EA021163B1 - Improved reconstituted surfactant composition containing analogs of surfactant protein b (sp-b) and surfactant protein c (sp-c) - Google Patents
Improved reconstituted surfactant composition containing analogs of surfactant protein b (sp-b) and surfactant protein c (sp-c) Download PDFInfo
- Publication number
- EA021163B1 EA021163B1 EA201190292A EA201190292A EA021163B1 EA 021163 B1 EA021163 B1 EA 021163B1 EA 201190292 A EA201190292 A EA 201190292A EA 201190292 A EA201190292 A EA 201190292A EA 021163 B1 EA021163 B1 EA 021163B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- surfactant
- reconstructed
- protein
- native
- sequence represented
- Prior art date
Links
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 title claims abstract description 140
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 44
- 101001086862 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein B Proteins 0.000 title 1
- 101000612671 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein C Proteins 0.000 title 1
- 102100032617 Pulmonary surfactant-associated protein B Human genes 0.000 title 1
- 102100040971 Pulmonary surfactant-associated protein C Human genes 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 41
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 33
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 29
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 28
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 3
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000005085 Meconium Aspiration Syndrome Diseases 0.000 claims 2
- PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 1-Palmitoyl-2-oleoylglycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 0.000 claims 1
- 159000000021 acetate salts Chemical group 0.000 claims 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 108010007131 Pulmonary Surfactant-Associated Protein B Proteins 0.000 abstract 1
- 108010007125 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Proteins 0.000 abstract 1
- 102000007620 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Human genes 0.000 abstract 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 3
- 230000015227 regulation of liquid surface tension Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 101100324465 Caenorhabditis elegans arr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 ERRS Chemical class 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010037370 Pulmonary contusion Diseases 0.000 description 1
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102400000368 Surface protein Human genes 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003592 biomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001849 endotracheal instillation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000001006 meconium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 208000005923 otitis media with effusion Diseases 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 208000024036 serous otitis media Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N α-Linolenic acid Chemical compound CCC=CCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/785—Alveolar surfactant peptides; Pulmonary surfactant peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/395—Alveolar surfactant peptides; Pulmonary surfactant peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0082—Lung surfactant, artificial mucus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение направлено на реконструированное легочное поверхностное вещество, которое является подходящим для профилактики и/или лечения респираторного дистресс-синдрома (ΡΌ8) и других респираторных нарушений.The present invention is directed to a reconstructed pulmonary superficial substance that is suitable for the prophylaxis and / or treatment of respiratory distress syndrome (ΡΌ8) and other respiratory disorders.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Легкое человека составлено из большого количества маленьких воздушных мешочков, называемых альвеолами, в которых происходит газообмен между кровью и воздушными пространствами лёгких. У здоровых субъектов этот обмен опосредован наличием комплекса белоксодержащего сурфактанта, который предохраняет лёгкие от коллапса в конце выдоха.The human lung is made up of a large number of small air sacs called alveoli, in which gas exchange occurs between the blood and air spaces of the lungs. In healthy subjects, this metabolism is mediated by the presence of a complex of protein-containing surfactant, which protects the lungs from collapse at the end of exhalation.
Комплекс лёгочного сурфактанта состоит, прежде всего, из липида и содержит незначительные количества различных белков. Отсутствие достаточных уровней этого комплекса приводит к нарушению функции лёгкого. Этот синдром называют респираторным дистресс-синдромом (ΚΌδ), и он обычно поражает недоношенных детей.The pulmonary surfactant complex consists primarily of lipid and contains small amounts of various proteins. The lack of sufficient levels of this complex leads to impaired lung function. This syndrome is called respiratory distress syndrome (ΚΌδ), and it usually affects premature babies.
Указанный синдром эффективно лечат имеющимися в продаже модифицированными природными сурфактантными препаратами, экстрагируемыми из лёгких животных, такими как препарат золотого стандарта, известный как СигокигГ®.This syndrome is effectively treated with commercially available modified natural surfactant preparations extracted from lung animals, such as a gold standard drug known as SigokigG®.
Основными составляющими этих сурфактантных препаратов являются фосфолипиды и сурфактантные гидрофобные белки В и С (8Р-В и §Р-С).The main components of these surfactant preparations are phospholipids and surfactant hydrophobic proteins B and C (8P-B and §P-C).
Вследствие недостатков сурфактантных препаратов, получаемых из тканей животных, таких как сложность процессов производства и возможные вирусное загрязнение и/или индукция иммунных реакций, были созданы синтетические сурфактанты.Due to the disadvantages of surfactant preparations obtained from animal tissues, such as the complexity of production processes and possible viral contamination and / or induction of immune responses, synthetic surfactants have been created.
Указанные синтетические сурфактанты могут представлять собой просто смеси синтетических соединений, главным образом фосфолипидов и других липидов, и они известны как искусственные сурфактанты; хотя в клинической практике их использовали многие годы, их эффективность не сравнима с эффективностью модифицированного природного сурфактанта.These synthetic surfactants may simply be mixtures of synthetic compounds, mainly phospholipids and other lipids, and they are known as artificial surfactants; although they have been used in clinical practice for many years, their effectiveness is not comparable to that of a modified natural surfactant.
В настоящее время также разрабатываются искусственные сурфактанты, также содержащие сурфактантные белки/пептиды. Их называют либо реконструированными сурфактантами, либо биомиметическими сурфактантами.Artificial surfactants are also being developed, also containing surfactant proteins / peptides. They are called either reconstructed surfactants or biomimetic surfactants.
Однако, согласно доступным литературным данным, ни один из реконструированных сурфактантов, разработанных к настоящему времени, не продемонстрировал эффективность в смысле совместимости с легкими, сравнимую с эффективностью сурфактантов, экстрагированных из животных. Более того, они создают угрозу недостаточных объёмов газа в лёгких и недостаточного раскрытия альвеол в конце выдоха, и для достижения активности ίη νίνο, сравнимой с активностью, достигаемой с модифицированными природными сурфактантами, требуется вентиляция с положительным давлением в конце выдоха (РЕЕР) (1ойап88оп 1. е! а1., 1 Арр1 Рйукю1 2003, 95, 2055-2063; Όανίδ А1 е! а1., Ат 1 Кекри Сгй Саге МеД 1998; 157, 553-559).However, according to available literature data, none of the reconstructed surfactants developed to date have shown efficacy in terms of lung compatibility comparable to that of surfactants extracted from animals. Moreover, they pose a threat of insufficient volumes of gas in the lungs and insufficient opening of the alveoli at the end of expiration, and in order to achieve activity ίη νίνο, comparable to that achieved with modified natural surfactants, ventilation with positive pressure at the end of expiration (PEEP) is required (1stap88op 1 .e! a1., 1 Arr1 Ryukyu1 2003, 95, 2055-2063; Όανίδ A1 e! a1., At 1 Kekri Sgy Sage MeD 1998; 157, 553-559).
Возможным объяснением является то, что разрабатываемые реконструированные сурфактанты не репродуцируют полный белковый профиль модифицированных природных сурфактантов, поскольку они содержат только один белковый (пептидный) компонент.A possible explanation is that the reconstructed surfactants under development do not reproduce the full protein profile of modified natural surfactants, since they contain only one protein (peptide) component.
С другой стороны, помимо хорошей эффективности, сурфактантные композиции должны также иметь низкую вязкость для того, чтобы делать возможным получение концентрированной суспензии в водной среде.On the other hand, in addition to good efficacy, surfactant compositions must also have a low viscosity in order to make it possible to obtain a concentrated suspension in an aqueous medium.
Действительно, возможность приготовления концентрированной суспензии в малом объеме особенно важна для ее введения новорожденным с очень малой массой тела.Indeed, the possibility of preparing a concentrated suspension in a small volume is especially important for its administration to newborns with very low body weight.
Система пептид:фосфолипид представляет собой весьма сложную смесь, чьи свойства сильно зависят от состава фосфолипидной смеси, а также от конкретной комбинации фосфолипиды/пептид.The peptide: phospholipid system is a very complex mixture, whose properties strongly depend on the composition of the phospholipid mixture, as well as on the particular phospholipid / peptide combination.
Присутствие дополнительного пептида должно влиять на реологические свойства композиции, делая систему даже еще более сложной.The presence of an additional peptide should influence the rheological properties of the composition, making the system even more complex.
В предшествующем уровне техники были описаны (например, в АО 0076535, АО 2008011559 и АО 2008044109) реконструированные сурфактанты, содержащие как §Р-В, так и §Р-С аналоги, имеющие сходство с человеческими сурфактантными белками.In the prior art, reconstructed surfactants are described (for example, in AO 0076535, AO 2008011559 and AO 2008044109) containing both §P-B and §P-C analogues resembling human surfactant proteins.
Однако ни для одной из раскрытых там композиций не продемонстрированы оптимальные свойства в смысле совместимости с легкими, а также в смысле реологических свойств, в частности вязкости.However, for none of the compositions disclosed there have been demonstrated optimal properties in terms of compatibility with the lungs, as well as in the sense of rheological properties, in particular viscosity.
Соответственно, все еще имеется необходимость в препаратах реконструированного сурфактанта, имеющих эффективность, сравнимую с эффективностью сурфактантов, экстрагированных из легкого животных, а также оптимальные реологические свойства, облегчающие их доставку и распределение в бронхоальвеолярной части легких при введении.Accordingly, there is still a need for reconstructed surfactant preparations having efficacy comparable to that of surfactants extracted from the lungs of animals, as well as optimal rheological properties that facilitate their delivery and distribution in the bronchoalveolar part of the lungs upon administration.
Настоящее изобретение решает эту задачу путем предложения композиции реконструированного сурфактанта с улучшенными свойствами в смысле совместимости с легкими и вязкости.The present invention solves this problem by providing a reconstituted surfactant composition with improved properties in terms of lung compatibility and viscosity.
Краткое изложение сущности изобретенияSummary of the invention
Настоящее изобретение направлено на реконструированный сурфактант, содержащий:The present invention is directed to a reconstructed surfactant comprising:
а) от 1,2 до 1,8 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-С, состоящегоa) from 1.2 to 1.8 wt.% polypeptide analogue of the native surfactant protein 8P-C, consisting
- 1 021163 из последовательности, представленной формулой 1Р§§РУНЬККЬКЬЬЬЬЬЬЬЬ1ЬЬЬ1ЬОАЬЬЬОЬ (ЗЕЦ. ГО N0:1);- 1 021163 from the sequence represented by the formula 1P§§RUNKLBLB1BL1BOALB (ZET. GO N0: 1);
б) от 0,1 до 0,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-В, состоящего из последовательности, представленной формулой САЪСКАиКК1рАиРКООКЬЬРрЬУСКЬУЬКС8 (8ЕЦ. ГО N0:2); и мононенасыщенный и насыщенный фосфолипид в массовом соотношении, варьирующем от 45:55 до 55:45; причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта.b) from 0.1 to 0.5 wt.% of the polypeptide analogue of the native surfactant protein 8P-B, consisting of the sequence represented by the formula SASKAYKK1pAiRKOOKYRRUSKUKS8 (8EC. GO N0: 2); and monounsaturated and saturated phospholipid in a mass ratio ranging from 45:55 to 55:45; moreover, all these quantities are calculated relative to the total weight of the reconstructed surfactant.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие заявленный реконструированный сурфактант, один или в комбинации с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем.The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising the claimed reconstituted surfactant, alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
В настоящем изобретении также предложено применение заявленного реконструированного сурфактанта в качестве лекарства.The present invention also provides the use of the claimed reconstituted surfactant as a medicine.
В дополнительном аспекте в этом изобретении предложено применение заявленного реконструированного сурфактанта для профилактики и/или лечения респираторного дистресс-синдрома (ΡΌδ) и других респираторных расстройств.In an additional aspect, the invention provides the use of the claimed reconstituted surfactant for the prevention and / or treatment of respiratory distress syndrome (ΡΌδ) and other respiratory disorders.
Более того, в этом изобретении предложено применение заявленного реконструированного сурфактанта в изготовлении лекарственного средства для профилактики и/или лечения респираторного дистресс-синдрома (ΡΌδ) и других респираторных расстройств.Moreover, the invention provides the use of the claimed reconstituted surfactant in the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of respiratory distress syndrome (ΡΌδ) and other respiratory disorders.
В этом изобретении также предложен способ профилактики и/или лечения респираторного дистресс-синдрома (ΡΌδ) и других респираторных расстройств, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества упомянутого выше реконструированного сурфактанта.The invention also provides a method of preventing and / or treating respiratory distress syndrome (ΡΌδ) and other respiratory disorders, comprising administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of the reconstituted surfactant mentioned above.
В дополнительном воплощении в этом изобретении предложен способ, включающий введение разбавленного реконструированного сурфактанта по этому изобретению в легкое способом лаважа для удаления вредных веществ и/или воспалительного эксудата, для расширения легкого и для улучшения легочной функции.In a further embodiment, the invention provides a method comprising administering a diluted reconstituted surfactant of the invention to the lung using a lavage method to remove harmful substances and / or inflammatory exudate, to expand the lung, and to improve pulmonary function.
Наконец, это изобретение также направлено на набор, содержащий: (а) вышеупомянутый реконструированный сурфактант в форме порошка в первой стандартной лекарственной форме; (б) фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и (в) контейнерное средство для содержания указанных первой и второй лекарственных форм.Finally, this invention also provides a kit comprising: (a) the aforementioned reconstituted surfactant in powder form in a first unit dosage form; (b) a pharmaceutically acceptable carrier in a second unit dosage form; and (c) container means for containing said first and second dosage forms.
ОпределенияDefinitions
Сурфактантная активность для сурфактантного препарата определена как способность снижать поверхностное натяжение.Surfactant activity for a surfactant is defined as the ability to reduce surface tension.
Эффективность экзогенных сурфактантных препаратов ίη νίίτο обычно тестируют измерением его способности снижать поверхностное натяжение при использовании подходящего аппарата, такого как АПНсНпу Ва1апсе и СарШе ВиЬЫе δи^ίасΐοтеΐе^.The efficacy of exogenous surfactant preparations ίη νίίτο is usually tested by measuring its ability to reduce surface tension when using a suitable device, such as APNsNpu Ba1aps and Sarše Vieše δi ^ίίίΐΐΐ ^ ^ ^.
Эффективность экзогенных сурфактантных препаратов ίη νίνο обычно тестируют измерением двух параметров:The effectiveness of exogenous surfactant preparations ίη νίνο is usually tested by measuring two parameters:
1) дыхательного объёма, являющегося показателем растяжимости лёгких, и1) tidal volume, which is an indicator of lung distensibility, and
2) объёма газа в лёгких, являющегося показателем увеличения альвеолярного воздуха или раскрытого состояния в конце выдоха и, следовательно, возможности образования стабильной фосфолипидной плёнки в альвеолах в конце выдоха.2) the volume of gas in the lungs, which is an indicator of an increase in the alveolar air or an open state at the end of exhalation and, therefore, the possibility of the formation of a stable phospholipid film in the alveoli at the end of exhalation.
Терапевтически эффективное количество при использовании здесь относится к количеству реконструированного сурфактанта, способного предотвращать, устранять, редуцировать или элиминировать респираторное заболевание или расстройства, ассоциированные с отсутствием или дисфункцией эндогенного сурфактанта.A therapeutically effective amount as used herein refers to the amount of reconstituted surfactant capable of preventing, eliminating, reducing or eliminating a respiratory disease or disorder associated with the absence or dysfunction of an endogenous surfactant.
Термин фармацевтически приемлемый или физиологически переносимый относится к композиции, среде, растворителям, солям, пригодным для введения человеку без продуцирования нежелательных физиологических эффектов.The term pharmaceutically acceptable or physiologically tolerable refers to a composition, medium, solvents, salts suitable for administration to humans without producing undesirable physiological effects.
Термин полипептидный аналог нативного сурфактантного белка δР-С означает полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, в которой по сравнению с нативным белком δР-С аминокислоты отсутствуют или заменены другими аминокислотами, при условии, что этот полипептид в смеси с фософлипидами проявляет активность лёгочного сурфактанта (по результатам анализов эффективности ίη νίίτο и ίη νίνο).The term polypeptide analogue of a native surfactant protein δP-C means a polypeptide having an amino acid sequence in which, compared to the native protein δP-C, amino acids are absent or replaced with other amino acids, provided that this polypeptide in combination with phosphoslipids exhibits pulmonary surfactant activity (according to the results analyzes of the effectiveness of ίη νίίτο and ίη νίνο).
Термин полипептидный аналог нативного сурфактантного белка δР-В, означает полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, в которой по сравнению с нативным белком δР-С аминокислоты отсутствуют или заменены другими аминокислотами, при условии, что этот полипептид в смеси с фософлипидами проявляет активность лёгочного сурфактанта (по результатам анализов эффективности ίη νίίτο и ίη νίνο).The term polypeptide analogue of a native surfactant protein δP-B means a polypeptide having an amino acid sequence in which, in comparison with the native protein δP-C, amino acids are absent or replaced with other amino acids, provided that this polypeptide in combination with phosphoslipids exhibits pulmonary surfactant activity (by the results of analyzes of the effectiveness of ίη νίίτο and ίη νίνο).
Рекомбинантный при использовании по отношению, например, к клетке или нуклеиновой кислоте, белку или вектору указывает на то, что клетка, нуклеиновая кислота, белок или вектор модифицированы путем введения гетерологичной нуклеиновой кислоты или белка либо изменения нативной нуклеи- 2 021163 новой кислоты или белка.Recombinant when used with, for example, a cell or nucleic acid, protein or vector, indicates that the cell, nucleic acid, protein or vector is modified by introducing a heterologous nucleic acid or protein or by altering a native nucleic acid or protein.
При использовании здесь термин примерно по отношению к величине указывает на вариабельность ±1%.When used here, the term approximately with respect to the value indicates a variability of ± 1%.
Фосфолипиды представляют собой липиды, в которых одна жирная кислота заменена фосфатной группой и простой органической молекулой. Наиболее обычным классом фосфолипидов, которые могут быть обнаружены в препаратах сурфактанта, являются: фосфатидилхолины (РС), фосфатидилэтаноламин (РЕ) фосфатидилглицерин (РС), фосфатидилинозит (Р1) и фосфатидилсерин (Р§).Phospholipids are lipids in which one fatty acid is replaced by a phosphate group and a simple organic molecule. The most common class of phospholipids that can be found in surfactant formulations are: phosphatidylcholines (MS), phosphatidylethanolamine (PE) phosphatidylglycerol (MS), phosphatidylinositol (P1) and phosphatidylserine (P§).
Глицериновые группировки фосфолипидов в основном этерифицированы длинноцепочечными жирными кислотами, которые, в свою очередь, могут быть насыщенными (например миристиновая, пальмитиновая и стеариновая кислоты), мононенасыщенными (например олеиновая кислота) или полиненасыщенными (например линоленовая и арахидоновая кислота).The glycerol groups of phospholipids are mainly esterified with long chain fatty acids, which, in turn, may be saturated (e.g. myristic, palmitic and stearic acids), monounsaturated (e.g. oleic acid) or polyunsaturated (e.g. linolenic and arachidonic acid).
В частности, разновидности, рассмотренные в этой заявке, представляют собой:In particular, the varieties discussed in this application are:
- 1,2-дипальмитоил-8п-глицеро-3-фосфохолин, также известный как дипальмитоилфосфатидилхолин (ЭРРС), который является насыщенным производным, и 1-пальмитоил-2-олеил-8пглицеро-3-фосфоглицерин, также известный как пальмитоил-олеил-фосфатидилглицерин (РОРС), который является мононенасыщенным производным.- 1,2-dipalmitoyl-8p-glycero-3-phosphocholine, also known as dipalmitoylphosphatidylcholine (ERRS), which is a saturated derivative, and 1-palmitoyl-2-oleyl-8pglycero-3-phosphoglycerol, also known as palmitoyl-oleyl- phosphatidylglycerol (POPC), which is a monounsaturated derivative.
Полипептид, пептид и белок, используемые здесь взаимозаменяемо, относятся к полимеру аминокислотных остатков.The polypeptide, peptide, and protein used interchangeably herein refer to a polymer of amino acid residues.
Аминокислотные последовательности показаны в соответствии с однобуквенным кодом с аминокислотой, которая несет свободную аминогруппу, находящейся на левом конце (амино-конец), и аминокислотой, которая несет свободную карбоксильную группу, находящейся на правом конце (карбоксильный конец).Amino acid sequences are shown in accordance with a one-letter code with an amino acid that carries a free amino group located on the left end (amino end) and an amino acid that carries a free carboxyl group located on the right end (carboxyl end).
Все идентифицированные здесь аминокислотные остатки находятся в природной Ь-конфигурации, и идентифицированные здесь последовательности представлены в соответствии со стандартными сокращениями для аминокислотных остатков. Во избежание сомнений, производное аминокислоты Ьнорлейцин обозначено здесь как пЬеи, и Ь-орнитин сокращен как Огп.All amino acid residues identified here are in the natural L configuration, and the sequences identified here are presented in accordance with standard abbreviations for amino acid residues. For the avoidance of doubt, the amino acid derivative bnorleucine is designated here as pyei and b-ornithine is abbreviated as ogp.
Графические материалыGraphic materials
Фиг. 1 показывает результаты для реконструированного сурфактанта по этому изобретению (N3) в сравнении с Сиго8игГ® и необработанными животными (п = число животных) в терминах дыхательных объемов (мл/кг) как функцию времени/давления.FIG. 1 shows the results for the reconstructed surfactant of this invention (N3) in comparison with Sigo8igG® and untreated animals (n = number of animals) in terms of tidal volumes (ml / kg) as a function of time / pressure.
Фиг. 2 показывает результаты для реконструированного сурфактанта по этому изобретению (N3) в сравнении с Сиго8иг£® и необработанными животными (п = число животных) в терминах объема газа в легких (мл/кг).FIG. 2 shows the results for the reconstructed surfactant of this invention (N3) in comparison with Cygo8ig £ ® and untreated animals (n = number of animals) in terms of lung gas volume (ml / kg).
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Была разработана многофакторная экспериментальная схема для исследования того, как на вязкость влияют относительные количества фосфолипидов и аналогов §Р-В и §Р-С в сурфактантной композиции, в общем раскрытой в \УО 2008044109, а также того, как указанные компоненты влияют друг на друга в реконструированных сурфактантах.A multifactor experimental scheme was developed to study how the relative amounts of phospholipids and analogues of §P-B and §P-C in the surfactant composition generally disclosed in UO 2008044109, as well as how these components affect each other, affect viscosity in reconstructed surfactants.
Было найдено, что количество аналога 8Р-В оказывает значительное влияние на вязкость сурфактантной композиции и, следовательно, что содержание аналога 8Р-В надо поддерживать на как можно более низком уровне в пределах совместимости с терапевтической эффективностью для того, чтобы снизить вязкость реконструированного сурфактанта до приемлемо низких уровней.It has been found that the amount of the 8P-B analog has a significant effect on the viscosity of the surfactant composition and, therefore, that the content of the 8P-B analog must be kept as low as possible within the range of compatibility with therapeutic efficacy in order to reduce the viscosity of the reconstructed surfactant to an acceptable low levels.
\УО 2008044109 касается применения соотношений ЭРРС:РОРС. предпочтительно равных или превышающих 7:3, в присутствии аналога 8Р-В. В \УО 2008044109 не указана вязкость таких сурфактантных композиций. Теперь найдено, что, когда количество аналога 8Р-В в сурфактанте минимизировано, тогда высокие соотношения между двунасыщенными фосфолипидами, такими как ЭРРС, и ненасыщенными фосфолипидами, такими как РОРС, приводят к неприемлемо высокой вязкости соответствующей композиции. Однако авторы изобретения преодолели эту проблему путем получения сурфактанов с низким содержанием §Р-В, в которых соотношение ненасыщенного фосфолипида и насыщенного фосфолипида уменьшено ниже соотношений, описанных в предшествующем уровне техники, предпочтительно до примерно 1:1, и было показано, что эти сурфактантные композиции имеют удивительно низкую вязкость, которая делает их полезными для всех клинических применений.\ UO 2008044109 concerns the use of the ratio of ERRS: RORS. preferably equal to or greater than 7: 3, in the presence of the 8P-B analogue. In \ UO 2008044109 the viscosity of such surfactant compositions is not indicated. It has now been found that when the amount of the 8P-B analogue in the surfactant is minimized, then the high ratios between bidisaturated phospholipids, such as ERRS, and unsaturated phospholipids, such as POPC, lead to an unacceptably high viscosity of the corresponding composition. However, the inventors overcome this problem by producing surfactants with a low §P-B content in which the ratio of unsaturated phospholipid to saturated phospholipid is reduced below the ratios described in the prior art, preferably to about 1: 1, and it has been shown that these surfactant compositions have a surprisingly low viscosity, which makes them useful for all clinical applications.
В одном из воплощений настоящее изобретение относится к реконструированному сурфактанту, содержащему:In one embodiment, the present invention relates to a reconstructed surfactant comprising:
а) от 1,2 до 1,8 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-С, состоящего из последовательности, представленной формулой 1Р§§РУНЕККЕКЕЕЕЕЕЕЕЕ1ЕЕЕ1ЕСАЕЕЕСЕ (8ЕС. ГО Ш:1);a) from 1.2 to 1.8 wt.% the polypeptide analogue of the native surfactant protein 8P-C, consisting of the sequence represented by the formula 1P§§RUNEKKEKEEEEEE1EEE1ECEEEE (8ES. GO W: 1);
б) от 0,1 до 0,5 мас.% полипептидного аналога нативного поверхностного белка 8Р-В, состоящего из последовательности, представленной формулой С’\УЕС’ВАЕ11<В1САЕ1Р1<ССВЕЕРСЕУС’ВЕУЕВС’5> (АЕр. ГО NО:2); и мононенасыщенный и насыщенный фосфолипид в массовом соотношении, варьирующем от 45:55 до 55:45; причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструиро- 3 021163 ванного сурфактанта.b) from 0.1 to 0.5 wt.% of the polypeptide analogue of the native surface protein 8P-B, consisting of the sequence represented by the formula C '\ UEC'BAE11 <B1CAE1P1 <CCWEERSEUS'BUEUEC'5> (AEr. GO NO: 2 ); and monounsaturated and saturated phospholipid in a mass ratio ranging from 45:55 to 55:45; moreover, all these quantities are calculated relative to the total mass of reconstructed surfactant.
В реконструированном сурфактанте по этому изобретению компонент, представляющий собой аналог белка 8Р-С, предпочтительно составляет от 1,4 до 1,6% и более предпочтительно примерно 1,5 мас.% от общей массы реконструированного сурфактанта.In the reconstructed surfactant of this invention, the component analogous to the 8P-C protein is preferably from 1.4 to 1.6% and more preferably about 1.5 wt.% Of the total weight of the reconstructed surfactant.
В реконструированных сурфактантах по этому изобретению компонент, представляющий собой аналог белка 8Р-В, предпочтительно составляет от 0,2 до 0,4%, более предпочтительно примерно 0,2 мас.% от общей массы реконструированного сурфактанта.In the reconstructed surfactants of this invention, the 8P-B protein analogue component is preferably 0.2 to 0.4%, more preferably about 0.2 wt.%, Of the total weight of the reconstructed surfactant.
Реконструированный сурфактант по этому изобретению может преимущественно содержать насыщенные фосфолипиды, такие как дипальмитоилфосфатидилхолин (ЭРРС) и дипальмитоилфосфатидилглицерин (РРРО), и мононенасыщенные фосфолипиды, такие как пальмитоилолеоилфосфатидилхолин (РОРС) и пальмитоилолеоил-фосфатидилглицерин (РОРС).The reconstructed surfactant of this invention may advantageously contain saturated phospholipids, such as dipalmitoylphosphatidylcholine (ERRS) and dipalmitoylphosphatidylglycerol (PPPO), and monounsaturated phospholipids, such as palmitoyloleoylphosphatidylcholine rhyl-Roryl (OR) R pal.
Предпочтительный насыщенный фосфолипид для применения в соответствии с этим изобретением представляет собой ОРРС. тогда как предпочтительный мононенасыщенный фосфолипид представляет собой РОРС.A preferred saturated phospholipid for use in accordance with this invention is ORPC. whereas the preferred monounsaturated phospholipid is POPC.
Преимущественно объединенная масса фосфолипидов составляет по меньшей мере 90%, преимущественно по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 97,7%, более предпочтительно 98,3% от общей массы реконструированного сурфактанта.Advantageously, the combined mass of phospholipids is at least 90%, preferably at least 95%, preferably at least 97.7%, more preferably 98.3% of the total weight of reconstructed surfactant.
В одном из воплощений настоящее изобретение относится к реконструированному сурфактанту, содержащему:In one embodiment, the present invention relates to a reconstructed surfactant comprising:
а) примерно 1,5% по массе полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-С, состоящего из последовательности, представленной формулой 1Р§§РУНЬККЬКЬЬЬЬЬЬЬЬ1ЬЬЬ1ЬСАЬЬЬСЬ (5Ер. ГО N0: 1);a) about 1.5% by weight of the polypeptide analogue of the native surfactant protein 8P-C, consisting of the sequence represented by the formula 1Р§§РУРЬКЬЬЬЬЬЬЬЬЬ1ЬСЬЬЬЬ (5Пер. ГО N0: 1);
б) примерно 0,2 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-В, состоящего из последовательности, представленной формулой С^ЪСКАиКК1рАиРКССКЬЬРрЬУСКЬУЬКС8 (5Ер. ГО N0: 2);b) about 0.2 wt.% of the polypeptide analogue of the native surfactant protein 8P-B, consisting of the sequence represented by the formula C ^ bCaCiCK1pAiRCCCSiPrpIuSUKS8 (5 Ep. GO N0: 2);
в) 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфохолин (ЭРРС) и 1-пальмитоил-2-олеил-8и-глицеро-3фосфоглицерин (РОРС) в массовом соотношении примерно 50:50;c) 1,2-dipalmitoyl-8i-glycero-3-phosphocholine (ERRS) and 1-palmitoyl-2-oleyl-8i-glycero-3phosphoglycerol (POPC) in a weight ratio of about 50:50;
причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта.moreover, all these quantities are calculated relative to the total weight of the reconstructed surfactant.
В одном конкретном воплощении настоящее изобретение относится к композиции реконструированных сурфактантов, содержащей:In one specific embodiment, the present invention relates to a reconstituted surfactant composition comprising:
а) примерно 1,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-С, состоящего из последовательности, представленной формулой 1Р§§РУНЬККЬКЬЬЬЬЬЬЬЫЬЬЫЬСАЬЬЬСЬ (5>Ер. ГО N0: 1);a) about 1.5 wt.% of the polypeptide analogue of the native surfactant protein 8P-C, consisting of the sequence represented by the formula 1P§§RUNKL'KYL'SHLEN'S (5> Ep. GO N0: 1);
б) примерно 0,2 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-В, состоящего из последовательности, представленной формулой С^ЪСКАиКК1рАиРКССКЬЬРрЬУСКЬУЬКС8 (5Ер. ГО N0: 2);b) about 0.2 wt.% of the polypeptide analogue of the native surfactant protein 8P-B, consisting of the sequence represented by the formula C ^ bCaCiCK1pAiRCCCSiPrpIuSUKS8 (5 Ep. GO N0: 2);
в) примерно 49,15 мас.% 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфохолина (ЭРРС); иc) about 49.15% by weight of 1,2-dipalmitoyl-8i-glycero-3-phosphocholine (ERRS); and
г) примерно 49,15 мас.% 1-пальмитоил-2-олеил-8и-глицеро-3-фосфоглицерина (РОРС); причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта.d) about 49.15% by weight of 1-palmitoyl-2-oleyl-8i-glycero-3-phosphoglycerol (POPC); moreover, all these quantities are calculated relative to the total weight of the reconstructed surfactant.
В предпочтительном воплощении полипептид согласно 8Е0 ГО N0:2 может находиться в форме дисульфидносвязанной молекулы, где внутримолекулярная дисульфидная связь находится между двумя цистеиновыми остатками в положениях 1 и 33 и/или между двумя цистеиновыми остатками в положениях 4 и 27.In a preferred embodiment, the polypeptide according to 8E0 GO N0: 2 may be in the form of a disulfide-linked molecule, where the intramolecular disulfide bond is between two cysteine residues at positions 1 and 33 and / or between two cysteine residues at positions 4 and 27.
Полипептид согласно 5>Е0 ГО N0: 1 упоминался в \У0 2008044109 (включена во все полноте посредством ссылки) как 8Р-С33 (Ьеи), а полипептид согласно 5>Е0 ГО N0: 2 упоминался в \У0 2008044109 как Μίηί-В (Ьеи), а его дисульфидно-связанная форма - как ох М1т-В(Ьеи).The polypeptide according to 5> E0 GO N0: 1 was referred to in \ Y0 2008044109 (included in its entirety by reference) as 8P-C33 (Ley), and the polypeptide according to 5> E0 GO N0: 2 was mentioned in \ Y0 2008044109 as Μίηί-В Ley), and its disulfide-bound form is like oh M1t-B (Ley).
В еще более предпочтительном воплощении реконструированный сурфактант по этому изобретению состоит, по существу, из компонентов (а), (б), (в) и возможно (г) в заявленных количествах.In an even more preferred embodiment, the reconstituted surfactant according to this invention consists essentially of components (a), (b), (c) and possibly (d) in the declared amounts.
Преимущественно оба полипептида могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых солей. Указанные соли включают, например, соли соляной кислоты, уксусной кислоты и трифторуксусной кислоты.Advantageously, both polypeptides may be presented in the form of pharmaceutically acceptable salts. Said salts include, for example, salts of hydrochloric acid, acetic acid and trifluoroacetic acid.
Предпочтительно оба полипептида присутствуют в композиции в форме ацетатов.Preferably, both polypeptides are present in the composition in the form of acetates.
Также Р0РС может преимущественно присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей, например в виде натриевой соли (Р0РС №ι).Also, P0RS may advantageously be present in the form of pharmaceutically acceptable salts, for example, in the form of a sodium salt (P0RS No. v).
Полипептиды согласно 8Е0 ГО N0:1 и 8Е0 ГО N0:2 могут быть получены в соответствии с синтетическими способами или рекомбинантными методиками, хорошо известными специалисту в данной области.The polypeptides according to 8E0 GO N0: 1 and 8E0 GO N0: 2 can be obtained in accordance with synthetic methods or recombinant methods well known to the person skilled in the art.
Прекрасную сводку по многим доступным методикам можно найти в ЕМ. 5>1е\\цгб апб 1ГО. Уоипд, 8оМ РЬаке Рерббе 8уйЬе515, \У.Н. Ргеешап Со., 8ап Ртапаксо, 1969, и в 1. Ме1епЬо£ег, Ногтопа1 Рго1еш5 апб Рерббек, Уо1. 2, р. 46, Асабетю Ргекк ДОет Уогк), 1983, для твердофазного синтеза пептидов, и в Е. §сктобег апб К. КиЬке, Рерббек, Уо1. 1, Асабетю Рте88 (№те Уогк), 1965, для классического синтезаAn excellent summary of the many available techniques can be found in EM. 5> 1e \\ cgb apb 1st. Woopd, 8oM Rake Rurbbe 8uye515, \ U.N. Rgeeshap Co., 8ap Rtapaxo, 1969, and in 1. Mélébé £ er, Nogtopa Prgoesch apb Rurbbeck, Wo1. 2, p. 46, Asabetyu Rgeck Donates Wogk), 1983, for solid-phase synthesis of peptides, and in E. §koprobeg apb K. Kike, Rurbbek, Wo1. 1, Asabetyu Rte88 (Note Wogk), 1965, for classical synthesis
- 4 021163 в растворе.- 4 021163 in solution.
Полипептиды предпочтительно могут быть получены с использованием методики твердофазного синтеза, которая первоначально описана в Метйе1Д в 1. Ат. СНет. §ос. 85: 2149-2154 (1963). Другие методики синтеза полипептидов можно найти, например, в М. ВоДапк/ку е! а1., РерйДе 8уи1Не515, 1оНи \УПеу & 8ои5, 2Д ЕД., (1976), а также в других справочных работах, известных специалистам.The polypeptides can preferably be obtained using the solid-phase synthesis technique, which was originally described in Metie1D in 1. At. Oh. §Os. 85: 2149-2154 (1963). Other methods for the synthesis of polypeptides can be found, for example, in M. VoDapk / ku e! A1., ReyDe 8ui1Ne515, 1oNi \ UPeu & 8oi5, 2D ED., (1976), as well as in other reference works known to specialists.
Надлежащие защитные группы для применения в таких синтезах можно найти в указанных текстах, а также в ТЕ\7. МсОт1е, Рто1есйуе Сгоирк ίη Отдашс СНет1к1ту, Р1епит Ргекк. №\ν Уотк, ΝΥ (1973).The appropriate protecting groups for use in such syntheses can be found in the indicated texts, as well as in TE \ 7. МсОт1е, Рто1есюе Сгоирк ίη Оддшс СНет1к1ту, Р1епит Ргекк. No. \ ν Watk, ΝΥ (1973).
Например, оба полипептида могут быть получены, как описано в \7О 2008044109.For example, both polypeptides can be prepared as described in \ 7O 2008044109.
Эффективные дозы реконструированного сурфактанта по этому изобретению для лечения таких заболеваний, как ΡΌδ, как описано здесь, варьируют в зависимости от многочисленных разнообразных факторов, включая тип заболевания, средства введения, массу и физиологическое состояние пациента, а также то, является ли лечение профилактическим или терапевтическим.The effective doses of reconstituted surfactant of this invention for the treatment of diseases such as ΡΌδ, as described herein, vary depending on many different factors, including the type of disease, means of administration, weight and physiological condition of the patient, and whether the treatment is prophylactic or therapeutic .
В общем, доза составляет от 0,01 мг до 10 г на кг массы тела, предпочтительно от 0,1 до 1 г на кг массы тела, а частота введения может варьировать в зависимости от того, является ли лечение профилактическим или терапевтическим. В типичных случаях дозу примерно 50, 100, или 200 мг/кг вводят одной дозой. Для применения у новорожденных обычно достаточно одного введения или двух введений.In general, the dose is from 0.01 mg to 10 g per kg body weight, preferably from 0.1 to 1 g per kg body weight, and the frequency of administration may vary depending on whether the treatment is prophylactic or therapeutic. In typical cases, a dose of about 50, 100, or 200 mg / kg is administered in a single dose. For use in newborns, one or two administrations are usually sufficient.
Хотя потребности могут варьировать в зависимости от тяжести респираторного заболевания и/или других переменных, определение оптимальных диапазонов для эффективных дозировок находится в пределах умений специалиста в данной области.Although needs may vary depending on the severity of the respiratory disease and / or other variables, determining the optimal ranges for effective dosages is within the skill of a person skilled in the art.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим реконструированный сурфактант по этому изобретению.The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the reconstituted surfactant of this invention.
Указанные композиции преимущественно вводят в форме раствора, дисперсии, суспензии или сухого порошка. Предпочтительно указанные композиции содержат реконструированный сурфактант, растворенный или суспендированный в подходящем физиологически переносимом растворители или ресуспендирующем носителе, таком как вода или физиологический солевой водный раствор (0,9% мас./об. №С1).These compositions are preferably administered in the form of a solution, dispersion, suspension or dry powder. Preferably, said compositions comprise reconstituted surfactant dissolved or suspended in a suitable physiologically tolerable solvent or resuspension vehicle such as water or physiological saline aqueous solution (0.9% w / v No. C1).
Композиции по настоящему изобретению могут содержать водные растворы, предпочтительно стерильные, которые могут также содержать агенты, забуферивающие рН, разбавители и другие подходящие добавки.The compositions of the present invention may contain aqueous solutions, preferably sterile, which may also contain pH buffering agents, diluents and other suitable additives.
Эти композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например в запаянных ампулах и флаконах, либо они могут храниться в замороженном или в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя непосредственно перед использованием.These compositions can be presented in single-dose or multi-dose containers, for example, in sealed ampoules and vials, or they can be stored in a frozen or freeze-dried (lyophilized) state, requiring only the addition of a sterile liquid carrier immediately before use.
Предпочтительно реконструированный сурфактант по этому изобретению поставляют в виде стерильной суспензии в забуференном физиологическом водном солевом растворе в стеклянных флаконах для однократного применения.Preferably, the reconstituted surfactant of this invention is supplied as a sterile suspension in physiological saline buffered saline in glass vials for single use.
Фармацевтические композиции могут быть получены в соответствии с общепринятыми методиками, хорошо известными в фармацевтической промышленности. Такие методики включают в себя стадии смешивания полипептидов и фосфолипидов в присутствии органического растворителя. Растворитель затем удаляют диализом или выпариванием под азотом и/или в вакууме или посредством других подходящих методик, хорошо известных специалисту в данной области, такими как лиофилизация.Pharmaceutical compositions may be prepared in accordance with generally accepted methods well known in the pharmaceutical industry. Such techniques include the steps of mixing polypeptides and phospholipids in the presence of an organic solvent. The solvent is then removed by dialysis or evaporation under nitrogen and / or in vacuo or by other suitable techniques well known to those skilled in the art, such as lyophilization.
Преимущественно количество оставшихся растворителей может составлять менее чем 0,1%, предпочтительно менее чем 0,05%, более предпочтительно менее чем 0,003%, еще более предпочтительно менее чем 0,001% по массе.Advantageously, the amount of remaining solvents may be less than 0.1%, preferably less than 0.05%, more preferably less than 0.003%, even more preferably less than 0.001% by weight.
Полученный порошок затем тщательно до однородного состояния смешивают с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с теми и другими.The resulting powder is then thoroughly mixed until homogeneous with liquid carriers or finely divided solid carriers, or both.
Смесь полипептидов и фосфолипидов перед удалением растворителя может быть подвергнута стерилизации, например стерилизации фильтрованием. В определенных других воплощениях композицию реконструированного сурфактанта окончательно стерилизуют в соответствии со способами, хорошо известными в данной области.A mixture of polypeptides and phospholipids can be sterilized before solvent removal, for example by filtration sterilization. In certain other embodiments, the reconstituted surfactant composition is finally sterilized in accordance with methods well known in the art.
Введение реконструированного сурфактанта по этому изобретению осуществляют способом, известным специалисту в данной области, например, внутритрахеальным введением (инфузия или болюс, или через катетер), распылительным введением или небулизацией.The reconstituted surfactant of this invention is administered by a method known to a person skilled in the art, for example, by intratracheal administration (infusion or bolus, or via catheter), by spray or nebulization.
Как раскрыто здесь, в этом изобретении предусмотрено применение как концентрированных, так и разбавленных композиций сурфактанта в зависимости от конкретного применения, как описано здесь дополнительно. Концентрированные композиции сурфактанта в типичных случаях используют для введений болюсного типа, тогда как разбавленные композиции сурфактанта в типичных случаях используют для введений типа лаваж.As disclosed herein, this invention provides for the use of both concentrated and diluted surfactant compositions, depending on the particular application, as described hereinafter. Concentrated surfactant compositions are typically used for bolus administrations, while diluted surfactant compositions are typically used for lavage administrations.
Преимущественно вязкость указанных композиций составляет менее чем 20 сП (20 мПа-с), предпочтительно менее чем 15 сП (15 мПа-с) при определении обычным вискозиметром, доступным на рынке, в соответствии со способами, хорошо известными в данной области.Advantageously, the viscosity of said compositions is less than 20 cP (20 mPa-s), preferably less than 15 cP (15 mPa-s) as determined by a conventional viscometer available on the market in accordance with methods well known in the art.
- 5 021163- 5 021163
Преимущественно для введения болюсного типа концентрация реконструированного сурфактанта, выраженная как масса на мл раствора или суспензии (после добавления жидкого носителя), находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100 мг/мл, предпочтительно между 5 и 80 мг/мл.Advantageously for bolus administration, the reconstituted surfactant concentration, expressed as mass per ml of solution or suspension (after adding a liquid carrier), is in the range of about 0.1 to about 100 mg / ml, preferably between 5 and 80 mg / ml.
В предпочтительном воплощении этого изобретения в случае, когда реконструированный сурфактант вводят внутритрахеальной инстилляцией в виде суспензии в физиологическом растворе (0,9% мас./об. хлорида натрия в воде), концентрация составляет примерно 80 мг/мл.In a preferred embodiment of this invention, when reconstituted surfactant is administered by intratracheal instillation as a suspension in physiological saline (0.9% w / v sodium chloride in water), the concentration is about 80 mg / ml.
Поэтому предпочтительное воплощение этого изобретения относится к фармацевтической композиции в форме водной суспензии в физиологическом солевом растворе, содержащей примерно 80 мг/мл реконструированного сурфактанта, состоящего из:Therefore, a preferred embodiment of this invention relates to a pharmaceutical composition in the form of an aqueous suspension in physiological saline containing about 80 mg / ml reconstituted surfactant, consisting of:
а) примерно 1,5 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-С, состоящего из последовательности, представленной формулой 1Р§§РУНЬККЬКЬЬЬЬЬЬЬЬ1ЬЬЬ1ЬСАЬЬЬСЬ (§ЕЦ. ГО N0:1);a) about 1.5 wt.% the polypeptide analogue of the native surfactant protein 8P-C, consisting of the sequence represented by the formula 1Р§§РУРЬЬКЬЬЬЬЬЬЬЬЬ1ЬСЬЬЬЬ (§ET. ГО N0: 1);
б) примерно 0,2 мас.% полипептидного аналога нативного сурфактантного белка 8Р-В, состоящего из последовательности, представленной формулой С^ЕСКАЫКШрАЫРКООКЕЕРрЕУСКЕУЕКСЗ (5Е0. ГО N0:2);b) about 0.2 wt.% the polypeptide analogue of the native surfactant protein 8P-B, consisting of the sequence represented by the formula C ^ ECOAXXRAIRKOKEEREUSEUKSZ (5E0. GO N0: 2);
в) примерно 49,15 мас.% 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфохолина (ЭРРС) иc) about 49.15 wt.% 1,2-dipalmitoyl-8i-glycero-3-phosphocholine (ERRS) and
г) примерно 49,15 мас.% 1-пальмитоил-2-олеил-8п-глицеро-3-фосфоглицерина (Р0Р0); причем все эти количества рассчитаны относительно общей массы реконструированного сурфактанта.d) about 49.15% by weight of 1-palmitoyl-2-oleyl-8p-glycero-3-phosphoglycerol (P0P0); moreover, all these quantities are calculated relative to the total weight of the reconstructed surfactant.
В типичных случаях вязкость указанной композиции составляет прмерно 9±3 сП (9±3 мПа-с) при 25°С и 8±3 сП (8±3 мПа-с) при 37°С, как определено при использовании обычного ротационного вискозиметра, доступного на рынке.In typical cases, the viscosity of this composition is approximately 9 ± 3 cP (9 ± 3 mPa-s) at 25 ° C and 8 ± 3 cP (8 ± 3 mPa-s) at 37 ° C, as determined using a conventional rotational viscometer, available in the market.
При использовании для введения посредством лаважа типичная концентрация сурфактанта составляет от примерно 0,1 до 20 мг/мл и более предпочтительно от примерно 0,5 до 10 мг/мл (мг сурфактанта на мл раствора или суспензии).When used for lavage administration, a typical concentration of surfactant is from about 0.1 to 20 mg / ml, and more preferably from about 0.5 to 10 mg / ml (mg of surfactant per ml of solution or suspension).
Поскольку она зависит от концентрации, вязкость разбавленных композиций должна быть даже ниже.Since it depends on the concentration, the viscosity of the diluted compositions should be even lower.
При использовании в качестве фармацевтических средств препараты, содержащие реконструированный сурфактант по настоящему изобретению, можно вводить либо сами по себе, либо возможно в сочетании с другими соединениями или композициями, которые используют в лечении респираторных заболеваний или расстройств. Например, если субъекта лечат от респираторного расстройства, вызванного бактериальной инфекцией, то реконструированный сурфактант по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с другим соединением, используемым для лечения бактериальной инфекции, таким как антибиотик.When used as pharmaceuticals, preparations containing the reconstituted surfactant of the present invention can be administered either by themselves or possibly in combination with other compounds or compositions that are used in the treatment of respiratory diseases or disorders. For example, if a subject is being treated for a respiratory disorder caused by a bacterial infection, the reconstituted surfactant of the present invention can be administered in combination with another compound used to treat a bacterial infection, such as an antibiotic.
Или же, в определенных случаях, например, для предотвращения осложнений, таких как бронхолегочная дисплазия, реконструированный сурфактант по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с кортикостероидами, такими как будесонид и беклометазона дипропионат.Or, in certain cases, for example, to prevent complications such as bronchopulmonary dysplasia, the reconstituted surfactant of the present invention can be administered in combination with corticosteroids such as budesonide and beclomethasone dipropionate.
В определенных воплощениях реконструированный сурфактант по этому изобретению и ресуспендирующий носитель могут быть упакованы раздельно в одно и то же время в подходящем контейнерном средстве. Такие отдельные упаковки компонентов в подходящем контейнерном средстве также описаны как набор.In certain embodiments, the reconstituted surfactant of the invention and the resuspended carrier may be packaged separately at the same time in a suitable container. Such individual component packages in a suitable container means are also described as a kit.
Поэтому данное изобретение также относится к набору, содержащему: (а) реконструированный сурфактант по этому изобретению в форме порошка в первой стандартной лекарственной форме; (б) фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и (в) контейнер для содержания указанных первой и второй лекарственных форм.Therefore, this invention also relates to a kit comprising: (a) reconstructed surfactant according to this invention in powder form in a first unit dosage form; (b) a pharmaceutically acceptable carrier in a second unit dosage form; and (c) a container for containing said first and second dosage forms.
Предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель представляет собой физиологический водный солевой раствор, более предпочтительно стерильный.Preferably, the pharmaceutically acceptable carrier is a physiological aqueous saline, more preferably sterile.
Как раскрыто здесь, разнообразные способы введения реконструированного сурфактанта и его композиций по настоящему изобретению доступны и хорошо известны специалисту в данной области.As disclosed herein, various methods of administering the reconstituted surfactant and its compositions of the present invention are available and well known to those skilled in the art.
В зависимости от типа заболевания, например респираторного дистресс-синдрома расстройства у ребенка или взрослого, подходящими могут быть разные способы лечения.Depending on the type of disease, for example respiratory distress syndrome disorder in a child or an adult, different treatments may be appropriate.
В типичных случаях сурфактант вводят посредством эндотрахеальной инстилляции пациентам (например недоношенным младенцам), которых содержат в условиях дыхания с прерывистым положительным давлением (1РРУ).In typical cases, surfactant is administered via endotracheal instillation to patients (eg, premature infants) who are kept under respiratory conditions with intermittent positive pressure (1PPU).
Альтернативно, сурфактант можно вводить с помощью тонкого катетера, помещаемого в трахею, причем дыхание пациента поддерживается через специально сконструированные назальные устройства, такие как маски, конусы или трубки, в соответствии с методологией, известной как назальное непрерывное положительное давление в дыхательных путях (пСРАР).Alternatively, the surfactant can be administered using a thin catheter placed in the trachea, and the patient's breathing is maintained through specially designed nasal devices, such as masks, cones or tubes, in accordance with a methodology known as continuous nasal positive airway pressure (pCAPP).
Последний подход возможен только с сурфактантом, имеющим низкую вязкость, поскольку высокая вязкость будет затруднять прохождение сурфактанта через тонкий катетер.The latter approach is only possible with a surfactant having a low viscosity, since a high viscosity will make it difficult for the surfactant to pass through a thin catheter.
В случаях, когда пациент страдает респираторным дистремм-состоянием, ассоциированным с воспалением легких, легочной инфекцией или легочной контузией, могут быть рекомендованы особые спо- 6 021163 собы лечения. В одном таком терапевтическом способе осуществляют лаваж легких пациента сурфактантной композицией по настоящему изобретению в виде однократной или многократной обработки.In cases where the patient suffers from a respiratory distremm state associated with pneumonia, pulmonary infection, or pulmonary contusion, special treatments may be recommended. In one such therapeutic method, the lungs of the patient are lavaged with the surfactant composition of the present invention in the form of a single or multiple treatment.
Реконструированный сурфактант по этому изобретению является подходящим для предотвращения, замедления, облегчения, остановки или подавления развития симптомов или состояний, ассоциированных с респираторным заболеванием.The reconstructed surfactant of this invention is suitable for preventing, slowing down, alleviating, stopping or suppressing the development of symptoms or conditions associated with a respiratory disease.
В частности, он является полезным для профилактики и/или лечения респираторного дистресссиндрома (ΚΌδ) у недоношенных младенцев или других заболеваний, связанных с сурфактантным дефицитом или дисфункцией, в том числе острого повреждения легких (ЛЫ), ΚΌδ у взрослых (ΑΚΌδ), синдрома аспирации мекония (ΜΑδ) и бронхолегочной дисплазии (ΒΡΌ).In particular, it is useful for the prevention and / or treatment of respiratory distress syndrome (ΚΌδ) in premature infants or other diseases associated with surfactant deficiency or dysfunction, including acute lung injury (AE), ΚΌδ in adults (ΑΚΌδ), and aspiration syndrome meconium (ΜΑδ) and bronchopulmonary dysplasia (ΒΡΌ).
Также оно может быть полезным для профилактики и/или лечения других респираторных расстройств, таких как хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРЭ). астма, респираторная инфекция (например пневмония, инфекция РиеишосукШк сапии, муковисцидоз и инфекция респираторным синцитиальным вирусом), а также для лечения серозного отита среднего уха (экссудативного отита).It may also be useful for the prevention and / or treatment of other respiratory disorders, such as chronic obstructive pulmonary disease (SORE). asthma, a respiratory infection (for example, pneumonia, Rieishosuk Shk sapia infection, cystic fibrosis and respiratory syncytial virus infection), as well as for the treatment of serous otitis media (otitis media).
Нижеследующий пример иллюстрирует это изобретение более детально.The following example illustrates this invention in more detail.
ПримерыExamples
Пример 1. Влияние компонентов на вязкостьExample 1. The effect of components on viscosity
Многофакторную схему эксперимента разработали для оценки влияния компонентов на вязкость композиции. Тестировали разное процентное содержание полипептидов δΡΉ33(^π) и ох-М1И1-В(1еи), а также разные соотношения ЭРРС и РОРО Να.A multivariate experimental design was developed to evaluate the effect of components on the viscosity of a composition. We tested different percentages of δΡΉ33 (^ π) and oX-M1I1-B polypeptides (1ey), as well as different ratios of ERRS and POPO Να.
Все полученные смеси ресуспендировали в физиологическом водном солевом растворе (0,9% мас./об.) в концентрации 80 мг/мл.All mixtures obtained were resuspended in physiological aqueous saline (0.9% w / v) at a concentration of 80 mg / ml.
Вязкость определяли при 25 и 37°С с помощью вискозиметра νϊδΤΌ δΤΑΚ Р1и8 (РиидйаЬ) при скорости вращение 100 об./мин.The viscosities were determined at 25 and 37 ° С using a viscometer νϊδΤΌ δΤΑΚ Р1и8 (РиидйЬ) at a rotation speed of 100 rpm.
Для сравнения, СитокшТ® демонстрирует вязкость между 6 и 10 мПа (1 мПа = 1 сП).For comparison, SitokshT® shows a viscosity between 6 and 10 mPa (1 mPa = 1 cP).
Результаты представлены в табл. 1.The results are presented in table. one.
Таблица 1Table 1
Результаты указывают на то, что при низких концентрациях ох-М1т-В(1еи) и при низком соотношении между ЭРРС и РОРО (колонка N3 в табл. 1) вязкость смеси также очень низкая. Из этих результатов следует, что путем минимизации количества аналога δΡ-Β в сурфактанте и одновременного снижения концентрации насыщенного фосфолипида относительно ненасыщенного фосфолипида можно получить композицию с вязкостью, которая является достаточно низкой для использования во всех применениях сурфактанта, включая применение в концентрированной форме.The results indicate that at low concentrations of ox-M1t-B (1ey) and at a low ratio between ERRS and POPO (column N3 in Table 1), the viscosity of the mixture is also very low. From these results it follows that by minimizing the amount of the δΡ-аналог analog in the surfactant and at the same time reducing the concentration of saturated phospholipid relative to the unsaturated phospholipid, a composition with a viscosity that is sufficiently low for use in all surfactant applications, including use in concentrated form, can be obtained.
Пример 2. Характеристика реконструированного сурфактанта N3Example 2. Characterization of the reconstructed surfactant N3
Смесь ЭРРС:РОРО Να в соотношении 1:1, δΡС-33(1еи) и ох М1т-В(1еи) в процентных количествах, указанных для композиции N3 в табл. 1 примера 1, растворяют в смеси хлороформ/этанол 98:2 (об./об.).A mixture of ERRS: PORO Να in a ratio of 1: 1, δΡC-33 (1ey) and oh M1t-B (1ey) in the percentage amounts indicated for composition N3 in the table. 1 of example 1, dissolved in a mixture of chloroform / ethanol 98: 2 (vol./vol.).
Растворитель выпаривают и полученный порошок затем гидратируют в 0,9%-ном мас./об. водном растворе ΝαΟ при перемешивании с получением концентрации сурфактанта 80 мг/мл.The solvent was evaporated and the resulting powder was then hydrated in 0.9% w / v. ΝαΟ aqueous solution with stirring to obtain a surfactant concentration of 80 mg / ml.
Эта унитарная композиция описана в табл. 2.This unitary composition is described in table. 2.
Таблица 2table 2
Подтверждено, что вязкость указанного препарата является очень низкой, а именно, примерно 9 сП при 25°С и примерно 7 сП при 37°С. Более того, она не изменяется после 6 месяцев хранения при 5°С.It was confirmed that the viscosity of this preparation is very low, namely, about 9 cP at 25 ° C and about 7 cP at 37 ° C. Moreover, it does not change after 6 months of storage at 5 ° C.
Композиция также оказывается химически стабильной после 6 месяцев хранения, и общее количество лизоформ фосфолипидов, обнаруженных с помощью НРЬС (высокоэффективная жидкостная хро- 7 021163 матография), составляет менее чем 1 мас.%.The composition also appears to be chemically stable after 6 months of storage, and the total amount of phospholipid lysoforms detected by HPLC (high performance liquid chromatography) is less than 1 wt.%.
Пример 3. Активность ίη νίνο реконструированного сурфактанта N3Example 3. The activity ίη νίνο reconstructed surfactant N3
Реконструированный сурфактант из примера 2 оценивают на недоношенных кроликах, полученных гистерэктомией на сроке беременности 27 суток. Эксперименты осуществляют без применения положительного давления в конце выдоха (РЕЕР).The reconstructed surfactant from Example 2 was evaluated in preterm rabbits obtained by hysterectomy at 27 days gestational age. The experiments are carried out without applying positive pressure at the end of expiration (PEEP).
Животные, получающие СигокшГ®, служат в качестве положительных контролей, а необработанные животные того же помета служат в качестве отрицательных контролей.Animals receiving SigokshG® serve as positive controls, and untreated animals of the same litter serve as negative controls.
Все сурфактантные препараты вводят в концентрации 80 мг/мл и в стандартной дозе 2,5 мл/кг.All surfactant preparations are administered at a concentration of 80 mg / ml and in a standard dose of 2.5 ml / kg.
Недоношенных новорожденных кроликов подвергали вентилированию параллельно со стандартизованной последовательностью пиковых инсуффляционных давлений. Сначала для раскрытия лёгких устанавливали давление 35 см вод.ст. (около 3,43 кПа) на 1 мин. После этого рекрутмент-маневра давление понижали до 25 см вод.ст. (около 2,45 кПа) в течение 15 мин и далее до 20 и 15 см водяного столба (около 1,96 и 1,47 кПа).Premature newborn rabbits were ventilated in parallel with a standardized sequence of peak insufflation pressures. First, to open the lungs, a pressure of 35 cm water column was set. (about 3.43 kPa) for 1 min. After this recruitment maneuver, the pressure was lowered to 25 cm water column. (about 2.45 kPa) for 15 minutes and then to 20 and 15 cm of water (about 1.96 and 1.47 kPa).
В конце давление опять повышали до 25 см вод.ст. в течение 5 мин, после чего лёгкие вентилировали азотом в течение дополнительных 5 мин и затем иссекали для измерений объёма газа.At the end, the pressure was again increased to 25 cm water column. for 5 minutes, after which the lungs were ventilated with nitrogen for an additional 5 minutes and then excised to measure the volume of gas.
Измеряли объёмы газа в лёгких и дыхательные объёмы, выраженные в мл/кг; результаты, представленные в виде средних значений, показаны на фиг. 1 и 2 соответственно.We measured the volume of gas in the lungs and respiratory volumes, expressed in ml / kg; results presented as mean values are shown in FIG. 1 and 2, respectively.
На фиг. 1 можно видеть, что животные, получавшие реконструированный сурфактант по этому изобретению, показывают несколько большее улучшение дыхательных объемов по сравнению с улучшением, которое достигается после введения Сиго8игГ®х. Из этих результатов следует, что реконструированный искусственный сурфактант по этому изобретению может обеспечивать лучшую клиническую эффективность лучше, чем существующий в настоящее время золотой стандарт в данной области.In FIG. 1, it can be seen that animals treated with the reconstructed surfactant of this invention show a slightly greater improvement in tidal volumes compared with the improvement achieved after the administration of Sigo8igG® x . From these results it follows that the reconstructed artificial surfactant according to this invention can provide better clinical efficacy better than the current gold standard in this field.
Что касается объемов газа в легких, то фиг. 2 показывает, что реконструированный сурфактант по этому изобретению способен обеспечивать величину, сравнимую с той, которую обеспечивает реконструированный сурфактант, тестировавшийся в примере 3 в АО 2008044109, который имеет более высокое соотношение между ИРРС и РОРС (68:31).As for gas volumes in the lungs, FIG. 2 shows that the reconstructed surfactant of this invention is capable of providing a value comparable to that provided by the reconstructed surfactant tested in Example 3 in AO 2008044109, which has a higher ratio between IRRS and POPC (68:31).
Более того, величина объемов газа в легких в случае реконструированного сурфатанта по этому изобретению оказывается устойчивой и воспроизводимой.Moreover, the volume of gas in the lungs in the case of reconstructed surfactant according to this invention is stable and reproducible.
Claims (15)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09162052 | 2009-06-05 | ||
| PCT/EP2010/003293 WO2010139442A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-05-31 | Improved reconstituted surfactant composition containing analogs of surfactant protein b (sp-b) and surfactant protein c (sp-c) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201190292A1 EA201190292A1 (en) | 2012-06-29 |
| EA021163B1 true EA021163B1 (en) | 2015-04-30 |
Family
ID=41055357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201190292A EA021163B1 (en) | 2009-06-05 | 2010-05-31 | Improved reconstituted surfactant composition containing analogs of surfactant protein b (sp-b) and surfactant protein c (sp-c) |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8399406B2 (en) |
| EP (1) | EP2438086B1 (en) |
| JP (1) | JP5666569B2 (en) |
| KR (1) | KR101668137B1 (en) |
| CN (1) | CN102459327B (en) |
| AR (1) | AR076973A1 (en) |
| AU (1) | AU2010256066B2 (en) |
| BR (1) | BRPI1010120B1 (en) |
| CA (1) | CA2764454C (en) |
| CL (1) | CL2011003003A1 (en) |
| CO (1) | CO6470858A2 (en) |
| CY (1) | CY1118676T1 (en) |
| DK (1) | DK2438086T3 (en) |
| EA (1) | EA021163B1 (en) |
| ES (1) | ES2621974T3 (en) |
| GE (1) | GEP20135967B (en) |
| HR (1) | HRP20170445T1 (en) |
| HU (1) | HUE034053T2 (en) |
| IL (1) | IL216718A (en) |
| JO (1) | JO3226B1 (en) |
| LT (1) | LT2438086T (en) |
| MA (1) | MA33374B1 (en) |
| ME (1) | ME01279B (en) |
| MX (1) | MX2011012951A (en) |
| MY (1) | MY159464A (en) |
| NZ (1) | NZ596848A (en) |
| PE (1) | PE20120541A1 (en) |
| PL (1) | PL2438086T3 (en) |
| PT (1) | PT2438086T (en) |
| SG (1) | SG176305A1 (en) |
| SI (1) | SI2438086T1 (en) |
| TN (1) | TN2011000558A1 (en) |
| TW (1) | TWI457132B (en) |
| UA (1) | UA103526C2 (en) |
| WO (1) | WO2010139442A1 (en) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2170283B1 (en) | 2007-06-22 | 2019-01-09 | Board of Regents, The University of Texas System | Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing |
| JP2014514275A (en) * | 2011-03-10 | 2014-06-19 | ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | Protein nanoparticle dispersion system |
| EP3459556A1 (en) | 2012-02-09 | 2019-03-27 | Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center | Synthetic analogs of lung surfactant protein sp-c and their use |
| KR102122088B1 (en) | 2012-11-21 | 2020-06-12 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | Reconstituted pulmonary surfactants |
| CN104382942A (en) * | 2014-11-05 | 2015-03-04 | 烟台东诚药业集团股份有限公司 | Novel process for preparing swine pulmonary surfactant suspension |
| EP3106090A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-21 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | System for effective breath-synchronized delivery of medicament to the lungs |
| CN107666933A (en) | 2015-04-22 | 2018-02-06 | 奇斯药制品公司 | For medicine, effectively synchronized with breath is delivered to the method and system of lung |
| US11311691B2 (en) | 2015-04-28 | 2022-04-26 | Chiesi Farmaceutici S.P.A | Device for facilitating the administration of a medicament to the lung by a catheter |
| EP3452041B1 (en) * | 2016-03-07 | 2026-01-14 | Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center | Compositions and methods for administering ppar-gamma-agonists, surfactant peptides and phospholipids |
| CN109496159A (en) | 2016-07-28 | 2019-03-19 | 奇斯药制品公司 | For delivering the method and system of aerosolized medication |
| CN109562139A (en) * | 2016-08-24 | 2019-04-02 | 奇斯药制品公司 | Stabilised pharmaceutical preparation comprising reconstructing pulmonary surfactant composition |
| KR20190075064A (en) | 2016-10-26 | 2019-06-28 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | Apparatus for facilitating drug administration to the lung by catheter |
| WO2018115013A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | A therapeutic combination comprising a pulmonary surfactant and a steroid for the treatment of evolving bpd |
| TW201927286A (en) | 2017-12-15 | 2019-07-16 | 義大利商凱西製藥公司 | Pharmaceutical formulation comprising pulmonary surfactant for administration by nebulization |
| WO2019115771A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Pari Pharma Gmbh | Nebuliser system, holding system, combination comprising nebuliser system and holding system, and aerosol administration method |
| WO2019206731A1 (en) | 2018-04-23 | 2019-10-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | A therapeutic combination comprising a pulmonary surfactant and a steroid for the prophylaxis of bpd |
| EP3666316A1 (en) | 2018-12-14 | 2020-06-17 | PARI Pharma GmbH | Aerosol delivery device and method of operating the aerosol delivery device |
| EP3666315A1 (en) | 2018-12-14 | 2020-06-17 | PARI Pharma GmbH | Aerosol delivery device and method of operating the aerosol delivery device |
| EP3843105A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | PARI Pharma GmbH | Control device for aerosol nebulizer system |
| EP4097128A1 (en) | 2020-01-28 | 2022-12-07 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Polypeptides having improved properties |
| JP2024524512A (en) | 2021-07-05 | 2024-07-05 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | Method for preparing pulmonary surfactant |
| EP4411745A1 (en) | 2023-02-01 | 2024-08-07 | Pari Medical Holding GmbH | Medical evaluation method, aerosol nebulizer and medical evaluation system |
| EP4464236A1 (en) | 2023-05-15 | 2024-11-20 | Pari Medical Holding GmbH | Method of operating an inhalation device, inhalation device and inhalation device system for providing inhalation process feedback |
| EP4464354A1 (en) | 2023-05-15 | 2024-11-20 | Pari Medical Holding GmbH | Method of operating an inhalation device, inhalation device and inhalation device system for providing inhalation process/breath guiding |
| WO2025024609A1 (en) * | 2023-07-25 | 2025-01-30 | Biosuperior Technology, Inc. | Polypeptides for lung surfactant compositions |
| WO2025245275A1 (en) * | 2024-05-21 | 2025-11-27 | Molecular Express, Inc. | Surfactant preparations for pulmonary delivery, and methods for the preparation and use thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008044109A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Reconstituted surfactants having improved properties |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5400000A (en) | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pharmaceutical preparation containing modifications of surfactant protein b (sp-b) and surfactant protein c (sp-c) |
| ITMI20021058A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-17 | Chiesi Farma Spa | MIXTURES OF SYNTHETIC LIPIDS OPTIMIZED FOR THE PREPARATION OF A RECONSTITUTED SURFACTANT |
| EP1481665A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel lipid mixtures for synthetic surfactants |
| US7776619B2 (en) * | 2005-05-11 | 2010-08-17 | Yamasa Corporation | Method of stabilizing pulmonary surfactant protein |
| WO2008011559A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | University Of Rochester | Synthetic lung surfactant and use thereof |
| EP1997502A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Reconstituted surfactants having improved properties |
-
2010
- 2010-05-27 US US12/788,480 patent/US8399406B2/en active Active
- 2010-05-31 ES ES10724708.2T patent/ES2621974T3/en active Active
- 2010-05-31 NZ NZ596848A patent/NZ596848A/en unknown
- 2010-05-31 KR KR1020117028394A patent/KR101668137B1/en active Active
- 2010-05-31 GE GEAP201012486A patent/GEP20135967B/en unknown
- 2010-05-31 HR HRP20170445TT patent/HRP20170445T1/en unknown
- 2010-05-31 MY MYPI2011005866A patent/MY159464A/en unknown
- 2010-05-31 CN CN201080024545.6A patent/CN102459327B/en active Active
- 2010-05-31 AU AU2010256066A patent/AU2010256066B2/en active Active
- 2010-05-31 MX MX2011012951A patent/MX2011012951A/en active IP Right Grant
- 2010-05-31 PE PE2011002046A patent/PE20120541A1/en active IP Right Grant
- 2010-05-31 HU HUE10724708A patent/HUE034053T2/en unknown
- 2010-05-31 UA UAA201114285A patent/UA103526C2/en unknown
- 2010-05-31 MA MA34471A patent/MA33374B1/en unknown
- 2010-05-31 EA EA201190292A patent/EA021163B1/en unknown
- 2010-05-31 CA CA2764454A patent/CA2764454C/en active Active
- 2010-05-31 PL PL10724708T patent/PL2438086T3/en unknown
- 2010-05-31 JP JP2012513503A patent/JP5666569B2/en active Active
- 2010-05-31 ME MEP-2011-197A patent/ME01279B/en unknown
- 2010-05-31 SG SG2011089299A patent/SG176305A1/en unknown
- 2010-05-31 DK DK10724708.2T patent/DK2438086T3/en active
- 2010-05-31 WO PCT/EP2010/003293 patent/WO2010139442A1/en not_active Ceased
- 2010-05-31 BR BRPI1010120-9A patent/BRPI1010120B1/en active IP Right Grant
- 2010-05-31 LT LTEP10724708.2T patent/LT2438086T/en unknown
- 2010-05-31 EP EP10724708.2A patent/EP2438086B1/en active Active
- 2010-05-31 PT PT107247082T patent/PT2438086T/en unknown
- 2010-05-31 SI SI201031433A patent/SI2438086T1/en unknown
- 2010-06-03 JO JOP/2010/0185A patent/JO3226B1/en active
- 2010-06-03 AR ARP100101970A patent/AR076973A1/en not_active Application Discontinuation
- 2010-06-03 TW TW099117884A patent/TWI457132B/en active
-
2011
- 2011-11-04 TN TNP2011000558A patent/TN2011000558A1/en unknown
- 2011-11-25 CL CL2011003003A patent/CL2011003003A1/en unknown
- 2011-12-01 IL IL216718A patent/IL216718A/en active IP Right Grant
- 2011-12-02 CO CO11166483A patent/CO6470858A2/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-02-24 CY CY20171100262T patent/CY1118676T1/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008044109A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Reconstituted surfactants having improved properties |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| PALMBLAD ET AL.: "BIOPHYSICAL ACTIVITY OF AN ARTIFICIAL SURFACTANT CONTAINING AN ANALOGUE OF SURFACTANT PROTEIN (SP)-C AND NATIVE SP-B", BIOCHEMICAL JOURNAL, THE BIOCHEMICAL SOCIETY, LONDON, GB, vol. 339, no. 2, 1 January 1999 (1999-01-01), pages 381-386, XP002139844, ISSN: 0264-6021, the whole document * |
| SWEET D. G. ET AL.: "The use of surfactants in 2009", ARCHIVES OF DISEASE IN CHILDHOOD. EDUCATION AND PRACTICE EDITION JUN 2009, vol. 94, no. 3, 1 June 2009 (2009-06-01), pages 78-83, XP009122742, ISSN: 1743-0593, the whole document * |
| WALTHER F. J. ET AL.: "SURFACTANT PROTEIN B AND C ANALOGUES", MOLECULAR GENETICS AND METABOLISM, ACADEMIC PRESS, SAN DIEGO, CA, US, vol. 71, no. 1/02, 1 January 2000 (2000-01-01), pages 342-351, XP000971669, ISSN: 1096-7192, the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA021163B1 (en) | Improved reconstituted surfactant composition containing analogs of surfactant protein b (sp-b) and surfactant protein c (sp-c) | |
| RU2656185C2 (en) | Reconstituted pulmonary surfactants | |
| EA015802B1 (en) | Reconstituted surfactants having improved properties | |
| RU2748417C2 (en) | Stable pharmaceutical composition, including reduced composition of pulmonary surfactant | |
| HK1166332B (en) | Improved reconstituted surfactant composition containing analogs of surfactant protein b (sp-b) and surfactant protein c (sp-c) | |
| RS20170169A1 (en) | Improved reconstituted surfactant composition containing analogs of surfactant protein b (sp-b) and surfactant protein c (sp-c) | |
| HK40006217A (en) | Stable pharmaceutical formulation comprising a reconstituted pulmonary surfactant composition |