевания к клеткам CHO hGPR17 в течение 60 мин добавляли краситель Calcium 5, флуоресцентный индикаторный краситель для определения концентрации Ca²⁺ в цитозоле, в соответствии с инструкциями изготовителя. Зависимость интенсивности флуоресценции от концентрации Ca²⁺ в цитозоле в течение времени определяли при комнатной температуре в помощью устройства для считывания FLIPR Tetra. Клетки сначала инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин в буфере ССРХ (сбалансированный солевой раствор Хенкса)-Hepes (N-2гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота), обладающем значением pH, равным 7,4, содержащем исследуемые соединения при увеличивающейся концентрации (обычно от 10^-11 до 10^-6 М). Затем к клеткам добавляли 50 нМ MDL29,951, агониста GPR17. Определяли ингибирующее воздействие исследуемых соединений при разных концентрациях и определяли значения pIC50. Все инкубирования повторяли дважды и результаты сопоставляли с зависимостью концентрация-эффект для эталонных соединений - агониста и антагониста GPR17. Анализ и аппроксимацию зависимости проводили с помощью программного обеспечения ActivityBase XE с использованием 4-параметрического логистического уравнения XLfit: y=A+((B-A)/(1+((C/x)^AD))), где A, B, C и D означают минимальное значение у, максимальное значение у, IC50 и угол наклона соответственно.CHO hGPR17 cells were thawed and seeded into black 384-well clear-bottom plates at a density of 20,000 cells/well. Cells were incubated overnight at 37°C in a humidified atmosphere containing 5% CO2. Sixteen to 22 hours after seeding, Calcium 5, a fluorescent indicator dye for cytosolic Ca2 ⁺ concentration, was added to CHO hGPR17 cells for 60 min according to the manufacturer's instructions. The time course of fluorescence intensity versus cytosolic Ca2 ⁺ concentration was determined at room temperature using a FLIPR Tetra reader. Cells were first incubated at room temperature for 30 min in Hanks' Balanced Salt Solution (Hanks' Balanced Salt Solution)-Hepes (N-2-hydroxyethylpiperazine-N-2-ethanesulfonic acid) buffer, pH 7.4, containing increasing concentrations of the test compounds (typically ^10-11 to ^10-6 M). Then, 50 nM MDL29,951, a GPR17 agonist, was added to the cells. The inhibitory effects of the test compounds at different concentrations were determined, and pIC50 values were determined. All incubations were repeated twice, and the results were compared with the concentration-response relationships for reference compounds—a GPR17 agonist and antagonist. The analysis and approximation of the dependence was performed using ActivityBase XE software using the 4-parameter logistic equation XLfit: y=A+((BA)/(1+((C/x) ^A D))), where A, B, C and D represent the minimum y-value, maximum y-value, IC50 and slope, respectively.

Результаты исследования Ca²⁺.Results of the Ca ²⁺ study.

По данным исследования мобилизации Ca²⁺ соединения, приведенные в примерах, предпочтительно обладают значениями pIC50, большими или равными 6,5; более предпочтительно большими или равными 7,5 и еще более предпочтительно большими или равными 8,5. Активности исследованных соединений примеров представлены в таблице в приведенном ниже разделе B-IIB. Диапазоны активностей A, B и C означают следующие значения pIC50, полученные в исследовании Ca²⁺: A: pIC50<7,5, B: pICCa²⁺7,5<x<8,5, C: pIC₅0>8,5.The compounds of the Examples preferably have pIC50 values in the Ca2 ⁺ mobilization assay that are greater than or equal to 6.5; more preferably greater than or equal to 7.5; and even more preferably greater than or equal to 8.5. The activities of the compounds of the Examples tested are presented in the table in Section B-IIB below. Activity ranges A, B, and C denote the following pIC50 values obtained in the Ca2 ⁺ assay: A: pIC50<7.5, B: pICCa2 ⁺ 7.5<x<8.5, C: _pIC50 >8.5.

B-IIB. Функциональное исследование накопления сАМР.B-IIB. Functional study of cAMP accumulation.

Активация GPR17 также может обеспечить передачу сигнала белка G типа Gi, что приводит к уменьшению концентрации внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (сАМР). Изменение концентрации внутриклеточного сАМР можно определить с использованием набора для динамического исследования сАМР с помощью ОФРВ, выпускающегося фирмой CisBio (Codolet, France). В исследовании использовали методику однородной флуоресценции с разрешением по времени (ОФРВ), и оно основано на определении конкурентности между нативным сАМР, продуцируемым клетками, и сАМР, меченым с помощью красителя d2. Связывание метки определяли с использованием антител к сАМР, меченых криптатом.GPR17 activation can also mediate G protein Gi signaling, leading to a decrease in intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP) concentrations. Changes in intracellular cAMP concentrations can be determined using the CisBio HRSF cAMP dynamic assay kit (Codolet, France). The study utilized the time-resolved homogeneous fluorescence (TRHF) technique and relied on the competition between native cell-produced cAMP and d2-labeled cAMP. Label binding was determined using cryptate-labeled antibodies to cAMP.

Типичные соединения, которые обладали активностью в исследовании Ca²⁺, также испытывали сRepresentative compounds that were active in the Ca ²⁺ assay were also tested with

- 243 039985 помощью этого исследования сАМР для GPR17. Это исследование проводили в качестве подтверждающего исследования с использованием некоторых типичных соединений примеров, а не всех соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.- 243 039985 using this cAMP study for GPR17. This study was conducted as a confirmatory study using some representative example compounds, rather than all compounds proposed in the present invention.

Описание исследования сАМР.Description of the cAMP study.

Клетки СНО hGPR17 разводили в ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор), содержащем ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), и помещали в черные 384-луночные планшеты при плотности, равной 5000 клеток/лунка. Клетки сначала инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин в буфере ССРХ - Hepes (pH 7,4), содержащем разбавитель или исследуемые соединения антагонисты/обратные агонисты GPR17 при разных концентрациях. Затем к разбавителю и к соединению антагонисту/обратному агонисту GPR17 при каждой концентрации добавляли агонист GPR17, MDL29,951, в соответствии с зависимостью доза-ответ (обычно от 10 до 10 М) при конечном объеме буфера ССРХ - Hepes (pH 7,4), содержащего 1% DMSO, 5 мкМ форсколина и 0,1 мМ ИБМК (8метоксиметил-3-изобутил-1-метилксантин), равном 20 мкл. После инкубирования при комнатной температуре в течение 60 мин реакцию останавливали и клетки лизировали путем добавления реагента для детектирования d2 и содержащего криптат реагента в 10 мкл буфера для лизиса в соответствии с инструкциями изготовителя. После инкубирования в течение 60 мин определяли изменение концентраций сАМР в соответствии с инструкциями изготовителя с использованием устройства для считывания планшетов Envision при возбуждении лазером. Все инкубирования повторяли дважды. Результаты анализировали с помощью программного обеспечения GraphPad Prism с использованием 4-параметрического логистического уравнения для определения pEC₅₀ для MDL29,951 при отсутствии и в присутствии исследуемых соединений - антагонистов/обратных агонистов GPR17. Строили зависимость отношения доз (ОД) от концентрации антагониста и с помощью анализа по методике Шильда получали рассчитанное сродство pA₂ для соединений - антагонистов/обратных агонистов GPR17.CHO hGPR17 cells were diluted in phosphate-buffered saline (PBS) containing EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) and plated in black 384-well plates at a density of 5000 cells/well. Cells were first incubated at room temperature for 30 min in CCBS-Hepes buffer (pH 7.4) containing diluent or the GPR17 antagonist/inverse agonist compounds to be tested at different concentrations. The GPR17 agonist, MDL29,951, was then added to the diluent and GPR17 antagonist/inverse agonist compound at each concentration according to a dose-response relationship (typically 10 to 10 M) in a final volume of 20 μL of HBSS-Hepes buffer (pH 7.4) containing 1% DMSO, 5 μM forskolin, and 0.1 mM IBMX (8-methoxymethyl-3-isobutyl-1-methylxanthine). After incubation at room temperature for 60 min, the reaction was stopped and the cells were lysed by adding d2 detection reagent and cryptate reagent to 10 μL of lysis buffer according to the manufacturer's instructions. After incubation for 60 min, changes in cAMP concentrations were determined according to the manufacturer's instructions using an Envision plate reader with laser excitation. All incubations were repeated twice. The results were analyzed using GraphPad Prism software with a 4-parameter logistic equation to determine the pEC ₅₀ for MDL29,951 in the absence and presence of the GPR17 antagonist/inverse agonist test compounds. The dose ratio (DR) was plotted against the antagonist concentration, and the calculated pA ₂ affinity for the GPR17 antagonist/inverse agonist compounds was obtained using Schild analysis.

Результаты исследования cAMP.Results of the cAMP study.

По данным исследования cAMP соединения, приведенные в примерах, обычно обладают значениями pA₂, большими или равными 6,5; предпочтительно большими или равными 7,5; более предпочтительно большими или равными 8,5. Активности исследованных соединений примеров приведены в представленной ниже таблице. Диапазоны активностей A, B и C означают следующие значения pA₂, полученные в исследовании cAMP: A: pA₂<7,5, B: pA₂ 7,5<x<8,5, C: pA₂ >8,5.The compounds in the examples typically have pA ₂ values greater than or equal to 6.5 in the cAMP assay; preferably greater than or equal to 7.5; more preferably greater than or equal to 8.5. The activities of the compounds in the examples are shown in the table below. Activity ranges A, B, and C denote the following pA ₂ values obtained in the cAMP assay: A: pA ₂ <7.5, B: pA ₂ 7.5<x<8.5, C: pA ₂ >8.5.

В представленной ниже табл. 10 приведены значения pIC₅₀ и pA₂ для соединений примеров, изученных с помощью исследований Ca²⁺ и cAMP. Отсутствие результата в столбце со значениями pA₂ означает, что соответствующие соединения не исследовали или что результат еще не получен.Table 10 below lists the pIC ₅₀ and pA ₂ values for example compounds studied using Ca ²⁺ and cAMP assays. The absence of a result in the pA ₂ value column indicates that the corresponding compounds have not been studied or that a result has not yet been obtained.

________________________________________________________________________________Таблица 10_______________________________________________________________________________Table 10

Пример № Example No. Исследование Са²⁺, pICso Study of Ca ²⁺ , pICso Исследование сАМР, рА₂ Study of cAMP, pA ₂ Пример № Example No. Исследование Са²⁺, pICso Study of Ca ²⁺ , pICso Исследование сАМР, рА₂ Study of cAMP, pA ₂ Пример № Example No. Исследование Са²⁺, pICso Study of Ca ²⁺ , pICso Исследование сАМР, рА₂ Study of cAMP, pA ₂ 1-99 1-99 А A 1-160 1-160 С WITH В IN 1-1 1-1 А A А A 1-92 1-92 А A А A 1-154 1-154 С WITH В IN 1-80 1-80 С WITH В IN 1-91 1-91 А A А A 1-153 1-153 с With В IN 1-78 1-78 С WITH В IN 1-90 1-90 А A А A 1-152 1-152 с With с With 1-25 1-25 С WITH В IN 1-89 1-89 А A 1-151 1-151 с With с With 1-228 1-228 с With с With 1-87 1-87 А A 1-150 1-150 в V с With 1-227 1-227 с With с With 1-86 1-86 А A 1-148 1-148 с With 1-213 1-213 с With с With 1-84 1-84 А A 1-143 1-143 с With с With 1-202 1-202 с With в V 1-82 1-82 А A 1-142 1-142 с With с With 1-194 1-194 с With с With 1-81 1-81 А A 1-140 1-140 с With с With 1-193 1-193 с With с With 1-8 1-8 А A А A 1-134 1-134 с With с With 1-192 1-192 с With 1-77 1-77 А A 1-133 1-133 с With в V 1-190 1-190 с With 1-76 1-76 А A А A 1-12 1-12 с With в V 1-189 1-189 с With с With 1-75 1-75 А A 1-118 1-118 с With с With 1-188 1-188 с With с With 1-74 1-74 А A 1-116 1-116 с With с With 1-185 1-185 с With с With 1-72 1-72 А A 1-114 1-114 с With с With 1-184 1-184 с With с With 1-71 1-71 А A 1-110 1-110 с With с With 1-183 1-183 с With с With 1-70 1-70 А A 1-109 1-109 с With в V 1-182 1-182 с With в V 1-7 1-7 А A 1-104 1-104 с With с With 1-179 1-179 с With в V 1-69 1-69 А A А A 1-157 1-157 в V 1-177 1-177 с With с With 1-68 1-68 А A 1-155 1-155 в V с With 1-170 1-170 с With с With 1-64 1-64 А A 1-149 1-149 в V 1-165 1-165 с With 1-63 1-63 А A В IN 1-147 1-147 в V в V 1-67 1-67 в V в V 1-62 1-62 А A 1-145 1-145 в V 1-66 1-66 в V в V 1-61 1-61 А A 1-144 1-144 в V 1-65 1-65 в V в V 1-60 1-60 А A А A 1-141 1-141 в V с With 1-55 1-55 в V в V

- 244 039985- 244 039985

1-6 1-6 A A 1-14 1-14 В IN в V 1-50 1-50 В IN в V 1-59 1-59 A A A A 1-139 1-139 В IN А A 1-48 1-48 В IN в V 1-58 1-58 A A 1-132 1-132 в V В IN 1-4 1-4 А A в V 1-57 1-57 A A 1-129 1-129 в V в V 1-39 1-39 В IN А A 1-56 1-56 A A В IN 1-127 1-127 в V в V 1-241 1-241 В IN В IN 1-54 1-54 A A 1-126 1-126 в V в V 1-242 1-242 В IN с With 1-53 1-53 A A 1-125 1-125 в V в V 1-238 1-238 в V в V 1-52 1-52 A A в V 1-124 1-124 в V в V 1-235 1-235 в V с With 1-51 1-51 A A 1-123 1-123 в V в V 1-233 1-233 в V А A 1-5 1-5 A A 1-119 1-119 в V в V 1-230 1-230 в V В IN 1-49 1-49 A A в V 1-113 1-113 в V А A 1-229 1-229 в V в V 1-47 1-47 A A 1-112 1-112 в V В IN 1-224 1-224 в V в V 1-46 1-46 A A 1-108 1-108 в V в V 1-223 1-223 в V А A 1-45 1-45 A A 1-107 1-107 в V в V 1-221 1-221 в V В IN 1-44 1-44 A A в V 1-102 1-102 в V 1-220 1-220 в V в V 1-43 1-43 A A 1-212 1-212 в V с With 1-219 1-219 в V в V 1-42 1-42 A A 1-210 1-210 в V с With 1-216 1-216 в V в V 1-41 1-41 A A 1-206 1-206 в V с With 1-215 1-215 в V в V 1-40 1-40 A A 1-204 1-204 в V с With 1-196 1-196 А A 1-38 1-38 A A 1-203 1-203 в V с With 1-19 1-19 А A 1-37 1-37 A A 1-20 1-20 в V 1-180 1-180 А A 1-36 1-36 A A 1-199 1-199 в V с With 1-175 1-175 А A в V 1-35 1-35 A A 1-195 1-195 в V с With 1-171 1-171 А A 1-34 1-34 A A 1-191 1-191 в V с With 1-17 1-17 А A 1-33 1-33 A A 1-187 1-187 в V 1-169 1-169 А A 1-32 1-32 A A 1-186 1-186 в V в V 1-166 1-166 А A 1-31 1-31 A A 1-181 1-181 в V в V 1-164 1-164 А A 1-30 1-30 A A 1-18 1-18 в V 1-163 1-163 А A 1-3 1-3 A A 1-178 1-178 в V в V 1-16 1-16 А A 1-29 1-29 A A 1-176 1-176 в V 1-158 1-158 А A 1-28 1-28 A A 1-174 1-174 в V в V 1-156 1-156 А A 1-27 1-27 A A 1-173 1-173 в V в V 1-15 1-15 А A 1-26 1-26 A A 1-172 1-172 в V 1-146 1-146 А A 1-240 1-240 A A А A 1-168 1-168 в V 1-131 1-131 А A 1-24 1-24 A A А A 1-167 1-167 в V 1-130 1-130 А A 1-239 1-239 A A А A 1-161 1-161 в V 1-13 1-13 А A 1-237 1-237 A A А A 1-159 1-159 в V в V 1-128 1-128 А A 1-236 1-236 A A А A 1-117 1-117 А A 1-122 1-122 А A 1-234 1-234 A A 1-115 1-115 А A 1-121 1-121 А A 1-232 1-232 A A 1-111 1-111 А A 1-120 1-120 А A 1-231 1-231 A A 1-11 1-11 А A 1-197 1-197 А A 1-23 1-23 A A 1-106 1-106 А A 1-85 1-85 В IN в V 1-226 1-226 A A А A 1-105 1-105 А A 1-83 1-83 В IN в V 1-225 1-225 A A В IN 1-103 1-103 А A 1-79 1-79 В IN А A 1-222 1-222 A A 1-101 1-101 А A 1-73 1-73 в V С WITH 1-22 1-22 A A 1-100 1-100 А A в V 1-201 1-201 А A с With 1-218 1-218 A A 1-10 1-10 А A 1-200 1-200 В IN в V 1-217 1-217 A A 1-98 1-98 В IN в V 1-2 1-2 А A 1-214 1-214 A A 1-97 1-97 В IN в V 1-198 1-198 В IN в V 1-211 1-211 A A 1-96 1-96 в V А A 1-207 1-207 А A 1-21 1-21 A A 1-95 1-95 в V в V 1-205 1-205 А A 1-209 1-209 A A 1-94 1-94 в V в V 1-9 1-9 В IN в V 1-208 1-208 A A В IN 1-93 1-93 в V в V 1-88 1-88 В IN в V 1-162 1-162 C C с With 1-243 1-243 в V в V 1-244 1-244 В IN с With 1-245 1-245 C C с With 1-246 1-246 с With с With 1-247 1-247 в V с With 1-248 1-248 В IN в V 1-250 1-250 в V в V 1-251 1-251 в V в V 1-252 1-252 c c с With 1-253 1-253 с With с With 1-254 1-254 с With с With

- 245 039985- 245 039985

1-255 1-255 С WITH с With 1-256 1-256 С WITH с With 1-257 1-257 с With с With 1-258 1-258 с With в V 1-259 1-259 В IN с With 1-260 1-260 в V в V 1-261 1-261 в V в V 1-262 1-262 В IN с With 1-263 1-263 в V в V 1-264 1-264 А A А A 1-265 1-265 В IN А A 1-266 1-266 с With с With 1-267 1-267 С WITH с With 1-268 1-268 с With с With 1-269 1-269 с With с With 1-270 1-270 с With с With 1-271 1-271 с With с With 1-272 1-272 в V с With 1-273 1-273 В IN в V 1-274 1-274 в V в V 1-275 1-275 в V в V 1-276 1-276 В IN в V 1-277 1-277 в V с With 1-278 1-278 в V с With 1-279 1-279 В IN в V 1-280 1-280 в V в V 1-281 1-281 в V в V 1-282 1-282 В IN в V 1-283 1-283 в V в V 1-284 1-284 в V А A 1-285 1-285 с With с With 1-286 1-286 с With с With 1-287 1-287 с With в V 1-288 1-288 с With в V 1-289 1-289 с With с With 1-290 1-290 с With с With 1-291 1-291 с With с With 1-292 1-292 в V в V 1-293 1-293 в V в V 1-294 1-294 В IN в V 1-295 1-295 в V в V 1-296 1-296 в V в V 1-297 1-297 В IN с With 1-298 1-298 в V в V 1-299 1-299 в V с With 1-300 1-300 В IN в V 1-301 1-301 в V в V 1-302 1-302 в V в V 1-303 1-303 с With с With 1-304 1-304 с With с With 1-305 1-305 с With с With 1-306 1-306 В IN с With 1-307 1-307 в V в V 1-308 1-308 с With с With 1-309 1-309 с With с With 1-310 1-310 с With с With 1-311 1-311 в V в V 1-312 1-312 В IN в V 1-313 1-313 в V в V 1-314 1-314 в V в V 1-315 1-315 с With с With 1-316 1-316 в V в V 1-317 1-317 в V в V 1-318 1-318 В IN в V 1-319 1-319 с With с With 1-320 1-320 с With 1-321 1-321 с With с With 1-322 1-322 с With 1-323 1-323 с With с With 1-324 1-324 с With с With 1-325 1-325 с With с With 1-326 1-326 в V с With 1-327 1-327 с With с With 1-328 1-328 с With с With 1-329 1-329 с With с With 1-330 1-330 в V с With 1-331 1-331 с With с With 1-332 1-332 в V с With 1-333 1-333 с With с With 1-335 1-335 в V в V 1-336 1-336 с With в V 1-337 1-337 В IN с With 1-338 1-338 с With с With Т-3 39 T-3 39 с With в V 1-340 1-340 В IN в V 1-341 1-341 с With с With 1-342 1-342 в V в V 1-343 1-343 В IN с With 1-344 1-344 в V в V 1-345 1-345 в V в V 1-346 1-346 В IN в V 1-347 1-347 в V с With 1-348 1-348 с With в V 1-349 1-349 с With с With 1-350 1-350 с With с With 1-3 51 1-3 51 в V в V 1-352 1-352 в V в V 1-353 1-353 с With с With 1-354 1-354 с With с With 1-355 1-355 с With в V 1-356 1-356 в V в V 1-357 1-357 в V в V 1-358 1-358 В IN в V 1-359 1-359 в V в V 1-360 1-360 с With с With 1-361 1-361 с With с With 1-362 1-362 в V с With 1-363 1-363 в V в V 1-364 1-364 с With с With 1-365 1-365 в V в V 1-366 1-366 в V в V

B-IIC. Исследование созревания/миелинизации олигодендроцитов.B-IIC. Oligodendrocyte maturation/myelination assay.

Воздействие негативных модуляторов GPR17 на созревание/миелинизацию первичных олигодендроцитов можно определить с помощью проводимых in vitro иммунологических исследований с использований антител к основному миелиновому белку (МРВ), использующихся в качестве маркера наличия зрелых олигодендроцитов.The effects of GPR17 negative modulators on primary oligodendrocyte maturation/myelination can be determined using in vitro immunoassays using antibodies to myelin basic protein (MBP), which is used as a marker for the presence of mature oligodendrocytes.

Описание исследования МРВ, вестерн-блоттинг/олигодендроцит/миелинизация.Description of the study: MRI, Western blot/oligodendrocyte/myelination.

После выдерживания в среде для пролиферации в течение 3-4 дней первичные ОРС высевали в 12луночные планшеты для выращивания культур тканей при плотности, равной 25000 клеток/см², и среду заменяли на не содержащую фактора роста среду Neurobasal для индуцирования самопроизвольной дифференциации in vitro и экспрессии белка GPR17. Для конечной дифференциации и количественного анализа экспрессии белка через 24-48 ч в не содержащую фактора роста среду добавляли 0,20 нг/мл трийодтиронина (Т3) и 10 нг/мл цилиарного нейротрофического фактора вместе с исследуемыми соединениями антагонистами/обратными агонистами GPR17 при концентрации, равной 1 мкМ, или с разбавителем и выдерживали в течение еще 3 дней. После обработки соединением клетки дважды промывали охлажденным льдом ЗФФ и лизировали в охлажденном льдом литическом буфере (25 мМ Tris (трис(гидроксиметиламинометан)), pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ ЭДТК, 1% Triton Х-100, 1% IGEPAL), содержащем смесь ингибитора протеазы. Лизаты перемешивали с вращением при 4°C в течение 20 мин и центрифугировали при скорости, равной 15000xg, при 4°C в течение 10 мин. Концентрацию белка определяли с помощью анализа содержания белка Pierce ВСА в соответствии с инструкциями изготовителя. 7,5-15 мкг белка разделяли с помощью электрофореза на полиакриламидном геле с использованием 10% ДСН (додецилсульфат натрия) и переносили на нитроцеллюлозную мембрану путем электроблоттинга. После промывки мембраны блокировали с помощью Roti-Block при комнатной температуре в течение 1 ч и инкубировали при 4°C в течение ночи в Roti-Block с добавлением антител к МРВ (1:5000, LifeSpan BioSciences). Мембраны 3 раза промывали с помощью ЗФФ, содержащего 0,1% Tween, и затем инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч в Roti-Block с добавлением конъюгированных с пероксидазой хрена козьих антимышиных антител IgG. Иммунореактивные белки визуализировали с помощью хемилюминесценции с использованием реагента для детектирования с помощью вестерн-блоттинга Amersham Biosciences ECL Prime и определяли количество с помощью денситометрии с использованием программного обеспечения Gelscan. Для нормировки на одинаковое содержание и перенос белка мембраны повторно исследовали с использованием антител к β-актину (1:2500, BioLegend; вторичные козьи антикроличьи антитела IgG HRP (ABIN)). Количество экспрессированного МРВ в присутствии иссле- 246 039985 дуемых соединений сопоставляли с количеством экспрессированного МРВ при контрольных условиях.After incubation in proliferation medium for 3–4 days, primary OPCs were seeded in 12-well tissue culture plates at a density of 25,000 cells/ ^cm2 , and the medium was replaced with growth factor-free Neurobasal medium to induce spontaneous in vitro differentiation and GPR17 protein expression. For terminal differentiation and protein expression quantification, 0.20 ng/mL triiodothyronine (T3) and 10 ng/mL ciliary neurotrophic factor were added to the growth factor-free medium 24–48 h later, along with the GPR17 antagonist/inverse agonist compounds of interest at a concentration of 1 μM or with diluent, and incubated for an additional 3 days. Following compound treatment, cells were washed twice with ice-cold PBS and lysed in ice-cold lysis buffer (25 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% Triton X-100, 1% IGEPAL) containing protease inhibitor cocktail. Lysates were vortexed at 4°C for 20 min and centrifuged at 15,000 × g at 4°C for 10 min. Protein concentration was determined using the Pierce BCA protein assay according to the manufacturer's instructions. 7.5-15 μg of protein were separated by 10% SDS-polyacrylamide gel electrophoresis and transferred to a nitrocellulose membrane by electroblotting. After washing, the membranes were blocked with Roti-Block at room temperature for 1 h and incubated at 4°C overnight in Roti-Block supplemented with anti-MPB antibodies (1:5000, LifeSpan BioSciences). The membranes were washed three times with PBS containing 0.1% Tween and then incubated at room temperature for 1 h in Roti-Block supplemented with horseradish peroxidase-conjugated goat anti-mouse IgG antibodies. Immunoreactive proteins were visualized by chemiluminescence using Amersham Biosciences ECL Prime Western Blot Detection Reagent and quantified by densitometry using Gelscan software. To normalize for equal protein content and transport, membranes were re-assayed using antibodies to β-actin (1:2500, BioLegend; secondary goat anti-rabbit IgG HRP (ABIN)). The amount of MRI expressed in the presence of the test compounds was compared with the amount of MRI expressed under control conditions.

Описание исследования МРВ, планшеты с волоконным покрытием/созревание/миенилизация олигодендроцита.Description of the MRI study, fiber-coated plates/oligodendrocyte maturation/myelination.

ОРС высевали в 96-луночные планшеты с волоконным покрытием Mimetix Aligned (Electrospining company) при плотности, равной 16000-22000 клеток/см². После выдерживания в среде для пролиферации в течение 2 дней и не содержащей фактора роста среде Neurobasal в течение 2 дней для индуцирования самопроизвольной дифференциации in vitro и экспрессии белка GPR17 добавляли разбавитель или исследуемые соединения - антагонисты/обратные агонисты при концентрации, равной 1 мкМ, в среде для конечной дифференциации с добавлением 0,20 нг/мл трийодтиронина и 10 нг/мл цилиарного нейротрофического фактора и выдерживали в течение 6 дней, причем через 3 дня проводили замену среды. Затем клетки фиксировали в 4% параформальдегиде, затем промывали с помощью ЗФФ, обеспечивали проницаемость мембран с помощью 0,1% TritonX-100 в ЗФФ и блокировали с помощью 10% козьей сыворотки и 1% бычьего сывороточного альбумина в забуференном фосфатом физиологическом растворе. Антитела к МРВ разводили в блокирующем буфере (1:2000) и инкубировали при 37°C в течение 1 ч. Клетки повторно промывали с помощью ЗФФ и инкубировали с конъюгированными с Су2 вторичными антимышиными антителами IgG (Millipore, 1:500) в течение 1 ч. После промывки с помощью ЗФФ клетки окрашивали с помощью 0,2 мкг/мл ДАФИ (4,6-диамидино-2-фенилиндол, повторно промывали и закрепляли с помощью Mowiol. Флуоресцентные изображения получали с помощью микроскопа Zeiss AxioObserver.Zl, снабженного системой для визуализации ApoTome и объективом Plan-Apochromat 20х/0,8, с использованием фильтра для eGFP (возбуждение: 470/40 нм; испускание: 525/50 нм) и фильтра для ДАФИ (возбуждение: 365 нм; испускание: 445/50 нм). Получали изображения по меньшей мере для 15 случайно выбранных областей для контрольных образцов (среда для конечной дифференциации с добавлением 0,1% DMSO) и для исследуемых соединений с использованием одинаковых условий, обеспеченных с помощью программного обеспечения Zeiss ZEN2.3. Изменения количеств миелинированных волокон приводили для групп волокон, обладающих разной диной (от 0 до 40 мкм, от 41 до 60 мкм, от 61 до 80, от 81 до 100, от 101 до 120 и >120 мкм) при отсутствии или в присутствии негативного модулятора GPR17.ORFs were seeded in 96-well Mimetix Aligned fiber-coated plates (Electrospinning company) at a density of 16,000-22,000 cells/ ^cm2 . After incubation in proliferation medium for 2 days and growth factor-free Neurobasal medium for 2 days to induce spontaneous in vitro differentiation and GPR17 protein expression, diluent or antagonist/inverse agonist compounds to be studied were added at a concentration of 1 μM in terminal differentiation medium supplemented with 0.20 ng/ml triiodothyronine and 10 ng/ml ciliary neurotrophic factor and incubated for 6 days, with the medium being changed after 3 days. Cells were then fixed in 4% paraformaldehyde, washed with PBS, permeabilized with 0.1% TritonX-100 in PBS, and blocked with 10% goat serum and 1% bovine serum albumin in phosphate-buffered saline. Anti-MPB antibodies were diluted in blocking buffer (1:2000) and incubated at 37°C for 1 h. Cells were washed again with PBS and incubated with Cy2-conjugated secondary anti-mouse IgG antibodies (Millipore, 1:500) for 1 h. After washing with PBS, cells were stained with 0.2 μg/ml DAPI (4,6-diamidino-2-phenylindole), washed again, and fixed with Mowiol. Fluorescence images were acquired with a Zeiss AxioObserver.Zl microscope equipped with an ApoTome imaging system and a Plan-Apochromat 20x/0.8 objective using an eGFP filter (excitation: 470/40 nm; emission: 525/50 nm) and a DAPI filter (excitation: 525/50 nm). (excitation: 365 nm; emission: 445/50 nm). Images were acquired for at least 15 randomly selected regions for control samples (final differentiation medium supplemented with 0.1% DMSO) and for test compounds using the same conditions provided by Zeiss ZEN2.3 software. Changes in the numbers of myelinated fibers were reported for fiber groups with different lengths (0 to 40 μm, 41 to 60 μm, 61 to 80, 81 to 100, 101 to 120, and >120 μm) in the absence or presence of the negative modulator GPR17.

Результаты исследований созревания/миелинизации олигодендроцитов.Results of studies of oligodendrocyte maturation/myelination.

Как показано на фиг. 1, по данным исследования созревания/миелинизации первичных ОРС крыс по методике вестерн-блоттинг типичные соединения, приведенные в примерах, увеличивают степень экспрессирования МРВ, что является маркером зрелых олигодендроцитов.As shown in Fig. 1, according to the Western blot study of maturation/myelination of primary rat OPCs, the representative compounds given in the examples increase the expression level of MRB, which is a marker of mature oligodendrocytes.

Влияние соединения примера I-116 на степень экспрессирования МРВ подтверждено с помощью исследования МРВ для созревания/миелинизации олигодендроцита в планшетах с волоконным покрытием. Как показано на приведенном ниже чертеже, соединение I-116 способствует образованию более длинных миелиновых оболочек. Эти результаты представлены на фиг. 2.The effect of compound I-116 on the expression level of MRI was confirmed using an MRI assay for oligodendrocyte maturation/myelination in fiber-coated plates. As shown in the figure below, compound I-116 promotes the formation of longer myelin sheaths. These results are presented in Fig. 2.

B-III. Определение концентрации в плазме и головном мозге.B-III. Determination of concentration in plasma and brain.

Несколько соединений примеров исследовали для определения концентрации в плазме и головном мозге.Several example compounds were tested to determine plasma and brain concentrations.

Определение отношения концентрации в головном мозге к концентрации в плазме (Kp в головном мозге).Determination of the ratio of brain concentration to plasma concentration (Kp in brain).

Самцов крыс Sprague Dawley (n=2 для каждого момента времени) использовали для определения степени проникновения соединений через 15, 45 и 120 мин после внутрибрюшинного введения дозы, равной 3 мг/кг.Male Sprague Dawley rats (n=2 for each time point) were used to determine the penetration of compounds at 15, 45, and 120 min after intraperitoneal administration of a dose of 3 mg/kg.

В каждый момент времени после анестезии (вдыхание изофлурана) и взятия крови (1 мл образца, полученного путем пункции сердца, помещали в пробирки, содержащие К₂-ЭДТК) крыс обескровливали и проводили перфузию головного мозга через левый желудочек (50 мл гепаринизированного 0,9% раствора NaCl (0,15 МЕ/мл), скорость потока 50 мл/мин).At each time point after anesthesia (isoflurane inhalation) and blood collection (1 ml of the sample obtained by cardiac puncture was placed in tubes containing _K2 -EDTA), rats were exsanguinated and the brain was perfused through the left ventricle (50 ml of heparinized 0.9% NaCl solution (0.15 IU/ml), flow rate 50 ml/min).

Головной мозг собирали и взвешивали. Плазму получали из образцов крови путем центрифугирования (при 4°C, при 3000xg, в течение 15 мин). Образцы головного мозга и плазмы замораживали до проведения анализа.The brain was collected and weighed. Plasma was obtained from blood samples by centrifugation (at 4°C, at 3000 xg, for 15 min). Brain and plasma samples were frozen until analysis.

В момент анализа образцы головного мозга гомогенизировали в плазме (1:4, об.:об.) и после осаждения белка вместе с образцами плазмы анализировали с помощью ВЭЖХ/МС-МС.At the time of analysis, brain samples were homogenized in plasma (1:4, v:v) and after protein precipitation, together with plasma samples, analyzed by HPLC/MS-MS.

Результаты.Results.

На фиг. 3 представлены результаты для соединения примера (соединение примера I-1). Через 45 мин после введения соединения I-1 зависимость для его концентрации в головном мозге становится параллельной зависимости для его концентрации в плазме.Fig. 3 shows the results for the example compound (example compound I-1). 45 min after administration of compound I-1, the dependence for its concentration in the brain becomes parallel to the dependence for its concentration in plasma.

B-IV. Исследование соединения примера в модели in vivo острой интоксикации купризоном на мышах.B-IV. Study of the example compound in an in vivo model of acute cuprizone intoxication in mice.

Соединение I-228 исследовали в хорошо известной модели токсической демиелинизации под воздействием купризона на мышах [см. публикации 1-3 в конце этого раздела]. В этой модели кормление молодых мышей купризоном индуцирует гибель клеток-олигодендроцитов и вскоре приводит к актива- 247 039985 ции микроглии и астроцитов. Кормление купризоном в течение 5 недель приводит к сильной и равномерной демиелинизации мозолистого тела, протекание которой можно обратить при прекращении токсического воздействия (фаза повторной миелинизации).Compound I-228 was studied in a well-established mouse model of cuprizone-induced toxic demyelination [see references 1–3 at the end of this section]. In this model, feeding young mice cuprizone induces oligodendrocyte cell death and soon leads to the activation of microglia and astrocytes. Cuprizone feeding for 5 weeks results in robust and uniform demyelination of the corpus callosum, which can be reversed upon cessation of toxic exposure (remyelination phase).

Животные и интоксикация купризоном. Мышей C57B1/6J (Janvier, France) разводили и выдерживали в непатогенных условиях при количестве животных в клетке, равном не более 5. За животными в клетках ухаживали обычным образом и осуществляли микробиологический мониторинг в соответствии с рекомендациями Федерации европейских научных ассоциаций по лабораторным животным. Пища (купризон или стандартный корм) и вода предоставлялись в неограниченном количестве. Демиелинизацию индуцировали путем кормления самцов мышей в возрасте 8 недель (примерно 19-21 г) кормом, содержащим 0,25% купризона [бис(циклогексанон)оксалдигидразон; Sigma-Aldrich, Inc., USA], примешанного к основному стандартному корму для грызунов, в течение 5 недель.Animals and cuprizone intoxication. C57B1/6J mice (Janvier, France) were bred and maintained under pathogen-free conditions at a maximum of 5 animals per cage. Cages were cared for routinely, and microbiological monitoring was performed according to the guidelines of the Federation of European Scientific Associations for Laboratory Animal Care. Food (cuprizone or standard chow) and water were available ad libitum. Demyelination was induced by feeding 8-week-old male mice (approximately 19–21 g) chow containing 0.25% cuprizone [bis(cyclohexanone)oxaldihydrazone; Sigma-Aldrich, Inc., USA] mixed into the basal standard rodent chow for 5 weeks.

Приготовление образцов тканей и исследование: Для проведения гистологических и иммуногистохимических исследований мышей анестезировали кетамином (100 мг/кг, внутрибрюшинно) и ксилазином (10 мг/кг, внутрибрюшинно), подвергали транскардиальной перфузии охлажденным льдом ЗФФ, затем транскардиальной перфузии 3,7% раствором параформальдегида (рН 7,4). Последующую фиксацию проводили в таком же фиксирующем растворе при 4°C в течение 12 ч. Затем головной мозг закрепляли в парафине и делали коронарные срезы толщиной 5 мкм на уровне 265 (т.е. область 1) и 285 (т.е. область 2) в соответствии с атласом головного мозга мыши Sidman et al. (http://www.hms.harvard.edu/research/brain/atlas.html). Белок-маркер миелина, PLP (протеолипидный белок), визуализировали с помощью иммуногистохимического анализа. Для этого закрепленные в парафине срезы депарафинировали, повторно гидратировали и промывали с помощью ЗФФ. Неспецифические связывания исключали путем инкубирования предметных стекол с использованием блокирующего раствора при комнатной температуре в течение 1 ч. Предметные стекла инкубировали в течение ночи с первичными антителами, разведенными блокирующим раствором (Immunologic, Netherlands). В день 2 предметные стекла промывали с помощью ЗФФ, блокировали с помощью H₂O₂ и повторно промывали с помощью ЗФФ. Для визуализации комплексов эпитоп-первичные антитела использовали полимер со вторичными антителами EnVision® (Dako, Germany). Эта система основана на меченом пероксидазой хрена полимере, сопряженном со вторичными антителами. Меченый полимер не содержит авидин или биотин. В соответствии с этим, устранено или существенно уменьшено неспецифическое окрашивание, возникающее вследствие активности эндогенных авидина-биотина. Кроме того проводили исследование контрольных образцов, при этом или исключали первичные антитела, или предметные стекла инкубировали с субтипами IgG при соответствующих концентрациях. На этих контрольных стеклах не обнаружено специфическое окрашивание.Tissue preparation and analysis: For histological and immunohistochemical studies, mice were anesthetized with ketamine (100 mg/kg, i.p.) and xylazine (10 mg/kg, i.p.), transcardially perfused with ice-cold PBS, then transcardially perfused with 3.7% paraformaldehyde (pH 7.4), and post-fixed in the same fixative at 4°C for 12 h. Brains were then embedded in paraffin, and coronal sections were cut at 5 μm thickness at the 265 (i.e., region 1) and 285 (i.e., region 2) levels according to the mouse brain atlas of Sidman et al. (http://www.hms.harvard.edu/research/brain/atlas.html). The myelin marker protein, PLP (proteolipid protein), was visualized by immunohistochemistry. For this, paraffin-embedded sections were deparaffinized, rehydrated, and washed with PBS. Nonspecific binding was excluded by incubating the slides with blocking solution at room temperature for 1 h. The slides were incubated overnight with primary antibodies diluted in blocking solution (Immunologic, Netherlands). On day 2, the slides were washed with PBS, blocked with H ₂ O ₂ , and washed again with PBS. EnVision® secondary antibody polymer (Dako, Germany) was used to visualize epitope-primary antibody complexes. This system is based on a horseradish peroxidase-labeled polymer conjugated to secondary antibodies. The labeled polymer does not contain avidin or biotin. Accordingly, nonspecific staining due to endogenous avidin-biotin activity was eliminated or significantly reduced. Control samples were also tested, with either the primary antibodies omitted or the slides incubated with IgG subtypes at appropriate concentrations. No specific staining was detected on these control slides.

Интенсивность для продукта реакции, антител к PLP, определяли полуколичественно с использованием микроскопа Nikon Eclipse E-200 (50х), соединенного с ПЗС-камерой (камера на приборах с зарядовой связью) и снабженного программным обеспечением Image J. Для этого отмечали исследуемую область (т.е. срединная линия мозолистого тела, см. отмеченную на фиг. 4-1), и изображение преобразовывали в изображение в 8-битной шкале серого. Затем получали бинарное изображение с помощью алгоритма автоматического вычисления порога и определяли соответствующую область сигнала. Для области 1 использовали алгоритм Йена, тогда как для области 2 использовали алгоритм моментов Шанбага соответственно (см. также фиг. 4-2).The intensity of the reaction product, anti-PLP antibodies, was determined semi-quantitatively using a Nikon Eclipse E-200 microscope (50x) coupled to a CCD (charge-coupled device) camera and equipped with Image J software. For this purpose, the region of interest (i.e., the midline of the corpus callosum, see marked in Fig. 4-1) was marked, and the image was converted to an 8-bit grayscale image. A binary image was then obtained using an automatic thresholding algorithm, and the corresponding signal region was determined. For region 1, the Yen algorithm was used, while for region 2, the Shanbag moments algorithm was used, respectively (see also Fig. 4-2).

Поскольку предметные стекла с образцами для всех групп окрашивали по отдельности, для непосредственного сопоставления результатов вводили поправочный коэффициент. Этот поправочный коэффициент определяли на основании осмотра предметных стекол под микроскопом. Использовавшиеся поправочные коэффициенты составляли 0,33, 0,75 и 7 соответственно в зависимости от исследуемой области. Для каждой области исследовали два последовательно расположенных среза. Для статистического анализа использовали результаты, полученные для каждого среза.Since slides containing samples for each group were stained separately, a correction factor was introduced to allow direct comparison of results. This correction factor was determined by examining the slides under a microscope. The correction factors used were 0.33, 0.75, and 7, respectively, depending on the area being examined. For each area, two consecutive sections were examined. The results obtained for each section were used for statistical analysis.

Для исследования демиелинизации в окрашенных с помощью LFB (Luxol Fast Blue) срезах степень миелинизации в мозолистом теле определяли по шкале от 100 до 0. 100 эквивалентно содержанию миелина у мыши, которой не вводили купризон, тогда как 0 эквивалентен полностью демиелинизированному мозолистому телу. Степень миелинизации определяли путем изучения двух последовательно расположенных предметных стекол и получали одно значение для этой пары.To examine demyelination in sections stained with LFB (Luxol Fast Blue), the degree of myelination in the corpus callosum was determined on a scale from 100 to 0. 100 is equivalent to the myelin content in a mouse not treated with cuprizone, while 0 is equivalent to a completely demyelinated corpus callosum. The degree of myelination was determined by examining two consecutive slides, and a single value was obtained for each pair.

Схема эксперимента. Мышей кормили купризоном в течение 5 недель и затем до отбора образцов тканей им давали восстановиться после интоксикации в течение 11 дней (т.е. период повторной миелинизации). Через 3 полные недели после кормления купризоном начинали лечение разбавителем или лекарственным средством и его проводили до завершения эксперимента (т.е. вплоть до недели 6,5). Лекарственное средство ежедневно вводили перорально (ПО) при объеме введения, равном 10 мл/кг. Условия проведения эксперимента являлись следующими: 1) разбавитель 2) 6 мг/кг 3) 20 мг/кг и 60 мг/кг, количество животных, использовавшихся для каждого условия равнялось 10.Experimental design. Mice were fed cuprizone for 5 weeks and then allowed to recover from intoxication for 11 days (i.e., the remyelination period) before tissue sampling. Three full weeks after cuprizone feeding, treatment with vehicle or drug was initiated and continued until the end of the experiment (i.e., until week 6.5). Drug was administered orally (PO) daily at a dose of 10 ml/kg. The experimental conditions were as follows: 1) vehicle, 2) 6 mg/kg, 3) 20 mg/kg, and 60 mg/kg; the number of animals used for each condition was 10.

Литература: 1. Kipp et al., 2009 Acta Neuropathol 118: 723; 2. Kipp et al., 2011, Brain Behav Immun 25: 1554-1568; 3. Slowik et al., 2015, Br. J. Pharmacol. 172: 80-92.References: 1. Kipp et al., 2009 Acta Neuropathol 118: 723; 2. Kipp et al., 2011, Brain Behav Immun 25: 1554-1568; 3. Slowik et al., 2015, Br. J. Pharmacol. 172: 80-92.

- 248 039985- 248 039985

Статистический анализ. Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование проводили по слепой методике и при этом и группу, подвергшуюся лечению, выявляли только после контроля качества и статистической обработки. Результаты анализировали с использованием параметрической статистической методики и программного обеспечения Statistica (StatSoft Inc., OK, USA). Зависимой переменной величиной являлось количество PLP, определенное в мозолистом теле. Поскольку целью исследования являлось сравнение четырех доз (0, 6, 20 и 60 мг/кг), использовали односторонний дисперсионный анализ ANOVA. Отличия средних значений определяли с помощью критерия подлинной значимости (КПЗ) Тьюки. При необходимости до статистической обработки проводили логарифмические преобразования для нормировки исходных данных для обеспечения более точного соответствия предположению об однородности дисперсии (тест Левене) и гауссового распределения. Однако для ясности на чертежах приведены средние значения исходных данных. Статистическую значимость устанавливали равной р<0,05. Данные представляли в виде средних значений ± СПС (стандартная погрешность среднего).Statistical analysis. Immunohistochemistry (IHC) was performed in a blinded manner, and treatment group was identified only after quality control and statistical processing. Results were analyzed using parametric statistics and Statistica software (StatSoft Inc., OK, USA). The dependent variable was the amount of PLP determined in the corpus callosum. Since the aim of the study was to compare four doses (0, 6, 20, and 60 mg/kg), one-way ANOVA was used. Differences in mean values were determined using Tukey's true significance test (SST). When necessary, logarithmic transformations were performed to normalize the raw data before statistical processing to ensure more accurate compliance with the assumption of homogeneity of variance (Levene's test) and a Gaussian distribution. However, for clarity, the figures show the mean values of the raw data. Statistical significance was set at p < 0.05. Data were presented as mean values ± SEM (standard error of the mean).

Результаты. Полученные с помощью одностороннего дисперсионного анализа ANOVA показали существенное влияние дозы [F(3,70)=3,28, p<0,001] и последующий тест Тьюки показал, что представители двух групп, которым вводили дозу, равную 6 и 20 мг/кг, обладали существенно более высокой концентрацией PLP, чем представители, которым вводили разбавитель (p<0,01), см. фиг. 5.Results: One-way ANOVA showed a significant effect of dose [F(3,70)=3.28, p<0.001] and Tukey's post hoc test showed that the 6 and 20 mg/kg dose groups had significantly higher PLP concentrations than the vehicle dose groups (p<0.01), see Fig. 5.

Заключение. При исследовании с помощью модели с использованием купризона показано, что соединение I-228 ускоряет повторное образование связанных с миелином белков после перорального введения дозы, равной 6 и 20 мг/кг. Поскольку PLP является маркером миелина, эти результаты показывают, что ингибирование GPR17 соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, или предупреждает демиелинизацию, или, вероятнее, способствует повторной миелинизации после вызванной купризоном демиелинизации. Это находится в соответствии с недавно опубликованными результатами, полученными для вызванной посредством ЛФХ (лизофосфатидилхолин) демиелинизации с использованием лишенных GPR17 мышей (Ou et al., 2016).Conclusion. In a cuprizone-based model, compound I-228 was shown to accelerate the regeneration of myelin-associated proteins following oral administration at doses of 6 and 20 mg/kg. Since PLP is a myelin marker, these results indicate that inhibition of GPR17 by the compounds of the present invention either prevents demyelination or, more likely, promotes remyelination following cuprizone-induced demyelination. This is consistent with recently published results obtained for LPC-induced demyelination using GPR17-null mice (Ou et al., 2016).

Claims

CLAIM

1. Compound of formula I-2

wherein

X1 stands for N or C(R7),

X2 is NH, S or O,

X3 is N or C(R12),

R2 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine and methoxy,

R4 is selected from hydrogen, methoxy and halogen,

R5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, Cl-C ₃ -alkyl, C1-C3 alkoxy, C ₁ -C ₃ alkylcarbonyl, C ₁ -C ₃ alkoxycarbonyl, C ₁ -C ₃ alkylsulfinyl, and C 1 -C 3 alkylsulfonyl where each alkyl or alkoxy group may optionally have one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C ₁ -C ₃ alkoxy, cyano, azido, C ₁ -C ₃ alkylamino and di(C ₁ -C ₃ -alkyl ) amino group,

R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, nitro, unsubstituted or substituted C ₁ -C ₃ alkyl, unsubstituted or substituted C 1 -C 3 alkoxy, unsubstituted or substituted C ₂ -C ₃ alkenyl , unsubstituted or substituted C2-C3 alkynyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkylcarbonyl, unsubstituted or substituted C1-C3 alkoxycarbonyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkylsulfinyl, unsubstituted or substituted _C1 - _C3 alkylsulfonyl, unsubstituted or substituted benzylsulfonyl, unsubstituted or substituted benzylsulfinyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₇ -cycloalkyl, unsubstituted or

- 249 039985 substituted C ₃ -C ₇ -cycloalkyl (C ₁ -C ₃ ) alkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₇ -heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₇ -heterocycloalkyl (C 1 -C ₃ ) alkyl, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₆ cycloalkoxy, unsubstituted or substituted C ₃ -C ₆ heterocycloalkoxy, unsubstituted or substituted C ₁ -C ₅ alkoxy(C ₁ -C ₅ )alkyl, unsubstituted or substituted C ₁ -C ₃ alkoxy (C ₁ C ₃ )alkoxy group, unsubstituted or substituted (C ₃ -C ₆ )cycloalkyl(C1-C ₃ )alkoxy group, unsubstituted or substituted (C ₃ -C ₆ )heterocycloalkyl(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted phenyloxy, unsubstituted or substituted thienyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted oxazole, unsubstituted or substituted thiazole, unsubstituted or substituted isoxazole, unsubstituted or substituted phenyl(C ₁ -C ₃ ) alkoxy group, where each optional substituent, contained in R6 is one one or more substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, unsubstituted or fluorinated methyl, unsubstituted or fluorinated methoxy, hydroxy and cyano, or (i) R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form an unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl, or unsubstituted or substituted cyclohexyl, where each substituent, if present, is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ₁ -C ₆ -alkyl, C ₂ -C ₆ - alkenyl, C ₂ -C ₆ -alkynyl, C ₃ -C ₇ -cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl (C ₁ -C ₃ ) alkyl, C ₃ -C ₇ -heterocycloalkyl (C ₁ -C ₃ ) alkyl, C ₁ -C ₆ -alkoxy and C ₁ -C ₆ -alkoxy(C ₁ C ₃ )alkyl, where each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and C ₁ -C ₃ -alkoxy groups, or (ii) R6 together with R5 and with the carbon atoms to which R6 and R5 are attached form 1,3dioxolane, which which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl,

R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C ₁ -C ₃ alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C ₁ -C ₃ alkylcarbonyl, C ₁ -C ₃ alkoxycarbonyl, C ₁ -C ₃ alkylsulfonyl, C 1 - C3 alkylsulfinyl, C ₅ -C ₆ -heteroaryl and C ₅ -C ₆ -heteroaryl (C ₁ -C ₃ )alkoxy group, where each alkyl or alkoxy fragment may contain one or more substituents selected from halogen, halogen (C ₁ -C ₆ )alkoxy groups and C ₁ -C ₃ -alkoxy groups, and where each heteroaryl may contain one or more substituents selected from halogen, methyl, hydroxy or methoxy,

R8 is selected from hydrogen, C ₁ -C ₃ -alkyl, C ₁ -C ₃ -alkoxy, cyano and halogen, where each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen, cyano and methoxy,

R9 is selected from hydrogen, C ₁ -C ₃ -alkyl, C ₁ -C ₃ -alkoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, where each alkyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from halogen and methoxy, or R9 together with R8 or R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazol, 2,1,3-benzoxadiazole, 1,3-benzothiazole, 1,3-benzoxazole which may be unsubstituted or may be partially hydrogenated and substituted with an oxo group to form 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole, 1,3-benzodioxole which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from fluorine and methyl, 2,3-dihydrobenzothiophene which may be unsubstituted or substituted with one or two oxo groups, 1,3-dihydro-2-benzofuran which may be unsubstituted or substituted with one or two groups selected from oxo group, fluorine and methyl, and dihydro oindole which may be unsubstituted or contain one or two substituents selected from oxo, fluoro and methyl,

R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C ₁ -C ₅ alkyl, Ci-C ₅ alkoxy, C ₂ -C ₄ alkenyl, C ₂ -C ₄ alkynyl, C ₃ -C ₄ -cycloalkyl, C ₃ -C ₄ -heterocycloalkyl, cyano group, C ₁ -C ₃ -alkylcarbonyl, C ₁ -C ₃ -alkoxycarbonyl, azido group, pentafluorosulfanyl and nitro group, where each alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from the group consisting of halogen, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkoxy, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkoxycarbonyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkylcarbonyl, cyano, hydroxy, cyclopropyl and pyridyl, where pyridyl may optionally be substituted with halogen, unsubstituted or fluorinated methyl and/or unsubstituted or fluorinated methoxy, and where any cycloalkyl or heterocycloalkyl may be unsubstituted or substituted with a group selected from halogen, cyano, hydroxy(C ₁ -C ₂ ) alkyl, C ₁ -C ₂ -alkoxy groups and C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonyl,

R11 is selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, C ₁ -C ₃ alkylcarbonyl, C ₁ -C ₃ alkoxycarbonyl, where each alkyl and alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine and C ₁ -C ₃ alkoxy groups,

R12, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ -C ₃ -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, where each alkyl and alkoxy group may be unsubstituted or contain one or more substituents , selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine and C1-C3 alkoxy, where at least one of R5, R6 and R7 is different from hydrogen, and where at least one of R8, R9, R10 and R11 is different from hydrogen, and where heterocycloalkyl and heteroaryl contains in the ring at least one heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and its pharmaceutically acceptable salts, with the exception of the compound N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole -3-sulfonamide.

2. The connection according to claim 1, in which

X1 stands for N or C(R7),

X2 is NH, S or O,

X3 is N or C(R12),

R2 and R4 are both hydrogen,

R5 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine,

R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, nitro, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, ethenyl, ethynyl, propargyl, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, cyclopropyloxy, cyclopropylmethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methoxyethoxy, ethoxymethoxy, cyclopropylmethoxy, oxetanyl, oxetanylmethoxy, tetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranylmethoxy, phenyl, benzyloxy, phenyloxy, benzylsulfinyl, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole, and isoxazole, wherein each phenyl, thienyl, pyridyl, oxazole, and isoxazole may optionally contain one or more substituents selected from halogen, methoxy and methyl, and where each alkyl, alkenyl, alkynyl group and alkoxy group may be substituted one or more times with fluorine, methoxy, fluoromethoxy and hydroxy, or R6 together with R7 and with carbon atoms, to to which R6 and R7 are attached form a ring, chosen one of phenyl, pyridyl, cyclohexyl and cyclopentyl, each of which may be unsubstituted or additionally substituted with one or more residues selected from fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, unsubstituted or fluorinated methyl, and unsubstituted or fluorinated methoxy,

R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, methylsulfinyl, methylsulfonyl, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, methyl, fluoromethyl and fluoroethyl,

R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, fluoromethoxy, cyano, methyl and fluoromethyl,

R9 is selected from hydrogen, fluorine and chlorine, or R9 together with R8 or R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoxadiazole , 2oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole and 1,3-benzodioxole which is optionally substituted with two fluorine atoms or R9 together with R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group , including 3-oxo-2,3-dihydro-III-isoindole, 2,3-dihydro-1benzothiophene, which is substituted with one or two oxo groups, and optionally methylated 3oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran,

R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, ethenyl, n-propenyl, isopropynyl, ethynyl, propargyl, fluoro(C ₁ -C ₃ )alkyl, methoxy, ethoxy, propoxy, fluoro(C ₁ -C ₃ )alkoxy, C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₁ C ₃ )alkoxy, C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₂ -C ₃ )alkenyl, C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₂ -C ₃ )alkynyl, C ₁ -C ₃ -alkoxycarbonyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, C ₁ -C ₃ -alkylcarbonyl (C ₁ -C ₃ )alkyl, C ₁ -C ₃ -alkylcarbonyl(C ₁ -C ₃ )alkyloxy, cyano, acetyl, azido, nitro, pentafluorosulfanyl, cyclopropyl, cyclopropyloxy, cyclopropylmethoxy and (C ₁ -C ₃ )alkoxycarbonyl, where each alkyl, alkenyl, alkynyl group and alkoxy group contained in R10 may be unsubstituted or substituted with one or more residues selected from fluoro, cyano and/or hydroxy, and where cyclopropyl may optionally be substituted with one or more residues, is selected nym from the cyano group, C ₁ -C ₂ -alkoxy groups and C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonyl,

R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy,

R12, if present, is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine, where at least two of R8, R10 and R11 are other than hydrogen, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

3. The connection according to claim 1, in which

X1 stands for N or C(R7),

X2 is NH, S or O, preferably NH or O, more preferably NH,

- 251 039985

R2 is hydrogen or fluorine,

R4 is hydrogen or fluorine,

R5 is selected from hydrogen and halogen,

R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, nitro, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkyl, unsubstituted or fluorinated C1C ₃ alkoxy, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylmethoxy , benzyloxy, benzylsulfinyl, thienyl and pyridyl, and is preferably chlorine or bromine,

R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy, fluoromethyl, fluoromethoxy, methylsulfinyl and methylsulfonyl,

X3 is N or C(R12),

R8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methoxy and fluoromethoxy,

R9 is hydrogen or fluorine, preferably hydrogen,

R10 is selected from the group consisting of fluoro, chlorine, bromine, iodine, azido, cyano, oxetanyl, cyano(C ₁ -C ₂ )alkyl, cyano(C ₁ -C ₂ )alkoxy, cyclopropyl(C ₁ -C ₂ )alkyl, cyclopropyl (C ₁ C ₂ )alkoxy, C ₁ -C ₂ -alkoxycyclopropyl, C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonyl cyclopropyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkyl, preferably methyl, ethyl and fluoromethyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -Cz -alkoxy, preferably methoxy, difluoromethoxy, difluoroethoxy and trifluoroethoxy, unsubstituted or fluorinated C ₂ -C3-alkenyl, unsubstituted or fluorinated C ₂ -C ₃ alkynyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₁ -C ₃ ) alkyl, preferably methoxypropyl, ethoxyethyl and fluoromethoxymethyl, unsubstituted or fluorinated C1-C3αalkoxy(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, preferably methoxyethoxy and fluoromethoxyethoxy group, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₂ -C ₃ )alkenyl, preferably methoxypropenyl , ethoxyethenyl and fluorometoc sipropenil, and pentafluorosulfanil,

R11 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methoxy, fluoromethoxy and fluoromethyl,

R12, if present, is hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, where at least one of R8 and R11 is other than hydrogen, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

4. A compound according to claim 1 or 2, wherein R2 is hydrogen, thus having the structure of formula I

Formula I where all other substituents have the meanings described in any of paragraphs. 13.

5. The connection according to claim 4, in which

X1 stands for N or C(R7),

X2 stands for NH,

X3 stands for N or CR12,

R4 is hydrogen,

R5 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine,

R6 is selected from the group consisting of fluoro, bromine, chlorine, nitro, azido, cyano, methyl, fluoromethyl, ethyl, fluoroethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylmethoxy, methoxy, ethoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, methylsulfinyl, methylsulfonyl, benzyloxy, and thienyl,

R7 is selected from the group consisting of hydrogen, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, fluoromethoxy, fluoroethoxy, and mono-, di-, and trifluoromethyl,

R8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and methoxy,

R9 is hydrogen or fluorine, preferably hydrogen,

R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyano

- 252 039985 nomethoxy group, azido group, methyl, ethyl, propyl, ethenyl, propenyl, ethynyl, propargyl, mono-, di- and trifluoromethyl, cyclopropylmethoxy group, cyclopropylethoxy group, methoxycyclopropyl, ethoxycyclopropyl, methoxycarbonylcyclopropyl, ethoxycarbonylcyclopropyl, mono-, di- and trifluoromethoxy group, mono -, di- and trifluoroethoxy, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl, fluorethoxymethyl, fluoromethoxyethyl, fluorethoxyethyl, fluoromethoxypropyl, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, fluorethoxymethoxy, fluoromethoxyethoxy, fluoromethoxypropoxy, methoxyethenyl, methoxypropenyl, fluoromethoxyethenyl, and,

R11 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy,

6. The connection according to claim 4, in which or

a) X1 is CR7 and X2 is NH, thus having the structure of formula II

or where

b) X1 is N and X2 is NH, thus having the structure of formula III

Formula III where and in formula II and in formula III

X3 is N or C(R12),

R4 is hydrogen,

R5 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine,

R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, azido, nitro, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, trifluoromethyl, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methoxy, ethoxy, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxymethoxy, cyclopropylmethoxy, phenyl, benzyloxy, phenyloxy, benzylsulfinyl, benzylsulfonyl, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole, and isoxazole, wherein each alkyl group and alkoxy group contained in R6 may be substituted by one or more residues selected from fluoro, cyano, and hydroxy, and where each phenyl, thienyl, pyridyl, oxazole, thiazole and isoxazole may optionally contain one or more substituents, preferably substituents selected from halogen, methoxy, fluoromethoxy, methyl and fluoromethyl, or in compounds of formula II R6 together with R7 and with carbon atoms, to which R6 and R7 are attached may form a ring selected from phenyl a, pyridyl, cyclohexyl and cyclopentyl, each of which may be unsubstituted or substituted with one or more groups selected from methyl, fluorinated methyl, methoxy, fluorinated methoxy, hydroxy, chlorine and fluorine,

R7 in the compounds of formula II is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, methoxy, ethoxy, methylsulfinyl, methylsulfonyl, methyl, ethyl, fluoromethyl, fluoroethyl and fluoro(C ₁ -C ₂ )alkoxy,

R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, fluoromethyl and fluoromethoxy,

R9 is selected from hydrogen, methyl, methoxy, fluorine and chlorine and is preferably hydrogen, or R9 together with R8 or R10 and with the ring to which they are attached form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 2,1,3-benzothiadiazole , 2,1,3-benzoxadiazole, 2oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole and 1,3-benzodioxole which is optionally substituted with two fluorine atoms, or R9 together with R10 and with the ring to which they are attached, form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 3-oxo-2,3-dihydro-III-isoindole, 1,1-dioxo-2,3dihydro-1-benzothiophene and 3-oxo-1,3-dihydro-2- benzofuran, which may optionally be methylated at position 1,

R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkenyl, including ethenyl and propenyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkynyl, including ethynyl and propargyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C1-C3 alkyl, including methyl, ethyl, isopropyl and trifluoromethyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C ₁ -C ₃ alkoxy group, including methoxy group and fluoro(C ₁ -C ₂ )alkoxy group, cyano group, cyanomethyl, cyanomethoxy, cyclopropyl, cyclopropylmethoxy, cyclopropylethoxy, acetyl, azido, nitro, pentafluorosulfanyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C ₁ -C ₃ alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, preferably methoxypropyl and ethoxyethyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C ₁ -C ₃ alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkoxy, preferably methoxyethoxy and fluoromethoxyethoxy, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C ₁ -C ₃ alkoxy xy(C ₂ -C ₃ )alkenyl, preferably methoxypropenyl and ethoxyethenyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C ₁ -C ₃ alkoxy(C ₂ -C ₃ ) alkynyl, unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C ₁ -C ₃ -alkoxycarbonyl(C ₁ -C ₃ )alkyl, preferably ethoxycarbonylethyl, and unsubstituted or fluorinated and/or hydroxylated C ₁ -C ₃ -alkoxycarbonyl(C ₁ -C ₃ )alkenyl, preferably ethoxycarbonylethenyl, where each cyclopropyl group contained in R10, may be unsubstituted or additionally contain one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, optionally fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy group and optionally fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonyl,

R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, unsubstituted or fluorinated methyl, and unsubstituted or fluorinated methoxy,

R12, if present, is selected from hydrogen, fluorine, chlorine or bromine and is preferably hydrogen or fluorine;

where at least one, preferably two, of R8, R10 and R11 is other than hydrogen and unsubstituted alkyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

7. The connection according to claim 6, in which

R4, R5 are both hydrogen,

R6 is selected from the group consisting of fluoro, chlorine, bromine, methoxy, fluoromethoxy and fluoromethyl,

R7 in compounds of formula II is selected from the group consisting of hydrogen, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, fluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethoxy, fluoroethoxy, methylsulfinyl and methylsulfonyl,

X3 stands for N or CR12,

R8 is fluoro or methoxy,

R9 is hydrogen,

R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkyl, preferably methyl, ethyl and fluoromethyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkoxy, preferably fluoromethoxy and fluoroethoxy, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, preferably methoxypropyl, fluorinated methoxypropyl, ethoxyethyl and fluorinated methoxymethyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy (C ₂ -C ₃ )alkenyl, including methoxypropenyl and ethoxyethenyl, an unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, preferably a methoxyethoxy group, pentafluorosulfanyl and cyclopropyl which contains a substituent selected from

- 254 039985 group comprising C1-C2-alkoxy group, fluoro(C ₁ -C ₂ )αlkoxygroup, C ₁ -C ₂ -αlkoxycarbonyl and fluoro(C ₁ -C ₂ )αlkoxycarbonyl,

R11 is selected from hydrogen, methoxy, fluoromethoxy, fluoromethyl and fluorine,

R12, if present, is hydrogen or fluorine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

8. The compound according to claim 6 and having the formula II, in which

R4 is hydrogen,

R5 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine,

R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, methyl, ethyl, isopropyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, cyano, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, phenyl, benzyloxy, 2- thienyl and 3-thienyl,

R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, fluoro(C ₁ -C ₂ )αkyl, preferably trifluoromethyl, and fluoro(C ₁ -C ₂ )alkoxy, and is preferably selected from hydrogen, fluorine, methoxy, fluoromethoxy groups and fluoroethoxy groups,

X3 stands for C(R12),

R8 and R11 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy,

R9 is hydrogen,

R10 is selected from the group consisting of fluoro, chlorine, bromine, iodine, azido, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkyl, preferably trifluoromethyl, unsubstituted or fluorinated Ci-C ₃ alkyloxy, preferably selected from difluoroethoxy, trifluoromethoxy and trifluoroethoxy, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxy (C ₁ -C ₃ ) alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxy (C ₁ -C ₃ ) alkoxy group, unsubstituted or fluorinated C 1 -C 3 alkoxy (C ₂ -C ₃ ) alkenyl , pentafluorosulfanyl, ethynyl, propynyl, cyano, cyanomethoxy and cyanomethyl, and

R12 is hydrogen and fluorine, where at least one of R8 and R11 is fluorine.

9. Compound according to claim 1 and having the formula III

where R4 and R5 are both hydrogen,

R6 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, fluoromethyl, methoxy, fluoromethoxy and cyclopropyl,

X3 is C(R12) or N,

R8 is selected from hydrogen, methoxy and halogen, particularly preferably from fluorine, chlorine, methoxy and hydrogen,

R9 is hydrogen,

R10 is selected from the group consisting of fluorine, bromine, chlorine, iodine, methyl, fluoro(C ₁ -C ₃ )alkyl, preferably trifluoromethyl, unsubstituted or fluorinated methoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkyloxy group, preferably mono-, di - and trifluoromethoxy group and mono-, di - and trifluoroethoxy group, unsubstituted or fluorinated methoxy (C ₁ -C ₃ )alkyloxy group, unsubstituted or fluorinated C ₂ -C ₃ -alkenyl, unsubstituted or fluorinated methoxy (C ₂ -C ₃ )alkenyl, ethynyl, propargyl, unsubstituted or fluorinated methoxy(C ₂ -C ₃ )αlkynyl, azido group, pentafluorosulfanyl, cyanomethyl, cyanoethyl and cyano group,

R11 is hydrogen, fluorine, chlorine or methoxy, particularly preferably hydrogen or fluorine,

10. The compound according to claim 6 and having the formula III, in which

- 255 039985

R4 and R5 are both hydrogen,

R6 is selected from chlorine, bromine, methoxy, mono-, di- and trifluoromethyl,

X3 is C(R12) or N,

R8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methoxy and fluoromethoxy,

R9 is hydrogen,

R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, cyanomethyl, cyanomethoxy, mono-, di- and trifluoromethyl, mono-, di- and trifluoromethoxy, mono-, di- and trifluoroethoxy, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkoxy, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₂ -C ₃ -alkenyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ - alkoxy(C ₂ -C ₃ )alkenyl and C ₂ -C ₃ alkynyl,

R11 is hydrogen, methoxy, fluorine or chlorine, and

R12, if present, is hydrogen or fluorine.

11. A compound according to claim 1, wherein X3 is N, thus having the structure of formula VI

Formula VI wherein X1, X2, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R10 and R11 have the meanings described in any one of claims 110.

12. The connection according to claim 11, in which

X1 stands for N or CR7,

X2 stands for NH,

R2, R4 and R5 are each hydrogen,

R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methylsulfinyl, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy,

R7 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy group, methylsulfinyl and methylsulfonyl,

R8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methoxy and fluoromethoxy,

R9 is hydrogen, methoxy or fluoro,

R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkyl, unsubstituted or fluorinated C 1 -C 3 alkoxy, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy (C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₂ C ₃ )alkenyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ - C ₂ -alkoxycarbonylcyclopropyl and unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxycyclopropyl, and

R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

13. A compound according to claim 1 of one of the following formulas VIa, VIb, VIc or VId

- 256 039985

in which

R2 and R4 are both hydrogen,

R5 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine,

R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, azido, cyano, benzyloxy, methylsulfonyl, methylsulfinyl, C ₁ -C ₃ -alkyl, C ₁ -C ₃ alkyloxy, cyclopropyl, cyclopropyloxy, and cyclopropylmethoxy, where each alkyl group, alkoxy and the cyclopropyl group contained in R6 may be unsubstituted or substituted with one or more groups selected from fluorine, chlorine, bromine and an unsubstituted or fluorinated methoxy group, where in compounds of formula VIa, VIb or VIc R6 together with R7 and with carbon atoms, to to which R6 and R7 are attached can also form unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted pyridyl, unsubstituted or substituted cyclopentyl, or unsubstituted or substituted cyclohexyl, where each substituent of the ring formed by R6 and R7 is selected from hydroxy, halogen, cyano, methyl, or methoxy. where each methyl or methoxy group may be unsubstituted or fluorinated,

R7, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C1-C3 alkyl, C ₁ -C ₃ alkyloxy, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyloxy, methylsulfinyl and methylsulfonyl, where alkyl a group, an alkoxy group and a cycloalkyl group contained in R7 may be unsubstituted or substituted with one or more groups selected from fluorine, chlorine, cyano and an unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ alkyloxy group,

R8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, unsubstituted or fluorinated methoxy and unsubstituted or fluorinated methyl,

R9 is selected from hydrogen, fluoro, methyl and methoxy, and is preferably hydrogen,

R10 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, cyanoethoxy, nitro, azido, pentafluorosulfanyl, C1C ₃ -alkyl, C ₂ -C ₃ -alkenyl, C ₂ -C ₃ -alkynyl, C ₁ -C ₃ -alkyloxy, C ₁ -C ₂ -alkylcarbonyl and substituted cyclopropyl, where each group contained in R10 may be unsubstituted or substituted with one or more groups selected from fluorine, unsubstituted or fluorinated C 1 -C 2 - 257 039985 alkyloxy, unsubstituted or fluorinated C1-C2-alkyloxycarbonyl, unsubstituted or substituted cyclopropyl and hydroxy, provided that any cyclopropyl substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxymethyl, C ₁ -C ₂ -alkoxy and C ₁ - C ₂ alkoxycarbonyl,

R11 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, unsubstituted or fluorinated methyl and unsubstituted or fluorinated methoxy, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

14. The compound according to claim 13 of one of the formulas VIa, VIb, VIc and VId, in which

R2, R4 and R5 are each hydrogen,

R8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chlorine, methoxy and fluoromethoxy,

R9 is hydrogen, methoxy or fluorine, preferably hydrogen,

R10 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkoxy, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ - alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₂ C ₃ )alkenyl, C ₁ - C ₂ -alkoxycarbonylcyclopropyl and C ₁ -C ₃ -alkoxycyclopropyl,

R11 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy, and wherein at least one of R8 and R11 is other than hydrogen, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

15. The compound according to claim 12 of one of the formulas VIa, VIb, VIc and VId, in which

R2, R4 and R5 are each hydrogen,

R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methylsulfinyl, methyl, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy,

R7, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy group, methylsulfinyl and methylsulfonyl,

R8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methoxy and fluoromethoxy,

R9 is hydrogen, methoxy or fluorine, preferably hydrogen,

R10 is selected from the group consisting of halogen, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkoxy, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₁ - C ₃ )alkyl, unsubstituted or fluorinated C1-C2alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkoxy, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxy(C ₂ -C ₃ )alkenyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₂ -alkoxycarbonylcyclopropyl and unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ alkoxycyclopropyl,

R11 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, fluoromethyl, methoxy and fluoromethoxy, where at least one of R8 and R10 is other than hydrogen, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

16. The compound according to claim 4 or 6, where R6 together with R7 and with the carbon atoms to which R6 and R7 are attached form a cycle in such a way that the compound has the structure of one of the following formulas IIa-IIc

- 258 039985

where n is any number between 0 and 4,

m. is 0 or 1, p is any number from 0 to 3, any Y is a substituent independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, methyl, fluoromethyl, methoxy, and fluoromethoxy,

R4, R5, X3, R8, R9, R10, R11 and R12 (if X3 is C-R12) are as described above for compounds of formulas I and II, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

17. The compound of claim 16 wherein m is 0 or 1, n is 0, 1 or 2, p is 0, 1 or 2, any Y is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, unsubstituted or fluorinated methyl, and an unsubstituted or fluorinated methoxy group,

R4 and R5 are both hydrogen,

R8 is fluoro or methoxy,

X3 is N or C(R12),

R9 is hydrogen,

R10 is selected from the group consisting of halo, ethynyl, propynyl, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, unsubstituted or fluorinated (C1- _C3 ) alkyl, unsubstituted or fluorinated ( _C2 - _C3 ) alkenyl, unsubstituted or fluorinated ( _C2- C ₃ ) alkynyl, unsubstituted or fluorinated C1-C ₃ -alkyloxy group, unsubstituted or fluorinated methoxy (C 1-C ₃ ) alkyl, unsubstituted or fluorinated methoxy (C 1-C ₃ ) alkyloxy group, unsubstituted or fluorinated methoxy (C ₂ -C ₃ ) alkenyl, unsubstituted or fluorinated methoxy(C ₂ -C ₃ )alkynyl and pentafluorosulfanyl,

R11 is selected from hydrogen, fluorine and methoxy, and

18. A compound according to claim 4 or 6, wherein R9 together with R8 or R10 and the carbon atoms to which they are attached form a ring such that the compound has one of the following formulas IId-IIg

- 259 039985

R7 R7

Formula 11(f) Formula 11(g) (a) where in formula II(d) Q1 is S or O, (b) in formula II(e) R13 and R14 are both selected from hydrogen and fluorine, (c) in formula II(f) Q2 is S or O, (d) in formula II(g) R16 is selected from hydrogen and methyl and R4 is hydrogen,

R5 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine and bromine,

R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy, methylsulfonyl, methylsulfinyl, fluoromethyl, fluoromethoxy, cyano and benzyloxy,

R7 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methoxy, cyano, methyl and fluoromethyl,

R8, if present, is selected from hydrogen and halogen,

R10, if present, is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, fluoromethyl, fluoromethoxy and cyano,

R11 is selected from hydrogen and fluorine,

R12 is selected from hydrogen, halogen, methoxy and fluoromethyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

19. A compound according to claim 4 or 6, wherein R9 together with R8 or R10 and with the carbon atoms to which they are attached form a ring such that the compound has the structure of one of the following formulas III(a)-III(c)

- 260 039985

Formula W(a) Formula W(b) Formula W(c) where R4, R5, R6, R8, R10, R11 and R12 are as described above for formulas I and III and where in compound (a) of formula III (a) Q1 is S or O, (b) of formula III(b) R13 and R14 are selected from hydrogen, methyl and fluoro, and (c) in formula III(c) Q2 is S or O.

20. The connection according to claim 19, in which

R4 and R5 are both hydrogen,

R6 is selected from fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl and phenyl,

R8, if present, is hydrogen or fluorine,

R10, if present, is selected from hydrogen and halogen,

R11 is selected from hydrogen, halogen, trifluoromethyl and cyano,

R12 is selected from hydrogen, halogen and trifluoromethyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

21. The compound according to claim 4, having the formula II

Formula II in which

R4 and R5 are both hydrogen,

R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, isopropyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, methylsulfinyl and benzyloxy,

R7 is hydrogen, methyl, methoxy, fluoromethoxy, fluoroethoxy, fluoromethyl, cyano, bromine or fluorine,

X3 stands for C(R12),

R9 is hydrogen,

R8 and R11 are independently selected from fluoro, chlorine, methoxy and fluoromethoxy,

R10 is selected from the group consisting of fluorine, bromine, chlorine, iodine, methyl, fluoromethyl, preferably trifluoromethyl, fluoro(C ₁ -C ₂ )αlkoxy, preferably difluoroethoxy and trifluoromethoxy, pentafluorosulfanyl, cyano, cyanomethoxy, cyanomethyl and cyanoethyl,

R12 is hydrogen or fluorine.

22. The connection according to claim 4, in which

X1 stands for N or C(R7),

X2 is NH, S or O,

- 261 039985

R4 and R5 are both hydrogen,

R6 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, azido, methyl, ethyl, isopropyl, fluoromethyl, cyclopropyl, methoxy, fluoromethoxy, methylsulfinyl, methylsulfonyl, thien-2-yl, thien-3-yl and benzyloxy,

R7 is selected from the group consisting of hydrogen, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, mono-, di- and trifluoromethyl, methylsulfinyl, methylsulfonyl and fluoro(C ₁ -C ₂ )α alkoxy group,

X3 is N or C(R12),

R8 is selected from fluoro and methoxy,

R9 is hydrogen,

R10 is selected from the group consisting of fluoro, chlorine, bromine, azido, cyano, cyanomethyl, cyanoethyl, cyanomethoxy, cyclopropyl (C ₁ -C ₂ )alkyl, cyclopropyl (C ₁ -C ₂ ) alkoxy, C 1 -C 2 alkoxycyclopropyl, C ₁ -C _2- alkoxycarbonylcyclopropyl, unsubstituted or fluorinated C _r C ₃ alkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxy group, unsubstituted or fluorinated C ₂ C ₃ -alkenyl, unsubstituted or fluorinated C ₂ -C ₃ -alkynyl, unsubstituted or fluorinated C1C ₃ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )αlkyl, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₁ -C ₃ )alkoxy group, unsubstituted or fluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxy(C ₂ -C ₃ )alkenyl and pentafluorosulfanyl ,

R11 is selected from hydrogen, fluorine and methoxy,

R12, if present, is hydrogen and pharmaceutically acceptable salts thereof.

23. The compound according to claim 4, in which the compound corresponds to the structure of formula III

Formula III where R4 and R5 are both hydrogen,

R6 is selected from methyl, fluoromethyl, methoxy, fluoromethoxy, chlorine or bromine,

X3 stands for C(R12),

R8 is hydrogen, methoxy or fluoro,

R9 is hydrogen,

R10 is selected from the group consisting of fluorine, bromine, chlorine, iodine, mono-, di- and trifluoromethyl, mono-, di- and trifluoromethoxy, mono-, di- and trifluoroethoxy, pentafluorosulfanyl, ethynyl and cyano,

R11 and R12 are independently selected from hydrogen and fluorine.

24. A compound according to claim 1 selected from the group consisting of 6-chloro-N-(4-ethynylphenyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro-N5-cyanopyridin-2-yl)-1H-indole -3-sulfonamide, 7-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6-(methylsulfinyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-χλορ-Ν-[3-fluoro-5 - (methoxymethyl)pyridin-2-yl] -1 H-indol-3-sulfonamide, 6-χλορ-Ν-(5-iodine-3-methylpyridin-2-yl)-1 H-indol-3-sulfonamide, N- (4-chloro-2-fluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide, N-(2,5-difluorophenyl)-6-methyl-1 H-indole-3-sulfonamide,

N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-(tetrahydrofuran-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-chloro-N-(4-chloro-2 ,5-difluorophenyl)-7-(pyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide, N-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrolo[ 3,2-b]quinoline-3-sulfonamide, 6-cyano-N-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro -N-(7-cyano-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1H-indole-3-sulfonamide,

N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-7-bromo-1 H-indole-3-sulfonamide,

N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-6-methoxy-1 H-indole-3-sulfonamide,

6-chloro-N-[2,5-difluoro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro-N-(3-fluoro-5-methylpyridin-2 -yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-(3-hydroxyprop-1-en-2-yl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide,

- 262 039985 b-chloro-N-(7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide, N(2,5-difluorophenyl)-6-(methylsulfonyl) -1H-indole-3-sulfonamide, N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-1H-indole-3-sulfonamide, N-(4-chloro-2,5- difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide, b-chloro-N - {2-fluoro-4-[(1 E)-3-methoxyprop-1 - en-1 -yl]phenyl} -1 H-indole-3-sulfonamide, N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-5-iodo-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-3-sulfonamide, b-chloro-N-(4,6-dichloropyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide, b-chloro-N-(2,3-difluorophenyl)-1 N-indole-3-sulfonamide,

N-(2-fluoro-4-iodophenyl)-b-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide,

N-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methyl-1 H-indole-3-sulfonamide,

6-χλοΡ-Ν-(2-chlorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

5-bromo-M-(4-cyanophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-b-chloro-1H-indole-3-sulfonamide,

6-6ρομ-Ν-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, b-chloro-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-b-methoxypyridine-2- yl] -1 H-indole-3-sulfonamide, N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide,

N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide,

6-χλορ-Ν-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, b-chloro-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl] -1 H- indole-3-sulfonamide, N-[4-(cyanomethyl)-2,5-difluorophenyl] -1 H-pyrrolo[3,2-I]quinoline-3-sulfonamide, 6-bromo-I-[3,6- difluoro-5-(3-methoxypropyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-3-sulfonamide, N-(5-bromo-3,b-difluoropyridin-2-yl)-6-chloro-1H-indole -3-sulfonamide,

N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-b-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide,

6-χλορ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-7-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide, N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H -benzo[g]indol-3-sulfonamide, b-chloro-N-[3,6-difluoro-5-(3-methoxypropyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-3-sulfonamide, 5-bromo -b-chloro-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-b-methoxypyridin-2-yl]-1H-indole-3-sulfonamide, b-chloro-N-(5-chloro-3,b- difluoropyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide,

6-χλορ-Ν-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide, N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1H-benzo[g ]indole-3-sulfonamide,

N-(5-chloro-3-fluoro-b-methoxypyridin-2-yl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide, 7-bromo-6-chloro-N-(5-chloro-3-fluoro -b-methoxypyridin-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide, b-chloro-N-[4-(cyanomethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1H-indole-3-sulfonamide,

N-(5-chloro-3-fluoro-b-methoxypyridin-2-yl)-1H-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide,

6-χλορ-Ν-(4-cyano-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

6-χΛορ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1 H-indol-3-sulfonamide, 6-chloro-N-(5-ethyl-3,6-difluoropyridine- 2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide,

6-ΧΛορ-Ν -{5-[(E)-2-ethoxyethenyl] -3,6-difluoropyridin-2-yl} -1 H-indole-3-sulfonamide,

6-χλορ-Ν-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide,

6-χλορ-Ν-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, ethyl-3 - (6- {[(6-chloro-1H-indol-3 -yl) sulfonyl] amino } -2,5-difluoropyridin-3 -yl)propanoate, 6-chloro-N-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl] -1 H-indole-3-sulfonamide,

6-bromo-N-{3,6-difluoro-5-[(1E)-3-methoxyprop-1-en-1-yl]pyridin-2-yl}-1H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro -N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1-benzothiophene-3-sulfonamide,

N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-6-bromo-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro-N-[4-(2,2-difluoroethoxy)-2,5- difluorophenyl] -1 H-indole-3-sulfonamide, ethyl-(2E)-3-(6- {[(6-chloro-1 H-indol-3 -yl)sulfonyl]amino} -2,5-difluoropyridine- 3-yl)prop-2-enoate, N-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide,

N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-8-(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide, 6-chloro-N-(4-chloro-2,5 -difluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-ΧΛορ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-7-methoxy-1 H -indol-3-sulfonamide, 6-chloro-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl] -7-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-χλορ- Ν-(2,5-difluoro-4-iodophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

N-(4-cyano-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide,

N-[4-(cyanomethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide, N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl )-1H-indole-3-sulfonamide,

6-χλορ-Ν-(6-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

6-chloro-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, N-(2,1,3-benzoselenadiazol-4-yl )-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide,

6-chloro-N-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-ΧΛορ-Ν -{3,6-difluoro- 5-[(1 E)-3-methoxyprop-1-en-1-yl]pyridin-2-yl}-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-χλορ-Ν-(4-cyano-2-fluorophenyl )-1 H-indole-3-sulfonamide,

- 263 039985 b-chloro-N-(2,5-difluoro-4-methylphenyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro-N-[5-(2-ethοxyethyl)-3,6-diphthορpyρidine- 2-yl]-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro-N-(5-chloro-3,6-difluoropyridin-2-yl)-7-methoxy-1 H-indole-3-sulfonamide, N -(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-(thiophen-2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide, b-chloro-N-(4-ethynyl-2-fluorophenyl)-1H-indole-3 -sulfonamide, 6-chloro-N-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl] -1 H-indol-3-sulfonamide, b-chloro-N-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl )phenyl]-1H-indole-3-sulfonamide, 7-bromo-6-chloro-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

6-6pom-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-χλοΡ-Ν-(4-cyano-2,5-difluorophenyl) -1 H-indole-3-sulfonamide, b-bromo-N-(2-fluoro-4-iodophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, N-(5-bromo-b -fluoro-3-methoxypyridin-2-yl)-b-chloro-1H-indole-3-sulfonamide, 6-χλοΡ-Ν-(2-fluoro-4-iodophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, b -chloro-N-[5-(cyanomethyl)-b-fluoro-3-methoxypyridin-2-yl]-1 H-indole-3-sulfonamide, b-bromo-7-chloro-N-(4-chloro-2 ,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-6ρομ-N-(6-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide, 6-6ρομ-Ν-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide , 6-χΛορ-Ν-(4-cyano-2-fluoro-5-methoxyphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, N-(5-chloro-3,b-difluoropyridin-2-yl)-1H- benzo[g]indole-3-sulfonamide, 6-azido-I-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl] -1 H-indole-3-sulfonamide, b-chloro-N -[3,b-difluoro-5-(2-fluoroethoxy)pyridin-2-yl] -1 H-indole-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(6-fluoro-1-methyl-3-oxo- 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-1 H-indol-3-sulfonamide, N-(4-chlορ-2,5-diphthορphenyl)-5H-[1.3]diοksοlο[4.5 -f] indοl-7-sulfonamide, 6-bromo-N-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

N-[4-(cyanomethοxy)-2,5-diftορphenyl]-6-(diftορmethyl)-1H-indοl-3-sulfοnamide, N-(2,1,3-benzothiadiazοl-4-yl)-1H-benzο[ g] indοl-3-sulfοnamide, 6-bροm-N-(4-chlορ-2-ftορphenyl)-1H-piρροlο[2,3-b]pyρidine-3-sulfοnamide, 6-chlορ-N-(4-chlορ -2,5-diftορphenyl)-7-(2,2-diftορethοxy)-1H-inοl-3-sulfοnamide, 6-bromo-N-(4-cyanophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

N-(2,1,3-benzοthiadiazοl-5-yl)-6-bροm-1H-indοl-3-sulfοnamide, N-(4-cyanoο-2-ftορphenyl)-6-(pροpan-2-yl)- 1H-indοl-3-sulfοnamide, N-(4-cyanoο-2-ftορphenyl)-6-(triftορmethyl)-1H-indοl-3-sulfοnamide, N-(4-cyanoο-2,5-diftορphenyl)-6- methοxy-1H-inοl-3-sulfοnamide, N-(4-bροm-2,5-diftορphenyl)-6-methοxy-1H-piρροlο[2,3-b]pyρidine-3-sulfοnamide, 6-χλορ-Ν- (5-ethenyl-3,6-difluoropyridin-2-yl)-1 H-indol-3-sulfonamide, N-(4-6ροm-2,5-diphthορphenyl)-6-(methylsulfinyl)-1H-indοl-3 -sulfonamide, N-(4-bροm-2,5-diftορphenyl)-6-chlορ-1-benzοfuran-3-sulfοamide,

N-[4-(diftορmethοxy)-2,5-diftορphenyl]-6-(methylsulfinyl)-1H-inοl-3-sulfοnamide, 6-χλορ-Ν-(2,4,5-trifluorophenyl)-1 H-indole -3-sulfonamide,

N-(4-chlορ-2,5-diftορphenyl)-8-hydροxy-1H-piρροlο[3,2-h]quinοlin-3-sulfοnamide, 6-chlορ-N-(2,5-diftορ-4-methylphenyl )-1H-piρροlο[2,3-b]pyρidine-3-sulfonamide, 6-χλορ-Ν-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-cyano-1 H-indole-3-sulfonamide, 6 -chlορ-N-[5-(cyanoοmethyl)-3-methοxypyρidin-2-yl] -1 H-indole-3-sulfonamide, N-[4-(2-cyanoοethyl)-2,5-diphthορphenyl]-1H- piρροlο[3,2-h]quinοlin-3-sulfonamide, 6-chlορ-N-[4-(cyanoοmethyl)-2-ftορphenyl] -1 H-indole-3-sulfonamide,

N-(4-cyanoο-2-ftορphenyl)-1,6,7,8-tetrahydροcycleοpenta[g]inοl-3-sulfοnamide, N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1H-pyrrolo[ 3,2-b]quinoline-3-sulfonamide,

N-(4-chlορ-2,5-diftορphenyl)-6-(triftορmethyl)-1H-piρροlο[2,3-b]pyridine-3-sulfοnamide, N-(4-ethynyl-2-ftορphenyl)-1H- piρροlο[3,2-h]quinοlin-3-sulfοnamide,

N-(4-bροm-2-ftορphenyl)-6-chlορ-1H-indοl-3-sulfοnamide,

6-bromo-N-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-7-methyl-1H-indole-3-sulfonamide, 6-chlορ-N-[4-chlορ-5-(diftορmetοxy)-2 -ftορphenyl] -1 H-indole-3-sulfonamide, N-(2,1,3-benzοxadiazοl-5-yl)-6-chlορ-1H-indοl-3-sulfonamide, 5-bromo-6-chloro-I -(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-(benzyloxy)-I-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide, N-( 6-ftορ-2,1,3-benzοthiadiazοl-5-yl)-1H-benzο[g]indοl-3-sulfοnamide, N-(2,1,3-benzοthiadiazοl-4-yl)-6-chlορ-1H -indοl-3-sulfοnamide,

6-χΛορ-Ν-(3,6-difluoro-5-methylpyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

6-χΛορ-Ν-(4-cyanophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

6-χΛορ-Ν-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-1H-indol-3-sulfonamide, N-(4-chlορ-2,5-diftορphenyl)-6-methοxy-1H-indοl- 3-sulfonamide,

- 264 039985

N-(4-chlορ-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-N-piρροlο[2,3-b]pyridine-3-sulfοnamide, b-chloro-N-(3-chloro-4-cyanophenyl )-1H-indole-3-sulfonamide,

7-chloro-N-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-6-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide,

6-chloro-N-[2-fluoro-4-(pentafluoro-λ6-sulfanyl)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide,

N-(4-cyanophenyl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide,

N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1H-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide, 6-chloro-N-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl )-5,7-difluoro-1H-indole-3-sulfonamide, N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro-N-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-chloro-N-[4-(cyanomethoxy)-2, 5-difluorophenyl]-1-benzofuran-3-sulfonamide,

N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-1H-indole-3-sulfonamide, 6-χλοΡ-Ν-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)- 1H-indole-3-sulfonamide, 6-χλοΡ-Ν-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-(methylsulfinyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro-N-[3, 6-difluoro-5-(propan-2-yl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1-benzofuran -3-sulfonamide, 7-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6-(methylsulfanyl)-1H-indole-3-sulfonamide, N-(2,1,3-benzothiadiazole-4- yl)-6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-χλοΡ-Ν -{5-[(difluoromethoxy)methyl]-3-fluoropyridin-2-yl} -1 H -indole-3-sulfonamide, N-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide, 6-(benzyloxy)-N-(4-cyano-2-fluorophenyl) -1H-indole-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(3,6-difluoro-5-methylpyridin-2-yl)-7-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide, N-(4-cyanophenyl) -6-cyclopropyl-1H-indole-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-5-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide, 7-chloro-N-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-6-methoxy-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloroρ-N-( 4-cyano-5-fluoroρ-2-methoxyphenyl)-1H-pyρρolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(6-fluoro-3-oxo-1,3-dihydro- 2-benzofuran-5-yl)-1 H-indol-3-sulfonamide, ethyl-2-(6-{[(6-chloro-1H-indol-3-yl)sulfonyl]amino}-2,5-difluoropyridine -3-yl)cyclopropanecarboxylate,

N-(2,1,3-benzοxadiazοl-4-yl)-6-chlορ-1H-indοl-3-sulfοnamide, 6-chlορ-N-(4-cyanoοphenyl)-1H-pyρροlο[2,3-b] pyridine-3-sulfοnamide, 6-chlορ-N-(4-chlορ-2-ftορphenyl)-1H-pyρροlο[2,3-b]pyridine-3-sulfοnamide, N-(2,1,3-benzoxadiazole-4 -yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]quinoline-3-sulfonamide, 6-chlορ-N-(4-chlορ-5-ftορ-2-methoxyphenyl)-1H-indοl-3-sulfonamide, 6- chlορ-N-(4-chlορ-2,5-diftορphenyl)-1-benzοthiοphen-3-sulfοnamide, 6-chlορ-N-[4-(cyanoοmethοxy)-2,5-diftορphenyl] -1-benzothiophene-3- sulfonamide, N-(2,1,3-benzοthiadiazοl-4-yl)-6-bροm-1H-piρροlο[2,3-b]pyρidine-3-sulfοnamide, 6-bροm-N-(4-cyanoοphenyl)- 1H-pyρροlο[2,3-b]pyρidine-3-sulfonamide, 6-χλοΡ-Ν-(4-cyano-2,6-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloroρ-N-( 5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1H-pyρolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, N-(5-bromo-3-fluoro-pyridin-2-yl)-6 -chloroρ-1H-indole-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(4-cyano-2-fluorophenyl)-5-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide,

N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-1H-pyρρolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide, N-(5-chloro-3,6-difluoro-pyridine-2 -yl)-1H-pyρρolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide, N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methyl-1H-indole-3-sulfonamide, 6-bromo-I- (4-chloro-2,5-difluorophenyl)-4-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide,

N-(2,1,3-benzοthiaduazοl-5-yl)-6-chlορ-1H-undοl-3-sulphamide,

N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide, N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-1H-pyρρolo[2,3- b]pyridine-3-sulfonamide, 6-cyano-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1 H-indole-3-sulfonamide, N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl) -6-(methylsulfinyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(6-fluoro-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6- χΛορ-Ν-(3,5-difluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1 H-indol-3-sulfonamide, N-(4-cyanoο-5-ftορ-2-methoxyphenyl)-6-methoxy-III -indοl-3-sulfοnamide, N-[4-(diftορmetοxy)-2,5-diftορphenyl]-6-(diftορmethyl)-1H-piρροlο[2,3-b]pyρidine-3sulfonamide,

N-(4-cyanoο-2-ftορphenyl)-6-(thiοphen-3-yl)-1H-indοl-3-sulfοnamide, N-(4-azideο-2-ftορphenyl)-6-chlορ-1H-indοl- 3-sulfοamide, 6-chlορ-N-[2-ftορ-4-(tρiftορmetοxy)phenyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-chlορ-N-(2-ftορ -4-dοdphenyl)-1H-piρροlο[2,3-b]pyridine-3-sulfοnamide,

N-(5-bροm-6-chlορpyridin-2-yl)-6-chlορ-1H-indοl-3-sulfοnamide, N-(5-bροm-3-methoxypyridin-2-yl)-6-chlορ-1H- indοl-3-sulfοnamide, 6-chlορ-N-[3-methοxy-5-(triftορmethyl)pyridin-2-yl] -1 H-indole-3-sulfonamide,

- 265 039985 b-chloro-N-(2,5-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloroρ-N-(5-chloroρ-3-fluoroρ-6-methoxypyridin-2-yl)- 1-benzothiophene-3-sulfonamide, 6-chloro-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-(methylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro-N-(4-chloro -2,5-difluorophenyl)-5-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide, N-(2-fluoroρ-4-iodophenyl)-5Н-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole-7 -sulfonamide, N-[4-(cyanomethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide, N-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methoxy- 1H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro-N-[2-fluoro-4-(pentafluoro-λ6-sulfanyl)phenyl] -1 H-indole-3-sulfonamide, 6-bromo-N-(2,4 ,5-trifluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, N-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6-(methylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide, b- chloro-N-(7-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide, b-chloro-N-(3,6-difluoro-5-methylpyridin-2- yl)-7-(trifluoromethyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-χλοΡ-Ν-(3,5-difluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-7-fluoro-1 H-indole-3 -sulfonamide, b-chloro-N-[2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl] -1 H-indole-3-sulfonamide, 6-χλ οΡ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl)-1-benzofuran-3-sulfonamide, 6-χλοΡ-Ν-(5-chloro-3-fluoro-6-methylpyridine-2 -yl)-1H-indol-3-sulfonamide, N-(5-chloro-3-fluoro-b-methoxypyridin-2-yl)-b,7,8,9-tetrahydro-1H-benzo[g]indol- 3-sulfonamide, 6-bromo-N-(4-ethynylphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(2,2,6-trifluoro-1,3 -benzodioxol-5-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

6-χΛορ-Ν-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro- N-[5-chloro-3-fluoro-6-(fluoro-methyl)-pyridin-2-yl]-1 H-indol-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(3-fluoro-5-methylpyridin-2-yl )-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chlορ-N-(2,5-diphthορ-4-methoxyphenyl)-1H-indοl-3-sulfonamide,

N-(4-chlορ-2-ftορphenyl)-6-methyl-1H-inοl-3-sulfοnamide, N-(5-chlορ-3,6-diftορpyridin-2-yl)-1,6,7,8- tetrahydροcycloοpenta[g]inοl-3-sulfοnamide, 5-bromo-6-chloro-I-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-χλορ-Ν-(5-chloro -3,6-difluoropyridin-2-yl)-7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1H-indol-3 sulfonamide,

6-bromo-N-(2-chloro-3-fluorophenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-chloro-N-(5-chloro-3,6-difluoro-pyridine- 2-yl)-1H-pyρρolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-azido-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-(methylsulfonyl )-N-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloroρ-N-[3,6-difluoro-5-(prop -1 -en-2-yl)pyridin-2-yl] -1 H-indole-3-sulfonamide, N-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-1H-pyρρolo[3,2-h ]quinoline-3-sulfonamide, N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-6-fluoroρ-1H-indole-3-sulfonamide,

6-χΛορ-Ν-(5-chloro-2-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

N-(4-chloro-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide, 6-chloro-7-(difluoromethoxy)-I-(3,5-difluoro-6-methoxypyridine -2-yl)-1H-indole-3-sulfonamide, N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-(methylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-bromo-N-(2.5 -difluorophenyl)-1 H-pyρρolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, N-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-bromo-1H-pyρρolo[2,3-b]pyridine -3-sulfonamide, N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-6-(trifluoromethyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(2-chloro-3.5 -difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-amino-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoroρ-6-methoxypyridin-2-yl] -1 H-indol-3-sulfonamide, 6- amino-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoroρ-6-methoxypyridin-2-yl]-1 H-indol-3-sulfonamide, 6-(benzylsulfinyl)-N-(4-chloroρ-2,5- difluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(3,6-difluoropyridin-2-yl)-1H-indol-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(2-fluoro-4- methylphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide, N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6- (2,2,2-trifluoroethoxy)-1H-indole-3-sulfonamide, N-(4-cyanophenyl)-6-(methylsul phonyl)-1H-indole-3-sulfonamide, N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1H-pyρρolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(5-iodopyridine- 2 -yl) -1 H-indole-3-sulfonamide, N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-(cyclopropylmethoxy)-1H-indole-3-sulfonamide, N-(4-ethynyl-2-fluorophenyl) )-6-methoxy-1H-pyρρolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-fluoroρ-N-(2-fluoroρ-4-iodophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-χΛορ- Ν-(5-chloropyridin-2-yl) -1 H-indol-3-sulfonamide, 6-chloro-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-pyρρolo[2,3-b]pyridine-3 -sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloroρ-N-(3,5-difluoroρ-6-methoxypyridin-2-yl)- 7-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide, N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-(pyridin-3-yl)-1H-indole-3-sulfonamide, N-(2.1 ,3-benzothiadiazol-4-yl)-5-iodo-1H-pyρρolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide,

- 266 039985

N-(4-chloro-2,5-difluoro-phenyl)-6-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-1H-indole-3-sulfonα-amide, p-chloro-N-(2-oxo-2,3-dihydro -1,3-benzoxazol-7-yl)-1H-indole-3-sulfonamide, b-chloro-N-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide, b-chloro-N-(6-methoxy-2, 1,3-benzoxadiazol-5-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide, N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-3-sulfonamide, N-(4-ethynyl-2-fluorophenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro-N-[3,6-difluoro-5-(2-methoxyethoxy) pyridin-2-yl] -1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro-N-[4-(cyclopropylmethoxy)-2,5-difluorophenyl] -1 H-indole-3-sulfonamide, N-(4- acetyl-2-fluorophenyl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide, 6-χλοΡ-Ν-(4-cyano-3-methoxyphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-χλοΡ-Ν- (3,5-difluoropyridin-2-yl)-III-indol-3-sulfonamide, 6-χλοΡ-Ν-(6-cyano-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-1 H -indole-3-sulfonamide, N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-2-fluoro-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide, N-(4-chloro-2,5-difluoro enyl)-2-fluoro-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3 -b]pyridine-3-sulfonamide, N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-phenyl-1H-indole-3-sulfonamide, N-(1,3-benzodioxol-4-yl)-6-chloro -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(4-cyanophenyl)-1-benzothiophene-3-sulfonamide, 6-chloroρ-N-(4-nitrophenyl)-1H -indole-3-sulfonamide, N-(4-cyanophenyl)-6-(methylsulfinyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-(methylsulfonyl)-N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1H-indole -3-sulfonamide, N-(4-cyanophenyl)-5-iodo-1H-pyρρolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-chloroρ-N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1H -pyρρolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(6-fluoro-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-1 H-pyrrolo[ 2,3-b]pyridine-3sulfonamide,

6-χλοΡ-Ν-(5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

6-χΛορ-Ν-(7-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, N-(4-chlορ-2, 5-diphthορphenyl)-6-(thiοphen-3-yl)-1H-inοl-3-sulfonamide, 6-χλορ-Ν-(2,4-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro- N-[3,6-difluoro-5-(3-hydroxypropyl)pyridin-2-yl]-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro-N-(2,5-difluorophenyl)-1H-pyρρolo[ 2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, N-(4-chloroρ-2-fluorophenyl)-6-methoxy-1H-indole-3-sulfonamide, 6-ΧΛορ-Ν-(5-fluoro-1,1 -dioxido-2,3-dihydro-1-benzothiophen-6-yl)-1H-indole-3-sulfonamide, N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-b-(methylsulfonyl )-1H-indole-3-sulfonamide, 6-bromo-N-(2,4-difluorophenyl)-1 H-pyρρolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 6-ΧΛορ-Ν-(3, 5-dichloropyridin-2-yl)-1 H-indol-3-sulfonamide, 6-XΛορ-Ν-(6-fluoro-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-1 H -indole-3-sulfonamide, N-(5-bromo-3-methoxypyridin-2-yl)-6-chloro-1H-pyρρolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, N-(4-chloro- 2-fluorophenyl)-6-cyano-1H-indole-3-sulfonamide, 6-chloro-N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1-benzofuran-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(2, 2-diphtho p-1,3-benzodioxol-4-yl)-1-benzofuran-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(4-cyanophenyl)-1-benzofuran-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(3 - oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-1H-indol-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(2-cyano-5-fluorophenyl)-1 H-indol-3-sulfonamide, 6-ΧΛορ-Ν-(5-chloro-4-methoxypyridin-2-yl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(3,5-dimethoxypyridin-2-yl)-1H-indole -3-sulfonamide, 6-chloroρ-N-[5-(difluoromethoxy)-3,6-difluoropyridin-2-yl] -1 H-indole-3-sulfonamide, N-(2,1,3-benzothiadiazole-5 -yl)-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-bromo-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl] -1 H-indol-3 -sulfonamide, N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[g]indole-3-sulfonamide, 7-bromo-6-chloro-I-[5-(cyanomethyl )-3-fluoro-6-methoxypyridin-2-yl]-1Н-indol-3-sulfonamide, N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-6-fluoroρ-1H-indol-3-sulfonamide, N -(4-cyanophenyl)-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-3-sulfonamide, N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-6-methyl-1H-indole-3-sulfonamide, 6-bromo -I-(2,2-difluoroρ-1,3-benzodioxol-4-yl)-1H-pyρρolo[2,3-b] pyridine-3-sulfonamide, N-(2,1,3-benzoselenαduαzol-5-yl)-b-chloroρ-1H-undole-3-sulfonamide, N-(4-cyanophenyl)-6-methyl-1H-indol- 3-sulfonamide, 6-chloroρ-N-(6-fluoroρ-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1H-pyρρolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, 7-bromo-N- (4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloroρ-N-(3,6-difluoro-5-methylpyridin-2-yl)-1H-pyρρolo[2,3 -b]pyridine-3-sulfonamide, N-(2,5-difluoro-4-methylphenyl)-6-(methylsulfinyl)-1H-indole-3-sulfonamide,

- 267 039985

6-fluoro-N-(6-fluoro-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1H-indole-3-sulfonamide,

6-chloro-N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-cyclopropyl- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-6-chloro-7-(trifluoromethyl)-1 H-indole-3-sulfonamide , N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1H-benzo[g]indole-3-sulfonamide,

N-(4-cyano-3-fluorophenyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyclopenta[g]indole-3-sulfonamide,

6-6pom-N-(4-cyanophenyl)-5-methyl-1H-indole-3-sulfonamide,

N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-4,6-difluoro-1H-indole-3-sulfonamide,

6-χλοΡ-Ν-(4-cyano-3-methylphenyl)-1H-indole-3-sulfonamide,

N-(4-cyanophenyl)-6-fluoro-1 H-indole-3-sulfonamide,

N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-6-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide,

N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-1,6,7,8-tetrahydrocyclonta[g]indole-3-sulfonamide,

6-chloro-N-[5-(cyanomethyl)-3-fluoro-6-methylpyridin-2-yl] -1 H-indole-3-sulfonamide,

7-chloro-N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

6-χλοΡ-Ν-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-(pyridin-2-ylmethoxy)-1 H-indol-3-sulfonamide, N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-8 -(difluoromethyl)-1H-pyrrolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide, N-(4-cyanophenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole-7-sulfonamide,

N-(5-bromo-4-chloro-2-fluorophenyl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide,

6-χΛορ-Ν-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-7-phenoxy-1 H-indole-3-sulfonamide,

N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-phenoxy-1H-indole-3-sulfonamide,

6-chloro-N-[4-(2,2-difluoroethoxy)-2-fluorophenyl]-1 H-indole-3-sulfonamide, N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5H-[1,3] dioxolo[4,5-f]indole-7-sulfonamide, N-(4-bromo-2-fluoro-5-methylphenyl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide, N-(4-chloro-2 -fluorophenyl)-6-(oxetan-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide, N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-(3,5-dimethyl -1,2-oxazol-4-yl)-1H-indole-3-sulfonamide, N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-(pyridin-4-yl)-1H-indole-3-sulfonamide,

N-(7-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-chloro-1H-indole-3-sulfonamide, N-(2,5-difluorophenyl)-5-iodo- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-sulfonamide,

6-χΛορ-Ν-(2-chloro-3-fluorophenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide,

N-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-4,6-difluoro-1H-indole-3-sulfonamide,

N-(5-chloro-3-fluoro-pyridin-2-yl)-6-methoxy-1 H-indole-3-sulfonamide,

N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-8-hydroxy-1H-pyρρolo[3,2-h]quinoline-3-sulfonamide, N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-6-(tetrahydrofuran-2 -ylmethoxy)-1H-indole-3-sulfonamide, N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(methylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-(5 -chlorothiophen-2-yl)-N-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(2,2,7-trifluoro-1,3-benzodioxol-4 -yl)-1 H-indole-3-sulfonamide, 6-chloroρ-7-methoxy-N-(2,4,5-trifluorophenyl)-1H-indole-3-sulfonamide, 6-χΛορ-Ν-(4- chloro-2-fluoro-5-methylphenyl)-1 H-indole-3-sulfonamide, N-(4-chloro-2-fluoro-phenyl)-6-fluoro-1H-indole-3-sulfonamide,

N-(4-ethynylphenyl)-6-(methylsulfonyl)-1H-indole-3-sulfonamide.

25. The use of a compound according to any one of claims 1 to 24, as well as the compound Ν-(4-6ρομ-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide in therapy as a negative modulator of GPR17.

26. The use of a compound according to any one of claims 1 to 24, as well as the compound Ν-(4-6ρομ-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide for the treatment of a myelination disorder or disorder or syndrome, associated with damage to brain tissue.

27. The use of a compound according to claim 26, wherein the syndrome or disorder is selected from the group including multiple sclerosis (MS), including its various subforms, optic neuromyelitis (Devic's disease), chronic recurrent inflammatory optic neuritis, acute disseminated encephalomyelitis, acute hemorrhagic leukoencephalitis (AHL), periventricular leukomalacia, demyelination due to viral or bacterial infections, central pontine and extrapontine myelinolysis, demyelination due to traumatic brain tissue damage, demyelination in response to hypoxia, stroke or ischemia or other cardiovascular diseases, demyelination due to exposure to carbon dioxide , cyanide or other toxins affecting the CNS, Schilder's disease, Balo's concentric sclerosis, perinatal encephalopathy, neurodegenerative diseases including amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Alzheimer's disease (AD), multisystem atrophy, Parkinson's disease, spinal cord no-cerebellar ataxia (SCA) and Huntington's disease, psychiatric disorders such as schizophrenia and bipolar disorder, and diseases associated with impaired myelination of the peripheral nervous system, including leukodystrophies, peripheral neuropathies, Dejerine-Sottas syndrome or Charcot-Marie-Tooth disease.

28. The use of a compound according to any one of claims 1 to 24, as well as the compound Ν-(4-6ρομ-2,5difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide for the treatment of multiple sclerosis (MS).

29. A method for preventing and/or treating a myelination disorder and a disorder or syndrome

- 268 039985 associated with damage to brain tissue, which includes the introduction of a patient in need of this compound according to any one of claims 1 to 24 or the compound N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1Hindole-3- sulfonamide in a therapeutically effective amount.

30. The method of claim 29, wherein the myelination disorder is selected from the group consisting of multiple sclerosis (MS) including its various subforms, optic neuromyelitis (Devic's disease), chronic relapsing inflammatory optic neuritis, acute disseminated encephalomyelitis, acute hemorrhagic leukoencephalitis (AHL), periventricular leukomalacia, demyelination due to viral infections, central pontine and extrapontine myelinolysis, demyelination due to traumatic brain tissue damage, demyelination in response to hypoxia, stroke or ischemia or other cardiovascular diseases, demyelination due to exposure to carbon dioxide, cyanide or other toxins affecting the CNS, Schilder's disease, Balo's concentric sclerosis, perinatal encephalopathy, neurodegenerative diseases including amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Alzheimer's disease (AD), multisystem atrophy, Parkinson's disease, spinal cerebellar ataxia ( SCA) and Huntington's disease, mental disorders such as schizophrenia and bipolar disorder, and diseases associated with impaired myelination of the peripheral nervous system, including leukodystrophies, peripheral neuropathies, Dejerine-Sottas syndrome or Charcot-Marie-Tooth disease.

31. Pharmaceutical composition containing a compound according to any one of paragraphs. 1-24 or an N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-nitro-1H-indole-3-sulfonamide compound and a pharmaceutically acceptable carrier.

Fig. 1

Influence of the compounds obtained in the examples on the degree of expression of myelin

Fig. 2

Effect of Example I-116 Compound on Myelin Sheath Length

- 269 039985

Compound of Example 1-1 (mg/kg ip) (plasma and brain concentration in SD rats)

Time (min)

Fig. 3

The concentration of the compound according to example 1-1 in plasma and in the brain

R 265 (Region 1)

Fig. 4-1

R 285 (Region 2)

Fig. 4-1

Fig. 4

Immunohistochemical staining of PLP in two regions of the mouse brain

PLB - corpus callosum

100-1

Fig. 5

Effect of the Compound of Example 1-228 on PLP Expression after Cuprizone Administration

Eurasian Patent Organization, EAPO

Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky per., 2