EA026008B1 - Фармацевтическая комбинация, содержащая специфически распознающее cd38 антитело и циклофосфамид, и способ лечения злокачественной опухоли - Google Patents
Фармацевтическая комбинация, содержащая специфически распознающее cd38 антитело и циклофосфамид, и способ лечения злокачественной опухоли Download PDFInfo
- Publication number
- EA026008B1 EA026008B1 EA201100869A EA201100869A EA026008B1 EA 026008 B1 EA026008 B1 EA 026008B1 EA 201100869 A EA201100869 A EA 201100869A EA 201100869 A EA201100869 A EA 201100869A EA 026008 B1 EA026008 B1 EA 026008B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amino acid
- antibody
- light chain
- heavy chain
- cyclophosphamide
- Prior art date
Links
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 31
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 abstract 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 22
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N Cyclic ADP-Ribose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=2N=CN3C(C=2N=C1)=N)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O1 BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000709238 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SIK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000709250 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SIK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000654491 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SIK3 Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 102100032771 Serine/threonine-protein kinase SIK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034377 Serine/threonine-protein kinase SIK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031445 Serine/threonine-protein kinase SIK3 Human genes 0.000 description 1
- 101100328105 Sus scrofa CLCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- -1 ethyl oleate Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Предложены фармацевтическая комбинация, содержащая специфически распознающее CD38 антитело и циклофосфамид, а также способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту указанной фармацевтической комбинации.
Description
Изобретение относится к комбинациям моноклональных антител, направленным против СИ38 и циклофосфамида, известным под товарным названием цитоксан (су!охап) (или неозар (пеозаг)), которые являются терапевтически применимыми для лечения опухолевых заболеваний.
СИ38 является трансмембранным гликопротеином типа II массой 45 кДа с длинным С-концевым внеклеточным доменом и коротким Ν-концевым цитоплазматическим доменом. Белок СИ38 является бифункциональным экзоферментом, который может катализировать превращение НАД' в циклическую АДФ-рибозу (сАИРК), а также гидролизует сАИРК до АДФ-рибозы. СИ38 является положительно регулируемым и вовлечен во многие гемопоотические злокачественные опухоли.
Моноклональные специфически распознающие СИ38 антитела 388В13, 388В18, 388В19, 388В30, 388В31 и 388В39, описывают в заявке РСТ \УО 2008/047242. Указанные антитела против СИ38 способны убивать СИ38+ клетки посредством трех различных цитотоксических механизмов, индукции апоптоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности (АИСС) и комплементзависимой цитотоксичности (СИС). Кроме того, данные антитела способны напрямую индуцировать апоптоз СИ38+ клеток даже в отсутствие стромальных клеток или стромальных цитокинов. Диклофосфамид является алкилирующим средством, применяемым в химиотерапии. В настоящее время существует потребность в новых и эффективных лекарственных средствах, которые можно применять в терапии злокачественных опухолей.
К настоящему времени обнаружено, в том числе для настоящего изобретения, что эффективность гуманизированных антител против СИ38 можно значительно улучшать, когда их вводят в сочетании по меньшей мере с одним веществом, которое терапевтически применимо в лечении злокачественных опухолей и обладает механизмом, идентичным или отличающимся от такового у гуманизированных антител против СИ38, и которое ограничивают в настоящем изобретении циклофосфамидом.
Термин антитело применяют в настоящем документе в самом широком смысле, и он, в частности, охватывает моноклональные антитела (включая полноразмерные моноклональные антитела) любого изотипа, такого как 1дС. 1дМ, 1дА, 1§И и 1дЕ, поликлональные антитела, полиспецифические антитела, химерные антитела и фрагменты антител. Типичное 1дС антитело содержит две идентичные тяжелые цепи и две идентичные легкие цепи, соединенные дисульфидными связями. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит константную область и вариабельную область. Каждая вариабельная область содержит три сегмента, называемые определяющими комплементарность областями (СИК) или гипервариабельными областями, которые преимущественно отвечают за связывание эпитопа антигена. Как правило, их обозначают как СИК1, СИК2 и СИК3, нумеруя последовательно от Ν-конца. Более высококонсервативные части вариабельных областей вне СИК называют каркасные области.
Как применяют в настоящем документе, Ун или УН относится к вариабельной области иммуноглобулиновой тяжелой цепи антитела, включая тяжелую цепь Ρν, зсРу, άδΡν, РаЬ, РаЬ1 или Р(аЬ')2 фрагмента. Указание на Уь или УЬ относится к вариабельной области иммуноглобулиновой легкой цепи антитела, включая легкую цепь Ρν, зсΡν, ά3Ρν, РаЬ, РаЬ' или Р(аЬ')2 фрагмента.
Антитело 388В13 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 50, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 38, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 1, 2 и 3, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 4, 5 и 6.
Антитело 388В18 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 52, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 40, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 7, 8 и 9, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 10, 11 и 12.
Антитело 388В19 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 54, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 42, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 13, 81 и 15, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 16, 17 и 18.
Антитело 388В30 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 56, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 44, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 19, 20 и 21, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 22, 23 и 24.
Антитело 388В31 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 58, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 46, указанную тяжелую цепь, содер- 1 026008 жащую три последовательных СЭР. обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из δΕΟ ГО N0: 25, 26 и 27, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных СОК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из δΕΟ ГО N0: 28, 29 и 30.
Антитело 388В39 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из δΕΟ ГО N0: 60, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из δΕΟ ГО N0: 48, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных СОК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из δΕΟ ГО N0: 31, 32 и 33, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных СОК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из δΕΟ ГО N0: 34, 35 и 36.
Гибридомные клеточные линии, продуцирующие антитела мыши против СГО38 388В13, 388В18, 388В19, 388В30, 388В31 и 388В39 хранят в Атепсап Туре СиНите СоИесИоп (10801 υηίνβτδίίγ Βίά, Маиа55а5, УА, 20110-2209, υδΑ) на 21 июня 2006 г. под номерами РТА-7667, РТА-7669, РТА-7670, РТА7666, РТА-7668 и РТА-7671 соответственно (как описано в \0 2008/047242).
Как применяют в настоящем документе, термин гуманизированное антитело относится к химерному антителу, которое содержит минимальную последовательность, выделенную из не принадлежащего человеку иммуноглобулина. Целью гуманизации является снижение иммуногенности гетерологичного антитела, такого как антитело мыши, для введения человеку одновременно с поддержанием полной аффинности и специфичности связывания антигена антителом. Гуманизированные антитела или адаптированные для неотторжения другими млекопитающими антитела можно получать с применением нескольких технологий, таких как ремоделирование поверхности и пересадка СОК. Как применяют в настоящем документе, в технологии ремоделирования поверхности применяют комбинацию молекулярного моделирования, статистического анализа и мутагенеза для изменения поверхности не-СГОР вариабельных областей антитела для того, чтобы делать их схожими с поверхностями известных антител хозяинамишени. Технология пересадки СОК включает замены определяющих комплементарность областей, например, антитела мыши, на каркас домена человека, например, см. \0 92/22653. Гуманизированные химерные антитела предпочтительно обладают константными областями и вариабельными областями, иными, чем определяющие комплементарность области (СОК), выделенные по существу или исключительно из соответствующих регионов антитела человека, и СОК, выделенные по существу или исключительно из млекопитающего, иного, чем человек.
Стратегии и способы ремоделирования поверхности антител и другие способы снижения иммуногенности антител внутри различных хозяев описывают в патенте США 5639641, который в настоящем документе включен в полном объеме в качестве ссылки. Антитела можно гуманизировать с применением множества других техник, включая пересадку СОК (ЕР 0239400; \0 91/09967; патенты США № 5530101 и 5585089), ремоделирование поверхности (%еиеетт§) или ремоделирование поверхности (те5шТаст§) (ЕР 0592106; ЕР 0519596; РасНап Е.А., 1991, Мо1еси1аг 1ттиио1о§у 28(4/5): 489-498; δίικίтска С. М. е! а1., 1994, Рто1еш Еидшееттд, 7(6): 805-814; Коди5ка М.А. е! а1., 1994, РNΑδ, 91: 969-973), перестановку цепей (патент США № 5565332) и идентификацию свободных остатков (Ρ0Τ/υδ2008/074381). Антитела человека можно получать посредством множества известных в данной области способов, включая фаговый дисплей. Также см. патенты США № 4444887, 4716111, 5545806 и 5814318; и публикации международных патентных заявок под номерами \0 98/46645, \0 98/50433, \\'0 98/24893, \\'0 98/16654, \\'0 96/34096, \\'0 96/33735 и \\'0 91/10741 (указанные ссылки включены в полном объеме в качестве ссылок).
Антитела против СГО38 в фармацевтической комбинации по настоящему изобретению являются гуманизированными антителами, распознающими СЭ38, и убивают СГО38' клетки посредством апоптоза, АЭСС и СЭС. В дополнительном варианте осуществления гуманизированные антитела по изобретению способны убивать указанные СГО38' клетки посредством апоптоза даже в отсутствие стромальных клеток или стромальных цитокинов.
Предпочтительным вариантом осуществления такого гуманизированного антитела является гуманизированное антитело 38δΒ13, 38δΒ18, 38δΒ19, 38δΒ30, 38δΒ31 или 38δΒ39, или его эпитопсвязывающий фрагмент.
СГОВ антител 38δΒ13, 38δΒ18, 38δΒ19, 38δΒ30, 38δΒ31 и 38δΒ39 идентифицируют посредством моделирования и предсказывают их молекулярные структуры. Таким образом, в одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к гуманизированным антителам или его эпитопсвязывающему фрагменту, содержащему один или несколько СОК, обладающих аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из δΕΟ ΙΌ N0: 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 и 81. В предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 38δΒ13, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными δΕΟ ГО N0: 1, 2 и 3, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными δΕΟ ГО N0: 4, 5 и 6. В другом предпочтительном варианте осуществле- 2 026008 ния предоставляют гуманизированную версию 388В18, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 7, 8 и 9, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 10, 11 и 12. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 388В19, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 13, 81 и 15, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 16, 17 и 18. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 388В30, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 19, 20 и 21, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 22, 23 и 24. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 388В31, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 25, 26 и 27, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 28, 29 и 30. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 388В39, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 31, 32 и 33, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 34, 35 и 36.
В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к гуманизированным антителам или их фрагментам, содержащим νΗ, обладающую аминокислотной последовательностью, выбранной из группы §Еф ГО N0: 66 и 72. В предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированное антитело 388В19, содержащее νΗ, обладающую аминокислотной последовательностью, представленной §Еф ГО N0: 66. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированное антитело 388В31, содержащее νΗ, обладающее аминокислотной последовательностью, представленной §Еф ГО N0: 72.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к гуманизированным антителам или их фрагментам, содержащим Уъ, обладающую аминокислотной последовательностью, выбранной из группы §Еф ГО N0: 62, 64, 68 и 70. В предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированное антитело 388В19, содержащее Уъ, обладающую аминокислотной последовательностью, выбранной из группы §Еф ГО N0: 62 и 64. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированное антитело 388В31, содержащее Уъ, обладающую аминокислотной последовательностью, выбранной из группы §Еф ГО N0: 68 и 70.
Показано, что каждая из гуманизированных версий антител 388В13, 388В18, 388В19, 388В30, 388В31 и 388В39 является в особенности подходящей в качестве противоракового средства. Их получение, физические свойства и выгодные фармакологические свойства описывают в \У0 2008/047242, который в полном объеме включен в настоящий документ в качестве ссылки. Как правило, применяемые для лечения человека дозы, зависящие от характерных для подвергнутого лечению индивидуума факторов, составляют от 1 до 150 мг/кг, вводимых перорально, или от 1 до 150 мг/кг, вводимых внутривенно.
Циклофосфамид (Су!охаи®) является алкилирующим средством из группы азотистых ипритов, применяемым для лечения различных злокачественных опухолей. Он является пролекарством, которое в печени превращается в активную форму, обладающую химиотерапевтической активностью. Циклофосфамид как алкилирующее средство предотвращает деление клеток преимущественно посредством образования поперечных сшивок цепей ДНК, в конечном итоге приводящих к гибели клеток. Циклофосфамид доступен в пероральных и парентеральных составах.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая антитела против СГО38 в сочетании, по меньшей мере, с циклофосфамидом. Так как активность продукта зависит от применяемых доз, то можно применять более низкие дозы и повышать активность, в то же время снижая явление токсичности. Улучшенную эффективность комбинации по изобретению можно демонстрировать посредством определения терапевтического синергизма. Комбинация проявляет терапевтический синергизм, если она терапевтически лучше лучшего средства в исследовании, применяемого в отдельности в своей максимально переносимой дозе или в своей наиболее высокой тестируемой дозе, когда нельзя дос- 3 026008 тигнуть токсичности в видах животных. Данную эффективность можно количественно определять, например, посредством 1од10 гибели клеток, который определяют по следующей формуле:
1о§ю гибели клеток = Т-С (сутки)/3,32/Т,| в которой Т-С представляет задержку роста опухоли, которая является средней величиной времени в сутках для опухолей в группе подвергнутых лечению (Т) и опухолей из контрольной группы (С) для достижения заранее определенной величины (например, 1 г);
Т,| представляет время в сутках, необходимое для удвоения объема опухоли в контрольных животных [Т.Н. СотЬей е! а1., Сапсег, 40: 2660-2680 (1977); Р.М. 8сЬаЬе1 е! а1. , Сапсег Эгид Иеуе1ортей, Рай В, МеШойз ίη Сапсег КезеатсЬ, 17: 3-51, №\ν Уогк, Лсабепис Ргезз 1пс. (1979)].
Продукт считают активным, если 1од10 гибели клеток больше или равен 0,7. Продукт считают очень активным, если 1од10 гибели клеток больше или равен 2,8.
В некоторых случаях, когда продолжительность лечения составляет более 10 дней и отличается между 2 соединениями, оцениваемыми в комбинации, вычисляют логарифм суммарной гибели клеток:
1од10 суммарной гибели клеток = (Т-С) - продолжительность лечения/3,32/Т,|.
Активность признают, когда логарифм суммарной гибели клеток больше или равен 0.
Комбинация проявляет терапевтический синергизм, когда 1од10 гибели клеток больше, чем значение 1од10 лучшего компонента в отдельности при его максимальной переносимой дозе или наиболее высокой тестируемой дозе.
Эффективность комбинации в отношении солидных опухолей можно определять экспериментально следующим образом: подвергаемым эксперименту животным, как правило, мышам, подкожно билатерально пересаживали от 30 до 60 мг фрагмента опухоли в день 0. Имеющих опухоли животных рандомизировали, основываясь на размере их опухоли до подвергания различным обработкам и проверкам. Когда опухоли достигали заранее определенного в зависимости от типа опухоли размера после пересадки, начинали химиотерапию, и каждый день обследовали животных. Различные группы животных взвешивали ежедневно в течение лечения до достижения максимальной потери веса и последующего полного восстановления веса. Затем группы взвешивали один или два раза в неделю до окончания исследования.
Опухоли измеряют от 1 до 5 раз в неделю в зависимости от времени удвоения опухоли, пока опухоль не достигнет приблизительно 2 г или пока животное не умрет (если это произойдет до того, как опухоль достигнет 2 г). Животных подвергали вскрытию непосредственно после умерщвления или смерти.
Противоопухолевую активность определяли по различным учитываемым параметрам.
Результаты, полученные с комбинацией йи38§В19 и примененного в своей оптимальной дозе циклофосфамида, указаны в настоящем документе в качестве примеров.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинации по изобретению.
Компоненты, из которых состоит комбинация, можно вводить одновременно, почти одновременно, раздельно или распределяя в течение периода времени таким образом, чтобы достигать максимальной эффективности комбинации; для каждого введения можно варьировать его продолжительность от быстрого введения до длительной перфузии.
В результате, для целей настоящего изобретения, комбинации не ограничивают исключительно теми, которые получают посредством физического объединения компонентов, а также теми, которые допускают раздельное введение, которое может являться одновременным или распределенным в течение периода времени.
Композиции по изобретению предпочтительно являются композициями, которые можно вводить парентерально. Однако данные композиции можно вводить перорально, подкожно или интраперитонеально в случае локальных местных способов терапии.
Композиции для парентерального введения, как правило, являются фармацевтически приемлемыми стерильными растворами или суспензиями, которые необязательно можно получать по мере необходимости во время применения. Для получения неводных растворов или суспензий можно применять природные растительные масла, такие как оливковое масло, сезамовое масло, или жидкий петролейный или инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Стерильные водные растворы могут состоять из раствора продукта в воде. Водные растворы являются подходящими для внутривенного введения в том случае, если рН является соответствующим образом отрегулированным, и полученный раствор является изотоническим, например, с существенным количеством хлорида натрия или глюкозы. Стерилизацию можно проводить посредством термообработки или любым другим способом, который не влияет на композицию неблагоприятно. Комбинации также могут иметь форму липосом или форму соединения с носителями, такими как циклодекстрины или полиэтиленгликоли.
Композиции для перорального, подкожного или интраперитонеального введения предпочтительно являются водными суспензиями или растворами.
В комбинациях по изобретению, применение компонентов которого может являться одновременным, раздельным или распределенным в течение периода времени, особенно благоприятным является то,
- 4 026008 что количество гуманизированного антитела против С.Н38 представляет от 10 до 90% по массе комбинации, данное содержимое можно варьировать в соответствии с природой объединенного вещества, желаемой эффективностью и природой подвергнутой лечению злокачественной опухоли.
Комбинации по изобретению являются в особенности применимыми в лечении нескольких типов злокачественных опухолей, включая (но не ограничиваясь этим) следующие: карциномы и аденокарциномы, включая таковые мочевого пузыря, молочной железы, толстого кишечника, головы и шеи, предстательной железы, почек, печени, легкого, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы и кожи, и включая плоскоклеточную карциному; гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая множественную миелому, лейкоз, острый и хронический лимфоцитарный (или лимфоидный) лейкоз, острый и хронический лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, неходжкинскую лимфому (например, лимфому Беркитта); гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острые и хронические миелогенные (миелоидные или миелоцитарные) лейкозы и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому, остеосаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; и другие опухоли, включая меланому, тератокарциному, пигментную ксеродерму, кератоакантому и семиному, и другие еще не определенные злокачественные опухоли, в которых экспрессируется СЭ38. В основном они являются применимыми для лечения лейкоза, лимфомы и злокачественных опухолей, устойчивых к общеупотребительным противораковым средствам, так как антитела против СЭ38 по изобретению обладают уникальным механизмом действия.
Таким образом, изобретение также относится к способу печения злокачественной опухоли, включающему введение указанных выше комбинаций нуждающемуся в этом пациенту.
Пример.
В данном примере ίη νίνο демонстрировали эффективность комбинации антитела против СЭ38/циклофосфамид по изобретению для ингибирования роста опухоли.
Выбранная модель опухоли являлась трансплантируемой клеточной линией лимфомы Беркитта, модель №нпа1\уа. имплантированной мыши с 8СГО.
йи38§В19 составляли в 5% растворе глюкозы в воде. йи38§В19 как отдельное средство вводили внутривенно два раза в неделю между 11 и 18 днем после трансплантации опухоли. В случае комбинации, лечение йи38§В19 продолжали до 35 дня (кроме наиболее высокой дозы комбинации, для которой лечение останавливали при достижении токсичности на 18 день).
Циклофосфамид составляли в 5% растворе глюкозы в воде. Циклофосфамид вводили внутривенно один раз в сутки на 11 и 15 день после имплантации опухоли.
Результаты эксперимента представлены в таблице.
Время удвоения опухоли = 1,9 дней.
Применяли следующие конечные точки:
а) токсичность признавали при дозировках, индуцирующих потерю >20% массы тела или >10% смертей, связанных с лекарственным средством;
б) противоопухолевую эффективность определяли посредством вычисления 1од10 суммарной гибели клеток = (Т-С)/[3,32х(время удвоения опухоли в сутках)].
(Т обозначает среднее время, за которое подвергнутые лечению мыши достигнут 1000 мг, и С обозначает среднее время (15,7 дней), за которое мыши из контрольной группы достигнут того же размера; выживших без опухолей исключают из данных вычислений и помещают в таблице отдельно). Противоопухолевую активность не признавали для логарифма суммарной гибели клеток <0,7 и лечение признавали высокоактивным для логарифма гибели клеток >2,8;
в) выжившие без опухолей (ТР§): соответствуют полной регрессии ниже предела пальпации (63 мг) для полной продолжительности исследования (>100 дней после последнего лечения);
г) Терапевтический синергизм: комбинация обладает терапевтическим синергизмом, если она более активна, чем лучшее отдельное средство в исследовании (по меньшей мере на 1 логарифм гибели клеток).
Токсичность циклофосфамида в отдельности наблюдали при дозе 286,1 мг/кг/инъекцию с 3 смертельными исходами из 5 мышей (60%). Таким образом, наиболее высокая нетоксичная доза (ΗΝΤΌ) циклофосфамида составляла 177,4 мг/кг/инъекцию (общая инъецируемая доза = 354,8 мг/кг). Обнаруживали, что доза 177,4 мг/кг/инъекцию является высокоактивной с логарифмом суммарной гибели клеток 4,8.
Рассматривая йи38§В19, продукт является хорошо переносимым при дозе 40 мг/кг/инъекцию (общая доза 120,0 мг/кг). Не наблюдали токсичность, что можно объяснять недостатком перекрестной отвечаемости на антитело с С.Н38 мыши. Логарифм гибели клеток составлял 0,4, что свидетельствует о том, что йи38НВ19 являлся неактивным в данных условиях.
Комбинация циклофосфамида при 286,1 мг/кг/инъекцию и йи38§В19 при 40 мг/кг/инъекцию являлась токсичной с 3 смертельными исходами, связанными с лекарственным средством, из 6 животных (50%), т.е. очень схоже с тем, что наблюдали с циклофосфамидом в отдельности при той же дозе. Дозу
- 5 026008
177,4 мг/кг/инъекцию циклофосфамида с 40 мг/кг/инъекцию Ьи38§В19 рассматривали как ΗΝΤΌ. Данная доза демонстрирует логарифм гибели клеток 20,0 и 1/6 ΤΡδ (день 196), и ее, таким образом, считали высокоактивной. Даже более низкие дозы 110,0 мг/кг/инъекцию и 68,2 мг/кг/инъекцию циклофосфамида с 40 мг/кг/инъекцию 1ш385>В19 являлись более активными с логарифмами суммарной гибели клеток 15,7 и 6,9, соответственно. Любопытно, что противоопухолевая активность комбинации при всех трех оцениваемых уровнях дозы составляла больше, чем на один логарифм гибели клеток больше, чем таковой, наблюдаемый для лучшего средства, циклофосфамида (логарифм гибели клеток составлял 4,8 при ΗΝΤΌ). Авторы изобретения приходили к выводу, что данная комбинация демонстрирует терапевтический синергизм. Данный терапевтический синергизм также четко установлен с применением величины логарифма суммарной гибели клеток, учитывающего продолжительность лечения (логарифм суммарной гибели клеток для комбинации составлял 16 против логарифма суммарной гибели клеток для циклофосфамида в отдельности, который составлял 4).
Комбинация йи38§В19 и циклофосфамида (СРА) против развитой лимфомы Беркитта Ναιηα1\να. имплантированной мышам женского пола с 8СГО
| Средство, режим и доза в | % ВМС при наименьшем | Т-С в дни (1000 мг) | 1о<Эю суммарной гибели клеток | Примечания | |||
| мг/кг/инъекцик | з (обща я | доза) | |||||
| уровне | (день) | ||||||
| Ьи385В19, IV День 11-35, два раза в неделю 40,0 (120,0)* | СРА, IV День 11, 15 | + 5,4 | (19) | 2,5 | 0,4/-0,9 | НОТ - неактивный | |
| - | 286,1 | (572,2) | -21,2 | 920) | - | Смерть от токсичности 3/5 | |
| - | 177,4 | (354,8) | -11,1 | (19) | 30,1 | 4,8/4,0 | ΗΝΤϋ высоко активный |
| - | 110,0 | (220,0) | -5,2 | (17) | 19, 8 | 3,1/2,3 | высоко активный |
| - | 68,2 | (136,4) | -3,8 | (18) | 9,8 | 1,6/0,8 | активный |
| 40,0 (120,0)* | 285,1 | ¢572,2) | -21,7 | (21) | - | - | Смерть от токсичности 3/6 |
| 40,0 (320,0) | 177,4 | (354,8) | -8,0 | (16) | 126,1 | 20,0/16,0 | ΗΝΤΟ, высоко активный 1/6 ТР5 |
| 40,0 (320,0) | 110, 0 | (220,0) | -4,2 | (17) | 99,3 | 15,7/11,8 | высоко активный |
| 40,0 (320,0) | 68,2 | (136,4) | -4,6 | (29) | 43,7 | 6,9/3,0 | высоко активный |
Время удвоения опухоли = 1,9 дней. Средний размер опухоли в начале терапии = 142-149 мг. Время достижения средней опухолью 1000 мг = 15,7 дней. Составы: йи38§В19 и СРА = 5% раствор глюкозы в воде. В\УС = изменение массы тела, Т-С = задержка роста опухоли, ΗΝΤΌ = наиболее высокая нетоксичная доза, ΗΌΤ = наиболее высокая тестируемая доза, СРА = циклофосфамид, ΤΡδ = выжившие без опухолей, IV = внутривенно.
* Лечение останавливали на 18 день.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая комбинация для лечения злокачественной опухоли, содержащая специфически распознающее СИ38 антитело и циклофосфамид, где указанное антитело содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные гипервариабельные области с аминокислотными последовательностями 8ЕО ГО N0: 13, 81 и 15 и где указанная легкая цепь содержит три последовательные гипервариабельные области с аминокислотными последовательностями 8Е0 ГО N0: 16, 17 и 18.
- 2. Комбинация по п.1, где указанное антитело является химерным или гуманизированным антителом.
- 3. Комбинация по п.1 или 2, где указанное антитело содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную 8Е0 ГО N0: 66, и где указанная легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы 8Е0 ГО N0: 62 и 64.
- 4. Фармацевтическая комбинация для лечения злокачественной опухоли, содержащая специфически распознающее СГО38 антитело и циклофосфамид, где указанное антитело состоит из легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0: 62; и тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0: 66.
- 5. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической комбинации по любому из пп.1-4.
- 6. Способ по п.5, где указанные антитело и циклофосфамид вводят одновременно.
- 7. Способ по п.5, где указанные антитело и циклофосфамид вводят по отдельности.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08291119A EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2008-11-28 | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
| PCT/IB2009/055392 WO2010061360A1 (en) | 2008-11-28 | 2009-11-27 | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cylophosphamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201100869A1 EA201100869A1 (ru) | 2011-10-31 |
| EA026008B1 true EA026008B1 (ru) | 2017-02-28 |
Family
ID=40637068
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201100869A EA026008B1 (ru) | 2008-11-28 | 2009-11-27 | Фармацевтическая комбинация, содержащая специфически распознающее cd38 антитело и циклофосфамид, и способ лечения злокачественной опухоли |
| EA201692041A EA032934B1 (ru) | 2008-11-28 | 2009-11-27 | Применение комбинации, содержащей специфически распознающее cd38 антитело и циклофосфамид |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201692041A EA032934B1 (ru) | 2008-11-28 | 2009-11-27 | Применение комбинации, содержащей специфически распознающее cd38 антитело и циклофосфамид |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20110305690A1 (ru) |
| EP (2) | EP2191843A1 (ru) |
| JP (3) | JP2012510464A (ru) |
| KR (1) | KR101749770B1 (ru) |
| CN (1) | CN102264387B (ru) |
| AR (1) | AR074221A1 (ru) |
| AU (1) | AU2009321252B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0922305B1 (ru) |
| CA (1) | CA2745012C (ru) |
| CL (1) | CL2011001256A1 (ru) |
| CO (1) | CO6361947A2 (ru) |
| CR (1) | CR20110283A (ru) |
| EA (2) | EA026008B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP11011077A (ru) |
| HN (1) | HN2011001426A (ru) |
| MA (1) | MA32894B1 (ru) |
| ME (1) | ME01139B (ru) |
| MX (1) | MX340062B (ru) |
| MY (1) | MY166530A (ru) |
| NI (1) | NI201100104A (ru) |
| NZ (1) | NZ593147A (ru) |
| PA (1) | PA8850201A1 (ru) |
| PE (1) | PE20110822A1 (ru) |
| SV (1) | SV2011003925A (ru) |
| TW (1) | TWI457346B (ru) |
| UA (1) | UA104161C2 (ru) |
| UY (1) | UY32267A (ru) |
| WO (1) | WO2010061360A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201103920B (ru) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
| SI2621531T1 (sl) | 2010-09-27 | 2017-06-30 | Morphosys Ag | Anti-cd38 protitelo in lenalidomid ali bortezomib za zdravljenje multiplega mieloma in nhl |
| UA112170C2 (uk) * | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
| WO2014048921A1 (en) | 2012-09-25 | 2014-04-03 | Morphosys Ag | Combinations and uses thereof |
| US10342869B2 (en) | 2012-12-07 | 2019-07-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide |
| UA118255C2 (uk) * | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
| EP3805266A1 (en) | 2013-10-31 | 2021-04-14 | Sanofi | Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers |
| US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
| US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
| US10617757B2 (en) | 2014-08-08 | 2020-04-14 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating multiple myeloma |
| MX386886B (es) | 2014-09-09 | 2025-03-12 | Janssen Biotech Inc | Combinación de anticuerpos anti-cd38 y ácido todo-trans retinoico para usarse en terapias. |
| AU2015358615B2 (en) | 2014-12-04 | 2021-08-05 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia |
| PE20180671A1 (es) | 2015-05-20 | 2018-04-19 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de amiloidosis de cadena ligera y otras enfermedades malignas hematologicas positivas para cd38 |
| CA2990406A1 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors |
| US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
| SI3370770T1 (sl) | 2015-11-03 | 2021-03-31 | Janssen Biotech, Inc. | Subkutane formulacije protiteles proti CD38 in njihove uporabe |
| US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
| US11613586B2 (en) | 2016-07-15 | 2023-03-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods and materials for assessing response to plasmablast- and plasma cell-depleting therapies |
| WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
| CA3079242A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
| WO2019140410A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Subcutaneous dosing of anti-cd38 antibodies |
| KR20220002891A (ko) | 2019-03-15 | 2022-01-07 | 모르포시스 아게 | 자가항체-매개 자가면역 질병의 치료를 위한 항-cd38 항체 및 이의 약제학적 조성물 |
| US11655302B2 (en) | 2019-06-10 | 2023-05-23 | Sanofi | Anti-CD38 antibodies and formulations |
| BR112022010905A2 (pt) | 2019-12-05 | 2022-09-06 | Sanofi Aventis Us Llc | Formulações de anticorpos anti-cd38 para administração subcutânea |
| JP2024503432A (ja) | 2021-01-14 | 2024-01-25 | モルフォシス・アーゲー | 抗ｃｄ３８抗体及び抗ｃｄ３８抗体の使用 |
| TW202302642A (zh) | 2021-03-01 | 2023-01-16 | 德商莫菲西斯公司 | 用於治療抗體介導移植物排斥用途之抗ｃｄ３８抗體 |
| TW202321303A (zh) | 2021-07-19 | 2023-06-01 | 德商莫菲西斯公司 | 抗pla2r自體抗體媒介膜性腎病變之治療 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999062526A2 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma |
| WO2004026337A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Isis Innovation Limited | Combination treatment of cancer using a cancer vaccine and a chemotherapeutic drug |
| WO2006099875A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Genmab A/S | Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma |
| EP1914242A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
| US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| SG48759A1 (en) | 1990-01-12 | 2002-07-23 | Abgenix Inc | Generation of xenogenic antibodies |
| US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
| WO1992022653A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
| ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
| US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| AU5632296A (en) | 1995-04-27 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| CA2219486A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
| JP4215172B2 (ja) | 1996-12-03 | 2009-01-28 | アムジェン フレモント インク． | 複数のＶ▲下Ｈ▼およびＶ▲下κ▼領域を含むヒトＩｇ遺伝子座を有するトランスジェニック哺乳動物、ならびにそれから産生される抗体 |
| PL193780B1 (pl) | 1997-04-14 | 2007-03-30 | Micromet Ag | Sposób wytwarzania receptora przeciw ludzkim antygenom, ludzkie przeciwciało i środek farmaceutyczny |
| US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| EP2245065A1 (en) * | 2008-01-23 | 2010-11-03 | Xencor, Inc. | Optimized cd40 antibodies and methods of using the same |
| UA112170C2 (uk) * | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
-
2008
- 2008-11-28 EP EP08291119A patent/EP2191843A1/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-11-25 PA PA20098850201A patent/PA8850201A1/es unknown
- 2009-11-25 AR ARP090104548A patent/AR074221A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-25 TW TW098140156A patent/TWI457346B/zh active
- 2009-11-25 UY UY0001032267A patent/UY32267A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-27 BR BRPI0922305-3A patent/BRPI0922305B1/pt active IP Right Grant
- 2009-11-27 ME MEP-2011-96A patent/ME01139B/me unknown
- 2009-11-27 KR KR1020117014772A patent/KR101749770B1/ko active Active
- 2009-11-27 AU AU2009321252A patent/AU2009321252B2/en active Active
- 2009-11-27 WO PCT/IB2009/055392 patent/WO2010061360A1/en not_active Ceased
- 2009-11-27 EA EA201100869A patent/EA026008B1/ru unknown
- 2009-11-27 MX MX2011005538A patent/MX340062B/es active IP Right Grant
- 2009-11-27 CA CA2745012A patent/CA2745012C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-27 US US13/131,389 patent/US20110305690A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-27 EP EP09775305.7A patent/EP2370097B1/en active Active
- 2009-11-27 MY MYPI2011002365A patent/MY166530A/en unknown
- 2009-11-27 UA UAA201108056A patent/UA104161C2/ru unknown
- 2009-11-27 JP JP2011538095A patent/JP2012510464A/ja active Pending
- 2009-11-27 PE PE2011001096A patent/PE20110822A1/es active IP Right Grant
- 2009-11-27 NZ NZ593147A patent/NZ593147A/xx unknown
- 2009-11-27 CN CN200980149083.8A patent/CN102264387B/zh active Active
- 2009-11-27 EA EA201692041A patent/EA032934B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-05-24 EC EC2011011077A patent/ECSP11011077A/es unknown
- 2011-05-26 CR CR20110283A patent/CR20110283A/es unknown
- 2011-05-26 CO CO11065410A patent/CO6361947A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-05-27 HN HN2011001426A patent/HN2011001426A/es unknown
- 2011-05-27 ZA ZA2011/03920A patent/ZA201103920B/en unknown
- 2011-05-27 CL CL2011001256A patent/CL2011001256A1/es unknown
- 2011-05-27 NI NI201100104A patent/NI201100104A/es unknown
- 2011-05-27 SV SV2011003925A patent/SV2011003925A/es unknown
- 2011-06-13 MA MA33935A patent/MA32894B1/fr unknown
-
2015
- 2015-02-04 JP JP2015019931A patent/JP6018235B2/ja active Active
-
2016
- 2016-08-12 US US15/235,427 patent/US20170056496A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-28 JP JP2016188952A patent/JP6215429B2/ja active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999062526A2 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma |
| WO2004026337A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Isis Innovation Limited | Combination treatment of cancer using a cancer vaccine and a chemotherapeutic drug |
| WO2006099875A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Genmab A/S | Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma |
| EP1914242A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ELLIS JONATHAN H ET AL: "Engineered anti-CD38 monoclonal antibodies for immunotherapy of multiple myeloma.", THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY, THE AMERICAN ASSOCIATION OF IMMUNOLOGISTS, US, vol. 155, no. 2, 1 January 1995 (1995-01-01), US, pages 925 - 937, XP002146232, ISSN: 0022-1767 * |
| PEIPP M , ET AL: "FULLY HUMAN CD38 ANTIBODIES EFFICIENTLY TRIGGER ADCC AND CDC OF MULTIPLE MYELOMA AND PLASMA CELL LEUKEMIA CELLS", XP002473215, Retrieved from the Internet <URL:http://www.genmab.com/upload/poster_ash_2005_monday_05-12-2005.pdf> [retrieved on 20080318] * |
| PEIPP M, ET AL.: "FULLY HUMAN CD38 ANTIBODIES EFFICIENTLY TRIGGER ADCC OF MULTIPLE MYELOMA CELL LINES AND PRIMARY TUMOR CELLS", BLOOD, AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY, US, vol. 106, no. 11, PART 01, 1 November 2005 (2005-11-01), US, pages 944A + ABSTRACT NO. 3377, XP009069301, ISSN: 0006-4971 * |
| URUSHIZAKI I: "RECENT VIEW OF TUMOR DORMANCY THERAPY", BIOTHERAPY, KANI SHOBO, TOKYO, JP, vol. 17, no. 04, 1 July 2003 (2003-07-01), JP, pages 331 - 338, XP009025509, ISSN: 0914-2223 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA026008B1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, содержащая специфически распознающее cd38 антитело и циклофосфамид, и способ лечения злокачественной опухоли | |
| EP2370095B1 (en) | Antitumor combinations containing 38sb19 antibody and vincristine | |
| CN102264385B (zh) | 含特异性识别cd38的抗体和苯丙氨酸氮芥的抗肿瘤组合 | |
| EP2370096B1 (en) | Antitumor combinations containing cytarabine and antibodies recognizing specifically cd38 | |
| HK1164154B (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cylophosphamide | |
| HK1164153B (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and vincristine | |
| HK1185022A (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and bortezomib | |
| HK1185022B (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and bortezomib |