EA039109B1 - Мостиковые бициклические ингибиторы взаимодействия менин-mll и способы применения - Google Patents
Мостиковые бициклические ингибиторы взаимодействия менин-mll и способы применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA039109B1 EA039109B1 EA201892082A EA201892082A EA039109B1 EA 039109 B1 EA039109 B1 EA 039109B1 EA 201892082 A EA201892082 A EA 201892082A EA 201892082 A EA201892082 A EA 201892082A EA 039109 B1 EA039109 B1 EA 039109B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- menin
- alkylene
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 84
- 230000003993 interaction Effects 0.000 title claims abstract description 57
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 20
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 389
- 102100030550 Menin Human genes 0.000 claims abstract description 110
- 101710169972 Menin Proteins 0.000 claims abstract description 110
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 94
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims abstract description 63
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims abstract description 63
- 102100022103 Histone-lysine N-methyltransferase 2A Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 101001045846 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase 2A Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 101001045848 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase 2B Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 101001008894 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase 2D Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 102100022102 Histone-lysine N-methyltransferase 2B Human genes 0.000 claims abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 116
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 28
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 19
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 19
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 101000582631 Homo sapiens Menin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000047681 human MEN1 Human genes 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 82
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 abstract description 6
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 abstract 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical group C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 124
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 118
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- -1 AF1p Proteins 0.000 description 73
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 73
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 61
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 54
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 48
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 37
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 102100027768 Histone-lysine N-methyltransferase 2D Human genes 0.000 description 35
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 35
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 8
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 8
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 7
- 108700041619 Myeloid Ecotropic Viral Integration Site 1 Proteins 0.000 description 7
- 102000047831 Myeloid Ecotropic Viral Integration Site 1 Human genes 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 6
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 6
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102100022377 Homeobox protein DLX-2 Human genes 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101000901635 Homo sapiens Homeobox protein DLX-2 Proteins 0.000 description 5
- 101000959489 Homo sapiens Protein AF-9 Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100039686 Protein AF-9 Human genes 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 108010027263 homeobox protein HOXA9 Proteins 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 4
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 4
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- 102100024379 AF4/FMR2 family member 1 Human genes 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036775 Afadin Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 101000833180 Homo sapiens AF4/FMR2 family member 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000928246 Homo sapiens Afadin Proteins 0.000 description 3
- 101000718497 Homo sapiens Protein AF-10 Proteins 0.000 description 3
- 101000925651 Homo sapiens Protein ENL Proteins 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 3
- 101150029107 MEIS1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026286 Protein AF-10 Human genes 0.000 description 3
- 102100033813 Protein ENL Human genes 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 3
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 3
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSASIHFSFGAIJM-UHFFFAOYSA-N 3-methyladenine Chemical compound CN1C=NC(N)=C2N=CN=C12 FSASIHFSFGAIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXKSWTXSZDGHGT-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-4-methyl-1H-indole-2-carbonitrile Chemical compound Cc1c(C=O)ccc2[nH]c(cc12)C#N WXKSWTXSZDGHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024387 AF4/FMR2 family member 3 Human genes 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 2
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 2
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 102100039369 Epidermal growth factor receptor substrate 15 Human genes 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031493 Growth arrest-specific protein 7 Human genes 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 101000833166 Homo sapiens AF4/FMR2 family member 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000812517 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor substrate 15 Proteins 0.000 description 2
- 101000923044 Homo sapiens Growth arrest-specific protein 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000892360 Homo sapiens Protein AF-17 Proteins 0.000 description 2
- 101000892338 Homo sapiens Protein AF1q Proteins 0.000 description 2
- 101000632314 Homo sapiens Septin-6 Proteins 0.000 description 2
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- 102300055208 Menin isoform 1 Human genes 0.000 description 2
- 102300055209 Menin isoform 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010028193 Multiple endocrine neoplasia syndromes Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXBCQLSWYSPIRL-UHFFFAOYSA-N N-piperidin-4-yl-6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)Cc1cc2c(NC3CCNCC3)ncnc2s1 CXBCQLSWYSPIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003937 Paranasal Sinus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 102100040638 Protein AF-17 Human genes 0.000 description 2
- 102100040665 Protein AF1q Human genes 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100027982 Septin-6 Human genes 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N acadesine Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012822 autophagy inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 2
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 201000006462 myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000018795 nasal cavity and paranasal sinus carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 2
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 2
- 201000007052 paranasal sinus cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L (223)RaCl2 Chemical compound Cl[223Ra]Cl RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- UBLVUWUKNHKCJJ-ZSCHJXSPSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 UBLVUWUKNHKCJJ-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- ZCGNOLQNACZJCN-VMMOASCLSA-N (5ar,8ar,9r)-5-[[(2r,4ar,6r,7r,8r,8as)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one;n,3-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$ Chemical compound [CH3-].[CH3-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1.ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl.COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 ZCGNOLQNACZJCN-VMMOASCLSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNRVGJCPCNMKT-LFVJCYFKSA-N 2-[(e)-[[2-(4-benzylpiperazin-1-ium-1-yl)acetyl]hydrazinylidene]methyl]-6-prop-2-enylphenolate Chemical compound [O-]C1=C(CC=C)C=CC=C1\C=N\NC(=O)C[NH+]1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 YQNRVGJCPCNMKT-LFVJCYFKSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- DIDGPCDGNMIUNX-UUOKFMHZSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-5-(dihydroxyphosphinothioyloxymethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O DIDGPCDGNMIUNX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTCROZDHDSNIO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-quinolinylmethylamino)-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-thiophenecarboxamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=C(NCC=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)C=CS1 FGTCROZDHDSNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGGZUAEOKRHMA-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(O)=O NGGGZUAEOKRHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024049 A-kinase anchor protein 13 Human genes 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100024381 AF4/FMR2 family member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022974 AP-2 complex subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028247 Abl interactor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028221 Abl interactor 2 Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100039164 Acetyl-CoA carboxylase 1 Human genes 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 102100032959 Alpha-actinin-4 Human genes 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 244000189799 Asimina triloba Species 0.000 description 1
- 235000006264 Asimina triloba Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 102000016614 Autophagy-Related Protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010092776 Autophagy-Related Protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100032424 B-cell CLL/lymphoma 9-like protein Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021693 BTB/POZ domain-containing protein 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100027137 BUD13 homolog Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 102100032955 C2 domain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 102100024080 CASP8-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical compound CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 description 1
- 102100021975 CREB-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 229960005529 CRLX101 Drugs 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100031761 Cancer/testis antigen family 45 member A2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000009467 Carica papaya Nutrition 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036180 Centrosomal protein of 164 kDa Human genes 0.000 description 1
- 101710131445 Centrosomal protein of 164 kDa Proteins 0.000 description 1
- 102100025705 Centrosomal protein of 170 kDa protein B Human genes 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000007023 DNA restriction-modification system Effects 0.000 description 1
- 102100040401 DNA topoisomerase 3-alpha Human genes 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100026561 Filamin-A Human genes 0.000 description 1
- 108010009307 Forkhead Box Protein O3 Proteins 0.000 description 1
- 102100035421 Forkhead box protein O3 Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100040680 Formin-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 102100021090 Homeobox protein Hox-A9 Human genes 0.000 description 1
- 101000833679 Homo sapiens A-kinase anchor protein 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000833170 Homo sapiens AF4/FMR2 family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000757394 Homo sapiens AP-2 complex subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000724225 Homo sapiens Abl interactor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000724231 Homo sapiens Abl interactor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000963424 Homo sapiens Acetyl-CoA carboxylase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000797282 Homo sapiens Alpha-actinin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000798491 Homo sapiens B-cell CLL/lymphoma 9-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000896701 Homo sapiens BTB/POZ domain-containing protein 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000985003 Homo sapiens BUD13 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000867970 Homo sapiens C2 domain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000910382 Homo sapiens CASP8-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000896987 Homo sapiens CREB-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000940805 Homo sapiens Cancer/testis antigen family 45 member A2 Proteins 0.000 description 1
- 101000611068 Homo sapiens DNA topoisomerase 3-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000838335 Homo sapiens Dual specificity protein phosphatase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000913549 Homo sapiens Filamin-A Proteins 0.000 description 1
- 101000892722 Homo sapiens Formin-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000971521 Homo sapiens Kinetochore scaffold 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001023261 Homo sapiens Laminin subunit gamma-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001005667 Homo sapiens Mastermind-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000653360 Homo sapiens Methylcytosine dioxygenase TET1 Proteins 0.000 description 1
- 101001000104 Homo sapiens Myosin-11 Proteins 0.000 description 1
- 101000995194 Homo sapiens Nebulette Proteins 0.000 description 1
- 101000633310 Homo sapiens Nuclear receptor-interacting protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000583474 Homo sapiens Phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein Proteins 0.000 description 1
- 101001125496 Homo sapiens Pre-mRNA-processing factor 19 Proteins 0.000 description 1
- 101001080401 Homo sapiens Proteasome assembly chaperone 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000766826 Homo sapiens Protein CIP2A Proteins 0.000 description 1
- 101000775749 Homo sapiens Proto-oncogene vav Proteins 0.000 description 1
- 101001048695 Homo sapiens RNA polymerase II elongation factor ELL Proteins 0.000 description 1
- 101000823203 Homo sapiens RUN domain-containing protein 3B Proteins 0.000 description 1
- 101000927774 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000731728 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000739577 Homo sapiens Selenocysteine-specific elongation factor Proteins 0.000 description 1
- 101000836557 Homo sapiens Septin-11 Proteins 0.000 description 1
- 101000654668 Homo sapiens Septin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000654740 Homo sapiens Septin-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000632056 Homo sapiens Septin-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000609920 Homo sapiens Sister chromatid cohesion protein PDS5 homolog A Proteins 0.000 description 1
- 101000615382 Homo sapiens Stromal membrane-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000830563 Homo sapiens Trinucleotide repeat-containing gene 18 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000871498 Homo sapiens m7GpppX diphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000873785 Homo sapiens mRNA-decapping enzyme 1A Proteins 0.000 description 1
- 238000009015 Human TaqMan MicroRNA Assay kit Methods 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021464 Kinetochore scaffold 1 Human genes 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035158 Laminin subunit gamma-3 Human genes 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025130 Mastermind-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 102300055204 Menin isoform 3 Human genes 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102100028379 Methionine aminopeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710161855 Methionine aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030819 Methylcytosine dioxygenase TET1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 101710103983 Modulator of apoptosis 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030856 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- 102100036639 Myosin-11 Human genes 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJXSXWBOZMVFPJ-NENRSDFPSA-N N-[(2R,3R,4R,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-methoxy-2,4-dimethyloxan-3-yl]-N-methylacetamide Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](N(C)C(C)=O)[C@@](C)(O)[C@@H]1O WJXSXWBOZMVFPJ-NENRSDFPSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034431 Nebulette Human genes 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029561 Nuclear receptor-interacting protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229960005552 PAC-1 Drugs 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- MIQYPPGTNIFAPO-CABCVRRESA-N PS(6:0/6:0) Chemical compound CCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCC)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O MIQYPPGTNIFAPO-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- 101150042501 PTD gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100031014 Phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102100029522 Pre-mRNA-processing factor 19 Human genes 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027583 Proteasome assembly chaperone 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100028634 Protein CIP2A Human genes 0.000 description 1
- 229940123573 Protein synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100021037 Protein unc-45 homolog A Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087776 Proto-Oncogene Proteins c-myb Proteins 0.000 description 1
- 102000009096 Proto-Oncogene Proteins c-myb Human genes 0.000 description 1
- 102100032190 Proto-oncogene vav Human genes 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 102100023449 RNA polymerase II elongation factor ELL Human genes 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 102100022666 RUN domain-containing protein 3B Human genes 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 102100033193 Rho guanine nucleotide exchange factor 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100032437 Rho guanine nucleotide exchange factor 17 Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-UHFFFAOYSA-N S-butyl-DL-homocysteine (S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CCC(N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037498 Selenocysteine-specific elongation factor Human genes 0.000 description 1
- 102100027068 Septin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102100032744 Septin-5 Human genes 0.000 description 1
- 102100028024 Septin-9 Human genes 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039166 Sister chromatid cohesion protein PDS5 homolog A Human genes 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024597 Trinucleotide repeat-containing gene 18 protein Human genes 0.000 description 1
- 190014017283 Triplatin tetranitrate Chemical compound 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100038458 Ubinuclein-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710094188 Ubinuclein-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N [(2R,3R,4R,6R)-6-[[(6S,7S)-6-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5S,6S)-5-acetyloxy-4-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-7-[(3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-4,10-dihydroxy-3-methyl-5-oxo-7,8-dihydro-6H-anthracen-2-yl]oxy]-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-hydroxy-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-methyloxan-3-yl] acetate Chemical class COC([C@@H]1Cc2cc3cc(O[C@@H]4C[C@@H](O[C@@H]5C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O5)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)[C@H]1O[C@H]1C[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H](O[C@H]3C[C@](C)(O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)O3)[C@H](O)[C@@H](C)O2)[C@H](O)[C@@H](C)O1)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005186 abagovomab Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- LJZPVWKMAYDYAS-QKKPTTNWSA-N aclacinomycin T Chemical class O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 LJZPVWKMAYDYAS-QKKPTTNWSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940124415 agent for irritable bowel syndrome Drugs 0.000 description 1
- 239000002495 agents used in inflammatory bowel disease Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229960005505 anti-CD22 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003173 antianemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229950002465 apaziquone Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 210000003192 autonomic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005875 benzo[b][1,4]dioxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005876 benzo[b][1,4]oxazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005873 benzo[d]thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005878 benzonaphthofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229950004271 brostallicin Drugs 0.000 description 1
- RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N brostallicin Chemical compound C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 229960003821 choline theophyllinate Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000011099 endometrial disease Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000006718 epigenetic regulation Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N europium cryptate Chemical compound [Eu+3].N=1C2=CC=CC=1CN(CC=1N=C(C=CC=1)C=1N=C(C3)C=CC=1)CC(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1C(N=1)=CC(C(=O)NCCN)=CC=1CN3CC1=CC=CC2=N1 GWQVMPWSEVRGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- QXNWVJOHUAQHLM-AZUAARDMSA-N ferruginol Chemical compound CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1 QXNWVJOHUAQHLM-AZUAARDMSA-N 0.000 description 1
- HOJWCCXHGGCJQV-YLJYHZDGSA-N ferruginol Natural products CC(C)c1ccc2c(CC[C@@H]3C(C)(C)CCC[C@]23C)c1O HOJWCCXHGGCJQV-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000198 fluorescence anisotropy Methods 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010842 high-capacity cDNA reverse transcription kit Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003453 histamine agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229950003978 imexon Drugs 0.000 description 1
- BIXBBIPTYBJTRY-UHFFFAOYSA-N imexon Chemical compound NC1=NC(=O)N2CC12 BIXBBIPTYBJTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012482 interaction analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229950001762 linsitinib Drugs 0.000 description 1
- PKCDDUHJAFVJJB-VLZXCDOPSA-N linsitinib Chemical compound C1[C@](C)(O)C[C@@H]1C1=NC(C=2C=C3N=C(C=CC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N PKCDDUHJAFVJJB-VLZXCDOPSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 102100033718 m7GpppX diphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102100035856 mRNA-decapping enzyme 1A Human genes 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N methapyrilene Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CS1 HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001869 methapyrilene Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N mitozolomide Chemical compound N1=NN(CCCl)C(=O)N2C1=C(C(=O)N)N=C2 QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005967 mitozolomide Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000022155 mycobacterium avium complex disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- CAECZTJRDHCXAW-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2SC(CC(F)(F)F)=CC2=C1NC1CCNCC1 CAECZTJRDHCXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- 229920004905 octoxynol-10 Polymers 0.000 description 1
- 229920004914 octoxynol-40 Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- QNDVLZJODHBUFM-WFXQOWMNSA-N okadaic acid Chemical compound C([C@H](O1)[C@H](C)/C=C/[C@H]2CC[C@@]3(CC[C@H]4O[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]4O3)=C)[C@@H](O)C[C@H](C)[C@@H]3[C@@H](CC[C@@]4(OCCCC4)O3)C)O2)C(C)=C[C@]21O[C@H](C[C@@](C)(O)C(O)=O)CC[C@H]2O QNDVLZJODHBUFM-WFXQOWMNSA-N 0.000 description 1
- VEFJHAYOIAAXEU-UHFFFAOYSA-N okadaic acid Natural products CC(CC(O)C1OC2CCC3(CCC(O3)C=CC(C)C4CC(=CC5(OC(CC(C)(O)C(=O)O)CCC5O)O4)C)OC2C(O)C1C)C6OC7(CCCCO7)CCC6C VEFJHAYOIAAXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical class O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- RLANKEDHRWMNRO-UHFFFAOYSA-M oxtriphylline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1[N-]C=N2 RLANKEDHRWMNRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical group [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002810 primary assay Methods 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 239000000007 protein synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002331 radioactive microsphere Substances 0.000 description 1
- 229940092814 radium (223ra) dichloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 description 1
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960001457 rimiterol Drugs 0.000 description 1
- IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N rimiterol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CCCN1 IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229950006896 sapacitabine Drugs 0.000 description 1
- LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N sapacitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000001963 scanning near-field photolithography Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002805 secondary assay Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000693 sodium vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- INIBXSLTWQVIHS-ASACRTLUSA-O stanford v protocol Chemical compound ClCCN(C)CCCl.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)C(O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C INIBXSLTWQVIHS-ASACRTLUSA-O 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000002719 stereotactic radiosurgery Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N sulfuryl difluoride Chemical compound FS(F)(=O)=O OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfone Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 1
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002849 thermal shift Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- NPMUOVZGVPYJIZ-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride Chemical compound C1=CSC2=NC=NC(=C21)N.Cl NPMUOVZGVPYJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 229950002860 triplatin tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001573 trophoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000009750 upstream signaling Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000002936 ureteral cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229950008737 vadimezan Drugs 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 229940046001 vitamin b complex Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I-A), которые являются полезными для ингибирования взаимодействия менина с онкобелками MLL1, MLL2 и слитыми онкобелками MLL. Также предлагаются композиции и способы. Способы являются полезными для лечения гематологической или солидной злокачественной опухоли, в частности лейкоза, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака печени, опухоли головного мозга и других заболеваний, зависимых от активности белков MLL1, MLL2, слитых белков MLL и/или менина.
Description
Перекрестная ссылка
В этой заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 62/309362, поданной 16 марта 2016 года, и предварительной заявки США № 62/431387, поданной 7 декабря 2016 года, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Белок смешанной линии лейкоза (MLL) представляет собой гистонметилтрансферазу, ключевую для эпигенетической регуляции транскрипции генов. Многие острые лейкозы, включая острый миелобластный лейкоз (AML), острый лимфобластный лейкоз (ALL) и лейкоз смешанной линии (MLL), характеризуются присутствием химерных слитых белков MLL, которые являются следствием хромосомных транслокаций гена MLL, расположенного на хромосоме 11, полоса q23 (11q23). Химерные слитые белки MLL содержат приблизительно 1400 аминокислот N-конца MLL, но слиты с одним из приблизительно 80 белков-партнеров (например, AF4, AF9, ENL, AF10, ELL, AF6, AF1p, GAS7). Слитые белки MLL лишены исходной гистонметилтрансферазной активностью C-конца MLL и приобретают способность регулировать транскрипцию многочисленных онкогенов, включая HOX и MEIS1, что приводит к увеличению клеточной пролиферации, снижению клеточной дифференцировки и в конечном итоге приводит к лейкогенезу.
Белок менин, который кодируется геном множественной эндокринной неоплазии (Multiple Endocrine Neoplasia, MEN), представляет собой убиквитарно экспрессирующийся ядерный белок, который принимает участие во взаимодействиях с белками процессинга и репарации ДНК, модифицирующими хроматин белками и многочисленными факторами транскрипции (Agarwal, et al.; Horm Metab Res, 2005, 37(6): 369-374). Ассоциирование менина с N-концом слитых белков MLL необходимо для наблюдаемой онкогенной активности слитых белков MLL. Было показано, что эта ассоциация конститутивно повышает экспрессию онкогенов HOX и MEIS 1 и нарушает пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток, что приводит к развитию лейкоза. Было показано, что поскольку менин действует как общий онкогенный кофактор в связанных с MLL лейкозах, взаимодействие между менином и слитыми белками MLL и MLL представляет потенциальную химиотерапевтическую мишень.
Пациенты, особенно новорожденные, с лейкозами, несущими хромосомные транслокации гена MLL, имеют неблагоприятный прогноз с менее чем 40% выживаемостью в течение пяти лет (Slany; Haematologica, 2009, 94(7): 984-993). Для лечения этих лейкозов срочно требуется новая терапевтическая стратегия. Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы, которые блокируют взаимодействие менинMLL, являются ценными мишенями для лечения заболеваний, связанных со слитыми белками MLL.
Краткое описание изобретения
Настоящее раскрытие относится к необходимости, которая существует в данной области, обеспечения композиций и способов ингибирования белок-белкового взаимодействия менина с онкобелками MLL1, MLL2 и слитым онкобелком MLL. Композиции и способы согласно настоящему изобретению могут быть полезны для лечения заболеваний, зависящих от активности белков MLL1, MLL2, слитого белка MLL и/или менина, таких как лейкоз, солидные типы рака и диабет. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно настоящему изобретению нековалентно взаимодействует с менином и ингибирует взаимодействие менина с MLL. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно настоящему изобретению ковалентно связывается с менином и ингибирует взаимодействие менина с MLL.
В одном аспекте соединение формулы (I-A):
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой C1-Згαлоαлкил;
R2 представляет собой водород, -CH3, -NH2 или -NHCH3;
R3 представляет собой водород;
каждый из Ra и RB независимо выбран из -OH, -CN и -CH3;
RC выбран из
- 1 039109
L2 и L3 каждый независимо выбраны из C1-4алкилена;
каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 3;
W1, W2 и W3 каждый независимо выбраны из C1-4алкилена;
R51 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления соединение имеет структуру формулы (I-C):
В еще одном варианте осуществления соединение имеет структуру формулы (I-E):
и W представляет собой C1-алкилен. В еще
В одном варианте осуществления каждый из W1, W' одном варианте осуществления изобретения RC выбран из
- 2 039109
В еще одном варианте осуществления R1 представляет собой -CH2CF3. В еще одном варианте осуществления m равен 0. В еще одном варианте осуществления n представляет собой целое число от 1 до 3. В еще одном варианте осуществления L2 представляет собой C1-2-алкилен. В еще одном варианте осуществления L2 представляет собой -CH2. В еще одном варианте осуществления L3 представляет собой C1-2-алкилен. В еще одном варианте осуществления L3 представляет собой -CH2-. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из:
- 3 039109
- 4 039109
- 5 039109
- 6 039109
В еще одном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая описанное в настоящем документе соединение фармацевтически приемлемый носитель.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ ингибирования взаимодействия менина с одним или более из MLL1, MLL2, слитого белка MLL и MLL с частичной тандемной дупликацией, включающий приведение в контакт менина с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения гематологической или солидной злокачественной опухоли у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления гематологическая или солидная злокачественная опухоль выбрана из лейкоза, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака печени и опухоли головного мозга.
Включение посредством ссылки
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в этом описании, включены в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были специально и индивидуально указаны как включенные посредством ссылки.
Краткое описание чертежей
Новые признаки изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание отличительных признаков и преимуществ настоящего изобретения будет получено при обращении к следующему подробному описанию, в котором представлены иллюстративные варианты осущест вления, использующие принципы изобретения, и прилагаемым чертежам, из которых на фиг. 1 представлена аминокислотная последовательность менина человека, изоформа 1 (SEQ ID NO: 1);
на фиг. 2 представлена аминокислотная последовательность менина человека, изоформа 2 (SEQ ID NO: 2);
на фиг. 3 представлена аминокислотная последовательность менина человека, изоформа 3 (SEQ ID NO: 3);
на фиг. 4 показано изменение объема опухолей MV4; 11 у мышей, подвергнутых лечению носителем и соединением A.
на фиг. 5 показано изменение объема опухолей MV4; 11 у мышей, подвергнутых лечению носителем и соединением B.
- 7 039109
Подробное описание изобретения
В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемого в настоящем документе, это соединение нековалентно или ковалентно связывается с любой одной или более изоформами менина, например изоформой 1 (SEQ ID NO: 1), изоформой 2 (SEQ ID NO: 2 (SEQ ID NO: 2) или изоформой 3 (SEQ ID NO: 3) менина. В отдельных вариантах осуществления белок менин обладает 60% или более, 70% или более, 75% или более, 80% или более, 85% или более, 90% или более, 95% или более, или 99% или более идентичностью последовательности с изоформой 1 (SEQ ID NO:1), изоформой 2 (SEQ ID NO: 2) или изоформой 3 (SEQ ID NO: 3). В одном аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, изотопная форма или пролекарство, где
H выбран из C5-l2-карбоцикла и 5-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен одним или более R50;
A выбран из связи, C3-12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;
B выбран из C3-12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;
каждый из L1, L2 и L3 независимо выбран из связи, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-. -C(O)O-, -OC(O)-. -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-. C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-,
-N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; алкилена, алкенилена, алкинилена, гетероалкилена, гетероалкенилена и гетероалкинилена, каждый из которых необязательно замещен одним или более R50;
каждый из RA, RB и RC независимо выбран при каждом появлении из R50, или две группы RA, или две группы RB, присоединенные к одному и тому же или различным атомам, вместе могут необязательно образовывать мостик или кольцо;
каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 6;
W1 представляет собой C1-4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50;
W2 выбран из связи; и C1-4-алкилена, необязательно замещенного одним или более R50;
W3 выбран из отсутствия; и C1-4-алкилена, необязательно замещенного одним или более R50;
R50 независимо выбран при каждом появлении из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=OEN(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52,
-C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =o, =s, =N(R52);
C1-10-алкила, C2-10-алкенила и C2-10-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена. -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52c(o)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -nr52c(o)nr53r54, -c(o)n(r52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла; и
C3-12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;
при этом каждый C3-12-карбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R50 независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена. -NO2, -CN, -OR52. -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -nr52c(O)r52, -nr52c(O)or52, -nr52c(O)N(r52)2, -nr52c(O)nr53r54. -c(O)N(r52)2, -c(o)nr53r54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6-алкила. C1-6-галогеналкила. C2-6-алкенила и C2-6-алкинила;
R51 независимо выбран при каждом появлении из водорода. -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54;
C1-6-алкила, C2-6-алкенила и C2-6-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2,
- 8 039109
-C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-l2-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;
и C3-l2-кαрбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, при этом каждый C3-l2-карбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R51 независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), Ci-6-алкила, Ci-6-галогеналкила, C2-6-алкенила и C2-6-алкинила;
R52 независимо выбран при каждом появлении из водорода; и C1-20-αлкила, C2-20-αлкенила, C2-20алкинила, 2-6-членного гетероалкила, 03-12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен галогеном, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12-карбоцикла или 3-6-членного гетероцикла; и
R53 и R54, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50, при этом для соединения или соли формулы (I), когда W3 отсутствует,
W1 представляет собой C1-αлкилен, W2 представляет собой связь и L3 не представляет собой связь;
W1 представляет собой C2-4-aлкилен и W2 представляет собой связь; или каждый из W1 и W2 представляет собой C1-aлкилен и L3 не представляет собой связь, при этом каждый C1-aлкилен необязательно замещен одним или более R50, для соединения формулы (I) каждый из W1, W2 и W3 может быть независимо выбран из C1-4-aлкилена, при этом каждый C1-4-aлкилен необязательно замещен одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления каждый из W1, W2 и W3 независимо представляет собой C1-aлкилен. В некоторых вариантах осуществления каждый из W1 и W2 представляет собой C1-aлкилен и W3 отсутствует. В некоторых вариантах осуществления RC выбран из -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2 и -C(O)NR53R54. В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы (I) H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; и B представляет собой 3-12-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой тиенопиримидинил, необязательно замещенный одним или более R50.
В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы (I) H представляет собой
каждый из X1 и X2 независимо выбран из CR2 и N; каждый из X3 и X4 независимо выбран из C и N; каждый из Y1 и Y2 независимо выбран из CR3, N, NR4, O и S; каждый из R1, R2 и R3 независимо выбран при каждом появлении из водорода и R50; и R4 выбран из R51. В некоторых вариантах осуществления каждый из X3 и X4 представляет собой C. В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой CR2, и R2 выбран из водорода, галогена, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3-aлкила, C1-3-aлкил-N(R52)2, C1-3-галогеналкила, C2-3-алкенила и C2-3-алкинила. В некоторых вариантах осуществления X2 представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой CR2, и R2 выбран из водорода, галогена, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-з-αлкила, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3-αлкил-N(R52)2, C1-3-галогеналкила, C2-3-алкенила и C2-3-алкинила. В некоторых вариантах осуществления Y2 представляет собой CR3, и R3 выбран из водорода, галогена, -OH, -N(R52)2, -CN, -C(O)OR52, C1-3-αлкила и C1-3-гαлогенαлкила. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой C 1 -3 -галогеналкил.
Для соединения формулы (I) A может представлять собой 5-8-членный гетероцикл, такой как 6членный моноциклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления А выбран из пиперидинилена и пиперазинилена, такого как
Для соединения формулы (I) В может представлять собой 6-12-членный бициклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления B представляет собой индолилен, такой как
- 9 039109 необязательно замещенный одним или более RB.
В некоторых вариантах осущетвления для соединения формулы (I) H представляет собой тиенопиримидинил, замещенный одним или более R50; A выбран из пиперидинилена и пиперазинилена; и B представляет собой индолилен.
В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы (I) H замещен -CH2CF3. В некоторых вариантах осущетвления m равен 0. В некоторых вариантах осущетвления n представляет собой целое число от 1 до 3. В некоторых вариантах осущетвления L1 содержит менее чем 10 атомов. В некоторых вариантах осущетвления L1 представляет собой -N(R51)-. В некоторых вариантах осущетвления L2 содержит менее чем 10 атомов. В некоторых вариантах осущетвления L2 представляет собой C1_4алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осущетвления L2 выбран из -CH2-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -N(R51)C(O)- и -N(R51)S(O)2-. В некоторых вариантах осущетвления L3 содержит менее чем 20 атомов. В некоторых вариантах осущетвления L3 представляет собой C1_4алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осущетвления L3 представляет собой -CH2-. В некоторых вариантах осущетвления соединение формулы (I) выбрано из соединений, представленных в табл. 1.
В отдельных аспектах в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соль формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для инъекции.
В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается способ ингибирования взаимодействия менина с одним или более из белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL и MLL с частичной тандемной дупликацией, включающий приведение в контакт менина с эффективным количеством соединения или соли формулы (I). В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается способ ингибирования взаимодействия менин-MLL, включающий приведение в контакт менина с эффективным количеством соединения или соли формулы (I), при этом ингибирование взаимодействия подтверждается уменьшением экспрессии гена-мишени слитого белка MLL. В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается способ стабилизации менина, включающий приведение в контакт менина с соединением или солью формулы (I).
При осуществлении на практике любого из рассматриваемых способов ген-мишень слитого белка MLL может представлять собой HOXA9, DLX2 или MEIS1. Приведение в контакт может представлять собой контактирование с клеткой, которая экспрессирует менин. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение второго терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт происходит in vivo. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт происходит in vitro.
В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается способ лечения заболевания или состояния, связанного со слитыми белками MLL, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или соли формулы (I). В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается способ лечения заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции соединения или соли формулы (I). В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние включает лейкоз, гематологическую злокачественную опухоль, солидную злокачественную опухоль, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак печени, опухоль головного мозга или диабет. В некоторых вариантах осуществления лейкоз включает AML, ALL, лейкоз смешанной линии или лейкоз с частичными тандемными дупликациями MLL.
В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается способ лечения нарушения, опосредованного хромосомной перегруппировкой на хромосоме 11q23 у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы (I). В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается способ лечения нарушения, опосредованного взаимодействием между менином и другим белком, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы (I). В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека.
В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается набор, содержащий фармацевтическую композицию, описанную в настоящем документе, и инструкции по применению композиции для лечения субъекта, страдающего заболеванием или состоянием, опосредованным взаимодействием между менином и другим белком.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом в данной области, к которой относится это изобретение.
Слитый белок MLL относится к белку с N-концевым фрагментом MLL, слитым с белкомпартнером. Неограничивающие примеры белка-партнера включают 11q23, 11q23.3, 11q24, 1p13.1, 1p32 (EPS15), 21q22, 9p13.3, 9p22 (MLLT3/AF9), ABI1, ABI2, ACACA, ACTN4, AFF1/AF4, AFF3/LAF4, AFF4/AF5, AKAP13, AP2A2, ARHGEF12, ARHGEF17, BCL9L, BTBD18, BUD13, C2CD3, CASC5,
- 10 039109
CASP8AP2, CBL, CEP164, CEP170B, CREBBP, DCP1A, DCPS, EEFSEC/SELB, ELL, EPS15, FLNA, FNBP1, FOXO3, GAS7, GMPS, KIAA1524, LAMC3, LOC100131626, MAML2, ME2, MLLT1/ENL, MLLT10/AF10, MLLT11/AF1Q, MLLT3/AF9, MLLT4/AF6, MLLT6/AF17, MYH11, MY01F, NA, NEBL, NRIP3, PDS5A, PICALM, PRPF19, PTD, RUNDC3B, SEPT11, SEPT2, SEPT5, SEPT6, SEPT9, SMAP1, TET1, TNRC18, TOP3A, VAV1 и Xq26.3 (CT45A2). Слитые белки MLL могут быть созданы посредством соединения гена, кодирующего белок MLL, с геном, кодирующим белок-партнер, с получением гена слияния. Трансляция этого гена слияния может приводить к получению одного или множества полипептидов с функциональными свойствами, происходящими от каждого из исходных белков.
Термин Cx-y или Cx-Cy при использовании в сочетании с химическим фрагментом, таким как алкил, алкенил или алкинил, включает группы, которые содержат от x до y атомов углерода в цепи. Например, термин Cx-y-алкил относится к замещенным или незамещенным насыщенным углеводородным группам, включая алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, которые содержат от х до у атомов углерода в цепи. Термины Cx-y-алкенил и Cx-y-алкииил относятся к замещенным или незамещенным ненасыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, которые содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь соответственно. Если в описании не указано иное, Cx_yалкил, Cx.y-алкенил или Cx.y-алкинил являются необязательно замещенными одним или более заместителями, такими как заместители, описанные в настоящем документе.
Карбоцикл относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому кольцу, в котором каждый атом кольца представляет собой атом углерода. Карбоцикл может включать 3-10-членные моноциклические кольца, 6-12-членные бициклические кольца и 6-12-членные мостиковые кольца. Каждое кольцо бициклического карбоцикла может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. В некоторых вариантах осуществления карбоцикл представляет собой арил. В некоторых вариантах осуществления карбоцикл представляет собой циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления карбоцикл представляет собой циклоалкенил. В иллюстративном варианте осуществления ароматическое кольцо, например фенил, может быть конденсировано с насыщенным или ненасыщенным кольцом, например циклогексаном, циклопентаном или циклогексеном. Любая комбинация насыщенных, ненасыщенных и ароматических бициклических колец, если позволяет валентность, включена в определение карбоциклические. Примеры карбоциклов включают циклопентил, циклогексил, циклогексенил, адамантил, фенил, инданил и нафтил. Если не указано иное конкретно в описании, карбоцикл необязательно замещен одним или более заместителями, такими как заместители, описанные в настоящем документе.
Гетероцикл относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов. Примеры гетероатомов включают атомы N, O, Si, P, B и S. Гетероциклы включают 3-10-членные моноциклические кольца, 6-12-членные бициклические кольца и 6-12членные мостиковые кольца. Каждое кольцо бициклического гетероцикла может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. Гетероцикл может быть присоединен к остальной части молекулы через любой атом гетероцикла, если позволяет валентность, такой как углерод или атом азота гетероцикла. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл представляет собой гетероциклоалкил. В иллюстративном варианте осуществления гетероцикл, например пиридил, может быть конденсирован с насыщенным или ненасыщенным кольцом, например циклогексаном, циклопентаном или циклогексеном.
Гетероарил относится к 3-12-членному ароматическому кольцу, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, при этом каждый гетероатом может быть независимо выбран из N, O и S. Используемое в настоящем документе гетероарильное кольцо может быть выбрано из моноциклических или бициклических и конденсированных или мостиковых кольцевых систем, при этом по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе является ароматическим, т.е. оно содержит циклическую, делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Гетероатом(ы) в гетероариле может быть необязательно окисленным. Один или более атомов азота, в случае их присутствия, являются необязательно кватернизованными. Гетероарил может быть присоединен к остальной части молекулы через любой атом гетероарила, если позволяет валентность, такой как атом углерода или азота гетероарила. Примеры гетероарилов включают, но без ограничения, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензо[d]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]-диоксепинил, бензо[b][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2-d]-пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2a]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[d]пиримидинил, 6,7-дигидро-5Нциклопента[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6-дигидробензо[И]хиназолинил, 5,6дигидробензо[И]циннолинил, 6,7-дигидро-5H-бензо[6,7]циклогепта[1,2-c]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2ю]пиридинил, 5,6,7,8,9,10гексагидроциклоокта[d]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]-пиридазинил, 5,6,7,8,9,10гексагидроциклоокта[d]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8
- 11 039109 тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидробензо[h]хиназолинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4d]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо-[4,5с]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено-[2,3-d]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, тиено[2,3-с]пиридинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании конкретно не указано иное, термин гетероарил означает гетероарилы, как определено выше, которые необязательно замещены одним или более заместителями, такими как те заместители, описанные в настоящем документе.
Соединения согласно настоящему изобретению также включают кристаллические и аморфные формы этих соединений, фармацевтически приемлемые соли и активные метаболиты этих соединений, обладающие таким же типом активности, включая, например, полиморфы, псевдополиморфы, сольваты, гидраты, несольватированные полиморфы (включая ангидраты), конформационные полиморфы и аморфные формы соединений, а также их смеси.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут проявлять свою природную изотопную распространенность, или один или более атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим аналогичный атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа атома, преимущественно обнаруживаемого в природе. Все изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению, независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет, входят в объем настоящего изобретения. Например, водород имеет три изотопа природного происхождения, обозначенные как 1H (протий), 2H (дейтерий) и 3H (тритий). Протий является преобладающим изотопом водорода, найденным в природе. Обогащение дейтерием может давать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полувыведения in vivo и/или снижение дозировки, или может обеспечить соединение, полезное в исследования in vivo путей элиминации и метаболизма лекарственного средства. Соединения, обогащенные изотопами, могут быть получены обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области.
Изомеры представляют собой различные соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу. Стереоизомеры являются изомерами, которые отличаются только особенностью расположения атомов в пространстве. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров является рацемической смесью. Термин (±) используют для обозначения рацемической смеси, когда это уместно. Диастереоизомеры или диастереомеры являются стереоизомерами, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютная стереохимия установлена согласно R-S-системе правил Cahn-Ingold-Prelog. Когда соединение является чистым энантиомером, стереохимия у каждого хирального атома углерода может быть указана либо R, либо S. Разделенные соединения, чья абсолютная конфигурация неизвестна, обозначают (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие) вращения плоскости поляризованного света при длине волны линии D натрия. Некоторые соединения, описанные в настоящем документе, содержат один или более асимметричных центров и, таким образом, дают начало энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам, асимметричные центры которых могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-. Подразумевается, что химические соединения, фармацевтические композиции и способы включают все такие возможные стереоизомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы, смеси диастереомеров и смеси интермедиатов. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием обычных методик. Оптическую активность соединения можно анализировать любым подходящим способом, включая, но без ограничения, хиральную хроматографию и поляриметрию, и может быть определена степень преобладания одного стереоизомера над другим изомером.
Химические соединения, имеющие двойные углерод-углеродные связи или двойные связи углеродазот, могут существовать в Z- или E-форме (или цис- или транс-форме). Кроме того, некоторые химические соединения могут существовать в различных таутомерных формах. Если не указано иное, химические соединения, описанные в настоящем документе, включают также все Z-, E- и таутомерные формы.
Термин замещенный относится к фрагментам, имеющим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода или гетероатомов структуры. Должно быть понятно, что замещение или замещенный чем-либо включает определенное условие, что такое замещение происходит в соответствии с допустимой валентностью замещаемого атома и заместителя и что замещение приводит к стабильному соединению, например к такому, которое не претерпевает спонтанного превращения, такого как перегруппировка, циклизация, элиминирование и т.д. Как используется в данном описании, подразумевается, что термин замещенный включает все допустимые заместители в органических соединениях. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и
- 12 039109 неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимые заместители могут быть одинаковыми или разными для подходящих органических соединений. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители описанных здесь органических соединений, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов. Заместители могут включать любые заместители, описанные в данном описании, например галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как сложный тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил, карбоцикл, гетероцикл, циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический или гетероароматический фрагмент. В некоторых вариантах заместители могут включать любые заместители, описанные в настоящем документе, например галоген, гидрокси, оксо (=O), тиоксо (=S), циано (-CN), нитро (-NO2), имино (=N-H), оксимо (=N-OH), гидразино (=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равен 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t равен 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равен 1 или 2), и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равен 1 или 2); и алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, аралкенил, аралкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, любой из которых может быть необязательно замещен алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, гидрокси, галогеналкилом, галогеналкенилом, галогеналкинилом, оксо (=O), тиоксо (=S), циано (-CN), нитро (-NO2), имино (=N-H), оксимо (=N-OH), гидразином (=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равен 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t равен 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равен 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равен 1 или 2); где каждый Ra независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероарила или гетероарилалкила, где каждый Ra, если допускает валентность, может быть необязательно замещен алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, галогеналкилом, галогеналкенилом, галогеналкинилом, оксо (=O), тиоксо (=S), циано (-CN), нитро (NO2), имино (=N-H), оксимо (=N-OH), гидразином (=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t равен 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t равен 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t равен 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t равен 1 или 2); и при этом каждый Rb независимо выбран из прямой связи или прямой или разветвленной алкиленовой, алкениленовой или алкиниленовой цепи, и каждый Rc представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую цепь.
Специалистам в данной области будет понятно, что заместители сами могут быть замещенными, если это необходимо. Если не указано особо как незамещенные, ссылки на химические фрагменты в настоящем документе следует понимать как включающие замещенные варианты. Например, ссылка на гетероарильную группу или фрагмент неявно включает как замещенные, так и незамещенные варианты.
Там, где замещающие группы обозначены их общепринятыми химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые образуются от написания структуры справа налево, например -CH2O- подразумевает также прочтение -OCH2-.
Термин соль или фармацевтически приемлемая соль относится к солям, полученным из различных органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены путем добавления неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, например, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., в частности такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль присоединения основания выбрана из солей аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к ко
- 13 039109 личеству соединения, описанного в настоящем документе, которое является достаточным для воздействия на предполагаемое применение, включая, но без ограничения, лечение заболеваний, как определено ниже. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в зависимости от предполагаемого применения при лечении (in vivo) или от субъекта и состояния заболевания, подвергаемого лечению, например веса и возраста субъекта, степени тяжести заболевания, способа введения и т.п., которые могут быть легко определены специалистом в данной области. Этот термин также относится к дозе, которая будет вызывать специфический ответ в клетках-мишенях, например снижение адгезии тромбоцитов и/или миграцию клеток. Конкретная доза будет варьироваться в зависимости от конкретных выбранных соединений, режима дозирования, которого необходимо придерживаться, независимо от того, вводится ли она в комбинации с другими соединениями, времени введения, ткани, в которую она вводится, и физической системы доставки, которая ее несет.
Используемый в настоящем документе термин лечение или излечение относится к подходу для получения полезных или желаемых результатов в отношении заболевания, расстройства или медицинского состояния, включая, но без ограничения, терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу. Под терапевтической пользой подразумевается эрадикация или ослабление основного заболевания, по поводу которого проводится лечение. Кроме того, терапевтическая эффект достигается при эрадикации или облегчении одного или более физиологических симптомов, связанных с основным расстройством, таком, что улучшение наблюдается у пациента несмотря на то, что пациент может по-прежнему быть подвержен основному расстройству. В некоторых вариантах осуществления для профилактической пользы композиции вводят субъекту, подверженному риску развития конкретного заболевания, или субъекту, сообщающему об одном или более физиологических симптомах заболевания, хотя диагностика этого заболевания, возможно, не была сделана.
Термин терапевтический эффект, используемый в настоящем документе, охватывает терапевтический эффект и/или профилактический эффект, как описано выше. Профилактический эффект включает задержку или устранение возникновения заболевания или состояния, задержку или устранение возникновения симптомов заболевания или состояния, замедление, остановку или обращение прогрессирования заболевания или состояния, или любую их комбинацию.
Термин совместное введение, вводимый в комбинации с и их грамматические эквиваленты, используемый в настоящем документе, включает введение двух или более агентов животному, включая людей, так что оба агента и/или их метаболиты присутствуют в субъекте одновременно. Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в отдельных композициях или введение в композиции, в которой присутствуют оба агента.
Термины антагонист и ингибитор используются взаимозаменяемо и относятся к соединению, обладающему способностью ингибировать биологическую функцию (например, активность, экспрессию, связывание, белок-белковое взаимодействие) белка-мишени (например, менина, MLL1, MLL2 и/или слитого белка MLL). Соответственно термины антагонист и ингибитор определяются в контексте биологической роли белка-мишени. Хотя предпочтительные антагонисты в настоящем документе специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, которые ингибируют биологическую активность белка-мишени путем взаимодействия с другими членами пути передачи сигнала, в котором целевой белок является участником, также специально включены в данное определение. Предпочтительная биологическая активность, ингибируемая антагонистом, связана с развитием, ростом или распространением опухоли.
Термин агонист, используемый в настоящем документе, относится к соединению, обладающему способностью инициировать или усиливать биологическую функцию белка-мишени, будь то путем ингибирования активности или экспрессии целевого белка. Соответственно термин агонист определяется в контексте биологической роли целевого полипептида. Хотя предпочтительные агонисты в настоящем документе специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, которые инициируют или усиливают биологическую активность целевого полипептида путем взаимодействия с другими членами пути передачи сигнала, в котором целевой полипептид является участником, также специально включены в данное определение.
Передача сигнала представляет собой процесс, в ходе которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку и внутри клетки, чтобы вызвать внутриклеточный ответ. Модулятор пути передачи сигнала относится к соединению, которое модулирует активность одного или более клеточных белков, отображающуюся на один и тот же путь специфической передачи сигнала. Модулятор может усиливать (агонист) или подавлять (антагонист) активность сигнальной молекулы.
Противораковый агент, противоопухолевый агент или химиотерапевтический агент относится к любому агенту, полезному при лечении неопластического состояния. Один класс противораковых агентов включает химиотерапевтические агенты. Химиотерапия означает введение одного или более химиотерапевтических лекарственных средств и/или других агентов больному раком различными способами, включая внутривенный, пероральный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутрипузырный, подкожный, трансдермальный, буккальный, или ингаляционный, или в форме суппозитория.
Субъект относится к животному, такому как млекопитающее, например человеку. Способы, опи
- 14 039109 санные в настоящем документе, могут быть полезны как в терапевтических, так и в ветеринарных применениях. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой млекопитающее, и в некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека. Млекопитающее включает людей и ручных животных, таких как лабораторные животные и домашние животные (например, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики), так и не прирученных животных, таких как из дикой природы, и т.п.
Пролекарство означает соединение, которое может быть превращено в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I)). Таким образом, термин пролекарство относится к предшественнику биологически активного соединения, которое является фармацевтически приемлемым. В некоторых аспектах пролекарство представляет собой неактивное соединение при введении субъекту, но in vivo превращается в активное соединение, например путем гидролиза. Пролекарственное соединение часто обеспечивает преимущества в растворимости, совместимости с тканями или замедленного высвобождения в организме млекопитающих (см. например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam); Higuchi, T., et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, (1987) A.C.S. Symposium Series, Vol. 14; и Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press), каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящий документ посредством ссылки. Термин пролекарство также подразумевает включение любых ковалентно связанных носителей, которые высвобождают активное соединение in vivo, когда такое пролекарство вводится субъектумлекопитающему. Пролекарства активного вещества, как описано в настоящем документе, обычно получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, что модификации расщепляются либо обычными манипуляциями, либо in vivo в исходное активное соединение. Пролекарства включают соединения, в которых гидрокси-, амино- или меркаптогруппа связана с любой группой, которая при введении пролекарства активного соединения млекопитающему, расщепляется с образованием свободной гидрокси-, свободной амино- или свободной меркаптогруппы соответственно. Примеры пролекарств включают, но без ограничения, ацетатные, формиатные и бензоатные производные гидроксифункциональной группы или ацетамидные, формамидные и бензамидные производные аминофункциональной группы в активном соединении и т.п.
Термин in vivo относится к событию, которое происходит в теле субъекта.
Термин in vitro относится к событию, которое происходит вне тела субъекта. Например, анализ in vitro охватывает любой анализ, проводимый вне субъекта. Анализы in vitro включают клеточные анализы, в которых используются живые или мертвые клетки. Анализы in vitro также охватывают бесклеточный анализ, в котором не используются интактные клетки.
Необязательный или необязательно означает, что описанное впоследствии наступление обстоятельств может или не может произойти и что описание включает случаи, когда происходит событие или обстоятельство и случаи, когда это не происходит. Например, необязательно замещенный арил означает, что арильная группа может или не может быть замещенной и что описание включает как замещенные арильные группы, так и арильные группы, не имеющие замещения.
Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество включает, но без ограничения, любой адъювант, носитель, вспомогательное вещество, глидант, подслащивающий агент, разбавитель, консервант, окрашивающее вещество, краситель, усилитель вкуса, поверхностноактивное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, который был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США как приемлемый для применения у людей или домашних животных.
В настоящем изобретении предлагаются соединенияя для модулирования взаимодействия менина с белками, такими как онкобелки MLL1, MLL2 и слитые онкобелки MLL. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения и способы ингибирования взаимодействия менина с его вышележащими ли нижележащими сигнальными молекулами, включая, но без ограничения, онкобелки MLL1, MLL2 и слитые онкобелки MLL. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в способах лечения широкого спектра видов рака и других заболеваний, связанных с одним или более из белков MLL1, MLL2, слитых белков MLL, и менином. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно изобретению ковалентно связывается с менином и ингибирует взаимодействие менина с MLL. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно изобретению взаимодействует нековалентно с менином и ингибирует взаимодействие менина с MLL.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы в способах лечения широкого спектра заболеваний, связанных с белками MLL1, MLL2, слитыми белками MLL, и менином. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно изобретению взаимодействует нековалентно с менином и ингибирует взаимодействие менина с MLL. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно изобретению взаимодействует ковалентно с менином и ингибирует взаимодействие менина с MLL.
В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается соединение или соль, которая селективно связывается с белком менином и/или модулирует взаимодействие менина с белком MLL (напри
- 15 039109 мер, белком MLL1, MLL2, слитым белком MLL). В некоторых вариантах осуществления соединение мо дулирует белок менин путем связывания или взаимодействия с одной или более аминокислотами и/или одним или более ионами металлов. Некоторые соединения могут занимать карман F9 и/или P13 на менине. Связывание этих соединений может нарушать последующую сигнализацию менина или MLL (например, белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL).
В одном аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, изотопная форма или пролекарство, где
H выбран из C5.12-kαрбоцикла и 5-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен одним или более R50;
A выбран из связи, C3.12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;
B выбран из C3.12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;
каждый из L1, L2 и L3 независимо выбран из связи, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2, -C(O)-, -С(О)О-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-,
-N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; алкилена, алкенилена, алкинилена, гетероалкилена, гетероалкенилена и гетероалкинилена, каждый из которых необязательно замещен одним или более R50;
каждый из RA, RB и RC независимо выбран при каждом появлении из R50, или две группы RA или две группы RB, присоединенные к одному и тому же или различным атомам, вместе могут необязательно образовывать мостик или кольцо;
каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 6; W1 представляет собой C1.4алкилен, необязательно замещенный одним или более R50;
W2 выбран из связи; и C1.4-αлкилена, необязательно замещенного одним или более R50;
W3 выбран из отсутствия; и C1.4-алкилена, необязательно замещенного одним или более R50;
R50 независимо выбран при каждом появлении из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52);
C1.10-αлкила, C2.10-алkенила и C2.10-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3.12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;
C3.12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, при этом каждый C3.12-kарбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R50 независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1.6-алкила, C1.6-галогеналкилα, C2-6-алкенила и C2.6-алкинила;
R51 независимо выбран при каждом появлении из водорода, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54; Ц^-алкила, C2.6-αлкенилα и C2.6-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3.12-kαрбоциkла и 3-12-членного гетероцикла; и
C3-12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, при этом каждый C3.12-кαрбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R51 независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2,
- 16 039109
-NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, С2-6-алкенила и С2-6-алкинила;
R52 независимо выбран при каждом появлении из водорода; и С1-20-алкила, С2-20-алкенила, С2-20-алкинила, 2-6-членного гетероалкила, C3-12-карбоцикла, и 3-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен галогеном, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3.12-карбоцикла или 3-6-членного гетероцикла;
R53 и R54 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, необязательно замещенного одним или более R50, при этом для соединения или соли формулы (I), когда W3 отсутствует,
W1 представляет собой C1-алкилен, W2 представляет собой связь, и L3 не представляет собой связь;
W1 представляет собой C2.4-алкилен и W2 представляет собой связь; или каждый из W1 и W2 представляет собой C1-алкилен и L3 не представляет собой связь, при этом каждый C1-алкилен необязательно замещен одним или более R50.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, такой как 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления H содержит один или более гетероатомов, например 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероатомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления H содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4 или 5 кольцевых атомов азота. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой тиенопиримидинил, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления H замещен C1.4-галогеналкилом, таким как -CH2CF3. В некоторых вариантах осуществления H замещен одним или более R50 (например, путем замены атома водорода, соединенного с атомом кольца, связью с R50). H может быть замещен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более группами R50. H может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами R50, например H замещен 1 или 2 группами R50. В некоторых вариантах осуществления H замещен по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами R50. В некоторых вариантах осуществления H замещен 6, 5, 4, 3, 2 или 1 группой R50.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой
где каждый из X1 и X2 независимо выбран из CR2 и N; каждый из X3 и X4 независимо выбран из C и N; каждый из Y1 и Y2 независимо выбран из CR3, N, NR4, O и S; каждый из R1, R2 и R3 независимо выбран при каждом появлении из водорода и R50; и R4 выбран из R51. В некоторых вариантах осуществления каждый из X3 и X4 представляет собой C. В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой CR2, и R2 выбран из водорода, галогена, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1.3-алкила, -Ch2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1.3-алкил-N(R52)2, C1.3-галогеналкила, C2.3-алкенила и С2_3-алкинила. В некоторых вариантах осуществления X2 представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления Y2 представляет собой CR3, и R3 выбран из водорода, галогена, -OH, -N(R52)2, -CN, -C(O)OR52, C1.3-алкила и C1.3-галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления Y1 представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из Y1 и Y2 выбран из N, NR4, O и S. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой C1.3-галогеналкил, такой как -CH2CF3. В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой CR2, X2 представляет собой N, каждый из X3 и X4 представляет собой C, Y1 представляет собой S, Y2 представляет собой CR3, и R1 выбран из R50. В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой CR2; X2 представляет собой N; каждый из X3 и X4 представляет собой C; Y1 представляет собой S; Y2 представляет собой CH; R1 представляет собой C1.3-галогеналкил; и R2 выбран из водорода, галогена, -OH, -NH2, -CN, C1.3-алкила, C1.3-галогеналкила, C2.3-алкенила и C2.3-алкинила. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой такой как
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой
- 17 039109
и R2 выбран из водорода, галогена, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1.3-алкила, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1.3-алкил-N(R52)2, C1.3-галогеналкuла, C2.3-алкенила и C2.3-алкинила.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой
где
R1 выбран из H, галогена, гидроксила, амино, циано, диалкилфосфиноксида, оксо, карбоксила, амидо, ацила, алкила, циклоалкила, гетероалкила и галогеналкила, такого как алкил и галогеналкил; R2 выбран из H, галогена, гидроксила, амино, циано, диалкилфосфиноксида, оксо, карбоксила, амидо, ацила, алкила, циклоалкила, гетероалкила, галогеналкила, аминоалкила, гидроксиалкила, алкокси и алкиламино, например, из H, галогена, гидроксила и амино; и каждый из Y1 и Y2 независимо выбран из S, CR3, N, NR4 и O. В некоторых вариантах осуществления один из Y1 и Y2 представляет собой O или S.
В некоторых вариантах осуществления L1 содержит менее 20 атомов, например менее 10 атомов. В некоторых вариантах осуществления L1 содержит менее 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или менее 3 атомов. В некоторых вариантах осуществления L1 содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 или по меньшей мере 20 атомов. В некоторых вариантах осуществления L1 содержит по меньшей мере один гетероатом, например L1 содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления L1 замещен одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления L1 является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления L1 выбран из связи, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, алкилена, алкенилена, гетероалкилена и гетероалкенилена. В некоторых вариантах осуществления L1 выбран из связи, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, C1.6-алкилена и C2.6-алкенилена, при этом каждый из C1.6-алкилена и C2.6-алкенилена является необязательно замещенным одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления L1 представляет собой N(R51)-, такой как -NH-. В некоторых вариантах осуществления L1 выбран из -O-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(OhN(R51)-, ^-алкилена, C2.4-алкенилена и C1.4-гетероалкилена. В некоторых вариантах осуществления L1 представляет собой -N(R51)-, где R51 выбран из водорода и алкила.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 3-12-членный гетероцикл, такой как 5-8-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 6-членный моноциклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления A содержит по меньшей мере один кольцевой атом азота. В некоторых вариантах осуществления A выбран из пиперидинилена и пиперазинилена, такого как (RA)m
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой ароматическое, неароматическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо. В некоторых вариантах осуществления A выбран из арилена, циклоалкилена, гетероциклоалкилена, N-гетероциклоалкилена, гетероарилена и N-гетероарилена. В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 5-8-членный гетероцикл, при этом гетероцикл содержит по меньшей мере 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, выбранных из N, O и S.
В некоторых вариантах осуществления A выбран из
- 18 039109
В некоторых вариантах осуществления A замещен одним или более RA (например, путем замены водорода, соединенного с атомом кольца, на связь с RA). А может быть замещен 0, 1, 2, 3,4, 5, 6 или более группами RA A может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами RA, например A замещен 1 или 2 группами Ra. В некоторых вариантах осуществления A замещен по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами RA. В некоторых вариантах осуществления A является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления A замещен группами m RA, где m представляет собой целое число от 0 до 6. В некоторых вариантах осуществления m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления m равно по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления m равно до 6, 5, 4, 3, 2 или 1. В некоторых вариантах осуществления m равно 0.
В некоторых вариантах осуществления RA независимо выбран при каждом появлении из галогена, гидроксила, амино, циано, диалкилфосфиноксида, оксо, карбоксила, амидо, ацила, алкила, циклоалкила, гетероалкила, галогеналкила, аминоалкила, гидроксиалкила, алкокси, алкиламино, циклоалкилалкила, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, циклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилокси, гетероциклилалкилокси, гетероциклиламино, гетероциклилалкила мино, арила, аралкила, арилокси, аралкилокси, ариламино, аралкиламино, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилокси, гетероарилалкилокси, гетероариламино и гетероарилалкиламино. В некоторых вариантах осуществления две группы RA, присоединенные к одному и тому же атому или разным атомам, могут совместно образовывать кольцо.
В некоторых вариантах осуществления L2 содержит менее 20 атомов, например менее 10 атомов. В некоторых вариантах осуществления L2 содержит менее 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или менее 3 атомов. В некоторых вариантах осуществления L2 содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 или по меньшей мере 20 атомов. В некоторых вариантах осуществления L2 содержит по меньшей мере один гетероатом, например L2 содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления L2 представляет собой С1-1о-алкилен, такой как С1-4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления L2 замещен одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления L2 является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления L2 выбран из связи, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -С(О)О-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, алкилена, алкенилена, гетероалкилена и гетероалкенилена. В некоторых вариантах осуществления L2 выбран из связи, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2., -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, С1-6-алкилена и С2-6-алкенилена, при этом каждый из С1-6-алкилена и С2-6-алкенилена необязательно замещен одним или более R50. В некото
- 19 039109 рых вариантах осуществления L2 выбран из -O-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, Ом-алкилена и C1-4-гетероалкилена. В некоторых вариантах осуществления L2 выбран из -CH2-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -N(R51)C(O)- и -N(R51)S(O)2-. В некоторых вариантах осуществления L2 представляет собой -CH2-.
В некоторых вариантах осуществления B представляет собой 3-12-членный гетероцикл, такой как 6-12-членный бициклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления B представляет собой 6-12членный гетероцикл, при этом гетероцикл содержит по меньшей мере 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S. В некоторых вариантах осуществления B представляет собой 6,5- или 6,6бициклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления В содержит по меньшей мере один атом азота кольца. В некоторых вариантах осуществления В представляет собой индолилен, такой как
RB необязательно замещенный одним или более ставляет собой
В некоторых вариантах осуществления B предтакой как
В некоторых вариантах осуществления B выбран из ^zt s _о X _о
Z®
Z11 где каждый из Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо выбран из CR7, N и NR9;
Z5 выбран из C и N; каждый из Z6, Z7 и Z8 независимо выбран из CR8, N, NR9, O и S;
каждый из Z9, Z10 и Z11 независимо выбран из CR10, CRUR12, NR13, O и S; каждый из R7, R8, R10, R11 и R12 независимо выбран из водорода и R50; и каждый из R9 и R13 независимо выбран из R51, при этом В может быть соединен при любом кольцевом атоме с L2 или L3 (например, путем замены водорода, соединенного с атомом кольца, на связь с L2 или L3).
В некоторых вариантах осуществления B выбран из
- 20 039109
- 21 039109
В некоторых вариантах осуществления В замещен одним или более RB (например, путем замены атома водорода, соединенного с кольцевым атомом, связью с RB). В может быть замещен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более группами RB. В может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами RB, например В замещен 1 или 2 группами RB. В некоторых вариантах осуществления В замещен по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами RB. В некоторых вариантах осуществления В замещен n группами RB, где n представляет собой целое число от 0 до 6. В некоторых вариантах осуществления n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления n равно по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления n равно вплоть до 6, 5, 4, 3, 2 или 1. В некоторых вариантах осуществления n представляет собой целое число от 1 до 3.
В некоторых вариантах осуществления RB независимо выбран при каждом появлении из галогена, гидроксила, амино, циано, диалкилфосфиноксида, оксо, карбоксила, амидо, ацила, алкила, циклоалкила, гетероалкила, галогеналкила, аминоалкила, гидроксиалкила, алкокси, алкиламино, циклоалкилалкила, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, циклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилокси, гетероциклилалкилокси, гетероциклилиламино, гетероциклилалкиламино, арила, аралкила, арилокси, аралкилокси, ариламино, аралкиламино, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилокси, гетероарилалкилокси, гетероариламино и гетероарилалкиламино. В некоторых вариантах осуществления RB независимо выбран при каждом появлении из галогена, гидроксила, амино, циано, диалкилфосфиноксида, оксо, карбоксила, амидо, ацила, алкила, циклоалкила, гетероалкила, галогеналкила, аминоалкила, гидроксиалкила, алкокси, алкиламино, гетероциклилалкила и гетероарилалкила. В некоторых вариантах осуществления две группы RB, присоединенные к одному и тому же атому или разным атомам, могут совместно образовывать кольцо.
В некоторых вариантах осуществления L3 содержит менее 30 атомов, например менее 20 атомов. В некоторых вариантах осуществления L3 содержит менее 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или менее 3 атомов. В некоторых вариантах осуществления L3 содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 или по меньшей мере 20 атомов. В некоторых вариантах осуществления L3 содержит по меньшей мере один гетероатом, например L3 содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления L3 представляет собой C1.10-αлкилен, такой как C1.4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления L3 замещен одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления L3 является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления L3 выбран из связи, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, алкилена, алкенилена, гетероалкилена и гетероалкенилена. В некоторых вариантах осуществления L3 выбран из -CH2-, -CH2CH2-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -N(R51)C(O)- и -N(R51)S(O)2-. В некоторых вариантах осуществления L3 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-. В некоторых вариантах осуществления L3 представляет собой -CH2CH(CH3)-. В некоторых вариантах осуществления L3 замещен C1-4-алкилом или C1-4-гαлогенαлкилом, например -CH3.
В некоторых вариантах осуществления каждый из W1, W2 и W3 независимо выбран из C1-4
- 22 039109 алкилена, при этом каждый С1-4-алкилен необязательно замещен одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления каждый из W1, W2 и W3 представляет собой C1-алкилен. В некоторых вариантах осуществления каждый из W1 и W2 представляет собой C1-алкилен и W3 отсутствует. В некоторых вариантах осуществления W1, W2 и W3 образуют кольцо, выбранное из
каждое из которых необязательно замещено одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления W1, W2 и W3 в комбинации образуют
В некоторых вариантах осуществления RC выбран из галогена, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2,
-P(O)(R52)2;
C1-10-алкила, C2-10-алкенила и C2-10-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;
при этом каждый C3-12-карбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в RC незасисмо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6-алкила, C1-6-галогеналкила, C2-6-алкенила и C2-6-алкинила.
В некоторых вариантах осуществления RC выбран из
Н НН
ANy^ 4Ny 4Νγ\
О ОО ,5 5
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; и B представляет собой 3-12-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; и B представляет собой 3-12-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; и B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; и B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой тиенопиримидинил, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; и B представляет собой 3-12-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; А выбран из пиперидинилена и пиперазинилена; и B представляет собой 3-12-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A пред
- 23 039109 ставляет собой 3-12-членный гетероцикл; и B представляет собой индолилен, членный гетероцикл H представляет собой тиенопиримидинил, замещенный одним или более R50; А выбран из пиперидинилена и пиперазинилена; и B представляет собой индолилен.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 3-12-членный гетероцикл; W1 представляет собой C1.4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50; W2 представляет собой C1.4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50; W3 выбран из отсутствия; и C1.4-алкилена, необязательно замещенного одним или более R50; m представляет собой целое число от 0 до 3; и n представляет собой целое число от 1 до 3.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл; W1 представляет собой C1.4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50; W2 представляет собой C1.4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50; W3 выбран из отсутствия; и C1.4-алкилена, необязательно замещенного одним или более R50; m представляет собой целое число от 0 до 3; и n представляет собой целое число от 1 до 3.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл; W1 представляет собой C1.2-алкилен; W2 представляет собой C1.2-алкилен; W3 выбран из отсутствия и C1.2-алкиленα; m представляет собой целое число от 0 до 3; и n представляет собой целое число от 1 до 3.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 3-12-членный гетероцикл; W1 представляет собой C1.2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50; W2 представляет собой C1.2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50; и W3 представляет собой C1.2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 3-12-членный гетероцикл; W1 представляет собой О-алкилен; W2 представляет собой C1алкилен; и W3 представляет собой C1-алкилен.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 3-12-членный гетероцикл; W1 представляет собой C1-алкилен; W2 представляет собой C1алкилен; и W3 отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл; W1 представляет собой C1.2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50; W2 представляет собой C1.2-алкuлен, необязательно замещенный одним или более R50; W3 выбран C1.2-αлкилена, необязательно замещенного одним или более R50.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл; W1 представляет собой C1-алкилен; W2 представляет собой C1-алкилен; и W3 представляет собой C1-алкилена.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл; W1 представляет собой C1-алкилен; W2 представляет собой C1-алкилен; и W3 отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; А выбран из пиперидинилена и пиперазинилена; B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл; W1 представляет собой C1.2-алкилен; W2 представляет собой C1.2-алкилен; и W3 выбран из отсутствия и C1.2-алкилена. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; А выбран из пиперидинилилена и пиперазинилена; B представляет собой 6-12членный гетероцикл; W1 представляет собой C1.2-алкилен; W2 представляет собой C1.2-алкилен; W3 выбран из отсутствия и C1.2-алкилена; m представляет собой целое число от 0 до 3; и n представляет собой целое число от 1 до 3.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой тиенопиримидинил, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 6-12-членный гетероцикл; W1 представляет собой C1.2-алкилен; W2 представляет собой C1.2-алкилен; и W3 выбран из отсутствия и C1.2-алкилена. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой тиенопиримидинил, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 3-12членный гетероцикл; B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл; W1 представляет
- 24 039109 собой С1-2-алкилен; W2 представляет собой С1-2-алкилен; и W3 выбран из отсутствия и С1-2-алкилена; m представляет собой целое число от 0 до 3; и n представляет собой целое число от 1 до 3.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 5-7-членный гетероцикл; B представляет собой 9-членный бициклический гетероцикл; W1 представляет собой C1.2-алкилен; W2 представляет собой C1_2-алкилен; и W3 выбран из отсутствия и C1_2-алкилена, при этом каждый из указанных гетероциклов содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 5-7-членный гетероцикл; B представляет собой 9-членный бициклический гетероцикл; W1 представляет собой C1.2-алкилен; W2 представляет собой C1.2-алкилен; W3 выбран из отсутствия и C1.2-αлкилена; m представляет собой целое число от 0 до 3; и n представляет собой целое число от 1 до 3, при этом каждый из указанных гетероциклов содержит по меньшей мере один атом азота.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 5-7-членный гетероцикл; B представляет собой 9-членный бициклический гетероцикл; W1 представляет собой C1_2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50; W2 представляет собой C1_2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50; и W3 представляет собой C1_2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50; при этом каждый из указанных гетероциклов содержит по меньшей мере один атом азота.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 5-7-членный гетероцикл; B представляет собой 9-членный бициклический гетероцикл; W1 представляет собой C1-алкилен; W2 представляет собой C1-алкилен; W3 представляет собой C1.2-алкилен, при этом каждый из указанных гетероциклов содержит по меньшей мере один атом азота.
В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50; A представляет собой 5-7-членный гетероцикл; B представляет собой 9-членный бициклический гетероцикл; W1 представляет собой С1-алкилен; W2 представляет собой C1-алкилен; W3 отсутствует, при этом каждый из указанных гетероциклов содержит по меньшей мере один атом азота.
В некоторых вариантах осуществления L1 содержит менее 10 атомов, L2 содержит менее 10 атомов, и L3 содержит менее 20 атомов. В некоторых вариантах осуществления каждый из L1, L2 и L3 содержит менее 10 атомов. В некоторых вариантах осуществления каждый из L1, L2 и L3 независимо выбран из связи, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, алкилена, алкенилена, гетероалкилена и гетероалкенилена. В некоторых вариантах осуществления каждый из L1, L2 и L3 независимо выбран из -CH2-, -CH2CH2-, -N(R51)-, -N(R51)Ch2-, -N(R51)C(O)- и -N(R51)S(O)2-. В некоторых вариантах осуществления L1 выбран из -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)cH2-, -С(О)-, -С(О)О-, -OC(O)-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-,
-N(R51)S(O)2N(R51)-, алкилена, алкенилена, гетероалкилена и гетероалкенилена; и L2 и L3 независимо выбраны из С1-4-алкилена, необязательно замещенного одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления каждый из L1, L2 и L3 независимо выбран из -O-, -S-, -N(R51)-; С1-4-алкилена и 1-4-членного гетероалкилена, каждый из которых необязательно замещен одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления L1 представляет собой -NH-, L2 представляет собой -CH2-, и L3 представляет собой С1-4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50.
В некоторых аспектах для соединения формулы (I)
H представляет собой 5-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R50;
A представляет собой 3-12-членный гетероцикл;
B представляет собой 3- to 12- членный гетероцикл;
каждый из L1, L2 и L3 независимо выбран из связи, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-,
-N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; алкилена, алкенилена, алкинилена, гетероалкилена, гетероалкенилена и гетероалкинилена, каждый из которых необязательно замещен одним или более R50;
каждый из Ra, Rb и RC независимо выбран при каждом появлении из R50, или две группы RA или две группы RB, присоединенные к одному и тому же атому или различным атомам, могут вместе необязательно образовывать мостик или кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 3;
n представляет собой целое число от 1 до 3;
W1 представляет собой С1-4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50;
W2 представляет собой С1-4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50;
- 25 039109
W3 выбран из отсутствия; и Ci-4-алкилена, необязательно замещенного одним или более R50;
R50 независимо выбран при каждом появлении из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=ObR52, - S(=ObN(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52);
C1.10-алкила, C2_10-алкенила и C2_10-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3.12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла; и
C3.12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, при этом каждый C3.12-карбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R50 независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1_6-алкила, C1.6-галогеналkuлα, C2.6-алкенила и C2_6-алкинила; R51 независимо выбран при каждом появлении из водорода, -C(O)R52, -C(O)OR52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54;
C1.6-алкила, C2.6-алкенила и C2.6-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3_12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла; и
C3.12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, при этом каждый C3.12-карбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R51 независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1.6-αлkuлα, C1.6-галогеналкила, C2.6-алκенила и C2.6-алкинила;
R52 независимо выбран при каждом появлении из водорода; и C1.20-алкила, C2.20-алкенила, C2.20-алкинила, 2-6-членного гетероалкила, C3.12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен галогеном, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3.12-карбоцикла или 3-6-членного гетероцикла; и
R53 и R54, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены с образованием гетероцикла, необязательно замещены одним или более R50, при этом для соединения или соль формулы (I), когда W3 отсутствует, каждый из W1 и W2 представляет собой C1-алкилен, и L3 не представляет собой связь, при этом каждый C1-алкилен необязательно замещен одним или более R50.
В некоторых аспектах для соединения формулы (I):
H представляет собой тиенопиримидинил, необязательно замещенный одним или более R50;
А выбран из пиперидинилена и пиперазинилена;
B представляет собой индолилен;
каждый из L1 и L2 независимо выбран из -O-, -S-, -NH- и -CH2-;
L3 выбран из связи, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)O-, -OC(O)N(R51)-, -C(NR51)-, -N(R51)C(NR51)-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; алкилена, алкенилена, алкинилена, гетероалкилена, гетероалкенилена и гетероалкинилена, каждый из которых необязательно замещен одним или более R50;
каждый из Ra, Rb и RC независимо выбран при каждом появлении из R50, или две группы RA или две группы RB, присоединенные к одному и тому же атому или различным атомам, могут вместе необязательно образовывать мостик или кольцо; m представляет собой целое число от 0 до 3;
n представляет собой целое число от 1 до 3;
W1 представляет собой C1.4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50;
W2 представляет собой C1.4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50; и
W3 представляет собой C1_4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50.
В некоторых аспектах соединение формулы (I) может быть представлено
- 26 039109 например
В некоторых вариантах осуществления R1 выбран из R50. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой C1.3-галогенαлкил, такой как -CH2CF3. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из R50. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из водорода, галогена, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3-алкила, C1-3-αлкил-OR52, C1-3-алкил-N(R52)2, C1-3-галогеналкила, С2-3-алкенила и C2-3-αлкинила. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из галогена, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, С1.3-алкила, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1.3-αлкил-N(R52)2, C1.3-галогеналкила, C2.3-αлкенила и C2.3-αлкинила, например, R2 выбран из -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN и C1.2-алкила. Необязательно R2 выбран из -NH2, -CH3, -OCH3, -CH2OH и -NHCH3. В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из водорода, галогена, -OH, -N(R52)2, -CN, -C(O)OR52, C1.3-алкила и C1.3-галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления R51 выбран из водорода и алкила, например R51 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления RA выбран из галогена, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -NR52C(O)R52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, =O, C1.10-алкила, C2.10-αлкенила, C2.10-αлкинила, необязательно замещенного C1.10-алкила, необязательно замещенного C2.10-αлкенила и необязательно замещенного C2.10-αлкинила. В некоторых вариантах осуществления m представляет собой целое число от 0 до 3. В некоторых вариантах осуществления m равен 0. В некоторых вариантах осуществления L2 выбран из -O-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, C1.4-αлкилена и C1.4-гетероαлкилена. В некоторых вариантах осуществления L2 представляет собой C1.4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления L2 представляет собой C1.2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления L2 выбран из -CH2-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -N(R51)C(O)- и -N(R51)S(O)2-. В некоторых вариантах осуществления L2 представляет собой -CH2-. В некоторых вариантах осуществления RB присутствует в одном или более положениях индола, например в положении 2, 3, 4 или 6 индола. В некоторых вариантах осуществления RB выбран из галогена, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -NR52C(O)R52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, =O, C1.10-алкила, C2.10-αлкенила, C2.10-αлкинила, необязательно замещенного C1.10-алкила, необязательно замещенного C2.10-αлкенила и необязательно замещенного C2.10-αлкинила. В некоторых вариантах осуществления RB выбран из галогена, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, C1.3-алкила и необязательно замещенного C1.3-алкила, например RB выбран из галогена, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54 и C1.2-алкила. В некоторых вариантах осуществления n представляет собой целое число от 1 до 4, например целое число от 2 до 3. В некоторых вариантах осуществления n равен 2. В некоторых вариантах осуществления L3 представляет собой C1.4-αлкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления L3 представляет собой C1.2-aлкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления L3 представляет собой -CH2-. В некоторых вариантах осуществления W1 представляет собой C1.4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления W1 представляет собой C1.2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления W1 представляет собой C1.2-αлкилен, такой как C1-алкилен или -CH2-. В некоторых вариантах осуществления W2 представляет собой C1.4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления W2 представляет собой C1.2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления W2 представляет собой C1.2-алкилен, такой как C1.αлкилен или -CH2-. В некоторых вариантах осуществления W3 отсутствует. В некоторых вариантах осуществления W3 представляет собой C1.4-aлкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления W3 представляет собой C1.2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления W3 представляет собой C1.2-aлкилен, такой как C1-aлкилен или -CH2-. В некоторых вариантах осуществления RC выбран из -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52,
- 27 039109
-NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2 и -C(O)NR53R54. В некоторых вариантах осуществления RC выбран из
В некоторых аспектах соединение формулы (I) может быть представлено
например
В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из R50. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из водорода, галогена, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3-алкила, C1-3-алкил-OR52, C1-3-αлкuлN(R52)2, C1-3-галогеналкила, C2-3-алкенила и C2-3-αлкинилα. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из галогена, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, С^-алкила, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3-алкил-N(R52)2, С1-3-галогеналкила, C2-3-алкенила и C2-3-αлкинила, например, R2 выбран из -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN и C1-2-алкила. Наобязательно R2 выбран из -NH2, -CH3, -OCH3, - CH2OH и -NHCH3. В некоторых вариантах осуществления RB выбран из галогена, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -NR52C(O)R52, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, =O, C1-10-алкила, C2-10-алкенила, C2-10-алкинила, необязательно замещенного C1-10-алкила, необязательно замещенного C2-10-алкенила и необязательно замещенного C2-10-алкинила. В некоторых вариантах осуществления RB выбран из галогена, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54, C1-3-алкила и необязательно замещенного C1-3-алкила, например, RB выбран из галогена, -CN, -OR52, -N(R52)2, -NR53R54 и C1-2-алкила. В некоторых вариантах осуществления L3 представляет собой C1-4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления L3 представляет собой C1-2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления L3 представляет собой -CH2-. В некоторых вариантах осуществления W1 представляет собой C1-4-алкuлен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления W1 представляет собой C1-2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления W1 представляет собой C1-2-αлкилен, такой как C1алкилен или -CH2-. В некоторых вариантах осуществления W2 представляет собой C1-4-aлкuлен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления W2 представляет собой C1-2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления W2 представляет собой C1-2-алкилен, такой как C1 алкилен или -CH2-. В некоторых вариантах осуществления W3 отсутствует. В некоторых вариантах осуществления W3 представляет собой C1-4-αлкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления W3 представляет собой C1-2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R50. В некоторых вариантах осуществления W3 представляет собой C1-2-алкилен, такой как C1-алкилен или -CH2-. В некоторых вариантах осуществления RC выбран из -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2 и -C(O)NR53R54. В некоторых вариантах осуществления RC выбран из
- 28 039109
В некоторых аспектах соединение формулы (I) может быть представлено
В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из R50. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из водорода, галогена, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3-алкила, C1-3-алкил-OR52, C1-3-алкилN(R52)2, C1-3-галогеналкила, C2-3-алкенила и C2-3-алкинила. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из галогена, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-3-алкила, -CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3-алкил-N(R52)2, C1-3-галогеналкила, C2-3-алкенила и C2-3-алкинила, например, R2 выбран из -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN и Ci-2-алкила. Необязательно R2 выбран из -NH2, -CH3, -OCH3, -CH2OH и -NHCH3. В некоторых вариантах осуществления RC выбран из -N(R52)2, -NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -C(O)R52, -C(O)OR52, -NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, -NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2 и -C(O)NR53R54. В некоторых вариантах осуществления RC выбран из
В некоторых аспектах соединение формулы (I) может быть представлено
В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из водорода, галогена, -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN, C1-з-алкила, - CH2OH, -CH2OR52, -CH2NH2, -CH2N(R52)2, C1-3-алкил-N(R52)2, C1-3-галогеналкила, C2-3-алкенила и C2-3-алкинила, например, R2 выбран из -OH, -OR52, -NH2, -N(R52)2, -CN и C1-2-алкила. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой метил или -NHCH3. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н.
В некоторых аспектах соединение согласно настоящему изобретению ковалентно связывается с менином и ингибирует взаимодействие менина с MLL. Такое связывание может привдить к увеличению
- 29 039109 сродства соединения к менину, что является преимущественным свойством для многих применений, включая терапевтическое и диагностическое применения. В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению включают электрофильные группы, способные реагировать с нуклеофильной группой, присутствующей в белке менине. Подходящие электрофильные группы описаны в настоящей заявке, тогда как подходящие нуклеофильные группы включают, например, остатки цистеина, присутствующие в связывающем домене белка менина. Без привязки к теории, остаток цистеина в связывающем менин домене может вступать в реакцию с электрофильной группой соединения согласно настоящему изобретению, что приводит к образованию коньюгата. В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению способны ковалентно связываться с остатком цистеина в положении 329 изоформы 2 менина (SEQ ID NO: 2) или с цистеином 334 в изоформе 1 менина (SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату соединения согласно настоящему изобретению с белком менином. Например, изобретение относится к конъюгату соединения согласно изобретению с менином, связанныя на остатке цистеина 329 изоформы 2 менина (SEQ ID NO: 2) или цистеина 334 в изоформе 1 менина (SEQ ID NO: 1).
В некоторых вариантах осуществления один или более из RA, RB и RC, когда присутствуют, содержат функциональную группу, ковалентно взаимодействующую с одним или более остатками на менине. В некоторых вариантах осуществления функциональная группа ковалентно взаимодействует с одним или более остатками цистеина на менине. В некоторых вариантах осуществления функциональная группа ковалентно взаимодействует с цистеином на менине в положении 329 относительно SEQ ID NO: 2 при оптимальном выравнивании или положении 334 относительно SEQ ID NO: 1 при оптимальном выравнивании. В некоторых вариантах осуществления функциональная группа ковалентно взаимодействует с одним или более остатками на менине, выбранными из цистеина 329, цистеина 241 и/или цистеина 230 на менине относительно SEQ ID NO: 2 при оптимальном выравнивании. В некоторых вариантах осуществления функциональная группа ковалентно взаимодействует с цистеином 329 относительно SEQ ID NO: 2 при оптимальном выравнивании.
В некоторых вариантах осуществления один или более из RA, RB и RC, когда присутствуют, содержат остаток, который ковалентно взаимодействует с одним или более остатками на менине. В некоторых вариантах осуществления один или более из RA, RB и RC, когда присутствуют, содержат остаток, который ковалентно взаимодействует с любой одной или более изоформами менина, такими как изоформа 1 (SEQ ID NO: 1), изоформа 2 (SEQ ID NO: 2) или изоформа 3 (SEQ ID NO: 3) менина. В некоторых вариантах осуществления один или более из RA, RB и RC, когда присутствуют, содержат фрагмент, ковалентно взаимодействует с менином, при этом белок менин содержит 60% или более, 70% или более, 75% или более, 80% или более, 85% или более, 90% или более, 95% или более, или 99% или более идентичности последовательности с изоформой 1 (SEQ ID NO: 1), изоформой 2 (SEQ ID NO: 2) или изоформой 3 (SEQ ID NO: 3).
В некоторых вариантах осуществления один или более из RA, RB и RC, когда присутствуют, содержат электрофильную группу, является пригодной для нуклеофильной атаки из остатка на менине. В настоящее описание включены все электрофильные фрагменты, известные специалисту в данной области, связывающиеся с нуклеофильными остатками, например, любой электрофильный фрагмент, который, как известно, связывается с остатками цистеина. В некоторых вариантах осуществления один или более из RA, RB и RC, когда присутствуют, содержат фрагмент, отличный от электрофила, при этом указанный фрагмент способен связываться или ковалентно взаимодействовать с остатком на менине. В некоторых вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) способна (a) ковалентно связываться с менином и (b) ингибировать взаимодействие менина с MLL.
В некоторых вариантах осуществления RC содержит функциональную группу, которая ковалентно взаимодействует с одним или более остатками на менине. В некоторых вариантах осуществления функциональная группа ковалентно взаимодействует с одним или более остатками цистеина на менине. В некоторых вариантах осуществления функциональная группа ковалентно взаимодействует с цистеином на менине в положении 329 относительно SEQ ID NO: 2 при оптимальном выравнивании или положении 334 относительно SEQ ID NO: 1 при оптимальном выравнивании.
В некоторых вариантах осуществления RC представляет собой фрагмент, содержащий альфа, бетаненасыщенный карбонил; альфа, бета-ненасыщенный сульфонил; эпоксид; альдегид; сульфонилфторид; галогенметилкарбонил; дигалогенметилкарбонил; или тригалогенметилкарбонил.
В некоторых вариантах осуществления RC выбран из
- 30 039109
где
L5 выбран из связи; и С1-6-алкилена, С1-6-гетероалкилена, С2-6-алкенилена и С2-6-алкинилена, каждый из которых необязательно замещен одним или более R32;
каждый из R22 и R23 независимо выбран из водорода, галогена, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -no2, =o, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2 и -CN;
C1-6-алкила, C2-6-алкенила и C2-6-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, Cз-10-карбоцикла, и 3-10-членного гетероцикла; и
C3-10-карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла, где каждый C3-10-карбоцикл и 3-10-членный гетероцикл R22 и R23 независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6-αлкила, C2-6-αлкенила и C2-6-αлкинила; или R22 и R23, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо;
R24 выбран из водорода, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, and -S(O)2N(R20)2;
C1-6-αлкила, C2-6-αлкенила и C2-6-αлкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10-карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла; и
C3-10-карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла, при этом каждый C3-10-карбоцикл и 3-10-членный гетероцикл R24 независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2j -CN, C1-6-αлкила, C2-6-αлкенила и C2-6-αлкинила; R20 независимо выбран при каждом появлении из R52; и R32 независимо выбран при каждом появлении из R50.
В некоторых вариантах осуществления L5 представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления L5 представляет собой необязательно замещенный C1-6-αлкилен. В некоторых вариантах осуществления L5 выбран из метилена, этилена или пропилена. В некоторых вариантах осуществления L5 замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, =O, =S, -OR20, -SR20 и -N(R20)2. В некоторых вариантах осуществления R23 выбран из водорода;
C1-6-aлкила, C2-6-aлкенила и C2-6-aлкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10-карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла; и
C3-10-карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла, где каждый C3-10-кαрбоцикл и 3-10-членный гетероцикл независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6-aлкила, C2-6-aлкенила и C2-6-aлкинила.
- 31 039109
В некоторых вариантах осуществления R23 выбран из водорода;
C1.6-αлкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, -SR20, -N(R20)2, =O, =S, =N(R20) и -CN; и
3-10-членного гетероцикла, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1.6-αлкила, C2.6-αлкенила и C2.6-αлкинила.
В некоторых вариантах осуществления R23 выбран из водорода и C1.6-αлкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, -SR20, -N(R20)2, =O, =S, =N(R20) и -CN.
В некоторых вариантах осуществления R22 выбран из: галогена и -CN;
C1.6-αлкuлα, C2.6-алкенила и C2.6-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, Cз.1o-карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла; и
C3.10-карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла, где каждый О3.10-карбоцикл и 3-10-членный гетероцикл независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1.6-αлкила, C2.6-αлкенила и C2.6-αлкинила.
В некоторых вариантах осуществления R22 выбран из водорода, -CN; и C1.6-αлкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, -SR20 и -N(R20)2.
В некоторых вариантах осуществления R22 и R23, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное карбоциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления R24 выбран из водорода и C1.6-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2, =O и -CN.
В некоторых вариантах осуществления R21 выбран из
Любая комбинация описанных выше групп для различных переменных рассматривается в настоящем документе. В описании группы и заместители могут быть выбраны для получения стабильных
- 32 039109 фрагментов и соединений.
Химические соединения, описанные в настоящем документе, могут быть синтезированы в соответствии с одной или более иллюстративными схемами, представленными в настоящем документе, и/или методиками, известными в данной области. Используемые здесь материалы являются либо коммерчески доступными, либо полученными синтетическими способами, известными специалистам в данной области. Эти схемы не ограничиваются соединениями, перечисленными в примерах, или любыми конкретными заместителями, которые используются в иллюстративных целях. Хотя различные стадии описаны и изображены на схеме 1 и в примерах 1-6, стадии в некоторых случаях могут выполняться в другом порядке, чем порядок, показанный на схеме 1 и в примерах 1-6. Различные модификации этих схем реакций синтеза могут быть сделаны и будут предложены специалистам в данной области, ознакомившимся с описанием, содержащимся в данной заявке. Номера или группы R в каждой схеме не обязательно соответствуют таковым формулы изобретения или другим схемам или таблицам в настоящем документе.
Если не указано иное, описанные в настоящем документе реакции протекают при атмосферном давлении, обычно при температуре в интервале от -10 до 200°C. Кроме того, за исключением особо оговоренных случаев, предполагается, что значения времени реакции и условий являются приблизительными, например, протекают при атмосферном давлении при температуре в интервале от примерно -10 до примерно 110°C в течение периода времени, составляющего примерно от 1 до 24 ч; реакции оставляют протекать в течение ночи в течение примерно 16 ч.
В целом, соединения согласно изобретению могут быть получены с помощью следующей схемы реакции.
Схема 1.
1-6
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 1-6 может быть получено согласно схеме 1. Например, метансульфонилхлорид может быть добавлен к раствору спирта 1-1 и триэтиламина с получением мезилата 1-2. Добавление мезилата 1-2 к раствору Cs2CO3 и амина 1-3 может обеспечить соединение формулы 1-4. Сочетание альдегида 1-4 с амином 1-5 может протекать в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как NaBH(OAc)3, с получением соединения формулы 1-6.
В некоторых вариантах осуществления соединение согласно настоящему изобретению, например, соединение формулы, представленной в табл. 1, синтезируют в соответствии с одним из общих способов, показанных на схеме 1, в примерах 1-6, или с помощью способов, известных в данной области. В некоторых вариантах осуществления иллюстративные соединения могут включать, но без ограничения, соединение или его соль, выбранную из табл. 1.
- 33 039109
Таблица 1
| No. | Структура | MW (вычислено) | m/z (найдено) |
| 1 | гГЧ-^Л3 HN-C ° | 633.73 | 634.45 [M+H]+ |
| 2 | <NYS\/CF3 HN^ ° | 621.72 | 622.40 [M+H]+ |
| 3 | <Ν·νδ\ /CFs hn-4 0 | 635.75 | 636.45 [M+H]+ |
| 4 | 671.8 | 672.45 [M+H]+ | |
| 5 | /W^ 11 //-^ | 607.74 | 608.55 [M+H]+ |
| 6 | CF, (rWjCF· hn4 ж0 | 675.69 | 676.40 [M+H]+ |
| 7 | HN^ ΗΝΌ^>^ | 636.73 | 637.30 [M+H]+ |
- 34 039109
| 8 | А | 649.77 | 650.30 [M+H]+ |
| 9 | rTN<?r'sx__/CFs NyXX ° HN./\ /%/< Т 1 Н | р— CN | 647.76 | 648.30 [M+H]+ |
| 10 | k'Vvx HN- Ν^χ-χ ΗΝ^χ\ ΟχΛ/™ | 593.71 | 594.30 [M+H]+ |
| И | nh2 ζΧΗΡ’ f HNy-ч Vn/LX/cn | 593.71 | 594.35 [M+H]+ |
| 12 | ην^Γ ^XPCF> f HN^ZX >κ^Ν' Un/LA/“ | 649.77 | 650.35 [M+H]+ |
| 13 | fNy\xCF3 nh2 Un^XXXcn | 579.68 | 580.25 [M+H]+ |
| 14 | <я \__ ~Ул ° 4< τι τ' ^\L i 1 M z о ^ \ 2 /7^~> | 647.76 | 648.35 [M+H]+ |
- 35 039109
| 15 | ζΧ>+· X | 607.69 | 608.30 [M+H]+ |
| 16 | HN<°H ° ΗΝη+φ>™ | 637.72 | 638.30 [M+H]+ |
| 17 | N <= rc ^NH2 | 636.73 | 637.30 [M+H]+ |
| 18 | 621.72 | 622.35 [M+H]+ | |
| 19 | |||
| 20 | ypCF· | 608.68 | 609.20 [M+H]+ |
| 21 | iVY^3 HNy NyU/ mO.J^ |
- 36 039109
| 22 | iVVY HN-O | ||
| 23 | ^-NYS W CF3 hn^Q° Νχ]^ | ||
| 24 | ЛИ' Υ. Ν χυ Η ΗΝη^φ>- | ||
| 25 | Η ,Ν____ Ν ο nc /-ΝΗ ί YW3 ΗΝγΧ ΑΥ ’ | ||
| 26 | s CF3 ΗΝ^ ° | ||
| 27 | |_| ΥνΑ /СРз ΐι /)~^ \/^\ Ν /С/ ° | ||
| 28 | |_| ^YCF· дг |
- 37 039109
| 29 | V PF3 11 — L / HNn^9>- | 621.72 | 622.40 [M+H]+ |
| 30 | V Х1Л^ | 621.72 | 622.40 [М+Н]+ |
| 31 | о CF3 >NH Il a—' 1 i n^A</ —1 HNn^9>“ | 609.71 | 610.40 [М+Н]+ |
| 32 | 0¾^ ί^νρ· nNH ΗΝη^9>» | 609.71 | 610.40 [М+Н]+ |
| 33 | Vh |fN^SK_/CF3 HN^~NH ° | 664.74 | 665.55 [М+Н]+ |
| 34 | 672.77 | 673.45 [М+Н]+ |
- 38 039109
| 35 | О н о \\ N HNn^9>- | 700.78 | 699.45 [M-Η]’ |
| 36 | iY^3 н1мГй ° | 714.82 | 715.40 [M+H]+ |
| 37 | nh2 QJ^b | 650.76 | 651.45 [M+H]+ |
| 38 | °нЬ <Vsv^CF3 н/ | 673.75 | 674.35 [M+H]+ |
| 39 | nh2 rf'N'VS\ /CF3 HN-Z Ν^Λ/ ° | 650.76 | 651.25 [M+H]+ |
| 40 | fYXJ^ hn^n\ ° | 664.29 | 665.35 [M+H]+ |
- 39 039109
| 41 | CL hndj9>- | 676.29 | 677.45 [M+H]+ |
| 42 | с 2° | 676.29 | 677.40 [M+H]+ |
| 43 | / | 651.26 | 652.30 [M+H]+ |
| 44 | Γγ\^3 Л^Син Λΐ | ||
| 45 | ^VAY1 3 hn-^nh Nxr^ 3t/ | ||
| 46 | N-, XN^S CF, UM У ' [| \__/ 3 H,N X^NH n^A<Z 3(/ | ||
| 47 | ζΧΗΡ· ΗΝη^φ>- |
- 40 039109
| 48 | hnX™ | 650.28 | 651.40 [M+H]+ |
| 49 | iYVF· 5-< | 659.30 | 660.30 [M+H]+ |
| 50 | ^%^3 ηνΛ 0 ΗΝη^φ>- | ||
| 51 | rO <NVS\_/CF3 HN% 0 | ||
| 52 | ifN>rs\ /CF3 HN- ° HNn^9>“ | ||
| 53 | ^Х-^Л3 ныЦ zT0 HNn^9>™ |
- 41 039109
| 54 | Η2ΝγΝ s CF3 HN^ ° | 650.28 | 651.25 [M+H]+ |
| 55 | V-K” V ’OJA | 649.28 | 650.45 [M+H]+ |
| 56 | hl 2 ?Т5 + H'H HNxW /VN ujy>cN | 706.30 | 707.45 [M+H]+ |
| 57 | ^VV^3 HN^C^ ° | 690.31 | 691.50 [M+H]+ |
| 58 | p 4xHF> HN>W Wv-N UAp>CN | 690.31 | 691.50 [M+H]+ |
| 59 | s·^' p·” | 664.29 | 665.45 [M+H]+ |
| 60 | 4 of /^Νη2 i rWF3 pW Λι | 662.28 | 663.40 [M+H]+ |
- 42 039109
| 61 | Ν , CF У™, А/ | 636.26 | 637.40 [Μ+Η]+ |
| 62 | Ν, ς CF / ΝΗ2 ιί YV «Η ΗΝη^φ>- | 678.31 | 679.45 [Μ+Η]+ |
| 63 | iw „„^°η | 665.28 | 666.40 [Μ+Η]+ |
| 64 | Ν 4 CF / ΝΗ2 ιί TW3 Ν'4Τ^ А/ ° | 650.28 | 651.40 [Μ+Η]+ |
| 65 | ο Ν с ρρ / ΝΗ2 ί W νΧΛ Ν·γ^ ΛΙ ° | 712.29 | 713.45 [Μ+Η]+ |
| 66 | [^Y'S-V^3 Η,Ν^~ΟΗ | 651.26 | 652.35 [Μ+Η]+ |
- 43 039109
| 67 | С ifNYs\YF3 ° | 667.26 | 668.35 [Μ+Η]+ |
| 68 | ΥγΑ_Υ3 ΗΝ^~ΟΗ ΝγΥ/ ° ΗΝΌ^9>- | 663.26 | 664.45 [Μ+Η]+ |
| 69 | F3C Ν c CF / ΝΗ2 if VA /F’ ην4 ΗΝΌ^φ>- | 704.25 | 705.40 [Μ+Η]+ |
| 70 | y- ΝΗ __/CF3 ° ΝΗ 11 // —' ^/ ^Γ/ | 678.31 | 679.3 [Μ+Η]+ |
| 71 | Vnh2 <NVSV^CF3 ° ΝΗ | 664.29 | 665.2 [Μ+Η]+ |
| 72 | Υνη2 ί/χν У QJ2>·· | 692.32 | 693.3302 |
- 44 039109
| 73 | I r N\ | 706.34 | 707.3461 |
| 74 | c О | 718.26 | 719.40 [M+H]+ |
| 75 | ΑγΥΥ hnX н N ·γχΥΗ ° YVN T 1 11 1 У- cn | 637.24 | 638.35 [M+H]+ |
| 76 | iV^F> Ar ° HNn^9>» | 680.29 | 681.3 [M+H]+ |
| 77 | aO N о nc o+x ii YWF3 U1h A, HNn^9>- | 697.28 | 698.2879 |
| 78 | nh2 HD ^NVSV^CF3 0 NH | 712.29 | 713.2988 |
- 45 039109
| 79 | nh2 H — 'YYV* NH | 741.32 | 742.3 [Μ+Η]+ |
| 80 | н2*к /Л Н n=Y ΎυΜ*3 ι™ | 741.32 | 742.3 [Μ+Η]+ |
| 81 | Η γΌ Ν S Cf, ?( лг° | 762.27 | |
| 82 | ^YWJ^3 ΗΝ^ ° ΗΝη^>- | 650.28 | 651.45 [Μ+Η]+ |
| 83 | ρ 'νΝν _%F1 ηνΊ Η | 621.25 | 622.26 [Μ+Η]+ |
| 84 | ρ ΥΑ'· γ | 635.27 | 636.27 [Μ+Η]+ |
- 46 039109
Фармацевтические композиции
Композиции и способы согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления индивидуум представляет собой млекопитающее, такое как человек, или млекопитающее, не относящееся к человеку. При введении животному, такому как человек, композицию или соединение предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, соединение или соль формулы (I) и фармацевтиче
- 47 039109 ски приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального введения. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для инъекции. В еще более предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат соединение, раскрытое в настоящем документе, и дополнительный терапевтический агент (например, противораковый агент). Неограничивающие примеры таких терапевтических агентов описаны ниже.
Подходящие пути введения включают, но без ограничения, пероральное, внутривенное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, офтальмологическое, легочное, трансмукозальное, трансдермальное, вагинальное, ушное, назальное и топическое введение. Кроме того, только в качестве примера, парентеральная доставка включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые внутрижелудочковые, внутрибрюшинные, внутрилимфатические и интраназальные инъекции.
В некоторых вариантах осуществления композицию соединения или соли формулы (I) вводят локальным, а не системным способом, например, путем инъекции соединения непосредственно в орган, часто в депо-препарате или препарате с замедленным высвобождением. В конкретных вариантах осуществления составы длительного действия вводят путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Кроме того, в других вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) доставляется в направленной системе доставки лекарственного средства, например, в липосоме, покрытой органоспецифическим антителом. В таких вариантах осуществления липосомы нацеливаются на орган и избирательно выбираются им. В других вариантах осуществления композиция представлена в форме композиции с быстрым высвобождением, в форме композиции с пролонгированным высвобождением или в форме композиции с промежуточным высвобождением. В других вариантах осуществления композицию вводят местно.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть эффективными в широком диапазоне дозировок. Например, при лечении взрослых людей дозировки от 0,01 до 1000 мг в день, от 0,5 до 100 мг в день, от 1 до 50 мг в день и от 5 до 40 мг в день являются примерами дозировок, которые могут применяться в некоторых вариантах осуществления. Точная дозировка будет зависеть от пути введения, формы, в которой вводится соединение, подлежащего лечению субъекта, массы тела подлежащего лечению субъекта и предпочтения и опыта лечащего врача.
В некоторых вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) вводят в однократной дозе. Как правило, такое введение осуществляют путем инъекции, например внутривенной инъекции, для быстрого введения агента. Тем не менее, по мере необходимости используют и другие способы. В некоторых вариантах осуществления для лечения острого состояния применяют однократную дозу соединения или соли формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) вводят в виде множества доз. В некоторых вариантах осуществления дозирование представляет собой один, два, три, четыре, пять, шесть или более чем шесть раз в день. В других вариантах осуществления дозирование представляет собой один раз в месяц, один раз в две недели, один раз в неделю или один раз в два дня. В другом варианте осуществления соединение или соль формулы (I) и другой агент вводят вместе от около одного раза в день до около 6 раз в день. В другом варианте осуществления введение соединения или соли формулы (I) и агента продолжается в течение менее чем около 7 дней. В еще другом варианте осуществления введение продолжается в течение более чем около 6 дней, более чем около 10 дней, более чем около 14 дней, более чем около 28 дней, более чем около двух месяцев, более чем около шести месяцев или один год или более. В некоторых случаях непрерывное дозирование достигается и поддерживается до тех пор, пока это необходимо.
Введение соединения или соли формулы может продолжаться до тех пор, пока это необходимо. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно настоящему изобретению вводят более чем 1, более чем 2, более чем 3, более чем 4, более чем 5, более чем 6, более чем 7, более чем 14 или более чем 28 дней. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно настоящему изобретению вводят 28 дней или менее, 14 дней или менее, 7 дней или менее, 6 дней или менее, 5 дней или менее, 4 дня или менее, 3 дня или менее, 2 дня или менее, или 1 день, или его часть. В некоторых вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) вводят длительно на постоянной основе, например для лечения хронических эффектов.
В некоторых вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) вводят в дозах. В данной области известно, что из-за межсубъектной вариабельности в фармакокинетике соединений для оптимальной терапии необходима индивидуализация режима дозирования. Дозирование соединения или соли формулы (I) может быть определено путем рутинных экспериментов в свете настоящего раскрытия.
В некоторых вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) составляют в фармацевтические композиции. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции составляют обычным образом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, содержащих эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые могут применяться фармацевтически. Правильный состав зависит от
- 48 039109 выбранного пути введения. Любые фармацевтически приемлемые методики, носители и эксципиенты используют в качестве подходящих для составления описанных в настоящем документе фармацевтических композиций: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
Предлагаемые в настоящем документе фармацевтические композиции содержат соединение или соль формулы (I) и фармацевтически приемлемый разбавитель(и), эксципиент(ы) или носитель(и). В некоторых вариантах осуществления описанные соединения или соли вводят в виде фармацевтических композиций, в которых соединение или соль формулы (I) смешивают с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии. Включенное в настоящий документ охватывает все комбинации активных агентов, представленных в разделе о комбинированной терапии ниже и по всему описанию. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают одно или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей.
Фармацевтическая композиция, как используется в настоящем документе, относится к смеси соединения или соли формулы (I) с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В некоторых вариантах осуществления изобретения, относящихся к практическому применению способов лечения или применения, представленных в настоящем документе, терапевтически эффективные количества соединения или соли формулы (I) вводят в фармацевтической композиции млекопитающему, имеющему заболевание, расстройство или медицинское состояние, подлежащее лечению. В конкретных вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективные количества варьируются в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, эффективности используемого соединения и других факторов. Соединения или соль формулы можно использовать отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами в качестве компонентов смесей.
В одном варианте осуществления соединение или соль формулы (I) составляют в водном растворе. В конкретных вариантах осуществления водный раствор выбирают, только в качестве примера, из физиологически совместимого буфера, такого как раствор Ханка, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. В других вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) составляют для трансмукозального введения. В конкретных вариантах осуществления трансмукозальные составы включают пенетранты, которые являются подходящими для проникновения через барьер. В других вариантах осуществления, в которых соединение или соль формулы (I) составлены для других парентеральных инъекций, подходящие составы включают водные или неводные растворы. В конкретных вариантах осуществления такие растворы включают физиологически совместимые буферы и/или эксципиенты.
В другом варианте осуществления соединение или соль формулы (I) составлены для перорального введения. Соединение или соль формулы (I) могут быть составлены путем объединения активных соединений, например, с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. В различных вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) составляют в пероральные дозированные формы, которые включают, только в качестве примера, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, взвеси, суспензии и т.п.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические препараты для перорального применения получают путем смешивания одного или более твердых эксципиентов с соединением или солью формулы (I), необязательного измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если требуется, для получения таблеток или ядер драже. Подходящими эксципиентами являются, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; целлюлозные препараты, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза; или другие, такие как поливинилпирролидон (PVP или повидон) или фосфат кальция. В конкретных вариантах осуществления изобретения необязательно добавляют дезинтегрирующие агенты. Дезинтегрирующие агенты включают, только в качестве примера, поперечносшитую кроскармеллозу натрия, поливинилпирролидон, агар или альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия.
В одном варианте осуществления лекарственные формы, такие как ядра драже и таблетки, имеют одно или более подходящих покрытий. В конкретных вариантах осуществления для покрытия лекарственной формы используют концентрированные растворы сахара. Растворы сахара необязательно содержат дополнительные компоненты, такие как, например, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители и/или пигменты также необязательно добавляют к покрытиям для целей идентификации. Кроме того, красители и/или пигменты необязательно используют
- 49 039109 для характеристики различных комбинаций доз активного соединения.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения или соли формулы (I) составляют в другие пероральные лекарственные формы. Пероральные лекарственные формы включают твердые капсулы (push-fit), изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. В конкретных вариантах осуществления твердые капсулы (push-fit) содержат активные ингредиенты в смеси с одним или более наполнителями. Наполнители включают, только в качестве примера, лактозу, связующие, такие как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния и необязательно стабилизаторы. В других вариантах осуществления мягкие капсулы содержат одно или более активных соединений, которые растворяют или суспендируют в подходящей жидкости. Подходящие жидкости включают, только в качестве примера, одно или более жирное масло, жидкий парафин или жидкий полиэтиленгликоль. Кроме того, необязательно добавляют стабилизаторы.
В других вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения или соли формулы (I) составляют для буккального или сублингвального введения. Составы, подходящие для буккального или сублингвального введения, включают, только в качестве примера, таблетки, препараты для рассасывания или гели. В еще других вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) составлены для парентеральной инъекции, включая составы, подходящие для болюсной инъекции или непрерывной инфузии. В конкретных вариантах осуществления композиции для инъекции представлены в единичной дозированной форме (например, в ампулах) или в контейнерах с несколькими дозами. К препаратам для инъекций необязательно добавляют консерванты. В еще других вариантах осуществления фармацевтические композиции составлены в форме, подходящей для парентеральной инъекции в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях. Композиции для парентерального введения необязательно содержат вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. В дополнительных вариантах осуществления суспензию соединения или соли формулы (I) получают в виде подходящих инъекционных масляных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители для применения в фармацевтических композициях, описанных в настоящем документе, включают, только в качестве примера, жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. В некоторых конкретных вариантах осуществления инъекционные водные суспензии содержат вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно суспензия содержит подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединений для того, чтобы обеспечить получение высококонцентрированных растворов. В некоторых вариантах осуществления активный агент находится в форме порошка для приготовления раствора с подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед использованием.
В еще других вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) вводят местно. Соединение или соль формулы (I) можно составить в виде разнообразных вводимых местно композиций, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, лечебные палочки, бальзамы, кремы или мази. Такие фармацевтические композиции необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, средства для повышения тоничности, буферы и консерванты.
В еще других вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) составляют для трансдермального введения. В трансдермальных составах могут быть использованы трансдермальные устройства доставки и пластыри для чрескожной доставки и могут быть липофильными эмульсиями или забуференными водными растворами, растворенными и/или диспергированными в полимере или адгезиве. В различных вариантах осуществления такие пластыри сконструированы для непрерывной, пульсационной доставки или доставки по требованию фармацевтических агентов. В дополнительных вариантах осуществления трансдермальная доставка соединения или соли формулы (I) осуществляется посредством ионтофоретических пластырей и т.п. В некоторых вариантах осуществления трансдермальные пластыри обеспечивают контролируемую доставку соединения или соли формулы (I). В конкретных вариантах осуществления скорость абсорбции замедляется при использовании регулирующих скорость мембран или путем удерживания соединения в полимерной матрице или геле. В альтернативных вариантах осуществления для усиления поглощения используются усилители абсорбции. Усилители абсорбции или носители включают абсорбируемые фармацевтически приемлемые растворители, которые способствуют прохождению через кожу. Например, в одном варианте осуществления трансдермальные устройства выполнены в форме повязки, содержащей опорный элемент, резервуар, содержащий соединение или соль формулы (I), необязательно с носителями, необязательно барьер для регулирования скорости для доставки соединения на кожу субъекта с контролируемой и заданной скоростью в течение длительного периода времени и средство для закрепления устройства на коже.
В других вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) составляют для введения путем ингаляции. Различные формы, подходящие для введения путем ингаляции, включают, но без ограни
- 50 039109 чения, аэрозоли, туманы или порошки. Фармацевтические композиции соединения или соли формулы (I) обычно доставляются в виде аэрозольного спрея из герметизированных упаковок или небулайзера с использованием подходящего пропеллента (например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа). В конкретных вариантах осуществления дозированная единица аэрозоля под давлением определяется путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. В некоторых вариантах осуществления капсулы и картриджи, такие как, только в качестве примера, из желатина для использования в ингаляторе или инсуффляторе, содержат порошковую смесь соединения или соли формулы (I) и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
В еще других вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) составляют в ректальные композиции, такие как клизмы, ректальные гели, ректальные пены, ректальные аэрозоли, суппозитории, желеобразные суппозитории или удерживающие клизмы, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, PEG и т.п. В суппозиторных формах композиций сначала плавится низкоплавкий воск, такой как, но без ограничения, смесь глицеридов жирных кислот, необязательно в комбинации с маслом какао.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции составляют любым общепринятым способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, содержащих эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Правильный состав зависит от выбранного пути введения. Любые фармацевтически приемлемые методики, носители и эксципиенты могут быть необязательно использованы в качестве подходящих. Фармацевтические композиции, содержащие соединение или соль формулы (I), получают обычным способом, таким как, только в качестве примера, с помощью обычных процессов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, левигации, эмульгирования, инкапсулирования, захвата или сжатия.
Фармацевтические композиции содержат по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и соединение или соль формулы (I), иногда упоминаемые в настоящем документе в качестве активного агента или ингредиента. Активный ингредиент может находиться в форме свободной кислоты, или свободного основания, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, соединение или соль формулы (I) могут находиться в несольватированных или сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода и этанол. Кроме того, фармацевтические композиции необязательно содержат другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, промоторы растворения, соли для регулирования осмотического давления, буферы и/или другие терапевтически полезные вещества.
Способы получения композиций, содержащих соединение или соль формулы (I), включают приготовление соединений с одним или более инертными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями для образования твердого, полутвердого или жидкого вещества. Твердые композиции включают, но без ограничения, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Жидкие композиции включают растворы, в которых растворено соединение, эмульсии, содержащие соединение, или раствор, содержащий липосомы, мицеллы или наночастицы, содержащие соединение или соль формулы (I). Полутвердые композиции включают, но без ограничения, гели, суспензии и кремы. Форма фармацевтических композиций соединения или соли формулы (I) включает жидкие растворы или суспензии, твердые формы, пригодные для растворения или суспендирования в жидкости перед использованием, или эмульсии. Эти композиции также необязательно содержат незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, буферные pH агенты и т.д.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соль формулы (I), представлена в форме жидкости, в которой агенты присутствуют в растворе, в суспензии или в обоих. Обычно, когда композицию вводят в виде раствора или суспензии, первая часть агента присутствует в растворе, а вторая часть агента присутствует в виде частиц в суспензии в жидкой матрице. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция включает гелевый состав. В других вариантах осуществления жидкая композиция является водной.
В некоторых вариантах осуществления водные суспензии содержат один или более полимеров в качестве суспендирующих агентов. Полимеры включают водорастворимые полимеры, такие как целлюлозные полимеры, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, и водонерастворимые полимеры, такие как сшитые карбоксилсодержащие полимеры. Некоторые фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержат мукоадгезивный полимер, выбранный, например из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты и бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.
Фармацевтические композиции также необязательно включают солюбилизирующие агенты для облегчения растворимости соединения, описанного в настоящем документе. Термин солюбилизирующий
- 51 039109 агент обычно включает агенты, которые приводят к образованию мицеллярного раствора или истинного раствора агента. Некоторые приемлемые неионогенные поверхностно-активные вещества, например полисорбат 80, являются полезными в качестве солюбилизирующих агентов, также такими могут быть офтальмологически приемлемые гликоли, полигликоли, например, полиэтиленгликоль 400 и гликолевые эфиры.
Фармацевтические композиции необязательно содержат один или более регулирующих pH агентов или буферных агентов, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и хлористоводородная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы содержатся в количестве, необходимом для поддержания pH композиции в приемлемом диапазоне.
Кроме того, пригодные композиции также необязательно содержат одну или более солей в количестве, необходимом для приведения осмоляльности композиции в приемлемый диапазон. К таким солям относятся соли, содержащие катионы натрия, калия или аммония и анионы, такие как хлорид, цитрат, аскорбат, борат, фосфат, бикарбонат, тиосульфат или бисульфит; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.
Фармацевтические композиции необязательно содержат один или более консервантов для ингибирования микробной активности. Подходящие консерванты включают содержащие ртуть вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; и соединения четвертичного аммония, такие как хлорид бензалкония, бромид цетилтриметиламмония и хлорид цетилпиридиния.
Фармацевтические композиции могут содержать одно или более поверхностно-активных веществ для повышения физической стабильности или для других целей. Подходящие неионогенные поверхностно-активные вещества включают глицериды полиоксиэтиленовых жирных кислот и растительных масел, например, полиоксиэтилен (60) гидрогенизированное касторовое масло; и полиоксиэтиленалкиловые эфиры и алкилфениловые эфиры, например октоксинол 10, октоксинол 40.
Фармацевтические композиции могут содержать один или более антиоксидантов для повышения химической стабильности там, где это необходимо. Подходящие антиоксиданты включают, только в качестве примера, аскорбиновую кислоту и метабисульфит натрия.
В некоторых вариантах осуществления композиции в виде водной суспензии упаковывают в одноразовые контейнеры без повторного закрывания. В качестве альтернативы используются многодозовые повторно закрываемые контейнеры, и в этом случае в композицию обычно включают консервант.
В некоторых вариантах осуществления используют системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются примерами средств для доставки или носителей для доставки, пригодными в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления также используют органические растворители, такие как N-метилпирролидон. В дополнительных вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) доставляют с использованием системы с замедленным высвобождением, такой как полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтический агент. В настоящем документе могут быть использованы различные материалы с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления капсулы с замедленным высвобождением высвобождают соединения в течение от нескольких недель вплоть до более чем 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента используют дополнительные стратегии стабилизации белка.
В некоторых вариантах осуществления описанные в настоящем документе составы содержат один или более антиоксидантов, хелатирующих металлы агентов, тиолсодержащих соединений и/или других общих стабилизирующих агентов. Примеры таких стабилизирующих агентов включают, но без ограничения: (a) от около 0,5 до около 2% мас./об глицерина, (b) от около 0,1 до около 1% мас./об метионина, (c) от около 0,1 до около 2% мас./об монотиоглицерина, (d) от около 1 мМ до около 10 мМ EDTA, (e) от около 0,01 до около 2% мас./об аскорбиновой кислоты, (f) от 0,003 до около 0,02% мас./об полисорбата 80, (g) от 0,001 до около 0,05% мас./об полисорбата 20, (h) аргинин, (i) гепарин, (j) декстрансульфат, (k) циклодекстрины, (l) пентозановый полисульфат и другие гепариноиды, (m) двухвалентные катионы, такие как магний и цинк; или (n) их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация соединения или соли формулы (I) в фармацевтических композициях составляет менее чем около 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002, 0,001, 0,0009, 0,0008, 0,0007, 0,0006, 0,0005, 0,0004, 0,0003, 0,0002 или 0,0001% мас./мас., мас./об. или об./об., v/v.
В некоторых вариантах осуществления концентрация соединения или соли формулы (I) в фармацевтической композиции составляет более чем около 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 19,75, 19,50, 19,25, 19, 18,75, 18,50, 18,25, 18, 17,75, 17,50, 17,25, 17, 16,75, 16,50, 16,25, 16, 15,75, 15,50, 15,25, 15, 14,75, 14,50, 14,25, 14, 13,75, 13,50, 13,25, 13, 12,75, 12,50, 12,25, 12, 11,75, 11,50, 11,25, 11, 10,75, 10,50, 10,25, 10, 9,75, 9,50, 9,25, 9, 8,75, 8,50, 8,25, 8, 7,75, 7,50, 7,25, 7, 6,75, 6,50, 6,25, 6, 5,75, 5,50, 5,25, 5, 4,75, 4,50, 4,25, 4, 3,75, 3,50, 3,25, 3, 2,75, 2,50, 2,25, 2, 1,75, 1,50, 1,25, 1, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04,
- 52 039109
0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002, 0,001, 0,0009, 0,0008, 0,0007, 0,0006, 0,0005, 0,0004, 0,0003, 0,0002 или 0,0001% мас./мас., мас./об. или об./об.
В некоторых вариантах осуществления концентрация соединения или соли формулы (I) находится в диапазоне от приблизительно 0,0001 до приблизительно 50%, от приблизительно 0,001 до приблизительно 40%, от приблизительно 0,01 до приблизительно 30%, от приблизительно 0,02 до приблизительно 29%, от приблизительно 0,03 до приблизительно 28%, от приблизительно 0,04 до приблизительно 27%, от приблизительно 0,05 до приблизительно 26%, от приблизительно 0,06 до приблизительно 25%, от приблизительно 0,07 до приблизительно 24%, от приблизительно 0,08 до приблизительно 23%, от приблизительно 0,09 до приблизительно 22%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 21%, от приблизительно 0,2 до приблизительно 20%, от приблизительно 0,3 до приблизительно 19%, от приблизительно 0,4 до приблизительно 18%, от приблизительно 0,5 до приблизительно 17%, от приблизительно 0,6 до приблизительно 16%, от приблизительно 0,7 до приблизительно 15%, от приблизительно 0,8 до приблизительно 14%, от приблизительно 0,9 до приблизительно 12%, от приблизительно 1 до приблизительно 10% мас./мас., мас./об. или об./об.
В некоторых вариантах осуществления концентрация соединения или соли формулы (I) находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 10%, от приблизительно 0,01 до приблизительно 5%, от приблизительно 0,02 до приблизительно 4,5%, от приблизительно 0,03 до приблизительно 4%, от приблизительно 0,04 до приблизительно 3,5%, от приблизительно 0,05 до приблизительно 3%, от приблизительно 0,06 до приблизительно 2,5%, от приблизительно 0,07 до приблизительно 2%, от приблизительно 0,08 до приблизительно 1,5%, от приблизительно 0,09 до приблизительно 1%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,9% мас./мас., мас./об. или об./об.
В некоторых вариантах осуществления количество соединения или соли формулы (I) равно или меньше чем около 10, 9,5, 9,0, 8,5, 8,0, 7,5, 7,0, 6,5, 6,0, 5,5, 5,0, 4,5, 4,0, 3,5, 3,0, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0, 0,95, 0,9, 0,85, 0,8, 0,75, 0,7, 0,65, 0,6, 0,55, 0,5, 0,45, 0,4, 0,35, 0,3, 0,25, 0,2, 0,15, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002, 0,001, 0,0009, 0,0008, 0,0007, 0,0006, 0,0005, 0,0004, 0,0003, 0,0002 или 0,0001 г.
В некоторых вариантах осуществления количество соединения или соли формулы (I) составляет более чем около 0,0001, 0,0002, 0,0003, 0,0004, 0,0005, 0,0006, 0,0007, 0,0008, 0,0009, 0,001, 0,0015, 0,002, 0,0025, 0,003, 0,0035, 0,004, 0,0045, 0,005, 0,0055, 0,006, 0,0065, 0,007, 0,0075, 0,008, 0,0085, 0,009, 0,0095, 0,01, 0,015, 0,02, 0,025, 0,03 г, 0,035, 0,04, 0,045, 0,05, 0,055, 0,06, 0,065, 0,07, 0,075, 0,08, 0,085, 0,09, 0,095, 0,1, 0,15, 0,2, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 0,95, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4,5, 5, 5,5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 или 10 г.
В некоторых вариантах осуществления количество одного или более соединений согласно настоящему изобретению находится в диапазоне 0,0001-10 г, 0,0005-9 г, 0,001-8 г, 0,005-7 г, 0,01-6 г, 0,05-5 г, 0,1-4 г, 0,5-4 г или 1-3 г.
Для использования в терапевтических применениях, описанных в настоящем документе, также предлагаются наборы и изделия производства. В некоторых вариантах осуществления такие наборы содержат носитель, упаковку или контейнер, который разделен на части для приема одного или более контейнеров, таких как флаконы, пробирки и тому подобное, при этом каждый контейнер(ы) содержит один из отдельных элементов, которые должны использоваться в способе, описанном в настоящем документе. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы и пробирки. Контейнеры изготавливают из различных материалов, таких как стекло или пластик.
Изделия, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, содержат упаковочные материалы. Упаковочные материалы для использования в упаковочных фармацевтических продуктах включают те, которые описаны, например, в патентах США № 5323907, 5052558 и 5033252. Примеры упаковочных фармацевтических материалов включают, но без ограничения, блистерные упаковки, бутылки, пробирки, ингаляторы, насосы, мешки, флаконы, контейнеры, шприцы, бутылки и любой упаковочный материал, подходящий для выбранного состава и предполагаемого способа введения и лечения. Например, контейнер(ы) содержит соединение или соль формулы (I), необязательно в композиции или в комбинации с другим агентом, как описано в настоящем документе. Контейнер(ы) необязательно имеет стерильную точку доступа (например, контейнер представляет собой пакет для внутривенного раствора или флакон с пробкой, прокалываемой иглой для подкожной инъекции). Такие наборы необязательно содержат соединение с идентифицирующим описанием или этикеткой, или инструкциями, относящимися к его применению в способах, описанных в настоящем документе.
Например, набор обычно содержит один или более дополнительных контейнеров, каждый из которых содержит один или более различных материалов (таких как реагенты, необязательно в концентрированной форме, и/или устройства), желательно с коммерческой и пользовательской точки зрения для применения соединения, описанного в настоящем документе. Неограничивающие примеры таких материалов включают, но без ограничения, буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; этикетки носителей, упаковок, контейнеров, флаконов и/или пробирок с перечислением содержимого и/или инструкций для применения, и вкладыши с инструкциями по применению. Обычно также включается набор инструкций. Этикетка необязательно находится на контейнере или связана с контейнером. Например, этикетка нахо
- 53 039109 дится на контейнере, когда буквы, цифры или другие символы, образующие этикетку, прикрепляются, сформированы или выгравированы на самом контейнере, этикетка связана с контейнером, когда она присутствует в гнезде или на носителе, который также содержит контейнер, например в виде вкладыша. Кроме того, этикетка используется для обозначения того, что содержимое должно применяться для конкретного терапевтического применения. Кроме того, на этикетке указаны направления для применения содержимого, такие как способы, описанные в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представлена в упаковочном или диспенсерном устройстве, которое содержит одну или более единичных дозированных форм, содержащих соединение. Упаковка, например, содержит металлическую или пластиковую фольгу, такую как блистерная упаковка. Кроме того, упаковочное или диспенсерное устройство сопровождается инструкциями по введению. Кроме того, упаковка или диспенсер сопровождается уведомлением, связанным с контейнером, в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, при этом уведомление отражает одобрение агентством формы лекарственного средства для введения человеку или ветеринарного введения. Например, такое уведомление представляет собой этикетку, одобренную Управлением США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или утвержденный вкладыш о продукте. В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащие предлагаемое в настоящем документе соединение, составляют в совместимом фармацевтическом носителе, помещают в подходящий контейнер и маркируют для лечения указанного состояния.
Способы
В настоящем изобретении предлагается способ ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией), включающий приведение в контакт клетки с эффективным количеством соединения или соли формулы (I). Ингибирование взаимодействия менина и одного или более белков (например, белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) можно оценить и продемонстрировать с помощью широкого круга способов, известных в данной области. Неограничивающие примеры включают указание на a) снижение связывания менина с одним или более белками или фрагментами белка (например, белок MLL1, MLL2, слитый белок MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией или их пептидный фрагмент); (b) снижение пролиферации клеток и/или жизнеспособности клеток; (c) увеличение дифференциации клеток; (d) снижение уровней нижележащих мишеней белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL и/или MLL с частичной тандемной дупликацией) (например, Hoxa9, DLX2 и Meis1); и/или (e) уменьшение объема опухоли и/или скорости роста опухоли. Наборы и коммерчески доступные анализы могут быть использованы для определения одного или более из приведенного выше.
Изобретение также относится к способам применения соединений или фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению для лечения заболеваний, включая, но без ограничения, состояния, связанные с менином, MLL, MLL1, MLL2 и/или слитыми белками MLL (например, рака).
В некоторых вариантах осуществления предлагается способ лечения рака, включающий введение эффективного количества любой из указанных выше фармацевтических композиций, содержащих соединение или соль формулы (I), субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления рак опосредован слитым белком MLL. В других вариантах осуществления рак представляет собой лейкоз, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, рак печени, рак кожи или опухоль головного мозга. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой лейкоз. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой солидную опухоль.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает определение, имеет ли субъект слитый белок MLL и, если субъект определен как имеющий слитый белок MLL, то включает введение субъекту терапевтически эффективной дозы соединения или соли формулы (I).
Слитые белки MLL также были идентифицированы при гематологических злокачественных новообразованиях (например, типах рака, которые влияют на кровь, костный мозг и/или лимфатические узлы). Соответственно некоторые варианты осуществления направлены на введение соединения или соли формулы (I) пациенту, нуждающемуся в лечении гематологической злокачественной опухоли. Такие злокачественные опухоли включают, но без ограничения, лейкозы и лимфомы. Например, раскрытые в настоящем описании соединения могут быть использованы для лечения таких заболеваний как острый лимфобластный лейкоз (ALL), Острый миелогенный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (SLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), острый моноцитарный лейкоз (AMoL), волосатоклеточный лейкоз и/или другие лейкозы. В других вариантах осуществления соединения могут быть использованы для лечения лимфом, таких как все подтипы лимфомы ходжкина или неходскинской лимфомы.
Определение того, может ли опухоль или рак содержать слитый белок MLL, можно провести путем оценки нуклеотидной последовательности, кодирующей слитый белок MLL, путем оценки аминокислотной последовательности слитого белка MLL или путем оценки характеристик предполагаемого слитого белка MLL.
- 54 039109
Способы детектирования нуклеотидной последовательности слитого белка MLL известны специалистам в данной области. Эти способы включают, но без ограничения, анализы полимеразной цепной реакции - полиморфизма длин рестрикционных фрагментов ДНК (PCR-RFLP), полимеразной цепной реакции - одноцепочечного конформационного полиморфизма (PCR-SSCP), ПЦР-анализ в реальном времени, секвенирование ПЦР, анализы мутантной аллель-специфической ПЦР амплификации (MASA), прямое секвенирование, реакции удлинения праймера, электрофорез, анализы лигирования олигонуклеотидов, анализы гибридизации, анализы TaqMan, анализы генотипирования SNP, анализы плавления с высоким разрешением и анализ микрочипов. В некоторых вариантах осуществления слитый белок MLL идентифицируют, например, с использованием способа прямого секвенирования конкретных областей (например, экзона 2 и/или экзона 3) в MLL или слитом гене-партнере. Эта методика идентифицирует все возможные мутации в области секвенирования.
Способы обнаружения слитого белка MLL известны специалистам в данной области. Эти способы включают, но без ограничения, детектирование слитого белка MLL с использованием связывающего агента (например, антитела), специфического для слитого белка, электрофореза и Вестерн-блоттинга белка и прямого пептидного секвенирования.
В способах определения того, содержит ли опухоль или рак слитый белок MLL, можно использовать различные образцы. В некоторых вариантах осуществления образец берут у субъекта, имеющего опухоль или рак. В некоторых вариантах осуществления образец берут у субъекта, имеющего рак или опухоль. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой свежий образец опухоли/рака. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой замороженный образец опухоли/рака. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой фиксированный формалином образец, помещенный в парафин. В некоторых вариантах осуществления образец обрабатывают в клеточный лизат. В некоторых вариантах осуществления образец обрабатывают в ДНК или РНК.
Изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы (I). В некоторых вариантах осуществления способ относится к лечению рака, такого как острый миелоидный лейкоз, рак у подростков, адренокортикальная карцинома детей, рак, связанный со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши), анальный рак, рак аппендикса, астроцитома, атипичный тератоид, карцинома базальных клеток, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак кости, глиома головного мозга, опухоль головного мозга, рак молочной железы, опухоли бронхов, лимфома Беркитта, карциноидная опухоль, атипичный тератоид, эмбриональные опухоли, опухоль зародышевых клеток, первичная лимфома, рак шейки матки, детские типы рака, хордома, опухоли сердца, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), хронические миелопролиферативные расстройства, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, кожная Тклеточная лимфома, внепеченочная протоковая карцинома in situ (DCIS), эмбриональные опухоли, рак ЦНС, рак эндометрия, эпендимома, рак пищевода, эстезионуробластома, саркома Юинга, внечерепная опухоль зародышевых клеток, опухоль внеганальных зародышевых клеток, рака глаза, фиброзная гистиоцитома кости, рак желчного пузыря, рак желудка, желудочно-кишечная карциноидная опухоль, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), опухоль зародышевых клеток, гестационная трофобластическая опухоль, лейкоз волосатых клеток, рак головы и шеи, рак сердца, рак печени, лимфома Ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриглазная меланома, опухоли островковых клеток, нейроэндогенные опухоли поджелудочной железы, рак почек, рак гортани, рак губ и ротовой полости, рак печени, долевая карцинома in situ (LCIS), рак легкого, лимфома, метастатический плоскоклеточный рак шеи с неидентифицированной первичной опухолью с обнаруженными метастазами, карцинома средней линии, рак рта, множественные синдромы эндокринной неоплазии, множественная миелома/новообразование плазматических клеток, фунгоидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования, множественная миелома, карцинома меркель-клеток, злокачественная мезотелиома, злокачественная фиброзная гистиоцитома кости и остеосаркома, рак полости носа и параназального синуса, рак носоглотки, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак полости рта, рак губ и ротовой полости, ортофарингеальный рак, рак яичников, рак поджелудочной железы, папилломатоз, параганглиома, рак параназального синуса и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак полового члена, рак глотки, плевропульмонарная бластома, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак переходных клеток, ретинобластома, рабдомиосаркома, рака слюнных желез, рака кожи, рак желудка (желудочно-кишечного тракта), мелкоклеточный рак легкого, рак тонкой кишки, саркома мягких тканей, лимфома Т-клеток, рак яичка, рака горла, тимома и карцинома тимуса, рак щитовидной железы, рак переходных клеток почек и мочеточника, трофобластическая опухоль, необычные типы рака детей, рак мочеиспускательного канала, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы или вирусиндуцированный рак. В некоторых вариантах осуществления способ относится к лечению доброкачественного гиперпролиферативного расстройства, такого как неосложненная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноза или простаты (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (BPH)).
- 55 039109
В некоторых случаях способ относится к лечению лейкемии, гематологического злокачественного новообразования, солидных опухолей, рака предстательной железы (например, кастракационнорезистентного рака предстательной железы), рака молочной железы, саркомы Юинга, саркомы кости, первичной саркомы кости, Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, глиомы, глиобластомы, рака печени (например, гепатоцеллюлярной карциномы) или диабета. В некоторых случаях лейкоз включает AML, ALL, лейкоз смешанного происхождения или лейкозы с Частичными Тандемными Дупликациями MLL.
В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения рака легких, при этом способы включают введение эффективного количества любого из вышеописанных соединений (или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение) субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления рак легких представляет собой немелкоклеточную карциному легких (NSCLC), например, аденокарциному, плоскоклеточную карциному легких или крупноклеточную карциному легких. В других вариантах осуществления рак легких представляет собой мелкоклеточную карциному легкого. Другие раковые заболевания легких, поддающиеся лечению раскрытыми соединениями, включают, но без ограничения, железистые опухоли, карциноидные опухоли и недифференцированные карциномы.
К субъектам, которые могут быть подвергнуты лечению соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром, пролекарством, сольватом, таутомером, стереоизомером, изотопологом, гидратом или производным соединения, в соответствии со способами данного изобретения, относятся, например, субъекты, у которых был диагностирован острый миелоидный лейкоз, рак у подростков, адренокортикальная карцинома у детей, рак, связанный со СПИДом (например, лимфомы и саркомы Капоши), анальный рак, рак аппендикса, астроцитома, атипичный тератоид, базально-клеточный рак, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак кости, глиома головного мозга, опухоль головного мозга, рак молочной железы, опухоли бронхов, лимфома Беркитта, карциноидная опухоль, атипичный тератоид, эмбриональные опухоли, опухоль зародышевых клеток, первичная лимфома, рак шейки матки, детские типы рака, хордома, опухоли сердца, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), хронические миелопролиферативные расстройства, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, кожная T-клеточная лимфома, внепеченочная протоковая карцинома in situ (DCIS), эмбриональные опухоли, рак ЦНС, рак эндометрия, эпендимома, рак пищевода, эстезионуробластома, саркома Юинга, внечерепная опухоль зародышевых клеток, опухоль внеганальных зародышевых клеток, рака глаза, фиброзная гистиоцитома кости, рак желчного пузыря, рак желудка, желудочно-кишечная карциноидная опухоль, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), опухоль зародышевых клеток, гестационная трофобластическая опухоль, лейкоз волосатых клеток, рак головы и шеи, рак сердца, рак печени, лимфома Ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриглазная меланома, опухоли островковых клеток, нейроэндогенные опухоли поджелудочной железы, рак почек, рак гортани, рак губ и ротовой полости, рак печени, долевая карцинома in situ (LCIS), рак легкого, лимфома, метастатический плоскоклеточный рак шеи с неидентифицированной первичной опухолью с обнаруженными метастазами, карцинома средней линии, рак рта, множественные синдромы эндокринной неоплазии, множественная миелома/новообразование плазматических клеток, фунгоидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования, множественная миелома, карцинома меркель-клеток, злокачественная мезотелиома, злокачественная фиброзная гистиоцитома кости и остеосаркома, рак полости носа и параназального синуса, рак носоглотки, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак полости рта, рак губ и ротовой полости, ортофарингеальный рак, рак яичников, рак поджелудочной железы, папилломатоз, параганглиома, рак параназального синуса и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак полового члена, рак глотки, плевропульмонарная бластома, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак переходных клеток, ретинобластома, рабдомиосаркома, рака слюнных желез, рака кожи, рак желудка (желудочно-кишечного тракта), мелкоклеточный рак легкого, рак тонкой кишки, саркома мягких тканей, лимфома Т-клеток, рак яичка, рака горла, тимома и карцинома тимуса, рак щитовидной железы, рак переходных клеток почек и мочеточника, трофобластическая опухоль, необычные типы рака детей, рак мочеиспускательного канала, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы или вирус-индуцированный рак, лейкемия, гематологическая злокачественная опухоль, солидная опухоль, рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак, рак молочной железы, саркома Юинга, саркома кости, первичная саркома кости и T-клеточная пролимфоцитарная лейкемия, глиома, глиобластома, гепатоцеллюлярная карцинома, рак печени или диабет. В некоторых вариантах осуществления субъекты, которых лечат соединениями согласно настоящему изобретению, включают субъектов, которые были диагностированы как имеющие не раковое гиперпролиферативное расстройство, такое как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестенозы или простаты (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (BPH)).
Кроме того, изобретение относится к способам модулирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL, или MLL с частичной тандемной дупликацией) путем приведения в контакт менина с эффективным количеством соединения или соли
- 56 039109 формулы (I). Модулирование может ингибировать или активировать белковую активность менина, одного или более из связывающих его партнеров и/или одной или более нижележащих мишеней менина или одного или более связывающих его партнеров. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способам ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL, или MLL с частичной тандемной дупликацией) путем приведения в контакт менина с эффективным количеством соединения или соли формулы (I). В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способам ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) путем приведения в контакт клетки, ткани или органи, который экспрессирует менин, белок MLL1, MLL2, слитый белок MLL и/или MLL с частичной тандемной дупликацией. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности белка у субъекта, включая, но без ограничения, грызунов и млекопитающих (например, человека) путем введения субъекту эффективного количества соединения или соли формулы (I). В некоторых вариантах осуществления процент модулирования превышает 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90%. В некоторых вариантах осуществления процент ингибирования превышает 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90%.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предлагаются способы ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) в клетке путем приведения в контакт клетки с некоторым количеством соединения согласно изобретению, которое является достаточным для ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) в клетке. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предлагаются способы ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) в ткани путем приведения в контакт ткани с некоторым количеством соединения или соли формулы (I), которое является достаточным для ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) в ткани. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предлагаются способы ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) в организме путем приведения в контакт организма с некоторым количеством соединения или соли формулы (I), которое является достаточным для ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) в организме. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предлагаются способы ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) у животного путем приведения в контакт животного с некоторым количеством соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточным для ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) у животного. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предлагаются способы ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) у млекопитающего путем приведения в контакт млекопитающего с некоторым количеством соединения согласно изобретению, достаточным для ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) у млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предлагаются способы ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) у человека путем приведения в контакт человека с некоторым количеством соединения согласно изобретению, которое является достаточным для ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) у человека. В настоящем изобретении предлагаются способы лечения заболевания, опосредованного взаимодействием менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
В изобретении также предлагаются способы лечения нарушения, опосредованного взаимодействием менина с одним или более белками (например, MLL1, MLL2, слитым белком MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы (I).
Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются способы лечения нарушения, опосредованного хромосомной перегруппировкой на хромосоме 11q23 у субъекта, нуждающемуся в этом, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы (I).
Изобретение также обеспечивает способы лечения заболевания или состояния путем введения эффективного количества соединения или соли формулы (I) субъекту, страдающему заболеванием или состоянием.
Изобретение, кроме того, обеспечивает способы лечения заболевания или состояния путем введе
- 57 039109 ния соединения или соли формулы (I) субъекту, страдающему заболеванием или состоянием, при этом соединение связывается с менином и ингибирует взаимодействие менина с одним или более белками (например, MLL1, MLL2, белком слияния MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией).
Изобретение, кроме того, обеспечивает способы стабилизации менина, включающие приведение в контакт менина с соединением или солью формулы (I). В некоторых вариантах осуществления стадия приведения в контакт включает контактирование менина с количеством соединения, достаточным для стабилизации менина. В некоторых вариантах осуществления стадия приведения в контакт происходит in vivo. В некоторых вариантах осуществления стадия приведения в контакт происходит in vitro. В некоторых вариантах осуществления стадия приведения в контакт происходит в клетке.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы комбинированных терапий, в которых агент, известный для модуляции других путей, или других компонентов одного и того же пути, или даже перекрывающихся множеств целевых ферментов, используют в комбинации с соединением или солью формулы (I). В одном аспекте такая терапия включает, но без ограничения, комбинацию одного или более соединений согласно настоящему изобретению с химиотерапевтическими агентами, терапевтическими антителами и лучевой терапией для обеспечения синергического или аддитивного терапевтического эффекта.
При желании соединение или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с ингибиторами Notch и/или ингибиторами c-Myb. При желании соединение или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с ингибиторами MLL-WDR5 и/или Dot11.
В настоящее время в данной области техники известны многие химиотерапевтические средства, которые могут быть использованы в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов.
Неограничивающими примерами являются химиотерапевтические агенты, цитотоксические агенты и непептидные малые молекулы, такие как Gleevec® (Иматиниба Мезилат), Velcade® (бортезомиб), Casodex (бикалютамид), Iressa® (гефитиниб) и Адриамицин, а также носитель химиотерапевтических агентов. Неограничивающие примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид (CYTOXANTM); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфаорамид и триметилоломеламин; производные азотистого иприта, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, оксид гидрохлорид мехлорэтамина, мелфалан, новембичин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, CasodexTM, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксоА-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, микофенольная кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, келамицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин; зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналы, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; пополнитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислота; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфомитин; эллиптиния ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитрокрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK.RTM.; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ara-С); циклофосфамид; тиотепа; таксаны, например, паклитаксел (TAXOLTM, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) и доцетаксел (TAXOTERETM, RhonePoulenc Rorer, Antony, France); ретиноевая кислота; эсперамицины; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеуказанных. Кроме того, включенными подходящими химиотерапевтическими клеточными кондиционерами являются антигормональные агенты, которые действуют, чтобы регулировать или ингибировать действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены, включая, например, тамоксифен (NolvadexTM), ралоксифен, ингибирующие ароматазу 4 (5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онпристон и торемифен (Far
- 58 039109 eston); и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалютамид, лейпролид и госерелин; хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митомицин C; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; Еселода; ибандронат; камптотецин-11 (CPT-11); ингибитор RFS 2000 топоизомеразы; дифторметилорнитин (DMFO). При желании, соединения или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с обычно назначаемыми противораковыми лекарственными средствами, такими как Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Абаговомаб, Акридинокарбоксамид, Адекатумумаб, 17-N-аллиламино-17-деметоксигелданамицин, Альфарадин, Алвоцидиб, 3-Аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон, Амонафид, Антрацендион, иммунотоксины против CD22, противоопухолевые агенты, противоопухолевые травы, Апазиквон, Атипримол, Азатиоприн, Белотекан, Бендамустин, BIBW 2992, Бирикодар, Бросталлицин, Бриостатин, Бутионина сульфоксимин, CBV (химиотерапия), Калькулин, неспецифические к клеточному циклу противоопухолевые агенты, Дихлоруксусная кислота, Дискодермолид, Элсамитруцин, Эноцитабин, Эпотилон, Эрибулин, Эверолимус, Экзатекан, Эксисулинд, Ферругинол, Фородесин, Фосфестрол, режим химиотерапии ICE, IT -101, Имексон, Имихимод, Индолокарбазол, Ирофулвен, Ланихидар, Ларотаксел, Леналидомид, Лукантон, Луртотекан, Мафосфамид, Митозоломид, Нафоксидин, Недаплатин, Олапариб, Ортатаксел, PAC-1, Pawpaw, Пиксантрон, ингибитор Протеасом, Ребеккамицин, Резихимод, рубитекан, SN38, Салиноспорамид А, Сапацитабин, Stanford V, Швайнсонин, Талапорфин, Тарихидар, Тегафур-урацил, Темодар, Тесетаксел, тетранитрат Триплатина, трис(2-хлорэтил)амин, Троксацитабин, Урамустин, Вадимезан, Вилфлунин, ZD6126 или Зосухидар.
Данное изобретение также относится к способу применения соединения или соли формулы (I) или фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, в комбинации с лучевой терапией для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего. Методики проведения лучевой терапии известны в данной области, и эти методики могут быть использованы в комбинированной терапии, описанной в настоящем документе. Введение соединения согласно настоящему изобретению в этой комбинированной терапии может быть определено, как описано в настоящем документе.
Лучевую терапию можно применять одним из нескольких способов или комбинированием способов, включая, без ограничения внешнюю лучевую терапию, внутреннюю лучевую терапию, имплантационное излучение, стереотактическую радиохирургию, системную лучевую терапию, радиотерапию и постоянную или временную интерстициальную брахитерапию. Используемый в настоящем документе термин брахитерапия относится к лучевой терапии, доставляемой посредством пространственно ограниченного радиоактивного материала, помещенного в организм в опухоль или около нее, или другой пролиферирующей ткани в области заболевания. Термин предназначен без ограничения включать воздействие радиоактивных изотопов (например, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 и радиоактивных изотопов Lu). Подходящие источники излучения для применения в качестве кондиционера для клеток согласно настоящему изобретению включают как твердые вещества, так и жидкости. В качестве неограничивающего примера источником излучения может быть радионуклид, такой как I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 в качестве твердого источника, I-125 в качестве твердого источника или другие радионуклиды, которые испускают фотоны, бета-частицы, гамма-излучение или другие терапевтические лучи. Радиоактивный материал также может быть жидкостью, полученной из любого раствора радионуклида(ов), например раствор I-125 или I-131, или радиоактивная жидкость может быть получена с использованием суспензии подходящей жидкости, содержащей мелкие частицы твердых радионуклидных веществ, таких как Au-198, Y-90. Более того, радионуклид(ы) может быть в виде геля или радиоактивных микросфер.
Соединения или фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут применяться в комбинации с количеством одного или более веществ, выбранных из агентов антиангиогенеза, ингибиторов передачи сигналов, антипролиферативных агентов, ингибиторов гликолиза или ингибиторов автофагии.
Ингибиторы ангиогенеза, такие как ингибиторы MMP-2 (матриксная металлопротеиназа 2), ингибиторы MMP-9 (матриксная металлопротеиназа 9) и ингибиторы COX-11 (циклооксигеназа 11), могут быть использованы в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению и фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе. Ингибиторы ангиогенеза включают, например, рапамицин, темсиролимус (CCI-779), эверолимус (RAD001), сорафениб, сунитиниб и бевацизумаб. Примеры пригодных ингибиторов COX-II включают CELEBREXTM (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры пригодных ингибиторов матриксной металлопротеиназы описаны в WO 96/33172 (опубликовано 24 октября 1996 года), WO 96/27583 (опубликовано 7 марта 1996 года), заявке на европейский патент No 97304971.1 (подана 8 июля 1997 года), заявке на европейский патент No 99308617.2 (подана 29 октября 1999 года), WO 98/07697 (опубликовано 26 февраля 1998 года), WO 98/03516 (опубликовано 29 января 1998 года), WO 98/34918 (опубликовано 13 августа 1998 года), WO 98/34915 (опубликовано 13 августа 1998 года), WO 98/33768 (опубликовано 6 августа 1998 года), WO 98/30566 (опубли
- 59 039109 ковано 16 июля 1998 года), публикации европейского патента 606046 (опубликовано 13 июля 1994 года), публикации европейского патента 931788 (опубликовано 28 июля 1999 года), WO 90/05719 (опубликовано 31 мая 1990 года), WO 99/52910 (опубликовано 21 октября 1999 года), wO 99/52889 (опубликовано 21 октября 1999 года), WO 99/29667 (опубликовано 17 июня 1999 года), международная заявка PCT No PCT/IB 98/01113 (подана 21 июля 1998 года), заявке на европейский патент No 99302232.1 (подана 25 марта 1999 года), заявке на патент Великобритании No 9912961.1 (подана 3 июня 1999 года), предварительной заявке США No 60/148464 (подана 12 августа 1999 года), патенте США 5863949 (выдан 26 января 1999 года), патенте США 5861510 (выдан 19 января 1999 года) и публикации европейского патента 780386 (опубликовано 25 июня 1997 года), все из которых включены в настоящий документ в полном объеме посредством ссылки. Предпочтительными ингибиторами MMP-2 и MMP-9 являются те, которые имеют низкую активность или не обладают активностью в отношении ингибирования MMP-1. Более предпочтительными являются те, которые избирательно ингибируют MMP-2 и/или AMP-9 по сравнению с другими матриксными металлопротеиназами (например, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 и MMP-13). Некоторыми конкретными примерами ингибиторов MMP, пригодными для изобретения, являются AG-3340, RO 32-3555 и RS 13-0830.
Ингибиторы аутофагии включают, но без ограничения, хлороквин, 3-метиладенин, гидроксихлороквин (Plaquenil™), бафилмицин A1, 5-амино-4-имидазол карбоксамид рибозид (AICAR), окадаевую кислоту, подавляющие аутофаг алгальные токсины, которые ингибируют белковые фосфатазы типа 2A или типа 1, аналоги cAMP и лекарственные средства, которые повышают уровни cAMP, такие как аденозин, LY204002, N6-меркаптопурин рибозид и винбластин. Кроме того, также можно использовать антисмысловую или миРНК, которая ингибирует экспрессию белков, включая, но без ограничения, ATG5 (которые участвуют в аутофагии).
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, составляют или вводят в сочетании с жидкими или твердыми тканевыми барьерами, также известными как смазывающие вещества. Примерами тканевых барьеров являются, но без ограничения, полисахариды, полигликаны, сепрафильм, интерсид и гиалуроновая кислота.
В некоторых вариантах осуществления лекарственные средства, которые вводят в сочетании с описанными в настоящем документе соединениями, включают любые подходящие лекарственные средства, эффективно вводимые ингаляцией, например анальгетики, например кодеин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил или морфин; ангинальные препараты, например дилтиазем; антиаллергические средства, например кромогликат, кетотифен или недокромил; противоинфекционные средства, например цефалоспорины, пенициллины, стрептомицин, сульфонамиды, тетрациклины или пентамидин; антигистаминные средства, например метапирилен; противовоспалительные средства, например беклометазон, флунизолид, будесонид, типредан, триамцинолона ацетонид или флутиказон; противокашлевые средства, например, носкапин; бронходилататоры, например, эфедрин, адреналин, фенотерол, формотерол, изопреналин, метапротеренол, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пирбутерол, репротерол, римитерол, сальбутамол, салметерол, тербуталин, изоэтарин, тулобутерол, орципреналин или (-)-4-амино-3,5-дихлор-альфа-[6-[2(2-пиридинил))-этокси]гексил]амино]метил]бензолметанол; диуретики, например амилорид; антихолинергические средства, например ипратропий, атропин или окситропий; гормоны, например кортизон, гидрокортизон или преднизолон; ксантины, например аминофиллин, холина теофиллинат, лизина теофиллинат или теофиллин; и терапевтические белки и пептиды например, инсулин или глюкагон. Специалисту в данной области будет ясно, что в соответствующих случаях лекарственные средства применяют в форме солей (например, в виде солей щелочных металлов, или аминов, или в виде кислотноаддитивных солей), или сложных эфиров (например, низших алкиловых эфиров), или сольватов (например, гидратов) для оптимизации активности и/или стабильности лекарственного средства.
Другие иллюстративные терапевтические агенты, пригодные для комбинированной терапии, включают, но не ограничиваются перечисленными выше агентами, лучевую терапию, антагонисты гормонов и их высвобождающие факторы, тироидные и антитиреоидные препараты, эстрогены и прогестины, андрогены, адренокортикотропный гормон; адренокортикальные стероиды и их синтетические аналоги; ингибиторы синтеза и действия адренокортикальных гормонов, инсулин, пероральные гипогликемические агенты и фармакологию эндокринной части поджелудочной железы, агенты, влияющие на кальцификацию и ремоделирование кости: кальций, фосфат, паратиреоидный гормон, витамин D, кальцитонин, витамины, такие как водорастворимые витамины, комплекс витаминов В, аскорбиновая кислота, жирорастворимые витамины, витамины A, K и E, факторы роста, цитокины, хемокины, агонисты и антагонисты мускариновых рецепторов; антихолинэстеразные агенты; агенты, действующие в нервно-мышечный узел и/или автономные ганглии; катехоламины, симпатомиметические препараты и агонисты или антагонисты адренергических рецепторов; и агонисты и антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина (5-НТ, серотонин).
Терапевтические агенты могут также включать агенты от боли и воспаления, такие как гистамин и антагонисты гистамина, брадикинин и антагонисты брадикинина, 5-гидрокситриптамин (серотонин), липидные вещества, которые образуются путем биотрансформации продуктов селективного гидролиза мембранных фосфолипидов, эйкозаноиды, простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, аспирин, несте
- 60 039109 роидные противовоспалительные агенты, обезболивающие - жаропонижающие агенты, агенты, которые ингибируют синтез простагландинов и тромбоксанов, селективные ингибиторы индуцибельной циклооксигеназы, селективные ингибиторы индуцибельной циклооксигеназы-2, аутакоиды, гормоны паракрина, соматостатин, гастрин, цитокины, которые опосредуют взаимодействия, связанные в гуморальными и клеточными иммунными ответами, индуцированные липидами аутакоиды, эйкозаноиды, бетаадренергические агонисты, ипратропий, глюкокортикоиды, метилксантины, блокаторы натриевых каналов, агонисты опиоидных рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, мембранные стабилизаторы и ингибиторы лейкотриена.
Дополнительные терапевтические агенты, рассматриваемые в настоящем документе, включают диуретики, вазопрессин, агенты, влияющие на консервацию воды почками, ренин, ангиотензин, агенты, пригодные для лечения ишемии миокарда, антигипертензивные агенты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты бета-адренергических рецепторов, агенты для лечения гиперхолестеринемии и агенты для лечения дислипидемии.
Другие рассматриваемые терапевтические агенты включают лекарственные средства, применяемые для контроля кислотности желудка, агенты для лечения язв желудка, агенты для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, прокинетические агенты, противорвотные агенты, агенты, применяемые при синдроме раздраженного кишечника, агенты, применяемые для диареи, агенты, применяемые для лечения запоров, агенты, применяемые при воспалительном заболевании кишечника, агенты, применяемые для лечения заболеваний желчевыводящих путей, агенты, применяемые для лечения заболеваний поджелудочной железы. Терапевтические агенты, применяемые для лечения протозойных инфекций, лекарственные средства, применяемые для лечения малярии, амбиоза, гиардиоза, трихомониаза, трипаносомоза и/или лейшманиоз, и/или лекарственных средств, применяемые при химиотерапии гельминтоза. Другие терапевтические агенты включают противомикробные агенты, сульфонамиды, триметопримсульфаметоксазол хинолоны и агенты для лечения инфекций мочевых путей, пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамные антибиотики, агент, содержащий аминогликозид, ингибиторы синтеза белка, лекарственные средства, применяемые при химиотерапии туберкулеза, комплексном заболевании mycobacterium avium и проказе, противогрибковые агенты, противовирусные агенты, включая неретровирусные агенты и антиретровирусные агенты.
Примеры терапевтических антител, которые могут быть объединены с соединением согласно настоящему изобретению, включают, но без ограничения, антирецепторные тирозинкиназные антитела (цетуксимаб, панитумумаб, трастузумаб), анти-CD20-антитела (ритуксимаб, тозитумомаб) и другие антитела, такие как алемтузумаб, бевацизумаб и гемтузумаб.
Более того, в способах, описанных в настоящем документе, рассматриваются терапевтические агенты, применяемые для иммуномодуляции, такие как иммуномодуляторы, иммунодепрессанты, толерогены и иммуностимуляторы. Кроме того, терапевтические агенты, действующие на кровь и кроветворные органы, гемопоэтические агенты, факторы роста, минералы и витамины, антикоагулянтные, тромболитические и антиагрегантные лекарственные средства.
Для лечения почечной карциномы можно комбинировать соединение согласно настоящему изобретению с сорфенибом и/или авастином. Для лечения эндометриального расстройства можно комбинировать соединение согласно настоящему изобретению с доксорубицином, таксотером (таксолом) и/или цисплатином (карбоплатином). Для лечения рака яичников можно комбинировать соединение согласно настоящему изобретению с цисплатином (карбоплатином), таксотером, доксорубицином, топотеканом и/или тамоксифеном. Для лечения рака молочной железы можно комбинировать соединение согласно настоящему изобретению с таксотером (таксолом), гемцитабином (капецитабином), тамоксифеном, летрозолом, тарцева, лапатинибом, PD0325901, авастином, герцептином, OSI-906, и/или OSI-930. Для лечения рака легких можно комбинировать соединение согласно настоящему изобретению с таксотером (таксолом), гемцитабином, цисплатином, пеметрекседом, тарцева, PD0325901 и/или авастином.
Другие терапевтические агенты, которые можно комбинировать с соединением согласно настоящему изобретению, можно найти Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman или Physician's Desk Reference, обе из которых включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы в комбинации с агентами, описанными в настоящем документе, или другими подходящими агентами, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления одно или более соединений согласно настоящему изобретению будут совместно вводиться с другими агентами, как описано выше. При использовании в комбинированной терапии соединения, описанные в настоящем документе, вводят со вторым агентом одновременно или раздельно. Это введение в комбинации может включать одновременное введение двух агентов в одной и той же дозированной форме, одновременное введение в отдельных дозированных формах и раздельное введение. То есть описанное в настоящем документе соединение и любой из описанных выше агентов могут быть составлены вместе в одной и той же дозированной форме и введены одновременно. Альтернативно соединение согласно настоящему изобретению и любой из агентов, описанных выше, можно вводить одновременно, при этом оба агента присутствуют в
- 61 039109 отдельных препаратах. В другом альтернативном варианте соединение согласно настоящему изобретению можно вводить сразу после и любых агентов, описанных выше, или наоборот. В некоторых вариантах осуществления раздельного протокола введения соединение согласно настоящему изобретению и любой из агентов, описанных выше, вводят в пределах нескольких минут друг от друга, или в пределах нескольких часов друг от друга, или в пределах нескольких дней друг от друга.
Следующие далее примеры представлены с целью иллюстрации различных вариантов осуществления изобретения и не означают ограничения настоящего изобретения каким-либо образом. Настоящие примеры, а также описанные здесь способы и композиции представляют предпочтительные варианты осуществления являются иллюстративными и не предназначены для ограничения объема изобретения. Изменения в настоящем документе и другие применения, которые охватываются сущностью изобретения, определяемой объемом формулы изобретения, будут возникать для специалистов в данной области.
Примеры
Пример 1. Синтез соединений 13 и 3 из табл. 1.
3
Стадия A. Получение соединения 3-2.
К раствору соединения 3-1 (6 г, 25 ммоль) в THF (100 мл) маленькими порциями добавляли LiAlH4 (1,5 г, 37 моль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока TLC не показала завершение реакции (около 2 ч). Реакционную смесь гасили добавлением EtOAc и разделяли между EtOAc и Н2О. Органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 3-2 в виде желтого твердого вещества (5,2 г, выход: 97%).
Стадия B. Получение соединения 3-4.
К раствору соединения 3-2 (800 мг, 3,7 ммоль) и Et3N (740 мг, 7,4 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли MsCl (428 мг, 4,4 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем гасили путем добавления NaHCO3, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 3-3, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К смеси Cs2CO3 (3,0 г, 9,3 ммоль) и 5-формил-4-метил-1H-индол-2-карбонитрила (800 мг, 4,4 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли соединение 3-3 в DMF. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 10 ч. Затем реакционную смесь разделяли между EtOAc и H2O. Органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=5:1-3:1) с получением соединения 3-4 в виде желтого твердого вещества (600 мг, выход 42% в соответствии со спиртом).
Стадия С. Получение Соединения 3-5.
Смесь соединения 3-4 (2,2 г, 5,8 ммоль), 6-(2,2,2-трифторэтил)-N-(пиперидин-4-ил)тиено-[2,3d]пиримидин-4-амина (2,3 г, 6,9 ммоль) и Et3N (3,5 г, 34 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед добавлением NaBH(OAc)3 (7,3 г, 34 ммоль) к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разделяли между CH2Cl2 и NaHCO3. Органический слой промывали рассолом и
- 62 039109 сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH2Cl2:MeOH=50:1~20:1) с получением соединения 3-5 в виде желтого твердого вещества (3,9 г, выход 98%).
Стадия D. Получение Соединения 13.
К раствору соединения 3-5 (3,9 г, 5,7 ммоль) в CH2C12 (30 мл) добавляли TFA (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который разбавляли CH2C12 и промывали NaHCO3. Органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматограяией на силикагеле (CH2Cl2:MeOH=10:1) с получением соединения 13 в виде белой пены (2,6 г, выход 79%).
Стадия E. Получение соединения 3.
К раствору пропионовой кислоты (450 мг, 6,0 ммоль), BOP (3,0 г, 6,9 ммоль) и iPr2NEt (3,0 г, 23 ммоль) в CH2C12 (30 мл) добавляли соединения 13 (2,7 г, 4,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин перед тем, как гасить NaHCO3, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH2Cl2:MeOH=10:1) с получением соединения 3 (1,8 г, выход: 61%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.49 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H).
Пример 2. Синтез соединения 29 из табл. 1.
29-4 29-5 29
Стадия А. Получение соединения 29-2.
К раствору соединения 29-1 (200 мг, 1,0 ммоль) и Et3N (202 мг, 2,0 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли MsCl (172 мг, 1,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи перед добавлением воды в реакционную смесь. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза CH2Cl2. Органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Раствор фильтровали и концентрировали с получением соединения 29-2 в виде белого твердого вещества (250 мг, выход 90%).
Стадия B. Получение соединения 29-3.
Смесь соединения 29-2 (250 мг, 0,9 ммоль), 5-формил-4-метил-1H-индол-2-карбонитрила (82 мг, 0,45 ммоль) и Cs2CO3 (438 мг, 1,35 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при 60°C в течение 6 ч перед до бавлением воды (15 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х3). Объединенный органический раствор промывали рассолом и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от 33% EtOAc в петролейном эфире до 50% EtOAc в петролейном эфире) с получением соединения 29-3 в виде желтого твердого вещества (110 мг, выход 33%).
Стадия C. Получение соединения 29-4.
Смесь соединения 29-3 (110 мг, 0,3 ммоль), 6-(2,2,2-трифторэтил)-N-(пиперидин-4-ил)тиено[2,3d]пиримидин-4-амина гидрохлорида (116 мг, 0,3 ммоль) и Et3N (185 мг, 1,8 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед добавлением NaBH(OAc)3 (381 мг, 1,8 ммоль) к реакционной смеси в ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2,5% MeOH в CH2Cl2) с получением соединения 29-4 в виде твердого вещества (180 мг, выход 90%).
Стадия D. Получение соединения 29-5.
Раствор трет-бутил карбамата 29-4 (180 мг, 0,27 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и добавляли раствор NH3 (7N) в MeOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин перед удалением растворителя и остаток очищали
- 63 039109 колоночной хроматографией на силикагеле (10% MeOH в CH2C12) с получением соединения 29-5 в виде масла (100 мг, выход 65%).
Стадия E. Получение соединения 29.
К смеси соединения 29-5 (100 мг, 0,17 ммоль) и Et3N (27 мг, 0,26 ммоль) в CH2Cl2/THF (10 мл, 1:1) медленно добавляли акрилоил хлорид (19 мг, 0,21 ммоль) при -78°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли NH3-MeOH. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10% MeOH в CH2Cl2) с получением конечного продукта 29 в виде твердого вещества (78 мг, выход: 71 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.32 (s, 1H), 7.81-7.80 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.16-6.01 (m, 2H), 5.57-6.54 (m, 1H), 4.33-4.31 (d, 2H), 4.09-4.00 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.86-2.85 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 2H), 2.10 (brs, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.89 (brs, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.57 (brs, 2H); ESI-MS m/z: 622.40 (M+H).
Пример 3. Синтез соединения 10 из табл. 1.
н
10.4 10-5 10
Стадия A. Получение соединения 10-1.
К раствору соединения 3-1 (300 мг, 1,24 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли NaH (210 мг, 2,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 20 мин перед добавлением подметана (50 мг, 2,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч перед добавлением воды. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир/ЕЮАс=5:1) с получением соединения 10-1 (310 мг, выход: 97%) в виде бесцветного масла.
Стадия B. Получение соединения 10-2.
К смеси сложного метилового эфира 10-1 (310 мг, 1,21 ммоль) в THF (10 мл) медленно добавляли LiAlH4 при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед добавлением воды (0,2 мл) с последующим EtOAc. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир/ЕЮАс=3:1) с получением соединения 10-2 (237 мг, выход 86%).
Стадия C. Получение соединения 10-3.
К раствору соединения 10-2 (230 мг, 1,01 ммоль) в CH2Cl2 добавляли Et3N (0,42 мл, 3,03 ммоль) при 0°C с последующим метансульфонилхлоридом (231 мг, 2,02 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли CH2Cl2, смесь промывали NaHCO3 и органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли с получением соединения 10-3 (330 мг) в виде коричневого масла.
Стадия D. Получение соединения 10-4.
Смесь сырого соединения 10-3 (330 мг), 5-формил-4-метил-1H-индол-2-карбонитрила (200 мг, 1,08 ммоль) и Cs2CO3 (1 г, 3,24 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир/ЕЮАс=4:1) с получением соединения 10-4 (177 мг, выход: 41%). ESI-MS m/z. 394 (M+H).
Стадия E. Получение соединения 10-5.
Смесь соединения 10-4 (177 мг, 0,45 ммоль), N-(пиперидин-4-ил)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3d]пиримидин-4-амина гидрохлорида (238 мг, 0,68 ммоль), Et3N (0,2 мл, 1,3 ммоль) и NaBH(OAc)3 в CH2Cl2 перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, промывали рассолом и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (CH2Cl2/MeOH=30:1) с получением соединения 10-5 (210 мг, выход: 67%). ESI-MS m/z. 694 (M+H).
Стадия F. Получение Соединения 10.
Раствор соединения 10-5 (100 мг, 0,14 ммоль), TFA (1 мл) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в CH2Cl2, промывали NaHCO3, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем
- 64 039109 (CH2Cl2/MeOH=30:1) с получением соединения 10 (50 мг, выход: 58%). ESI-MS m/z: 594 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H), 7.38 (d,1H), 7.22 (s, 1H), 71.5 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.23 (brs, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.26-4.28 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 4H), 2.97 (d, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.31-2.37 (m, 5H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 8H).
Пример 4. Синтез соединений 11 и 12 из табл. 1.
Стадия А. Получение соединения 12-1.
Смесь соединения 3-3 и Bu4CN (3,5 г, 13 ммоль) в CH3CN (30 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 10 ч, пока TLC не показала завершение реакции. Растворитель удаляли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=3:1) с получением соединения 12-1 в виде белого твердого вещества (1,0 г, выход 86% в соответствии со спиртом).
Стадия В. Получение соединения 12-2.
К раствору соединения 12-1 (460 мг, 2 ммоль) в CH2Cl2 по каплям добавляли DIBAL-H (6 ммоль) при -78°C и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили NH4Cl и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮЛс=5:1-3:1) с получением соединения 12-2 в виде белого твердого вещества (200 мг, выход 44%).
Стадия C. Получение соединения 12-3.
К раствору соединения 12-2 (200 мг, 1 ммоль) в THF по каплям добавляли BH3/THF (4 ммоль) при 78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч перед тем, как гасить MeOH. Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 12-3 в виде белого твердого вещества (200 мг, выход 99%), которое использовали на следующей стадии без дополнительных очисток.
Стадия D. Получение соединения 12-5.
К раствору соединения 12-3 (120 мг, 0,54 ммоль) и Et3N (109 мг, 1,0 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли MsCl (73 мг, 0,63 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили NaHCO3, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением сырого продукта 12-4, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К смеси Cs2CO3 (400 мг, 1,2 ммоль) и 5-формил-4-метил-Ш-индол-2-карбонитрила (70 мг, 0,3 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 12-4 в DMF. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 10 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и Н2О. Органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=5:1-3:1) с получением соединения 12-5 в виде белого твердого вещества (100 мг, выход 52% 2 стадии).
Стадия E. Получение соединения 12-6.
Смесь 12-5 (30 мг, 0,1 ммоль), 6-(2,2,2-трифторэтил)-N-(пиперидин-4-ил)тиено-[2,3-d]пиримидин-4амина (50 мг, 0,12 ммоль) и Et3N (60 мг, 0,6 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед добавлением NaBH(OAc)3 (130 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между CH2Cl2 и NaHCO3, и органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH2Cl2:MeOH=50:1~20:1) с получением соединения 12-6 в виде желтого твердого вещества (40 мг, выход 60%).
Стадия F. Получение соединения 11.
К раствору соединения 12-6 (130 мг, 0,19 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме с
- 65 039109 получением остатка, который разбавляли CH2C12 и промывали NaHCO3. Органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 11 в виде желтой пены (100 мг, сырая масса).
Стадия G. Получение соединения 12.
К раствору пропионовой кислоты (6 мг, 0,07 ммоль), BOP (40 г, 0,09 ммоль) и iPr2NEt (40 мг, 0,3 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли соединение 11 (35 мг, 0,06 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили путем добавления NaHCO3, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли с получением остатка, который очищали препаративной TLC (CH2Cl2:MeOH=10:1) с получением соединения 12 (10 мг, выход 30%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.46 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.17~7.22 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 5.79 (br, 1H), 4.23~4.32 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.53~2.40 (m, 2H), 2.20~2.14 (m, 6H), 1.99 (s, 6H), 1.86~1.90 (m, 2H), 1.12 (t, 3H). ESI-MS m/z: 650.25 (M+H).
Пример 5. Синтез соединений 20 и 18 из табл. 1.
Стадия A. Получение соединения 18-2.
Смесь соединения 18-1 и Et3N (600 мг, 6 ммоль) в CH2Cl2 перемешивали при 0°C, а затем медленно добавляли MsCl (460 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в атмосфере N2 в течение 2 ч. TLC показала завершение реакции. Реакционную смесь разделяли между CH2Cl2 и H2O и органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме полученное соединение (18-2) использовали без дополнительной очистки в виде светло-желтого масла (460 мг, выход 99%).
Стадия B. Получение соединения 18-3.
Смесь сырого соединения 18-2 (460 мг, 2 ммоль), 5-формил-4-метил-1H-индол-2-карбонитрила (440 мг, 2,4 ммоль) и Cs2CO3 (1,3 г, 4 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и твердое вещество удаляли путем фильтрации. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и H2O и органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=10:1~4:1) с получением соединения 18-3 в виде светло-желтого твердого вещества (280 мг, выход 43%). ESI-MS m/z: 323 (M+H).
Стадия C. Получение соединения 18-4.
Смесь соединения 18-3 (280 мг, 0,87 ммоль), N-(пиперидин-4-ил)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3d]пиримидин-4-амина гидрохлорида (435 мг, 1,35 ммоль) и Et3N (400 мг, 4 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч перед добавлением NaBH(OAc)3 (570 мг, 2,7 ммоль) при охлаждении на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между CH2Cl2 и NaHCO3 и органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=10:1~1:1) с получением соединения 18-4 в виде желтого твердого вещества (300 мг, выход 56%). ESI-MS m/z: 623 (M+H).
Стадия D. Получение соединения 20.
К раствору соединения 18-4 (180 мг, 0,3 ммоль) в воде (4 мл) и THF (10 мл) добавляли LiOH (24 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. TLC показала завершение реакции. Значение pH смеси доводили до pH 4 с помощью HCl (водн. 1N). Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органический слой сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением Соединения 20, которое использовали без дополнительной очистки в виде желтого твердого вещества (130 мг, выход 75%)
Стадия E. Получение соединения 18.
Смесь сырого соединения 20 (40 мг, 0,07 ммоль), метиламина гидрохлорида (30 мг, 0,44 ммоль), EDCI (40 мг, 0,28 ммоль), HOBT (15 мг, 0,11 ммоль) и Et3N (50 мг, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Реакционную смесь разделяли между CH2Cl2 и Na- 66 039109
HCO3 и органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который очищали препаративной TLC (CH2Cl2:MeOH=10:1) с получением соединения 18 в виде белого твердого вещества (15 мг, выход 35%). 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.31 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41~7.32 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.24~4.17 (m, 1H), 3.89~3.81 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.08~3.05 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.40~2.34 (m, 2H), 2.07~2.03 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.76~1.70 (m, 2H). ESI-MS m/z: 622 (M+H).
Пример 6. Синтез соединений 17 и 33 из табл. 1.
Стадия A. Получение соединения 33-1.
Смесь соединения 13 (190 мг, 0,33 ммоль), 2-(трет-бутоксикарбонил)уксусной кислоты (79 мг, 0,43 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (229 мг, 0,5 ммоль) и iPr2NEt (0,3 мл, 1,65 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали CH2Cl2. Органический слой концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (CH2Cl2/MeOH=20:1) с получением соединения 33-1 (210 мг, выход 87%) в виде твердого вещества. ESI-MS m/z: 737 (M+H).
Стадия B. Получение соединения 17.
Смесь Соединения 33-1 (230 мг, 0,34 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) и трифторукусной кислоты (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния и остаток растворяли в NH3/MeOH (7N). Смесь концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением соединения 17 в виде желтого твердого вещества (210 мг, выход 83%). ESI-MS m/z: 637 (M+H).
Стадия C. Получение соединения 33.
Смесь соединения 17 (50 мг, 0,08 ммоль), муравьиной кислоты (8 мг, 0,16 ммоль), бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфата (52 мг, 0.12 ммоль) и iPr2NEt (0,07 мл, 0,4 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и полученную реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2. Органический слой концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (CH2Cl2/MeOH=15:1) с получением соединения 33 в виде твердого вещества (40 мг, выход: 77%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (s, 1H), 8.09 (s,1H), 7.52 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 4.51 (s,2H), 4.20 (m, 1H), 3.67-3.85 (m, 6H), 3.07-3.10 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 2H), 2.05-2.08 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.62-1.76 (m, 2H). ESI-MS m/z: 664 (M+H).
- 67 039109
Пример 7. Синтез соединения 82 из табл. 1.
3-4 82-1 82-2
82-3 82
Стадия A. Получение соединения 82-2.
К смеси соединения 3-4 (1,0 г, 2,6 ммоль) и соединения 82-1 (1,0 г, 2,9 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли триэтиламин (1,6 г, 15,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли NaBH(OAc)3 (3,35 г, 15,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. TLC показала завершение реакции. Реакционную смесь промывали водой и водный слой экстрагировали 50 мл DCM. Объединенный органический раствор промывали 50 мл рассола, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали 2,5-5% MeOH в DCM) с получением соединения 82-2 в виде белого твердого вещества (1,4 г, выход 75%). ESI-MS m/z: 709.50 (M+H).
Стадия B. Получение соединения 82-3.
Раствор соединения 82-2 (1,4 г, 1,98 ммоль) в HCl/MeOH (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем раствор концентрировали в вакууме. Раствор NH3 в MeOH добавляли для доведения значения pH до нейтрального. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали 2,5 % MeOH в DCM) с получением соединения 82-3 в виде белого твердого вещества (1,0 г, выход 83%). ESI-MS m/z: 609.40 (M+H).
Стадия C. Получение соединения 82.
К смеси соединения 82-3 (900 мг, 1,48 ммоль), DIEA(573 мг, 4,44 ммоль) и AcOH (177 мг, 2,96 ммоль) в 15 мл DCM добавляли BOP (1,25 г, 2,96 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. TLC показала завершение реакции. Реакционную смесь промывали водой и водный слой экстрагировали 50 мл DCM. Объединенный органический раствор промывали 50 мл рассола, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали 35% MeOH в DCM) с получением соединения 82 в виде твердого вещества (475 мг, выход 49%).ESI-MS m/z: 651.45 (M+H).
Пример 8. Анализ флуоресцентной поляризации.
Этот пример иллюстрирует анализ, эффективный для мониторинга связывания MLL с менином. Эксперименты конкурентной флуоресцентной поляризации (FP) проводят для определения эффективности, с которой соединение ингибирует взаимодействие менин-MLL, сообщаются как значение IC50. Меченный флуоресцеином пептид, содержащий мотив связывания с высокой аффинностью к менину, обнаруженный в MLL, получают в соответствии с Yokoyama et al. (Cell, 2005, 123(2): 207-218), включенной в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте. Связывание меченого пептида (1,7 кДа) с гораздо большим менином (~67 кДа) сопровождается значительным изменением времени ротационной корреляции флуорофора, что приводит к существенному увеличению флуоресцентной поляризации и флуоресцентной анизотропии (возбуждение при 500 нм, эмиссия при 525 нм). Эффективность, с которой соединение ингибирует взаимодействие менин-MLL, измеряется в эксперименте конкурентной FP, где уменьшение флуоресцентной анизотропии коррелирует с ингибированием взаимодействия и используется в качестве считываемого показателя для определения IC50.
В табл. 2 показаны биологические активности выбранных соединений в анализе флуоресцентной поляризации. Номера соединений соответствуют номерам и структурам, представленным в табл. 1 и примерах 1-7.
- 68 039109
Таблица 2
| Менее чем 50 нМ (++++) | От 50 нМ до менее чем 250 нМ (+++) | От 250 нМ до 1000 нМ (++) | Более чем 1000 нМ (+) | |
| Менин MLL 4-43 IC50 (нМ) | 7, 15, 17,35,37, 39, 40,41,48, 54, 56, 57, 58, 59, 62, 64, 65, 70, 71, 76, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86 | 1,2,3,8, 9, 10,13, 16, 18, 29,30, 32, 34, 36, 38, 42, 43, 55, 60, 63, 66, 67, 68, 72, 73, 75 | 4,5, 6, 11,14,31, 33, 61, 69, 74, 77, 78 | 12, 20, 49 |
Пример 9. Анализ гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF).
Анализ гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF) используют в качестве вторичного анализа для подтверждения результатов анализа FP. В некоторых вариантах осуществления анализ HTRF является основным анализом, а анализ FP используют в качестве вторичного анализа для подтверждения результатов. HTRF основан на безызлучательном переносе энергии долгоживущей эмиссии из донора криптата Европия (Eu3+-криптат) в акцептор аллофикоцианин (XL665) в сочетании с детектированием с разрешением по времени. Eu3+-криптат конъюгируется с мышиным моноклональным антителом против 6His (которое связывается с His-менин) а акцептор XL665 конъюгируется со стрептавидином (который связывается с биотинилированным пептидом MLL). Когда эти два флуорофора сводятся вместе при взаимодействии менина с пептидом MLL, то перенос энергии на акцептор приводит к увеличению флуоресцентного излучения при 665 нм и увеличению отношения HTRF (интенсивность излучения при 665 нм/интенсивность излучения при 620 нм). Ингибирование взаимодействия менин-MLL отделяет донор от акцептора, что приводит к уменьшению эмиссии при 665 нм и уменьшению отношения HTRF.
Пример 10. Анализ взаимодействия менина.
Подготовка образца: 2,5 мкл 100 мкМ соединения добавляли к 47,5 мкл 526 нМ менина в PBS (5 мкМ соединения 500 нМ менина в 5% DMSO конечной концентрации). Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение различных периодов времени и гасили 2,5 мкл 4% муравьиной кислоты (FA, 0,2% конечной концентрации). Способ: для сбора данных образцов использовали Thermo Finnigan Surveyor Autosampler, детектор PDA Plus UV и MS Pump вместе с линейной массспектрометрической ионной ловушкой LTQ под управлением программного обеспечения XCalibur. 5 мкл образца в режиме no waste вводили в Phenomenex Jupiter 5u 300A C5 (предохранительная колонка) 2x4,00 мм при 45°C. Состав подвижной фазы: буфер A (95:5 вода:ацетонитрил, 0,1% FA) и буфер B (ацетонитрил, 0,1% FA). Градиентное элюирование использовали с начальной подвижной фазой 85:15 (буфер A:B), и скорость потока 250 мкл/мин. После инжекции 85:15 A:B выдерживали в течение 1,3 мин, буфер B увеличивали до 90% в течение 3,2 мин, выдерживали в течение 1 мин, а затем возвращали в начальные условия через 0,1 мин и выдерживали в течение 2,4 мин. Общее время работы составило 8 мин. В течение первых 2 мин отбора проб использовали клапан переброски после колонки, задействуемый для направления солей из свободного объема в отходах. Между каждым инжектированием образца использовали холостую пробу буфера A. Использовали промывку иглы 1:1 ацетонитрил:вода с 0,1% FA. В источнике ионизации электрораспылением (ESI) использовали капиллярную температуру 300°C, 40 единиц расхода защитного газа, 20 единиц расхода вспомогательного газа, 3 единицы расхода продувочного газа, напряжение распылителя 3,5 кВ, трубчатую линзу на 120 B. Сбор данных: сбор данных выполняли в режиме полного сканирования положительных ионов 550-1500 Да, 10 микросканов, максимальное время ионизации 200 мс. Анализ данных: масс-спектры белка получали в виде данных XCalibur. Лучшие сканы были суммированы с помощью XCalibur Qual Browser. Спектры отображали с помощью списка View/Spectrum List с опцией Display для отображения всех пиков. Меню Edit/Copy использовали для копирования масс-спектра в буфер обмена ПК. Спектр в буфере обмена ПК вставляли в Excel. Первые два столбца (m/z и Интенсивность) были сохранены, а третий столбец (Relative) удален. Остальные два столбца затем сохраняли из Excel в виде файла с разделителями табуляции (m/z и интенсивность) в виде filename.txt. Затем использовали программу Masslynx Databridge для преобразования файла с разделителями табуляции filename.txt в формат Masslynx. В некоторых случаях в Masslynx применялась внешняя калибровка с использованием (аналогично преобразованному) спектра миоглобина для коррекции значений данных m/z для белка менина. Программное обеспечение MaxEntl из программного пакета MassLynx использовали для деконволюции масс-спектра, чтобы получить среднее значение MW белка(ов). Процент образования ковалентного аддукта определяли по деконволюционному спектру и использовали для расчета скорости реакции (k) ковалентной реакции.
Пример 11. Анализ пролиферации клеток.
Способность соединения согласно настоящему изобретению ингибировать рост клеток, таких как клетки лейкоза человека, лейкемия человека, VCaP, LNCaP, 22RV1, DU145, LNCaP-AR, MV4;11, KOPN8, ML-2, MOLM-13, RS4;11, SEM, bone marrow cells (BMCs), MLL-AF9, MLL-AF4, MLL-ENL, MLL-CBP, MLL-GAS7, MLL-AF1p, MLL-AF6, HM-2, E2A-HLF, REH, U937, K562, KG-1, HL-60 и NB4, тестировали с использованием анализа жизнеспособности, такого как Promega CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viabil
- 69 039109 ity Assay (Promega Technical Bulletin, 2015, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay: 1-15, включенный в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме). Клетки высевали при соответствующих концентрациях, например около 1x105-2x105 клеток на лунку в 96-луночном планшете. Соединение согласно настоящему изобретению добавляли в концентрации вплоть до около 2 мкМ с использованием восьми 2-кратных серийных разведений для каждого соединения. Клетки инкубировали при 37°C в течение определенного периода времени, например 72 ч, затем подсчитывали клетки в контрольных лунках. Среду меняли для восстановления количества жизнеспособных клеток до исходной концентрации, а соединения подавали повторно. Пролиферацию измеряли через 72 ч с использованием реагентов Promega CellTiter-Glo® в соответствии с инструкциями к набору.
Пример 12. Аанализ RT-PCR нижележащих мишеней слитых белков MLL.
Влияние соединения согласно настоящему изобретению на экспрессию одной или более нижележащих мишеней слитых белков MLL оценивали с помощью RT-PCR. Клетки, такие как VCaP, LNCaP, 22RV1, DU145, LNCaP-AR, MV4;11, KOPN-8, ML-2, MOLM-13, RS4;11, SEM, клетки костного мозга (BMC), MLL-AF9, MLL-AF4, MLL-ENL, MLL-CBP, MLL-GAS7, MLL-AF1p, MLL-AF6, HM-2, E2A-HLF, REH, U937, K562, KG-1, HL-60 и NB4, обрабатывали эффективной концентрацией соединения, описанного в настоящей заявке, в течение примерно 7 дней или менее и затем общую РНК экстрагировали из клеток с использованием любого доступного набора, такого как RNeasy mini kit (QIAGEN) согласно инструкциям производителя. Общую РНК обратно транскрибировали с использованием набора High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Applied Biosystems) и определение относительного количества релевантных транскриптов генов (например, Hoxa9, DLX2 и Meis1) проводили с помощью PCR в реальном времени. Ожидается, что эффективное ингибирование взаимодействия менин-MLL приведет к понижающему регулированию нижележащих мишеней MLL, включая Hoxa9, DLX2 и Meis1.
Пример 13. Фармакокинетические исследования на мышах.
Фармакокинетику ингибиторов менин-MLL определяли у самок мышей C57BL/6 после внутривенного (iv) дозирования 15 мг/кг и перорального дозирования (po) 30 мг/кг. Соединения растворяли в носителе, содержащем 25% (об./об.) DMSO, 25% (об./об.) PEG-400 и 50% (об./об.) PBS. Серийные образцы крови (50 мкл) собирали в течение 24 ч, центрифугировали при 15000 об/мин в течение 10 мин и сохраняли для анализа. Концентрации соединений в плазме определяли методом LC-MS/MS, разработанным и подтвержденным для данного исследования. Метод LC-MS/MS состоит из системы Agilent 1200 HPLC, и хроматографическое разделение исследуемого соединения достигается с использованием колонки Agilent Zorbax Extend-C18 (5 смх2,1 мм, 3,5 мкм; Waters). Для обнаружения используется масс-спектрометр AB Sciex QTrap 3200, снабженный источником электрораспылительной ионизации (ABI-Sciex, Toronto, Canada) в режиме мониторинга множественных реакций положительных ионов (MRM). Все фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью бескомпартментных методов с использованием WinNonlin® version 3.2 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA, USA).
Пример 14. Исследование эффективности на ксенотрансплантантной модели опухоли на мышах.
Для исследования эффективности in vivo в соответствии с руководящими принципами, утвержденными IACUC, использовали иммунодефицитных мышей, таких как 8-10-недельные самки бестимусных (nu/nu) мышей. Лейкозные клетки, такие как лейкозные клетки VM4-11 человека, доступные от АТСС, имплантировали подкожно через иглу самкам бестимусных мышей (5x106 клеток/мышь). Когда опухоль у мыши достигала размера приблизительно от 150 до 250 мм3, мышей, несущих опухоль, случайным образом назначали в контрольную группу с носителем или группу с лечением (8 животных на группу). Животных лечили соединением согласно настоящему изобретению посредством перорального введения через желудочный зонд или внутрибрюшинной инъекции с соответствующими количествами и частотой, которые могут быть определены специалистом без чрезмерного экспериментирования. Объем подкожной опухоли у бестимусных мышей и массу тела мышей измеряли два раза в неделю. Объемы опухолей рассчитывали путем измерения двух перпендикулярных диаметров с помощью калиперов (V=(длинаχширина2)/2). Процент ингибирования роста опухоли (% TGI=1-[изменение объема опухоли в группе лечения/изменение объема опухоли в контрольной группе]*100) использовали для оценки противоопухолевой эффективности. Статистическую значимость оценивали с использованием одностороннего двухвыборочного t-критерия. P<0,05 считается статистически значимым.
Пример 15. Исследование эффективности на ксенотрансплантаной модели опухоли предстательной железы.
Для исследования эффективности in vivo в соответствии с рекомендациями, одобренными IACUC, использовали иммунодефицитных мышей, таких как 4-6-недельные самцы CB17 мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID). Родительские клетки рака предстательной железы, такие как клетки VCaP или LNCaP-AR, имплантировали подкожно самцам мышей CB.17.SCID (3-4x106 клеток в 50% Matrigel). Когда опухоль достигала ощутимого размера приблизительно 80 мм3, несущих опухоль мышей случайным образом распределяли в группу контроля с носителем или в группу лечения (6 или более животных на группу). Животных лечили соединением согласно настоящему изобретению путем
- 70 039109 внутрибрюшинной инъекции с соответствующими количеством и частотой, которые могут быть определены специалистом в данной области техники без чрезмерного экспериментирования. В одном примере мышей ежедневно лечили 40 мг/кг соединения согласно настоящему изобретению путем внутрибрюшинной инъекции в течение двух недель, затем 5 дней в неделю. Объем подкожной опухоли и массу тела мышей измеряли два раза в неделю. Объемы опухолей рассчитывали путем измерения двух перпендикулярных диаметров с помощью калиперов (V=(длинаχширина2)/2).
Пример 16. Исследование эффективности на ксенотрансплантантной модели кастрационнорезистентной опухоли предстательной железы (VCaP).
Для исследований эффективности in vivo в соответствии с рекомендациями, одобренными IACUC, использовали иммунодефицитных мышей, таких как 4-6-недельные самцы CB17 мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID). Родительские клетки рака предстательной железы, такие как клетки VCaP, имплантировали подкожно самцам мышей CB.17.SCID (3-4x106 клеток в 50% Matrigel). Когда опухоль достигала размера приблизительно 200-300 мм3, несущих опухоль мышей физически кастрировали и наблюдали за регрессирей и восстановлением опухоли до приблизительно 150 мм3. Мышей, несущих опухоль, случайным образом распределяли в группу контрля с носителем или в группу лечения соединением (6 или более животных на группу). Животных лечили соединением согласно настоящему изобретению путем внутрибрюшинной инъекции с соответствующими количеством и частотой, которые могут быть определены специалистом без чрезмерного экспериментирования. В одном примере мышей ежедневно лечили 40 мг/кг соединения согласно настоящему изобретению путем инъекции i.p. Объем подкожной опухоли и массу тела мышей измеряли два раза в неделю. Объемы опухолей рассчитывали путем измерения двух перпендикулярных диаметров с помощью калиперов (V=(длинаχширина2)/2).
Пример 17. Исследование эффективности в ксенотрансплантантной модели кастрационнорезистентной опухоли предстательной железы (LNCaP-AR).
Для исследования эффективности in vivo в соответствии с рекомендациями, одобренными IACUC, использовали иммунодефицитных мышей, таких как 4-6-недельные самцы CB17 мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID). Мышей CB.17 SCID хирургически кастрировали и оставляли для восстановления в течение 2-3 недель перед имплантацией родительских клеток рака предстательной железы, таких как клетки LNCaP-AR, подкожно в (3-4x106 клеток с 50% Matrigel).). Когда опухоль достигала размера приблизительно 80-100 мм3, мышей, несущих опухоль, случайным образом распределяли в группу контроля с носителем или в группу лечения соединения (6 или более животных на группу). Животных лечили соединением согласно настоящему изобретению путем внутрибрюшинной инъекции с соответствующим количеством и частотой, которые могут быть определены специалистом в данной области без чрезмерного экспериментирования. В одном примере мышей ежедневно лечили 60 мг/кг соединения согласно настоящему изобретению путем внутрибрюшинной инъекции в течение 27 дней. Объем подкожной опухоли и массу тела мышей измеряли два раза в неделю. Объемы опухолей рассчитывали путем измерения двух перпендикулярных диаметров с помощью калипера (V=(длинаχширина2)/2).
Пример 18. Анализ клеточного теплового сдвига (CETSA). Для экспериментов CETSA на клеточном лизате культивируемые клетки из клеточных линий (например, HEK293, образцы костного мозга) собирали и промывали PBS. Клетки разводили в киназном буфере (KB) (25 мМ Трис(гидроксиметил)аминометан гидрохлорид (Трис-HCl, pH 7,5), 5 мМ бета-глицерофосфат, 2 мМ дитиотреитол (DTT), 0,1 мМ оксид ванадия-натрия, 10 мМ хлорид магния) или в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) (10 мМ фосфатный буфер (pH 7,4 ), 2,7 мМ хлорид калия и 137 мМ хлорид натрия). Все буферы дополняли полной смесью ингибиторов протеаз. Клеточные суспензии трижды замораживали-оттаивали с использованием жидкого азота. Растворимую фракцию (лизат) отделяли от клеточного дебриса путем центрифугирования при 20000xg в течение 20 мин при 4°C. Клеточные лизаты разбавляли соответствующим буфером и делили на две аликвоты, причем одну аликвоту обрабатывали лекарственным средством, а другую аликвоту обрабатывали разбавителем ингибитора (контроль). После 10-30-минутной инкубации при комнатной температуре соответствующие лизаты разделяли на меньшие (50 мкл) аликвоты и нагревали индивидуально при разных температурах в течение 3 мин с последующим охлаждением в течение 3 мин при комнатной температуре. Соответствующие температуры определяли в предварительных экспериментах CETSA. Нагретые лизаты центрифугировали при 20000xg в течение 20 мин при 4°C для отделения растворимых фракций от осадков. Супернатанты переносили в новые микропробирки и анализировали электрофорезом в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE)) с последующим Вестерн-Блоттинг анализом.
Для экспериментов с интактными клетками обработанные лекарственным средством клетки из описанных выше экспериментов in vitro нагревали, как описано ранее, с последующим добавлением KB (30 мкл) и лизировали с использованием 2 циклов замораживания-оттаивания жидким азотом. Растворимые фракции выделяли и анализировали Вестерн-Блоттингом.
Для экспериментов in vivo на мышах использовали лизаты замороженных тканей. Замороженные
- 71 039109 органы (например, печень или почку) оттаивали на льду и кратковременно промывали PBS. Органы гомогенизировали в холодном PBS с использованием тканевых шлифовальных машин, а затем применяли 3 цикла замораживания-оттаивания с использованием жидкого азота. Клеточные лизаты отделяли от клеточного дебриса и липидов. Клеточные лизаты разбавляли PBS, содержащим ингибиторы протеазы, разделяли на аликвоты по 50 мкл и нагревали при разных температурах. Растворимые фракции выделяли и анализировали Вестерн-Блоттингом.
Ожидается, что аликвоты, обработанные одним или более соединениями, раскрытыми в настоящем документе, проявляют повышенную термостабилизацию менина по сравнению с контрольными аликвотами.
Пример 19. CETSA-подобные дот-блоттинг-эксперименты на очищенных белках. Очищенный белок (0,5 мкг) добавляли в лунки планшета для PCR и доводили объем до 50 мкл путем добавления буферных или клеточных лизатов и лигандов в зависимости от экспериментальной модели. Образцы нагревали в течение заданных времени и температуры в термоциклере. После нагревания образцы немедленно центрифугировали в течение 15 мин при 3000xg и фильтровали с использованием 0,65 мкм 96-луночного фильтровального планшета Multiscreen HTS. 3 мкл каждого фильтрата блотировали на нитроцеллюлозной мембране. Первичное антитело и вторичный конъюгат использовали для иммуноблоттинга. Все мембраны блокировали с помощью блокирующего буфера; стандартный перенос и протоколы вестернблоттинга, рекомендованные производителями. Все антитела разбавляли блорирующим буфером. Разрабатывали дот-блоттинг. Интенсивности хемилюминесценции детектировали и визуализировали. Изображения с четкими дот-блоттингами обрабатывали. Фоновый рисунок вычитали, а интенсивности вычисляли количественно. Графики строили и подгоняли с использованием сигмоидальной кривой доза-ответ (переменный крутизна).
Пример 20. Анализы пролиферации клеток.
Способность соединения согласно настоящему изобретению ингибировать рост клеток тестировали в линиях клеток лейкоза MLL (например, MV4;11), используя анализ пролиферации клеток МТТ (ATCC® 30-1010K). Одно или более соединений, описанных в настоящем документе, например соединение, представленное в табл. 2, имеющее значение IC50 менее 1 мкМ, предпочтительно 50 нМ или меньше (показатель, отражающий способность соединения нарушать взаимодействие менин-MLL, измеренный в соответствии с примером 8), ингибировали пролиферацию клеток MV4;11. Клетки высевали в количестве около 1x105 клеток на лунку в 96-луночном планшете. Соединение согласно настоящему изобретению добавляли при концентрации вплоть до около 2 мкМ при помощи семи 2-кратных серийных разведений для каждого соединения. Клетки инкубировали при 37°C в течение 72 ч, затем клетки в контрольных лунках подсчитывали. Среду заменяли для восстановления числа жизнеспособных клеток до исходной концентрации и повторно вносили соединения. Пролиферацию измеряли через 96 ч с использованием реагентов МТТ в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к набору. Значение GI50 соединения согласно настоящему изобретению, такого как соединение A на фиг. 4, составило 40 нМ в клетках MV4;11, измеренное в анализе пролиферации клеток МТТ. Используемое в примерах и фигурах в настоящем документе соединение A относится к соединению 3 из табл. 1. Используемое в примерах значение GI50 соединения представляет собой концентрацию соединения, требуемую для 50% максимального ингибирования пролиферации клеток.
Пример 21. Исследование эффективности в ксенотрансплантной модели опухоли.
Одно или более соединений, раскрытых в настоящем документе, например соединение, представленное в табл. 2, имеющее значение IC50 менее 1 мкМ, предпочтительно 50 нМ или меньше (показатель, отражающий способность соединения разрушать взаимодействие менин-MLL, измеренный в соответствии с примером 8), обеспечивают подавление роста опухоли MV4;11 (лейкоз человека) в ксенотрансплантатной мышиной модели. Иммунокомпрометированных бестимусных (nu/nu) мышиных самок в возрасте 8-10-недель использовали для исследований эффективности in vivo в соответствии с руководствами IACUC. Клетки лейкоза человека MV4;11, доступные от ATCC, имплантировали подкожно мышиным бестимусным самкам (5x106 клеток/мышь). После достижения размера опухоли приблизительно 150-250 мм3, несущих опухоль мышей распределяли случайным образом в группу, получающую контрольный носитель, или группу для лечения соединением (8 мышей на группу). Мышам в лечебной группе вводили соединение согласно настоящему изобретению через желудочный зонд (150 мг/кг, два раза в день). Объем подкожной опухоли и массу тела мышей измеряли два раза в неделю. Объемы опухолей рассчитывали путем измерения двух перпендикулярных диаметров с помощью калиперов (V=(длинаχширина2)/2). Как показано на фиг. 4, соединение, представленное в табл. 2, имеет значение IC50, равное 50 нМ или менее (показатель, отражающий способность соединения нарушать взаимодействие менин-MLL, измеренный в соответствии с примером 8), отмеченное соединение A на фигуре, ингибировало рост опухоли и индуцировало регрессию опухоли по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель, дозозависимым образом. Как показано на фиг. 5, соединение, представленное в табл. 2, имеющее значение IC50, равное 50 нМ или менее (показатель, отражающий способность соединения нарушать взаимодействие менинMLL, измеренное в соответствии с примером 8), отмеченное соединение B на фигуре, ингибировало рост
- 72 039109 опухоли и индуцировало регрессию опухоли по отношению к контрольной группой, получавшей носитель, дозозависимым образом. Используемое в примерах и на фигурах соединение B относится к соединению 82 в табл. 1.
Пример 22. Исследование эффективности в ксенотрансплантатной мышиной модели лейкоза MLL.
Одно или более соединений, раскрытых в настоящем документе, например соединение, представленное в табл. 2, имеющее значение IC50 менее 1 мкМ, предпочтительно 50 нМ или меньше (показатель, отражающий способность соединения нарушать взаимодействие менин-MLL, измеренный в соответствии с примером 8), обеспечивают супрессию роста опухоли MV4;11 в мышиной ксенотрансплантатной модели лейкоза MLL. Иммунокомпромизированных мышиных самок NSG в возрасте 8-10 недель использовали для in vivo исследований эффективности в соответствии с рекомендациями IACUC. Экспрессирующие люциферазу человеческие лейкозные клетки MV4;11 (MV4;11-luc) прививали внутривенно посредством инъекции в хвостовую вену (1х107 клеток/животное). Когда средняя люминесценция клеток достигала приблизительно 1,5 х106, несущих опухоль мышей случайным образом распределяли в группу, получающую носитель-контроль, или в группу для лечения соединением (5 животных на группу). Животным в лечебной группе лечения вводили другое соединение согласно настоящему изобретению путем перорального введения через желудочный зонд при выбранных уровнях дозы. Массу тела измеряли ежедневно, а среднюю люминесценцию измеряли через 6 дней после начала лечения соединением или носителем.
Животных умерщвляют на 7 день лечения и собирали образцы костного мозга и готовили для анализа экспрессии генов. Уровни экспрессии генов-мишеней слитого белка MLL HOXA9, DLX2 и MEIS1 измеряли с помощью qRT-PCR и представляли в виде кратных изменений, нормализованных к экспрессии GAPDH.
Пример 23. Исследование выживаемости в ксенотрансплантной мышиной модели MLL лейкоза.
Для исследований выживаемости в ксенотрансплантатных моделях MV4; 11 мышиным самкам NSG в возрасте 6-8-недель внутривенно вводили 1х107 клеток MV4;11, экспрессирующих люциферазу, содержащие транслокацию MLL-AF4. На 12-й день после трансплантации обработку начинали соединением, раскрытым в настоящем документе, например соединением, представленным в табл. 2, имеющим значение IC50 менее 1 мкМ, предпочтительно 50 нМ или меньше (показатель, отражающий способность соединения нарушать взаимодействие менин-MLL, измеренный в соответствии с примером 8), 120 мг/кг, два раза в день, р.о., или носителем (20% 2-гидроксипропил-Ь-циклодекстрин с 5% кремофора), и продолжали в течение 22 последовательных дней.
Для исследований выживаемости в ксенотрансплантационной модели ксенотрансплантата MOLM13, мышиным самкам NSG в возрасте 6-8-недель внутривенно вводили 0,5х106 клеток MOLM13, несущих транслокацию MLL-AF9. На 4-й день после трансплантации лечение начинали соединением, раскрытым в настоящем документе, например соединением, представленным в табл. 2, имеющим значение IC50 менее 1 мкМ, предпочтительно 50 нМ или меньше (показатель, отражающий способность соединения нарушать взаимодействие менин-MLL, измеренный в соответствии с примером 8), 75 мг/кг, два раза в день, р.о., или носителем (20% 2-гидроксипропил-Ь-циклодекстрин с 5% кремофором), и продолжали в течение 16 последовательных дней у мышей, обработанных соединением, или до развития конечной стадии лейкоза у мышей, получавших носитель.
Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения были показаны и описаны в настоящем документе, для специалистов в данной области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены только в качестве примера. Специалистами в данной области техники могут быть внесены многочисленные вариации, изменения и замены без отступления от изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы вариантов осуществления изобретения, описанных здесь, могут быть использованы при осуществлении изобретения. Предполагается, что следующая далее формула изобретения определяет объем изобретения и что способы и структуры, входящие в объем этих притязаний и их эквивалентов, также охватываются.
Claims (17)
1. Соединение формулы (I-A)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой C1-3галоалкил;
R2 представляет собой водород, -CH3, -NH2 или -NHCH3;
R3 представляет собой водород;
- 73 039109 каждый из Ra и RB независимо выбран из -OH, -CN и -CH3; RC выбран из
L2 и L3 каждый независимо выбраны из C1_4-αлкилена;
каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 3; W1, W2 и W3 каждый независимо выбраны из C1-4-алкилена; и R51 представляет собой водород.
2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (I-C)
RB (I-C)
3. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (I-E)
- 74 039109
4. Соединение по п.1, в котором каждый из W1, W2 и W3 представляет собой C1-алкилен.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что RC выбран из
6. Соединение по
7. Соединение по
8. Соединение по
9. Соединение по
п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой -CH2CF3.
п.1, отличающееся тем, что m равен 0.
п.1, отличающееся тем, что n представляет собой целое число от 1 до 3.
п.1, отличающееся тем, что L2 представляет собой C1.2-алкилен.
10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L2 представляет собой -CH2.
11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L3 представляет собой C1.2-алкилен.
12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L3 представляет собой -CH2-.
13. Соединение, по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы (I) выбрано из
- 75 039109
- 76 039109
- 77 039109
- 78 039109
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Способ ингибирования взаимодействия менина с одним или более из MLL1, MLL2, слитого белка MLL и MLL с частичной тандемной дупликацией, включающий приведение в контакт менина с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-13.
16. Способ лечения гематологической или солидной злокачественной опухоли у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13 или фармацевтической композиции по п.14.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что гематологическая или солидная злокачественная опухоль выбрана из лейкоза, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака печени и опухоли головного мозга.
Аминокислотная последовательность человеческого менина, изоформа 1 (SEQ ID NO: 1):
bTFQFSiaroWGGLTI ·· ·: ’Т.-:; : .з-дз·: мз: .г: :>.· -· т · з зз : %v· vv зл,-. / : :: зз:
: 1..... . ·. ют .. 4 ЮТ :· 3-. . 3 ' . : . г. ' : Ч:. 3 ·”.·.... ... „ · ... . · V·,· , ; .... ..... . 7 · Л; · ; ·;, :
.....: ют/: .. ;· ют . : : ют: . : < .1. . А .. < ( ' г. .... .ют :· . ЮТ. 1 ' ' , . : 'ют',Ют.-·, з- Ч зют . .. 33· .-,· , .3 . Ч ют .·.-·..·· ют ; ют . .
<з· чз: ЧЗ: ;3·343 “·“·' : - л: :з - '3-3 . ' /’· ч:: ;:··: · з ·' 33 · . 3..;· ..3 : 3, .33 ·. ют , 3 33 Ют.. . ют.·.....,·\ . . . я,.- А :
3 3. ... :-..4.:- . .
Фиг. 1
- 79 039109
Аминокислотная последовательность человеческого менина, изоформа 2 (SEQ ID NO: 2): а.ааасааа-ааааааааа та aaacaaaac а,/ааа а aaa?atc .г/% -^ста: ааа a. .с. а ал ааа. :: ·: · -λ % ал
А/ ·. уу : . d·· У ... . ; Л у - - % у · < АЛ : . .
Н.А/ TV / :: АТАСТ A- А « С Ел AAT АСА АА A·-:/% /...11. //- / А. X ЛС № '/Л КХ ааста а%аа:аал.......1л.л\,мх1/:лгл^ . ϊ . , .. ..-..г.·..,·:.'.: = ААС ‘ ? Л ..... ,., „ Л , , . t ; ( - .
А<Т AAA-A’A ТА. ν т .· : . - γ-d уу у . У” / А - :... у. у vu ТАТТ —
Л.^Аа·.: А' Ά,.:Ά; А .г/Сх. С·..,.<</7/ ал с г. а ·: : a ^τ ”: · % % г. .--ά-α: :: ” : τάα г/· ; с·. л. тс, а-а ,αΑα лаааааа .. л а·....·. _ . .. ,. < γ. : ус ./ аа .слатттс/л.
Фиг. 2
Аминокислотная последовательность человеческого менина, изоформа 3 (SEQ ID NO: 3):
:с.. ТА / с .......'% ,,· ...-у „А у. у .. \ . .V ., . СТ : — . у А ’ С’ / „С : АЛА AVAATAA-AAAATA
-. .-. ЛЛ/А : · _ С·’,, : Т : ...... / . .· ,,,. % . .. ... ν. /л,-
... ... r.v... . ........... ...... ....... , . . ... . v. ..... , ? : С, % А . : А. /С ........ А.·. А: .. . ; . .: .....^ · АААА :<
”,А _-:/.yyVy:.V:yy -.у // : - · у Г у ,у ; ; у - - - Л ~ : - Ч у, - ; - =
А, А ’ -С ...^ . АА. ......../г .. . А. / тА А , . ' А%“^ С А. ’ > . '
С ААА ГАААААААААГСААС ^ААААААСГУУ
Ά·.. ‘.А X. -У С-.у А.т. А:.:/ “'А / .· ¥ - А? /А.':... А А . А ' А
А . АС·'. :АА АА CV А А “А АА :
Фиг. 3
Эффективность в модели MV4;11 sc.
Противоопухолевая эффективность в модели MV4;11
Период лечения (дни)
Фиг. 5 носитель
Контроль
-^-Соединение В
50 мг/кг/1 раз в день “^“Соединение В
100 мг/кг/1 раз в день
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662431387P | 2016-12-07 | 2016-12-07 | |
| PCT/US2017/022535 WO2017161002A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-03-15 | Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201892082A1 EA201892082A1 (ru) | 2019-04-30 |
| EA039109B1 true EA039109B1 (ru) | 2021-12-06 |
Family
ID=66436977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201892082A EA039109B1 (ru) | 2016-12-07 | 2017-03-15 | Мостиковые бициклические ингибиторы взаимодействия менин-mll и способы применения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA039109B1 (ru) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070078133A1 (en) * | 2005-06-03 | 2007-04-05 | Huaqing Liu | Cyclobutyl amine derivatives |
| US20090298772A1 (en) * | 2006-10-19 | 2009-12-03 | The University Of Chicago | Therapeutics to inhibit mll-menin interaction for treating leukemia |
| US20140275070A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions comprising thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof |
| US20140371239A1 (en) * | 2013-06-12 | 2014-12-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Menin-mll inhibitors and methods of use thereof |
| WO2015154039A2 (en) * | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| WO2015191701A1 (en) * | 2014-06-10 | 2015-12-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Scaffolds for inhibitors of menin-mll interactions |
-
2017
- 2017-03-15 EA EA201892082A patent/EA039109B1/ru unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070078133A1 (en) * | 2005-06-03 | 2007-04-05 | Huaqing Liu | Cyclobutyl amine derivatives |
| US20090298772A1 (en) * | 2006-10-19 | 2009-12-03 | The University Of Chicago | Therapeutics to inhibit mll-menin interaction for treating leukemia |
| US20140275070A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions comprising thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof |
| US20140371239A1 (en) * | 2013-06-12 | 2014-12-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Menin-mll inhibitors and methods of use thereof |
| WO2015154039A2 (en) * | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| WO2015191701A1 (en) * | 2014-06-10 | 2015-12-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Scaffolds for inhibitors of menin-mll interactions |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Borkin et al. 'Property Focused Structure-Based Optimization of Small Molecule Inhibitors of the Protein-Protein Interaction between Menin and Mixed Lineage Leukemia (MLL)', Journal of Medicinal Chemistry, 08 January 2016 (08.01.2016), Vol.59, page 892-913; Title, p897 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201892082A1 (ru) | 2019-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7712129B2 (ja) | メニン－ｍｌｌの置換された阻害剤及びその使用方法 | |
| US20250340566A1 (en) | Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use | |
| CN110691779B (zh) | 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法 | |
| EP3303317B1 (en) | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins | |
| EA039109B1 (ru) | Мостиковые бициклические ингибиторы взаимодействия менин-mll и способы применения | |
| HK40097167A (en) | Substituted indole derivatives and methods of preparation thereof | |
| EA038388B1 (ru) | Замещенные ингибиторы менина-mll и способы применения | |
| HK1259232B (en) | Substituted thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of menin-mll and methods of use | |
| HK1258821B (en) | Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use | |
| HK1246298B (en) | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |