EA036819B1 - 7-(МОРФОЛИНИЛ)-2-(N-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛТИЕНО[2,3-c]ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - Google Patents
7-(МОРФОЛИНИЛ)-2-(N-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛТИЕНО[2,3-c]ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Download PDFInfo
- Publication number
- EA036819B1 EA036819B1 EA201791294A EA201791294A EA036819B1 EA 036819 B1 EA036819 B1 EA 036819B1 EA 201791294 A EA201791294 A EA 201791294A EA 201791294 A EA201791294 A EA 201791294A EA 036819 B1 EA036819 B1 EA 036819B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- pyridin
- methylsulfonylpiperazin
- morpholinothieno
- formula
- Prior art date
Links
- OXYDNPHJBSHMHH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(piperazin-1-ylmethyl)thieno[2,3-c]pyridin-7-yl]morpholine Chemical class N1(CCOCC1)C=1N=CC=C2C=1SC(=C2)CN1CCNCC1 OXYDNPHJBSHMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- -1 methylthieno [2,3-c] pyridine compound Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- FDNIYAIHKXIPBV-UHFFFAOYSA-N 4-[5-bromo-3-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]thieno[2,3-c]pyridin-7-yl]morpholine Chemical compound BrC=1C=C2C(=C(N=1)N1CCOCC1)SC(=C2C)CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C FDNIYAIHKXIPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YRNSYSUWAQYNAO-UHFFFAOYSA-N 4-[5-bromo-3-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-4-nitrothieno[2,3-c]pyridin-7-yl]morpholine Chemical compound CC1=C(CN2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)SC2=C(N=C(Br)C(=C12)[N+]([O-])=O)N1CCOCC1 YRNSYSUWAQYNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YICCQOVABJYMIB-UHFFFAOYSA-N 5-[3-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-morpholin-4-yl-4-nitrothieno[2,3-c]pyridin-5-yl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC1=C(SC2=C(N=C(C(=C21)[N+](=O)[O-])C=1C(=NC(=NC=1)N)N)N1CCOCC1)CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C YICCQOVABJYMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AMGBXXUJMHVBSM-UHFFFAOYSA-N 5-[3-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-morpholin-4-ylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=C(CN2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)SC2=C(N=C(C=C12)C1=CN=C(N)N=C1)N1CCOCC1 AMGBXXUJMHVBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- XXZJJUGGOYPFPK-UHFFFAOYSA-N 4-[5-bromo-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]thieno[2,3-c]pyridin-7-yl]morpholine Chemical compound BrC=1C=C2C(=C(N=1)N1CCOCC1)SC(=C2)CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C XXZJJUGGOYPFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKZIPHBTVNBQNF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-3-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-morpholin-4-ylthieno[2,3-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=N1)C1=C(C2=C(C(=N1)N1CCOCC1)SC(=C2C)CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)N WKZIPHBTVNBQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTDDMTXJLQJYRO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-7-morpholin-4-yl-4-nitrothieno[2,3-c]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C(=C2C(=C(N=1)N1CCOCC1)SC(=C2C)C=O)[N+](=O)[O-] MTDDMTXJLQJYRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IIBMYJSHHPAGQC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-morpholin-4-ylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl]aniline Chemical compound CC1=C(SC2=C(N=C(C=C21)C=1C=C(N)C=CC=1)N1CCOCC1)CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C IIBMYJSHHPAGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UWSXGUKESNKSQW-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(1H-indazol-4-yl)-3-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]thieno[2,3-c]pyridin-7-yl]morpholine Chemical compound N1N=CC2=C(C=CC=C12)C=1C=C2C(=C(N=1)N1CCOCC1)SC(=C2C)CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C UWSXGUKESNKSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIBSXRSWNVIYQR-UHFFFAOYSA-N [3-[3-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-morpholin-4-ylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl]phenyl]methanol Chemical compound CC1=C(CN2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)SC2=C(N=C(C=C12)C1=CC=CC(CO)=C1)N1CCOCC1 NIBSXRSWNVIYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ODYRRICDXVGAEO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-7-morpholin-4-ylthieno[2,3-c]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=C2C(=C(N=1)N1CCOCC1)SC(=C2C)C=O ODYRRICDXVGAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOSLIQJOGHBIMD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-morpholin-4-ylthieno[2,3-c]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=C2C(=C(N=1)N1CCOCC1)SC(=C2)C=O MOSLIQJOGHBIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- SSZRNGWQSZSKBU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-morpholin-4-ylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl]aniline Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=2C(=C(N=C(C=2)C=2C=C(N)C=CC=2)N2CCOCC2)S1 SSZRNGWQSZSKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MMJMBEKLSXKBIG-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(1H-indazol-4-yl)-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]thieno[2,3-c]pyridin-7-yl]morpholine Chemical compound N1N=CC2=C(C=CC=C12)C=1C=C2C(=C(N=1)N1CCOCC1)SC(=C2)CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C MMJMBEKLSXKBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMKNPBUMAAHTIS-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-morpholin-4-ylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=2C(=C(N=C(C=2)C=2C=NC(=NC=2)N)N2CCOCC2)S1 IMKNPBUMAAHTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- IPJDTFRAZJWZMM-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-morpholin-4-ylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl]phenyl]methanol Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=2C(=C(N=C(C=2)C=2C=C(C=CC=2)CO)N2CCOCC2)S1 IPJDTFRAZJWZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 32
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 12
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 7
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 7
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKDJQHYEAWNROW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-2-piperazin-1-ylthieno[2,3-c]pyridin-7-yl)morpholine Chemical class N1(CCOCC1)C=1N=CC=C2C=1SC(=C2C)N1CCNCC1 DKDJQHYEAWNROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCIOEAOZVXEIAS-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromo-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-7-yl)morpholine Chemical compound BrC=1C=C2C(=C(N=1)N1CCOCC1)SC=C2C QCIOEAOZVXEIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- NANWJZXDOOIELU-UHFFFAOYSA-N 3-(cyanomethyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC=CC=1CC#N NANWJZXDOOIELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQOPXMCMKCJDPJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CSC(C(O)=O)=C1Br DQOPXMCMKCJDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical class CC=1C=CSC=1C(O)=O IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPWCXPMSESCCBB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-2-piperazin-1-ylthieno[2,3-c]pyridin-4-yl)morpholine Chemical class N1(CCOCC1)C1=C2C(=CN=C1)SC(=C2C)N1CCNCC1 WPWCXPMSESCCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPQVMIDUTRJYSC-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N)N=C1 BPQVMIDUTRJYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLCLCOVJKZCKFE-UHFFFAOYSA-N 5-[3-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-morpholin-4-yl-4-nitrothieno[2,3-c]pyridin-5-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=C(SC2=C(N=C(C(=C21)[N+](=O)[O-])C=1C=NC(=NC=1)N)N1CCOCC1)CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C DLCLCOVJKZCKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKTQFYLQIUZNKS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-amino-3-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-morpholin-4-ylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=C2C(=C(N=C1C=1C(=NC(=NC=1)N)N)N1CCOCC1)SC(=C2C)CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C QKTQFYLQIUZNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N benzoylacetonitrile Chemical class N#CCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- RPJLIEYYEYUZSL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=C(C)C=1Br RPJLIEYYEYUZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- OEBVPKBMRNXLTM-UHFFFAOYSA-N 3-(cyanomethyl)-4-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C(#N)CC1=C(SC=C1C)C(=O)O OEBVPKBMRNXLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDWXJBPTHRZESY-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromothieno[2,3-c]pyridin-7-yl)morpholine Chemical compound BrC=1C=C2C(=C(N=1)N1CCOCC1)SC=C2 UDWXJBPTHRZESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMQDWZZBAINJOF-UHFFFAOYSA-N 5,7-dibromo-3-methylthieno[2,3-c]pyridine Chemical compound BrC=1C=C2C(=C(N=1)Br)SC=C2C HMQDWZZBAINJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHAXQBDHHCACTM-UHFFFAOYSA-N 5,7-dibromothieno[2,3-c]pyridine Chemical compound BrC1=NC(Br)=CC2=C1SC=C2 RHAXQBDHHCACTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HGTDLKXUWVKLQX-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=CC(B(O)O)=C1 HGTDLKXUWVKLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005124 aminocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- PEGSJNCGPSIJOX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1Br PEGSJNCGPSIJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRWROFVPMUPMJQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1C BRWROFVPMUPMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEOVQODHLLNKX-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)boronic acid;hydrate Chemical compound O.NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 XAEOVQODHLLNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMJZMQKLPCTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-benzimidazol-2-ylsulfanylmethyl)thieno[3,2-b]pyridine Chemical class S1C(=CC2=C1C=CC=N2)CSC=1NC2=C(N=1)C=CC=C2 VHMJZMQKLPCTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetonitrile Chemical class N#CCC1=CC=CS1 CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMXIIVIQLHYKOT-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(N)=C1 YMXIIVIQLHYKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVGDAZBTIVRTGO-UONOGXRCSA-N 3-[(1r)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[4-methoxy-6-[(2s)-2-methylpiperazin-1-yl]pyridin-3-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1([C@@H](C)OC=2C(N)=NC=C(C=2)C2=CN=C(C=C2OC)N2[C@H](CNCC2)C)=C(Cl)C=CC(F)=C1Cl BVGDAZBTIVRTGO-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- VQQLWBUTTMNMFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC=CC=1Br VQQLWBUTTMNMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDWVJPYLPXRBW-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N)N=C1N AJDWVJPYLPXRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITHJFJINQOWZGL-UHFFFAOYSA-N 5-[3-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-morpholin-4-ylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl]pyrimidin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cc1c(CN2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)sc2c(nc(cc12)-c1cnc(N)nc1)N1CCOCC1 ITHJFJINQOWZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHXPSAYNUCJSC-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C(N)=N1 SUHXPSAYNUCJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- KDPFHZJNNMROFI-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C)C=C1.S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C)C=C1.CC1=C(SC2=C(N=C(C=C21)C=2C=NC(=NC2)N)N2CCOCC2)CN2CCN(CC2)S(=O)(=O)C Chemical compound S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C)C=C1.S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C)C=C1.CC1=C(SC2=C(N=C(C=C21)C=2C=NC(=NC2)N)N2CCOCC2)CN2CCN(CC2)S(=O)(=O)C KDPFHZJNNMROFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DSOYKVNTDOHMGV-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid 5-[3-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-morpholin-4-ylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.Cc1c(CN2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)sc2c(nc(cc12)-c1cnc(N)nc1)N1CCOCC1 DSOYKVNTDOHMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQCGTXAYKWHGH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(bromomethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1CBr INQCGTXAYKWHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YICRPERKKBDRSP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=C(C)C=1N YICRPERKKBDRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWEQNZZOOFKOER-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1N TWEQNZZOOFKOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому ряду замещенных 7-(морфолинил)-2-(N-пиперазинил)метилтиено[2,3-c]пиридинов следующей структуры формулы I:где R1, R2, R3 и R4 имеют указанное значение.
Description
Область, к которой относится изобретение
Изобретение относится к ряду новых замещенных 7-(морфолинил)-2-(N-пиперазинил)метилтиено[2,3-с]пиридинов, которые являются полезными в лечении различных раковых заболеваний головного мозга, молочной железы, легких, поджелудочной железы, предстательной железы и т.п. Настоящее изобретение обеспечивает ряд новых замещенных 7-(морфолинил)-2-(N-пиперазинил)метилтиено[2,3с]пиридинов формулы I или их фармацевтически приемлемые соли
где R1 может представлять собой -Н, -С1-С6 алкил, -С3-С6 циклоалкил, -С(О)R5, -S(О)2R5, -С(О)2R5, -С1-С6 алкил, замещенный группой R6, -С3-С6 циклоалкил, замещенный группой R6, -арил, арил, замещенный группой R6, -гетероарильные группы, которые замещены R6, и т.д.;
R2, R3 и R4 независимо могут представлять собой -Н, -ОН, SH, -галоген, -амино, -циано, нитро, -С1С6 алкил, -С3-С6 циклоалкил, -арил, группу -низший алкокси, -C(O)R5, -S(O)2R5,-C(O)2R5, -C=C-R6, -аминокарбонил, замещенный группой R6, группу -алкиламино, замещенную либо R6, либо необязательно содержащую -С3-С6 циклоалкил, алкиламинокарбонил, -ариламинокарбонил, гетероарил, замещенный гетероарил, необязательно замещенный либо Н, амино, аминоалкилом, либо аминоциклоалкилом, содержащим С3-С6 атомов углерода, конденсированный бициклический или трициклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, таких как N, О, S, замещенную арильную группу, необязательно замещенную гидроксилом, гидроксиалкилом, амино, аминоалкилом, аминокарбонилом, алкинилом, циано, галогеном, низшим алкокси или арилокси, либо необязательно замещенную группой R6, и т.д.;
R5 может представлять собой -Н, -алкил, амино, -аминоалкил, -N(alk)2, -арил, замещенный группой R6, гетероарил, замещенный группой R6, -конденсированный гетероарил, замещенный группой R6, -трифторметил и т.д.;
R6 может быть выбран из групп -Н, гидрокси, галоген, циано, нитро, амино, -С1-С6 алкил, -N(alk)2, -замещенный алкил (СН)0-6, -необязательно замещенный арил, -необязательно замещенный гетероарил, -необязательно замещенный аралкилокси, арил(гидроксил)алкил, -ароматический ациламино, арилсульфониламино, -низший алкоксил арилсульфониламино, гидроксил низший алкоксилстирил, -низший алкоксил арилокси, необязательно замещенный арилалкенил, -гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, -ароматический ацилалкинил, -необязательно N-замещенный амино низший алкил, -ариламино, -арилалкиламино и т.д.
Предпосылки создания изобретения
Заявка РСТ WO 2007/122410 описывает некоторые тиено[2,3-с]пиримидиновые соединения, работающие через PI3 киназный механизм и полезные в лечении различных пролиферативных расстройств головного мозга, молочной железы, легких и т.д. Структура ведущего соединения GDC-0941, известного в настоящее время как Пиктилисиб, представлена ниже
Некоторые тиено[2,3-с]пиридины в качестве PI3 киназ.
WO 2009071901 A1 описывает класс конденсированных трициклических триазольных и тиофеновых производных в качестве ингибиторов PI3 киназы, которые являются полезными в лечении воспалительных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых, нейроегенеративных, метаболических, онкологических, ноцицептивных или офтальмологических расстройств.
Патентная заявка США № 20090247567 А1 описывает некоторые тиено[2,3-c]пиридины, конденсированный бензопиран и конденсированный бензоксипен в качестве ингибиторов PI3 киназы.
- 1 036819
US 8653089 описывает получение гетероциклических соединений в качестве селективных ингибиторов ρ110δ изоформ PI3 киназы для лечения воспаления, иммунных заболеваний и некоторых форм раковых заболеваний.
ТиеноР^-^пиридины для других применений.
US 3579526 A описывает ряд тиенопиридиновых соединений в качестве полезных промежуточных соединений для получения красителей, в качестве инсектицидов, гербицидов, пестицидов и присадок к смазывающим маслам.
GB 2010249 A описывает некоторые тиено[2,3-c]-[3,2-c]пиридины и их терапевтические применения в качестве ингибиторов воспаления.
GB 2031428 A описывает новые тиено[2,3-c]пиридиновые производные и их терапевтические применения в качестве противовоспалительных соединений.
ЕР 0292051 А2 описывает получение 2-[(тиенопиридинилметил)тио]бензимидазолов в качестве противоязвенных средств. Эти бензимидазольные и тиенопиридиновые производные являются отличными противоязвенными средствами.
WO 2000075145 A1 и US 6232320 описывают получение тиенопиридинов и тиенопиримидинов в качестве ингибирующих клеточную адгезию противовоспалительных соединений.
WO 2005110410 A2 описывает получение конденсированных гетероциклических соединений в качестве ингибиторов киназ. Это изобретение обеспечивает соединения или фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибиторов киназ, в частности СОТ или MK2 киназ.
Настоящее изобретение
Основной целью настоящего изобретения является обеспечение ряда новых замещенных 7(морфолинил)-2-(N-пиперазинил)метилтиено[2,3-c]пиридинов общей формулы I, определенной выше, или их фармацевтически приемлемых солей.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение ряда новых замещенных 7(морфолинил)-2-(N-пиперазинил)метилтиено[2,3-c]пиридинов общей формулы I, определенной выше, и их фармацевтически приемлемых солей, которые являются сильными и селективными ингибиторами PI3 киназы и поэтому являются полезными в лечении и профилактике различных болезней человека, таких как рак.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение ряда новых замещенных 7(морфолинил)-2-(N-пиперазинил)метилтиено[2,3-c]пиридинов общей формулы I, определенной выше, и их фармацевтически приемлемых солей, обладающих отличной in vivo активностью против солидных опухолей, таких как опухоли легких, поджелудочной железы и т.д.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа для получения ряда новых замещенных 7-(морфолинил)-2-(N-пиперазинил)метилтиено[2,3-c]пиридинов общей формулы I, определенной выше, и их фармацевтически приемлемых солей.
Подробное описание изобретения
Соединения в соответствии с настоящим изобретением являются сильными и селективными ингибиторами PI3 киназы, и поэтому являются полезными в лечении и профилактике различных заболеваний человека, таких как рак.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, которые можно получить любым способом, известным как подходящий для химически родственных соединений.
Изобретение относится к новым замещенным 7-(морфолинил)-2-(N-пиперазинил)метилтиено[2,3c]пиридинам формулы I
где R1 может представлять собой -Н, -С1-С6 алкил, -С3-С6 циклоалкил, -С(О)R5, -S(О)2R5, -С(О)2R5, -С1-С6 алкил, замещенный группой R6, -С3-С6 циклоалкил, замещенный группой R6, -арил, арил, замещенный группой R6, -гетероарильные группы, которые замещены R6, и т.д.;
R2, R3 и R независимо могут представлять собой -Н, -ОН, -SH, -галоген, -амино, -циано, нитро, -С1
- 2 036819
С6 алкил, -С3-С6 циклоалкил, -арил, группу -низший алкокси, -C(O)R5, -S(O)2R5, -C(O)2R5, -C=C-R6, -аминокарбонил, замещенный группой R6, группу -алкиламино, замещенную либо R6, либо необязательно содержащую -С3-С6 циклоалкил, алкиламинокарбонил, -ариламинокарбонил, гетероарил, замещенный гетероарил, необязательно замещенный либо Н, амино, аминоалкилом, либо аминоциклоалкилом, содержащим С3-С6 атомов углерода, конденсированный бициклический или трициклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, таких как N, О, S, замещенную арильную группу, необязательно замещенную гидроксилом, гидроксиалкилом, амино, аминоалкилом, аминокарбонилом, алкинилом, циано, галогеном, низшим алкокси или арилокси, либо необязательно замещенную группой R6, и т.д.;
R5 может представлять собой -Н, -алкил, амино, -аминоалкил, -N(alk)2, -арил, замещенный группой R6, гетероарил, замещенный группой R6, -конденсированный гетероарил, замещенный группой R6, -трифторметил и т.д.;
R6 может быть выбран из групп -Н, гидрокси, галоген, циано, нитро, амино, -С1-С6 алкил, -N(alk)2, -замещенный алкил (СН)0-6, -необязательно замещенный арил, -необязательно замещенный гетероарил, -необязательно замещенный аралкилокси, арил(гидроксил)алкил, -ароматический ациламино, арилсульфониламино, -низший алкоксил арилсульфониламино, гидроксил низший алкоксилстирил, -низший алкоксил арилокси, необязательно замещенный арилалкенил, -гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, -ароматический ацилалкинил, -необязательно N-замещенный амино низший алкил, -ариламино,
-арилалкиламино и т.д.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно получить любым способом, известным как подходящий для химически родственных соединений.
Как правило, активные соединения можно получить из подходящих замещенных 7-(морфолинил)-2(N-пиперазинил)метилтиено[2,3-c]пиридиновых соединений, образованных из предшественников, представляющих собой замещенные тиено[2,3-с]пиридиновые производные.
Активные соединения по настоящему изобретению можно получить в соответствии со следующей схемой синтеза I.
Схема I
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше.
Различные соединения формулы I получают следующими способами: а) получение формулы III
- 3 036819
Соединение II обрабатывали раствором нитрита натрия в присутствии бромистоводородной кислоты и диазотированный раствор медленно добавляли к бромиду меди(I) с получением формулы III, где R2 имеет значение, определенное выше. Галогенирующий агент может представлять собой водный раствор бромистоводородной кислоты, бромистоводородную кислоту в уксусной кислоте, хлористоводородную кислоту. Реакцию можно осуществлять либо без какого-либо растворителя, либо с использованием бромистоводородной кислоты, деминерализованной воды и т.д. Т емпературу реакции поддерживали в пределах от -5 до 110°С, предпочтительно до температуры кипения галогенирующего реагента;
b) получение формулы IV
Сложноэфирную группу соединений формулы III гидролизовали до карбоновокислотных производных соединений формулы III. Соединения формулы III обрабатывали раствором гидроксида натрия в присутствии тетрагидрофурана, метанола и воды. В завершение, подкисляли хлористоводородной кислотой с получением формулы IV (где R2 имеет значение, определенное выше). Температуру реакции поддерживали в пределах от 5 до 110°С, предпочтительно от 25 до 35°С;
с) Пполучение формулы VI
С использованием агентов цианирования, таких как замещенный бензоилацетонитрил, в присутствии алкоксида натрия и низшего спирта в качестве растворителя или в присутствии воды, хлористоводородной кислоты и т.д. соединения формулы IV преобразовывали в цианометил-производные тиофена формулы VI (где R2 имеет значение, определенное выше). Температуру реакции поддерживали в пределах от 5 до 110°С, предпочтительно до температуры кипения растворителя;
d) получение формулы VII
Соединения формулы VI обрабатывали тригалогенидом фосфора с каталитическим количеством диметилформамида, без растворителей или в присутствии растворителей, таких как галогенированный арил или алканы, с получением соединений формулы VII (где R2, R3 и X имеют значения, определенные выше). Температуру реакции поддерживали в пределах от 25 до 180°С, предпочтительно от 120 до 125°С;
- 4 036819
е) получение формулы VIII
Соединения формулы VII обрабатывали морфолином и этанолом с получением соединений формулы VIII (где R2, R3 и X имеют значения, определенные выше). Температуру поддерживали в пределах от 25 до 140°С, предпочтительно от 105 до 110°С;
f) получение формулы IX
Соединения формулы VIII обрабатывали н-бутиллитием в гексане и диметилформамиде с получением соединений формулы IX (где R2, R3 и X имеют значения, определенные выше). Температуру реакции поддерживали в пределах от -80 до 0°С, предпочтительно от -60 до -70°С;
g) получение формулы XI
Соединения формулы IX обрабатывали соединением формулы X и триметилортоформиатом, триацетоксиборогидридом натрия с получением соединений формулы XI (где R1, R2, R3 и X имеют значения, определенные выше). Температуру реакции поддерживали в пределах от 0 до 110°С, предпочтительно от 25 до 35°С;
h) получение формулы I
Соединения формулы XI обрабатывали соединениями формулы XII сложными эфирами бороновых кислот или бороновыми кислотами в присутствии бис-трифенилфосфин(П) дихлорида, водного раствора карбоната натрия и толуола и этанола, с получением соединений формулы I (где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше). Температуру реакции поддерживали в пределах от 0 до 160°С, предпочтительно от 115 до 120°С.
Альтернативно, соединения формулы XVII можно получить в соответствии со следующей схемой II.
- 5 036819
Схема II
Замещенные 3-метил-2-тиофенкарбоновые кислоты (формулы XIII) обрабатывали диметилсульфатом и карбонатом калия в ацетоновом растворителе с получением соединений формулы XIV. Температуру реакции поддерживали в пределах от 15 до 55°С, предпочтительно от 25 до 30°С;
j) получение соединений формулы XV
Соединения формулы XIV обрабатывали N-бромсукцинимидом и бензоилпероксидом в растворителе, представляющем собой тетрахлорид углерода, с получением соединений формулы XV. Температуру реакции поддерживали в пределах от 25 до 110°С, предпочтительно от 40 до 80°С, более предпочтительно от 75 до 80°С;
k) получение соединений формулы XVI
Соединения формулы XV обрабатывали цианидом натрия в воде с получением соединений формулы XVI. Температуру реакции поддерживали в пределах от 25 до 90°С, предпочтительно от 50 до 55°С;
l) получение соединений формулы XVII
Соединения формулы XVI обрабатывали раствором гидроксида натрия в присутствии тетрагидрофурана и метанола и в конце подкисляли раствором хлористоводородной кислоты с получением формулы XVII. Температуру реакции поддерживали в пределах от 25 до 60°С, предпочтительно от 25 до 30°С.
- 6 036819
Изобретение особым образом относится к синтезированным новым конденсированным пиридиновым производным в качестве противораковых лекарственных средств.
| S . № | Соединение № | Структура | Химическое название |
| 1 . | Соединение -1 | С/ ЛХ«Х. ( ) сн3 h 1 На С 3 О | 5-[З-метил-2-[(4метил суль фонилпиперазин-1ил)метил]-7- морфолино-тиено[2,3с]пиридин-5- |
| ил]пиримидин-2-амин | |||
| 2 . | Соединение -2 | 0 о. χ Xnii2 S' Η3Χ·ό | 5- [2-[ (4метилсульфонилпипераз ин-1-ил)метил]-7морфолино-тиено[2,3с]пиридин-5- ил]пиримидин-2-амин |
| 3. | Соединение -3 | 0 =Ν Jk А ЛИ Г ) О yX CC «4 | 4- [5- (1Н-индазол-4- ил)-2-[(4- метилсульфонилпипераз ин-1- ил)метил]тиено[2,3- с]пиридин-7- ил]морфолин |
| 4 . | Соединение -4 | я 2 ,ο Αχ X СЛ / 4Ο Хя \—/ ν) Ο Я | [3- [2-[ (4- метилсульфонилпипераз ин-Хил) метил] -7- морфолино-тиено[2,3— с]пиридин-5- ил]фенил]метанол |
| 5. | Соединение -5 | 0 C0xQnh’ ο Νχ χχ Η5χ | 3- [2-[ (4метилсульфонилпипераз ин-Хил) метил] -7морфолино-тиено[2,3— с]пиридин-5-ил]анилин |
| 6. | Соединение -6 | к _ LZX ОЧд ΖγΧ А X Ο· \ ο к | 4- [5- (1Н-индазол-4ил)-З-метил-2-[(4ме тилсульфонилпипераз ин-Х ил)метил]тиено[2,3— с]пиридин-7- ил]морфолин |
- 7 036819
| 7 . | Соединение -7 | я о и=О ° |^я Я \_/ /__ “ / у- Я О ^-я / о я | [3-[З-метил-2-[(4метилсульфонилпипераз ин-1-ил) метил]-7морфолино-тиено[2,3с]пиридин-5- ил]фенил]метанол |
| 8. | Соединение -8 | я Ц^я о О я я | 3-[З-метил-2-[(4метилсульфонилпипераз ин—1—ил)метил]-7морфолино-тиено[2,3с]пиридин-5-ил]анилин |
| 9. | Соединение -9 | 0 rdtV < >н3с no2 IL Λ о N N ΙΙ2 Η3ο-ί 3 О | 5-[З-метил-2-[(4метилсульфонилпипераз ин—1—ил)метил]-7морфолино-4-нитротиено[2,3-с]пиридин5-ил]пиримидин-2-амин |
| 10 . | Соединение -10 | 0 ^N\ / < >H3C nh2 IL g 3 2 Η3(Η> 3 о | 5-(2-амино-пиримидин5-ил)-З-метил-2-[(4метилсульфонилпипераз ин—1—ил)метил]-7морфолино-тиено[2,3— с]пиридин-4-амин |
| 11 . | Соединение -11 | 0 __/Sh| ¥ NH2 ( >H3C no2 IL Λ g N NH2 H3C^ 3 о | 5-[З-метил-2-[(4метилсульфонилпипераз ин—1—ил)метил]-7морфолино-4-нитротиено[2,3-с]пиридин5-ил]пиримидин-2,4диамин |
| 12 . | Соединение -12 | 0 __/Sh| N NH2 ^N\ N < >h3c nh2 IL Д g n^nh2 Η3(Η> 3 о | 5-[4-амино-З-метил-2[ (4- метилсульфонилпипераз ин-1-ил)метил]-7морфолино-тиено[2,3— с]пиридин-5- ил]пиримидин-2,4диамин |
Детали изобретения описаны в примерах, представленных ниже, которые представлены только для иллюстрации, поэтому эти примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1. Получение метил 3-бром-4-метил-2-тиофенкарбоксилата
К перемешиваемому раствору 50 г (0,292 моль) метил 3-амино-4-метилтиофен-2-карбоксилата в 110 мл бромистоводородной кислоты добавляли по каплям 21,17 г (0,306 моль) нитрита натрия в 50 мл воды, поддерживая при этом температуру реакционной смеси при 0-5°С путем охлаждения на бане с ледяной
- 8 036819 водой. Когда добавление было завершено, раствор перемешивали при 0-5°С в течение 60 мин. Диазотированный раствор добавляли по каплям к раствору 44,0 г (0,306 моль) бромида меди(I) в 130 мл бромистоводородной кислоты, поддерживая при этом температуру реакционной смеси при 0-5°С путем охлаждения на бане с ледяной водой. Когда добавление было завершено, раствор перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин и затем реакционную смесь нагревали на бане с постоянной температурой при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи 600 мл воды, поддерживая при этом при 2530°С путем охлаждения, и экстрагировали двумя 400 мл порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяли, промывали два раза 400 мл порциями воды и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли путем вакуумной перегонки при 60°С с получением метил 3-бром-4-метил-2тиофенкарбоксилата, 65,5 г (95,3%) в виде желтого твердого вещества, температура плавления 73-76,5°С, чистота по данным ВЭЖХ 86%.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-значение (м.д.): 2,21 (д, СН3, 3Н), 3,82 (с, О-СН3, 3Н), 7,759-7,761 (д, 1Н).
13С ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-значение (м.д.): 15,80 (1С), 52,13 (1С), 119,21 (1С), 126,37 (1С), 128,38 (1С), 138,98 (1С), 160,38 (1С).
Масса: 237,0 [М+2], 235,0 [М].
Пример 2. Получение 3-бром-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Метил 3-бром-4-метил-2-тиофенкарбоксилат (64,0 г, 0,272 моль) растворяли в смеси метанола (288 мл) и тетрагидрофурана (288 мл) и добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (420 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и подкисляли 1N раствором хлористоводородной кислоты с получением 35,5 г (59,0%) 3-бром-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, температура плавления 227-229°С, чистота по данным ВЭЖХ 97,3%.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-значение (м.д.): 2,21 (д, СН3, 3Н), 7,692-7,794 (д, 1Н) , 13,30 (с, 0Н, 1Н).
13С ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-значение (м.д.): 15,98 (1С), 118,45 (1С), 127,70 (1С), 128,24 (1С), 138,96 (1С), 161,54 (1С).
Масса: 221,0 [М].
Пример 3. Синтез 3-(цианометил)-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Бензоилацетонитрил (73,8 г, 0,508 моль) добавляли к охлажденному раствору этоксида натрия (полученному путем растворения 19,5 г металлического натрия 0,847 моль в этаноле 1125 мл). Добавляли 3бром-4-метилтиофен-2-карбоновую кислоту (75,0 г, 0,339 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 4,5 г (0,0247 моль, 0,07 мэкв.) безводного ацетата меди(П) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли 4,5 г (0,0247 моль, 0,07 мэкв.) безводного ацетата меди(П) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и массу фильтровали. Этанол удаляли путем вакуумной перегонки при температуре 60°С. Реакционную смесь разбавляли при помощи 750 мл воды, поддерживая при этом при 25-30°С путем охлаждения, и раствор подкисляли хлористоводородной кислотой и экстрагировали двумя 750 мл порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяли и экстрагировали два раза 750 мл порциями 5% раствора карбоната натрия. Водно-щелочные экстракты объединяли, раствор подкисляли хлористоводородной кислотой и экстрагировали двумя 325-мл порциями этилацетата. Этилацетат удаляли путем вакуумной перегонки с получением неочищенного продукта, неочищенный продукт перекристаллизовывали из изопропилового эфира с получением 35,10 г (57,14%) желтого твердого вещества, температура плавления 140-143°С, чистота по данным ВЭЖХ 94,1%.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-значение (м.д.): 2,24 (с, СН3, 3Н), 4,25 (с, СН2, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 13,65 (с, 0Н, 1Н).
13С ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-значение (м.д.): 14,05 (1С), 117,46 (1С), 128,10 (1С), 130,18 (2С), 135,58 (1С), 138,55 (1С), 163,02 (1С).
Масса: 180,1 [М-1].
- 9 036819
Пример 4. Получение 5,7-дибром-3-метилтиено[2,3-с]пиридина
3-(Цианометил)-4-метил-2-тиофенкарбоновую кислоту (56,0 г, 0,309 моль) подвергали взаимодействию в трибромиде фосфора (371 мл) и диметилформамиде (35 мл) при 120-125°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. При охлаждении реакционную смесь добавляли к ледяной воде (3920 мл) с получением твердого неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в метиленхлориде (560 мл) и промывали при помощи 560 мл воды и сушили над безводным сульфатом натрия. Метиленхлорид удаляли путем вакуумной перегонки и твердое вещество растирали в порошок с гексаном с получением 67,7 г (71,2%) продукта в виде светло-коричневого твердого вещества, температура плавления 148-150°С, чистота по данным ВЭЖХ 94,3%.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-значение (м.д.): 2,41(д, 3Н), 7,41 (д, 1Н), 7,76 (с, 1Н).
13С ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 13,78 (1С), 119,46 (1С), 130,03 (1С), 132,37 (1С), 133,31 (1С), 134,06 (1С), 138,68 (1С), 148,18 (1С).
Масса: 308,12 [М+1].
Пример 5. Получение 4-(5-бром-3-метилтиено[2,3-c]пиридин-7-ил)морфолина
Н3С
Раствор 100 г (0,325 моль) 5,7-дибром-3-метилтиено[2,3-с]пиридина, растворенного в 275 мл этанола, и 284,4 г (3,271 моль) морфолина нагревали в герметично закрытой пробирке при постоянной темпе ратуре 105-110°С в течение 4 ч. Этанол и избыток морфолина удаляли путем вакуумной перегонки, неочищенный продукт растворяли в метиленхлориде (2000 мл) и промывали четырьмя 600 мл порциями воды и сушили над безводным сульфатом натрия. Метиленхлорид удаляли путем вакуумной перегонки и твердое вещество растирали в порошок с диизопропиловым эфиром с получением 61,17 г (60,0%) светлокоричневого твердого вещества с чистотой по данным ВЭЖХ 97,4%.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-значение (м.д.): 2,36 (д, СН3, 3Н), 3,71-3,73 (т, 4Н, 2 СН2), 3,86-3,88 (т, 4Н, 2 СН2), 7,19-7,20 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н).
13С ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 13,65 (1С), 48,08 (2С), 66,82 (2С), 112,11 (2С), 122,07 (1С), 126,13 (1С), 130,78 (1С), 133,93 (1С), 149,74 (1С), 154,95 (1С).
Масса: 313,21 [М].
Пример 6. Получение 1-метансульфонилпиперазина
К перемешиваемому раствору 100,0 г (1,16 моль) пиперазина, растворенного в 2000 мл метиленхлорида, добавляли по каплям 133,2 г (1,16 моль) метансульфонилхлорида при 25-30°С. Когда добавление было завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и массу подщелачивали при помощи 25% мас./об. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную массу фильтровали и промывали при помощи 800 мл воды и сушили над безводным сульфатом натрия. Метиленхлорид удаляли путем вакуумной перегонки с получением 81,2 г (42,5%) в виде не совсем белого твердого вещества с чистотой 98,3% по данным химического анализа.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-значение (м.д.): 1,64 (с, NH, 1Н), 2,77 (с, СН3, 3Н), 2,95-2,98 (т, 4Н, 2 СН2), 3,18-3,21 (т, 4Н, 2 СН2).
13С ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 33,85 (1С), 45,34 (2С), 46,54 (2С).
Масса: 165,1 [М+1].
- 10 036819
Пример 7. Получение 5-бром-3-метил-7-морфолинотиено[2,3-с]пиридина
К перемешиваемому раствору 50 г (0,1597 моль) 4-(5-бром-3-метилтиено[2,3-с]пиридин-7-ил)морфолина в безводном тетрагидрофуране (750 мл) при температуре от -60 до -70°С добавляли 120 мл (0,192 моль) раствора 1,6М н-бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 1,5 ч добавляли 29,0 г (0,39 моль) безводного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре от -60 до -70°С и затем медленно нагревали до комнатной температуры. После того как реакционную смесь поддерживали при комнатной температуре еще в течение 2 ч, смесь выливали в смесь лед/вода (2250 мл) и экстрагировали двумя 1000 мл порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли путем вакуумной перегонки при 60°С с получением 35,30 г (64,7%) желтого твердого вещества, температура плавления 170182,5°С, чистота по данным ВЭЖХ 96,4%.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 2,41 (с, 3Н, СНз), 3,63 (т, 4Н, 2 СН2), 3,73 (т, 4Н, 2 СН2), 8,16 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н).
13С ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 11, 9 (1С), 48,7 (2С), 66,6 (2С), 112,4 (1С), 123,2 (1С), 132,4 (1С), 134,5 (1С), 147,3 (1С), 150,0 (1С), 155,1 (1С), 183,8 (1С, С=О).
Масса: 340,9 [М].
Пример 8. Получение 4-[5-бром-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено[2,3с]пиридин-7 -ил] морфолина
К раствору 107,0 г (0,3137 моль) 5-бром-3-метил-7-морфолинотиено[2,3-c]пиридина, 82,0 г (0,50 моль) 1-метансульфонилпиперазина и 700 г триметилортоформиата в 3210 мл 1,2-дихлорэтана, перемешиваемому в течение 4 ч, добавляли 700 г триметилортоформиата и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. К этой смеси добавляли 205,5 г (0,9693 моль) триацетоксиборогидрида натрия и 1070 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь затем гасили при помощи 5350 мл воды, экстрагировали двумя 1750-мл порциями метиленхлорида. Метиленхлоридные экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители удаляли путем вакуумной перегонки с получением неочищенного продукта. Неочищенный твердый продукт два раза перекристаллизовывали из ацетонитрила (640 мл) с получением 84,2 г (54,87%) коричневого твердого вещества, температура плавления 212-215°С, чистота по данным ВЭЖХ 94,7%.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 2,27 (с, 3Н, СНз), 2,64 (т, 4Н, 2 СН2), 2,8 (с, 3Н, СНз), 3,27 (т, 4Н, 2 СН2), 3,67 (т, 4Н, 2 СН2), 3,79 (с, 2Н, 1 СН2), 3,85 (т, 4Н, 2 СН2), 7,20(с, 1Н).
13С ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение м.д.) 11,7 (1С), 34,4 (1С), 45,7 (2С), 48,1 (2С), 52,5 (2С), 54,9 (2С), 66,8 (1С), 112,0 (1С), 120,7 (1С), 128,5 (1С), 134,0 (1С), 141,3 (1С), 150,9 (1С), 154,6 (1С).
Масса: 491,1 [М+2], 489,1 [М].
- 11 036819
Пример 9. Получение 5-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3-с]пиридин-5-ил]пиримидин-2-амина (соединение 1)
Смесь 44,0 г (0,0899 моль) 4-[5-бром-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено [2,3-с]пиридин-7-ил]морфолина, 21,80 г (0,0986 моль, 1,10 мэкв.) пинаколового эфира 2аминопиримидин-5-бороновой кислоты, 4,0 г (0,0056 моль, 0,06 мэкв.) бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорида, этанола (300 мл), толуола (300 мл), воды (100 мл) и 33,30 г (0,3146 моль, 3,50 мэкв.) карбоната натрия нагревали до 125-130°С в герметично закрытой стеклянной пробирке в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворители удаляли путем вакуумной перегонки с получением неочищенного продукта. Неочищенный твердый продукт очищали методом очистки на основе кислоты с получением 35,10 г (77,65%) светло-коричневого твердого вещества с чистотой по данным ВЭЖХ 99,7%.
1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ-значение (м.д.): 2,36 (с, 3Н, СНз),2,58 (т, 4Н, 2-СН2), 2,89 (с, 3Н), 3,13 (т, 4Н, 2-СН2), 3,59 (т, 4Н, 2-СН2), 3,79 (т, 4Н, 2-СН2), 3,83 (с, 2Н, СН2), 5, 24 (с, 2H, NH2), 7,70 (с, 1Н), 9,00 (с, 2Н).
13С ЯМР (400 МГц, CDQ3) δ-значение м.д.): 11,5 (1С), 33,7 (1С), 45,3 (2С), 47,9 (2С), 51,8 (2С), 53,9 (2С), 66,1 (1С), 103,6 (1С), 119,6 (1С), 121,4 (1С), 129,1 (1С), 140,7 (1С), 145,4 (1С), 149,5 (1С), 154,4 (1С), 156,1 (2С), 163,2 (1С).
Масса: 504,1 [М+1].
Пример 10. Получение 5-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3-с]пиридин-5-ил]пиримидин-2-амин дигидрохлорида (соединение 1 · 2 HCl)
К перемешиваемому раствору 15,0 г 5-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7морфолинотиено[2,3-с]пиридин-5-ил]пиримидин-2-амина в 75,0 мл концентрированной хлористоводородной кислоты добавляли 600 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, в течение этого времени происходило постепенное выделение желтого осадка. Твердое вещество фильтровали и промывали 1N раствором хлористоводородной кислоты, сушили в условиях вакуума при 80-85°С с получением 15,10 г (88,0%) желтого твердого вещества с чистотой по данным ВЭЖХ 99,4% и теоретическим содержанием дигидрохлорида 99,13%.
Пример 11. Получение 5-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолино тиено[2,3-с]пиридин-5-ил]пиримидин-2-амин дитозилата (соединение 1 · дитозилат)
К перемешиваемому раствору 10,0 г (0,01985 моль) 5-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1ил)метил]-7-морфолинотиено [2,3-с]пиридин-5-ил]пиримидин-2-амина в метиленхлориде (500 мл) и ме- 12 036819 таноле (100 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту моногидрат (8,30 г, 0,04367 моль, 2,20 мэкв.).
Затем растворители удаляли путем вакуумной перегонки с получением желтого твердого вещества. Затем твердое вещество растирали в порошок с 300 мл ацетона, сушили в условиях вакуума при 40-45°С с получением 15,10 г (89,97%) желтого твердого вещества с чистотой по данным ВЭЖХ 99,7% и теоретическим содержанием дитозилата 100,5% мас./мас.
Пример 12. Получение 5-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3-с]пиридин-5-ил]пиримидин-2-амин димезилата (соединение 1 · димезилат)
К перемешиваемому раствору 12,0 г (0,02382 моль) 5-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1ил)метил]-7-морфолинотиено[2, 3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-2-амина в метиленхлориде (600 мл) и метаноле (120 мл) добавляли 9,40 г (0,0952 моль, 4,0 мэкв.) метансульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, в течение этого времени происходило постепенное выделение желтого осадка. Твердое вещество фильтровали и промывали ацетоном (180 мл), сушили в условиях вакуума при 50-55°С с получением 16,10 г (97,16%) желтого твердого вещества с чистотой по данным ВЭЖХ 99,8% и теоретическим содержанием димезилата 99,6% мас./мас.
Пример 13. Получение 4-[5-(1Н-индазол-4-ил)-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1ил)метил]тиено[2,3-c]пиридин-7-ил]морфолина (соединение 6)
Смесь 200 мг (0,40 ммоль) 4-[5-бром-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено [2,3-c]пиридин-7-ил]морфолина, 200 мг (0,80 ммоль, 2,0 мэкв.) 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксоборолан-2-ил)-1Н-индазола, 50,0 мг (0,07 ммоль, 0,17 мэкв.) бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорида, этанола (4 мл), толуола (4 мл), воды (1 мл), 200 мг карбоната натрия нагревали до 115-120°С в герметично закрытой стеклянной пробирке в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворители удаляли путем вакуумной перегонки с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием гексана и этилацетата с получением 120 мг (55,8%) светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 2,37 (с, 3Н, СН3), 2,59 (т, 4Н, 2-СН2), 2,90 (с, 3Н), 3,15 (т, 4Н, 2-СН2), 3,64 (т, 4Н, 2-СНД 3,84 (т, 4Н, 2-СНД 3,92 (2Н, СН2),7,45 (с, 1Н),7,94 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 13,1 (с, 1Н).
Масса: 527,2 [М+1].
Пример 14. Получение [3-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3-с]пиридин-5-ил]фенил]метанола (соединение 7)
- 13 036819
Смесь 200 мг (0,40 ммоль) 4-[5-бром-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено [2,3-с]пиридин-7-ил]морфолина, 124 мг (0,8 ммоль, 2,0 мэкв.) 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты, 50,0 мг (0,142 ммоль, 0,17 мэкв.) бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорида, этанола (4 мл), толуола (4 мл), воды (1 мл) и 200 мг карбоната натрия нагревали до 115-120°С в герметично закрытой стеклянной пробирке в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворители удаляли путем вакуумной перегонки с получением неочищенного продукта. Неочищенный твердый продукт очищали колоночной хроматографией с использованием гексана и этилацетата с получением 95 мг (45,2%) желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ-значение (м.д.): 2,40 (с, 3Н, СНз), 2,59 (т, 4Н, 2-СН2), 2,90 (с, 3Н, СНз), 3,14 (т, 4Н, 2-СН2), 3,60 (т, 4Н, 2-СН2), 3,82 (т, 4Н, 2-СН2), 3,85 (с, 2Н, СН2), 4,58 (д, 2Н), 5,24 (т, 1Н,), 7,33 (д, 1Н),7,41 (т, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,0 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н).
13С ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение м.д.): 11,7 (1С), 33,9 (1С), 45,4 (2С), 48,2 (2С), 51,9 (2С), 54,0 (1С), 63,0 (1С), 66,2 (2С), 105,7 (1С), 120,6 (1С), 124,6 (1С), 125,0 (1С), 126,6 (1С), 128,4 (1С), 129,5 (1С), 139,2 (1С), 140,9 (1С), 142,7 (1С), 149,0 (1С), 149,6 (1С), 154,5 (1С).
Масса: 517,3 [М+1].
Пример 15. Получение метил 3-бром-2-тиофенкарбоксилата
NH2 Вг
Метиловый эфир 3-амино-2-тиофенкарбоновой кислоты (100 г, 0,6369 моль) суспендировали в бромистоводородной кислоте (220 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь охлаждали до 0-5°С и добавляли по каплям нитрит натрия (46,0 г, 0,666 моль) в воде (100 мл) при температуре ниже 5°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли к бромиду меди(I) (96,0 г, 0,6692 моль) в бромистоводородной кислоте (260 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 60-65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи 1200 мл воды, поддерживая при этом при температуре 25-30°С путем охлаждения, и экстрагировали двумя 600 мл порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяли, промывали два раза 600 мл порциями воды и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли путем вакуумной перегонки при 60°С с получением 129,0 г (91,6%) желтого твердого вещества, температура плавления 47-48°С, чистота по данным ВЭЖХ 96%.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 3,90 (с, О-СН3, 3Н), 7,09 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н).
13С ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 52, 10 (1С), 116,96 (1С), 127,12 (1С), 130,61 (1С), 133,63 (1С), 161,0 (1С).
Масса: 222,8 [М+1].
Пример 16. Получение 3-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты
Метил 3-бром-2-тиофенкарбоксилат 128,0 г (0,5791 моль) растворяли в смеси метанола (576 мл) и тетрагидрофурана (576 мл) и добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (876 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и подкисляли 1N раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали двумя 740 мл порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяли, промывали при помощи 740 мл воды и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный продукт представлял собой не совсем белое твердое вещество, температура плавления 192-198,5°С, чистота по данным ВЭЖХ 98,1%.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-значение (м.д.): 7,25-7,26 (д, 1Н), 7,91-7,93 (д, 1Н), 13,43 (с, 0Н, 1Н). 13С ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-значение (м.д.): 116,02 (1С), 128,35 (1С), 133,19 (2С), 161,66 (1С). Масса: 207 [М].
- 14 036819
Пример 17. Получение 3-цианометил-2-тиофенкарбоновой кислоты
Бензоилацетонитрил (73,8 г, 0,508 моль) добавляли к охлажденному раствору этоксида натрия (полученному из натрия 19,5 г, 0,847 моль и этанола 1125 мл). Добавляли 3-бром-2-тиофен-2-карбоновую кислоту (75,0 г, 0,362 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 4,5 г (0,0247 моль) безводного ацетата меди(П) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли 4,5 г (0,0247 моль) безводного ацетата меди(П) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Этанол удаляли путем вакуумной перегонки при температуре 60°С. Реакционную смесь разбавляли при помощи 750 мл воды, поддерживая при этом при температуре 25-30°С путем охлаждения, и раствор подкисляли хлористоводородной кислотой и экстрагировали двумя 750 мл порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяли и экстрагировали два раза 750 мл порциями 5% раствора карбоната натрия. Водно-щелочные экстракты объединяли, раствор подкисляли хлористоводородной кислотой и экстрагировали двумя 325 мл порциями этилацетата. Этилацетат удаляли путем вакуумной перегонки с получением неочищенного продукта и неочищенный продукт перекристаллизовывали из изопропилового эфира с получением 34,8 г (56,65%) желтого твердого вещества, температура плавления 102-106°С, чистота по данным ВЭЖХ 97,1%.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-значение (м.д.): 4,25 [s, CH2 (2Н)], 7,24 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 13,44 [с, (широкий), 0Н, 1Н].
13С ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-значение (м.д.): 17,72 (1С), 118,5 (1С), 129,5 (1С), 130,6 (1С), 132,46 (1С), 137,0 (1С), 162,9 (1С).
Масса: 167,0 [М], 166,0 [М-1].
Пример 18 Получение 5,7-дибромтиено[2,3-с]пиридина
3-(Цианометил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (56,0 г, 0,335 моль) подвергали взаимодействию в трибромиде фосфора (371 мл) и диметилформамиде (35 мл) при 120-125°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. При охлаждении реакционную смесь добавляли к ледяной воде (3920 мл) с получением твердого неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в метиленхлориде (560 мл), промывали при помощи 560 мл воды и сушили над безводным сульфатом натрия. Метиленхлорид удаляли путем вакуумной перегонки и твердое вещество растирали в порошок с гексаном (400 мл) с получением 67,7 г (71,2%) светло-коричневого твердого вещества, температура плавления 114°С 126,8°С.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 7,42 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н).
13С ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 121,0 (1С), 123,31 (1С), 133,49 (1С), 133,9 (1С), 134,9 (1С), 138,4 (1С), 147,8 (1С).
Масса: 295,9 [М+2], 293,9 [М].
Пример 19. Получение 4-(5-бромтиено[2,3-с]пиридин-7-ил)морфолина
Раствор 50 г (0,1706 моль) 5,7-дибромтиено[2,3-c]пиридина, растворенного в 230 мл этанола, и 230 г морфолина нагревали в герметично закрытой пробирке в условиях постоянной температуры при 105110°С в течение 4 ч. Этанол и избыток морфолина удаляли путем вакуумной перегонки, неочищенный продукт растворяли в метиленхлориде (1200 мл), промывали четырьмя 400-мл порциями воды и сушили над безводным сульфатом натрия. Метиленхлорид удаляли путем вакуумной перегонки с получением
- 15 036819
45,7 г (89,5%) светло-коричневого твердого вещества.
1HЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 3,62 (т, 4Н, 2 СН2), 3,76 (т, 4Н, 2 СН2), 7,43 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н) 8,05 (д, 1Н).
13С ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 47,50 (2С), 65,90 (2С), 113,0 (1С), 120,89 (1С), 123,19 (1С), 132,80 (1С), 133,0 (1С), 149,7 (1С), 154,2 (1С).
Масса: 299,15 [М], 297,2 [М-2].
Пример 20. Получение 5-бром-7-морфолинотиено[2,3-с]пиридин-2-карбальдегида
К перемешиваемому раствору 42 г (0,1404 моль) 4-(5-бромтиено[2,3-c]пиридин-7-ил)морфолина в безводном тетрагидрофуране (750 мл) при температуре от -60 до -70°С добавляли 105 мл (0,168 моль) 1,6М н-бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 1,5 ч добавляли 20,5 г (0,28 моль) безводного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре от -60 до -70°С и затем нагревали медленно до комнатной температуры. После выдерживания еще в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь лед/вода (1000 мл) и экстрагировали двумя 420 мл порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли путем вакуумной перегонки при 60°С с получением 38,40 г (83,7%) желтого твердого вещества, температура плавления 140-153,5°С, чистота по данным ВЭЖХ 95,0%.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 3,75 (т, 4Н, 2H СН2), 3,86 (т, 4Н, 2 СН2), 7,43 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н).
13С ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 48,0 (2С), 66,6 (2С), 114,3 (1С), 123,7 (1С), 131,54 (1С), 134,6 (1С), 146,2 (1С), 148,2 (1С), 155,0 (1С), 184,3 (1С).
Масса: 328,0 [М+1].
Пример.21. Получение 4-[5-бром-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено[2,3-c]пиридин7-ил]морфолина
сн,
К раствору 50,0 г (0,1529 моль) 5-бром-7-морфолинотиено[2,3-c]пиридин-2-карбαльдегида, 40,0 г (0,2439 моль, 1,60 мэкв.) 1-метансульфонилпиперазина и 325 г триметилортоформиата в 1500 мл 1,2дихлорэтана, перемешиваемому в течение 4 ч, добавляли 325 г триметилортоформиата и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. К этой смеси добавляли 100 г (0,4716 моль, 3 мэкв.) триацетоксиборогидрида натрия и 1000 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь затем гасили при помощи 2500 мл воды, экстрагировали двумя 2000 мл порциями метиленхлорида. Метиленхлоридные экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители удаляли путем вакуумной перегонки с получением неочищенного продукта. Неочищенный твердый продукт два раза перекристаллизовывали из ацетонитрила (300 мл) с получением 45,1 г (62,1%) коричневого твердого вещества, температура плавления 218224°С, чистота по данным ВЭЖХ 95,4%.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 2,64 (т, 4Н, 2 СН2), 2,79 (с, 3Н, СН3), 3,27 (т, 4Н, 2 СН2), 3,68 (т, 4Н, 2 СН2), 3,83 (с, 2Н, 1СН2), 3,85 (т, 4Н, 2 СН2), 7,0 (с, 1Н), 7,2 (с, 1Н).
Масса: 477,01 [М+2].
- 16 036819
Пример.22. Получение 5-[2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3с]пиридин-5-ил]пиримидин-2-амин (соединение 2)
Смесь 40,0 г (0,08421 моль) 4-[5-бром-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено[2,3с]пиридин-7-ил]морфолина, 20,4 г (0,0923 моль, 1,10 мэкв.) пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5бороновой кислоты, 3,54 г (0,0056 моль, 0,06 мэкв.) бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорида, этанола (300 мл), толуола (300 мл), воды (100 мл), 31,20 г карбоната натрия (0,2943 моль, 3,50 мэкв.) нагре вали до 125-130°С в герметично закрытой стеклянной пробирке в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворители удаляли путем вакуумной перегонки с получением неочищенного продукта. Неочищенный твердый продукт очищали методом очистки на основе кислоты с получением 33,150 г (80,15%) светло-коричневого твердого вещества с чистотой по данным ВЭЖХ 99,6%.
Пример 23. Получение 4-[5-(1Н-индазол-4-ил)-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено [2,3-c]пuрugин-7-ил]морфолинa (соединение 3)
Смесь 1,0 г (2,1 ммоль) 4-[5-бром-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено[2,3c]пuрugин-7-uл]морфолинa, 1,02 г (4,2 ммоль, 2,0 мэкв.) 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксоборолан-2ил)-1Н-индазола, 200,0 мг (0,28 ммоль, 0,13 мэкв.) бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорида, этанола (20 мл), толуола (40 мл), воды (4 мл), 800 мг карбоната натрия нагревали до 115-120°С в герметично закрытой стеклянной пробирке в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворители удаляли путем вакуумной перегонки с получением неочищенного продукта. Неочищенный твердый продукт очищали колоночной хроматографией с использованием гексана и этилацетата с получением 0,8 г (74,7%) светло-коричневого твердого вещества.
Я ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 2,59 (т, 4Н, 2-СН2), 2,90 (с, 3Н), 3,15 (т, 4Н, 2-СН2), 3,64 (т, 4Н, 2-СН2), 3,84 (т, 4Н, 2-СН2) ,3,92 (2Н, СН2) ,7,45 (с, 1Н),7,94 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н),7,58 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н),7,43 (д, 1Н), 13,1 (с, 1Н).
Масса: 514,0 [М+2], 513,0 [М+1].
Пример 24. Получение [3-[2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3c]пuрugин-5-uл]фенил]метанола (соединение 4)
Смесь 0,5 г (1,05 ммоль) 4-[5-бром-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено[2,3c]пuрugин-7-uл]морфолина, 0,32 г (2,10 ммоль, 2,0 мэкв.) 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты, 100,0 мг (0,142 ммоль, 0,13 мэкв.) бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорида, этанола (20 мл), толуола (20 мл), воды (2 мл), 400 мг карбоната натрия нагревали до 115-120°С в герметично закрытой стеклянной пробирке в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворители удаляли путем вакуумной
- 17 036819 перегонки с получением неочищенного продукта. Неочищенный твердый продукт очищали колоночной хроматографией с использованием гексана и этилацетата с получением 450 мг (86,5%) желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ-значение (м.д.): 2,57(т, 4Н, 2-СН2), 2,89 (с, 3Н, СН3), 3,14 (т, 4Н, 2СН2), 3,60 (т, 4Н, 2-СН2), 3,82 (т, 4Н, 2-СНД 3,89 (с, 2Н, СН2), 4,47 (д, 1Н), 4,57 (д, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 7,42 (т, 2Н), 7, 99 (с, 1Н), 8,0 (с, 1Н).
13СЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение м.д.): 33,8 (1С), 45,4 (2С), 48,3 (2С), 51,8 (2С), 56,2 (1С), 59,8 (1С), 63,1 (1С), 66,2 (2С), 107,1 (1С), 121,4 (1С), 122,8 (1С), 124,8 (1С), 126,6 (1С), 127,2 (1С), 132,5 (1С), 139,0 (1С), 141,2 (1с), 142,8 (1С), 147,7 (1С), 154,4 (1С).
Масса: 504,1 [М+2], 503,1 [М+1].
Пример 25. Получение 3-[2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3c]пиридин-5-ил]анилина (соединение 5)
Смесь 1,0 г (2,1 ммоль) 4-[5-бром-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено[2,3c]пиридин-7-ил]морфолина, 0,65 г (4,2 ммоль, 2,0 мэкв.) 3-аминофенилбороновой кислоты моногидрата, 200,0 мг (0,28 ммоль, 0,13 мэкв.) бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорида, этанола (20 мл), толуола (40 мл), воды (4 мл), 800 мг карбоната натрия нагревали до 125-130°С в герметично закрытой стеклянной пробирке в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворители удаляли путем вакуумной перегонки с получением неочищенного продукта. Неочищенный твердый продукт очищали путем перекристаллизации с использованием гексана и этилацетата с получением 0,78 г (76,4%) светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ-значение (м.д.): 2,57(т, 4Н,2-СН2), 2,89 (с, 3Н, СН3), 3,14 (т, 4Н, 2-СН2), 3,61 (т, 4Н, 2-СН2), 3,80 (т, 4Н, 2-СН2), 3,87 (с, 2Н, СН2), 5,13 (с, 2H, NH2), 6,57 (д, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,68 (1Н).
13С ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение м.д.): 33,8 (1С), 45,4 (2С), 48,1 (2С), 51,8 (2С), 56,3 (1С), 66,2 (2С), 106,9 (1С), 112,1 (1С), 114,2 (1С), 114,3 (1С), 121,1 (1С), 122,9 (1С), 129,1 (1С), 139,9 (1С), 147,5 (1С), 148,6 (1С), 148,7 (1С), 149,7 (1С), 154,3 (1С).
Масса: 488,3 [М+1].
Пример 26. Получение 3-[3-метил-2-[(4-метил сульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3-c]пиридин-5-ил]анилина (соединение 8)
СН3 снз
Смесь 1,0 г (2,1 ммоль) 4-[5-бром-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено[2,3c]пиридин-7-ил]морфолина, 0,92 г (4,2 ммоль, 2,0 мэкв.) пинаколового эфира 3-аминофенилбороновой кислоты, 200,0 мг (0,28 ммоль, 0,13 мэкв.) бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорида, этанола (20 мл), толуола (40 мл), воды (4 мл), 800 мг карбоната натрия нагревали до 125-130°С в герметично закрытой стеклянной пробирке в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворители удаляли путем вакуумной перегонки с получением неочищенного продукта. Неочищенный твердый продукт очищали с использованием гексана и этилацетата с получением 0,82 г (80%) светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ-значение (м.д.): 2,57(т, 4Н, 2-СН2), 2,89 (с, 3Н, СН3), 3,14 (т, 4Н, 2СН2), 3,60 (т, 4Н, 2-СН2), 3,79 (т, 4Н, 2-СНД 3,88 (с, 2Н, СН2), 6, 87 (с, 2H, NH2), 7,32 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 8, 93 (с, 2Н).
13С ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-значение (м.д.): 33,8 (1С), 45,4 (2С), 48,0 (2С), 51,8 (2С), 56,2 (1С), 66,2 (2С), 105,1 (1С), 120,6 (1С), 121,5 (1С), 121,5 (1С), 122,7 (1С), 145,5 (1С), 147,8 (1С), 148,6 (1С), 154,5 (1С), 156,2 (1С), 163,2 (1С).
Масса: 491,3 [М+2], 490,3 [М+1].
- 18 036819
Пример-27. Получение метил 3-метилтиофен-2-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 100 г (0,7023 моль) 3-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты в 1000 мл ацетона добавляли 122,0 г (0,8827 моль) карбоната калия в 500 мл ацетона и добавляли по каплям 89,0 г (0,7056 моль) диметилсульфата, поддерживая при этом температуру реакционной смеси при 25-30°С. Когда добавление было завершено, раствор перемешивали при 25-30°С в течение 4 ч. Ацетон удаляли путем вакуумной перегонки и реакционную смесь разбавляли при помощи 3000 мл воды, поддерживая при этом при температуре 25-30°С путем охлаждения, и экстрагировали тремя 1000 мл порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяли, промывали два раза 1000 мл порциями воды и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли путем вакуумной перегонки при 60°С с получением 105,2 г (95,6%) в виде светло-желтого маслянистого вещества с чистотой 99,8% по данным ВЭЖХ.
Пример 28. Получение метил 3-(бромметил)тиофен-2-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 200 г (1,2805 моль) метил 3-метилтиофен-2-карбоксилата в 1220 мл тетрахлорида углерода добавляли 228,0 г (1,2805 моль) N-бромсукцинимида и добавляли 12,40 г (0,0512 моль) бензоилпероксида, поддерживая при этом температуру реакционной смеси при 25-30°С. Когда добавление было завершено, реакционную смесь нагревали до 75-80°С и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали при помощи 100 мл тетрахлорида углерода. Отфильтрованную массу промывали двумя 1660-мл порциями 5% карбоната натрия и два раза 1660-мл порциями воды и сушили над безводным сульфатом натрия. Тетрахлорид углерода удаляли путем вакуумной перегонки при 65°С с получением неочищенного продукта. Затем неочищенный продукт растирали в порошок с гексаном (540 мл) с получением 190,0 г (63,0%) твердого вещества с чистотой 97,4% по данным ВЭЖХ.
Пример 29. Получение 3-цианометил-2-тиофен-2-карбоксилата
К перемешиваемому раствору 51,50 г (1,05 моль) цианида натрия в 220 мл воды добавляли 185,0 г (0,7868 моль) 3-(бромметил)тиофен-2-карбоксилата и 500 мл метанола. Когда добавление было завершено, реакционную смесь нагревали до 50-55°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи 4800 мл воды, поддерживая при этом при температуре 25-30°С путем охлаждения, и экстрагировали двумя 1800 мл порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяли, промывали два раза 1800 мл порциями воды и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли путем вакуумной перегонки при 60°С с получением неочищенного продукта. Затем неочищенный продукт растирали в порошок с гексаном (680 мл) с получением 119,0 г (83,0%) светло-коричневого твердого вещества с чистотой 88,8% по данным ВЭЖХ.
Пример 30. Получение 3-цианометил-2-тиофенкарбоновой кислоты
115,0 г (0,6352 моль) 3-цианометил-2-тиофен-2-карбоксилата растворяли в смеси метанола (575 мл) и тетрагидрофурана (575 мл) и добавляли 1N водный раствор гидроксид натрия (900 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и реакционную смесь разбавляли при помощи 3450 мл воды и подкисляли 1N раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали двумя 1725 мл порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяли, промывали при помощи 3450 мл воды и су- 19 036819 шили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляли путем вакуумной перегонки при 60°С с получением неочищенного продукта. Затем неочищенный продукт растирали в порошок с гексаном (1150 мл) с получением 95,2 г (89,7%) не совсем белого твердого вещества с чистотой 89,4% по данным
ВЭЖХ.
Пример 31. Получение 5-бром-3-метил-7-морфолино-4-нитротиено[2,3-c]пиридин-2-карбальдегида
Смесь 13 г (38 ммоль) 5-бром-3-метил-7-морфолинотиено[2,3-с]пиридин-2-карбальдегида подвергали взаимодействию с 11,2 мл (95 ммоль, 2,3 мэкв.) 70% раствором азотной кислоты в уксусной кислоте (200 мл) при 5-10°С в 4-горлой круглодонной колбе в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили в колотом льду и фильтровали с получением 12,5 г 5-бром-3-метил-7-морфолино-4-нитротиено[2,3-c]пиридин-2карбальдегида в виде твердого вещества желтовато-зеленого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ м.д.): 2,58 (с, 3Н, СН3); 3,89 (м, 8Н, 4X СН2); 10,34 (с, 1Н, СНО).
Масса: 388,1 [М+2].
Пример 32. Получение 4-[5-бром-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-4-нитротиено[2,3 -c] пиридин-7-ил]морфолина
Смесь 500 мг (1,3 ммоль) 5-бром-3-метил-7-морфолино-4-нитротиено[2,3-c]пиридин-2карбальдегида подвергали взаимодействию с 366 мг (2,2 ммоль, 1,6 мэкв.) 1-метилсульфонилпиперазина в присутствии 5,92 г (55,8 ммоль, 40 мэкв.) триметилортоформиата (TMOF) с последующим восстановлением с использованием 1,37 г (6,5 ммоль, 5,0 мэкв.) триацетоксиборогидрида натрия (STAB) в метиленхлориде при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили в воде и экстрагировали метиленхлоридом. Растворитель удаляли путем перегонки и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием этилацетата и гексана, с получением 600 мг 4-[5-бром-3метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-4-нитротиено[2,3-c]пиридин-7-ил]морфолина в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ м.д.): 2,07 (с, 3Н, СН3); 2,60-2,62 (м, 4Н, 2X СН2); 2,90 (с, 3Н, СН3); 3,12-3,13 (м, 4Н, 2X СН), 3,76 (с, 8Н, 4X СН2); 3,89 (с, 2Н, СН2).
Пример 33. Получение 5-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолино-4нитротиено[2,3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-2-амина (соединение 9)
Смесь 750 мг (14,4 ммоль) 4-[5-бром-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-4нитротиено[2,3-c]пиридин-7-ил]морфолина, 640 мг (28,9 ммоль, 2,0 мэкв.) 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, толуола (30 мл), этанола (15 мл), водного раствора карбоната натрия (3 мл) и 132 мг (0,13 мэкв.) PdCl2(TPP)2 нагревали до 115-120°С в герметично закрытой стеклянной пробирке в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворители удаляли путем вакуумной перегонки с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетата, гексана и метанола, с получением 500 мг 5-[3-метил-2-[(4метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолино-4-нитротиено[2,3-c]пиридин-3-ил]пиримидин-2
- 20 036819 амина в виде желтого порошка.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13, δ м.д.): 2,11 (с, 3Н, СН3); 2,60-2,62 (м, 4Н, 2X СН2); 2,90 (с, 3Н, СН3); 3,13-3,14 (м, 4Н, 2X СН2), 3,74-3,78 (с, 8Н, 4X СН2); 3,90 (с, 2Н, СН2); 8,41 (с, 2Н, Ar-H).
Пример 34. Получение 5-(2-аминопиримидин-5-ил)-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3-с]пиридин-4-амина (соединение 10)
Смесь 50 мг (0,09 ммоль) 5-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолино-4нитротиено[2,3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-2-амина восстанавливали с использованием 120 мг (0,9 ммоль, 10,0 мэкв.) цинк-медного комплекса и 80% гидразингидрата (2,4 мл) в метаноле (5 мл) при 5055°С в атмосфере азота в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель отгоняли в условиях вакуума с получением неочищенного продукта. Продукт экстрагировали хлороформом (200 мл) и промывали водой. Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель отгоняли с использованием вакуума с получением 20 мг 5-(2-аминопиримидин-5-ил)-3-метил-2-[(4метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3-c]пиридин-4-амина в виде бледножелтого твердого вещества. Чистота по данным ВЭЖХ >95%.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ м.д.): 2,64 (с, 3Н, СН3); 2,66-2,68 (м, 4Н, 2X СН2, ); 2,81 (с, 3Н, СН3); 3,28-3,30 (м, 4Н, 2X СН2), 3,36-3,38 (м, 4Н, 2X СН2); 3,78 (с, 2Н, СН2); 3,88-3,90 (м, 4Н, 2X СН2); 4,00 (шир.с, 2Н, NH2, D2O обмениваемый); 5,18 (с, 2Н, NH2, D2O обмениваемый); 8,69 (с, 2Н, Ar-H).
Масса 519,6 [М+1].
Пример 35. Получение 5-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолино-4нитротиено[2,3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-2,4-диамина (соединение 11)
Смесь 55 мг (0,106 ммоль) 4-[5-бром-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-4нитротиено[2,3-c]пиридин-7-ил]морфолина, который конденсировали с неочищенным 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2,4-диамином (полученным путем взаимодействия 0,5 г (2,4-диамино-5-бромпиримидина и 1,34 г бис(пинаколато)дибора в присутствии PdCl2(TPP)2 и ацетата калия в 1,4-диоксане), толуола (4 мл), этанола (4 мл), водного раствора карбоната натрия (0,4 мл) и 10 мг PdCl2(TPP)2 нагревали до 115-120°С в герметично закрытой стеклянной пробирке в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворители удаляли путем вакуумной перегонки с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетата, гексана и метанола, с получением 10 мг 5-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1ил)метил]-7-морфолино-4-нитротиено[2,3-c]пиридин-5-ил]пиримидин-2,4-диамина в виде желтого твер дого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ м.д.): 2,18 (с, 3Н, СН3); 2,67-2,69 (м, 4Н, 2 X СН2); 2,82 (с, 3Н, СН3); 3,29-3,30 (м, 4Н, 2 X СН2); 3,72-3,74 (м, 4Н, 2 X СН2); 3,82 (с, 2Н, СН2); 3,88-3,89 (м, 4Н, 2 X СН2); 5,12 (шир.с, 2Н, NH2, D2O обмениваемый); 5,50 (шир.с, 2Н, NH2, D2O обмениваемый); 7,94 (с, 1Н, Ar-Н).
Масса: 564,06 [М+1]; DSC: 249-252°С.
Пример 36. Получение 5-[4-амино-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7морфолинотиено[2,3-с]пиридин-5-ил]пиримидин-2,4-диамина (соединение 12)
- 21 036819
Смесь 110 мг (0,19 ммоль) 5-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолино-4нитротиено[2,3-с]пиридин-5-ил]пиримидин-2,4-диамина восстанавливали с использованием 300 мг (1,95 ммоль, 10,0 мэкв.) цинк-медного комплекса и 80% гидразингидрата (6,0 мл) в метаноле (20 мл) при 5055 °С в атмосфере азота в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель отгоняли в условиях вакуума с получением неочищенного продукта. Продукт экстрагировали хлороформом (200 мл) и промывали водой. Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель отгоняли с использованием вакуума, с последующей очисткой колоночной хроматографией, с получением 57 мг 5-[4-амино-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3-с]пиридин5-ил]пиримидин-2,4-диамина в виде бледно-желтого твердого вещества. Чистота по данным ВЭЖХ >95%.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ м.д.): 2,63 (с, 3Н, СН3); 2,67-2,68 (м, 4Н, 2 X СН2, ); 2,81 (с, 3Н, СН3); 3,303,32 (м, 8Н, 4 X СН2); 3,78 (с, 2Н, СН2); 3,89-3,90 (м, 4Н, 2 X СН2); 4,03 (с, 2Н, NH2, D2O обмениваемый); 4,84 (с, 2Н, NH2, D2O обмениваемый); 5,55 (шир.с, 2Н, NH2, D2O обмениваемый); 8,17 (с, 1Н, Ar-H).
Масса: 534,2 [М+1].
Биологические испытания
A. In vitro испытания.
Соединение 1 & 2 растворяли в клеточной культуральной среде и DMSO при концентрации 10 мМ для in vitro испытания. Исходный раствор затем разбавляли этой же клеточной культуральной средой и использовали в концентрациях от 0,01 до 10 мкМ. Для испытания, результаты которого раскрыты в данном разделе, использовали клеточные линии солидных опухолей легких, молочной железы, поджелудочной железы, предстательной железы и глиомы.
МТТ анализ клеточной пролиферации осуществляли следующим образом: 1000-10000 клеток высевали в расчете на лунку в 96-луночный планшет и добавляли различные концентрации соединения 1 & 2 в пределах от 10 до 0,1 мкМ, в трех повторах. После инкубации клеток с соединением 1 & 2 в течение требуемого периода времени 24-72 ч добавляли 15 мкл 5 мг/мл МТТ и инкубировали еще в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2. Через 4 ч кристаллы формазана растворяли в солюбилизирующем буфере в течение ночи при 37°С. Поглощение измеряли на считывающем устройстве Elisa при двойной длине волны 570630-нм. С использованием МТТ анализа рассчитывали IC50 значения соединения 1 & 2. IC50 значения, полученные в МТТ анализе, представленные в виде таблицы, показаны на фиг. 1.
В. In vivo испытания.
a. MTD (испытание максимальной переносимой дозы(МТБ) у мышей).
Этот способ осуществляли в соответствии с OECD процедурой. Испытание осуществляли с использованием 5 (2 самца+3 самки) мышей Swiss Albino с массой тела 18-30 г. Все животные голодали в течение 3 ч перед пероральным введением лекарственного средства. После подготовки образец немедленно вводили всем животным в соответствии с массой тела. После введения лекарственного средства всех животных наблюдали в течение 1/2, 1, 2, 4 ч и смертность наблюдали в течение 14 дней. По прошествии 14 дней всех выживших животных умерщвляли и желудок разрезали и наблюдали абсорбцию лекарственного средства через желудочно-кишечный тракт. Результат представлен на фиг. 1.
Соединение 2: MTD >2000 мг/кг, п/о (разовая доза, наблюдение в течение 14 дней).
Соединение 1: MTD=500 мг/кг, п/о (разовая доза, наблюдение в течение 14 дней).
b. Антагонизм MIAPaca - 2 индуцированной опухоли у бестимусных мышей.
Это испытание осуществляли с использованием 20 самцов бестимусных мышей. Сначала определяли массу тела бестимусных мышей перед инокуляцией клеточной линии и распределяли по четырем группам.
Группа I: положительный контроль (5 самцов), группа II: соединение 2 (5 самцов) (200 мг/кг, п/о), группа III: соединение 1 (5 самцов) (50 мг/кг, п/о), группа IV: стандарт (5 самцов) (Эрлотиниб гидрохлорид 50 мг/кг, п/о & Гемцитабин гидрохлорид 120 мг/кг, интраперитонеально (и/п)).
Клеточную линию инокулировали бестимусным мышам подкожно в правую заднюю конечность при концентрации 1х107 клеток/0,2 мл. Животных наблюдали на появление опухоли ежедневно. Объем опухоли измеряли с использованием формулы 1/2 lxw2 (l = длина опухоли & w = ширина опухоли). Когда был зарегистрирован средний объем опухоли выше 400 мм3, начинали обработку указанными выше лекарственными средствами. Указанные выше лекарственные средства вводили перорально ежедневно в течение 30 дней, за исключением того, что Гемцитабин гидрохлорид вводили в 1-1 и 3й день каждой не- 22 036819 дели. Массу тела бестимусных мышей определяли ежедневно перед введением дозы и измерение опухоли осуществляли через день с использованием цифрового штангенциркуля. Выживших животных умерщвляли после завершения введения лекарственных средств в течение 30 дней и собирали органы (опухоль с кожей и поджелудочную железу).
У мышей, умерших в ходе эксперимента, собирали опухоль с кожей и поджелудочную железу, опухоль с кожей хранили в 10% забуференном формалине и поджелудочную железу хранили в растворе Боуина. Все органы после их сбора посылали на гистопатологию. Наблюдаемые результаты объясняются ниже.
Контроль: наблюдали, что средняя площадь опухоли составляла 33,13 мм2. Две из 5 (40%) опухолей не показали никакой инвазии в окружающую ткань, при этом такое же количество (40%) показало инвазию в кровеносные сосуды. Одна опухоль показала распространение в дерму.
Соединение 2 (200 мг/кг, п/о): средняя площадь опухоли составляла 10,90 мм2. Три из 5 (60%) опухолей были локализованы, никакой инвазии опухоли не наблюдали, тогда как остальные (40%) показали инвазию в кровеносные сосуды.
Соединение 1 (50 мг/кг, п/о): средняя площадь опухоли составляла 8,60 мм2, и только 1/5 (20%) показала инвазию в лежащую ниже мышцу, тогда как остальные 80% не показали большой активности.
Результаты показаны на фиг. 2.
Стандарт [Эрлотиниб (50 мг/кг, п/о)+Гемцитабин (120 мг/кг, и/п)]: средняя площадь опухоли составляла 11,10 мм2. 1 образец не имел никакой опухоли, 60% опухолей не показали никакой инвазии, и только 1 (20%) показала инвазию в кровеносные сосуды.
с. Антагонизм NCI-H292 индуцированной опухоли у бестимусных мышей.
Это испытание осуществляли с использованием 15 бестимусных мышей (8 самцов+7 самок). Сначала определяли массу тела бестимусных мышей перед инокуляцией клеточной линии и распределяли по группам. Распределение по группам осуществляли следующим образом:
группа I: положительный контроль (4 самца+1 самка), группа II: соединение 2 (2 самца+3 самки) (200 мг/кг, п/о) (показано на фиг. 4), группа III: соединение 1 (2 самца+3 самки) (50 мг/кг, п/о) (показано на фиг. 3).
Клеточную линию инокулировали бестимусным мышам подкожно в правую заднюю конечность при концентрации 6,25x105 клеток/0,2 мл. Животных наблюдали на появление опухоли ежедневно. Объем опухоли измеряли с использованием формулы 1/2 lxw2 (l = длина опухоли & w = ширина опухоли). Когда был зарегистрирован средний объем опухоли выше 400 мм3, начинали обработку указанными выше лекарственными средствами. Указанные выше лекарственные средства вводили перорально ежедневно в течение 40 дней. Массу тела бестимусных мышей определяли ежедневно перед введением дозы и измерение опухоли осуществляли через день с использованием цифрового штангенциркуля. Выживших животных умерщвляли после завершения введения лекарственных средств в течение 40 дней и собирали органы (опухоль с кожей и печень). У мышей, умерших в ходе эксперимента, собирали опухоль с кожей и печень собирали и хранили в 10% забуференном формалине. Все органы после их сбора посылали на гистопатологию.
Гистопатологические наблюдения: гистопатологический отчет говорит о том, что в группе положительного контроля было обнаружено присутствие подкожной опухоли с инвазией в мышцы у всех животных (5 животных). Соединение 2 при уровне доз 200 мг/кг в течение 7 дней обработки показало клиренс опухоли у всех животных (5/5). Соединение 1 при уровне доз 50 мг/кг в течение 15 дней показало клиренс опухоли у 80% животных (4/5). Таким образом, это говорит о противоопухолевой активности против NCI-H292 (Эрлотиниб-резистентный рак легких).
Преимущества.
1. Новые соединения 7-(морфолинил)-2-(N-пиперазинил)метилтиено[2,3-c]пиридинов формулы I, которые являются полезными в лечении раковых заболеваний у теплокровных видов.
2. Способ обеспечивает получение новых промежуточных соединений.
3. Способ также обеспечивает получение чистых тиено[2,3-с]пиридиновых производных формулы I, удобных для производства в любом масштабе.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. 7-(Морфолинил)-2-(N-пиперαзинил)метилтиено[2,3-с]пиридиновое соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль- 23 036819формула-I где R1 представляет собой -S(O)2R5;R2, R3 и R4, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, амино, циано, -нитро, C1-C6 алкил, С3-С6 циклоалкил, арил, необязательно замещенный гидроксилом, гидроксиметилом или амино, или гетероарил, необязательно замещенный Н или амино, где гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S; иR5 представляет собой C1-C6 алкил.
- 2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собойi) 5-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3-c]пиридин-5-ил] пиримидин-2-амин;ii) 5-[2- [(4-метилсульфонилпиперазин-1 -ил)метил] -7-морфолинотиено [2,3-с]пиридин-5-ил]пири- мидин-2-амин;iii) 4-[5-(1Н-индазол-4-ил)-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено[2,3-c]пиридин-7ил]морфолин;iv) [3-[2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3-c]пиридин-5-ил]фенил] метанол;v) 3-[2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3-c]пиридин-5-ил]анилин;vi) 4-[5-(1Н-индазол-4-ил)-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено[2,3-c]пиридин-7-ил]морфолин;vii) [3-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3-c]пиридин-5ил]фенил]метанол;viii) 3-[3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3-c]пиридин-5ил]анилин;ix) 5-[3 -метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1 -ил)метил] -7-морфолино-4-нитротиено [2,3-c] пиридин- 5 -ил] пиримидин-2 - амин;х) 5-(2-аминопиримидин-5-ил)-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3-с]пиридин-4-амин;xi) 5-[3 -метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1 -ил)метил] -7-морфолино-4-нитротиено [2,3-c] пиридин- 5 -ил] пиримидин-2,4 - диамин или xii) 5-[4-амино-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-7-морфолинотиено[2,3c]пиридин-5-ил]пиримидин-2,4-диамин.
- 3. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы II о GCхN—/ /Ri формула-II где X представляет собой галоген.
- 4. Соединение по п.3, которое представляет собойi) 4-[5-бром-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]-4-нитротиено[2,3-c]пиридин-7ил]морфолин;ii) 4-[5-бром-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено[2,3-c]пиридин-7-ил]морфолин или iii) 4-[5-бром-3-метил-2-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]тиено[2,3-c]пиридин-7-ил]морфолин.- 24 036819
- 5. Соединение формулы III оформула-III где R2 и R3 определены в п.1 иX представляет собой галоген.
- 6. Соединение по п.5, которое представляет собойi) 5-бром-3-метил-7-морфолино-4-нитротиено[2,3-c]пиридин-2-карбальдегид;ii) 5-бром-3-метил-7-морфолинотиено [2,3-c] пиридин-2-карбальдегид или iii) 5 -бром-7-морфолинотиено [2,3 -c]пиридин-2-карбальдегид.
- 7. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая:(a) терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
- 8. Применение соединения по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака.
- 9. Применение по п.8, где рак представляет собой рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак головного мозга или рак яичника.
- 10. Способ лечения рака, который включает введение перорально, парентерально или ректально человеку эффективного количества противоракового соединения по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2014/000770 WO2016092556A1 (en) | 2014-12-11 | 2014-12-11 | 7-(morpholinyl)-2-(n-piperazinyl) methyl thieno [2, 3-c] pyridine derivatives as anticancer drugs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201791294A1 EA201791294A1 (ru) | 2017-11-30 |
| EA036819B1 true EA036819B1 (ru) | 2020-12-23 |
Family
ID=52595387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201791294A EA036819B1 (ru) | 2014-12-11 | 2014-12-11 | 7-(МОРФОЛИНИЛ)-2-(N-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛТИЕНО[2,3-c]ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10106554B2 (ru) |
| EP (1) | EP3230289B1 (ru) |
| JP (1) | JP6454419B2 (ru) |
| KR (1) | KR102328921B1 (ru) |
| CN (1) | CN107074873B (ru) |
| AP (1) | AP2017009749A0 (ru) |
| AU (1) | AU2014413483B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017005518B1 (ru) |
| CA (1) | CA2959980C (ru) |
| CO (1) | CO2017002266A2 (ru) |
| CY (1) | CY1122080T1 (ru) |
| DK (1) | DK3230289T3 (ru) |
| EA (1) | EA036819B1 (ru) |
| ES (1) | ES2750268T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20192041T1 (ru) |
| HU (1) | HUE047144T2 (ru) |
| IL (1) | IL252254B (ru) |
| LT (1) | LT3230289T (ru) |
| MA (1) | MA40110B2 (ru) |
| MX (1) | MX2017004782A (ru) |
| MY (1) | MY188946A (ru) |
| NZ (1) | NZ729078A (ru) |
| PH (1) | PH12017500342B1 (ru) |
| PL (1) | PL3230289T3 (ru) |
| PT (1) | PT3230289T (ru) |
| RS (1) | RS59409B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201702162PA (ru) |
| SI (1) | SI3230289T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201900622T1 (ru) |
| UA (1) | UA117318C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016092556A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201701036B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112022002698A2 (pt) | 2019-08-14 | 2022-07-19 | Incyte Corp | Compostos de imidazolil pirimidinilamina como inibidores de cdk2 |
| BR112022006977A2 (pt) | 2019-10-11 | 2022-09-20 | Incyte Corp | Aminas bicíclicas como inibidores de cdk2 |
| BR112022010735A2 (pt) | 2019-12-20 | 2022-08-23 | Bayer Ag | Tiofeno carboxamidas substituídos, ácidos tiofeno carboxílicos e derivados dos mesmos |
| US20240199637A1 (en) * | 2021-04-21 | 2024-06-20 | Natco Pharma Limited | Improved process for the preparation of 7-(morpholinyl)-2-(n-piperazinyl)methylthieno[2, 3-c]pyridine derivatives |
| US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
| US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005110410A2 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Abbott Laboratories | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
| WO2007122410A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors |
| US20120202785A1 (en) * | 2011-02-09 | 2012-08-09 | Robert Heald | Heterocyclic compounds and methods of use |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3579526A (en) | 1968-11-13 | 1971-05-18 | Research Corp | Preparation of thienopyridines |
| FR2411838A1 (fr) | 1977-12-19 | 1979-07-13 | Parcor | Nouveaux derives des thieno (2-3-c) et (3,2-c) pyridines, leurs procede de preparation et leur application therapeutique |
| US4839365A (en) | 1987-05-19 | 1989-06-13 | Shinogi & Co., Ltd. | Thienopyridine derivatives useful in treating gastric ulcers |
| US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| HK1045306A1 (zh) | 1999-06-03 | 2002-11-22 | Abbott Laboratories | 抑制细胞黏附的抗炎化合物 |
| GB0608264D0 (en) * | 2006-04-26 | 2006-06-07 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
| CA2699202C (en) | 2007-09-12 | 2016-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use |
| GB0723748D0 (en) | 2007-12-04 | 2008-01-16 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
| EP2276767B1 (en) | 2008-03-31 | 2014-05-07 | Genentech, Inc. | Benzopyran and benzoxepin pi3k inhibitor compounds and methods of use |
| HRP20150947T1 (hr) * | 2009-01-08 | 2015-10-09 | Curis, Inc. | Inhibitori fosfoinositid 3-kinaze sa skupinom koja veže cink |
| EP2483272A4 (en) * | 2009-09-29 | 2013-09-18 | Xcovery Holding Co Llc | SELECTIVE PI3K (DELTA) INHIBITOR |
| US9073927B2 (en) * | 2010-01-22 | 2015-07-07 | Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii | Inhibitors of PI3 kinase |
-
2014
- 2014-12-11 SG SG11201702162PA patent/SG11201702162PA/en unknown
- 2014-12-11 EA EA201791294A patent/EA036819B1/ru unknown
- 2014-12-11 DK DK14841337T patent/DK3230289T3/da active
- 2014-12-11 EP EP14841337.0A patent/EP3230289B1/en active Active
- 2014-12-11 KR KR1020177016005A patent/KR102328921B1/ko active Active
- 2014-12-11 JP JP2017531347A patent/JP6454419B2/ja active Active
- 2014-12-11 PH PH1/2017/500342A patent/PH12017500342B1/en unknown
- 2014-12-11 US US15/535,016 patent/US10106554B2/en active Active
- 2014-12-11 ES ES14841337T patent/ES2750268T3/es active Active
- 2014-12-11 SM SM20190622T patent/SMT201900622T1/it unknown
- 2014-12-11 BR BR112017005518-0A patent/BR112017005518B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-11 LT LTEP14841337.0T patent/LT3230289T/lt unknown
- 2014-12-11 HR HRP20192041TT patent/HRP20192041T1/hr unknown
- 2014-12-11 CN CN201480082359.6A patent/CN107074873B/zh active Active
- 2014-12-11 MX MX2017004782A patent/MX2017004782A/es active IP Right Grant
- 2014-12-11 WO PCT/IN2014/000770 patent/WO2016092556A1/en not_active Ceased
- 2014-12-11 AU AU2014413483A patent/AU2014413483B2/en active Active
- 2014-12-11 MA MA40110A patent/MA40110B2/fr unknown
- 2014-12-11 SI SI201431338T patent/SI3230289T1/sl unknown
- 2014-12-11 PT PT148413370T patent/PT3230289T/pt unknown
- 2014-12-11 MY MYPI2017000414A patent/MY188946A/en unknown
- 2014-12-11 CA CA2959980A patent/CA2959980C/en active Active
- 2014-12-11 AP AP2017009749A patent/AP2017009749A0/en unknown
- 2014-12-11 HU HUE14841337A patent/HUE047144T2/hu unknown
- 2014-12-11 NZ NZ729078A patent/NZ729078A/en unknown
- 2014-12-11 PL PL14841337T patent/PL3230289T3/pl unknown
- 2014-12-11 RS RSP20191267 patent/RS59409B1/sr unknown
- 2014-12-11 UA UAA201705306A patent/UA117318C2/uk unknown
-
2017
- 2017-02-10 ZA ZA2017/01036A patent/ZA201701036B/en unknown
- 2017-03-07 CO CONC2017/0002266A patent/CO2017002266A2/es unknown
- 2017-05-11 IL IL252254A patent/IL252254B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-09-26 CY CY20191101011T patent/CY1122080T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005110410A2 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Abbott Laboratories | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
| WO2007122410A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors |
| US20120202785A1 (en) * | 2011-02-09 | 2012-08-09 | Robert Heald | Heterocyclic compounds and methods of use |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7723011B2 (ja) | イミダゾール３－オキシド誘導体系ａｃｓｓ２阻害剤及びその使用方法 | |
| JP7340574B2 (ja) | フラバグリン誘導体 | |
| EA036819B1 (ru) | 7-(МОРФОЛИНИЛ)-2-(N-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛТИЕНО[2,3-c]ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | |
| CA3194456A1 (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives as inhibitors of the yap/taz-tead activation for treating cancer | |
| KR101921764B1 (ko) | 피라졸로-퀴놀린 | |
| US20140031362A1 (en) | Tri - and tetracyclic pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as antineoplastic agent | |
| KR20200089291A (ko) | Acss2 저해제 및 이의 사용 방법 | |
| JP6057907B2 (ja) | チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬品 | |
| US20240254117A1 (en) | Pyrimido-heterocyclic compounds, and preparation method therefor and use thereof | |
| KR20220029719A (ko) | 에스트로겐-관련 수용체 알파 조절제 | |
| US10202372B2 (en) | Trisubstituted pyrido[2,3-D]pyrimidines, methods for preparing same and therapeutic uses thereof | |
| WO2014108820A1 (en) | Substituted 2-pyrazinone derivatives as kinase inhibitors | |
| TW202521112A (zh) | 新穎化合物、及用於預防或治療癌症或腫瘤之包含該化合物的醫藥組成物 | |
| HK1236949B (en) | 7-(morpholinyl)-2-(n-piperazinyl) methyl thieno [2, 3-c] pyridine derivatives as anticancer drugs | |
| HK1236949A1 (en) | 7-(morpholinyl)-2-(n-piperazinyl) methyl thieno [2, 3-c] pyridine derivatives as anticancer drugs | |
| EA046701B1 (ru) | МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНСВЯЗАННЫХ РЕЦЕПТОРОВ АЛЬФА (ERRα) | |
| KR20230104163A (ko) | 암 치료용 벤조[h]퀴나졸린-4-아민 및 티에노[3,2-h]퀴나졸린-4-아민 유도체 | |
| JP2014214138A (ja) | ヒドロキシル基を有するピペラジン誘導体及びその塩 |