EA039427B1 - Поливалентная пневмококковая полисахаридно-белковая конъюгатная композиция - Google Patents
Поливалентная пневмококковая полисахаридно-белковая конъюгатная композиция Download PDFInfo
- Publication number
- EA039427B1 EA039427B1 EA201990126A EA201990126A EA039427B1 EA 039427 B1 EA039427 B1 EA 039427B1 EA 201990126 A EA201990126 A EA 201990126A EA 201990126 A EA201990126 A EA 201990126A EA 039427 B1 EA039427 B1 EA 039427B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- serotypes
- conjugated
- capsular polysaccharides
- serotype
- conjugate composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 119
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 171
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 171
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 169
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims abstract description 28
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 6
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 55
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 55
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 49
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 claims description 9
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 claims description 7
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 7
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 229940124950 Prevnar 13 Drugs 0.000 description 36
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 27
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 24
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940031999 pneumococcal conjugate vaccine Drugs 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 10
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 1-cyano-4-dimethylaminopyridinium tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 description 9
- 101100456571 Mus musculus Med12 gene Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 7
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 6
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 6
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 5
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000000625 opsonophagocytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 4
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 4
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- WGMMKWFUXPMTRW-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[(2-bromoacetyl)amino]propanoate Chemical compound BrCC(=O)NCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WGMMKWFUXPMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 2
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000002338 cryopreservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical class N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960001973 pneumococcal vaccines Drugs 0.000 description 2
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- NKUZQMZWTZAPSN-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O NKUZQMZWTZAPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWAFMFHOLVZLFG-UHFFFAOYSA-N 1-iodoaziridine-2,3-dione Chemical compound IN1C(=O)C1=O AWAFMFHOLVZLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IEORSVTYLWZQJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nonylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=CC=C1OCCO IEORSVTYLWZQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKMHSNTVILORFA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCO FKMHSNTVILORFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100025218 B-cell differentiation antigen CD72 Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000934359 Homo sapiens B-cell differentiation antigen CD72 Proteins 0.000 description 1
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001060868 Strawberry mild yellow edge-associated virus Helicase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940047712 aluminum hydroxyphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004643 cyanate ester Substances 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011118 depth filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940090046 jet injector Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005030 other vaccine in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FVEFRICMTUKAML-UHFFFAOYSA-M sodium tetradecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)CCC(CC(C)C)OS([O-])(=O)=O FVEFRICMTUKAML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Предложены поливалентные пневмококковые конъюгатные композиции со смешанным носителем, содержащие 16 различных пневмококковых капсульных полисахарид-белковых конъюгатов, в которых каждый из конъюгатов включает капсульный полисахарид из разных серотипов Streptococcus pneumoniae, конъюгированный либо со столбнячным анатоксинрм, либо с CRM197; причем серотипы Streptococcus pneumoniae выбраны из 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 12F, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F и 33F, причем два из указанных капсульных полисахаридов конъюгированы со столбнячным анатоксинрм, а оставшиеся капсульные полисахариды конъюгированы с CRM197, и при этом два капсульных полисахарида, конъюгированных со столбнячным анатоксином, выбраны из группы, состоящей из серотипов 1, 3 и 5. Также предложены способы получения таких поливалентных пневмококковых конъюгатных композиций со смешанным носителем и способы их применения для профилактики инфекции Streptococcus pneumoniae или вызванного ей заболевания у субъекта.
Description
Заявка в целом относится к композициям с поливалентным пневмококковым конъюгатом со смешанным носителем, вакцинам, содержащим их, и способам применения таких композиций и вакцин для профилактики инфекции Streptococcus pneumoniae или вызванного ей заболевания у субъекта.
Уровень техники
Пневмококк (Streptococcus pneumoniae) представляет собой грамположительные ланцетообразные факультативно-анаэробные бактерии с более чем 90 известными серотипами. Было показано, что большинство серотипов S. pneumoniae вызывают заболевание, причем 23 наиболее распространенных серотипа ответственны приблизительно за 90% инвазивных заболеваний во всем мире. Серотипы классифицируются на основе серологического ответа капсульных полисахаридов, наиболее важного фактора вирулентности для пневмококка. Капсульные полисахариды являются Т-независимыми антигенами, которые индуцируют выработку антител в отсутствие Т-хелперов. Т-независимые антигены обычно индуцируют антитела с низкой аффинностью и кратковременными иммунными реакциями практически без иммунологической памяти.
Первоначальные пневмококковые вакцины включали комбинации капсульных полисахаридов из разных серотипов. Указанные вакцины могут создавать иммунитет против S. pneumoniae у пациентов с развитой или здоровой иммунной системой, однако они неэффективны у младенцев, у которых отсутствует развитая иммунная система, и у пожилых людей, у которых иммунная функция часто нарушена. Для улучшения иммунного ответа на пневмококковые вакцины, особенно у младенцев и пожилых людей, которые подвержены более высокому риску развития инфекции S. pneumoniae, капсульные полисахариды конъюгировали с подходящими белками-носителями таким образом создавая пневмококковые конъюгатные вакцины. Конъюгирование с подходящим белком-носителем изменяет капсульный полисахарид с Т-независимого антигена на Т-зависимый антиген. Таким образом, иммунный ответ против конъюгированного капсульного полисахарида задействует Т-хелперные клетки, которые помогают индуцировать более мощный и быстрый иммунный ответ при повторном контакте с капсульным полисахаридом.
Существует по меньшей мере два подхода к разработке пневмококковых конъюгатных вакцин: подход с одним носителем и подход со смешанным носителем. Иммуногенность различных конъюгатов капсульного полисахарида может варьироваться в зависимости от используемого пневмококкового серотипа и белка-носителя. При подходе с одним носителем капсульные полисахариды из разных серотипов конъюгированы с одним белком-носителем. Примером подхода с использованием одного носителя является серия вакцин Pfizer PREVNAR, где различные капсульные полисахариды конъюгированы с белкомносителем CRM197, нетоксичным вариантом анатоксина дифтерии, имеющим единственную аминокислотную замену глутаминовой кислоты на глицин. Семивалентная вакцина PREVNAR (PREVNAR) была впервые одобрена в 2000 году и содержит капсульные полисахариды из семи наиболее распространенных серотипов: 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F. В 13-валентной вакцине, PREVNAR 13, к белку-носителю CRM197 добавлены серотипы 1, 5, 7F, 3, 6А и 19А. Белок-носитель, CRM197, используемый в качестве единственного носителя в вакцинах PREVNAR, никогда не использовался в качестве компонента системы смешанных носителей в пневмококковой конъюгатной вакцине.
Второй подход к пневмококковой вакцине включает использование смешанных носителей. В подходе со смешанным носителем вместо использования одного белка-носителя используются два или более белков-носителей, причем капсульные полисахариды определенных серотипов конъюгированы с первым белком-носителем, а капсульные полисахариды других серотипов конъюгированы по меньшей мере со вторым другим белком-носителем. Например, GlaxoSmithKline разработала SYNFLORIX, 10-валентную (серотипы 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F) пневмококковую конъюгатную вакцину со смешанным носителем, в которой в качестве белков-носителей используются белок D бактерии Н. influenzae, столбнячный анатоксин и дифтерийный анатоксин. В SYNFLORIX серотипы 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14 и 23F конъюгированы с белком D; серотип 18С конъюгирован со столбнячным анатоксином; а серотип 19F конъюгирован с дифтерийным анатоксином [7]. Серотип 3 был удален из 11-валентного прототипа вакцины SYNFLORIX, поскольку она не продемонстрировала специфическую для данного серотипа эффективность в испытаниях при остром среднем отите [1]. Другая группа, Aventis Pasteur, разработала 11валентную (серотипы 1, 3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F) пневмококковую конъюгатную вакцину со смешанным носителем, с использованием дифтерийного анатоксина и столбнячного анатоксина в качестве белков-носителей [2, 3]. Капсульные полисахариды серотипов 3, 9V, 14 и 18С могут вызывать лучший ответ при конъюгировании с анатоксином дифтерии, чем при конъюгировании со столбнячным анатоксином [2, 6]. Поэтому серотипы 3, 6В, 14 и 18С были конъюгированы с токсином дифтерии, а серотипы 1, 4, 5, 7F, 9V, 19F и 23F были конъюгированы со столбнячным анатоксином. Разработка такой пневмококковой вакцины со смешанным носителем была прекращена, в частности, по техническим причинам
- 1 039427 и из-за потенциальной возможности снижения ответа при сочетании с бесклеточными коклюшными вакцинами [3]. Недавно сообщалось, что серотип 5, как и 1, имеет один из самых низких наблюдаемых титров ОРА (опсонофагоцитирующая активность) из всех 13 серотипов PREVNAR, у которых была выявлена корреляция между титром IgG и активностью ОРА [4]. Также было высказано предположение, что в случае серотипа 3 для защиты потребуется гораздо более высокая сывороточная концентрация IgG [5].
Краткое описание изобретения
В настоящей заявке предложены новые и улучшенные поливалентные композиции пневмококковых конъюгатов со смешанным носителем, и вакцины, содержащие их. В одном аспекте настоящего изобретения предложена поливалентная композиция пневмококкового конъюгата со смешанным носителем, содержащая 16 различных пневмококковых капсульных полисахарид-белковых конъюгатов, в которой каждый пневмококковый капсульный полисахарид-белковый конъюгат содержит белок-носитель, конъюгированный с капсульным полисахаридом из различных серотипов стрептококка, причем серотипы Streptococcus pneumoniae выбраны из 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, а белок-носитель представляет собой CRM197 или столбняк анатоксин, причем два из указанных капсульных полисахаридов конъюгированы со столбнячным анатоксином, а остальные капсульные полисахариды конъюгированы с CRM197, и при этом два капсульных полисахарида, конъюгированных со столбнячным анатоксином, выбраны из группы, состоящей из серотипов 1, 3 и 5.
В некоторых вариантах реализации капсульные полисахариды из серотипов 1 и 5 конъюгированы со столбнячным анатоксином, а капсульные полисахариды из серотипов 3, 4, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F 23F и 33F конъюгированы с CRM197.
В другом варианте реализации капсульные полисахариды из серотипов 1 и 3 конъюгированы со столбнячным анатоксином, а капсульные полисахариды из серотипов 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F 23F и 33F конъюгированы с CRM197.
В еще одном варианте реализации капсульные полисахариды из серотипов 3 и 5 конъюгированы со столбнячным анатоксином, а капсульные полисахариды из серотипов 1, 4, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F конъюгированы с CRM197.
В некоторых вариантах данная поливалентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем дополнительно содержит адъювант, такой как адъювант на основе алюминия, включая, среди прочего, фосфат алюминия, сульфат алюминия и гидроксид алюминия. Другой аспект относится к применению указанной 16-валентной пневмококковой конъюгатной композиции со смешанным носителем в качестве вакцины.
Еще один аспект относится к вакцине, содержащей указанную 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию со смешанным носителем и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Еще один аспект относится к способу профилактики инфекции Streptococcus pneumoniae или соответствующего заболевания у субъекта, такого как человек, причем указанный способ включает введение профилактически эффективного количества 16-валентных пневмококковых конъюгатных композиций со смешанным носителем или содержащих их вакцин указанному субъекту.
В определенных вариантах реализации субъектом является человек, которому по меньшей мере 50 лет, и заболевание представляет собой пневмонию или инвазивное пневмококковое заболевание (IPD). В других вариантах реализации субъектом является человек, которому по меньшей мере 6 недель, и заболевание представляет собой пневмонию, инвазивное пневмококковое заболевание (IPD) или острый средний отит (ОСО). В некоторых вариантах реализации субъекту от 6 недель до 5 лет. В других вариантах реализации субъекту от 2 до 15 месяцев или от 6 до 17 лет. В некоторых вариантах реализации 16валентную пневмококковую конъюгатную композицию или вакцину со смешанным носителем вводят внутримышечной инъекцией. В некоторых вариантах реализации 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию или вакцину со смешанным носителем вводят в рамках серии вакцинаций.
Вышеуказанные и другие цели, особенности и преимущества 16-валентных пневмококковых конъюгатных композиций со смешанным носителем станут более очевидными из следующего подробного описания.
Определения
Чтобы настоящее изобретение было более понятным, для начала ниже определены некоторые термины. Дополнительные определения для следующих терминов и других терминов могут быть приведены далее по ходу данной спецификации.
Используемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа с определенным и неопределенным предлогом также включают ссылки на множественное число, если только контекст явно не предписывает иное. Таким образом, например, упоминание способа включает один или несколько способов и/или этапов описанного в настоящей заявке типа и/или которые станут очевидными для специалистов в данной области техники после прочтения настоящего изобретения, и так далее. Адъювант: Используемый в настоящей заявке термин адъювант относится к веществу или носителю, которые неспецифически усиливают иммунный ответ на антиген.
Введение. Используемый в настоящей заявке термин введение композиции субъекту означает да- 2 039427 вать, наносить или приводить композицию в контакт с субъектом. Введение может осуществляться любым из ряда способов, таких как, например, местный, оральный, подкожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, интратекальный и внутрикожный. Приблизительно: Используемый в настоящей заявке термин приблизительно или примерно применительно к одному или нескольким рассматриваемым значениям относится к значению, которое близко к указанному номинальному значению. В некоторых вариантах реализации термин приблизительно или примерно относится к диапазону значений, которые находятся в пределах 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1% или менее в любом направлении (больше или меньше) от заявленного номинального значения, если иное не указано или не очевидно из контекста (кроме случаев, когда такое число будет превышать 100% возможного значения).
Конъюгат. Используемые в настоящей заявке и понятные из надлежащего контекста термин конъюгат(-ы) или гликоконъюгат(-ы) относятся к полисахариду Streptococcus pneumoniae, конъюгированному с белком-носителем путем любой ковалентной или нековалентной стратегии биоконъюгирования.
Вспомогательное вещество. Используемый в настоящей заявке термин вспомогательное вещество относится к нетерапевтическому агенту, который может быть включен в композицию, например, для обеспечения или содействия в достижении желаемой консистенции или стабилизирующего эффекта.
Смешанный носитель. Используемый в настоящей заявке термин пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем относится к пневмококковой конъюгатной композиции, имеющей более одного типа белка-носителя.
Поливалентный. Используемый в настоящей заявке термин поливалентный относится к пневмококковой конъюгатной композиции, содержащей пневмококковые капсульные полисахариды из более чем одного серотипа Streptococcus pneumoniae.
16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем. Используемый в настоящей заявке термин 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем (композиции) относится к композиции, содержащей 16 различных пневмококковых капсульных полисахарид-белковых конъюгатов, в которой каждый пневмококковый капсульный полисахаридбелковый конъюгат содержит белок-носитель, конъюгированный с капсульным полисахаридом из различных серотипов Streptococcus pneumoniae, причем указанные серотипы Streptococcus pneumoniae представляют собой 1, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, причем белком-носителем является CRM197 или столбнячный анатоксин, причем два из капсульных полисахаридов конъюгированы с столбнячным анатоксином, а остальные капсульные полисахариды конъюгированы с CRM197, и при этом два капсульных полисахарида, которые конъюгированы со столбнячным анатоксином, выбраны из группы, состоящей из серотипов 1, 3 и 5. В некоторых вариантах реализации капсульные полисахариды из серотипов 1 и 5 конъюгированы со столбнячным анатоксином, а капсульные полисахариды из оставшихся серотипов конъюгированы с CRM197. В другом варианте реализации капсульные полисахариды из серотипов 1 и 3 конъюгированы со столбнячным анатоксином, а остальные капсульные полисахариды конъюгированы с CRM197. В еще одном варианте реализации капсульные полисахариды серотипов 3 и 5 конъюгированы с столбнячным анатоксином, а остальные капсульные полисахариды конъюгированы с CRM197.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, используемые в данном описании, являются традиционными. Справочник Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 15th Edition (1975), описывает композиции и составы, подходящие для фармацевтической доставки одной или нескольких терапевтических композиций, включая вакцины и дополнительные фармацевтические агенты.
Подходящие фармацевтические вспомогательные вещества включают, например, крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и тому подобное. В общем, природа вспомогательного вещества будет зависеть от конкретного применяемого способа введения. Например, парентеральные препараты обычно содержат инъецируемые жидкости, которые включают в качестве носителя фармацевтически и физиологически приемлемые жидкости, такие как вода, физиологический раствор, сбалансированные солевые растворы, буферы, водный раствор декстрозы, глицерин или тому подобное. Для твердых композиций (например, в форме порошка, пилюли, таблетки или капсулы) традиционные нетоксичные твердые вспомогательные вещества могут включать, например, фармацевтические сорта маннита, лактозы, крахмала или стеарата магния. В дополнение к биологически нейтральным носителям фармацевтические композиции для введения могут содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, поверхностно-активный агент, консерванты и рН-буферные агенты и тому подобное, например ацетат натрия или сорбитан монолаурат.
Профилактически эффективное количество. В настоящей заявке термин профилактически эффективное количество или профилактически эффективная доза относится к количеству или дозе, необходимым для индукции иммунного ответа, достаточного для отсрочки наступления и/или снижения частоты и/или тяжести одного или нескольких симптомов, вызванных инфекцией Streptococcus pneumoniae.
- 3 039427
Профилактика. Используемый в настоящей заявке термин профилактика относится к предотвращению проявления заболевания, задержке начала и/или снижению частоты и/или тяжести одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, расстройства или состояния (например, инфекции Streptococcus pneumoniae). В некоторых вариантах реализации профилактика оценивается на популяционной основе, так что агент считается обеспечивающим профилактику против конкретного заболевания, расстройства или состояния, если наблюдается статистически значимое уменьшение развития, частоты и/или интенсивности одного или нескольких симптомов указанного заболевания, расстройства или состояния в популяции, восприимчивой к указанному заболеванию, расстройству или состоянию.
Субъект. Используемый в настоящей заявке термин субъект обозначает любое млекопитающее, включая мышей, кроликов и людей. В определенных вариантах реализации субъектом является взрослый, подросток или ребенок. В некоторых вариантах реализации используются термины индивидуум или пациент, которые предназначены для взаимозаменяемости с термином субъект.
Подробное описание
Нижеследующее описание раскрытых вариантов реализации и примеры носит исключительно иллюстративный характер по природе и никоим образом не предназначены для ограничения изобретения, его применимости или способов использования.
Настоящая заявка предлагает новые и улучшенные пневмококковые конъюгатные композиции со смешанным носителем и содержащие их вакцины. Хотя белок-носитель, CRM197, и ранее использовался в пневмококковых конъюгатных вакцинах с одним носителем, в настоящей заявке впервые описывается применение CRM197 в пневмококковой конъюгатной вакцине с со смешанным носителем.
Как обсуждалось выше, иммуногенность различных капсульных полисахаридных конъюгатов может варьироваться в зависимости от используемого пневмококкового серотипа и белка-носителя. В данной заявке описывается успешное конъюгирование серотипа 3 со столбнячным анатоксином в составе вакцины со смешанным носителем, несмотря на предыдущие представления о том, что серотип 3 является более иммуногенным при конъюгировании с дифтерийным анатоксином, а не со столбнячным анатоксином [2, 6]. В данной заявке также раскрывается неожиданное открытие, заключающееся в том, что ответ антител на серотип 3, конъюгированный с столбнячным анатоксином в 16-валентной пневмококковой конъюгатной композиции со смешанным носителем, был приблизительно в 4 раза выше, чем когда серотип 3 был конъюгирован с CRM197 в 13-валентной пневмококковой конъюгатной композиции с одним носителем (PREVNAR 13).
Далее, это неожиданное открытие не ограничивалось серотипом 3, но также наблюдалось для других серотипов, конъюгированных со столбнячным анатоксином в 16-валентной пневмококковой конъюгатной композиции со смешанным носителем. Как показано в примерах, конъюгирование серотипов 1 и 3, 1 и 5 или 3 и 5 со столбнячным анатоксином в пневмококковой конъюгатной композиции со смешанным носителем с остальными серотипами, конъюгированными с CRM197 (PVC16-13TT, PVC16-15TT и PVC16-35TT, соответственно) последовательно индуцировало значительно усиленные ответы антител на серотипы, конъюгированные со столбнячным анатоксином, по сравнению с ответами антител (lgG-ответ или титры МОРА) против тех же серотипов, конъюгированных с CRM197 в пневмококковой конъюгатной композиции с одним носителем (PREVNAR 13), как показано в таблице ниже.
Таблица 1. Кратное увеличение ответа антител на серотипы, конъюгированные со столбнячным анатоксином в вакцине со смешанным носителем, по сравнению с PREVNAR 13
| Кратное увеличение ответа антител по сравнению с PREVNAR13 | |||
| Серотип | PVC16-13TT | PVC16-15TT | PVC16-35TT |
| 1 (igG) | ЗХ | 3,9Х | N/A |
| 1 (МОРА) | 6,ЗХ | 6,ЗХ | N/A |
| з (IgG) | 5,5Х | N/A | 2,8Х |
| 3 (МОРА) | 4Х | N/A | 4Х |
| 5 (IgG) | N/A | 8,7Х | 3,2Х |
| 5 (МОРА) | N/A | 5Х | 4Х |
Описанная в настоящей заявке 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем также включает пневмококковые серотипы, не охваченные тремя пневмококковыми конъюгатными вакцинами, в настоящее время доступными на мировом рынке: PREVNAR (в некоторых странах называемая Prevenar), SYNFLORIX и PREVNAR 13. Число заболеваний, вызванных пневмококковыми серотипами, которые в настоящее время не охвачены, растет, отчасти из-за развития антибактериальной резистентности, увеличения числа пациентов с ослабленным иммунитетом и отсутствия иммунного давления. Например, ни одна из доступных в настоящее время пневмококковых конъюгатных вакцин не включает серотип 12F. Кроме того, ни одна из доступных в настоящее время пневмококковых
- 4 039427 конъюгатных вакцин не включает серотипы 22F и 33F. Настоящее изобретение демонстрирует успешное внедрение серотипов 12F, 22F и 33F в пневмококковую конъюгатную вакцину со смешанным носителем.
Поливалентные пневмококковые конъюгатные композиции со смешанным носителем и способы их изготовления
В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает поливалентную пневмококковую конъюгатную композицию со смешанным носителем, содержащую 16 различных пневмококковых конъюгатов капсульного полисахарида с белком, где каждый пневмококковый конъюгат капсульного полисахарида с белком содержит белок-носитель, конъюгированный с капсульным полисахаридом из различных серотипов. Streptococcus pneumoniae, где серотипы Streptococcus pneumoniae представляют собой 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, где белок-носитель представляет собой CRM197 или столбняк анатоксин, причем два капсульных полисахарида конъюгированы со столбнячным анатоксином, а остальные капсульные полисахариды конъюгированы с CRM197, и при этом два капсульных полисахарида конъюгированы со столбнячным анатоксином выбраны из группы, состоящей из серотипов 1, 3 и 5. В некоторых вариантах реализации капсульные полисахариды из серотипов 1 и 5 конъюгированы со столбнячным анатоксином, а капсульные полисахариды из остальных серотипов конъюгированы с CRM197. В другом варианте реализации капсульные полисахариды из серотипов 1 и 3 конъюгированы со столбнячным анатоксином, а остальные капсульные полисахариды конъюгированы с CRM197. В еще одном варианте реализации капсульные полисахариды серотипов 3 и 5 конъюгированы с столбнячным анатоксином, а остальные капсульные полисахариды конъюгированы с CRM197. В вакцине с конъюгатом полисахарид-белок белок-носитель конъюгирован с полисахаридным антигеном, главным образом, для усиления иммунного ответа (например, ответа антитела) на полисахаридный антиген.
Белки-носители предпочтительно представляют собой нетоксичные белки, имеющие небольшую или нулевую иммуногенность. Белки-носители должны поддаваться конъюгированию с пневмококковым полисахаридом с использованием стандартных процедур конъюгирования, как более подробно обсуждается ниже. Белки-носители, используемые в 16-валентной пневмококковой конъюгатной композиции со смешанным носителем, представляют собой столбнячный анатоксин (ТТ) и CRM197, каждый из которых уже использовался при разработке пневмококковых конъюгатных вакцин, но никогда не использовался в одной вакцине со смешанным носителем. CRM-197 представляет собой нетоксичный вариант (то есть, анатоксин) дифтерийного токсина, который сохраняет иммунологические свойства дифтерийного токсина дикого типа. CRM197 отличается от дифтерийного токсина дикого типа по одному основанию в структурном гене, что приводит к единственной аминокислотной замене глутаминовой кислоты на глицин. CRM197 обычно выделяют из культур штамма Corynebacterium diphtheria C7 (β 197), выращенных на казаминокислотах и среде на основе дрожжевого экстракта. CRM197 может быть очищен ультрафильтрацией, осаждением сульфатом аммония и ионообменной хроматографией. В альтернативном варианте, CRM197 может быть получен рекомбинантным способом в соответствии с патентом США № 5614382, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки. CRM197 ранее использовался при разработке пневмококковых конъюгатных вакцин, но никогда не был компонентом вакцины со смешанным носителем.
Столбнячный анатоксин получают и используют во всем мире для крупномасштабной иммунизации против столбняка, вызванного Clostridium tetani. Столбнячный анатоксин также используется как отдельно, так и в сочетании с вакцинами против дифтерии и/или коклюша. Исходный белок, столбнячный токсин, обычно получают в культурах Clostridium tetani. Токсин столбняка представляет собой белок приблизительно 150 кДа и состоит из двух субъединиц (приблизительно 100 кДа и приблизительно 50 кДа), связанных сульфидной связью. Токсин обычно детоксифицируют формальдегидом и очищают от культуральных фильтратов с примнением известных способов, таких как осаждение сульфатом аммония (см., например, [7], [8]), или методов хроматографии, как описано, например, в WO 1996/025425.
Токсин столбняка также может быть инактивирован с помощью рекомбинантных генетических средств.
Столбнячный анатоксин также использовали в качестве белка-носителя также в других вакцинах, в том числе в пневмококковых конъюгатных вакцинах. Но он никогда не использовался в пневмококковой конъюгатной композиции со смешанным носителем в сочетании с CRM197. В данной области техники также не рекомендуется конъюгирование серотипа 3 со столбнячным анатоксином в пневмококковой конъюгатной композиции со смешанным носителем, поскольку было показано, что серотип 3 является более иммуногенным при конъюгировании с анатоксином дифтерии по сравнению со столбнячным анатоксином [2, 6].
Пневмококковые капсульные полисахариды, используемые в описанных в настоящей заявке композициях и вакцинах, включая капсульные полисахариды из серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, могут быть получены из Streptococcus pneumoniae с использованием любого доступного способа, включая стандартные способы, известные специалисту в данной области, в том числе, например, способы, раскрытые в WO 2006/110381, WO 2008/118752, WO 2006/110352 и опубликованной заявке на патент США №№ 2006/0228380, 2006/0228381, 2007/0184071, 2007/0184072, 2007/0231340, 2008/0102498 и 2008/0286838, и все они включены в качестве ссылки в полном объеме.
- 5 039427
Например, каждый серотип пневмококкового капсульного полисахарида может быть выращен в культуральной среде (например, среде на основе сои). Клетки лизируют, и отдельные полисахариды могут быть очищены от лизата путем центрифугирования, осаждения, ультрафильтрации и/или колоночной хроматографии. Кроме того, пневмококковый капсульный полисахарид может быть получен с использованием протоколов синтеза.
Капсульные полисахариды Streptococcus pneumoniae содержат повторяющиеся олигосахаридные звенья, которые могут содержать до 8 сахарных остатков. Капсульный сахаридный антиген может представлять собой полисахарид полной длины или он может быть уменьшен в размере (например, единственное олигосахаридное звено или короче, чем природная длина сахаридной цепи повторяющихся олигосахаридных звеньев). Размер капсульных полисахаридов может быть уменьшен различными способами, известными в данной области, такими как обработка кислотным гидролизом, обработка перекисью водорода, разделение по размерам с помощью гомогенизатора высокого давления, необязательно с последующей обработкой перекисью водорода для получения фрагментов олигосахарида или микрофлюидизации.
Пневмококковый конъюгат каждого из серотипов может быть получен путем конъюгирования капсульного полисахарида каждого серотипа с белком-носителем. Различные пневмококковые конъюгаты могут быть составлены в композицию, включающую композицию разовой дозы.
Для получения конъюгата полисахарид-белок капсульные полисахариды, полученные из каждого пневмококкового серотипа, могут быть химически активированы, так чтобы капсульные полисахариды могли прореагировать с белком-носителем. После активации каждый капсульный полисахарид может быть отдельно конъюгирован с белком-носителем с образованием гликоконъюгата. Химическая активация полисахаридов и последующее конъюгирование с белком-носителем могут быть достигнуты традиционными способами. Например, вицинальные гидроксильные группы на конце капсульных полисахаридов могут быть окислены до альдегидных групп с помощью окислителей, таких как периодаты (включая периодат натрия, периодат калия или периодическую кислоту), как описано, например, в патенте США No. N 4365170, 4673574 и 4902506, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Полисахариды также могут быть активированы тетрафторборатом 1-циано-4-диметиламинопиридиния (CDAP) с образованием цианатного эфира. Затем активированный полисахарид связывают непосредственно или через спейсерную или линкерную группу с аминогруппой на белке-носителе.
Такой спейсер может представлять собой, например, цистамин или цистеамин для получения тиолированного полисахарида, который может быть связан с носителем через тиоэфирную связь, полученную после реакции с белком-носителем, активированным малеимидом (например, с использованием N[γ-малеимидобутирлокси] сложного эфира сукцинимида (GMBS), или галоацетилированныи белкомносителем (например, с использованием йодоацетимида, N-сукцинимидилбромацетата (SBA; SIB), Nсукцинимидил(4-йодацетил)аминобензоата (SIAB), сульфосукцинимидил(4-иодообензоацето(4-йодацетил)аминобензоата (сульфо-SIAB), N-сукцинимидилийодоацетата (SIA) или сукцинимидил-3-[бромацетамидо]пропионат (SBAP)). Предпочтительно, цианатный эфир (необязательно полученный с помощью СОАР) связывают с гександиамином или дигидразидом адипиновой кислоты (АОН), а аминопроизводный сахарид конъюгируют с белком-носителем с использованием карбодиимида (например, ЕОАС или ЕОС) через карбоксильную группу на белке-носителе. Такие конъюгаты описаны, например, в WO 93/15760, WO 95/08348 и WO 96/129094. Конъюгирование активированных капсульных полисахаридов и белков-носителей может быть достигнуто, например, путем восстановительного аминирования, как описано, например, в опубликованных заявках на патент США № 2006/0228380, 2007/0231340, 2007/0184071 и 2007/0184072, WO 2006/110381, WO 2008/079653 и WO 2008/143709, все из которых включены в качестве ссылки во всей своей полноте. Например, активированные капсульные полисахариды и белокноситель могут реагировать с восстановителем с образованием конъюгата. Подходящие восстанавливающие агенты включают борогидриды, такие как цианоборогидрид натрия, боранпиридин, триацетоксиборгидрид натрия, борогидрид натрия или борогидридная обменная смола. В конце реакции восстановления в конъюгатах могут оставаться непрореагировавшие альдегидные группы. Непрореагировавшие альдегидные группы могут быть копированы с использованием подходящего кэпирущего агента, такого как боргидрид натрия (NaBH4). В одном варианте реализации реакцию восстановления проводят в водном растворителе. В другом варианте реализации реакцию проводят в апротонном растворителе. В одном варианте реализации реакцию восстановления проводят в растворителе ДМСО (диметилсульфоксид) или в растворителе ДМФА (диметилформамид). Активированные капсульные полисахариды могут быть конъюгированы непосредственно с белком-носителем или косвенно посредством использования спейсера или линкера, такого как бифункциональный линкер. Линкер необязательно является гетеробифункциональным или гомобифункциональным, имеющим, например, реакционноспособную аминогруппу и реакционноспособную группу карбоновой кислоты, 2 реакционноспособные аминогруппы или две реакционноспособные группы карбоновой кислоты.
В других подходящих способах конъюгирования используют карбодиимиды, гидразиды, активные сложные эфиры, норборан, ρ-нитробензойную кислоту, N-гидроксисукцинимид, S-NHS, EOC, TSTU, как
- 6 039427 описано, например, в опубликованной международной заявке на патент № WO 98/42721. Конъюгирование может включать карбонильный линкер, который может быть образован реакцией свободной гидроксильной группы сахарида с 1,1'-карбонилдиимидазолом (CD1) (см. Bethell et al. (1979) J. Biol. Chem. 254: 2572-2574; Hearn et al. (1981) J. Chromatogr. 218: 509-518) с последующей реакцией с белком с образованием карбаматной связи. Это может включать восстановление аномерного конца до первичной гидроксильной группы, необязательную защиту/снятие защиты с первичной гидроксильной группы, реакцию первичной гидроксильной группы с CDI с образованием промежуточного соединения карбамата CDI и связывание промежуточного соединения карбамата CD1 с аминогруппой на белке.
Отношение полисахарида к белку-носителю для пневмококковых конъюгатных вакцин обычно находится в диапазоне 0,3-3,0 (в весовом соотношении), но может варьироваться в зависимости от серотипа. Указанное соотношение может быть определено либо независимым измерением количества присутствующего белка и полисахарида, либо способами, обеспечивающим прямое измерение указанного соотношения, известными в данной области. Указанные способы включают 1Н ЯМР-спектроскопию или использование SEC-HPLC-UV/RI (эксклюзионная ВЭЖХ - УФ/показатель преломления) с двойным мониторингом (т.е., показателя преломления и УФ-излучение для определения общего количества материала и содержания белка соответственно), чтобы профилировать соотношение сахарид/белок по распределению конъюгатов по размерам, а также с помощью SEC-HPLC-MALLS (эксклюзионная хроматография с детектированием рассеивания лазерного излучения с кратными углами) или MALDI-TOF-MS (времяпролётная масс-спектрометрия с лазерной ионизацией и десорбцией из жидкой матрицы). Полученные таким образом конъюгаты полисахарид-белок могут быть очищены и обогащены различными способами. Указанные способы включают концентрирование/диафильтрацию, колоночную хроматографию и глубинную фильтрацию. Очищенные полисахаридно-белковые конъюгаты объединяют вместе для получения 16-валентной пневмококковой конъюгатной композиции со смешанным носителем, которую можно использовать в качестве вакцины. Составление вакцинной композиции может быть выполнено с использованием известных в данной области способов. Состав вакцины выбран так, чтобы он был совместим с предполагаемым способом введения. Отдельные пневмококковые капсульные полисахарид-белковые конъюгаты могут быть смешаны с физиологически приемлемым носителем для приготовления такой композиции. Примеры таких носителей включают, среди прочего, воду, забуференный солевой раствор, полиолы (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль) и растворы декстрозы. В некоторых вариантах реализации 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем дополнительно содержит адъювант. Адъюванты могут включать суспензию минералов (квасцы, соли алюминия, такие как гидроксид алюминия, фосфат алюминия, сульфат алюминия, гидроксифосфат алюминия сульфат и т.д.), на которых адсорбируется антиген; или водно-масляную эмульсию, в которой раствор антигена эмульгирован в минеральном масле (например, неполный адъювант Фрейнда), иногда с включением убитых микобактерий (полный адъювант Фрейнда) для дальнейшего усиления антигенности. Иммуностимулирующие олигонуклеотиды (например те, которые включают мотив CpG) также могут быть использованы в качестве адъювантов (например, см. патенты США №№ 6 194 388; 6 207 646; 6 214 806; 6 218 371; 6 239 116; 6 339 068; 6 406 105; и 6 429 199). Адъюванты также включают биологические молекулы, такие как липиды и костимулирующие молекулы. Типичные биологические адъюванты включают AS04 [9], IL-2, RANTES, GM-CSF, TNF-α, IFN-γ, G-CSF, LFA-3, CD72, B7-1, B7-2, OX-40L и 41 BBL.
В некоторых вариантах адъювантом является адъювант на основе алюминия.
В частных вариантах реализации адъювант выбран из группы, состоящей из фосфата алюминия, сульфата алюминия и гидроксида алюминия. В частных вариантах адъювантом является фосфат алюминия. В некоторых вариантах реализации композиция предназначена для примнения в качестве вакцины против инфекции Streptococcus pneumoniae.
Способы профилактики и применения
В одном аспекте данное изобретение относится к вакцине, содержащей 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию со смешанным носителем и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает, по меньшей мере, буфер, такой как сукцинатный буфер, соль, такую как хлорид натрия, и/или поверхностно-активное вещество, такое как сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана (например, полисорбат 80). В некоторых вариантах реализации капсульные полисахариды из серотипов 1 и 5 конъюгированы со столбнячным анатоксином, а капсульные полисахариды из серотипов 3, 4, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F конъюгированы с CRM197. В другом варианте реализации капсульные полисахариды из серотипов 1 и 3 конъюгированы с столбнячным анатоксином, а капсульные полисахариды из серотипов 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F конъюгированы с CRM197. В еще одном варианте реализации капсульные полисахариды из серотипов 3 и 5 конъюгированы со столбнячным анатоксином, а капсульные полисахариды из серотипов 1, 4, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F конъюгированы с CRM197. В некоторых вариантах реализации вакцина вызывает у человека защитный иммунный ответ против заболевания, вызванного инфекцией Streptococcus pneumoniae.
- 7 039427
В соответствии с другим аспектом данное изобретение предлагает способ для профилактики инфекции или заболевания, вызванного Streptococcus pneumoniae, включающий введение субъектучеловеку профилактически эффективного количества 16-валентной пневмококковой конъюгатной композиции со смешанным носителем или вакцины, содержащей ее. 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем или вакцина, содержащая ее, может вводиться любым способом, включая, например, системное введение или через слизистую оболочку, как более подробно описано ниже.
В некоторых вариантах реализации указанным субъектом-человеком является субъект пожилого возраста, и заболевание представляет собой пневмонию или инвазивное пневмококковое заболевание (IPD). В определенных вариантах реализации указанному пожилому субъекту по меньшей мере 50 лет. В других вариантах реализации пожилому субъекту по меньшей мере 55 лет. В еще других вариантах реализации пожилому субъекту по меньшей мере 60 лет.
В других вариантах реализации указанным субъектом-человеком является младенец, и заболевание представляет собой пневмонию, инвазивное пневмококковое заболевание (IPD) или острый средний отит (ОСО). В определенных вариантах реализации младенцу 0-2 года. В других вариантах реализации младенцу от 2 до 15 месяцев.
В еще одном варианте реализации указанному субъекту-человеку от 6 недель до 17 лет, и заболевание представляет собой пневмонию, инвазивное пневмококковое заболевание (IPD) или острый средний отит (ОСО). В определенных вариантах реализации указанному субъекту-человеку от 6 недель до 5 лет. В других вариантах реализации субъекту от 5 до 17 лет. Количество конъюгата в каждой дозе вакцины или профилактически эффективное количество поливалентной пневмококковой конъюгатной композиции со смешанным носителем может быть выбрано как количество, которое обеспечивает профилактику без значительных побочных эффектов. Такое количество может варьироваться в зависимости от пневмококкового серотипа. Как правило, каждая доза может включать от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 100 мкг полисахарида, в частности от приблизительно 0,1 до 10 мкг и более конкретно от приблизительно 1 мкг до приблизительно 5 мкг. Оптимальные количества компонентов для конкретной вакцины могут быть установлены с помощью стандартных исследований, включающих наблюдение соответствующих иммунных ответов у субъектов. Например, количество для вакцинации человека может быть определено путем экстраполяции результатов тестов на животных. Кроме того, доза может быть определена опытным путем.
В некоторых вариантах реализации вакцина или 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может представлять собой однократную дозу 0,5 мл, составленную так, чтобы она содержала от приблизительно 1 мкг до приблизительно 5 мкг каждого капсульного полисахарида; от приблизительно 1 мкг до приблизительно 25 мкг ТТ; от приблизительно 20 до приблизительно 75 мкг CRM197; и, необязательно, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мг адъюванта в виде элементарного алюминия. В некоторых вариантах реализации вакцина или 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может представлять собой однократную дозу 0,5 мл, составленную так, чтобы она содержала от приблизительно 2 мкг до приблизительно 2,5 мкг каждого капсульного полисахарида, кроме серотипа 6В; от приблизительно 4 до приблизительно 5 мкг капсульного полисахарида серотипа 6В; от приблизительно 5 до приблизительно 15 мкг ТТ; от приблизительно 30 до приблизительно 60 мкг CRM197; и, необязательно, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2 мг элементарного алюминиевого адъюванта. В некоторых вариантах реализации 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем или вакцина, содержащая ее, в качестве вспомогательных веществ дополнительно содержит хлорид натрия и сукцинат натрия.
В некоторых вариантах реализации 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может быть составлена в виде жидкого состава, в котором каждый из пневмококковых капсульных полисахаридов серотипов 1 и 3 конъюгирован с ТТ, а каждый из пневмококковых капсульных полисахаридов серотипов 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9В, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F конъюгирован с CRM197. Каждая доза 0,5 мл может быть составлена в виде жидкой композиции, содержащей: приблизительно 2,2 мкг каждого полисахарида, за исключением 6В в количестве приблизительно 4,4 мкг; от приблизительно 10 мкг до приблизительно 15 мкг белка-носителя ТТ (только для серотипов 1 и 3) и от приблизительно 40 мкг до приблизительно 50 мкг белка-носителя CRM197; 0,125 мг элементарного алюминия (0,5 мг фосфата алюминия) в качестве адъюванта; и хлорид натрия и сукцинат натрия в качестве вспомогательных веществ.
В некоторых вариантах реализации 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может быть составлена в виде жидкого состава, в котором каждый из пневмококковых капсульных полисахаридов серотипов 1 и 5 конъюгирован с ТТ, а каждый из пневмококковых капсульных полисахаридов серотипов 3, 4, 6А, 6В, 7F, 9В, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F конъюгирован с CRM197. Каждая доза 0,5 мл может быть составлена в виде жидкой композиции, содержащей: приблизительно 2,2 мкг каждого сахарида, за исключением 6В в количестве приблизительно 4,4 мкг; от приблизительно 5 мкг до приблизительно 10 мкг белка-носителя ТТ (только для серотипов 1 и 5) и от приблизительно 40 мкг до приблизительно 50 мкг белка-носителя CRM197; приблизительно 0,125 мг эле
- 8 039427 ментарного алюминия в качестве адъюванта (0,5 мг фосфата алюминия); и хлорид натрия и сукцинат натрия в качестве вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может быть составлена в виде жидкого состава, в котором каждый из пневмококковых капсульных полисахаридов серотипов 3 и 5 конъюгирован с ТТ, а каждый из пневмококковых капсульных полисахаридов серотипов 1, 4, 6А, 6В, 7F, 9В, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F конъюгирован с CRM197. Каждая доза 0,5 мл может быть составлена в виде жидкой композиции, содержащей: приблизительно 2,2 мкг каждого сахарида, за исключением 6В в количестве приблизительно 4,4 мкг; от приблизительно 10 мкг до приблизительно 15 мкг белка-носителя ТТ (только для серотипов 3 и 5) и от приблизительно 40 мкг до приблизительно 50 мкг белка-носителя CRM197; приблизительно 0,125 мг элементарного алюминия в качестве адъюванта (0,5 мг фосфата алюминия); и хлорид натрия и сукцинат натрия в качестве вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации указанным жидким составом может быть заполнен шприц с однократной дозой без консерванта. После встряхивания указанная жидкая композиция становится вакциной, представляющей собой гомогенную белую суспензию, готовую для внутримышечного введения.
Данная 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может быть введена в виде одной инъекции или как часть серии иммунизации. Например, 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может вводиться 2, 3, 4 или более раз с подходящими интервалами, например 1, 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев или их комбинацией. В некоторых вариантах реализации 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию со смешанным носителем вводят младенцу 4 раза в течение первых 15 месяцев после рождения, включая, например, введение в возрасте приблизительно 2, 3, 4 и 12-15 месяцев; в возрасте 3, 4, 5 и 12-15 месяцев; или в возрасте приблизительно 2, 4, 6 и 12-15 месяцев. Эту первую дозу можно вводить уже в возрасте 6 недель. В другом варианте реализации 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию со смешанным носителем вводят младенцу 3 раза в течение первых 15 месяцев после рождения, включая, например, введение в возрасте 2, 4 и 11-12 месяцев.
Поливалентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может также включать один или несколько белков Streptococcus pneumoniae. Примеры белков Streptococcus pneumoniae, подходящих для включения, включают белки, которые определены в международной заявке на патент WO 02/083855, а также те, которые описаны в международной заявке на патент WO02/053761.
Данная 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может быть введена субъекту одним или несколькими способами введения, известными специалисту в данной области, такими как парентеральный, трансдермальный или трансмукозальный, интраназальный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутрикожный, внутривенный или подкожный способ, и составлена соответствующим образом. Данная 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может быть составлена так, чтобы она соответствовала предполагаемому способу введения.
В некоторых вариантах реализации 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может вводиться в виде жидкого состава путем внутримышечной, внутрибрюшинной, подкожной, внутривенной, внутриартериальной или трансдермальной инъекции или инъекции в слизистую оболочку дыхательных путей. 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может быть составлена в жидкой форме или в лиофилизированной форме. В некоторых вариантах реализации инъецируемые композиции готовят в традиционных формах, либо в виде жидких растворов или суспензий, в твердых формах, пригодных для приготовления раствора или суспензии в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. В некоторых вариантах инъекционные растворы и суспензии получают из стерильных порошков или гранул. Общие соображения по составлению и производству фармацевтических агентов для введения такими путями можно найти, например, в справочнике Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995; включенном в настоящую заявку посредством ссылки. В настоящее время для доставки терапевтических агентов непосредственно в легкие и дыхательную систему наиболее часто используются пероральный или аэрозольный способ или назальный спрей (например, путем ингаляции). В некоторых вариантах реализации 16валентную пневмококковую конъюгатную композицию со смешанным носителем вводят с помощью устройства, доставляющего дозированную дозу композиции. Подходящие устройства для применения при доставке внутрикожных фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, включают устройства с короткими иглами, такие как устройства, описанные в патенте США № 4886499, патенте США № 5 190 521, патенте США № 5 328 483, патенте США № 5 527 288, патенте США № 4 270 537, патенте США № 5 015 235, патенте США № 5 141 496, патенте США № 5 417 662 (все из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки). Композиции для внутрикожного введения также могут вводиться с помощью устройств, которые ограничивают эффективную длину проникновения иглы в кожу, таких как описанные в WO 1999/34850, включенной в настоящую заявку в качестве ссылки, и их функциональные эквиваленты. Также пригодны струйные инъекционные устройства, которые доставляют жидкие вакцины в дерму через инжектор жидкой струи или через иглу, которая прокалывает роговой слой и создает струю, достигающую дермы. Струйные инъекционные устройства описаны, например, в
- 9 039427 патенте США № 5480381, патенте США № 5599302, патенте США № 5344444, патенте США № 5 993 412, патенте США № 5 649 912, патенте США № 5 569 189, патенте США № 5 704 911, патенте США № 5,383,851, патенте США № 5,893,397, патенте США № 5466220, патенте США № 5,339,163, патенте США № 5,312,335, патенте США № 5,503,627, патенте США № 5064413, патенте США № 5520639, патенте США № 4595556, патенте США № 4790824, патенте США № 4944880, патенте США № 4940460, WO1997/37705 и WO1997/13537 (все из которых включены в настоящую заявку посредством ссылки). Также пригодны баллистические устройства для доставки порошка/частиц, которые используют сжатый газ для ускоренного введения вакцины в форме порошка через внешние слои кожи в дерму. Кроме того, могут быть использованы обычные шприцы в классическом методе Манту внутрикожного введения.
Препараты для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Примеры масла включают растительное или животное масло, арахисовое масло, соевое масло, оливковое масло, подсолнечное масло, печеночное масло, синтетическое масло, такое как рыбий жир, и липиды, полученные из молока или яиц. Водные носители включают воду, спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, включая физиологический раствор и забуференные среды. Парентеральные носители включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, лактат Рингера или нелетучие масла. Внутривенные носители включают пополнители жидкости и питательных веществ, пополнители электролитов (например, основанные на декстрозе Рингера) и тому подобное. Также могут присутствовать консерванты и другие добавки, такие как, например, противомикробные препараты, антиоксиданты, хелатообразующие агенты, инертные газы и тому подобное.
Данная 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может быть изготовлена в форме флакона с однократной дозой, флакона с многократной дозой или предварительно заполненного шприца. Фармацевтически приемлемые носители для жидкого состава включает водный или неводный растворитель, суспензию, эмульсию или масло. Композиция может быть изотонической, гипертонической или гипотонической. Однако желательно, чтобы композиция для инфузии или инъекции была в основном изотонической. Так, изотоничность или гипертоничность могут быть выгодны для хранения композиции. Когда композиция является гипертонической, перед введением эту композицию можно разбавить до изотоничности. Тонизирующий агент может представлять собой ионный регулятор тоничности, такой как соль, или неионный регулятор тоничности, такой как углевод. Ионные регуляторы тоничности включают, среди прочего, хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид калия и хлорид магния. Неионогенные регуляторы тоничности включают, среди прочего, сорбит и глицерин. Предпочтительно включен по меньшей мере один фармацевтически приемлемый буфер. Например, когда композиция представляет собой инфузию или инъекцию, предпочтительно составлять ее в буфере с буферной способностью от рН 4 до рН 10, например рН от 5 до рН 9 или от 6 до рН 8. Буфер может быть выбран из подходящих согласно Фармакопее США (USP). Например, буфер может быть выбран из группы, состоящей из одноосновной кислоты, такой как уксусная кислота, бензойная кислота, глюконовая кислота, глицериновая кислота и молочная кислота; двухосновной кислоты, такой как аконитовая кислота, адипиновая кислота, аскорбиновая кислота, угольная кислота, глутаминовая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота и винная кислота; многоосновной кислоты, такой как лимонная кислота и фосфорная кислота; и основания, такого как аммиак, диэтаноламин, глицин, триэтаноламин и ТРИС
Данная 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может содержать поверхностно-активное вещество. Примеры поверхностно-активного вещества включают, среди прочего, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана (обычно называемый Твин), в частности, полисорбат 20 и полисорбат 80; сополимеры (такие как DOWFAX) этиленоксида (ЕО), пропиленоксида (РО), бутиленоксида (ВО); октоксинолы с разными повторами этокси(окси-1,2-этандиил) группы, в частности октоксинол-9 (тритон-100); этилфеноксиполиэтоксиэтанол (IGEPAL CA-630/NP-40); фосфолипид, такой как лецитин; этоксилат нонилфенола, такой как серия TERGITOL NP; полиоксиэтиленовые простые эфиры жирных спиртов - лаурилового, цетилового, стеарилового, олеилового (поверхностно-активное вещество Brij), в частности монолауриловый простой эфир триэтиленгликоля (Brij 30); эфир сорбита, известный как SPAN, в частности, триолеат сорбита (Span 85) и монолаурат сорбита.
Могут использоваться смеси поверхностно-активных веществ, таких как Твин 80/Span 85. Также пригодна комбинация сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана, такого как Твин 80, и октоксинола, такого как Тритон Х-100. Также является предпочтительной комбинация лаурет 9 и Твин и/или октоксинола. Предпочтительно количество включенного сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана (такого как Твин 80) может составлять от 0,01 до 1% (вес./об.), от 0,01 до 0,1% (вес./об.), от 0,01 до 0,05% (вес./об.), или приблизительно 0,02%; количество включенного октилфеноксиполиоксиэтанола или нонилфеноксиполиоксиэтанола (такого как Тритон Х-100) может составлять от 0,001 до 0,1% (вес./об.), в частности, от 0,005 до 0,02%; и количество включенного полиоксиэтиленового эфира (такого как лаурет 9) может составлять от 0,1 до 20% (вес./об.), возможно от 0,1 до 10%, в частности от 0,1 до 1% или приблизительно 0,5%. В некоторых вариантах реализации 16-валентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем может быть доставлена через систему с контролем высвобождения. Например,
- 10 039427 для введения могут быть использованы внутривенная инфузия, трансдермальный пластырь, липосома или другие способы. В одном аспекте можно использовать макромолекулы, такие как микросфера или имплантат.
Вышеупомянутое описание характеризует настоящее изобретение в целом. Более полное понимание может быть получено со ссылкой на следующие конкретные примеры. Указанные примеры описаны исключительно с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение капсульных полисахаридов S. Pneumoniae.
Культивирование S. pneumoniae и очистку капсульных полисахаридов проводили способами, известными специалисту в данной области. Серотипы S. pneumoniae были получены из Американской коллекции типовых культур (АТСС) (серотип 1: АТСС № 6301; серотип 3: АТСС № 6303; серотип 4: АТСС № 6304; серотип 5: АТСС № 6305; серотип 6А: АТСС № 6306, серотип 6В: АТСС № 6326, серотип 7F: АТСС № 10351, серотип 9V: АТСС № 10368, серотип 12F: АТСС № 6312, серотип 14: АТСС № 6314, серотип 18С: АТСС № 10356; серотип 19А: АТСС № 10357; серотип 19F: АТСС № 6319; серотип 22F: АТСС № 6322; серотип 23F: АТСС № 6323; серотип 33F: АТСС № 10370). S. pneumoniae были охарактеризованы наличием капсул и неподвижностью, грамположительным диплококком в форме ланцета и альфа-гемолизом в среде с агаром крови. Серотипы были идентифицированы с помощью теста Келлинга с использованием специфических анти-сывороток (патент США № 5847112).
Приготовление банков клеток.
Было создано несколько поколений посевного материала для наработки штаммов и удаления компонентов животного происхождения (поколения F1, F2 и F3). Было произведено два дополнительных поколения посевного материала. Первое дополнительное поколение культивировали из флакона F3, а последующее поколение культивировали из флакона первого дополнительного поколения. Флаконы посевного материала хранили замороженными (ниже -70°С) с синтетическим глицерином в качестве криоконсерванта. Для приготовления банка клеток все культуры выращивали в среде на основе сои. Перед замораживанием клетки концентрировали центрифугированием, отработанную среду удаляли и клеточные осадки ресуспендировали в свежей среде, содержащей криоконсервант (такой как синтетический глицерин).
Культивирование и сбор.
Культуры из рабочего банка клеток инокулировали в флаконы посевного материала, содержащие среду на основе сои, и культивировали. После достижения целевой оптической плотности (поглощения света) флакон посевного материала использовали для инокуляции ферментера, содержащего среду на основе сои. Культивирование прекращали, когда значение оптической плотности становилось постоянным. После прекращения культивирования в культуру добавляли дезоксихолат натрия для лизиса клеток. Полученное содержимое ферментера охлаждали и индуцировали осаждение белка. Затем смесь центрифугировали для удаления осажденных белков и клеточного дебриса.
Очистка.
Раствор, полученный в результате центрифугирования, фильтровали через глубинный фильтр для удаления белков и клеточного дебриса, которые не выпали в осадок при центрифугировании. Фильтрат концентрировали на мембране с молекулярной массой 100 кДа и концентрат подвергали диафильтрации с 10 объемами 25 мМ натрий-фосфатного буфера (рН 7,2) для получения образца. Образец фильтровали для сбора супернатанта, из которого осаждали и фильтровали полисахариды. Фильтрат концентрировали на мембране 30 кДа, а концентрат подвергали диафильтрации с использованием приблизительно 10 объемов трижды дистиллированной воды. После проведения диафильтрации оставшийся раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм. В ходе процесса фильтрат подвергали контрольному тестированию (внешний вид, оставшиеся белки, оставшиеся нуклеиновые кислоты, эндотоксины, молекулярные веса и общее количество полисахаридов). Концентрат стерильно фильтровали и хранили при -20°С.
Пример 2. Приготовление конъюгата капсульного полисахарида S.pneumoniae с белком-носителем.
Полисахариды разных серотипов активировали различными путями и затем конъюгировали с белком-носителем, CRM197 или ТТ. В частности, конъюгаты получали путем конъюгирования каждого из капсульных полисахаридов всех серотипов с CRM197 и путем конъюгирования каждого из капсульных полисахаридов серотипов 1, 3 и 5 с ТТ. Процесс активации включает уменьшение размера каждого капсульного полисахарида до целевого молекулярного веса, химическую активацию и замену буфера посредством ультрафильтрации. Конъюгаты очищали с использованием ультрафильтрации и, наконец, фильтровали через фильтр 0,2 мкм. Параметры процесса, такие как рН, температура, концентрация и время, указаны ниже.
(1) Процесс активации. Стадия 1: гидролиз.
Восстановительное аминирование является известным способом конъюгирования полимеров, при котором амидная связь образуется между первичной аминогруппой (-NH2) белка и альдегидом сахарида. Однако поскольку полисахариды S. pneumoniae не имеют альдегидных групп, к пневмококковому капсульному полисахариду добавляют альдегидную группу. Диольная структура моносахарида может быть
- 11 039427 окислена перйодатом натрия (NalO4) с образованием альдегидной группы. Капсульные полисахариды из серотипов 1, 3, 4, 6А, 12F, 14, 18С, 22F и 33F предварительно обрабатывали следующим образом.
В случае серотипа 1 к раствору капсульного полисахарида добавляли гидроксид натрия (при конечной концентрации основания 0,05 М) и раствор инкубировали при 50±2°С. Затем раствор охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 21 до приблизительно 25°С и добавляли к нему соляную кислоту до конечного рН 6,0±0,1, тем самым останавливая гидролиз.
В случае серотипа 3, к раствору капсульного полисахарида добавляли соляную кислоту (при конечной концентрации кислоты 0,01 М) и раствор инкубировали при 60±2°С. Затем раствор охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 21°С до приблизительно 25°С и добавляли к нему 0,1 М фосфат натрия до конечного значения рН 6,0±0,1, тем самым останавливая гидролиз.
В случае серотипа 4, к раствору капсульного полисахарида добавляли соляную кислоту (при конечной концентрации кислоты 0,1 М), и раствор инкубировали при 45±2°С. Затем раствор охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 21°С до приблизительно 25°С и добавляли к нему 1 М фосфат натрия до конечного значения рН 6,0±0,1, тем самым останавливая гидролиз.
В случае серотипа 6А к раствору капсульного полисахарида добавляли ледяную уксусную кислоту (при конечной концентрации кислоты 0,1 М), и раствор инкубировали при 60±2°С. Затем раствор охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 21°С до приблизительно 25°С и добавляли к нему 1 М гидроксид натрия до конечного значения рН 6,0±0,1. В случае серотипа 12F к раствору капсульного полисахарида добавляли соляную кислоту (при конечной концентрации кислоты 0,01 М), и раствор инкубировали при 70±2°С. Затем раствор охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 21 °С до приблизительно 25°С и добавляли к нему 0,1 М фосфат натрия до конечного значения рН раствора 6,0±0,1, тем самым останавливая гидролиз.
В случае серотипов 14 и 18С к раствору капсульного полисахарида добавляли ледяную уксусную кислоту (при конечной концентрации кислоты 0,2 М), и раствор инкубировали при температуре приблизительно 91-96°С. Затем раствор охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 21 °С до приблизительно 25°С и добавляли к нему 1 М фосфат натрия, так чтобы конечный рН раствора составлял 6,0±0,1. В случае серотипов 22F и 33F к раствору капсульного полисахарида добавляли соляную кислоту (при конечной концентрации кислоты 0,01 М), и раствор инкубировали при 60±2°С. Затем раствор охлаждали до температуры в диапазоне от приблизительно 21°С до приблизительно 25°С и добавляли к нему 0,1 М фосфат натрия до конечного значения рН 6,0±0,1, тем самым останавливая гидролиз.
Каждый из полученных капсульных полисахаридов разбавляли в воде для инъекций (ВДИ) с ацетатом натрия и фосфатом натрия до конечной концентрации от приблизительно 1,0 мг/мл до приблизительно 2,0 мг/мл.
Этап 2. Реакция с периодатом.
Мольный эквивалент периодата натрия для каждой активации пневмококкового сахарида определяли, используя общее содержание сахарида. Тщательно перемешивая, реакции окисления давали протекать в течение 16-20 часов при 21-25°С для всех серотипов, кроме 1, 7F и 19F, для которых температура составляла 10°С или менее. Во время процесса конъюгирования поддержание концентрации альдегида на соответствующем уровне обеспечивает последовательное и стабильное получение конъюгатов. Степень образования альдегида определяется соотношением между концентрацией образующегося альдегида и концентрацией сахарида, и данная степень связана со степенью окисления (Do), которая установлена для каждого серотипа, как показано в табл. 2 и табл. 3.
Таблица 2. Диапазон Do для всех серотипов, которые должны быть конъюгированы с CRM197
| Серотип | Диапазон Do | Серотип | Диапазон Do |
| Серотип 1 | 4-0 | Серотип 12F | 1 -9 |
| Серотип 3 | 2 -8 | Серотип 14 | 6-13 |
| Серотип 4 | 1 -5 | Серотип 18С | 6-14 |
| Серотип 5 | 2-6 | Серотип 19А | 7 -13 |
| Серотип 6А | 5-15 | Серотип 19F | 6-12 |
| Серотип 6В | 7 -13 | Серотип 22F | 1 -16 |
| Серотип 7F | 2-8 | Серотип 23F | 6-14 |
| Серотип 9V | 4-9 | Серотип 33F | 1 -15 |
- 12 039427
Таблица 3. Диапазон Do для серотипов 1, 3 и 5, которые должны быть конъюгированы с ТТ
| Серотип | Диапазон Do |
| Серотип 1 | 1 -15 |
| Серотип 3 | 2-14 |
| Серотип 5 | 1 -15 |
Стадия 3. Ультрафильтрация.
Окисленный сахарид концентрировали и подвергали диафильтрации с ВДИ на ультрафильтре MWC0 100 кДа (ультрафильтр 30 кДа для серотипа 1 и ультрафильтр 5 кДа для серотипа 18С). Диафильтрацию проводили с использованием 0,9% раствора хлорида натрия для серотипа 1, 0,01 М натрийацетатного буфера (рН 4,5) для серотипов 7F и 23F и 0,01 М натрий-фосфатного буфера (рН 6,0) для серотипа 19F. Пермеат отбрасывали, а ретентат фильтровали через фильтр 0,2 мкм.
Стадия 4. Лиофилизация.
Для капсульных полисахаридов серотипов 3, 4, 5, 9V, 14, 22F и 33F, которые должны быть конъюгированы с белком-носителем с использованием водного растворителя, готовили смешанный раствор полисахаридов и белка-носителя без добавления сахарозы, лиофилизировали, а затем хранили при температуре -25°С±5°С.
Для капсульных полисахаридов серотипов 1 и 18С, которые должны быть конъюгированы с белком-носителем с использованием водного растворителя, полисахариды и белок-носитель готовили независимо без добавления сахарозы, лиофилизировали и затем хранили при -25°С±5°С. Для капсульных полисахаридов серотипов 6А, 6В, 7F, 19А, 19F и 23F, которые должны быть конъюгированы с белкомносителем с использованием растворителя ДМСО, к активированным сахаридам добавляли предварительно определенное количество сахарозы до достижения конечной концентрации сахарозы 5±3%, затем образцы независимо готовили, лиофилизировали и затем хранили при -25°С±5°С.
Для капсульного полисахарида серотипа 12F к активированному сахариду добавляли заранее определенное количество сахарозы для достижения конечной концентрации сахарозы 10%±5%, затем образец помещали в стеклянные флаконы, лиофилизировали и хранили при - 25°С±5°С.
(2) Процесс конъюгирования.
Конъюгирование в водной среде проводили для серотипов 1, 3, 4, 5, 9V, 14, 18С, 22F и 33F, а конъюгирование в ДМСО проводили для серотипов 6А, 6В, 7F, 12F, 19А, 19F и 23F. Каждый из капсульных полисахаридов конъюгировали с белком-носителем в соотношении от 0,2 до 2 :1.
Стадия 1. Растворение.
Конъюгирование в водной среде.
Для серотипов 1, 3, 4, 5, 9V, 14, 18С, 22F и 33F лиофилизированный образец оттаивали и уравновешивали при комнатной температуре. Лиофилизированный образец восстанавливали до реакционной концентрации с использованием натрий-фосфатного буферного раствора при 23±2°С в соотношении, установленном для каждого серотипа.
Конъюгирование в диметилсульфоксиде (ДМСО).
Для серотипов 6А, 6В, 7F, 12F, 19А, 19F и 23F лиофилизированный образец оттаивали, уравновешивали при комнатной температуре и восстанавливали в ДМСО.
Стадия 2. Реакция конъюгирования.
Конъюгирование в водной среде.
Для серотипов 1, 3, 4, 5, 9V, 14, 18С, 22F и 33F, подлежащих конъюгированию с CRM197, реакцию конъюгирования инициировали путем добавления раствора цианоборогидрида натрия (100 мг/мл) к 1,01,4. моль цианоборогидрида натрия на моль сахарида. Однако для серотипов 1 и 3 реакцию инициировали добавлением раствора цианоборогидрида натрия к 0,5 моль цианоборогидрида натрия на моль сахарида.
Для серотипов 1, 3 и 5, подлежащих конъюгированию с ТТ, реакцию конъюгирования инициировали добавлением раствора цианоборогидрида натрия (100 мг/мл) к 1,0-1,4 моль цианоборогидрида натрия на моль сахарида, за исключением серотипа 1 - добавление 0,5 моль цианоборогидрида натрия на моль сахарида.
Реакционную смесь инкубировали при температуре от 23 до 37°С в течение от 44 до 106 ч. Температура и время реакции были подобраны по серотипу. Затем температуру снижали до 23±2°С, и в реактор добавляли 0,9% хлористого натрия. Добавляли раствор борогидрида натрия (100 мг/мл) для получения 1,8-2,2 молярных эквивалентов борогидрида натрия на моль сахарида. Смесь инкубировали при 23±2°С в течение 3-6 часов. Данная процедура позволила уменьшить количество непрореагировавших альдегидов, присутствующих на сахаридах. Затем смесь разбавляли хлоридом натрия 0,9%, и разбавленную смесь конъюгирования фильтровали с использованием предварительного фильтра 0,8 или 0,45 мкм.
Конъюгирование в ДМСО.
- 13 039427
Для капсульных полисахаридов серотипов 6А, 6В, 7F, 12F, 19А, 19F и 23F реакцию конъюгирования инициировали добавлением раствора цианоборогидрида натрия (100 мг/мл) до соотношения 0,8-1,2 молярных эквивалентов цианоборогидрида натрия на один моль активированного сахарида. К реакционной смеси добавляли ВДИ до целевой концентрации 1% (об./об.), и смесь инкубировали в течение 12-26 ч при 23±2°С. К реакционной смеси добавляли 100 мг/мл раствора боргидрида натрия (обычно 1,8-2,2 молярных эквивалента боргидрида натрия на моль активированного сахарида) и ВДИ (целевое 5% об./об.), и смесь инкубировали в течение 3-6 ч при 23°С±2°С. Данная процедура позволила уменьшить количество непрореагировавших альдегидов, присутствующих на сахаридах. Затем реакционную смесь разбавляли хлоридом натрия 0,9% и разбавленную смесь конъюгирования фильтровали с использованием предварительного фильтра 0,8 или 0,45 мкм.
Стадия 3. Ультрафильтрация.
Разбавленную смесь конъюгата концентрировали и подвергали диафильтрации на ультрафильтрационном фильтре MWCO 100 кДа или ультрафильтрационном фильтре MWCO 300 кДа с минимум 15 объемами 0,9% хлорида натрия или буфера. Кроме того, тип и рН используемого буфера в процессе варьировали в зависимости от каждого из серотипов.
Стадия 4. Стерильная фильтрация.
Ретентат после ультрафильтрации подвергали стерильной фильтрации (0,2 мкм) и в ходе процесса отфильтрованные конъюгаты подвергали контрольному тестированию (на внешний вид, свободный белок, свободный сахарид, распределение по размерам молекул, стерильность, содержание сахаридов, содержание белка, рН, эндотоксин, остаточный цианид, остаточный ДМСО, идентичность сахаридов, идентичность ТТ и идентичность CRM197). Конечный концентрат охлаждали и хранили при температуре от 2 до 8°С.
Пример 3. Состав поливалентной пневмококковой конъюгатной вакцины.
Требуемые объемы конечных объемных концентратов, полученных из примера 2, рассчитывали на основании объема партии и концентраций нерасфасованных сахаридов. После добавления 0,85% хлорида натрия (физиологический раствор), полисорбата 80 и сукцинатного буфера в предварительно маркированный сосуд для составления композиции добавляли нерасфасованные концентраты. Затем препарат тщательно перемешивали и стерильно фильтровали через мембрану 0,2 мкм. Составленную массу осторожно перемешивали во время и после добавления нерасфасованного фосфата алюминия. Проверяли рН и при необходимости корректировали.
Смешанный нерасфасованный продукт хранили при температуре от 2 до 8°С.
Были приготовлены следующие четыре типа составов поливалентной пневмококковой конъюгатной вакцины, названные PCV16-CRM197, PCV16-13TT, PCV16-15TT и PCV16-35TT, соответственно.
CV16-CRM197 включал полисахаридные конъюгаты, полученные конъюгированием каждого из полисахаридов 16 серотипов (серотипы 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F) с CRM197; PCV16-13TT включал полисахаридные конъюгаты, полученные конъюгированием каждого полисахарида серотипов 1 и 3 с ТТ и каждого полисахарида серотипов 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9В, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F с CRM197; PCV16-15TT включал полисахаридные конъюгаты, полученные конъюгированием каждого полисахарида серотипов 1 и 5 с ТТ и каждого полисахарида серотипов 3, 4, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F с CRM197; и PCV16-35TT включал полисахаридные конъюгаты, полученные конъюгированием каждого полисахарида серотипов 3 и 5 с ТТ и каждого полисахарида серотипов 1, 4, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F с CRM197.
Полученная вакцинная композиция PCV16-13TT и PCV16-35TT включала 2,2 мкг каждого сахарида, за исключением серотипа 6В пв количестве 4,4 мкг; 10-15 мкг ТТ (для серотипов 1 и 3) и 40-50 мкг CRM197; 0,125 мг адъюванта элементарного алюминия (0,5 мг фосфата алюминия); 4,25 мг хлорида натрия; приблизительно 295 мкг сукцинатного буферного раствора; и приблизительно 100 мкг полисорбата 80 в суммарной дозе 0,5 мл. Композиция PCV16-15TT в суммарной дозе 0,5 мл включала от 5 мкг до 10 мкг ТТ и от 40 мкг до 50 мкг CRM197 и, соответственно, с другими компонентами и их содержанием, идентичными таковым в PCV16-13TT и PCV16-35TT.
Пример 4. Иммуногенность поливалентной пневмококковой конъюгатной вакцины.
Поливалентные пневмококковые вакцины со смешанным носителем PCV16-CRM197, PCV16-13TT, PCV16-15TT и PCV16-35TT, полученные в примере 3, были протестированы на способность вызывать иммуногенный ответ у кроликов. Указанные иммуногенные эффекты были охарактеризованы с помощью антигенспецифического ИФА в отношении сывороточных концентраций IgG и опсонофагоцитарного анализа (ОРА) в отношении функции антител. Новозеландских белых кроликов иммунизировали внутримышечно на 0-й и 3-й неделях дозой, на 5% превышающей запланированную клиническую дозу для человека, каждого полисахарида (2,31 мкг каждого полисахарида, за исключением 6В в дозе 4,62 мкг) в составе, или дозой для человека (2,2 мкг каждого полисахарида, за исключением 6В в дозе 4,4 мкг). Образцы сыворотки отбирали каждые 3 недели после иммунизации. Обе концентрации показали одинаковые результаты.
Серотип-специфическую иммунную реакцию в отношении композиций PCV16-CRM197, PCV16- 14 039427
13TT, PCV16-15TT и PCV16-35TT оценивали с помощью IgG ИФА и опосредованного комплементом анализа МОРА, который измеряет количество функционального антитела. 4-1. PCV16-CRM197.
Измерение концентрации серотип-специфического IgG.
Капсулыные полисахариды (PnP) для каждого серотипа наносили на 96-луночный планшет в концентрации от 0,5 мкг/лунку до 1 мкг/лунку. У каждого субъекта отбирали эквивалентное количество сыворотки и объединяли в пул по группам. Пул сыворотки серийно разбавляли в 2,5 раза буфером для разведения антител, содержащим Твин 20 и CWPS 5 мкг/мл, и затем проводили реакцию при комнатной температуре в течение 30 мин. Планшет промывали 5 раз промывочным буфером, а затем предварительно адсорбированную и разбавленную сыворотку в количестве 50 мкл добавляли в планшет с покрытыми лунками с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение от 2 до 18 ч. Планшет промывали таким же образом, а затем к каждой лунке добавляли конъюгаты козьего антикроличьего IgG с щелочной фосфатазой с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение 2 ч. Планшеты промывали, как описано выше, и в каждую лунку добавляли 1 мг/мл п-нитрофениламинового буфера в качестве субстрата, и затем проводили реакцию при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили путем добавления 50 мкл 3 М NaOH и измеряли оптическую плотность на 405 и 690 нм. В качестве примера для сравнения той же процедуре была подвергнута коммерчески доступная 13-валентная вакцина (PREVNAR13). Результаты показаны в табл. 4.
Таблица 4. Концентрация IgG (Ед/мл) для 16 серотипов через 3 недели после вторичной иммунизации
| Серотип | PREVNAR13 | PCV16- CRM197 | Серотип | PREVNAR13 | PCV16- CRM197 |
| 1 | 320,99 | 379,99 | 12F | - | 120,44 |
| 3 | 436,85 | 653,84 | 14 | 482,05 | 502,6 |
| 4 | 1820,49 | 1948,29 | 18С | 1731,07 | 2915,55 |
| 5 | 466,09 | 380,18 | 19А | 993,68 | 672,2 |
| 6А | 1064,69 | 1643,6 | 19F | 863,32 | 1054,3 |
| 6В | 326,94 | 552,58 | 22F | 1,33 | 678,45 |
| 7F | 1010,79 | 833,11 | 23F | 329,11 | 185,97 |
| 9V | 715,40 | 433,33 | 33F | 4,58 | 499,3 |
Было обнаружено, что PCV16-CRM197 приводит к хорошим уровням серотип-специфических IgG для всех 16 серотипов. Для PCV16-CRM197 серотипы, общие для PCV16-CRM197 и PREVNAR13, показали концентрации серотип-специфических IgG, эквивалентные или более высокие, чем для PREVNAR13, и каждый из вновь добавленных серотипов 12F, 22F и 33F также показал хороший уровень серотип-специфических IgG.
Тест функциональной иммуногенности (МОРА).
Функции антител оценивали путем тестирования сыворотки в анализе МОРА. Штамм S. pneumoniae МОРА, хранившийся при -70°С или ниже, разбавляли до соответствующей конечной степени разведения так, чтобы концентрация каждого штамма составляла приблизительно 50000 КОЕ/мл. У каждого субъекта отбирали эквивалентное количество сыворотки, объединяли в пул по группам и серийно разводили в 2 раза, так что в планшете с U-образным дном оставалось 20 мкл сыворотки. После разбавления образца, 10 мкл штамма, приготовленного для каждого серотипа, смешивали с разбавленным образцом, и смеси давали прореагировать при комнатной температуре в течение 30 мин, так что S. pneumoniae и антитело были хорошо перемешаны. Добавляли смесь предварительно дифференцированных клеток HL-60 и комплемента и проводили реакцию в инкубаторе с СО2 (37°С) в течение 45 минут. Снижали температуру, чтобы остановить фагоцитоз, и наносили 10 мкл реакционного раствора на планшет с агаром, предварительно высушенным в течение 30-60 мин, и затем оставляли абсорбироваться на планшете в течение 20 минут до высушивания. Исходный раствор ТТС 25 мг/мл добавляли в верхний слой приготовленного агара, и к нему добавляли антитело, подходящее для соответствующего штамма. Смесь тщательно перемешивали, и затем на планшет добавляли приблизительно 25 мл смеси и давали затвердеть в течение приблизительно 30 мин. Полностью отвержденный планшет инкубировали в инкубаторе с СО2 (37°С) в течение 12-18 ч, а затем подсчитывали колонии. Титр МОРА выражали в виде степени разведения, при которой наблюдалась 50%-ная гибель клеток. В качестве примера для сравнения той же процедуре была подвергнута коммерчески доступная 13-валентная вакцина (PREVNAR13). Результаты показаны в табл. 5.
- 15 039427
Таблица 5. Титры МОРА для 16 серотипов через 3 недели после вторичной иммунизации
| Серотип | PREVNAR13 | PCV16- CRM197 | Серотип | PREVNAR13 | PCV16- CRM197 |
| 1 | 128 | 128 | 12F | 4 | 1024 |
| 3 | 512 | 1024 | 14 | 2048 | 1024 |
| 4 | 2048 | 2048 | 18С | 1024 | 2048 |
| 5 | 512 | 256 | 19А | 4096 | 2048 |
| 6А | 4096 | 4096 | 19F | 2048 | 2048 |
| 6В | 4096 | 4096 | 22F | 16 | 4096 |
| 7F | 2048 | 1024 | 23F | 2048 | 1024 |
| 9V | 1024 | 512 | 33F | 32 | 1024 |
Все серотипы показали превосходный уровень функциональной иммуногенности в PCV16CRM197. Для PCV16-CRM197 серотипы, общие для PCV16-CRM197 и PREVNAR13, показали функциональную иммуногенность, эквивалентную или лучше, чем в PREVNAR13, и каждый из вновь добавленных серотипов 12F, 22F и 33F также показал высокий уровень функциональной иммуногенности.
4-2. PCV16-13TT.
Концентрацию серотип-специфического IgG и титр функциональной иммуногенности измеряли таким же образом, как в 4-1, за исключением того, что вместо PCV16-CRM197 использовали PCV16-13TT, и полученные результаты показаны далее.
Измерение концентрации серотип-специфического IgG.
Таблица 6. Концентрация IgG (Ед/мл) для 16 серотипов через 3 недели после вторичной иммунизации
| Серотип | PREVNAR13 | PCV1613ТТ | Серотип | PREVNAR13 | PCV1613ТТ |
| 1 | 276,92 | 844,48 | 12F | 0,37 | 354,00 |
| 3 | 539,40 | 2980,73 | 14 | 254,59 | 582,61 |
| 4 | 1000,76 | 1698,00 | 18С | 3266,87 | 5553,58 |
| 5 | 303,20 | 184,49 | 19А | 681,62 | 1702,05 |
| 6А | 533,35 | 532,02 | 19F | 528,77 | 1998,83 |
| 6В | 172,75 | 451,18 | 22F | 0,74 | 1583,58 |
| 7F | 726,27 | 3449,73 | 23F | 576,63 | 367,71 |
| 9V | 647,71 | 725,14 | 33F | 0,25 | 977,02 |
Когда капсулыные полисахариды серотипов 1 и 3 были конъюгированы с ТТ, они показали значительно повышенные уровни серотип-специфического IgG по сравнению с уровнем, полученным, когда серотипы были конъюгированы с CRM197. Кроме того, каждый из капсульных полисахаридов серотипов 12F, 22F и 33F, конъюгированных с CRMi97, показал удовлетворительный уровень серотипспецифического IgG, а серотипы 4, 6В, 7F, 14, I8C, 19А и 19F показали более высокие уровни серотипспецифического IgG, чем в PREVNAR13.
Тест функциональной иммуногенности (МОРА).
Таблица 7. Титры МОРА для 16 серотипов через 3 недели после вторичной иммунизации
| Серотип | PREVNAR13 | PCV1613ТТ | Серотип | PREVNAR13 | PCV1613ТТ |
| 1 | 102 | 645 | 12F | 4 | 1625 |
| 3 | 813 | 3251 | 14 | 2048 | 4096 |
| 4 | 2580 | 3251 | 18С | 4096 | 4096 |
| 5 | 813 | 406 | 19А | 2580 | 5161 |
| 6А | 4096 | 4096 | 19F | 2048 | 5161 |
| 6В | 4096 | 6502 | 22F | 8 | 5161 |
| 7F | 2580 | 6502 | 23F | 4096 | 3251 |
| 9V | 2048 | 3251 | 33F | 4 | 3251 |
- 16039427
Когда капсулыные полисахариды серотипов 1 и 3 были конъюгированы с ТТ, функциональная иммуногенность улучшилась по сравнению с полученной, когда они были конъюгированы с CRM197. Кроме того, каждый из капсульных полисахаридов серотипов 12F, 22F и 33F, конъюгированных с CRM197, показал превосходную функциональную иммуногенность, и каждый из капсульных полисахаридов серотипов 4, 6В, 7F, 9V, 14, 19А и 19F показал лучшую функциональную иммуногенность по сравнению с PREVNAR13. 4-3. PCV16-15TT
Концентрацию серотип-специфического IgG и титр функциональной иммуногенности измеряли таким же образом, как в 4-1, за исключением того, что вместо PCV16-CRM197 использовали PCV16-15TT, и результаты показаны далее.
Измерение концентрации серотип-специфического IgG.
Таблица 8. Концентрация IgG (Ед/мл) для 16 серотипов через 3 недели после вторичной иммунизации
| Серотип | PREVNAR13 | PCV1615ТТ | Серотип | PREVNAR13 | PCV1615ТТ |
| 1 | 276,92 | 1083,23 | 12F | 0,37 | 303,99 |
| 3 | 539,40 | 901,37 | 14 | 254,59 | 493,06 |
| 4 | 1000,76 | 2655,28 | 18С | 3266,87 | 4075,62 |
| 5 | 303,20 | 2645,56 | 19А | 681,62 | 937,41 |
| 6А | 533,35 | 1460,65 | 19F | 528,77 | 1355,08 |
Когда капсулыные полисахариды серотипов 1 и 5 были конъюгированы с ТТ, концентрация серотип-специфического IgG значительно увеличивалась по сравнению с концентрацией, полученной при их конъюгировании с CRM197. Кроме того, каждый из капсульных полисахаридов серотипов 12F, 22F и 33F, конъюгированных с CRM197, показал высокий уровень серотип-специфического IgG, и каждый из капсульных полисахаридов серотипов 3, 4, 6А, 6В, 7F, 14, 18С, 19А и 19F показал более высокий уровень серотип-специфического IgG, чем в PREVNAR13.
Тест функциональной иммуногенности (МОРА).
Таблица 9. Титры МОРА для 16 серотипов через 3 недели после вторичной иммунизации
| Серотип | PREVNAR13 | PCV1615ТТ | Серотип | PREVNAR13 | PCV1615ТТ |
| 1 | 102 | 645 | 12F | 4 | 1290 |
| 3 | 813 | 1290 | 14 | 2048 | 2580 |
| 4 | 2580 | 4096 | 18С | 4096 | 3251 |
| 5 | 813 | 4096 | 19А | 2580 | 2580 |
| 6А | 4096 | 6502 | 19F | 2048 | 4096 |
| 6В | 4096 | 6502 | 22F | 8 | 6502 |
| 7F | 2580 | 4096 | 23F | 4096 | 3251 |
| 9V | 2048 | 1290 | 33F | 4 | 2580 |
Когда капсулыные полисахариды серотипов 1 и 5 были конъюгированы с ТТ, функциональная иммуногенность улучшилась по сравнению с таковой, полученной, когда они были конъюгированы с CRM197.
Кроме того, каждый из капсульных полисахаридов серотипов 12F, 22F и 33F, конъюгированных с CRM197, показал превосходную функциональную иммуногенность, и каждый из капсульных полисахаридов серотипов 3, 4, 6А, 6В, 7F и 19F показал более высокий уровень функциональной иммуногенности, чем в PREVNAR13.
4-4. PCV16-35TT.
Концентрацию серотип-специфического IgG и титр функциональной иммуногенности измеряли таким же образом, как в 4-1, за исключением того, что вместо PCV16-CRM197 использовали PCV16-35TT, и результаты показаны далее.
Измерение концентрации серотип-специфического IgG.
- 17 039427
Таблица 10. Концентрация IgG (Ед/мл) для 16 серотипов через 3 недели после вторичной иммунизации
| Серотип | PREVNAR13 | PCV16-35TT | PREVNAR13 | PCV16-35TT | |
| 1 | 242,33 | 367,13 | 12F | 0,25 | 334,45 |
| 3 | 656,91 | 1837,36 | 14 | 320,12 | 1055,422 |
| 4 | 1305,61 | 1786,84 | 18С | 2920,75 | 3665,59 |
| 5 | 408,78 | 1316,12 | 19А | 652,67 | 409,17 |
| 6А | 737,55 | 957,85 | 19F | 411,07 | 534,19 |
| 6В | 167,41 | 322,61 | 22F | 1,15 | 1176,6 |
| 7F | 808,75 | 1357,46 | 23F | 742,55 | 408,88 |
| 9V | 775,28 | 966,22 | 33F | 0,25 | 855,55 |
Когда капсульные полисахариды серотипов 3 и 5 были конъюгированы с ТТ, концентрация серотип-специфического IgG значительно увеличивалась по сравнению с концентрацией, полученной при их конъюгировании с CRM197. Кроме того, каждый из капсульных полисахаридов серотипов 12F, 22F и 33F, конъюгированных с CRM197, имел хорошую концентрацию серотип-специфического IgG, и каждый из капсульных полисахаридов серотипов 1, 4, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С и 19F показал более высокий уровень серотип-специфического IgG, чем в PREVNAR13.
Тест функциональной иммуногенности (МОРА).
Таблица 11. Титры МОРА для 16 серотипов через 3 недели после вторичной иммунизации
| Серотип | PREVNAR13 | PCV1635ТТ | Серотип | PREVNAR13 | PCV1635ТТ |
| 1 | 128 | 256 | 12F | 4 | 512 |
| 3 | 512 | 2048 | 14 | 2048 | 4096 |
| 4 | 2048 | 4096 | 18С | 1024 | 4096 |
| 5 | 512 | 2048 | 19А | 4096 | 4096 |
| 6А | 4096 | 4096 | 19F | 2048 | 4096 |
| 6В | 4096 | 4096 | 22F | 16 | 4096 |
| 7F | 2048 | 2048 | 23F | 2048 | 2048 |
| 9V | 1024 | 2048 | 33F | 32 | 2048 |
Когда серотипы 3 и 5 были конъюгированы с ТТ, функциональная иммуногенность улучшилась по сравнению с таковой, полученной, когда они были конъюгированы с CRM197. Кроме того, каждый из капсульных полисахаридов серотипов 12F, 22F и 33F, конъюгированных с CRM197, показал превосходную функциональную иммуногенность, а каждый из капсульных полисахаридов серотипов 1, 4, 9 V, 12F, 14, 18С и 19F показал более высокий уровень функциональной иммуногенности, чем в PREVNAR13. Указанные результаты показывают, что 16-валентные пневмококковые капсульные полисахаридные конъюгатные композиции со смешанным носителем индуцируют иммуногенность, эквивалентную или лучше, чем вакцина из пневмококкового капсульного полисахаридного конъюгата с одним носителем, PREVNAR13. Они также неожиданно показывают, что ответ антител на серотипы 1, 3 и/или 5, конъюгированные с столбнячным анатоксином в композициях со смешанным носителем, был значительно усилен по сравнению с ответами антител против тех же серотипов, конъюгированных с CRM197, в вакцине PREVNAR 13 с одним носителем. Кроме того, они показывают, что 16-валентные пневмококковые капсульные полисахаридные конъюгатные композиции со смешанным носителем успешно индуцируют ответы антител против добавленных серотипов, 12F, 22F и 33F, обеспечивая защиту от более широкого спектра серотипов, чем пневмококковые капсульные полисахаридные конъюгатные вакцины, которые в настоящее время имеются на рынке.
Хотя в описании были приведены один или несколько иллюстративных вариантов реализации, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что в них могут быть сделаны различные изменения в форме и деталях без отклонения от сущности и объема идеи изобретения, определенных следующей формулой изобретения.
- 18 039427
Ссылки
Следующие источники процитированы в заявке и содержат общую информацию, касающуюся технической области, а также содержат анализы и другие подробности, обсуждаемые в заявке. Следующие источники включены в заявку посредством ссылки во всей их полноте.
[1] Prymula et al., Lancet, 367:740-48 (2006).
[2] Vesikari et al., PIDJ, 28(4):S66-76 (2009).
[3] Dagan et al. Infection & Immunity, 5383-91 (2004).
[4] Juergens et al., Clinical and Vaccine Immunology, 21(9):1277-
1281 (2014).
[5] Andrews et al., Lancet, 14:839-846 (2014).
[6] Nurkka et al., Vaccine, 20:194-201 (2001).
[7] Levin and Stone, J. Immunology, 67:235-242 (1951).
[8] W.H.O. Manual for the Production and Control of Vaccines:
Tetanus Toxoid, 1977 (BLG/UNDP/77.2 Rev.l.)
[9] Didierlaurent et al., J. Immunol., 183: 6186-6197 (2009).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Поливалентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем для профилактики инфекции Streptococcus pneumoniae или вызванного ей заболевания у субъекта, содержащая 16 различных пневмококковых капсульных полисахарид-белковых конъюгатов, в которой каждый пневмококковый капсульный полисахарид-белковый конъюгат содержит белок-носитель, конъюгированный с капсульным полисахаридом из разных серотипов Streptococcus pneumoniae, причем серотипы Streptococcus pneumoniae представляют собой 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22f, 23F и 33F, причем белок-носитель представляет собой CRM197 или столбнячный анатоксин, причем два из указанных капсульных полисахаридов конъюгированы со столбнячным анатоксином, а остальные капсульные полисахариды конъюгированы с CRM197, и при этом указанные два капсульных полисахарида, которые конъюгированы со столбнячным анатоксином, выбраны из группы, состоящей из серотипов 1, 3 и 5.
- 2. Поливалентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем по п.1, отличающаяся тем, что капсульные полисахариды из серотипов 1 и 5 конъюгированы со столбнячным анатоксином, а капсульные полисахариды из серотипов 3, 4, 6А, 6В, 7F, 9 V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F конъюгированы с CRM197.
- 3. Поливалентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем по п.1, отличающаяся тем, что капсульные полисахариды из серотипов 1 и 3 конъюгированы со столбнячным анатоксином, а капсульные полисахариды из серотипов 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9 V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F конъюгированы с CRM197.
- 4. Поливалентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем по п.1, отличающаяся тем, что капсульные полисахариды из серотипов 3 и 5 конъюгированы с столбнячным анатоксином, а капсульные полисахариды из серотипов 1, 4, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F конъюгированы с CRM197.
- 5. Поливалентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая адъювант.
- 6. Поливалентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем по п.5, отличающаяся тем, что адъювантом является адъювант на основе алюминия.
- 7. Поливалентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем по п.6, отличающаяся тем, что адъювант выбран из группы, состоящей из фосфата алюминия, сульфата алюминия и гидроксида алюминия.
- 8. Поливалентная пневмококковая конъюгатная композиция со смешанным носителем по п.7, отличающаяся тем, что адъювантом является фосфат алюминия.
- 9. Применение поливалентной пневмококковой конъюгатной композиции со смешанным носителем по любому из предыдущих пунктов для профилактики против инфекции Streptococcus pneumoniae или вызванного ей заболевания у субъекта.
- 10. Вакцина для профилактики инфекции Streptococcus pneumoniae или вызванного ей заболевания у субъекта, содержащая поливалентную пневмококковую конъюгатную композицию со смешанным носителем по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 11. Способ профилактики инфекции Streptococcus pneumoniae или вызванного ей заболевания у субъекта, включающий введение профилактически эффективного количества поливалентной пневмокок-- 19 039427 ковой конъюгатной композиции со смешанным носителем по любому из пп.1-8 или вакцины по п.10 указанному субъекту.
- 12. Способ по π. 11, отличающийся тем, что субъектом является человек, которому по меньшей мере50 лет, и заболевание представляет собой пневмонию или инвазивное пневмококковое заболевание (IPD).
- 13. Способ по π. 11, отличающийся тем, что субъектом является человек, которому по меньшей мере 6 недель, и заболевание представляет собой пневмонию, инвазивное пневмококковое заболевание (IPD) или острый средний отит (ОСО).
- 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что возраст субъекта составляет от 6 недель до 5 лет, от 2 до 15 месяцев или от 6 до 17 лет.
- 15. Способ по п.11, отличающийся тем, что субъектом является человек.
- 16. Способ по любому из пп. 11-15, отличающийся тем, что поливалентную пневмококковую конъюгатную композицию со смешанным носителем или вакцину вводят путем внутримышечной инъекции.
- 17. Способ по любому из пп. 11-16, отличающийся тем, что поливалентную пневмококковую конъюгатную композицию со смешанным носителем или вакцину вводят в рамках серии иммунизации.
- 18. Применение по п.9, отличающееся тем, что субъектом является человек.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662371529P | 2016-08-05 | 2016-08-05 | |
| PCT/US2017/045479 WO2018027123A1 (en) | 2016-08-05 | 2017-08-04 | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201990126A1 EA201990126A1 (ru) | 2019-08-30 |
| EA039427B1 true EA039427B1 (ru) | 2022-01-26 |
Family
ID=61073248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201990126A EA039427B1 (ru) | 2016-08-05 | 2017-08-04 | Поливалентная пневмококковая полисахаридно-белковая конъюгатная композиция |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11224652B2 (ru) |
| EP (1) | EP3493840B1 (ru) |
| JP (1) | JP7001686B2 (ru) |
| KR (1) | KR102467074B1 (ru) |
| CN (1) | CN109890415B (ru) |
| AR (1) | AR109290A1 (ru) |
| AU (1) | AU2017306708B2 (ru) |
| BR (1) | BR112019001995A2 (ru) |
| CA (1) | CA3031797A1 (ru) |
| EA (1) | EA039427B1 (ru) |
| IL (1) | IL264553B2 (ru) |
| MX (1) | MX2019001341A (ru) |
| MY (1) | MY199342A (ru) |
| PH (1) | PH12019500238B1 (ru) |
| SA (1) | SA519401028B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201900789VA (ru) |
| TW (1) | TWI770044B (ru) |
| WO (1) | WO2018027123A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201901345B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| TWI789357B (zh) | 2016-08-05 | 2023-01-11 | 南韓商Ｓｋ生物科技股份有限公司 | 多價肺炎球菌多醣-蛋白質共軛物組成物(二) |
| MY199342A (en) | 2016-08-05 | 2023-10-24 | Sanofi Pasteur Inc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| US10729763B2 (en) | 2017-06-10 | 2020-08-04 | Inventprise, Llc | Mixtures of polysaccharide-protein pegylated compounds |
| WO2019107311A1 (ja) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | 浜松ホトニクス株式会社 | アクチュエータ装置 |
| SG11202005255PA (en) | 2017-12-06 | 2020-07-29 | Merck Sharp & Dohme | Compositions comprising streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof |
| MY205174A (en) | 2018-02-05 | 2024-10-04 | Sanofi Pasteur Inc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| CN111757754B (zh) | 2018-02-05 | 2024-07-05 | 赛诺菲巴斯德有限公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物 |
| KR20190121713A (ko) | 2018-04-18 | 2019-10-28 | 에스케이바이오사이언스(주) | 스트렙토코커스 뉴모니애 협막 다당류 및 그의 면역원성 접합체 |
| JOP20210148A1 (ar) | 2018-12-19 | 2023-01-30 | Merck Sharp & Dohme | تركيبات تشتمل على متقارنات بولي سكاريد-بروتين للمكورات العقدية الرئوية وطرق استخدامها |
| CA3148824A1 (en) * | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Sanofi Pasteur Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate compositions and methods of using the same |
| KR20230047827A (ko) * | 2021-10-01 | 2023-04-10 | 에스케이바이오사이언스(주) | 향상된 효능을 갖는 알루미늄계 애주번트를 제조하는 방법 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030099672A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-05-29 | Dominique Schultz | Pneumococcus polysaccharide conjugates for use as vaccine against tetanus an diphtheria |
| US20110117123A1 (en) * | 1997-05-14 | 2011-05-19 | Sanofi Pasteur S.A. | Multivalent Vaccine Composition With Mixed Carrier |
| WO2013191459A1 (ko) * | 2012-06-20 | 2013-12-27 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
| WO2014118201A1 (en) * | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Biosynth S.R.L. | Multivalent glycoconjugate vaccines |
| US20150265702A1 (en) * | 2005-12-22 | 2015-09-24 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Pneumoccal polysacchride conjugate vaccine |
Family Cites Families (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0027888B1 (en) | 1979-09-21 | 1986-04-16 | Hitachi, Ltd. | Semiconductor switch |
| US4270537A (en) | 1979-11-19 | 1981-06-02 | Romaine Richard A | Automatic hypodermic syringe |
| US4673574A (en) | 1981-08-31 | 1987-06-16 | Anderson Porter W | Immunogenic conjugates |
| US4902506A (en) | 1983-07-05 | 1990-02-20 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates |
| US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
| US4886499A (en) | 1986-12-18 | 1989-12-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Portable injection appliance |
| GB8704027D0 (en) | 1987-02-20 | 1987-03-25 | Owen Mumford Ltd | Syringe needle combination |
| US4940460A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-10 | Bioject, Inc. | Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly |
| US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
| US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
| US5339163A (en) | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Canon Kabushiki Kaisha | Automatic exposure control device using plural image plane detection areas |
| FR2638359A1 (fr) | 1988-11-03 | 1990-05-04 | Tino Dalto | Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau |
| US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| US5190521A (en) | 1990-08-22 | 1993-03-02 | Tecnol Medical Products, Inc. | Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin |
| NZ239643A (en) * | 1990-09-17 | 1996-05-28 | North American Vaccine Inc | Vaccine containing bacterial polysaccharide protein conjugate and adjuvant (c-nd-che-a-co-b-r) with a long chain alkyl group. |
| US5527288A (en) | 1990-12-13 | 1996-06-18 | Elan Medical Technologies Limited | Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs |
| CA2059693C (en) | 1991-01-28 | 2003-08-19 | Peter J. Kniskern | Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae |
| GB9118204D0 (en) | 1991-08-23 | 1991-10-09 | Weston Terence E | Needle-less injector |
| SE9102652D0 (sv) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Kabi Pharmacia Ab | Injection needle arrangement |
| NZ249704A (en) | 1992-02-11 | 1996-11-26 | Jackson H M Found Military Med | A two carrier immunogenic construct comprising a 70+ kd molecule conjugated to at least 1 t-dependent antigen, preparation, compositions containing the construct |
| US5328483A (en) | 1992-02-27 | 1994-07-12 | Jacoby Richard M | Intradermal injection device with medication and needle guard |
| US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
| US5334144A (en) | 1992-10-30 | 1994-08-02 | Becton, Dickinson And Company | Single use disposable needleless injector |
| ES2231770T3 (es) | 1993-03-05 | 2005-05-16 | Wyeth Holdings Corporation | Nuevos plasmidos para la produccion de proteina crm y toxina difterica. |
| KR100376361B1 (ko) | 1993-09-22 | 2003-07-18 | 헨리 엠. 잭슨 파운데이션 포 더 어드벤스먼트 오브 밀리터리 메디신 | 면역원성구조체의제조를위하여신규한시아닐레이팅시약을사용하여용해성탄수화물을활성화하는방법 |
| WO1995024176A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bioject, Inc. | Ampule filling device |
| US5466220A (en) | 1994-03-08 | 1995-11-14 | Bioject, Inc. | Drug vial mixing and transfer device |
| US6239116B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-05-29 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| ATE420171T1 (de) | 1994-07-15 | 2009-01-15 | Univ Iowa Res Found | Immunomodulatorische oligonukleotide |
| US6429199B1 (en) | 1994-07-15 | 2002-08-06 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules for activating dendritic cells |
| US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
| AU4986596A (en) | 1995-02-16 | 1996-09-04 | Massachusetts Health Research Institute, Inc. | Purified tetanus toxoid and toxin |
| DE69628418T2 (de) | 1995-03-22 | 2004-04-01 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Herstellung von immunogenen konstrukten unter verwendung von löslichen kohlehydraten, die durch organische cyanylierungs-reagenzien aktiviert wurden |
| US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
| EP0831894A1 (en) | 1995-06-07 | 1998-04-01 | Alberta Research Council | Immunogenic and immunostimulatory oligosaccharide compositions and methods of making and using them |
| US5866132A (en) | 1995-06-07 | 1999-02-02 | Alberta Research Council | Immunogenic oligosaccharide compositions |
| US5695768A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Alberta Research Council | Immunostimulating activity of Streptococcus pneumoniae serotype 8 oligosaccharides |
| CA2153733A1 (en) | 1995-07-12 | 1997-01-13 | Andrew J. Malcolm | Immunogenic oligosaccharide compositions |
| CA2153730A1 (en) | 1995-07-12 | 1997-01-13 | Andrew J. Malcolm | Immunostimulating activity of streptococcus pneumoniae serotype 8 oligosaccharides |
| US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
| GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
| EP1039935A4 (en) | 1997-02-28 | 2005-04-27 | Univ Iowa Res Found | USE OF NUCLEIC ACIDS CONTAINING UNMETHYLATED CpG DINUCLEOTIDE IN THE TREATMENT OF LPS-ASSOCIATED DISORDERS |
| US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
| US6299881B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts |
| US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
| ATE370740T1 (de) | 1997-05-20 | 2007-09-15 | Ottawa Health Research Inst | Verfahren zur herstellung von nukleinsäurekonstrukten |
| IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
| ATE356630T1 (de) | 1998-04-03 | 2007-04-15 | Univ Iowa Res Found | Verfahren und produkte zur stimulierung des immunsystems mittels immunotherapeutischer oligonukleotide und zytokine |
| DE122009000054I1 (de) | 1999-03-19 | 2009-12-31 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Impfstoff gegen bakterielle antigene |
| GB0108364D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| CN1449293B (zh) | 2000-06-29 | 2012-08-22 | 史密丝克莱恩比彻姆生物有限公司 | 多价疫苗组合物 |
| CA2432426A1 (en) | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Wyeth | Recombinant protective protein from streptococcus pneumoniae |
| AU2007200116A1 (en) | 2001-04-03 | 2007-02-01 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine composition |
| EP2258718A1 (en) | 2001-04-16 | 2010-12-08 | Wyeth Holdings Corporation | Streptococcus pneumoniae open reading frames encoding polypeptide antigens and uses thereof |
| TWI341210B (en) | 2002-04-01 | 2011-05-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine kit |
| TWI346555B (en) | 2002-04-01 | 2011-08-11 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| KR101052996B1 (ko) | 2003-03-13 | 2011-07-29 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 박테리아 세포용해소에 대한 정제 공정 |
| US7320874B2 (en) | 2003-07-08 | 2008-01-22 | Aventis Pasteur Sa | Assaying the teichoic acids of gram+ bacteria |
| GB0421083D0 (en) | 2004-09-22 | 2004-10-27 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Purification process |
| US20070184072A1 (en) | 2005-04-08 | 2007-08-09 | Wyeth | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| US7709001B2 (en) | 2005-04-08 | 2010-05-04 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| DK1866342T3 (en) | 2005-04-08 | 2019-01-28 | Wyeth Llc | SEPARATION OF POLLUTANTS CONTAMINATING FROM STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE POLYSACCHARID BY PH-MANIPULATION |
| DK1868645T3 (da) | 2005-04-08 | 2012-04-10 | Wyeth Llc | Multivalent pneumokok-sakkarid-protein-konjugat-sammensætning |
| US7955605B2 (en) | 2005-04-08 | 2011-06-07 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| US8808707B1 (en) | 2006-05-08 | 2014-08-19 | Wyeth Llc | Pneumococcal dosing regimen |
| JP5260531B2 (ja) | 2006-10-10 | 2013-08-14 | ワイス・エルエルシー | 肺炎連鎖球菌３型多糖体の精製 |
| KR101500771B1 (ko) | 2007-03-23 | 2015-03-18 | 와이어쓰 엘엘씨 | 스트렙토코커스 뉴모니아 협막 다당류를 제조하기 위한 단축 정제 방법 |
| DK2167121T3 (en) * | 2007-06-26 | 2015-11-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | A vaccine comprising Streptococcus pneumoniae kapselpolysaccharidkonjugater |
| ES2552153T3 (es) | 2009-04-30 | 2015-11-26 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Vacuna neumocócica y usos de la misma |
| TW201136603A (en) | 2010-02-09 | 2011-11-01 | Merck Sharp & Amp Dohme Corp | 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition |
| CN101785857B (zh) | 2010-03-05 | 2012-09-26 | 成都安特金生物技术有限公司 | 一种新的肺炎球菌结合疫苗及其制备方法 |
| GB201003920D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method of treatment |
| CN102068690A (zh) | 2010-12-31 | 2011-05-25 | 北京民海生物科技有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗及其制备方法 |
| SG11201500566XA (en) | 2012-08-16 | 2015-04-29 | Pfizer | Glycoconjugation processes and compositions |
| CN103656632B (zh) | 2012-09-24 | 2016-01-13 | 北京科兴中维生物技术有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖组合物、其制备方法及应用 |
| CN103656631B (zh) * | 2012-09-24 | 2015-08-19 | 北京科兴中维生物技术有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物及其制备方法 |
| KR20140075196A (ko) | 2012-12-11 | 2014-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
| CN110859957B (zh) * | 2014-01-21 | 2024-04-12 | 辉瑞公司 | 包含缀合荚膜糖抗原的免疫原性组合物及其用途 |
| CN112336854B (zh) | 2014-01-21 | 2024-11-26 | 辉瑞大药厂 | 肺炎链球菌荚膜多糖及其缀合物 |
| CN120718167A (zh) | 2014-01-21 | 2025-09-30 | 辉瑞大药厂 | 肺炎链球菌荚膜多糖及其缀合物 |
| CN104225589B (zh) | 2014-07-25 | 2018-02-09 | 武汉博沃生物科技有限公司 | 一种缀合疫苗及其制备方法 |
| PL3244917T3 (pl) | 2015-01-15 | 2023-07-17 | Pfizer Inc. | Kompozycje immunogenne do zastosowania w szczepionkach przeciwko pneumokokom |
| GB201518684D0 (en) | 2015-10-21 | 2015-12-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| JP6884145B2 (ja) | 2015-11-20 | 2021-06-09 | ファイザー・インク | 肺炎連鎖球菌ワクチンにおいて用いるための免疫原性組成物 |
| CN106140046B (zh) | 2016-07-06 | 2019-02-22 | 江南大学 | 阵列式感应电场流体反应系统及其应用 |
| MY199342A (en) | 2016-08-05 | 2023-10-24 | Sanofi Pasteur Inc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| TWI789357B (zh) | 2016-08-05 | 2023-01-11 | 南韓商Ｓｋ生物科技股份有限公司 | 多價肺炎球菌多醣-蛋白質共軛物組成物(二) |
| MY205174A (en) | 2018-02-05 | 2024-10-04 | Sanofi Pasteur Inc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| CN111757754B (zh) | 2018-02-05 | 2024-07-05 | 赛诺菲巴斯德有限公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物 |
| CA3148824A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Sanofi Pasteur Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate compositions and methods of using the same |
-
2017
- 2017-08-04 MY MYPI2019000514A patent/MY199342A/en unknown
- 2017-08-04 EP EP17837752.9A patent/EP3493840B1/en active Active
- 2017-08-04 IL IL264553A patent/IL264553B2/en unknown
- 2017-08-04 CA CA3031797A patent/CA3031797A1/en active Pending
- 2017-08-04 JP JP2019527779A patent/JP7001686B2/ja active Active
- 2017-08-04 TW TW106126433A patent/TWI770044B/zh active
- 2017-08-04 CN CN201780061960.0A patent/CN109890415B/zh active Active
- 2017-08-04 KR KR1020197004332A patent/KR102467074B1/ko active Active
- 2017-08-04 BR BR112019001995-2A patent/BR112019001995A2/pt unknown
- 2017-08-04 AU AU2017306708A patent/AU2017306708B2/en active Active
- 2017-08-04 SG SG11201900789VA patent/SG11201900789VA/en unknown
- 2017-08-04 AR ARP170102206A patent/AR109290A1/es not_active Application Discontinuation
- 2017-08-04 WO PCT/US2017/045479 patent/WO2018027123A1/en not_active Ceased
- 2017-08-04 MX MX2019001341A patent/MX2019001341A/es unknown
- 2017-08-04 EA EA201990126A patent/EA039427B1/ru unknown
- 2017-08-04 PH PH1/2019/500238A patent/PH12019500238B1/en unknown
- 2017-08-04 US US16/322,698 patent/US11224652B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-04 SA SA519401028A patent/SA519401028B1/ar unknown
- 2019-03-04 ZA ZA2019/01345A patent/ZA201901345B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110117123A1 (en) * | 1997-05-14 | 2011-05-19 | Sanofi Pasteur S.A. | Multivalent Vaccine Composition With Mixed Carrier |
| US20030099672A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-05-29 | Dominique Schultz | Pneumococcus polysaccharide conjugates for use as vaccine against tetanus an diphtheria |
| US20150265702A1 (en) * | 2005-12-22 | 2015-09-24 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Pneumoccal polysacchride conjugate vaccine |
| WO2013191459A1 (ko) * | 2012-06-20 | 2013-12-27 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
| WO2014118201A1 (en) * | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Biosynth S.R.L. | Multivalent glycoconjugate vaccines |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| (JAKOBSEN, H. et al.) Intranasal Immunization with Pneumococcal Polysaccharide Conjugate Vaccines Protects Mice against Invasive Pneumococcal Infections. Infection and Immunity. August 1999; Vol. 67, No. 8, pages 4128-4133; page 4129, 1st column, 3rd paragraph; page 4129, 1st column, 5th paragraph * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2017306708B2 (en) | 2021-08-26 |
| PH12019500238A1 (en) | 2019-10-21 |
| EA201990126A1 (ru) | 2019-08-30 |
| IL264553B (en) | 2022-12-01 |
| MY199342A (en) | 2023-10-24 |
| BR112019001995A2 (pt) | 2019-05-07 |
| KR102467074B1 (ko) | 2022-11-11 |
| CA3031797A1 (en) | 2018-02-08 |
| CN109890415A (zh) | 2019-06-14 |
| TWI770044B (zh) | 2022-07-11 |
| MX2019001341A (es) | 2019-07-04 |
| PH12019500238B1 (en) | 2023-05-10 |
| IL264553A (en) | 2019-02-28 |
| ZA201901345B (en) | 2024-09-25 |
| KR20190051945A (ko) | 2019-05-15 |
| JP7001686B2 (ja) | 2022-02-04 |
| EP3493840A1 (en) | 2019-06-12 |
| SA519401028B1 (ar) | 2023-10-01 |
| TW201811362A (zh) | 2018-04-01 |
| US20200230233A1 (en) | 2020-07-23 |
| SG11201900789VA (en) | 2019-02-27 |
| AU2017306708A1 (en) | 2019-02-14 |
| IL264553B2 (en) | 2023-04-01 |
| JP2019526620A (ja) | 2019-09-19 |
| WO2018027123A1 (en) | 2018-02-08 |
| EP3493840A4 (en) | 2020-04-08 |
| AR109290A1 (es) | 2018-11-14 |
| EP3493840B1 (en) | 2022-08-24 |
| US11224652B2 (en) | 2022-01-18 |
| CN109890415B (zh) | 2023-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7690523B2 (ja) | 多価肺炎球菌多糖体－タンパク質複合体組成物 | |
| KR102437120B1 (ko) | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 | |
| AU2019215212B2 (en) | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition | |
| AU2017306708B2 (en) | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition | |
| EA042219B1 (ru) | Поливалентная пневмококковая полисахаридно-белковая конъюгатная композиция | |
| EA044892B1 (ru) | Поливалентная противопневмококковая полисахаридно-белковая конъюгированная композиция | |
| EA044822B1 (ru) | Поливалентная противопневмококковая полисахаридно-белковая конъюгированная композиция | |
| HK40003487B (en) | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition | |
| HK40003487A (en) | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition | |
| HK40003486B (en) | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition | |
| HK40003486A (en) | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |