EA034169B1

EA034169B1 - Синтез полициклических карбамоилпиридоновых соединений

Info

Publication number: EA034169B1
Application number: EA201692412A
Authority: EA
Inventors: Анна Чиу; Джон Энквист; Нолан Григгс; Кристофер Хейл; Норихиро Икемото; Кэти Энн Китон; Мэтт Крафт; Скотт И. Лазервит; Мишель Лиман; Чжихуэй Пэн; Кейт Шриер; Джонатан Тринидад; Йохем Ван Херпт; Эндрю В. Уолтман
Original assignee: Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date: 2014-06-20
Filing date: 2015-06-16
Publication date: 2020-01-14
Also published as: KR102159892B1; US20180022757A1; AR100904A1; ES2821143T3; AR132627A2; KR20190049937A; CN110317212A; IL249134B; EA201692412A1; MX2016016065A; JP2019218391A; SI3527573T1; SG10201912040RA; CA3059135A1; CN110317212B; JP6880127B2; US20150368264A1; WO2015195656A3; ES2718409T3; PL3157933T3

Abstract

Предложен способ получения соединения формулы B-1•J-1 согласно следующей схеме:Также предложен способ получения соли формулы B-1•J-1. Также предложен способ получения соединения формулы C-1 из соединения формулы B-1•J-1:Также предложено соединение, имеющее следующую структуру:

Description

Область техники

Предложены новые способы синтеза Ν,Ν-галоген-бензил-диоксобутанол-аминных производных. Также предложены промежуточные соединения в синтезе Н^галоген-бензил-диоксобутанол-аминных производных.

Описание уровня техники

Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека, и родственные заболевания являются одной из основных проблем в сфере здравоохранения по всему миру. Вирус иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) кодирует три фермента, которые требуются для репликации вируса: обратную транскриптазу, протеазу и интегразу. Несмотря на широкое применение лекарственных средств, направленно действующих на обратную транскриптазу и протеазу, показавших свою эффективность, в частности при использовании в комбинации, токсичность и развитие резистентных штаммов ограничивают возможность их применения (Palella, et al. N. Engl. J. Med. (1998) 338:853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001). Соответственно, существует потребность в новых агентах, ингибирующих репликацию ВИЧ и минимизирующих активацию PXR при совместном введении с другими лекарственными средствами. Было обнаружено, что некоторые ^№галоген-бензил-диоксобутанол-аминные производные имеют противовирусную активность, как описано в PCT/US2013/076367. Соответственно, существует потребность в способах синтеза таких соединений.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза для получения ^№галоген-бензилдиоксобутанол-аминных производных с применением стадий синтеза, описанных в настоящем документе. Настоящее изобретение также относится к конкретным отдельным стадиям указанного способа и конкретным отдельным промежуточным соединениям, применяемым в указанном способе. Согласно одному из вариантов настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы B-1«J-1 согласно следующей схеме

В-1 В-1 · J-1 где указанный способ включает взаимодействие В-1 с от одного до пяти эквивалентами J-1 или его соли; и где

Hal представляет собой галоген, n представляет собой 1, 2 или 3, и

R^a представляет собой (^-^алкил, (^-^Дарил или (C₆-C₁₀)арил(C₁-C₄)алкил.

Согласно некоторым вариантам реализации Hal представляет собой галоген, который может быть одинаковым или различным.

Согласно некоторым вариантам реализации J-1 находится в форме соли.

Другие варианты реализации и признаки приведены в последующем подробном описании вариантов реализации и частично станут понятны из описания или могут быть изучены при реализации заявленного изобретения.

Следует понимать, что указанное выше краткое описание, которое следует рассматривать как сжатое и общее изложение некоторых вариантов реализации, предложенных в настоящей заявке, предложено исключительно для удобства и помощи читателю и не ограничивает каким-либо образом объем или диапазон эквивалентов, который в соответствии с законодательством определен формулой изобретения.

Подробное описание изобретения

Для более полного понимания различных вариантов реализации изобретения далее приведено подробное описание. Тем не менее, специалисты в данной области техники должны понимать, что изобретение может быть реализовано и без указанных подробностей. Следует понимать, что последующее описание некоторых вариантов реализации следует рассматривать как пример заявленного объекта изобретения, но не как ограничивающее прилагаемую формулу изобретения конкретными проиллюстрированными вариантами реализации. Заголовки, используемые в настоящем описании, приведены исключительно для удобства, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие формулу изобретения. Варианты реализации, проиллюстрированные после какого-либо заголовка, можно объединять с вариантами реализации, проиллюстрированными после какого-либо другого заголовка.

Определения

Если контекст не предполагает иное, в настоящем описании и формуле изобретения слово содержать и различные его формы, такие как содержит и содержащий, следует рассматривать в открытом и неисключающем значении, то есть как включая, но не ограничиваясь ими.

Префикс, такой как C_u-v или (C_u-C_v) указывает, что последующая группа содержит от u до v атомов углерода. Например, (Ci-C₆)imk0h означает, что алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов угле

- 1 034169 рода и (Сб-С1о)арил(С1-Сб)алкил означает, что арильная часть в указанной группе содержит от 6 до 10 атомов углерода и алкильная часть в указанной группе содержит от одного до шести атомов углерода.

Ссылка на один из вариантов реализации или вариант реализации в настоящем описании означает, что конкретный отличительный признак, структура или характеристика, описанные в варианте реализации, включен по меньшей мере в один вариант реализации настоящего изобретения. Таким образом, использование фраз в одном из вариантов реализации или согласно варианту реализации в различных местах настоящего описания необязательно относится к одному варианту реализации. Кроме того, определенные отличительные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или более вариантах реализации.

Амино относится к радикалу -NH2.

Циано относится к радикалу -CN.

Гидрокси или гидроксил относится к радикалу -OH.

Имино относится к заместителю =NH.

Нитро относится к радикалу -NO₂.

Оксо относится к заместителю =O.

Тиоксо относится к заместителю =S.

BzOH относится к бензойной кислоте или 'ОН

Алкил относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей от одного до двенадцати атомов углерода (C.’i-C.'12-алкил). или от одного до восьми атомов углерода (Ц-С^алкил) или от одного до шести атомов углерода (С₁-С₆-алкил), или от одного до четырех атомов углерода (С₁-С₄-алкил), которая присоединена к остатку молекулы посредством простой связи, например, к метилу, этилу, н-пропилу, 1-метилэтилу (изопропилу), н-бутилу, н-пентилу, 1,1-диметилэтилу (трет-бутилу), 3-метилгексилу, 2-метилгексилу, этенилу, проп-1-енилу, бут-1-енилу, пент-1-енилу, пента-1,4-диенилу, этинилу, пропинилу, бутинилу, пентинилу, гексинилу и т.д. Если в настоящем описании конкретно не указано иное, алкильная группа может быть необязательно замещена. Согласно некоторым вариантам реализации алкил относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей от одного до двенадцати атомов углерода (С₁-С₁₂-алкил), или от одного до восьми атомов углерода (С₁-С₈-алкил), или от одного до шести атомов углерода (С₁-С₆-алкил), или от одного до четырех атомов углерода (С₁-С₄-алкил), и которая присоединена к остатку молекулы посредством простой связи, например, к метилу, этилу, н-пропилу, 1-метилэтилу (изопропилу), н-бутилу, н-пентилу, 1,1-диметилэтилу (трет-бутилу), 3-метилгексилу, 2-метилгексилу и т.д. Если в настоящем описании конкретно не указано иное, алкильная группа может быть необязательно замещена. Алкенил относится к любой группе, полученной из линейного или разветвленного углеводорода с по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связью. Алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этенил (винил), пропенил (аллил), 1-бутенил, 1,3-бутадиенил и тому подобное. Если не указано иное, алкенильная группа содержит от 2 до примерно 10 атомов углерода, например, от 2 до 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода, например, от 2 до 4 атомов углерода.

Алкинил относится к любой группе, полученной из линейного или разветвленного углеводорода с по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связью и включает группы, имеющие одну тройную связь и одну двойную связь. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил (-С^СН), пропаргил (-СН₂С^СН), (Е)-пент-3-ен-1-инил, и тому подобное. Если не указано иное, алкинильная группа содержит от 2 до примерно 10 атомов углерода, например, от 2 до 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода, например, от 2 до 4 атомов углерода.

Алкокси относится к радикалу формулы -ORA, где RA представляет собой алкильный радикал, такой как определено выше, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода, или от одного до восьми атомов углерода, или от одного до шести атомов углерода, или от одного до четырех атомов углерода. Если в описании конкретно не указано иное, алкоксигруппа может быть необязательно замещена.

Алкиламино относится к радикалу формулы -NHRA или -NRARA, где каждый RA независимо представляет собой алкильный радикал, такой как определено выше, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода, или от одного до восьми атомов углерода, или от одного до шести атомов углерода, или от одного до четырех атомов углерода. Если в описании конкретно не указано иное, алкиламиногруппа может быть необязательно замещена.

Тиоалкил относится к радикалу формулы -SRA, где RA представляет собой алкильный радикал, такой как определено выше, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода, или от одного до восьми атомов углерода, или от одного до шести атомов углерода, или от одного до четырех атомов углерода. Если в описании конкретно не указано иное, тиоалкильная группа может быть необязательно

- 2 034169 замещена.

Арил относится к радикалу в форме моноциклической углеводородной системы колец, содержащему водород и от 6 до 18 атомов углерода, или от 6 до 10 атомов углерода или от 6 до 8 атомов углерода углерода. Арильные радикалы включают, но не ограничиваются ими, арильные радикалы, полученные из бензола. Если в описании конкретно не указано иное, термин арил или префикс ар- (как в аралкиле) включает необязательно замещенные арильные радикалы, которые необязательно замещены.

Арилалкил (также аралкил) относится к радикалу формулы -R_B-Rc, где R_B представляет собой алкильную группу, как определено выше, и RC представляет собой один или более арильных радикалов, как определено выше, например, бензил. Арилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из бензила, толила, диметилфенила, 2-фенилэтан-1-ила, 2-нафтилметила, фенилметилбензила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Арилалкильная группа содержит от 6 до примерно 30 атомов углерода, например алкильная группа может содержать от 1 до примерно 10 атомов углерода и арильная группа может содержать от 5 до примерно 20 атомов углерода. Если в описании конкретно не указано иное, аралкильная группа может быть необязательно замещена.

Согласно некоторым вариантам реализации арилалкил (также аралкил) относится к радикалу формулы -RB-RC, где R_B представляет собой алкильную группу, как определено выше, и RC представляет собой один или более арильных радикалов, как определено выше, например, бензил. Арилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из бензила, толила, диметилфенила, 2-фенилэтан-1-ила, 2-нафтилметила, фенилметилбензила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Арилалкильная группа содержит от 6 до примерно 30 атомов углерода, например алкильная группа может содержать от 1 до примерно 10 атомов углерода и арильная группа может содержать от 6 до примерно 20 атомов углерода. Если в описании конкретно не указано иное, аралкильная группа может быть необязательно замещена.

Циклоалкил относится к циклической алкильной группе. Циклоалкильная группа может содержать одно или более циклических колец и включает конденсированные и мостиковые группы. Примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил и т.п. Если в описании конкретно не указано иное, карбоциклическая группа может быть необязательно замещена.

Карбоциклическое кольцо или карбоцикл относится к стабильному неароматическому моноциклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода или водорода, содержащему от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно содержащему от трех до десяти атомов углерода, который является насыщенным или ненасыщенным и присоединен к остатку молекулы посредством простой связи. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Если в описании конкретно не указано иное, карбоциклическая группа может быть необязательно замещена. Циклоалкилалкил относится к радикалу формулы -R_BR_D, где R_B представляет собой алкильную группу, как определено выше, и R_D представляет собой карбоциклический радикал, как определено выше. Если в описании конкретно не указано иное, циклоалкилалкильная группа может быть необязательно замещена.

Согласно некоторым вариантам реализации циклоалкилалкил относится к радикалу формулы R_BR_D, где R_B представляет собой алкильную группу, как определено выше, и R_D представляет собой карбоциклический радикал, как определено выше. Если в описании конкретно не указано иное, циклоалкилалкильная группа может быть необязательно замещена. Галоген- или галоген относится к брому, хлору, фтору или йоду. Галогеналкил относится к алкильному радикалу, такому как определено выше, замещенному одним или более галогеновыми радикалами, такими как определено выше, например, к трифторметилу, дифторметилу, трихлорметилу, 2,2,2-трифторэтилу, 1,2-дифторэтилу, 3-бром-2фторпропилу, 1,2-дибромэтилу и т.д. Если в описании конкретно не указано иное, галогеналкильная группа может быть необязательно замещена.

Гетероциклил или гетероциклическое кольцо относится к стабильному радикалу в форме 3-18членного неароматического кольца, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации гетероциклильный радикал представляет собой 3-12-членное неароматическое кольцо, или 3-8-членное неароматическое кольцо или 3-6-членное неароматическое кольцо. Согласно некоторым вариантам реализации гетероциклильный радикал содержит от одного до четырех гетероатомов, или от одного до трех гетероатомов, или от одного до двух гетероатомов, или один гетероатом. Согласно вариантам реализации, предложенным в настоящем описании, гетероциклильный радикал представляет собой моноциклическую систему колец; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры указанных гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, диоксоланил, тиенил, [1,3]дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в описании конкретно не указано иное, гетероциклильная группа может

- 3 034169 быть необязательно замещена. Согласно некоторым вариантам реализации гетероциклил или гетероциклическое кольцо относится к стабильному 4-18-членному неароматическому кольцевому радикалу, который состоит из 3-17 атомов углерода и одного-шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам реализации гетероциклильный радикал представляет собой 4-12-членное неароматическое кольцо, или 4-8-членное неароматическое кольцо, или 4-6-членное неароматическое кольцо. Согласно некоторым вариантам реализации гетероциклильный радикал от одного до четырех гетероатомов, или от одного до трех гетероатомов, или от одного до двух гетероатомов, или один гетероатом. Если в описании конкретно не указано иное, гетероциклильная группа может быть необязательно замещена.

N-гетероциклил относится к гетероциклильному радикалу, такому как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, где гетероциклильный радикал присоединен к остатку молекулы через атом азота гетероциклильного радикала. Если в описании конкретно не указано иное, Nгетероциклильная группа может быть необязательно замещена. Г етероциклилалкил относится к радикалу формулы -RbRe, где R_B представляет собой алкильную группу, такую как определено выше, и R_Eпредставляет собой гетероциклильный радикал, такой как определено выше, и если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, то гетероциклил может быть присоединен к алкильному радикалу через атом азота. Если в описании конкретно не указано иное, гетероциклилалкильная группа может быть необязательно замещена.

Гетероарил относится к арильной группе, в которой один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) каждый независимо заменены одинаковым или различным гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, гетероарильная группа содержит от 5 до примерно 20 атомов углерода, например от 5 до 18 атомов углерода, например от 5 до 14 атомов углерода, например от 5 до 10 атомов углерода. Гетероарильные группы содержат от одного до шести гетероатомов, от одного до четырех гетероатомов, от одного до трех гетероатомов, от одного до двух гетероатомов, или один гетероатом. Если в описании конкретно не указано иное, гетероарильная группа может быть необязательно замещена.

Согласно некоторым вариантам реализации гетероарил относится к арильной группе, в которой один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) каждый независимо заменены одинаковым или различным гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и т.п. Если не указано иное, гетероарильная группа содержит от 5 до примерно 20 атомов углерода, например от 5 до 18 атомов углерода, например от 5 до 14 атомов углерода, например от 5 до 10 атомов углерода. Гетероарильные группы содержат от одного до шести гетероатомов, от одного до четырех гетероатомов, от одного до трех гетероатомов, от одного до двух гетероатомов, или один гетероатом. Если в описании конкретно не указано иное, гетероарильная группа может быть необязательно замещена.

N-гетероарил относится к гетероарильному радикалу, такому как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, где гетероарильный радикал присоединен к остатку молекулы посредством атома азота, входящего в состав гетероарильного радикала. Если в описании конкретно не указано иное, N-гетероарильная группа может быть необязательно замещена. Гетероарилалкил относится к радикалу формулы -R^bR^f, где R^b представляет собой алкильную группу, такую как определено выше, и R^f представляет собой гетероарильный радикал, такой как определено выше. Если в описании конкретно не указано иное, гетероарилалкильная группа может быть необязательно замещена.

Термин замещенный, используемый в настоящем описании, обозначает любую из приведенных выше групп (т.е. алкил, алкилен, алкокси, алкиламино, тиоалкил, арил, аралкил, карбоцикл, циклоалкилалкил, галогеналкил, гетероциклил, N-гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, N-гетероарил и/или гетероарилалкил), где по меньшей мере один атом водорода заменен на связь с атомами, отличными от водорода, включая, но не ограничиваясь ими: атом галогена, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы и сложноэфирные группы; атом серы в группах, таких как тиольные группы, тиоалкильные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины, диариламины, N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в группах, таких как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другие гетероатомы, входящие в состав различных групп. Замещенный также означает любую из приведенных выше групп, в которой один или более атомов водорода заменены на связь более высокого порядка (например, двойную или тройную связь) с гетероатомом, таким как кислород в оксо-, карбонильных, карбоксильных и сложноэфирных группах; и азот в группах, таких как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Например, замещенный включает любые из приведенных выше групп, в которой один или более атомов водорода заменены на -NR_gR_h, -NR_gC(=O)R_h, -NR_gC(=O)NR_gRh, -NR_gC(=O)ORh, -NR_gC(=NR₆)NR_gRh, -NR_gSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -OR_g, -SR_g, -SOR_g, -SO₂R_g, -OSO₂R_g, -SO₂OR_g, =NSO₂R_g и -SO₂NR_gR_h. Замещенный также означает любую из

- 4 034169 приведенных выше групп, в которой один или более атомов водорода заменены на -C(=O)R_g, -C(=O)OR_g, -C(=O)NR_gR_H, -CH₂SO₂R_g, -CH₂SO₂NR_gR_h. В приведенных выше группах R_G и R_H являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, алкил, алкокси, алкиламино, тиоалкил, арил, аралкил, карбоцикл, циклоалкилалкил, галогеналкил, гетероциклил, N-гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, N-гетероарил и/или гетероарилалкил. Кроме того, замещенный означает любую из приведенных выше групп, в которых один или более атомов водорода заменены на связь с амино, циано, гидроксилом, имино, нитро, оксо, тиоксо, галогенном, алкилом, алкокси, алкиламино, тиоалкилом, арилом, аралкилом, карбоциклом, циклоалкилалкилом, галогеналкилом, гетероциклилом, Νгетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом, N-гетероарилом и/или гетероарилалкильной группой. Кроме того, каждый из вышеуказанных заместителей также может быть необязательно замещен одним или более указанными выше заместителями.

В настоящем документе термин алкилированный ацеталь формамида относится к соединению формулы

_Rv2 где каждый R^b независимо представляет собой (C1-C4)алкил, R^v1 и R^v2 независимо представляют собой (^^^алкил или R^v1 и R^v2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-10-членный гетероциклил.

Алкилированный ацеталь формамида включает, но не ограничивается ими, диметилацеталь Ν,Νдиметилформамида, диэтилацеталь Ν,Ν-диметилформамида, диизопропилацеталь Ν,Ν-диметилформамида, диметилацеталь Ν,Ν-диэтилформамида и диметилацеталь Ν,Ν-диизопропилформамида.

В настоящем документе термин донор ацила относится к реакционноспособному соединению, которое переносит группу -CO-R^x на другую молекулу, где R^x представляет собой (^^^алкил^'У и R^y выбран из группы, состоящей из Н, CN, -NR^z1R^z2 , C(O)R^z1, -C(O)OR^z1, -C(O)NR^z1R^z2, -OC(O)NR^z1R^z2, NIP^z1CfO\P^z2 NIP^z1 CfO\NI P^z2 NI P ^z1 Cf О\OP ^z2 QP^z1 СГЛА P^z1 ί/'Π'ϊ NTP^z1P^z2 NIP^z1QfO\ P^z2-NR C(O)R , -NR C(O)NR , -Nr C(O)OR , -SR , -S(O)1-2R , -S(O)2NR R , -NR S(O)2R , NR^z1S(O)2R^z2 и OR^z1. R^z1 и R^z2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-балкила, (Ащлкенила, ^^алкинила, C_1-бгетероалкила, Cз_-10циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, Старила и 5-10членного гетероарила. Согласно некоторым вариантам реализации R^y представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации R^z1 и R^z2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C1балкила. Доноры ацила включают, но не ограничиваются ими, ангидриды, сложные эфиры и хлорангидриды, такие как янтарный ангидрид, глутаровый ангидрид, уксусный ангидрид, винилацетат, изопропенилацетат, 4-хлорфенилацетат, этилметоксиацетат, ацетилхлорид и бензоилхлорид.

Специалисту в данной области техники будет понятно из настоящей заявки, что соединение B-1.J-1 представляет собой соль

В-1 · J-1

Термин защитная группа, используемый в настоящем описании, относится к лабильному химическому фрагменту, известному в данной области техники, используемому для защиты реакционноспособных групп, включая без ограничений гидроксильные и аминогруппы, от прохождения нежелательных взаимодействий во время способа синтеза. Гидроксильные и аминогруппы, защищенные защитной группой, называют в настоящем описании защищенными гидроксильными группами и защищенными аминогруппами, соответственно.

Защитные группы, как правило, используют для селективной и/или ортогональной защиты участков при проведении взаимодействий по другим реакционноспособным участкам, которые затем можно удалять для получения исходной незащищенной группы или для проведения дополнительных взаимодействий. Защитные группы, известные в данной области техники, в целом описаны в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). В целом, группы защищают или обеспечивают в виде предшественника, который инертен в отношении взаимодействий, которые приводят к модификации других участков исходной молекулы, и который превращают в конечную группу в подходящее время. Типовые защитные группы или группы-предшественники дополнительно обсуждают в Agrawal, et al., Protocols for Oligonucleotide Conjugates, Eds, Humana Press; New Jersey, 1994; Vol. 2б p.1-72. Примеры гидроксилзащитных групп включают, но не ограничиваются ими, трет-бутил, трет-бутоксиметил, метоксиметил, тетрагидропиранил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 2триметилсилилэтил, п-хлорфенил, 2,4-динитрофенил, бензил, 2,б-дихлорбензил, дифенилметил, п

- 5 034169 нитробензил, трифенилметил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил (TBDPS), трифенилсилил, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, пивалоат, бензоат, п-фенилбензоат, 9-флуоренилметилкарбонат, мезилат и тозилат. Примеры аминозащитных групп включают, но не ограничиваются ими, карбаматзащитные группы, такие как 2триметилсилилэтоксикарбонил (Teoc), 1-метил-1-(4-бифенилил)этоксикарбонил (Bpoc), третбутоксикарбонил (BOC), аллилоксикарбонил (Alloc), 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензилоксикарбонил (Cbz); амидзащитные группы, такие как формил, ацетил, тригалогенацетил, бензоил и нитрофенилацетил; сульфонамидзащитные группы, такие как 2-нитробензолсульфонил; и имин- и циклический имид-защитные группы, такие как фталимидо и дитиасукциноил.

Соли металлов относятся к солям, в которых катион представляет собой металл, такой как те соли, которые образуются, когда кислотный протон, присутствующий в соединении, замещается либо ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного или ионом алюминия; или когда ион металла координируется с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п.

Металл может представлять собой щелочной металл, щелочно-земельный металл, переходный металл или металл основной группы. Неограничивающие примеры подходящих металлов включают литий, натрий, калий, цезий, церий, магний, марганец, железо, кальций, стронций, кобальт, титан, алюминий, медь, кадмий и цинк.

Неограничивающие примеры подходящих солей металлов включают соли лития, соль натрия, соль калия, соль цезия, соль церия, соль магния, соль марганца, соль железа, соль кальция, соль стронция, соль кобальта, соль титана, соль алюминия, соль меди, соль кадмия и соль цинка.

Кроме того, соли можно получать путем добавления определенных органических и неорганических кислот, например, HCl, HBr, H₂SO₄, H₃PO₄, или органических сульфокислот к основным центрам, как правило, к аминам. Часто при кристаллизации получают сольват соединения, описанного в вариантах реализации, описанных в настоящем документе. Согласно настоящему описанию термин сольват относится к агрегату, содержащему одну или более молекул соединения, описанного в вариантах реализации, описанных в настоящем документе, и одну или более молекул растворителя. Растворитель может представлять собой воду, и в этом случае сольват может представлять собой гидрат. В качестве альтернативны, растворитель может представлять собой органический растворитель. Таким образом, соединения, описанные в вариантах реализации, описанных в настоящем документе, могут существовать в виде гидрата, включая моногидрат, дигидрат, гемигидрат, сесквигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.д., а также соответствующих сольватированных форм. Соединение, описанное в вариантах реализации, описанных в настоящем документе, может представлять собой истинный сольват, при этом в других случаях соединение согласно настоящему изобретению может содержать исключительно занесенную воду или смесь соды и некоторого количества занесенного растворителя. В настоящем документе ссылка на примерную величину или параметр включает (или описывает) варианты реализации, которые относятся к такой величине или параметру per se. Например, описание со ссылкой на примерно X включает описание X. Также, форму единственного числа включают формы множественного числа, если контекст ясно указывает на обратное. Таким образом, например, ссылка на соединение включает множество таких соединений, и ссылка на анализ включает ссылку на один или более анализов или из эквивалентов, известных специалистам в данной области техники.

Общие схемы

Некоторые варианты реализации относятся к многостадийным общим способам синтеза, описанным ниже. Все замещающие группы в стадиях, описанных ниже, являются такими, как определено следующим образом Hal представляет собой галоген, n представляет собой 1, 2 или 3, R^a представляет собой (^-^алкил, (C6-C₁o)арил или (C6-C₁o)арил(C₁-C₄)алкил.

Общая схема

Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ согласно общей схеме A. Ацилирование и амидирование кислоты Мельдрума с получением C-1

1. Превращение A-1 в B-1.

Согласно конкретным вариантам реализации один эквивалент кислоты Мельдрума (A-1) и подходящий катализатор суспендируют в подходящем растворителе, и полученный раствор обрабатывают примерно 1,2 эквивалентами H-1. Примерно 2 эквивалента подходящего основания медленно добавляют к полученному раствору, с последующим добавлением примерно 1,1 эквивалента подходящего ацилирующего реагента. Взаимодействие осуществляют при примерно 20-80°C и проводят до полного расхо

- 6 034169 дования кислоты Мельдрума по результатам контроля с помощью любого подходящего способа, известного в данной области техники.

Согласно некоторым вариантам реализации катализатор представляет собой нуклеофильное аминсодержащее соединение, такое как, но не ограничиваясь ими, 4-диметиламинопиридин, имидазол, 1,4диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или пиридин. Согласно дополнительным вариантам реализации катализатор представляет собой нуклеофильное фосфин-содержащее соединение, такое как, но не ограничиваясь ими, трифенилфосфин. Согласно конкретному варианту реализации катализатор представляет собой 4-диметиламинопиридин.

Согласно некоторым вариантам реализации растворитель для указанного выше взаимодействия представляет собой полярный апротонный растворитель или ароматический растворитель. Согласно некоторым вариантам реализации растворитель для указанного выше взаимодействия представляет собой полярный апротонный растворитель. Согласно некоторым вариантам реализации растворитель для указанного выше взаимодействия представляет собой ароматический растворитель. Примеры полярных апротонных растворителей включают, но не ограничиваются ими, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, N.N-диметилацетамид. 1,4-диоксан или Ы-метил-2-пирролидинон. Примеры ароматических растворителей для указанного выше взаимодействия включают, но не ограничиваются ими, пиридин, толуол, ксилол, бензол или хлорбензол. Согласно другим дополнительным вариантам реализации растворитель представляет собой смесь, содержащую по меньшей мере один из указанных выше растворителей. Например, согласно некоторым вариантам реализации растворитель представляет собой смесь до трех или до двух, полярных апротонных растворителей, выбранных из группы, состоящей из ацетонитрила, N,Nдиметилформамида, Ν,Ν-диметилацетамида, 1,4-диоксана и №метил-2-пирролидинона. Согласно другим вариантам реализации растворитель представляет собой смесь до трех или до двух ароматических растворителей, выбранных из группы, состоящей из пиридина, толуола, ксилола, бензола и хлорбензола. Согласно одному из вариантов реализации растворитель представляет собой смесь до трех или до двух растворителей, выбранных из группы, состоящей из ацетонитрила, Ν,Ν-диметилформамида, Ν,Νдиметилацетамида, 1,4-диоксана, №метил-2-пирролидинона, пиридина, толуола, ксилола, бензола и хлорбензола. Согласно дополнительному варианту реализации растворитель представляет собой ацетонитрил.

Согласно некоторым вариантам реализации R^a представляет собой (С₁-С₄)алкил, (С₆-С₁₀)арил или (С₆-С₁₀)арил(С₁ -С₄)алкил.

Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой аминное основание, ароматическое основание, неорганический карбонат, гидрид металла, алкоксид или их смеси. Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой аминное основание. Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой ароматическое основание. Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой неорганический карбонат. Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой гидрид металла. Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой алкоксид. Примеры аминных оснований включают, но не ограничиваются ими, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, хинуклидин, 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, трипропиламин и трибутиламин. Примеры ароматических аминных оснований включают, но не ограничиваются ими, пиридин. Примеры неорганических карбонатов включают, но не ограничиваются ими, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия. Примеры гидридов металлов, включают, но не ограничиваются ими, гидрид натрия или гидрид калия. Примеры алкоксидов включают, но не ограничиваются ими, метоксид натрия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид лития. Согласно другим дополнительным вариантам реализации основание представляет собой смесь, содержащую по меньшей мере одно из предыдущих оснований. Например, согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой смесь до трех или до двух аминных оснований. Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой смесь до трех или до двух ароматических оснований. Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой смесь до трех или до двух неорганических карбонатов. Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой смесь до трех или до двух гидридов металлов. Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой смесь до трех или до двух алкоксидов. Согласно некоторым вариантам реализации основание представляет собой смесь до трех или до двух оснований из группы, состоящей из триэтиламина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина, хинуклидина, 1,4диазабицикло[2.2.2]октана, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, трипропиламина, трибутиламина, пиридина, карбоната лития, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия, гидрида натрия, гидрида калия, метоксида натрия, трет-бутоксида натрия и трет-бутоксида лития. Согласно конкретному варианту реализации основание представляет собой триэтиламин.

Согласно некоторым вариантам реализации ацилирующий реагент представляет собой реагент, активирующий карбоновую кислоту, производное карбодиимида или их смеси. Согласно некоторым вариантам реализации ацилирующий реагент представляет собой реагент, активирующий карбоновую кислоту. Согласно некоторым вариантам реализации ацилирующий реагент представляет собой производное карбодиимида. Согласно некоторым вариантам реализации ацилирующий реагент представляет собой

- 7 034169 смесь реагента, активирующего карбоновую кислоту, и производного карбодиимида. Примеры реагентов, активирующих карбоновую кислоту, включают, без ограничения, пивалоилхлорид, карбинилдиимидазол, тионилхлорид и оксалилхлорид. Примеры производных карбодиимида включают, без ограничения, карбинилдиимидазол и N.N'-дициклогексилкарбодиимид. Согласно некоторым вариантам реализации ацилирующий реагент представляет собой пивалоилхлорид, карбинилдиимидазол, тионилхлорида, оксалилхлорид или Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид. Согласно некоторым вариантам реализации ацилирующий реагент представляет собой смесь до трех или до двух реагентов из группы, состоящей из пивалоилхлорида, карбинилдиимидазола, тионилхлорида, оксалилхлорида или Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида. Согласно некоторым вариантам реализации ацилирующий реагент представляет собой пивалоилхлорид. Согласно некоторым вариантам реализации взаимодействие осуществляют при примерно 20-70°C, примерно 20-60°C, примерно 20-50°C, примерно 20-40°C, примерно 20-30°C, примерно 30-80°C, примерно 30-70°C, примерно 30-60°C, примерно 30-50°C, примерно 30-40°C, примерно 4080°C, примерно 40-70°C, примерно 40-60°C, примерно 40-50°C, примерно 50-80°C, примерно 50-70°C, примерно 50-60°C, примерно 60-80°C, примерно 60-70°C, примерно 70-80°C или любом поддиапазоне между ними. Согласно конкретным вариантам реализации взаимодействие осуществляют при примерно 35-40°C, примерно 40-45°C, примерно 45-50°C или любом поддиапазоне между ними.

2. Превращение B-1 в C-1.

В отдельном сосуде примерно 1,2 эквивалента J-1 суспендируют в подходящем растворителе. Полученный раствор обрабатывают примерно 1,5 эквивалентами подходящей кислоты, и затем указанный кислотный раствор добавляют к указанной выше продолжающейся реакции ацилирования. Реакцию оставляют протекать в течение от примерно 12 до примерно 24 часов при примерно 20-80°C, после чего растворитель удаляют и C-1 извлекают и очищают из остатка с использованием любой подходящей методики, известной в данной области техники, такой как, но не ограничиваясь ими, экстракция растворителями, хроматография на силикагеле и кристаллизация.

Согласно некоторым вариантам реализации J-1 суспендируют в полярном апротонном растворителе или ароматическом растворителе. Согласно некоторым вариантам реализации J-1 суспендируют в полярном апротонном растворителе. Согласно некоторым вариантам реализации J-1 суспендируют в ароматическом растворителе. Примеры полярного апротонного растворителя включают, но не ограничиваются ими, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1,4-диоксан и №метил-2-пирролидинон. Примеры ароматических растворителей включают, но не ограничиваются ими, пиридин, толуол, ксилол, бензол и хлорбензол. Согласно другим дополнительным вариантам реализации J-1 суспендируют в смеси растворителей, содержащей один или более полярных апротонных растворителей и/или один или более ароматических растворителей. Согласно некоторым вариантам реализации J-1 суспендируют в смеси растворителей, содержащей до трех или до двух полярных апротонных растворителей. Согласно некоторым вариантам реализации J-1 суспендируют в смеси растворителей, содержащей до трех или до двух ароматических растворителей. Согласно некоторым вариантам реализации J-1 суспендируют в смеси растворителей, содержащей до трех или до двух растворителей из группы, состоящей из ацетонитрила, Ν,Ν-диметилформамида, Ν,Ν-диметилацетамида, 1,4-диоксана, №метил-2-пирролидинона, пиридина, толуола, ксилола, бензола и хлорбензола. Согласно дополнительному варианту реализации J-1 суспендируют в ацетонитриле.

Согласно конкретным вариантам реализации кислота представляет собой неорганическую кислоту, органическую кислоту или галогенированную органическую кислоту. Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой неорганическую кислоту. Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой органическую кислоту. Примеры неорганических кислот, включают, но не ограничиваются ими, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту и йодистоводородную кислоту. Примеры органических кислот, включают, но не ограничиваются ими, муравьиную кислоту и уксусную кислоту. Согласно другим вариантам реализации органическая кислота представляет собой галогенированную органическую кислоту. Примеры галогенированных органических кислот включают, но не ограничиваются ими, трифторметансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту и перфторпропионовую кислоту. Согласно другим дополнительным вариантам реализации кислота представляет собой смесь, содержащую одну или более органических кислот и одну или более неорганических кислот. Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой смесь, содержащую до трех или до двух органических кислот. Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой смесь, содержащую до трех или до двух галогенированных органических кислот. Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой смесь, содержащую до трех или до двух неорганических кислот. Согласно определенному варианту реализации кислота представляет собой смесь до трех или до двух кислот, выбранных из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, йодисто-водородной кислоты, муравьиной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты и перфторпропионовой кислоты. Согласно конкретному варианту реализации кислота представляет собой трифторуксусную кислоту.

Согласно конкретным вариантам реализации каждый Hal независимо представляет собой -F или

- 8 034169

Cl. Согласно конкретному варианту реализации Hal представляет собой -F. Согласно некоторым вариантам реализации n=1-3.

Согласно некоторым вариантам реализации n=2. Согласно некоторым вариантам реализации n=3. Согласно дополнительным вариантам реализации J-1 представляет собой

Согласно некоторым вариантам реализации J-1 представляет собой

Согласно дополнительным вариантам реализации J-1 представляет собой

Согласно другим дополнительным вариантам реализации J-1 находится в форме соли или сокристалла, например, но не ограничиваясь ими, соль или сокристалл хлористоводородной кислоты или трифторуксусной кислоты.

Согласно некоторым вариантам реализации J-1 представляет собой соль или сокристалл метансульфоновой кислоты.

Например, согласно некоторым вариантам реализации J-1 представляет собой

Согласно конкретному варианту реализации J-1 представляет собой

Например, согласно некоторым вариантам реализации J-1 представляет собой:

Согласно некоторым вариантам реализации взаимодействие осуществляют при примерно 20-70°C, примерно 20-60°C, примерно 20-50°C, примерно 20-40°C, примерно 20-30°C, примерно 30-80°C, примерно 30-70°C, примерно 30-60°C, примерно 30-50°C, примерно 30-40°C, примерно 40-80°C, примерно 4070°C, примерно 40-60°C, примерно 40-50°C, примерно 50-80°C, примерно 50-70°C, примерно 50-60°C, примерно 60-80°C, примерно 60-70°C, примерно 70-80°C или любом поддиапазоне между ними. Согласно конкретным вариантам реализации взаимодействие осуществляют при примерно 35-40°C, примерно 40-45°C, примерно 45-50°C или любом поддиапазоне между ними.

Согласно некоторым вариантам реализации растворитель удаляют при пониженном давлении. Согласно конкретным вариантам реализации C-1 экстрагируют из неочищенного остатка с помощью экстракции растворителями. Согласно конкретному варианту реализации неочищенный остаток растворяют

- 9 034169 в органическом растворителе, таком как этилацетат, и органический слой промывают водой. Объединенные водные слои экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, и объединенные бикарбонатные промывки обратно экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат. Общие объединенные органические слои сушат над высушивающим агентом, таким как сульфат магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищают с использованием любой подходящей методики, такой как хроматография на силикагеле, с получением C-1.

Согласно конкретным вариантам реализации J-1 суспендируют в ацетонитриле, кислота представляет собой трифторуксусную кислоту, J-1 представляет собой

и взаимодействие осуществляют при примерно 45-50°C.

3. Образование C-1 через соль B-1*J-1.

Альтернативно, согласно некоторым вариантам реализации C-1 получают посредством образования соли B-1*J-1 согласно процедуре ниже.

a. Образование соли B-1*J-1 путем добавления J-1 к B-1

В-1 В-1 · J-1

Свободную кислоту B-1 (примерно 1 эквивалент) растворяют в растворителе, с последующим добавлением J-1 (от примерно 1 до примерно 5 эквивалентов). Согласно некоторым вариантам реализации соль выдерживают до 12 ч, до 10 ч, до 8 ч, до 6 ч, до 4 ч или до 3 ч. Соль получают любыми подходящими способами, известными в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, фильтрацию с растворителями, экстракцию, кристаллизацию и хроматографию на силикагеле. Согласно некоторым вариантам реализации растворитель для указанного выше взаимодействия представляет собой полярный апротонный растворитель или ароматический растворитель. Согласно некоторым вариантам реализации растворитель для указанного выше взаимодействия представляет собой полярный апротонный растворитель. Согласно некоторым вариантам реализации растворитель для указанного выше взаимодействия представляет собой ароматический растворитель. Примеры полярных апротонных растворителей включают, но не ограничиваются ими, ацетонитрил, ХА'-диметилформамид, ХА-диметидацетамид, 1,4диоксан или Х-метил-2-пирролидинон. Примеры ароматических растворителей для указанного выше взаимодействия включают, но не ограничиваются ими, пиридин, толуол, ксилол, бензол или хлорбензол. Согласно другим дополнительным вариантам реализации растворитель представляет собой смесь, содержащую по меньшей мере один из указанных выше растворителей. Например, согласно некоторым вариантам реализации растворитель представляет собой смесь до трех или до двух полярных апротонных растворителей, выбранных из группы, состоящей из ацетонитрила, Ν,Ν-диметилформамида, Ν,Νдиметилацетамида, 1,4-диоксана и №метил-2-пирролидинона. Согласно другим вариантам реализации растворитель представляет собой смесь до трех или до двух ароматических растворителей, выбранных из группы, состоящей из пиридина, толуола, ксилола, бензола и хлорбензола. Согласно одному из вариантов реализации растворитель представляет собой смесь до трех или до двух растворителей, выбранных из группы, состоящей из ацетонитрила, Ν,Ν-диметилформамида, Ν,Ν-диметилацетамида, 1,4-диоксана, ^метил^-пирролидинона, пиридина, толуола, ксилола, бензола и хлорбензола. Согласно дополнительному варианту реализации растворитель представляет собой ацетонитрил. Согласно некоторым вариантам реализации B-1.J-1 представляет собой

Согласно некоторым вариантам реализации реакционную смесь перемешивают при примерно 1530°C, примерно 20-70°C, примерно 20-60°C, примерно 20-50°C, примерно 20-40°C, примерно 20-30°C, примерно 30-80°C, примерно 30-70°C, примерно 30-60°C, примерно 30-50°C, примерно 30-40°C, примерно 40-80°C, примерно 40-70°C, примерно 40-60°C, примерно 40-50°C, примерно 50-80°C, примерно 5070°C, примерно 50-60°C, примерно 60-80°C, примерно 60-70°C, примерно 70-80°C или любом поддиапазоне между ними. Согласно дополнительным вариантам реализации взаимодействие протекает при от примерно 15 до примерно 25°C.

- 10 034169

Согласно некоторым вариантам реализации растворитель представляет собой ацетонитрил и взаимодействие протекает при от примерно 18 до примерно 25°C.

b. Образование C-1 из соли B-1J-1

В-1 · J-1

Соль B-1J-1 (примерно 1 эквивалент) суспендируют в подходящем растворителе. Полученный раствор обрабатывают примерно 0,1-1 эквивалентами подходящей кислоты. Реакцию оставляют протекать в течение примерно 12 до примерно 24 ч при примерно 20-80°C, после чего растворитель удаляют и С-1 извлекают и очищают из остатка с использованием любой подходящей методики, известной в данной области техники, такой как, но не ограничиваясь ими, экстракция растворителями, хроматография на силикагеле, кристаллизация и фильтрация.

Согласно некоторым вариантам реализации растворитель для указанного выше взаимодействия представляет собой полярный апротонный растворитель или ароматический растворитель. Согласно некоторым вариантам реализации растворитель для указанного выше взаимодействия представляет собой полярный апротонный растворитель. Согласно некоторым вариантам реализации растворитель для указанного выше взаимодействия представляет собой ароматический растворитель. Примеры полярных апротонных растворителей включают, но не ограничиваются ими, ацетонитрил, Х,Х-диметилформамид, Χ,Χ-диметилацетамид, 1,4-диоксан или Х-метил-2-пирролидинон. Примеры ароматических растворителей для указанного выше взаимодействия включают, но не ограничиваются ими, пиридин, толуол, ксилол, бензол или хлорбензол. Согласно другим дополнительным вариантам реализации растворитель представляет собой смесь, содержащую по меньшей мере один из указанных выше растворителей. Например, согласно некоторым вариантам реализации растворитель представляет собой смесь до трех или до двух, полярных апротонных растворителей, выбранных из группы, состоящей из ацетонитрила, Х,Хдиметилформамида, Х,Х-диметилацетамида, 1,4-диоксана и Х-метил-2-пирролидинона. Согласно другим вариантам реализации растворитель представляет собой смесь до трех или до двух ароматических растворителей, выбранных из группы, состоящей из пиридина, толуола, ксилола, бензола и хлорбензола. Согласно одному из вариантов реализации растворитель представляет собой смесь до трех или до двух растворителей, выбранных из группы, состоящей из ацетонитрила, Х,Х-диметилформамида, Х,Хдиметилацетамида, 1,4-диоксана, Х-метил-2-пирролидинона, пиридина, толуола, ксилола, бензола и хлорбензола. Согласно дополнительному варианту реализации растворитель представляет собой ацетонитрил.

Согласно конкретным вариантам реализации кислота представляет собой неорганическую кислоту, органическую кислоту или галогенированную органическую кислоту. Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой неорганическую кислоту. Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой органическую кислоту. Примеры неорганических кислот, включают, но не ограничиваются ими, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, йодистоводородную кислоту. Примеры органических кислот, включают, но не ограничиваются ими, муравьиную кислоту и уксусную кислоту. Согласно другим вариантам реализации органическая кислота представляет собой галогенированную органическую кислоту. Примеры галогенированных органических кислот включают, но не ограничиваются ими, трифторметансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту и перфторпропионовую кислоту. Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой трифторуксусную кислоту. Согласно другим дополнительным вариантам реализации кислота представляет собой смесь, содержащую одну или более органических кислот и одну или более неорганических кислот. Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой смесь, содержащую до трех или до двух органических кислот. Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой смесь, содержащую до трех или до двух галогенированных органических кислот. Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой смесь, содержащую до трех или до двух неорганических кислот. Согласно определенному варианту реализации кислота представляет собой смесь до трех или до двух кислот, выбранных из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, йодисто-водородной кислоты, муравьиной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты и перфторпропионовой кислоты. Согласно конкретному варианту реализации кислота представляет собой трифторуксусную кислоту.

Согласно некоторым вариантам реализации после завершения добавления реакционную смесь нагревают до примерно 20-70°C, примерно 20-60°C, примерно 20-50°C, примерно 20-40°C, примерно 2030°C, примерно 30-80°C, примерно 30-70°C, примерно 30-60°C, примерно 30-50°C, примерно 30-40°C, примерно 40-80°C, примерно 40-70°C, примерно 40-60°C, примерно 40-50°C, примерно 50-80°C, примерно 50-70°C, примерно 50-60°C, примерно 60-80°C, примерно 60-70°C, примерно 70-80°C или любого

- 11 034169 поддиапазона между ними. Согласно дополнительным вариантам реализации взаимодействие протекает при примерно 60°C.

Согласно конкретным вариантам реализации растворитель представляет собой ацетонитрил, кислота представляет собой трифторуксусную кислоту и взаимодействие протекает при примерно 60°C.

B. Получение C-1 из B-1.J-1

R1

B-1.J-1 _С-1

B-1.J-1, растворитель и кислоту объединяют в реакторе в условиях, эффективных для получения C-1.

Согласно некоторым вариантам реализации кислота отсутствует. Согласно некоторым вариантам реализации кислота представляет собой протонную кислоту или кислоту Льюиса. Согласно некоторым вариантам реализации протонные кислоты включают, но не ограничиваются ими, трифторуксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту, хлоруксусную кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту. Согласно некоторым вариантам реализации кислоты Льюиса включают, но не ограничиваются ими, хлорид цинка, бромид магния, трифлат магния, трифлат меди и трифлат скандия. Согласно конкретным вариантам реализации кислота представляет собой трифторуксусную кислоту. Согласно некоторым вариантам реализации примерно 10 эквивалентов, примерно 5 эквивалентов, примерно 1 эквивалент или примерно 0,1 эквивалента кислоты применяют в реакции B-

1.J-1 с получением C-1.

Согласно некоторым вариантам реализации растворитель представляет собой толуол, гептан, воду, 2-метилтетрагидрофуран, изопропилацетат, Ы,Ы-диметилформамид, Ы-метил-2-пирролидинон, метилтрет-бутиловый эфир, диметилсульфоксид, н-бутанол, ацетонитрил, ацетон или их смеси. Согласно конкретному варианту реализации растворитель представляет собой ацетонитрил. Согласно некоторым вариантам реализации концентрация B-1.J-1 составляет примерно 2-40 мл/г, примерно 2-20 мл/г, примерно 5-15 мл/г.

Согласно конкретному варианту реализации концентрация B-1.J-1 составляет примерно 10 мл/г.

Согласно некоторым вариантам реализации реакционную смесь нагревают до температуры от примерно 20 до 110°C, от примерно 30 до 90°C, от примерно 40 до 80°C, от примерно 50 до 70°C, от примерно 55 до 65°C или от примерно 58 до 61°C. Согласно конкретному варианту реализации реакционную смесь нагревают до примерно 60°C.

Согласно некоторым вариантам реализации другие добавки добавляют к реакционной смеси. Согласно некоторым вариантам реализации добавки включают, но не ограничиваются ими, хлорид лития, хлорид натрия и хлорид калия.

Согласно некоторым вариантам реализации B-1.J-1 загружают в реактор одной порцией при примерно 20°C с последующим нагреванием. Согласно некоторым вариантам реализации B-1.J-1 загружают в реактор порциями за 1 час в ходе нагревания.

Согласно некоторым вариантам реализации реакционную смесь нагревают в течение примерно 1-24 ч, в течение примерно 2-12 ч или в течение примерно 3-6 ч. Согласно конкретному варианту реализации реакционную смесь нагревают в течение примерно 2,5 ч.

Согласно некоторым вариантам реализации образованный продукт экстрагируют и необязательно очищают с помощью любой подходящей методики, известной в данной области техники, такой как, но не ограничиваясь ими, экстракция растворителями, хроматография, кристаллизация или их комбинация.

Согласно некоторым вариантам реализации реакционную смесь охлаждают и содержимое реактора частично перегоняют.

Согласно некоторым вариантам реализации органическую фазу промывают по меньшей мере один раз водным раствором. Согласно некоторым вариантам реализации водный раствор содержит примерно 23% NaCl, примерно 1,5% H₂SO₄ и примерно 76% воды. Согласно некоторым вариантам реализации водный раствор содержит примерно 20% NaCl.

Согласно некоторым вариантам реализации раствор продукта вводят затравку C-1, которое было выделено ранее. Согласно некоторым вариантам реализации твердое C-1 выделяют фильтрованием.

Согласно конкретным вариантам реализации каждый Hal независимо представляет собой -F или Cl. Согласно конкретному варианту реализации каждый Hal представляет собой -F. Согласно некоторым вариантам реализации n=1-3. Согласно некоторым вариантам реализации n=2. Согласно некоторым вариантам реализации n=3. Согласно дополнительным вариантам реализации J-1 представляет собой

- 12 034169

Согласно некоторым вариантам реализации R^a представляет собой (^-^алкил, (Ce-C^^^K или (C₆-C₁o)арил(C₁-C4)алкил.

Согласно конкретным вариантам реализации R^a представляет собой (^-^алкил, растворитель представляет собой ацетонитрил, реакционную смесь нагревают до примерно 60°C и J-1 представляет собой

Примеры

С целью обеспечения более полного понимания изобретения приведены следующие примеры. Указанные примеры приведены с целью иллюстрации вариантов реализации и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем настоящего раскрытия каким-либо образом. Реагенты, используемые в приведенных ниже примерах, могут быть получены либо так, как описано в настоящем документе, либо, если методика их получения не описана в данном документе, являются коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных материалов способами, известными в данной области техники.

Согласно одному из вариантов реализации предложен многостадийный способ синтеза для получения соединений формулы B-1*J-1 и C-1, приведенный ниже. Согласно некоторым вариантам реализации предложена каждая отдельная стадия схем, приведенных ниже. Предложены примеры и любая комбинация двух или более последовательных стадий приведенных ниже примеров.

A. Ацилирование и амидирование кислоты Мельдрума с получением C-1a

СК /О

О

ΌΗ tBuCOCI

DMAP, Et₃N

MeCN, 50 °C '0

о о

СК .О

В-1 а h₂n'

J-1a

TFA, MeCN, 50 °C

О г °\

С-1 а

В реакционном сосуде, кислоту Мельдрума (101 г, 1,0 эквивалент) и 4-диметиламинопиридин (1,8 г, 0,2 эквивалента) объединяли с ацетонитрилом (300 мл). Полученный раствор обрабатывали метоксиуксусной кислотой (6,2 мл, 1,2 эквивалента). Триэтиламин (19,4 мл, 2,0 эквивалента) медленно добавляли к полученному раствору с последующим добавлением пивалоилхлорида (9,4 мл, 1,1 эквивалента). Реакционную смесь затем нагревали до примерно 45-примерно 50°C и выдерживали до полного расходования кислоты Мельдрума. В отдельный реакционный сосуд загружали ацетонитрил (50 мл) и J-1a (13,4 г, 1,2 эквивалента). Полученный раствор обрабатывали трифторуксусной кислотой (8,0 мл, 1,5 эквивалента), и затем указанный кислотный раствор добавляли к продолжающейся реакции ацилирования при примерно 45-примерно 50°C.

Реакционную смесь оставляли выдерживаться в течение по меньшей мере 18 часов при от примерно 45 до примерно 50°C, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в этилацетате (150 мл) и органический слой промывали водой. Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и объединенные бикарбонатные промывки обратно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали дважды с помощью хроматографии на силикагеле с получением C-1a.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,12 (br, 1H), 6,66 (арр t, J=8,1 Гц, 2H), 4,50 (арр d, J=5,7 Гц, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,40 (s, 3H). ¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 203,96, 164,90, 162,37 (ddd, J=250,0, 15,7,

15,7 Гц), 161,71 (ddd, J=250,3, 14,9, 10,9 Гц), 110,05 (ddd, J=19,7, 19,7, 4,7 Гц), 100,42 (m), 77,58, 59,41, 45,71, 31,17 (t, J=3,5 Гц). ЖХМС, вычислено: 275,23, обнаружено: 275,97 (М).

- 13 034169

B. Алкилирование C-1a с получением E-1a

С-1 а

D-1a Е-1а

Раствор C-1a (248 мг, 1,0 эквивалент) и 2-метилтетрагидрофуран (1,3 мл) обрабатывали диметилацеталем N.N-диметилформамила (0,1 мл, 1,1 эквивалент) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (~14 ч). Реакционную смесь обрабатывали диметилацеталем аминоацетальдегида (0,1 мл,

I, 0 эквивалент) и оставляли выдерживаться в течение примерно 2 ч, и затем гасили посредством добавления 2N HCl (1,5 мл).

Реакционную смесь разбавляли путем добавления этилацетата, и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением E-1a.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,85 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,02 (d, J=13,1 Гц, 1H), 6,65 (dd, J=8,7, 7,7 Гц, 2H), 4,53 (d, J=3,9 Гц, 2H), 4,40 (t, J=5,1 Гц, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,42 (s, 6H), 3,39 (m, 2H), 3,37 (s, 3H). ¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 193,30, 169,15, 162,10 (ddd, J=248,9, 15,5, 15,5 Гц), 161,7 (ddd, J=250,0, 14,9,

II, 1 Гц), 161,66, 111,08 (ddd J=19,9, 19,9, 4,7 Гц) 103,12, 100,29 (ddd, J=28,1, 17,7, 2,3 Гц), 76,30, 58,83, 54,98, 53,53, 51,57, 29,89 (t, J=3,3 Гц). ЖХМС, вычислено: 390,36, обнаружено: 390,92 (M).

C. Циклизация E-1a с получением F-1a

E-1a F-1a

E-1a (0,2 г, 1,0 эквивалент), диметилоксалат (0,1 г, 2,5 эквивалента) и метанол (1,5 мл) объединяли и охлаждали до примерно 0 до примерно 5°C. Метоксид натрия (0,2 мл, 30% раствор в метаноле, 1,75 эквивалента) медленно вводили в реакционную смесь при поддержании внутренней температуры реакционной смеси ниже примерно 10°C в ходе добавления. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до от примерно 40 до примерно 50°C в течение по меньшей мере 18 ч.

По истечении указанного времени реакционную смесь разбавляли 2N HCl (1,5 мл) и этилацетатом (2 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением F-1a.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,28 (t, J=5,5 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,66-6,53 (m, 2H), 4,58 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,43 (t, J=4,7 Гц, 1H), 4,00 (d, J=4,7 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,32 (s, 6H). ¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 173,08, 163,81, 162,17, 162,14 (ddd, J=249,2, 15,6, 15,6 Гц), 161,72 (ddd, J=250,5, 15,0, 10,9 Гц),

149,37, 144,64, 134,98, 119,21, 110,53 (ddd, J=19,8, 4,7, 4,7 Гц), 102,70, 100,22 (m), 60,68, 56,75, 55,61,

53,35, 30,64. ЖХМС, вычислено: 458,39, обнаружено: 459,15 (M+H).

D. Алкилирование и циклизация C-1a с получением F-1a

1. DMFDMA

С-1а NaOMe, МеОН, 40 °C

В реакционный сосуд добавляли C-1a (245 мг, 1,0 эквивалент) и диметилацеталь N,Nдиметилформамида (0,5 мл, 4,3 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин. Реакционную смесь затем обрабатывали 2-метилтетрагидрофураном (2,0 мл) и диметил ацеталем аминоацетальдегида (0,1 мл, 1,0 эквивалент). Реакционную смесь оставляли выдерживаться в течение нескольких часов и затем растворитель удаляли при пониженном давлении.

Полученное вещество растворяли в метаноле и добавляли диметилоксалат (0,3 г, 2,5 эквивалента). Реакционную смесь охлаждали до от примерно 0 до примерно 5°C и затем метоксид натрия (0,4 мл, 30% раствор в метаноле, 1,75 эквивалента) медленно вводили в реакционную смесь. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до от примерно 40 до примерно 50°C.

По истечении указанного времени, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили посредством добавления 2N HCl (1,5 мл). Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом, и

- 14 034169 полученные фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением F-1a.

Ή ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10,28 (t, J=5,5 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,66-6,53 (m, 2H), 4,58 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,43 (t, J=4,7 Гц, 1H), 4,00 (d, J=4,7 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,32 (s, 6H). ¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃): δ 173,08, 163,81, 162,17, 162,14 (ddd, J=249,2, 15,6, 15,6 Гц), 161,72 (ddd, J=250,5, 15,0, 10,9 Гц),

E. Конденсация F-1a с N-1a с получением G-1a

F-1a N-1a

K₂CO₃, MeCN, 75 °C

В реакционный сосуд добавляли F-1a (202 мг, 1,0 эквивалент) и ацетонитрил (1,4 мл). Полученный раствор обрабатывали ледяной уксусной кислотой (0,2 мл, 6,0 эквивалента) и метансульфоновой кислотой (0,01 мл, 0,3 эквивалента). Затем реакционную смесь нагревали до от примерно 70 до примерно 75°C.

Через 3 часа твердую смесь N-1a (0,128 г, 1,5 эквивалента) и карбоната калия (0,2 г, 2,7 эквивалента) вводили в реакционную смесь при от примерно 70 до примерно 75°C. После завершения добавления реакцию оставляли протекать в течение по меньшей мере примерно 1 ч.

По истечении указанного времени воду (1,4 мл) и дихлорметан (1,4 мл) вводили в реакционную смесь. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением G-1 a.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10,23 (t, J=5,5 Гц, 1H), 8,39 (s, 1H), 6,60 (t, J=8,1 Гц, 2H), 5,29 (dd, J=9,5,

3,7 Гц, 2H), 4,57 (d, J=5,4 Гц, 3H), 4,33 (dd, J=12,8, 3,8 Гц, 1H), 4,02-3,87 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,06-1,88 (m, 4H), 1,78 (dd, J=17,2, 7,5 Гц, 1H), 1,55-1,46 (m, 1H). ¹³C ЯМР (100 МГц^а₃): δ 174,53, 163,75, 162,33 (dd, J=249,4, 15,7, 15,7 Гц), 161,86 (ddd, J=250,4, 14,9, 10,9 Гц), 154,18, 154,15, 142,44, 129,75, 118,88, 110,58 (ddd, J=19,8, 4,7, 4,7 Гц), 100,42 (m), 77,64, 74,40, 61,23, 54,79, 51,13, 38,31, 30,73, 29,55, 28,04. ЖХМС, вычислено: 463,14, обнаружено: 464,15 (M+H).

F. Снятие защиты с G-1a с получением соединения формулы Ia

G-1a la

G-1a (14 g) суспендировали в ацетонитриле (150 мл) и дихлорметане (150 мл). Добавляли MgBr₂ (12 g). Реакционную смесь нагревали до 40-50°C в течение приблизительно 10 мин до охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в 0,5M HCl (140 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (70 мл) и затем органический слой концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (100% дихлорметан до 6% этанол/дихлорметан) с получением Ia.

G. Гидролиз F-1a с получением II-a

F-1a ll-a

В реакционный сосуд добавляли F-1a (480 мг, 1,0 эквив.), метанол (5,8 мл) и воды (2,4 мл). К полученному однородному раствору добавляли моногидрат гидроксида лития (88 мг, 2,0 эквив.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 17 ч.

Добавляли воду (15 мл) и этилацетат, затем по каплям добавляли 1N HCl до достижения pH примерно 3. Слои смешивали и разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. Органический слой удаляли с помощью выпаривания. Водный слой затем доводили до pH <2 и дважды экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, смешивали с остатком с предыдущей экстракции и растворитель удаляли с помощью выпаривания. Остаток разбавляли в MTBE (2,4 мл), с получением суспензии, которую фильтровали и промывали MTBE с получением 1002.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,43 (t, J=5,2 Гц, 1H), 9,65 (bs, 1H), 8,52 (s, 1H), 6,67 (t, J=8,0 Гц, 2H), 4,67 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,58 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,16 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,37 (s, 6H). ¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 173,04, 164,15, 162,10, 148,63, 145,28, 137,25, 118,66, 102,46, 100,35 (t, J=30,7 Гц), 87,42,

- 15 034169

61,30, 57,09, 55,55, 30,94.

H. Получение BB-1a из B-1a ^чо

В-1 a

В реакционный сосуд добавляли B-1a (0,2 г, 1,0 эквивалент) и 3-пентанон (1,0 мл, 10,0 эквивалента). Затем указанные соединения растворяли в толуоле (1,0 мл) и нагревали до от примерно 110 до примерно 115°C. Реакционную смесь поддерживали при указанной температуре в течение примерно 4 ч, после чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли. Полученное неочищенное вещество очищали на силикагеле с получением BB-1a.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5,46 (t, J=1,1 Гц, 1H), 3,97 (d, J=1,0 Гц, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,99 (m, 4Н), 0,98 (t, J=7,5 Гц, 6Н). ¹³С ЯМР (100 МГц, CDCI3): δ 167,63, 160,94, 111,05, 93,04, 70,07, 59,27, 28,08, 7,40. ЖХМС, вычислено: 200,10, обнаружено 200,79 (M⁺).

I. Получение C-1a из BB-1a

В реакционный сосуд добавляли BB-1a (0,08 г, 1,0 эквивалент) и N-1a (0,08 г, 1,1 эквивалента). Затем указанные соединения растворяли в толуоле (1,5 мл) и нагревали до примерно 115°C. Через примерно 1 ч реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением C-1a. Все спектральные данные, собранные для C-1a соответствовали приведенным выше.

J. Образование соли B-1a*J-1a

Свободную кислоту B-1a (4,4 г) растворяли в 50 мл ацетонитрила и добавляли J-1a (3,3 г, 1,0 эквивалент) в 30 мл ацетонитрила. Требуемую соль получали и выдерживали в течение примерно одного часа при комнатной температуре. Твердые вещества фильтровали и осадок промывали 2^10 мл ацетонитрила с получением продукта.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 7,40 (bs, 3H), 6,11 (t, J=7,7 Гц, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 0,35 (s, 6H). ¹³С ЯМР (101 МГц, ДМСОД₆) δ 191,98, 164,66, 163,06 (dt, J=248,6, 16,2 Гц), 161,82 (ddd, J=250,4, 15,8, 10,4 Гц), 107,39 (td, J=20,0, 4,7 Гц), 101,16 (m), 100,01, 87,01, 77,71, 58,39, 30,45, 26,37.

K. Образование соли B-1a*J-1a

F

B-1a · J-1a

Кислоту Мельдрума (10,1 г, 1,1 эквивалента) и DMAP (0,6 г, 0,08 эквивалента) растворяли в 300 мл ацетонитрила. Добавляли метоксиуксусную кислоту (5,8 г, 1 эквивалента) и 17,6 г (2,1 эквивалента) основания Хунига. Раствор нагревали до примерно 45°C и 8,4 г (1,1 эквивалента) пивалоилхлорида в 30 мл ацетонитрила добавляли в течение примерно 1 ч.

Через примерно 2,5 ч при примерно 45°C раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученное масло растворяли в 110 мл дихлорметана, охлаждали на ледяной бане и экстрагировали 50 мл 1N HCl. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 40 мл дихлорметана. Объединенный органический слой концентрировали и разбавляли в ацетонитриле и снова выпаривают. Вещество растворяли в 220 мл ацетонитрила. После охлаждения на ледяной бане трифторбензиламин (11,4 г, 1,1 эквивалента) и смесь при примерно 9°C оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали по мере загустевания суспензии. Через примерно 2 ч медленно добавляли 220 мл MTBE и суспензию выдерживали в течение ночи. Суспензию охлаждали на ледяной бане в течение примерно 3 ч

- 16 034169 и фильтровали, промывали 50 мл холодной смеси 1:1 ацетонитрил/MTBE и сушили в течение ночи в вакуумной печи с получением продукта.

L. Амидирование с использованием соли B-1a*J-1a с получением C-1a

В-1а · J-1a

Соль B-1a*J-1a (3,7 г, 1,0 эквивалент) суспендировали в 50 мл ацетонитрила и затем обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,1 мл, 0,1 эквивалент). Реакционную смесь нагревали до от примерно 40 до примерно 50°C в течение приблизительно 18 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали в 5 объемах 2метилтетрагидрофурана и 5 объемов гексанов добавляли по каплям в течение 1 ч. Полученную смесь оставляли перемешиваться в течение по меньшей мере 24 ч и затем полученную суспензию фильтровали с получением продукта.

M. Амидирование B-1a.J-1a до C-1a

ПГЧ-1

B-a1.J-1a

B-1a.J-1a (75,077 г, 198,97 ммоль, 1,0 эквивалент), ацетонитрил (750 мл) и трифторуксусную кислоту (1,5 мл, 20 ммоль, 0,1 эквив) объединяли в реакторе. Реактор нагревали пока внутренняя температура не достигла примерно 58°C, и содержимое реактора выдерживали при примерно 58-61°C в течение примерно 3,5 ч. Температуру рубашки затем доводили до примерно 45°C и обеспечивали вакуум. Содержимое реактора перегоняли до примерно 150 мл остатка. Затем изопропилацетат (300 мл) загружали в реактор и перегонку продолжали до достижения объема примерно 150 мл. Затем изопропилацетат (150 мл) загружали в реактор, температуру рубашки доводили до примерно 20°C и содержимое оставляли достигать внутренней температуры <25°C. Промывочный раствор (22,8% NaCl, 1,5% H₂SO₄, 75,7% воды, 300 мл) загружали в реактор и содержимое перемешивали в течение примерно 30 минут. Нижнюю фазу отделяли и второй промывочный раствор (22,8% NaCl, 1,5% H₂SO₄, 75,7% воды, 300 мл) загружали в реактор. После перемешивания в течение примерно 15 мин нижнюю фазу отделяли и 20% водный NaCl (300 мл) загружали в реактор и перемешивали в течение примерно 15 минут. Нижнюю фазу отделяли. Гептан (150 мл) загружали в реактор с последующим внесением затравки (51 мг, 0,1 мас.%). Смесь выдерживали в течение примерно 30 мин, в ходе чего образовалась суспензия. Затем загружали дополнительный гептан (450 мл) в течение не менее 30 мин. Затем температуру рубашки доводили до примерно 29°C и растворитель отгоняли в вакууме до достижения объема содержимого примерно 450 мл. Затем суспензию охлаждали до внутренней температуры примерно 5°C в течение не менее 1 ч. Содержимое реактора выгружали и твердые вещества собирали фильтрованием. Маточные растворы дважды рециркулировали, чтобы вытеснить твердые вещества из реактора, каждый раз позволяя внутренней температуре достигать <6°C до выгрузки. Затем раствор гептана/изопропилацетата (75% об./об., 225 мл) загружали в реактор и когда внутренняя температура достигла <6°C, суспензией промывали фильтрационный осадок. Влажный фильтрационный осадок затем сушили в вакууме при примерно 40°C в течение примерно 18 часов с получением C-1a. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,12 (br, 1H), 6,66 (арр t, J=8,1 Гц, 2H), 4,50 (арр d, J=5,7 Гц, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,40 (s, 3H). ¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 203,96, 164,90, 162,37 (ddd, J=250,0, 15,7, 15,7 Гц), 161,71 (ddd, J=250,3, 14,9, 10,9 Гц), 110,05 (ddd, J=19,7, 19,7, 4,7 Гц), 100,42 (m), 77,58, 59,41, 45,71, 31,17 (t, J=3,5 Гц). ЖХМС, Вычислено: 275,23, Обнаружено: 275,97 (M).

N. Образование енамина D-1a из C-1a

С-1 a D-1a

C-1a (8,4 г, 1,0 эквив) загружали в реактор с последующим добавлением 2-метилтетрагидрофурана (166,7 мл, 20 объемов, 0,18 М) и трифторуксусной кислоты (231,9 мкл, 0,1 эквив). Реакционную смесь нагревали до внутренней температуры примерно 40°C и быстро добавляли DMF-DMA (3,0 мл, 0,75 эквив). Реакционную смесь перемешивали в течение нескольких минут, с последующим добавлением затравки D-1a (20 мкг, 0,002 эквивалента) при примерно 40°C. Однородную смесь выдерживали при 40°C в течение примерно одного часа. Добавляли дополнительную порцию DMF-DMA (1,5 мл, 0,37 эквивалента) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 25 мин. Добавляли одну последнюю порцию DMF-DMA (1,5 мл, 0,37 эквив) и реакционную смесь охлаждали из примерно 40°C до комнатной темпе

- 17 034169 ратуры и однородную оставляли перемешиваться в течение ночи.

Содержимое реактора фильтровали и фильтрационный осадок промывали комбинацией растворителей 2-метилтетрагидрофурана и гептанов (67,1 мл, 8 объемов) с получением D-1a. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,34 (br, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,63 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,10 (s, 6H). ¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 192,33, 165,85, 163,03, 160,54, 158,00, 110,89, 103,50, 100,05, 76,11, 58,77, 44,74, 30,61. ЖХМС, Вычислено: 330,12, Обнаружено: 330,91 (M).

O. Конденсация и циклизация D-1a с получением F-1a через E-1a

D-1a Е-1а F-1a

D-1a (70,0 г, 212 ммоль, 1,0 эквивалент) загружали в инертный 1 л реактор. Затем в указанный реактор загружали метанол (420 мл, 6 объемов) и диметилацеталь аминоацетальдегида (1, 28,8 мл, 233 ммоль, 1,1 эквивалент). Температуру рубашки реактора поддерживали при примерно 16-23°C. После выдерживания реакционной смеси в течение примерно 1-2 ч, диметилоксалат (2, 125 г, 1,06 моль, 5,0 эквивалентов) загружали в реактор и температуру рубашки реактора повышали до примерно 42-48°C. После достижения полного растворения диметилоксалата в реактор загружали метоксид натрия в виде раствора в метаноле (84,7 г, 25 мас.%, 197 ммоль, 1,85 эквивалента). Температуру рубашки реактора поддерживали при примерно 42-48°C в течение примерно 14-18 ч.

Температуру рубашки реактора понижали до примерно 34-37°C в течение примерно 1 ч. После достижения стабильной температуры в указанном диапазоне в реактор загружали затравочные кристаллы F1a (0,350 г, 0,5 мас.%) и оставляли выдерживаться в течение примерно 1-2 ч. После чего воду (420 мл, 6 объемов) загружали в реактор в течение примерно 2-3 ч. Температуру рубашки реактора понижали до примерно 18-22°C в течение примерно 1 ч.

Полученную суспензию выгружали из реактора и твердые вещества собирали фильтрованием. Жидкости рециркулировали для вытеснения твердых веществ, оставшихся в реакторе. Затем собранные на фильтре твердые вещества промывали смесью 1: 1 воды и метанола (420 мл, 6 объемов) с последующей промывкой водой (420 мл, 6 объемов). Собранный влажный осадок на фильтре сушили в вакуумной печи при примерно 36-42°C в течение примерно 16 ч с получением F-1a.

P. Гидролиз ацеталя F-1a с получением FF-1a _ζΟ_γΟ_{χ 0 F} HO. -OH

TsOH.H₂O, AcOH _ MeCN, 75 °C _XO (90% yield)

F-1a FF-1a

К раствору F-1a (10,0 г, 1,0 эквивалент) и ацетонитрила (50 мл) добавляли моногидрат нтолуолсульфоновой кислоты (0,414 г, 0,10 эквивалент) и уксусную кислоту (16,3 мл, 12 эквивалент). Затем реакционную смесь нагревали до примерно 75°C и выдерживали в течение примерно 8-10 ч. После завершения реакции, подтвержденной с помощью ВЭЖХ, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (60 мл). Затем смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением ацетонитрила. Затем полученную суспензию выдерживали при комнатной температуре в течение примерно 2 часов, фильтровали, промывали водой (2^30 мл). Осадок сушили в вакуумной печи при примерно 50°C в течение примерно 10 ч с получением FF-1a. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆): δ 10,34 (t, J=8,0 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,37 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 4,55 (d, J=4,0 Гц, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,93 (s, 3H). 3,79 (s, 3H). ¹³С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d^: δ 172,32, 163,47, 162,10, 161,93 (dt, J=246, 15,0 Гц), 161,41 (ddd, J=247, 15,0, 11,0 Гц), 148,01, 145,57, 135,84, 118,32, 111,48 (td, J=20,0, 5,0 Гц), 101,17 (m), 87,99, 60,55, 60,50, 53,98, 30,37. ЖХМС, вычислено: 431,1061, обнаружено: 431,1062 (М+Н).

Q. Циклизация FF-1a и N-1a.BzOH с получением G-1a

FF-1a

G-1a

- 18 034169

FF-1a (90,0 г, 1,0 эквив), N-1a.BzOH (60,7 г, 1,3 эквив) и ацетат калия (51,3 г, 2,5 эквив.) загружали в реактор. Загружали дихлорметан (ДХМ, 1,1 л) и смесь перемешивали при примерно 20°C до завершения реакции. 5% водный NaHCO₃ раствор (540 мл) загружали в реактор и смесь перемешивали до полного растворения твердых веществ. Фазы разделяли и нижнюю органическую фазу загружали обратно в реактор. Воду (450 мл) загружали в реактор и смесь перемешивали в течение примерно 15 минут. Фазы разделяли и органическую фазу отгоняли досуха.

Неочищенный G-1a растворяли в диметилформамиде (ДМФА, 180 мл) и полученный раствор загружали в реактор, содержащий воду (1,1 л), в течение примерно 2 часов при перемешивании воды. Суспензию продукта выдерживали при примерно 20°C в течение примерно 12 часов и затем фильтровали. Фильтрационный остаток продукта промывали водой (360 мл) и сушили с получением G-1a.

3,7 Гц, 2H), 4,57 (d, J=5,4 Гц, 3H), 4,33 (dd, J=12,8, 3,8 Гц, 1H), 4,02-3,87 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,06-1,88 (m, 4H), 1,78 (dd, J=17,2, 7,5 Гц, 1H), 1,55-1,46 (m, 1H). ¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃): δ 174,53, 163,75, 162,33 (dd, J=249,4, 15,7, 15,7 Гц), 161,86 (ddd, J=250,4, 14,9, 10,9 Гц), 154,18, 154,15, 142,44, 129,75, 118,88, 110,58 (ddd, J=19,8, 4,7, 4,7 Гц), 100,42 (m), 77,64, 74,40, 61,23, 54,79, 51,13, 38,31, 30,73, 29,55, 28,04. ЖХМС, вычислено: 463,14, обнаружено: 464,15 (M+H).

R. Превращение лактама (-)-Vince в b-1a

a-1a b-1a лактам (-)-Vince

Влажный Pd/C (0,138 кг) загружали в реактор с последующей загрузкой 2-MeTHF (421 кг) и лактама (-)-Vince (55 кг). Сосуд продували азотом с последующей продувкой водородом. Содержимое доводили до примерно 25-35°C и давление водорода поддерживали при примерно 0,30-0,35 МПа. Через примерно 6,5 ч взаимодействие считали завершенным по результатам ВЭЖХ. Содержимое фильтровали через целит (11 кг) и промывали 2-MeTHF (102 кг). Продукт получали в растворе.

Раствор Boc₂O в 2-MeTHF получали следующим образом: Boc₂O (123 кг) загружали в реактор с последующей загрузкой 2-MeTHF (60 кг). После получения раствора его выгружали в контейнер и промывали 2-MeTHF (44,6 кг) и выдерживали до дальнейшего использования.

Раствор продукта гидрирования загружали в реактор и концентрировали при пониженном давлении до примерно 5-6 об. при <45°C. Загружали DMAP (0,34 кг) и смесь нагревали до примерно 45-50°C. Раствор Boc₂O добавляли в течение приблизительно 2 ч и смесь оставляли перемешиваться в течение дополнительных 2 ч при заданной температуре. По истечении этого времени взаимодействие считали завершенным по результатам ВЭЖХ. Загружали 2-MeTHF (480 кг) и раствор концентрировали при пониженном давлении до примерно 4-5 об. при примерно <45°C. Указанный процесс повторяли еще дважды с удалением трет-BuOH. Загружали 2-MeTHF (278,8 кг) с получением a-1a в растворе.

Раствор a-1a разбавляли 2-MeTHF (405,8 кг) и охлаждали до -10-0°C. MeMgBr (35% в 2-MeTHF, 201,3 кг) добавляли в течение приблизительно 6 ч с поддержанием температуры при примерно -10-0°C. После завершения добавления смесь перемешивали в течение дополнительных приблизительно 1-2 ч, после чего взаимодействие считали завершенным по результатам ВЭЖХ. 15% водный AcOH (350 кг) добавляли, поддерживая температуру при примерно 0-5°C с доведением pH до приблизительно 7. Слои разделяли и органический слой дважды промывали водой (использовали в общей сложности 726 кг воды). Органический слой концентрировали до примерно 4-5 об. при пониженном давлении при примерно <45°C. Раствор азеотропировали с 2-MeTHF три раза до примерно 4-5 об. каждый раз (использовали 2810 кг 2-MeTHF). Конечный раствор концентрировали при пониженном давлении до примерно 2,5-3 об. Hгептан (126 кг) медленно добавляли, поддерживая температуру при 30-35°C. Добавляли затравку b-1a (0,7 кг) и смесь перемешивали при примерно 30-35°C в течение 5-10 ч. Добавляли дополнительный нгептан (200,4 кг), поддерживая температуру при примерно 30-35°C в течение приблизительно 5 ч. Содержимое перегоняли при пониженном давлении при примерно <45°C до примерно 6-7 об. Добавляли дополнительный н-гептан (243,2 кг), поддерживая температуру при примерно 30-35°C в течение приблизительно 1-2 ч. Содержимое перегоняли при пониженном давлении при примерно <45°C до примерно 6-7 об. Добавляли дополнительный н-гептан (241,4 кг), поддерживая температуру при примерно 30-35°C в течение приблизительно 1-2 ч. Содержимое перегоняли при пониженном давлении при примерно <45°C до примерно 6-7 об. Добавляли дополнительный н-гептан (253,6 кг), поддерживая температуру при примерно 30-35°C в течение приблизительно 1-2 ч. Содержимое охлаждали до примерно -5-0°C и выдерживали в течение приблизительно 1-2 ч. Продукт собирали фильтрованием, промывали н-гептаном (187 кг) при примерно -5-0°C, и сушили при пониженном давлении при примерно 40-45°C с получением одиночного энантиомера b-1a.

S. Превращение b-1a в cc-1a

- 19 034169

b-1 а cc-1a b-1a (90,9 кг) и толуол (822 кг) загружали в реактор и перемешивали при 25-30°C с получением раствора. m-CPBA (174 кг) загружали в реактор 5 порциями (4-6 ч между добавлениями). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при примерно 25-30°C до окончания взаимодействия по результатам ВЭЖХ (приблизительно 10-20 ч). 20% NaHSO₃ (428 кг) добавляли, поддерживая температуру примерно ниже 30°C и смесь перемешивали до отрицательного результата при проверке бумагой, пропитанной раствором йодида калия и крахмала. 10% NaOH (698 кг) добавляли, поддерживая температуру примерно ниже 30°C. Смесь перемешивали в течение приблизительно 30-60 мин. Органический слой промывали водой (500 кг) и органический слой концентрировали при пониженном давлении при примерно <45°C до 5-6 об. Температуру доводили до 15-25°C с получением окисленного продукта в растворе.

Воду (90 кг), метанол (70 кг) и LiOH H₂O (29,5 кг) добавляли к указанному раствору окисленного продукта и смесь перемешивали при 25-30°C в течение 3-6 ч, после чего взаимодействие считали завершенным по результатам ВЭЖХ. Толуол (390 кг) и 25% NaCl (278 кг) добавляли к указанной смеси и перемешивали в течение примерно 30-60 мин. Слои разделяли и 20% NaCl (259 кг) добавляли к органическому слою. pH раствора доводили до примерно 7-8 с помощью 1N HCl (7,6 кг) и слои разделяли. Органический слой промывали 20% NaCl (259,4 кг). Органический слой фильтровали и концентрировали при пониженном давлении при примерно <45°C до примерно 4,5-5,5 об. Загружали толуол (385,6 кг) и перегонку/добавление толуола повторяли до KF <0,05%. Загружали толуол (385,3 кг) с последующей загрузкой активированного угля (6,5 кг). Смесь нагревали до примерно 30-40°C и перемешивали в течение примерно 2-6 ч. Содержимое охлаждали, фильтровали через целит (6,3 кг) и промывали толуолом (146 кг). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении при примерно <45°C до примерно 1,5-1,6 об. Смесь перемешивали в течение примерно 30-60 мин при примерно 30-35°C. н-Гептан (87 кг) загружали в течение примерно 1-2 ч и в смесь вносили затравку cc-1a (0,516 кг) и перемешивали в течение дополнительных 2-3 ч. н-Гептан (286,4 кг) медленно загружали и перемешивали в течение примерно 2-3 ч. Смесь охлаждали до примерно 10-15°C и перемешивали в течение дополнительных примерно 3-5 ч. Продукт собирали фильтрованием и промывали н-гептаном (40 кг) при примерно 10-15°C. Продукт сушили при пониженном давлении при примерно 35-45°C с получением одиночного энантиомера cc-1a.

T. Классическое разделение c-1a

cc-1b ^сс'^1а dd-2a dd-1a c-la (+/-): рацемическая смесь cc-lb и cc-la

В сосуд загружали c-1a (10,0 г, 1 эквивалент), ^)-напроксен (11,5 г, 1,03 ммоль) и воду (200 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, после чего смесь становилась темной. Удаление растворителя с помощью роторного испарителя привело к получению требуемой соли в виде коричневого твердого вещества. Смесь dd-2a и dd-1a (3,0 г) суспендировали в MEK (50 мл) и смесь нагревали до кипения. Добавляли воду (4 мл). Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Твердое вещество выделяли фильтрованием, сушили и перекристаллизовывали из 10% воды в MEK (30 мл) с получением dd-1a, который показал оптическую чистоту >90%ee.

U. Классическое разделение c-1a

NHBoc

НО'

НО

сс-1а (S). NH₃ (8)-миндальная __миндальная... ι—f кислота / \ кислота / ) hoV + ноА/ сс-1Ь dd-2b dd-1b c-la (+/-): рацемическая смесь cc-lb и сс-1а

К раствору c-1a (89,7 мкг, 1,0 эквив.) в IPA (0,9 мл) быстро добавляли раствор S-(+)-миндальной кислоты (134,9 мкг, 1,0 эквив) в IPA (0,9 мл). Смесь перемешивали при приблизительно комнатной температуре и твердый осадок наблюдали через приблизительно 20 мин. Суспензию перемешивали в течение дополнительных 15 мин и твердые вещества фильтровали и собирали. Твердые вещества, полученные после исходного образования соли, перекристаллизовывали в IPA и медленно охлаждали при от приблизительно 80°C до приблизительно 0°C с получением энантиомерно обогащенного продукта dd-1b.

V. Ферментативное разделение c-1a - селективное ацилирование

- 20 034169

Толуол (500 мл) добавляли в реакционный сосуд с последующим добавлением c-1a (50 г, 1 экв.). Добавляли глутаровый ангидрид (28,4 г, 1 экв.) с последующим добавлением Novozyme 435 (7,5 г, 15 мас.%). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение приблизительно 23 ч при приблизительно 10-15°C. Загружали дополнительный Novozyme (2,5 г, 5 мас.%) и реакцию оставляли протекать в течение приблизительно 12 ч при приблизительно 10-15°C. Твердые вещества удаляли фильтрованием и промывали толуолом (100 мл). Органическую фазу промывали 10% Na₂CO₃ (250 мл) с последующей промывкой 5% Na₂CO₃ (250 мл). Объединенные водные фазы промывали MTBE (2x500 мл). THF (150 мл) добавляли к полученной водной фазе с последующим добавлением гидроксида натрия (14,9 г, 3 эквивалента). Смесь оставляли перемешиваться в течение приблизительно 4 ч при приблизительно 1520°C. Слои разделяли и слой THF концентрировали. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x250 мл). Остаток слоя THF растворяли в объединенном дихлорметане и смесь промывали водой (250 мл). Органическую фазу концентрировали до приблизительно 100 мл и добавляли воду (300 мл). Смесь дополнительно концентрировали до приблизительно 250 мл при приблизительно 55-60°C. Смесь охлаждали до приблизительно 47°C в течение приблизительно 1 ч, добавляли затравку продукта (200 мг) и смесь выдерживали в течение приблизительно 1 ч при приблизительно 45-47°C. Смесь охлаждали до приблизительно 25°C в течение приблизительно 2 ч и выдерживали приблизительно 0,5 ч. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой (50 мл). Продукт сушили при приблизительно 35-40°C в вакууме с получением требуемого продукта сс-U (>95%ee).

W. Ферментативное разделение c-1a - селективный гидролиз

Смесь соединения c-1a (50 г, 1 экв.), глутарового ангидрида (42,5 г, 1,5 экв.) и DMAP (50 мг, 0,001 экв.) в 300 мл пиридине перемешивали в течение ночи при приблизительно 60°C. Реакционную смесь выпаривали досуха. Далее, остаток растворяли в ДХМ (250 мл) и промывали 3x250 мл 0,2 М HCl (водн.). Органический слой выпаривали досуха. Остаток перемешивали с 300 мл воды и pH доводили до 7,8 с помощью приблизительно 300 мл раствора 2 М NaOH. Водный слой промывали ДХМ (3x70 мл). Водный слой затем подкисляли до pH 4 с помощью 3N HCl (водн) и экстрагировали ДХМ (4x150 мл и 2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением бесцветного масла, которое кристаллизовалось при отстаивании. В результате растирания с пентаном (~100 мл) с последующим фильтрованием и высушиванием в вакууме получали рацемический ee-1a.

Рацемический ee-1a (1,008 г) суспендировали в диизопропиловом эфире (10 мл). К указанной суспензии добавляли 200 мМ натрий-фосфатного буфера с pH 7 (20 мл) и Cal-B (0,2 г). Реакционную смесь встряхивали при 250 оборотов в минуту, 30°C в течение ~100 ч (>80%ee наблюдали через 91,5 ч). Реакционную смесь фильтровали и слои фильтрат разделяли. Твердое вещество промывали ДХМ (2x10 мл). Фильтрат использовали для экстракции водного слоя. Водный слой второй раз экстрагировали ДХМ (10 мл). Объединенные органические слои промывали 5% Na₂CO₃ (2x20 мл), солевым раствором (10 мл) и сушили над Na₂SO₄. В результате фильтрации и выпаривания летучих веществ пониженном давлении получали требуемый продукт cc-1a.

X. Аллильное аминирование f-1a с получением g-1a

- 21 034169 но.

но,

Ма

ЮАс 'NBoc₂ д-1 а

Трифенилфосфин (0,37 г, 0,02 экв) и Pd₂(dba)₃ (0,32 г, 0,005 экв) смешивали в дегазированном THF (200 мл) при приблизительно комнатной температуре в течение приблизительно 20 мин. Добавляли f-la (10 г, 1 экв, отдельный энантиомер), Cs₂CO₃ (46 г, 2 экв) и ди-трет-бутилиминодикарбоксилат (16,05 г, 1,05 экв) и смесь нагревали до 50°C в течение приблизительно 18 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду (100 мл) и этилацетат (50 мл). Слои разделяли и органическую фазу промывали 2* этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% этилацетата в гексане). Выделенное вещество растворяли в MeTHF, промывали 5% водн. KOH, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в дихлорметане) с получением требуемого продукта g-1a.

Y. Гидрирование g-1a с получением h-1a но, но, д-1 а h-1a g-1a (1,0 г) и PtO₂ (0,008 г) объединяли в изопропаноле (10 мл). Сосуд продували газообразным Н₂ и перемешивали в атмосфере водорода при приблизительно комнатной температуре в течение приблизительно 18 ч. Смесь фильтровали через целит и использовали без дополнительной очистки при последующем удалении защиты.

Z. Снятие защиты с h-1a с получением N-1a

НО, но, h-1a

N-1 а

Ацетилхлорид (1,7 мл, 7 экв) объединяли с изопропанолом (5 мл) и перемешивали при приблизительно комнатной температуре в течение приблизительно 15 мин с получением HCl в изопропаноле. Добавляли неочищенное исходное вещество h-1a в изопропаноле (2,5 мл) и промывали изопропанолом (2,5 мл). Через приблизительно 18 ч суспензию охлаждали до приблизительно 0°C и N-1a собирали фильтрованием. ¹Н ЯМР (CD3OD) подтвердила выделение требуемого продукта.

Каждая из ссылок, включая все патенты, заявки на патент и публикации, приведенные в настоящей заявке, включены в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте, как если бы каждый из них была включена в отдельности. Кроме того, руководствуясь приведенным выше описанием изобретения, специалист в данной области техники может внести определенные изменения или модификации в настоящее изобретение, и данные эквиваленты будут по-прежнему находиться в рамках изобретения, определяемого прилагаемой формулой изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы B-1*J-1 согласно следующей схеме:

0..0

В-1 где указанный способ включает взаимодействие B-1 с от одного до пяти эквивалентами J-1 или его соли; и где

Hal представляет собой галоген, n представляет собой 1, 2 или 3 и

R^a представляет собой (C₁-C₄)алкил, (^-^Дарил или (C₆-C₁₀)арил(C₁-C₄)алкил.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что B-1 подвергают взаимодействию с J-1 или его солью в присутствии кислоты, выбранной из группы, состоящей из неорганической кислоты, выбранной из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты и йодисто-водородной кислоты; органической кислоты, выбранной из муравьиной кислоты, уксусной кислоты и галогенированной органической кислоты, и их смесей.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанная галогенированная органическая кислота выбрана из группы, состоящей из трифторметансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты и перфторпропионовой кислоты.

- 22 034169
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная кислота выбрана из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, йодисто-водородной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты, перфторпропионовой кислоты и их смеси.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой трифторуксусную кислоту.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что Hal представляет собой F.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что J-1 представляет собой

F
8. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что J-1 представляет собой
9. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что J-1 представляет собой
10. Способ получения соли формулы B-1J-1 где указанный способ включает взаимодействие B-1 с одним эквивалентом J-1 или его соли, где Hal представляет собой галоген, n представляет собой 1, 2 или 3,

R^a представляет собой (^-б^алкил, (C₆-C₁₀)арил или (C₆-C₁₀)арил(C₁-C₄)алкил.
11. Соединение, имеющее следующую структуру ^0
12. Способ получения соединения формулы C-1

В-1 · J-1 где указанный способ включает взаимодействие соединения формулы B-1J-1 с 0,1-1 эквивалентом кислоты, и где

Hal представляет собой галоген, который может быть одинаковым или различным, n представляет собой 1, 2 или 3 и

R^a представляет собой (^-^алкил, (C₆-C₁₀)арил или (C₆-C₁₀)арил(C₁-C₄)алкил.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанная кислота выбрана из группы, состоящей из неорганической кислоты, выбранной из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты и йодисто-водородной кислоты; органической кислоты, выбранной из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты и галогенированной органической кислоты; кислоты Льюиса, выбранной из хлорида цинка, бромида магния, трифлата магния, трифлата меди и трифлата скандия; и их смесей.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанная галогенированная органическая кислота выбрана из группы, состоящей из трифторметансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты, перфторпропионовой кислоты, дихлоруксусной кислоты и хлоруксусной кислоты.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что кислота представляет собой трифторуксусную кислоту.