EA020800B1 - Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, ноотропным, антиамнестическим действием, и способ профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний - Google Patents
Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, ноотропным, антиамнестическим действием, и способ профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- EA020800B1 EA020800B1 EA201201383A EA201201383A EA020800B1 EA 020800 B1 EA020800 B1 EA 020800B1 EA 201201383 A EA201201383 A EA 201201383A EA 201201383 A EA201201383 A EA 201201383A EA 020800 B1 EA020800 B1 EA 020800B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- succinate
- pharmaceutical composition
- propionate
- cerebrovascular
- trimethylhydrazinium
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 230000004087 circulation Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 21
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 title abstract 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title description 10
- OXOPZJSRBKSRBY-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;4-ethyl-3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=CC=NC(O)=C1C OXOPZJSRBKSRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 103
- VMOFFFUOJCZWPD-UHFFFAOYSA-M amino(trimethyl)azanium;propanoate Chemical compound CCC([O-])=O.C[N+](C)(C)N VMOFFFUOJCZWPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 83
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058842 Cerebrovascular insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 32
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 15
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 15
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N meldonium Chemical compound C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002937 meldonium Drugs 0.000 description 8
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 8
- 230000001191 orthodromic effect Effects 0.000 description 8
- 238000012549 training Methods 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 7
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 7
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 7
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 4
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 4
- 230000003459 anti-dromic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- FGLDCGQYLSYYMO-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CCC=1C=CNC(=O)C=1C FGLDCGQYLSYYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- AFEHBIGDWIGTEH-AQRCPPRCSA-N semax Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CNC=N1 AFEHBIGDWIGTEH-AQRCPPRCSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JHPNVNIEXXLNTR-UHFFFAOYSA-N 4-(trimethylammonio)butanoate Chemical class C[N+](C)(C)CCCC([O-])=O JHPNVNIEXXLNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009811 bilateral tubal ligation Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- WNGCNSVGJXWRIJ-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)CCC(O)=O WNGCNSVGJXWRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000001879 hippocampal ca1 region Anatomy 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008897 memory decline Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical group CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFWLFLLRLZSBRA-UHFFFAOYSA-N 3-[(trimethylazaniumyl)amino]propanoate;dihydrate Chemical compound O.O.C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O JFWLFLLRLZSBRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- JSCUGFZYHLXHKL-UHFFFAOYSA-M C(C(CO[N+](=O)[O-])O[N+](=O)[O-])O[N+](=O)[O-].C(CC)(=O)[O-].C[N+](N)(C)C Chemical compound C(C(CO[N+](=O)[O-])O[N+](=O)[O-])O[N+](=O)[O-].C(CC)(=O)[O-].C[N+](N)(C)C JSCUGFZYHLXHKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBPKKBUJIQEQJK-UHFFFAOYSA-N CNN.C(CC)(=O)O Chemical compound CNN.C(CC)(=O)O CBPKKBUJIQEQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010067121 Gamma-butyrobetaine dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000004552 Lacunar Stroke Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIZNQVUOGGDMG-UHFFFAOYSA-N OC=1C(NC(=CC1)C)(C(CC(=O)O)C(=O)O)CC.C(CCC(=O)O)(=O)O.C(C)C1=C(C(=NC=C1)O)C Chemical compound OC=1C(NC(=CC1)C)(C(CC(=O)O)C(=O)O)CC.C(CCC(=O)O)(=O)O.C(C)C1=C(C(=NC=C1)O)C XYIZNQVUOGGDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700019404 Pro-Gly-Pro- ACTH (4-7) Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZSXLAJUILPSSLE-UHFFFAOYSA-N amino(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)N ZSXLAJUILPSSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 102000052653 gamma-Butyrobetaine Dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001951 hemoperfusion Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000000639 membranetropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000001343 mnemonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции на основе этилметилгидроксипиридина сукцината и триметилгидразиния пропионата, обладающей нейропротекторным, ноотропным и антиамнестическим действием, и способу профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, в том числе при инсульте и его последствиях, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний, расстройствах памяти, включающему введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей этилметилгидроксипиридина сукцинат и триметилгидразиния пропионат в терапевтически эффективном количестве. Композиция обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в значительном повышении эффективности воздействия при совместном применении в составе композиции этилметилгидроксипиридина сукцината и триметилгидразиния пропионата при ишемических поражениях головного мозга и обеспечивает снижение летальных исходов, уменьшение неврологического дефицита и восстановление памяти.
Description
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции на основе этилметилгидроксипиридина сукцината (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат) и триметилгидразиния пропионата или мельдония [3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрат], обладающей нейропротекторным, ноотропным и антиамнестическим действием, и способу профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний, в том числе при инсульте и его последствиях, и включающему введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей этилметилгидроксипиридина сукцинат и триметилгидразиния пропионат в терапевтически эффективном количестве.
Уровень техники
Метаболическая терапия стала важнейшей составляющей лечения многих заболеваний. В последнее время все более пристальное внимание уделяется процессам свободно-радикального окисления в норме и при патологии. Наиболее широко освещается их участие в развитии таких заболеваний, как атеросклеротическое поражение сосудов сердца и мозга, гипертоническая болезнь, нейродегенеративные заболевания и др. Одно из наиболее перспективных направлений в поддержании адекватной деятельности эндогенной антиоксидантной системы - поиск рациональной антиоксидантной терапии. Особое место среди синтетических антиоксидантов занимает лекарственный препарат на основе этилметилгидроксипиридина сукцината, известный под торговыми наименованиями Мексидол®, Медомекси® и т.п.
Этилметилгидроксипиридина сукцинат относится к гетероароматическим антиоксидантам - аналогам соединений группы витамина В6 и имеет широкий спектр фармакологической активности. Наиболее важными являются антиоксидантные и мембранотропные эффекты этилметилгидроксипиридина сукцината, его способность восстанавливать нейромедиаторный баланс [Государственный реестр лекарственных средств (по состоянию на 10 октября 2011 г.)]. Действие этилметилгидроксипиридина сукцината направлено, прежде всего, на процессы свободно-радикального окисления. С одной стороны, он ингибирует процессы перекисного окисления липидов мембран, а с другой - повышает активность антиоксидантных ферментов, ответственных за образование и расходование активных форм кислорода, в частности, супероксиддисмутазы, улучшает синаптическую передачу, энергетический обмен клетки, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий, модулирует рецепторные комплексы мембран мозга, в частности, бензодиазепинового, ГАМК-ергического и ацетилхолинового рецепторов, усиливая их способность к связыванию.
Таким образом, благодаря своему механизму действия этилметилгидроксипиридина сукцинат оказывает влияние на основные звенья патогенеза различных заболеваний, связанных с процессами свободно-радикального окисления. Являясь ингибитором свободнорадикальных процессов и мембранопротектором, препарат повышает резистентность организма к кислородозависимым патологическим состояниям, таком как шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения. Этилметилгидроксипиридина сукцинат в настоящее время широко применяют в различных областях медицины, в частности, в неврологии при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения и связанных с ней заболеваниях, в том числе при инсульте и его последствиях [Государственный реестр лекарственных средств (по состоянию на 10 октября 2011 г.); Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., Медицина, 2001; Федин А.И., Румянцева С.А., Миронова О.П., Евсеев В.П. Применение антиоксиданта мексидола у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Методические рекомендации. М., 2002, стр. 16]. Антигипоксическое и противоишемическое действие этилметилгидроксипиридина сукцината основано на активации энергосинтезирующей функции митохондрий.
Ноотропные свойства этилметилгидроксипиридина сукцината выражаются в способности улучшать обучение и память, способствовать сохранению памятного следа и противодействовать процессу угасания привитых навыков и рефлексов. Этилметилгидроксипиридина сукцинат оказывал антиамнестическое действие на моделях амнезии, вызванной билатеральной перевязкой общих сонных артерий, максимальным электрошоком, скополамином и острой нормобарической гипоксической гипоксией с гиперкапнией [патент КП 2394816; Соловьев Н.А., Яснецов В.В. Экспериментально-клиническое исследование действия мексидола при некоторой патологии. Выяснение возможной локализации и механизма действия. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2006, приложение 1]. На основе электрофизиологического исследования механизма действия этилметилгидроксипиридина сукцината предположили, что препарат оказывает прямое влияние (преимущественно угнетающее) на большинство нейронов разных структур головного мозга, в том числе неокортекса, гиппокампа и заднего вентрального ядра таламуса. В основе этого влияния, как было показано, лежит способность этилметилгидроксипиридина сукцината взаимодействовать с рецепторами Ν-метил-Э-аспартата, что приводит, в частности, к угнетению как нейронной активности, так и синаптической передачи в системе коллатерали Шаффера - пирамидные нейроны поля СА1 гиппокампа. Способность этилметилгидроксипиридина сукцината в высоких концентрациях, в отличие от пирацетама, угнетать парные популяционные орто- и антидромные ответы в поле СА1 установлена в экспериментах на срезах гиппокампа крыс, при этом ортодромные ответы подавляются в значительно большей степени, чем антидромные [Яснецов В.В., Крылова И.Н. И др. Влияние ноотропов на электрическую активность в поле СА1 гиппокампа крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000, Νο 9, стр. 252-254]. Полагают, что взаимодействие этилметилгидроксипириди- 1 020800 на сукцината с рецепторами Ν-метил-И-аспартата также может лежать в основе центрального благоприятного действия этилметилгидроксипиридина сукцината, в том числе на высшие интегративные функции мозга, и в защите последних от разных экстремальных (в том числе амнезирующих) воздействий. [Соловьев Н.А., Яснецов В.В. Экспериментально-клиническое исследование действия мексидола при некоторой патологии. Выяснение возможной локализации и механизма действия. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2006, приложение 1].
Одним из препаратов, улучшающих метаболизм и применяемых в метаболической терапии, является мельдоний или триметилгидразиния пропионат, известный под торговым наименованием Милдронат® и т.п., структурный аналог γ-бутиробетаина, предшественника карнитина. Препарат, подавляя активность γ-бутиробетаингидроксилазы, снижает биосинтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны клеток, препятствует накоплению в клетках активированных форм неокисленных жирных кислот - производных ацилкарнитина А, таким образом предупреждая их неблагоприятное действие. В результате снижения концентрации карнитина усиленно синтезируется гаммабутиробетаин, обладающий вазодилатирующими свойствами.
Триметилгидразиния пропионат применяют в комплексной терапии ишемической болезни сердца (стенокардия, инфаркт миокарда), а также в комплексной терапии острых и хронических нарушений кровоснабжения мозга (инсульты и цереброваскулярная недостаточность) [Государственный реестр лекарственных средств /по состоянию на 10 октября 2011 г./; Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., Медицина, 2001; Приходько В.Ю. и др. Метаболическая терапия в клинической практике выбор оптимального препарата. МЛ, 2011, Νο 1 (77), стр. 80-85]. В условиях ишемии триметилгидразиния пропионат восстанавливает равновесие процессов доставки кислорода и его потребления в клетках, предупреждает нарушение транспорта АТФ; одновременно с этим активирует гликолиз, который протекает без дополнительного потребления кислорода. В случае острого ишемического повреждения миокарда замедляет образование некротической зоны, укорачивает реабилитационный период. При острых и хронических ишемических нарушениях мозгового кровообращения триметилгидразиния пропионат улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии, способствует перераспределению крови в пользу ишемизированного участка.
Однако в клинической практике триметилгидразиния пропионат и этилметилгидроксипиридина сукцинат не всегда эффективны. Например, при хронических формах цереброваскулярных заболеваний этилметилгидроксипиридина сукцинат оказывал положительный клинический эффект лишь у 63% больных, преимущественна с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза [Суслина З.А., Смирнова И.Н., Танашян М.М. и др. Клиническая эффективность мексидола и влияние его на реологические свойства крови и гемоперфузию головного мозга при хронических формах цереброваскулярных заболеваний. М., 2002, стр. 19], при этом наименее выраженной была динамика мнестических расстройств. Для этилметилгидроксипиридина сукцината известно наличие дозозависимого эффекта, что приводит к необходимости назначать препарат в более высоких дозах. Так, курсовое применение этилметилгидроксипиридина сукцината у больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной гипертонии и атеросклероза в дозе 300-400 мг/сутки парентерально оказывало выраженное положительное влияние, однако меньшая доза 200 мг/сутки оказалась недостаточной вследствие дозозависимого эффекта препарата [патент КИ 2385722]. Триметилгидразиния пропионат оказался недостаточно эффективен при лечении больных с лакунарным инсультом в острой стадии заболевания [Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Ким Е.К. Антиоксидантное действие милдроната и Ь-карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга. Экспер. и клин. Фармакол., 2003, 66, № 3, стр. 32-35].
Этилметилгидроксипиридина сукцинат обладает способностью оказывать потенцирующее действие на эффекты других нейропсихотропных препаратов. Под влиянием этилметилгидроксипиридина сукцината усиливается действие транквилизирующих, нейролептических, антидепрессивных, снотворных, противосудорожных и анальгезирующих препаратов, что позволяет снизить их дозы и уменьшить побочные эффекты [Государственный реестр лекарственных средств (по состоянию на 10 октября 2011 г.)]. Триметилгидразиния пропионат усиливает действие антиангинальных средств, некоторых гипотензивных препаратов, сердечных гликозидов. Однако при совместном применении с триметилгидразиния пропионатом нитроглицерина, нифедипина, альфа-адреноблокаторов и периферических вазодилататоров следует соблюдать осторожность, так как возможно развитие умеренной тахикардии и артериальной гипотензии [Государственный реестр лекарственных средств (по состоянию на 10 октября 2011 г.)].
В процессе расширения арсенала средств, обладающих нейропротективной активностью, получен лекарственнуй препарат, известный под торговым наименованием Семакс® (МНН: метионил-глутамилгистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин), относящийся к классу регуляторных пептидов, представляющий собой синтезированный пептид с последовательностью из семи аминокислот, оказывающий нейропротективное, ноотропное и антиоксидантное действие, и этилметилгидроксипиридина сукцинат. Композиция при содержании метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина в количестве 0,0001-0,03 г и этилметилгидроксипиридина сукцината в количестве 0,4-5,0 г проявляет синер- 2 020800 гетический эффект в отношении нейропротективной, антиамнестической, противогипоксической и противоишемической активностей (патент КИ 2440132).
Одной из актуальных проблем современной медицины является разработка средств защиты, профилактики и лечения центральной нервной системы за счет активизации различных метаболических процессов мозга. В клинической неврологии проблема своевременной патогенетической терапии ишемического инсульта является важнейшей в связи с его широкой распространенностью, высоким уровнем летальности, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией перенесших инсульт пациентов. Установлено, что степень повреждающего действия ишемии определяется прежде всего глубиной и длительностью снижения мозгового кровотока. В постинсультном периоде отдалённые последствия ишемии могут проявляться в прогрессировании процессов атерогенеза и диффузного повреждения ткани головного мозга (энцефалопатии).
Актуальной представляется задача создания композиций путём включения в их состав разных средств, участвующих в регуляции энергетического обмена клетки, обладающих антиоксидантыми и мембранопротекторными свойствами, с целью расширения спектра их терапевтического действия и усиления нейропротективной активности.
Раскрытие изобретения
Авторами настоящего изобретения впервые предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных компонентов триметилгидразиния пропионат (мельдоний) и этилметилгидроксипиридина сукцинат в терапевтически эффективных количествах. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением, оказывает нейропротекторное, ноотропное и антиамнестическое действие и пригодна в лечении и/или профилактике инсульта, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний и состояний, обусловленных нарушением мозгового кровообращения, в частности, таких как дисциркуляторная энцефалопатия, амнестические нарушения различного генеза, постинсультный синдром, посттравматические состояния и т.д. Композиция согласно изобретению может применяться для восстановления или улучшения памяти при широком спектре заболеваний, которые сопровождаются амнестическими расстройствами. Это прежде всего заболевания, характеризующиеся развитием деменции, дисциркуляторная энцефалопатия различной этиологии (инсульт, черепно-мозговая травма, престарелый возраст), дисметаболические нарушения, в том числе хронические интоксикации. Композиция также может применяться при профилактике нарушения памяти или для улучшения памяти у лиц молодого возраста.
Композиция обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в значительном повышении эффективности воздействия при совместном применении в составе композиции этилметилгидроксипиридина сукцината и триметилгидразиния пропионата при ишемических поражениях головного мозга, и обеспечивает снижение летальных исходов, уменьшение неврологического дефицита и восстановление памяти. Обнаруженный синергетический эффект совместного использования триметилгидразиния пропионата и этилметилгидроксипиридина сукцината позволяет сократить количество принимаемого средства при профилактике и/или лечении за счет его высокой активности, что способствует минимизации побочных эффектов, а также усилить терапевтическое действие триметилгидразиния пропионата и этилметилгидроксипиридина сукцината и, тем самым, обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с хроническими или острыми нарушениями мозгового кровообращения, в частности, с цереброваскулярными или ишемическими расстройствами.
Следовательно, одним из аспектов изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, ноотропным и антиамнестическим действием, отличающаяся тем, что в качестве активных компонентов содержит триметилгидразиния пропионат и этилметилгидроксипиридин сукцинат в терапевтически эффективных количествах.
В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению содержит активные компоненты при следующем соотношении, мас.%:
триметилгидразиния пропионат - 10-90; этилметилгидроксипиридина сукцинат - 5-90.
В наиболее предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению содержит активные компоненты при следующем соотношении, мас.%:
триметилгидразиния пропионат - 50-80; этилметилгидроксипиридина сукцинат - 20-50.
Другой аспект изобретения касается способа профилактики и/или лечения цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний, связанных с острым и хроническим нарушением мозгового кровообращения, в частности, таких как дисциркуляторная энцефалопатия, амнестические нарушения различного генеза, постинсультный синдром, посттравматические состояния и т.п., включающего введение пациенту фармацевтической композиции согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве.
В предпочтительном воплощении способа назначают фармацевтическую композицию согласно предложенному изобретению в эффективном количестве, содержащую активные компоненты при следующем соотношении, мас.%:
триметилгидразиния пропионат - 10-95;
- 3 020800 этилметилгидроксипиридина сукцинат - 5-90.
В наиболее предпочтительном воплощении способа назначают фармацевтическую композицию согласно предложенному изобретению в эффективном количестве, содержащую активные компоненты при следующем соотношении, мас,%:
триметилгидразиния пропионат - 50-80; этилметилгидроксипиридина сукцинат - 20-50.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Влияние триметилгидразиния пропионата (мельдоний) в концентрации 5 мМ на популяционные ответы в поле СА1 гиппокампа крыс.
Перфузия переживающих срезов (п=8) гиппокампа крыс раствором мельдония в концентрации 5 мМ приводит к угнетению (р<0,05) ортодромных популяционных ответов на 34±2% (обозначено жирной линией) по сравненю с контролем (обозначено тонкой линией).
Фиг. 2. Влияние этилметилгидроксипиридина сукцината в концентрации 5 мМ на популяционные ответы в поле СА1 гиппокампа крыс.
Этилметилгидроксипиридина сукцинат в концентрации 5 мМ (п=8) угнетает ортодромные популяционные ответы на 53±4% (р<0,05). Контроль обозначен тонкой линией.
Фиг. 3. Влияние композиции, содержащей триметилгидразиния пропионат (в концентрации 5 мМ) и этилметилгидроксипиридина сукцинат (в концентрации 5 мМ), на популяционные ответы в поле СА1 гиппокампа крыс. Композиция, содержащая триметилгидразиния пропионат [5 мМ] и этилметилгидроксипиридина сукцинат [1 мМ] (п=7), угнетает ортодромные популяционные ответы на 89±5%. Контроль обозначен тонкой линией.
Фиг. 4. Влияние композиции, содержащей триметилгидразиния пропионат (в концентрации 5 мМ) и этилметилгидроксипиридина сукцинаа (в концентрации 7 мМ), на популяционные ответы в поле СА1 гиппокампа крыс. Композиция, содержащая триметилгидразиния пропионат [7 мМ] и этилметилгидроксипиридина сукцинат [5 мМ] (п=7), угнетает ортодромные популяционные ответы на 95±6%. Контроль обозначен тонкой линией
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение впервые обеспечивает фармацевтическую композицию, проявляющую нейропротекторное, ноотропное и антиамнестическое действие и содержащую в качестве активных компонентов триметилгидразиния пропионат и этилметилгидроксипиридина сукцинат в терапевтически эффективных количествах. Композиция обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в значительном повышении эффективности воздействия при совместном применении в составе композиции этилметилгидроксипиридина сукцината и триметилгидразиния пропионата при ишемических поражениях головного мозга, и обеспечивает снижение летальных исходов, уменьшение неврологического дефицита и восстановление памяти, обеспечивает профилактическую защиту нарушений мозгового кровообращения, инсульта и т.п. Обнаруженный синергетический эффект позволяет сократить количество принимаемого средства и усилить терапевтическое действие этилметилгидроксипиридина сукцината и триметилгидразиния пропионата при острых и хронических нарушениях мозгового кровообрашения, в частности, при ишемиических поражениях головного мозга и цереброваскулярных расстройствах. Уменьшение количества принимаемого средства способствует минимизации побочных эффектов.
В одном из аспектов изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активных компонентов триметилгидразиния пропионат и этилметилгидроксипиридина сукцинат в терапевтически эффективных количествах.
В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению содержит активные компоненты при следующем соотношении, мас.%:
триметилгидразиния пропионат - 10-90; этилметилгидроксипиридина сукцинат - 5-90.
В наиболее предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению содержит активные компоненты при следующем соотношении, мас.%:
триметилгидразиния пропионат - 50-80; этилметилгидроксипиридина сукцинат - 20-50.
Композиция, в соответствии с настоящим изобретением, может быть выполнена в виде таблеток, капсул с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и приемов, традиционных для данной области техники (пример 1). Средство также может быть выполнено в виде раствора для инъекций (пример 2). Кроме того, средство может быть выполнено в виде сиропа, назального спрея, назальных капель, подъязычного спрея или аэрозоли. Средство также может быть выполнено в виде капель или раствора для приема внутрь.
Методы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента известны или будут ясны в свете этого описания для специалистов. В основном соединения этого изобретения вводятся перорально, но может применяться парентеральное введение (напри- 4 020800 мер, внутривенное, внутримышечное, подкожное или интрамедуллярное), в частности, когда пероральное введение не подходит по экстренности цели применения или когда больной неспособен проглотить лекарство. Может быть также показано местное введение, например, когда больной страдает желудочнокишечными расстройствами или когда медикаментозное лечение лучше всего применять на поверхности ткани или органа, что определяется лечащим врачом. Соединения данного изобретения в основном вводятся в форме фармацевтической композиции вместе с фармацевтически приемлемым носителем или растворителем. Для перорального введения фармацевтическая композиция может принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков и т. п. Таблетки, содержащие различные наполнители, например, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция или любые другие фармацевтически приемлемые наполнители, применяются вместе с различными дезинтеграторами, например, крахмалом, предпочтительно картофельным крахмалом или тапиокой, сложными силикатами или любыми другими фармацевтически приемлемыми дезинтеграторами, вместе со связывающими веществами, например, поливинилпирролидоном, сахарозой, желатином, аравийской камедью любыми другими фармацевтически приемлемыми связывающими веществами. Кроме того, часто применяются скользящие вещества, например, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк для таблетирования или любые другие фармацевтически приемлемые вещества. Композиции согласно изобретению также применяются в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах; предпочтительные в этом случае материалы включают, например, лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, соединения этого изобретения могут сочетаться с различными подслащивающими средствами, улучшающими вкус и запах, подкрашивающими веществами, эмульгирующими веществами и/или суспендирующими средствами, а также растворителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные подобные их комбинации.
Для парентерального введения могут использоваться растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, так же как и стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть соответственно буферными, если необходимо, и водный растворитель сначала изотонируют с помощью достаточного количества раствора соли или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Водные среды легко можно получить с помощью стандартных методик, хорошо известных специалистам. Для производства спреев, капель и растворов для приема внутрь могут использоваться к примеру, водные, масляные, спиртовые растворы, так же как и стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей и различные подобные комбинации. Для производства аэрозолей, могут использоваться газовые носители, например, фреон, хлорбутанол и т.п.
Для изучения фармакологического действия композиции согласно изобретению использованы модели и методы, рекомендованные Фармакологическим комитетом для проведения подобных исследований, утвержденные Министерством здравоохранения и социального развития РФ и соответствующие рекомендации Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (Под редакцией Р.У. Хабриева. - М. Минздрав РФ, 2005).
Список основных сокращений
| АЛТ | аланинаминотрансфераза |
| АСТ | аспартатаминотрансфераза |
| в/б | внутрибрюшинно |
| ггтп | гамма-глутамилтранспептидаза (гамма-глутамилтрансфераза) |
| дк | диеновые конъюгаты |
| ИИ | ишемический инсульт |
| м | моль |
| ли | латентный период |
| мМ | миллимоль |
| НД | неврологический дефицит |
| пол | перекисное (пероксидного) окисление липидов |
| с | секунда |
| сод | су пероксиддисмутаза |
| УРПИ | условный реакция (рефлекс) пассивного избегания |
| ЩФ | щелочная фосфатаза |
Нейропротекторное действие фармацевтической композиции согласно предложенному изобретению оценивали на животных с экспериментальной ишемией головного мозга - модель ишемического инсульта (ИИ) (пример 3).
Результаты сравнительного исследования нейропротекторного действия этилметилгидроксипиридина сукцината, триметилгидразиния пропионата и их композиций представлены в табл. 1. Из данных, представленных в табл. 1, видно, что у крыс контрольной группы, получавшей только изотонический раствор натрия хлорида, НД был наиболее выражен (8,9±0,1 балла) через 2 сут после двусторонней пере- 5 020800 вязки общих сонных артерий; при этом в контроле погибло 30% (16 крыс из 53) животных.
Таблица 1. Изменение неврологического дефицита (в баллах, М±т) у крыс после двусторонней перевязки общих сонных артерий (модель ишемического инсульта) под влиянием этилметилгидроксипиридина сукцината и триметилгидразиния пропионата по отдельности и композиций на их основе согласно изобретению
| Вещество (доза, мг/ кг/сут) | Срок после операции (часы /ч/, сутки /сут/) | |||||||
| 12ч | 24 ч | 2 сут | 3 сут | 5 сут | 7 сут | 10 сут | 14 сут | |
| Изотонический раствор натрия хлорида (контроль) /н=37, погибло 16 из 53/ | 8,5±0,1 | 8,8±0.1 | 8,9±0,1 | 8,8±0.1 | 8,7+0,1 | 8,7+0,1 | 8,6+0,1 | 8,6+0,1 |
| Этилметнпгидрок сипиридина сукцинат (30 мг/кг/сут) /п=20, погибло 5 из 25/ | 5,6+0,1 | 6,1+0,1 | 6,6+0,1 * | 6,6+0,1 | 6,4+0,1 | 6,2+0,1 | 6,0+0,1 * | 5,9+0,1 * |
| Т риметилгидразиниз Пропионат (50мг/кг/сут) / п=19, погибло 6 из 25/ | 6,8+0,1 | 7,1+0,1 | 7,2±0,1 * | 7,2±0,1 | 7,0±0,1 | 7,0±0,1 | 6,8+0.1 | 6,7+0,1 ’ |
| Триметилгидразиниз пропионат (150мг/кг/сут) /п=21, погибло 5 из 26/ | 5,5±0,1 | 6,0±0,1 | 6,5+0,1 * | 6,5+0,1 | 6.3+0,1 | 6,1+0,1 | 5,9+0,1 | 5,8±0,1 ' |
| Композиция этил м етигтг идрокси пиридина сукцинат + трнметилгидразии ия пропионат (30 +50) мг/кг/сут /п=30, погибла 1 из 31/ | 5,1±0,1 | 5,3+0,1 | 5,4±0,1 | 5,3±О,1 | 5,3±0,1 | 5,2+0,1 | 5,1 ±0,1 | 5,0+0, Г* |
| Композиция этилметилгидрокси пиридина сукцинат тр и метилгидраз ин ия пропионат (30+150) мг/кг/сут /п=30, погибло 0/ | 4,8+0,1 | 5,0+0,1 | 5,2+0,1 | 5,2±0,1 | 5,1±0,1 | 5,0±0,1 | 4,9+0,1 | 4,8±0,Г* |
Примечание:
- р<0,05 - значимость различий по сравнению с контролем;
# - р<0,05 - значимость различий композиций этилметилгидроксипиридина сукцинат + триметилгидразиния пропионат по сравнению с этилметилгидроксипиридина сукцинатом в отдельности;
- значимость различий композиции этилметилгидроксипиридина сукцинат + триметилгидразиния пропионат (30 + 50) мг/кг/сут с триметилгидразиния пропионатом (50 мг/кг/сут) в отдельности и композиции этилметилгидроксипиридина сукцинат + триметилгидразиния пропионат (30+150) мг/кг/сут с триметилгидразиния пропионатом (150 мг/кг/сут) в отдельности, соответственно (критерий Стьюдента).
Было обнаружено, что этилметилгидроксипиридина сукцинат (один) в дозе 30 мг/кг/сут уменьшал летальность крыс с 30% (контроль) до 20% (р>0,05). Триметилгидразиния пропионат (один) в дозах 50 и 150 мг/кг/сут также снижал этот показатель до 24% и 19% соответственно (р>0,05).
Композиция этилметилгидроксипиридина сукцинат + триметилгидразиния пропионат (30+50) мг/кг/сут значимо уменьшала летальность крыс до 3% (р<0,05), а композиция этилметилгидроксипиридина сукцинат + триметилгидразиния пропионат (30+150) мг/кг/сут увеличивала количество выживших крыс до 100% (т.е. крысы не погибали). При этом в отношении летальности обе указанные композиции этилметилгидроксипиридина сукцинат + триметилгидразиния пропионат значимо (р<0,05) превосходили этилметилгидроксипиридина сукцинат и триметилгидразиния пропионат по отдельности.
Кроме того, достоверно под влиянием композиций этилметилгидроксипиридина сукцината и триметилгидразиния пропионата уменьшался неврологический дефицит. Причем по выраженности действия на неврологический дефицит композиции согласно изобретению значимо (р<0,05) проявляли синергитический эффект по сравнению с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и триметилгидразиния пропионатом по отдельности: композиция этилметилгидроксипиридина сукцинат + триметилгидразиния пропионат (30 +50) мг/кг/сут превосходила этилметилгидроксипиридина сукцинат (30 мг/кг/сут) в 1,1-1,2 раза и триметилгидразиния пропионат (50 мг/кг/сут) в 1,3 раза, а композиция этилметилгидроксипиридина сукцинат + триметилгидразиния пропионат (30 +150) мг/кг/сут превосходила этилметилгидрокси- 6 020800 пиридина сукцинат (30 мг/кг/сут) в 1,2-1,3 раза и триметилгидразиния пропионат (150 мг/кг/сут) в 1,1-1,3 раза.
Таким образом, данные, полученные на модели ишемического инсульта, свидетельствуют о синергетическом эффекте композиции согласно изобретению, содержащей триметилгидразиния пропионат и этилметилгидроксипиридина сукцината относительно нейропротекторного действия по сравнению с эффективностью каждого соединения в отдельности.
Влияние композиции согласно изобретению, содержащей триметилгидразиния пропионата и этилметилгидроксипиридина сукцината на нарушения памяти, вызванные ишемией головного мозга, изучали на модели ишемического инсульта у крыс, используя условную реакцию (рефлекс) пассивного избегания (УРПИ) электрокожного раздражения. Выработку УРПИ осуществляли в соответствии с примером 4. Результаты исследования антиамнестической активности представлены в табл. 3 и 4.
Результаты проведенных исследованой свидетельствуют, что интактные и ложнооперированные крысы при помещении их на освещенную платформу быстро (с коротким латентным периодом /ЛП/) переходили в темную камеру, т.е. осуществляли норковый рефлекс. Ишемический инсульт (ИИ) не нарушал выполнение природного норкового рефлекса. Этилметилгидроксипиридина сукцинат и триметилгидразиния пропионат по отдельности и их композиция согласно изобретению также не влияли на выполнение норкового рефлекса.
Среди интактных и ложнооперированных крыс при воспроизведении УРПИ через 1 сут после обучения 85-90% животных помнили об ударе током и не заходили в опасную темную камеру.
У крыс с ИИ (контроль) через 1, 3, 7 и 14 сут после операции память существенно нарушалась. У этих животных при оценке сохранности памятного следа резко уменьшалось количество крыс, помнящих обученное: через 1, 3, 7 и 14 сут только 20-33% животных совсем не зашли в темную камеру, т.е. помнили об ударе током, а у 67-80% крыс память была нарушена и поэтому они заходили в опасную темную камеру. У заходящих в темный отсек крыс достоверно (р<0,001) уменьшался ЛП (в 2,8-3,8 раза) воспроизведения УРПИ (табл. 2, 3).
Этилметилгидроксипиридина сукцинат (30 мг/кг/сут) сам по себе оказал незначительное антиамнестическое действие. Так, например, он восстанавливал нарушенную ИИ память по показателю ЛП только через 7-14 сут, значимо увеличивая его в 1,5-2,1 раза (р<0,01), а по числу животных, совсем не зашедших в опасную темную камеру - лишь через 14 сут (увеличение в 2,2 раза, р<0,05).
Триметилгидразиния пропионат (50 мг/кг/сут) сам по себе практически был неэффективен. Композиция согласно изобретению значимо увеличивала в 1,5 (р<0,05) раза ЛП воспроизведения УРПИ только через 14 сут, при этом существенно не изменяя число животных, совсем не зашедших в опасную темную камеру.
Таблица 2. Улучшение нарушенной ишемическим инсультом (ИИ) памяти (по показателю латентного периода (ЛП) воспроизведения УРПИ) под влиянием триметилгидразиния пропионата, этилметилгидроксипиридина сукцината и их композиции согласно изобретению через разное время наблюдения у крыс
| Группа животных | ЛП воспроизведения УРПИ после обучения через разное время наблюдения, с (М±т) | |||
| 1 сут | 3 сут | 7 сут | 14 сут | |
| Ложнооперированные /п-20/ | 152+7 | 141+10 | 126+9 | 118+7 |
| ИИ + изотонический раствор натрия хлорида (контроль) /п=30/ | 52±5°°° | 37±2°°° | 45+3™° | 39+2°°° |
| ИИ + этилметилгидроксипиридина сукцинат (30 мг/кг/сут) /п=20/ | 63±4 | 42+3 | 69±5** | 81±6*** |
| ИИ + триметилгидразиния пропионат (50 мг/кг/сут) /п=19/ | 55±2 | 40+3 | 51+4 | 58+4*** |
| ИИ + композиция | 83+3****8 | 90+4*** | 98±5*** | 103+6*** |
| этилметилгидроксипиридина сукцинат+ триметилгидразиния пропионат (30 +50) мг/кг/сут /п=30/ | К |
Примечание:
Значимость различий по сравнению с ложнооперироваными животными и контролем соответственно (критерий Стьюдента) - 7 020800 ° или * -р<0,05, оо или ** - р<0,01, °°° или *** - р<0,001;
# или -р<0,05, ** или -р<0,01, ### или -р<0,001 - значимость различий композиции по сравнению с триметилгидразиния пропионатом и этилметилгидроксипиридина сукцинатом по отдельности, соответственно.
Таблица 3. Улучшение нарушенной ишемическим инсультом (ИИ) памяти у крыс (по показателю количества крыс, помнящих обученное и не заходящих в опасную темную камеру) под влиянием триметилгидразиния пропионата и этилметилгидроксипиридина сукцината по отдельности и композиции согласно изобретению через разное время наблюдения
| Г руппа животных | Количество крыс, помнящих обучение и не заходящих в опасную темную камеру (%) | |||
| 1 сут | 3 сут | 7 сут | 14 сут | |
| Ложнооперированые /п=20/ | 17(85) | 16(80) | 15(75) | 14(70) |
| ИИ + изотонический раствор натрия хлорида (контроль) /п=30/ | 10(33)°°° | 6 (20)°°° | 9 (30)°° | 7(23)°° |
| ИИ + этилметилгидроксипиридина сукцинат (30 мг/кг/сут) /п=20/ | 7(35) | 7(35) | 9(45) | 10(50)* |
| ИИ + триметилгидразиния пропионат (50 мг/кг/сут) /п=19/ | 6(32) | 6(32) | 7(37) | 7(37) |
| ИИ + композиция этилметилгидроксипиридина сукцината +триметилгидразиния пропионат (30 + 50) мг/кг/сут /п=30/ | 15(50) | 18(60) ** | 22 (73) | 22 (73) *** |
Примечание:
Значимость различий по сравнению с ложнооперироваными животными и контролем соответственно (точный метод Фишера): ° или * - р<0,05, оо или ** - р<0,01, °°° или *** - р<0,001;
# или - р<0,05 - значимость различий композиции по сравнению с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и триметилгидразиния пропионатом, соответственно.
Композиция этилметилгидроксипиридина сукцината +триметилгидразиния пропионата (30+50) мг/кг/сут проявляла выраженный синергитический эффект относительно восстановления нарушенной ИИ памяти: значимо (р<0,001) увеличивала ЛП уже через 1 сут в 1,6 раза и в остальные сроки наблюдения в 2,2-2,6 раза, а через 3-14 сут - число животных, совсем не зашедших в опасную темную камеру (в 2,4-3,2 раза, р<0,01). При этом по влиянию на ЛП воспроизведения УРПИ композиция этилметилгидроксипиридина сукцинат+ триметилгидразиния пропионат значимо (р<0,05) превосходила во все сроки наблюдения этилметилгидроксипиридина сукцинат в отдельности в 1,3-2,1 раза и триметилгидразиния пропионат в отдельности в 1,5-2,3 раза. По влиянию на число животных, совсем не зашедших в опасную темную камеру, композиция значимо (р<0,05) превосходила этилметилгидроксипиридина сукцинат в отдельности только через 7 сут в 1,6 раза, а триметилгидразиния пропионат в отдельности - через 3-14 сут в 1,9-2,0 раза.
Таким образом, композиция согласно изобретению демонстрирует выраженный синергетический эффект относительно антиамнестического действия после острого нарушения мозгового кровообращения по сравнению с этилметилгидроксипиридина сукцинатом и триметилгидразиния пропионатом в отдельности.
Нарушение памяти - один из наиболее распространенных симптомов в клинике органических заболеваний головного мозга. До одной трети населения когда-либо испытывали существенное недовольство своей памятью. Среди пожилых людей жалобы на снижение памяти распространены еще более широко. Считается, что в норме снижение памяти начинает отмечаться после 50 лет, а к 65 годам снижение памяти, обусловленное возрастом, отмечается у 40% людей. У 1% из них подобные нарушения прогрессируют в течение года, приводя к развитию деменции, и у 12-42% подобное резкое снижение памяти отмечается в течение от 1 до 5 лет.
Обнаруженное выраженное синергетическиое антиамнестическое действие позволяет применять
- 8 020800 композицию согласно изобретению для восстановления или улучшения памяти при широком спектре заболеваний, которые сопровождаются мнестическими расстройствами. Это прежде всего заболевания, характеризующиеся развитием деменции, дисциркуляторная энцефалопатия различной этиологии (инсульт, черепно-мозговая травма, престарелый возраст), дисметаболические нарушения, в том числе хронические интоксикации. Композиция также может применяться при профилактике нарушения памяти или для улучшения памяти у лиц молодого возраста.
Электрофизиологические исследования действия композиции, содержащей триметилгидразиния пропионат и этилметилгидроксипиридина сукцинат, проводили на переживающих поперечных срезах гиппокампа крыс [В.Г.Мотин и соавт., 2000; КУ.КакМийсоуа с1 а1., 2005], как описано в примере 5.
Перфузия переживающих срезов (п=12) гиппокампа крыс растворами, содержащими от 1 мкМ до 2 мМ триметилгидразиния пропионата, существенно не изменяла популяционные ответы (латентный период, амплитуда и их форма существенно не изменялись). Триметилгидразиния пропионат значимо (р<0,05) угнетал ортодромные популяционные ответы: в концентрации 5 мМ (п=8) - на 34±2% (фиг. 1), в концентрации 7 мМ (п=8) - на 41±3%, а в концентрации 10 мМ (п=7) - на 72±6%.
Перфузия переживающих срезов (п=12) гиппокампа крыс растворами, содержащими от 1 мкМ до 1 мМ этилметилгидроксипиридина сукцината, существенно не изменяла популяционные ответы. Этилметилгидроксипиридина сукцинат в концентрации 5 мМ (п=8) значимо (р<0,05) угнетал ортодромные популяционные ответы на 53±4% (фиг. 2).
Различные композиции триметилгидразиния пропионата и этилметилгидроксипиридина сукцината также значимо (р<0,05) угнетали ортодромные популяционные ответы: композиция триметилгидразиния пропионат + этилметилгидроксипиридина сукцинат [5 мМ +1 мМ] (п=7) - на 58±5%, композиция триметилгидразиния пропионат + этилметилгидроксипиридина сукцинат [5 мМ + 5 мМ] (п=9) - на 89±5% (фиг. 3), и композиция триметилгидразиния пропионат + этилметилгидроксипиридина сукцинат [7 мМ + 5 мМ] (п=7) - на 95±6% (фиг. 4). При этом все указанные композиции значимо (р<0,05) превосходили каждый из компонентов.
Следовательно, композиции согласно изобретению демонстрируют выраженное синергетическое действие относительно угнетающих эффектов триметилгидразиния пропионата (в концентрациях 5-7 мМ) и этилметилгидроксипиридина сукцината (в концентрациях 1-5 мМ).
Таким образом, композиция согласно изобретению оказывает выраженный синергетический эффект относительно угнетения синаптической передачи в системе коллатерали Шаффера - пирамидные нейроны поля СА1 гиппокампа крыс, что может лежать в основе благоприятного ноотропного действия композиции на высшие интегративные функции мозга, и в защите последних от разных экстремальных (в том числе амнезирующих) воздействий.
Выраженное синергетическое действие этилметилгидроксипиридина сукцината и триметилгидразиния пропионата в предложенной композиции, обеспечивающее снижение летальных исходов, уменьшение неврологического дефицита и восстановление памяти при ишемических поражениях головного мозга позволяет найти применение композиции согласно изобретению при создании новых лекарственных средств для профилактики и лечения патологий центральной нервной системы, в частности, острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (инсульты и цереброваскулярная недостаточность), дисциркуляторной энцефалопатии - как на фоне атеросклеротического поражения сосудов головного мозга, так и на фоне гипертонической болезни, постгипоксических, дисметаболических энцефалопатий, расстройствах памяти, предупреждения постреанимационных метаболических нарушений, в период постинсультной реабилитации.
Другой аспект изобретения касается способа профилактики и/или лечения цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний, инсульта, состояний, связанных с острым и хроническим нарушением мозгового кровообращения, включающего введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей этилметилгидроксипиридина сукцинат и триметилгидразиния пропионат в терапевтически эффективном количестве. В предпочтительном воплощении способа назначают композицию, содержащую этилметилгидроксипиридина сукцинат, триметилгидразиния пропионат и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель при следующем соотношении активных компонентов, мас.%:
триметилгидразиния пропионат - 10-90; этилметилгидроксипиридина сукцинат - 5-90.
В наиболее предпочтительном воплощении способа назначают композицию, содержащую этилметилгидроксипиридина сукцинат, триметилгидразиния пропионат и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель при следующем соотношении активных компонентов, мас.%:
триметилгидразиния пропионат - 50-80; этилметилгидроксипиридина сукцинат - 20-50.
Состояния, связанные с нарушением мозгового кровообращения, выбирают из группы, включающей повышенный риск инсульта, цереброваскулярную недостаточность, дисциркуляторную энцефалопатию, постгипоксическую и дисметаболическую энцефалопатию, расстройства памяти, постреанимационные метаболические нарушения, постинсультный синдром, посттравматические состояния и т.д. Режим и
- 9 020800 дозы введения фармацевтической композиции согласно изобретению, а также длительность применения зависят от конкретного нарушения, стадии заболевания и состояния пациента.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, представленными для подтверждения, но не ограничения объёма притязаний.
Пример 1. Приготовление гранул.
Для измельчения исходных продуктов используют роторную мельницу. Измельченные продукты попадают в смеситель, где их перемешивают до получения однородной смеси мельдония и этилметилгидроксипиридина сукцината при соотношении компонентов от 1:1 до 5:1. После смесителя полученная однородная смесь попадает в гранулятор (в который может быть добавлена также вода, раствор желатина или 5% раствор крахмала) для увлажнения смеси и получения гранул. Полученные гранулы сушатся в сушилке, где они рассыпаются тонким слоем по поверхности сит, снизу с помощью компрессора вдувается поток теплого воздуха.
Полученная субстанция может быть далее использована для получения разных лекарственных форм. Например, высушенные гранулы подаются в пресс-автомат для прессования в таблетки.
Пример 2. Приготовление лекарственных форм.
Приготовление раствора для инъекций.
Инъекционные растворы получали общеизвестным способом (Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств, Т.2, МТК- Книга; Изд-во НФАУ, 2002 г., стр. 510-543).
г. субстанции этилметилгидроксипиридина сукцината и 150 г. субстанции триметилгидразиния пропионата растворяют при перемешивании и барботаже азотом в 0,8 л воды для инъекций, добавляют воду для инъекций до общего объема 1,0 л. Проводят стерилизующую фильтрацию полученного раствора и в асептических условиях осуществляют под азотом его розлив в ампулы емкостью 2 мл по 1 мл в ампулу. Заполненные ампулы запаивают под азотом. Раствор прозрачный, бесцветный, без запаха.
Приготовление капсул.
Капсулы получали общеизвестным способом (Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств, Т.2, МТК- Книга; Изд-во НФАУ, 2002 г., стр. 400-413). Для приготовления капсул смешивают ингредиенты из расчета состава одной капсулы:
триметилгидразиния пропионат - 100 мг;
этилметилгидроксипиридина сукцинат - 100 мг;
вспомогательные вещества (целлюлоза микрокристаллическая, кальция стеарат) - в количестве, достаточном до получения содержимого капсулы массой 300мг. Состав капсул: красители, желатин.
Приготовление таблеток.
Таблетки получали общеизвестным способом (Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств, Т.2, МТК- Книга; Изд-во НФАУ, 2002 г., стр. 335-368). Для приготовления таблеток смешивают ингредиенты из расчета состава одной таблетки:
триметилгидразиния пропионат — 100 мг;
этилметилгидроксипиридина сукцинат — 150 мг; кремния диоксида коллоидного - 2,5мг; тальк - 5мг;
лактозы моногидрат - 90мг; крахмал кукурузного - 102,5мг.
Пример 3. Изучение нейропротекторного действия фармацевтической композиции.
Ишемию головного мозга у белых беспородных крыс-самцов массой 200-270 г воспроизводили путем одномоментной перевязки (под общей анестезией эфиром) обеих общих сонных артерий. У ложнооперированных животных (контрольная группа №1) операция была ограничена этапом доступа к общим сонным артериям. В контрольной группе №2 крысы получали только изотонический раствор натрия хлорида (ИаС1). В подопытных группах животным вводили внутрибрюшинно (в/б) триметилгидразиния пропионат, этилметилгидроксипиридина сукцинат и композиции согласно изобретению в разных дозах 1 раз в сутки в течение 7 дней; в первые сутки - через 1 и 3 ч после операции. Животных после операции наблюдали в течение 2 недель с учетом выживаемости крыс. Неврологический дефицит у животных определяли (слепым методом) по шкале МсСгате (в баллах) каждый час в течение 24 ч, а затем 1 раз в сутки (сут). Тяжесть состояния определяли по сумме соответствующих баллов.
Пример 4. Влияние композиции триметилгидразиния пропионата и этилметилгидроксипиридина сукцината на нарушения памяти, вызванные ишемией головного мозга (модель ишемического инсульта).
Для оценки этих нарушений после операции использовали обучение УРПИ у крыс. Сила обучающего тока составляла 0,6 мА. Воспроизведение УРПИ осуществляли через 1, 3, 7 и 14 сут после операции. Испытанные вещества вводили по той же схеме.
Влияние композиции триметилгидразиния пропионата и этилметилгидроксипиридина сукцината согласно изобретению на нарушения памяти у нелинейных белых крыс-самцов (масса 200-270 г) произ- 10 020800 водили в установке, представляющей собой темную камеру размером 40x40x40 см с электродным полом. Темная камера была соединена через квадратную гильотинную дверцу размером 6x6 см с навесной платформой размером 25x7 см. Навесная платформа освещалась лампой (мощность 60 Вт), расположенной на высоте 40 см. Темная камера располагалась на лабораторном столе, а платформа висела над полом на высоте 1 м. Крысу сажали на ярко освещенную платформу хвостом к открытой гильотинной двери, ведущей в темную камеру. Вследствие норкового рефлекса после нахождения входа в темный отсек камеры крыса переходила в темный отсек. Регистрировали латентный период (ЛП) выполнения этого навыка. Затем крысу оставляли на 180 с в темной камере с целью ее освоения, и животное почти все время проводило в темной камере. По истечении 180 с осуществляли обучение. С этой целью в момент, когда крыса находилась в темном отделении, отверстие закрывали и наносили животному однократное неизбегаемое электроболевое раздражение через пол (сила обучающего тока 0,6 мА). После получения болевого раздражения (обучение) крыса выскакивала из темного отсека на освещенную платформу. Следовательно, животное было обучено тому, что в темной камере оно получает болевое раздражение и помнит об этом. Крысу снимали с платформы и помещали в обычну ЛП захода животного в темное отделение, а также число животных (в течение 180 с), совсем не зашедших в опасный темный отсек и остававшихся на освещенной висячей платформе (крысы, хорошо помнящие ситуацию). Тест на воспроизведение обученного проводили через 1, 3, 7 и 14 сут после обучения, для чего крысу опять сажали на платформу хвостом к отверстию и регистрировали.
Пример 5. Электрофизиологические исследования действия композиции триметилгидразиния пропионата и этилметилгидроксипиридина сукцината.
Суммарную электрическую активность регистрировали в пирамидном слое поля СА1 с помощью одноканальных стеклянных микроэлектродов, заполненных 0,15 М раствором ЫаС1. Орто- и антидромную электрическую стимуляцию осуществляли посредством платиновых биполярных электродов (прямоугольные импульсы длительностью 0,1 мс, амплитудой 3-8 В, одиночные или парные), которые помещали в области колатералей Шаффера и альвеуса соответственно. Регистрировали одиночные или парные орто- и антидромные популяционные ответы. Исследовали влияние композиции согласно изобретению, содержащей триметилгидразиния пропионат и этилметилгидроксипиридина сукцинат в разных концентрациях, на эти ответы, что позволяет, в частности, оценить их действие на синаптическую передачу в системе коллатерали Шаффера - пирамиды поля СА1.
Пример 6. Применение композиции, содержиащей триметилгидразиния пропионат и этилметилгидроксипиридин сукцинат при острых и хронических состояниях.
При острых состояниях пациенту вводят лекарственное средство в виде инъекций внутривенно или внутримышечно (струйно или капельно) в дозе 450-900мг в сутки в течение 10 дней или до появления положительной динамики и возможности перейти на прием капсул и/или таблеток. При внутривенном капельном введении содержимое 1-2 ампул (2-4 мл) разводят в 50 мл физиологического раствора; скорость инфузии - 60-80 капель/мин. В одной ампуле (2 мл) содержится 75 мг триметилгидразиния пропионата, 75 мг этилметилгидроксипиридина сукцината.
При хронических состояниях (например, при легких когнитивных нарушениях) пациенту вводят лекарственное средство перорально в дозе 200 мг 2 раза в сутки в виде таблеток или капсул до приема пищи. Продолжительность терапии составляет 14 дней.
В результате проведенных исследований установлено, что предлагаемая фармацевтическая композиция обладает выраженным синергетическим нейропротекторным, ноотропным и антиамнестическим действием. Таким образом, изобретение позволяет расширить арсенал лекарственных средств и осуществлять профилактику и/или лечение острых и хронических нарушениий мозгового кровообращения, в частности, ишемических поражениий головного мозга и цереброваскулярных расстройств при сокращении количества принимаемого средства за счет его высокой эффективности, что способствует минимизации побочных эффектов.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, ноотропным и антиамнестическим действием, содержащая в качестве активных компонентов триметилгидразиния пропионат и этилметилгидроксипиридин сукцинат и по крайней мере один фармацевтически приемленый носитель при следующем соотношении активных компонентов, мас.%:триметилгидразиния пропионат - 5-95; этилметилгидроксипиридина сукцинат - 5-95.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в форме, приемлемой для перорального применения, включающей таблетки, капсулы, сироп, капли или раствор.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в форме, приемлемой для парентерального применения.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что выполнена в виде раствора для инъекций.- 11 020800
- 5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в форме назального спрея или назальных капель, подъязычного спрея или аэрозоли.
- 6. Способ профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболевний, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.1 в эффективном количестве.
- 7. Способ профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний по п.6, в котором состояния, связанные с нарушением мозгового кровообращения, выбирают из группы, включающей инсульты, цереброваскулярную недостаточность, дисциркуляторную энцефалопатию, постгипоксическую и дисметаболическую энцефалопатии, расстройства памяти, постреанимационные метаболические нарушения, постинсультный синдром, посттравматические состояния.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201201383A EA020800B1 (ru) | 2012-11-09 | 2012-11-09 | Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, ноотропным, антиамнестическим действием, и способ профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний |
| PCT/IB2013/002914 WO2014087231A2 (ru) | 2012-11-08 | 2013-11-07 | Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, ноотропным, антиамнестическим действием, и способ профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201201383A EA020800B1 (ru) | 2012-11-09 | 2012-11-09 | Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, ноотропным, антиамнестическим действием, и способ профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201201383A1 EA201201383A1 (ru) | 2014-05-30 |
| EA020800B1 true EA020800B1 (ru) | 2015-01-30 |
Family
ID=50776727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201201383A EA020800B1 (ru) | 2012-11-08 | 2012-11-09 | Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, ноотропным, антиамнестическим действием, и способ профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA020800B1 (ru) |
| WO (1) | WO2014087231A2 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2692063C2 (ru) * | 2015-03-12 | 2019-06-20 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Лекарственное средство для профилактики и лечения заболеваний головного мозга и способ лечения заболеваний головного мозга |
| RU2668499C2 (ru) * | 2015-03-12 | 2018-10-01 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Фармацевтическая композиция в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и способ ее получения |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2009118345A (ru) * | 2009-05-15 | 2010-11-20 | Маргарита Алексеевна Морозова (RU) | Цитопротекторное, нейропротекторное, кардиопротекторное, противоишемическое, антигипоксическое, антистрессорное и адаптогенное средство, фармацевтическая композиция на его основе и способы лечения заболеваний |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2440132C2 (ru) | 2006-12-27 | 2012-01-20 | Закрытое акционерное общество "Синтез пептидов" | Композиция, обладающая нейропротективной, антиамнестической, противогипоксической и противоишемической активностью |
| RU2385722C1 (ru) | 2008-07-02 | 2010-04-10 | Тимофей Георгиевич Кожока | Фармацевтическая нейропротекторная, антиоксидантная, антигипоксантная, антиапоптотическая и мембранопротекторная композиция и способ лечения |
| RU2429842C1 (ru) * | 2010-06-15 | 2011-09-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (НИИ онкологии СО РАМН) | Способ профилактики послеоперационных осложнений при комбинированном лечении больных немелкоклеточным раком легкого iii стадии |
-
2012
- 2012-11-09 EA EA201201383A patent/EA020800B1/ru active IP Right Revival
-
2013
- 2013-11-07 WO PCT/IB2013/002914 patent/WO2014087231A2/ru not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2009118345A (ru) * | 2009-05-15 | 2010-11-20 | Маргарита Алексеевна Морозова (RU) | Цитопротекторное, нейропротекторное, кардиопротекторное, противоишемическое, антигипоксическое, антистрессорное и адаптогенное средство, фармацевтическая композиция на его основе и способы лечения заболеваний |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Мельдоний (Meldonium): инструкция, применение и формула, 2007, [он-лайн], [найдено 04.02.2013]. Найдено в Интернет: * |
| Этилметилгидроксипиридина сукцинат (ethylmethylhydroxypyridine succinate): инструкция, применение и формула, 2002, [он-лайн], [найдено 04.02.2013]. Найдено в Интернет: * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014087231A2 (ru) | 2014-06-12 |
| EA201201383A1 (ru) | 2014-05-30 |
| WO2014087231A3 (ru) | 2014-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2847929T3 (es) | Tratamiento de la demencia | |
| US12329757B2 (en) | Methods for increasing sepiapterin plasma exposure | |
| JP7066627B2 (ja) | タンニン酸を含有する組成物及びその使用 | |
| CA2671321A1 (en) | Means for improving cognitive functions and memory based on hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles (variants), pharmacological means based thereon and method for the use thereof | |
| US20030114415A1 (en) | Compositions and methods for treating and preventing memory impairment using citicoline | |
| IL272173B2 (en) | S-enantiomers of beta-hydroxybutyrate and butanediol and methods for using same | |
| IL284341B2 (en) | Pharmaceutical preparations and methods for use against cardiotoxicity caused by chemotherapy | |
| WO2008073231A1 (en) | Means for the treatment of acute and chronic disorders of cerebral circulation, including insult, based on hydrogenated pyrido (4, 3-b) indoles (variants), pharmacological means based thereon and method for the use thereof | |
| US11617734B2 (en) | Enantiomers of A2-73, analogues, and sigma agonist activity | |
| AU2008251742A1 (en) | Inhibitors of acetyl-CoA carboxylase for treatment of neuronal hypometabolism | |
| US20240016790A1 (en) | Methods of using a phenoxypropylamine compound to treat pain | |
| CN114096254A (zh) | 作为认知功能的增强剂的白甲锍堇 | |
| HRP20040992A2 (en) | Method for treating cognitive disorders | |
| KR101666969B1 (ko) | 레스베라트롤 및 타우린을 유효성분으로 포함하는 뇌신경질환 치료 및 신경세포 보호용 조성물 | |
| EA020800B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, ноотропным, антиамнестическим действием, и способ профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний | |
| JP2014208673A (ja) | オピオイド拮抗薬による薬物誘発性嘔気の治療 | |
| WO2016099947A1 (en) | Use of ellagic acid dihydrate in food products and nutraceuticals | |
| MXPA00012248A (es) | Incrementadores de acetilcolina. | |
| PT1492539E (pt) | Terapia de estatina para intensificar a manutenção cognitiva | |
| RU2636616C1 (ru) | Комбинированное лекарственное средство для первичной нейропротекции | |
| RS67485B1 (sr) | Postupci lečenja poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću korišćenjem inhibitora kdm1a kao što je jedinjenje vafidemstat | |
| RU2336076C2 (ru) | Пероральное лекарственное средство для восполнения дефицита магния в организме | |
| JP5441052B2 (ja) | アルツハイマー病治療薬 | |
| WO2023036105A1 (zh) | 治疗神经退行性疾病的方法 | |
| WO2015023244A9 (ru) | Лекарственное средство церебропротекторного действия |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ RU |
|
| NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ RU |
|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |