EA026161B1

EA026161B1 - Производные 3,4-дизамещенного оксазолидинона и их применение в качестве ингибиторов кальций-активируемых калиевых каналов

Info

Publication number: EA026161B1
Application number: EA201590729A
Authority: EA
Inventors: Люк ГРИН; Хайян ВАН
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2012-10-29
Filing date: 2013-10-25
Publication date: 2017-03-31
Also published as: PE20150775A1; CN104781256A; HK1207632A1; KR20150075091A; PH12015500292A1; US9611232B2; MA38135A2; CL2015000906A1; TW201422596A; SG11201500585XA; CA2879249A1; AU2013339607A1; UA114649C2; MX2015002399A; US20150246894A1; CN104781256B; BR112015003996A2; EP2912034A1; CR20150159A; EA201590729A1

Abstract

В настоящем изобретении предложены соединения общей формулы Iгде n, R, R, R, Rи Rявляются такими, как здесь определено, композиции, содержащие указанные соединения, и способы применения указанных соединений.

Description

Изобретение относится с органическим соединениям, полезным для лечения или профилактики у млекопитающих, и, в частности, к ингибиторам KCa3.1, канала, вовлеченного в различные события секреции и клеточной сигнализации и являются, таким образом подходящими, например, для лечения или профилактики поликистоза почек.

Соединения формулы (I) являются блокаторами KCa3.1 (промежуточный активируемый кальцием калиевый канал, также известный как KCCN4, IK1, IKCA1, KCA4, SK4, hIKCa1, hKCa4, hSK4 или Гардос-канал).

KCa3.1 каналы найдены в клетках, происходящих от гемопоэтических клеток (т.е. эритроциты, тромбоциты, лимфоциты, тучные клетки и моноциты/макрофаги), эпителиальных тканях желудочнокишечного тракта, легких и эндо- и экзокринных желез, а также эндотелиоцитах сосудистой стенки, фибробластах и пролиферирующих клетках неоинтимы гладкой мускулатуры сосудов (Н. Wulff Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2010, 3, 385).

Для канала KCa3.1, экспрессированного в эпителии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, в эпителии легких, в каналах секретирующих жидкость желез (т.е. слюнных, слезной, поджелудочной железы и предстательной железы), а также в многослойном эпителии (в том числе кожи, роговицы, слизистой оболочки полости рта и уротелий) активация KCa3.1 каналов обеспечивает путь для потока калия, который помогает облегчить секрецию хлорида и, следовательно, водный транспорт через эпителий.

Это имеет особое значение для лечения поликистоза почек (PKD), в частности, аутосомнодоминантного поликистоза почек (ADPKD), где цАМФ-зависимая секреция хлорида считается ключевым фактором расширения кист и прогрессирования заболевания. Было показано на MDCK 3-D модели кисты ADPKD, что применение блокатора KCa3.1 TRAM-34 ингибирует образование кисты (М. Albaqumi et al. Kidney International 2008, 74, 740).

Потеря ионов калия через канал KCa3.1 из клетки также вносит свой вклад в поддержание отрицательного мембранного потенциала, помогая поддерживать вход кальция в клетки. Повышение внутриклеточного Са²⁺ является необходимым для продукции воспалительных хемокинов и цитокинов Тклетками, макрофагами и тучными клетками. Оно также является необходимым условием для пролиферации многих типов клеток. Было также показано, что KCa3.1 опосредованный контроль Са²⁺ вхождения участвует в миграции макрофагов (I. Chung et al. J. Neuroimmunol. 2002, 122, 40), микроглии (Т. Schilling et al. Eur. J. Neurosci. 2004, 19, 1496), клеток гладких мышц сосудов (D. Tharp et al. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006, 291, H2493) и тучных клеток (G. Cruse et al. Thorax 2006, 61, 880).

Противовоспалительные эффекты блокады KCa3.1 были продемонстрированы как на животных моделях ревматоидного артрита (С Chou in IBC Assays and Celluclar Targets 2005 (CA, USA), так и у человека (J. Wojtulewski et al. Ann. Rheum. Dis. 1980, 39, 469). Было показано, что KCa3.1 блокатор Senicapoc снижает вызванное аллергенами сопротивление дыхательных путей и гиперреактивность в модели астмы на овцах (US2010/0056637A1). Также было показано, что KCa3.1 блокаторы являются нейропротекторами, уменьшая отек головного мозга и объем инфаркта черепно-мозговых травм у крыс (F. Mauler et al. Eur. J. Neurosci. 2004, 20, 1761). Лечение мышей KCa3.1 блокатором TRAM-34 в модели воспалительного заболевание кишечника человека (колит, индуцированный тринитробензол-сульфоновой кислотой) значительно снижало тяжесть симптомов (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 707, 1541). Кроме того, было показано, что блокатор KCa3.1 TRAM-34 в сочетании с Kv1.3 блокатором снижает инфильтрацию Т-клеток и макрофагов на ранних стадиях хронического отторжения трансплантата почки (I. Grgic Transplant. Proc. 2009, 41, 2601).

Антипролиферативные эффекты KCa3.1 блокады были продемонстрированы на различных многочисленных животных моделях. Например, лечение крыс, которые прошли баллонную ангиопластику сонной артерии, с помощью TRAM-34 значительно уменьшает гиперплазию неоинтимальной гладкой мускулатуры (R. Kohler et al. Circulation 2003, 708, 1119) и аналогично в свиной модели коронарного сверхрастяжения у свиней (D. Tharp Thromb. Vase. Biol. 2008, 28, 1084), что имеет особое значение для лечения рестеноза. KCa3.1 блокада у АроЕ^-/- мышей значительно уменьшает развитие атеросклероза путем снижения пролиферации клеток гладких мышц (K. Toyama et al. J. Clin. Invest. 2008, 778, 3025). На модели односторонней обструкции мочеточника было показано, что лечение KCa3.1 блокатором TRAM34 значительно уменьшает фиброз почек, предотвращая пролиферацию фибробластов (I. Grgic Proc. Natl. Acad. Sci.USA 2009, 706, 14518).

Также было показано, что KCa3.1 блокада играет важную роль в развитии различных форм рака, участвует в пролиферации LNCaP и РС-3 раковых клеток человека, лейкозных HL-60 и клеток глиобластомы GL-15, клеток MCF- 7 рака молочной железы, ВхРС-3 и MlaPa Са-2 клеток рака поджелудочной железы и НЕС-1а и KLE клеток рака эндометрия (С. Chou et al. Expert. Rev. Mol. Diagn. 2008, 8, 179). KCa3.1 блокатор клотримазол, как было показано, уменьшает количество метастазов при тяжелом комбинированном иммунодефиците у мышей, инокулированных меланомой человека (L. Benzaquen Nat. Med. 1995, 1, 534), и замедляет рост опухолей у безтимусных мышей, которым вводили клетки рака эндометрия человека (Z. Wang et al. Oncogene 2007, 26, 5107).

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I

- 1 026161

где X¹ представляет собой О или NH; n представляет собой целое число между 1-4;

R¹ представляет собой водород, циано, -C(O)R^1a, -C(O)NR^1bR^1c, гетероарил или СН₂ОН;

R^1a представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, фенил или гетероарил;

R^1b и R^1c, каждый независимо, представляют собой водород, Q-Ce-алкил, фенил или гетероарил, где указанный ^-^-алкил, указанный фенил или указанный гетероарил возможно замещены одним или более, в частности одним-тремя, заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C₁-C6-алкила, Q-Ce-алкокси, гало-C₁-C6-алкила и гало-C₁-C6-алкокси;

R^2a представляет собой водород или ^-^-алкил;

R^2b представляет собой гало-C₁-C6-алкил, Q-Ce-алкил, фенил или гетероарил, где указанный фенил или указанный гетероарил возможно замещены одним или более, в частности одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С₁-С₆-алкила и гало-Q-Ceалкила;

R^3a и R^3b, каждый независимо, представляют собой водород, фенил или гетероарил, где указанный фенил или указанный гетероарил возможно замещены одним или более, в частности одним-тремя, заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ^-^-алкила и гало-C₁-C₆-алкила;

или фармацевтически приемлемым солям.

В настоящем изобретении предложен способ лечения поликистоза почек, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул I, I' или

I".

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанных соединений, фармацевтическим препаратам, которые содержат такие соединения, применению этих соединений для получения фармацевтических препаратов.

Если не указано иного, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, обладают значениями, данными ниже.

"Гало" или "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, в частности хлор или фтор, более конкретно фтор.

"Гидрокси" относится к -ОН группе.

"(C₁-C₆)алкил" относится к разветвленной или линейной углеводородной цепочке из одного-шести атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил.

означает группу формулы -OR^a, где R^a представляет собой (C₁-C₆)алкильный остаток, как здесь определено. Примеры (^-^алкокси остатков включают, без ограничения, метокси, этокси, изопропокси и т.д.

Термин "пергало(C₁-Cз)алкил" означает (C₁-Cз)алкильную группу, как определено выше, где все атомы водорода заменены на атомы галогенов. Более конкретно, "(C₁-Cз)прегалоалкил" представляет собой (C₁-Cз)перфторалкил, более предпочтительно трифторметил.

"Гало(C₁-C₆)алкил" относится к алкилу, как определено выше, замещенному одним или более атомами галогена, в частности одним-тремя атомами галогена. Более конкретно, гало(C₁-C₆)алкил представляет собой хлор- и фтор-(C₁-C₆)алкил. В некоторых конкретных воплощениях гало(C₁-C₆)алкил относится к пергало(C₁-Cз)алкилу, такому как трифторметил.

"Гало(C₁-C₆)алкокси " относится к алкокси, как определено выше, замещенному одним или более атомами галогена, в частности одним-тремя атомами галогена. Более конкретно, гало(C₁-C₆)алкокси представляет собой хлор- и фтор-(C₁-C₆)алкокси.

"Гетероарил" означает моновалентный моноциклический или бициклический остаток из 5-12 кольцевых атомов, обладающий по меньшей мере одним ароматическим кольцом, содержащим один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S (предпочтительно N или О), оставшиеся кольцевые атомы представляют собой С, при условии, что точка присоединения гетероарильного остатка находится на ароматическом кольце. Более конкретно, термин "гетероарил" включает, без ограничения, пиридинил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1Ь]тиазолил и их производные. Более конкретно, "гетероарил" относится к пиридинилу, оксазолилу или триазолилу (более конкретно 1,2,4-триазолилу).

"Возможный" или "возможно" означает, что описанное далее событие или обстоятельство может,

- 2 026161

но не обязательно происходит, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда его нет. Например, "арильная группа возможно замещена алкильной группой" означает, что алкил может, но не должен присутствовать, и описание включает ситуации, в которых арильная группа замещена алкильной группой, и ситуации, когда арильная группа не замещена алкильной группа.

"Фармацевтически приемлемый эксципиент " означает эксципиент, который полезен в приготовлении фармацевтической композиции, который обычно является безопасным, нетоксичным и не является ни биологически, ни как либо ещё нежелательным и включает такой, который является приемлемым для ветеринарного использования, а также для фармацевтического применения для человека. "Фармацевтически приемлемый эксципиент " как используется в настоящем изобретении и формуле включает как один такой эксципиент, так и более одного. Такие соли включают (1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая, капроновая кислоты, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислоты, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п., или (2) соли, образованные, когда протон кислоты присутствует в исходном соединении, либо заменен на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия, или связан с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Nметилглюкамин и т.п.

Термин "независимо" используется в настоящем изобретении для обозначения, что варианты применимы к любому отдельному случаю безотносительно к присутствию или отсутствию переменной с таким же значением или разных определений внутри одного и того же соединения.

В частности, для терминов, чьи определения даны выше, являются теми, которые конкретно приведены в примерах.

Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную Формулу, но различаются по природе или последовательности связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве, называют "изомеры". Изомеры, которые различаются по расположению атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называются "диастереомерами" и те, которые являются зеркальными отражениями друг друга, называют "энантиомерами". Когда соединение имеет центр асимметрии, например, если атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его центра асимметрии и описывается R- и S-последовательными правилами Кана, Ингольда и Прелога, или способом, в котором молекула вращает плоскость поляризации света и обозначается как правовращающий или левовращающий (т.е. как (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде индивидуального энантиомера или в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется "рацемической смесью".

Соединения формулы (I) могут иметь один или более асимметрических центров. Если не указано иное, описание или название конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает как индивидуальные энантиомеры, так и их смеси, рацемические или другие, а также индивидуальные эпимеры и их смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники (см. обсуждение в Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).

Некоторые соединения могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопереходящих видов. Прототропные таутомеры образуются в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки изолировать отдельные таутомеры обычно приводят к получению смеси, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических свойств внутри молекулы. Например, у многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, преобладает кето-форма, в то время как у фенолов преобладает енольная форма. Часто встречающиеся прототропные таутомеры включают кето/енол (-С(=О)-СН-С(-ОН)=СН-), амид/имидовая кислота (-C(=O)-NH- θ -Q-OH)=N-) и амидиновые (-C(=NR)-NH-C(-NHR)=N-) таутомеры. Последние два особенно распространены в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы заявленных соединений.

- 3 026161

Технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют значение, обычно понимаемое квалифицированным специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не указано иного. Различные способы и материалы, на которые ссылается настоящее изобретение, известны специалистам в данной области техники. Стандартные справочные издания, в которых излагаются общие принципы фармакологии включают Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или способы, известные квалифицированным специалистам могут быть использованы при осуществлении настоящего изобретения. Однако, предпочтительные материалы и способы описаны. Материалы, реагенты и т.п., на которые ссылается следующее описание и примеры могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иного.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы Г

где R¹, R^2a, R^2b, R^3a и R^3b являются такими, как здесь определено.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы I"

В частном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формул I, I' или I", как здесь описано, где Х¹ представляет собой О.

В частном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы I, как здесь описано, где n представляет собой 1 или 2, более конкретно, где n представляет собой 1.

В частных воплощениях в настоящем изобретении предложено соединение формул I, I' или I", как здесь описано, где R¹ представляет собой водород, циано, -C(O)R^1a, -C(O)NR^1bR^1c или гетероарил, в частности R¹ представляет собой водород, циано, -C(O)R^1a, -C(O)NR^1bR^1c или триазолил (более конкретно 1,2,4-триазолил), более конкретно, где R¹ представляет собой циано, -C(O)R^1a, -C(O)NR^1bR^1c или триазолил (более конкретно 1,2,4-триазолил), ещё более конкретно, где R¹ представляет собой циано, -C(O)R^1aили -C(O)NR^1bR^1c, наиболее конкретно, где R¹ представляет собой -C(O)R^1a или -C(O)NR^1bR^1c.

В частных воплощениях в настоящем изобретении предложено соединение формул I, I' или I", как здесь описано, где R^1a представляет собой водород, Ci-Сз-алкил, Ci-Сз-алкокси, более конкретно, где R^1aпредставляет собой Q-Q-алкокси, наиболее конкретно, где R^1a представляет собой метокси или этокси.

В частных воплощениях в настоящем изобретении предложено соединение формул I, I' или I", как здесь описано, где R^1b и R^1c, каждый независимо, представляют собой водород, Q-Q-алкил, фенил или гетероарил, более конкретно, где R^1b и R^1c, каждый независимо, представляют собой водород или C₁-C₃алкил, наиболее конкретно, где R^1b и R^1c, каждый независимо, представляют собой водород, метил или этил.

В частных воплощениях в настоящем изобретении предложено соединение формулы I или I', как здесь описано, где R^2a представляет собой водород.

В частных воплощениях в настоящем изобретении предложено соединение формулы I или I', как здесь описано, где R^2b представляет собой пергало-^-^-алкил, Q-Q-алкил, фенил или гетероарил, где указанный фенил или указанный гетероарил возможно замещены одним или более, в частности одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C₁-C₃алкила и гало-C₁-C₃-алкила.

В других частных воплощениях в настоящем изобретении предложено соединение формул I, I' или I", как здесь описано, где R^2b представляет собой пергало-C₁-C₃-алкил, Q-Q-алкил, фенил или пиридинил, где указанный фенил или указанный пиридинил возможно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ^-^-алкила и гало-C₁-C₃-алкила, в частности, где R^2b представляет собой фенил или пиридинил, где указанный фенил или указанный пиридинил возможно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и ^-^-алкила.

В частных воплощениях в настоящем изобретении предложено соединение формул I, I' или I", как здесь описано, где R^2b представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и Q-Q-алкила.

В частных воплощениях в настоящем изобретении предложено соединение формул I, I' или I", как здесь описано, где R^2b представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителя- 4 026161

ми, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора и метила.

В частных воплощениях в настоящем изобретении предложено соединение формул I, I' или I", как здесь описано, где R^3a и R^3b, каждый независимо, представляют собой фенил, возможно замещенный одним или более, в частности одним-двумя, галогенами, в частности, где R^3a и R^3b, каждый независимо, представляют собой фенил, возможно замещенный одним-двумя хлором или фтором.

В частных воплощениях в настоящем изобретении предложено соединение формул I, I' или I", как здесь описано, где R^3a и R^3b являются одинаковыми и представляют собой фенил, возможно замещенный одним или более, в частности одним-двумя, хлором или фтором, более конкретно, где оба R^3a и R^3b представляют собой фенил, замещенный одним фтором, наиболее конкретно, где оба R^3a и R^3b представляют собой фенил, замещенный в пара-положении одним фтором.

В более конкретном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формул I, I' или II", как здесь описано, где X¹ представляет собой О, R¹ представляет собой -C(O)NR^1bR^1c, где R^1b и R^1c, каждый независимо, представляют собой водород, Ci-Сз-алкил, фенил или гетероарил, R^2a представляет собой водород, R^2b представляет собой пергало-C₁-C₃-алкил, Q-Q-алкил, фенил или пиридинил, где указанный фенил или указанный пиридинил возможно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, Q-Q-алкила и гало-C₁-C₃-алкила, R^3a и R^3b, каждый независимо, представляют собой фенил, возможно замещенный одним или более, в частности одним-двумя, галогенами.

Более конкретно, в настоящем изобретении предложено соединение формул I, I' или II", как здесь описано, где Xⁱ представляет собой О, Rⁱ представляет собой -C(O)NR^ibR^ic, где R^ib и R^ic представляют собой водород, где R^2a представляет собой водород, R^2b представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора и метила, где R^3a и R^3b, каждый независимо, представляют собой фенил, возможно замещенный одним или более, в частности одним-двумя, галогенами.

Более конкретно, в настоящем изобретении предложено соединение формул I, I' или II", как здесь описано, где Xⁱ представляет собой О, Rⁱ представляет собой -C(O)NR^ibR^ic, где R^ib и R^ic представляют собой водород, где R^2a представляет собой водород, R^2b представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора и метила, где R^3a и R^3b представляют собой фенил, замещенный одним фтором.

Более конкретно, в настоящем изобретении предложено соединение формул I, I' или II", как здесь описано, где Xⁱ представляет собой О, Rⁱ представляет собой -C(O)NR^ibR^ic, где R^ib и R^ic представляют собой водород, где R^2a представляет собой водород, R^2b представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора и метила, где R^3a и R^3b представляют собой фенил, замещенный в пара-положении фтором.

Конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из:

2-[(8)-4-(2,4-дифторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид;

2-[(8)-4,5,5-трис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид;

2-[(8)-5,5-бис-(4-фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид;

2-[(8)-4,5,5-трис-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид;

2-[(8)-5,5-бис-(3-фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид;

2-[(8)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-5,5-дифенилоксазолидин-3-ил]ацетамид;

2-[(8)-4-(2-хлорфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид;

(8)-метил 2-(4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)ацетат;

(8)-2-(4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-Ы-метилацетамид;

(8)-2-(5,5-бис-(3,4-дифторфенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил)ацетамид; и их фармацевтически приемлемые соли.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I, I' или I", как здесь описано для применения в качестве терапевтически активного вещества.

В ещё одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I, I' или I", как здесь описано для лечения или профилактики поликистоза почек, астмы, отека мозга, воспалительного заболевания кишечника, отторжения трансплантата, атеросклероза, фиброза почек, рака, рестеноза.

В частном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение в соответствии с формулами I, I' или I", как здесь описано для лечения или профилактики поликистоза почек.

В соответствии с настоящим изобретением рак относится, в частности, к меланоме, лейкемии, раку молочной железы, поджелудочной железы и раку эндометрия.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено применение соединения в соответствии с формулами I, I' или I", как здесь описано для получения лекарственного средства для лечения или профилактики поликистоза почек, астмы, отека мозга, воспалительного заболевания кишечника, отторжения трансплантата, атеросклероза, фиброза почек, рака, рестеноза.

В одном аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения KCa3.i нарушений у субъекта, имеющего связанные с KCa3.i нарушения, указанный способ включает введение нуждающемуся в

- 5 026161

этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложен способ лечения или профилактики поликистоза почек, астмы, отека мозга, воспалительного заболевания кишечника, отторжения трансплантата, атеросклероза, фиброза почек, рака, рестеноза, который включает введение эффективного количества соединения в соответствии с формулами I, I' или I", как здесь описано.

В частном воплощении в настоящем изобретении предложен способ лечения или профилактики поликистоза почек, который включает введение эффективного количества соединения в соответствии с формулами I, I' или I", как здесь описано.

В частности, KCa3.1 нарушения или связанные с KCa3.1 заболевания представляют собой поликистоз почек, астму, отек мозга, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата, атеросклероз, фиброз почек, рак, рестеноз.

В одном аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вышеуказанных воплощений, смешанное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, таким как эксципиент или разбавитель.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено применение соединения формул I, I' или I" при изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний, ассоциированных с KCa3.1.

Композиции составляют, дозируют и вводят способами в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы для рассмотрения в данном контексте включают конкретное заболевание, подлежащее лечению, конкретного млекопитающего, подвергаемого лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Например, такое количество может быть ниже того, которое является токсичным для нормальных клеток или млекопитающих в целом.

Соединения по изобретению могут вводиться любым подходящим способом, включая пероральный, местный (включая буккальный и сублингвальный), ректальный, вагинальный, трансдермальный, парентеральный, подкожный, внутрибрюшинный, внутрилегочный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный и интраназальный, и, если необходимо для местного лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме введения, например, таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, аэрозоли, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.п. Такие композиции могут содержать компоненты, обычные в фармацевтических композициях, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и дополнительные активные агенты.

Типичные композиции получают смешиванием соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. Подходящие фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты хорошо известны квалифицированным специалистам и описаны подробно, например, в Ansel, Howard С., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond С. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Фармацевтически приемлемые носители могут быть как твердыми, так и жидкими. Твердые лекарственные препараты включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может быть одним или несколькими веществами, которые также могут действовать как разбавители, вкусовые добавки, растворители, лубриканты, суспендирующие агенты, связующие вещества, консерванты, разрыхлители для таблеток или инкапсулирующий материал. В случае порошков носитель обычно представляет собой мелко измельченное твердое вещество, которое смешано с мелко измельченным активным компонентом. В случае таблеток активный компонент обычно смешан с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в подходящих пропорциях и спрессован в нужную форму нужного размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от приблизительно 1 до приблизительно 70% активного соединения. Подходящие носители включают, без ограничения, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, масло какао и т.п.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, будет подобрана к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения должна быть подходящей суточная доза от около 0,1 до 20 мг на 1 кг массы тела, предпочтительно от около 0,5 до 4 мг на 1 кг массы тела (например, приблизительно 300 мг на человека), предпочтительно разделить на 1-3 индивидуальных доз, которые могут состоять, например, из одинакового количества. Однако, будет понятно, что указанный здесь верхний предел может быть превышен, когда это необходимо

Воплощение, таким образом, включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, описанное здесь, или его стереоизомер. В дополнительном воплощении включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, описанное здесь, или его стереоизомер, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиен- 6 026161

том.

Другое воплощение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, описанное здесь, для применения при лечении KCa3.1 связанных заболеваний. Другое воплощение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, описанное здесь, для применения при лечении KCa3.1 связанных заболеваний.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено производство соединений формулы (I), как здесь описано.

Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть проведено последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтезы по изобретению показаны на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов известны специалистам в данной области техники. В случае, если во время реакции получают смесь энантиомеров или диастереоизомеров, эти энантиомеры или диастереоизомеры могут быть разделены с помощью способов, описанных здесь, или способами, известными специалисту в данной области, такими как, например, хиральная хроматография или кристаллизация.

Более того, соединения настоящего изобретения могут быть получены из коммерчески доступных исходных веществ или посредством использования общих способов и методик синтеза, которые известны квалифицированным специалистам.

Ниже приведена реакционная схема 1, подходящая для получения таких соединений. Заместители и индексы, используемые в последующем описании способов, обладают данным здесь значением. Дополнительные иллюстрации могут быть найдены в конкретных примерах, описанных подробнее ниже.

- 7 026161

Общие методики синтеза.

Эфиры 1 являются коммерчески доступными или могут быть без труда получены из коммерчески

доступных аминокислот посредством известных способов (R⁴ обычно представляет собой (С1-С₆)алкил, например метил или этил). Прямое взаимодействие 1 с избытком реактива Гриньяра (как коммерчески доступного, так и приготовленного из соответствующего галида с использованием известных способов, например обработкой металлическим магнием в кипящем ТГФ или посредством реакции обмена с изопропилмагния хлоридно-литиевым комплексом в ТГФ при пониженной температуре, например, 0-10°С) вводит группы R^3a R^3b с получением аминоспирта 2. Последующая циклизация 2 до оксазолидинона 3 может быть проведена посредством использования фосгена и эквивалента фосгена (например, дифосген, трифосген) в присутствии амино основания (например, триэтиламин) в растворителе, таком как дихлорметан, при пониженной температуре (0°С или ниже), или посредством использования 1,1'карбонилдимидазола в таком же растворителе. Альтернативно, 3, где R⁵ = С1-С6-алкил, может быть получено посредством первоначальной защиты аминогруппы соединения 1 с помощью карбаматной защитной группы, например, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил известными способами с получением 5 и последующим взаимодействием с избытком реактива Гриньяра с получением защищенного аминоспирта 6. В случае, когда R⁵ = трет-бутил, депротекция кислотой (например, 4н. соляной кислотой в диоксане, или трифторуксусной кислотой, как в чистом виде, так и в растворе дихлорметана) дает соединение 2. В случае, когда R⁵ представляет собой низший алкокси, например метил или этил, тогда обработка соединения 6 стехиометрическим количеством сильного основания, например трет-биталатом калия, в полярном растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре и с нагреванием, например при 80°С, сразу дает оксазолидинон 3. Оксазолидинон 3 может быть затем дериватизирован посредством депротонирования и последующей реакции с алкилирующей группой. Например, он может взаимодействовать с гетероарил-алкилгалидами посредством депротонирования с сильным основанием (например, гидрид натрия) в растворителях, таких как ТГФ или ДМФ, при комнатной или пониженной температуре, например, 0°С с получением продуктов 4, или альтернативно взаимодействовать с галоалкилацетатными производными в аналогичных условиях с получением эфира 7 (где R^1a представляет собой (С₁С₆)алкокси, например метокси или этокси). Этот эфир затем может быть конвертирован в гетероцикл 4 с использованием известных способов. Эфир 7 затем может быть сапонифицирован в обычных условиях (например, обработкой водным гидроксидом натрия в спиртовых растворителях, таких как этанол, метанол) с получением карбоновой кислоты 7. Активирование этой кислоты с использованием обычных реагентов (например, 1,1-карбонилдимидазол, 2-(1Н-бензотриазол-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат) в полярных растворителях, таких как ДМФ, и взаимодействие с аминами дает продукт 9, где R^1b и R^1c являются такими, как здесь определено, или взаимодействие с аммонием дает продукт 10. Альтернативно, продукт 10 может быть получен сразу из оксазолидинона 3 посредством депротонирования 3 с помощью сильного основания (например, гидрид натрия) в растворителях, таких как ТГФ или ДМФ при комнатной или пониженной температуре, например 0°С и алкилирования например, 2-бромацетамидом в случае, когда n =1. В случае, когда R^3a и R^3b не являются одинаковыми, необходим альтернативный подход (схема 2). Замещенные аминокислоты 11, где R⁵ является таким, как здесь описано, могут быть конвертированы в соответствующие N-метокси, N-метил амиды 12 посредством обычных способов амидного связывания. Взаимодействие 12 с избытком реактива Гриньяра (как здесь описано) дает кетон 13. Этот кетон может впоследствии с различным реактивом Гриньяра с получением аминоспирта 6, где R^3a и R^3bне являются одинаковыми, как здесь описано. Для случая, когда R^3b = Н, кетон 13 может быть селективно восстановлен до цис-спирта с помощью борогидрида натрия в метаноле. Аминоспирт 6 может впоследствии быть обработан до конечных продуктов аналогично тому, как описано на схеме 1.

Схема 2

Общий синтез несимметрично R^3a/R^3b замещенных производных

- 8 026161

Синтез имидазолиноновых производных начинается с аминоспирта 2 (схема 1), который взаимодействует с изоцианатом, несущим кислотно-лабильную группу R⁶, например 4-метоксибензил, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, с получением мочевины 14. Это соединение может быть одновременно циклизовано и подвергнуться депротекции посредством нагревания с кислотой Льюиса, такой как трехфтористый эфират бора в инертном растворителе, например дихлорметане, с получением имидазолинона 15. Это промежуточное соединение затем может быть обработано аналогично соединению 3 (схема 1).

Схема 3

Следующие примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения в деталях. Однако они не предназначены для того, чтобы ограничивать его объем каким-либо образом. Все реакции выполняются в инертной атмосфере, если не указано иного.

В основном номенклатура, использованная в настоящем изобретении, основана на Struct2Name, компьютерной системе генерации систематической номенклатуры ИЮПАК компании Perkin Elmer. Если существуют расхождения между изображенной структурой и названием, данным этой структуре, изображенная структура является главной. Кроме того, если не указана стереохимия структуры или части структуры посредством, например, жирной или прерывистой линий, структура или часть структуры необходимо интерпретировать, как охватывающая все её стереоизомеры.

Аббревиатуры:

ДМФ - диметилформамид;

EtOAc - этилацетат; н-Гепт - н-гептан;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

MS - масс-спектрометрия;

ТГФ - тетрагидрофуран.

Пример 1. (S)-2-(5,5-бис-(4-фторфенил)-2-о ксо-4-фенилоксазолидин-З-ил)ацетамид

A) (8)-2-амино-1,1-бис-(4-фторфенил)-2-фенилэтанол.

К охлажденной на льду суспензии (8)-метил 2-амино-2-фенилацетата гидрохлорида (1 г, 5.0 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили по каплям (4-фторфенил)магния бромид (19.8 мл, 1 M в ТГФ, 20 ммоль). После завершения добавления ледяную ванну убрали и реакционной смеси дали достичь комнатной температуры. Затем реакционную смесь влили в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент EtOAc:н-Гепт градиент 1:41:1) дала соединение, указанное в заголовке в виде бесцветного, кристаллического осадка (0.8 г, 50%). MS: (MH)⁺ 326.2.

B) (8)-5,5-бис-(4-фторфенил)-4-фенилоксазолидин-2-он.

К охлажденному на льду раствору (8)-2-амино-1,1-бис-(4-фторфенил)-2-фенилэтанола (0.8 г, 2.5 ммоль) и триэтиламина (1.0 мл, 7.5 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) добавили раствор трихлорметил хлорформиата (0.3 мл, 2.5 ммоль) в метиленхлориде (2 мл). Ледяную ванну убрали и реакционной смеси дали достичь комнатной температуры. Реакционную смесь затем разбавили метиленхлоридом, промыли 1 н. соляной кислотой, высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэшхроматографии (элюент EtOAc:н-Гепт градиент 1:4-3:2) дала соединение, указанное в заголовке в виде бесцветного, кристаллического осадка (0.7 г, 80%). MS: (MH)⁺ 352.2.

C) (8)-этил 2-(5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3 -ил)ацетат.

К охлажденному на льду раствору (8)-5,5-бис-(4-фторфенил)-4-фенилоксазолидин-2-она (0.2 г, 0.6

- 9 026161

ммоль) и этил 2-бромацетата (76 мкл, 0.7 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили гидрид натрия (0.05 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 1.1 ммоль). Ледяную ванну убрали и реакционной смеси дали достичь комнатной температуры. Реакционную смесь затем разбавили метиленхлоридом, промыли 1 н. соляной кислотой, высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент EtOAc: н-Гепт 2:3) дало соединение, указанное в заголовке в виде серо-белого, кристаллического осадка (0.25 г, 84%). MS: (MH)⁺ 438.2.

D) (8)-2-(5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил)уксусная кислота.

К суспензии (8)-этил 2-(5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил)ацетата (0.19 г, 0.4 ммоль) в этаноле (5 мл) добавили гидроксид натрия (0.15 мл, 6 М в воде, 0.9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь затем подкислили с помощью смолы Amberlite® IR120, отфильтровали и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0.18 г, 100%) в виде бесцветной пены. MS: (M-H)^- 408.2.

E) (8)-2-(5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил)ацетамид.

В раствор (8)-2-(5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил)уксусной кислоты (0.12 г, 0.3 ммоль) в ДМФ (1мл) добавили 1, 1-карбонилдимидазол (61 мг, 0.3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры добавили гидроксид аммония (0.5 мл, 25% в воде, 3.1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч, после этого времени сконцентрировали досуха. Остаток разделили между водой и этилацетатом, органическую фазу промыли солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент градиент EtOAc: н-Гепт 0:1-1:0) дала соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены (0.083 г, 65%). MS: (MH)⁺ 409.3.

Пример 2. 2-[(8)-5,5-бис-(2-фторфенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]ацетамид

A) (8)-трет-бутил 2,2-бис-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1 -фенилэтилкарбамат.

К изопропилмагния хлорид - литий хлоридному комплексу (38.5 мл, 1.3 М в ТГФ, 50 ммоль), охлажденному в ванне с водой, добавили 1-фтор-2-йодбензол со скоростью, при которой температура сохранялась ниже 40°С. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 0.5 ч. Затем её добавили в раствор (8)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетата (3.8 г, 14.3 ммоль) в ТГФ (20 мл) с охлаждением в водяной ванне. Смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч, после этого времени влили в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент EtOAc: н-Гепт градиент 0:1-1:1) и последующая перекристаллизация из EtOAc/н-гексана дали соединение, указанное в заголовке в виде бесцветного, кристаллического осадка (1.8 г, 30%). MS: (M-H)^- 424.3.

B) (8)-2-амино-1,1-бис-(2-фторфенил)-2-фенилэтанол.

В раствор(8)-трет-бутил 2,2-бис-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамата (1.8 г, 4.2 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3.6 мл, 46 моль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь осторожно влили в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и продукт экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (1.4 г, 96%). MS: (MH)⁺ 326.1.

C) (8)-5,5-бис-(2-фторфенил)-4-фенилоксазолидин-2-он.

К охлажденному на льду раствору (8)-2-амино-1,1-бис-(2-фторфенил)-2-фенилэтанола (0.3 г, 0.9 ммоль) и триэтиламина (0.4 мл, 2.8 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) добавили раствор трихлорметил хлорформиата (0.06 мл, 0.5 ммоль) в метиленхлориде (2.5 мл). Ледяную ванну убрали и реакционной смеси дали достичь комнатной температуры. Реакционную смесь затем разбавили метиленхлоридом, промыли 1 н. соляной кислотой, солевым раствором, высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент EtOAc: н-Гепт градиент 0:1-1:0) дала соединение, указанное в заголовке в виде бесцветного осадка (0.2 г, 58%). MS: (MH)⁺ 352.2.

D) 2-[(8)-5,5-бис-(2-фторфенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили из (8)-5,5-бис-(2-фторфенил)-4-фенилоксазолидин-2она по аналогии с примером 1 (стадии С, D и Е) в виде белой пены. MS: (MH)⁺ 409.3.

- 10 026161

Пример 3.

2-[(8)-5,5-бис-(3-фторфенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили аналогично примеру 2 из (8)-метил 2-(третбутоксикарбониламино)-2-фенилацетата и 1-фтор-3-йодобензола. MS: (MH)⁺ 409.2.

Пример 4.

[4-(2,4-Дифторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый

эфир.

A) трет-Бутоксикарбониламино-(2,4-дифторфенил)уксусной кислоты метиловый эфир.

К метил 2-амино-2-(2,4-дифторфенил)ацетату (2.7 г, 13.4 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) добавили ди-трет-бутилдикарбонат (2.9 г, 13.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем её эвапорировали, получив соединение, указанное в заголовке (4.2 г, 100%), с чистотой, достаточной для использования неочищенным. MS: (MH)⁺ 302.2.

B) [4-(2,4-Дифторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.

Соединение, указанное в заголовке, получили из трет-бутоксикарбониламино-(2,4дифторфенил)уксусной кислоты метилового эфира и (4-фторфенил)магния бромида по аналогии с примером 2 (стадии А, В, С) с последующей стадией С примера 1. MS: (MH)⁺ 474.4.

Пример 5.

2-[(8)-4-(2,4-дифторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили в виде рацемата из [4-(2,4-дифторфенил)-5,5-бис-(4фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этилового эфира (пример 4) по аналогии с примером 1 (стадии D, Е). Хиральное разделение проводили с помощью колонки Chiralpak® AD (элюент этанол: н-Гептан 1:3) с получением требуемого (-) изомера в виде белого осадка. MS: (MH)⁺ 445.5.

Пример 6.

[(8)-4,5,5-трис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир. Соединение, указанное в заголовке, получили из (8)-метил 2-амино-2-(4-фторфенил)ацетата и (4фторфенил)магния бромида по аналогии с примером 1 (стадии А, В, С) с последующей стадией С приме- 11 026161

ра 1, получив белую пену. MS: (МН)⁺ 456.2.

Пример 7.

2-[(8)-4,5,5-трис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили из [(8)-4,5,5-трис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин3-ил]уксусной кислоты этилового эфира (пример 6) по аналогии с примером 1 (стадии D, Е), получив белую пену. MS: (MH)⁺ 427.3.

Пример 8.

2-[4-(2,6-Дифторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид.

A) Метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,6-дифторфенил)ацетат.

Соединение, указанное в заголовке, получили из метил 2-амино-2-(2,6-дифторфенилацетата) по аналогии с примером 4А, с получением вязкого масла. MS: (MH)⁺ 302.2.

B) 2-[4-(2,6-Дифторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили из метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,6дифторфенил)ацетата и (4-фторфенил)магния бромида по аналогии с примером 2 с получением белого осадка. MS: (MH)⁺ 445.4.

Пример 9.

2-(4-(3-Фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)ацетамид.

A) Метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3-фторфенил)ацетат.

Соединение, указанное в заголовке, получили из метил 2-амино-2-(3-фторфенилацетата) по аналогии с примером 4А, с получением вязкого масла. MS: (МН)⁺ 284.2.

B) 2-(4-(3-Фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили из метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3фторфенил)ацетата и (4-фторфенил)магния бромида по аналогии с примером 2, с получением белого осадка. MS: (MH)⁺ 427.3.

Пример 10.

[5,5-бис-(4-Фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый

- 12 026161

эфир.

A) (S)-mcth.i 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-фторфенил)ацетат.

Соединение, указанное в заголовке, получили из (S)-mcth.i 2-амино-2-(2-фторфенил)ацетата по аналогии с примером 4А, с получением бесцветного кристаллического осадка. MS: (MH)⁺ 284.1.

B) (8)-4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)оксазолидин-2-он.

Соединение, указанное в заголовке, получили из метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2фторфенил)ацетата и (4-фторфенил)магния бромида по аналогии с примером 2 (стадии А, В, С) с получением бесцветного осадка. MS: (MH+MeCN)⁺ 411.1.

C) [5,5-бис-(4-Фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый

эфир.

Соединение, указанное в заголовке, получили из (8)-4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4фторфенил)оксазолидин-2-она по аналогии с примером с последующей стадией С примера 1, получив бесцветную смолу. MS: (MH)⁺ 456.2.

Пример 11.

2-[(8)-5,5-бис-(4-фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид.

В раствор (8)-4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)оксазолидин-2-она (0.2 г, 0.5 ммоль, пример

10 В) в ТГФ (1 мл) в атмосфере аргона добавили гидрид натрия (0.03 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 0.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего добавили твердый 2бромацетамид (0.1 г, 0.8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 0.5 ч. Реакционную смесь влили в 1н. соляную кислоту, экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промыли водой, солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент EtOAc: н-Гепт градиент 2:8-7:3) дала соединение, указанное в заголовке в виде бесцветной пены (0.2 г, 86%). MS: (MH)⁺ 427.2.

Пример 12.

[(8)-4,5,5-трис-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир. Соединение, указанное в заголовке, получили из (8)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2фторфенил)ацетата (пример 11 А) и 1-фтор-2-йодобензола по аналогии с примером 2 (стадии А, В, С) с последующей стадией 1 С, получив бесцветную смолу. MS: (MH)⁺ 456.1.

Пример 13.

2-[(8)-4,5,5-трис-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили из [(8)-4,5,5-трис-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин3-ил]уксусной кислоты этилового эфира (пример 12) по аналогии с примером 1 (стадии D, Е), получив белую пену. MS: (MH)⁺ 427.5.

- 13 026161

Пример 14.

[(8)-5,5-бис-(3-фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый

эфир.

Соединение, указанное в заголовке, получили из (8)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2фторфенил)ацетата (пример 11 А) и 1-фтор-3-йодобензола по аналогии с примером 2, получив бесцветную смолу. MS: (MH)⁺ 456.5.

Пример 15.

2-[(8)-5,5-бис-(3-фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили из [(8)-5,5-бис-(3-фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2оксо-оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этилового эфира (пример 14) по аналогии с примером 1 (стадии D, Е), получив белую пену. MS: (MH)⁺ 427.4.

Пример 16.

[(8)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-5,5-дифенилоксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир. Соединение, указанное в заголовке, получили из (8)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2фторфенил)ацетата (пример 11 А) и фенилмагния бромида по аналогии с примером 2 (стадии А, В, С), с последующей стадией 1 С, получив бесцветную смолу. MS: (MH)⁺ 420.5.

Пример 17.

2-[(8)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-5,5-дифенилоксазолидин-3-ил]ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили из [(8)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-5,5дифенилоксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этилового эфира (пример 16) по аналогии с примером 1 (стадии D, Е), получив белую пену. MS: (MH)⁺ 391.5.

- 14 026161

Пример 18.

(8)-2-(4,4-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-5-фенилимидазолидин-1-ил)ацетамид.

A) (8)-1-(2,2-бис-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-фенилэтил)-3-(2,4-диметоксибензил)мочевина.

В раствор (8)-2-амино-1,1-бис-(4-фторфенил)-2-фенилэтанола (пример 1А) (0.75 г, 2.3 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавили 1-(изоцианатометил)-2,4-диметоксибензол (0.53 г, 2.8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь абсорбировали на силикагеле и очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент градиент EtOAc: н-Гепт 1:9-1:1) с получением продукта, указанного в заголовке, в виде бесцветного кристаллического осадка (0.89 г, 75%). MS: (MH)⁺ 518.5.

B) (8)-4,4-бис-(4-фторфенил)-5-фенилимидазолидин-2-он.

К суспензии (8)-1-(2,2-бис-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-фенилэтил)-3-(2,4-диметоксибензил)мочевины (0.89 г, 1.7 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) в закрытой пробирке добавили эфират трехфтористого бора (0.4 мл, 3.4 ммоль) и смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавили метиленхлоридом и промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент EtOAc: н-Гепт градиент 1:1-1:0) дала соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветной смолы (0.48 г, 80%). MS: (MH)⁺351.2.

C) (8)-2-(4,4-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-5-фенилимидазолидин-1-ил)-М,Ы-бис-(2,4-диметоксибензил)ацетамид.

К охлажденному на льду раствору 2-хлор-М,Ы-бис-(2,4-диметоксибензил)ацетамида (0.17 г. 0.4 ммоль, полученному с помощью взаимодействия 2-хлоруксусного ангидрида и бис-(2,4диметоксибензил)амина, MS: (МН, Cl)+ 394.1), и (8)-4,4-бис-(4-фторфенил)-5-фенилимидазолидин-2-она (0.1 г, 0.3 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) добавили гидрид натрия (0.03 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 0.6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавили этилацетатом, промыли 1н. HCl, солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент EtOAc: MeOH градиент 1:0-1:9) дала соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветной смолы (0.2 г, 50%). MS: (MH)⁺ 708.6.

D) ^)-2-(4,4-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-5-фенилимидазолидин-1-ил)ацетамид.

В раствор ^)-2-(4,4-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-5-фенилимидазолидин-1-ил)-Н,Ы-бис-(2,4диметоксибензил)ацетамида (0.1 г, 0.1 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавили трехфтористый эфират бора (0.04 мл, 0.3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 ч. Дополнительное количество трехфтористого эфирата бора (0.04 мл, 0.3 ммоль) добавили и смесь перемешивали в течение ночи, после этого времени реакционную смесь разбавили метиленхлоридом, промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (0.02 г, 33%). MS: (MH)⁺ 408.3.

Пример 19.

2-[^)-4-(2-хлорфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид.

A) ^)-метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-хлорфенил)ацетат.

Соединение, указанное в заголовке, получили из ^)-метил 2-амино-2-(2-хлорфенил)ацетата по аналогии с примером 4А, получив светло-коричневую смолу. MS: (MH-Boc, Cl)⁺ 200.2.

B) [5,5-бис-(4-фторфенил)-4-(2-хлорфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый

эфир.

Соединение, указанное в заголовке, получили из метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2- 15 026161

фторфенил)ацетата и (4-фторфенил)магния бромида по аналогии с примером 2, получив кристаллический осадок. MS: (MH)⁺ 456.2.

Пример 20.

2-[(8)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-4-о-толил-оксазолидин-3-ил]ацетамид.

A) Метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-о-толилацетат.

Соединение, указанное в заголовке, получили из метил 2-амино-2-о-толилацетата гидрохлорида по аналогии с примером 4А, получив светло-желтую смолу. MS: (MH-Boc)⁺ 180.2.

эфир.

Соединение, указанное в заголовке, получили из метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-отолилацетата и (4-фторфенил)магния бромида по аналогии с примером 2, получив кристаллический осадок. Хиральное разделение проводили с помощью колонки Chiralpak® AD (элюент изопропанол:нгептан 1:9) с получением требуемого (-) изомера в виде белого осадка. MS: (MH)⁺ 423.5.

Пример 21.

(8)-метил 2-(4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)ацетат.

Соединение, указанное в заголовке, получили из (8)-4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4фторфенил)оксазолидин-2-она (пример 10 В) по аналогии со стадией 10 С и бромуксусной кислоты метилового эфира с получением бесцветной смолы. MS: (МН)⁺ 442.3.

Пример 22.

(8)-2-(4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-Ы-метилацетамид.

A) [5,5-бис-(4-фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]уксусная кислота.

Соединение, указанное в заголовке, получили из [5,5-бис-(4-фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксооксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этилового эфира (пример 10) по аналогии со стадией 1D, получив белую пену. MS: (MH)⁺ 428.4.

B) (8)-2-(4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-Ы-метилацетамид.

К раствору [5,5-бис-(4-фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты (50 мг, 0.10 ммоль) и 2-(1Н-бензатриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторбората (41 мг, 0.13 ммоль) в диметилформамиде (0.5 мл) добавили диизопропилэтиламин (0.1 мл, 0.59 ммоль) с последующим гидрохлоридом метиламина (9 мг, 0.13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после этого времени, реакционную смесь влили в 1н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент EtOAc: н-гептан градиент 0:1-1:1)

- 16 026161

дала соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветной смолы (23 мг, 45%). MS: (MH)⁺ 441.5.

Пример 23.

(8)-Ы-этил-2-(4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 22 из [5,5-бис-(4фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты (пример 22А) и гидрохлорида этиламина с получением бесцветной смолы. MS: (MH)⁺ 455.5.

Пример 24.

[(8)-5,5-бис-(4-фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетонитрил.

К смеси (8)-4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)оксазолидин-2-она (0.035 г, 0.09 ммоль) (пример 10В) и 3-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазола (0.015 г, 0.12 ммоль) в ТГФ в атмосфере аргона добавили гидрид натрия (0.008 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 0.19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. По прошествии этого времени смесь нейтрализовали смолой Amberlite® IR120, отфильтровали и сконцентрировали. Очистка посредством перекристаллизации из 20% EtOAc/н-гептан дала продукт, указанный в заголовке, в виде белых кристаллов. MS: (MH)⁺ 408.1.

Пример 25.

(8)-3-((4Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)оксазолидин-2-он.

A) (8)-2-(4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)ацетогидразид.

В раствор [5,5-бис-(4-фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этилового эфира (0.17 г, 0.36 ммоль, пример 10) в этаноле (3 мл) добавили моногидрат гидразина (0.18 мл, 3.62 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смесь затем эвапорировали досуха, получив соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветной пены (0.16 г, 100%). MS: (MH)⁺ 442.3.

B) (8)-3-((4Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)оксазолидин-2-он.

В раствор (8)-2-(4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)ацетогидразида (0.05 г, 0.1 ммоль) в NMP (0.6 мл) добавили гидрохлорид этилформимидата (0.06 г, 0.6 ммоль) и смесь нагревали до 200°С в микроволновой печи в течение 15 мин. Реакционную смесь затем разбавили этилацетатом, промыли два раза водой, солевым раствором, высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент EtOAc: н-гептан градиент 4:6-7:3) дала соединение, указанное в заголовке, в виде кристаллического осадка (8 мг, 15%). MS: (MH)⁺ 451.3.

- 17 026161

Пример 26.

Этил 2-(5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-4-(пиридин-3-ил)оксазолидин-3-ил)ацетат.

A) Этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(пиридин-3-ил)ацетат.

Соединение, указанное в заголовке, получили из этил 2-амино-2-(пиридин-3-ил)ацетата по аналогии

с примером 4А с получением бесцветного кристаллического осадка. MS: (MH)⁺ 284.1.

B) Этил 2-(5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-4-(пиридин-3-ил)оксазолидин-3-ил)ацетат.

Соединение, указанное в заголовке, получили из этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(пиридин3-ил)ацетата и (4-фторфенил)магния бромида по аналогии с примером 1 (стадии А, В, С) с последующей стадией С примера 1, получив оранжевую пену. MS: (MH)⁺ 439.4.

Пример 27.

2-(5,5-бис-(4-Фторфенил)-2-оксо-4-(пиридин-3-ил)оксазолидин-3-ил)ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили из этил 2-(5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-4-(пиридин3-ил)оксазолидин-3-ил)ацетата (пример 26) по аналогии с примером 1 (стадии D, Е), получив белую пену. MS: (MH)⁺ 410.4.

Пример 28.

(8)-2-(5,5-бис-(3,4-дифторфенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил)ацетамид.

A) (8)-этил 2,2-бис-(3,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1 -фенилэтилкарбамат.

Получив из (8)-метил 2-(этоксикарбониламино)-2-фенилацетата и реактива Гриньяра, полученного из 1,2-дифтор-4-йодобензола по аналогии с примером 2А, получили соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены. MS: (M-OH)⁺ 416.

B) (8)-5,5-бис-(3,4-дифторфенил)-4-фенилоксазолидин-2-он.

В раствор (8)-этил 2,2-бис-(3,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамата (1.5 г, 3.5 ммоль) в EtOH добавили трет-бутилат калия (0.4 г, 3.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем подкислили с помощью смолы Amberlite® IR120, отфильтровали и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (1.2 г, 89%). MS: (M-H)^- 386.5.

C) (8)-2-(5,5-бис-(3,4-дифторфенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил)ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили из (8)-5,5-бис-(3,4-дифторфенил)-4фенилоксазолидин-2-она по аналогии с примером 1 (стадии С, D, Е) с получением белой пены. MS: (MH)⁺ 445.3.

- 18 026161

Пример 29.

2-[(8)-5,5-бис-(3-хлорфенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили из (8)-метил 2-(этоксикарбониламино)-2фенилацетата и (3-хлорфенил)магния бромида по аналогии с примером 28, с получением белого осадка. MS: (MH, 2Cl)⁺ 441.3.

Пример 30.

2-(5,5-бис-(4-Фторфенил)-2-оксо-4-(пиридин-2-ил)оксазолидин-3-ил)ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили из этил 2-амино-2-(пиридин-2-ил)ацетата по аналогии

с примером 27 с получением бесцветной смолы. MS: (МН)⁺ 410.5.

Пример 31.

[(4И8,58И)-5-(4-фторфенил)-2-оксо-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.

A) (4-Фторфенил)(2-(3-(трифторметил)фенил)-1,3-дитиан-2-ил)метанол.

В раствор 2-(3-(трифторметил)фенил)-1,3-дитиана (2.00 г, 7.57 ммоль, J. Organometallic Chem. 2000, 220) в ТГФ (40 мл) добавили n-BuLi (5.2 мл, 8.32 ммоль, 1.6 М в гексане) при -78°С. Его перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем добавили раствор 4-фторбензальдегида (0.85 мл, 7.8 ммоль) в ТГФ (6 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем дали нагреться до комнатной температуры. Затем её влили в насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент EtOAc: н-гептан градиент 0:1-3:7) дала соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветной смолы (2.70 г, 92%). MS: (М+NH^ 406.3.

B) 2-(4-Фторфенил)-2-гидрокси-1-(3-(трифторметил)фенил)этанон.

В раствор (4-фторфенил)(2-(3-(трифторметил)фенил)-1,3-дитиан-2-ил)метанола (2.67 г, 6.9 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) и воде (2 мл) по каплям добавили раствор [бис-(трифторацетокси)йод]бензола (4.43 г, 10.3 ммоль) в ацетонитриле (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем осторожно влили в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент EtOAc: н-гептан градиент 0:1-4:6) дала соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного масла (0.5 г, 25%). MS: (M-H)^- 297.2.

C) (2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-(3-(трифторметил)фенил)этанон О-бензилоксим.

В раствор 2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-(3-(трифторметил)фенил)этанона (487 мг, 1.6 ммоль) и Обензилгидроксиламина гидрохлорида (287 мг, 1.8 ммоль) в ТГФ (7 мл) и воде (3 мл) добавили ацетат натрия (147 мг, 1.8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охладили и разделили между EtOAc и водой. Смесь экстрагировали дважды EtOAc и объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент EtOAc: н-гептан градиент 0:1-3:7) дала со- 19 026161

единение, указанное в заголовке, в виде бесцветного масла (603 мг, 92%). MS: (M+H)⁺ 404.3.

D) (18К,2ИК)-2-амино-1-(4-фторфенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)этанол.

В раствор (2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-(3-(трифторметил)фенил)этанон О-бензилоксима (200 мг,

0.5 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили 10% Pd/C. Смесь перемешивали при 1 атмосфере водорода (баллон) в течение 16 ч, после этого времени отфильтровали через Hyflo и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (111 мг, 75%). MS: (M+H)⁺ 300.2.

E) [(4И8,58И)-5-(4-фторфенил)-2-оксо-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.

Соединение, указанное в заголовке, получили из (18К,2ИИ)-2-амино-1-(4-фторфенил)-2-(3(трифторметил)фенил)этанола по аналогии с примером 1 (стадии В, С). MS: (M+H)⁺ 412.3.

Пример 32.

[(4И8,58И)-4-(4-фторфенил)-2-оксо-5-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.

A) трет-Бутил 1-(4-фторфенил)-2-(метокси(метил)амино)-2-оксоэтилкарбамат.

К смеси 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-фторфенил)уксусной кислоты (14.5 г, 54 ммоль), Ы,Одиметилгидроксиламина гидрохлорида (8.4 г, 86 ммоль), N-метилморфолина (9.5 мл, 86 ммоль) и диметиламинопиридина (0.7 г, 5 ммоль) в дихлорметане (150 мл) и диметилформамиде (32 мл) при 0°С добавили 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (12.4 г, 5 ммоль). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем влили в холодную 1н. соляную кислоту и экстрагировали EtOAc. Органические слои промыли водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (14.5 г, 99%). MS: (M+H)⁺ 313.4.

B) трет-Бутил 1-(4-фторфенил)-2-оксо-2-(3-(трифторметил)фенил)этилкарбамат.

3-Йодбензотрифторид (2.3 мл, 16 ммоль) добавили по каплям к изопропилмагния хлорид-литий

хлориду (12.3 мл, 16 ммоль, 1.3 М в ТГФ), поддерживая температуру ниже 40°С с использованием водяной ванны. Через 30 мин добавили в раствор трет-бутил 1-(4-фторфенил)-2-(метокси(метил)амино)-2оксоэтилкарбамат (2.00 г, 6.4 ммоль) в ТГФ (26 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч, затем влили в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc. Органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент EtOAc: нгептан градиент 0:1-1:1) дала соединение, указанное в заголовке, в виде белого осадка (2.42 г, 95%). MS: (M-H)^- 396.4.

C) трет-бутил (1К8,28И)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-(3-(трифторметил)фенил)этилкарбамат.

В раствор трет-бутил 1-(4-фторфенил)-2-оксо-2-(3-(трифторметил)фенил)этилкарбамата (2.4 г, 6.0 ммоль) в метаноле (40 мл) добавили борогидрид натрия (248 мг, 6.6 ммоль), барботировали. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь влили в воду и перемешивали в течение 10 мин, затем отфильтровали, промыли водой и высушили, получив продукт в виде белого осадка (2.23 г, 95%). MS: (M-H)^- 398.5.

D) (18И,2И8)-2-амино-2-(4-фторфенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)этанол.

К суспензии трет-бутил (1И8,28И)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-(3-(трифторметил)фенил)этилкарбамата (2.2 г, 5.6 ммоль) в дихлорметане (35 мл) добавили трифторуксусную кислоту (4.8 мл, 62.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, затем осторожно влили в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na₂SO₄) и сконцентрировали с получением продукта, указанного в заголовке, в виде бесцветной смолы (1.8 г, 100%). MS: (M+H)⁺ 300.4.

E) (4И8,58И)-4-(4-фторфенил)-5 -(3 -(трифторметил)фенил)оксазолидин-2-он.

Раствор (18К,2И8)-2-амино-2-(4-фторфенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)этанола (1.7 г, 5.7 ммоль) и триэтиламина (2.4 мл, 16.9 ммоль) в дихлорметане (45 мл) охладили до 0°С. Затем добавили дифосген (375 мкл, 3.1 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем разделили между 1 М соляной кислотой и дихлорметаном. Органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Очистка с помощью колоночной флэшхроматографии (элюент EtOAc: н-гептан градиент 0:1-1:0) дала соединение, указанное в заголовке, в виде белого осадка (1.4 г, 77%). MS: (M+H)⁺ 326.4.

- 20 026161

F) [(4К8,58И)-4-(4-фторфенил)-2-оксо-5-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1 стадия С из (4RS,5SR)-4(4-фторфенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-2-она.

MS: (M+H)⁺ 412.2.

Пример 33.

(4И8,58И)-2-оксо-4,5-бис-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир.

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 31 с использованием в качестве исходного вещества 2-(3-(трифторметил)фенил)-1,3-дитиана и 3-(трифторметил)бензальдегида. MS:

(M+H)⁺ 462.0.

Пример 34.

(4И8,58И)-2-оксо-4,5-бис-(4-фторфенил)оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый эфир. Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 31 с использованием в качестве исходного вещества 2-(4-фторфенил)-1,3-дитиана и 4-фторбензальдегида. MS: (M+H)⁺ 362.2.

Пример 35.

[(8)-4-трет-бутил-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этиловый

эфир.

Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 4, используя (8)-метил 2амино-3,3-диметилбутаноата гидрохлорид. MS: (M+H)⁺ 417.4.

Пример 36.

2-((4К8,58К)-4-(4-фторфенил)-2-оксо-5-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-3-ил)-Ыметилацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили из [(4И8,58И)-4-(4-фторфенил)-2-оксо-5-(3трифторметилфенил)оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этилового эфира (пример 32Е) по аналогии с примером 22. MS: (M+H)⁺ 397.4.

- 21 026161

Пример 37.

Ы-этил-2-((4К8,58К)-4-(4-фторфенил)-2-оксо-5-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-3ил)ацетамид.

Соединение, указанное в заголовке, получили из [(4И8,58И)-4-(4-фторфенил)-2-оксо-5-(3трифторметилфенил)оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этилового эфира (пример 32Е) по аналогии с примером 23. MS: (M+H)⁺ 411.4.

Пример 38.

2-((4К8,58И)-4-(4-фторфенил)-2-оксо-5-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-3-ил)ацетонитрил Соединение, указанное в заголовке, получили из [(4И8,58И)-4-(4-фторфенил)-2-оксо-5-(3трифторметилфенил)оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этилового эфира (пример 32Е) по аналогии с примером 24. MS: (M+H)⁺ 365.4.

Пример 39.

(4К8,58И)-4-(4-фторфенил)-3-(оксазол-2-илметил)-5-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-2-он. Соединение, указанное в заголовке, получили из [(4И8,58И)-4-(4-фторфенил)-2-оксо-5-(3трифторметилфенил)оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этилового эфира (пример 32Е) и 2(хлорметил)оксазола по аналогии с примером 24. MS: (M+H)⁺ 407.5.

Пример 40.

((4К8,58И)-4-(4-фторфенил)-3-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-5-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-2-он.

Соединение, указанное в заголовке, получили из [(4И8,58И)-4-(4-фторфенил)-2-оксо-5-(3трифторметилфенил)оксазолидин-3-ил]уксусной кислоты этилового эфира (пример 32Е) и 2(хлорметил)-5-метилоксазола по аналогии с примером 24. MS: (M+H)⁺ 421.4.

Анализ блокады канала KCa3.1.

Анализ притока талия.

Анализ притока талия проводился на клетках СНОК1, сверхэкспрессирующих KCa3.1, полученных от Evotec и хранимых в среде MEM Alpha с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 U/мл

- 22 026161

пенициллин/100 мг/мл стрептомицин и 250 мг/мл G418.

Клетки CHOK1 дикого типа пассировали с использованием среду F12/Ham's с добавлением 10%

фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 100 U/мл пенициллин/100 мг/мл стрептомицин. Все клетки культивировали в колбах Т175.

За день до анализа клетки собрали из культуральных колб с использованием обычного расщепления трипсином. Клетки подсчитали и плотности выровняли и распределили в 384-луночные покрытые полиD-лизином планшеты при 7500 клеток/50мкл/лунка, планшеты для анализа инкубировали в течение ночи в СО2-инкубаторе при 37°С.

На следующий день ростовую среду удалили с последующим добавлением 25 мкл/лунка загрузочного красителя FluxOR™ (Invitrogen) в буфере для анализа на основе глюконата (135 мМ глюконат натрия, 2.5 мМ глюконат калия, 2 мМ CaNO3, 1 мМ MgNO3, 10 мМ HEPES (кислотный), 5 мМ глюкоза, рН доведен до 7.4). Планшеты для анализа инкубировали в течение 1 ч при 37°С. Затем загрузочный краситель заменили глюконатным буфером для анализа, содержащим пробенецид.

Соединения, разведенные в глюконатном буфере поместили в планшеты для анализа (25 мкл/лунку) с последующей инкубацией в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем планшеты для анализа поместили в планшетный ридер Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR), базовую линию считывали в течение 20 секунд захвата, с последующим добавлением 25 мкл/лунку раствора, активирующего каналы, в глюконатном буфере - для KCa3.1 клеток использовали талий (3.3 мМ)/иономицин (1 мкМ), для дикого типа только иономицин, затем измеряли флуоресценцию в течение следующих 90 с.

Соединения I настоящего изобретения показали значения IC₅₀ в анализе талия от 10 нм до 20 мкМ, предпочтительно от 10 нМ до 1 мкМ для притока талия. В следующей таблице показаны измеренные значения для некоторых выбранных соединений настоящего изобретения.

Пример №	IC50 талий (мкМ)
1	0.86
2	0.83
3	0.63
4	3.14
5	0.66
5	1.14
6	1.34
7	0.72
8	7.15
9	6.05
10	1.9
11	0.25
12	1.1
13	0.34
14	3.6

15	0.7
16	1
17	0.88
18	3.7
19	0.74
20	2.2
21	0.65
22	0.6
24	1.48
23	1.96
25	10
26	9.2
27	6.7
28	0.77
29	6.7
30	17.5
31	7.54

32	0.6
33	1.56
34	6.7
35	0.45
36	6.6

37	4.9
38	1.6
39	11
40	6.9

Электрофизиологическая фиксация потенциала.

Соединения тестировали с использованием PatchXpress® (Model 7000A, Molecular Devices, Union City CA) на СНО клетках, сверхэкспрессирующих hKCa3.1 в компании ChanTest Corporation, 14656 Нео Паквэй, Кливленд, Огайо.

Соединения I настоящего изобретения показали значения IC50 в анализе фиксации потенциала от 10 нМ до 10 мкМ, предпочтительно от 10 нМ до 1 мкМ для фиксации потенциала. В следующей таблице

- 23 026161

показаны измеренные значения для некоторых выбранных соединений настоящего изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I)

где X¹ представляет собой О; n представляет собой целое число между 1-4;

R¹ представляет собой циано, -C(O)R^1a, -C(O)NR^1bR^1c или 1,2,4-триазолил;

R^1a представляет собой С1-С₆-алкокси;

R^1b и R^1c, каждый независимо, представляют собой водород или ^-^-алкил;

R^2a представляет собой водород или С1-С6-алкил;

R^2b представляет собой пергало-С1-С3-алкил, С1-С3-алкил, фенил или пиридинил, где указанный фенил или указанный пиридинил возможно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3-алкила и гало-С1-С3-алкила;

R^3a и R^3b, каждый независимо, представляют собой фенил, где указанный фенил возможно замещен одним или более галогеном;

или фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где n представляет собой 1.
3. Соединение по любому из пп.1, 2, где R¹ представляет собой циано, -C(O)R^1a или -C(O)NR^1bR^1c.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R¹ представляет собой -C(O)R^1a или -C(O)NR^1bR^1c.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R^1a представляет собой метокси или этокси.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R^1b и R^1c, каждый независимо, представляют собой водород, метил или этил.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где R^2a представляет собой водород.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где R^2b представляет собой фенил или пиридинил, где указанный фенил или указанный пиридинил возможно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и Q-Q-алкила.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где R^2b представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C1-C3алкила.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где R^2b представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора и метила.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где R^3a и R^3b, каждый независимо, представляют собой фенил, возможно замещенный одним-двумя галогенами.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где R^3a и R^3b являются одинаковыми и представляют собой фенил, возможно замещенный одним или более хлором или фтором.
13. Соединение по любому из пп.1-12, где R^3a и R^3b, каждый независимо, представляют собой фенил, возможно замещенный одним-двумя хлором или фтором.
14. Соединение по любому из пп.1-13, где оба R^3a и R^3b представляют собой фенил, замещенный одним фтором.
15. Соединение по любому из пп.1-14, выбранное из:

2-[(8)-4-(2,4-дифторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид;

- 24 026161

2-[(8)-4,5,5-трис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид;

2-[(8)-5,5-бис-(4-фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид;

2-[(8)-4,5,5-трис-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид;

2-[(8)-5,5-бис-(3-фторфенил)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид;

2-[(8)-4-(2-фторфенил)-2-оксо-5,5-дифенилоксазолидин-3-ил]ацетамид;

2-[(8)-4-(2-хлорфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид;

(8)-метил 2-(4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)ацетат; (8)-2-(4-(2-фторфенил)-5,5-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-Ы-метилацетамид; (8)-2-(5,5-бис-(3,4-дифторфенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил)ацетамид; и их фармацевтически приемлемые соли.
16. Соединение по любому из пп.1-15, представляющее собой 2-[(8)-5,5-бис-(4-фторфенил)-4-(2фторфенил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]ацетамид.