EA037841B1 - Use of phenylcreatine as a nootropic agent - Google Patents
Use of phenylcreatine as a nootropic agent Download PDFInfo
- Publication number
- EA037841B1 EA037841B1 EA201991993A EA201991993A EA037841B1 EA 037841 B1 EA037841 B1 EA 037841B1 EA 201991993 A EA201991993 A EA 201991993A EA 201991993 A EA201991993 A EA 201991993A EA 037841 B1 EA037841 B1 EA 037841B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- creatine
- phenylcreatine
- rats
- muscle
- blood
- Prior art date
Links
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 title claims abstract description 9
- IWAUXLYUJBINOO-UHFFFAOYSA-N 2-[carbamimidoyl(methyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CN(C(=N)N)C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 IWAUXLYUJBINOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical class NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 208
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 102
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 102
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- MEJYXFHCRXAUIL-UHFFFAOYSA-N 2-[carbamimidoyl(methyl)amino]acetic acid;hydrate Chemical compound O.NC(=N)N(C)CC(O)=O MEJYXFHCRXAUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 229960004826 creatine monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- -1 nitrogen-containing carboxylic acid Chemical class 0.000 description 7
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRCHOONPCUVLOU-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(carbamimidoyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C(=N)N)CC1=CC=CC=C1 DRCHOONPCUVLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 3
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- AMHZIUVRYRVYBA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-4,5-dihydroimidazol-1-yl)acetic acid Chemical compound NC1=NCCN1CC(O)=O AMHZIUVRYRVYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CXIYBDIJKQJUMN-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-anilino-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC1=CC=CC=C1 CXIYBDIJKQJUMN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XOYCLJDJUKHHHS-LHBOOPKSSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(2s,3s,5r)-3-amino-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](N)C1 XOYCLJDJUKHHHS-LHBOOPKSSA-N 0.000 description 1
- DGOAYHVIVJYHKU-UHFFFAOYSA-N 2-[carbamimidoyl(methyl)amino]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)N(C)CC(O)=O DGOAYHVIVJYHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000021075 Creatine deficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 108700019745 Disks Large Homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000047174 Disks Large Homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100040870 Glycine amidinotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100040579 Guanidinoacetate N-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101000893303 Homo sapiens Glycine amidinotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000893897 Homo sapiens Guanidinoacetate N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 208000031074 Reinjury Diseases 0.000 description 1
- 102000005041 SLC6A8 Human genes 0.000 description 1
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 1
- 235000001484 Trigonella foenum graecum Nutrition 0.000 description 1
- 244000250129 Trigonella foenum graecum Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003986 cell retinal photoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000008609 cerebral creatine deficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 108010007169 creatine transporter Proteins 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 101150069842 dlg4 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002270 ergogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 235000019674 grape juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000014268 sports nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001019 trigonella foenum-graecum Nutrition 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к применению биологически активных веществ. В частности, изобретение относится к производному креатина - веществу общей формулы: NH=C(NH2)-N(C6H5)-CH2-COOH(Ci0-Hi3-N3-O2), N-бензил-N-карбамимидоилглицину (далее фенилкреатин).The invention relates to the field of pharmaceutical chemistry, namely to the use of biologically active substances. In particular, the invention relates to a creatine derivative - a substance of the general formula: NH = C (NH 2 ) -N (C 6 H 5 ) -CH 2 -COOH (Ci 0 -Hi 3 -N 3 -O 2 ), N-benzyl -N-carbamimidoylglycine (hereinafter phenylcreatine).
Креатин или 2-(метилгуанидино)этановая кислота - это азотсодержащая карбоновая кислота, которая присутствует в различных тканях млекопитающих, а именно в печени, почках, мышечной ткани, ткани головного мозга, крови и даже обнаруживается в фоторецепторных клетках сетчатки, сперматозоидах и сенсорных волосковых клетках внутреннего уха (Wallimann T., Tokarska-Schlattner M., Schlattner U., The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine, Amino Acids. 2011 May; 40 (5): 1271-96. doi: 10.1007/s00726-011-0877-3).Creatine or 2- (methylguanidino) ethanoic acid is a nitrogen-containing carboxylic acid that is present in various mammalian tissues, namely liver, kidney, muscle tissue, brain tissue, blood, and is even found in retinal photoreceptor cells, sperm and sensory hair cells inner ear (Wallimann T., Tokarska-Schlattner M., Schlattner U., The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine, Amino Acids. 2011 May; 40 (5): 1271-96. doi: 10.1007 / s00726-011- 0877-3).
Приблизительно 95% общего пула креатина запасается в тканях скелетной мускулатуры. В момент, когда потребность в энергии возрастает, в митохондриях креатин обратимо реагирует с аденозинтрифосфатом (АТФ) с образованием АДФ и креатинфосфата с помощью фермента креатинкиназы. Креатинфосфат представляет собой резерв макроэргического фосфата. Однако в отличие от АТФ, гидролизуемой по пирофосфатной связи О-Р, креатинфосфат гидролизуется по фосфамидной связи N-P, что обуславливает значительно больший энергетический эффект реакции. Таким образом эта реакция помогает поддерживать постоянный пул АТФ в момент его интенсивного потребления. Другие способы, такие как гликолиз и окислительное фосфорилирование, также пополняют запасы АТФ, но значительно медленнее (Shulman, Rothman, Metabolism By In Vivo NMR, Wiley 2005). В скелетных мышцах концентрация креатинфосфата может достигать 20-35 мМ или более.Approximately 95% of the total creatine pool is stored in skeletal muscle tissues. At the moment when the need for energy increases, in the mitochondria, creatine reversibly reacts with adenosine triphosphate (ATP) with the formation of ADP and creatine phosphate with the help of the enzyme creatine kinase. Creatine phosphate is a reserve of high-energy phosphate. However, unlike ATP, which is hydrolyzed at the O-P pyrophosphate bond, creatine phosphate is hydrolyzed at the N-P phosphamide bond, which causes a much greater energetic effect of the reaction. Thus, this reaction helps to maintain a constant pool of ATP at the time of its intensive consumption. Other routes, such as glycolysis and oxidative phosphorylation, also replenish ATP stores, but at a much slower rate (Shulman, Rothman, Metabolism By In Vivo NMR, Wiley 2005). In skeletal muscle, the concentration of creatine phosphate can reach 20-35 mM or more.
Таким образом, креатин обладает способностью увеличивать мышечные запасы креатинфосфата, потенциально увеличивая способность мышц к ресинтезированию АТФ из АДФ для восполнения энергии, что в свою очередь способствует улучшению работоспособности мышц и увеличению мышечной массы (WO 2010074591 А1). Соответственно известные эффекты креатина - увеличение объема и силы мышц, а также скорости их сокращения. Увеличение объема мышц частично осуществляется за счет того, что большее количество воды привлекается в мышечную ткань, поскольку в ней запасается большее количество креатина, а моногидрат креатина связывается с водой.Thus, creatine has the ability to increase muscle creatine phosphate stores, potentially increasing the muscle's ability to resynthesize ATP from ADP for energy replenishment, which in turn helps to improve muscle performance and increase muscle mass (WO 2010074591 A1). Accordingly, the well-known effects of creatine are an increase in muscle volume and strength, as well as the speed of their contraction. The increase in muscle volume is partly due to the fact that more water is drawn into the muscle tissue, as it stores more creatine, and creatine monohydrate binds to water.
Прием креатина снижает необходимость выработки его в организме. После приема креатинмоногидрата (загрузочная фаза и 19 недель приема) количество предшественников креатина снижается до 50% (привыкание) или до 30% (прием), что подразумевает снижение уровня эндогенного синтеза креатина. Это происходит благодаря свойствам креатина и подавлению L-аргинина: фермент глицинамидинотрансфераза, ограничивающий скорость синтеза креатина, снижает её до 75% (McMorris T., et al. Creatine supplementation and cognitive performance in elderly individuals. Neuropsychol Dev Cogn В Aging Neuropsychol Cogn. 2007). Это подавление может быть полезным для здоровья, за счёт освобождения организма от данной функции. Уменьшается и ожидаемое увеличение гомоцистеина после интенсивных физических нагрузок, и это одна из причин, почему креатин считается кардиозащитной добавкой в процессе выполнения тяжелых упражнений.Taking creatine reduces the need for the body to produce it. After taking creatine monohydrate (loading phase and 19 weeks of intake), the amount of creatine precursors is reduced to 50% (addiction) or up to 30% (intake), which implies a decrease in the level of endogenous synthesis of creatine. This is due to the properties of creatine and the suppression of L-arginine: the enzyme glycinamidinotransferase, which limits the rate of creatine synthesis, reduces it by up to 75% (McMorris T., et al. Creatine supplementation and cognitive performance in elderly individuals. Neuropsychol Dev Cogn In Aging Neuropsychol Cogn. 2007 ). This suppression can be beneficial to health by freeing the body from this function. The expected increase in homocysteine after intense exercise also decreases, and this is one of the reasons why creatine is considered a cardioprotective supplement during heavy exercise.
Также креатин рекомендуется в качестве пищевой добавки для пожилых людей и вегетарианцев в связи с тем, что у таких людей наблюдается явное снижение содержания креатина в мышцах (WO 97/45026), т.е. для компенсации при естественных потерях.Also, creatine is recommended as a dietary supplement for the elderly and vegetarians due to the fact that such people have a clear decrease in the content of creatine in the muscles (WO 97/45026), i.e. to compensate for natural losses.
Недавние исследования показывают, что креатин способствует синтезу белка путем стимуляции в мышцах инсулиноподобного фактора роста 1.Recent research shows that creatine promotes protein synthesis by stimulating insulin-like growth factor 1 in the muscles.
Креатин используют при терапии гипергликемии и сахарном диабете (US 6193973, 2001). У здоровых мужчин, ведущих сидячий образ жизни, которые использовали загрузочный протокол креатина с последующим 11-недельным периодом поддержания, ответ глюкозы в тесте толерантности к глюкозе снижается на 11-22% (в течение 4-12 недель, вне зависимости от времени), который не был связан с изменениями уровня инсулина или чувствительностью (Rooney K.B., et al. Creatine supplementation affects glucose homeostasis but not insulin secretion in humans. Ann Nutr Metab. 2003).Creatine is used in the treatment of hyperglycemia and diabetes mellitus (US 6193973, 2001). In healthy sedentary men who used a creatine loading protocol followed by an 11-week maintenance period, the glucose response on the glucose tolerance test is reduced by 11-22% (within 4-12 weeks, regardless of time), which was not associated with changes in insulin levels or sensitivity (Rooney KB, et al. Creatine supplementation affects glucose homeostasis but not insulin secretion in humans. Ann Nutr Metab. 2003).
Известно, что дыхание митохондрий усиливается в скелетных мышцах при концентрации креатина 20 мМ. То же самое происходит и в клетках гиппокампа. Это способствует эндогенным кластерам PSD95 и впоследствии синаптическому нейрогенезу, что считается вторичным по отношению к содействию функции митохондрий. Митохондриальная функция как таковая, по-видимому, способствует росту и пролиферации нейронов, а креатин, по крайней мере, in vitro, играет в этом немаловажную роль.It is known that mitochondrial respiration is enhanced in skeletal muscle at a creatine concentration of 20 mM. The same thing happens in the cells of the hippocampus. This promotes endogenous PSD95 clusters and subsequently synaptic neurogenesis, which is considered secondary to promoting mitochondrial function. Mitochondrial function as such appears to contribute to the growth and proliferation of neurons, and creatine, at least in vitro, plays an important role in this.
Так, креатин, креатинфосфат и циклокреатин (US 6706764, 2004) показаны для лечения заболеваний нервной системы. Например, травмы головного мозга, как правило, вызывают дальнейшее повреждение клеток, что является вторичным по отношению к истощению АТФ, и креатин, по-видимому, сохраняет проницаемость митохондриальных мембран в ответ на повреждение головного мозга, что, как полагают, связано с его способностью сохранять АТФ. У крыс и мышей, получавших инъекции креатина (3 г/кг) на срок до пяти дней перед черепно-мозговой травмой, с помощью добавок удалось уменьшить тяжесть черепно-мозговой травмы на 3-36% (зависит от времени применения; прием в течение пяти дней связан с более высокой эффективностью, чем прием в течение одного или трех дней), а диетическое потребление 1% креатина в течение четырех недель в два раза уменьшило последующие травмы. Ежедневное потреб- 1 037841 ление креатина у крыс, по-видимому, способно вдвое уменьшить последствия травмы головного мозга. У детей и взрослых с черепно-мозговой травмой (ЧМТ), через шесть месяцев приема креатина в количестве 400 мг/кг массы тела значительно уменьшается частота головных болей (от 93,8 до 11,1%), усталость (от 82,4 до 11,1%), и головокружение (от 88,9 до 43,8%) по сравнению с неслепым контролем. Предварительные данные свидетельствуют о том, что головные боли и головокружение, связанные с черепномозговой травмой, могут быть ослаблены с помощью перорального приема добавок креатина (Sullivan P.G., et al. Dietary supplement creatine protects against traumatic brain injury. Ann Neurol. 2000).Thus, creatine, creatine phosphate and cyclocreatine (US 6706764, 2004) are indicated for the treatment of diseases of the nervous system. For example, brain injury tends to cause further cell damage secondary to ATP depletion, and creatine appears to maintain mitochondrial membrane permeability in response to brain damage, which is believed to be related to its ability to save ATP. In rats and mice treated with creatine injections (3 g / kg) for up to five days before traumatic brain injury, the supplementation was able to reduce the severity of traumatic brain injury by 3-36% (depending on the time of use; intake for five days is associated with higher efficacy than intake for one or three days), and dietary intake of 1% creatine for four weeks halved subsequent injuries. Daily creatine intake in rats appears to be able to halve the effects of brain injury. In children and adults with traumatic brain injury (TBI), after six months of taking creatine in an amount of 400 mg / kg of body weight, the frequency of headaches (from 93.8 to 11.1%), fatigue (from 82.4 to 11.1%), and dizziness (88.9 to 43.8%) compared with non-blind controls. Preliminary evidence suggests that headaches and dizziness associated with traumatic brain injury can be alleviated by oral creatine supplementation (Sullivan P.G., et al. Dietary supplement creatine protects against traumatic brain injury. Ann Neurol. 2000).
Существует мнение, что эндогенный креатин играет важную роль в ряде когнитивных функций, в том числе обучении, памяти, внимании, речи и языке и, возможно, эмоциях (Allen P.J., Creatine metabolism and psychiatric disorders: Does creatine supplementation have therapeutic value?, Neurosci Biobehav Rev. 2012 May; 36 (5): 1442-62. doi:10.1016/j.neubiorev.2012.03.005).It is believed that endogenous creatine plays an important role in a number of cognitive functions, including learning, memory, attention, speech and language, and possibly emotion (Allen PJ, Creatine metabolism and psychiatric disorders: Does creatine supplementation have therapeutic value ?, Neurosci Biobehav Rev. 2012 May; 36 (5): 1442-62.doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.03.005).
Однако применение креатина и креатинфосфата снижается за счет уменьшения растворимости и нестабильности в водных средах при физиологических значениях рН (RU 2295261, 2007). Так же известно, что креатин плохо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, поэтому зачастую перорально креатин применяют в высоких дозах, от порядка 5 г на 80 кг веса. Это приводит, в первую очередь, к увеличению стоимости курса приема препарата, а также известно, что высокие дозы креатина могут оказывать негативное влияние в виде увеличения веса, желудочно-кишечных расстройств, ингибирования синтеза эндогенного креатина, дисфункции почек или обезвоживания, в меньшей степени расстройства настроения и тревоги (Allen P.J., Creatine metabolism and psychiatric disorders: Does creatine supplementation have therapeutic value? Neurosci Biobehav Rev. 2012 May; 36 (5): 1442-62. doi: 10.1016/j.neubiorev.2012.03.005).However, the use of creatine and creatine phosphate decreases due to a decrease in solubility and instability in aqueous media at physiological pH values (RU 2295261, 2007). It is also known that creatine is poorly absorbed from the gastrointestinal tract, therefore, creatine is often used orally in high doses, from about 5 g per 80 kg of body weight. This leads, first of all, to an increase in the cost of the course of taking the drug, and it is also known that high doses of creatine can have a negative effect in the form of weight gain, gastrointestinal disorders, inhibition of the synthesis of endogenous creatine, renal dysfunction or dehydration, to a lesser extent disorder mood and anxiety (Allen PJ, Creatine metabolism and psychiatric disorders: Does creatine supplementation have therapeutic value? Neurosci Biobehav Rev. 2012 May; 36 (5): 1442-62. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.03.005).
Известно несколько способов увеличения биодоступности креатина.Several methods are known to increase the bioavailability of creatine.
Прием креатин моногидрата в растворе простых углеводов увеличивает биодоступность этой добавки для мышц. Еще один прием, который усиливает действие креатин моногидрата - это его комбинирование с веществами, которые стимулируют выделение гормона поджелудочной железы инсулина. В ряде исследований было показано, что при повышении уровня инсулина в крови значительно увеличивается накопление креатина в мышцах. Большинство транспортных систем креатина работает при стимуляции производства организмом инсулина простым углеводом типа декстрозы. Для этого запивать препарат советуют не водой, а натуральным соком, в особенности виноградным, который богат углеводами.Taking creatine monohydrate in simple carbohydrate solution increases the bioavailability of this supplement for muscles. Another technique that enhances the effect of creatine monohydrate is its combination with substances that stimulate the secretion of the pancreatic hormone insulin. A number of studies have shown that when the level of insulin in the blood rises, the accumulation of creatine in the muscles increases significantly. Most creatine transport systems work by stimulating the body's production of insulin with a simple carbohydrate such as dextrose. To do this, it is advised to drink the drug not with water, but with natural juice, especially grape juice, which is rich in carbohydrates.
Так, для увеличения доступности креатина для мышц при пероральном применении (всасываемость через желудок) известно использование микронизированного креатина с сахаром, механизм - через инсулин (WO 2001/070238 А1), либо с простым углеводом, например мальтодекстрином или декстрозой, механизм - также через инсулин (http://www.purenutrition.com.au/creatine-explained/), либо креатина с декстрозой, 18 г (http://www.livestrong.com/article/465112-how-much-dextrose-do-you-mix-with-creatine-forbodybuilding/). Известно эффективное увеличение силы и изменение состава тела у мужчин при использовании креатина совместно с глюкозой, а также пажитником (900 мг) при использовании 3,5 г креатина (http://www.predatornutrition.com/articlesdetail?cid=fenugreek-improves-creatine-absorption-more-thancarbohydrates). Известен также способ доставки креатина, при котором данная молекула вводится в матрице, содержащей один или более сахарных сиропов; один или более модифицированных крахмалов; гидроколлоидный компонент, содержащий желатин или сочетание желатина и геллана; растворитель, содержащий глицерин, низшие производные алкильных эфиров глицерола, пропиленгликоля, полиалкиленгликоля с короткой цепью, или их комбинации; один или более источников моно- или двухвалентных катионов, и один или несколько источников воды, в средстве доставки содержание влаги от около 10 до около 30% по весу и активность воды менее чем около 0,7 (US 2004/0013732 А1).So, to increase the availability of creatine for muscles when administered orally (absorption through the stomach), it is known to use micronized creatine with sugar, the mechanism is through insulin (WO 2001/070238 A1), or with a simple carbohydrate, such as maltodextrin or dextrose, the mechanism is also through insulin (http://www.purenutrition.com.au/creatine-explained/) or creatine with dextrose 18 g (http://www.livestrong.com/article/465112-how-much-dextrose-do-you -mix-with-creatine-forbodybuilding /). It is known to effectively increase strength and change body composition in men when using creatine together with glucose, as well as fenugreek (900 mg) when using 3.5 g of creatine (http://www.predatornutrition.com/articlesdetail?cid=fenugreek-improves- creatine-absorption-more-thancarbohydrates). There is also known a method of delivery of creatine, in which this molecule is introduced in a matrix containing one or more sugar syrups; one or more modified starches; a hydrocolloid component containing gelatin or a combination of gelatin and gellan; a solvent containing glycerin, lower derivatives of alkyl ethers of glycerol, propylene glycol, short chain polyalkylene glycol, or combinations thereof; one or more sources of mono- or divalent cations, and one or more sources of water, in the delivery means a moisture content of from about 10 to about 30% by weight and a water activity of less than about 0.7 (US 2004/0013732 A1).
Несмотря на то, что креатин в некоторых количествах используют для нормализации уровня сахара в крови, такой дополнительный прием быстрых углеводов вызывает с течением времени инсулинорезистентность и диабет (Hjelmessth, J0ran, et al. Low serum creatinine is associated with type 2 diabetes in morbidly obese women and men: a cross-sectional study. BMC endocrine disorders 10.1 (2010): 1).Although creatine is used in some amounts to help normalize blood sugar levels, this fast carbohydrate supplementation causes insulin resistance and diabetes over time (Hjelmessth, J0ran, et al. Low serum creatinine is associated with type 2 diabetes in morbidly obese women and men: a cross-sectional study BMC endocrine disorders 10.1 (2010): 1).
В настоящее время креатин является основным представителем группы эргогенных компонентов спортивного питания и выпускается в различных химических формах (моногидрат, гидротатрат, αкетоглутарат, три- и дикриатина малат, цитрат, этиловый эфир креатина и др). Существует большое количество производных креатина, таких как, например, пируватов креатина (US 6166249; RU 2114823), производных креатина и малоновой, малеиновой, фумаровой, оротовой кислот и таурина (CN 10/249338; US 6861554; US 6166249; СА 10/740263), эфиров креатина, для увеличения доступности креатина для мышц при пероральном применении (всасываемость через желудок) (AU 2001/290939 В2), таких как этиловый и бензиловый (WO 02/22135), магниевая соль креатинфосфата (CN 1709896) и другие.Currently, creatine is the main representative of the group of ergogenic components of sports nutrition and is produced in various chemical forms (monohydrate, hydrotate, α-ketoglutarate, tri- and dicriatin malate, citrate, ethyl ester of creatine, etc.). There are a large number of creatine derivatives, such as, for example, creatine pyruvates (US 6166249; RU 2114823), derivatives of creatine and malonic, maleic, fumaric, orotic acids and taurine (CN 10/249338; US 6861554; US 6166249; CA 10/740263 ), creatine esters, to increase the availability of creatine for muscles in oral administration (absorption through the stomach) (AU 2001/290939 B2), such as ethyl and benzyl (WO 02/22135), magnesium salt of creatine phosphate (CN 1709896) and others.
Для улучшения всасываемости и доступности для тканей известно использование соли креатина (US 7479560 В2). В сравнении с моногидратом креатина имеет повышенную растворимость в органических растворителях и водных растворах, по сравнению с креатином, а также повышенную всасываемость и биодоступность для тканей β-аланинатная соль креатина (the creatine β-alaninate salt) (WO 2011/019348 A1). Также показано, что быстрее поглощается телом стабильный водный раствор сульфатной соли киTo improve absorption and tissue availability, the use of creatine salt is known (US Pat. No. 7,479,560 B2). In comparison with creatine monohydrate, the creatine β-alaninate salt has an increased solubility in organic solvents and aqueous solutions in comparison with creatine, as well as increased absorption and bioavailability for tissues (the creatine β-alaninate salt) (WO 2011/019348 A1). It has also been shown that a stable aqueous solution of sulphate salt is absorbed faster by the body.
- 2 037841 слоты креатина с буферным агентом и рН7,5, применяемый перорально (WO 1999/043312 А1).- 2,037841 slots of buffered creatine at pH 7.5, administered orally (WO 1999/043312 A1).
Известно, что моногидрат, либо пируват, либо аскорбаты креатина, либо α-кетоглутараты креатина легко абсорбируются и используются для лечения предменструального синдрома у женщин (US 6503951 В2). Сухой α-кетоглутарат креатина, молярное соотношение 1:2, используют и для увеличения сроков хранения при комнатной температуре до года (US 20130184487).It is known that monohydrate, or pyruvate, or creatine ascorbates, or creatine α-ketoglutarates are readily absorbed and used to treat PMS in women (US Pat. No. 6,503,951 B2). Dry creatine α-ketoglutarate, molar ratio 1: 2, is also used to increase the shelf life at room temperature up to a year (US 20130184487).
Относительная биодоступность гидрохлорида креатина около 50% выше, чем моногидрата креатина (US 8354450 В2).The relative bioavailability of creatine hydrochloride is about 50% higher than that of creatine monohydrate (US 8354450 B2).
Недостатком указанных соединений является недостаточная стабильность в организме и низкая биоэквивалентность.The disadvantages of these compounds are insufficient stability in the body and low bioequivalence.
Показано, что повышенную всасываемость и биодоступность для тканей по сравнению с креатином имеет и бикарбонат креатина (US 8466198 В2). Использование креатина совместно с бикарбонатом натрия позволяет усилить интервальное плавание, однако только в начале, и есть риски для здоровья из-за повышенного захвата натрия (http://kendevo.com/tag/creatine-absorption/).It has been shown that creatine bicarbonate (US 8466198 B2) also has an increased absorbability and bioavailability for tissues in comparison with creatine. The use of creatine in conjunction with sodium bicarbonate can enhance interval swimming, but only in the beginning, and there are health risks due to increased sodium uptake (http://kendevo.com/tag/creatine-absorption/).
Показано, что всасываемость креатина увеличивается и с использованием α-липоевой кислоты (Effect of α-Lipoic Acid Combined With Creatine Monohydrate on Human Skeletal Muscle Creatine and Phosphagen Concentration. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism, 2003, 13, 294-302), либо пропиленгликоля, всасываемость - через кишечник (US 5773473 А).It has been shown that the absorption of creatine is also increased with the use of α-lipoic acid (Effect of α-Lipoic Acid Combined With Creatine Monohydrate on Human Skeletal Muscle Creatine and Phosphagen Concentration. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism, 2003, 13, 294-302) , or propylene glycol, absorption through the intestine (US 5773473 A).
Использование одной безопасной молекулы, имеющей активность креатина, при этом обладающей большей биодоступностью и активностью, чем креатин, и высокой стабильностью, является более предпочтительным.The use of one safe molecule having the activity of creatine, while having greater bioavailability and activity than creatine, and high stability, is preferred.
Данная задача решена нетривиально - использованием молекулы фенилкреатина (N-бензил-Nкарбамимидоилглицин).This problem is solved nontrivially - using the phenylcreatine molecule (N-benzyl-Ncarbamimidoylglycine).
Известны следующие аналоги данной молекулы.The following analogs of this molecule are known.
Известно совместное применение креатина и в качестве защиты против UVA и/или UVB лучей эфиров фенола для профилактики и лечения морщин в составе средства, наносимого на кожу наружно (AU 783758 В2), против старения (WO 2006/065920 А1). Известно совместное применение креатина и в качестве защиты против солнца оксибензена (Oxybenzene) для лечения повреждений кожи, такая композиция наносится на кожу (WO 2008/073332 А2, US 2009098221 (А1)).Known for the combined use of creatine and as protection against UVA and / or UVB rays of phenol esters for the prevention and treatment of wrinkles in the composition of an agent applied to the skin externally (AU 783758 B2), anti-aging (WO 2006/065920 A1). Known joint use of creatine and as protection against the sun oxybenzene (Oxybenzene) for the treatment of skin lesions, such a composition is applied to the skin (WO 2008/073332 A2, US 2009098221 (A1)).
Известно использование наружно композиции, содержащей масло и в качестве антиоксидантов креатина и полифенола (US 2014/0315995 А1).It is known to use externally a composition containing oil and as antioxidants creatine and polyphenol (US 2014/0315995 A1).
Известно использование креатина в качестве улучшающей сладкий вкус добавки органической кислоты совместно с фенолом в качестве антиоксиданта, в композиции также содержатся ребаудиозид А и эритрит (RU 2588540 C2), либо иные вещества (RU 2472528 C2).It is known to use creatine as a sweet taste improving organic acid additive together with phenol as an antioxidant; the composition also contains rebaudioside A and erythritol (RU 2588540 C2) or other substances (RU 2472528 C2).
Известно использование в композиции с иными компонентами креатина в качестве агента клеточного транспорта энергии - вещества аэробного энергетического метаболизма клетки, совместно с фенолом в качестве антибактериального и противогрибкового агента (RU 2288706 C2), креатина для регуляции рН, совместно с фенолом в качестве антисептического, противомикробного или антибактериального агента, композиция для отбеливания зубов (RU 2505282 C2).It is known to use creatine in a composition with other components as an agent of cellular energy transport - a substance of aerobic energy metabolism of a cell, together with phenol as an antibacterial and antifungal agent (RU 2288706 C2), creatine for pH regulation, together with phenol as an antiseptic, antimicrobial or antibacterial agent, tooth whitening composition (RU 2505282 C2).
Известно соединение, в котором креатин связан с лигандом, при этом лигандом может быть фенилаланин или фенилсерин, однако место такого соединения не указано (US 2011/0008306 А1). Известны пролекарства креатина, т.е. соединения, распадающиеся при попадании в организм, где заместителем может быть фенил, однако в документе описаны соединения именно иной структуры, чем креатин, и местоположение фенольной группы не аналогично предложенному автором настоящего изобретения (WO 2016/106284 А2).A compound is known in which creatine is bound to a ligand, the ligand can be phenylalanine or phenylserine, but the place of such a connection is not indicated (US 2011/0008306 A1). Prodrugs of creatine are known, i.e. compounds that decompose upon ingestion, where the substituent may be phenyl, however, the document describes compounds of a structure other than creatine, and the location of the phenolic group is not analogous to that proposed by the author of the present invention (WO 2016/106284 A2).
Известно соединение на основе креатина, по NH группе которого добавлен дополнительный компонент, соединение с фенольной группой осуществляется без промежуточной СН2-связки, фенольная группа соединена с гетероциклом, один из заместителей кольца - CH2L, где L - дополнительный компонент (WO 2009/002913 А1).A compound based on creatine is known, for the NH group of which an additional component is added, the connection with the phenolic group is carried out without an intermediate CH 2 linkage, the phenol group is connected to the heterocycle, one of the ring substituents is CH2L, where L is an additional component (WO 2009/002913 A1 ).
Известно соединение, похожее на фенилкреатин, однако карбоксильная группа заменена на иную (US 09127233 B2). Такое строение обеспечивает иной функционал.A compound similar to phenylcreatine is known, but the carboxyl group is replaced by another one (US 09127233 B2). This structure provides a different functionality.
Также известен фенилкреатин, в котором связь креатина с фенольной группой осуществляется через аминогруппу, что также обуславливает иной функционал (WO 2015/120299 А1).Phenylcreatine is also known, in which the linkage of creatine with a phenolic group is carried out through an amino group, which also causes a different functional (WO 2015/120299 A1).
Однако прототипом фенилкреатина считаем молекулу креатина, поскольку производные креатина, в том числе описанные выше, имеют несколько иной функционал, обусловленный структурой, как и композиции, содержащие креатин и фенол.However, we consider the creatine molecule to be the prototype of phenylcreatine, since creatine derivatives, including those described above, have a slightly different functionality due to the structure, as do compositions containing creatine and phenol.
Технический результат от использования изобретения заключается в значительном уменьшении дозы применяемого вещества и частоты его применения для достижения требуемого эффекта.The technical result from the use of the invention is to significantly reduce the dose of the substance used and the frequency of its use to achieve the desired effect.
Технический результат от использования изобретения заключается в увеличении длительности эффекта применяемого вещества - он сохраняется в течение 48 ч в случае предложенного фенилкреатина в отличие от креатина, который эффективен лишь в течение 16 ч.The technical result from the use of the invention is to increase the duration of the effect of the substance used - it lasts for 48 hours in the case of the proposed phenylcreatine, in contrast to creatine, which is effective only for 16 hours.
В дополнение технический результат от использования изобретения заключается в усилении эф- 3 037841 фекта креатина даже при низких дозировках предложенной молекулы, что выражается, в том числе, в усиленной регенерации нервной ткани и нормализации кровоснабжения головного мозга.In addition, the technical result from the use of the invention is to enhance the effect of creatine even at low dosages of the proposed molecule, which is expressed, inter alia, in enhanced regeneration of nervous tissue and normalization of blood supply to the brain.
Технический результат также выражается в расширении спектра производных креатина, что позволит при невозможности использования аналогов достичь требуемого результата.The technical result is also expressed in the expansion of the spectrum of creatine derivatives, which will allow, if it is impossible to use analogs, to achieve the required result.
Автором настоящего изобретения также выявлено, что данное соединение обладает дополнительными свойствами, по отношению к известным для креатина.The author of the present invention also found that this compound has additional properties in relation to those known for creatine.
Ноотропы - средства, оказывающие специфическое позитивное влияние на высшие интегративные функции мозга. Они улучшают умственную деятельность, стимулируют познавательные функции, обучение и память, повышают устойчивость мозга к различным повреждающим факторам, в том числе к экстремальным нагрузкам и гипоксии. Кроме этого, ноотропы обладают способностью снижать неврологический дефицит и улучшать кортикосубкортикальные связи. Для обозначения веществ этой группы существует ряд синонимов: нейродинамические, нейрорегуляторные, нейроанаболические или эутотрофические средства, нейрометаболические церебропротекторы, нейрометаболические стимуляторы. Эти термины отражают общее свойство препаратов - способность стимулировать обменные процессы в нервной ткани, особенно при различных нарушениях (аноксии, ишемии, интоксикациях, травме и т.д.), возвращая их к нормальному уровню (http://www.rlsnet.ru/fg_index_id_46.htm).Nootropics are drugs that have a specific positive effect on the higher integrative functions of the brain. They improve mental performance, stimulate cognitive functions, learning and memory, increase the brain's resistance to various damaging factors, including extreme stress and hypoxia. In addition, nootropics have the ability to reduce neurological deficits and improve corticosubcortical connections. There are a number of synonyms for the substances of this group: neurodynamic, neuroregulatory, neuroanabolic or eutotrophic agents, neurometabolic cerebroprotectors, neurometabolic stimulants. These terms reflect the general property of drugs - the ability to stimulate metabolic processes in the nervous tissue, especially with various disorders (anoxia, ischemia, intoxication, trauma, etc.), returning them to a normal level (http://www.rlsnet.ru/ fg_index_id_46.htm).
Технический результат также выражается в расширении спектра ноотропных агентов, что позволит при невозможности использования аналогов достичь требуемого результата.The technical result is also expressed in expanding the range of nootropic agents, which will allow, if it is impossible to use analogues, to achieve the required result.
Технический результат также выражается в увеличении безопасности и эффективности профилактики и терапии состояний и заболеваний, корректируемых в той или иной степени ноотропными агентами, за счет реализации безопасного для организма механизма и использования молекулы предложенной структуры соответственно.The technical result is also expressed in increasing the safety and effectiveness of prevention and therapy of conditions and diseases, corrected to one degree or another by nootropic agents, due to the implementation of a mechanism that is safe for the body and the use of the molecule of the proposed structure, respectively.
Таким образом, не является известным применение креатина и фенола, а также молекул на их основе для получения вышеуказанных технических результатов.Thus, the use of creatine and phenol, as well as molecules based on them, for obtaining the above technical results is not known.
Все указанные выше технические результаты достигаются за счет использования предложенной молекулы фенилкреатина.All of the above technical results are achieved through the use of the proposed phenylcreatine molecule.
Креатин синтезируется организмом самостоятельно из 3-х аминокислот: глицина, аргинина и метионина. У людей ферменты, вовлеченные в синтез креатина, локализуются в печени, поджелудочной железе и почках. Нейроны также обладают способностью синтезировать креатин. Связь двух аминокислот образует гуадиноцетат, а после метилирования этой молекулы образуется креатин. Два фермента принимают участие в этом процессе, один из них - формируемый орнитин, а второй - используемый Sаденилметион (донор метила) (Braissant О., Henry H. AGAT, GAMT and SLC6A8 distribution in the central nervous system, in relation to creatine deficiency syndromes: A review. J. Inherit Metab Dis., 2008) Креатин может быть произведен в любом из этих органов, и затем транспортируется через кровь и поглощается тканями, требующими высоких энергозатрат, такими как мозг и скелетные мышцы, посредством активной транспортной системы.Creatine is synthesized by the body independently from 3 amino acids: glycine, arginine and methionine. In humans, enzymes involved in creatine synthesis are localized in the liver, pancreas, and kidneys. Neurons also have the ability to synthesize creatine. The bond between the two amino acids forms guadinoacetate, and after methylation of this molecule, creatine is formed. Two enzymes are involved in this process, one of them is the formed ornithine, and the second is the used Sadenylmethion (methyl donor) (Braissant O., Henry H. AGAT, GAMT and SLC6A8 distribution in the central nervous system, in relation to creatine deficiency syndromes : A review. J. Inherit Metab Dis., 2008) Creatine can be produced in any of these organs and then transported through the blood and absorbed by energy-intensive tissues such as the brain and skeletal muscle through an active transport system.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Предложен фенилкреатин (N-бензил-N-карбамимидоилглицин, NH=C(NH2)-N(C6H5)-CH2-COOH (C10-H13-N3-O2)) следующего строения:Proposed phenylcreatine (N-benzyl-N-carbamimidoylglycine, NH = C (NH 2 ) -N (C 6 H5) -CH 2 -COOH (C 10 -H 13 -N 3 -O 2 )) of the following structure:
НО ОBUT ABOUT
NN
NH2 NH 2
Брутто-формула: C10-H13-N3-O2; М=207,299.Gross formula: C 10 -H 13 -N 3 -O 2 ; M = 207.299.
Вещество представляет собой рассыпчатый белый порошок.The substance is a friable white powder.
Фенилкреатин синтезируется несложным химическим превращением из цианамида и Nбензилглицина посредствам следующей реакции:Phenylcreatine is synthesized by a simple chemical conversion from cyanamide and N-benzylglycine via the following reaction:
СН2- СбН5 CH2- SbN 5
I {КНжСХ + СбНчСН?-^^ —► NH2-C-N-СН;-СООНI {КНжСХ + СНчСН? - ^^ --► NH2-C-N-СН; -СООН
IIII
NHNH
Реакция протекает при диапазоне температур от комнатной до +65°C в течение 24-96 ч при нормальном атмосферном давлении и нормальной влажности воздуха. Самый большой выход наблюдали при проведении реакции при комнатной температуре в течение 96 ч.The reaction takes place at temperatures ranging from room temperature to + 65 ° C for 24-96 hours at normal atmospheric pressure and normal air humidity. The highest yield was observed when the reaction was carried out at room temperature for 96 h.
Предложенную молекулу предлагается использовать в качестве ноотропного агента.The proposed molecule is proposed to be used as a nootropic agent.
Проведены лабораторные исследования, отражающие конкретные примеры реализации указанного изобретения. Полученные результаты лабораторных исследований проиллюстрированы примерами 1-3.Conducted laboratory studies, reflecting specific examples of the implementation of the specified invention. The obtained results of laboratory studies are illustrated by examples 1-3.
- 4 037841- 4 037841
Пример 1. Получение фенилкреатина.Example 1. Obtaining phenylcreatine.
N-бензилглицин массой 429 мг и 0,5 мл дистиллированной воды смешивали в круглодонной колбе объемом 10 мл. Затем к смеси добавляли 152 мг NaCl. Далее при помощи магнитной мешалки смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. В небольшой стакан добавляли 206 мг цианамида и 0,2 мл дистиллированной воды. Затем добавляли каплю раствора аммиака в каталитических количествах. Смесь быстро перемешивали переворачиванием, а затем добавляли смесь цианамида к раствору N-бензилглицина. Получившуюся смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После 96 ч инкубации при комнатной температуре и нормальном атмосферном давлении продукт, а именно фенилкреатин, N-бензил-N-карбамимидоилглицин, выпал в осадок. Кристаллы перемещали в чистую емкость объемом 10 мл.N-benzylglycine weighing 429 mg and 0.5 ml of distilled water were mixed in a 10 ml round bottom flask. Then, 152 mg of NaCl was added to the mixture. Then, using a magnetic stirrer, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To a small beaker was added 206 mg of cyanamide and 0.2 ml of distilled water. Then a drop of ammonia solution was added in catalytic amounts. The mixture was rapidly stirred by inversion, and then the cyanamide mixture was added to the N-benzylglycine solution. The resulting mixture was stirred for 1 hour at room temperature. After 96 hours of incubation at room temperature and atmospheric pressure, the product, namely phenylcreatine, N-benzyl-N-carbamimidoylglycine, precipitated. The crystals were transferred to a clean 10 ml container.
Очистку пробы проводили рекристаллизацией с использованием 1-2 мл кипящей дистиллированной воды. Затем раствор охлаждали до тех пор, пока его температура не достигла комнатной. Далее раствор охлаждали на ледяной бане в течение 5 мин и высушивали в вакууме.The sample was purified by recrystallization using 1–2 ml of boiling distilled water. Then the solution was cooled until its temperature reached room temperature. Then the solution was cooled in an ice bath for 5 min and dried under vacuum.
Продукт получали и при инкубации при более высоких температурах, вплоть до 65°C, он кристаллизовывался по прошествии от 24 ч до недели. Если фенилкреатин оставался в растворе, раствор фильтровали до тех пор, пока не обнаруживались сухие кристаллы вещества, использовали вакуумную фильтрацию. Выход фенилкреатина в конечном итоге составлял 65-80%.The product was obtained and upon incubation at higher temperatures, up to 65 ° C, it crystallized after 24 hours to a week. If phenylcreatine remained in solution, the solution was filtered until dry crystals of the substance were detected, using vacuum filtration. The phenylcreatine yield was ultimately 65-80%.
Масс-спектр, найдено: m/z: 207,2. Вычислено: М 209.Mass Spectrum Found: m / z: 207.2. Calculated: M 209.
Пример 2. Исследование стабильности фенилкреатина по сравнению с креатином в водном растворе и в крови.Example 2. Study of the stability of phenylcreatine in comparison with creatine in aqueous solution and in blood.
Исследование стабильности фенилкреатина и креатина в водном растворе и крови человека осуществляли следующим образом.The study of the stability of phenylcreatine and creatine in aqueous solution and human blood was carried out as follows.
Для приготовления растворов исследуемых веществ на аналитических весах брали точную навеску фенилкреатина и креатина. К ним добавляли расчетное количество бидистиллированной воды для получения концентрации 1 мг/мл. Часть раствора разбавляли в 10 раз и сразу проводили анализ образца. Далее этот раствор выдерживали при комнатной температуре, и через 3 ч повторяли анализ.For the preparation of solutions of the investigated substances on an analytical balance, an exact weighed portion of phenylcreatine and creatine was taken. A calculated amount of bidistilled water was added to them to obtain a concentration of 1 mg / ml. Part of the solution was diluted 10 times, and the sample was analyzed immediately. Then this solution was kept at room temperature, and the analysis was repeated after 3 h.
Далее по методике, описанной в статье Dunnett, Harris & Orme (1991) Reverse phase ion-pairing high performance liquid chromatography of phosphocreatine, creatine and creatinine in equine muscle. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 51, 137-141, стр.139, аликвота (с), удаляли креатинин, креатин и креатинфосфат из образцов, используемых для получения сыворотки крови для смешивания, для получения более точных результатов.Further, according to the method described in the article by Dunnett, Harris & Orme (1991) Reverse phase ion-pairing high performance liquid chromatography of phosphocreatine, creatine and creatinine in equine muscle. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 51, 137-141, p. 139, aliquot (c), creatinine, creatine and creatine phosphate were removed from the samples used to obtain the blood serum for mixing to obtain more accurate results.
К 200 мкл раствора в воде исходного вещества с концентрацией 2-3 мг/мл добавляли 1 мл воды или подготовленной согласно методике, приведенной выше, сыворотки крови, встряхивали и сразу же отбирали пробу объемом 200 мкл и проводили анализ начальной концентрации. Далее раствор помещали в вибротермостат при температуре 37°C и из него отбирали аликвоту 200 мкл через 0,5, 1 и 3 ч термостатирования. К отобранной пробе прибавляли 20 мкл 10% раствора трихлоруксусной кислоты и выдерживали 15 мин при температуре -24°C, центрифугировали при 6000 g в течении 5 мин для осаждения белков плазмы, отбирали супернатант и проводили его анализ.To 200 μl of a solution in water of the starting substance with a concentration of 2-3 mg / ml, 1 ml of water or blood serum prepared according to the method described above was added, shaken and immediately a 200 μl sample was taken and the initial concentration was analyzed. Then the solution was placed in a vibrothermostat at a temperature of 37 ° C, and an aliquot of 200 μL was taken from it after 0.5, 1, and 3 h of incubation. To the collected sample, 20 μL of a 10% solution of trichloroacetic acid was added and kept for 15 min at a temperature of -24 ° C, centrifuged at 6000 g for 5 min to precipitate plasma proteins, the supernatant was taken and analyzed.
Изучение стабильности фенилкреатина по сравнению с креатином в водном растворе и крови проводилось методом обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием хроматографической системы Agilent 1220 Infinity LC System (США).The stability of phenylcreatine in comparison with creatine in aqueous solution and blood was studied by reversed-phase HPLC using an Agilent 1220 Infinity LC System (USA).
Буфер А - 30% ацетонитрил с 0,1%TFA.Buffer A - 30% acetonitrile with 0.1% TFA.
Буфер В - 70% ацетонитрил с 0.1%TFA.Buffer B - 70% acetonitrile with 0.1% TFA.
Температура 50°С, детекция 220 нм.Temperature 50 ° С, detection 220 nm.
Поток 1.5 мл/мин.Flow 1.5 ml / min.
Колонка XRbridge Peptide ВЕН С18 (Waters) 5 мкм 300 А 150x4,6 мм.Column XRbridge Peptide VEN C18 (Waters) 5 μm 300 A 150x4.6 mm.
Использовали следующий градиент:Used the following gradient:
Для оценки стабильности анализируемых веществ сравнивали площади пиков соединений в начале эксперимента и через выбранные промежутки времени (см. таблицу).To assess the stability of the analytes, the peak areas of the compounds were compared at the beginning of the experiment and at selected time intervals (see table).
- 5 037841- 5 037841
Стабильность фенилкреатина в сравнении со стабильностью креатина в сыворотке кровиPhenylcreatine stability versus serum creatine stability
Как следует из приведенных данных, фенилкреатин имеет высокую стабильность в крови, и концентрация в течение 3 ч оставалась практически неизменной, в то время как концентрация креатина в крови человека снижалась до 52%.As follows from the data presented, phenylcreatine has a high stability in the blood, and the concentration remained practically unchanged for 3 hours, while the concentration of creatine in human blood decreased to 52%.
Пример 3. Оценка ноотропного действия фенилкреатина.Example 3. Evaluation of the nootropic action of phenylcreatine.
Опыты проводили на крысах-самцах Wistar, рожденных в сентябре 2014 г. (опыты проводились в ноябре 2016 г.). Животных содержали в стандартных пластмассовых клетках при температуре воздуха 21-23°C. Они получали сбалансированный гранулированный корм и питьевую воду без ограничений. Работа выполнялась с соблюдением принципов Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным.The experiments were carried out on male Wistar rats born in September 2014 (experiments were carried out in November 2016). The animals were kept in standard plastic cages at an air temperature of 21-23 ° C. They received balanced pellets and drinking water without restriction. The work was carried out in compliance with the principles of the Declaration of Helsinki on the humane treatment of animals.
Крыс разделили на 2 группы. Крысы первой опытной группы получали 10 мг фенилкреатина на одно животное ежедневно в течении месяца с питьевой водой. Крысы второй опытной группы получали воду. В качестве контроля в эксперименте использовались крысы, рожденные в мае 2016 г. (третья группа, молодые крысы).The rats were divided into 2 groups. The rats of the first experimental group received 10 mg of phenylcreatine per animal daily for a month with drinking water. The rats of the second experimental group received water. As a control in the experiment, we used rats born in May 2016 (third group, young rats).
В эксперименте использовали челночный лабиринт для оценки нервно-психических процессов, прежде всего когнитивных (Навакатикян М.А., Платонов Л.Л., 1988). В конце лабиринта находилось пищевое подкрепление (кусочек сыра массой 200 мг).In the experiment, a shuttle labyrinth was used to assess neuropsychic processes, primarily cognitive (Navakatikyan M.A., Platonov L.L., 1988). At the end of the labyrinth there was food reinforcement (a piece of cheese weighing 200 mg).
Время проведения эксперимента по нахождению выхода из лабиринта - 5 мин. Во время эксперимента регистрировалось время прохождения лабиринта, количество крыс, достигающих конца лабиринта, количество вертикальных стоек.The time of the experiment to find the exit from the maze was 5 minutes. During the experiment, the time of passing the maze, the number of rats reaching the end of the maze, and the number of vertical racks were recorded.
Если рассматривать возрастную динамику по показателям локомоторной и когнитивной активности, она уменьшается с возрастом в 5 раз (с 3-месячного по 24-месячный возраст) (Анисимов В.Н., 2001).If we consider the age dynamics in terms of locomotor and cognitive activity indicators, it decreases with age by 5 times (from 3 months to 24 months of age) (Anisimov V.N., 2001).
Результаты.Results.
Группа 1 (старые крысы 25 мес. плюс фенилкреатин).Group 1 (aged rats 25 months plus phenylcreatine).
Число стоек в минуту - 1,2±0,44.The number of racks per minute is 1.2 ± 0.44.
Количество крыс, достигающих конца лабиринта за 5 мин - 50%.The number of rats reaching the end of the maze in 5 minutes is 50%.
Время прохождения лабиринта - 2±0,22 мин.The time for passing the maze is 2 ± 0.22 minutes.
Группа 2 (старые крысы 25 мес.).Group 2 (old rats 25 months).
Число стоек в минуту - 2±0,56.The number of racks per minute is 2 ± 0.56.
Количество крыс, достигающих конца лабиринта за 5 мин - 10%.The number of rats reaching the end of the maze in 5 minutes is 10%.
Время прохождения лабиринта - 5±0,42 мин.The time for passing the maze is 5 ± 0.42 minutes.
Группа 3 (молодые крысы 6 мес.).Group 3 (young rats 6 months old).
Число стоек в минуту - 0,3±0,21.The number of racks per minute is 0.3 ± 0.21.
Количество крыс, достигающих конца лабиринта за 5 мин - 70%.The number of rats reaching the end of the maze in 5 minutes is 70%.
Время прохождения лабиринта - 1±0,12 мин.The time for passing the maze is 1 ± 0.12 minutes.
Полученные результаты подтверждают возможность использования фенилкреатина по изобретению в качестве ноотропного средства.The results obtained confirm the possibility of using phenylcreatine according to the invention as a nootropic agent.
В ином исследовании вводили мышам (18-22 г) в течение 20 дней фенилкреатин в количестве 50 мг на 1 кг веса, либо водный раствор креатина в дозировке 0,3 мг на 1 г веса. Дозировка выбрана согласно данным о том, что ежедневное употребление креатина в количестве 20 г для взрослых мужчин средней массы 75 кг в течение шести дней приводит к увеличению концентрации мышечного креатина (Daniel Santarsieri TLS. Antidepressant efficacy and side-effect burden: a quick guide for clinicians. Drugs in Context. 2015; 4: 1-12). При введении препарат растворяли в 0,3 мл воды и через зонд вводили мышам в желудок ежедневно утром, натощак. Также в одном из исследований использовались дозировки 10 мг фенилкреатина на животное и 300 мг креатина на животное, животное - мышь. Введение осуществлялось ежедневно на протяжении 25 дней. Также в одном из исследований использовалась дозировка 20 мг на одно животное, животное - крыса. Также в одном из исследований для человека использовалась дозировка 2 мг на 1 кг в день, в течение 14 дней.In another study, mice (18-22 g) were injected with phenylcreatine in an amount of 50 mg per 1 kg of body weight for 20 days, or an aqueous solution of creatine at a dosage of 0.3 mg per 1 g of body weight. The dosage was chosen based on the evidence that daily creatine intake of 20 g for adult males of an average weight of 75 kg for six days leads to an increase in muscle creatine concentration (Daniel Santarsieri TLS. Antidepressant efficacy and side-effect burden: a quick guide for clinicians . Drugs in Context. 2015; 4: 1-12). When injected, the drug was dissolved in 0.3 ml of water and introduced through a tube into the stomach of mice daily in the morning, on an empty stomach. Also, one study used dosages of 10 mg phenylcreatine per animal and 300 mg creatine per animal, animal - mouse. The introduction was carried out daily for 25 days. Also, in one of the studies, a dosage of 20 mg was used per animal, the animal was a rat. Also in one study, a dosage of 2 mg per kg per day was used for humans for 14 days.
Следует отметить, что при всех проведенных исследованиях отрицательные эффекты фенилкреатина по изобретению не были обнаружены, что говорит о его безопасности.It should be noted that in all the studies carried out, the negative effects of phenylcreatine according to the invention were not found, which indicates its safety.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201991993A EA037841B1 (en) | 2017-01-20 | 2017-01-20 | Use of phenylcreatine as a nootropic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201991993A EA037841B1 (en) | 2017-01-20 | 2017-01-20 | Use of phenylcreatine as a nootropic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201991993A1 EA201991993A1 (en) | 2020-01-15 |
| EA037841B1 true EA037841B1 (en) | 2021-05-26 |
Family
ID=69374518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201991993A EA037841B1 (en) | 2017-01-20 | 2017-01-20 | Use of phenylcreatine as a nootropic agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA037841B1 (en) |
-
2017
- 2017-01-20 EA EA201991993A patent/EA037841B1/en unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DIETRICH Robert F. et al. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Studies of Creatine, Creatinine and some of their Analogs. Organic magnetic resonance, Vol. 13, No. 2, 1980, pp. 79-88, реферат, с. 81, табл. 1, соединение 12, с. 86, кол. 2, соединение N-амидино-N-бензилглицин (12) * |
| ROWLEY Gerald L. et al. On the Specificity of Creatine Kinase. New Glycocyamines and Glycocyamine Analogs Related to Creatine. Journal of the American Chemical Society, 1971, 93 (21), pp. 5542-5551, реферат, с. 5546, табл. II, соединение N-амидино-N-бензилглицин, с. 5548, кол. 1, строки 20-28, с. 5550, кол. 2, метод А * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201991993A1 (en) | 2020-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10688068B2 (en) | Mixture of carboxylic acids for treating patients with kidney failure | |
| US6855727B2 (en) | Muscular fatigue-controlling composition and method for providing muscular fatigue-controlling effect | |
| US8563605B2 (en) | Therapeutic agent for male sterility | |
| JPH07252145A (en) | Component of which basis is amino acid | |
| US20110218244A1 (en) | CREATINE ß-ALANINATE: A NOVEL SALT FOR INCREASING ATHLETIC PERFORMANCE | |
| CN101132786B (en) | Salts, addition compounds and complex compounds of guanidinoacetic acid | |
| SK287308B6 (en) | Fumarate and composition it contains | |
| US20060045906A1 (en) | Compositions and methods for activating protein synthesis and deactivating catabolic processes in skeletal muscle | |
| US8350077B2 (en) | Amides of creatine, method of their preparation, and remedy possessing a neuroprotective activity | |
| US20100166796A1 (en) | Method of increasing cellular function and health of glutathione deficient animals | |
| US20130096193A1 (en) | Creatine beta-alaninate: a novel salt for increasing athletic performance | |
| ES2219633T3 (en) | CREATINE SALT THAT HAS NUTRITIONAL AND THERAPEUTIC EFFECTIVENESS AND COMPOSITIONS THAT CONTAIN IT. | |
| EA037841B1 (en) | Use of phenylcreatine as a nootropic agent | |
| KR20060096261A (en) | Use of alpha-ketoglutaric acid to treat malnutrition or high plasma glucose conditions | |
| RU2354645C1 (en) | Kreatine amides, method for its making, neuroprotective agent | |
| PL203876B1 (en) | Double salts of fumaric acid with a carnitine and an amino acid and food supplements, dietary supplements and drugs containing same | |
| AU2018210739B2 (en) | Phenylcreatine, its use and method for its production | |
| ES2214304T3 (en) | NON HYGROSCOPIC SALTS OF ACTIVE INGREDIENTS WITH THERAPEUTIC AND / OR NUTRITIONAL ACTIVITIES AND ADMINISTRABLE COMPOSITIONS ORALALLY CONTAINING THEM. | |
| EA037869B1 (en) | Use of phenylcreatine for the prevention or treatment of extrasystole | |
| EA009521B1 (en) | Composition having hepatoprotective activity and normalizing metabolic processes | |
| ES2239541B1 (en) | POTENTIAL OF THE ANABOLIZING ACTIONS OF THE STEROID COMPOUNDS BY ARGININE SUPPLEMENTS AND / OR THEIR PRECURSORS. | |
| KR20260020180A (en) | Glucokinase activators for cognitive impairment and neurodegenerative diseases | |
| US20080234372A1 (en) | Creatine Salt with Enhanced Nutritional and Therapeutic Efficacy and Compositions Containing Same | |
| JP2010150263A (en) | Method and composition for enhancing anaerobic working capacity in tissue |