[go: up one dir, main page]

EA039196B1 - Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors - Google Patents

Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
EA039196B1
EA039196B1 EA201691620A EA201691620A EA039196B1 EA 039196 B1 EA039196 B1 EA 039196B1 EA 201691620 A EA201691620 A EA 201691620A EA 201691620 A EA201691620 A EA 201691620A EA 039196 B1 EA039196 B1 EA 039196B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
mmol
phenylcyclopropyl
piperidin
amino
Prior art date
Application number
EA201691620A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA201691620A1 (en
Inventor
Лянсин У
Чуньхун Хэ
Дин-Цюань Цянь
Бо Шэнь
Сяочжао Ван
Вэньцин Яо
Фэнлэй Чжан
Джоэл Р. Кортер
Original Assignee
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инсайт Корпорейшн filed Critical Инсайт Корпорейшн
Priority claimed from PCT/US2015/015706 external-priority patent/WO2015123465A1/en
Publication of EA201691620A1 publication Critical patent/EA201691620A1/en
Publication of EA039196B1 publication Critical patent/EA039196B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

The invention relates to cyclopropylamine derivatives of the following formula, which are LSD1 inhibitors useful in the treatment of diseases such as cancer.

Description

Область техникиTechnical field

Изобретение относится к ингибиторам ферментов, которые селективно модулируют деметилазу, и к их применению. В конкретных вариантах реализации рассмотрены соединения и заболевания, являющиеся показаниями для их применения, поддающиеся лечению путем модуляции лизинспецифичной деметилазы-1 (LSD1).The invention relates to enzyme inhibitors that selectively modulate demethylase and their use. In specific embodiments, compounds and diseases that are indications for their use, treatable by modulation of lysine-specific demethylase-1 (LSD1) are considered.

Уровень техникиState of the art

Эпигенетические изменения могут оказывать влияние на генетическое разнообразие, но при нарушении регуляции также могут способствовать развитию различных заболеваний (Portela, A. and M. Esteller, Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol, 2010. 28(10): p. 1057-68; Lund, A.H. and M. van Lohuizen, Epigenetics and cancer. Genes Dev, 2004. 18(19): p. 2315-35). В недавних углубленных исследованиях геномики рака было обнаружено, что многие эпигенетические регуляторные гены часто подвержены мутациям или их собственная экспрессия является ненормальной при многих видах рака. (Dawson, M.A. and Т. Kouzarides, Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell, 2012. 150(1): p. 1227; Waldmann, T. and R. Schneider, Targeting histone modifications-epigenetics in cancer. Curr Opin Cell Biol, 2013. 25(2): p. 184-9; Shen, H. and P.W. Laird, Interplay between the cancer genome and epigenome. Cell, 2013. 153(1) : p. 38-55). Это позволяет предположить, что эпигенетические регуляторы выполняют функции определяющих факторов рака или допускают развитие онкогенеза или прогрессирование заболевания. Следовательно, дерегулированные эпигенетические регуляторы представляют собой перспективные терапевтические мишени.Epigenetic changes can influence genetic diversity, but when dysregulated can also contribute to the development of various diseases (Portela, A. and M. Esteller, Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol, 2010. 28(10): p. 1057-68 Lund, A. H. and M. van Lohuizen, Epigenetics and cancer Genes Dev, 2004. 18(19): p. 2315-35). In recent in-depth studies of cancer genomics, it has been found that many epigenetic regulatory genes are often mutated or their own expression is abnormal in many cancers. (Dawson, M.A. and T. Kouzarides, Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell, 2012. 150(1): p. 1227; Waldmann, T. and R. Schneider, Targeting histone modifications-epigenetics in cancer. Curr Opin Cell Biol, 2013. 25(2): pp. 184-9 Shen, H. and P. W. Laird, Interplay between the cancer genome and epigenome Cell, 2013. 153(1) : pp. 38-55. This suggests that epigenetic regulators act as determinants of cancer or allow tumorigenesis or disease progression. Therefore, deregulated epigenetic regulators represent promising therapeutic targets.

Одним из конкретных ферментов, который связан с болезнями человека, является лизинспецифичная деметилаза-1 (LSD1) - первая открытая гистоновая деметилаза (Shi, Y., et al., Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004. 119(7): p. 941-53). Она состоит из трех крупных доменов: N-концевого SWIRM, который функционирует при взаимодействии с нуклеосомами, башенный домен, который участвуют в белок-белковом взаимодействии, например, транскрипционный корепрессор, корепрессор транскрипционного фактора, подавляющего экспрессию RE1 (CoREST), и наконец С-концевой каталитический домен, последовательность и структура которого гомологична флавинадениндинуклеотид (ФАЦ)-зависимым моноаминоксидазам (т.е. МАО-А и МАО-В) (Forneris, F., et al. , Structural basis of LSD1-CoREST selectivity in histone H3 recognition. J Biol Chem, 2007. 282(28): p. 200704; Anand, R. and R. Marmorstein, Structure and mechanism of lysine-specific demethylase enzymes. J Biol Chem, 2007. 282(49): p. 35425-9; Stavropoulos, P., G. Blobel, and A. Hoelz, Crystal structure and mechanism of human lysine-specific demethylase-1. Nat Struct Mol Biol, 2006. 13(7): p. 626-32; Chen, Y., et al., Crystal structure of human histone lysine-specific demethylase 1 (LSD1). Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(38) : p. 13956-61). Также LSD1 в некоторой степени гомологичен другой лизинспецифичной деметилазе (LSD2) (Karytinos, A., et al., A novel mammalian flavin-dependent histone demethylase. J Biol Chem, 2009. 284(26): p. 17775-82). Несмотря на то, что биохимический механизм действия сохраняется в двух этих изоформах, считается, что различается специфичность субстрата с относительно небольшим совпадением. Ферментные реакции LSD1 и LSD2 зависят от окислительно-восстановительного процесса ФАД, и предполагается, что необходимость наличия протонированного атома азота в метилированном лизине ограничивает активность LSD1/2 до моно- и диметилированных в положении 4 или 9 гистона 3 (Н3К4 или Н3К9). Такие механизмы делают LSD1/2 отличными от других семейств гистоновых деметилаз (т.е. семейства, содержащего домен Jumonji), которые могут деметилировать моно-, ди- и триметилированные лизины посредством реакций, зависимых от альфа-кетоглутарата (Kooistra, S.M. and K. Helin, Molecular mechanisms and potential functions of histone demethylases. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(5): p. 297-311; Mosammaparast, N. and Y. Shi, Reversal of histone methylation: biochemical and molecular mechanisms of histone demethylases. Annu Rev Biochem, 2010. 79: p. 155-79).One particular enzyme that has been associated with human disease is lysine-specific demethylase-1 (LSD1), the first histone demethylase to be discovered (Shi, Y., et al., Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004. 119 (7): pp. 941-53). It consists of three large domains: the N-terminal SWIRM, which functions by interacting with nucleosomes, the tower domain, which is involved in protein-protein interaction, for example, a transcription corepressor, a transcription factor corepressor that represses RE1 expression (CoREST), and finally C- a terminal catalytic domain whose sequence and structure is homologous to flavin adenine dinucleotide (FAC)-dependent monoamine oxidases (i.e., MAO-A and MAO-B) (Forneris, F., et al., Structural basis of LSD1-CoREST selectivity in histone H3 recognition J Biol Chem, 2007. 282(28): p. 200704; Anand, R. and R. Marmorstein, Structure and mechanism of lysine-specific demethylase enzymes. J Biol Chem, 2007. 282(49): p. 35425- 9; Stavropoulos, P., G. Blobel, and A. Hoelz, Crystal structure and mechanism of human lysine-specific demethylase-1. Nat Struct Mol Biol, 2006. 13(7): p. 626-32; Chen, Y ., et al., Crystal structure of human histone lysine-specific demethylase 1 (LSD1).Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(38) : p. 13956-61). LSD1 is also somewhat homologous to another lysine-specific demethylase (LSD2) (Karytinos, A., et al., A novel mammalian flavin-dependent histone demethylase. J Biol Chem, 2009. 284(26): p. 17775-82). Although the biochemical mechanism of action is conserved in these two isoforms, substrate specificity is thought to differ with relatively little overlap. The enzymatic reactions of LSD1 and LSD2 are dependent on the FAD redox process, and it is hypothesized that the need for a protonated nitrogen atom in methylated lysine limits the activity of LSD1/2 to mono- and dimethylated at position 4 or 9 of histone 3 (H3K4 or H3K9). Such mechanisms distinguish LSD1/2 from other families of histone demethylases (i.e., the family containing the Jumonji domain), which can demethylate mono-, di-, and trimethylated lysines through alpha-ketoglutarate-dependent reactions (Kooistra, S.M. and K. Helin, Mosammaparast, N. and Y. Shi, Reversal of histone methylation: biochemical and molecular mechanisms of histone demethylases Annu Rev Biochem 2010 79: 155-79).

Метилированные гистоновые метки на K3K4 и H3K9 в целом связаны с активацией и подавлением транскрипции соответственно. Сообщается, что в качестве части комплексов корепрессоров (например, CoREST) LSD1 деметилирует H3K4 и подавляет транскрипцию, в то время как LSD1 в комплексе с ядерным гормональным рецептором (например, рецептором андрогена) может деметилировать H3K9 для активации экспресии генов (Metzger, E., et al., LSD1 demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription. Nature, 2005. 437(7057): p. 436-9; Kahl, P., et al., Androgen receptor coactivators lysine-specific histone demethylase 1 and four and a half LIM domain protein 2 predict risk of prostate cancer recurrence. Cancer Res, 2006. 66(23): p. 11341-7). Это позволяет предположить, что субстратная специфичность LSD1 может определяться ассоциированными факторами, таким образом регулируя альтернативную экспрессию генов контекстно-зависимым образом. Кроме гистоновых белков, LSD1 может деметилировать негистоновые белки. Они включают р53 (Huang, J., et al., р53 is regulated by the lysine demethylase LSD1. Nature, 2007. 449(7158): p. 105-8.), E2F (Kontaki, H. and I. Talianidis, Lysine methylation regulates E2F1-induced cell death. Mol Cell, 2010. 39(1): p. 152-60), STAT3 (Yang, J., et al., Reversible methylation of promoter-bound STAT3 by histone-modifying enzymes. Proc Natl Acad Sci USA, 2010. 107(50): p. 21499-504), Tat (Sakane, N., et al., Activation of HIV transcription by the viral Tat protein requires a demethylation step mediated by lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1). PLoS Pathog, 2011. 7(8): p. e1002184) и таргетную субъединицу 1 миозинфосфатазы (MYPT1) (Cho, H.S., et al., Demethylation of RB regulatorMethylated histone marks on K3K4 and H3K9 are generally associated with transcriptional activation and repression, respectively. As part of corepressor complexes (eg, CoREST), LSD1 has been reported to demethylate H3K4 and repress transcription, while LSD1, in complex with a nuclear hormone receptor (eg, the androgen receptor), can demethylate H3K9 to activate gene expression (Metzger, E., Kahl, P., et al., Androgen receptor coactivators lysine-specific histone demethylase, LSD1 demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription. 1 and four and a half LIM domain protein 2 predict risk of prostate cancer recurrence Cancer Res, 2006. 66(23): p. 11341-7. This suggests that the substrate specificity of LSD1 may be determined by associated factors, thus regulating alternative gene expression in a context-dependent manner. In addition to histone proteins, LSD1 can demethylate nonhistone proteins. These include p53 (Huang, J., et al., p53 is regulated by the lysine demethylase LSD1. Nature, 2007. 449(7158): p. 105-8.), E2F (Kontaki, H. and I. Talianidis, Lysine methylation regulates E2F1-induced cell death Mol Cell, 2010. 39(1): p. 152-60), STAT3 (Yang, J., et al., Reversible methylation of promoter-bound STAT3 by histone-modifying enzymes. Proc Natl Acad Sci USA, 2010. 107(50): p. 21499-504), Tat (Sakane, N., et al., Activation of HIV transcription by the viral Tat protein requires a demethylation step mediated by lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1) PLoS Pathog, 2011. 7(8): p. e1002184) and myosin phosphatase target subunit 1 (MYPT1) (Cho, H.S., et al., Demethylation of RB regulator

- 1 039196- 1 039196

MYPT1 by histone demethylase LSD1 promotes cell cycle progression in cancer cells. Cancer Res, 2011. 71(3): p. 655-60). Списки негистоновых субстратов увеличиваются по мере технического прогресса в области исследований функциональной протеомики. Это позволяет предположить, что помимо регуляции реконструкции хроматина LSD1 играет дополнительную роль в онкогенезе. LSD1 также ассоциируется с другими эпигенетическими регуляторами, такими как ДНК-метилтрансфераза 1 (DNMT1) (Wang, J., et al., The lysine demethylase LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA methylation. Nat Genet, 2009. 41(1): p. 125-9) и гистондеацетилазные (HDACs) комплексы (Hakimi, M.A., et al., A core-BRAF35 complex containing histone deacetylase mediates repression of neuronal-specific genes. Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99(11): p. 7420-5; Lee, M.G., et al., Functional interplay between histone demethylase and deacetylase enzymes. Mol Cell Biol, 2006. 26(17): p. 6395-402; You, A., et al., CoREST is an integral component of the CoREST- human histone deacetylase complex. Proc Natl Acad Sci USA, 2001. 98(4): p. 1454-8). Такие ассоциации увеличивают активность DNMT или HDAC. Таким образом, ингибиторы LSD1 могут усилить действие ингибиторов HDAC или DNMT. И действительно, преклинические исследования уже продемонстрировали такой потенциал (Singh, M.M., et al., Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors. Neuro Oncol, 2011. 13(8): p. 894-903; Han, H., et al., Synergistic re-activation of epigenetically silenced genes by combinatorial inhibition of DNMTs and LSD1 in cancer cells. PLoS One, 2013. 8(9): p. e75136).MYPT1 by histone demethylase LSD1 promotes cell cycle progression in cancer cells. Cancer Res, 2011. 71(3): p. 655-60). The lists of non-histone substrates are increasing as technical progress is made in the field of functional proteomics research. This suggests that in addition to the regulation of chromatin reconstruction, LSD1 plays an additional role in oncogenesis. LSD1 is also associated with other epigenetic regulators such as DNA methyltransferase 1 (DNMT1) (Wang, J., et al., The lysine demethylase LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA methylation. Nat Genet, 2009. 41( 1): p. 125-9) and histone deacetylase (HDACs) complexes (Hakimi, M.A., et al., A core-BRAF35 complex containing histone deacetylase mediates repression of neuronal-specific genes. Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99( 11): p.7420-5, Lee, M.G., et al., Functional interplay between histone demethylase and deacetylase enzymes, Mol Cell Biol, 2006. 26(17): p.6395-402, You, A., et al ., CoREST is an integral component of the CoREST- human histone deacetylase complex, Proc Natl Acad Sci USA, 2001. 98(4): p. 1454-8). Such associations increase DNMT or HDAC activity. Thus, LSD1 inhibitors may potentiate the effects of HDAC or DNMT inhibitors. Indeed, preclinical studies have already demonstrated this potential (Singh, M.M., et al., Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors. Neuro Oncol, 2011. 13(8): p. 894-903; Han, H., et al., Synergistic re-activation of epigenetically silenced genes by combinatorial inhibition of DNMTs and LSD1 in cancer cells, PLoS One, 2013. 8(9): p. e75136.

Сообщается, что LSD1 участвует в различных биологических процессах, включая клеточную пролиферацию, эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) и биологию стволовых клеток (как эмбриональных стволовых клеток, так и раковых стволовых клеток) или самообновление и клеточную трансформацию соматических клеток (Chen, Y., et al., Lysine-specific histone demethylase 1 (LSD1): A potential molecular target for tumor therapy. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2012. 22(1): p. 53-9; Sun, G., et al., Histone demethylase LSD1 regulates neural stem cell proliferation. Mol Cell Biol, 2010. 30(8): p. 1997-2005; Adamo, A., M.J. Barrero, and J.C. Izpisua Belmonte, LSD1 and pluripotency: a new player in the network. Cell Cycle, 2011. 10(19): p. 3215-6; Adamo, A., et al., LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells. Nat Cell Biol, 2011. 13(6): p. 652-9). В частности, раковые стволовые клетки или клетки, инициирующие рак, обладают некоторыми свойствами плюрипотентных стволовых клеток, которые способствуют гетерогенности раковых клеток. Такая особенность может делать раковые клетки более резистентными к стандартным видам терапии, таким как химиотерапия или лучевая терапия, и они могут затем вызывать рецидивы после лечения (Clevers, H., The cancer stem cell: premises, promises and challenges. Nat Med, 2011. 17(3): p. 313-9; Beck, B. and С. Blanpain, Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer, 2013. 13(10) : p. 727-38). Сообщается, что в ряде раковых заболеваний LSD1 сохраняла недифференцированный инициирующий опухоли фенотип или фенотип раковых стволовых клеток(Zhang, X., et al., Pluripotent Stem Cell Protein Sox2 Confers Sensitivity to LSD1 Inhibition in Cancer Cells. Cell Rep, 2013. 5(2): p. 445-57; Wang, J., et al., Novel histone demethylase LSD1 inhibitors selectively target cancer cells with pluripotent stem cell properties. Cancer Res, 2011. 71(23): p. 7238-49). Острые миелолейкозы (AML) являются примером неопластических клеток, которые сохраняют часть своего менее дифференцированного фенотипа, сходного со стволовыми клетками, или потенциала лейкозных стволовых клеток (LSC). Анализ клеток AML, включающий наборы для генной экспрессии и секвенирование нового поколения с иммунопреципитацией хроматина (ChIP-Seq), показал, что LSD1 может регулировать субпопуляцию генов, вовлеченных во множество онкогенных программ, для поддержания LSC (Harris, W.J., et al., The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential of MLL-AF9 leukemia stem cells. Cancer Cell, 2012. 21(4): p. 473-87; Schenk, Т., et al., Inhibition of the ISD1 (KDM1A) demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia. Nat Med, 2012. 18(4): p. 605-11). Полученные данные позволяют предположить потенциальную терапевтическую пользу ингибиторов LSD1, воздействующих на раковые заболевания, обладающие свойствами стволовых клеток, такие как AML.LSD1 has been reported to be involved in various biological processes including cell proliferation, epithelial-mesenchymal transition (EMT) and stem cell biology (both embryonic stem cells and cancer stem cells) or self-renewal and cellular transformation of somatic cells (Chen, Y., et al., Lysine-specific histone demethylase 1 (LSD1): A potential molecular target for tumor therapy, Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2012. 22(1): p. 53-9; Sun, G., et al., Histone demethylase LSD1 regulates neural stem cell proliferation Mol Cell Biol, 2010. 30(8): p.1997-2005 Adamo, A., M.J. Barrero, and J.C. Izpisua Belmonte, LSD1 and pluripotency: a new player in the network. Cell Cycle, 2011. 10(19): p. 3215-6 Adamo, A., et al., LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells Nat Cell Biol, 2011. 13(6 ): pp. 652-9). In particular, cancer stem cells, or cancer initiating cells, have some of the properties of pluripotent stem cells that promote cancer cell heterogeneity. This feature can make cancer cells more resistant to standard therapies such as chemotherapy or radiation therapy, and they can then cause relapses after treatment (Clevers, H., The cancer stem cell: premises, promises and challenges. Nat Med, 2011. 17(3): p. 313-9 Beck, B. and C. Blanpain, Unraveling cancer stem cell potential Nat Rev Cancer, 2013. 13(10) : p. 727-38. In a number of cancers, LSD1 has been reported to retain an undifferentiated tumor-initiating or cancer stem cell phenotype (Zhang, X., et al., Pluripotent Stem Cell Protein Sox2 Confers Sensitivity to LSD1 Inhibition in Cancer Cells. Cell Rep, 2013. 5(2 ): pp. 445-57; Wang, J., et al., Novel histone demethylase LSD1 inhibitors selectively target cancer cells with pluripotent stem cell properties, Cancer Res, 2011. 71(23): p. 7238-49). Acute myelogenous leukemias (AML) are an example of neoplastic cells that retain some of their less differentiated stem cell-like phenotype, or leukemic stem cell (LSC) potential. Analysis of AML cells, including gene expression kits and next-generation chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-Seq), showed that LSD1 can regulate a subset of genes involved in multiple oncogenic programs to maintain LSC (Harris, W.J., et al., The Schenk, T., et al., Inhibition of the ISD1 (KDM1A) demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia Nat Med, 2012. 18(4): p. 605-11. The findings suggest a potential therapeutic benefit for LSD1 inhibitors targeting cancers with stem cell properties, such as AML.

Сверхэкспрессию LSD1 часто наблюдают при многих видах рака, включая рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легкого, карциномы молочной железы, рак яичника, глиому, колоректальный рак, саркому, включая хондросаркому, саркому Юинга, остеосаркому и рабдомиосаркому, нейробластому, рак предстательной железы, плоскоклеточную карциному пищевода и папиллярную карциному щитовидной железы. Примечательно, что в исследованиях было обнаружено, что сверхэкспрессия LSD1 была в значительной степени связана с клинически агрессивными видами рака, например, рецидивирующим раком предстательной железы, немелкоклеточным раком легкого, глиомой, раком молочной железы, раком толстой кишки, раком яичника, плоскоклеточной карциномой пищевода и нейробластомой. В указанных исследованиях нокдаун экспрессии LSD1 или лечение низкомолекулярными ингибиторами LSD1 приводили к уменьшению пролиферации раковых клеток и/или индукции апоптоза. См., например, Hayami, S., et al., Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer, 2011. 128(3): p. 574-86; Lv, Т., et al., Over-expression of LSD1 promotes proliferation,, migration and invasion in non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012. 7(4): p. e35065; Serce, N., et al. , Elevated expression of LSD1 (Lysine-specific demethylase 1) during tumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of the breast. BMC Clin Pathol, 2012. 12: p. 13; Lim, S., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressiveLSD1 overexpression is frequently seen in many cancers, including bladder cancer, non-small cell lung cancer, breast carcinomas, ovarian cancer, glioma, colorectal cancer, sarcoma including chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, osteosarcoma and rhabdomyosarcoma, neuroblastoma, prostate cancer, squamous cell carcinoma esophagus and papillary thyroid carcinoma. Notably, studies have found that LSD1 overexpression was significantly associated with clinically aggressive cancers, e.g., recurrent prostate cancer, non-small cell lung cancer, glioma, breast cancer, colon cancer, ovarian cancer, esophageal squamous cell carcinoma, and neuroblastoma. In these studies, knockdown of LSD1 expression or treatment with small molecule inhibitors of LSD1 resulted in a reduction in cancer cell proliferation and/or induction of apoptosis. See, for example, Hayami, S., et al., Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer, 2011. 128(3): p. 574-86; Lv, T., et al., Over-expression of LSD1 promotes proliferation, migration and invasion in non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012. 7(4): p. e35065; Serce, N., et al. , Elevated expression of LSD1 (Lysine-specific demethylase 1) during tumor progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of the breast. BMC Clin Pathol, 2012. 12: p. 13; Lim, S., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive

- 2 039196 biology. Carcinogenesis, 2010. 31(3): p. 512-20; Konovalov, S. and I. Garcia-Bassets, Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2013. 6(1) : p. 75; Sareddy, G.R., et al., KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas. Oncotarget, 2013. 4(1): p. 18-28; Ding, J., et al., LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br J Cancer, 2013. 109(4): p. 994-1003; Bennani-Baiti, I.M., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma, Swing's sarcoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol, 2012. 43(8): p. 1300-7; Schulte, J.H., et al., Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma: implications for therapy. Cancer Res, 2009. 69(5): p. 2065-71; Crea, F., et al., The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol Cancer, 2012. 11: p. 52; Suikki, H.E., et al., Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(8): p. 889-98; Yu, Y., et al., High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2): p. 192-8; Kong, L., et al., Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2013. 54(3): p. 499-503.- 2 039196 biology. Carcinogenesis, 2010. 31(3): p. 512-20; Konovalov, S. and I. Garcia-Bassets, Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2013. 6(1) : p. 75; Sareddy, G.R., et al., KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas. Oncotarget, 2013. 4(1): p. 18-28; Ding, J., et al., LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br J Cancer, 2013. 109(4): p. 994-1003; Bennani-Baiti, I.M., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma, Swing's sarcoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol, 2012. 43(8): p. 1300-7; Schulte, J.H., et al., Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma: implications for therapy. Cancer Res, 2009. 69(5): p. 2065-71; Crea, F., et al., The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol Cancer, 2012. 11: p. 52; Suikki, H.E., et al., Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(8): p. 889-98; Yu, Y., et al., High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2): p. 192-8; Kong, L., et al., Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2013. 54(3): p. 499-503.

Недавно было сообщено об индуцировании экспресии CD8 6 путем ингибирования активности LSD1 (Lynch, J.T., et al., CD86 expression as a surrogate cellular biomarker for pharmacological inhibition of the histone demethylase lysine-specific demethylase 1. Anal Biochem, 2013. 442(1): p. 104-6). Экспрессия CD86 является маркером созревания дендритных клеток (ДК), которые вовлечены в противоопухолевый иммунный ответ. Примечательно, что CD86 выполняет функцию костимулирующего фактора для активации пролиферации Т-клеток (Greaves, P. and J.G. Gribben, The role of B7 family molecules in hematologic malignancy. Blood, 2013. 121(5): p. 734-44; Chen, L. and D.B. Flies, Molecular mechanisms of T cell costimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol, 2013. 13(4): p. 227-42). Кроме участия в раковых заболеваниях, активность LSD1 также связана с патогенезом вирусов. В частности, активность LSD1 по всей видимости связана с репликацией вирусов и экспрессией генов вирусов. Например, LSD1 выполняет функцию ко-активатора для запуска генной экспрессии из немедленно-ранних генов различных типов вируса герпеса, включая вирус простого герпеса (ВПГ), вирус ветряной оспы (ВВО) и β-герпесвирусный цитомегаловирус человека (Liang, Y., et al., Targeting the JMJD2 demethylases to epigenetically control herpesvirus infection ahistonend reactivation from latency. Sci Transl Med, 2013. 5(167) : p. 167ra5; Liang, Y., et al., Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks alpha-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency. Nat Med, 2009. 15(11): p. 1312-7). В этих аспектах ингибитор LSD1 продемонстрировал противовирусную активность путем блокировки репликации вируса и изменения связанной с вирусом экспрессии генов.Induction of CD86 expression by inhibition of LSD1 activity has recently been reported (Lynch, J.T., et al., CD86 expression as a surrogate cellular biomarker for pharmacological inhibition of the histone demethylase lysine-specific demethylase 1. Anal Biochem, 2013. 442(1) : pp. 104-6). Expression of CD86 is a marker of maturation of dendritic cells (DCs), which are involved in the antitumor immune response. Notably, CD86 acts as a co-stimulatory factor to activate T cell proliferation (Greaves, P. and J.G. Gribben, The role of B7 family molecules in hematologic malignancy. Blood, 2013. 121(5): p. 734-44; Chen, L. and D. B. Flies, Molecular mechanisms of T cell costimulation and co-inhibition Nat Rev Immunol, 2013. 13(4): pp. 227-42. In addition to being involved in cancer, LSD1 activity is also associated with viral pathogenesis. In particular, LSD1 activity appears to be associated with viral replication and viral gene expression. For example, LSD1 acts as a co-activator to trigger gene expression from immediate-early genes of various types of herpes virus, including herpes simplex virus (HSV), varicella-zoster virus (VZV), and human cytomegalovirus β-herpes virus (Liang, Y., et al. Liang, Y., et al., Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks alpha-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency, Nat Med, 2009, 15(11): p.1312-7. In these aspects, the LSD1 inhibitor has demonstrated antiviral activity by blocking viral replication and altering virus-associated gene expression.

Недавние исследования также показали, что ингибирование LSD1 путем генной деплеции либо фармакологического вмешательства увеличивало экпрессию гена эмбрионального глобина в эритроидных клетках (Shi, L., et al., Lysine-specific demethylase 1 is a therapeutic target for fetal hemoglobin induction. Nat Med, 2013. 19(3): p. 291-4; Xu, J., et al., Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expression by BCL11A. Proc Natl Acad Sci USA, 2013. 110(16): p. 6518-23). Индуцирование гена эмбрионального глобина будет иметь потенциальную терапевтическую пользу для заболеваний β-глобинопатий, включая β-талассемию и серповидно-клеточную анемию, при которых нарушена выработка нормального βглобина, компонента зрелого гемоглобина (Sankaran, V.G. and S.H. Orkin, The switch from fetal to adult hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(1): p. a011643; Bauer, D.E., S.C. Kamran, and S.H. Orkin, Reawakening fetal hemoglobin: prospects for new therapies for the beta-globin disorders. Blood, 2012. 120(15): p. 2945-53). Более того, ингибирование LSD1 может усилить действие других применяемых в клинической практике лекарственных средств, таких как гидроксимочевина и азацитидин. Такие агенты могут действовать, по крайней мере отчасти, путем увеличения экспрессии гена γ-глобина посредством различных механизмов.Recent studies have also shown that LSD1 inhibition by gene depletion or pharmacological intervention increased fetal globin gene expression in erythroid cells (Shi, L., et al., Lysine-specific demethylase 1 is a therapeutic target for fetal hemoglobin induction. Nat Med, 2013 19(3): p.291-4 Xu, J., et al., Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expression by BCL11A Proc Natl Acad Sci USA, 2013 110(16): p.6518-23 ). Induction of the fetal globin gene would have potential therapeutic benefit for diseases of β-globinopathies, including β-thalassemia and sickle cell anemia, in which production of normal β-globin, a component of mature hemoglobin, is impaired (Sankaran, V.G. and S.H. Orkin, The switch from fetal to adult hemoglobin Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(1): p. a011643; Bauer, D. E., S. C. Kamran, and S. H. Orkin, Reawakening fetal hemoglobin: prospects for new therapies for the beta-globin disorders. Blood, 2012. 120( 15): pp. 2945-53). Moreover, LSD1 inhibition may enhance the effects of other clinically used drugs such as hydroxyurea and azacitidine. Such agents may act, at least in part, by increasing γ-globin gene expression through various mechanisms.

Таким образом, LSD1 играет роль в развитии опухолей путем изменения эпигенетических меток на гистонах и негистоновых белках. Накопленные данные подтвердили предположение, что генетическая деплеция или фармакологическое воздействие в отношении LSD1 нормализует измененную экспрессию генов, индуцируя таким образом программы дифференциации в зрелые типы клеток, уменьшая пролиферацию клеток и стимулируя апоптоз в раковых клетках. Следовательно, ингибиторы LSD1 сами по себе или в комбинации с признанными лекарственными средствами будут эффективны для лечения заболеваний, связанных с активностью LSD1.Thus, LSD1 plays a role in tumor development by altering epigenetic marks on histones and non-histone proteins. Accumulating evidence has supported the notion that genetic depletion or pharmacological action of LSD1 normalizes altered gene expression, thus inducing differentiation programs into mature cell types, reducing cell proliferation, and stimulating apoptosis in cancer cells. Therefore, LSD1 inhibitors alone or in combination with established drugs will be effective in the treatment of diseases associated with LSD1 activity.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулыThe present invention relates in particular to a compound of the formula

- 3 039196 или его фармацевтически приемлемой соли, где структурные составляющие переменные определены в настоящей заявке.- 3 039196 or its pharmaceutically acceptable salt, where the structural constituent variables are defined in this application.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение указанной выше формулы или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.The present invention further relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the above formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу ингибирования LSD1, включающему приведение LSD1 in vitro в контакт с соединением указанной выше формулы или его фармацевтически приемлемой соли.The present invention further relates to a method for inhibiting LSD1, comprising contacting LSD1 in vitro with a compound of the above formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу ингибирования LSD1, включающему приведение LSD1 in vitro в контакт с фармацевтической композицией.The present invention further relates to a method for inhibiting LSD1, comprising contacting LSD1 in vitro with a pharmaceutical composition.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения ракового заболевания, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения указанной выше формулы или его фармацевтически приемлемой соли.The present invention further relates to a method for treating cancer comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of the above formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения ракового заболевания, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции.The present invention further relates to a method for treating cancer comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

В настоящем изобретении предложены, в частности, ингибирующие LSD1 соединения, такие как соединение формулыThe present invention provides, in particular, LSD1 inhibitory compounds, such as a compound of the formula

или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фенил;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is phenyl;

кольцо С представляет собой циклобутил или циклопентил;ring C is cyclobutyl or cyclopentyl;

L представляет собой C1-4 алкилен;L is C 1-4 alkylene;

каждый R1 независимо выбран из галогена, C1.6 алкила и -O-(C1-6 алкила);each R 1 is independently selected from halo, C1.6 alkyl, and —O—(C 1-6 alkyl);

R5 представляет собой Н;R 5 is H;

R6 представляет собой Н, CN или C1-4 алкил;R 6 is H, CN or C 1-4 alkyl;

Rz представляет собой C1-4 алкил, фенил-С1-4 алкил-, С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкилили (5-6-членный гетероарил)-C1-4 алкил-, где каждый C1-4 алкил, фенил-С1-4 алкил-, С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкил- или (5-6-членный гетероарил)-C1-4 алкил- необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, C1-6 алкокси, C1-4 цианоалкила и C(O)NH(C1-6 алкил);R z is C 1-4 alkyl, phenyl-C 1-4 alkyl-, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, or (5-6 membered heteroaryl)-C 1-4 alkyl -, where each C 1-4 alkyl, phenyl-C 1-4 alkyl-, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkyl- or (5-6-membered heteroaryl)-C 1- 4 alkyl- is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from CN, halo, C 1-6 alkoxy, C 1-4 cyanoalkyl and C(O)NH(C 1-6 alkyl);

R4 представляет собой СООН или COO(C1-6 алкил);R 4 is COOH or COO(C 1-6 alkyl);

каждый 5-6-членный гетероарил содержит углерод и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S;each 5-6 membered heteroaryl contains carbon and 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S;

n равен 0, 1 или 2; и q равен 1.n is 0, 1 or 2; and q is 1.

В некоторых вариантах реализации n равен 0.In some implementations, n is 0.

В некоторых вариантах реализации n равен 1.In some implementations, n is 1.

В некоторых вариантах реализации n равен 2.In some implementations, n is 2.

В некоторых вариантах реализации каждый R1 независимо выбран из галогена и -О-(С1-6 алкил).In some embodiments, each R 1 is independently selected from halo and —O—(C 1-6 alkyl).

В некоторых вариантах реализации каждый R1 независимо выбран из F и метокси.In some embodiments, each R 1 is independently selected from F and methoxy.

В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой Н.In some embodiments, R 6 is H.

В некоторых вариантах реализации R6 выбран из Н и C1-4 алкила.In some embodiments, R 6 is selected from H and C 1-4 alkyl.

В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой метил.In some embodiments, R 6 is methyl.

В некоторых вариантах реализации L представляет собой (СН2)г-, причем r равен 1, 2 или 3.In some embodiments, L is (CH 2 ) g- , where r is 1, 2, or 3.

В некоторых вариантах реализации L представляет собой -СН2-.In some embodiments, L is -CH 2 -.

В некоторых вариантах реализации кольцо С представляет собой циклопентил.In some embodiments, ring C is cyclopentyl.

В некоторых вариантах реализации кольцо С представляет собой циклобутил.In some embodiments, Ring C is cyclobutyl.

В некоторых вариантах реализации Rz представляет собой C1-4 алкил.In some embodiments, R z is C 1-4 alkyl.

В некоторых вариантах реализации Rz представляет собой фенил-С1-4 алкил-, замещенный фтором или цианометилом.In some embodiments, R z is phenyl-C 1-4 alkyl- substituted with fluorine or cyanomethyl.

В некоторых вариантах реализации Rz представляет собой C1-4 алкил, замещенный метокси или CN.In some embodiments, R z is C 1-4 alkyl substituted with methoxy or CN.

В некоторых вариантах реализации Rz представляет собой (5-6-членный гетероарил)-C1-4 алкил-, замещенный метокси или F.In some embodiments, R z is (5-6 membered heteroaryl)-C 1-4 alkyl-, substituted methoxy, or F.

В некоторых вариантах реализации Rz представляет собой цианометил.In some embodiments, R z is cyanomethyl.

В некоторых вариантах реализации Rz представляет собой метоксиметил.In some embodiments, R z is methoxymethyl.

В некоторых вариантах реализации соединение имеет трансконфигурацию в части дизамещеннойIn some embodiments, the compound has a trans configuration in the disubstituted portion

- 4 039196 циклопропильной группы, показанной в указанной выше формуле.- 4 039196 cyclopropyl group shown in the above formula.

Следует принимать во внимание, что некоторые признаки настоящего изобретения, которые в целях обеспечения ясности описаны в контексте отдельных вариантов реализации, также могут быть приведены в комбинации в одном варианте реализации настоящего изобретения. И наоборот, различные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта реализации, также могут быть приведены раздельно или в любой подходящей субкомбинации.It should be appreciated that certain features of the present invention, which for the sake of clarity are described in the context of separate embodiments, may also be given in combination in one embodiment of the present invention. Conversely, various features of the present invention, which for brevity are described in the context of a single implementation option, can also be given separately or in any suitable subcombination.

Предполагается, что плавающая связь, пересекающая кольцевой фрагмент в любой структуре или формуле, изображенной в настоящей заявке, показывает, если не указано иное, что такая связь может быть присоединена к любому образующему кольцо атому кольцевого фрагмента.A floating bond crossing a ring moiety in any structure or formula depicted herein is intended to indicate, unless otherwise indicated, that such a bond can be attached to any ring-forming atom of the ring moiety.

В контексте настоящей заявки фраза необязательно замещенный означает незамещенный или замещенный. В контексте настоящей заявки термин замещенный означает, что атом водорода удален и замещен заместителем. Следует понимать, что замещение при конкретном атоме ограничено валентностью. В определениях термин Ci-j обозначает диапазон, который включает концевые значения, причем i и j являются целыми числами и обозначают число атомов углерода. Примеры включают C1-4, C1-6 и подобные.In the context of this application, the phrase optionally substituted means unsubstituted or substituted. In the context of this application, the term substituted means that a hydrogen atom has been removed and replaced by a substituent. It should be understood that substitution at a particular atom is limited by valency. In the definitions, the term Ci-j denotes a range that includes end values, where i and j are integers and denote the number of carbon atoms. Examples include C 1-4 , C 1-6 and the like.

Термин z-членный'' (где z является целым числом) обычно описывает число образующих кольцо атомов во фрагменте, где число образующих кольцо атомов равно z. Например, пиперидинил представляет собой пример 6-членного гетероциклоалкильного кольца, пиразолил представляет собой пример 5членного гетероарильного кольца, пиридил представляет собой пример 6-членного гетероарильного кольца, и 1, 2, 3, 4-тетрагидронафталин представляет собой пример 10-членной циклоалкильной группы.The term z-membered'' (where z is an integer) usually describes the number of ring-forming atoms in a moiety, where the number of ring-forming atoms is z. For example, piperidinyl is an example of a 6-membered heterocycloalkyl ring, pyrazolyl is an example of a 5-membered heteroaryl ring, pyridyl is an example of a 6-membered heteroaryl ring, and 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene is an example of a 10-membered cycloalkyl group.

Термин углерод относится к одному или более атомам углерода.The term carbon refers to one or more carbon atoms.

В контексте настоящей заявки термин Ci-j алкил, используемый сам по себе или в комбинации с другими терминами, относится к насыщенной углеводородной группе, которая может иметь прямую или разветвленную цепь, содержащей от i до j атомов углерода. В некоторых вариантах реализации указанная алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода, или от 1 до 3 атомов углерода. Примеры алкильных фрагментов включают, без ограничения, такие химические группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил.In the context of this application, the term Ci-j alkyl, used alone or in combination with other terms, refers to a saturated hydrocarbon group, which may be straight or branched chain, containing from i to j carbon atoms. In some embodiments, said alkyl group contains 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 3 carbon atoms. Examples of alkyl moieties include, without limitation, chemical groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, and t-butyl.

В контексте настоящей заявки термин Ci.j алкилен, используемый сам по себе или в комбинации с другими терминами, относится к насыщенной связывающей (например, бивалентной) углеводородной группе, которая может иметь прямую или разветвленную цепь, содержащей от i до j атомов углерода. В некоторых вариантах реализации указанная алкиленовая группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, от 1 до 3 атомов углерода или от 1 до 2 атомов углерода. Примеры алкильных фрагментов включают, без ограничения, такие химические группы, как метилен, этилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,3-пропилен, 1,2пропилен, 1,1-пропилен, изопропилен и подобные.In the context of this application, the term Ci.j alkylene, used alone or in combination with other terms, refers to a saturated linking (eg, bivalent) hydrocarbon group, which may be straight or branched chain containing from i to j carbon atoms. In some embodiments, said alkylene group contains 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of alkyl moieties include, without limitation, chemical groups such as methylene, ethylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,2-propylene, 1,1-propylene, isopropylene, and the like.

В контексте настоящей заявки термин Ci-j алкокси, используемый сам по себе или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -О-алкил, где указанная алкильная группа содержит от i до j атомов углерода. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси и пропокси (например, нпропокси и изопропокси). В некоторых вариантах реализации указанная алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода.In the context of this application, the term Ci-j alkoxy, used alone or in combination with other terms, refers to a group of the formula -O-alkyl, where the specified alkyl group contains from i to j carbon atoms. Examples of alkoxy groups include methoxy, ethoxy, and propoxy (eg, npropoxy and isopropoxy). In some embodiments, said alkyl group contains from 1 to 3 carbon atoms.

В контексте настоящей заявки Ci-j алкенил, используемый сам по себе или в комбинации с другими терминами, относится к ненасыщенной углеводородной группе, содержащей одну или более двойных углерод-углеродных связей и от i до j атомов углерода. В некоторых вариантах реализации указанный алкенильный фрагмент содержит от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, без ограничения, этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, втор-бутенил и подобные.As used herein, Ci-j alkenyl, used alone or in combination with other terms, refers to an unsaturated hydrocarbon group containing one or more carbon-carbon double bonds and i to j carbon atoms. In some embodiments, said alkenyl moiety contains 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms. Examples of alkenyl groups include, without limitation, ethenyl, n-propenyl, isopropenyl, n-butenyl, sec-butenyl, and the like.

В контексте настоящей заявки термин амино, используемый сам по себе или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -NH2.In the context of this application, the term amino, used alone or in combination with other terms, refers to a group of the formula -NH2.

В контексте настоящей заявки термин арил, используемый сам по себе или в комбинации с другими терминами, относится к моноциклическому или полициклическому (например, содержащему 2 конденсированных кольца) ароматическому углеводороду, такому как, без ограничения, фенил, 1нафтил, 2-нафтил и подобные. В некоторых вариантах реализации арил представляет собой С6_10 арил. В некоторых вариантах реализации указанная арильная группа представляет собой нафталиновое кольцо или фенильное кольцо. В некоторых вариантах реализации указанная арильная группа представляет собой фенил.As used herein, the term aryl, used alone or in combination with other terms, refers to a monocyclic or polycyclic (e.g., containing 2 fused rings) aromatic hydrocarbon such as, but not limited to, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like. In some embodiments, the aryl is C 6 _ 10 aryl. In some embodiments, said aryl group is a naphthalene ring or a phenyl ring. In some embodiments, said aryl group is phenyl.

В контексте настоящей заявки термин карбонил, используемый сам по себе или в комбинации с другими терминами, относится к группе -С(О)-.In the context of this application, the term carbonyl, used alone or in combination with other terms, refers to the group -C(O)-.

В контексте настоящей заявки термин Ci-j цианоалкил, используемый сам по себе или в комбинации с другими терминами, относится к алкильной группе, замещенной группой CN.In the context of this application, the term Ci-j cyanoalkyl, used alone or in combination with other terms, refers to an alkyl group substituted by a CN group.

В контексте настоящей заявки термин Ci-j циклоалкил, используемый сам по себе или в комбинации с другими терминами, относится к неароматическому циклическому углеводородному фрагменту, содержащему от i до j атомов углерода, образующих кольцо, который может необязательно содержать одну или более алкениленовых групп в качестве части кольцевой структуры. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольIn the context of this application, the term Ci-j cycloalkyl, used alone or in combination with other terms, refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbon fragment containing from i to j carbon atoms forming a ring, which may optionally contain one or more alkenylene groups as parts of the ring structure. Cycloalkyl groups may include mono- or polycyclic (for example, containing 2, 3 or 4 fused kol

- 5 039196 ца) системы колец. Также в определение циклоалкила включены фрагменты, содержащие одно или более ароматических колец, конденсированных (т.е. содержащих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензо-производные циклопентана, циклопентена, циклогексана и подобные. Одно или более образующих кольцо атомов углерода циклоалкильной группы могут быть окислены с образованием карбонильных связей. В некоторых вариантах реализации циклоалкил представляет собой С3.ю циклоалкил, С3-7 циклоалкил или С5-6 циклоалкил. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил и подобные. Дополнительные примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.- 5 039196 ca) ring systems. Also included within the definition of cycloalkyl are moieties containing one or more aromatic rings fused (ie, sharing a common bond) with a cycloalkyl ring, for example, benzo derivatives of cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, and the like. One or more ring-forming carbon atoms of the cycloalkyl group may be oxidized to form carbonyl bonds. In some embodiments, cycloalkyl is C 3 .u cycloalkyl, C 3 -7 cycloalkyl, or C 5 -6 cycloalkyl. Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptatrienyl, norbornyl, norpinyl, norcarnyl and the like. Additional examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

В контексте настоящей заявки термин галоген, используемый сам по себе или в комбинации с другими терминами, относится к атому галогена, выбранному из F, Cl, I или Br. В некоторых вариантах реализации галоген относится к атому галогена, выбранному из F, Cl или Br. В некоторых вариантах реализации указанный галогеновый заместитель представляет собой F.In the context of this application, the term halogen, used alone or in combination with other terms, refers to a halogen atom selected from F, Cl, I or Br. In some embodiments, halogen refers to a halogen atom selected from F, Cl, or Br. In some embodiments, said halo substituent is F.

В контексте настоящей заявки термин Ci_j галогеналкил, используемый сам по себе или в комбинации с другими терминами, относится к алкильной группе, содержащей от одного до 2s+l атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, где s представляет собой число атомов углерода в аклильной группе, причем алкильная группа содержит от i до j атомов углерода. В некоторых вариантах реализации указанная галогеналкильная группа является только фторированной. В некоторых вариантах реализации указанная галогеналкильная группа представляет собой фторметил, дифторметил или трифторметил. В некоторых вариантах реализации указанная галогеналкильная группа представляет собой трифторметил. В некоторых вариантах реализации указанная алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.In the context of this application, the term Ci_j haloalkyl, used alone or in combination with other terms, refers to an alkyl group containing from one to 2s+l halogen atoms, which may be the same or different, where s is the number of carbon atoms in the aclyl group, and the alkyl group contains from i to j carbon atoms. In some embodiments, said haloalkyl group is only fluorinated. In some embodiments, said haloalkyl group is fluoromethyl, difluoromethyl, or trifluoromethyl. In some embodiments, said haloalkyl group is trifluoromethyl. In some embodiments, said alkyl group contains 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.

В контексте настоящей заявки термин гетероарил, используемый сам по себе или в комбинации с другими терминами, относится к моноциклическому или полициклическому (например, содержащему 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматическому гетероциклическому фрагменту, содержащему в качестве членов кольца один или более гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах реализации гетероарильная группа содержит в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома. В некоторых вариантах реализации указанная гетероарильная группа содержит в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома. В указанная гетероарильная группа содержит в качестве членов кольца 1 или 2 гетероатома. В некоторых вариантах реализации указанная гетероарильная группа содержит в качестве члена кольца 1 гетероатом. В некоторых вариантах реализации указанная гетероарильная группа является 5-10-членной или 5-6-членной. В некоторых вариантах реализации указанная гетероарильная группа является 5-членной. В некоторых вариантах реализации указанная гетероарильная группа является 6-членной. Когда указанная гетероарильная группа содержит более одного гетероатома в качестве члена кольца, указанные гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Атомы азота в кольце (кольцах) гетероарильной группы могут быть окислены с образованием N-оксидов. Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, пиразолил, азолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, фуранил, тиофенил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензотиофенил, бензофуранил, бензизоксазолил, имидазо[1,2-Ь]тиазолил, пуринил, триазинил и подобные.In the context of this application, the term heteroaryl, used alone or in combination with other terms, refers to a monocyclic or polycyclic (for example, containing 2, 3 or 4 fused rings) aromatic heterocyclic fragment containing as ring members one or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl group contains 1, 2, 3, or 4 heteroatoms as ring members. In some embodiments, said heteroaryl group contains 1, 2, or 3 heteroatoms as ring members. In said heteroaryl group contains 1 or 2 heteroatoms as ring members. In some embodiments, said heteroaryl group contains 1 heteroatom as a ring member. In some embodiments, said heteroaryl group is 5-10 membered or 5-6 membered. In some embodiments, said heteroaryl group is 5-membered. In some embodiments, said heteroaryl group is 6-membered. When said heteroaryl group contains more than one heteroatom as a ring member, said heteroatoms may be the same or different. The nitrogen atoms in the ring(s) of the heteroaryl group can be oxidized to form N-oxides. Examples of heteroaryl groups include, without limitation, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, azolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzisoxazolyl, imidazo[1,2-b]thiazolyl, purinyl, triazinyl and the like.

5-членный гетероарил предствляет собой гетероарильную группу, содержащую 5 атомов, образующих кольцо, в которой один или более образующих кольцо атомов независимо выбраны из N, О и S. В некоторых вариантах реализации указанная 5-членная гетероарильная группа содержит 1, 2 или 3 гетероатома в качестве членов кольца. В некоторых вариантах реализации указанная 5-членная гетероарильная группы содержит 1 или 2 гетероатома в качестве членов кольца. В некоторых вариантах реализации указанная 5-членная гетероарильная группы содержит 1 гетероатом в качестве члена кольца. Примеры образующих кольцо членов включают СН, N, NH, О и S. Примерами пятичленных кольцевых гетероарилов являются тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 1, 2, 3-триазолил, тетразолил, 1, 2, 3-тиадиазолил, 1, 2, 3-оксадиазолил, 1, 2, 4-триазолил, 1, 2, 4-тиадиазолил, 1, 2, 4-оксадиазолил, 1, 3, 4-триазолил, 1, 3, 4-тиадиазолил и 1, 3, 4-оксадиазолил.A 5-membered heteroaryl group is a heteroaryl group containing 5 ring-forming atoms in which one or more ring-forming atoms is independently selected from N, O, and S. In some embodiments, said 5-membered heteroaryl group contains 1, 2, or 3 heteroatoms as members of the ring. In some embodiments, said 5-membered heteroaryl group contains 1 or 2 heteroatoms as ring members. In some embodiments, said 5-membered heteroaryl group contains 1 heteroatom as a ring member. Examples of ring-forming members include CH, N, NH, O and S. Examples of five-membered ring heteroaryls are thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, tetrazolyl, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-triazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl and 1,3,4-oxadiazolyl.

6-членный гетероарил предствляет собой гетероарильную группу, содержащую шесть атомов, образующих кольцо, в которой один или более образующих кольцо атомов представляют собой N. В некоторых вариантах реализации указанная 6-членная гетероарильная группы содержит 1, 2 или 3 гетероатома в качестве членов кольца. В некоторых вариантах реализации указанная 6-членная гетероарильная группы содержит 1 или 2 гетероатома в качестве членов кольца. В некоторых вариантах реализации указанная 6-членная гетероарильная группы содержит 1 гетероатом в качестве члена кольца. Примеры образующих кольцо членов включают СН и N. Примерами шестичленных кольцевых гетероарилов являются пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазинил и пиридазинил.A 6-membered heteroaryl group is a heteroaryl group containing six ring-forming atoms in which one or more ring-forming atoms is N. In some embodiments, said 6-membered heteroaryl group contains 1, 2, or 3 heteroatoms as ring members. In some embodiments, said 6-membered heteroaryl group contains 1 or 2 heteroatoms as ring members. In some embodiments, said 6-membered heteroaryl group contains 1 heteroatom as a ring member. Examples of ring-forming members include CH and N. Examples of six-membered ring heteroaryls are pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl and pyridazinyl.

Описанные в настоящей заявке соединения могут быть асимметричными (например, содержать один или более стереоцентров). Подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереоизомеры, если не указано иное. Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие асимметрически замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активной или рацемическойThe compounds described in this application may be asymmetric (eg, contain one or more stereocenters). All stereoisomers are meant, such as enantiomers and diastereoisomers, unless otherwise indicated. Compounds of the present invention containing asymmetrically substituted carbon atoms may be isolated in an optically active or racemic form.

- 6 039196 формах. Способы получения оптически активных форм из оптически неактивных исходных веществ известны в данной области, например, путем разделения рацемических смесей или при помощи стереоселективного синтеза. Многие геометрические изомеры олефинов, двойные связи C=N и подобные также могут присутствовать в соединениях, описанных в настоящей заявке, и все такие стабильные изомеры подразумеваются в настоящем изобретении. Описаны цис- и транс- геометрические изомеры соединений согласно настоящему изобретению, которые могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде раздельных изомерных форм.- 6 039196 forms. Methods for preparing optically active forms from optically inactive starting materials are known in the art, for example by separation of racemic mixtures or by stereoselective synthesis. Many geometric isomers of olefins, C=N double bonds and the like may also be present in the compounds described in this application, and all such stable isomers are meant in the present invention. The cis and trans geometric isomers of the compounds of the present invention are described and may be isolated as a mixture of isomers or as separate isomeric forms.

Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат хиральный центр, указанные соединения могут представлять собой любой из возможных стереоизомеров. В соединениях с одним хиральным центром стереохимия хирального центра может быть (R) или (S). В соединениях с двумя хиральными центрами стереохимия хиральных центров может быть независимо (R) или (S) для каждого из центров, таким образом, конфигурация хиральных центров может быть (R) и (R), (R) и (S); (S) и (R) или (S) и (S). В соединениях с тремя хиральными центрами стереохимия хиральных центров может быть независимо (R) или (S) для каждого из трех центров, таким образом, конфигурация хиральных центров может быть (R), (R) и (R); (R), (R) и (S); (R), (S) и (R); (R), (S) и (S); (S), (R) и (R); (S), (R) и (S); (S), (S) и (R); или (S), (S) и (S).When the compounds of the present invention contain a chiral center, said compounds may be any of the possible stereoisomers. In compounds with a single chiral center, the stereochemistry of the chiral center may be (R) or (S). In compounds with two chiral centers, the stereochemistry of the chiral centers can be independently (R) or (S) for each of the centers, so the configuration of the chiral centers can be (R) and (R), (R) and (S); (S) and (R) or (S) and (S). In compounds with three chiral centers, the stereochemistry of the chiral centers can be independently (R) or (S) for each of the three centers, thus the configuration of the chiral centers can be (R), (R) and (R); (R), (R) and (S); (R), (S) and (R); (R), (S) and (S); (S), (R) and (R); (S), (R) and (S); (S), (S) and (R); or (S), (S), and (S).

Разделение рацемических смесей соединений можно проводить любым из многочисленных способов, известных в данной области.Separation of racemic mixtures of compounds can be carried out by any of the numerous methods known in the art.

Пример такого способа включает фракционную перекристаллизацию с использованием хиральной расщепляющей кислоты, которая представляет собой оптически активную солеобразующую органическую кислоту. Подходящими расщепляющими агентами для способов фракционной перекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие как β-камфорсульфоновая кислота. Другие расщепляющие агенты, подходящие для способов фракционной перекристаллизации включают стереоизомерно чистые формы α-метил бензил амина (например, S- и R- формы или диастереоизомерно чистые формы), 2-фенилглицинол, норэфедрин, эфедрин, N-метилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1, 2-диаминоциклогексан и подобные.An example of such a method includes fractional recrystallization using a chiral resolving acid, which is an optically active salt-forming organic acid. Suitable resolving agents for fractional recrystallization processes are, for example, optically active acids such as the D- and L-forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, or various optically active camphorsulfonic acids such as β -camphorsulfonic acid. Other resolving agents suitable for fractional recrystallization methods include stereoisomerically pure forms of α-methyl benzylamine (e.g. S- and R-forms or diastereoisomerically pure forms), 2-phenylglycinol, norephedrine, ephedrine, N-methylephedrine, cyclohexylethylamine, 1, 2 -diaminocyclohexane and the like.

Разделение рацемических смесей также можно осуществлять путем элюирования на колонке, заполненной оптически активным расщепляющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящая композиция растворителей для элюирования может быть определена специалистом в данной области.Separation of racemic mixtures can also be carried out by elution on a column packed with an optically active resolving agent (eg dinitrobenzoylphenylglycine). A suitable solvent composition for elution can be determined by a person skilled in the art.

Соединения согласно настоящему изобретению также включают таутомерные формы. Таутомерные формы получаются в результате замещения одинарной связи соседней двойной связью, а также параллельной миграции протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые находятся в изомерных состояниях протонирования, имеющих ту же эмпирическую формулу и общий заряд. Примеры прототропных таутомеров включат пары кетон енол, пары амид - имидная кислота, пары лактам лактим, пары амид - имидная кислота, пары энамин - имин и цикличные формы, в которых протон может занимать два или более положений в гетероциклической системе, например, 1Н- и 3Н-имидазол, 1Н-, 2Ни 4Н- 1, 2, 4-триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол и 1Н- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или могут быть пространственно заключены в одну форму путем подходящего замещения.The compounds of the present invention also include tautomeric forms. Tautomeric forms result from the replacement of a single bond by an adjacent double bond, as well as parallel migration of a proton. Tautomeric forms include prototropic tautomers that are in isomeric protonation states having the same empirical formula and overall charge. Examples of prototropic tautomers include ketone-enol pairs, amide-imidic acid pairs, lactam-lactim pairs, amide-imidic acid pairs, enamine-imine pairs, and cyclic forms in which the proton can occupy two or more positions in the heterocyclic system, such as 1H- and 3H-imidazole, 1H-, 2Hi 4H- 1,2,4-triazole, 1H- and 2H-isoindole and 1H- and 2H-pyrazole. The tautomeric forms may be in equilibrium or may be spatially contained in one form by suitable substitution.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут включать все изотопы атомов, встречающихся в промежуточных или конечных соединениях. Изотопы включают все атомы, которые имеют то же атомное число, но отличные массовые числа.The compounds of the present invention may also include all isotopes of atoms found in the intermediate or final compounds. Isotopes include all atoms that have the same atomic number but different mass numbers.

Предполагается, что термин соединение в контексте настоящей заявке включает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы показанных структур.The term compound in the context of this application is intended to include all stereoisomers, geometric isomers, tautomers and isotopes of the structures shown.

Предполагается, что соединения в настоящей заявке, определяемые названием или структурой как одна конкретная таутомерная форма, включают другие таутомерные формы, если не указано иное (например, в случае пуриновых колец, если не указано иное, когда название или структура соединения содержит таутомер 9Н, понимают, что также включен таутомер 7Н).Compounds in this application defined by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms, unless otherwise indicated (e.g., in the case of purine rings, unless otherwise indicated, when the name or structure of a compound contains the 9H tautomer, understand , which also includes the tautomer 7H).

Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут находиться совместно с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты), или могут быть изолированными.All compounds and their pharmaceutically acceptable salts may be coexistent with other substances such as water and solvents (eg hydrates and solvates) or may be isolated.

В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению или их соли по существу выделены. Под по существу выделены подразумевается, что соединение по меньшей мере частично или по существу отделено от среды, в которой оно было образовано или обнаружено. Частичное отделение может включать, например, композицию, обогащенную соединением согласно настоящему изобретению. Отделение, по существу, может включать композиции, содержащие по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 97% или по меньшей мере примерно 99% по массе соединений согласно настоящему изобре- 7 039196 тению или их соли. Способы выделения соединений и их солей являются общепринятыми в данной области.In some embodiments, the compounds of the present invention, or salts thereof, are substantially isolated. By substantially isolated is meant that the compound is at least partially or substantially separated from the environment in which it was formed or found. Partial separation may include, for example, a composition enriched with a compound of the present invention. The separation, in essence, may include compositions containing at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95 %, at least about 97%, or at least about 99% by weight of the compounds of the present invention, or salts thereof. Methods for isolating compounds and their salts are generally accepted in the art.

Фраза фармацевтически приемлемый использована в настоящей заявке для обозначения таких соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без вызывания излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения в соответствии с разумным соотношением риска и пользы.The phrase pharmaceutically acceptable is used in this application to refer to those compounds, substances, compositions and/or dosage forms that are medically suitable for use in contact with human and animal tissues without causing undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problem or complication. according to a reasonable ratio of risk and benefit.

Выражения температура воздуха и комнатная температура в контексте настоящей заявки понятны в данной области и в целом относятся к температуре, например, температуре реакции, которая примерно равна температуре в комнате, в которой проводят указанную реакцию, например, температуре от примерно 20°С до примерно 30°С.The expressions air temperature and room temperature in the context of this application are understood in this area and generally refer to a temperature, for example, a reaction temperature, which is approximately equal to the temperature in the room in which said reaction is carried out, for example, a temperature from about 20 ° C to about 30 °C.

В настоящее изобретение также включены фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящей заявке. В контексте настоящей заявки фармацевтически приемлемые соли относятся к производным раскрытых в настоящей заявке соединений, причем исходное соединение модифицируют путем превращения существующего кислотного или основного фрагмента в форму его соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, соли неорганических или органических кислот и основных остатков, такие как амины; щелочные и органические соли кислотных остатков, такие как карбоновые кислоты; и подобные. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению включают известные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, известными химическими способами. В целом, такие соли могут быть получены путем проведения реакции между формами свободных кислот или оснований таких соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или в их смеси; в целом, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол) или ацетонитрил (MeCN). Перечни подходящих солей можно найти в издании Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al. , J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 и в издании Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, и Use, (Wiley, 2002).The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds described in this application. In the context of the present application, pharmaceutically acceptable salts refer to derivatives of the compounds disclosed in this application, and the parent compound is modified by converting an existing acidic or basic moiety into its salt form. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, without limitation, salts of inorganic or organic acids and basic residues such as amines; alkali and organic salts of acid residues such as carboxylic acids; and the like. Pharmaceutically acceptable salts according to the present invention include known non-toxic salts of the parent compound, formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids. The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from a parent compound that contains a basic or acid moiety by known chemical methods. In general, such salts may be prepared by reacting the free acid or base forms of such compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent, or mixtures thereof; in general, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, alcohols (eg methanol, ethanol, isopropanol or butanol) or acetonitrile (MeCN) are preferred. Lists of suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed ., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al. , J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 and in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002).

В настоящей заявке могут быть использованы следующие сокращения:The following abbreviations may be used in this application:

АсОН (уксусная кислота); Ас2О (уксусный ангидрид); вод. (водный); атм. (атмосфера (атмосфер)); Вос (t-бутоксикарбонил); ВОР ((бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат); br (широкий); Cbz (карбоксибензил); вычисл. (вычисленный); d (дублет); dd (дублет дублетов); DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен); ДХМ (дихлорметан); DIAD (Ν,Ν'-диизопропил азидодикарбоксилат); DIEA (Ν,Ν-диизопропилэтиламин); DIPEA (Ν,Ν-диизопропилэтиламин); ДМФА (N,Nдиметилформамид); ЕА (этилацетат); Et (этил); EtOAc (этилацетат); г (грамм); ч (час (часов)); HATU (N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат); HCl (соляная кислота); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); Гц (герц); J (константа взаимодействия); ЖХМС (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия); m (мультиплет); М (моль); mCPBA (3хлорпероксибензойная кислота); МС (масс-спектрометрия); Me (метил); MeCN (ацетонитрил); МеОН (метанол); мг (миллиграмм); мин (минут); мл (миллилитр (миллилитров)); ммоль (миллимоль); н. (нормальный); нМ (наномоль); NMP (N-метилпирролидинон); ЯМР (ядерная магнитно-резонансная спектроскопия); Otf (трифторметансульфонат); Ph (фенил); пМ (пикомоль); ОФ-ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография с обратной фазой); s (синглет); t (триплет или третичный); TBS (третбутилдиметилсилил); трет (третичный); tt (триплет триплетов); ТФУ (трифторуксусная кислота); ТГФ (тетрагидрофуран); мкг (микрограмм); мкл (микролитр (микролитров)); мкМ (микромоль); мас.%, (массовый процент).AcOH (acetic acid); Ac 2 O (acetic anhydride); water. (water); atm. (atmosphere(s)); Boc (t-butoxycarbonyl); BOP ((benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate); br (wide); Cbz (carboxybenzyl); Comput. (calculated); d (doublet); dd (doublet of doublets); DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene); DCM (dichloromethane); DIAD (N,N'-diisopropyl azidodicarboxylate); DIEA (N,N-diisopropylethylamine); DIPEA (N,N-diisopropylethylamine); DMF (N,Ndimethylformamide); EA (ethyl acetate); Et (ethyl); EtOAc (ethyl acetate); g (gram); h(hour(s)); HATU (N,N,N',N'-tetramethyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophosphate); HCl (hydrochloric acid); HPLC (high performance liquid chromatography); Hz (hertz); J (interaction constant); LCMS (liquid chromatography - mass spectrometry); m (multiplet); M (mol); mCPBA (3-chloroperoxybenzoic acid); MS (mass spectrometry); Me (methyl); MeCN (acetonitrile); MeOH (methanol); mg (milligram); min (minutes); ml (milliliter (milliliters)); mmol (millimole); n. (normal); nM (nanomole); NMP (N-methylpyrrolidinone); NMR (nuclear magnetic resonance spectroscopy); Otf (trifluoromethanesulfonate); Ph (phenyl); pM (picomole); RP-HPLC (reverse phase high performance liquid chromatography); s (singlet); t (triplet or tertiary); TBS (tert-butyldimethylsilyl); tert (tertiary); tt (triplet of triplets); TFA (trifluoroacetic acid); THF (tetrahydrofuran); mcg (micrograms); μl (microliter(s)); μM (micromoles); wt.%, (mass percent).

Синтез соединения согласно настоящему изобретению, включая их соли, могут быть получены при помощи известных методик органического синтеза, и могут быть синтезированы согласно любому из многочисленных возможных путей синтеза.Synthesis The compounds of the present invention, including their salts, can be prepared using known organic synthesis techniques, and can be synthesized according to any of a variety of possible synthetic routes.

Реакции для получения соединений согласно настоящему изобретению можно проводить в подходящих растворителях, которые может легко выбрать специалист в области органического синтеза. Подходящие растворители могут по существу не вступать в реакции с исходными веществами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах, при которых проводятся реакции, например, температурах, которые варьируют от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Конкретную реакцию можно проводить в одном растворителе или в смеси из более чем одного растворителя. Подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны специалистом в данной области в зависимости от конкретной стадии реакции.Reactions to prepare compounds of the present invention can be carried out in suitable solvents, which can be easily selected by a person skilled in the art of organic synthesis. Suitable solvents may not substantially react with the starting materials (reagents), intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, for example, temperatures that range from the freezing point of the solvent to the boiling point of the solvent. A particular reaction can be carried out in a single solvent or in a mixture of more than one solvent. Suitable solvents for a particular reaction step can be selected by one skilled in the art depending on the particular reaction step.

Получение соединений согласно настоящему изобретению может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость защиты и снятия защиты и выбор подходящих защитных групп могут быть легко определены специалистом в данной области. Химию защитных групп можно найти, например, в издании P. G. М. Wuts и Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th The preparation of compounds of the present invention may include protection and deprotection of various chemical groups. The need for protection and deprotection and the choice of suitable protecting groups can be readily determined by one skilled in the art. The chemistry of protecting groups can be found, for example, in PG M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4 th

- 8 039196- 8 039196

Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006), которое включено в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Защитные группы на схемах синтеза обычно обозначены как PG.Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006), which is hereby incorporated by reference in its entirety. Protecting groups are usually designated PG in synthetic schemes.

За ходом реакций можно наблюдать при помощи любого подходящего метода, известного в данной области. Например, за образованием продукта можно наблюдать при помощи спектроскопических средств, например, ядерной магнитно-резонансной спектроскопии (например, 1H или 13С), инфракрасной спектроскопии, спектрофотометрии (например, оптической), масс-спектрометрии или хроматографических методов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), жидкостная хроматография - масс-спектрометрия (ЖХМС) или тонкослойная хроматография (ТСХ). Специалисты в данной области могут производить очистку соединений при помощи различных методов, включая высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (Preparative LC-MC Purification: Improved Compound Specific Method Optimization Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883, которое включено в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки) и хроматографии на силикагеле с нормальной фазой.The progress of the reactions can be monitored by any suitable method known in the art. For example, product formation can be observed using spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (for example, 1H or 13 C), infrared spectroscopy, spectrophotometry (for example, optical), mass spectrometry, or chromatographic methods such as high performance liquid chromatography. (HPLC), liquid chromatography - mass spectrometry (LCMS) or thin layer chromatography (TLC). Those skilled in the art can purify compounds using a variety of techniques, including Preparative LC-MC Purification: Improved Compound Specific Method Optimization Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi Chem 2004, 6(6), 874-883, which is hereby incorporated by reference in its entirety) and normal phase silica gel chromatography.

Соединения формулы 3 могут быть получены способами, обозначенными на схеме 1. Восстановительное аминирование соединений формулы 1 и альдегидов формулы 2, где кольцо В представляет собой пиперидинильное кольцо, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, с использованием восстанавливающего агента, такого как, без ограничения, триацетоксиборогидрид натрия, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, может привести к получению соединений формулы 3. Если любые функциональные группы в соединении 1 или 2 защищены во избежание каких-либо побочных реакций, может быть проведена последующая стадия снятия защиты с получением конечного продукта формулы 3. Условия снятия защиты можно найти в литературе или подробном описании в конкретных примерах, описанных ниже. Исходные вещества формулы 1 или 2 либо доступны из коммерческих источников, либо могут быть получены, как описано в настоящей заявке, либо получены при помощи способов, описанных в литературе.Compounds of formula 3 may be prepared by the methods indicated in Scheme 1. Reductive amination of compounds of formula 1 and aldehydes of formula 2 wherein ring B is a piperidinyl ring in a suitable solvent such as DCM using a reducing agent such as, but not limited to, sodium triacetoxyborohydride, optionally in the presence of an acid such as acetic acid, can give compounds of formula 3. If any functional groups in compound 1 or 2 are protected to avoid any side reactions, a subsequent deprotection step can be carried out to give the final product formula 3. Deprotection conditions can be found in the literature or detailed description in the specific examples described below. Starting materials of formula 1 or 2 are either available from commercial sources, or can be obtained as described in this application, or obtained using methods described in the literature.

Схема 1Scheme 1

В качестве альтернативы соединения формулы 3 а могут быть получены при помощи способов, приведенных на схеме 2, начиная с альдегидов формулы 4, которые доступны из коммерческих источников или могут быть получены, как описано в литературе или настоящей заявке. Восстановительное аминирование производных циклопропиламина формулы 1 с альдегидом 4 при условиях, сходных с описанными на схеме 1, может привести к образованию соединений формулы 5. Затем свободная аминогруппа в соединении 5 может быть замещена подходящей защитной группой, такой как трифторацетил (CF3CO), Cbz или аллилоксикарбонил (Alloc), с последующим селективным удалением защитной группы Вое при помощи кислоты, что может привести к получению соединений формулы 6. Замещение уходящей группы Lv (Lv представляет собой Cl, OMs и т.д.) в соединениях формулы 7 на пиперидин в соединении 6 в присутствии подходящего основания, такого как DIEA, может привести к получению соединений формулы 8, с которых может быть снята защита для получения соединений формулы 3а.Alternatively, compounds of formula 3a can be obtained using the methods shown in scheme 2, starting with aldehydes of formula 4, which are available from commercial sources or can be obtained as described in the literature or this application. Reductive amination of cyclopropylamine derivatives of formula 1 with aldehyde 4 under conditions similar to those described in Scheme 1 can lead to the formation of compounds of formula 5. The free amino group in compound 5 can then be replaced with a suitable protecting group such as trifluoroacetyl (CF 3 CO), Cbz or allyloxycarbonyl (Alloc), followed by selective removal of the Boe protecting group with acid, which can give compounds of formula 6. Substitution of the leaving group Lv (Lv is Cl, OMs, etc.) in compounds of formula 7 with piperidine in Compound 6 in the presence of a suitable base such as DIEA can give compounds of formula 8 which can be deprotected to give compounds of formula 3a.

- 9 039196- 9 039196

Соединения формулы 3b могут быть получены при помощи способа, приведенного на схеме 3, начиная с соединений формулы 1 и формулы 9, где кольцо В представляет собой пиперидинильное кольцо, путем восстановительного аминирования в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ТГФ, с применением восстанавливающего агента, такого как, без ограничения, триацетоксиборогидрид натрия, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота. Если любые функциональные группы в соединении 1 или 9 защищены во избежание каких-либо побочных реакций, может быть проведено последующее снятие защиты для получения конечного продукта формулы 3b.Compounds of formula 3b can be prepared using the method shown in Scheme 3, starting with compounds of formula 1 and formula 9, where ring B is a piperidinyl ring, by reductive amination in a suitable solvent such as DCM or THF using a reducing agent, such as, without limitation, sodium triacetoxyborohydride, optionally in the presence of an acid such as acetic acid. If any functional groups in compound 1 or 9 are protected to avoid any side reactions, a subsequent deprotection may be carried out to obtain the final product of formula 3b.

Схема 3Scheme 3

Циклопропиламиновые производные формулы 1 могут быть получены при помощи методов, обозначенных на схеме 4, начиная с акрилатных производных формулы 10 (R представляет собой алкил, такой как этил), которые либо доступны из коммерческих источников, либо получены с использованием приведенных здесь или описанных в литературе методов. Циклопропанирование соединения 10 в стандартных условиях, таких как реакция Кори-Чайковского, может привести к получению циклопропиловых производных формулы 11. Сложный эфир может быть омылен с образованием кислот формулы 12, которые могут быть подвергнуты стандартным условиям для перегруппировки Курциуса с последующим снятием защиты с получением циклопропиламиновых производных формулы 1.The cyclopropylamine derivatives of formula 1 can be prepared using the methods outlined in Scheme 4, starting with the acrylate derivatives of formula 10 (R is alkyl such as ethyl), which are either available from commercial sources or prepared using those herein or described in the literature. methods. Cyclopropanation of compound 10 under standard conditions, such as the Corey-Tchaikovsky reaction, can give cyclopropyl derivatives of formula 11. The ester can be saponified to form acids of formula 12, which can be subjected to standard Curtius rearrangement conditions followed by deprotection to give cyclopropylamines. derivatives of formula 1.

Схема 4Scheme 4

Способы примененияMethods of application

Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы LSD1 и, таким образом, подходят для применения в лечении заболеваний и нарушений, связанных с активностью LSD1. Для вариантов применения, описанных ниже, могут быть использованы любые соединения согласно настоящему изобретению, включая любые их варианты реализации.The compounds of the present invention are inhibitors of LSD1 and thus are suitable for use in the treatment of diseases and disorders associated with LSD1 activity. For the uses described below, any of the compounds of the present invention, including any of their embodiments, may be used.

В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению более селективны в отношении LSD1, чем в отношении LSD2, то есть соединения связываются с LSD1 или ингибируют его с большим сродством или большей активностью по сравнению с LSD2. В целом, селективность может быть по меньшей мере 5-кратной, по меньшей мере 10-кратной, по меньшей мере 2 0-кратной, поIn some embodiments, the compounds of the present invention are more selective for LSD1 than for LSD2, that is, the compounds bind to or inhibit LSD1 with greater affinity or greater activity than LSD2. In general, the selectivity may be at least 5-fold, at least 10-fold, at least 20-fold, according to

- 10 039196 меньшей мере 50-кратной, по меньшей мере 100-кратной, по меньшей мере 200-кратной, по меньшей мере 500-кратной или по меньшей мере 1000-кратной.- 10 039196 at least 50 times, at least 100 times, at least 200 times, at least 500 times, or at least 1000 times.

Как ингибиторы LSD1, соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения в лечении LSD1-опосредованных заболеваний и нарушений. Термин LSD1-опосредованное заболевание или LSD1-опосредованное нарушение относится к любому заболеванию или болезненному состоянию, при котором LSD1 играет некоторую роль, или к случаям, когда заболевание или болезненное состояние связано с экспрессией или активностью LSD1. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения в лечении или облегчении тяжести заболеваний и состояний, при которых, как известно, играет некоторую роль LSD1.As inhibitors of LSD1, the compounds of the present invention are suitable for use in the treatment of LSD1-mediated diseases and disorders. The term LSD1-mediated disease or LSD1-mediated disorder refers to any disease or disease state in which LSD1 plays a role, or to cases in which the disease or disease state is associated with the expression or activity of LSD1. Therefore, the compounds of the present invention are suitable for use in the treatment or alleviation of diseases and conditions in which LSD1 is known to play some role.

Заболевания и состояния, которые можно лечить при помощи соединений согласно настоящему изобретению, в целом включают раковые заболевания, воспаление, аутоиммунные заболевания, патогенез, вызванный вирусами, бета-глобинопатии и другие заболевания, связанные с активностью LSD1.Diseases and conditions that may be treated with the compounds of the present invention generally include cancers, inflammation, autoimmune diseases, viral pathogenesis, beta-globinopathies, and other diseases associated with LSD1 activity.

Раковые заболевания, которые можно лечить при помощи соединений согласно настоящему изобретению, включают, например, гематологические раковые заболевания, саркомы, раковые заболевания легких, раковые заболевания желудочно-кишечного тракта, раковые заболевания мочеполовых путей, раковые заболевания печени, раковые заболевания костей, раковые заболевания нервной системы, гинекологические раковые заболевания и раковые заболевания кожи.Cancers that may be treated with the compounds of the present invention include, for example, hematological cancers, sarcomas, lung cancers, gastrointestinal cancers, urinary tract cancers, liver cancers, bone cancers, nervous system cancers. systems, gynecological cancers and skin cancers.

Примеры гематологических раковых заболеваний включают, например, лимфомы и лейкозы, такие как острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелобластный лейкоз (AML), острый промиелоцитарный лейкоз (APL), хронический лимфолейкоз (CLL), хронический миелолейкоз (CML), диффузная Вкрупноклеточная лимфома (DLBCL), лимфома из клеток мантии, неходжкинская лимфома (включая рецидивную и рефрактерную неходжкинскую лимфому (NHL) и рецидивную фолликулярную неходжкинскую лимфому), лимфома Ходжкина, миелопролиферативные заболевания (например, первичный миелофиброз (PMF), истинная полицитемия (PV), эссенциальная тромбоцитемия (ЕТ) ), миелодиспластический синдром (MDS) и множественная миелома.Examples of hematological cancers include, for example, lymphomas and leukemias such as acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myeloblastic leukemia (AML), acute promyelocytic leukemia (APL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), chronic myeloid leukemia (CML), diffuse large cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma (including relapsed and refractory non-Hodgkin's lymphoma (NHL) and recurrent follicular non-Hodgkin's lymphoma), Hodgkin's lymphoma, myeloproliferative disorders (eg, primary myelofibrosis (PMF), polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET) ), myelodysplastic syndrome (MDS) and multiple myeloma.

Примеры сарком включают, например, хондросаркому, саркому Юинга, остеосаркому, рабдомиосаркому, ангиосаркому, фибросаркому, липосаркому, миксому, рабдомиому, фиброму, липому, гамартому и тератому.Examples of sarcomas include, for example, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma, hamartoma, and teratoma.

Примеры раковых заболеваний легких включают, например, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), бронхогенную карциному (плоскоклеточную, недифференцированную мелкоклеточную, недифференцированную крупноклеточную, аденокарциному), альвеолярную (бронхиолярную) карциному, аденому бронха, хондроматозную гамартому и мезотелиому.Examples of lung cancers include, for example, non-small cell lung cancer (NSCLC), bronchogenic carcinoma (squamous, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma), alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, chondromatous hamartoma, and mesothelioma.

Примеры раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта включают, например, раковые заболевания пищевода (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкого кишечника (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстого кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома) и колоректальный рак.Examples of cancers of the gastrointestinal tract include, for example, cancers of the esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma), stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma), pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma ), small intestine (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi's sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), large intestine (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) and colorectal cancer.

Примеры раковых заболеваний мочеполовых путей включают, например, раковые заболевания почки (аденокарцинома, опухоль Вильма [нефробластома]), мочевого пузыря и уретры (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома) и семенников (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, карцинома интерстициальных клеток, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома).Examples of cancers of the genitourinary tract include, for example, cancers of the kidney (adenocarcinoma, Wilm's tumor [nephroblastoma]), bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma), prostate (adenocarcinoma, sarcoma), and testis (seminoma, teratoma, embryonic carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma).

Примеры раковых заболеваний печени включают, например, гепатому (гепатоклеточную карциному), холангиокарциному, гепатобластому, ангиосаркому, гепатоклеточную аденому и гемангиому.Examples of liver cancers include, for example, hepatoma (hepatocellular carcinoma), cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, and hemangioma.

Примеры раковых заболеваний костей включают, например, остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитоксантому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому (ретикулярно-клеточную саркому), множественную миелому, злокачественную гигантоклеточную хордому, остеохронфрому (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксофиброму, остеоид-остеому и гигантоклеточные опухоли.Examples of bone cancers include, for example, osteogenic sarcoma (osteosarcoma), fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoxanthoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant lymphoma (reticular cell sarcoma), multiple myeloma, malignant giant cell chordoma, osteochronfromoma (osteocartilaginous exostoses), benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma, and giant cell tumors.

Примеры раковых заболеваний нервной системы включают, например, раковые заболевания черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), оболочек головного мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома (пинеалома), мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли) и спинного мозга (нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома), а также нейробластому и болезнь Лермитта-Дюкло.Examples of cancers of the nervous system include, for example, cancers of the skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) and spinal cord (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), as well as neuroblastoma and Lhermitte-Duclos disease.

Примеры гинекологических раковых заболеваний включают, например, раковые заболевания матки (карцинома эндометрия), шейки матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичников (карцинома яичников (серозная цистаденокарцинома, слизеобразующая цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома), гранулезоклеточные опухоли, опухоли из сертолилейдигов- 11 039196 ских клеток, дисгерминома, злокачественная тератома), вульвы (плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома) и фаллопиевых труб (карцинома).Examples of gynecological cancers include, for example, cancers of the uterus (endometrial carcinoma), cervix (cervical carcinoma, precancerous cervical dysplasia), ovary (ovarian carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucus-forming cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma), granulosa cell tumors, sertolileydig tumors - 11 039196 cells, dysgerminoma, malignant teratoma), vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonic rhabdomyosarcoma) and fallopian tubes (carcinoma).

Примеры раковых заболеваний кожи включают, например, меланому, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, синдром диспластического невуса, липому, ангиому, дерматофиброму и келоиды.Examples of skin cancers include, for example, melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, dysplastic nevus syndrome, lipoma, angioma, dermatofibroma, and keloids.

Соединения согласно настоящему изобретению дополнительно могут применяться для лечения типов рака, при которых LSD1 может быть сверхэкспрессирован, включая, например, рак молочной железы, предстательной железы, органов головы и шеи, гортани, полости рта и щитовидной железы (например, папиллярная карцинома щитовидной железы).Compounds of the present invention may additionally be used to treat types of cancer in which LSD1 may be overexpressed, including, for example, cancer of the breast, prostate, head and neck, larynx, mouth, and thyroid (e.g., papillary thyroid carcinoma) .

Соединения согласно настоящему изобретению дополнительно могут применяться для лечения генетических нарушений, таких как синдром Каудена и синдром Баннаяна-Зонана.The compounds of the present invention may additionally be used in the treatment of genetic disorders such as Cowden's syndrome and Bannayan-Zonan's syndrome.

Соединения согласно настоящему изобретению дополнительно могут применяться для лечения вирусных заболеваний, таких как вирус простого герпеса (HSV), вирус ветряной оспы (VZV), цитомегаловирус человека, вирус гепатита В (HBV) и аденовирус.The compounds of the present invention may additionally be used to treat viral diseases such as herpes simplex virus (HSV), varicella zoster virus (VZV), human cytomegalovirus, hepatitis B virus (HBV) and adenovirus.

Соединения согласно настоящему изобретению дополнительно могут применяться для лечения бета-глобинопатий, включая, например, бета-талассемию и серповидноклеточную анемию.Compounds of the present invention may additionally be used to treat beta-globinopathies, including, for example, beta-thalassemia and sickle cell anemia.

В контексте настоящей заявки термин приведение в контакт относится к объединению обозначенных фрагментов в системе in vitro или в системе in vivo. Например, приведение в контакт белка LSD1 с соединением согласно настоящему изобретению включает введение соединения согласно настоящему изобретению индивиду или пациенту, такому как человек, имеющему белок LSD1, а также, например, введение соединения согласно настоящему изобретению в образец, содержащий клеточный препарат или очищенный препарат, содержащий белок LSD1.In the context of the present application, the term bringing into contact refers to the association of the designated fragments in an in vitro system or in an in vivo system. For example, contacting an LSD1 protein with a compound of the present invention includes administering a compound of the present invention to an individual or patient such as a human having an LSD1 protein, as well as, for example, administering a compound of the present invention to a sample containing a cell preparation or purified preparation, containing the LSD1 protein.

В контексте настоящей заявки термины индивид или пациент, используемые взаимозаменяемо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно к мышам, крысам, другим грызунам, собакам, кошкам, свиньям, крупному рогатому скоту, овцам, лошадям или приматам, и наиболее предпочтительно к человеку.In the context of this application, the terms individual or patient, used interchangeably, refer to any animal, including mammals, preferably mice, rats, other rodents, dogs, cats, pigs, cattle, sheep, horses or primates, and most preferably a human. .

В контексте настоящей заявки фраза терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном, индивиде или человеке, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист.As used herein, the phrase "therapeutically effective amount" refers to the amount of an active compound or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal, individual, or human being sought by a researcher, veterinarian, physician, or other clinician.

В контексте настоящей заявки термин лечить или лечение относится к ингибированию заболевания; например, ингибирование заболевания, состояния или нарушения у индивида, имеющего или демонстрирующего патологию или симптоматику указанного заболевания, состояния или нарушения (т.е. прекращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматики) или уменьшение интенсивности заболевания; например, уменьшение интенсивности заболевания, состояния или нарушения у индивида, имеющего или демонстрирующего патологию или симптоматику указанного заболевания, состояния или нарушения (т.е. обращение патологии и/или симптоматики), например, уменьшение тяжести заболевания.In the context of the present application, the term treat or treatment refers to the inhibition of a disease; for example, inhibition of a disease, condition, or disorder in an individual having or exhibiting a pathology or symptomatology of said disease, condition, or disorder (ie, cessation of further development of the pathology and/or symptomatology) or reduction of the intensity of the disease; for example, reducing the intensity of a disease, condition, or disorder in an individual having or exhibiting a pathology or symptomatology of said disease, condition, or disorder (ie, reversal of the pathology and/or symptoms), for example, reducing the severity of the disease.

В контексте настоящей заявки термин предотвращать или предотвращение относится к предотвращению заболевания; например, предотвращение заболевания, состояния или нарушения у индивида, который может иметь предрасположенность к указанному заболеванию, состоянию или нарушению, но еще не имеет или не демонстрирует патологии или симтоматики указанного заболевания.In the context of this application, the term prevent or prevention refers to the prevention of disease; for example, preventing a disease, condition, or disorder in an individual who may have a predisposition to said disease, condition, or disorder, but does not yet have or exhibit the pathology or symptoms of said disease.

Комбинированная терапияCombination Therapy

Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинированной терапии, при которой соединение согласно настоящему изобретению вводят в совокупности с другими лекарственными средствами, например, введение одного или более дополнительных терапевтических агентов. Указанные дополнительные терапевтические агенты обычно представляют собой агенты, которые как правило используют для лечения конкретного состояния. Указанные дополнительные терапевтические агенты могут включать, например, химиотерапевтические агенты, противовоспалительные агенты, стероиды, иммуносупрессоры, а также ингибиторы Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK, JAK, PIM, PI3K для лечения LSD1-опосредованных заболеваний, нарушений или состояний. Указанные один или более дополнительных фармацевтических агентов могут быть введены пациенту одновременно или последовательно.The compounds of the present invention can be used in combination therapy in which the compound of the present invention is administered in conjunction with other drugs, for example, the administration of one or more additional therapeutic agents. Said additional therapeutic agents are typically agents that are typically used to treat a particular condition. These additional therapeutic agents may include, for example, chemotherapeutic agents, anti-inflammatory agents, steroids, immunosuppressants, as well as inhibitors of Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK, JAK, PIM, PI3K for the treatment of LSD1-mediated diseases, disorders or conditions. These one or more additional pharmaceutical agents may be administered to the patient simultaneously or sequentially.

В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с терапевтическим агентом, воздействующим на эпигенетический регулятор. Примеры эпигенетических регуляторов включают метилтрансферазы лизина гистонов, метилтрансферазы аргинина гистонов, деметилазы гистонов, деацетилазы гистонов, ацетилазы гистонов и ДНК-метилтрансферазы. Ингибиторы деацетилазы гистонов включают, например, вориностат.In some embodiments, the compounds of the present invention may be used in combination with a therapeutic agent that acts on an epigenetic regulator. Examples of epigenetic regulators include histone lysine methyltransferases, histone arginine methyltransferases, histone demethylases, histone deacetylases, histone acetylases, and DNA methyltransferases. Histone deacetylase inhibitors include, for example, vorinostat.

Для лечения рака и других пролиферативных заболеваний соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с химиотерапевтическими агентами или другими антипролиферативными агентами. Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять вFor the treatment of cancer and other proliferative diseases, the compounds of the present invention may be used in combination with chemotherapeutic agents or other antiproliferative agents. The compounds of the present invention can also be used in

- 12 039196 комбинации с терапией, такой как хирургия или лучевая терапия, например, гамма-излучением, лучевая терапия нейтронным пучком, протонная терапия, брахитерапия и системная терапия радиоактивными изотопами. Примеры подходящих химиотерапевтических агентов включают любые из перечисленных: абареликс, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, аллопуринол, альтретамин, анастрозол, триоксид мышьяка, аспарагиназа, азацитидин, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, блеомицин, бортезомби, бортезомиб, бусульфан для внутривенного введения, бусульфан для перорального введения, калустерон, капецитабин, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлормабуцил, цисплатин, кладрибин, клофарабин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дальтепарин натрия, дазатиниб, даунорубицин, децитабин, денилейкин, денилейкин дифтитокс, дексразоксан, доксетаксел, доксорубицин, дромостанолона пропионат, экулизумаб, эпирубицин, эрлотиниб, эстрамустин, этопозида фосфат, этопозид, экземестан, фентанила цитрат, филграстим, флоксуридин, флударабин, фторурацил, фулвестрант, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб озогамицин, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, иматиниба мезилат, интерферон альфа 2а, иринотекан, лапатиниба дитозилат, леналидомид, летрозол, лейковорин, лейпролида ацетат, левамизол, ломустин, меклоретамин, мегестрола ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, митомицин С, митотан, митоксантрон, нандролона фенпропионат, неларабин, нофетумомаб, оксалиплатин, паклитаксел, памидронат, панитумумаб, панобиностат, пегаспаргаза, пегфилграстим, пеметрексед динатрий, пентостатин, пипоброман, пликамицин, прокарбазин, хинакрин, расбуриказа, ритуксимаб, русколитиниб, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, сунитиниба малеат, тамоксифен, темозоломид, тенипозид, тестолактон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноин, урамустин, валрубицин, винбластин, винкристин, винорелбин, вориностат и золедронат.- 12 039196 combinations with therapy such as surgery or radiation therapy, such as gamma radiation, neutron beam radiation therapy, proton therapy, brachytherapy and systemic radioactive isotope therapy. Examples of suitable chemotherapeutic agents include any of the following: abarelix, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, allopurinol, altretamine, anastrozole, arsenic trioxide, asparaginase, azacitidine, bendamustine, bevacizumab, bexarotene, bleomycin, bortezombi, bortezomib, oral busulfan, busulfan for intravenous administration, busulfan for intravenous administration, busulfan for oral administration, busulfan injectables, calusterone, capecitabine, carboplatin, carmustine, cetuximab, chlormabucil, cisplatin, cladribine, clofarabine, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, dalteparin sodium, dasatinib, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftitox, dexrazoxane, doxoropidostanol, doxoropidostanol, doxoropidostanolone, doxoropidostanol, doxetaxel , eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustine, etoposide phosphate, etoposide, exemestane, fentanyl citrate, filgrastim, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetate, histrelin acetate, ibritumomabdarubamidamid, ifosimab tiuxetan, ifos mesylate, int erferon alfa 2a, irinotecan, lapatinib ditosylate, lenalidomide, letrozole, leucovorin, leuprolide acetate, levamisole, lomustine, meclorethamine, megestrol acetate, melphalan, mercaptopurine, methotrexate, methoxalene, mitomycin C, mitotane, mitoxantrone, nandrolone fenpropionate, noxafetumlar, nelipetumlar , paclitaxel, pamidronate, panitumumab, panobinostat, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disodium, pentostatin, pipobroman, plicamycin, procarbazine, quinacrine, rasburicase, rituximab, ruscolitinib, sorafenib, streptozocin, testosocin, sunitinib, sunitinib maleate, tamoxifen, temozolomide, tenipozid , thioguanine, thiotepa, topotecan, toremifene, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uramustine, valrubicin, vinblastine, vincristine, vinorelbine, vorinostat, and zoledronate.

Для лечения рака и других пролиферативных заболеваний соединения согласно настоящему изобретению также можно применять в комбинации с руксолитинибом.For the treatment of cancer and other proliferative diseases, the compounds of the present invention may also be used in combination with ruxolitinib.

Для лечения рака и других пролиферативных заболеваний соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с таргетными видами терапии, включая ингибиторы киназы JAK (Руксолитиниб, JAK1-селективный), ингибиторы киназы Pim, ингибиторы киназы PI3, включая PI3K-дельта-селективные и ингибиторы PI3K широкого спектра, ингибиторы MEK, ингибиторы циклинзависимой киназы, ингибиторы b-RAF, ингибиторы mTOR, ингибиторы протеасом (Бортезомиб, Карфилзомиб), ингибиторы HDAC (Панобиностат, Вориностат), ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, дексаметазон, ингибиторы членов бромо- и экстратерминального семейства и ингибиторы индоламин-2,3диоксигеназы.For the treatment of cancer and other proliferative diseases, the compounds of the present invention may be used in combination with targeted therapies, including JAK kinase inhibitors (Ruxolitinib, JAK1-selective), Pim kinase inhibitors, PI3 kinase inhibitors, including PI3K-delta-selective, and broad spectrum PI3K inhibitors. Spectrum inhibitors, MEK inhibitors, cyclin-dependent kinase inhibitors, b-RAF inhibitors, mTOR inhibitors, proteasome inhibitors (Bortezomib, Carfilzomib), HDAC inhibitors (Panobinostat, Vorinostat), DNA methyltransferase inhibitors, dexamethasone, inhibitors of bromo- and extraterminal family members, and indolamine inhibitors -2,3 dioxygenases.

Для лечения аутоиммунных или воспалительных состояний соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в комбинации с кортикостероидом, таким как триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, преднизолон или флуметолон.For the treatment of autoimmune or inflammatory conditions, the compound of the present invention may be administered in combination with a corticosteroid such as triamcinolone, dexamethasone, fluocinolone, cortisone, prednisolone, or flumetholone.

Для лечения аутоиммунных или воспалительных состояний соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в комбинации с иммуносупрессором, таким как флуоцинолон ацетонид (Retisert®), римексолон (AL-2178, Vexol, Alcon) или циклоспорин (Restasis®).For the treatment of autoimmune or inflammatory conditions, a compound of the present invention may be administered in combination with an immunosuppressant such as fluocinolone acetonide (Retisert®), rimexolone (AL-2178, Vexol, Alcon) or cyclosporine (Restasis®).

Для лечения аутоиммунных или воспалительных состояний соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в комбинации с одним или более дополнительных агентов, выбранных из Dehydrex™ (Holies Labs), Civamide (Opko), гиалуроната натрия (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), циклоспорина (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (тестостерон, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), экабета натрия (Senju-Ista), гефарната (Santen), 15-(s)-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15(S)-HETE), цевилемина, доксициклина (ALTY-0501, Alacrity), миноциклина, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), циклоспорина A (Nova22007, Novagali), окситетрациклина (Дорамицин, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R)-3, 4-дигидрокси-5-[6-[(3-йодфенил)метиламино]пурин-9-ил]-N-метилоксолан-2-карбамил, Can-Fite Biopharma), воклоспорина (LX212 или LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (синтетический аналог резолвина, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), ривоглитазона (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Лакритина (Senju), ребамипида (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (Университет Пенсильвании и Университет Темпл), пилокарпина, такролимуса, пимекролимуса (AMS981, Novartis), лотепреднола этабоната, ритуксимаба, диквафосола тетранатрия (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), дегидроэпиандростерона, анакинра, эфализумаба, микофенолята натрия, этанерцепта (Embrel®), гидроксихлорохина, NGX267 (TorreyPines Therapeutics) или талидомида.For the treatment of autoimmune or inflammatory conditions, a compound of the present invention may be administered in combination with one or more additional agents selected from Dehydrex™ (Holies Labs), Civamide (Opko), sodium hyaluronate (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), cyclosporine (ST- 603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosterone, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), sodium ecabeta (Senju-Ista), gefarnate (Santen), 15-(s)-hydroxyeicosatetraenoic acid (15(S) -HETE), cevilemin, doxycycline (ALTY-0501, Alacrity), minocycline, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), cyclosporine A (Nova22007, Novagali), oxytetracycline (Doramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R , 5R)-3, 4-dihydroxy-5-[6-[(3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]-N-methyloxolan-2-carbamyl, Can-Fite Biopharma), voclosporin (LX212 or LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (synthetic analogue of resolvin, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazone (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (Regen eRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritin (Senju), Rebamipide (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsylvania and Temple University), pilocarpine, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), loteprednol etabonate, rituximab, diquafosol tetrasodium (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehydroepiandrosterone, anakinra, efalizumab, sodium mycophenolate, etanercept (Embrel®) , hydroxychloroquine, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), or thalidomide.

В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в комбинации с одним или более агентами, выбранными из антибиотиков, противогрибковых, противовирусных, анестетиков, противовоспалительных агентов, включая стероидные и нестероидные противовоспалительные агенты, и противоаллергические агенты. Примеры подходящих лекарственных средств включают аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, тобрамицин, стрептомицин, нетилмицин и канамицин; фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин и эноксацин; нафтиридин; сульфонамиды; полимиксин; хлормафеникол; неомицин; парамомицин; колистиметат; бацитрацин; ванкомицин; тетрациклины; рифампин и его произ- 13 039196 водные (рифампины); циклосерин; бета-лактамы; цефалоспорины; амфотерицины; флуконазол; флуцитозин; натамицин; миконазол; кетоконазол; кортикостероиды; диклофенак; флурбипрофен; кеторолак;In some embodiments, a compound of the present invention may be administered in combination with one or more agents selected from antibiotics, antifungals, antivirals, anesthetics, anti-inflammatory agents including steroidal and non-steroidal anti-inflammatory agents, and antiallergic agents. Examples of suitable drugs include aminoglycosides such as amikacin, gentamicin, tobramycin, streptomycin, netilmicin and kanamycin; fluoroquinolones such as ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, trovafloxacin, lomefloxacin, levofloxacin and enoxacin; naphthyridine; sulfonamides; polymyxin; chlormafenicol; neomycin; paramomycin; colistimethate; bacitracin; vancomycin; tetracyclines; rifampin and its derivatives - 13 039196 water (rifampins); cycloserine; beta lactams; cephalosporins; amphotericins; fluconazole; flucytosine; natamycin; miconazole; ketoconazole; corticosteroids; diclofenac; flurbiprofen; ketorolac;

супрофен; кромолин; лодоксамид; левокабастин; нафазолин; антазолин; фенирамин; или азалидные антибиотики.Suprofen; cromolyn; lodoxamide; levocabastine; naphazoline; antazolin; pheniramine; or azalide antibiotics.

Другие примеры агентов, с одним или более из которых можно комбинировать соединение согласно настоящему изобретению, включают; терапию для болезни Альцгеймера, такую как донепезил и ривастигмин; терапию для болезни Паркинсона, такую как L-DOPA/карбидопа, энтакапон, ропинирол, прамипексол, бромокриптин, перголид, тригексифенидил и амантадин; агент для лечения рассеянного склероза (PC), такой как бета-интерферон (например, Avonex® (Авонекс®) и Rebif® (Ребиф®), глатирамера ацетат и митоксантрон; терапию для астмы, такую как албутерол и монтелукаст; агент для лечения шизофрении, такой как зипрекса, риспердал, сероквель и галоперидол; противовоспалительный агент, такой как кортикостероид, например, дексаметазон или преднизон, блокатор ФНО, IL-1 RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфасалазин; иммуномодулирующий агент, включая иммуносупрессивные агенты, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофенолата мофетил, интерферон, кортикостероид, циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; нейротрофический фактор, такой как ингибитор ацетилхолинстеразы, ингибитор МАО, интерферон, противосудорожное средство, блокатор ионных каналов, рилузол или агент против болезни Паркинсона; агент для лечения сердечнососудистого заболевания, такой как бета-блокатор, ингибитор АСЕ, диуретик, нитрат, блокатор кальциевых каналов или статин; агент для лечения заболевания печени, такой как кортикостероид, холестирамин, интерферон и противовирусный агент; агент для лечения заболеваний крови, такой как кортикостероид, противолейкозный агент или фактор роста; или агент для лечения иммунодефицитных нарушений, такой как гаммаглобулин.Other examples of agents with one or more of which a compound of the present invention may be combined include; therapy for Alzheimer's disease such as donepezil and rivastigmine; therapy for Parkinson's disease such as L-DOPA/carbidopa, entacapone, ropinirole, pramipexole, bromocriptine, pergolide, trihexyphenidyl and amantadine; an agent for the treatment of multiple sclerosis (PC) such as beta-interferon (eg, Avonex® (Avonex®) and Rebif® (Rebif®), glatiramer acetate and mitoxantrone; an asthma therapy such as albuterol and montelukast; an agent for the treatment of schizophrenia such as ziprexa, risperdal, seroquel and haloperidol; an anti-inflammatory agent such as a corticosteroid such as dexamethasone or prednisone, a TNF blocker, IL-1 RA, azathioprine, cyclophosphamide, and sulfasalazine; an immunomodulatory agent, including immunosuppressive agents such as cyclosporine, tacrolimus , rapamycin, mycophenolate mofetil, interferon, corticosteroid, cyclophosphamide, azathioprine, and sulfasalazine; a neurotrophic factor such as an acetylcholinesterase inhibitor, a MAO inhibitor, interferon, an anticonvulsant, an ion channel blocker, riluzole, or an anti-Parkinson's agent; an agent for treating cardiovascular disease, such as a beta blocker, ACE inhibitor, diuretic, nitrate, calcium channel blocker, or statin; agent e for the treatment of liver disease such as a corticosteroid, cholestyramine, interferon and an antiviral agent; an agent for treating blood disorders such as a corticosteroid, an antileukemic agent, or a growth factor; or an agent for the treatment of immunodeficiency disorders such as gamma globulin.

Биологические лекарственные средства, такие как антибиотики и цитокины, применяемые в качестве противораковых агентов, можно комбинировать с соединениями согласно настоящему изобретению. Кроме того, с соединениями согласно настоящему изобретению можно комбинировать лекарственные средства, модулирующие микросреду или иммунные ответы. Примерами таких лекарственных средств являются анти-Her2 антитела, анти-CD20 антитела, анти-CTLA1, αнтu-PD-1, анти-PDL1 и другие иммунотерапевтические лекарственные средства.Biological drugs such as antibiotics and cytokines useful as anti-cancer agents can be combined with the compounds of the present invention. In addition, drugs that modulate the microenvironment or immune responses can be combined with the compounds of the present invention. Examples of such drugs are anti-Her2 antibodies, anti-CD20 antibodies, anti-CTLA1, αntu-PD-1, anti-PDL1 and other immunotherapeutic drugs.

Состав, лекарственные формы и введениеComposition, dosage forms and administration

При применении в качестве лекарственных препаратов соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтических композиций. Такие композиции можно получать способами, широко известными в области фармацевтики, и можно вводить различными путями, в зависимости от того, требуется локальное или системное лечение, и от зоны, требующей лечения. Введение может быть местным (включая чрескожную, эпидермальную, офтальмологическую доставку и доставку в слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), легочным (например, путем ингаляции или инсуфляции порошков и аэрозолей, в том числе при помощи ингалятора; интратрахеальным или интраназальным), пероральным или парентеральным.When used as drugs, the compounds of the present invention may be administered in the form of pharmaceutical compositions. Such compositions may be prepared by methods well known in the pharmaceutical art and may be administered in a variety of ways depending on whether local or systemic treatment is required and on the area to be treated. Administration may be topical (including transdermal, epidermal, ophthalmic, and mucosal delivery, including intranasal, vaginal, and rectal delivery), pulmonary (eg, by inhalation or insufflation of powders and aerosols, including by inhaler; intratracheal or intranasal) , oral or parenteral.

Парентеральное введение включает внутривенное, интраартериальное, подкожное, интраперитонеальное, внутримышечное введение или инъекцию или инфузию; или интракраниальное, например, интратекальное или интравентрикулярно введение. Парентеральное введение можно осуществлять в форме единичного болюсного введения или, например, при помощи помпы для непрерывной перфузии. Фармацевтические композиции и составы для местного применения могут включать чрескожные пластыри, мази, лосьоны, крема, гели, капли, суппозитории, спреи, растворы и порошки. Может быть необходимым или желательным использование стандартных фармацевтических носителей, водных, порошковых или масляных основ, загустителей и подобных.Parenteral administration includes intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular administration or injection or infusion; or intracranial, eg intrathecal or intraventricular administration. Parenteral administration can be in the form of a single bolus injection or, for example, using a continuous perfusion pump. Pharmaceutical compositions and topical formulations may include transdermal patches, ointments, lotions, creams, gels, drops, suppositories, sprays, solutions, and powders. It may be necessary or desirable to use standard pharmaceutical carriers, aqueous, powder or oil bases, thickeners, and the like.

Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (вспомогательными веществами). В некоторых вариантах реализации указанная композиция подходит для местного применения. При получении композиций согласно настоящему изобретению активный ингредиент обычно смешивают с вспомогательным веществом, разбавляют вспомогательным веществом или заключают в такой носитель в форме, например, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда вспомогательное вещество выступает в роли разбавителя, оно может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое служит наполнителем, носителем или средой для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.The present invention also includes pharmaceutical compositions which contain, as an active ingredient, a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers (auxiliaries). In some embodiments, said composition is suitable for topical use. In preparing the compositions of the present invention, the active ingredient is usually mixed with an excipient, diluted with an excipient, or enclosed in such a carrier in the form of, for example, a capsule, sachet, paper or other container. When an excipient acts as a diluent, it may be a solid, semi-solid or liquid substance which serves as an excipient, carrier or medium for the active ingredient. Thus, the compositions may be in the form of tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or in a liquid medium), ointments containing, for example, up to 10% by weight of active compound, soft and hard gelatin capsules, sterile injectable solutions and sterile packaged powders.

При получении состава активное соединение может быть измельчено для получения подходящего размера частиц перед объединением его с другими ингредиентами. Если активное соединение по существу нерастворимо, его можно измельчить до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединениеUpon formulation, the active compound may be milled to a suitable particle size before being combined with other ingredients. If the active compound is substantially insoluble, it can be ground to a particle size of less than 200 mesh. If the active connection

- 14 039196 по существу растворимо в воде, размер частиц можно изменить путем измельчения для получения по существу однородного распределения в составе, например, примерно 40 меш.- 14 039196 essentially soluble in water, the particle size can be changed by grinding to obtain a substantially uniform distribution in the composition, for example, about 40 mesh.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть измельчены при помощи известных методик измельчения, например, мокрого измельчения, для получения размера частиц, подходящего для формования таблеток или других типов приготовления составов. Тонкоизмельченные (состоящие из наночастиц) составы соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены способами, известными в данной области, например, см. международную заявку на патент № WO 2002/000196.The compounds of the present invention may be milled using known milling techniques, eg wet milling, to obtain a particle size suitable for tableting or other types of formulation. Finely divided (composed of nanoparticles) compositions of compounds according to the present invention can be obtained by methods known in this field, for example, see international patent application No. WO 2002/000196.

Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбитол, маннитол, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно включать: смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и вкусовые добавки. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены для обеспечения быстрого, замедленного или отложенного высвобождения активного ингредиента после введения пациенту путем применения методик, известных в данной области.Some examples of suitable excipients include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, gum arabic, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, and methylcellulose. The formulations may further include: lubricants such as talc, magnesium stearate and mineral oil; wetting agents; emulsifiers and suspending agents; preservatives such as methyl and propyl hydroxybenzoates; sweeteners; and flavor additives. The compositions of the present invention may be formulated to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a patient, using techniques known in the art.

Композиции могут быть составлены в единичную лекарственную форму, причем каждая дозировка содержит от примерно 5 до примерно 1000 мг (1 г), более типично от примерно 100 мг до примерно 500 мг, активного ингредиента. Термин единичные лекарственные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим для использования в качестве единичных доз для субъектов типа человека или других животных, причем каждая единичная форма содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное с тем, чтобы обеспечить требуемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом.The compositions may be formulated into unit dosage form, with each dosage containing from about 5 to about 1000 mg (1 g), more typically from about 100 mg to about 500 mg, of the active ingredient. The term unit dosage form refers to physically discrete units suitable for use as unit doses in human or other animal subjects, each unit form containing a predetermined amount of the active substance, calculated to provide the desired therapeutic effect, in combination with a suitable pharmaceutical excipient.

Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз, и его обычно вводят в фармацевтически эффективном количестве. Тем не менее, следует понимать, что количество соединения для фактического введения обычно будет определять лечащий врач, исходя из соответствующих обстоятельств, включая состояние, которое подвергается лечению, выбранный путь введения, фактически вводимое соединение, возраст, массу тела и ответ отдельно взятого пациента, тяжесть симптомов пациента и подобные.The active compound may be effective over a wide dosage range and is usually administered in a pharmaceutically effective amount. However, it should be understood that the amount of compound to be actually administered will generally be determined by the attending physician based on relevant circumstances, including the condition being treated, the chosen route of administration, the compound actually administered, the age, body weight and response of the individual patient, the severity patient symptoms and the like.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим вспомогательным веществом с образованием твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Когда такие твердые предварительные композиции упоминают как гомогенные, это означает, что активный ингредиент обычно равномерно диспергирован по всей композиции, таким образом, что композицию можно легко разделить на равноэффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такую твердую предварительную композицию затем разделяют на единичные лекарственные формы типа, описанного выше, с содержанием активного ингредиента согласно настоящему изобретению от, например, примерно 0,1 до примерно 1000 мг.To obtain solid compositions such as tablets, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient to form a solid precomposition containing a homogeneous mixture of the compound of the present invention. When such solid pre-compositions are referred to as homogeneous, this means that the active ingredient is usually evenly dispersed throughout the composition, such that the composition can be easily divided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules. This solid preformulation is then subdivided into unit dosage forms of the type described above containing, for example, about 0.1 to about 1000 mg of the active ingredient of the present invention.

Таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению могут быть покрыты оболочкой или иным образом составлены для обеспечения лекарственной формы, которая обеспечивает преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний дозированный компонент, причем последний находится в форме покрытия над первым. Указанные два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для предотвращения расщепления в желудке и позволяет внутреннему компоненту неповрежденным пройти в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться с замедлением. Для подобных энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать множество веществ, включая ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.The tablets or pills of the present invention may be coated or otherwise formulated to provide a dosage form that provides the benefit of prolonged release. For example, a tablet or pill may contain an internal and external dosage component, the latter being in the form of a coating over the former. The two components can be separated by an enteric layer which serves to prevent digestion in the stomach and allows the inner component to pass intact into the duodenum or be released with delay. A variety of substances can be used for such enteric layers or coatings, including a variety of polymeric acids and mixtures of polymeric acids with substances such as shellac, cetyl alcohol, and cellulose acetate.

Жидкие формы, в которые могут быть заключены соединения и композиции согласно настоящему изобретению для перорального введения или введения путем инъекции, включают водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и сходные фармацевтические носители.Liquid forms in which the compounds and compositions of the present invention may be formulated for oral or injectable administration include aqueous solutions, suitably flavored syrups, aqueous or oily suspensions, and flavored emulsions with edible oils such as cottonseed oil, sesame oil, coconut oil or peanut oil, as well as elixirs and similar pharmaceutical carriers.

Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, описанные выше. В некоторых вариантах реализации композиции вводят через пероральный или назальный дыхательный путь для местного или системного действия. Композиции могут быть заключены в распыляемую форму с использованием инертных газов. Растворы в распыляемой форме можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть прикреплено к лицевой маске или к дыхательному устройству с перемежающимся положительным давлением. Композиции в форме растворов, суспензий или порошков можно вводить пероральным или назальным путем при помощи устройств, которые доставляют состав подходящим образом.Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable aqueous or organic solvents or mixtures thereof, and powders. Liquid or solid compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients as described above. In some embodiments, the compositions are administered via the oral or nasal airway for local or systemic action. The compositions may be formulated into sprayable form using inert gases. Solutions in nebulized form can be inhaled directly from a nebulizing device, or the nebulizing device can be attached to a face mask or intermittent positive pressure breathing device. Compositions in the form of solutions, suspensions or powders can be administered orally or nasally using devices that deliver the composition in a suitable manner.

- 15 039196- 15 039196

Составы для местного применения могут содержать один или более обычных носителей. В некоторых вариантах реализации мази могут содержать воду и один или более гидрофобных носителей, выбранных, например, из жидкого парафина, алкилового эфира полиоксиэтилена, пропиленгликоля, белого вазелина и подобных. Композиции-носители кремов могут быть основаны на воде в комбинации с глицерином и одним или более других компонентов, например, глицеринмоностеаратом, ПЭГглицеринмоностеаратом и цетилстеариловым спиртом. Гели могут быть составлены с использованием изопропилового спирта и воды, подходящим образом в комбинации с другими компонентами, такими как, например, глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза и подобные. В некоторых вариантах реализации составы для местного применения содержат по меньшей мере примерно 0,1, по меньшей мере примерно 0,25, по меньшей мере примерно 0,5, по меньшей мере примерно 1, по меньшей мере примерно 2 или по меньшей мере примерно 5% масс, соединения согласно настоящему изобретению. Составы для местного применения могут быть подходящим образом упакованы в тубы вместимостью, например, 100 г, которые необязательно поставляются с инструкциями по лечению выбранного показания к применению, например, псориаза или другого заболевания кожи.Topical formulations may contain one or more conventional carriers. In some embodiments, the ointments may contain water and one or more hydrophobic carriers selected from, for example, liquid paraffin, polyoxyethylene alkyl ether, propylene glycol, white petrolatum, and the like. Cream carrier compositions may be based on water in combination with glycerol and one or more other components, for example glycerol monostearate, PEGglycerol monostearate and cetyl stearyl alcohol. Gels can be formulated using isopropyl alcohol and water, suitably in combination with other ingredients such as, for example, glycerol, hydroxyethylcellulose, and the like. In some embodiments, topical formulations contain at least about 0.1, at least about 0.25, at least about 0.5, at least about 1, at least about 2, or at least about 5 % mass, compounds according to the present invention. Formulations for topical application may be suitably packaged in tubes of, for example, 100 g capacity, which are optionally supplied with instructions for the treatment of the selected indication for use, for example, psoriasis or other skin disease.

Количество соединения или композиции для введения пациенту будет варьировать в зависимости от того, что вводят, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и подобных. При терапевтическом применении композиции можно вводить пациенту, уже страдающему заболеванием, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере частичного подавления симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от заболевания, подвергающегося лечению, а также суждения лечащего врача, в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, масса тела и общее состояние пациента и т.д.The amount of a compound or composition to be administered to a patient will vary depending on what is being administered, the purpose of administration such as prophylaxis or therapy, the condition of the patient, the route of administration, and the like. In therapeutic use, the compositions may be administered to a patient already suffering from a disease in an amount sufficient to cure or at least partially suppress the symptoms of the disease and its complications. Effective doses will depend on the disease being treated, as well as the judgment of the attending physician, depending on such factors as the severity of the disease, the age, body weight and general condition of the patient, etc.

Композиции для введения пациенту могут находиться в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Такие композиции можно стерилизовать при помощи стандартных методик стерилизации или подвергать стерильной фильтрации. Водные растворы могут быть упакованы для применения в том виде, как они есть, или лиофилизированы, причем лиофилизированный препарат комбинируют со стерильным водным носителем перед введением. рН препаратов соединений обычно будет иметь значение от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что применение конкретных вышеперечисленных вспомогательных веществ, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.Compositions for administration to a patient may be in the form of the pharmaceutical compositions described above. Such compositions can be sterilized using standard sterilization techniques or subjected to sterile filtration. Aqueous solutions may be packaged for use as is or lyophilized, the lyophilized preparation being combined with a sterile aqueous vehicle prior to administration. The pH of compound preparations will typically be between 3 and 11, more preferably between 5 and 9, and most preferably between 7 and 8. It will be understood that the use of the specific excipients, carriers or stabilizers listed above will result in the formation of pharmaceutical salts.

Терапевтическая доза соединения согласно настоящему изобретению может варьировать в зависимости от, например, конкретной цели, для которой применяют лечение, способа введения соединения, состояния здоровья пациента и суждения врача, назначающего лечение. Пропорция или концентрация соединения согласно настоящему изобретению в фармацевтической композиции может варьировать в зависимости от ряда факторов, включая дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть предоставлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от примерно 0,1 до примерно 10% масс./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны доз составляют от примерно 1 мкг/кг до примерно 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах реализации диапазон доз составляет от примерно 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг массы тела в день. Вероятно, доза будет зависеть от таких переменных, как тип и степень прогрессии заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состава вспомогательного вещества и пути введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза-ответ, полученных на системах тестирования in vitro или на экспериментальных моделях на животных.The therapeutic dose of a compound of the present invention may vary depending on, for example, the particular purpose for which the treatment is being used, the route of administration of the compound, the state of health of the patient, and the judgment of the prescribing physician. The proportion or concentration of a compound of the present invention in a pharmaceutical composition may vary depending on a number of factors including dose, chemical characteristics (eg hydrophobicity) and route of administration. For example, compounds according to the present invention can be provided in an aqueous physiological buffer solution containing from about 0.1 to about 10% wt./about. compounds for parenteral administration. Some typical dosage ranges are from about 1 μg/kg to about 1 g/kg of body weight per day. In some embodiments, the dosage range is from about 0.01 mg/kg to about 100 mg/kg of body weight per day. The dosage is likely to depend on variables such as the type and extent of progression of the disease or disorder, the general health of the individual patient, the relative biological potency of the compound chosen, the composition of the excipient, and the route of administration. Effective doses can be extrapolated from dose-response curves obtained from in vitro testing systems or animal models.

Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как химиотерапевтическое, стероидное, противовоспалительное соединение или иммуносупрессор, примеры которых приведены в настоящем описании выше.Compositions according to the present invention may further contain one or more additional pharmaceutical agents, such as a chemotherapeutic, steroid, anti-inflammatory compound or immunosuppressant, examples of which are given in the present description above.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть предоставлены или применены в комбинации с сопутствующим диагностическим устройством. В контексте настоящей заявки термин сопутствующее диагностическое устройство относится к диагностическому устройству, подходящему для определения безопасного и эффективного применения терапевтического агента. Например, сопутствующее диагностическое устройство можно использовать для индивидуализации дозы терапевтического агента для конкретного субъекта, определения подходящих субпопуляций для лечения или определения популяций, которые не должны получать конкретное лечение вследствие повышенного риска серьезных побочных эффектов.The compounds of the present invention may be provided or used in combination with an accompanying diagnostic device. As used herein, the term companion diagnostic device refers to a diagnostic device suitable for determining the safe and effective use of a therapeutic agent. For example, a companion diagnostic device can be used to individualize the dose of a therapeutic agent for a particular subject, determine suitable subpopulations for treatment, or determine populations that should not receive a particular treatment due to an increased risk of serious side effects.

В некоторых вариантах реализации сопутствующее диагностическое устройство используют для наблюдения за ответом пациента на лечение. В некоторых вариантах реализации сопутствующее диагностическое устройство используют для определения субъекта, который скорее всего получит пользу от конкретного соединения или терапевтического агента. В некоторых вариантах реализации сопутствующее диагностическое устройство используют для определения субъекта, имеющего высокий риск нежелательных побочных эффектов от введения терапевтического агента по сравнению с референтным станIn some embodiments, a companion diagnostic device is used to monitor a patient's response to treatment. In some embodiments, a companion diagnostic device is used to determine a subject who is likely to benefit from a particular compound or therapeutic agent. In some embodiments, a companion diagnostic device is used to identify a subject at high risk of unwanted side effects from administration of a therapeutic agent compared to a reference setting.

- 16 039196 дартом. В некоторых вариантах реализации сопутствующее диагностическое устройство представляет собой средство для диагностики или визуализации in vitro, выбранное из списка допущенных или одобренных FDA сопутствующих диагностических устройств. В некоторых вариантах реализации сопутствующее диагностическое устройство выбрано из списка тестов, которые были допущены или одобрены Центром по медицинским изделиям и радиационной безопасности (Center for Devices and Radiological Health).- 16 039196 dart. In some embodiments, the companion diagnostic device is an in vitro diagnostic or imaging device selected from a list of FDA approved or FDA approved companion diagnostic devices. In some embodiments, the associated diagnostic device is selected from a list of tests that have been approved or approved by the Center for Devices and Radiological Health.

Меченые соединения и способы анализаLabeled compounds and methods of analysis

Другой аспект настоящего изобретения относится к меченым соединениям согласно настоящему изобретению (радиоизотопно-меченые, меченые флуоресцином и т.д.), которые подходят для применения не только в методах визуализации, но также и в анализах, как in vitro, так и in vivo, для локализации и подсчета LSD1 в образцах тканей, включая ткани человека, и для определения лигандов LSD1 путем подавления связывания меченого соединения. Соответственно, настоящее изобретение охватывает анализы LSD1, которые включают такие меченые соединения.Another aspect of the present invention relates to labeled compounds of the present invention (radioisotopically labeled, fluorescein labeled, etc.) which are suitable for use not only in imaging techniques but also in assays, both in vitro and in vivo, to localize and enumerate LSD1 in tissue samples, including human tissues, and to detect LSD1 ligands by suppressing labeled compound binding. Accordingly, the present invention encompasses LSD1 assays that include such labeled compounds.

Настоящее изобретение дополнительно включает изотопно-меченые соединения согласно настоящему изобретению. Изотопно- или радиоизотопно-меченое соединение представляет собой соединение согласно настоящему изобретению, в котором один или более атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе (т.е. естественного происхождения). Подходящие радионуклиды, которые могут быть инкорпорированы в соединения согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, 3Н (также обозначается как Т тритий), 11С, 13С, 14С, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I и 131I. Радионуклид, который инкорпорирован в настоящие радиоизотопномеченые соединения, будет зависеть от конкретного применения такого радиоизотопно-меченого соединения.The present invention further includes isotopically labeled compounds according to the present invention. An isotopically or radioisotopically labeled compound is a compound of the present invention in which one or more atoms are replaced or replaced by an atom having an atomic mass or mass number other than the atomic mass or mass number normally found in nature (i.e., the natural origin). Suitable radionuclides that may be incorporated into the compounds of the present invention include, without limitation, 3H (also referred to as T tritium), 11C, 13C , 14C , 13N , 15N , 15O , 17O , 18O , 18 F, 35 S, 36 Cl, 82 Br, 75 Br, 76 Br, 77 Br, 123 I, 124 I, 125 I, and 131 I. -labeled compound.

Следует понимать, что радиоизотопно-меченое или меченое соединение представляет собой соединение, в которое инкорпорирован по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах реализации такой радионуклид выбран из группы, состоящей из 3Н, 14С, 125I, 35S и 82Br. В некоторых вариантах реализации в соединение инкорпорированы 1, 2 или 3 атома дейтерия.It should be understood that a radioisotopically labeled or labeled compound is one in which at least one radionuclide is incorporated. In some embodiments, such a radionuclide is selected from the group consisting of 3 H, 14 C, 125 I, 35 S, and 82 Br. In some embodiments, 1, 2, or 3 deuterium atoms are incorporated into the compound.

Настоящее изобретение может дополнительно включать способы синтеза для инкорпорации радиоизотопов в соединения согласно настоящему изобретению. Способы синтеза для инкорпорации радиоизотопов в органические соединения хорошо известны в данной области, и средний специалист в данной области с легкостью определит способы, применимые для соединений согласно настоящему изобретению.The present invention may further include synthetic methods for incorporating radioisotopes into the compounds of the present invention. Synthetic methods for incorporating radioisotopes into organic compounds are well known in the art, and those of ordinary skill in the art will readily recognize methods applicable to the compounds of the present invention.

Меченое соединение согласно настоящему изобретению может применяться в скрининговом анализе для определения/оценки соединений. Например, меченое соединение, которое синтезировали или определили (т.е. тестовое соединение), может быть оценено на предмет его способности связывать LSD1 при помощи наблюдения за изменением его концентрации при контакте с LSD1, через отслеживание метки. Например, тестовое соединение (меченое) может быть оценено на предмет его способности уменьшать связывание другого соединения, которое, как известно, связывается с LSD1 (т.е. стандартного соединения).The labeled compound of the present invention can be used in a screening assay for the determination/evaluation of compounds. For example, a labeled compound that has been synthesized or identified (ie, a test compound) can be assessed for its ability to bind LSD1 by observing its concentration change upon contact with LSD1, via label tracking. For example, a test compound (labeled) can be evaluated for its ability to reduce the binding of another compound known to bind to LSD1 (ie, a standard compound).

Соответственно, способность тестового соединения конкурировать со стандартным соединением за связывание с LSD1 напрямую коррелирует с его связывающей способностью. И наоборот, в некоторых скрининговых анализах стандартное соединение является меченым, а тестовые соединения немечеными. Соответственно, наблюдают за концентрацией меченого стандартного соединения с целью оценить конкуренцию между стандартным соединением и тестовым соединением, и таким образом устанавливают относительную связывающую способность тестового соединения.Accordingly, the ability of a test compound to compete with a reference compound for binding to LSD1 is directly correlated with its binding capacity. Conversely, in some screening assays, the reference compound is labeled and the test compounds are unlabeled. Accordingly, the concentration of the labeled standard compound is monitored to evaluate competition between the standard compound and the test compound, and thus the relative binding capacity of the test compound is determined.

Настоящее изобретение будет более подробно описано при помощи конкретных примеров. Следующие примеры предложены в иллюстративных целях и не предполагаются как ограничивающие объем настоящего изобретения каким бы то ни было образом. Специалистам в данной области будут очевидны различные некритические параметры, которые можно изменить или модифицировать с получением по существу таких же результатов. Было обнаружено, что соединения, приведенные в примерах, являются ингибиторами LSD1, как описано ниже.The present invention will be described in more detail using specific examples. The following examples are offered for illustrative purposes and are not intended to limit the scope of the present invention in any way. Those skilled in the art will recognize various non-critical parameters that can be changed or modified to produce substantially the same results. The compounds in the examples were found to be inhibitors of LSD1, as described below.

ПримерыExamples

Экспериментальные способы получения соединений согласно настоящему изобретению приведены ниже. Предварительную очистку при помощи ЖХ-МС для некоторых полученных соединений проводили на масс-направленных системах фракционирования Waters. Основные настройки оборудования, протоколы и управляющее программное обеспечение для функционирования таких систем детально описаны в литературе. См., например, Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MC, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); Optimizing Preparative LC-MC Configurations и Methods for Parallel Synthesis Purification, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); и Preparative LC-MC Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Разделяемые соединения обычно подвергали аналитической жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (ЖХМС) для оценки чистотыExperimental methods for obtaining compounds according to the present invention are given below. Pre-purification by LC-MS for some of the obtained compounds was carried out on Waters mass directed fractionation systems. The main hardware settings, protocols and control software for the operation of such systems are described in detail in the literature. See, for example, Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MC, K. Blom, J. Combi. Chem. 4, 295 (2002); Optimizing Preparative LC-MC Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); and Preparative LC-MC Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Compounds to be separated were typically subjected to analytical liquid chromatography-mass spectrometry (LCMS) to assess purity.

- 17 039196 при следующих условиях: Инструмент; Agilent серии 1100, LC/MSD, Колонка: Waters Sunfire™ C18 с размером частиц 5 мкМ, 2,1х5,0 мм, Буферы: подвижная фаза А: 0,025% ТФУ в воде и подвижная фаза- 17 039196 under the following conditions: Tool; Agilent 1100 Series, LC/MSD, Column: Waters Sunfire™ C 18 5 µM, 2.1 x 5.0 mm, Buffers: Mobile phase A: 0.025% TFA in water and mobile phase

В: ацетонитрил; градиент от 2 до 80% В за 3 мин при скорости потока 2,0 мл/мин.B: acetonitrile; gradient from 2 to 80% B over 3 min at a flow rate of 2.0 ml/min.

Некоторые полученные соединения также разделяли на препаративной колонке при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с обратной фазой (ОФ-ВЭЖХ) с МС-детектором или флэшхроматографии (силикагель), как указано в примерах. Типичные условия для проведения препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обратной фазой (ОФ-ВЭЖХ) на колонках приведены ниже: рН 2 очистки: Waters Sunfire™ C18 с размером частиц 5 мкМ, колонка 19x100 мм, элюирование подвижной фазой А: 0,1% ТФУ (трифторуксусная кислота) в воде и подвижной фазой В: ацетонитрил; скорость потока составляла 30 мл/мин, градиент разделения оптимизировали для каждого соединения при помощи протокола Оптимизации метода, специфичного для соединений (Compound Specific Method Optimization protocol), описанного в литературе [см. Preparative HPLC Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Обычно на колонке 30x100 мм использовали скорость потока 60 мл/мин, рН 10 очисток: Waters XBridge C18 с размером частиц 5 мкМ, колонка 19x100 мм, элюирование подвижной фазой А: 0,15% NH4OH в воде и подвижной фазой В: ацетонитрил; скорость потока составляла 30 мл/мин, градиент разделения оптимизировали для каждого соединения при помощи протокола Оптимизации метода, специфичного для соединений [см. Preparative HPLC Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Обычно на колонке 30x100 мм использовали скорость потока 60 мл/мин.Some of the resulting compounds were also separated on a preparative column using reverse phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC) with MS detector or flash chromatography (silica gel) as indicated in the examples. Typical conditions for performing reverse phase preparative high performance liquid chromatography (RP-HPLC) columns are as follows: Purification pH 2: Waters Sunfire™ C 18 with 5 µM particle size, 19x100 mm column, eluting with mobile phase A: 0.1% TFA (trifluoroacetic acid) in water and mobile phase B: acetonitrile; the flow rate was 30 ml/min, the separation gradient was optimized for each compound using the Compound Specific Method Optimization protocol described in the literature [see. Preparative HPLC Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Typically, a 60 ml/min flow rate was used on a 30x100 mm column, pH 10 purifications: Waters XBridge C 18 with a particle size of 5 μM, a 19x100 mm column, eluting with mobile phase A: 0.15% NH 4 OH in water and mobile phase B: acetonitrile; the flow rate was 30 ml/min, the separation gradient was optimized for each compound using the Compound Specific Method Optimization protocol [see Preparative HPLC Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Typically, a flow rate of 60 ml/min was used on a 30x100 mm column.

Пример 1. 4-[(3-{[(транс-2-Фенилциклопропил)амино]метил}азетидин-1-ил)метил]бензойная ки слотаExample 1 4-[(3-{[(trans-2-Phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidin-1-yl)methyl]benzoic acid

Стадия 1. трет-Бутил-3-{[(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил}азетидин-1-карбоксилатStage 1. tert-Butyl-3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidine-1-carboxylate

1-1 /'''’NBoc1-1 /''''NBoc

A^n^ СТA^n^ST

К раствору трет-бутил-3-формилазетидин-1-карбоксилата (556 мг, 3,00 ммоль, Alfa Aesar: Cat# H52794) и гидрохлорида 2-фенилциклопропанамина (600. мг, 3,54 ммоль, транс, рацемический, J&W PharmLab: Cat#20-0073S, Lot: JW152-128A) в ДХМ (10 мл) добавляли уксусную кислоту (510 мкл, 9,0 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли Na(OAc)3BH (1,9 г, 9,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляли ДХМ, промывали насыщенным Na2CO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, затем концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 100% EtOAc/Гексанами, с получением требуемого продукта (513 мг, 57%) в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС рассчитан для C14H19N2O2 (М-ΐBu+2Н)+: m/z=247,l; вычисл. 247,2.To a solution of tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate (556 mg, 3.00 mmol, Alfa Aesar: Cat# H52794) and 2-phenylcyclopropanamine hydrochloride (600. mg, 3.54 mmol, trans, racemic, J&W PharmLab : Cat#20-0073S, Lot: JW152-128A) in DCM (10 ml) was added acetic acid (510 μl, 9.0 mmol). The resulting yellow solution was stirred at room temperature overnight then Na(OAc) 3 BH (1.9 g, 9.0 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, then diluted with DCM, washed with saturated Na 2 CO 3 , water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 then concentrated. The precipitate was purified on a silica gel column eluting with 0 to 100% EtOAc/Hexanes to give the desired product (513 mg, 57%) as a light yellow oil. LC-MS calculated for C 14 H 19 N 2 O 2 (M- ΐ Bu+2H) + : m/z=247,l; Comput. 247.2.

Стадия 2. трет-Бутил-3-{ [(транс-2-фенилциклопропил)(трифторацетил)амино]метил}азетидин-1 карбоксилат F зС^ОStep 2. tert-Butyl-3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)(trifluoroacetyl)amino]methyl}azetidine-1 carboxylate F 3C^O

АсгAsg

К раствору трет-бутил-3-{[(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил}азетидин-1-карбоксилата (187 мг, 0,618 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,431 мл, 3,09 ммоль), и затем по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (114 мкл, 0,804 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем гасили насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали ДХМ. Объединенные экстракты высушивали над Na2SO4, затем концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 60% EtOAc/Гексанами, с получением требуемого продукта (228 мг, 93%) в виде желтого масла. ЖХ-МС рассчитан для C16H18F3N2O3 (M-tBu+2H)+: m/z=343,1; вычисл. 343,2.Triethylamine (0.431 ml, 3 .09 mmol), and then trifluoroacetic anhydride (114 μl, 0.804 mmol) was added dropwise. The resulting yellow solution was stirred at 0° C. for 1 h, then quenched with saturated NaHCO 3 solution and extracted with DCM. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 then concentrated. The precipitate was purified on a silica gel column eluting with 0 to 60% EtOAc/Hexanes to give the desired product (228 mg, 93%) as a yellow oil. LC-MS calculated for C 16 H 18 F 3 N 2 O 3 (M-tBu+2H)+: m/z=343.1; Comput. 343.2.

Стадия 3. N-(Азетидин-3-илметил)-2,2,2-трифтор-N-(транс-2-фенилциклопропил)ацетамид F3C^OStage 3. N-(Azetidin-3-ylmethyl)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamide F 3 C^O

Г ANHGANH

ЛжА-7LzhA-7

О'O'

К раствору трет-бутил-3-{[(транс-2-фенилциклопропил)-(трифторацетил)амино]метил}азетидин-1карбоксилата (228 мг, 0,572 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (3 мл) . Полученный светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C15H18F3N2O (M+H)+: m/z=299,1; вычисл. 299,2.TFA (3 ml) was added to a solution of tert-butyl 3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)-(trifluoroacetyl)amino]methyl}azetidine-1-carboxylate (228 mg, 0.572 mmol) in DCM (3 ml). The resulting light yellow solution was stirred at room temperature for 1 hour then concentrated. The precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 15 H 18 F 3 N 2 O (M+H)+: m/z=299.1; Comput. 299.2.

Стадия 4. Метил-4-[ (3-{ [ (транс-2-фенилциклопропил) (трифторацетил)амино]метил}азетидин-1- 18 039196 ил)метил] бензоатStep 4. Methyl 4-[(3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)(trifluoroacetyl)amino]methyl}azetidin-1- 18 039196 yl)methyl]benzoate

К раствору N-(азетидин-3-илметил)-2,2,2-трифтор-N-(транс-2-фенилциклопропил)ацетамида (57 мг, 0,19 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли K2CO3 (50 мг, 0,38 ммоль) и затем метил-4бромметилбензоат (52 мг, 0,23 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные экстракты высушивали над Na2SO4, затем концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 60% EtOAc/Гексанами, с получением требуемого продукта (27 мг, 32%) с получением прозрачного масла. ЖХ-МС рассчитан для C24H26F3N2O3 (М+Н)+: m/z=447,2; вычисл. 447,2.To a solution of N-(azetidin-3-ylmethyl)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamide (57 mg, 0.19 mmol) in acetonitrile (3 ml) was added K 2 CO 3 (50 mg, 0.38 mmol) followed by methyl 4-bromomethyl benzoate (52 mg, 0.23 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours, then diluted with water and extracted with DCM. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 then concentrated. The precipitate was purified on a silica gel column eluting with 0 to 60% EtOAc/Hexanes to give the desired product (27 mg, 32%) to give a clear oil. LC-MS calculated for C 24 H 26 F 3 N 2 O 3 (M+H)+: m/z=447.2; Comput. 447.2.

Стадия 5. 4-[(3-{[(транс-2-Фенилциклопропил)амино]метил}азетидин-1-ил)метил]бензойная кислота.Step 5 4-[(3-{[(trans-2-Phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidin-1-yl)methyl]benzoic acid.

К раствору метил-4-[(3-{[(транс-2-фенилциклопропил)-(трифторацетил)амино]метил}азетидин-1 ил)метил]бензоата (27 мг, 0,06 ммоль) в ТГФ (1 мл) и МеОН (1 мл) добавляли 0,5 М гидроксида натрия в воде (1,2 мл, 0,6 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1 ч, при этом ЖХ-МС показывала, что реакция завершена с получением требуемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли МеОН и очищали при помощи преп. ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением продукта в форме соли ТФУ в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС рассчитан для C21H25N2O2 (М+Н)+: m/z=337,2; вычисл. 337,2.To a solution of methyl 4-[(3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)-(trifluoroacetyl)amino]methyl}azetidin-1 yl)methyl]benzoate (27 mg, 0.06 mmol) in THF (1 ml) and MeOH (1 ml) was added 0.5 M sodium hydroxide in water (1.2 ml, 0.6 mmol). The resulting mixture was heated to 50°C and stirred for 1 h, while LC-MS showed that the reaction was complete with obtaining the desired product. The reaction mixture was cooled to room temperature, then diluted with MeOH and purified with prep. HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) gave the product as the TFA salt as a white solid. LC-MS calculated for C 21 H 25 N 2 O 2 (M+H)+: m/z=337.2; Comput. 337.2.

Пример 2. N-{[1 -(4-Фторбензил)азетидин-3-ил]метил} -транс-2-фенилциклопропанаминExample 2 N-{[1-(4-Fluorobenzyl)azetidin-3-yl]methyl}-trans-2-phenylcyclopropanamine

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным в Примере 1, заменяя 1-(хлорметил)-4-фторбензолом метил 4-бромметилбензоат на стадии 4. Продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением продукта в форме соли ТФУ в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС рассчитан для C20H24FN2 (M+H)+: m/z=311,2; вычисл. 311,1.This compound was obtained using methods similar to those described in Example 1, replacing 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene with methyl 4-bromomethylbenzoate in step 4. The product was purified using prep. HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) gave the product as the TFA salt as a white solid. LC-MS calculated for C 20 H 24 FN 2 (M+H)+: m/z=311.2; Comput. 311.1.

Пример 3. 4-({4-[(транс-2-Фенилциклопропил)амино]пиперидин-1-ил}метил)бензойная кислота t/WExample 3 4-({4-[(trans-2-Phenylcyclopropyl)amino]piperidin-1-yl}methyl)benzoic acid t/W

Стадия 1. Метил-4-[(4-охопиперидин-1-ил)метил]бензоатStep 1. Methyl 4-[(4-oxopiperidin-1-yl)methyl]benzoate

Смесь хлористо-водородного гидрата пиперидин-4-она (154 мг, 1,00 ммоль, Aldrich, Cat#151769), метил-4-бромметилбензоата (230 мг, 1,00 ммоль) и K2CO3 (346 мг, 2,51 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали ДХМ. Объединенные экстракты высушивали над Na2SO4, затем концентрировали с получением требуемого продукта в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C14H18NO3 (M+H)+: m/z=248,1; вычисл. 248,1.A mixture of piperidin-4-one hydrochloride hydrate (154 mg, 1.00 mmol, Aldrich, Cat#151769), methyl 4-bromomethyl benzoate (230 mg, 1.00 mmol) and K 2 CO 3 (346 mg, 2 .51 mmol) in acetonitrile (2 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with water, then extracted with DCM. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 then concentrated to give the desired product as a colorless oil which was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 14 H 18 NO 3 (M+H)+: m/z=248.1; Comput. 248.1.

Стадия 2. Метил-4-({4-[(транс-2-фенилциклопропил)амино]пиперидин-1-ил}метил)бензоатStep 2. Methyl 4-({4-[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]piperidin-1-yl}methyl)benzoate

Λ НΛ N

N СО 2М еN CO 2 M e

К раствору гидрохлорида 2-фенилциклопропанамина (30. мг, 0,17 ммоль, транс, рацемический, Acros, Cat#130470050) и метил-4-[(4-охопиперидин-1-ил)метил]бензоата (43 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли уксусную кислоту (30. мкл, 0,52 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли Na(OAc)3BH (110 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляли ДХМ и промывали насыщенным Na2CO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4 затем концентрировали. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C23H29N2O2 (М+Н)+: m/z=365,2; вычисл. 365,1.To a solution of 2-phenylcyclopropanamine hydrochloride (30. mg, 0.17 mmol, trans, racemic, Acros, Cat # 130470050) and methyl 4-[(4-ochopiperidin-1-yl)methyl] benzoate (43 mg, 0. 17 mmol) in DCM (2 ml) was added acetic acid (30. μl, 0.52 mmol). The resulting yellow solution was stirred at room temperature for 2 h, then Na(OAc) 3 BH (110 mg, 0.52 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, then diluted with DCM and washed with saturated Na 2 CO 3 , water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 then concentrated. The precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 23 H 29 N 2 O 2 (M+H)+: m/z=365.2; Comput. 365.1.

Стадия 3. 4-({4-[(транс-2-Фенилциклопропил)амино]пиперидин-1-ил}метил)бензойная кислота.Step 3 4-({4-[(trans-2-Phenylcyclopropyl)amino]piperidin-1-yl}methyl)benzoic acid.

Неочищенный продукт со стадии 2 растворяли в ТГФ (1 мл) и МеОН (1 мл), затем добавляли 2,0 М гидроксид натрия в воде (0,43 мл, 0,87 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, при этом ЖХ-МС показывала, что реакция завершена с получением требуемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли МеОН и очищали при помощи преп. ВЭЖХ (рН 10, ацетонитрил/вода+NH4OH) с получением продукта в форме аммонийной соли в виде твердого белого вещества. ЖХ-МС рассчитан для C22H27N2O2 (M+H)+: m/z=351,2; вычисл. 351,3.The crude product from step 2 was dissolved in THF (1 ml) and MeOH (1 ml), then 2.0 M sodium hydroxide in water (0.43 ml, 0.87 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 50°C for 1 hour, while LC-MS showed that the reaction was complete to obtain the desired product. The reaction mixture was cooled to room temperature, then diluted with MeOH and purified with prep. HPLC (pH 10, acetonitrile/water+NH 4 OH) gave the product as the ammonium salt as a white solid. LC-MS calculated for C 22 H 27 N 2 O 2 (M+H)+: m/z=351.2; Comput. 351.3.

Пример 4. 3-({4-[(транс-2-Фенилциклопропил)амино]пиперидин-1-ил}метил)бензойная кислотаExample 4 3-({4-[(trans-2-Phenylcyclopropyl)amino]piperidin-1-yl}methyl)benzoic acid

- 19 039196 со2н- 19 039196 from 2 n

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным в примере 3, заменяя метил-3-(бромметил)бензоатом метил-4-бромметилбензоат на стадии 1. Продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ в виде твердого белого вещества, ЖХ-МС рассчитан для C22H27N2O2 (M+H)+: m/z=351,2; вычисл. 351,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 3, replacing methyl-3-(bromomethyl)benzoate methyl-4-bromomethylbenzoate in stage 1. The product was purified using prep. HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product as TFA salt as a white solid, LC-MS calculated for C 22 H 27 N 2 O 2 (M+H)+: m/z=351 ,2; Comput. 351.2.

Пример 5. 1 -(4-Фторбензил)-N-(транс-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин cAnxrExample 5 1-(4-Fluorobenzyl)-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)piperidine-4-amine cAnxr

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным в примере 3, заменяя 1-(хлорметил)-4-фторбензолом метил-4-бромметилбензоат на стадии 1. Продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ (рН 10, ацетонитрил/вода+NH4OH) с получением продукта в форме свободного основания в виде желтого масла. ЖХ-МС рассчитан для C21H26FN2 (M+H)+: m/z=325,2; вычисл. 325,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 3, replacing 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene methyl-4-bromomethylbenzoate in stage 1. The product was purified using prep. HPLC (pH 10, acetonitrile/water+NH 4 OH) gave the free base product as a yellow oil. LC-MS calculated for C 21 H 26 FN 2 (M+H)+: m/z=325.2; Comput. 325.2.

Пример 6. 4-[(3-{[(транс-2-Фенилциклопропил)амино]метил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрилExample 6 4-[(3-{[(trans-2-Phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidin-1-yl)methyl]benzonitrile

К раствору N-(азетидин-3-илметил)-2,2,2-трифтор-N-(транс-2-фенилциклопропил)ацетамида (20 мг, 0,07 ммоль, полученного, как описано в примере 1, стадия 3) и 4-формилбензонитрила (13 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляли уксусную кислоту (17 мкл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (64 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли 2н. NaOH в воде (1 мл) и МеОН (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ (рН 10, ацетонитрил/вода+NH4OH) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C21H24N3 (M+H)+: m/z=318,2; вычисл. 318,2.To a solution of N-(azetidin-3-ylmethyl)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamide (20 mg, 0.07 mmol, prepared as described in example 1, step 3) and 4-formylbenzonitrile (13 mg, 0.10 mmol) in THF (1.5 ml) was added acetic acid (17 μl, 0.30 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then sodium triacetoxyborohydride (64 mg, 0.30 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then added 2N. NaOH in water (1 ml) and MeOH (1 ml). The resulting mixture was stirred at 40° C. for 1 h, then cooled to room temperature, filtered and purified with prep. HPLC (pH 10, acetonitrile/water+NH 4 OH) to give the desired product. LC-MS calculated for C 21 H 24 N 3 (M+H)+: m/z=318.2; Comput. 318.2.

Пример 7. 3-[(3-{ [(транс-2-Фенилциклопропил)амино] метил} азетидин-1 -ил)метил] бензонитрилExample 7 3-[(3-{[(trans-2-Phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidin-1-yl)methyl]benzonitrile

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным в примере 6, заменяя 3-цианобензальдегидом 4-формилбензонитрил. ЖХ-МС рассчитан для C21H24N3 (M+H)+: m/z=318,2; вычисл. 318,3.This compound was obtained using methods similar to those described in example 6, replacing 3-cyanobenzaldehyde 4-formylbenzonitrile. LC-MS calculated for C 21 H 24 N 3 (M+H)+: m/z=318.2; Comput. 318.3.

Пример 8. (1-(3-Фторбензоил)-4-{[(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил}пиперидин-4-ил) ацетонитрилExample 8 (1-(3-Fluorobenzoyl)-4-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}piperidin-4-yl)acetonitrile

Стадия 1. 1-трет-Бутил-4-метил 4- (цианометил)пиперидин-1,4-дикарбоксилатStep 1. 1-tert-Butyl-4-methyl 4-(cyanomethyl)piperidine-1,4-dicarboxylate

К раствору 1-трет-бутил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (0,97 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -40°С по каплям добавляли 2,0 М LDA в ТГФ (2,8 мл, 5,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -40°С в течение 30 мин, затем добавляли бромацетонитрил (0,44 мл, 6,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 2 ч, затем гасили водой. Смесь нагревали до комнатной температуры, затем разбавляли EtOAc, промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя EtOAc в гексане (0-30%), с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C10H15N2O4 (М-tBu+2Н)+: m/z=227,1; вычисл. 227,2.2.0 M LDA in THF ( 2.8 ml, 5.6 mmol). The resulting mixture was stirred at -40° C. for 30 min, then bromoacetonitrile (0.44 ml, 6.4 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -40°C for 2 h, then quenched with water. The mixture was warmed to room temperature, then diluted with EtOAc, washed with water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc in hexane (0-30%) to give the desired product. LC-MS calculated for C 10 H 15 N 2 O 4 (M- t Bu+2H) + : m/z=227.1; Comput. 227.2.

Стадия 2. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(цианометил)пиперидин-4-карбоновая кислотаStep 2. 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(cyanomethyl)piperidine-4-carboxylic acid

К раствору 1-трет-бутил-4-метил 4-(цианометил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (0,60 г, 2,1 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) /МеОН (4,0 мл) /воде (1,0 мл) добавляли гидроксид лития (моногидрат, 0,44 г, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем подкисляли при по- 20 039196 мощи холодной 1 н. HCl и экстрагировали EtOAc. Экстракт промывали водой, солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C9H13N2O4 (M-tBu+2H)+: m/z=213,1; вычисл. 213,1.To a solution of 1-tert-butyl-4-methyl 4-(cyanomethyl)piperidine-1,4-dicarboxylate (0.60 g, 2.1 mmol) in THF (4.0 ml)/MeOH (4.0 ml) /water (1.0 ml) was added lithium hydroxide (monohydrate, 0.44 g, 11 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h, then acidified with cold 1N hydrochloric acid. HCl and extracted with EtOAc. The extract was washed with water, brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C9H 13 N2O4 (M- t Bu+2H)+: m/z=213.1; Comput. 213.1.

Стадия 3. трет-Бутил-4-(цианометил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилатStage 3. tert-Butyl-4-(cyanomethyl)-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(цианометил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,50 г, 1,9 ммоль) и триэтиламина (0,52 мл, 3,7 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 0°С добавляли этилхлорформат (0,21 мл, 2,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали и промывали ТГФ (2 мл). Фильтрат охлаждали до 0°С, и затем добавяли тетрагидроборат натрия (0,14 г, 3,7 ммоль) в метаноле (1 мл) /воде (1 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C9H15N2O3 (М-tBu+2Н)+: m/z=199,1; вычисл. 199,1.To a solution of 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(cyanomethyl)piperidine-4-carboxylic acid (0.50 g, 1.9 mmol) and triethylamine (0.52 ml, 3.7 mmol) in THF (6 ml ) at 0°C was added ethyl chloroformate (0.21 ml, 2.2 mmol). The resulting mixture was stirred for 30 min, then filtered and washed with THF (2 ml). The filtrate was cooled to 0° C. and then sodium tetrahydroborate (0.14 g, 3.7 mmol) in methanol (1 ml)/water (1 ml) was added. The mixture was warmed to room temperature, then stirred for 30 minutes. The mixture was diluted with EtOAc, washed with saturated NaHCO 3 , water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 9 H 15 N 2 O 3 (M- t Bu+2H) + : m/z=199.1; Comput. 199.1.

Стадия 4. трет-Бутил-4-(цианометил)-4-формилпиперидин-1 -карбоксилат оStep 4. tert-Butyl-4-(cyanomethyl)-4-formylpiperidine-1-carboxylate o

К раствору трет-бутил-4-(цианометил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (400,0 мг, 1,573 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли реактив Десса-Мартина (1,0 г, 2,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли насыщенный водный раствор Na2S2O3 и перемешивали в течение 10 мин. Смесь разбавляли ДХМ, затем промывали 1 н. NaOH, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали.Dess-Martin reagent (1.0 g, 2 4 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then a saturated Na 2 S 2 O 3 aqueous solution was added and stirred for 10 minutes. The mixture was diluted with DCM, then washed with 1N HCl. NaOH, water and saline. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and then concentrated.

Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя EtOAc в гексане (0-30%), с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C9H13N2O3 (M-tBu+2H)+: m/z=197,1; вычисл. 197,1.The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc in hexane (0-30%) to give the desired product. LC-MS calculated for C 9 H 13 N 2 O 3 (M-tBu+2H)+: m/z=197.1; Comput. 197.1.

Стадия 5. трет-Бутил-4-(цианометил)-4-{[ (транс-2-фенилциклопропил)амино]метил}пиперидин-1карбоксилат N Step 5. tert-Butyl-4-(cyanomethyl)-4-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}piperidine-1carboxylate N

К раствору трет-бутил-4-(цианометил)-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (180,0 мг, 0,7134 ммоль) и 2-фенилциклопропанамина (114 мг, 0,856 ммоль, транс, рацемический, J&W PharmLab: Cat#200073S) в ДХМ (3,0 мл) добавляли уксусную кислоту (0,061 мл, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (300 мг, 1,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем разбавляли ДХМ и промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя метанолом в метиленхлориде (0-8%), с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C22H32N3O2 (M+H)+: m/z=370,2; вычисл. 370,3.To a solution of tert-butyl 4-(cyanomethyl)-4-formylpiperidine-1-carboxylate (180.0 mg, 0.7134 mmol) and 2-phenylcyclopropanamine (114 mg, 0.856 mmol, trans, racemic, J&W PharmLab: Cat# 200073S) in DCM (3.0 ml) was added acetic acid (0.061 ml, 1.1 mmol). The mixture was stirred at rt. for 2 h, then sodium triacetoxyborohydride (300 mg, 1.4 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at rt. for 2 h, then diluted with DCM and washed with saturated NaHCO 3 , water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with methanol in methylene chloride (0-8%) to give the desired product. LC-MS calculated for C 22 H 32 N 3 O 2 (M+H)+: m/z=370.2; Comput. 370.3.

Стадия 6. трет-Бутил-4-(цианометил)-4- {[(транс-2-фенилциклопропил)(трифторацетил)амино]метил} пиперидин-1 -карбоксилатStep 6. tert-Butyl-4-(cyanomethyl)-4-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)(trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-4-(цианометил)-4- {[(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил} пиперидин-1 карбоксилата (0,18 г, 0,49 ммоль) и DIEA (0,17 мл, 0,97 ммоль) в ДХМ (2,4 мл) при 0°С по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (0,08 мл, 0,58 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли ДХМ, промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя EtOAc в гексане (0-20%) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C2qH23F3N3O3 (М-tBu+2Н)+: m/z=410,2; вычисл. 410,1.To a solution of tert-butyl 4-(cyanomethyl)-4-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}piperidine-1 carboxylate (0.18 g, 0.49 mmol) and DIEA (0.17 mL, 0.97 mmol) in DCM (2.4 ml) at 0°C was added dropwise trifluoroacetic anhydride (0.08 ml, 0.58 mmol). The mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 h, then diluted with DCM, washed with saturated NaHCO 3 , water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc in hexane (0-20%) to give the desired product. LC-MS calculated for C 2 qH 23 F 3 N 3 O 3 (M- t Bu+2H) + : m/z=410.2; Comput. 410.1.

Стадия 7. N-{[4-(Цианометил)пиперидин-4-ил]метил}-2,2,2-трифтор-N-(транс-2-фенилциклопропил)ацетамидStep 7 N-{[4-(Cyanomethyl)piperidin-4-yl]methyl}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamide

- 21 039196- 21 039196

К раствору трет-бутил-4-(цианометил)-4- {[(транс-2-фенилциклопропил)(трифторацетил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилата (0,16 г, 0,34 ммоль) в ДХМ (0,2 мл) добавляли 4,0 М хлористый водород в диоксане (0,8 мл, 3,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C19H23F3N3O (М+Н)+: m/z=366,2; вычисл. 366,1.To a solution of tert-butyl 4-(cyanomethyl)-4-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)(trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidine-1-carboxylate (0.16 g, 0.34 mmol) in DCM (0 .2 ml) was added 4.0 M hydrogen chloride in dioxane (0.8 ml, 3.2 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then concentrated. The precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 19 H 23 F 3 N 3 O (M+H)+: m/z=366.2; Comput. 366.1.

Стадия 8. (1-(3-Фторбензоил)-4-{[(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил}пиперидин-4-ил)аце тонитрил.Step 8. (1-(3-Fluoro-benzoyl)-4-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}piperidin-4-yl)acetonitrile.

К раствору N-{[4-(цианометил)пиперидин-4-ил]метил}-2,2,2-трифтор-N-(транс-2-фенилциклопропил)ацетамида (15,0 мг, 0,0410 ммоль) и триэтиламина (23 мкл, 0,16 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) при 0°С добавляли 3-фторбензоилхлорид (9,8 мкл, 0,082 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем концентрировали. Осадок растворяли в метаноле (1 мл) и ТГФ (1 мл), затем добавляли 1н. NaOH (1,0 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп. ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C24H27FN3O (М+Н)+: m/z=3 92,2; вычисл. 392,2.To a solution of N-{[4-(cyanomethyl)piperidin-4-yl]methyl}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamide (15.0 mg, 0.0410 mmol) and triethylamine (23 μl, 0.16 mmol) in DCM (0.4 ml) 3-fluorobenzoyl chloride (9.8 μl, 0.082 mmol) was added at 0°C. The mixture was stirred for 30 minutes, then concentrated. The precipitate was dissolved in methanol (1 ml) and THF (1 ml), then was added 1N. NaOH (1.0 ml). The mixture was stirred at 40° C. for 2 h, then cooled to room temperature and purified with prep. HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 24 H 27 FN 3 O (M+H)+: m/z=3 92.2; Comput. 392.2.

Пример 9. (1-(3 -Фторбензил)-4- {[(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил}пиперидин-4-ил)ацетонитрилExample 9 (1-(3-Fluorobenzyl)-4-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}piperidin-4-yl)acetonitrile

К раствору N-{[4-(цианометил)пиперидин-4-ил]метил}-2,2,2-трифтор-N-(транс-2-фенилциклопропил)ацетамида (17,9 мг, 0,0490 ммоль, полученного, как описано в примере 8, стадия 7) в ДХМ (0,5 мл) добавляли 3-фторбензальдегид (12 мг, 0,098 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (21 мг, 0,098 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли ДХМ и промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в ТГФ (1 мл) и метаноле (1 мл), затем добавляли 1н. NaOH (1 мл) . Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп. ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C24H29FN3 (М+Н)+: m/z=378,2; вычисл. 378,2.To a solution of N-{[4-(cyanomethyl)piperidin-4-yl]methyl}-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamide (17.9 mg, 0.0490 mmol, obtained , as described in example 8, step 7) in DCM (0.5 ml) was added 3-fluorobenzaldehyde (12 mg, 0.098 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then sodium triacetoxyborohydride (21 mg, 0.098 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h, then diluted with DCM and washed with saturated NaHCO 3 , water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The precipitate was dissolved in THF (1 ml) and methanol (1 ml), then was added 1N. NaOH (1 ml) . The resulting mixture was stirred at 40°C for 4 h, then cooled to room temperature and purified using prep. HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product as a TFA salt. LC-MS calculated for C 24 H 29 FN 3 (M+H)+: m/z=378.2; Comput. 378.2.

Пример 10. (5R)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-7-[(3-{[(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил} азетидин-1 -ил)карбонил] -2,7 -диазаспиро [4,5] декан- 1-онExample 10 (5R)-2-(cis-4-Hydroxycyclohexyl)-7-[(3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidine-1-yl)carbonyl]-2,7-diazaspiro [4,5] dean- 1-on

К смеси фосгена в толуоле (15 мас.%, в толуоле, 60 мкл, 0,1 ммоль, Aldrich, cat#748684) добавляли раствор (5К)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4,5]декан-1-она (20 мг, 0,1 ммоль, полученного, как описано в литературе, например, в заявке WO 2008/157752) и триэтиламина (30 мкл, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали под пониженным давлением. К осадку добавляли раствор N-(азетидин-3-илметил)-2,2,2трифтор-N-(транс-2-фенилциклопропил)ацетамида (20 мг, 0,05 ммоль, полученного, как описано в примере 1, стадия 3) и триэтиламина (20 мкл, 0,1 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляли 2н. NaOH в воде (1 мл) и затем МеОН (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп. ВЭЖХ (рН 10, ацетонитрил/вода+NH4OH) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C28H41N4O3 (M+H)+: m/z=481,3; вычисл. 481,3.To a mixture of phosgene in toluene (15 wt%, in toluene, 60 μl, 0.1 mmol, Aldrich, cat#748684) was added a solution of (5K)-2-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-2,7-diazaspiro[ 4,5]decan-1-one (20 mg, 0.1 mmol, prepared as described in the literature, e.g. WO 2008/157752) and triethylamine (30 μl, 0.2 mmol) in THF (2 ml ). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated under reduced pressure. To the precipitate was added a solution of N-(azetidin-3-ylmethyl)-2,2,2trifluoro-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamide (20 mg, 0.05 mmol, obtained as described in example 1, step 3) and triethylamine (20 μl, 0.1 mmol) in acetonitrile (1 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min, was added 2n. NaOH in water (1 ml) followed by MeOH (1 ml). The resulting mixture was stirred at 30°C for 1 h, then cooled to room temperature and purified using prep. HPLC (pH 10, acetonitrile/water+NH 4 OH) to give the desired product. LC-MS calculated for C 28 H 41 N 4 O 3 (M+H)+: m/z=481.3; Comput. 481.3.

Пример 11. (5S)-2-(цис-4-Гидроксициклогексил)-7-[(3-{[(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил} азетидин-1 -ил)карбонил] -2,7 -диазаспиро [4,5] декан- 1-онExample 11 (5S)-2-(cis-4-Hydroxycyclohexyl)-7-[(3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidine-1-yl)carbonyl]-2,7-diazaspiro [4,5] dean- 1-on

- 22 039196- 22 039196

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 10, заменяя (5S)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4,5]декан-1-оном (полученным с применением способов, сходных с описанными в литературе, например, в заявке WO 2008/157752) (5R)2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4,5]декан-1-он. ЖХ-МС рассчитан для C28H41N4O3 (M+H)+: m/z=481,3; вычисл. 481,3.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 10, replacing (5S)-2-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-2,7-diazaspiro[4,5]decan-1-one (prepared using methods , similar to those described in the literature, for example, in the application WO 2008/157752) (5R)2-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-2,7-diazaspiro[4,5]decan-1-one. LC-MS calculated for C 28 H 41 N 4 O 3 (M+H)+: m/z=481.3; Comput. 481.3.

Пример 12. 1-[(3-{ [(транс-2-Фенилциклопропил)амино]метил}азетидин-1 -ил)карбонил]пиперидин4-карбонитрилExample 12 1-[(3-{[(trans-2-Phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidin-1-yl)carbonyl]piperidine4-carbonitrile

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 10, заменяя пиперидин-4-карбонитрилом (5R)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4,5] декан-1-он. ЖХ-МС рассчитан для C20H27N4O (М+Н)+: m/z=339,2; вычисл. 339,2.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 10, replacing piperidine-4-carbonitrile with (5R)-2-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-2,7-diazaspiro[4,5]decan-1-one . LC-MS calculated for C 20 H 27 N 4 O (M+H)+: m/z=339.2; Comput. 339.2.

Пример 13. Транс-2-фенил-N-[( 1-{ [4-(трифторметил)пиперидин-1 -ил]карбонил}азетидин-3 -ил)метил] циклопропанаминExample 13 Trans-2-phenyl-N-[(1-{[4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]carbonyl}azetidin-3-yl)methyl]cyclopropanamine

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 10, заменяя 4-(трифторметил)пиперидином (5R)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4,5]декан-1-он. ЖХ-МС рассчитан для C20H27F3N3O (М+Н)+: m/z=382,2; вычисл. 382,2.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 10, replacing 4-(trifluoromethyl)piperidine (5R)-2-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-2,7-diazaspiro[4,5]decan-1- he. LC-MS calculated for C 20 H 27 F 3 N 3 O (M+H)+: m/z=382.2; Comput. 382.2.

Пример 14. N-({1-[(3-Феноксипиперидин-1-ил)карбонил]азетидин-3-ил}метил)-транс-2-фенил циклопропанаминExample 14 N-({1-[(3-Phenoxypiperidin-1-yl)carbonyl]azetidin-3-yl}methyl)-trans-2-phenyl cyclopropanamine

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 10, заменяя 3-феноксипиперидином (5R)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4,5]декан1-он. ЖХ-МС рассчитан для C25H32N3O2 (М+Н)+: m/z=406,2; вычисл. 406,2.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 10, replacing 3-phenoxypiperidine (5R)-2-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-2,7-diazaspiro[4,5]decan1-one. LC-MS calculated for C 25 H 32 N 3 O 2 (M+H)+: m/z=406.2; Comput. 406.2.

Пример 15. N-({1-[(3 -Метоксипиперидин-1 -ил)карбонил] азетидин-3 -ил} метил)-транс-2-фенилциклопропанаминExample 15 N-({1-[(3-Methoxypiperidin-1-yl)carbonyl]azetidin-3-yl}methyl)-trans-2-phenylcyclopropanamine

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 10, заменяя 3-метоксипиперидином (5R)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро [4,5]декан1-он. ЖХ-МС рассчитан для C20H30N3O2 (М+Н)+: m/z=344,2; вычисл. 34 4,1.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 10, replacing 3-methoxypiperidine (5R)-2-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-2,7-diazaspiro[4,5]decan1-one. LC-MS calculated for C 20 H 30 N 3 O 2 (M+H)+: m/z=344.2; Comput. 34 4.1.

Пример 16. 4-Фенил-1 -[(3-{ [(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил} азетидин-1 -ил)карбонил] пиперидин-4-карбонитрилExample 16 4-Phenyl-1-[(3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidin-1-yl)carbonyl]piperidine-4-carbonitrile

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 10, заменяя гидрохлоридом 4-фенилпиперидин-4-карбонитрила (5R)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4,5]декан-1-он. ЖХ-МС рассчитан для C26H31N4O (M+H)+: m/z=415,2; вычисл. 415,2.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 10, replacing 4-phenylpiperidine-4-carbonitrile hydrochloride (5R)-2-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-2,7-diazaspiro[4,5]decan- 1-he. LC-MS calculated for C 26 H 31 N 4 O (M+H)+: m/z=415.2; Comput. 415.2.

Пример 17. 4-Фенил-1 -[(3-{ [(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил} азетидин-1 -ил)карбонил] пиперидин-4 -олExample 17 4-Phenyl-1-[(3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidin-1-yl)carbonyl]piperidin-4-ol

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 10, заменяя 4-фенилпиперидин-4-олом (5R)-2-(цис-4-гидроксициклогексил)-2,7-диазаспиро[4,5] декан-1-он. ЖХ-МС рассчитан для C25H32N3O2 (М+Н)+: m/z=406,2; вычисл. 406,2.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 10, replacing 4-phenylpiperidin-4-ol (5R)-2-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-2,7-diazaspiro[4,5]decan-1 -he. LC-MS calculated for C 25 H 32 N 3 O 2 (M+H)+: m/z=406.2; Comput. 406.2.

Пример 18. N-({1 -[(5-Фтор-1,2-дигидроспиро [индол-3,4'-пиперидин] -1 '-ил)карбонил] азетидин-3 -ил} метил)-транс-2-фенилциклопропанаминExample 18 N-({1-[(5-Fluoro-1,2-dihydrospiro[indole-3,4'-piperidine]-1'-yl)carbonyl]azetidine-3-yl}methyl)-trans-2 -phenylcyclopropanamine

- 23 039196- 23 039196

К смеси фосгена в толуоле (15 мас.%, в толуоле, 60 мкл, 0,1 ммоль, Aldrich, cat#748684) добавляли раствор гидрохлорида трет-бутил-5-фторспиро[индол-3,4'-пиперидин]-1(2Н)-карбоксилата (30 мг, 0,1 ммоль, полученного, как описано в литературе, например, в заявке WO 2008/157752) и триэтиламина (30 мкл, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали под пониженным давлением. К осадку добавляли раствор N-(азетидин-3илметил)-2,2,2-трифтор-N-(транс-2-фенилциклопропил)ацетамида (20 мг, 0,05 ммоль, полученного, как описано в примере 1, стадия 3) и триэтиламина (20 мкл, 0,1 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем гасили насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок растворяли в ацетонитриле (1 мл), затем добавляли ТФУ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Осадок растворяли в ТГФ (1 мл) и МеОН (1 мл), затем добавляли 2 н. водный NaOH (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп. ВЭЖХ (рН 10, ацетонитрил/вода+NH4OH) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C26H32FN4O (М+Н)+: m/z=435,3; вычисл. 435,3.To a mixture of phosgene in toluene (15 wt.%, in toluene, 60 μl, 0.1 mmol, Aldrich, cat#748684) was added a solution of tert-butyl-5-fluorospiro[indole-3,4'-piperidine]-1 hydrochloride (2H)-carboxylate (30 mg, 0.1 mmol, prepared as described in the literature, eg WO 2008/157752) and triethylamine (30 μl, 0.2 mmol) in THF (2 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated under reduced pressure. To the precipitate was added a solution of N-(azetidin-3ylmethyl)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamide (20 mg, 0.05 mmol, obtained as described in example 1, step 3) and triethylamine (20 μl, 0.1 mmol) in acetonitrile (1 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min, then quenched with saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The precipitate was dissolved in acetonitrile (1 ml), then TFA (1 ml) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated. The precipitate was dissolved in THF (1 ml) and MeOH (1 ml), then 2N sodium hydroxide was added. aqueous NaOH (0.5 ml). The reaction mixture was stirred at 30° C. for 1 h, then cooled to room temperature and purified with prep. HPLC (pH 10, acetonitrile/water+NH 4 OH) to give the desired product. LC-MS calculated for C 26 H 32 FN 4 O (M+H) + : m/z=435.3; Comput. 435.3.

Пример 19. N-(2-Фторфенил)-3-{[(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил}азетидин-1 -карбокса мидExample 19 N-(2-Fluorophenyl)-3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidine-1-carboxamide

К раствору N-(азетидин-3-илметил)-2,2,2-трифтор-N-(транс-2-фенилциклопропил)ацетамида (20 мг, 0,05 ммоль, полученного, как описано в примере 1, стадия 3) и триэтиламина (30 мкл, 0,2 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 1-фтор-2-изоцианатобензол (10 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли 2н. водный NaOH (1 мл) и затем МеОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 1 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ (рН 10, ацетонитрил/вода+NH4OH) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C20H23FN3O (M+H)+: m/z=340,2; вычисл. 340,1.To a solution of N-(azetidin-3-ylmethyl)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamide (20 mg, 0.05 mmol, prepared as described in example 1, step 3) and triethylamine (30 μl, 0.2 mmol) in acetonitrile (1 ml) was added 1-fluoro-2-isocyanatobenzene (10 mg, 0.1 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, then was added 2n. aqueous NaOH (1 ml) and then MeOH (1 ml). The reaction mixture was stirred at 30°C for 1 h, then cooled to room temperature, filtered and purified using prep. HPLC (pH 10, acetonitrile/water+NH 4 OH) to give the desired product. LC-MS calculated for C 20 H 23 FN 3 O (M+H) + : m/z=340.2; Comput. 340.1.

Пример 20. N-(3-Фторфенил)-3-{[(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил}азетидин-1-карбокса мидExample 20 N-(3-Fluorophenyl)-3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidine-1-carboxamide

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 19, заменяя 1-фтор-3-изоцианатобензолом 1-фтор-2-изоцианатобензол. ЖХ-МС рассчитан для C20H23FN3O (M+H)+: m/z=340,2; вычисл. 340,1.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 19, replacing 1-fluoro-3-isocyanatobenzene with 1-fluoro-2-isocyanatobenzene. LC-MS calculated for C 20 H 23 FN 3 O (M+H) + : m/z=340.2; Comput. 340.1.

Пример 21. N-(4-Фторфенил)-3-{ [(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил}азетидин-1 -карбокса мидExample 21 N-(4-Fluorophenyl)-3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidine-1-carboxy mid

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 19, заменяя 1-фтор-4-изоцианатобензолом 1-фтор-2-изоцианатобензол. ЖХ-МС рассчитан для C20H23FN3O (M+H)+: m/z=340,2; вычисл. 340,1.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 19, replacing 1-fluoro-4-isocyanatobenzene with 1-fluoro-2-isocyanatobenzene. LC-MS calculated for C 20 H 23 FN 3 O (M+H) + : m/z=340.2; Comput. 340.1.

Пример 22. N-(4-Метоксифенил)-3 - {[(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил}азетидин-1 -карбоксамидExample 22 N-(4-Methoxyphenyl)-3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidine-1-carboxamide

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 19, заменяя 1-изоцианато-4-метоксибензолом 1-фтор-2-изоцианатобензол. ЖХ-МС рассчитан для C21H26N3O2(M+H)+: m/z=352,2; вычисл. 352,2.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 19, replacing 1-isocyanato-4-methoxybenzene with 1-fluoro-2-isocyanatobenzene. LC-MS calculated for C 21 H 26 N 3 O 2 (M+H) + : m/z=352.2; Comput. 352.2.

- 24 039196- 24 039196

Пример 23. N-(3-Метоксифенил)-3-{[(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил}азетидин-1карбоксамид о САExample 23 N-(3-Methoxyphenyl)-3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidine-1carboxamide o SA

А ХА А Н An N^^OMe А—/ н (JA XA A H An N^^OMe A—/ n (J

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 19, заменяя 1-изоцианато-3-метоксибензолом 1-фтор-2-изоцианатобензол. ЖХ-МС рассчитан для C21H26N3O2 (M+H)+: m/z=352,2; вычисл. 352,2.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 19, replacing 1-isocyanato-3-methoxybenzene with 1-fluoro-2-isocyanatobenzene. LC-MS calculated for C 21 H 26 N 3 O 2 (M+H) + : m/z=352.2; Comput. 352.2.

Пример 24. N-(2-Метоксифенил)-3 - {[(транс-2-фенилциклопропил)амино]метил} азетидин-1 карбоксамидExample 24 N-(2-Methoxyphenyl)-3-{[(trans-2-phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidine-1 carboxamide

А Н гА А н 1Ме иA N ga A n 1 Me i

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 19, заменяя 1-изоцианато-2-метоксибензолом 1-фтор-2-изоцианатобензол. ЖХ-МС рассчитан для C21H26N3O2 (M+H)+: m/z=352,2; вычисл. 352,1.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 19, replacing 1-isocyanato-2-methoxybenzene with 1-fluoro-2-isocyanatobenzene. LC-MS calculated for C21H26N3O2 (M+H) + : m/z=352.2; Comput. 352.1.

Пример 25. 4-[(3-{[(транс-2-Фенилциклопропил)амино]метил}азетидин-1-ил)карбонил]бензонитрилExample 25 4-[(3-{[(trans-2-Phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidin-1-yl)carbonyl]benzonitrile

А/ CNA/ CN

К раствору N-(азетидин-3-илметил)-2,2,2-трифтор-N-(транс-2-фенилциклопропил)ацетамида (20 мг, 0,05 ммоль, полученного, как описано в примере 1, стадия 3) и триэтиламина (30 мкл, 0,2 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 4-цианобензоилхлорид (20 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли 2н. NaOH в воде (1 мл) и затем МеОН (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали при помощи преп. ВЭЖХ (рН 10, ацетонитрил/вода+NH4OH) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C21H22N3O (M+H)+: m/z=332,2; вычисл. 332,1.To a solution of N-(azetidin-3-ylmethyl)-2,2,2-trifluoro-N-(trans-2-phenylcyclopropyl)acetamide (20 mg, 0.05 mmol, prepared as described in example 1, step 3) and triethylamine (30 μl, 0.2 mmol) in acetonitrile (1 ml) 4-cyanobenzoyl chloride (20 mg, 0.1 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, after which was added 2n. NaOH in water (1 ml) followed by MeOH (1 ml). The resulting mixture was stirred at 30° C. for 1 h, then cooled to room temperature, filtered and purified with prep. HPLC (pH 10, acetonitrile/water+NH 4 OH) to give the desired product. LC-MS calculated for C 21 H 22 N 3 O (M+H) + : m/z=332.2; Comput. 332.1.

Пример 26. 3-[(3-{ [(транс-2-Фенилциклопропил)амино]метил} азетидин-1 -ил)карбонил] бензонитрилExample 26 3-[(3-{[(trans-2-Phenylcyclopropyl)amino]methyl}azetidin-1-yl)carbonyl]benzonitrile

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 25, заменяя 3-цианобензоилхлоридом 4-цианобензоилхлорид. ЖХ-МС рассчитан для C21H22N3O (M+H)+: m/z=332,2; вычисл. 332,1.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 25, replacing 3-cyanobenzoyl chloride with 4-cyanobenzoyl chloride. LC-MS calculated for C 21 H 22 N 3 O (M+H) + : m/z=332.2; Comput. 332.1.

Пример 27. N-{[1 -(3-Метоксибензоил)азетидин-3-ил]метил} -транс-2-фенилциклопропанаминExample 27 N-{[1-(3-Methoxybenzoyl)azetidin-3-yl]methyl}-trans-2-phenylcyclopropanamine

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 25, заменяя 3-метоксибензоилхлоридом 4-цианобензоилхлорид. ЖХ-МС рассчитан для C21H25N2O2 (M+H)+: m/z=337,2; вычисл. 337,1.This compound was prepared using methods similar to those described for the synthesis of Example 25, replacing 4-cyanobenzoyl chloride with 3-methoxybenzoyl chloride. LC-MS calculated for C 21 H 25 N 2 O 2 (M+H) + : m/z=337.2; Comput. 337.1.

Пример 28. N-{[1 -(4-Фторбензоил)азетидин-3-ил]метил} -транс-2-фенилциклопропанаминExample 28 N-{[1-(4-Fluorobenzoyl)azetidin-3-yl]methyl}-trans-2-phenylcyclopropanamine

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из Примера 25, заменяя 4-фторбензоилхлоридом 4-цианобензоилхлорид. ЖХ-МС рассчитан для C20H22FN2O (M+H)+: m/z=325,2; вычисл. 325,1.This compound was prepared using methods similar to those described for the synthesis of Example 25, substituting 4-fluorobenzoyl chloride for 4-cyanobenzoyl chloride. LC-MS calculated for C 20 H 22 FN 2 O (M+H) + : m/z=325.2; Comput. 325.1.

Пример 29. N-{[1 -(3-Фторбензоил)азетидин-3-ил]метил} -транс-2-фенилциклопропанаминExample 29 N-{[1-(3-Fluorobenzoyl)azetidin-3-yl]methyl}-trans-2-phenylcyclopropanamine

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 25, заменяя 3-фторбензоилхлоридом 4-цианобензоилхлорид. ЖХ-МС рассчитан для C20H22FN2O (M+H)+: m/z=325,2; вычисл. 325,1.This compound was prepared using methods similar to those described for the synthesis of Example 25, substituting 3-fluorobenzoyl chloride for 4-cyanobenzoyl chloride. LC-MS calculated for C 20 H 22 FN 2 O (M+H) + : m/z=325.2; Comput. 325.1.

Пример 30. Транс-2-фенил-N-[(1-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}азетидин-3-ил)метил] циклопропанаминExample 30 Trans-2-phenyl-N-[(1-{[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl}azetidin-3-yl)methyl]cyclopropanamine

- 25 039196- 25 039196

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 25, заменяя 4-(трифторметокси)бензолсульфонилхлоридом 4-цианобензоилхлорид. ЖХ-МС рассчитан для C20H22F3N2O3S (M+H)+: m/z=427,1; вычисл. 427,0.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 25, replacing 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonyl chloride with 4-cyanobenzoyl chloride. LC-MS calculated for C 20 H 22 F 3 N 2 O 3 S (M+H)+: m/z=427.1; Comput. 427.0.

Пример 31. 1-{ [4-(4-Фторбензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил] метил} циклопропанкарбоновая кислотаExample 31 1-{[4-(4-Fluorobenzyl)-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Стадия 1. 1 -трет-Бутил-4-метил-4-(4-фторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилатStep 1. 1-tert-Butyl-4-methyl-4-(4-fluorobenzyl)piperidine-1,4-dicarboxylate

К раствору N,N-диизопропиламина (4,9 мл, 35 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 14 мл, 35 ммоль). Полученную смесь нагревали до -20°С и перемешивали в течение 10 мин, затем охлаждали до -78°С и медленно добавляли раствор 1-трет-бутил-4метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (AstaTech, cat#B56857: 6,08 г, 25,0 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до -40°С и перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем охлаждали до -78°С и добавляли а-бром-4-фтортолуол (4,9 мл, 40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем гасили насыщенным NH4Cl, нагревали до комнатной температуры и разбавляли этиловым эфиром. Смесь затем промывали водой, солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя EtOAc в гексане (0-20%), с получением требуемого продукта (6,5 г, 74%). ЖХ-МС рассчитан для C15H19FNO4 (M-tBu+2H)+: m/z=296,1; вычисл. 296,1.To a solution of N,N-diisopropylamine (4.9 ml, 35 mmol) in tetrahydrofuran (80 ml) at -78°C was added n-butyl lithium (2.5 M in hexanes, 14 ml, 35 mmol). The resulting mixture was heated to -20°C and stirred for 10 min, then cooled to -78°C and a solution of 1-tert-butyl-4methylpiperidine-1,4-dicarboxylate (AstaTech, cat#B56857: 6.08 g , 25.0 mmol) in THF (10 ml). The reaction mixture was slowly warmed to -40° C. and stirred for 1 h. The mixture was then cooled to -78° C. and α-bromo-4-fluorotoluene (4.9 ml, 40 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -78°C for 1 h, then quenched with saturated NH4Cl, warmed to room temperature and diluted with ethyl ether. The mixture was then washed with water, brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc in hexane (0-20%) to give the desired product (6.5 g, 74%). LC-MS calculated for C 15 H 19 FNO 4 (M-tBu+2H)+: m/z=296.1; Comput. 296.1.

Стадия 2. трет-Бутил-4-(4-фторбензил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилатStage 2. tert-Butyl-4-(4-fluorobenzyl)-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate

К раствору 1-трет-бутил-4-метил-4-(4-фторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (6,5 г, 18 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл) при 0°С медленно добавляли LiAlH4 (1М в ТГФ, 24 мл, 24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, после чего добавляли воду (0,9 мл) и затем NaOH (15 мас.%, в воде, 0,9 мл) и воду (0,9 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин, затем фильтровали и промывали ТГФ. Фильтрат концентрировали, и осадок (5,8 г, 97%) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C14H19FNO3 (М-tBu+2Н)+: m/z=268,1; вычисл. 268,1.LiAlH 4 ( 1M in THF, 24 ml, 24 mmol). The resulting mixture was stirred at 0° C. for 30 min after which water (0.9 ml) was added followed by NaOH (15 wt%, in water, 0.9 ml) and water (0.9 ml). The mixture was stirred for 20 min, then filtered and washed with THF. The filtrate was concentrated and the residue (5.8 g, 97%) was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 14 H 19 FNO 3 (M-tBu+2H) + : m/z=268.1; Comput. 268.1.

Стадия 3. трет-Бутил-4-(4-фторбензил)-4-формилпиперидин-1-карбоксилатStage 3. tert-Butyl-4-(4-fluorobenzyl)-4-formylpiperidine-1-carboxylate

Раствор диметилсульфоксида (4,3 мл, 60. ммоль) в метиленхлориде (6 мл) добавляли к раствору оксалилхлорида (2,6 мл, 30 ммоль) в метиленхлориде при -78°С в течение 10 мин, и затем полученную смесь нагревали до -60°С в течение 25 мин. Медленно добавляли раствор трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (5,2 г, 16 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) и затем нагревали до -45°С в течение 30 мин. После этого добавляли N,N-диизопропилэтиламин (21 мл, 120 ммоль), и смесь нагревали до 0°С в течение 15 мин. Смесь выливали в холодный водный раствор 1н. HCl и затем экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные экстракты высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя EtOAc в гексане (0-20%), с получением требуемого продукта (4,3 г, 83%). ЖХ-МС рассчитан для C14H17FNO3 (М-tBu+2Н)+: m/z=266,1; вычисл. 266,1.A solution of dimethyl sulfoxide (4.3 ml, 60. mmol) in methylene chloride (6 ml) was added to a solution of oxalyl chloride (2.6 ml, 30 mmol) in methylene chloride at -78°C for 10 min, and then the resulting mixture was heated to - 60°C for 25 min. A solution of tert-butyl 4-(4-fluorobenzyl)-4(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate (5.2 g, 16 mmol) in methylene chloride (6 ml) was added slowly and then heated to -45°C for 30 min. Thereafter, N,N-diisopropylethylamine (21 mL, 120 mmol) was added and the mixture was heated to 0° C. for 15 min. The mixture was poured into a cold aqueous solution of 1N. HCl and then extracted with ethyl ether. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc in hexane (0-20%) to give the desired product (4.3 g, 83%). LC-MS calculated for C 14 H 17 FNO 3 (M-tBu+2H) + : m/z=266.1; Comput. 266.1.

Стадия 4. трет-Бутил-4-(4-фторбензил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин1-карбоксилатStep 4. tert-Butyl 4-(4-fluorobenzyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidine 1-carboxylate

К раствору трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (4,2 г, 13 ммоль) и (1R, 2S)-2-фенилциклопропанамина (1,96 г, 14,7 ммоль) (полученного при помощи способов, описанных в издании Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавляли уксусную кислоту (1,1 мл, 20 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (5,7 г, 27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали водным раствором 1To a solution of tert-butyl 4-(4-fluorobenzyl)-4-formylpiperidine-1-carboxylate (4.2 g, 13 mmol) and (1R, 2S)-2-phenylcyclopropanamine (1.96 g, 14.7 mmol ) (obtained using the methods described in Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429) in 1,2-dichloroethane (50 ml) was added acetic acid (1.1 ml, 20 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h, then sodium triacetoxyborohydride (5.7 g, 27 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 h, then diluted with methylene chloride, washed with an aqueous solution of 1

- 26 039196- 26 039196

н. NaOH, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируяn. NaOH, water and saline. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The precipitate was purified by flash chromatography on a silica gel column, eluting

МеОН в ДХМ (0-6%), с получением требуемого продукта (5,0 г, 87%). ЖХ-МС рассчитан дляMeOH in DCM (0-6%) to give the desired product (5.0 g, 87%). LC-MS designed for

C27H36FN2O2 (M+H)+: m/z=439,3; вычисл. 439,2.C 27 H 36 FN 2 O 2 (M+H)+: m/z=439.3; Comput. 439.2.

Стадия 5. трет-Бутил-4-(4-фторбензил)-4-{[(1R,2S)-2-фенилциклопропил-(трифторацетил)амино]метил}пиперидин-1 -карбоксилатStep 5. tert-Butyl-4-(4-fluorobenzyl)-4-{[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl-(trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidine-1-carboxylate

Трифторуксусный ангидрид (2,08 мл, 14,7 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-(4фторбензил)-4-({[(lR,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилата (4,3 г, 9,8 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (4,3 мл, 24 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем разбавляли сложным эфиром и промывали 1н. HCl, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя EtOAc в гексанах (0-30%), с получением требуемого продукта (4,6 г, 88%). ЖХ-МС рассчитан для C25H27F4N2O3 (M-tBu+2H)+: m/z=479,2; вычисл. 479,2.Trifluoroacetic anhydride (2.08 mL, 14.7 mmol) was added to a solution of tert-butyl 4-(4fluorobenzyl)-4-({[(lR,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidine-1-carboxylate (4.3 g, 9.8 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (4.3 ml, 24 mmol) in methylene chloride (40 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 1 h, then diluted with complex ether and washed with 1N. HCl, water and saline. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc in hexanes (0-30%) to give the desired product (4.6 g, 88%). LC-MS calculated for C 25 H 27 F 4 N 2 O 3 (M-tBu+2H) + : m/z=479.2; Comput. 479.2.

Стадия 6. 2,2,2-Трифтор-N-{[4-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил] ацетамидStep 6. 2,2,2-Trifluoro-N-{[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-4-yl]methyl}-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide

Д>МD>M

Хлористый водород (4 M В 1,4-диоксане, 20 мл, 80 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-(4фторбензил)-4- {[[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил}пиперидин-1 -карбоксилата (4,6 г, 8,6 ммоль) в метиленхлориде (6 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C24H27F4N2O (M+H)+: m/z=435,2; вычисл. 435,2.Hydrogen chloride (4 M in 1,4-dioxane, 20 mL, 80 mmol) was added to a solution of tert-butyl-4-(4fluorobenzyl)-4-{[[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl) amino]methyl}piperidine-1-carboxylate (4.6 g, 8.6 mmol) in methylene chloride (6 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then concentrated. The precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 24 H 27 F 4 N 2 O (M+H)+: m/z=435.2; Comput. 435.2.

Стадия 7. Метил-1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилатStep 7. Methyl 1-(hydroxymethyl)cyclopropanecarboxylate

Изобутила хлорформат (0,61 мл, 4,7 ммоль) добавляли к раствору 1-(метоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (Alfa Aesar, cat#H25828: 0,57 г, 3,9 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 7,8 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем фильтровали и промывали ТГФ (2 мл). Фильтрат охлаждали до 0°С и затем добавляли раствор тетрагидробората натрия (0,30 г, 7,9 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок (0,46 г) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.Isobutyl chloroformate (0.61 ml, 4.7 mmol) was added to a solution of 1-(methoxycarbonyl)cyclopropanecarboxylic acid (Alfa Aesar, cat#H25828: 0.57 g, 3.9 mmol) and triethylamine (1.1 ml, 7 .8 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 30 min, then filtered and washed with THF (2 ml). The filtrate was cooled to 0° C. and then a solution of sodium tetrahydroborate (0.30 g, 7.9 mmol) in water (2 ml) was added. The reaction mixture was stirred for 30 min, then diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous NaHCO 3 , water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The precipitate (0.46 g) was used in the next step without further purification.

Стадия 8. Метил-1-формилциклопропанкарбоксилатStep 8. Methyl 1-formylcyclopropanecarboxylate

Диметилсульфоксид (0,57 мл, 8,0 ммоль) в метиленхлориде (0,8 мл) добавляли к раствору оксалилхлорида (0,34 мл, 4,0 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при -78°С в течение 10 мин. Полученную смесь нагревали до -60°С в течение 25 мин, затем медленно добавляли раствор метил-1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилата (0,40 г, 3,1 ммоль) в метиленхлориде (5 мл). Смесь нагревали до -45°С в течение 30 мин, затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,8 мл, 16 ммоль), и смесь нагревали до 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь выливали в холодный водный раствор 1н. HCl и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя EtOAc в гексане (0-20%), с получением требуемого продукта (0,30 г, 76%).Dimethyl sulfoxide (0.57 ml, 8.0 mmol) in methylene chloride (0.8 ml) was added to a solution of oxalyl chloride (0.34 ml, 4.0 mmol) in methylene chloride (5 ml) at -78°C over 10 min . The resulting mixture was heated to -60°C for 25 min, then a solution of methyl 1-(hydroxymethyl)cyclopropanecarboxylate (0.40 g, 3.1 mmol) in methylene chloride (5 ml) was added slowly. The mixture was heated to -45°C over 30 minutes, then N,N-diisopropylethylamine (2.8 ml, 16 mmol) was added and the mixture was heated to 0°C over 15 minutes. The reaction mixture was poured into a cold aqueous solution of 1N. HCl and extracted with diethyl ether. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc in hexane (0-20%) to give the desired product (0.30 g, 76%).

Стадия 9. Метил-1-[(4-(4-фторбензил)-4-{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил}пиперидин-1 -ил)метил]циклопропанкарбоксилатStep 9 Methyl 1-[(4-(4-fluorobenzyl)-4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methyl]cyclopropanecarboxylate

N,N-Диизопропилэтиламин (0,19 мл, 1,1 ммоль) добавляли к смеси 2,2,2-трифтор-N-{[4-(4фторбензил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (Стадия 6: 400,0 мг,N,N-Diisopropylethylamine (0.19 ml, 1.1 mmol) was added to a mixture of 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4fluorobenzyl)piperidin-4-yl]methyl}-N-[(1R ,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Step 6: 400.0 mg,

- 27 039196- 27 039196

0,92 ммоль) в метиленхлориде (4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли метил 1-формилциклопропанкарбоксилат (153 мг, 1,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,58 г, 2,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали 1н. NaOH, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя метанолом в ДХМ (0-6%), с получением требуемого продукта (0,45 г, 89%). ЖХ-МС рассчитан для C30H35F4N2O3 (M+H)+: m/z=547,3; вычисл. 547,3.0.92 mmol) in methylene chloride (4 ml). The resulting mixture was stirred for 5 minutes and then methyl 1-formylcyclopropanecarboxylate (153 mg, 1.20 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, then sodium triacetoxyborohydride (0.58 g, 2.8 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 h, then diluted with methylene chloride, washed with 1N. NaOH, water and saline. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with methanol in DCM (0-6%) to give the desired product (0.45 g, 89%). LC-MS calculated for C 30 H 35 F 4 N 2 O 3 (M+H)+: m/z=547.3; Comput. 547.3.

Стадия 10. 1-{ [4-(4-Фторбензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил] метил} циклопропанкарбоновая кислота.Step 10 1-{[4-(4-Fluorobenzyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid.

Продукт со стадии 9 растворяли в МеОН/ТГФ (1,0/0,6 мл), и затем добавляли NaOH (15 мас.%, в воде, 3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C27H34FN2O2 (M+H)+: m/z=437,3; вычисл. 437,2. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,35-7,28 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 3Н), 7,20-7,10 (m, 4Н), 3,41-3,29 (m, 4Н), 3,28-3,09 (m, 4Н), 2,94 (br, 1Н), 2,84 (s, 2Н), 2,60-2,51 (m, 1Н), 1,84-1,67 (m, 4Н), 1,63-1,52 (m, 1Н), 1,37-1,26 (m, 3Н), 1,17-1,09 (m, 2Н).The product from step 9 was dissolved in MeOH/THF (1.0/0.6 ml) and then NaOH (15 wt%, in water, 3.0 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 40° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 27 H 34 FN 2 O 2 (M+H) + : m/z=437.3; Comput. 437.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.35-7.28 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 4H), 3, 41-3.29 (m, 4H), 3.28-3.09 (m, 4H), 2.94 (br, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.60-2.51 ( m, 1H), 1.84-1.67 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 3H), 1.17-1, 09 (m, 2H).

Пример 32. 1-{ [4-(4-Фторбензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил] метил} циклобутанкарбоновая кислотаExample 32 1-{[4-(4-Fluorobenzyl)-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

Стадия 1. Метил-1-формилциклобутанкарбоксилатStage 1. Methyl-1-formylcyclobutanecarboxylate

К раствору диметилциклобутан-1,1-дикарбоксилата (Alfa Aesar, cat#L12250: 1,0 г, 6,0 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) при -78°С добавляли 1,0 М гидрид диизобутилалюминия в толуоле (12,0 мл, 12,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин и гасили медленным добавлением 1 М HCl. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 30 мин. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (от 0 до 20% EtOAc в гексанах) с получением продукта в виде бесцветного масла (330 мг, 39%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,78 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,48 (t, J=8,0 Гц, 4H), 2,13-1,87 (m, 2H).To a solution of dimethylcyclobutane-1,1-dicarboxylate (Alfa Aesar, cat#L12250: 1.0 g, 6.0 mmol) in methylene chloride (15 ml) at -78°C was added 1.0 M diisobutylaluminum hydride in toluene (12, 0 ml, 12.0 mmol). The reaction mixture was stirred at -78°C for 45 min and extinguished by slow addition of 1 M HCl. The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for another 30 minutes. The organic layer was separated, washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude material was purified by column chromatography (0 to 20% EtOAc in hexanes) to give the product as a colorless oil (330 mg, 39%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.78 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.48 (t, J=8.0 Hz, 4H), 2.13-1 .87 (m, 2H).

Стадия 2. 1-{ [4-(4-фторбензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил] метил}циклобутанкарбоновая кислота.Step 2. 1-{[4-(4-Fluorobenzyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid.

Смесь метил-1-формилциклобутанкарбоксилата (20. мг, 0,14 ммоль), уксусной кислоты (6 мкл, 0,10 ммоль) и 2,2,2-трифтор-N- {[4-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[( 1 R,2S)-2-фенилциклопропил] ацетамида (пример 31, стадия 6: 40,0 мг, 0,0921 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (64 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали 1н. NaOH, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в МеОН/ТГФ (0,5/0,5 мл) и затем добавляли 6н. NaOH (1,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C28H36FN2O2 (M+H)+: m/z=451,3; вычисл. 451,3.A mixture of methyl 1-formylcyclobutanecarboxylate (20 mg, 0.14 mmol), acetic acid (6 µl, 0.10 mmol) and 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(4-fluorobenzyl)piperidine- 4-yl]methyl}-N-[( 1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Example 31, step 6: 40.0 mg, 0.0921 mmol) in methylene chloride (2 ml) was stirred at room temperature in for 2 hours and then sodium triacetoxyborohydride (64 mg, 0.30 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with methylene chloride, washed with 1N. NaOH, water and saline. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The precipitate was dissolved in MeOH/THF (0.5/0.5 ml) and then added 6N. NaOH (1.0 ml). The resulting mixture was stirred at 40° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 28 H 36 FN 2 O 2 (M+H) + : m/z=451.3; Comput. 451.3.

Пример 3 3. транс-4- {[4-(4-Фторбензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил]карбонил}циклогексанаминExample 3 3. trans-4-{[4-(4-Fluorobenzyl)-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl] amino} methyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} cyclohexanamine

Триэтиламин (23 мкл, 0,16 ммоль) добавляли к раствору транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино] циклогексанкарбоновой кислоты (TCI America, cat#B3250: 10,0 мг, 0,0411 ммоль), 2,2,2-трифтор-N-{[4(4-фторбензил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (пример 31, стадия 6: 14 мг, 0,033 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (27 мг, 0,062 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,6 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и кон- 28 039196 центрировали. Осадок растворяли в ДХМ (0,3 мл) и затем добавляли ТФУ (0,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Осадок растворяли в ТГФ/МеОН (0,2 мл/0,2 мл) и затем добавляли NaOH (15% масс, в воде, 0,5 мл), и смесь перемешивали при 35°С в течение ночи. Смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C29H39FN3O (M+H)+: m/z=464,3; вычисл. 464,3.Triethylamine (23 µl, 0.16 mmol) was added to a solution of trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (TCI America, cat#B3250: 10.0 mg, 0.0411 mmol), 2.2, 2-trifluoro-N-{[4(4-fluorobenzyl)piperidin-4-yl]methyl}-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Example 31, step 6: 14 mg, 0.033 mmol) and benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (27 mg, 0.062 mmol) in N,N-dimethylformamide (0.6 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous NaHCO3, water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The precipitate was dissolved in DCM (0.3 ml) and then TFA (0.3 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated. The precipitate was dissolved in THF/MeOH (0.2 ml/0.2 ml) and then NaOH (15 wt %, in water, 0.5 ml) was added and the mixture was stirred at 35° C. overnight. The mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 29 H 39 FN 3 O (M+H) + : m/z=464.3; Comput. 464.3.

Пример 34. 1-{ [4-(4-Фторбензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил] карбонил} циклобутанаминExample 34 1-{[4-(4-Fluorobenzyl)-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]carbonyl}cyclobutanamine

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным для синтеза из примера 33, заменяя 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислотой (Aldrich, cat#630802) транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту. Смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХМС рассчитан для C27H35FN3O (M+H)+: m/z=436,3; вычисл. 436,3.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 33, replacing 1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclobutanecarboxylic acid (Aldrich, cat#630802) trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid. The mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LCMS calculated for C 27 H 35 FN 3 O (M+H) + : m/z=436.3; Comput. 436.3.

Пример 35. 1-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2 S)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин-1 -ил] метил}циклопропанкарбоновая кислотаExample 35 1-{[4-(Methoxymethyl)-4-( {[(1 R,2 S)-2-phenylcyclopropyl] amino } methyl) piperidin-1 -yl] methyl} cyclopropanecarboxylic acid

Стадия 1. 1-трет-Бутил-4-метил-4-(метоксиметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилатStep 1. 1-tert-Butyl-4-methyl-4-(methoxymethyl)piperidine-1,4-dicarboxylate

К раствору 1-трет-бутил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (AstaTech, cat#B56857: 2,43 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -40°С добавляли диизопропиламид лития (2 M В ТГФ, 5,8 мл, 12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -40°С в течение 30 мин, затем добавляли метиловый эфир хлорметила (1,2 мл, 16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 1 ч, затем гасили насыщенным водным раствором NH4C1 и нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (от 0 до 20% EtOAc в гексанах) с получением требуемого продукта (2,6 г, 90%). ЖХ-МС рассчитан для C9H18NO3 (M-Boc+2H)+: m/z=18 8,1; вычисл. 18 8,1.Lithium diisopropylamide (2 M In THF, 5.8 ml, 12 mmol). The resulting mixture was stirred at -40° C. for 30 min, then chloromethyl methyl ester (1.2 ml, 16 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -40°C for 1 h, then extinguished with a saturated aqueous solution of NH 4 C1 and warmed to room temperature. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous NaHCO3, water and brine. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel flash column chromatography (0 to 20% EtOAc in hexanes) to give the desired product (2.6 g, 90%). LC-MS calculated for C 9 H 18 NO 3 (M-Boc+2H) + : m/z=18 8.1; Comput. 18 8.1.

Стадия 2. трет-Бутил-4-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилатStage 2. tert-Butyl-4-(hydroxymethyl)-4-(methoxymethyl)piperidine-1-carboxylate

К раствору 1-трет-бутил-4-метил 4-(метоксиметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (2,3 г, 8,0 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С медленно добавляли LiAlH4 (1 M в ТГФ, 10 мл, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем гасили добавлением воды (0,1 мл), NaOH (15% масс, в воде, 0,1 мл) и воды (0,1 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин затем фильтровали и промывали ТГФ. Фильтрат концентрировали и осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C9H18NO4 (M-tBu+2H)+: m/z=204,1; вычисл. 204,1.LiAlH 4 (1 M in THF, 10 ml, 10 mmol). The resulting mixture was stirred at 0°C for 30 min, then quenched by adding water (0.1 ml), NaOH (15% wt, in water, 0.1 ml) and water (0.1 ml). The mixture was stirred for 10 minutes then filtered and washed with THF. The filtrate was concentrated and the residue was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 9 H 18 NO 4 (M-tBu+2H)+: m/z=204.1; Comput. 204.1.

Стадия 3. трет-Бутил-4-формил-4-(метоксиметил)пиперидин-1 -карбоксилатStage 3. tert-Butyl-4-formyl-4-(methoxymethyl)piperidine-1-carboxylate

Диметилсульфоксид (1,7 мл, 24 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляли к раствору оксалилхлорида (1,0 мл, 12 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) при -78°С в течение 10 мин. Полученную смесь нагревали до -60°С в течение 25 мин, затем медленно добавляли раствор трет-бутил-4-(гидроксиметил)-4(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (1,6 г, 6,0 ммоль) в метиленхлориде (5 мл). Смесь нагревали до -45°С в течение 30 мин, затем добавляли триэтиламин (6,7 мл, 48 ммоль). Смесь нагревали до 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь затем выливали в холодный водный раствор 1н. HCl и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 2 0% EtOAc в гексанах, с получением требуемого продукта (1,3 г, 84%). ЖХ-МС рассчитан для C8H16NO2 (M-Boc+2H)+: m/z=158,1; вычисл. 158,1.Dimethyl sulfoxide (1.7 ml, 24 mmol) in methylene chloride (2 ml) was added to a solution of oxalyl chloride (1.0 ml, 12 mmol) in methylene chloride (3 ml) at -78°C over 10 min. The resulting mixture was heated to -60°C for 25 min, then a solution of tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-4(methoxymethyl)piperidine-1-carboxylate (1.6 g, 6.0 mmol) in methylene chloride ( 5 ml). The mixture was heated to -45°C for 30 min, then added triethylamine (6.7 ml, 48 mmol). The mixture was heated to 0°C for 15 min. The reaction mixture was then poured into a cold aqueous solution of 1N. HCl and extracted with diethyl ether. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with 0 to 20% EtOAc in hexanes to give the desired product (1.3 g, 84%). LC-MS calculated for C 8 H 16 NO 2 (M-Boc+2H) + : m/z=158.1; Comput. 158.1.

Стадия 4. трет-Бутил-4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилатStep 4. tert-Butyl-4-(methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidine-1-carboxylate

- 29 039196- 29 039196

Смесь трет-бутил-4-формил-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (1,3 г, 5,0 ммоль), уксусной кислоты (0,43 мл, 7,5 ммоль) и (1R, 2S)-2-фенилциклопропанамина (полученный при помощи способов, описанных в Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429: 699 мг, 5,2 5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,1 г, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 8% метанола в ДХМ, с получением требуемого продукта (1,7 г, 91%). ЖХ-МС рассчитан для C22H35N2O3 (М+Н)+: m/z=375,3; вычисл. 37 5,2.Mixture of tert-butyl 4-formyl-4-(methoxymethyl)piperidine-1-carboxylate (1.3 g, 5.0 mmol), acetic acid (0.43 ml, 7.5 mmol) and (1R, 2S) -2-phenylcyclopropanamine (obtained using the methods described in Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4429: 699 mg, 5.25 mmol) in 1,2-dichloroethane (20 ml) was stirred at room temperature for 1 h, then sodium triacetoxyborohydride (2.1 g, 10 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h, then diluted with methylene chloride, washed with saturated aqueous NaHCO 3 , water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with 0 to 8% methanol in DCM to give the desired product (1.7 g, 91%). LC-MS calculated for C 22 H 35 N 2 O 3 (M+H)+: m/z=375.3; Comput. 37 5.2.

Стадия 5. трет-Бутил-4-(метоксиметил)-4-{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]-(трифторацетил)амино] метил}пиперидин-1 -карбоксилатStep 5. tert-Butyl-4-(methoxymethyl)-4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]-(trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidine-1-carboxylate

Трифторуксусный ангидрид (0,96 мл, 6,8 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]aмино}метил)пиперидин-1-кaрбоксилaтa (1,7 г, 4,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтилαмина (1,6 мл, 9,1 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэшхроматографии на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 20% EtOAc в гексанах, с получением требуемого продукта (1,8 г, 84%).Trifluoroacetic anhydride (0.96 ml, 6.8 mmol) was added to a solution of tert-butyl-4(methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidine-1-carboxylate ( 1.7 g, 4.5 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (1.6 ml, 9.1 mmol) in methylene chloride (25 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h, then diluted with methylene chloride, washed with saturated aqueous NaHCO 3 , water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with 0 to 20% EtOAc in hexanes to give the desired product (1.8 g, 84%).

ЖХ-МС рассчитан для C19H26F3N2O2 (M-Boc+2H)+: m/z=371,2; вычисл. 371,1.LC-MS calculated for C 19 H 26 F 3 N 2 O 2 (M-Boc+2H) + : m/z=371.2; Comput. 371.1.

Стадия 6. 2,2,2-Трифтор-N-{[4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил] ацетамидStep 6. 2,2,2-Trifluoro-N-{[4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]methyl}-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide

4,0 М хлористый водород в диоксане (7 мл, 28 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4(метоксиметил)-4- {[[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] (трифторацетил)амино]метил} пиперидин-1 -карбоксилата (1,8 г, 3,8 ммоль) в метиленхлориде (4 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C19H26F3N2O2 (M+H)+: m/z=371,2; вычисл. 371,2. Неочищенный продукт нейтрализовали с получением формы свободного основания требуемого продукта, который использовали для получения данных ЯМР. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,31-7,26 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1Н), 7,12-7,07 (m, 2H), 3,79-3,58 (m, 2H), 3,35-3,32 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 1H), 3,19-2,98 (m, 7H), 2,44-2,34 (m, 1H), 1,84-1,54 (m, 5H), 1,48-1,37 (m, 1H); 13C ЯМР (126 МГц, CD3OD) δ 161,74, 141,21, 129,63, 127,51, 126,73, 119,39, 76,75, 59,28, 53,29, 42,71, 41,54, 39,22, 30,06, 27,95, 20,10.4.0 M hydrogen chloride in dioxane (7 mL, 28 mmol) was added to a solution of tert-butyl-4(methoxymethyl)-4-{[[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl} piperidine-1-carboxylate (1.8 g, 3.8 mmol) in methylene chloride (4 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then concentrated. The precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 19 H 26 F 3 N 2 O 2 (M+H) + : m/z=371.2; Comput. 371.2. The crude product was neutralized to give the free base form of the desired product, which was used to obtain NMR data. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.26 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3, 79-3.58 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.19-2.98 (m, 7H), 2.44-2.34 (m, 1H), 1.84-1.54 (m, 5H), 1.48-1.37 (m, 1H); 13 C NMR (126 MHz, CD 3 OD) δ 161.74, 141.21, 129.63, 127.51, 126.73, 119.39, 76.75, 59.28, 53.29, 42, 71, 41.54, 39.22, 30.06, 27.95, 20.10.

Стадия 7. Метил-1-[(4-(метоксиметил)-4-{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил}пиперидин-1 -ил)метил]циклопропанкарбоксилатStep 7 Methyl 1-[(4-(methoxymethyl)-4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methyl]cyclopropanecarboxylate

Смесь метил-1-формилциклопропанкарбоксилата (пример 31, стадия 8: 53 мг, 0,41 ммоль), уксусной кислоты (17 мкл, 0,29 ммоль) и 2,2,2-трифтор-N-{[4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}-N[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (100,0 мг, 0,2700 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (190 мг, 0,88 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали 1н. NaOH, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 6% МеОН в ДХМ, с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C25H34F3N2O4 (M+H)+: m/z=483,2; вычисл. 483,3.A mixture of methyl 1-formylcyclopropanecarboxylate (Example 31, step 8: 53 mg, 0.41 mmol), acetic acid (17 μl, 0.29 mmol) and 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(methoxymethyl )piperidin-4-yl]methyl}-N[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (100.0 mg, 0.2700 mmol) in methylene chloride (2 ml) was stirred at room temperature for 2 h, then sodium triacetoxyborohydride (190 mg, 0.88 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 h, then diluted with methylene chloride, washed with 1N. NaOH, water and saline. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with 0 to 6% MeOH in DCM to give the desired product. LC-MS calculated for C 25 H 34 F 3 N 2 O 4 (M+H) + : m/z=483.2; Comput. 483.3.

Стадия 8. 1-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил] метил}циклопропанкарбоновая кислота.Step 8 1-{[4-(Methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid.

Продукт со стадии 7 растворяли в МеОН/ТГФ (0,5/0,5 мл), затем добавляли NaOH (15 мас.%, в воде, 1,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатнойThe product from step 7 was dissolved in MeOH/THF (0.5/0.5 ml), then NaOH (15 wt%, in water, 1.0 ml) was added. The resulting mixture was stirred at 40°C overnight, then cooled to room temperature.

- 30 039196 температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C22H33N2O3 (M+H)+: m/z=373,2; вычисл. 373,3.- 30 039196 temperature and purified using prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to obtain the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 22 H 33 N 2 O 3 (M+H)+: m/z=373.2; Comput. 373.3.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,33-7,28 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 1Н), 7,19-7,15 (m, 2Н), 3,40 (s, 2Н), 3,36-3,31 (m, 5Н), 3,30-3.19 (m, 4Н), 3,14 (s, 2Н), 2,92-2,83 (m, 1Н), 2,47-2,41 (m, 1Н), 1,92-1,71 (m, 4Н), 1,54-1,41 (m, 1Н), 1,37-1,30 (m, 2Н), 1,29-1.20 (m, 1Н), 1,16-1,09 (m, 2Н).1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 3, 40 (s, 2H), 3.36-3.31 (m, 5H), 3.30-3.19 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.47-2.41(m, 1H), 1.92-1.71(m, 4H), 1.54-1.41(m, 1H), 1.37-1.30( m, 2H), 1.29-1.20 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 2H).

Пример 36. 1-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино}метил)пиперидин-1 -ил] метил}циклобутанкарбоновая кислотаExample 36 1-{[4-(Methoxymethyl)-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

Стадия 1. Метил-1-[(4-(метоксиметил)-4-{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил}пиперидин-1 -ил)метил]циклобут анкарбоксилатStep 1. Methyl 1-[(4-(methoxymethyl)-4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methyl]cyclobut ancarboxylate

Смесь метил-1-формилциклобутанкарбоксилата (пример 32, стадия 1: 200 мг, 1,4 ммоль), уксусной кислоты (60 мкл, 1,1 ммоль) и 2,2,2-трифтор-N-{[4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[(1R,2S)-2фенилциклопропил]ацетамида (пример 35, стадия 6: 350 мг, 0,95 ммоль) в метиленхлориде (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (650 мг, 3,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали 1н. NaOH, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэшхроматографии на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 6% МеОН в ДХМ, с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C26H36F3N2O4 (M+H)+: m/z=4 97,3; вычисл. 4 97,3.A mixture of methyl 1-formylcyclobutanecarboxylate (Example 32, step 1: 200 mg, 1.4 mmol), acetic acid (60 μl, 1.1 mmol) and 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(methoxymethyl )piperidin-4-yl]methyl}-N-[(1R,2S)-2phenylcyclopropyl]acetamide (Example 35, step 6: 350 mg, 0.95 mmol) in methylene chloride (7 ml) was stirred at room temperature for 2 h and then sodium triacetoxyborohydride (650 mg, 3.1 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with methylene chloride, washed with 1N. NaOH, water and saline. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The precipitate was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with 0 to 6% MeOH in DCM to give the desired product. LC-MS calculated for C 26 H 36 F 3 N 2 O 4 (M+H)+: m/z=4 97.3; Comput. 4 97.3.

Стадия 2. 1-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил] метил}циклобутанкарбоновая кислота.Step 2 1-{[4-(Methoxymethyl)-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid.

Продукт со стадии 1 растворяли в МеОН/ТГФ (2,0/2,0 мл), затем добавляли 6 н. NaOH (1,0 мл). По лученную смесь перемешивали при 40°С в течение 36 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C23H35N2O3 (M+H)+: m/z=387,3; вычисл. 387,2. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3CN) δ 7,35-7,29 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 1Н), 7,19-7,13 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,36 (s, 3Н), 3,34-3,12 (m, 6H), 2,94-2,84 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,56-2,43 (m, 2H), 2,22-1,96 (m, 4H), 1,93-1,76 (m, 4H), 1,71-1,59 (m, 1H), 1,33-1,22 (m, 1H).The product from step 1 was dissolved in MeOH/THF (2.0/2.0 ml), then 6N was added. NaOH (1.0 ml). The resulting mixture was stirred at 40° C. for 36 hours, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 23 H 35 N 2 O 3 (M+H) + : m/z=387.3; Comput. 387.2. 1H NMR (500 MHz, CD 3 CN) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.34-3.12 (m, 6H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.56-2.43 (m, 2H), 2.22-1.96 (m, 4H), 1.93-1.76 ( m, 4H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 1H).

Пример 37. 1-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 ил]метил}циклопентанкарбоновая кислота н м X оExample 37 1-{[4-(Methoxymethyl)-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl] amino} methyl) piperidin-1 yl] methyl} cyclopentanecarboxylic acid n m X o

[| Ί ОМе[| Ί OMe

Стадия 1. 1 -трет-Бутил-1 -метилциклопентан-1,1 -дикарбоксилатStage 1. 1-tert-Butyl-1-methylcyclopentane-1,1-dicarboxylate

1,4-Дибромбутан (2,4 мл, 20. ммоль) добавляли к смеси трет-бутилметилмалоната (1,74 г, 10,0 ммоль), карбоната цезия (9,8 г, 30. ммоль) тетрафторбората 1-бутил-3-метил-1Н-имидазол-3-ия (0,4 г, 2 ммоль) в ацетонитриле (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и осадок растворяли в диэтиловом эфире, затем промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 10% EtOAc в гексанах, с получением требуемого продукта (1,7 г, 75%). ЖХ-МС рассчитан для СЩиОд (M-‘Bu+2H)+: m/z=173,1; вычисл. 173,1.1,4-Dibromobutane (2.4 ml, 20. mmol) was added to a mixture of tert-butylmethylmalonate (1.74 g, 10.0 mmol), cesium carbonate (9.8 g, 30. mmol) 1-butyl-tetrafluoroborate 3-methyl-1H-imidazol-3-ium (0.4 g, 2 mmol) in acetonitrile (20 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with diethyl ether and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was dissolved in diethyl ether, then washed with water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with 0 to 10% EtOAc in hexanes to give the desired product (1.7 g, 75%). LC-MS calculated for SQiOd (M-'Bu+2H) + : m/z=173.1; Comput. 173.1.

Стадия 2. 1-(трет-Бутоксикарбонил)циклопентанкарбоновая кислотаStage 2. 1-(tert-Butoxycarbonyl)cyclopentanecarboxylic acid

К раствору 1-трет-бутил-1-метилциклопентан-1,1-дикарбоксилата (1,7 г, 7,4 ммоль) в тетрагидрофуране(10 мл)/метаноле(5 мл)/воде (5 мл) добавляли гидроксид лития, моногидрат (0,62 г, 15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем концентрировали для удаления большей части растворителей. Осадок растворяли в воде и промывали эфиром. Водный слой подкисляли при помощи холодного раствора 1н. HCl, затем экстрагировали ДХМ. Объединенные ДХМэкстракты высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением требуемого соединения, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.Lithium hydroxide, monohydrate (0.62 g, 15 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then concentrated to remove most of the solvents. The precipitate was dissolved in water and washed with ether. The aqueous layer was acidified with a cold solution of 1N. HCl, then extracted with DCM. The combined DCM extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the desired compound, which was used in the next step without further purification.

- 31 039196- 31 039196

ЖХ-МС рассчитан для С7НцО4 (M-tBu+2H)+: m/z=159,1; вычисл. 159,1.LC-MS calculated for C 7 HcO4 (M-tBu+2H)+: m/z=159.1; Comput. 159.1.

Стадия 3. трет-Бутил-1-(гидроксиметил)циклопентанкарбоксилатStage 3. tert-Butyl-1-(hydroxymethyl)cyclopentanecarboxylate

Изобутилхлорформат (1,1 мл, 8,2 ммоль) добавляли к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (1,60 г, 7,47 ммоль) и 4-метилморфолина (0,9 мл, 8,2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -20 °С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали и промывали ТГФ (4 мл). Фильтрат охлаждали до -20°С и затем добавляли тетрагидроборат натрия (0,56 г, 15 ммоль) в воде (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C7H13O3 (М-tBu+2Н)+: m/z=145,1; вычисл. 145,1.Isobutyl chloroformate (1.1 ml, 8.2 mmol) was added to a solution of 1-(tert-butoxycarbonyl)cyclopentanecarboxylic acid (1.60 g, 7.47 mmol) and 4-methylmorpholine (0.9 ml, 8.2 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) at -20 °C. The resulting mixture was stirred for 30 min, then filtered and washed with THF (4 ml). The filtrate was cooled to -20° C. and then sodium tetrahydroborate (0.56 g, 15 mmol) in water (4 ml) was added. The reaction mixture was stirred for 30 min, then diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous NaHCO 3 , water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 7 H 13 O 3 (M- t Bu+2H) + : m/z=145.1; Comput. 145.1.

Стадия 4. трет-Бутил-1-формилциклопентанкарбоксилатStage 4. tert-Butyl-1-formylcyclopentanecarboxylate

Диметилсульфоксид (1,9 мл, 26 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляли к раствору оксалилхлорида (1,1 мл, 13 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при -78°С в течение 10 мин. Полученную смесь нагревали до -60°С в течение 25 мин, затем медленно добавляли раствор трет-бутил-1-(гидроксиметил)циклопентанкарбоксилата (1,4 г, 7,0 ммоль) в метиленхлориде (5 мл). Смесь нагревали до -45°С в течение 30 мин, затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (9,1 мл, 52 ммоль). Смесь нагревали до 0°С в течение 15 мин, затем выливали в холодный водный раствор 1н. HCl и экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные экстракты высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 20% EtOAc в гексанах, с получением требуемого продукта (1,0 г, 72%). ЖХ-МС рассчитан для C7HnO3 (М-tBu+2Н)+: m/z=143,1; вычисл. 143,1.Dimethyl sulfoxide (1.9 ml, 26 mmol) in methylene chloride (3 ml) was added to a solution of oxalyl chloride (1.1 ml, 13 mmol) in methylene chloride (5 ml) at -78°C over 10 min. The resulting mixture was heated to -60°C for 25 min, then a solution of tert-butyl-1-(hydroxymethyl)cyclopentanecarboxylate (1.4 g, 7.0 mmol) in methylene chloride (5 ml) was slowly added. The mixture was heated to -45°C for 30 min, then N,N-diisopropylethylamine (9.1 ml, 52 mmol) was added. The mixture was heated to 0°C for 15 min, then poured into a cold aqueous solution of 1N. HCl and extracted with ethyl ether. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with 0 to 20% EtOAc in hexanes to give the desired product (1.0 g, 72%). LC-MS calculated for C 7 H n O 3 (M- t Bu+2H) + : m/z=143.1; Comput. 143.1.

Стадия 5. трет-Бутил-1 - [(4-(метоксиметил)-4- {[[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] (трифторацетил) амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклопентанкарбоксилатStage 5. tert-Butyl-1 - [(4-(methoxymethyl)-4- {[[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl] (trifluoroacetyl) amino] methyl} piperidin-1-yl) methyl] cyclopentanecarboxylate

С лХХэ О | J ОМеC lHHe O | J OMe

К раствору 2,2,2-трифтор-N-{[4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида [пример 35, стадия 6: 400 мг, 1,00 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (0,28 мл, 1,6 ммоль) в метиленхлориде (8 мл) добавляли трет-бутил-1-формилциклопентанкарбоксилат (280 мг, 1,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (690 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали 1н. NaOH, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 6% МеОН в ДХМ, с получением требуемого продукта (0,45 г, 75%). ЖХ-МС рассчитан для C30H44F3N2O4 (M+H)+: m/z=553,3; вычисл. 553,3.To a solution of 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]methyl}-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide [Example 35, step 6: 400 mg, 1.00 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.28 ml, 1.6 mmol) in methylene chloride (8 ml) was added tert-butyl-1-formylcyclopentanecarboxylate (280 mg, 1.4 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h, then sodium triacetoxyborohydride (690 mg, 3.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with methylene chloride, washed with 1N. NaOH, water and saline. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with 0 to 6% MeOH in DCM to give the desired product (0.45 g, 75%). LC-MS calculated for C 30 H 44 F 3 N 2 O 4 (M+H) + : m/z=553.3; Comput. 553.3.

Стадия 6. 1-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил] метил}циклопентанкарбоновая кислота.Step 6 1-{[4-(Methoxymethyl)-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopentanecarboxylic acid.

К раствору трет-бутил-1 - [(4-(метоксиметил)-4- {[[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] -(трифторацетил) амино]метил}пиперидин-1-ил)метил]циклопентанкарбоксилата (450 мг, 0,81 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 26 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали. Осадок растворяли в ТГФ/метаноле (2 мл/2 мл), и затем добавляли 6 н. NaOH (3,0 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C24H37N2O3 (M+H)+: m/z=401,3; вычисл. 401,2.To a solution of tert-butyl-1 - [(4-(methoxymethyl)-4- {[[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl] -(trifluoroacetyl) amino]methyl}piperidin-1-yl)methyl]cyclopentanecarboxylate ( 450 mg, 0.81 mmol) in methylene chloride (2 ml) was added trifluoroacetic acid (2.0 ml, 26 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 h, then concentrated. The precipitate was dissolved in THF/methanol (2 ml/2 ml) and then 6N hydrochloric acid was added. NaOH (3.0 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight then purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 24 H 37 N 2 O 3 (M+H) + : m/z=401.3; Comput. 401.2.

Пример 38. (1 R,2S)-N-[(4-(Метоксиметил)-1-{ [(2S)-1 -метилпирролидин-2-ил]карбонил}пиперидин4-ил)метил]-2-фенилциклопропанаминExample 38 (1 R,2S)-N-[(4-(Methoxymethyl)-1-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]carbonyl}piperidin4-yl)methyl]-2-phenylcyclopropanamine

[[ J ΌΜθ[[ J ΌΜθ

К раствору (2S)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (Chem-Impex, cat#06356: 11 мг, 0,088 ммоль), 2,2,2-трифтор-N-{[4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил] ацетамида (пример 35, стадия 6: 16 мг, 0,044 ммоль) и (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфонияTo a solution of (2S)-1-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid (Chem-Impex, cat#06356: 11 mg, 0.088 mmol), 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(methoxymethyl)piperidine-4 -yl]methyl}-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Example 35, step 6: 16 mg, 0.044 mmol) and (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium

- 32 039196 гексафторфосфата (46 мг, 0,08 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли триэтиламин (31 мкл, 0,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли NaOH (15 мас.%, 0,5 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C23H36N3O2 (M+H)+: m/z=386,3; вычисл. 386,2.- 32 039196 hexafluorophosphate (46 mg, 0.08 mmol) in N,N-dimethylformamide (1 ml) was added triethylamine (31 μl, 0.22 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 h, then NaOH (15 wt.%, 0.5 ml) was added. The mixture was stirred at 40° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 23 H 36 N 3 O 2 (M+H) + : m/z=386.3; Comput. 386.2.

Пример 39. (1R,2S)-N-({4-(Метоксиметил)-1-[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4ил}метил)-2-фенилциклопропанаминExample 39 (1R,2S)-N-({4-(Methoxymethyl)-1-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)carbonyl]piperidin-4yl}methyl)-2-phenylcyclopropanamine

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 38, заменяя 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислотой (Combi-Blocks, cat#HI-1090) (2S)-1-метилпирролидин-2карбоновую кислоту. Реакционную смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C22H31N4O2 (M+H)+: m/z=383,2; вычисл. 383,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 38, replacing 1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (Combi-Blocks, cat#HI-1090) (2S)-1-methylpyrrolidine-2carboxylic acid. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 22 H 31 N 4 O 2 (M+H) + : m/z=383.2; Comput. 383.2.

Пример 40. 6-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино } метил)пиперидин-1 -ил] карбонил} пиридазин-3-аминExample 40 6-{[4-(Methoxymethyl)-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl] amino } methyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridazine-3-amine

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 38, заменяяThis compound was obtained using methods similar to those described in example 38, replacing

6-аминопиридазин-3 -карбоновой кислотой (Chem-Impex, cat#19168) (2S)-1-метилпирролидин-2 карбоновую кислоту. Реакционную смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C22H30N5O2 (М+Н)+: m/z=396,2; вычисл. 396,2. 1H ЯМР (500 МГц, CD3CN) δ 7,75 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 3,80-3,47 (m, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,363,23 (m, 2H), 2,98-2,82 (m, 1H), 2,73-2,60 (m, 1H), 1,72-1,54 (m, 5H), 1,35-1,20 (m, 1H).6-aminopyridazine-3-carboxylic acid (Chem-Impex, cat#19168) (2S)-1-methylpyrrolidin-2-carboxylic acid. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C22H30N5O2 (M+H) + : m/z=396.2; Comput. 396.2. 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m , 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 3.80-3.47 (m, 6H), 3.37 (s, 3H ), 3.363.23 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 5H), 1.35-1.20 (m, 1H).

Пример 41. (1R,2S)-N-({4-(Метоксиметил)-1-[(1-метилпиперидин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил} метил)-2-фенилциклопропанаминExample 41 (1R,2S)-N-({4-(Methoxymethyl)-1-[(1-methylpiperidin-4-yl)carbonyl]piperidin-4-yl}methyl)-2-phenylcyclopropanamine

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 38, заменяя 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислотой (AstaTech, cat#64217) (2S)-1-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту. Реакционную смесь очищали при помощи бпреп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением треуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C24H38N3O2 (М+Н)+: m/z=400,3; вычисл. 400,3.This compound was obtained using methods similar to those described in example 38, replacing 1-methylpiperidine-4-carboxylic acid (AstaTech, cat#64217) (2S)-1-methylpyrrolidin-2-carboxylic acid. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 24 H 38 N 3 O 2 (M+H) + : m/z=400.3; Comput. 400.3.

Пример 42. (1 R,2S)-N-( {4-(Метоксиметил)-1-[(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)карбонил] пиперидин-4-ил} метил)-2-фенилциклопропанаминExample 42 (1 R,2S)-N-({4-(Methoxymethyl)-1-[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)carbonyl]piperidin-4-yl}methyl)-2- phenylcyclopropanamine

1-Метил-1Н-пиразол-3-карбонилхлорид (Maybridge, cat#CC48302: 12 мг, 0,081 ммоль) добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-N-{[4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил] ацетамида (пример 35, стадия 6: 15,0 мг, 0,040 ммоль) и триэтиламина (22 мкл, 0,16 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляли этилацетатом, промывали 1н. NaOH, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в метаноле/ТГФ (1/1 мл) и затем добавляли NaOH (15 мас.%, в воде, 1,5 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C22H31N4O2 (М+Н)+: m/z=383,2; вычисл. 383,2.1-Methyl-1H-pyrazole-3-carbonyl chloride (Maybridge, cat#CC48302: 12 mg, 0.081 mmol) was added to a solution of 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl] methyl}-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Example 35, step 6: 15.0 mg, 0.040 mmol) and triethylamine (22 μl, 0.16 mmol) in methylene chloride (0.5 ml ) at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h, then diluted with ethyl acetate, washed with 1N. NaOH, water and saline. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The precipitate was dissolved in methanol/THF (1/1 ml) and then NaOH (15 wt%, in water, 1.5 ml) was added. The mixture was stirred at 40° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C22H31N4O2 (M+H) + : m/z=383.2; Comput. 383.2.

Пример 43. (1R,2S)-N-({4-(Метоксиметил)-1-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-ил} метил)-2-фенилциклопропанаминExample 43 (1R,2S)-N-({4-(Methoxymethyl)-1-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]piperidin-4-yl}methyl)-2-phenylcyclopropanamine

4-Метилпиперазин-1-карбонилхлорид (Aldrich, cat#563250: 99 мкл, 0,73 ммоль) добавляли к раство4-Methylpiperazine-1-carbonyl chloride (Aldrich, cat#563250: 99 µl, 0.73 mmol) was added to the solution

- 33 039196 ру 2,2,2-трифтор-N-{[4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (пример 35, стадия 6: 90,0 мг, 0,243 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,13 мл, 0,73 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,8 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 6% МеОН в ДХМ с получением требуемого промежуточного соединения. К раствору промежуточного соединения в МеОН/ТГФ (0,5 мл/0,5 мл) добавляли NaOH (15 мас.% в воде, 1 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C23H37N4O2 (M+H)+: m/z=401,3; вычисл. 401,3.- 33 039196 en 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]methyl}-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (example 35, step 6 : 90.0 mg, 0.243 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.13 ml, 0.73 mmol) in N,N-dimethylformamide (0.8 ml) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 90°C overnight, then cooled to room temperature and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with 0 to 6% MeOH in DCM to give the desired intermediate. To a solution of the intermediate in MeOH/THF (0.5 ml/0.5 ml) was added NaOH (15 wt% in water, 1 ml). The mixture was stirred at 40° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 23 H 37 N 4 O 2 (M+H)+: m/z=401.3; Comput. 401.3.

Пример 44. 1-{[4-Метил-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклопропанкарбоновая кислотаExample 44 1-{[4-Methyl-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1 -yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Стадия 1. трет-Бутил-4-метил-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1карбоксилатStep 1. tert-Butyl-4-methyl-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidine-1carboxylate

Смесь трет-бутил-4-формил-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (Synnovator, cat#PBN2011767: 2,50 г, 11,0 ммоль), уксусной кислоты (0,94 мл, 16 ммоль) и (1R,2S)-2-фенилциклопропанамина (1,54 г, 11,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (4,7 г, 22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 8% МеОН в ДХМ, с получением требуемого продукта (3,4 г, 90%). ЖХ-МС рассчитан для C21H33N2O2 (M+H)+: m/z=345,3; вычисл. 345,2.A mixture of tert-butyl 4-formyl-4-methylpiperidine-1-carboxylate (Synnovator, cat#PBN2011767: 2.50 g, 11.0 mmol), acetic acid (0.94 ml, 16 mmol) and (1R,2S )-2-phenylcyclopropanamine (1.54 g, 11.5 mmol) in 1,2-dichloroethane (40 ml) was stirred at room temperature for 1 h, then sodium triacetoxyborohydride (4.7 g, 22 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 h, then diluted with methylene chloride, washed with saturated NaHCO 3 , water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with 0 to 8% MeOH in DCM to give the desired product (3.4 g, 90%). LC-MS calculated for C 21 H 33 N 2 O 2 (M+H)+: m/z=345.3; Comput. 345.2.

Стадия 2. трет-Бутил-4-метил-4-{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил}пиперидин-1 -карбоксилатStage 2. tert-Butyl-4-methyl-4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidine-1-carboxylate

Трифторуксусный ангидрид (0,96 мл, 6,8 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-метил-4({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,6 г, 4,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,6 мл, 9,1 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) при 0 °С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя от 0 до 20% EtOAc в гексанах, с получением требуемого продукта (1,8 г, 90%). ЖХ-МС рассчитан для C19H24F3N2O3 (М-tBu+2Н)+: m/z=385,2; вычисл. 385,2.Trifluoroacetic anhydride (0.96 ml, 6.8 mmol) was added to a solution of tert-butyl-4-methyl-4({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidine-1-carboxylate (1, 6 g, 4.5 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (1.6 ml, 9.1 mmol) in methylene chloride (25 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h, then diluted with methylene chloride, washed with saturated NaHCO 3 , water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with 0 to 20% EtOAc in hexanes to give the desired product (1.8 g, 90%). LC-MS calculated for C 19 H 24 F 3 N 2 O 3 (M-tBu+2H) + : m/z=385.2; Comput. 385.2.

Стадия 3. 2,2,2-Трифтор-N-[(4-метилпиперидин-4-ил)метил]-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамидStep 3. 2,2,2-Trifluoro-N-[(4-methylpiperidin-4-yl)methyl]-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide

К раствору трет-бутил-4-метил-4-{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)-амино]метил} пиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, 3,4 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляли хлористый водород (4М в 1,4-диоксане, 6 мл, 24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХМС рассчитан для C18H24F3N2O (M+H)+: m/z=341,2; вычисл. 341,2.To a solution of tert-butyl 4-methyl-4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)-amino]methyl} piperidine-1-carboxylate (1.5 g, 3.4 mmol) in methylene chloride (3 ml) was added hydrogen chloride (4M in 1,4-dioxane, 6 ml, 24 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated. The precipitate was used in the next step without further purification. LCMS calculated for C 18 H 24 F 3 N 2 O (M+H)+: m/z=341.2; Comput. 341.2.

Стадия 4. 1-{ [4-Метил-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклопропанкарбоновая кислота.Step 4 1-{[4-Methyl-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid.

Смесь метил-1-формилциклопропанкарбоксилата (пример 31, стадия 8: 10. мг, 0,08 ммоль), уксусной кислоты (3,3 мкл, 0,059 ммоль) и 2,2,2-трифтор-N-[(4-метилпиперидин-4-ил)метил]-N-[(1R,2S)-2фенилциклопропил]ацетамида (20,0 мг, 0,0588 ммоль) в метиленхлориде (0,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (37 мг, 0,18 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали 1н. NaOH, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в МеОН/ТГФ (0,5/0,5 мл) и затем до- 34 039196 бавляли NaOH (15 мас.%, в воде, 1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан дляA mixture of methyl 1-formylcyclopropanecarboxylate (Example 31, step 8: 10. mg, 0.08 mmol), acetic acid (3.3 µl, 0.059 mmol) and 2,2,2-trifluoro-N-[(4-methylpiperidine -4-yl)methyl]-N-[(1R,2S)-2phenylcyclopropyl]acetamide (20.0 mg, 0.0588 mmol) in methylene chloride (0.4 ml) was stirred at room temperature for 2 h, then added sodium triacetoxyborohydride (37 mg, 0.18 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h, then diluted with methylene chloride, washed with 1N. NaOH, water and saline. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The precipitate was dissolved in MeOH/THF (0.5/0.5 ml) and then NaOH (15 wt%, in water, 1.0 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 40° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS designed for

C21H31N2O2 (M+H)+: m/z=343,2; вычисл. 343,2.C21H31N2O2 (M+H) + : m/z=343.2; Comput. 343.2.

Пример 45. 1-{[4-Метил-4-({[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклобутанкарбоновая кислотаExample 45 1-{[4-Methyl-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1 -yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

О'O'

Смесь этил-1-формилциклобутанкарбоксилата (пример 32, стадия 1: 27,5 мг, 0,176 ммоль), уксусной кислоты (15 мкл, 0,26 ммоль) и 2,2,2-трифтор-N-[(4-метилпиперидин-4-ил)метил]-N-[(1R,2S)-2фенилциклопропил]ацетамида (пример 44, стадия 3: 90,0 мг, 0,264 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (110 мг, 0,53 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали 1н. NaOH, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в МеОН/ТГФ (0,5/0,5 мл), затем добавляли NaOH (15 мас.%, в воде, 1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 дней, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C22H33N2O2 (М+Н)+: m/z=357,3; вычисл. 357,2. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,34-7,28 (m, 2Н), 7,25-7,20 (m, 1Н), 7,20-7,16 (m, 2Н), 3,49 (s, 2H), 3,30-3,04 (m, 6Н), 3,02-2,92 (m, 1Н), 2,59-2,51 (m, 1Н), 2,47-2,34 (m, 2Н), 2,19-2,07 (m, 2Н), 2,07-1,91 (m, 2Н), 1,89-1,73 (m, 2Н), 1,74-1,61 (m, 2Н), 1,63-1,46 (m, 1Н), 1,351,23 (m, 1Н), 1,12 (s, 3Н).A mixture of ethyl 1-formylcyclobutanecarboxylate (Example 32, step 1: 27.5 mg, 0.176 mmol), acetic acid (15 μl, 0.26 mmol) and 2,2,2-trifluoro-N-[(4-methylpiperidine- 4-yl)methyl]-N-[(1R,2S)-2phenylcyclopropyl]acetamide (Example 44, step 3: 90.0 mg, 0.264 mmol) in methylene chloride (2 ml) was stirred at room temperature for 2 h, then sodium triacetoxyborohydride (110 mg, 0.53 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h, then diluted with methylene chloride, washed with 1N. NaOH, water and saline. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The precipitate was dissolved in MeOH/THF (0.5/0.5 ml), then NaOH (15 wt%, in water, 1.0 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 40° C. for 2 days, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C22H33N2O2 (M+H) + : m/z=357.3; Comput. 357.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.34-7.28 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 3, 49 (s, 2H), 3.30-3.04 (m, 6H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.47- 2.34 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 2H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1, 74-1.61 (m, 2H), 1.63-1.46 (m, 1H), 1.351.23 (m, 1H), 1.12 (s, 3H).

Пример 46. (1 R,2S)-N-( {4-Метил-1-[(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)карбонил] пиперидин-4-ил}метил)-2фенилциклопропанаминExample 46 (1 R,2S)-N-({4-Methyl-1-[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)carbonyl]piperidin-4-yl}methyl)-2phenylcyclopropanamine

1-Метил-1Н-пиразол-3-карбонилхлорид (51 мг, 0,35 ммоль) добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-N[(4-метилпиперидин-4-ил)метил]-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (Пример 44, Стадия 3: 60,0 мг, 0,176 ммоль) и триэтил амина (98 мкл, 0,70 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем концентрировали. Осадок растворяли в метаноле/ТГФ (0,5 мл/0,5 мл), затем добавляли 1н. NaOH (1,0 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C21H29N4O (M+H)+: m/z=353,2; вычисл. 353,3. 'll ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,76 (br, 2H), 7,73 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,25-7,12 (m, 3Н), 6,49 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 4,26-4,10 (m, 1Н), 4,03-3,88 (m, 1Н), 3,86 (s, 3Н), 3,67-3,51 (m, 1Н), 3,38-3,21 (m, 1Н), 3,15-3,06 (m, 2Н), 3,04-2,94 (m, 1Н), 2,56-2,50 (m, 1H), 1,591,48 (m, 3H), 1,46-1,34 (m, 2H), 1,32-1,24 (m, 1H), 1,11 (s, 3H).1-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonyl chloride (51 mg, 0.35 mmol) was added to a solution of 2,2,2-trifluoro-N[(4-methylpiperidin-4-yl)methyl]-N-[(1R ,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Example 44, Step 3: 60.0 mg, 0.176 mmol) and triethylamine (98 μl, 0.70 mmol) in methylene chloride (2 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred for 30 minutes, then concentrated. The precipitate was dissolved in methanol/THF (0.5 ml/0.5 ml), then added 1N. NaOH (1.0 ml). The mixture was stirred at 40° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 21 H 29 N 4 O (M+H) + : m/z=353.2; Comput. 353.3. 'll NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.76 (br, 2H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7, 25-7.12 (m, 3H), 6.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.67-3.51 (m, 1H), 3.38-3.21 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H) , 3.04-2.94 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 1.591.48 (m, 3H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1 .32-1.24 (m, 1H), 1.11 (s, 3H).

Пример 47. (1 R,2S)-N-( {4-Метил-1-[(1 -метил-1 Н-имидазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}метил)2-фенилциклопропанаминExample 47 (1 R,2S)-N-({4-Methyl-1-[(1-methyl-1 H-imidazol-4-yl)carbonyl]piperidin-4-yl}methyl)2-phenylcyclopropanamine

Триэтиламин (31 мкл, 0,22 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (Combi-Blocks, cat#HI-1090: 11 мг, 0,088 ммоль), 2,2,2-трифтор-N-[(4-метилпиперидин-4-ил)метил]-N[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (пример 44, стадия 3: 15 мг, 0,044 ммоль) и (бензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфата (46 мг, 0,088 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,8 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли NaOH (15 мас.%, в воде, 0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C21H29N4O (M+H)+: m/z=353,2; вычисл. 353,2.Triethylamine (31 µl, 0.22 mmol) was added to a solution of 1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (Combi-Blocks, cat#HI-1090: 11 mg, 0.088 mmol), 2,2,2-trifluoro -N-[(4-methylpiperidin-4-yl)methyl]-N[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Example 44, step 3: 15 mg, 0.044 mmol) and (benzotriazol-1yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (46 mg, 0.088 mmol) in N,N-dimethylformamide (0.8 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 h, then NaOH (15 wt.%, in water, 0.5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 40° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 21 H 29 N 4 O (M+H) + : m/z=353.2; Comput. 353.2.

Пример 48. 5-{ [4-метил-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин-1 -ил] карбонил} пиримидин-2-аминExample 48 5-{[4-methyl-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]carbonyl}pyrimidine-2-amine

- 35 039196- 35 039196

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным в примере 41, заменяя 2-аминопиримидин-5-карбоновой кислотой (Ark Pharm, cat#AK-17303) 1-метил-1Н-имидазол-4карбоновую кислоту. Реакционную смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан дляThis compound was prepared using methods similar to those described in Example 41, replacing 2-aminopyrimidine-5-carboxylic acid (Ark Pharm, cat#AK-17303) with 1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS designed for

C21H28N5O (М+Н)+: m/z=366,2; вычисл. 366,2.C 21 H 28 N 5 O (M+H)+: m/z=366.2; Comput. 366.2.

Пример 49. 6-{[4-Метил-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил] карбонил}пиридазин-3-аминExample 49 6-{[4-Methyl-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]carbonyl}pyridazin-3-amine

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным в примере 47, заменяя 6-аминопиридазин-3-карбоновой кислотой (Chem-Impex, cat#19168) 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту. Реакционную смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C21H28N5O (M+H)+: m/z=366,2; вычисл. 366,3.This compound was obtained using methods similar to those described in example 47, replacing 6-aminopyridazine-3-carboxylic acid (Chem-Impex, cat#19168) 1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 21 H 28 N 5 O (M+H)+: m/z=366.2; Comput. 366.3.

Пример 50. 4-{[4-Метил-4-({[(^,28)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]карбонил} -1 Н-пиразол-3 -аминExample 50 4-{[4-Methyl-4-({[(^,28)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]carbonyl}-1H-pyrazole-3-amine

Данное соединение получали при помощи способов, аналогичных описанным в примере 47, заменяя 3-амино-1Н-пиразол-4-карбоновой кислотой (Aldrich, cat#A77407) 1-метил-1Н-имидазол-4карбоновую кислоту. Реакционную смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C20H28N5O (M+H)+: m/z=354,2; вычисл. 354,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 47, replacing 3-amino-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Aldrich, cat#A77407) 1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C20H28N5O (M+H)+: m/z=354.2; Comput. 354.2.

Пример 51. 1-{ [4-Метил-4-( {[(1 R,2 8)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин-1 -ил] карбонил}циклопентанаминExample 51 1-{[4-Methyl-4-( {[(1 R,2 8)-2-phenylcyclopropyl] amino } methyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} cyclopentanamine

Триэтиламин (120 мкл, 0,88 ммоль) добавляли к раствору 1-[(трет-бутоксикарбонил) амино]циклопентанкарбоновой кислоты (Fluka, cat#03583: 50. мг, 0,22 ммоль), 2,2,2-трифтор-N-[(4метилпиперидин-4-ил)метил]-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (пример 44, стадия 3: 60. мг, 0,17 ммоль) и (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфата (140 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в CH2Cl2 (0,3 мл) и затем добавляли ТФУ (0,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали, и осадок растворяли в ТГФ/МеОН (0,2 мл/0,2 мл), после чешл добав ляли NaOH (15 мас.%, в воде, 0,5 мл). Смесь перемешивали при 35 °С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C22H34N3O (M+H)+: m/z=356,3; вычисл. 356,3. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,83 (br, 2H), 8,09 (br, 3H), 7,34-7,27 (m, 2Н), 7,26-7,19 (m, 1Н), 7,19-7,14 (m, 2Н), 3,82-3,45 (m, 2Н), 3,38-3,23 (m, 2Н), 3,17-3,05 (m, 2Н), 3,04-2,93 (m, 1Н), 2,57-2,50 (m, 1Н), 2,20-2,03 (m, 2Н), 2,01-1,80 (m, 6Н), 1,62-1,46 (m, 3Н), 1,45-1,35 (m, 2Н), 1,34-1,25 (m, 1Н), 1,10 (s, 3Н).Triethylamine (120 µl, 0.88 mmol) was added to a solution of 1-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclopentanecarboxylic acid (Fluka, cat#03583: 50 mg, 0.22 mmol), 2,2,2-trifluoro- N-[(4methylpiperidin-4-yl)methyl]-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Example 44, step 3: 60 mg, 0.17 mmol) and (benzotriazol-1-yloxy ) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (140 mg, 0.26 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h, then diluted with ethyl acetate, washed with saturated NaHCO 3 , water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The precipitate was dissolved in CH 2 Cl 2 (0.3 ml) and then TFA (0.3 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then concentrated and the residue was dissolved in THF/MeOH (0.2 ml/0.2 ml), NaOH (15 wt%, in water, 0.5 ml) was added after caulking. ). The mixture was stirred at 35° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 22 H 34 N 3 O (M+H)+: m/z=356.3; Comput. 356.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.83 (br, 2H), 8.09 (br, 3H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 3.82-3.45 (m, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H), 3.17-3.05 ( m, 2H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 2H), 2.01-1, 80 (m, 6H), 1.62-1.46 (m, 3H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.10 ( s, 3H).

Пример 52. 5-{ [4-Метил-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} пиримидин-2 -аминExample 52 5-{[4-Methyl-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}pyrimidin-2-amine

Смесь 2,2,2-трифтор-N-[(4-метилпиперидин-4-ил)метил] -N-[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] ацетамида (пример 44, стадия 3: 15,0 мг, 0,0441 ммоль) и 2-аминопиримидин-5-карбальдегида (Matrix Scientific, cat#008626: 11 мг, 0,092 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (28 мг, 0,13 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали. Осадок растворяли в метаноле/ТГФ (0,4/0,4 мл), затем добавляли NaOH (15 мас.%, в воде, 1,5 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МСA mixture of 2,2,2-trifluoro-N-[(4-methylpiperidin-4-yl)methyl]-N-[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Example 44, step 3: 15.0 mg , 0.0441 mmol) and 2-aminopyrimidine-5-carbaldehyde (Matrix Scientific, cat#008626: 11 mg, 0.092 mmol) in methylene chloride (0.5 ml) were stirred at room temperature for 1 h, then sodium triacetoxyborohydride ( 28 mg, 0.13 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 h, then concentrated. The precipitate was dissolved in methanol/THF (0.4/0.4 ml), then NaOH (15 wt%, in water, 1.5 ml) was added. The mixture was stirred at 40° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS

- 36 039196 рассчитан для C21H30N5 (M+H)+: m/z=352,2; вычисл. 352,3.- 36 039196 calculated for C 21 H 30 N5 (M+H) + : m/z=352.2; Comput. 352.3.

Пример 53. 1-{ [4-[4-(Цианометил)бензил] -4-({[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклопропанкарбоновая кислотаExample 53 1-{[4-[4-(Cyanomethyl)benzyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Стадия 1. 1-трет-Бутил-4-метил 4-[4-(цианометил)бензил]пиперидин-1,4-дикарбоксилатStep 1. 1-tert-Butyl-4-methyl 4-[4-(cyanomethyl)benzyl]piperidine-1,4-dicarboxylate

О'O'

К раствору N,N-диизопропиламина (1,59 мл, 11,3 ммоль) в тетрагидрофуране (55 мл) при -78°С добавляли 2,5 М н-бутиллитий в гексанах (4,35 мл, 10,9 ммоль). Указанный раствор нагревали и перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем охлаждали до -78°С, и добавляли другой раствор 1-трет-бутил-4метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (2,75 г, 11,3 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл). Полученный раствор перемешивали при -45 °С в течение 1 ч, и снова охлаждали до -78 °С перед добавлением другого раствора [4-(хлорметил)фенил]ацетонитрила (Епамин LTD, cat#EN300-134377: 1,50 г, 9,06 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч, гасили насыщенным раствором NaHCO3 и разбавляли EtOAc. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (от 25% до 75% EtOAc в гексанах) с получением продукта (1,31 г, 39%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС рассчитан для C17H21N2O4 (М-tBu+2Н)+: m/z=317,1; вычисл. 317,2.To a solution of N,N-diisopropylamine (1.59 ml, 11.3 mmol) in tetrahydrofuran (55 ml) at -78°C was added 2.5 M n-butyllithium in hexanes (4.35 ml, 10.9 mmol) . This solution was heated and stirred at 0°C for 30 min, then cooled to -78°C, and another solution of 1-tert-butyl-4methylpiperidine-1,4-dicarboxylate (2.75 g, 11.3 mmol) was added in tetrahydrofuran (5.0 ml). The resulting solution was stirred at -45°C for 1 h, and cooled again to -78°C before adding another solution of [4-(chloromethyl)phenyl]acetonitrile (Epamin LTD, cat#EN300-134377: 1.50 g, 9 .06 mmol) in tetrahydrofuran (5.0 ml). The reaction mixture was stirred at -78°C for 1.5 h, quenched with saturated NaHCO 3 solution and diluted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude material was purified by column chromatography (25% to 75% EtOAc in hexanes) to give the product (1.31 g, 39%) as a colorless oil. LC-MS calculated for C 17 H 21 N 2 O 4 (M-tBu+2H) + : m/z=317.1; Comput. 317.2.

Стадия 2. трет-Бутил-4-[4- (цианометил)бензил]-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат но^ /—\Stage 2. tert-Butyl-4-[4-(cyanomethyl)benzyl]-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate but ^ /—\

К раствору 1-трет-бутил-4-метил-4-[4-(цианометил)бензил]пиперидин-1,4-дикарбоксилата (1,04 г, 2,79 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре добавляли 2,0 М тетрагидроборат лития в ТГФ (2,8 мл, 5,6 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 65°С в течение 2 дней, охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным раствором NaHCO3. Указанную смесь экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (от 0% до 15% МеОН в ДХМ) с получением продукта (862 мг, 90%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС рассчитан для C16H21N2O3 (М-tBu+2Н)+: m/z=289,2; вычисл. 289,1.To a solution of 1-tert-butyl-4-methyl-4-[4-(cyanomethyl)benzyl]piperidine-1,4-dicarboxylate (1.04 g, 2.79 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature was added 2.0 M lithium tetrahydroborate in THF (2.8 ml, 5.6 mmol). The reaction mixture was then stirred at 65°C for 2 days, cooled to room temperature and quenched with saturated NaHCO 3 solution. This mixture was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude material was purified by column chromatography (0% to 15% MeOH in DCM) to give the product (862 mg, 90%) as a colorless oil. LC-MS calculated for C 16 H 21 N 2 O 3 (M- t Bu+2H) + : m/z=289.2; Comput. 289.1.

Стадия 3. трет-Бутил-4-[4-(цианометил)бензил] -4-формилпиперидин-1 -карбоксилатStage 3. tert-Butyl-4-[4-(cyanomethyl)benzyl]-4-formylpiperidine-1-carboxylate

К раствору оксалилхлорида (0,42 мл, 5,0 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) при -78°С сначала по каплям добавляли диметилсульфоксид (0,71 мл, 10 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78 °С в течение 30 мин и затем добавляли другой раствор трет-бутил-4-[4-(цианометил)бензил]-4(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (862,8 мг, 2,505 ммоль) в метиленхлориде (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до -40°С в течение 1 ч, и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,6 мл, 15 ммоль). Указанную смесь дополнительно перемешивали и нагревали до 0°С в течение 1 ч, и затем разбавляли ДХМ, и выливали в 1М HCl. Органический слой отделяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Полученный осадок очищали при помощи колоночной хроматографии (от 0 до 50% EtOAc в гексанах) с получением продукта (715 мг, 84%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС рассчитан для C16H19N2O3 (M-tBu+2H)+: m/z=287,1; вычисл. 287,2.To a solution of oxalyl chloride (0.42 ml, 5.0 mmol) in methylene chloride (15 ml) at −78° C., dimethyl sulfoxide (0.71 ml, 10 mmol) was first added dropwise. The resulting solution was stirred at -78°C for 30 min and then another solution of tert-butyl 4-[4-(cyanomethyl)benzyl]-4(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate (862.8 mg, 2.505 mmol) was added in methylene chloride (5.0 ml). The reaction mixture was stirred and heated to -40°C for 1 h, and was added N,N-diisopropylethylamine (2.6 ml, 15 mmol). This mixture was further stirred and heated to 0°C for 1 h, and then diluted with DCM, and poured into 1M HCl. The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The resulting residue was purified by column chromatography (0 to 50% EtOAc in hexanes) to give the product (715 mg, 84%) as a colorless oil. LC-MS calculated for C 16 H 19 N 2 O 3 (M-tBu+2H) + : m/z=287.1; Comput. 287.2.

Стадия 4. трет-Бутил-4-[4-(цианометил)бензил] -4-({[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил) пиперидин-1 -карбоксилатStep 4. tert-Butyl-4-[4-(cyanomethyl)benzyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidine-1-carboxylate

Смесь трет-бутил-4-[4-(цианометил)бензил]-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (715 мг, 2,087 ммоль), уксусной кислоты (178 мкл, 3,13 ммоль) и (1R, 2S)-2-фенилциклопропанамина (361 мг, 2,71 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (880 мг, 4,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили насыщенным раствором NaHCO3 и разбавляли ДХМ. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (от 0 до 30% EtOAc в ДХМ) с получением продукта (659 мг, 69%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС рассчитан для C29H38N3O2 (M+H)+: m/z=460,3; вычисл. 460,3.Mixture of tert-butyl 4-[4-(cyanomethyl)benzyl]-4-formylpiperidine-1-carboxylate (715 mg, 2.087 mmol), acetic acid (178 µl, 3.13 mmol) and (1R, 2S)-2 -phenylcyclopropanamine (361 mg, 2.71 mmol) in 1,2-dichloroethane (12 mL) was stirred at room temperature for 2 h and then sodium triacetoxyborohydride (880 mg, 4.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then quenched with saturated NaHCO3 solution and diluted with DCM. The organic layer was separated, washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude material was purified by column chromatography (0 to 30% EtOAc in DCM) to give the product (659 mg, 69%) as a colorless oil. LC-MS calculated for C 29 H 38 N 3 O 2 (M+H) + : m/z=460.3; Comput. 460.3.

Стадия 5. трет-Бутил-4-[4-(цианометил)бензил]-4-{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]-(трифторацетил)Stage 5. tert-Butyl-4-[4-(cyanomethyl)benzyl]-4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]-(trifluoroacetyl)

- 37 039196- 37 039196

К раствору трет-бутил-4-[4-(цианометил)бензил]-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил) амино]метил}пиперидин-1-карбоксилатTo a solution of tert-butyl 4-[4-(cyanomethyl)benzyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)amino]methyl}piperidine-1-carboxylate

пиперидин-1-карбоксилата (659 мг, 1,43 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,75 мл, 4,3 ммоль) в ме тиленхлориде (13 мл) при 0°С добавляли трифторуксусный ангидрид (0,31 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и медленно нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Полученную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 и разбавляли ДХМ. Органический слой отделяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии (от 25 до 75% EtOAc в гексанах) с получением продукта (760 мг, 95%) в виде слегка желтого масла. ЖХ-МС рассчитан для C27H29F3N3O3 (М-tBu+2Н)+: m/z=500,2; вычисл. 500,2.piperidine-1-carboxylate (659 mg, 1.43 mmol) and Ν,N-diisopropylethylamine (0.75 ml, 4.3 mmol) in methylene chloride (13 ml) at 0°C was added trifluoroacetic anhydride (0.31 ml , 2.2 mmol). The reaction mixture was stirred and slowly warmed to room temperature over 2 hours. The resulting mixture was quenched with saturated NaHCO 3 solution and diluted with DCM. The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude material was purified by column chromatography (25 to 75% EtOAc in hexanes) to give the product (760 mg, 95%) as a slightly yellow oil. LC-MS calculated for C 27 H 29 F 3 N 3 O 3 (M-tBu+2H) + : m/z=500.2; Comput. 500.2.

Стадия 6. N-({4- [4-(Цианометил)бензил] пиперидин-4-ил } метил)-2,2,2-трифтор-N -[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] ацетамида гидрохлоридStep 6. N-({4-[4-(Cyanomethyl)benzyl]piperidin-4-yl}methyl)-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide hydrochloride

К раствору трет-бутил-4-[4-(цианометил)бензил]-4-{[[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилата (760 мг, 1,37 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при 0°С добавляли 4,0 М хлористый водород в 1,4-диоксане (1,7 мл, 6,8 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего концентрировали с получением неочищенного продукта в виде слегка желтого твердого вещества (соль HCl), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C26H29F3N3O (М+Н)+: m/z=456,2; вычисл. 456,2.To a solution of tert-butyl 4-[4-(cyanomethyl)benzyl]-4-{[[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidine-1-carboxylate (760 mg, 1 .37 mmol) in methylene chloride (10 ml) at 0°C was added 4.0 M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (1.7 ml, 6.8 mmol). The reaction mixture was then stirred at room temperature for 1.5 h before being concentrated to give the crude product as a slightly yellow solid (HCl salt) which was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 26 H 29 F 3 N 3 O (M+H) + : m/z=456.2; Comput. 456.2.

Стадия 7. 1 -трет-Бутил-1 -метилциклопропан-1,1 - дикарбоксилат О О IStage 7. 1-tert-Butyl-1-methylcyclopropane-1,1 - dicarboxylate O O I

К раствору трет-бутилметилмалоната (7,6 г, 44 ммоль) в N,N-диметилформамиде (70 мл) добавляли 1-бром-2-хлорэтан (7,2 мл, 87 ммоль), карбонат калия (15 г, 110 ммоль) и 1-бутил-3-метил-1Н-имидазол3-ия тетрафторборат (2 г, 9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем гасили водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.To a solution of tert-butylmethylmalonate (7.6 g, 44 mmol) in N,N-dimethylformamide (70 ml) was added 1-bromo-2-chloroethane (7.2 ml, 87 mmol), potassium carbonate (15 g, 110 mmol ) and 1-butyl-3-methyl-1H-imidazol3-ium tetrafluoroborate (2 g, 9 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 48 hours, then quenched with water and extracted with diethyl ether. The combined extracts were washed with water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The precipitate was used in the next step without further purification.

Стадия 8. 1-(трет-Бутоксикарбонил)циклопропанкарбоновая кислота О О IStep 8. 1-(tert-Butoxycarbonyl)cyclopropanecarboxylic acid O O I

К раствору 1-трет-бутил-1-метилциклопропан-1,1-дикарбоксилата (8,6 г, 43 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл), метаноле (30 мл) и воде (30 мл) добавляли гидроксид лития, моногидрат (3,6 г, 86 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали для удаления большей части растворителей. Осадок растворяли в воде и экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты удаляли. Водный слой подкисляли до рН 2 при помощи холодного водного раствора 6н. HCl, затем экстрагировали ДХМ. Объединенные экстракты высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением требуемого соединения (6,5 г, 81%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.Lithium hydroxide, monohydrate ( 3.6 g, 86 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated to remove most of the solvents. The precipitate was dissolved in water and extracted with diethyl ether. The ether extracts were removed. The aqueous layer was acidified to pH 2 with a cold aqueous solution of 6N. HCl, then extracted with DCM. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the desired compound (6.5 g, 81%), which was used in the next step without further purification.

Стадия 9. трет-Бутил-1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилат 0 IStage 9. tert-Butyl-1-(hydroxymethyl)cyclopropanecarboxylate 0 I

Изобутил хлорформат (5,9 мл, 45 ммоль) добавляли к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (6,5 г, 35 ммоль) и триэтиламина (9,7 мл, 70. ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин, затем фильтровали и промыва ли ТГФ (10 мл). Фильтрат охлаждали до 0°С и затем добавляли раствор тетрагидробората натрия (2,6 г, ммоль) в N-метилпирролидиноне (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли эфиром, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя EtOAc в гексане (0-15%) с получением требуемого продукта (4,4 г, 73%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,56 (s, 2H), 2,39 (br, 1Н), 1,44 (s, 9H), 1,23-1,14 (m, 2H), 0,84-0,75 (m, 2H).Isobutyl chloroformate (5.9 ml, 45 mmol) was added to a solution of 1-(tert-butoxycarbonyl)cyclopropanecarboxylic acid (6.5 g, 35 mmol) and triethylamine (9.7 ml, 70. mmol) in tetrahydrofuran (80 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 60 min, then filtered and washed with THF (10 ml). The filtrate was cooled to 0° C. and then a solution of sodium tetrahydroborate (2.6 g, mmol) in N-methylpyrrolidinone (10 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h, then diluted with ether, washed with saturated aqueous NaHCO 3 , water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc in hexane (0-15%) to give the desired product (4.4 g, 73%). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.56 (s, 2H), 2.39 (br, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.23-1.14 (m, 2H), 0.84-0.75 (m, 2H).

Стадия 10. трет-Бутил-1-формилциклопропанкарбоксилатStage 10. tert-Butyl-1-formylcyclopropanecarboxylate

- 38 039196- 38 039196

Диметилсульфоксид (7,2 мл, 100 ммоль) добавляли к раствору оксалилхлорида (4,32 мл, 51,1 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) при -78 °С в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при -78 °С, затем медленно добавляли раствор трет-бутил-1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилата (4,4 г, 26 ммоль) в метиленхлориде (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (36 мл, 200 ммоль), и смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагировали ДХМ. Объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэшхроматографии на колонке с силикагелем, элюируя EtOAc в гексане (0-10%), с получением требуемого продукта (3,1 г, 71%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,36 (s, 1H), 1,61-1,57 (m, 2H), 1,56-1,51 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).Dimethyl sulfoxide (7.2 ml, 100 mmol) was added to a solution of oxalyl chloride (4.32 ml, 51.1 mmol) in methylene chloride (100 ml) at -78°C over 10 min. The resulting mixture was stirred for 10 min at -78°C, then a solution of tert-butyl-1-(hydroxymethyl)cyclopropanecarboxylate (4.4 g, 26 mmol) in methylene chloride (40 ml) was slowly added. The reaction mixture was stirred at -78°C for 1 h, then N,N-diisopropylethylamine (36 ml, 200 mmol) was added and the mixture was slowly warmed to room temperature. The reaction mixture was poured into saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with DCM. The combined extracts were washed with water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc in hexane (0-10%) to give the desired product (3.1 g, 71%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 10.36 (s, 1H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.51 ( s, 9H).

Стадия 11. трет-Бутил-1-[(4-[4-(цианометил)бензил]-4-{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил}пиперидин-1 -ил)метил]циклопропанкарбоксилатStep 11 tert-Butyl-1-[(4-[4-(cyanomethyl)benzyl]-4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidin-1-yl) methyl]cyclopropanecarboxylate

Смесь N-({4-[4-(циαнометил)бензил]пиперидин-4-ил}метил)-2,2,2-трифтор-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида гидрохлорида (стадия 6: 400,0 мг, 0,8130 ммоль), трет-бутил-1формилциклопропанкарбоксилата (346 мг, 2,03 ммоль) и уксусной кислоты (139 мкл, 2,44 ммоль) в метиленхлориде (7,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, и затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (431 мг, 2,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя EtOAc в ДХМ (050%), с получением требуемого продукта в виде твердого желтого вещества. ЖХ-МС рассчитан для C35H43F3N3O3 (М+Н)+: m/z=610,3; вычисл. 610,3.A mixture of N-({4-[4-(cyanomethyl)benzyl]piperidin-4-yl}methyl)-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide hydrochloride (step 6 : 400.0 mg, 0.8130 mmol), tert-butyl-1-formylcyclopropanecarboxylate (346 mg, 2.03 mmol) and acetic acid (139 μl, 2.44 mmol) in methylene chloride (7.5 ml) was stirred at room temperature for 1.5 h and then sodium triacetoxyborohydride (431 mg, 2.03 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NaHCO3 and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with EtOAc in DCM (050%) to give the desired product as a yellow solid. LC-MS calculated for C 35 H 43 F 3 N 3 O 3 (M+H)+: m/z=610.3; Comput. 610.3.

Стадия 12. 1-{ [4-[4-(Цианометил)бензил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклопропанкарбоновая кислота.Step 12 1-{[4-[4-(Cyanomethyl)benzyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid.

Продукт со стадии 11 растворяли в ДХМ (6 мл), затем добавляли ТФУ (3 мл) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем концентрировали. Осадок растворяли в ТГФ/МеОН (1,0 мл/1,0 мл), затем добавляли 1 М NaOH (1,5 мл). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем очищали путем преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C29H36N3O2 (M+H)+: m/z=458,3; вычисл. 458,2.The product from step 11 was dissolved in DCM (6 ml), then TFA (3 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 h, then concentrated. The precipitate was dissolved in THF/MeOH (1.0 ml/1.0 ml), then 1 M NaOH (1.5 ml) was added. This mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours then purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C29H36N3O2 (M+H) + : m/z=458.3; Comput. 458.2.

Пример 54. 1-{ [4-[4-(Цианометил)бензил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклобутанкарбоновая кислотаExample 54 1-{[4-[4-(Cyanomethyl)benzyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

Смесь N-({4-[4-(циαнометил)бензил]пиперидин-4-ил}метил)-2,2,2-трифтор-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (пример 53, стадия 6: 105 мг, 0,230 ммоль), метил-1-формилциклобутанкарбоксилата (пример 32, стадия 1: 59,6 мкл, 0,461 ммоль) и уксусной кислоты (39 мкл, 0,69 ммоль) в метиленхлориде (3,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, и затем к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (122 мг, 0,576 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи флэшхроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование, от 0 до 5% МеОН в ДХМ) с получением неочищенного промежуточного соединения метил-1-((4-(4-(цианометил)бензил)-4-((2,2,2трифтор-N-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)ацетамидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоксилата в виде желтого масла.A mixture of N-({4-[4-(cyanomethyl)benzyl]piperidin-4-yl}methyl)-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Example 53, step 6: 105 mg, 0.230 mmol), methyl 1-formylcyclobutanecarboxylate (Example 32, step 1: 59.6 μl, 0.461 mmol) and acetic acid (39 μl, 0.69 mmol) in methylene chloride (3.5 ml) stirred at room temperature for 1.5 h, and then sodium triacetoxyborohydride (122 mg, 0.576 mmol) was added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then quenched with saturated NaHCO 3 solution and extracted with DCM. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography on a silica gel column (gradient elution, 0 to 5% MeOH in DCM) to give the crude intermediate methyl-1-((4-(4-(cyanomethyl)benzyl)-4-((2 ,2,2trifluoro-N-((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)acetamido)methyl)piperidin-1-yl)methyl)cyclobutanecarboxylate as a yellow oil.

Промежуточное соединение растворяли в МеОН/ТГФ (1,5 мл/1,5 мл), и затем к реакционной смеси добавляли 6 М NaOH (1,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем разбавляли МеОН и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C30H38N3O2 (M+H)+: m/z=472,3; вычисл. 472,3.The intermediate was dissolved in MeOH/THF (1.5 ml/1.5 ml) and then 6 M NaOH (1.5 ml) was added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then diluted with MeOH and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 30 H 38 N 3 O 2 (M+H) + : m/z=472.3; Comput. 472.3.

Пример 55. 1-{ [4-(4-Цианобензил)-4-( {[(1 R,2 S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 ил]метил} циклопропанкарбоновая кислотаExample 55 1-{[4-(4-Cyanobenzyl)-4-( {[(1 R,2 S)-2-phenylcyclopropyl] amino} methyl) piperidin-1 yl] methyl} cyclopropanecarboxylic acid

- 39 039196- 39 039196

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 53, заменяя п-цианобензилбромидом [4-(хлорметил)фенил]ацетонитрил. Реакционную смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХМС рассчитан для C28H34N3O2 (M+H)+: m/z=444,3; вычисл. 444,3.This compound was obtained using methods similar to those described in example 53, replacing [4-(chloromethyl)phenyl]acetonitrile with p-cyanobenzyl bromide. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LCMS calculated for C 28 H 34 N 3 O 2 (M+H) + : m/z=444.3; Comput. 444.3.

Пример 56. 1-{ [4-(3 -Цианобензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 ил]метил}циклопропанкарбоновая кислотаExample 56 1-{[4-(3-Cyanobenzyl)-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1 yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

СО2НCO 2 H

Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-бромбензил)-4-{[[(^,28)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино] метил}пиперидин-1 -карбоксилатStage 1. tert-Butyl-4-(3-bromobenzyl)-4-{[[(^,28)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidine-1-carboxylate

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 53, стадия 15, заменяя 1-бром-3-(бромметил)бензолом [4-(хлорметил)фенил]ацетонитрил на стадии 1. ЖХ-МС рассчитан для C25H27BrF3N2O3 (М-tBu+2Н)+: m/z=539,1; вычисл. 539,1.This compound was obtained using methods similar to those described in example 53, step 15, replacing 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene [4-(chloromethyl)phenyl]acetonitrile in step 1. LC-MS calculated for C 25 H 27 BrF 3 N 2 O 3 (M-tBu+2H) + : m/z=539.1; Comput. 539.1.

Стадия 2. трет-Бутил-4-(3-цианобензил)-4-{[[(1К,28)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино] метил}пиперидин-1 -карбоксилатStage 2. tert-Butyl-4-(3-cyanobenzyl)-4-{[[(1C,28)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidine-1-carboxylate

Смесь трет-бутил-4-(3-бромбензил)-4-{[[(^,28)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилата (3,57 г, 6,00 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) в комплексе с дихлорметаном (1:1) (1,2 г, 1,44 ммоль), цианидом цинка (2,25 г, 19,2 ммоль) и цинком (392 мг, 6,00 ммоль) в ДМФА (25 мл) продували азотом, затем перемешивали при 140°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Et2O и промывали водой. Слои разделяли, и органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя 20-50% EtOAc/Гексанами, с получением требуемого продукта (2,24 г, выход 69%). ЖХ-МС рассчитан для C26H27F3N3O3 (M4Bu+2H)+: m/z=486,2; вычисл. 486,2.tert-Butyl 4-(3-bromobenzyl)-4-{[[(^,28)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidine-1-carboxylate mixture (3.57 g, 6.00 mmol ), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) in complex with dichloromethane (1:1) (1.2 g, 1.44 mmol), zinc cyanide (2.25 g, 19.2 mmol) and zinc (392 mg, 6.00 mmol) in DMF (25 ml) was purged with nitrogen, then stirred at 140° C. for 5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with Et 2 O and washed with water. The layers were separated and the organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column eluting with 20-50% EtOAc/Hexanes to give the desired product (2.24 g, 69% yield). LC-MS calculated for C 26 H 27 F 3 N 3 O 3 (M4Bu+2H) + : m/z=486.2; Comput. 486.2.

Стадия 3. N-{[4-(3-Цианобензил)пиперидин-4-ил]метил}-2,2,2-трифтор-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил] ацетамидStep 3 N-{[4-(3-Cyanobenzyl)piperidin-4-yl]methyl}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide

4,0 М Хлористый водород в диоксане (3,97 мл, 15,9 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-(3цианобензил)-4- {[[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил}пиперидин-1 -карбоксилата (1,23 г, 2,27 ммоль) в МеОН (5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C25H27F3N3O (M+H)+: m/z=442,2; вычисл. 442,2.4.0 M Hydrogen chloride in dioxane (3.97 mL, 15.9 mmol) was added to a solution of tert-butyl-4-(3-cyanobenzyl)-4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl )amino]methyl}piperidine-1-carboxylate (1.23 g, 2.27 mmol) in MeOH (5 mL). The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated under reduced pressure. The precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 25 H 27 F 3 N 3 O (M+H) + : m/z=442.2; Comput. 442.2.

Стадия 4. 1-{ [4-(3-Цианобензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил] метил}циклопропанкарбоновая кислота.Step 4 1-{[4-(3-Cyanobenzyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid.

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 53, стадия 11-12, начиная с N-{[4-(3-цианобензил)пиперидин-4-ил]метил}-2,2,2-трифтор-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида. Реакционную смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C28H34N3O2 (М+Н)+: m/z=444,3; вычисл. 444,3.This compound was obtained using methods similar to those described in example 53, steps 11-12, starting with N-{[4-(3-cyanobenzyl)piperidin-4-yl]methyl}-2,2,2-trifluoro-N -[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 28 H 34 N 3 O 2 (M+H) + : m/z=444.3; Comput. 444.3.

Пример 57. 1-{ [4-(3 -Цианобензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин-1 ил]метил}циклобутанкарбоновая кислотаExample 57 1-{[4-(3-Cyanobenzyl)-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl] amino } methyl) piperidin-1 yl] methyl} cyclobutanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 54, начиная с N-{[4-(3-цианобензил)пиперидин-4-ил]метил}-2,2,2-трифтор-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацета- 40 039196 мида (пример 56, стадия 3). Реакционную смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан дляThis compound was obtained using methods similar to those described in example 54, starting with N-{[4-(3-cyanobenzyl)piperidin-4-yl]methyl}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R, 2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Example 56, step 3). The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS designed for

C29H36N3O2 (M+H)+: m/z=458,3; вычисл. 458,3.C 29 H 36 N 3 O 2 (M+H) + : m/z=458.3; Comput. 458.3.

Пример 5 8. транс-4- {[4-(3-Цианобензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклогексанкарбоновая кислотаExample 5 8. trans-4-{[4-(3-Cyanobenzyl)-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclohexanecarboxylic acid

Уксусную кислоту (3,6 мкл, 0,063 ммоль) добавляли к раствору N-{[4-(3-цианобензил)пиперидин-4ил]метил}-2,2,2-трифтор-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида гидрохлорида (пример 56, стадия 3: 15,0 мг, 0,0314 ммоль) и метил-транс-4-формилциклогексанкарбоксилата (Ark Pharm, cat#AK-50935: 8,0 мг, 0,047 ммоль) в ДХМ (0,5 мл). Затем к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (13 мг, 0,063 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли ДХМ и промывали водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное промежуточное соединение метил-транс-4-((4-(3-цианобензил)-4-((2,2,2-трифтор-N-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)ацетамидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклогексанкарбоксилат растворяли в МеОН (0,2 мл) и ТГФ (0,2 мл), затем к реакционной смеси добавляли 4,0 М гидроксида натрия в воде (78 мкл, 0,31 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли МеОН и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C31H40N3O2 (M+H)+: m/z=486,3; вычисл. 486,3.Acetic acid (3.6 µl, 0.063 mmol) was added to a solution of N-{[4-(3-cyanobenzyl)piperidin-4yl]methyl}-2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-2 -phenylcyclopropyl]acetamide hydrochloride (Example 56, step 3: 15.0 mg, 0.0314 mmol) and methyl trans-4-formylcyclohexanecarboxylate (Ark Pharm, cat#AK-50935: 8.0 mg, 0.047 mmol) in DCM (0.5 ml). Sodium triacetoxyborohydride (13 mg, 0.063 mmol) was then added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then diluted with DCM and washed with water and brine. The layers were separated and the organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude intermediate methyl-trans-4-((4-(3-cyanobenzyl)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)acetamido)methyl)piperidine- 1-yl)methyl)cyclohexanecarboxylate was dissolved in MeOH (0.2 ml) and THF (0.2 ml), then 4.0 M sodium hydroxide in water (78 μl, 0.31 mmol) was added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with MeOH and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 31 H 40 N 3 O 2 (M+H) + : m/z=486.3; Comput. 486.3.

Пример 59. 3-{[1-(3 -Метоксибензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин-4ил]метил}бензойная кислотаExample 59 3-{[1-(3-Methoxybenzyl)-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl] amino } methyl) piperidin-4yl] methyl} benzoic acid

Стадия 1. трет-Бутил-4-[3-(метоксикарбонил)бензил]-4-{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил} пиперидин-1 -карбоксилатStep 1. tert-Butyl-4-[3-(methoxycarbonyl)benzyl]-4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidine-1-carboxylate

Смесь трет-бутил-4-(3-бромбензил)-4-{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилата (пример 56, стадия 1: 399 мг, 0,67 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладия(П) в комплексе с дихлорметаном (1:1) (82 мг, 0,10 ммоль) и триэтиламином (0,18 мл, 1,34 ммоль) в метаноле (2,50 мл) перемешивали под положительным давлением моноокиси углерода в течение 7 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и неочищенный осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя 15-35% EtOAc/Гексанами, с получением требуемого продукта 291 мг (выход 75%). ЖХ-МС рассчитан для C26H30F3N2O3 [M-Boc+2H]+ : m/z=475,2; вычисл. 475,2.A mixture of tert-butyl 4-(3-bromobenzyl)-4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidine-1-carboxylate (Example 56, step 1: 399 mg, 0.67 mmol), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) in complex with dichloromethane (1:1) (82 mg, 0.10 mmol) and triethylamine (0.18 ml, 1, 34 mmol) in methanol (2.50 ml) was stirred under positive pressure of carbon monoxide for 7 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, diluted with DCM, then filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated in vacuo and the crude residue was purified by silica gel chromatography eluting with 15-35% EtOAc/Hexanes to give the desired product 291 mg (75% yield). LC-MS calculated for C 26 H 30 F 3 N 2 O 3 [M-Boc+2H] + : m/z=475.2; Comput. 475.2.

Стадия 2. Метил-3-[(4-{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил] (трифторацетил)амино]метил}пиперидин4-ил)метил] бензоатStep 2. Methyl 3-[(4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidin4-yl)methyl]benzoate

Хлористый водород (3М в МеОН, 1,35 мл, 4,05 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-[3(метоксикарбонил)бензил]-4-{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил}пиперидин1-карбоксилата (2 91 мг, 0,51 ммоль) в МеОН (5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C26H30F3N2O3 [М+Н]+ : m/z=475,2; вычисл. 475,2.Hydrogen chloride (3M in MeOH, 1.35 ml, 4.05 mmol) was added to a solution of tert-butyl-4-[3(methoxycarbonyl)benzyl]-4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]( trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidine 1-carboxylate (2 x 91 mg, 0.51 mmol) in MeOH (5 ml). The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated in vacuo. The crude precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 26 H 30 F 3 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=475.2; Comput. 475.2.

Стадия 3. 3-{[1-(3-Метоксибензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино } метил)пиперидин-4ил]метил}бензойная кислота.Step 3 3-{[1-(3-Methoxybenzyl)-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl] amino } methyl) piperidin-4yl] methyl} benzoic acid.

Уксусную кислоту (3,1 мкл, 0,055 ммоль) добавляли к раствору метил-3-[(4-{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил}пиперидин-4-ил)метил]бензоата (14 мг, 0,027 ммоль) и бензальдегида, 3-метокси- (5,01 мкл, 0,0411 ммоль) в метиленхлориде (0,3 мл).Acetic acid (3.1 µl, 0.055 mmol) was added to a solution of methyl-3-[(4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidin-4-yl)methyl] benzoate (14 mg, 0.027 mmol) and benzaldehyde, 3-methoxy- (5.01 μl, 0.0411 mmol) in methylene chloride (0.3 ml).

Затем к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (12 мг, 0,055 ммоль). Полу- 41 039196 ченную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли ДХМ и промывали водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Промежуточное соединение метил-3-((1-(3метоксибензил)-4-((2,2,2-трифтор-N-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)ацетамидо)метил)пиперидин-4-ил) метил)бензоат растворяли в МеОН (0,3 мл) и ТГФ (0,3 мл), затем к реакционной смеси добавляли 4,0 М гидроксида натрия в воде (68 мкл, 0,27 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли МеОН и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C31H37N2O3 [M+H] + : m/z=485,3; вычисл. 485,3.Sodium triacetoxyborohydride (12 mg, 0.055 mmol) was then added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then diluted with DCM and washed with water and brine. The layers were separated and the organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. Intermediate methyl-3-((1-(3methoxybenzyl)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)acetamido)methyl)piperidin-4-yl)methyl )benzoate was dissolved in MeOH (0.3 ml) and THF (0.3 ml), then 4.0 M sodium hydroxide in water (68 μl, 0.27 mmol) was added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with MeOH and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 31 H 37 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=485.3; Comput. 485.3.

Пример 60. (3 R)-1-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2 S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин1 -ил] карбонил} пирролидин-3-олExample 60 (3R)-1-{[4-(Methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin1-yl]carbonyl}pyrrolidin-3-ol

Стадия 1. Фенил-4-(метоксиметил)-4-{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилатStep 1. Phenyl-4-(methoxymethyl)-4-{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidine-1-carboxylate

Фениловый эфир карбонохлоридной кислоты (45,7 мкл, 0,364 ммоль) добавляли к раствору 2,2,2трифтор-N-{[4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (пример 35, стадия 6: 90 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламина (0,10 мл, 0,73 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) при 0°С, и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование от 0 до 30% EtOAc/Гексанами) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C26H30F3N2O4 [М+Н]+: m/z=491,2; вычисл. 491,2.Phenyl ester of carboxylic acid (45.7 µl, 0.364 mmol) was added to a solution of 2,2,2trifluoro-N-{[4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]methyl}-N-[(1R,2S)-2 -phenylcyclopropyl]acetamide (Example 35, step 6: 90 mg, 0.24 mmol) and triethylamine (0.10 ml, 0.73 mmol) in methylene chloride (1.0 ml) at 0°C, and the resulting reaction mixture was stirred for 1 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated NaHCO 3 solution, water and brine. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by silica gel flash column chromatography (gradient elution from 0 to 30% EtOAc/Hexanes) to give the desired product. LC-MS calculated for C 26 H 30 F 3 N 2 O 4 [M+H] + : m/z=491.2; Comput. 491.2.

Стадия 2. (3R)-1-{[4- (метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1ил] карбонил} пирролидин-3 -ол.Step 2: (3R)-1-{[4-(methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1yl]carbonyl}pyrrolidin-3-ol.

(3Я)-пирролидин-3-ол (16 мг, 0,18 ммоль) добавляли к раствору фенил 4-(метоксиметил)-4{[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилата (18 мг, 0,037 ммоль) и триэтиламина (15 мкл, 0,11 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при 135°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого промежуточного соединения 2,2,2-трифтор-N-((1-((R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил)-4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил)метил)N-((IS,2R)-2-фенилциклопропил)ацетамида в форме соли ТФУ. Промежуточное соединение растворяли в МеОН/ТГФ (0,2 мл/0,2 мл) и затем добавляли 6н. NaOH (0,6 мл). Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C22H34N3O3 [M+H]+ : m/z=388,3; вычисл. 388,2.(3H)-pyrrolidin-3-ol (16 mg, 0.18 mmol) was added to a solution of phenyl 4-(methoxymethyl)-4{[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]methyl}piperidine -1-carboxylate (18 mg, 0.037 mmol) and triethylamine (15 μl, 0.11 mmol) in dimethyl sulfoxide (0.5 ml). The resulting mixture was stirred at 135° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired intermediate 2,2,2-trifluoro-N-( (1-((R)-3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl)methyl)N-((IS,2R)-2-phenylcyclopropyl)acetamide in TFA salt form. The intermediate was dissolved in MeOH/THF (0.2 ml/0.2 ml) and then 6N was added. NaOH (0.6 ml). The resulting mixture was stirred at 30° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C22H34N3O3 [M+H]+ : m/z=388.3; Comput. 388.2.

Пример 61. (3S)-1-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2 S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин1 -ил] карбонил} пирролидин-3-олExample 61 (3S)-1-{[4-(Methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin1-yl]carbonyl}pyrrolidin-3-ol

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 60, заменяя (3S)-пирролидин-3-олом (3R)-пирролидин-3-ол на стадии 2. Реакционную смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХМС рассчитан для C22H34N3O3 [M+H] + : m/z=388,3; вычисл. 388,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 60, replacing (3S)-pyrrolidin-3-ol with (3R)-pyrrolidin-3-ol in step 2. The reaction mixture was purified using prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LCMS calculated for C 22 H 34 N 3 O 3 [M+H] + : m/z=388.3; Comput. 388.2.

Пример 62. 4-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил] метил}бензойная кислотаExample 62 4-{[4-(Methoxymethyl)-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}benzoic acid

Смесь 4-карбометоксибензальдегида (20 мг, 0,12 ммоль), уксусной кислоты (5 мкл, 0,088 ммоль) и 2,2,2-трифтор-N-{[4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (пример 35, стадия 6: 30,0 мг, 0,0810 ммоль) в метиленхлориде (0,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (56A mixture of 4-carbomethoxybenzaldehyde (20 mg, 0.12 mmol), acetic acid (5 µl, 0.088 mmol) and 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]methyl}- N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Example 35, step 6: 30.0 mg, 0.0810 mmol) in methylene chloride (0.6 ml) was stirred at room temperature for 2 h, and then sodium triacetoxyborohydride (56

- 42 039196 мг, 0,26 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали 1н. NaOH, водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный метил-4-((4-(метоксиметил)-4-((2,2,2-трифтор-N-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)ацетамидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)бензоат растворяли в МеОН/ТГФ (0,1 мл/0,1 мл) и затем добавляли 6н. NaOH (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C25H33N2O3 [M+H]+ : m/z=409,2; вычисл. 409,3.- 42039196 mg, 0.26 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed with 1N. NaOH, water and saline. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. Crude methyl 4-((4-(methoxymethyl)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)acetamido)methyl)piperidin-1-yl)methyl) the benzoate was dissolved in MeOH/THF (0.1 ml/0.1 ml) and then 6N was added. NaOH (0.6 ml). The reaction mixture was stirred at 40° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 25 H 33 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=409.2; Comput. 409.3.

Пример 63. 1-{ [4-( {[(1 R,2S)-2-(4-фторфенил)циклопропил] амино} метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоновая кислота «хфТExample 63 1-{[4-({[(1 R,2S)-2-(4-fluorophenyl)cyclopropyl]amino}methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid "chpT

I | омеI | ome

Стадия 1. [4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метанолStep 1. [4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]methanol

4,0 М Хлористый водород в диоксане (4,0 мл, 16 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 35, стадия 2: 1,0 г, 3,8 ммоль) в метиленхлориде (0,2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C8H18NO2 [M+H]+ : m/z=160,1; вычисл. 160,2.4.0 M Hydrogen chloride in dioxane (4.0 ml, 16 mmol) was added to a solution of tert-butyl-4(hydroxymethyl)-4-(methoxymethyl)piperidine-1-carboxylate (Example 35, step 2: 1.0 g , 3.8 mmol) in methylene chloride (0.2 ml). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated in vacuo. The crude precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 8 H 18 NO 2 [M+H] + : m/z=160.1; Comput. 160.2.

Стадия 2. Метил-1-{ [4-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбо ксилат хгхStep 2. Methyl-1-{[4-(hydroxymethyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylate xrc

OMeome

N,N-Диизопропилэтиламин (0,82 мл, 4,71 ммоль) добавляли к смеси [4-(метоксиметил)пиперидин4-ил]метанола (0,50 г, 3,1 ммоль) (соль HCl, неочищенный продукт со стадии 1) в метиленхлориде (20 мл), затем добавляли метил-1-формилциклобутанкарбоксилат (0,68 г, 4,8 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,0 г, 9,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали 1 н. NaOH, водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование от 0 до 10% MeOH/CH2Cl2) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C15H28NO4 [M+H]+ : m/z=286,2; вычисл. 286,1.N,N-Diisopropylethylamine (0.82 ml, 4.71 mmol) was added to a mixture of [4-(methoxymethyl)piperidin4-yl]methanol (0.50 g, 3.1 mmol) (HCl salt, crude product from step 1 ) in methylene chloride (20 mL), then methyl 1-formylcyclobutanecarboxylate (0.68 g, 4.8 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and then sodium triacetoxyborohydride (2.0 g, 9.4 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with methylene chloride, washed with 1N HCl. NaOH, water and saline. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by flash chromatography on a silica gel column (gradient elution from 0 to 10% MeOH/CH 2 Cl 2 ) to give the desired product. LC-MS calculated for C 15 H 28 NO 4 [M+H] + : m/z=286.2; Comput. 286.1.

Стадия 3. Метил-1-{ [4-формил-4-(метоксиметил)пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоксилат х-х^с°2Ме цяStep 3. Methyl-1-{[4-formyl-4-(methoxymethyl)piperidin- 1 - yl]methyl}cyclobutanecarboxylate

OMeome

Диметилсульфоксид (0,28 мл, 4,0 ммоль) в метиленхлориде (0,4 мл) добавляли к раствору оксалилхлорида (0,17 мл, 2,0 ммоль) в метиленхлориде (0,4 мл) при -78°С в течение 10 мин.Dimethyl sulfoxide (0.28 ml, 4.0 mmol) in methylene chloride (0.4 ml) was added to a solution of oxalyl chloride (0.17 ml, 2.0 mmol) in methylene chloride (0.4 ml) at -78°C for 10 min.

Смесь нагревали до -60°С в течение 25 мин, затем медленно добавляли раствор метил-1-{[4(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоксилата (0,29 г, 1,0 ммоль) в метиленхлориде (0,4 мл), и затем нагревали до -45°С в течение 30 мин. Затем добавляли N,Nдиизопропилэтиламин 4 (1,4 мл, 7,9 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь выливали в холодную воду и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные экстракты высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование от 0 до 10% МеОН/ CH2Cl2) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C15H26NO4 [M+H]+ : m/z=284,2; вычисл. 284,2.The mixture was heated to -60°C for 25 min, then a solution of methyl 1-{[4(hydroxymethyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylate (0.29 g, 1.0 mmol) in methylene chloride (0.4 ml), and then heated to -45°C for 30 min. Then N,Ndiisopropylethylamine 4 (1.4 ml, 7.9 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 0°C for 15 min. The reaction mixture was poured into cold water and extracted with methylene chloride. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by flash chromatography on a silica gel column (gradient elution from 0 to 10% MeOH/CH 2 Cl 2 ) to give the desired product. LC-MS calculated for C 15 H 26 NO 4 [M+H] + : m/z=284.2; Comput. 284.2.

Стадия 4. 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-Фторфенил)циклопропил]амино}метил)-4-(метоксиметил) пиперидин- 1 -ил]метил}циклобутанкарбоновая кислота.Step 4 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-Fluorophenyl)cyclopropyl]amino}methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid.

N,N-Диизопропилэтиламин (35 мкл, 0,20 ммоль) добавляли к смеси гидрохлорида (1R,2S)-2-(4фторфенил)циклопропанамина (Enamine, cat#EN300-189082: 19 мг, 0,10 ммоль) в метиленхлориде (0,7 мл) с последующим добавлением метил-1-{[4-формил-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил} циклобутанкарбоксилата (42 мг, 0,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (69 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали 1н. NaOH,N,N-Diisopropylethylamine (35 µl, 0.20 mmol) was added to a mixture of (1R,2S)-2-(4fluorophenyl)cyclopropanamine hydrochloride (Enamine, cat#EN300-189082: 19 mg, 0.10 mmol) in methylene chloride ( 0.7 ml) followed by the addition of methyl 1-{[4-formyl-4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl]methyl} cyclobutanecarboxylate (42 mg, 0.15 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h, then sodium triacetoxyborohydride (69 mg, 0.33 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with methylene chloride, washed with 1N. NaOH

- 43 039196 водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Промежуточное соединение метил-1-((4-((((1R,2S)-2-(4-фторфенил) циклопропил)амино)метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоксилата растворяли в МеОН/ТГФ (0,1 мл/0,2 мл), затем добавляли 6н. NaOH (0,5 мл). Смесь перемешивали при 30°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C23H34FN2O3 [M+H]+ : m/z=405,3; вычисл. 4 05,2.- 43 039196 with water and saline solution. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The intermediate methyl 1-((4-((((1R,2S)-2-(4-fluorophenyl) cyclopropyl)amino)methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl)methyl)cyclobutanecarboxylate was dissolved in MeOH /THF (0.1 ml/0.2 ml), then added 6n. NaOH (0.5 ml). The mixture was stirred at 30° C. overnight, cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 23 H 34 FN 2 O 3 [M+H] + : m/z=405.3; Comput. 4 05.2.

Пример 64. 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(2-фторфенил)циклопропил]амино}метил)-4-(метоксиметил) пиперидин- 1 -ил]метил}циклобутанкарбоновая кислотаExample 64 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(2-fluorophenyl)cyclopropyl]amino}methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 63, заменяя гидрохлоридом (1R,2S)-2-(2-фторфенил)циклопропанамина (Enamine, cat#EN300-189085) гидрохлорид (1R,2S)-2-(4-фторфенил)циклопропанамина на стадии 4. Реакционную смесь очищали при помощи преп.ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C23H34FN2O3 [M+H]+ : m/z=405,3; вычисл. 405,3.This compound was obtained using methods similar to those described in example 63, replacing (1R,2S)-2-(2-fluorophenyl)cyclopropanamine hydrochloride (Enamine, cat#EN300-189085) hydrochloride (1R,2S)-2-(4 -fluorophenyl)cyclopropanamine in step 4. The reaction mixture was purified by prep HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 23 H 34 FN 2 O 3 [M+H] + : m/z=405.3; Comput. 405.3.

Пример 65. 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}метил)-4-(метоксиметил) пиперидин- 1 -ил]метил}циклобутанкарбоновая кислотаExample 65 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]amino}methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 63, заменяя гидрохлоридом (1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропанамина (AstaTech, cat#65978) гидрохлорид (1R,2S)-2-(4-фторфенил)циклопропанамина на Стадии 4. Реакционную смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХМС рассчитан для C23H33F2N2O3 [M+H] + : m/z=423,2; вычисл. 423,2.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 63, replacing (1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine hydrochloride (AstaTech, cat#65978) with (1R,2S)-2-(4 -fluorophenyl)cyclopropanamine in Step 4. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LCMS calculated for C 23 H 33 F 2 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=423.2; Comput. 423.2.

Пример 66. 1-{ [4-(метоксиметил)-4-( {[2-(2-метоксифенил)циклопропил] амино} метил)пиперидин-1 ил]метил}циклобутанкарбоновая кислотаExample 66 1-{[4-(methoxymethyl)-4-({[2-(2-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными описанными в примере 63, заменяя гидрохлоридом 2-(2-метоксифенил)циклопропанамина (Enamine, cat#EN300-70572) гидрохлорид (1R,2S)-2-(4-фторфенил)циклопропанамина на стадии 4. Реакционную смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C24H37N2O4 [M+H]+ : m/z=417,3; вычисл. 417,3.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 63, replacing 2-(2-methoxyphenyl)cyclopropanamine hydrochloride (Enamine, cat#EN300-70572) (1R,2S)-2-(4-fluorophenyl)cyclopropanamine hydrochloride with Step 4. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 24 H 37 N 2 O 4 [M+H] + : m/z=417.3; Comput. 417.3.

Пример 67. 1-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[2-(4-метоксифенил)циклопропил]амино}метил)пиперидин1 -ил]метил}циклобутанкарбоновая кислотаExample 67 1-{[4-(Methoxymethyl)-4-({[2-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino}methyl)piperidin1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными описанными в Примере 63, заменяя гидрохлоридом 2-(4метоксифенил)циклопропанамина (Enamine, cat#EN300-72215) гидрохлорид (1R,2S)-2-(4-фторфенил)циклопропанамина на Стадии 4. Реакционную смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C24H37N2O4 [M+H]+ : m/z=417,3; вычисл. 417,2.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 63, replacing 2-(4-methoxyphenyl)cyclopropanamine hydrochloride (Enamine, cat#EN300-72215) with (1R,2S)-2-(4-fluorophenyl)cyclopropanamine hydrochloride in Step 4 The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 24 H 37 N 2 O 4 [M+H] + : m/z=417.3; Comput. 417.2.

Пример 68. 1-{ [4-(метоксиметил)-4-( 1-{[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} этил)пиперидин-1 -ил] метил}циклобутанкарбоновая кислотаExample 68 1-{[4-(methoxymethyl)-4-(1-{[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}ethyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

Стадия 1. трет-Бутил-4-(метоксиметил)-4- {[метокси(метил)амино]карбонил}пиперидин-1 -карбоксилатStep 1. tert-Butyl-4-(methoxymethyl)-4-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}piperidine-1-carboxylate

2,0 М хлорида изопропилмагния в ТГФ (3,0 мл, 6,0 ммоль) добавляли к смеси 1-трет-бутил-4-метил 4-(метоксиметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (пример 35, стадия 1: 0,86 г, 3,0 ммоль) и N,O2.0 M isopropylmagnesium chloride in THF (3.0 ml, 6.0 mmol) was added to a mixture of 1-tert-butyl-4-methyl 4-(methoxymethyl)piperidine-1,4-dicarboxylate (Example 35, step 1: 0.86 g, 3.0 mmol) and N,O

- 44 039196 диметилгидроксиламина гидрохлорида (0,44 г, 4,5 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) при -30°С. Полученную смесь нагревали до 0°С и перемешивали при указанной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование от 0 до 30% EtOAc/CH2Cl2) с получением требуемого продукта (0,8 г, 84%). ЖХ-МС рассчитан для C10H21N2O3 [M-Boc+2H] + : m/z=217,2; вычисл. 217,2.- 44 039196 dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.44 g, 4.5 mmol) in tetrahydrofuran (12 ml) at -30°C. The resulting mixture was heated to 0° C. and stirred at that temperature for 4 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated NaHCO 3 , water and brine. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The product was purified by flash chromatography on a silica gel column (gradient elution from 0 to 30% EtOAc/CH 2 Cl 2 ) to give the desired product (0.8 g, 84%). LC-MS calculated for C 10 H 21 N 2 O 3 [M-Boc+2H] + : m/z=217.2; Comput. 217.2.

Стадия 2. трет-Бутил-4-ацетил-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилатStage 2. tert-Butyl-4-acetyl-4-(methoxymethyl)piperidine-1-carboxylate

Бромид метилмагния (3,0 М в диэтиловом эфире, 2,0 мл, 6,0 ммоль) добавляли к раствору третбутил-4-(метоксиметил)-4-{[метокси(метил)амино]карбонил}пиперидин-1-карбоксилата (0,95 г, 3,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный осадок очищали при помощи флэш-хроматографии (градиентное элюирование от 0 до 30% EtOAc/Гексан) с получением требуемого продукта (0,65 г, 80%). ЖХМС рассчитан для C9H18NO2 [M-Boc+2H]+ : m/z=172,1; вычисл. 172,1.Methyl magnesium bromide (3.0 M in diethyl ether, 2.0 mL, 6.0 mmol) was added to a solution of tert-butyl 4-(methoxymethyl)-4-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}piperidine-1-carboxylate ( 0.95 g, 3.0 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) at 0°C. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 5 hours. The mixture was quenched with saturated NH4Cl solution, diluted with ethyl acetate, washed with water and brine. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by flash chromatography (gradient elution from 0 to 30% EtOAc/Hexane) to give the desired product (0.65 g, 80%). LCMS calculated for C 9 H 18 NO 2 [M-Boc+2H] + : m/z=172.1; Comput. 172.1.

Стадия 3. трет-Бутил-4-(метоксиметил)-4-( 1-{[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} этил)пиперидин-1 -карбоксилатStage 3. tert-Butyl-4-(methoxymethyl)-4-(1-{[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}ethyl)piperidine-1-carboxylate

Смесь трет-бутил-4-ацетил-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (0,27 г, 1,0 ммоль), уксусной кислоты (85 мкл, 1,5 ммоль) и (1R,2S)-2-фенилциклопропанамина (0,173 г, 1,30 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,64 г, 3,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи флэшхроматографии (градиентное элюирование от 0 до 8% MeOH/CH2Cl2) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C23H37N2O3 [М+Н]+: m/z=389,3; вычисл. 389,3.Mixture of tert-butyl 4-acetyl-4-(methoxymethyl)piperidine-1-carboxylate (0.27 g, 1.0 mmol), acetic acid (85 µl, 1.5 mmol) and (1R,2S)-2 -phenylcyclopropanamine (0.173 g, 1.30 mmol) in methylene chloride (4 ml) was stirred at room temperature for 2 h, then sodium triacetoxyborohydride (0.64 g, 3.0 mmol) was added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with methylene chloride, washed with saturated NaHCO 3 , water and brine. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The precipitate was purified using flash chromatography (gradient elution from 0 to 8% MeOH/CH 2 Cl 2 ) to obtain the desired product. LC-MS calculated for C 23 H 37 N 2 O 3 [M+H]+: m/z=389.3; Comput. 389.3.

Стадия 4. трет-Бутил-4-(метоксиметил)-4-{1-[[(1R,2S)-2-фенилциклопропил](трифторацетил)амино] этил}пиперидин-1 -карбоксилатStep 4. tert-Butyl-4-(methoxymethyl)-4-{1-[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl)amino]ethyl}piperidine-1-carboxylate

Трифторуксусный ангидрид (0,065 мл, 0,46 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4(метоксиметил)-4-( 1-{[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}этил)пиперидин-1 -карбоксилата (120 мг, 0,31 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,16 мл, 0,93 ммоль) в метиленхлориде (3,0 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование от 0 до 2 0% EtOAc/Г ексан) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C20H28F3N2O2 [M-Boc+2H]+ : m/z=385,2; вычисл. 385,1.Trifluoroacetic anhydride (0.065 ml, 0.46 mmol) was added to a solution of tert-butyl-4(methoxymethyl)-4-(1-{[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}ethyl)piperidine-1-carboxylate (120 mg, 0.31 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.16 ml, 0.93 mmol) in methylene chloride (3.0 ml) at 0°C. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, then diluted with methylene chloride, washed with saturated NaHCO3 solution, water and brine. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by flash chromatography on a silica gel column (gradient elution from 0 to 20% EtOAc/Hexane) to give the desired product. LC-MS calculated for C 20 H 28 F 3 N 2 O 2 [M-Boc+2H]+ : m/z=385.2; Comput. 385.1.

Стадия 5. 2,2,2-Трифтор-N- {1 -[4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]этил} -N-[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] ацетамидStep 5. 2,2,2-Trifluoro-N-{1-[4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]ethyl}-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide

4,0 М Хлористый водород в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4(метоксиметил)-4- {1-[[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] (трифторацетил)амино]этил} пиперидин-1 -карбоксилата (80,0 мг, 0,165 ммоль) в метиленхлориде (0,4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C20H28F3N2O2 [M+H] + : m/z=385,2; вычисл. 385,1.4.0 M Hydrogen chloride in dioxane (0.5 ml, 2 mmol) was added to a solution of tert-butyl-4(methoxymethyl)-4-{1-[[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl](trifluoroacetyl) amino]ethyl}piperidine-1-carboxylate (80.0 mg, 0.165 mmol) in methylene chloride (0.4 ml). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The crude precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C20H28F3N2O2 [M+H] + : m/z=385.2; Comput. 385.1.

Стадия 6. 1-{ [4-(метоксиметил)-4-( 1-{[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} этил)пиперидин-1 -ил] метил} циклобутанкарбоновая кислота.Step 6 1-{[4-(methoxymethyl)-4-(1-{[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}ethyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid.

Метил-1-формилциклобутанкарбоксилат (пример 32, стадия 1: 22 мг, 0,16 ммоль) добавляли к смеMethyl 1-formylcyclobutanecarboxylate (Example 32, step 1: 22 mg, 0.16 mmol) was added to the mixture

- 45 039196 си 2,2,2-трифтор-N-{1-[4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]этил}-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (40,0 мг, 0,104 ммоль) и Ν,Ν-Диизопропилэтиламина (27 мкл, 0,16 ммоль) в метиленхлориде (0,8 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (72 мг, 0,34 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали 1н. NaOH, водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное промежуточное соединение метил-1-((4-(метоксиметил)-4-(1-(2,2,2-трифтор-N((1 R,2S)-2-фенилциклопропил)ацетамидо)этил)пиперидин-1 -ил)метил)циклобутанкарбоксилата растворяли в МеОН/ТГФ (0,2 мл/0,2 мл) и затем к реакционной смеси добавляли б н. NaOH (0,6 мл). Получен ную реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 дней, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C24H37N2O3 [M+H] + : m/z=401,3; вычисл. 401,2.- 45 039196 si 2,2,2-trifluoro-N-{1-[4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]ethyl}-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (40.0 mg, 0.104 mmol) and Ν,N-Diisopropylethylamine (27 μl, 0.16 mmol) in methylene chloride (0.8 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h, then sodium triacetoxyborohydride (72 mg, 0.34 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with methylene chloride, washed with 1N. NaOH, water and saline. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude intermediate methyl-1-((4-(methoxymethyl)-4-(1-(2,2,2-trifluoro-N((1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl)acetamido)ethyl)piperidine-1 - yl)methyl)cyclobutanecarboxylate was dissolved in MeOH/THF (0.2 ml/0.2 ml) and then bN was added to the reaction mixture. NaOH (0.6 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 40°C for 2 days, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 24 H 37 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=401.3; Comput. 401.2.

Пример 69. 1-{[4- [(6-Метоксипиридин-3 -ил)метил] -4-({[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино }метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклопропанкарбоновая кислотаExample 69 1-{[4-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl} cyclopropanecarboxylic acid

Стадия 1. трет-Бутил-4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -карбоксилатStage 1. tert-Butyl-4-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidine-1-carboxylate

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 31, стадия 1 4, заменяя 2-хлор-5-(хлорметил)пиридином (Aldrich, cat#516910) а-бром-4-фтортолуол на стадии 1. ЖХМС рассчитан для C26H35CIN3O2 [M+H]+ : m/z=456,2; вычисл. 456,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 31, step 1 to 4, replacing 2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine (Aldrich, cat#516910) a-bromo-4-fluorotoluene in step 1. LCMS calculated for C 26 H 35 CIN 3 O 2 [M+H]+ : m/z=456.2; Comput. 456.2.

Стадия 2. трет-Бутил-4-({[(Аллилокси)карбонил][(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)-4-[(6хлорпиридин-3-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилатStage 2. tert-Butyl-4-({[(Allyloxy)carbonyl][(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)-4-[(6chloropyridin-3-yl)methyl]piperidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-4- [(6-хлорпиридин-3 -ил)метил] -4-({[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г, 2,4 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли аллилхлорформат (0,38 мл, 3,6 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,84 мл, 4,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование от 0 до 30% EtOAc в гексанах) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C26H31CIN3O4 [M-‘Bu+2H] + : m/z=484,2; вычисл. 484,2.To a solution of tert-butyl 4-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidine-1-carboxylate (1.1 g, 2.4 mmol) in methylene chloride (10 ml) were added allyl chloroformate (0.38 ml, 3.6 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.84 ml, 4.8 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated in vacuo. The crude residue was purified by silica gel flash column chromatography (gradient elution with 0 to 30% EtOAc in hexanes) to give the desired product. LC-MS calculated for C 26 H 31 CIN 3 O 4 [M-'Bu+2H] + : m/z=484.2; Comput. 484.2.

Стадия 3. Аллил-( {4- [(6-метоксипиридин-3 -ил)метил] пиперидин-4-ил } метил) [(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] карбаматStage 3. Allyl-( {4- [(6-methoxypyridin-3 -yl)methyl] piperidin-4-yl } methyl) [(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl] carbamate

Смесь трет-бутил-4-( {[(аллилокси)карбонил] [(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)-4-[(6хлорпиридин-3-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (350 мг, 0,65 ммоль) и метоксида натрия (25 мас.%, в МеОН, 1,48 мл, 6,48 ммоль) в метаноле (0,5 мл) перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли ДХМ, промывали водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование от 0 до 30% EtOAc в гексанах) с получением требуемого промежуточного соединения трет-бутил-4-((((аллилокси)карбонил)((1R,2S)-2-фенилциклопропил)амино)метил)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Промежуточное соединение растворяли в ДХМ (2 мл), затем добавляли ТФУ (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали, и неочищенный титульный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C26H34N3O3 [М+Н] + : m/z=436,3; вычисл. 436,2.A mixture of tert-butyl 4-({[(allyloxy)carbonyl] [(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)-4-[(6chloropyridin-3-yl)methyl]piperidine-1-carboxylate ( 350 mg, 0.65 mmol) and sodium methoxide (25 wt.%, in MeOH, 1.48 ml, 6.48 mmol) in methanol (0.5 ml) was stirred at 80°C for 6 hours. The reaction mixture cooled to room temperature, then diluted with DCM, washed with water and brine. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column (gradient elution from 0 to 30% EtOAc in hexanes) to give the desired intermediate tert-butyl-4-((((allyloxy)carbonyl)((1R,2S)-2 -phenylcyclopropyl)amino)methyl)-4-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate. The intermediate was dissolved in DCM (2 ml), then TFA (2 ml) was added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated, and the crude title product was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 26 H 34 N 3 O 3 [M+H] + : m/z=436.3; Comput. 436.2.

Стадия 4. 1-{[4-[(6-Метоксипиридин-3 -ил)метил] -4-({[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил) пиперидин-1 -ил]метил}циклопропанкарбоновая кислота.Step 4 1-{[4-[(6-Methoxypyridin-3-yl)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl} cyclopropanecarboxylic acid.

Смесь трет-бутил-1-формилциклопропанкарбоксилата (пример 53, стадия 10: 18 мг, 0,10 ммоль),A mixture of tert-butyl-1-formylcyclopropanecarboxylate (Example 53, step 10: 18 mg, 0.10 mmol),

- 46 039196 триэтил амина (19 мкл, 0,14 ммоль) и аллил-({4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил) [(1R,2S)-2-фенилциклопропил]карбамата (30 мг, 0,069 ммоль) в метиленхлориде (0,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (29 мг, 0,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в ТГФ (2 мл), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 0,005 ммоль) и N-этилэтанамин (56 мкл, 0,54 ммоль). Смесь продували азотом, затем перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения трет-бутил-1-((4-((6-метоксипиридин-3-ил) метил)-4-(((( 1 R,2S)-2-фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин-1 -ил)метил)циклопропанкарбоксилата, который использовали без дальнейшей очистки. Промежуточное соединение растворяли в ДХМ (1 мл), затем добавляли ТФУ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали под вакуумом, и осадок очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C27H36N3O3 [M+H]+ : m/z=450,3; вычисл. 450,2.- 46 039196 triethylamine (19 µl, 0.14 mmol) and allyl-({4-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]piperidin-4-yl}methyl) [(1R,2S)-2- phenylcyclopropyl]carbamate (30 mg, 0.069 mmol) in methylene chloride (0.8 ml) was stirred at room temperature for 1 h, then sodium triacetoxyborohydride (29 mg, 0.14 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with methylene chloride, washed with saturated NaHCO 3 , water and brine. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The precipitate was dissolved in THF (2 ml), then tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (6 mg, 0.005 mmol) and N-ethylethanamine (56 μl, 0.54 mmol) were added. The mixture was purged with nitrogen, then stirred at 85° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated in vacuo to give intermediate tert-butyl-1-((4-((6-methoxypyridin-3-yl ) methyl)-4-(((( 1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1 -yl)methyl)cyclopropanecarboxylate, which was used without further purification. The intermediate was dissolved in DCM (1 ml), then TFA (1 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then concentrated in vacuo and the residue was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 27 H 36 N 3 O 3 [M+H] + : m/z=450.3; Comput. 450.2.

Пример 70. 1-{ [4-(этоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино } метил)пиперидин-1 -ил] метил} циклопропанкарбоновая кислотаExample 70 1-{[4-(ethoxymethyl)-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino }methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 35, заменяя (хлорметокси)этаном метиловый эфир хлорметила на стадии 1. Реакционную смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C23H35N2O3 [M+H] + : m/z=387,3; вычисл. 387,2.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 35, substituting (chloromethoxy)ethane for chloromethyl methyl ester in step 1. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product in TFA salt form. LC-MS calculated for C 23 H 35 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=387.3; Comput. 387.2.

Пример 71. 1-{ [4-(Этоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил] метил} циклобутанкарбоновая кислотаExample 71 1-{[4-(Ethoxymethyl)-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 36, заменяя (хлорметокси)этаном метиловый эфир хлорметила. Реакционную смесь очищали при помощи преп.ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C24H37N2O3 [M+H] + : m/z=401,3; вычисл. 401,2.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 36, substituting (chloromethoxy)ethane for chloromethyl methyl ester. The reaction mixture was purified by prep HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 24 H 37 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=401.3; Comput. 401.2.

Пример 72. 1-{[4- [(Бензилокси)метил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин1 -ил]метил}циклопропанкарбоновая кислотаExample 72 1-{[4-[(Benzyloxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 31, заменяя хлорметиловым эфиром бензила ос-бром-4-фтортолуол на стадии 1. Смесь очищали при помощи преп.ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C28H37N2O3 [М+Н] + : m/z=449,3; вычисл. 449,3.This compound was obtained using methods similar to those described in example 31, replacing os-bromo-4-fluorotoluene with benzyl chloromethyl ether in step 1. The mixture was purified using prep HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 28 H 37 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=449.3; Comput. 449.3.

Пример 73. 1-{[4- [(Бензилокси)метил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин1 -ил]метил}циклобутанкарбоновая кислотаExample 73 1-{[4-[(Benzyloxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 32, заменяя хлорметиловым эфиром бензила а-бром-4-фтортолуол. Смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C29H39N2O3 [M+H]+ : m/z=463,3; вычисл. 463,3.This compound was obtained using methods similar to those described in example 32, replacing benzyl chloromethyl ether a-bromo-4-fluorotoluene. The mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 29 H 39 N 2 O 3 [M+H]+ : m/z=463.3; Comput. 463.3.

Пример 74. 1-{ [4-(4-Циано-2-фторбензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклопропанкарбоновая кислотаExample 74 1-{[4-(4-Cyano-2-fluorobenzyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

- 47 039196- 47 039196

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 53, заменяяThis compound was obtained using methods similar to those described in example 53, replacing

4-(бромметил)-3-фторбензонитрилом (AstaTech, cat#54500) [4-(хлорметил)фенил]ацетонитрил на Стадии4-(bromomethyl)-3-fluorobenzonitrile (AstaTech, cat#54500) [4-(chloromethyl)phenyl]acetonitrile at Stage

1. Реакционную смесь очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C28H33FN3O2 [M+H]+ : m/z=462,3; вычисл. 462,3.1. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 28 H 33 FN 3 O 2 [M+H]+ : m/z=462.3; Comput. 462.3.

Пример 75. 1-{ [4-[(2-Фторфенокси)метил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклопропанкарбоновая кислотаExample 75 1-{[4-[(2-Fluorophenoxy)methyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Стадия 1. 1 -трет-Бутил-4-метил-4-[(бензилокси)метил]пиперидин-1,4-дикарбоксилатStep 1. 1-tert-Butyl-4-methyl-4-[(benzyloxy)methyl]piperidine-1,4-dicarboxylate

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 31, стадия 1, заменяя хлорметиловым эфиром бензила а-бром-4-фтортолуол. ЖХ-МС рассчитан для C15H22NO3 [MВос+2Н]+: m/z=264,2; вычисл. 264,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 31, stage 1, replacing benzyl chloromethyl ether a-bromo-4-fluorotoluene. LC-MS calculated for C 15 H 22 NO 3 [MBoc+2H]+: m/z=264.2; Comput. 264.2.

Стадия 2. 1 -трет-Бутил-4-метил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилатStage 2. 1-tert-Butyl-4-methyl-4-(hydroxymethyl)piperidine-1,4-dicarboxylate

Палладий (10 мас.% на углероде, 880 мг, 0,8 3 ммоль) добавляли к раствору 1-трет-бутил-4-метил-4[(бензилокси)метил]пиперидин-1,4-дикарбоксилата (2,1 г, 5,8 ммоль) в метаноле (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали под положительным давлением водорода при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтровали через целит и промывали ДХМ. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C8H16NO3 [M-Boc+2H] + : m/z=174,1; вычисл. 174,2.Palladium (10 wt% on carbon, 880 mg, 0.83 mmol) was added to a solution of 1-tert-butyl-4-methyl-4[(benzyloxy)methyl]piperidine-1,4-dicarboxylate (2.1 g , 5.8 mmol) in methanol (20 ml). The resulting reaction mixture was stirred under positive hydrogen pressure at room temperature overnight, then filtered through celite and washed with DCM. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 8 H 16 NO 3 [M-Boc+2H] + : m/z=174.1; Comput. 174.2.

Стадия 3. 1 -трет-Бутил-4-метил-4-[(2-фторфенокси)меилт]пиперидин-1,4-дикарбоксилатStep 3. 1-tert-Butyl-4-methyl-4-[(2-fluorophenoxy)meylt]piperidine-1,4-dicarboxylate

К раствору 1-трет-бутил-4-метил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (555 мг, 2,03 ммоль), 2-фторфенола (Aldrich, cat#F12804) (0,16 мл, 1,8 ммоль) и трифенилфосфина (530 мг, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли диизопропила азодикарбоксилат (0,40 мл, 2,0 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 65 °С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование от 0 до 25% EtOAc/Гексанами) с получением требуемого продукта в виде прозрачного масла (524 мг, 77%). ЖХ-МС рассчитан для C14H19FNO3 [MBoc+2H]+ : m/z=268,1; вычисл. 268,2.To a solution of 1-tert-butyl-4-methyl-4-(hydroxymethyl)piperidine-1,4-dicarboxylate (555 mg, 2.03 mmol), 2-fluorophenol (Aldrich, cat#F12804) (0.16 ml, 1.8 mmol) and triphenylphosphine (530 mg, 2.0 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml) were added diisopropyl azodicarboxylate (0.40 ml, 2.0 mmol). The resulting reaction mixture was heated to 65°C and stirred overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (gradient elution from 0 to 25% EtOAc/Hexanes) to give the desired product as a clear oil (524 mg, 77%). LC-MS calculated for C 14 H 19 FNO 3 [MBoc+2H]+ : m/z=268.1; Comput. 268.2.

Стадия 4. трет-Бутил-4-[(2-фторфенокси)метил]-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилатStage 4. tert-Butyl-4-[(2-fluorophenoxy)methyl]-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate

К раствору 1-трет-бутил-4-метил-4-[(2-фторфенокси)метил]пиперидин-1,4-дикарбоксилата (524 мг, 1,43 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли 2,0 М тетрагидроборат лития в ТГФ (1,4 мл, 2,8 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой, разбавляли EtOAc, и органическую фазу промывали водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C13H19FNO2 [M-Boc+2H]+ : m/z=240,1; вычисл. 240,2.2.0 M lithium tetrahydroborate in THF (1.4 mL, 2.8 mmol). The resulting reaction mixture was heated to 70° C. and stirred for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with water, diluted with EtOAc, and the organic phase was washed with water and brine. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 13 H 19 FNO 2 [M-Boc+2H]+ : m/z=240.1; Comput. 240.2.

Стадия 5. 2,2,2-Трифтор-N-({4-[(2-фторфенокси)метил]пиперидин-4-ил}метил)-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил] ацетамидStep 5. 2,2,2-Trifluoro-N-({4-[(2-fluorophenoxy)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-N-[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 31, стадия 3- 48 039196This compound was prepared using methods similar to those described in example 31, step 3-48 039196

6, заменяя трет-бутил-4-[(2-фторфенокси)метил]-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилатом (со стадии 4) трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат на стадии 3. ЖХ-МС рассчитан для C24H27F4N2O2 [M+H]+ : m/z=451,2; вычисл. 451,3.6, replacing tert-butyl-4-[(2-fluorophenoxy)methyl]-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate (from step 4) tert-butyl-4-(4-fluorobenzyl)-4-(hydroxymethyl) piperidine-1-carboxylate in step 3. LC-MS calculated for C 24 H 27 F 4 N 2 O 2 [M+H]+ : m/z=451.2; Comput. 451.3.

Стадия 6. 1-{[4-[(2-Фторфенокси)метил]-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклопропанкарбоновая кислота.Step 6 1-{[4-[(2-Fluorophenoxy)methyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid.

К раствору 2,2,2-трифтор-N-({4-[(2-фторфенокси)метил]пиперидин-4-ил}метил)-N-[(1R,2S)-2фенилциклопропил]ацетамида (31 мг, 0,069 ммоль) и трет-бутил-1-формилциклопропанкарбоксилата (пример 53, стадия 10: 18 мг, 0,10 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл) добавляли уксусную кислоту (4,3 мкл, 0,075 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (48 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли ДХМ, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный трет-бутил-1-((4((2-фторфенокси)метил)-4-((2,2,2-трифтор-N-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)ацетамидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклопропанкарбоксилат растворяли в ДХМ (2 мл), затем добавляли трифторуксусную кислоту (0,62 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенную 1-((4-((2-фторфенокси)метил)-4-((2,2,2-трифтор-N((1 R,2S)-2-фенилциклопропил)ацетамидо)метил)пиперидин-1 -ил)метил)циклопропанкарбоновую кислоту растворяли в МеОН/ТГФ (0,5/0,5 мл) и затем добавляли 1н. NaOH (0,75 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C27H34FN2O3 [М+Н] + : m/z=453,3; вычисл. 453,2.To a solution of 2,2,2-trifluoro-N-({4-[(2-fluorophenoxy)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-N-[(1R,2S)-2phenylcyclopropyl]acetamide (31 mg, 0.069 mmol) and tert-butyl-1-formylcyclopropanecarboxylate (Example 53, step 10: 18 mg, 0.10 mmol) in methylene chloride (0.5 ml) was added acetic acid (4.3 μl, 0.075 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours, and then sodium triacetoxyborohydride (48 mg, 0.23 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with DCM, washed with saturated NaHCO 3 , water and brine. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. Crude tert-butyl-1-((4((2-fluorophenoxy)methyl)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)acetamido)methyl)piperidine- 1-yl)methyl)cyclopropanecarboxylate was dissolved in DCM (2 ml), then trifluoroacetic acid (0.62 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then concentrated in vacuo. Crude 1-((4-((2-fluorophenoxy)methyl)-4-((2,2,2-trifluoro-N((1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl)acetamido)methyl)piperidin-1-yl )methyl)cyclopropanecarboxylic acid was dissolved in MeOH/THF (0.5/0.5 ml) and then 1N was added. NaOH (0.75 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 50° C. for 4 h, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 27 H 34 FN 2 O 3 [M+H] + : m/z=453.3; Comput. 453.2.

Пример 76. 1-{ [4-[(2-Фторфенокси)метил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоновая кислотаExample 76 1-{[4-[(2-Fluorophenoxy)methyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

К раствору 2,2,2-трифтор-N-({4-[(2-фторфенокси)метил]пиперидин-4-ил}метил)-N-[(1R,2S)-2фенилциклопропил]ацетамида (пример 15, стадия 5: 35 мг, 0,077 ммоль) и метил-1-формилциклобутанкарбоксилата (пример 32, стадия 1: 16 мг, 0,12 ммоль) в метиленхлориде (0,6 мл) добавляли уксусную кислоту (4,7 мкл, 0,083 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (53 мг, 0,25 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли ДХМ, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный метил-1((4-((2-фторфенокси)метил)-4-((2,2,2-трифтор-N-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)ацетамидо)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоксилат растворяли вМеОН (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл), затем добавляли 6 н. NaOH (0,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C28H36FN2O3 [M+H]+ : m/z=4 67,3; вычисл. 467,3.To a solution of 2,2,2-trifluoro-N-({4-[(2-fluorophenoxy)methyl]piperidin-4-yl}methyl)-N-[(1R,2S)-2phenylcyclopropyl]acetamide (Example 15, step 5: 35 mg, 0.077 mmol) and methyl 1-formylcyclobutanecarboxylate (Example 32, step 1: 16 mg, 0.12 mmol) in methylene chloride (0.6 ml) were added acetic acid (4.7 μl, 0.083 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h and then sodium triacetoxyborohydride (53 mg, 0.25 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with DCM, washed with saturated NaHCO 3 , water and brine. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. Crude methyl-1((4-((2-fluorophenoxy)methyl)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)acetamido)methyl)piperidine-1- yl)methyl)cyclobutanecarboxylate was dissolved in MeOH (0.5 ml) and THF (0.5 ml), then 6N was added. NaOH (0.5 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 40° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 28 H 36 FN 2 O 3 [M+H] + : m/z=4 67.3; Comput. 467.3.

Пример 77. 1-{[4-[(3 -Фторфенокси)метил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклопропанкарбоновая кислотаExample 77 1-{[4-[(3-Fluorophenoxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 15 (используя 3-фторфенол (Aldrich, cat#F13002) для замены 2-фторфенола на стадии 3). Смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C27H34FN2O3 [M+H] + : m/z=453,3; вычисл. 453,2.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 15 (using 3-fluorophenol (Aldrich, cat#F13002) to replace 2-fluorophenol in step 3). The mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 27 H 34 FN 2 O 3 [M+H] + : m/z=453.3; Comput. 453.2.

Пример 78. 1-{[4-[(3 -Фторфенокси)метил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоновая кислотаExample 78 1-{[4-[(3-Fluorophenoxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

- 49 039196- 49 039196

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 16 и примере 15 (используя 3-фторфенол для замены 2-фторфенола на стадии 3). Смесь очищали при помощи препВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C28H36FN2O3 [M+H] + : m/z=467,3; вычисл. 467,3.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 16 and Example 15 (using 3-fluorophenol to replace 2-fluorophenol in step 3). The mixture was purified by prepHPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 28 H 36 FN 2 O 3 [M+H] + : m/z=467.3; Comput. 467.3.

Пример 79. 1-{[4-[(2-Цианофенокси)метил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклопропанкарбоновая кислотаExample 79 1-{[4-[(2-Cyanophenoxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 15, используя 2-гидроксибензонитрил (Aldrich, cat#141038) для замены 2-фторфенола на стадии 3. Смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C28H34N3O3 [M+H] + : m/z=460,3; вычисл. 460,3.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 15 using 2-hydroxybenzonitrile (Aldrich, cat#141038) to replace 2-fluorophenol in step 3. The mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA ) to obtain the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 28 H 34 N 3 O 3 [M+H] + : m/z=460.3; Comput. 460.3.

Пример 80. 1-{[4-[(3-Цианофенокси)метил]-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклопропанкарбоновая кислотаExample 80 1-{[4-[(3-Cyanophenoxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 15, используя 3-гидроксибензонитрил (Aldrich, cat#C93800) для замены 2-фторфенола на стадии 3. Смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C28H34N3O3 [M+H]+ : m/z=460,3; вычисл. 460,3.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 15, using 3-hydroxybenzonitrile (Aldrich, cat#C93800) to replace 2-fluorophenol in step 3. The mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA ) to obtain the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 28 H 34 N 3 O 3 [M+H] + : m/z=460.3; Comput. 460.3.

Пример 81. 1-{[4-[(4-Цианофенокси)метил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклопропанкарбоновая кислотаExample 81 1-{[4-[(4-Cyanophenoxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 15, используя 4-гидроксибензонитрил (Aldrich, cat#C94009) для замены 2-фторфенола на стадии 3. Смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C28H34N3O3 [M+H] + : m/z=4 60,3; вычисл. 460,2.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 15, using 4-hydroxybenzonitrile (Aldrich, cat#C94009) to replace 2-fluorophenol in Step 3. The mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA ) to obtain the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 28 H 34 N 3 O 3 [M+H] + : m/z=4 60.3; Comput. 460.2.

Пример 82. 1-{[4- [(4-Циано-2-фторфенокси)метил] -4-({[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино }метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклопропанкарбоновая кислотаExample 82 1-{[4-[(4-Cyano-2-fluorophenoxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl} cyclopropanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными вз примере 15, используя 3-фтор-4-гидроксибензонитрил (Oakwood, cat#013830) для замены 2-фторфенола на сСтадии 3. Смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C28H33FN3O3 [M+H] + : m/z=478,3; вычисл. 478,2.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 15 using 3-fluoro-4-hydroxybenzonitrile (Oakwood, cat#013830) to replace 2-fluorophenol in step 3. The mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile /water+TFA) to obtain the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 28 H 33 FN 3 O 3 [M+H] + : m/z=478.3; Comput. 478.2.

Пример 83. 1-{[4-[(2-Цианофенокси)метил]-4-({[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклобутанкарбоновая кислотаExample 83 1-{[4-[(2-Cyanophenoxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 16 и примере 15 (используя 2-цианофенол (Aldrich, cat#141038) для замены 2-фторфенола на стадии 3). Смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C29H36N3O3 [M+H]+ : m/z=474,3; вычисл. 474,3.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 16 and Example 15 (using 2-cyanophenol (Aldrich, cat#141038) to replace 2-fluorophenol in Step 3). The mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 29 H 36 N 3 O 3 [M+H] + : m/z=474.3; Comput. 474.3.

Пример 84. 1-{ [4-[(3-Цианофенокси)метил]-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклобутанкарбоновая кислотаExample 84 1-{[4-[(3-Cyanophenoxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

- 50 039196- 50 039196

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 16 и примере 15 (используя 3-цианофенол (Aldrich, cat#C93800) для замены 2-фторфенола на стадии 3). Смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C29H36N3O3 [M+H]+ : m/z=474,3; вычисл. 474,3.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 16 and Example 15 (using 3-cyanophenol (Aldrich, cat#C93800) to replace 2-fluorophenol in step 3). The mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 29 H 36 N 3 O 3 [M+H] + : m/z=474.3; Comput. 474.3.

Пример 85. 1-{[4-[(4-Цианофенокси)метил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклобутанкарбоновая кислотаExample 85 1-{[4-[(4-Cyanophenoxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 16 и Примере 15 (используя 4-цианофенол (Aldrich, cat#C94009) для замены 2-фторфенола на стадии 3). Смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C29H36N3O3 [M+H]+ : m/z=474,3; вычисл. 474,3.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 16 and Example 15 (using 4-cyanophenol (Aldrich, cat#C94009) to replace 2-fluorophenol in Step 3). The mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 29 H 36 N 3 O 3 [M+H] + : m/z=474.3; Comput. 474.3.

Пример 86. 1-{[4- [(4-Циано-2-фторфенокси)метил] -4-({[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино }метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоновая кислотаExample 86 1-{[4-[(4-Cyano-2-fluorophenoxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl} cyclobutanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 16 и примере 15 (используя 3-фтор-4-гидроксибензонитрил (Oakwood, cat#013830) для замены 2-фторфенола на стадии 3). Смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C29H35FN3O3 [M+H]+ : m/z=492,3; вычисл. 492,3.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 16 and Example 15 (using 3-fluoro-4-hydroxybenzonitrile (Oakwood, cat#013830) to replace 2-fluorophenol in step 3). The mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 29 H 35 FN 3 O 3 [M+H] + : m/z=492.3; Comput. 492.3.

Пример 87. 1-{[4-{ [(5-Фторпиридин-2-ил)окси]метил}-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклопропанкарбоновая кислотаExample 87 1-{[4-{[(5-Fluoropyridin-2-yl)oxy]methyl}-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl ]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Стадия 1. 1-трет-Бутил-4-метил 4-формилпиперидин-1,4-дикарбоксилатStage 1. 1-tert-Butyl-4-methyl 4-formylpiperidine-1,4-dicarboxylate

Диметилсульфоксид (2,5 мл, 35 ммоль) в метиленхлориде (17 мл) добавляли к раствору оксалилхлорида (1,5 мл, 17 ммоль) в метиленхлориде (17 мл) при -78°С в течение 20 мин, и затем реакционную смесь нагревали до -60°С в течение 25 мин. Медленно добавляли 1-трет-бутил-4-метил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (пример 15, Стадия 2: 2,39 г, 8,74 ммоль) в ДХМ (30 мл), и затем реакционную смесь нагревали до -45 °С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Добавляли триэтиламин (9,8 мл, 70 ммоль), и затем реакционную смесь нагревали до 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением требуемого неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C8H14NO3 [M-Boc+2H]+ : m/z=172,1; вычисл. 172,2.Dimethyl sulfoxide (2.5 ml, 35 mmol) in methylene chloride (17 ml) was added to a solution of oxalyl chloride (1.5 ml, 17 mmol) in methylene chloride (17 ml) at -78°C for 20 min, and then the reaction mixture was heated up to -60°С within 25 min. 1-tert-Butyl-4-methyl-4-(hydroxymethyl)piperidine-1,4-dicarboxylate (Example 15, Step 2: 2.39 g, 8.74 mmol) in DCM (30 ml) was added slowly, and then the reaction mixture was heated to -45°C and stirred at this temperature for 1 h. Triethylamine (9.8 ml, 70 mmol) was added and then the reaction mixture was heated to 0°C for 1 h. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the desired crude product, which was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 8 H 14 NO 3 [M-Boc+2H] + : m/z=172.1; Comput. 172.2.

Стадия 2. 1 -трет-Бутил-4-метил-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин-1,4дикарбоксилатStep 2. 1-tert-Butyl-4-methyl-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidine-1,4dicarboxylate

Смесь (1R,2S)-2-фенилциклопропанамина (1,30 г, 9,79 ммоль), 1-трет-бутил 4-метил-4формилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (2,37 г, 8,74 ммоль) и уксусной кислоты (2,0 мл, 35 ммоль) в меA mixture of (1R,2S)-2-phenylcyclopropanamine (1.30 g, 9.79 mmol), 1-tert-butyl 4-methyl-4-formylpiperidine-1,4-dicarboxylate (2.37 g, 8.74 mmol) and acetic acid (2.0 ml, 35 mmol) in IU

- 51 039196 тиленхлориде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, и к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (4,1 г, 19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование от 0 до 5% МеОН в ДХМ) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C22H33N2O4 [M+H]+ : m/z=389,2; вычисл. 389,1.- 51 039196 tylenchloride (50 ml) was stirred at room temperature for 4 h, then cooled to room temperature, and sodium triacetoxyborohydride (4.1 g, 19 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h, then extinguished with saturated aqueous NaHCO 3 and was extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The precipitate was purified by flash chromatography on a silica gel column (gradient elution from 0 to 5% MeOH in DCM) to give the desired product. LC-MS calculated for C 22 H 33 N 2 O 4 [M+H]+ : m/z=389.2; Comput. 389.1.

Стадия 3. 1-трет-Бутил-4-метил-4-({[(аллилокси)карбонил][(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилатStep 3. 1-tert-Butyl-4-methyl-4-({[(allyloxy)carbonyl][(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidine-1,4-dicarboxylate

Аллилхлорформат (1,4 мл, 13 ммоль) добавляли к раствору продукта со стадии 2 и триэтиламина (3,0 мл, 22 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование этилацетатом в гексанах (0-25%)) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C21H29N2O4 [М-Вос+2Н]+ : m/z=373,2; вычисл. 373,2.Allyl chloroformate (1.4 ml, 13 mmol) was added to a solution of the product from step 2 and triethylamine (3.0 ml, 22 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) at 0°C. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred at this temperature overnight. The reaction mixture was quenched with sat. NaHCO3 and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (gradient elution with ethyl acetate in hexanes (0-25%)) to give the desired product. LC-MS calculated for C 21 H 29 N 2 O 4 [M-Boc+2H]+ : m/z=373.2; Comput. 373.2.

Стадия 4. трет-Бутил-4-({[(аллилокси)карбонил][(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)-4(гидроксиметил)пиперидин-1 -карбоксилатStep 4. tert-Butyl-4-({[(allyloxy)carbonyl][(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)-4(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate

Лития тетрагидроалюминат (1М в ТГФ, 4,5 мл, 4,5 ммоль) добавляли к раствору 1-трет-бутил-4метил-4-({[(аллилокси)карбонил][(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (2,13 г, 4,51 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78 °С. Реакционную смесь нагревали до -20°С и перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч. Смесь гасили NaHCO3 (вод.) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование ЕА в гексанах (0-40%)) с получением требуемого продукта (1,04 г, 52%). ЖХ-МС рассчитан для C20H29N2O3 [M-Boc+2H]+ : m/z=345,2; вычисл. 34 5,2.Lithium tetrahydroaluminate (1M in THF, 4.5 mL, 4.5 mmol) was added to a solution of 1-tert-butyl-4methyl-4-({[(allyloxy)carbonyl][(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino }methyl)piperidine-1,4-dicarboxylate (2.13 g, 4.51 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) at -78 °C. The reaction mixture was heated to -20° C. and stirred at this temperature for 0.5 h. The mixture was quenched with NaHCO 3 (aq.) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (gradient elution of EA in hexanes (0-40%)) to give the desired product (1.04 g, 52%). LC-MS calculated for C 20 H 29 N 2 O 3 [M-Boc+2H]+ : m/z=345.2; Comput. 34 5.2.

Стадия 5. трет-Бутил-4-({[(аллилокси)карбонил][(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)-4{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилатStep 5. tert-Butyl-4-({[(allyloxy)carbonyl][(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)-4{[(5-fluoropyridin-2-yl)oxy]methyl}piperidine -1-carboxylate

К раствору трет-бутил-4-({[(аллилокси)карбонил][(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)-4(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (208 мг, 0,468 ммоль), 5-фторпиридин-2-ола (Aldrich, cat#753181) (106 мг, 0,936 ммоль) и трифенилфосфина (245 мг, 0,936 ммоль) в толуоле (5 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли диизопропила азодикарбоксилат (0,19 мл, 0,94 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование от 0 до 35% EtOAc в гексанах) с получением требуемого продукта (249 мг, 99%). ЖХ-МС рассчитан для C26H31FN3O5 [М-tBu+2Н]+ : m/z=484,2; вычисл. 484,2.To a solution of tert-butyl 4-({[(allyloxy)carbonyl][(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)-4(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate (208 mg, 0.468 mmol), 5 -fluoropyridin-2-ol (Aldrich, cat#753181) (106 mg, 0.936 mmol) and triphenylphosphine (245 mg, 0.936 mmol) in toluene (5 ml) diisopropyl azodicarboxylate (0.19 ml, 0 .94 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 50° C. overnight then concentrated in vacuo. The crude residue was purified by silica gel flash column chromatography (gradient elution from 0 to 35% EtOAc in hexanes) to give the desired product (249 mg, 99%). LC-MS calculated for C 26 H 31 FN 3 O 5 [M-tBu+2H] + : m/z=484.2; Comput. 484.2.

Стадия 6. Аллил-[(4-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}пиперидин-4-ил)метил][(1R,2S)-2-фенилциклопропил]карбаматStep 6 Allyl-[(4-{[(5-fluoropyridin-2-yl)oxy]methyl}piperidin-4-yl)methyl][(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]carbamate

- 52 039196- 52 039196

Продукт со стадии 5 растворяли в метиленхлориде (2,0 мл), затем добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок растворяли в ДХМ, затем нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали солевым раствором, затем высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C25H31FN3O3 [M+H]+ : m/z=440,2; вычисл. 440,3.The product from step 5 was dissolved in methylene chloride (2.0 ml), then trifluoroacetic acid (2.0 ml) was added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated under reduced pressure. The precipitate was dissolved in DCM, then neutralized with saturated aqueous NaHCO 3 . The organic layer was washed with brine, then dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 25 H 31 FN 3 O 3 [M+H] + : m/z=440.2; Comput. 440.3.

Стадия 7. 1-{[4-{[(5-Фторпиридин-2-ил)окси]метил}-4-({[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклопропанкарбоновая кислота.Step 7. 1-{[4-{[(5-Fluoropyridin-2-yl)oxy]methyl}-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl ]methyl}cyclopropanecarboxylic acid.

К раствору трет-бутил-1-формилциклопропанкарбоксилата (пример 53, стадия 10: 27 мг, 0,16 ммоль) и аллил-[(4-{[(5-фторпиридин-2-ил)окси]метил}пиперидин-4-ил)метил][(1R,2S)-2-фенилциклопропил]карбамата (47 мг, 0,11 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляли уксусную кислоту (6,6 мкл, 0,12 ммоль).To a solution of tert-butyl-1-formylcyclopropanecarboxylate (Example 53, step 10: 27 mg, 0.16 mmol) and allyl-[(4-{[(5-fluoropyridin-2-yl)oxy]methyl}piperidine-4- yl)methyl][(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]carbamate (47 mg, 0.11 mmol) in methylene chloride (1 ml) acetic acid (6.6 μl, 0.12 mmol) was added.

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (45 мг, 0,21 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный трет-бутил-1-((4-((((аллилокси)карбонил)((1R,2S)-2фенилциклопропил)амино)метил)4-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклопропанкарбоксилат растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл), добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10 мг, 0,009 ммоль) и N-этилэтанамин (0,06 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь продували азотом, затем перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный трет-бутил-1-((4-(((5фторпиридин-2-ил)окси)метил)-4-(((( 1 R,2S)-2-фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин-1 -ил)метил) циклопропанкарбоксилат растворяли в метиленхлориде (1,5 мл), и добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C26H33FN3O3 [M+H] + : m/z=454,3; вычисл. 454,2.The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, then sodium triacetoxyborohydride (45 mg, 0.21 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 h, then diluted with methylene chloride, washed with saturated NaHCO 3 , water and brine. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. Crude tert-butyl-1-((4-((((allyloxy)carbonyl)((1R,2S)-2phenylcyclopropyl)amino)methyl)4-(((5-fluoropyridin-2-yl)oxy)methyl)piperidine -1-yl)methyl)cyclopropanecarboxylate was dissolved in tetrahydrofuran (2.0 ml), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (10 mg, 0.009 mmol) and N-ethylethanamine (0.06 ml, 0.6 mmol) were added. The reaction mixture was purged with nitrogen, then stirred at 85° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, then filtered and concentrated in vacuo. Crude tert-butyl-1-((4-(((5fluoropyridin-2-yl)oxy)methyl)-4-(((( 1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl )methyl) cyclopropanecarboxylate was dissolved in methylene chloride (1.5 ml) and trifluoroacetic acid (1.5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 26 H 33 FN 3 O 3 [M+H] + : m/z=454.3; Comput. 454.2.

Пример 88. 1-{[4-{ [(5-Фторпиримидин-2-ил)окси]метил}-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклопропанкарбоновая кислотаExample 88 1-{[4-{[(5-Fluoropyrimidin-2-yl)oxy]methyl}-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl ]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 81, заменяя 5-фторпиримидин-2-олом (Aldrich, cat#656445) 5-фторпиридин-2-ол на стадии 5. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C25H32FN4O3 [M+H] + : m/z=455,2; вычисл. 455,3.This compound was obtained using methods similar to those described in example 81, replacing 5-fluoropyrimidin-2-ol (Aldrich, cat#656445) 5-fluoropyridin-2-ol in step 5. The reaction mixture was purified using prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 25 H 32 FN 4 O 3 [M+H] + : m/z=455.2; Comput. 455.3.

Пример 89. 1-{[4-{ [(3-Фторпиридин-2-ил)окси]метил}-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклопропанкарбоновая кислотаExample 89 1-{[4-{[(3-Fluoropyridin-2-yl)oxy]methyl}-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl ]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 81, заменяя З-фторпиридин-2-олом (AstaTech, cat#22417) 5-фторпиридин-2-ол на стадии 5. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C26H33FN3O3 [M+H] + : m/z=454,3; вычисл. 454,2.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 81, replacing 3-fluoropyridin-2-ol (AstaTech, cat#22417) with 5-fluoropyridin-2-ol in step 5. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 26 H 33 FN 3 O 3 [M+H] + : m/z=454.3; Comput. 454.2.

Пример 90. 1-{ [4-[({6-[(Метиламино)карбонил]пиридин-3 -ил}окси)метил]-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопропанкарбоновая кислотаExample 90 1-{[4-[({6-[(Methylamino)carbonyl]pyridin-3-yl}oxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl )piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 81, заменяя 5-гидрокси-N-метилпиколинамидом (AstaTech, cat#24328) 5-фторпиридин-2-ол на стадии 5.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 81, replacing 5-hydroxy-N-methylpicolinamide (AstaTech, cat#24328) with 5-fluoropyridin-2-ol in Step 5.

Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получени- 53 039196 ем требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C28H37N4O4 [M+H]+ : m/z=493,3; вычисл. 493,3.The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 28 H 37 N 4 O4 [M+H]+ : m/z=493.3; Comput. 493.3.

Пример 91. 1-{ [4-[({6-[(Метиламино)карбонил]пиридин-2-ил}окси)метил]-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопропанкарбоновая кислотаExample 91 1-{ [4-[({6-[(Methylamino)carbonyl]pyridin-2-yl}oxy)methyl]-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl )piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Стадия 1. 6-Гидрокси-N-метилпиколинамид.Step 1. 6-Hydroxy-N-methylpicolinamide.

Смесь метил-6-гидроксипиридин-2-карбоксилата (Aldrich, cat#ANV00114: 412 мг, 2,69 ммоль) и метиламина (40% масс, в воде, 4,0 мл, 36 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней, затем концентрировали. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХМС рассчитан для C7H9N2O2 [M+H] + : m/z=153,1; вычисл. 153,1.A mixture of methyl 6-hydroxypyridine-2-carboxylate (Aldrich, cat#ANV00114: 412 mg, 2.69 mmol) and methylamine (40 wt%, in water, 4.0 mL, 36 mmol) was stirred at room temperature for 5 days, then concentrated. The precipitate was used in the next step without further purification. LCMS calculated for C 7 H 9 N 2 O 2 [M+H] + : m/z=153.1; Comput. 153.1.

Стадия 2. 1-{ [4-[({6-[(Метиламино)карбонил]пиридин-2-ил}окси)метил]-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклопропанкарбоновая кислота.Step 2. 1-{ [4-[({6-[(Methylamino)carbonyl]pyridin-2-yl}oxy)methyl]-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl )piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid.

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 81, заменяя 6-гидрокси-N-метилпиколинамидом (продукт со стадии 1) 5-фторпиридин-2-ол на стадии 5. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C28H37N4O4 [M+H]+ : m/z=493,3; вычисл. 493,3.This compound was obtained using methods similar to those described in example 81, replacing 6-hydroxy-N-methylpicolinamide (product from step 1) with 5-fluoropyridin-2-ol in step 5. The reaction mixture was purified using prep-HPLC (pH 2 , acetonitrile/water+TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 28 H 37 N 4 O 4 [M+H] + : m/z=493.3; Comput. 493.3.

Пример 92. 1-{[4- [(Циклобутилметокси)метил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил) пиперидин-1 -ил]метил} циклопропанкарбоновая кислотаExample 92 1-{[4-[(Cyclobutylmethoxy)methyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Стадия 1. трет-Бутил-4-[(бензилокси)метил]-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилатStage 1. tert-Butyl-4-[(benzyloxy)methyl]-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate

Лития тетрагидроалюминат (1М в ТГФ, 28 мл, 28 ммоль) добавляли к раствору 1-трет-бутил-4метил-4-[(бензилокси)метил]пиперидин-1,4-дикарбоксилата [пример 15, стадия 1: 10,0 г, 27,5 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) при -78°С. Реакционную смесь нагревали до -20°С и перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили NaHCO3 (вод.) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование при помощи EtOAc в гексанах (0-40%)) с получением требуемого продукта (4,3 г, 46%). ЖХ-МС рассчитан для C14H22NO2 [M-Boc+2H]+ : m/z=236,2; вычисл. 236,1.Lithium tetrahydroaluminate (1M in THF, 28 ml, 28 mmol) was added to a solution of 1-tert-butyl-4methyl-4-[(benzyloxy)methyl]piperidine-1,4-dicarboxylate [example 15, step 1: 10.0 g , 27.5 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml) at -78°C. The reaction mixture was heated to -20° C. and stirred at this temperature for 0.5 h. The reaction mixture was quenched with NaHCO 3 (aq.) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column (gradient elution with EtOAc in hexanes (0-40%)) to give the desired product (4.3 g, 46%). LC-MS calculated for C 14 H 22 NO 2 [M-Boc+2H] + : m/z=236.2; Comput. 236.1.

Стадия 2. трет-Бутил-4-[(бензилокси)метил]-4-[(циклобутилметокси)метил]пиперидин-1-карбоксилатStage 2. tert-Butyl-4-[(benzyloxy)methyl]-4-[(cyclobutylmethoxy)methyl]piperidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-4-[(бензилокси)метил]-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли NaH (60 мас.% в минеральном масле, 180 мг, 4,5 ммоль), указанный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли (бромметил)циклобутан (Aldrich, cat#441171) (670 мкл, 6,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 4 дней, затем охлаждали до комнатной температуры и гасили водой, и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование при помощи EtOAc в гексанах (0-20%)) с получением требуемого продукта (130 мг, 11%). ЖХ-МС рассчитан для C19H30NO2 [MBoc+2H] + : m/z=304,2; вычисл. 304,2.NaH (60 wt.% in mineral oil, 180 mg, 4.5 mmol), this solution was stirred at room temperature for 30 min, then (bromomethyl)cyclobutane (Aldrich, cat#441171) (670 μl, 6.0 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at 140°C for 4 days, then cooled to room temperature and quenched with water, and was extracted with EtOAc. The combined extracts were washed with water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The precipitate was purified by silica gel column chromatography (gradient elution with EtOAc in hexanes (0-20%)) to give the desired product (130 mg, 11%). LC-MS calculated for C 19 H 30 NO 2 [MBoc+2H] + : m/z=304.2; Comput. 304.2.

Стадия 3. трет-Бутил-4-[(циклобутилметокси)метил]-4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -карбоксилатStage 3. tert-Butyl-4-[(cyclobutylmethoxy)methyl]-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate

- 54 039196- 54 039196

К раствору трет-бутил-4- [(бензилокси)метил] -4-[(циклобутилметокси)метил] пиперидин-1 -карбоксилата (130 мг, 0,32 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли палладий на активированном углероде (10 мас.%, 30 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч под положительным давлением водорода, затем фильтровали через слой целита и концентрировали под вакуумом. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C12H24NO2 [М-Вос+2Н]+ : m/z=214,2; вычисл. 214,2.Palladium on activated carbon (10 wt.%, 30 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours under positive hydrogen pressure, then filtered through a pad of celite and concentrated in vacuo. The precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 12 H 24 NO 2 [M-Boc+2H]+ : m/z=214.2; Comput. 214.2.

Стадия 4. трет-Бутил-4-[(циклобутилметокси)метил]-4-формилпиперидин-1 -карбоксилат t^NBoc ОStage 4. tert-Butyl-4-[(cyclobutylmethoxy)methyl]-4-formylpiperidine-1-carboxylate t^NBoc O

Диметилсульфоксид (140 мкл, 1,9 ммоль) добавляли к раствору оксалилхлорида (81 мкл, 0,96 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) при -78°С в течение 5 мин, и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем медленно добавляли раствор трет-бутил-4-[(циклобутилметокси)метил]4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,32 ммоль) в метиленхлориде (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при -75°С в течение 60 мин, затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,67 мл, 3,8 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C12H22NO2 [M-Boc+2H]+ : m/z=212,2; вычисл. 212,1.Dimethyl sulfoxide (140 μl, 1.9 mmol) was added to a solution of oxalyl chloride (81 μl, 0.96 mmol) in methylene chloride (1 ml) at -78°C over 5 min, and the resulting reaction mixture was stirred for 10 min, then a solution of tert-butyl 4-[(cyclobutylmethoxy)methyl]4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.32 mmol) in methylene chloride (0.8 ml) was added slowly. The reaction mixture was stirred at -75°C for 60 min, then N,N-diisopropylethylamine (0.67 ml, 3.8 mmol) was added. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature, then quenched with saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with EtOAc. The combined extracts were washed with water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 12 H 22 NO 2 [M-Boc+2H] + : m/z=212.2; Comput. 212.1.

Стадия 5: трет-Бутил-4-[(циклобутилметокси)метил]-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -карбоксилатStage 5: tert-Butyl-4-[(cyclobutylmethoxy)methyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidine-1-carboxylate

Смесь трет-бутил-4-[(циклобутилметокси)метил]-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (неочищенный продукт со стадии 4: 100 мг, 0,32 ммоль), уксусной кислоты (27 мкл, 0,48 ммоль) и (1R,2S)-2фенилциклопропанамина (52 мг, 0,38 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (140 мг, 0,64 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным раствором NaHCO3, 1н. NaOH, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C26H41N2O3 [M+H]+ : m/z=429,3; вычисл. 429,3.A mixture of tert-butyl 4-[(cyclobutylmethoxy)methyl]-4-formylpiperidine-1-carboxylate (crude product from step 4: 100 mg, 0.32 mmol), acetic acid (27 μl, 0.48 mmol) and ( 1R,2S)-2phenylcyclopropanamine (52 mg, 0.38 mmol) in methylene chloride (4 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Then sodium triacetoxyborohydride (140 mg, 0.64 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature. temperature during the night. The reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed with a saturated solution of NaHCO 3 , 1N. NaOH, water and saline. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The precipitate was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 26 H 41 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=429.3; Comput. 429.3.

Стадия 6. Аллил-({4-[(циклобутилметокси)метил]пиперидин-4-ил}метил)[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]карбаматStep 6 Allyl-({4-[(cyclobutylmethoxy)methyl]piperidin-4-yl}methyl)[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]carbamate

К раствору трет-бутил-4-[(циклобутилметокси)метил]-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1-карбоксилата (140 мг, 0,33 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляли аллилхлорформат (69 мкл, 0,65 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,11 мл, 0,65 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование при помощи EtOAc в гексанах (0-20%)) с получением требуемого промежуточного соединения (трет-бутил-4-((((аллилокси)карбонил)((1R,2S)-2-фенилциклопропил)амино)метил)-4-((циклобутилметокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат, 150 мг). Промежуточное соединение растворяли в ДХМ (1 мл), затем добавляли ТФУ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали. Осадок использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХМС рассчитан для C25H37N2O3 [M+H] + : m/z=413,3; вычисл. 413,2.To a solution of tert-butyl 4-[(cyclobutylmethoxy)methyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidine-1-carboxylate (140 mg, 0.33 mmol) in methylene chloride (2 ml) allyl chloroformate (69 μl, 0.65 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.11 ml, 0.65 mmol) were added. The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (gradient elution with EtOAc in hexanes (0-20%)) to give the desired intermediate (tert-butyl-4-((((allyloxy)carbonyl)((1R,2S) -2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)-4-((cyclobutylmethoxy)methyl)piperidine-1-carboxylate, 150 mg). The intermediate was dissolved in DCM (1 ml), then TFA (1 ml) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated. The precipitate was used in the next step without further purification. LCMS calculated for C 25 H 37 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=413.3; Comput. 413.2.

Стадия 7. 1-{ [4-[(Циклобутилметокси)метил] -4-({[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклопропанкарбоновая кислота.Step 7 1-{[4-[(Cyclobutylmethoxy)methyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid.

Смесь трет-бутил-1-формилциклопропанкарбоксилата (12 мг, 0,073 ммоль), триэтиламина (14 мкл, 0,097 ммоль) и аллил({4-[(циклобутилметокси)метил]пиперидин-4-ил}метил)[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]карбамата (20,0 мг, 0,0485 ммоль) в метиленхлориде (0,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (20 мг, 0,097 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли метиленхлоридом,A mixture of tert-butyl-1-formylcyclopropanecarboxylate (12 mg, 0.073 mmol), triethylamine (14 µl, 0.097 mmol) and allyl ({4-[(cyclobutylmethoxy)methyl]piperidin-4-yl}methyl)[(1R,2S) -2-Phenylcyclopropyl]carbamate (20.0 mg, 0.0485 mmol) in methylene chloride (0.6 ml) was stirred at room temperature for 1 h, then sodium triacetoxyborohydride (20 mg, 0.097 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with methylene chloride,

- 55 039196 промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором.- 55 039196 washed with a saturated solution of NaHCO 3 , water and saline.

Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный трет-бутил-1-((4-((((аллилокси)карбонил)((1R,2S)-2-фенилциклопропил) амино)метил)-4-((циклобутилметокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклопропанкарбоксилат растворяли в ТГФ (2 мл), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 0,005 ммоль) и Nэтилэтанамин (56 мкл, 0,54 ммоль). Полученную реакционную смесь продували азотом, затем перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный трет-бутил-1-((4-((циклобутилметокси)метил)-4((((1 R,2S)-2-фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин-1 -ил)метил)циклопропанкарбоксилат растворяли в ДХМ (1 мл), затем добавляли ТФУ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Осадок очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C26H39N2O3 [M+H] + : m/z=427,3; вычисл. 427,2.The layers were separated and the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. Crude tert-butyl-1-((4-((((allyloxy)carbonyl)((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)-4-((cyclobutylmethoxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl )cyclopropanecarboxylate was dissolved in THF (2 ml), then tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (6 mg, 0.005 mmol) and N-ethylethanamine (56 μl, 0.54 mmol) were added. The resulting reaction mixture was purged with nitrogen, then stirred at 85° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated in vacuo. The crude tert-butyl 1-((4-((cyclobutylmethoxy)methyl)-4((((1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)methyl)cyclopropanecarboxylate was dissolved in DCM ( 1 ml), then TFA (1 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then concentrated. The precipitate was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C26H39N2O3 [M+H] + : m/z=427.3; Comput. 427.2.

Пример 93. 1-{[4- [(Циклобутилметокси)метил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил) пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоновая кислота оExample 93 1-{[4-[(Cyclobutylmethoxy)methyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid o

О АO A

Смесь метил-1-формилциклобутанкарбоксилата (пример 32, стадия 1: 10 мг, 0,073 ммоль), триэтил амина (14 мкл, 0,097 ммоль) и аллил-({4-[(циклобутилметокси)метил]пиперидин-4-ил}метил)[(1R,2S)-2фенилциклопропил]карбамата (пример 92, стадия 6: 20 мг, 0,049 ммоль) в метиленхлориде (0,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (20 мг, 0,097 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный метил-1-((4-((((аллилокси)карбонил)((1R,2S)-2-фенилциклопропил)амино)метил)-4-((циклобутилметокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоксилат растворяли в ТГФ (2 мл), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 0,005 ммоль) и N-этилэтанамин (56 мкл, 0,54 ммоль). Полученную реакционную смесь продували азотом, затем перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный метил-1-((4-((циклобутилметокси)метил)-4-((((1R,2S)-2фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоксилат растворяли в ТГФ (1 мл) и МеОН (1 мл), затем к полученному раствору добавляли гидроксид лития, моногидрат (20 мг) в воде (0,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C27H41N2O3 [M+H]+ : m/z=441,3; вычисл. 441,3.A mixture of methyl 1-formylcyclobutanecarboxylate (Example 32, step 1: 10 mg, 0.073 mmol), triethylamine (14 μl, 0.097 mmol) and allyl-({4-[(cyclobutylmethoxy)methyl]piperidin-4-yl}methyl) [(1R,2S)-2phenylcyclopropyl]carbamate (Example 92, step 6: 20 mg, 0.049 mmol) in methylene chloride (0.6 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, then sodium triacetoxyborohydride (20 mg , 0.097 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with methylene chloride, washed with saturated NaHCO 3 , water and brine. The layers were separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. Crude methyl 1-((4-((((allyloxy)carbonyl)((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)amino)methyl)-4-((cyclobutylmethoxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)cyclobutanecarboxylate was dissolved in THF (2 ml), then tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (6 mg, 0.005 mmol) and N-ethylethanamine (56 μl, 0.54 mmol) were added. The resulting reaction mixture was purged with nitrogen, then stirred at 85° C. for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated in vacuo. The crude methyl 1-((4-((cyclobutylmethoxy)methyl)-4-((((1R,2S)-2phenylcyclopropyl)amino)methyl)piperidin-1-yl)methyl)cyclobutanecarboxylate was dissolved in THF (1 ml) and MeOH (1 ml), then lithium hydroxide, monohydrate (20 mg) in water (0.5 ml) was added to the resulting solution. The resulting reaction mixture was stirred at 40° C. for 5 h, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 27 H 41 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=441.3; Comput. 441.3.

Пример 94. 1-{ [4-[(Циклогексилокси)метил]-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклопропанкарбоновая кислотаExample 94 1-{[4-[(Cyclohexyloxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid

Стадия 1. трет-Бутил-4-[ (бензилокси)метил]-4-(феноксиметил)пиперидин-1-карбоксилатStage 1. tert-Butyl-4-[(benzyloxy)methyl]-4-(phenoxymethyl)piperidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-4-[(бензилокси)метил]-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 53, стадия 1: 450 мг, 1,34 ммоль), фенола (252 мг, 2,68 ммоль) и трифенилфосфина (704 мг, 2,68 ммоль) в толуоле (10 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли диизопропила азодикарбоксилат (560 мкл, 2,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование при помощи EtOAc в гексанах (0-20%)) с получением требуемого продукта (530 мг, 96%) . ЖХ-МС рассчитан для C20H26NO2 [MBoc+2H]+ : m/z=312,2; вычисл. 312,1.To a solution of tert-butyl 4-[(benzyloxy)methyl]-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate (Example 53, step 1: 450 mg, 1.34 mmol), phenol (252 mg, 2.68 mmol ) and triphenylphosphine (704 mg, 2.68 mmol) in toluene (10 mL) diisopropyl azodicarboxylate (560 μL, 2.7 mmol) was added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at 65°C overnight, then cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (gradient elution with EtOAc in hexanes (0-20%)) to give the desired product (530 mg, 96%). LC-MS calculated for C 20 H 26 NO 2 [MBoc+2H] + : m/z=312.2; Comput. 312.1.

Стадия 2. трет-Бутил-4-[(циклогексилокси)метил]-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилатStage 2. tert-Butyl-4-[(cyclohexyloxy)methyl]-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate

- 56 039196- 56 039196

К раствору трет-бутил-4-[(бензилокси)метил]-4-(феноксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (530 мг, 1,3 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли палладий (10% масс, на активированном углероде, 138 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч под положительным давлением водорода, затем фильтровали через слой целита и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный трет-бутил-4- (гидроксиметил)-4-(феноксиметил)пиперидин-1-карбоксилат растворяли в МеОН (20 мл), затем к полученному раствору добавляли родий (5 мас.%, на активированном углероде, 535 мг, 0,26 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением 45 фунтов на кв. дюйм (3,06 атм) в течение 3 дней. Смесь фильтровали через слой целита и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный титульный продукт со стадии 2 использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС рассчитан для C14H26NO4 [М-tBu+2Н]+ : m/z=272,2; вычисл. 272,1.To a solution of tert-butyl 4-[(benzyloxy)methyl]-4-(phenoxymethyl)piperidine-1-carboxylate (530 mg, 1.3 mmol) in methanol (5 ml) was added palladium (10 wt%, on activated carbon , 138 mg, 0.13 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours under positive pressure of hydrogen, then filtered through a pad of celite and concentrated under reduced pressure. The crude tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-4-(phenoxymethyl)piperidine-1-carboxylate was dissolved in MeOH (20 ml), then rhodium (5 wt.%, on activated carbon, 535 mg, 0. 26 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature under a 45 psi hydrogen atmosphere. inch (3.06 atm) for 3 days. The mixture was filtered through a pad of celite and concentrated under reduced pressure. The crude title product from step 2 was used in the next step without further purification. LC-MS calculated for C 14 H 26 NO 4 [M-tBu+2H] + : m/z=272.2; Comput. 272.1.

Стадия 3. 1-{[4- [(Циклогексилокси)метил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклопропанкарбоновая кислота.Step 3 1-{[4-[(Cyclohexyloxy)methyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopropanecarboxylic acid.

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 92, стадия 47, начиная с трет-бутил-4-[(циклогексилокси)метил]-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C27H41N2O3 [M+H]+ : m/z=441,3; вычисл. 4 41,3.This compound was obtained using methods similar to those described in example 92, stage 47, starting with tert-butyl-4-[(cyclohexyloxy)methyl]-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 27 H 41 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=441.3; Comput. 4 41.3.

Пример 95. 1-{[4- [(Циклогексилокси)метил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклобутанкарбоновая кислотаExample 95 1-{[4-[(Cyclohexyloxy)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid

Стадия 1. Аллил-({4-[(циклогексилокси)метил]пиперидин-4-ил}метил)[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]карбаматStep 1. Allyl-({4-[(cyclohexyloxy)methyl]piperidin-4-yl}methyl)[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]carbamate

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 92, стадия 46, начиная с трет-бутил-4-[(циклогексилокси)метил]-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 94, стадия 2) вместо трет-бутил-4-[(циклобутилметокси)метил]-4-(гидроксиметил)пиперидин-1карбоксилата. ЖХ-МС рассчитан для C26H39N2O3 [M+H] + : m/z=427,3; вычисл. 427,3.This compound was obtained using methods similar to those described in example 92, step 46, starting with tert-butyl-4-[(cyclohexyloxy)methyl]-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate (example 94, step 2) instead of tert-butyl 4-[(cyclobutylmethoxy)methyl]-4-(hydroxymethyl)piperidine-1carboxylate. LC-MS calculated for C 26 H 39 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=427.3; Comput. 427.3.

Стадия 2. 1-{[4- [(Циклогексилокси)метил] -4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклобутанкарбоновая кислота.Step 2 1-{[4-[(Cyclohexyloxy)methyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid.

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 93, начиная с аллил-({4-[(циклогексилокси)метил]пиперидин-4-ил}метил)[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]карбамата вместо аллил-({4-[(циклобутилметокси)метил]пиперидин-4-ил}метил)[(1R,2S)-2-фенилциклопропил] карбамата. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C28H43N2O3 [М+Н]+ : m/z=455,3; вычисл. 4 55,3.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 93, starting with allyl-({4-[(cyclohexyloxy)methyl]piperidin-4-yl}methyl)[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]carbamate instead of allyl -({4-[(cyclobutylmethoxy)methyl]piperidin-4-yl}methyl)[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]carbamate. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 28 H 43 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=455.3; Comput. 4 55.3.

Пример 96. 1-{[4-[(5 -Фторпиридин-2-ил)метил] -4-({[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил) пиперидин-1 -ил]метил} циклопропанкарбоновая кислотаExample 96 1-{[4-[(5-Fluoropyridin-2-yl)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl} cyclopropanecarboxylic acid

Стадия 1. (5-Фторпиридин-2-ил)метилметансульфонатStep 1. (5-Fluoropyridin-2-yl)methylmethanesulfonate

Метансульфонилхлорид (0,91 мл, 12 ммоль) добавляли к смеси (5-фторпиридин-2-ил)метанола (Pharmablock, cat#PB112906) (1,00 г, 7,87 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,0 мл, 12 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэшхроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование при помощи этилацетата в гексанах (0-55%)) с получением требуемого продукта (0,63 г, 39%). ЖХ-МС рассчитан для C7H9FNO3S [М+Н]+:Methanesulfonyl chloride (0.91 ml, 12 mmol) was added to a mixture of (5-fluoropyridin-2-yl)methanol (Pharmablock, cat#PB112906) (1.00 g, 7.87 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (2. 0 ml, 12 mmol) in methylene chloride (20 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on a silica gel column (gradient elution with ethyl acetate in hexanes (0-55%)) to give the desired product (0.63 g, 39%). LC-MS calculated for C 7 H 9 FNO 3 S [M+H] + :

- 57 039196 m/z=206,0; вычисл. 206,1.- 57 039196 m/z=206.0; Comput. 206.1.

Стадия 2. 1-{ [4-[(5-Фторпиридин-2-ил)метил]-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклопропанкарбоновая кислота.Step 2. 1-{[4-[(5-Fluoropyridin-2-yl)methyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl} cyclopropanecarboxylic acid.

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 31, заменяя (5-фторпиридин-2-ил)метилметансульфонатом а-бром-4-фтортолуол на стадии 1. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C26H33FN3O2 [M+H] + : m/z=438,3; вычисл. 438,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 31, replacing (5-fluoropyridin-2-yl)methylmethanesulfonate a-bromo-4-fluorotoluene in step 1. The reaction mixture was purified using prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/ water+TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 26 H 33 FN 3 O 2 [M+H] + : m/z=438.3; Comput. 438.2.

Пример 97. 1-{ [4-[(5-Фторпиридин-2-ил)метил]-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил) пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоновая кислотаExample 97 1-{[4-[(5-Fluoropyridin-2-yl)methyl]-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl} cyclobutanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 32 и примере 31, заменяя (5-фторпиридин-2-ил)метилметансульфонатом а-бром-4-фтортолуол на стадии 1 примера 31. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C27H35FN3O2 [M+H]+ : m/z=452,3; вычисл. 4 52,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 32 and example 31, replacing (5-fluoropyridin-2-yl)methylmethanesulfonate α-bromo-4-fluorotoluene in step 1 of example 31. The reaction mixture was purified using prep-HPLC ( pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 27 H 35 FN 3 O 2 [M+H] + : m/z=452.3; Comput. 4 52.2.

Пример 98. 1-{ [4-(4-Метоксибензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин-1 ил]метил} циклопропанкарбоновая кислотаExample 98 1-{[4-(4-Methoxybenzyl)-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl] amino } methyl) piperidin-1 yl] methyl} cyclopropanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 31, заменяя п-метоксибензилхлоридом а-бром-4-фтортолуол на стадии 1. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХМС рассчитан для C28H37N2O3 [М+Н] + : m/z=449,3; вычисл. 449,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 31, replacing p-methoxybenzyl chloride α-bromo-4-fluorotoluene in step 1. The reaction mixture was purified using prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to obtain the desired product in the form of a TFA salt. LCMS calculated for C 28 H 37 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=449.3; Comput. 449.2.

Пример 99. 1-{ [4-(4-Метоксибензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин-1 ил]метил} циклобутанкарбоновая кислотаExample 99 1-{[4-(4-Methoxybenzyl)-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl] amino } methyl) piperidin-1 yl] methyl} cyclobutanecarboxylic acid

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными для синтеза из примера 32 и примера 31, заменяя п-метоксибензилхлоридом а-бром-4-фтортолуол на стадии 1 примера 31. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C29H39N2O3 [M+H]+ : m/z=463,3; вычисл. 463,3.This compound was obtained using methods similar to those described for the synthesis of example 32 and example 31, replacing p-methoxybenzyl chloride α-bromo-4-fluorotoluene in step 1 of example 31. The reaction mixture was purified using prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/ water+TFA) to give the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C 29 H 39 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=463.3; Comput. 463.3.

Пример 100. (транс-4- {[4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил]карбонил} циклогексил)метанолExample 100 (trans-4-{[4-(Methoxymethyl)-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]carbonyl}cyclohexyl)methanol

Бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (33 мг, 0,075 ммоль) добавляли к смеси 2,2,2-трифтор-N-{[4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (пример 35, стадия 6: 20 мг, 0,06 ммоль), транс-4-(гидроксиметил) циклогексанкарбоновой кислоты (TCI America, cat#H1243: 13 мг, 0,080 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл), после чего добавляли триэтиламин (26 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный 2,2,2-трифтор-N-((1-(4-(гидроксиметил)циклогексанкарбонил)-4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил)метил)-N-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)ацетамид растворяли в ТГФ (1 мл), затем добавляли 2н. NaOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, органическую фазу отделяли, подкисляли ТФУ и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в виде соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C25H39N2O3 [М+Н] + : m/z=415,3; вычисл. 415,3.Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (33 mg, 0.075 mmol) was added to a mixture of 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]methyl}-N-[( 1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Example 35, step 6: 20 mg, 0.06 mmol), trans-4-(hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylic acid (TCI America, cat#H1243: 13 mg, 0.080 mmol) in acetonitrile (1.0 ml), after which triethylamine (26 μl, 0.18 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Crude 2,2,2-trifluoro-N-((1-(4-(hydroxymethyl)cyclohexanecarbonyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl)methyl)-N-((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl )acetamide was dissolved in THF (1 ml), then 2N was added. NaOH (1 ml). The reaction mixture was stirred at 60° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the organic phase was separated, acidified with TFA and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt . LC-MS calculated for C 25 H 39 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=415.3; Comput. 415.3.

Пример 101. (цис-4-{[4-(Метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]карбонил}циклогексил)метанолExample 101 (cis-4-{[4-(Methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]carbonyl}cyclohexyl)methanol

- 58 039196- 58 039196

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 100, заменяя цис-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоновой кислотой (TCI America, cat#H1242) транс-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоновую кислоту. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C25H39N2O3 [M+H]+ : m/z=415,3; вычисл. 415,3.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 100, replacing cis-4-(hydroxymethyl)cyclohexanecarboxylic acid (TCI America, cat#H1242) with trans-4-(hydroxymethyl)cyclohexanecarboxylic acid. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 25 H 39 N 2 O 3 [M+H] + : m/z=415.3; Comput. 415.3.

Пример 102. 1-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин-1 ил]карбонил}циклопропанкарбонитрилExample 102 1-{[4-(Methoxymethyl)-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl] amino } methyl) piperidin-1 yl] carbonyl} cyclopropane carbonitrile

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 100, заменяя 1-цианоциклопропанкарбоновой кислотой (Aldrich, cat#343390) транс-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоновую кислоту. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода + ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C22H30N3O2 [M+H]+ : m/z=368,2; вычисл. 368,1.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 100, replacing 1-cyanocyclopropanecarboxylic acid (Aldrich, cat#343390) with trans-4-(hydroxymethyl)cyclohexanecarboxylic acid. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 22 H 30 N 3 O 2 [M+H] + : m/z=368.2; Comput. 368.1.

Пример 103. 2-(4- {[4-(метоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино } метил)пиперидин-1 ил]карбонил} -1 Н-пиразол-1 -ил)этанолExample 103 2-(4-{[4-(methoxymethyl)-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl] amino } methyl) piperidin-1 yl] carbonyl} -1 H-pyrazole-1 -yl)ethanol

Стадия 1. 2,2,2-Трифтор-N- {[4-(метоксиметил)-1 -(1 Н-пиразол-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]метил }-N-[(1R, 2S)-2-фенилциклопропил] ацетамидStep 1. 2,2,2-Trifluoro-N- {[4-(methoxymethyl)-1 -(1 H-pyrazol-4-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]methyl}-N-[(1R, 2S) -2-phenylcyclopropyl]acetamide

N,N-Диизопропилэтиламин (0,59 мл, 3,4 ммоль) добавляли к смеси 2,2,2-трифтор-N-{[4(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[(1R, 2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (пример 35, стадия 6: 0,50 г, 1,3 ммоль), 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (Ark Pharm, cat#AK-25877: 0,18 г, 1,6 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (0,71 г, 1,6 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (градиентное элюирование от 0 до 5% МеОН в ДХМ) с получением требуемого продукта. ЖХ-МС рассчитан для C23H28F3N4O3 [M+H]+ : m/z=465,2; вычисл. 464,9.N,N-Diisopropylethylamine (0.59 mL, 3.4 mmol) was added to a mixture of 2,2,2-trifluoro-N-{[4(methoxymethyl)piperidin-4-yl]methyl}-N-[(1R, 2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Example 35, step 6: 0.50 g, 1.3 mmol), 1H-pyrazole-4-carboxylic acid (Ark Pharm, cat#AK-25877: 0.18 g, 1 .6 mmol) and benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (0.71 g, 1.6 mmol) in acetonitrile (5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated under reduced pressure. The precipitate was purified by flash chromatography on a silica gel column (gradient elution from 0 to 5% MeOH in DCM) to give the desired product. LC-MS calculated for C 23 H 28 F 3 N 4 O 3 [M+H] + : m/z=465.2; Comput. 464.9.

Стадия 2. 2-(4-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 ил]карбонил} -1 Н-пиразол-1 -ил)этанол.Step 2. 2-(4-{[4-(Methoxymethyl)-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl] amino} methyl) piperidin-1 yl] carbonyl} -1 H-pyrazole-1 -yl)ethanol.

Смесь 2,2,2-трифтор-N- {[4-(метоксиметил)-1 -(1 Н-пиразол-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]метил}N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (50. мг, 0,11 ммоль), 2-бромэтанола (30 мг, 0,2 ммоль), карбоната цезия (70 мг, 0,22 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем гасили насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный 2,2,2-трифтор-N-(( 1-(1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-карбонил)-4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил)метил)-N-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)ацетамид растворяли в ТГФ (2 мл), затем добавляли 2н. NaOH (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C23H33N4O3 [M+H]+ : m/z=413,3; вычисл. 413,0.A mixture of 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(methoxymethyl)-1-(1 H-pyrazol-4-ylcarbonyl)piperidin-4-yl]methyl}N-[(1R,2S)-2- phenylcyclopropyl]acetamide (50 mg, 0.11 mmol), 2-bromoethanol (30 mg, 0.2 mmol), cesium carbonate (70 mg, 0.22 mmol) in N,N-dimethylformamide (1.5 ml) heated at 100° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, then extinguished with saturated aqueous NaHCO 3 and was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Crude 2,2,2-trifluoro-N-((1-(1-(2-hydroxyethyl)-1 H-pyrazole-4-carbonyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl)methyl)-N- ((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)acetamide was dissolved in THF (2 ml), then 2N was added. NaOH (2 ml). The reaction mixture was stirred at 80° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The precipitate was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 23 H 33 N 4 O 3 [M+H]+ : m/z=413.3; Comput. 413.0.

Пример 104. (1 R,2S)-N- {[1-{[1 -(2-Метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]карбонил} -4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}-2-фенилциклопропанаминExample 104 (1 R,2S)-N-{[1-{[1-(2-Methoxyethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]methyl }-2-phenylcyclopropanamine

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 103, заменяя 1-бром-2-метоксиэтаном 2-бромэтанол на стадии 2. Реакционную смесь очищали при помощи преп- 59 039196This compound was obtained using methods similar to those described in example 103, substituting 1-bromo-2-methoxyethane for 2-bromoethanol in step 2. The reaction mixture was purified using prep-59 039196

ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C24H35N4O3 [М+Н]+ : m/z=427,3; вычисл. 427,0.HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 24 H 35 N4O 3 [M+H] + : m/z=427.3; Comput. 427.0.

Пример 105. (1 R,2S)-N-( {4-(Метоксиметил)-1-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин-4ил}метил)-2-фенилциклопропанаминExample 105 (1 R,2S)-N-({4-(Methoxymethyl)-1-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)carbonyl]piperidin-4yl}methyl)-2-phenylcyclopropanamine

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 103, заменяя метилйодидом 2-бромэтанол на стадии 2. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C22H31N4O2 [M+H] + : m/z=383,2; вычисл. 383,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 103, replacing 2-bromoethanol with methyl iodide in step 2. The reaction mixture was purified using prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to obtain the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS calculated for C22H31N4O2 [M+H] + : m/z=383.2; Comput. 383.2.

Пример 106. 3-(4-{[4- (метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин1 -ил]карбонил} -1 Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 106 3-(4-{[4-(Methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin1-yl]carbonyl}-1H-pyrazol-1-yl ) propanenitrile

Реакционную смесь 2,2,2-трифтор-N- {[4-(метоксиметил)-1-(1 Н-пиразол-4-илкарбонил)пиперидин4-ил]метил}-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (пример 103, стадия 1: 30. мг, 0,064 ммоль) и 2пропеннитрила (4,5 мг, 0,084 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный N-((1-(1-(2цианоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонил)-4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил)метил)-2,2,2-трифтор-N-((1R,2S)2-фенилциклопропил) ацетамид растворяли в МеОН (1 мл) и ТГФ (1 мл), затем добавляли раствор гидроксида лития, моногидрат (0,0083 г, 0,20 ммоль) в воде (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХМС рассчитан для C24H32N5O2 [M+H] + : m/z=422,3; вычисл. 422,2.The reaction mixture of 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(methoxymethyl)-1-(1 H-pyrazol-4-ylcarbonyl)piperidin4-yl]methyl}-N-[(1R,2S)-2- phenylcyclopropyl]acetamide (Example 103, step 1: 30. mg, 0.064 mmol) and 2-propenenitrile (4.5 mg, 0.084 mmol) in acetonitrile (1.0 ml) was stirred at 80° C. for 2 days. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and then extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Crude N-((1-(1-(2cyanoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl)methyl)-2,2,2-trifluoro-N-((1R ,2S)2-phenylcyclopropyl)acetamide was dissolved in MeOH (1 ml) and THF (1 ml), then a solution of lithium hydroxide, monohydrate (0.0083 g, 0.20 mmol) in water (1 ml) was added. The resulting reaction mixture was stirred at 60° C. overnight, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LCMS calculated for C 24 H 32 N 5 O 2 [M+H] + : m/z=422.3; Comput. 422.2.

Пример 107. 3-(3-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино } метил)пиперидин1 -ил]карбонил} -1 Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрилExample 107 3-(3-{[4-(Methoxymethyl)-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino } methyl)piperidin1 -yl]carbonyl} -1 H-pyrazole-1 - yl) propanenitrile

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 106 и примере 103, стадия 1, заменяя 1Н-пиразол-3-карбоновой кислотой 1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту на стадии 1 примера 103. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C24H32N5O2 [М+Н]+ : m/z=422,3; вычисл. 422,2.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 106 and Example 103, Step 1, replacing 1H-pyrazole-3-carboxylic acid in Step 1 of Example 103 with 1H-pyrazole-3-carboxylic acid. HPLC (pH 2, acetonitrile/water+TFA) to give the desired product as a TFA salt. LC-MS calculated for C 24 H 32 N 5 O 2 [M+H] + : m/z=422.3; Comput. 422.2.

Пример 108. 2-(3-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино } метил)пиперидин1 -ил]карбонил} -1 Н-пиразол-1 -ил)этанолExample 108 2-(3-{[4-(Methoxymethyl)-4-( {[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino } methyl)piperidin1 -yl]carbonyl} -1 H-pyrazole-1 - yl)ethanol

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 103, заменяя 1Н-пиразол-3-карбоновой кислотой 1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C23H33N4O3 [M+H]+ : m/z=413,3; вычисл. 413,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 103, replacing 1H-pyrazole-3-carboxylic acid with 1H-pyrazole-4-carboxylic acid. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 23 H 33 N 4 O 3 [M+H] + : m/z=413.3; Comput. 413.2.

Пример 109. (3R)-1-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 -ил]карбонил}пиперидин-3 -ол 'ОМе ОНExample 109 (3R)-1-{[4-(Methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]carbonyl}piperidin-3-ol 'Ome OH

Фосген (15 мас.%, в толуоле, 80 мкл, 0,1 ммоль) добавляли к смеси 2,2,2-трифтор-N-{[4(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида (пример 35, стадия 6: 30 мг, 0,08 ммоль) и триэтиламина (30 мкл, 0,2 ммоль) в ацетонитриле (1,2 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный 4-(метоксиметил)-4-((2,2,2-трифтор-N-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)ацетамидо)метил)пиперидин-1-карбонилхлорид растворяли в ацетонитриле (1 мл), затемPhosgene (15 wt%, in toluene, 80 μl, 0.1 mmol) was added to a mixture of 2,2,2-trifluoro-N-{[4(methoxymethyl)piperidin-4-yl]methyl}-N-[( 1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide (Example 35, step 6: 30 mg, 0.08 mmol) and triethylamine (30 μl, 0.2 mmol) in acetonitrile (1.2 ml) at 0°C. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated under reduced pressure. The crude 4-(methoxymethyl)-4-((2,2,2-trifluoro-N-((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)acetamido)methyl)piperidine-1-carbonyl chloride was dissolved in acetonitrile (1 ml), then

- 60 039196 добавляли (3R)-пиперидин-3-ол {PharmaBlock, cat#PB00798: 12 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламин (20 мкл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли 2н. NaOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C23H36N3O3 [M+H]+ : m/z=402,3; вычисл. 402,3.- 60 039196 (3R)-piperidin-3-ol {PharmaBlock, cat#PB00798: 12 mg, 0.12 mmol) and triethylamine (20 µl, 0.2 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min, then was added 2n. NaOH (1 ml). The reaction mixture was stirred at 60° C. for 1 hour, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 23 H 36 N 3 O 3 [M+H]+ : m/z=402.3; Comput. 402.3.

Пример 110. (3S)-1-{[4-(Метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]карбонил}пиперидин-3-олExample 110 (3S)-1-{[4-(Methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]carbonyl}piperidin-3-ol

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 109, заменяя (3S)-пиперидин-3-олом (PharmaBlock, cat#PB00799) (3R)-пиперидин-3-ол. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C23H36N3O3 [M+H]+ : m/z=4 02,3; вычисл. 402,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 109, replacing (3S)-piperidin-3-ol (PharmaBlock, cat#PB00799) (3R)-piperidin-3-ol. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C23H36N3O3 [M+H] + : m/z=4 02.3; Comput. 402.2.

Пример 111. 1-{[4-(Метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1ил]карбонил}азетидин-3-олExample 111 1-{[4-(Methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1yl]carbonyl}azetidin-3-ol

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 109, заменяя гидрохлоридом азетидин-3-ола (Oakwood, cat#013898) (3R)-пиперидин-3-ол. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C21H32N3O3 [M+H]+ : m/z=374,2; вычисл. 374,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 109, replacing azetidin-3-ol hydrochloride (Oakwood, cat#013898) (3R)-piperidin-3-ol. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C21H32N3O3 [M+H]+ : m/z=374.2; Comput. 374.2.

Пример 112. 1-{ [4-(Метоксиметил)-4-( {[(1 R,2 8)-2-фенилциклопропил] амино} метил)пиперидин-1 ил]карбонил} пиперидин-4-олExample 112 1-{[4-(Methoxymethyl)-4-( {[(1 R,2 8)-2-phenylcyclopropyl] amino} methyl) piperidin-1 yl] carbonyl} piperidin-4-ol

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 109, заменяя 4-гидроксипиперидином (Aldrich, cat#128775) (3R)-пиперидин-3-ол. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C23H36N3O3 [M+H]+ : m/z=402,3; вычисл. 402,3.This compound was obtained using methods similar to those described in example 109, replacing 4-hydroxypiperidine (Aldrich, cat#128775) (3R)-piperidin-3-ol. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 23 H 36 N 3 O 3 [M+H]+ : m/z=402.3; Comput. 402.3.

Пример 113. (1 R,2S)-N-({4-(Метоксиметил)-1 -[(4-метоксипиперидин-1 -ил)карбонил]пиперидин-4ил}метил)-2-фенилциклопропанаминExample 113 (1 R,2S)-N-({4-(Methoxymethyl)-1-[(4-methoxypiperidin-1-yl)carbonyl]piperidin-4yl}methyl)-2-phenylcyclopropanamine

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в Примере 109, заменяя 4-метоксипиперидином (Acros Organics, cat#39339) (3R)-пиперидин-3-ол. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C24H38N3O3 [M+H] + : m/z=416,3; вычисл. 416,3.This compound was prepared using methods similar to those described in Example 109, replacing 4-methoxypiperidine (Acros Organics, cat#39339) (3R)-piperidin-3-ol. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 24 H 38 N 3 O 3 [M+H] + : m/z=416.3; Comput. 416.3.

Пример 114. (1 R,2S)-N-( {4-(Метоксиметил)-1-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)сульфонил]пиперидин-4ил}метил)-2-фенилциклопропанаминExample 114 (1 R,2S)-N-({4-(Methoxymethyl)-1-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]piperidin-4yl}methyl)-2-phenylcyclopropanamine

К раствору 2,2,2-трифтор-N- {[4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метил}-N-[( 1 R,2S)-2-фенилциклопропил]ацетамида [пример 35, стадия 6: 30 мг, 0,08 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (30 мкл, 0,2 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) добавляли 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорид (ChemBridge, cat#4035233: 18 мг, 0,097 ммоль).To a solution of 2,2,2-trifluoro-N-{[4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]methyl}-N-[( 1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]acetamide [Example 35, step 6: 30 mg, 0.08 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (30 μl, 0.2 mmol) in acetonitrile (1.0 ml) was added 1-methyl-1H-pyrazole-4-sulfonyl chloride (ChemBridge, cat#4035233: 18 mg, 0.097 mmol).

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем гасили насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный 2,2,2-трифтор-N-((4-(метоксиметил)-1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)сульфонил) пиперидин-4-ил)метил)-N-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)ацетамид растворяли в ТГФ (1 мл), затем до бавляли 1,0 М гидроксид натрия в воде (1 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи преп.-ВЭЖХ (рН 2,The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then quenched with saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Crude 2,2,2-trifluoro-N-((4-(methoxymethyl)-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl)piperidin-4-yl)methyl)-N-( (1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)acetamide was dissolved in THF (1 ml), then 1.0 M sodium hydroxide in water (1 ml, 1 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 80° C. for 1 h, then cooled to room temperature and purified by prep-HPLC (pH 2,

- 61 039196 ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для- 61 039196 acetonitrile/water+TFA) to obtain the desired product in the form of a TFA salt. LC-MS designed for

C21H31N4O3S [М+Н]+ : m/z=419,2; вычисл. 419,2.C 21 H 31 N 4 O 3 S [M+H] + : m/z=419.2; Comput. 419.2.

Пример 115. (1R,2S)-N-({4-(Метоксиметил)-1-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил]пиперидин-4ил}метил)-2-фенилциклопропанаминExample 115 (1R,2S)-N-({4-(Methoxymethyl)-1-[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)sulfonyl]piperidin-4yl}methyl)-2-phenylcyclopropanamine

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 114, заменяя 1-метил-1Н-пиразол-5-сульфонилхлоридом (MayBridge, cat#CC62303) 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорид. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C21H31N4O3S [M+H]+ : m/z=419,2; вычисл. 419,2.This compound was obtained using methods similar to those described in example 114, replacing 1-methyl-1H-pyrazole-5-sulfonyl chloride (MayBridge, cat#CC62303) 1-methyl-1H-pyrazole-4-sulfonyl chloride. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 21 H 31 N 4 O 3 S [M+H] + : m/z=419.2; Comput. 419.2.

Пример 116. (1R,2S)-N-({4-(Метоксиметил)-1-[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил]пиперидин-4ил}метил)-2-фенилциклопропанаминExample 116 (1R,2S)-N-({4-(Methoxymethyl)-1-[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)sulfonyl]piperidin-4yl}methyl)-2-phenylcyclopropanamine

Данное соединение получали при помощи способов, сходных с описанными в примере 114, заменяя 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлоридом (MayBridge, cat#CC48303) 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорид. Реакционную смесь очищали при помощи преп-ВЭЖХ (рН 2, ацетонитрил/вода+ТФУ) с получением требуемого продукта в форме соли ТФУ. ЖХ-МС рассчитан для C21H31N4O3S [M+H]+ : m/z=419,2; вычисл. 419,1.This compound was obtained using methods similar to those described in example 114, replacing 1-methyl-1H-pyrazole-3-sulfonyl chloride (MayBridge, cat#CC48303) 1-methyl-1H-pyrazole-4-sulfonyl chloride. The reaction mixture was purified by prep-HPLC (pH 2, acetonitrile/water + TFA) to give the desired product as the TFA salt. LC-MS calculated for C 21 H 31 N 4 O 3 S [M+H] + : m/z=419.2; Comput. 419.1.

Пример А. Биохимический анализа гистоновой деметилазы LSD 1.Example A. Biochemical analysis of histone demethylase LSD 1.

Деметилазный анализ LANCE LSD1/KDM1A - 10 мкл 1 нМ фермента LSD-1 (ENZO BML-SE5440050) в аналитическом буфере (50 мМ Трис, рН 7,5, 0,01% Tween-20, 25 мМ NaCl, 5 мМ DTT) предварительно инкубировали в течение 1 ч при 25°С с 0,8 мкл соединения/ДМСО, точечно размещенных в черных 384-луночных полистирольных планшетах. Реакции начинали путем добавления 10 мкл аналитического буфера, содержащего 0,4 мкМ меченого биотином белкового субстрата гистона НЗ (Biotin-labeled Histone Н3 peptide substrate): ART-K(Me1)-QTARKSTGGKAPRKQLA-GGK(Biotin) SEQ ID N0:1 (AnaSpec 64355), и инкубировали в течение 1 ч при 25°С. Реакции останавливали путем добавления 10 мкл детектирующего буфера 1X LANCE (PerkinElmer CR97-100), обогащенного 1,5 нМ антителом Eu-antiunmodified H3K4 (PerkinElmer TRF0404) и 225 нМ Ультра-Стрептавидином LANCE (PerkinElmer TRF102), а также 0,9 мМ Транилципромин-HCl (Millipore 616431). После остановки реакций планшеты инкубировали в течение 30 мин и считывали при помощи планшет-ридера PHERAstar FS (BMG Labtech). Соединения со значениеями IC50 1 мкМ или менее считали активными. Значения IC50 для примеров соединений приведены в табл.1 (+ относится к IC50 < 100 нМ; ++ относится к IC50 >100 нМ и <500 нМ).LANCE LSD1/KDM1A demethylase assay - 10 µl 1 nM LSD-1 enzyme (ENZO BML-SE5440050) in assay buffer (50 mM Tris, pH 7.5, 0.01% Tween-20, 25 mM NaCl, 5 mM DTT) pre-incubated for 1 hour at 25° C. with 0.8 μl compound/DMSO dotted in black 384-well polystyrene plates. Reactions were started by adding 10 µl of an assay buffer containing 0.4 µM Biotin-labeled Histone H3 peptide substrate: ART-K(Me1)-QTARKSTGGKAPRKQLA-GGK(Biotin) SEQ ID N0:1 (AnaSpec 64355) and incubated for 1 hour at 25°C. Reactions were stopped by adding 10 µl of 1X LANCE detection buffer (PerkinElmer CR97-100) enriched with 1.5 nM Eu-antiunmodified H3K4 antibody (PerkinElmer TRF0404) and 225 nM Ultra-Streptavidin LANCE (PerkinElmer TRF102) and 0.9 mM Tranylcypromine -HCl (Millipore 616431). After stopping the reactions, the plates were incubated for 30 min and read using a PHERAstar FS plate reader (BMG Labtech). Compounds with IC 50 values of 1 μM or less were considered active. IC 50 values for exemplary compounds are shown in Table 1 (+ refers to IC 50 < 100 nM; ++ refers to IC 50 >100 nM and <500 nM).

- 62 039196- 62 039196

Таблица 1Table 1

Пример № Example No. 1С50 (нМ)1С 50 (nM) 1 one + + ++ 2 2 + + 3 3 + + ++ 4 four ++ ++ 5 5 + + 6 6 + + 7 7 + + 8 eight + + 9 9 + + 10 ten + + 11 eleven + + 12 12 + + 13 13 + + 14 fourteen + + 15 fifteen + + 16 16 + + 17 17 + + 18 eighteen + + 19 19 + + 20 twenty + + 21 21 + + 22 22 + + 23 23 + + 24 24 + + 25 25 + + 26 26 + + 27 27 + + 28 28 + + 29 29 + + 30 thirty + + 31 31 + + 32 32 + + 33 33 + + 34 34 + + 35 35 + + 36 36 + + 37 37 + +

- 63 039196- 63 039196

- 64 039196- 64 039196

72 72 + + 73 73 + + 74 74 + + 75 75 + + 76 76 + + 77 77 + + 78 78 + + 79 79 + + 80 80 + + 81 81 + + 82 82 + + 83 83 + + 84 84 + + 85 85 + + 86 86 + + 87 87 + + 88 88 + + 89 89 + + 90 90 + + 91 91 + + 92 92 + + 93 93 + + 94 94 + + 95 95 + + 96 96 + + 97 97 + + 98 98 + + 99 99 + + 100 100 + + 101 101 + + 102 102 + + 103 103 + + 104 104 + + 105 106 107 108 109 110 111 112 ИЗ 114 115 116 105 106 107 108 109 110 111 112 FROM 114 115 116 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

- 65 039196- 65 039196

Различные модификации настоящего изобретения, помимо описанных в настоящей заявке, будут очевидны специалистам в данной области из приведенного выше описания. Предполагается также, что подобные модификации подпадают под объем охраны приложенной формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патенты, патентные заявки и публикации, приведенная в настоящей заявке, включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.Various modifications of the present invention, in addition to those described in this application, will be obvious to experts in this field from the above description. It is also intended that such modifications fall within the scope of the appended claims. Every reference, including all patents, patent applications, and publications, cited in this application is incorporated herein by reference in its entirety.

Claims (49)

1. Соединение формулы1. Compound formula или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой фенил;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is phenyl; кольцо С представляет собой циклобутил или циклопентил;ring C is cyclobutyl or cyclopentyl; L представляет собой C1-4 алкилен;L is C 1-4 alkylene; каждый R1 независимо выбран из галогена, C1.6 алкила и -O-(C1-6 алкила);each R 1 is independently selected from halo, C1.6 alkyl, and —O—(C 1-6 alkyl); R5 представляет собой Н;R 5 is H; R6 представляет собой Н, CN или C1-4 алкил;R 6 is H, CN or C 1-4 alkyl; Rz представляет собой C1-4 алкил, фенил-С1-4 алкил-, С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкилили (5-6-членный гетероарил)-C1-4 алкил-, где каждый C1-4 алкил, фенил-С1-4 алкил-, С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкил- или (5-6-членный гетероарил)-C1-4 алкил- необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, C1-6 алкокси, C1-4 цианоалкила и C(O)NH (C1-6 алкил);R z is C 1-4 alkyl, phenyl-C 1-4 alkyl-, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, or (5-6 membered heteroaryl)-C 1-4 alkyl -, where each C 1-4 alkyl, phenyl-C 1-4 alkyl-, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkyl- or (5-6-membered heteroaryl)-C 1- 4 alkyl- is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from CN, halo, C 1-6 alkoxy, C 1-4 cyanoalkyl, and C(O)NH (C 1-6 alkyl); R4 представляет собой СООН или COO(C1-6 алкил);R 4 is COOH or COO(C 1-6 alkyl); каждый 5-6-членный гетероарил содержит углерод и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S;each 5-6 membered heteroaryl contains carbon and 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S; n равен 0, 1 или 2 и q равен 1.n is 0, 1, or 2; and q is 1. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что n равен 0.2. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that n is 0. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что n равен 1.3. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that n is 1. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что n равен 2.4. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that n is 2. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что каждый R1 независимо выбран из галогена и -О-(C1-6 алкил).5. A compound according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R 1 is independently selected from halogen and -O-(C 1-6 alkyl). 6. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что каждый R1 независимо выбран из F и метокси.6. A compound according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R 1 is independently selected from F and methoxy. 7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R6 представляет собой Н.7. A compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that R 6 is H. 8. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R6 выбран из Н и C1-4 алкила.8. A compound according to any one of claims 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that R 6 is selected from H and C 1-4 alkyl. 9. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R6 представляет собой метил.9. A compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that R 6 is methyl. 10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что L представляет собой -(СН2)Г-, где r равен 1, 2 или 3.10. A compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that L is -(CH 2 ) G -, where r is 1, 2 or 3. 11. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что L представляет собой -СН2-.11. A compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that L is -CH2-. 12. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что кольцо С представляет собой циклопентил.12. A compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that ring C is cyclopentyl. 13. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что кольцо С представляет собой циклобутил.13. A compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that ring C is cyclobutyl. 14. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Rz представляет собой C1-4 алкил.14. A compound according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that R z is C 1-4 alkyl. 15. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Rz представляет собой фенил-С1-4 алкил-, замещенный фтором или цианометилом.15. A compound according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that R z is phenyl-C 1-4 alkyl- substituted with fluorine or cyanomethyl. 16. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Rz представляет собой C1-4 алкил, замещенный метокси или CN.16. A compound according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that R z is C 1-4 alkyl substituted with methoxy or CN. 17. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Rz представляет собой (5-6-членный гетероарил)-C1-4 алкил-, замещенный метокси или F.17. A compound according to any one of claims 1-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that R z is (5-6 membered heteroaryl)-C 1-4 alkyl-, substituted methoxy, or F. 18. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся18. A compound according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized - 66 039196 тем, что Rz представляет собой цианометил.- 66 039196 in that R z is cyanomethyl. 19. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Rz представляет собой метоксиметил.19. A compound according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that R z is methoxymethyl. 20. Соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее трансконфигурацию в части дизамещенной циклопропильной группы, показанной в формуле по п.1.20. A compound according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having a trans configuration in the part of the disubstituted cyclopropyl group shown in the formula according to claim 1. 21. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:21. The compound according to claim 1, selected from the following compounds: 1-{ [4-(4-фторбензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклобутанкарбоновая кислота; и1-{[4-(4-Fluorobenzyl)-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid; and 1-{ [4-метил-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоновая кислота;1-{[4-methyl-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid; или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных соединений.or a pharmaceutically acceptable salt of any of the above compounds. 22. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:22. The compound according to claim 1, selected from the following compounds: 1-{[4-({[(1 R,2S)-2-(2-фторфенил)циклопропил]амино} метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1 ил]метил}циклобутанкарбоновая кислота;1-{[4-({[(1 R,2S)-2-(2-fluorophenyl)cyclopropyl]amino}methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-1 yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid; 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циkлопропил]амино}метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1ил]метил}циклобутанкарбоновая кислота;1-{[4-({[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]amino}methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-1yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid; 1-{[4-({[(1 R,2S)-2-(4-фторфенил)циклопропил]амино} метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1 ил]метил}циклобутанкарбоновая кислота;1-{[4-({[(1 R,2S)-2-(4-fluorophenyl)cyclopropyl]amino}methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-1 yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid; 1-{[4-(3 -цианобензил)-4-( {[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклобутанкарбоновая кислота;1-{[4-(3-cyanobenzyl)-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid; 1-{[4-(4-метоксибензил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил} циклобутанкарбоновая кислота;1-{[4-(4-methoxybenzyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid; 1 -{[4-(метоксиметил)-4-({[2-(2-метоксифенил)циклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклобутанкарбоновая кислота;1 -{[4-(methoxymethyl)-4-({[2-(2-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid; 1 -{[4-(метоксиметил)-4-({[2-(4-метоксифенил)циклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклобутанкарбоновая кислота;1 -{[4-(methoxymethyl)-4-({[2-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid; 1-{ [4-(метоксиметил)-4-( 1-{[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} этил)пиперидин-1 -ил]метил} циклобутанкарбоновая кислота;1-{[4-(methoxymethyl)-4-(1-{[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}ethyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid; 1-{ [4-[(5-фторпиридин-2-ил)метил] -4-({[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 ил]метил}циклобутанкарбоновая кислота; и1-{[4-[(5-fluoropyridin-2-yl)methyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid; and 1-{ [4-[4-(цианометил)бензил] -4-({[(1 R,2S)-2-фенилциклопропил]амино} метил)пиперидин-1 -ил]метил} циклобутанкарбоновая кислота;1-{[4-[4-(cyanomethyl)benzyl]-4-({[(1 R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid; или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных соединений.or a pharmaceutically acceptable salt of any of the above compounds. 23. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклопентанкарбоновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.23. The compound according to claim 1, which is 1-{[4-(methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclopentanecarboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 24. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклопентанкарбоновую кислоту.24. The compound according to claim 1, which is 1-{[4-(methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1 -yl]methyl}cyclopentanecarboxylic acid . 25. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.25. The compound according to claim 1, which is 1-{[4-(methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 26. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоновую кислоту.26. The compound according to claim 1, which is 1-{[4-(methoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1 -yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid . 27. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-фторфенил)циклопропил]амино}метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.27. The compound according to claim 1, which is 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorophenyl)cyclopropyl]amino}methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl ]methyl}cyclobutanecarboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 28. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-фторфенил)циклопропил] амино}метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновую кислоту.28. The compound according to claim 1, which is 1-{[4-({[(1R,2S)-2-(4-fluorophenyl)cyclopropyl]amino}methyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl ]methyl}cyclobutanecarboxylic acid. 29. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{[4-(этоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.29. The compound according to claim 1, which is 1-{[4-(ethoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1-yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 30. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{[4-(этоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоновую кислоту.30. The compound according to claim 1, which is 1-{[4-(ethoxymethyl)-4-({[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino}methyl)piperidin-1 -yl]methyl}cyclobutanecarboxylic acid . 31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-23, 25, 27 или 29, или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.31. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1-23, 25, 27 or 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier. 32. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.24, 26, 28 или 30 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.32. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 24, 26, 28 or 30 and at least one pharmaceutically acceptable carrier. 33. Способ ингибирования LSD1, включающий приведение соединения по любому из пп.1-23, 25, 27 или 29, или его фармацевтически приемлемой соли, или соединения по любому из пп.24, 26, 28 или 30 in vitro в контакт с указанным LSD1.33. A method for inhibiting LSD1, comprising bringing the compound according to any one of claims 1-23, 25, 27 or 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound according to any one of claims 24, 26, 28 or 30 in vitro into contact with the specified LSD1. 34. Способ ингибирования LSD1, включающий приведение фармацевтической композиции по п.3134. A method for inhibiting LSD1, including bringing the pharmaceutical composition according to item 31 - 67 039196 или 32 in vitro в контакт с указанным LSD1.- 67 039196 or 32 in vitro in contact with the indicated LSD1. 35. Способ лечения ракового заболевания, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-23, 25, 27 или 29, или его фармацевтически приемлемой соли, или соединения по любому из пп.24, 26, 28 или 30.35. A method of treating cancer, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-23, 25, 27, or 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound according to any one of claims 24, 26, 28, or 30. 36. Способ по п.35, отличающийся тем, что раковое заболевание представляет собой гематологическое раковое заболевание.36. The method of claim 35, wherein the cancer is a hematological cancer. 37. Способ по п.36, отличающийся тем, что гематологическое раковое заболевание выбрано из острого лимфобластного лейкоза (ALL), острого миелобластного лейкоза (AML), острого промиелоцитарного лейкоза (APL), хронического лимфолейкоза (CLL), хронического миелолейкоза (CML), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы из клеток мантии, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, истинной полицитемии (PV), эссенциальной тромбоцитемии (ЕТ)) или множественной миеломы.37. The method of claim 36, wherein the hematologic cancer is selected from acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML), acute promyelocytic leukemia (APL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), chronic myelogenous leukemia (CML), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET)) or multiple myeloma. 38. Способ по п.36, отличающийся тем, что гематологическое раковое заболевание представляет собой рецидивную или рефрактерную неходжкинскую лимфому или рецидивную фолликулярную неходжкинскую лимфому.38. The method of claim 36, wherein the hematological cancer is recurrent or refractory non-Hodgkin's lymphoma or recurrent follicular non-Hodgkin's lymphoma. 39. Способ по п.36, отличающийся тем, что гематологическое раковое заболевание представляет собой острый миелобластный лейкоз.39. The method of claim 36 wherein the hematological cancer is acute myeloid leukemia. 40. Способ по п.36, отличающийся тем, что гематологическое раковое заболевание представляет собой первичный миелофиброз.40. The method of claim 36 wherein the hematological cancer is primary myelofibrosis. 41. Способ по п.36, отличающийся тем, что гематологическое раковое заболевание представляет собой миелодиспластический синдром.41. The method of claim 36 wherein the hematological cancer is a myelodysplastic syndrome. 42. Способ по п.35, отличающийся тем, что раковое заболевание представляет собой саркому, рак легкого, рак желудочно-кишечного тракта, рак мочеполовых путей, рак печени, рак кости, рак нервной системы, гинекологический рак или рак кожи.42. The method of claim 35, wherein the cancer is a sarcoma, lung cancer, gastrointestinal cancer, urinary tract cancer, liver cancer, bone cancer, nervous system cancer, gynecological cancer, or skin cancer. 43. Способ по п.35, отличающийся тем, что раковое заболевание представляет собой рак молочной железы, рак яичников или рак предстательной железы.43. The method of claim 35, wherein the cancer is breast cancer, ovarian cancer, or prostate cancer. 44. Способ по п.35, отличающийся тем, что раковое заболевание представляет собой рак легкого.44. The method of claim 35, wherein the cancer is lung cancer. 45. Способ по п.35, отличающийся тем, что раковое заболевание представляет собой бронхогенную карциному, альвеолярную карциному, аденому бронха, хондроматозную гамартому или мезотелиому.45. The method of claim 35, wherein the cancer is bronchogenic carcinoma, alveolar carcinoma, bronchial adenoma, chondromatous hamartoma, or mesothelioma. 46. Способ по п.35, отличающийся тем, что раковое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легкого.46. The method of claim 35, wherein the cancer is non-small cell lung cancer. 47. Способ по п.35, отличающийся тем, что раковое заболевание представляет собой саркому Юин га.47. The method of claim 35, wherein the cancer is Ewing's sarcoma. 48. Способ по п.35, отличающийся тем, что раковое заболевание представляет собой недифференцированный мелкоклеточный рак легкого.48. The method of claim 35, wherein the cancer is undifferentiated small cell lung cancer. 49. Способ лечения ракового заболевания, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.31 или 32.49. A method of treating cancer, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition according to claim 31 or 32.
EA201691620A 2014-10-08 2015-02-12 Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors EA039196B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462061283P 2014-10-08 2014-10-08
PCT/US2015/015706 WO2015123465A1 (en) 2014-02-13 2015-02-12 Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691620A1 EA201691620A1 (en) 2016-11-30
EA039196B1 true EA039196B1 (en) 2021-12-16

Family

ID=80632891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691620A EA039196B1 (en) 2014-10-08 2015-02-12 Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors

Country Status (1)

Country Link
EA (1) EA039196B1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005025558A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Applied Reserach Systems Ars Holding N.V. Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
WO2012013728A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
WO2012135113A2 (en) * 2011-03-25 2012-10-04 Glaxosmithkline Llc Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP2743256A1 (en) * 2011-08-09 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropaneamine compound

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005025558A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Applied Reserach Systems Ars Holding N.V. Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
WO2012013728A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
WO2012135113A2 (en) * 2011-03-25 2012-10-04 Glaxosmithkline Llc Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP2743256A1 (en) * 2011-08-09 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropaneamine compound

Also Published As

Publication number Publication date
EA201691620A1 (en) 2016-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11247992B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US10676457B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
EP3105219B9 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EA039196B1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
HK40026839A (en) Cyclopropylamines for use as lsd1 inhibitors
HK40026839B (en) Cyclopropylamines for use as lsd1 inhibitors
HK1231062A1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
HK1231062B (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EA042621B1 (en) CYCLOPYLAMINES AS LSD1 INHIBITORS
HK1231061A1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
HK1231061B (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
BR112016018544B1 (en) CYCLOPROPYLAMINE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THEM AND THEIR USES IN THE TREATMENT OF CANCER OR A VIRAL DISEASE OR A BETA-GLOBINOPATHY OR FOR THE INHIBITION OF LSD1