EA036139B1 - Способ получения 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола - Google Patents
Способ получения 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола Download PDFInfo
- Publication number
- EA036139B1 EA036139B1 EA201891396A EA201891396A EA036139B1 EA 036139 B1 EA036139 B1 EA 036139B1 EA 201891396 A EA201891396 A EA 201891396A EA 201891396 A EA201891396 A EA 201891396A EA 036139 B1 EA036139 B1 EA 036139B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mixture
- polar aprotic
- aprotic solvent
- compound
- iii
- Prior art date
Links
- JERZEQUMJNCPRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C(C(F)(F)F)C=1C(O)(C)CN1C=NC=N1 JERZEQUMJNCPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 83
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 4-chlorophenoxy Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- JXSKSHBXTUCJEP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-4-yl)propan-2-ol Chemical compound ClC1=CC=C(OC2=CC(=C(C=C2)C(CN2C=NN=C2)(C)O)C(F)(F)F)C=C1 JXSKSHBXTUCJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 238000003303 reheating Methods 0.000 claims description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHGFPOQFINKDJB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methyloxirane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C(C(F)(F)F)C=1C1(C)CO1 NHGFPOQFINKDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000010808 liquid waste Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- MKNZKCSKEUHUPM-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-ol Chemical compound [K+].CCCCO MKNZKCSKEUHUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола с высокой чистотой. В особенности оно относится к способу, в котором это соединение эффективно отделяют от его изомера 1,2,4-триазол-4-ила.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения 2-[4-(4-хлорфенокси)-2(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола с высокой чистотой. В особенности, оно относится к способу, в котором это соединение эффективно отделяют от его изомера 1,2,4-триазол-4-ила.
2-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1 -ил)пропан-2-ол представляет собой эффективный фунгицид, описанный, например, в WO 2014/108286 и WO 2015/091045. Обычно он синтезируется из 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана, который реагирует с 1Н-[1,2,4]-триазолом. Тем не менее, эта реакция не является полностью селективной; за исключением желательного 1,2,4-триазол-1-ильного соединения, также образуется 1,2,4-триазол-4-ильный изомер (то есть соответствующее соединение, в котором, однако, триазольное кольцо связано с помощью его 4положения с остальной частью молекулы). В WO 2013/007767 описан синтез 2-[4-(4-хлорфенокси)-2(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола. WO 2009/0691340 относится к способу получения лекарственного средства нестероидного ингибитора ароматазы летрозола и его промежуточных соединений. В сельскохозяйственной химии он обычно рассматривается как основной для обеспечения активных компонентов с высокой чистотой для обеспечения высокой надежности продукта и избежания неожиданных и нежелательных побочных эффектов, обусловленных побочными продуктами или другими примесями.
В WO 2014/108286 описан способ синтеза 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4триазол-1-ил)пропан-2-ола путем взаимодействия соответствующего оксирана с 1Н-[1,2,4]-триазолом. Реакцию обычно осуществляют в диметилформамиде, диметилацетамиде или N-метилпирролидоне. После завершения реакции растворитель упаривают большей частью; например, по меньшей мере 55% или, как реализовано в экспериментальной части, около 80% растворителя удаляют. Затем добавляют воду и неполярный растворитель, специфически толуол, и желательный продукт кристаллизуют непосредственно из концентрированной толуольной смеси. Тем не менее, из экспериментальной части, не является понятным, насколько хорошо этот процесс можно воспроизвести, поскольку описанные результаты являются неоднозначными.
Одной из проблем, возникающих в этом способе, является то, что часть полярного растворителя, используемого в реакции оксирана с триазолом, которая не упаривается, перемещается, по меньшей мере, частично в водную фазу на стадию экстракции и удаляется вместе с ней. С одной стороны, такие смеси вода/полярный апротонный растворитель не могут утилизоваться как таковые, поскольку их влияние на окружающую среду проблемное. Кроме того, является желательным восстановить максимального возможное количество растворителя для возможности его рециклизации и меньшего количества отходов. С другой стороны, разделение смесей вода/полярный апротонный растворитель трудоемкое и энергозатратное, поскольку полярные апротонные растворители, используемые в этой ссылке, все имели точку кипения выше точки кипения воды.
Как было обнаружено изобретателями настоящего изобретения, удаление полярного апротонного растворителя полностью после завершения реакции не является решением, поскольку чистота желательного продукта снижается неудовлетворительно.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение способа, в котором получают 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол с высокой чистотой и в особенности с ничтожно малым количеством нежелательного 1,2,4-триазол-4-ильного изомера (то есть 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-4-ил)пропан-2-ола); и в котором, кроме того, удается избежать продукции жидких отходов, содержащих существенные количества полярного апротонного растворителя, используемого в реакции 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана с 1Н-[1,2,4]-триазолом.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу (способ А) получения 2-[4-(4хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола формулы (I) из смеси, содержащей соединение формулы (I) и 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-4ил)пропан-2-ол формулы (I-сим)
который включает:
(а) обеспечение смеси, содержащей соединения формул (I) и (I-сим) по меньшей мере в одном ароматическом растворителе, где смесь содержит соединение формулы (I) в концентрации от 30 до 90 вес.% относительно общего веса смеси;
(б) добавление к смеси со стадии (а) по меньшей мере одного полярного апротонного растворителя таким образом, что он содержится в количестве от 1 до 25 вес.% относительно веса раствора, полученного после добавления по меньшей мере одного полярного апротонного растворителя; и (в) кристаллизацию соединения формулы (I) из смеси, полученной на стадии (б).
Смесь, обеспечиваемая на стадии (а), может содержать, кроме соединений (I) и (I-сим) и по мень
- 1 036139 шей мере одного ароматического растворителя, примеси, такие как непрореагировавшее исходное вещество, из которого образуются соединения (I) и (I-сим). Также они могут содержать следы других органических растворителей (то есть растворителей, отличающихся от ароматического (их) растворителя (ей), используемого (ых) на стадии (а)). Тем не менее, эти примеси и другие органические растворители, если они присутствуют, содержатся в небольших количествах, предпочтительно в суммарном количестве самое большее 15 вес.%, более предпочтительно самое большее 10 вес.%, в особенности самое большее 5 вес.% относительно суммарного веса смеси. В особенности другие органические растворители, если они присутствуют, содержатся в количестве самое большее 10 вес.%, предпочтительно самое большее 8 вес.%, в особенности самое большее 5 вес.%, специфически самое большее 2 вес.% относительно суммарного веса смеси. Смеси, содержащие соединения (I) и (I-сим), обычно образуются, если соединение (I) приготовлено путем нуклеофильного присоединения или замещения с помощью 1Н-[1,2,4]-триазола к/на электрофильном атоме углерода молекулы-предшественника соединения (I). Например, такие смеси обычно образуются, если 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метилоксиран подвергают реакции с 1Н-[1,2,4]-триазолом.
Таким образом, во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу (способ Б) получения 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола формулы (I) который включает следующие стадии:
(I) взаимодействие 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана формулы (II) с 1Н-[1,2,4]-триазолом в присутствии основания по меньшей мере в одном полярном апротонном растворителе;
(II) после завершения реакции удаление по меньшей мере 90% полярного апротонного растворите ля (III) разведение смеси, полученной на стадии (II), с помощью по меньшей мере одного ароматического растворителя и экстрагирование разведенной смеси водой или водным раствором;
(IV) при необходимости, удаление части ароматического растворителя, введенного на стадии (III), из органической фазы, полученной на стадии (III), до такой степени, что полученная смесь содержит соединение (I) в концентрации от 30 до 90 вес.% относительно общего веса смеси;
(V) добавление к смеси, полученной на стадии (III) или (IV), по меньшей мере одного полярного апротонного растворителя таким образом, что он содержится в количестве от 1 до 25 вес.% относительно веса смеси, полученного после добавления по меньшей мере одного полярного апротонного растворителя; и (VI) кристаллизацию соединения формулы (I) из смеси, полученной на стадии (V).
На стадии (I) способа Б 1Н-[1,2,4]-триазол предпочтительно используют по меньшей мере в эквимолярных количествах по отношению к оксирану(П). Предпочтительно оксиран(П) и 1Н-[1,2,4]-триазол используют в молярном отношении от 1:1 до 1:4, более предпочтительно от 1:1 до 1:3, в особенности от 1:1,1 до 1:2, более предпочтительно от 1:1,1 до 1:1,5 и специфически от 1:1,1 до 1:1,35.
Основание, используемое на стадии (I), может представлять собой неорганическое или органическое основание. Неорганические основания представляют собой, например, щелочные и щелочноземельные гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты, фосфаты и гидрофосфаты. Органические основания представляют собой, например, пиридин, замещенные пиридины, такие как лутидин или 4(диметиламино)пиридин, третичные амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин или морфолин, или циклические амидины, такие как 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или 1,5-диазабицикло(4.3.0)нон-5-ен (DBN).
Тем не менее, предпочтительно используют неорганические основания. Предпочтительные неорганические основания представляют собой гидроксиды, карбонаты и фосфаты щелочных металлов, в особенности LiOH, NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Li3PO4, Na3PO4 или K3PO4. В особенности используют гидроксиды щелочных металлов и, в частности, NaOH или KOH. Чрезвычайно специфически используют NaOH.
В специфическом варианте осуществления по меньшей мере часть 1Н-[1,2,4]-триазола используют в качестве соответствующей соли щелочного металла, например в качестве его Li+, Na+ или K+ соли. Ее получают путем взаимодействия 1Н-[1,2,4]-триазола с соответствующим гидроксидом (то есть LiOH, NaOH или KOH), гидридом (LiH или NaH) или алкоголятом (например, метанолат, этанолат или трет
- 2 036139 бутанолат натрия или калия) и выделения ее перед ее введением в реакцию со стадии (I).
Сильные основания, то есть основания с pKb ниже 3,75, предпочтительно используются в максимальной степени стехиометрических количествах по отношению к оксирану(П). В случае оснований, имеющих происхождение из многоосновных кислот, таких как карбонаты и фосфаты, и также в случае оснований, имеющих происхождение из одноосновных кислот, но с двух- или трехкратно заряженным противоионом-катионом, таких как гидроксиды щелочно-земельных металлов, например Са(ОН)2, термин стехиометрический учитывает, сколько протонных оснований можно нейтрализовать. Например, в случае гидроксида щелочного металла стехиометрические количества по отношению к оксирану(П) обозначают молярное отношение 1:1, тогда как в случае карбонатов щелочных и щелочно-земельных металлов или гидроксидов щелочно-земельных металлов стехиометрические количества по отношению к оксирану(П) обозначают молярное отношение оксирана к основанию 2:1, и в случае фосфатов щелочных металлов стехиометрические количества по отношению к оксирану(П) обозначают молярное отношение оксирана к фосфату 3:1.
Слабые основания (то есть основания с pKb по меньшей мере 3,75) предпочтительно используют, по меньшей мере, в стехиометрических количествах. Для стехиометрических количеств в случае оснований, имеющих происхождение из многоосновных кислот, применяется вышеприведенное пояснение.
В случае оснований, имеющих происхождение из сильных одноосновных кислот и с одновалентным противоионом-катионом, в данном случае гидроксидов щелочных металлов, основание предпочтительно используют в количестве от 0,2 до 1 моль на 1 моль оксирана(П), в особенности от 0,3 до 0,7 моль на 1 моль оксирана(П).
Стадию (I) обычно осуществляют при температуре от 100°С до точки кипения реакционной смеси. Тем не менее, было обнаружено, что соединение формулы (I) получают с высокой чистотой, если реакцию на стадии (I) осуществляют при температуре от 110 до 130°С, в особенности от 110 до 120°С и специфически от 110 до 115°С.
Апротонные растворители представляют собой растворители без функциональной группы, из которой может диссоциировать протон. Полярные растворители представляют собой растворители с диэлектрической постоянной больше 15. Полярные апротонные растворители объединяют оба свойства. Примерами полярных апротонных растворителей являются амиды, такие как Ν.Ν-диметилформамид (ДМФА) и Ν,Ν-диметилацетамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO); лактамы, такие как N-метилпирролидон (NMP); циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,3-диоксан и 1,4-диоксан; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил; лактоны, такие как γ-бутиролактон; нитросоединения, такие как нитрометан; мочевины, такие как тетраметил мочевина или диметилпропилен мочевина (DMPU), сульфоны, такие как сульфолан, и углекислоты, такие как диметилкарбонат или этиленкарбонат.
По меньшей мере один полярный апротонный растворитель, используемый на стадии (I) и (V), может быть одинаковым или различным. Предпочтительно по меньшей мере один полярный апротонный растворитель, используемый на стадии (б), (I) и (V), независимо выбирают из Ν,Ν-диметилформамида, Ν,Ν-диметилацетамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ацетона, метилэтилкетона, ацетонитрила и их смесей. Более предпочтительно по меньшей мере один полярный апротонный растворитель, используемый на стадии (б), (I) и (V), независимо выбирают из N,Nдиметилформамида, Ν,Ν-диметилацетамида, диметилсульфоксида и N-метилпирролидона. В особенности по меньшей мере один полярный апротонный растворитель, используемый на стадии (I), выбирают из Ν,Ν-диметилформамида, Ν,Ν-диметилацетамида, диметилсульфоксида и N-метилпирролидона, и по меньшей мере один полярный апротонный растворитель, используемый на стадии (б) и (V), представляет собой Ν,Ν-диметилформамид. Специфически, полярный апротонный растворитель, используемый на стадии (б), (I) и (V), представляет собой Ν,Ν-диметилформамид.
В соответствии с другим вариантом осуществления по меньшей мере один полярный апротонный растворитель, используемый на стадии (I), выбирают из Ν,Ν-диметилформамида, Ν,Νдиметилацетамида, диметилсульфоксида и Ν-метилпирролидона, и по меньшей мере один полярный апротонный растворитель, используемый на стадии (б) и (V), представляет собой Ν,Ν-диметилформамид или Ν-метилпирролидон. Специфически, в соответствии с этим вариантом осуществления, полярный апротонный растворитель, используемый на стадии (б), (I) и (V) представляет собой Ν,Νдиметилформамид или Ν-метилпирролидон. На стадии (II) после завершения реакции, весь или, по меньшей мере, почти весь полярный (ые) апротонный (ые) растворитель (и), то есть по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 92%, в особенности по меньшей мере 95% и специфически по меньшей мере 98% полярного (ых) апротонного (ых) растворителя (ей) удаляют. Процентные значения относятся к количеству растворителя (ей), вводимых на стадии (I) (что принимается за 100%). Если стадию (I) осуществляют при высоком разведении, то удаляют минимальное количество растворителя таким образом, что условие со стадии (V) можно выполнить и достигается задача изобретения избежать продукции смесей вода/полярный (е) апротонный (е) растворитель(и), что, очевидно, несомненно, ближе к 100%, чем в случаях, когда стадию (I) осуществляют при высокой концентрации. Предпочтительно полярный (е) апротонный (е) растворитель (и) удаляют до такой степени, что в полученной смеси весовое
- 3 036139 соотношение оставшегося (ихся) полярного (ых) апротонного (ых) растворителя (ей) к теоретически присутствующему соединению (I) (то есть, если выход равен 100%) составляет самое большее 1:3, то есть, от 1:3 до 0:1, более предпочтительно самое большее 1:4, то есть, от 1:4 до 0:1, в особенности самое большее 1:7, то есть, от 1:7 до 0:1, более предпочтительно самое большее 1:9, то есть, от 1:9 до 0:1, еще более предпочтительно самое большее 1:19, то есть, от 1:19 до 0:1, и специфически самое большее 1:24, то есть, от 1:24 до 0:1. Растворитель (и) обычно удаляют путем дистилляции.
Температура, используемая для дистилляции, предпочтительно не превышает температуру реакции на стадии (I). Таким образом, дистилляцию предпочтительно осуществляют при пониженном давлении. Количество удаленного (ых) растворителя (ей) может быть определено, например, путем взвешивания количества удаленного (ых) растворителя (ей) и сравнения его с количеством, введенным на стадию (I), или путем газовой хроматографии реакционной смеси, полученной после удаления растворителя (ей). Завершение реакции обозначает, что реакцию осуществляют до тех пор, пока уже больше не может быть обнаружено оксирана(П). Обнаружение можно осуществлять с помощью стандартных методов, таких как ТСХ, ГХ, ВЭЖХ или ЯМР образца реакционной смеси.
Полярный (е) апротонный (е) растворитель (и), удаляемый на стадии (II), может рециклироваться и снова использоваться на стадии (I), при необходимости, после стадии очистки, например, путем ректификации.
На стадии (III) смесь, полученную на стадии (II), разводили с помощью по меньшей мере одного ароматического растворителя и разведенную смесь экстрагировали с помощью водной среды, то есть водой или водным раствором. Водную экстракцию осуществляют для удаления любых образованных солей, если они присутствуют, избытка оснований, если они присутствуют, избытка 1Н-[1,2,4]-триазола, если он присутствует, остатков полярного (ых) апротонного (ых) растворителя (ей), если он присутствует, и любых других водорастворимых компонентов, если они присутствуют. Сначала может быть добавлен по меньшей мере один ароматический растворитель и затем может быть добавлена вода или водный раствор к смеси, полученной на стадии (II), или наоборот, или по меньшей мере один ароматический растворитель и вода или водный раствор могут быть добавлены одновременно.
По меньшей мере один ароматический растворитель, используемый на стадии (III), предпочтительно выбирают из бензола, толуола, ксилолов и их смесей; и в особенности представляет собой толуол.
Водный раствор представляет собой, например, солевой раствор (насыщенный водный раствор хлорида натрия), не-насыщенный водный раствор хлорида натрия, или кислый раствор, например разведенная водная HCl. Предпочтительно экстрагирующий агент представляет собой воду или солевой раствор и в особенности представляет собой воду.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения экстракцию на стадии (III) осуществляют при температуре от 50 до 90°С, в особенности от 70 до 90°С. Для этой цели предпочтительно по меньшей мере один ароматический растворитель добавляют к смеси, полученной на стадии (II), смесь нагревают до температуры от 50 до 90°С, в особенности от 70 до 90°С, и воду или водный раствор добавляют для экстрагирования, предпочтительно также предварительно нагретый до температуры от 50 до 90°С, в особенности от 70 до 90°С. После добавления также может быть обратной, то есть вода или водный раствор могут быть добавлены перед по меньшей мере одним ароматическим растворителем; или вода или водный раствор и по меньшей мере один ароматический растворитель могут быть добавлены одновременно; по меньшей мере один из двух, предпочтительно предварительно нагретый от 50 до 90°С, в особенности от 70 до 90°С. Нагревание главным образом осуществляют для улучшения растворения компонентов смеси со стадии (II) в одной из двух систем растворителей (ароматический растворитель или водная среда).
После экстрагирования, то есть после приведения в тесный контакт органической фазы и водной фазы друг с другом, водную фазу и органическую фазу разделяют.
На стадии (IV), при необходимости, часть ароматического (их) растворителя (ей), введенного на стадии (III), удаляют, из органической фазы, полученной на стадии (III), до такой степени, что полученная смесь содержит соединение (I) в концентрации от 30 до 90 вес.% относительно общего веса полученной смеси (то есть смеси, полученной после удаления ароматического (их) растворителя (ей)).
Стадия (IV) необходима, если количество ароматического (их) растворителя (ей), введенного (ых) на стадии (III), является такой высокой, что соединение (I) содержится в смеси, полученной после стадии (III) (а точнее в органической фазе, отделенной от водной фазы) в концентрации ниже 30 вес.% относительно общего веса смеси.
Предпочтительно по меньшей мере одно ароматическое соединение удаляют до такой степени, что полученная смесь содержит соединение (I) в концентрации от 40 до 65 вес.% относительно общего веса смеси.
Концентрацию соединения (I) в смесь определяют с помощью стандартных процедур, например путем газовой хроматографии или ВЭЖХ.
По меньшей мере одно ароматическое соединение, удаленное на стадии (IV), может быть рециклировано и снова использоваться на стадии (III), при необходимости, после стадии очистки, например, путем ректификации.
- 4 036139
Аналогично, смесь со стадии (а) предпочтительно содержит соединение (I) в концентрации от 40 до 65 вес.% относительно общего веса смеси.
На стадии (б) и (V) по меньшей мере один полярный апротонный растворитель добавляют к смеси, полученной на стадии (а), (III) или (IV), в таком количестве, чтобы он содержался в количестве от 1 до 25 вес.%, предпочтительно от 2 до 15 вес.%, более предпочтительно от 2 до 12 вес.%, в особенности от 2 до 9 вес.%, специфически от 2 до 8 вес.% и чрезвычайно специфически от 3 до 8 вес.% относительно веса смеси, полученной после его добавления.
Несмотря на стадию (II) и водное экстрагирование на стадии (III), в котором полярный (е) апротонный (е) растворитель (и) должен быть удален более или менее полностью, смесь, полученная после стадии (III) или после стадии (IV), если последняя является необходимой, может еще содержать следы полярного (ых) апротонного (ых) растворителя (ей). Также смесь со стадии (а) может содержать следы такого (их) полярного (ых) апротонного (ых) растворителя (ей). Этот растворитель и количество, в котором он все еще присутствует, могут быть определены с помощью стандартных методов, например путем газовой хроматографии, и учитываться при расчете количества полярного (ых) апротонного (ых) растворителя (ей), которое следует добавить на стадии (б) или (V).
В предпочтительном варианте осуществления, если смесь, полученная на стадии (а), (III) или (IV), если последняя является необходимой, содержит твердые вещества, видимые невооруженным глазом, то эту смесь нагревают перед добавлением по меньшей мере одного полярного апротонного растворителя для получения смеси, в которой нет видимых твердых веществ. Предпочтительно смесь нагревают от 50 до 100°С, в особенности от 70 до 90°С перед добавлением по меньшей мере одного полярного апротонного растворителя. Кристаллизацию на стадии (в) или (VI) осуществляют с помощью известных методов, например путем простого выдерживания смеси или путем охлаждения смеси, в особенности, если она была нагретой на стадии (б) или (V), или, если стадию (б) или (V) осуществляли без нагревания, путем нагревания и охлаждения опять, или путем повторного нагревания охлажденной смеси и снова ее охлаждения. Охлаждение и нагревание может быть повторено несколько раз. К охлажденному раствору могут быть добавлены затравочные кристаллы соединения формулы (I) для инициирования кристаллизации. В особенности, кристаллизацию на стадии (в) или (VI) осуществляют путем охлаждения предварительно нагретой смеси со стадии (б) или (V) и необязательно добавления затравочных кристаллов; или, альтернативно, путем охлаждения предварительно нагретой смеси со стадии (б) или (V), повторного нагревания и охлаждения опять.
Охлаждение обычно обозначает охлаждение до комнатной температуры или ниже, предпочтительно до температуры от 10 до -10°С, в особенности от 5 до -5°С и специфически до 0°С. Охлаждение обычно осуществляют в течение от 1 до 12 ч, предпочтительно в течение от 2 до 10 ч, в особенности в течение от 6 до 10 ч. Охлаждение может быть осуществлено непрерывно или постадийно, то есть, за несколько температурных стадий.
Образованные кристаллы восстанавливают из маточного раствора с помощью стандартных методов, например путем фильтрации, седиментации, декантирования или центрифугирования. Если это является желательным, то кристаллы освобождают от остатков растворителя, например, путем промывания водой и/или упаривания, в особенности в вакууме. Способы согласно изобретению обеспечивают желательный 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол с чистотой по меньшей мере 98%, в особенности по меньшей мере 98,5%, более предпочтительно по меньшей мере 99% относительно веса твердого продукта, выделенного после стадии (в) или (VI). Способы согласно изобретению обеспечивают 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан2-ол и 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-4-ил)пропан-2-ол в молярном отношении по меньшей мере 80:1, предпочтительно по меньшей мере 100:1, в особенности по меньшей мере 140:1, более предпочтительно по меньшей мере 240:1 и специфически по меньшей мере 300:1.
Примеры
1) Приготовление 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2ола.
555,5 г (1,69 моль) 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана, 152,0 г (2,2 моль) 1Н-[1,2,4]-триазола, 34,0 г (0,85 моль) NaOH (хлопья) и 1381 г ДМФА загружали в лабораторный сосуд объемом 2,5 л при комнатной температуре. Смесь нагревали до 115°С в течение 12 ч для полного превращения исходного вещества оксирана (выход: 92% в растворе для желательного изомера).
После этого, почти полностью ДМФА (> 95%) удаляли путем вакуумной дистилляции из реакционной смеси. Соли и оставшийся ДМФА отделяли от продукта путем экстрагирования с 1690 г толуола и 1039 г воды при 80°С. В завершение, 1318 г (78%) толуола удаляли из продукта путем концентрирования органической фазы в вакууме.
ДМФА для кристаллизации добавляли к раствору продукта в толуоле при 85°С. Количество ДМФА представлено в таблице ниже. Процентные значения относятся к количеству ДМФА, содержащегося в полученной смеси, относительно общего веса смеси, полученной после добавления соответствующего количества ДМФА. После этого, раствор в толуоле/ДМФА охлаждали приблизительно до 70°С, затравливали с помощью указанного в заглавии продукта и перемешивали в течение 0,5 ч. Суспензию медлен
- 5 036139 но охлаждали до 0°С в течение 8 ч для кристаллизации продукта. Продукт отделяли путем центрифугирования из маточной жидкости и высушивали в вакуумной печи при 80°С/50 мбар.
| №. | Количество ДМФА [θ/ο]1 | Содержание соединения (I) [%]2 | Содержание симметричного изомера [%]3’4 | Выход [% от теории]5 |
| 1 | 11,2 | 99,3 | 0,4 | 70,3 |
| 2 | 8,7 | 99,1 | 0,4 | 73,0 |
| 3 | 7,0 | 99,3 | 0,7 | 79,3 |
| 4 | 4,0 | 99,0 | 0,4 | 79,5 |
| 5 | 3,5 | 99,4 | о,з | 83,9 |
| 6* | 0 | 92,3 | 6,5 | 80,2 |
1 % по весу, относительно общего веса смеси, полученной после добавления ДМФА;
2 % по весу, относительно общего веса твердого продукта, полученного после высушивания;
3 имметричный изомер = 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]1-(1,2,4-триазол-4-ил)пропан-2-ол;
% по весу, относительно общего веса твердого продукта, полученного после высушивания;
% в молях, относительно использованного количества [моль] оксирана(П);
* сравнительный пример.
2) Кристаллизация в Radleys Carousel.
Используемые количества: в каждом случае, 118 г органической фазы, содержащей продукт (содержание: 25,0%) в о-ксилоле.
Прибор: Radleys Carousel с колбой объемом 250 мл и соответствующей тефлоновой лопастной мешалкой.
Процедура: осажденные твердые вещества растворяли при 100°С и добавляли соответствующее количество полярного апротонного растворителя. Нагревания выключали и смесь охлаждали, при этом встряхивали при 730 об/мин. После перемешивания в течение ночи осажденные твердые вещества отделяли путем фильтрации с отсасыванием при комнатной температуре (21°С).
Твердые вещества промывали с помощью 23,2 г о-ксилола (285 г/моль эдукта) и высушивали при 25 мбар и 60°С в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи.
Результаты:
2а) полярный апротонный растворитель: ДМФА
| № | Количество ДМФА [%]‘ | Содержание соединения (I) [%]2 | Содержание симметричного изомера [%]3’4 | Выход [% от теории]5 |
| 1* | 0 | 96,1 | 2,82 | 85,3 |
| 2 | 1,5 | 97,2 | 1,84 | 81,2 |
| 3 | 2,9 | 96,0 | 2,40 | 76,3 |
| 4 | 4,3 | 97,1 | 1,19 | 69,7 |
| 5 | 5,7 | 96,7 | 1,65 | 67,0 |
| 6 | 7,0 | 97,8 | 1,16 | 59,0 |
2б) полярный апротонный растворитель: NMP
| № | Количество ΝΜΡ [θ/ο]1 | Содержание соединения (I) [%]2 | Содержание симметричного изомера [%]3’4 | Выход [% от теории]5 |
| 1* | 0 | 96,6 | 2,46 | 85,7 |
| 2 | 1,5 | 96,6 | 1,32 | 79,8 |
| 3 | 2,9 | 96,5 | 2,14 | 74,9 |
| 4 | 4,3 | 98,2 | 0,84 | 68,6 |
| 5 | 5,7 | 98,1 | 0,84 | 64,6 |
| 6 | 7,0 | 97,9 | 0,91 | 57,8 |
Пояснения для *, 1, 2, 3, 4, 5 см. выше.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2ола формулы (I) из смеси, содержащей соединение формулы (I) и 2-[4-(4-хлорфенокси)-2(трифторметил)фенил] -1-(1,2,4-триазол-4-ил)пропан-2-ол формулы (I-сим)который включает:(а) обеспечение смеси, содержащей соединения формул (I) и (I-сим) по меньшей мере в одном ароматическом растворителе, где смесь содержит соединение формулы (I) в концентрации от 30 до 90 вес.% относительно общего веса смеси;(б) добавление к смеси со стадии (а) по меньшей мере одного полярного апротонного растворителя,- 6 036139 выбранного из Ν,Ν-диметилформамида, Ν,Ν-диметилацетамида, диметилсульфоксида и Nметилпирролидона, таким образом, что он содержится в количестве от 1 до 25 вес.% относительно веса раствора, полученного после добавления по меньшей мере одного указанного полярного апротонного растворителя; и (в) кристаллизацию соединения формулы (I) из смеси, полученной на стадии (б).
- 2. Способ получения 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2ола формулы (I)который включает следующие стадии:(i) взаимодействие 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана формулы (II)с 1Н-[1,2,4]-триазолом в присутствии основания по меньшей мере в одном полярном апротонном растворителе, выбранном из Н^диметилформамида, Н^диметилацетамида, диметилсульфоксида и Nметилпирролидона;(ii) после завершения реакции удаление по меньшей мере 90% по меньшей мере одного полярного апротонного растворителя;(iii) разведение смеси, полученной на стадии (ii), с помощью по меньшей мере одного ароматического растворителя и экстрагирование разведенной смеси водой или водным раствором, который представляет собой солевой раствор, такой как насыщенный водный раствор хлорида натрия, не-насыщенный водный раствор хлорида натрия, или кислый раствор, такой как разведенная водная HCl;(iv) удаление части ароматического растворителя, введенного на стадии (iii), из органической фазы, полученной на стадии (iii), до такой степени, что полученная смесь содержит соединение (I) в концентрации от 30 до 90 вес.% относительно общего веса смеси;(v) добавление к смеси, полученной на стадии (iv), по меньшей мере одного полярного апротонного растворителя, выбранного из Н^диметилформамида, Н^диметилацетамида, диметилсульфоксида и Nметилпирролидона, таким образом, что он содержится в количестве от 1 до 25 вес.% относительно веса смеси, полученной после добавления по меньшей мере одного указанного полярного апротонного растворителя; и (vi) кристаллизацию соединения формулы (I) из смеси, полученной на стадии (v).
- 3. Способ, как заявлено в п.2, где основание, используемое на стадии (i), представляет собой неорганическое основание, выбранное из LiOH, NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Li3PO4, Na3PO4 и K3PO4.
- 4. Способ, как заявлено в п.3, где основание представляет собой LiOH, NaOH или KOH, и его используют в количестве от 0,2 до 1 моль на 1 моль соединения (II).
- 5. Способ, как заявлено в любом из пп.2-4, где стадию (i) осуществляют при температуре от 110 до 130°С.
- 6. Способ, как заявлено в любом из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один полярный апротонный растворитель, используемый на стадии (б), (i) и (v), представляет собой N,Nдиметилформамид.
- 7. Способ, как заявлено в любом из пп.2-6, где на стадии (ii) по меньшей мере 92% по меньшей мере одного полярного апротонного растворителя удаляют.
- 8. Способ, как заявлено в любом из пп.2-7, где на стадии (ii) по меньшей мере один полярный апротонный растворитель удаляют до такой степени, что в полученной смеси весовое соотношение оставшегося по меньшей мере одного полярного апротонного растворителя к теоретически присутствующему соединению (I) составляет от 1:3 до 0:1.
- 9. Способ, как заявлено в любом из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один ароматический растворитель, используемый на стадии (а) и (iii), выбирают из бензола, толуола, ксилолов и их смесей.
- 10. Способ, как заявлено в любом из пп.2-9, где на стадии (iii) разведенную смесь экстрагируют водой или солевым раствором.
- 11. Способ, как заявлено в любом из пп.2-10, где экстракцию на стадии (iii) осуществляют при температуре от 50 до 90°С.
- 12. Способ, как заявлено в любом из пп.2-11, где на стадии (iv) по меньшей мере один ароматический растворитель удаляют до такой степени, что полученная смесь содержит соединение (I) в концен-- 7 036139 трации от 40 до 65 вес.% относительно общего веса смеси.
- 13. Способ, как заявлено в любом из предшествующих пунктов, где на стадии (б) и (v) по меньшей мере один полярный апротонный растворитель, выбранный из N.N-диметилформамида. N,Nдиметилацетамида, диметилсульфоксида и N-метилпирролидона, добавляют в количестве от 2 до 12 вес.% относительно веса смеси, полученной после добавления по меньшей мере одного полярного апротонного растворителя.
- 14. Способ, как заявлено в любом из предшествующих пунктов, где на стадии (б) и (v) смесь, полученную на стадии (а), (iii) или (iv), нагревают перед добавлением по меньшей мере одного полярного апротонного растворителя, выбранного из Ν,Ν-диметилформамида, Ν,Ν-диметилацетамида, диметилсульфоксида и N-метилпирролидона, для получения смеси, в которой нет видимых твердых веществ.
- 15. Способ, как заявлено в п.14, где на стадии (б) и (v) смесь, полученную на стадии (а), (iii) или (iv), нагревают от 50 до 100°С перед добавлением по меньшей мере одного полярного апротонного растворителя, выбранного из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида и Nметилпирролидона.
- 16. Способ, как заявлено в любом из предшествующих пунктов, где кристаллизацию на стадии (в) и (vi) осуществляют путем охлаждения предварительно нагретой смеси со стадии (б) и (v) или путем охлаждения предварительно нагретой смеси со стадии (б) и (v), повторного нагревания и снова охлаждения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15201269 | 2015-12-18 | ||
| PCT/EP2016/081113 WO2017102905A1 (en) | 2015-12-18 | 2016-12-15 | Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201891396A1 EA201891396A1 (ru) | 2019-01-31 |
| EA036139B1 true EA036139B1 (ru) | 2020-10-02 |
Family
ID=54850432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201891396A EA036139B1 (ru) | 2015-12-18 | 2016-12-15 | Способ получения 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11168060B2 (ru) |
| EP (1) | EP3390371B1 (ru) |
| KR (1) | KR102642072B1 (ru) |
| CN (1) | CN108602781A (ru) |
| BR (1) | BR112018010988B1 (ru) |
| CA (1) | CA3006946C (ru) |
| EA (1) | EA036139B1 (ru) |
| HU (1) | HUE047666T2 (ru) |
| IL (1) | IL259609B (ru) |
| MX (1) | MX375981B (ru) |
| PL (1) | PL3390371T3 (ru) |
| UA (1) | UA123732C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017102905A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3294720B1 (en) | 2015-05-08 | 2020-12-02 | BASF Agro B.V. | A process for the preparation of terpinolene epoxide |
| CN107848922A (zh) | 2015-05-08 | 2018-03-27 | 巴斯夫农业公司 | 柠檬烯‑4‑醇的制备方法 |
| MX2018015765A (es) | 2016-06-15 | 2019-08-29 | Basf Agro Bv | Proceso para la epoxidacion de un alqueno tretrasustituido. |
| BR112018076043B1 (pt) | 2016-06-15 | 2023-09-26 | Basf Agro B.V | Processo de epoxidação de alqueno tetrassubstituído e uso de agente oxidante |
| CN109843875A (zh) | 2016-11-04 | 2019-06-04 | 巴斯夫欧洲公司 | 纯化吡唑哒嗪类的方法 |
| EP3541788B1 (en) | 2016-11-17 | 2020-09-02 | Basf Se | Process for the purification of 1-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-ol |
| WO2018172109A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Basf Se | Process for preparing bromotrichloromethane |
| WO2018229027A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | BASF Agro B.V. | Process for the preparation of substituted phenoxyphenyl alcohols |
| US11358922B2 (en) | 2017-11-02 | 2022-06-14 | Basf Se | Process for preparing 4-chlorobenzyl propargyl ether |
| EP3666759A1 (en) | 2018-12-10 | 2020-06-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Preparation of 6-halo-2-(haloalkyl)-3-acylpyridines and intermediates therefor |
| US11317629B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-05-03 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Liquid composition comprising mefentrifluconazole |
| US11272707B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-03-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Liquid composition comprising mefentrifluconazole |
| US11033030B2 (en) | 2019-05-31 | 2021-06-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Liquid composition comprising mefentrifluconazole |
| WO2020241791A1 (en) * | 2019-05-31 | 2020-12-03 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Liquid suspension concentrate formulation comprising mefentrifluconazole |
| EP4540232A1 (en) | 2022-06-20 | 2025-04-23 | BASF Agro B.V. | Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009069140A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Dabur Pharma Limited | An improved process for preparation of letrozole and its intermediates |
| WO2013007767A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Basf Se | Fungicidal substituted 2-[2-halogenalkyl-4-(phenoxy)-phenyl]-1-[1,2,4]triazol-1-yl-ethanol compounds |
| WO2014108286A1 (en) * | 2013-01-09 | 2014-07-17 | Basf Se | Process for the preparation of substituted oxiranes and triazoles |
| WO2015091045A1 (en) * | 2013-12-18 | 2015-06-25 | BASF Agro B.V. | Process for the preparation of substituted phenoxyphenyl ketones |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10053436B2 (en) | 2014-07-08 | 2018-08-21 | BASF Agro B.V. | Process for the preparation of substituted oxiranes and triazoles |
| KR102646463B1 (ko) | 2015-06-17 | 2024-03-11 | 바스프 아그로 비.브이. | 치환 페닐 케톤의 제조 방법 |
-
2016
- 2016-12-15 BR BR112018010988-6A patent/BR112018010988B1/pt active IP Right Grant
- 2016-12-15 PL PL16809431T patent/PL3390371T3/pl unknown
- 2016-12-15 CA CA3006946A patent/CA3006946C/en active Active
- 2016-12-15 HU HUE16809431A patent/HUE047666T2/hu unknown
- 2016-12-15 EA EA201891396A patent/EA036139B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-12-15 WO PCT/EP2016/081113 patent/WO2017102905A1/en not_active Ceased
- 2016-12-15 CN CN201680070896.8A patent/CN108602781A/zh active Pending
- 2016-12-15 EP EP16809431.6A patent/EP3390371B1/en active Active
- 2016-12-15 UA UAA201807512A patent/UA123732C2/uk unknown
- 2016-12-15 MX MX2018007513A patent/MX375981B/es active IP Right Grant
- 2016-12-15 US US16/062,828 patent/US11168060B2/en active Active
- 2016-12-15 KR KR1020187019984A patent/KR102642072B1/ko active Active
-
2018
- 2018-05-27 IL IL259609A patent/IL259609B/en active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009069140A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Dabur Pharma Limited | An improved process for preparation of letrozole and its intermediates |
| WO2013007767A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Basf Se | Fungicidal substituted 2-[2-halogenalkyl-4-(phenoxy)-phenyl]-1-[1,2,4]triazol-1-yl-ethanol compounds |
| WO2014108286A1 (en) * | 2013-01-09 | 2014-07-17 | Basf Se | Process for the preparation of substituted oxiranes and triazoles |
| WO2015091045A1 (en) * | 2013-12-18 | 2015-06-25 | BASF Agro B.V. | Process for the preparation of substituted phenoxyphenyl ketones |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL259609B (en) | 2021-03-25 |
| MX2018007513A (es) | 2018-11-29 |
| US20210214319A1 (en) | 2021-07-15 |
| CA3006946A1 (en) | 2017-06-22 |
| CN108602781A (zh) | 2018-09-28 |
| EP3390371A1 (en) | 2018-10-24 |
| BR112018010988A2 (pt) | 2018-12-04 |
| BR112018010988B1 (pt) | 2022-01-18 |
| KR102642072B1 (ko) | 2024-02-28 |
| HUE047666T2 (hu) | 2020-05-28 |
| PL3390371T3 (pl) | 2020-05-18 |
| EP3390371B1 (en) | 2019-11-20 |
| WO2017102905A1 (en) | 2017-06-22 |
| UA123732C2 (uk) | 2021-05-26 |
| EA201891396A1 (ru) | 2019-01-31 |
| CA3006946C (en) | 2024-04-16 |
| KR20180094983A (ko) | 2018-08-24 |
| MX375981B (es) | 2025-03-06 |
| US11168060B2 (en) | 2021-11-09 |
| IL259609A (en) | 2018-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA036139B1 (ru) | Способ получения 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола | |
| US10954204B2 (en) | Acesulfame potassium compositions and processes for producing same | |
| EA012163B1 (ru) | Способ получения хиральных 8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантинов | |
| US10505228B2 (en) | Method for drying electrolyte solution | |
| EP2610250B1 (en) | Method for producing a methylene disulfonate compound | |
| EP3319949B1 (en) | Acesulfame potassium compositions and processes for producing same | |
| TW201527263A (zh) | 亞甲基二磺酸化合物之製造方法 | |
| US20230348352A1 (en) | Methods for synthesizing anhydrous lactic acid | |
| KR101030639B1 (ko) | 트리스（퍼플루오로알칸설포닐）메티드산염의 제조방법 | |
| JP7595064B2 (ja) | 結晶形ｉｉのソタグリフロジンを連続的に調製する方法 | |
| EP4540232A1 (en) | Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol | |
| HU206093B (en) | Process for producing 5-amino-1,2,4-triazole-3-sulfonamide derivatives | |
| KR20220039771A (ko) | 소타글리플로진의 결정질 형태 ii를 제조하는 방법 | |
| SU799651A3 (ru) | Способ получени амидов -кето-КАРбОНОВыХ КиСлОТ | |
| RU2819796C2 (ru) | Способ получения регулятора роста растений | |
| CN112585122B (zh) | 用于制备1,4-脱水山梨糖醇的方法 | |
| RU1773905C (ru) | Способ получени 4,9-диокса-6-додецин-1,12-дисульфоната щелочного металла | |
| RU2601749C1 (ru) | Способ получения 4'-фторспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'н)-она | |
| SU829631A1 (ru) | Способ получени мононатриевой солифЕНилСилАНТРиОлА | |
| HK40063701B (zh) | 制备结晶ii型索格列净的连续方法 | |
| JP2010077070A (ja) | イミダゾール誘導体の精製方法 | |
| JPH06298745A (ja) | トリアジン誘導体の製造方法 | |
| JP2001247549A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
| JP2013075872A (ja) | ２−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ安息香酸の製造方法 | |
| JPH02115173A (ja) | ２―ｎ―プロピル―４―アミノ―５―メトキシメチルピリミジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |