EA026004B1

EA026004B1 - 5-АМИНО[1,4]ТИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-СЕКРЕТАЗЫ 1

Info

Publication number: EA026004B1
Application number: EA201492097A
Authority: EA
Inventors: Ханс ХИЛЬПЕРТ; Томас Вольтеринг
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2012-05-24
Filing date: 2013-05-21
Publication date: 2017-02-28
Also published as: CL2014003123A1; CA2872179A1; PE20150021A1; MA37691A1; AU2013265376A1; CR20140495A; IL235681A; JP6251249B2; PH12014502541B1; CN104334554A; IL235681A0; US20150141413A1; HK1201261A1; MA37691B1; EA201492097A1; UA113438C2; MX2014013839A; SG11201407575PA; EP2855469B1; AU2013265376B2

Abstract

Настоящее изобретение предлагает соединение формулы Iобладающие активностью ингибиторов секретазы ВАСЕ1, их получение, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их применение в качестве терапевтически активных веществ. Активные соединения по настоящему изобретению полезны в терапевтическом и/или профилактическом лечении, например, болезни Альцгеймера.

Description

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы и является основной причиной прогрессирующего слабоумия у пожилых людей. Ее клиническими симптомами являются нарушение памяти, когнитивных функций, ориентации во времени и пространстве, помутнение сознания и нарушение интеллектуальной деятельности, а также серьезные эмоциональные расстройства. В настоящее время не существует эффективной терапии для профилактики возникновения или прогрессирования данного заболевания или же стабильной ремиссии его клинических симптомов. БА стала главной медицинской проблемой во всех социумах с высоким показателем средней продолжительности жизни, а также значительным экономическим бременем для их систем здравоохранения.

БА характеризуется двумя основными патологиями в центральной нервной системе (ЦНС): возникновением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков (Нагбу с1 а1., ТНе ату1о1б Нуро(Не818 о( Акйешет'з Фзеазе: ргодге88 апб ргоЫешз оп (Не тоаб (о (йегареиБсз, Бшепсе. 2002 би1 19; 297(5580):353-6, 8е1кое, Се11 Ыо1о§у о( (Не ашу1о1б Ъе(а-рто(ет ргеситеот апб (Не тесНатзт о( А1/Неппег'5 б18еа8е, Аипи Кеу Се11 Вю1. 1994; 10:373-403). Обе патологии часто выявляются у пациентов с синдромом Дауна (трисомия 21), у которых в молодости развиваются симптомы, сходные с симптомами болезни Альцгеймера. Нейрофибриллярные клубки представляют собой внутриклеточные агрегаты ассоциированного с микротрубочками τ-белка (МАРТ). Амилоидные бляшки встречаются в экстрацеллюлярном пространстве; их основными компонентами являются Λβ-пептиды. Последние представляют собой группу протеолитических фрагментов, которые образуются из предшественника белка β-амилоида (АРР) в несколько стадий протеолитического расщепления. Было идентифицировано несколько форм АРР, из которых наиболее распространенными являются белки длиной 695, 751 и 770 аминокислот. Они все происходят из одного и того же гена за счет дифференциального сплайсинга. Ав-пептиды образуются из одного и того же домена АРР, но различаются на Ν- и С-концах, при этом преобладающие молекулы имеют длину 40 и 42 аминокислот. Имеется ряд данных, отчетливо указывающих на то, что агрегированные Ав-пептиды представляют собой молекулы, играющие ключевую роль в патогенезе БА: 1) амилоидные бляшки, образованные Ав-пептидами, представляют собой неотъемлемую часть патологии БА; 2) Ав-пептиды токсичны для нейронов; 3) при наследственной болезни Альцгеймера (НБА) мутации в генах предрасположенности к заболеванию АРР, ΡδΝ1, Ρ8Ν2 приводят к повышенному уровню Ав-пептидов и раннему амилоидозу головного мозга; 4) у трансгенных мышей, экспрессирующих такие гены НБА, развивается патология, которая во многом напоминает болезнь человека. Ав-пептиды образуются из АРР за счет последовательного действия двух протеолитических ферментов, обозначаемых как в- и γ-секретаза. Под действием в-секретазы вначале происходит расщепление во внеклеточном домене АРР, на расстоянии примерно 28 аминокислот от трансмембранного домена (ТМ), с образованием С-концевого фрагмента АРР, содержащего трансмембранный и цитоплазматический домен (СТРв). СТРв является субстратом для γсекретазы, которая осуществляет расщепление по нескольким смежным положениям внутри ТМ с образованием Ав-пептидов и цитоплазматического фрагмента. γ-Секретаза представляет собой комплекс, состоящий по меньшей мере из четырех различных белков, ее каталитическая субъединица очень близка по структуре к белку пресенилину (Ρ8ΕΝ1, Ρ8ΕΝ2). в-Секретаза (ВАСЕ1, Авр2; ВАСЕ обозначает в-сайт АРР-расщепляющего фермента) представляет собой аспартил-протеазу, которая зафиксирована на мембране за счет трансмембранного домена (Уавват е( а1., Ве1а-8есге1а8е с1еауаде о( АЕНеппег'з ату1о1б ргесигког рто(ет Ъу (Не (гап8тетЪгапе а8рагйс рго(еа8е ВАСЕ, Бшепсе. 1999 Ос( 22; 286 (5440): 735). Она экспрессируется во многих тканях человеческого организма, но ее уровень особенно высок в ЦНС. Генетическое удаление гена ВАСЕ1 у мышей четко показало, что активность этого гена играет ключевую роль в процессировании АРР, которое приводит к образованию Ав-пептидов; в отсутствие ВАСЕ1 Ав-пептиды не продуцируются (Ьио е( а1., Мюе бейшеп! ш ВАСЕ1, (Не Л1/Неппег'8 Ъе(а-8есге(а8е, Науе погта1 рНепо(уре апб аЪо118Неб Ъе(а-ату1о1б депегаНоп, ΝπΙ №иго8ск 2001 Маг; 4(3): 231-2, КоЪегб8 е( а1., ВАСЕ кпоскои( тюе аге Неа1(Ну бе8рНе 1аскшд (Не рптагу Ъе(а-8есге(а8е асйуйу ш Ъгат: НпрПсаПоп8 (от АкНешеЛ б18еа8е (Нетареи((с8, Нит Мо1 Оепе(. 2001 Ет 1; 10(12): 1317-24). У мышей, которые были генетически модифицированы таким образом, чтобы они экспрессировали человеческий ген АРР, и у которых с возрастом образуются обширные амилоидные бляшки и развиваются патологии, сходные с болезнью Альцгеймера, этого не происходит, если активность в-секретазы снижена за счет генетического удаления одного из аллелей вАсЕ1 (МсСоп1одие е( а1., Ρ3γΙι31 тебисйоп о( ВАСЕ1 На8 бтатайс е(Сес(8 оп АННетет рНкще апб 8упарйс ра(Но1оду ш ЛΡΡ Тгашдетс Мюе. Т Вю1. СНет. 2007 §ер. 7; 282(36): 26326). В связи с этим предполагают, что ингибиторы активности ВАСЕ1 могут представлять собой эффективные агенты при терапевтическом лечении болезни Альцгеймера (БА).

Кроме того, предложенные соединения ингибируют образование или же образование и отложение в-амилоидных пептидов в, на, или в окрестности нервной ткани (например, в головном мозге), т.е. происходит ингибирование Ав-продукции из АРР или фрагмента АРР.

В \УО 2012139425 раскрыты производные иминотиазина и моно- и диоксиды в качестве ингибиторов ВАСЕ1. В \УО 2011020806 описаны 3-амино-5-фенил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазины в качестве ингибиторов ВАСЕ1. В \УО 2011069934 раскрыт 2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-4-ил)- 1 026004 фенил]амид в качестве ингибиторов ВАСЕ1. В \УО 2011029803 раскрыто применение производных аминодигидротиазина для лечения или профилактики метаболических заболеваний, таких как предпочтительно диабет, в частности диабет 2 типа. Предложенные соединения представляют собой ингибиторы ВАСЕ2.

Настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы I, их получение, лекарственные средства на основе соединения по изобретению и их изготовление, а также применение соединений формулы I для осуществления контроля или профилактики заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Предложенные новые соединения формулы I обладают улучшенными фармакологическими свойствами.

Область техники

Настоящее изобретение предлагает 5-амино-[1,4]тиазины, обладающие свойствами ингибитора ВАСЕ1, их получение, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и их применение в качестве терапевтически активных веществ.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предлагает соединение формулы I

в котором заместители и переменные таковы, как раскрыто ниже и в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемая соль.

Предложенные соединения обладают активностью ингибиторов А§р2 (β-секретазы, ВАСЕ1 или мемплазина-2), и поэтому их можно применять в терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенным уровнем β-амилоида и/или олигомеров βамилоида и /или β-амилоидными бляшками и прочими отложениями, в частности болезни Альцгеймера.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение упомянутых выше соединений, лекарственные средства, их содержащие, и их изготовление, а также применение упомянутых выше соединений в терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, которые связаны с ингибированием ВАСЕ1, таких как болезнь Альцгеймера. Кроме того, формирование или формирование и отложение β-амилоидных бляшек в, на или вокруг неврологической ткани (например, в головном мозге) ингибируется предложенными соединениями за счет ингибирования продукции Аβ из АРР фрагмента АРР.

Ниже следующие определения общих терминов, используемые в настоящем описании, применяются независимо от того, встречается ли обсуждаемый термин отдельно или в комбинации с другими группами.

Если не указано иное, ниже следующие термины, используемые в настоящей заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют значения, раскрытые ниже. Следует заметить, что используемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылку на формы множественного числа, кроме тех случаев, когда из контекста следует противоположное.

Термин С1_-6-алкил, в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает углеводородный радикал, который может быть линейным или разветвленным, с единственным или несколькими ответвлениями, причем такая алкильная группа в общем случае включает от 1 до 6 атомов углерода, например метил (Ме), этил (Εί), пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил (втор-бутил), трет-бутил, изопентил, 2-этилпропил, 1,2-диметилпропил и т.п. В частности, С_3-6-алкил представляет собой С_1-3алкил. В частности, такими группами являются метил и этил. В частном случае это метил.

Термин галоген-С_3-6-алкил, отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает С_1-6алкил, раскрытый в настоящем описании, который замещен одним или несколькими атомами галогена, в частности 1-5 атомами галогена, в частном случае 1-3 атомами галогена. В частности, галоген представляет собой фтор. В частности, галоген-С1_-6-алкил представляет собой фтор-С1_-6-алкил, и в частном случае галоген-С1_-3-алкил представляет собой фтор-С1_-3-алкил. Примерами являются трифторметил, дифторметил, фторметил и т.п. В частности, такая группа представляет собой дифторметил.

Термин циано-С1_-6-алкил, отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает С_3-6-алкил, раскрытый в настоящем описании, который замещен одной или несколькими цианогруппами, в частности одной цианогруппой. Примерами являются цианометил, цианоэтил и т.п.

Термин С_3-6-алкокси-С_3-6-алкил, отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает С_3-6алкил, раскрытый в настоящем описании, который замещен одной или несколькими С1-6алкоксигруппами, раскрытыми в настоящем описании, в частности одной С1_-6-алкоксигруппой. В частности, С1_-6-алкокси-С1_-6-алкил представляет собой метокси-С1_-6-алкил. Примерами являются метоксиметил, метоксиэтил и т.п.

- 2 026004

Термин циано, отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает группу Ν=Ο-(ΝΟ-).

Термин галоген, отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает хлор (С1), иод (I), фтор (Р) и бром (Вг). В частности, галоген представляет собой С1 и Р. В частности, такая группа представляет собой Р.

Термин гетероарил, в отдельности или в сочетании с другими группами, обозначает ароматическую карбоциклическую группу, содержащую единственное 4-8-членное кольцо или несколько конденсированных колец, включающих от 6 до 14, в частности от 6 до 10 кольцевых атомов, и содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, индивидуально выбранных из Ν, О и 8, в частности из одного атома N или двух атомов Ν, причем в такой группе по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо является ароматическим. Примеры гетероарила включают бензофурил, бензоимидазолил, 1Н-бензоимидазолил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, фурил, имидазолил, индазолил, 1Н-индазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил (пиразил), 1Н-пиразолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиенил, триазолил, 6,7-дигидро-5Н-[1]пириндинил и т.п. В частности, гетероарил представляет собой пиридинил и пиразинил. В частности,гетероарил представляет собой пиридин-2-ил и пиразин-2-ил.

Термин С1_-6-алкокси, отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает -О-С₁.₆алкильный радикал, который может быть линейным или разветвленным, с одним или несколькими разветвлениями, при этом указанная алкильная группа в общем случае включает от 1 до 6 атомов углерода, например метокси (ОМе, МеО), этокси (ΘΕΐ), пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, 2-бутокси (втор-бутокси), трет-бутокси, изопентилокси и т.п. В частности, С1_-6-алкокси-группы представляют собой группы, включающие от 1 до 4 атомов углерода. Частным случаем является метоксигрупа.

Термин галоген-С1_-6-алкокси, отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает С₁.6алкоксигруппу, раскрытую в настоящем описании, замещенную одним или несколькими атомами галогена, в частности фтора. В частности, галоген-С1_-6-алкокси-группа представляет собой фтор-С1_-6алкоксигруппу. В частности, галоген-С1_-6-алкокси-группа представляет собой дифторметоксигруппу.

Термин С_2-6-алкинил-С_2-6-алкокси, отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает С1_-6-алкоксигруппу, раскрытую в настоящем описании, которая замещена одним или несколькими С_2-6алкинилами, раскрытыми в настоящем описании, в частности одним С_2-6-алкинилом.

Термин С_2-6-алкинил, отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает моновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, включающую от 2 до 6 атомов углерода, в частности от 2 до 4 атомов углерода, и включающую одну, две или три тройных связи. Примеры С_2-6-алкинила включают этинил, пропинил, проп-2-инил, изопропинил и н-бутинил.

Термин арил обозначает моновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, включающую от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры арильных групп включают фенил и нафтил. В частности, арил представляет собой фенил.

Термин фармацевтически приемлемые соли обозначает соли, которые пригодны для применения в условиях контакта с тканями человека и животных. Примеры подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами включают, без ограничения, соли уксусной кислоты, лимонной кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, хлороводородной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, птолуолсульфоновой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты, трифторуксусной кислоты и т.п. Частными случаями являются муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и хлороводородная кислота. В частности, такими кислотами являются хлороводородная кислота, трифторуксусная кислота и фумаровая кислота.

Термины фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или наполнители, совместимым с другими компонентами лекарственной формы.

Термин фармацевтическая композиция включает продукт, содержащий указанные ингредиенты в предварительно определенных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который можно получить, прямо или опосредованно, путем комбинации указанных ингредиентов в заданных количествах. В частности, он охватывает продукт, включающий один или более активных ингредиентов и носитель по выбору, включающий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который можно получить, прямо или опосредованно, в результате сочетания, комплексирования или агрегирования любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или за счет других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов.

Термин ингибитор обозначает соединение, которое конкурирует за связывание, снижает связывание или препятствует связыванию конкретного лиганда с заданным рецептором или которое снижает или ингибирует функцию конкретного белка.

Термин полумаксимальная ингибирующая концентрация (1С₅₀) обозначает концентрацию конкретного соединения, которая необходима для достижения 50% ингибирования биологического процесса ίη νίίτο. Величины 1С₅₀ можно логарифмически преобразовывать в величины р1С₅₀ (-1од 1С₅₀), для кото- 3 026004 рых более высокие значения соответствуют большей активности, по экспоненциальной зависимости. Величина 1С₅₀ является не абсолютной величиной, но зависит от экспериментальных условий, например от используемых концентраций. Величину 1С₅₀ можно преобразовать в абсолютную константу ингибирования (Κι) с помощью уравнения Ченга-Прусоффа (ВюсНет. РНаттасо1. (1973) 22:3099). Термин константа ингибирования (Κι) обозначает абсолютную степень сродства конкретного ингибитора к рецептору. Ее определяют количественно с помощью конкурентных анализов связывания, и она равна той концентрации, при которой конкретный ингибитор связал бы 50% рецепторов в отсутствие конкурирующего лиганда (например, радиолиганда). Величины Κι можно логарифмически преобразовать в величины ρΚί (-1од Κι), для которых более высокие значения соответствуют большей активности, по экспоненциальной зависимости.

Термин терапевтически эффективное количество обозначает такое количество соединения, которого оказывается достаточно при введении его субъекту с целью лечения болезненного состояния для проведения такого лечения для данного болезненного состояния. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от соединения, болезненного состояния, на которое направлено лечение, тяжести заболевания, на которое направлено лечение, возраста и относительного здоровья субъекта, способа и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и других факторов.

Термин раскрытый в данном описании и описанный в данном тексте в случаях, когда он относятся к переменной, включает посредством ссылки широкое определение этой переменной, а также частное, более частное и наиболее частное определение, если такие имеются.

Термины обработка, введение в контакт и введение в реакцию в тех случаях, когда они относятся к химической реакции, означают добавление или смешение двух или более реагентов в подходящих условиях с получением указанного и/или желаемого продукта. Следует понимать, что реакция, которая приводит к указанному и/или желаемому продукту, не всегда является непосредственным результатом сочетания двух реагентов, которые были изначально добавлены, т.е. возможно образование в реакционной смеси одного или более промежуточных продуктов, что в конечном итоге приводит к получению указанного и/или желаемого продукта.

Термин защитная группа обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный сайт в соединении с несколькими функциональными группами таким образом, чтобы можно было селективно провести химическую реакцию на другом незащищенном реакционноспособном сайте, в общепринятом значении, относящемся к области синтетической химии. Защитные группы можно снимать в нужный момент. Примерами защитных групп являются амино-протекторные группы, карбоксипротекторные группы или гидрокси-протекторные группы. Термин амино-протекторная группа (здесь также Р¹) обозначает группы, предназначенные для защиты аминогруппы, и включает бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, СВ2), 9-флюоренилметил-оксикарбонил (РМОС), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и трифторацетил. Другие примеры таких групп можно найти в литературе (Т.У. Огеепе апй Р.О.М. ХУиК РгсЧесНуе Огоирк ίη Огдатс 8уп1Нек1к, 4'¹' ей., 1оНп \УПеу & §опк, 1пс., Νον Уогк, ΝΥ, 2007, сНар1ег 7; Е. Нак1ат, РгсйесПуе Огоирк ίη Огдатс СНеттйу, ЮЛУ. МсОтэе, Ей., Р1епит Ргекк, Νον Уогк, ΝΥ, 1973, С’НарЮг 5; Т.У. Огеепе, Рго1есПуе Огоирк т Огдатс ЗуйНеык, 1оНп \УПеу апй 8опк, №ν Уогк, ΝΥ, 1981). Термин защищенная аминогруппа обозначает аминогруппу, содержащую в качестве заместителя амино-протекторные группы. Частными примерами амино-протекторных групп являются трет-бутоксикарбонильная группа и диметокситритильная группа.

Термин уходящая группа обозначает группу в общепринятом значении, относящемся к области синтетической химии, т.е. означает атом или группу, которая может быть замещена в условиях реакции замещения. Примерами уходящих групп являются галоген, в частности бром, алкан- или ариленсульфонилоксигруппа, например метансульфонилокси-, этансульфонилокси-, тиометил, бензолсульфонилокси-, тозилокси-, дигалогенфосфиноилоксигруппа, возможно замещенная бензилоксигруппа, изопропилоксии ацилоксигруппа.

Термин ароматический связан с общепринятым понятием ароматичности, раскрытым в литературе, в частности в ШРЛС - Сотрепйшт оГ СНетюа1 Тегтшо1оду, 2пй, Ά.Ό. Мс№шд1й & А. ХУПкткоп (Ейк). В1аск\\е11 ЮепППс РиЫюаНопк, ОхГогй (1997).

Термин фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество обозначает любой ингредиент, не обладающий терапевтической активностью и не обладающий токсичностью, например разрыхлители, связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, вещества, регулирующие тоничность, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхносто-активные вещества или лубриканты, применяемые при изготовлении лекарственных форм фармацевтических продуктов.

Во всех случаях, когда в химической структуре присутствует хиральный атом углерода, подразумевается, что данной структурой охвачены все стереоизомеры, связанные с этим хиральным атомом углерода в виде чистых стереоизомеров, а также их смесей.

Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции, способы применения и способы получения выше указанных соединений.

Все отдельные воплощения можно комбинировать.

- 4 026004

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I

в котором К¹ выбран из группы, состоящей из ί) арила, ίί) арила, содержащего 1-4 заместителя, индивидуально выбранных из цианогруппы, циано-С_1-6алкила, галогена, галоген-С_1-6-алкоксигруппы, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкоксигруппы, С_1-6-алкокси-С_1-6алкила, С_2-6-алкинил-С_1-6-алкоксигруппы, С_2-6-алкинила и С_1-6-алкила, ίίί) гетероарила и ίν) гетероарила, содержащего 1-4 заместителя, индивидуально выбранных из цианогруппы, цианоС_1-6-алкила, галогена, галоген-С_1-6-алкоксигруппы, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкоксигруппы, С_1-6-алкоксиС_1-6-алкила, С_2-6-алкинил-С_1-6-алкоксигруппы, С_2-6-алкинила и С_1-6-алкила;

К² выбран из группы, состоящей из ί) водорода, ίί) С_1-6-алкила и ίίί) галогена;

К³ выбран из группы, состоящей из

ί) С_1-6-алкила и ίί) галоген-С_1-6-алкила,

К⁴ выбран из группы, состоящей из ί) С_1-6-алкила, ίί) галоген-С_1-6-алкила и ίίί) водорода,

К⁵ выбран из группы, состоящей из ί) С_1-6-алкила, ίί) галоген-С_1-6-алкила и ίίί) водорода, или

К⁴ и К⁵ совместно образуют С_3-7-циклоалкильное кольцо, возможно замещенное одним или более атомами галогена, х равно 0 или 2, или его фармацевтически приемлемые соли.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, представляющее собой соединение формулы 1а

К³ выбран из группы, состоящей из

ί) С_1-6-алкила и ίί) галоген-С_1-6-алкила,

К⁴ выбран из группы, состоящей из

ί) С_1-6-алкила, ίί) галоген-С_1-6-алкила и

- 5 026004 ίίί) водорода,

К⁵ выбран из группы, состоящей из ί) С1_₆-алкила, ίί) галоген-С_1-6-алкила и ίίί) водорода, или

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы 1а

в котором К¹ выбран из группы, состоящей из

ί) пиридинила, содержащего один заместитель, выбранный из цианогруппы, галогена и галоген-С_1-6алкоксигруппы и ίί) пиразинила, содержащего один заместитель, выбранный из С_1-6-алкоксигруппы и галоген-С_1-6алкила;

К² представляет собой галоген,

К³ представляет собой С_1-6-алкил,

К⁴ выбран из группы, состоящей из ί) С_1-6-алкила и ίί) водорода,

К⁵ выбран из группы, состоящей из ί) С_1-6-алкила и ίί) водорода, или

К⁴ и К⁵ совместно образуют С_3-7-циклоалкильное кольцо, х равно 2, или его фармацевтически приемлемые соли.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К² представляет собой галоген.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К² представляет собой Р.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К³ представляет собой С_1-6-алкил.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К³ представляет собой метил.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁴ представляет собой С_1-6-алкил.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁴ представляет собой метил.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁴ представляет собой водород.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁵ представляет собой галоген-С1-6-алкил.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁵ представляет собой С_1-6-алкил.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁵ представляет собой метил.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁵ представляет собой водород.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁴ и К⁵ представляют собой водород.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁴ и К⁵ представляют собой С_1-6-алкил.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в на- 6 026004 стоящем описании, в котором К⁴ и К⁵ представляют собой метил.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁴ и К⁵ совместно образуют С_3-7-циклоалкильное кольцо.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁴ и К⁵ совместно образуют С_3-7-циклоалкильное кольцо, замещенное одним или более атомами галогена.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁴ и К⁵ совместно образуют С_3-7-циклоалкильное кольцо, замещенное одним галогеном.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁴ и К⁵ совместно образуют циклобутильное или циклопентильное кольцо.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁴ и К⁵ совместно образуют циклобутильное кольцо.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К⁴ и К⁵ совместно образуют циклопентильное кольцо.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К¹ представляет собой гетероарил, содержащий один заместитель, индивидуально выбранный из цианогруппы, галогена, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкоксигруппы и С_1-6алкоксигруппы.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К¹ представляет собой пиридинил или пиразинил, каждый из который содержит один заместитель, индивидуально выбранный из цианогруппы, галогена, галоген-С1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкоксигрупы и С_1-6-алкоксигруппы.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К¹ представляет собой цианопиридинил, хлорпиридинил, дифторметоксипиридинил, метоксипиразинил или дифторметилпиразинил.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором К¹ представляет собой 5-цианопиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 5дифторметоксипиридин-2-ил, 5-метоксипиразин-2-ил или 5-дифторметилпиразин-2-ил.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором х равно 2.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, в котором х равно 0.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

[3 -((К)-5-амино-3 -метил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3 -ил)-4-фторфенил]амид 5-цианопиридин-2карбоновой кислоты, [3-((К)-5-амино-3-метил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5дифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-5-амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил] амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-5-амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил] амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-5-амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил] амид 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-5-амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил] амид 5-дифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-5-амино-3-метил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5цианопиридин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-5-амино-3-метил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5хлорпиридин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-9-амино-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3.5]нон-8-ен-7-ил)-4-фторфенил]амид 5цианопиридин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-9-амино-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3.5]нон-8-ен-7-ил)-4-фторфенил]амид 5хлорпиридин-2-карбоновой кислоты и [3-((К)-10-амино-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4.5]дец-9-ен-8-ил)-4-фторфенил]амид 5цианопиридин-2-карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, представляющее собой [3-((К)-5-амино-3-метил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3-ил)-4фторфенил]амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

- 7 026004

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, представляющее собой [3-((К)-5-амино-3-метил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5-дифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, представляющее собой [3-((К)-5-амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, представляющее собой [3-((К)-5-амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, представляющее собой [3-((К)-5-амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, представляющее собой [3-((К)-5-амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5-дифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, представляющее собой [3-((К)-5-амино-3-метил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, представляющее собой [3-((К)-5-амино-3-метил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, представляющее собой [3-((К)-9-амино-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-азаспиро[3.5]нон-8-ен-7-ил)-4-фторфенил]амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, представляющее собой [3-((К)-9-амино-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-азаспиро[3.5]нон-8-ен-7-ил)-4-фторфенил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, представляющее собой [3-((К)-10-амино-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-азаспиро[4.5]дец-9-ен-8-ил)-4-фторфенил]амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

Способ получения соединения формулы I, раскрытый в настоящем описании, включает введение в реакцию соединения формулы XI с соединением формулы XII с получением соединения формулы I

где х, К¹, К², К³,К⁴ и К⁵ таковы, как раскрыто в настоящем описании.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, во всех случаях, когда оно получено способом, раскрытым выше.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, для применения в качестве ингибитора активности ВАСЕ1.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, для применения в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенным уровнем β-амилоида и/или олигомеров β-амилоида и /или β-амилоидными бляшками и прочими отложениями, или болезни Альцгеймера.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, для применения в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера.

В одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, раскрытого в настоящем описании, для изготовления лекарственного средства для применения в ингибировании активности ВАСЕ1.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, рас- 8 026004 крытого в настоящем описании, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенным уровнем βамилоида и/или олигомеров β-амилоида и /или β-амилоидными бляшками и прочими отложениями, или болезни Альцгеймера.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I, раскрытого в настоящем описании, для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, для применения в ингибировании активности ВАСЕ1.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенным уровнем β-амилоида и/или олигомеров β-амилоида и/или β-амилоидными бляшками и прочими отложениями или болезни Альцгеймера.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, раскрытое в настоящем описании, для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера.

В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ для применения в ингибировании активности ВАСЕ1, в частности для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенным уровнем β-амилоида и/или олигомеров β-амилоида и/или β-амилоидными бляшками и прочими отложениями или болезни Альцгеймера, включающий введение соединения формулы I, раскрытого в настоящем описании, человеку или животному.

В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера, включающий введение соединения формулы I, раскрытого в настоящем описании, человеку или животному.

Кроме того, настоящее изобретение включает все оптические изомеры, т.е. диастереомеры, диастереомерные смеси, рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или таутомеры, а также соответствующие сольваты соединений формулы I.

Специалисту в данной области техники известно, что соединения формулы I могут существовать в таутомерных формах, например в следующей таутомерной форме:

Все таутомерные формы охвачены настоящим изобретением.

Соединения формулы I могут содержать один или более асимметрических центров и поэтому они могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. В зависимости от природы различных заместителей в молекуле, возможно наличие дополнительных асимметрических центров. Каждый такой асимметрический центр независимо будет давать два оптических изомера, и подразумевается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в виде смесей, а также в виде чистых или частично очищенных веществ, охвачены настоящим изобретением. Подразумевается, что данное изобретение охватывает все подобные изомерные формы таких соединений. Независимые синтезы этих диастереомеров или их хроматографическое разделение можно осуществить способами, известными в данной области техники, путем подходящей модификации методологии, раскрытой в данном описании. Их абсолютную стереохимию можно определить с помощью рентгеноструктурного анализа кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных веществ, которые по необходимости дериватизируют с помощью реагента, содержащего асимметрический центр с известной абсолютной конфигурацией. По желанию рацемические смеси соединений можно разделять с тем, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение можно проводить способами, которые хорошо известны в данной области техники, такими как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с получением смеси диастереомеров, с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как дробная кристаллизация или хроматография. Стереоизомеры соединений формулы I представляют собой соединения формулы П или соединения формулы ]Ъ, в частности соединения формулы П, в которых остатки имеют значение, раскрытое в любом из воплощений

- 9 026004

В тех воплощениях, где предложены оптически чистые энантиомеры, термин оптически чистый энантиомер означает, что указанное соединение содержит >90% желаемого изомера по массе, в частности >95% желаемого изомера по массе или в частном случае >99% желаемого изомера по массе, при этом указанная массовая доля выражена процентах от общей массы изомера(ов) данного соединения. Хирально чистые или хирально обогащенные соединения можно получить путем хирально селективного синтеза или путем разделения энантиомеров. Разделение энантиомеров можно проводить на стадии конечного продукта или, как вариант, на стадии подходящих промежуточных продуктов.

Соединения формулы I можно получить в соответствии со следующими схемами. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо их можно получить известными способами. Любые ранее описанные остатки и переменные по-прежнему имеют ранее раскрытое значение, если не указано иное.

Соединения формулы I можно получить несколькими синтетическими путями, например такими, которые показаны на схемах 1-5. Получение соединений формулы I по настоящему изобретению можно проводить последовательными или сходящимися путями синтеза. Способы синтеза соединений по настоящему изобретению показаны на следующих далее схемах 1-4. Навыки, необходимые для проведения реакций или очистки получаемых продуктов, доступны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в нижеследующем описании способов, имеют значение, раскрытое ранее, если не указано иное.

Более детально, соединения формулы I можно получать способами, представленными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для конкретных реакционных стадий известны специалисту в данной области техники. Последовательность реакций не ограничена той, которая представлена на схемах ниже; напротив, в зависимости от исходных веществ и их относительной реакционной способности последовательность реакционных стадий можно легко изменять. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо их можно получить способами, аналогичными способам, представленным ниже, способами, описанными в источниках, на которые даны ссылки в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники.

Соединения формулы I, описанные на схемах 1-5, можно выделять и очищать способами, известными специалистам в данной области техники, такими как, без ограничения, ионообменная хроматография, твердофазная экстракция, жидкостно-жидкостная экстракция, хроматография на силикагеле, кристаллизация и препаративная ВЭЖХ.

Более детально, соединения формулы I по настоящему изобретению можно получить способами и процедурами, представленными ниже. Некоторые типовые процедуры для получения соединений формулы I показаны на схемах 1-5.

Схема 1

Синтез промежуточных аминотиазинов А15

А8 А7 А6 А5

- 10 026004

Не имеющиеся в продаже кетоны общей формулы А3 можно синтезировать такими путями, как показано на схеме 1, или другими путями, известными специалистам в данной области техники. Амиды Вайнреба формулы А2 можно получить стандартной реакцией конденсации кислот формулы А1 с Ν,Οдиметилгидроксиламином или через промежуточное образование ацилхлоридов кислот формулы А1 с помощью таких агентов, как оксалилхлорид или тионилхлорид, в стандартных условиях, таких как триэтиламин/дихлорметан. Амиды формулы А2 можно вводить в реакцию с металлоорганическими реагентами, такими как метилмагний бромид (для К³ = Ме), в инертных апротонных растворителях, таких как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, с получением целевых кетонов формулы А3.

Согласно схеме 1, кетоны общей формулы А3 (где Υ обозначает уходящую группу, такую как галоген, например бромид) можно вводить в реакцию с цианидами, такими как цианид калия, вместе с карбонатом аммония, в полярных растворителях, таких как спирты, например этанол, вода или тетрагидрофуран и их смеси, с образованием гидантионов формулы А4. Полученный гидантион можно затем обрабатывать водой вместе с основанием, таким как гидроксид натрия, или сильной кислотой, такой как серная кислота, при температуре в интервале от комнатной до температуры флегмы, с получением аминокислоты формулы А5. Аминоспирт формулы А7 получают этерификацией кислоты формулы А5 с низшим спиртом, такого как метанол или этанол, с последующим восстановлением полученного аминоэфира формулы А6 с помощью алюмогидрида лития или других подходящих реагентов, при этом обе стадии проводят в условиях, известных специалистам в данной области техники.

Аминоспирт формулы А7 можно восстановительно аминировать до Ν-бензилированного аминоспирта формулы А8 с помощью альдегида, в частности п-метоксибензальдегида (К = Н) или 2,4диметоксибензальдегида (К = ОМе), с использованием восстановителя, в частности цианоборогидрида натрия или триацетоксиборогидрида натрия, в хлорированном растворителе, в частности в 1,2дихлорэтане или дихлорметане, в присутствии слабой органической кислоты, в частности уксусной кислоты, при 0-60°С, в частности при 23°С.

Ν-Бензилированный аминоспирт формулы А8 можно вводить в реакцию с тионилхлоридом с получением циклического аминосульфита формулы А9 в присутствии аминного основания, в частности пиридина, в хлорированном растворителе, в частности в дихлорметане, начиная от низкой температуры, например -78°С, и нагревая вплоть до 0°С или комнатной температуры.

Циклический аминосульфит формулы А9 можно окислять до циклического аминосульфата формулы А10 периодатом щелочного металла, таким как периодат натрия или калия, в присутствии соли рутения, такой как хлорид рутения(Ш), в смеси растворителей, состоящей из воды, ацетонитрила и этилацетата или тетрахлорметана, при температуре в интервале между 0 и 50°С, в частности при 23 °С.

Циклический аминосульфат формулы А10 можно региоселективно раскрывать с помощью серосодержащего нуклеофила, такого как меркапто-ацетонитрил, и затем гидролизовать в кислых условиях до Ν-бензилированного аминонитрила формулы А11. Раскрытие кольца протекает в присутствии основного амина, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ) или 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (ТМС), в полярном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре в интервале между 23 и 80°С, в частности при 60°С. После удаления всех легколетучих веществ после стадии раскрытия кольца в вакууме путем выпаривания неочищенную реакционную смесь подвергают кислотному гидролизу в смеси минеральной кислоты, в частности 20% водной серной кислоты, и растворителя, такого как диэтиловый эфир или дихлорметан, при температуре в интервале между 0 и 50°С, в частности при 23°С.

В Ν-бензилированном аминонитриле формулы А11 снимают защиту с получением аминонитрила формулы А14 в три стадии: во-первых, Ν-бензилированный аминонитрил формулы А11 вводят в реак- 11 026004 цию с органическим ангидридом, в частности трифторуксусным ангидридом, в присутствии аминного основания, в частности триэтиламина или диизопропилэтиламина, в хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в интервале между 0 и 40°С, в частности при 23°С, с получением Νбензилированного Ν-трифторацетилированного аминонитрила формулы А12. Во-вторых, Νбензилированный Ν-трифторацетилированный аминонитрил формулы А12 дебензилируют до Νтрифторацетилированного аминонитрила формулы А13, осторожно проводя реакцию с сильной органической кислотой, в частности трифторметансульфоновой кислотой в трифторуксусной кислоте, при температуре в интервале между 0 и 50°С, в частности при 23°С. В-третьих, полученный Νтрифторацетилированный аминонитрил формулы А13 деацилируют до аминонитрила формулы А14 обработкой восстановителем, таким как борогидрид натрия, в спиртовом растворителе, в частности в метаноле или этаноле, при температуре в интервале между 0 и 60°С, в частности при 23°С.

Аминонитрил формулы А14 можно циклизовать до аминотиазина формулы А15 с помощью кислоты Льюиса, такой как триметилалюминий, в инертном растворителе, в частности толуоле, при температуре от 23 до 100°С, в частности 60°С.

Схема 2

- 12 026004

Циклический аминосульфат формулы А10 можно региоселективно раскрывать с помощью серосодержащего нуклеофила, такого как эфиры меркаптоуксусной кислоты, и после этого гидролизовать в кислых условиях до Ν-бензилированного аминоэфира формулы А16. Раскрытие кольца протекает в присутствии основного амина, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ) или 1,1,3,3тетраметилгуанидин (ТМС), в полярном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре в интервале между 23 и 80°С, в частности при 60°С. После удаления всех легколетучих веществ после стадии раскрытия кольца в вакууме путем выпаривания неочищенную реакционную смесь подвергают кислотному гидролизу в смеси минеральной кислоты, в частности 20% водной серной кислоты, и растворителя, такого как диэтиловый эфир или дихлорметан, при температуре в интервале между 0 и 50°С, в частности при 23 °С.

Ν-Бензилированный аминоэфир формулы А16 можно омылять до Ν-бензилированной аминокислоты формулы А17 обработкой гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид лития, натрия или калия, в водно-спиртовом растворителе, таком как, например, метанол или этанол, при температуре в интервале между 23 и 100°С.

Ν-Бензилированную аминокислоту формулы А17 можно циклизовать до Ν-бензилированного лактама формулы А18 обработкой циклическим тримером Ν-пропилфосфониевой кислоты (2,4,6-триоксо2,4,6-три-н-пропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан; СА8 № 68957-94-8) в присутствии основания, в частности алкиламина, такого как диизопропилэтиламин (ΌΙΡΕΑ) или триэтиламин (ТЕА), или четвертичного амина, такого как Ν-метилморфолин или 4-(диметиламино)пиридин. Эту реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), диметилацетамид (ЭМАе), дихлорметан (ЭСМ) или этилацетат (АеОЕЦ при температуре в интервале между 0 и комнатной температурой.

Тиоэфир А18 можно окислять до сульфона А19 обработкой окислителем, в частности метахлорпербензойной кислотой, в дихлорметане в качестве растворителя, при комнатной температуре. Как вариант такое окисление можно проводить с использованием пероксимоносульфата калия (Оксон) в растворителе, таком как метанол, при комнатной температуре.

Ν-Бензилированный пактам формулы А19 можно дебензилировать до β-сульфониллактама формулы А20, осторожно проводя реакцию с сильной органической кислотой, в частности трифторметансульфоновой кислотой в трифторуксусной кислоте, при температуре в интервале между 0 и 50°С, в частности при 23°С.

β-Сульфониллактам формулы А20 можно превращать в тиолактам А21 реакцией с 2,4-бис-(4метоксифенил)-[1,3,2,4]дитиадифосфетаном 2,4-дисульфидом (реагент Лавессона) или пентасульфидом фосфора в эфирном растворителе, таком как ТНР, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, в частности 1,4диоксан, при температуре в интервале между 23 и 100°С, в частности в интервале между 50 и 80°С.

β-Сульфониламидины формулы А22 можно получить из тиолактамов формулы А21 реакцией с раствором аммиака в протонном растворителе, таком как метанол, этанол или вода, в частности метанол, в присутствии или отсутствие мягкого окислителя, такого как трет-бутилгидропероксид, при температуре в интервале между 0 и 60°С, в частности при 23 °С в присутствии окислителя, или при 50-60°С в отсутствие окислителя.

Если β-сульфониламидины формулы А22 содержат Υ = Вг, то восстановление до Υ = Н можно осуществить путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как Ρά/С, в протонных растворителях, таких как спирты, в частности этанол или метанол, в частности, в присутствии гидроксида аммония, в частности, при комнатной температуре.

Нитрование β-сульфониламидинов формулы А22 с Υ = Н с получением нитро-в-сульфониламидина А23 проводят стандартным способом, включающим чистую серную кислоту и дымящую азотную кислоту, без использования растворителя, при температуре в интервале между 0 и 23°С.

Восстановление нитрогруппы в нитро-в-сульфониламидине А23 с получением анилина А24 можно осуществить гидрированием в присутствии катализатора, такого как Ρά/С, в протонных растворителях, таких как спирты, в частности этанол или метанол, при комнатной температуре.

Селективную амидную конденсацию анилина А24 и карбоновой кислоты с получением амида 1Ь можно осуществлять с помощью хлорида 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (ΌΜΤΜΜ) гидрата в растворителе, таком как спирт, в частности метанол, при комнатной температуре.

- 13 026004

Схема 3

Альтернативный синтез соединений формулы I'

г г

Защиту аминогруппы в соединениях формулы А15 с получением арилбромидов формулы А25 можно проводить с помощью триарилметилхлоридов, таких как трифенилметилхлорид (Тг-С1), пметоксифенилдифенилметилхлорид (ММТг-С1), ди(п-метоксифенил)фенилметилхлорид (ЭМТг-С1) или три(п-метоксифенил)метилхлорид (ТМТг-С1), в частности ЭМТг-С1. в основных условиях, например в присутствии амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в хлорированном растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре в интервале между 0°С и комнатной температурой.

Арилбромиды формулы А25 можно вводить в реакцию с эквивалентами аммиака, такими как бензофенонимин, в присутствии подходящего катализатора переходного металла, такого как бис(дибензилиденацетон)палладий(О) ((бЬа)₂Рб) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) ((бЬа)₃Рб₂)), и подходящего лиганда, такого как гас-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (гас-ΒΙΝΑΡ), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Χ-ΡΗΟδ) или 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ΐ-Ви Χ-ΡΗΘδ), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид натрия, фосфат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как толуол или 1,4-диоксан, в инертной атмосфере, например, азота или аргона, при температуре в интервале между 80 и 110°С, с получением соединения формулы А26.

Снятие защиты с обеих аминогрупп в соединении формулы А26 можно осуществить в одну стадию, сначала вводя его в реакцию с сильной органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в хлорированных растворителях, таких как дихлорметан или хлороформ, в безводных условиях, при температуре в интервале между 0°С и комнатной температурой для отщепления Р'-группы. Затем добавление воды или водной хлороводородной кислоты для отщепления бензофенонимина и проведение реакции при комнатной температуре дает диамины формулы А27.

Селективную амидную конденсацию анилина А27 и карбоновой кислоты с получением амида I можно осуществлять с помощью хлорида 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (ОМТММ) гидрата в растворителе, таком как спирт, в частности метанол.

Тиоэфир I можно окислять до сульфона I' обработкой окислителем, в частности метахлорпербензойной кислотой, в дихлорметане в качестве растворителя, при комнатной температуре.

- 14 026004

Схема 4

Альтернативный синтез промежуточных аминоспиртов формулы А7

Иначе промежуточные аминоспирты формулы А7 можно получить следующим образом.

Согласно схеме 4, образование метилтрифенилфосфония илида с использованием сильного основания, такого как бутиллитий, в растворителях, таких как тетрагидрофуран или толуол, при температуре в интервале между -78 и 0°С, с последующим добавлением кетона формулы А3 дает целевые алкены формулы А28. Эти алкены можно затем вводить в реакцию со смесью цианата серебра и иода в растворителях, таких как диэтиловый эфир или смесь этилацетата и ацетонитрила. Получаемые иодизоцианаты формулы А29 можно затем нагревать со спиртами, такими как трет-бутанол, и основанием, таким как триэтиламин или основание Хунига, с получением оксазолидинонов формулы А30. Гидролиз получаемых оксазолидинонов формулы А30 с помощью водного основания, такого как гидроксид лития, дает аминоспирт формулы А7.

Схема 5

Энантиоселективный синтез промежуточных аминоспиртов формулы А7

Промежуточные аминоспирты формулы А7 можно получить энантиоселективно следующим образом: ароматические кетоны формулы А3 можно превращать в сульфинилимин общей формулы А31 по аналогии со способом, описанным в литературе (Т.Р. Тапд & РА. Е11тап, 1. Огд. СЬет. 1999, 64, 12), путем конденсации арилкетоновой группы и сульфинамида, например алкилсульфинамида, в данном случае, в частности, (К)-(+)-трет-бутилсульфинамида, в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, алкоксид титана(1У), в частном случае этоксид титана(1У), в растворителе, таком как эфир, например диэтиловый эфир или, в частном случае, тетрагидрофуран, при температуре в интервале между 23 и 70°С.

Превращение сульфинилимина формулы А31 в нитрил формулы А32 протекает стереоселективно за счет хиральной направляющей группы, как описано в литературе (Тапд & Е11тап; А. Ауепо/а, ЕН. Ви51о, Р. Сог/апа, ЕМ. Ретедтша, И. 8исип/а, М.М. 2итЬапо, 8уп1Ье515 2005, (4), 575-578). Сульфинилимин формулы А31 можно обрабатывать смешанным реагентом алкилалкоксид-цианид алюминия, например цианоизопропоксидом этилалюминия [Е1А1(О-1-Рт)СХ], в растворителе, таком как эфир, например диэтиловый эфир, или в частном случае, тетрагидрофуран, при температуре, начиная от -78 и постепенно повышая до -10°С, с получением нитрилов формулы А32, как описано, например, в следующем источни- 15 026004 ке: А. Ауепо/а, ΙΗ. ВиЧо, Р. Сог/апа, 1М. Регедппа, Ό. Зисип/а, М.М. 2игЬапо, §уп1ке818 2005, (4), 575578.

Гидролиз хиральной направляющей группы в нитрилах формулы А32 с получением сначала хиральных аминонитрилов можно осуществить с помощью минеральной кислоты, например серной кислоты или, в частности хлороводородной кислоты, в растворителе, таком как эфир, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или, в частном случае, 1,4-диоксан, а затем проводя другую кислотную реакцию с помощью минеральной кислоты, например безводной хлороводородной кислоты или, в частности, серной кислоты, в растворителе, таком как алифатический спирт, например этанол или, в частном случае, метанол, при температуре от 23 до 80°С, с получением хиральных аминоэфиров формулы А6.

Также хиральные аминоэфиры формулы А6 можно восстанавливать до хиральных аминоспиртов формулы А7 реакцией с восстановителем, таким как, например, борогидрид лития или, в частном случае, алюмогидрид лития, в эфирном растворителе, таком как, например, диэтиловый эфир или, в частном случае, ТНР, при температуре в интервале между 0 и 50°С, в частности при 23 °С.

Соответствующие фармацевтически приемлемые соли, образованные кислотами, можно получить стандартными способами, известными специалисту в данной области техники, например путем растворения соединения формулы I в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или тетрагидрофуран, и добавления надлежащего количества соответствующей кислоты. Такие продукты обычно можно выделить с помощью фильтрации или хроматографии. Переведение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль, образованную основанием, можно осуществить путем обработки указанного соединения таким основанием. Один из возможных способов получения такой соли представляет собой, например, добавление 1/п эквивалентов основной соли, такой как, например, М(ОН)п, где М = катион металла или аммония, а п = число гидроксидных анионов, к раствору соединения в подходящем растворителе (например, в этаноле, смеси этанол-вода, смеси тетрагидрофуран-вода), и удаление растворителя путем выпаривания или лиофилизации. В частности, такие соли могут представлять собой гидрохлорид, формиат и трифторацетат. Частным случаем является гидрохлорид.

Если получение соединений не описано в примерах, то такие соединения формулы I, равно как и все промежуточные продукты, можно получить аналогичными способами или способами, представленными в настоящем описании.

Исходные вещества имеются в продаже, известны в данной области техники или могут быть получены способами, известными в данной области техники, или аналогичными им.

Следует понимать, что соединения общей формулы I по настоящему изобретению можно дериватизировать по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться обратно в исходное соединение ш угуо.

Фармакологические тесты

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению связаны с ингибированием активности ВАСЕ1. Эти соединения были исследованы в соответствии с ниже описанным тестом.

Клеточный анализ снижения концентрации β-амилоида.

Для данного анализа можно использовать набор реагентов Αβ 40 о,Ы§А. Клетки ΗΕΚ293 АРР высеивали на 96-луночных планшетах М1сго111ег в среде для культивирования (среда Всоуе, с добавлением 10 об.% фетальной сыворотки коровы, пенициллин/стрептомицин) примерно до 80% слияния и вносили соединения в 3-кратной концентрации в 1/3 объема среды для культивирования (конечную концентрацию ИМ8О выдерживали при 1 об.%. Через 18-20 ч инкубации при 37°С и 5% СО₂ в инкубаторе с увлажнением культуральные супернатанты собирали для определения концентраций Аβ 40 с помощью набора реагентов Регкгп-Е1тег Нитап Ату1оМ β 1-40 (высокой специфичности) (кат. № АБ275С).

На планшетах Регкш-Е1тег \У1й1е Орйр1а!е-384 (кат. № 6007290) 2 мкл культуральных супернатантов объединяли с 2 мкл 10-кратной смеси гранул аЫ§А анти-ЬΑβ-акцептор + биотинилированные антитела анти-Аβ50 1-40 (50 мкг/мл/5 нМ). Через 1 ч инкубации при комнатной температуре добавляли 16 мкл 1,25-кратного препарата Стрептавидин (§А)-донорных гранул (25 мкг/мл) и инкубировали в течение 30 мин в темноте. После этого проводили считывание эмиссии при 615 нм на ридере ЕпУыоп-а. Уровень А (340 в культуральных супернатантах рассчитывали как процентную долю от максимального сигнала (клетки, обработанные 1% ИМ8О без ингибитора). Величины Κ.'₅₀ рассчитывали в программной среде Ехсе1 ХЬйк

- 16 026004

Таблица 1

Значения 1С₅₀ в выбранных примерах

Пр.	Структура	ВАСЕ1 клет. активность Αβ40, Ю₅;,[нМ]
1	^Ν о τχ	0,011
2	0 ο IX	0,0082
3	.ΝΗ, ΤΙ <ϊ ^ΤΎ⁴ 0 Μ-_Ρ	0,0061
4	0 Ν χ\ .ΝΗ, ΎΎΊ η <Ύ ^{ρ ч}Х^мгХ ° μ-_ρ	0,0057
5	μΤΤνη, ^αΆτ η °*ОС ° Μ-_Ρ	0,0009

6	И&. ρΤ,ΝΗ, Χ\='3 0 Μ-_Ρ	0,0002
7	I τΧΤνη, Υ\| ^н °χΧ ΧτΎγ⁴ 0 Μ-_Ρ	0,0009
8	ΐ ΤΧΓνη, γΑττ <>Τ \|Τ и ΜαΥχ Ν Π Η Ί ⁰ Μ-_Ρ	0,0018
9	Μ Χνχ θ М-р	0,001
10	Υ”' ντχ ⁰ Μ-_Ρ

11	_ΟχΧ^ν^ ^С1-Х, Τ « Τι η °τχ ⁰ Μ-_Γ

- 17 026004

Фармацевтические композиции

Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве терапевтически активных веществ, например, в форме фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Кроме того, введение можно осуществлять ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно процессировать совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. В качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Однако в зависимости от природы действующего вещества в случае мягких желатиновых капсул носители, как правило, не требуются. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, такие фармацевтические препараты могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, например консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически полезные вещества.

Объектом настоящего изобретения также являются лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, а также способ их изготовления, включающий приведение одного или более соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей и, по желанию, одного или более других терапевтически ценных веществ, в галенову лекарственную форму совместно с одним или более терапевтически инертным носителем.

Дозировку можно варьировать в широких пределах, и ее, разумеется, следует подбирать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может варьироваться примерно от 0,01 до 1000 мг в сутки соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде единственной дозы или раздельных доз, и, кроме того, верхний предел можно превышать, если к этому имеются показания.

Нижеследующие примеры являются наглядным представлением настоящего изобретения, но не ограничивают его, а лишь служат его иллюстрацией. Фармацевтические препараты в целях удобства содержат примерно 1-500 мг, в частности 1-100 мг соединения формулы I. Примеры композиций по изобретению представлены ниже.

Пример А. Таблетки следующего состава изготавливают стандартным способом.

Таблица 2

Возможный состав таблетки

Процедура изготовления.

1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой.

2. Высушить гранулы при 50°С.

3. Пропустить гранулы через подходящее помольное устройство.

4. Добавить ингредиент 5 и смешивать в течение 3 мин; спрессовать с помощью подходящего пресса.

- 18 026004

Пример В-1. Изготовление капсул следующего состава.

Таблица 3

Возможный ингредиентный состав капсулы

Ингредиент	мг/капсулу
5	25	100	500
Соединение формулы 1	5	25	100	500
Гидратированная лактоза	159	123	148	-
Кукурузный крахмал	25	35	40	70
Тальк	10	15	10	25
Магния стеарат	1	2	2	5
Всего	200	200	300	600

Процедура изготовления.

1. Смешать ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин.

2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и смешивать в течение 3 мин.

3. Поместить в подходящую капсулу.

Соединение формулы I, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в смесителе, а затем в измельчителе. Полученную смесь возвращают в смеситель; к ней добавляют тальк и тщательно смешивают. Смесь автоматически упаковывают в подходящие капсулы, например твердые желатиновые капсулы.

Пример В-2. Изготовление мягких желатиновых капсул следующего состава.

Таблица 4

Возможный ингредиентный состав мягких желатиновых капсул

Ингредиент	мг/капсулу
Соединение формулы I	5
Желтый воск	8
Гидрогенизированное соевое масло	8
Частично гидрогенизированные растительные масла	34
Соевое масло	110
Всего	165

Таблица 5

Возможный состав мягких желатиновых капсул

Ингредиент	мг/капсулу
Желатин	75
Глицерин 85%	32
Карион 83	8 (сухого вещества)
Диоксид титана	0,4
Желтый оксид железа	1,1
Всего	116,5

Процедура изготовления.

Соединение формулы I растворяют в теплом расплаве остальных ингредиентов и эту смесь упаковывают в мягкие желатиновые капсулы подходящего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывают стандартными способами.

Пример С. Изготовление суппозиториев следующего состава.

Таблица 6

Возможный состав суппозиториев

Ингредиент	мг/суппозиторий
Соединение формулы I	15
Суппозиторная масса	1285
Всего	1300

Процедура изготовления.

Суппозиторную массу расплавляют в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С. Затем к ней добавляют тонкоизмельченное соединение формулы I и перемешивают

- 19 026004 до тех пор, пока оно не будет равномерно распределено. Эту смесь разливают в формы для суппозиториев подходящего размера и охлаждают; затем суппозитории извлекают из формы и упаковывают по отдельности в вощеную бумагу или металлическую фольгу.

Пример Ό. Изготовление растворов для инъекций следующего состава.

Таблица 7

Возможный состав раствора для инъекций

Ингредиент	мг/ раствор для инъекций
Соединение формулы 1	3
Полиэтиленгликоль 400	150
Уксусная кислота	сколько требуется до рН 5,0
Вода для инъекций	до 1,0 мл

Процедура изготовления.

Соединение формулы I растворяют в смеси полиэтиленгиликоля 400 и воды для инъекций (в части объема). Доводят рН до 5,0 уксусной кислотой. Объем доводят до 1,0 мл добавлением оставшегося количества воды. Этот раствор фильтруют, разливают во флаконы с допустимым избытком и стерилизуют.

Пример Е. Изготовление саше следующего состава.

Таблица 8

Возможный состав саше

Ингредиент	мг/саше
Соединение формулы I	50
Лактоза, тонкоизмельченный порошок	1015
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίΟΕί. РН 102)	1400
Па-карбоксиметилцеллюлоза	14
Поливинилпирролцдон К 30	10
Магния стеарат	10
Ароматические добавки	1
Всего	2500

Процедура изготовления.

Соединение формулы I смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и Ναкарбоксиметилцеллюлозой и гранулируют со смесью поливинилпирролидона в воде. Полученный гранулят смешивают со стеаратом магния и ароматическими добавками и упаковывают в саше.

Экспериментальная часть

Следующие далее примеры приведены в качестве иллюстрации настоящего изобретения. Их следует рассматривать не как ограничение объема настоящего изобретения, но лишь как его наглядное представление.

Общие методы.

ЯМР: 'Н ЯМР-спектры снимали на спектрометре Вгикег АС-300 при 25°С с использованием ΤΜδ (тетраметилсилан) или остаточного ¹Н конкретных дейтерированных растворителей в качестве внутренних стандартов.

Μδ: масс-спектры (Μδ) снимали либо с помощью метода положительного или отрицательного ионораспыления ^δΡ или !δΝ) на приборе Регкш-Е1тег δί'ΊΕΧ АΡI 300, или с помощью метода электронного удара (ΕΣ, 70 эВ) на спектрофотометре Ипшдап ΜΑΤ δδΟ 7000.

Синтез промежуточных соединений А4.

А4а: (КЯ)-5-(3-бромфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион

Смесь 3-бромацетофенона (10,0 г; 50 ммоль), цианида калия (4,96 г; 75 ммоль) и карбоната аммония (33,45 г; 348 ммоль) в этаноле (65 мл) нагревали в автоклаве при 120°С в течение 16 ч. В целях обработки реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем обрабатывали водой (250 мл) и этилацетатом (500 мл). Водный слой отделяли и повторно экстрагировали этилацетатом (250 мл). Объединенные органические слои промывали дважды насыщенным раствором хлорида натрия (2x250 мл), после этого высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Получали 13,2 г (98,6% от теоретического) (КЯ)-5-(3-бромфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в виде белого твердого

- 20 026004 вещества. Чистота полученного продукта позволяла использовать его на следующей стадии без дополнительной очистки. Мол. масса (рассч.) С₁₀Н₉ВгМ₂О2 [269,099]; (фактич.) [М-Н]^- = 267, 269.

А4Ь: (КБ)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион

Реакция коммерчески доступного 1-(5-бром-2-фторфенил)этанона с цианидом калия и карбонатом аммония в этаноле в автоклаве при 120°С в течение 16 ч давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. Мол. масса (рассч.) ^₀Η₈ΒτΡΝ₂Ο₂ [287,087]; (фактич.) [М-Н]^- = 285, 287.

А4с: (К§)-5-(2-фторфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион

Смесь свежеперегнанного 1-(2-фторфенил)этанона (27,6 г; 24,6 мл; 200 ммоль; экв.: 1,00), цианида калия (15,6 г; 240 ммоль; экв.: 1,20), карбоната аммония (96,1 г; 1,00 моль; экв.: 5,00) и гидроксида аммония (25%) (130 г; 145 мл; 931 ммоль; экв.: 4,65) в этаноле (250 мл) и воде (200 мл) перемешивали при 60°С в течение 5,5 ч. Этанол удаляли в вакууме, затем охлаждали до 0°С, осторожно подкисляли остаток до рН 1, осадок отфильтровывали, промывали разбавленной НС1 и высушивали при 50°С сначала на роторном испарителе, а затем в высоком вакууме с получением 5-(2-фторфенил)-5-метилимидазолидин-2,4диона (40,4 г; 194 ммоль; выход 97,0%) в виде белого твердого вещества. Μδ ΠδΝ): т/ζ = 207,5 [М-Н]^-.

Синтез промежуточных соединений А6.

А6а: метиловый эфир (К5)-2-амино-2-(3-бромфенил)пропионовой кислоты

Дисперсию (КБ)-5-(3-бромфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (12.81 г; 48 ммоль) в 6н. растворе гидроксида натрия (95,23 мл) нагревали до температуры флегмы в течение 48 ч. В целях обработки реакционную смесь охлаждали на льду и обрабатывали хлороводородной кислотой (36,5%) до достижения рН 1. Эту смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный гидрохлорид (Κδ)-2амино-2-(3-бромфенил)пропионовой кислоты диспергировали в метаноле (500 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям тионилхлорид (18,02 мл; 246 ммоль) в пределах 12 мин и при охлаждении на льду. По окончании внесения реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 60 ч. В целях обработки реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Белый остаток обрабатывали смесью воды и льда (200 мл), триэтиламином (16,5 мл) и диэтиловым эфиром (500 мл). Полученную суспензию фильтровали через ЭкаЮ; после этого водный слой отделяли и повторно экстрагировали диэтиловым эфиром (250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (250 мл), высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Получали 9,39 г (76,7% от теоретического) метилового эфира (Κδ)-2амино-2-(3-бромфенил)пропионовой кислоты в виде светло-желтого масла. Чистота полученного продукта позволяла использовать его на следующей стадии без дополнительной очистки. Мол. масса (рассч.) С₁₀Н₁₂В^О₂ [258,117]; (фактич.) [М+Н]+ = 258, 260.

А6Ь: метиловый эфир (КБ)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропионовой кислоты

Гидролиз (КБ)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона с помощью 6н. раствора гидроксида натрия и этерификация полученной (КБ)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропионовой кислоты метанолом и тионилхлоридом давала метиловый эфир (КБ)-2-амино-2-(5-бром-2фторфенил)пропионовой кислоты в виде светло-желтого масла. Чистота полученного продукта позволяла использовать его на следующей стадии без дополнительной очистки. Мол. масса (рассч.) ^₀Η„ΒτΡΝΟ₂[276,107]; (фактич.) [М+Н]+ = 276, 278.

А6с: метиловый эфир (К5)-2-амино-2-(2-фторфенил)пропионовой кислоты

- 21 026004

Гидролиз (К8)-5-(2-фторфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона 3н. раствором гидроксида натрия и этерификация полученной (К8)-2-амино-2-(2-фторфенил)пропионовой кислоты метанолом и тионилхлоридом давала метиловый эфир (К8)-2-амино-2-(2-фторфенил)пропионовой кислоты в виде светложелтой жидкости. Чистота полученного продукта позволяла использовать его на следующей стадии без дополнительной очистки. Μ8 (Ι8Ρ): т/ζ = 198,2 [М+Н]+.

Ά6ά: метиловый эфир (К)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропионовой кислоты

Смесь (К)^-((К)-1-(5-бром-2-фторфенил)-1-цианоэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (8,869 г; 25,54 ммоль) в концентрированной хлороводородной кислоте (90 мл; 1078 ммоль) перемешивали при 23°С в течение 4 ч, затем охлаждали до 0°С и обрабатывали 32% раствором гидроксида натрия (120 мл; 1277 ммоль), разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (1x300 мл и 2x200 мл). Объединенные органические слои высушивали над Να₂8Ο₄. фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая в остатке амид в виде грязно-белого твердого вещества. Растворяли в метаноле (100 мл) и осторожно добавляли концентрированную серную кислоту (21,39 мл; 383 ммоль), и эту смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 40 ч, охлаждали до 0°С и нейтрализовали насыщенным раствором №'ЬС.'Оз до достижения рН 9. Экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), объединенные органические слои высушивали над №₂8О₄, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением (К)-метил 2амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропионата (5,17 г; 73%) в виде светло-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. Μ8 (Ι8Ρ): т/ζ = 276,1 [М+Н]+ и 278,0 [М+2+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А7.

А7а: (К8)-2-амино-2-(3-бромфенил)-пропан-1-ол

Раствор метилового эфира (К8)-2-амино-2-(3-бромфенил)пропионовой кислоты (9,39 г; 36 ммоль) в тетрагидрофуране (360 мл) обрабатывали порциями при -5°С алюмогидридом лития (1,41 г; 36 ммоль; 282 мг/2 мин). По окончании внесения продолжали перемешивать при 0-5°С в течение 30 мин. В целях обработки реакционную смесь охлаждали до -7°С и добавляли по каплям воду (9 мл). После этого добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (9 мл) и продолжали перемешивать в течение 15 мин при комнатной температуре. Полученную серую суспензию фильтровали через ЭкаШе и осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном (200 мл). Фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Получали 8,67 г неочищенного (К8)-2-амино-2-(3-бромфенил)пропан-1-ола в виде бесцветного масла. Чистота полученного продукта позволяла использовать его на следующей стадии без дополнительной очистки. Мол. масса (рассч.) Ο,Η₁₂ΒτΝΟ [230,106]; (фактич.) [М+Н]+ = 230, 232.

А7Ь: (К8)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1-ол да

ВгВосстановление метилового эфира (К8)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропионовой кислоты алюмогидридом лития в тетрагидрофуране давало (К8)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1-ол в виде светло-желтого масла. Чистота полученного продукта позволяла использовать его на следующей стадии без дополнительной очистки. Мол. масса (рассч.) Ο,ΗιιΒγΡΝΟ [248,097]; (фактич.) [М+Н]+ = 248, 250.

А7с: (К8)-2-амино-2-(2-фторфенил)пропан-1-ол

Восстановление метилового эфира (К8)-2-амино-2-(2-фторфенил)пропионовой кислоты алюмогид- 22 026004 ридом лития в диэтиловом эфире давала (К3)-2-амино-2-(2-фторфенил)пропан-1-ол в виде светложелтого масла. Чистота полученного продукта позволяла использовать его на следующей стадии без дополнительной очистки. М3 ^ЗР): т/ζ = 170,3 [М+Н]+.

А7б: (К)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1-ол

К раствору (К)-метил-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропионата (3,95 г; 14,3 ммоль; экв.: 1,00) в диэтиловом эфире (120 мл) добавляли при 0°С алюмогидрид лития (652 мг, 17,2 ммоль; экв.: 1,2) пятью порциями. Ледяную баню убирали и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 2

ч. К охлажденной реакционной смеси добавляли по каплям воду (652 мг; 652 мкл; 36,2 ммоль; экв.: 2,53), ΝηΘΗ (15% в воде) (572 мг; 652 мкл; 14,3 ммоль; экв.: 1,00) и воду (1,96 г; 1956 мкл; 109 ммоль; экв.: 7,59) через шприц (система 1:1:3) и эту смесь перемешивали в течение 20 мин до появления белой суспензии. К этой смеси добавляли три маленькие ложечки №₂3О₄, который отфильтровывали через 5 мин. Бесцветный эфирный раствор выпаривали с получением (К)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1ола (3,2 г; 12,9 ммоль; выход 90,2%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М3 (ЛЗР): т/ζ = 248,1 [М+Н]+ и 250,0 [М+2+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А8.

А8а: (К)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(4-метоксибензиламино)пропан-1-ол

К раствору (К)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1-ола (9,2 г; 37,1 ммоль; экв.: 1,00) в 1,2дихлорэтане (145 мл) добавляли при 23°С 2,4-диметоксибензальдегид (6,16 г; 37,1 ммоль; экв.: 1), а затем триацетоксиборогидрид натрия (15,7 г; 74,2 ммоль; экв.: 2,0). Реакционную смесь перемешивали при 23 °С в течение ночи. Реакционную смесь дважды экстрагировали насыщенным NаΗСОз/СΗ₂С1₂. Объединенные органические слои высушивали над №₂3О₄, отфильтровывали и полностью выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с помощью 0-50% ЕЮАс в гептане с получением (К)-2-(5бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропан-1-ола (14,1 г; 35,4 ммоль; выход 95,5%) в виде светло-коричневого масла. Мол. масса (рассч.) ^₈Η₂₁ΒγΡΝΟ₃ [398,27]; (фактич.) [М+Н]+ = 398,0, 400,0.

Синтез промежуточных соединений А9.

А9а: (К)-4-(5-Бром-2-фторфенил)-3-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-[1,2,3]оксатиазолидин 2-оксид

К раствору (К)-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропан-1-ола (14,1 г; 35,4 ммоль; экв.: 1,00) и пиридина (14,0 г; 14,3 мл; 177 ммоль; экв.: 5,0) в дихлорметане (258 мл) при -78°С добавляли по каплям тионилхлорид (5,05 г; 3,1 мл; 42,5 ммоль; экв.: 1,2), продолжали перемешивать при -78°С в течение 5 мин, охлаждающую баню убирали, смесь медленно доводили до 23°С и продолжали перемешивать в течение 20 мин. Экстрагировали 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором NаΗСОз, высушивали органический слой над №₂3О₄, отфильтровывали и полностью выпаривали с получением (К)-4-(5-бром-2-фторфенил)-3-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-[1,2,3]оксатиазолидина 2-оксида (15,7 г; 35,3 ммоль; выход 99,8%) в виде светло-желтого масла, которое не нуждалось в дальнейшей очистке. М3 ЦЗР): т/ζ = 444,1 [М+Н]+ и 446,0 [М+2+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А10.

А10а: (К)-4-(5-бром-2-фторфенил)-3-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-[1,2,3]оксатиазолидин 2,2диоксид

- 23 026004

К смеси (К)-4-(5-бром-2-фторфенил)-3-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-[1,2,3]оксатиазолидина 2оксида (15,7 г; 35,3 ммоль; экв.: 1,00) и периодата натрия (8,31 г; 38,9 ммоль; экв.: 1,1) в этилацетате (120 мл), ацетонитриле (120 мл) и холодной воде (192 мл) при 23°С добавляли хлорид рутения(Ш) (73,3 мг; 353 мкмоль; экв.: 0,01) и эту реакционную смесь интенсивно перемешивали при 23°С в течение 30 мин. Экстрагировали насыщенным раствором ЫаНСОз, этилацетатом, высушивали органический слой над Ыа₂8О₄, отфильтровывали и полностью выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси гептан/этилацетат с получением продукта. Фракции продукта собирали и полностью выпаривали, высушивали в высоком вакууме с получением (К)-4-(5-бром-2фторфенил)-3-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-[1,2,3]оксатиазолидина 2,2-диоксида (15,6 г; 33,9 ммоль; выход 95,9%) в виде белого твердого вещества. М8 (Ι8Ν): т/ζ = 458,0 [М-Н]^- и 460,0 [М+2-Н]^-.

Синтез промежуточных соединений А11.

А11а: (К)-2-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)ацетонитрил

a) 2-Меркаптоацетонитрил.

К раствору коммерчески доступного 8-цианометилэтантиоата [59463-56-8] (28,4 г; 247 ммоль; экв.: 1,00) в метаноле (280 мл) в атмосфере аргона добавляли АтЬег1у51® 15 (10,7 г; 247 ммоль; экв.: 1,00). Эту смесь перемешивали при температуре флегмы (70°С) в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь фильтровали в круглодонную колбу, содержащую 2 г АтЬег1у51® 15 для стабилизации. Затем растворитель выпаривали в вакууме при комнатной температуре с получением в остатке 2-меркаптоацетонитрила (14,35 г; 196 ммоль; выход 79,6%) в виде темно-коричневой жидкости.

b) К раствору (К)-4-(5-бром-2-фторфенил)-3-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-[1,2,3]оксатиазолидина

2.2- диоксида (5,1 г; 11,1 ммоль; экв.: 1,00) и 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (1,91 г; 2,09 мл; 16,6 ммоль; экв.: 1,5) в ΌΜΡ (77,3 мл) добавляли по каплям при 23°С 2-меркаптоацетонитрил (1,22 г; 16,6 ммоль; экв.: 1,5). Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Все легколетучие выпаривали в высоком вакууме и полученный остаток интенсивно перемешивали между 60 мл дихлорметана и 20% (об.%) раствором серной кислоты (60 мл) в течение 40 ч. Медленно добавляли насыщенный раствор NаНСО₃ (рН 8), затем дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-50% этилацетата в гептане с получением (К)-2-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)ацетонитрила (5,2 г; 10,9 ммоль; выход 98,3%) в виде светлокоричневого масла. М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 453,0 [М+Н]+ и 455,2 [М+2+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А12.

А12а: (К)-Ы-(2-(5-бром-2-фторфенил)-1 -(цианометилтио)пропан-2-ил)^-(2,4-диметоксибензил)2.2.2- трифторацетамид

К раствору (К)-2-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)ацетонитрила (5,2 г; 11,5ммоль; экв.: 1,00) и триэтиламина (2,32 г; 3,2 мл; 22,9 ммоль; экв.: 2,0) в дихлорметане (30 мл) добавляли по каплям при 0°С трифторуксусный ангидрид (3,61 г; 2,43 мл; 17,2 ммоль; экв.: 1,5) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем при 23°С в течение 2 ч. Экстрагировали водой и дихлорметаном, органический слой высушивали над №₂8О₄, фильтровали и полностью выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-50% этилацетата в гептане с получением (К)-^(2-(5-бром-2-фторфенил)-1-(цианометилтио) пропан-2-ил)^-(2,4-диметоксибензил)-2,2,2-трифторацетамида (5,9 г; 10,7 ммоль; выход 93,6%) в виде коричневого масла. М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 566,1 [Μ+ΝΗ₄]+ и 568,2 [Μ+2+ΝΗ₄]+.

- 24 026004

Синтез промежуточных соединений А13.

А13а: (К)-Ы-(2-(5-бром-2-фторфенил)-1-(цианометилтио)пропан-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид

Смесь (К)-Ы-(2-(5-бром-2-фторфенил)-1-(цианометилтио)пропан-2-ил)-Н-(2,4-диметоксибензил)2,2,2-трифторацетамида (5,9 г; 10,7 ммоль; экв.: 1,00) и трифторуксусной кислоты (73,5 г; 49,6 мл; 644 ммоль; экв.: 60) перемешивали при 23°С в течение 16 ч с получением темно-красного раствора. Вливали в насыщенный раствор ΝαΗί'Ό₃, и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над Να₂δ0.·|, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-50% этилацетата в гептане с получением (К)-Ы-(2-(5-бром-2фторфенил)-1-(цианометилтио)пропан-2-ил)-2,2,2-трифторацетамида (3,1 г; 6,99 ммоль; выход 65,1%) в виде светло-коричневого масла. Μδ (ΙδΝ): т/ζ = 396,7 [М-Н]^- и 399,0 [М+2-Н]^-.

Синтез промежуточных соединений А14.

А14а: (К)-2-(2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропилтио)ацетонитрил

К раствору (К)-Н-(2-(5-бром-2-фторфенил)-1-(цианометилтио)пропан-2-ил)-2,2,2-трифторацетамида (3 г; 6,76 ммоль; экв.: 1,00) в этаноле (30 мл) добавляли борогидрид натрия (1,02 г; 27,1 ммоль; экв.: 4,0) и эту смесь перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Вливали в ледяной насыщенный раствор МН₄С1, перемешивали в течение 10 мин и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над Να₂δ0.₁, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием 0-50% этилацетата в гептане с получением (К)-2-(2-амино-2-(5-бром-2фторфенил)пропилтио)ацетонитрила (1,1 г; 3,63 ммоль; выход 53,6%) в виде светло-желтого масла. Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 303,0 [М+Н]+ и 304,9 [М+2+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А15.

А15а: (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-3-амин

К раствору (К)-2-(2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропилтио)ацетонитрила (1,08 г; 3,56 ммоль; экв.: 1,00) в толуоле (20 мл) добавляли по каплям при 23°С триметилалюминий (2М Β толуоле) (1,96 мл; 3,92 ммоль; экв.: 1,1). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно гасили добавлением воды при 0°С, затем экстрагировали дважды 1М раствором №-ьСО₃, и этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над Να₂δ0.₁, фильтровали и выпаривали с получением 1,5 г коричневого масла (139%). Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием дихлорметана + смесь дихлорметана/метанола/гидроксида аммония 110:10:1 с получением (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-3-амина (720 мг; 2,37 ммоль; выход 66,7%) в виде светло-коричневой смолы. Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 303,0 [М+Н]+ и 305,0 [М+2+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А16.

А16а: (К)-этил-2-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)ацетат

К раствору (К)-4-(5-бром-2-фторфенил)-3-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-[1,2,3]оксатиазолидина

2,2-диоксида (10 г; 21,7 ммоль; экв.: 1,00) и этилтиогликолята (3,92 г; 3,57 мл; 32,6 ммоль; экв.: 1,5) в ΌΜΡ (134 мл) добавляли при 23°С 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (3,75 г; 4,09 мл; 32,6 ммоль; экв.: 1,5). Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Этот раствор выпаривали в высоком вакуу- 25 026004 ме. Полученный остаток интенсивно перемешивали в течение ночи между 100 мл дихлорметана и 20% (об.%) раствора серной кислоты (100 мл). Медленно добавляли насыщенный раствор ЫаНСОз (рН 8), затем дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над Να₂δΟ.₁, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта (14,4 г; 132%). Остаток очищали хроматографией на 70 г силикагеля с использованием 0-50% этилацетата в гептане с получением (К)-этил 2-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)ацетата (10,9 г; 21,8 ммоль; выход 100%) в виде светло-желтого масла. Μδ ДЗР): т/ζ = 500,2 [М+Н]+ и 502,2 [М+2+Н]+.

А16Ь: (К)-этил-2-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)-пропилтио)-2-метилпропионат

a) Этил-2-(ацетилтио)-2-метилпропионат.

К раствору этил-2-бром-2-метилпропионата (5 г; 3,81 мл; 25,6 ммоль; экв.: 1,00) в ацетоне (150 мл) добавляли тиоацетат калия (3,22 г; 28,2 ммоль; экв.: 1,10) при 23°С. Эту смесь перемешивали в течение 2,5 ч при 60°С. Растворитель удаляли в вакууме, перерастворяли полученное оранжевое твердое вещество в дихлорметане, промывали водой, высушивали органические слои над Ν;·ι₂δΟ₄ и отфильтровывали. После удаления растворителя в вакууме оставался этил-2-(ацетилтио)-2-метилпропионат (5,01 г; 25,0 ммоль; выход 97,6%) в виде желтого масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

b) Этил-2-меркапто-2-метилпропионат.

К раствору этил-2-(ацетилтио)-2-метилпропионата (3,02 г; 15,9 ммоль; экв.: 1,00) в метаноле (150 мл) добавляли метоксид натрия (858 мг; 15,9 ммоль; экв.: 1,00) при 23°С. Эту смесь перемешивали в течение 4 ч при 23°С. Удаляли растворитель в вакууме, перерастворяли в дихлорметане, промывали водой, высушивали над Ν;·ι₂δΟ₄ и отфильтровывали. После удаления растворителя в вакууме оставался продукт в виде смеси этил-2-меркапто-2-метилпропионата и соответствующего дисульфида в виде светлокоричневого масла (1,77 г), которое непосредственно использовали без дополнительной очистки.

c) К раствору (К)-4-(5-бром-2-фторфенил)-3-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-[1,2,3]оксатиазолидина

2,2-диоксида (2 г; 4,34 ммоль; экв.: 1,00) и этил-2-меркапто-2-метилпропионата (966 мг; 966 мкл; 6,52 ммоль; экв.: 1,5) в ΌΜΡ (20 мл) добавляли при 23°С 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (751 мг; 819 мкл; 6,52 ммоль; экв.: 1,5) и три-н-бутилфосфин (1,32 г; 1,61 мл; 6,52 ммоль; экв.: 1,5) и реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Этот раствор выпаривали в высоком вакууме. Полученный остаток интенсивно перемешивали в течение ночи между 50 мл дихлорметана и 20% (об.%) раствором серной кислоты (50 мл). Медленно добавляли насыщенный раствор №НСО₃ и 1М раствор №-ьСО₃ (рН 9), затем дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над Ν;·ι₂δΟ₄. фильтровали и выпаривали с получением желтого масла (3,51 г). Остаток очищали хроматографией на 70 г силикагеля с использованием 0-50% этилацетата в гептане с получением (К)-этил-2-(2-(5-бром-2фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)-2-метилпропионата (2,3 г; 4,35 ммоль; выход 100%) в виде бесцветного масла. Μδ ^ЗР): т/ζ = 528,2 [М+Н]+ и 530,2 [М+2+Н]+.

А16с: (К)-этил-1-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)циклобутанкарбоксилат

a) Этил-1-(ацетилтио)циклобутанкарбоксилат.

К раствору коммерчески доступного этил-1-бромциклобутанкарбоксилата (5 г; 24,1 ммоль; экв.: 1,00) в ацетоне (48,3 мл) добавляли при 23°С тиоацетат калия (3,03 г; 26,6 ммоль; экв.: 1,1) и реакционную смесь перемешивали при температуре флегмы еще в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток экстрагировали диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяли, высушивали над №₂δΟ₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией дважды на 70 г силикагеля с использованием 0-10% этилацетата в гептане с получением этил-1(ацетилтио)циклобутанкарбоксилата (1,4 г; 6,3 ммоль; выход 26,1%) в виде коричневой жидкости.

b) Этил-1-меркаптоциклобутанкарбоксилат.

- 26 026004

К раствору этил-1-(ацетилтио)циклобутанкарбоксилата (1,4 г; 6,92 ммоль; экв.: 1,00) в метаноле (70 мл) добавляли метоксид натрия (374 мг; 6,92 ммоль; экв.: 1,00) при 23°С. Эту смесь перемешивали в течение 16 ч при 23°С. Разбавляли водой и насыщенным раствором ЫаС1, экстрагировали дихлорметаном, высушивали органический слой над Ыа₂8О₄ и фильтровали. После удаления растворителя в вакууме, оставалось коричневое масло. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

с) К раствору (К)-4-(5-бром-2-фторфенил)-3-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-[1,2,3]оксатиазолидина

2,2-диоксида (2 г; 4,34 ммоль; экв.: 1,00) и этил-1-меркаптоциклобутанкарбоксилата (1,04 г; 6,52 ммоль; экв.: 1,5) в ΌΜΡ (21,7 мл) добавляли при 23°С 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (751 мг; 819 мкл; 6,52 ммоль; экв.: 1,5) и три-н-бутилфосфин (1,32 г; 1,61мл; 6,52 ммоль; экв.: 1,5) и реакционную смесь перемешивали при 23 °С в течение 20 ч. Этот раствор выпаривали в высоком вакууме. Полученный остаток интенсивно перемешивали в течение ночи между 40 мл дихлорметана и 20% (об.%) раствором серной кислоты (40 мл). Медленно добавляли насыщенный раствор ЫаНСОз и 1М раствор Ыа₂СО₃ (рН 10), затем дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали и выпаривали с получением коричневого масла (3,32 г). Остаток очищали хроматографией на 70 г силикагеля с использованием 0-50% этилацетата в гептане с получением (К)-этил-1-(2-(5-бром-2фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)циклобутанкарбоксилата (1,98 г; 3,66 ммоль; выход 84,3%) в виде светло-желтого масла. Μδ ^δΡ): т/ζ = 540,2 [М+Н]+ и 542,3 [М+2+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А17.

А17а: (К)-2-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)уксусная кислота

К раствору (К)-этил-2-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)ацетата (3 г; 5,99 ммоль; экв.: 1,00) в тетрагидрофуране (20 мл), метаноле (10 мл) и воде (5 мл) добавляли при 23°С гидроксид лития (287 мг; 12,0 ммоль; экв.: 2,0). Полученный бесцветный реакционный раствор перемешивали при 23°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 1н. НС1 (12,0 мл; 12,0 ммоль; экв.: 2,0) (рН 5-6) и выпаривали. Остаток обрабатывали с смесью дихлорметан/метанол 9:1 и добавляли твердый Ыа^О₄. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха с получением неочищенной (К)-2-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)уксусной кислоты (3,2 г; 6,1 ммоль; выход 102%) в виде белой пены, которую использовали без дополнительной очистки. Μδ (ΊδΝ): т/ζ = 470,6 [М-Н]^- и 472,5 [М+2-Н]^-.

А17Ь: (К)-2-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)-2-метилпропановая кислота

К раствору (К)-этил-2-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)-2метилпропионата (3 г; 5,68 ммоль; экв.: 1,00) в этаноле (35,7 мл) добавляли 3 н №ЮН (3,78 мл; 11,4 ммоль; экв.: 2,0). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1н. НС1 (11,4 мл; 11,4ммоль; экв.: 2,0) при 23°С (рН 5-6) и выпаривали. Остаток обрабатывали смесью дихлорметан/метанол 9:1 и добавляли твердый №^О₄. Эту смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха с получением неочищенной (К)-2-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино) пропилтио)-2-метилпропановой кислоты (2,6 г; 5,2 ммоль; выход 91,5%) в виде грязно-белой пены, которую использовали без дополнительной очистки. Μδ ^δΡ): т/ζ = 500,0 [М+Н]+ и 502,3 [М+2+Н]+.

А17с: (К)-1-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)циклобутанкарбоновая кислота

- 27 026004

К раствору (К)-этил-1-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензил-амино)пропилтио)циклобутанкарбоксилата (2 г; 3,7 ммоль; экв.: 1,00) в этаноле (50 мл) добавляли 3н. №ОН (2,47 мл; 7,4 ммоль; экв.: 2,0). Реакционный раствор перемешивали при 70°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1н. НС1 (7,4 мл; 7,4 ммоль; экв.: 2,0) при 23°С (рН 5-6). После выпаривания остаток обрабатывали смесью дихлорметан/метанол 9:1 и добавляли твердый №-ь8О₄. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха с получением неочищенной (К)-1-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)циклобутанкарбоновой кислоты (1,8 г; 3,51 ммоль; выход 94,9%) в виде белой пены, которую использовали без дополнительной очистки. М§ (18Р): т/ζ = 512,4 [М+Н]+ и 514,4 [М+2+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А18.

А18а: (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-4-(2,4-диметоксибензил)-5-метилтиоморфолин-3-он

К раствору (К)-2-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино) пропилтио)уксусной кислоты (3,3 г; 6,99 ммоль; экв.: 1,00) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2,71 г; 3,66 мл; 21,0 ммоль; экв.: 3,0) в этилацетате (194 мл) добавляли при 23°С циклический ангидрид 1-пропанфосфониевой кислоты (50% раствор в этилацетате) (6,67 г; 6,23 мл; 10,5 ммоль; экв.: 1,5) и полученный бесцветный реакционный раствор перемешивали при 23°С в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором NаНСОз, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали с получением почти чистого (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-4-(2,4-диметоксибензил)-5метилтиоморфолин-3-она (2,95 г; 6,49 ммоль; выход 92,9%) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось в холодильнике, и использовали его без дополнительной очистки. М§ (18Р): т/ζ = 454,0 [М+Н]+ и 456,1 [М+2+Н]+.

А18Ь: (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-4-(2,4-диметоксибензил)-2,2,5-триметилтиоморфолин-3-он

К раствору (К)-2-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)-2-метилпропановой кислоты (2,6 г; 5,2 ммоль; экв.: 1,00) и диизопропилэтиламина (2,01 г; 2,72 мл; 15,6 ммоль; экв.: 3,0) в этилацетате (104 мл) добавляли при 23°С циклический ангидрид 1-пропанфосфониевой кислоты (50% раствор в этилацетате) (4,96 г; 4,63 мл; 7,79 ммоль; экв.: 1,5). Полученный бесцветный реакционный раствор перемешивали при 23 °С в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором Ν;·ιΗίΌ₃,, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного и практически чистого (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-4(2,4-диметоксибензил)-2,2,5-триметилтиоморфолин-3-она (2,45 г; 5,08 ммоль; выход 97,7%) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось в холодильнике. М§ (18Р): т/ζ = 482,0 [М+Н]+ и 484,3 [М+2+Н]+.

А18с: (К)-7-(5-бром-2-фторфенил)-8-(2,4-диметоксибензил)-7-метил-5-тиа-8-азаспиро[3,5]нонан-9-он

- 28 026004

К раствору (К)-1-(2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксибензиламино)пропилтио)циклобутанкарбоновой кислоты (1,8 г; 3,51 ммоль; экв.: 1,00) и диизопропилэтиламина (1,36 г; 1,84 мл; 10,5 ммоль; экв.: 3,0) в этилацетате (70,3 мл) добавляли при 23°С циклический ангидрид 1пропанфосфониевой кислоты (50% раствор в этилацетате) (3,35 г; 3,08 мл; 5,27 ммоль; экв.: 1,5). Полученный бесцветный реакционный раствор перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором NаНСОз, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного и чистого (К)-7-(5-бром-2фторфенил)-8-(2,4-диметоксибензил)-7-метил-5-тиа-8-аза-спиро[3,5]нонан-9-она (1,75 г; 3,54 ммоль; выход 101%) в виде белой пены. М§ (ΙδΡ): т/ζ = 494,0 [М+Н]+ и 496,4 [М+2+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А19.

А19а: (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-4-(2,4-диметоксибензил)-5-метил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин3-он

К раствору (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-4-(2,4-диметоксибензил)-5-метилтиоморфолин-3-она (2,95 г; 6,49 ммоль; экв.: 1,00) в метаноле (100 мл) добавляли при 23°С Оксон® (7,98 г; 13,0 ммоль; экв.: 2,00). Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Реакционную смесь осторожно гасили добавлением воды при 0°С, затем добавляли 10 мл разбавленного раствора NаН§Оз, насыщенного раствора NаНСОз и этилацетата. Продолжали интенсивно перемешивать в течение 10 мин. Органический слой отделяли и промывали водой, затем высушивали над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали с получением желтого масла, которое очищали хроматографией на 20 г силикагеля с использованием 0-50% этилацетата в гептане, с получением (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-4-(2,4-диметоксибензил)-5-метил-1,1-диоксо-1Х⁶тиоморфолин-3-она (3 г; 6,17 ммоль; выход 95,0%) в виде белой пены. М§ (ΙδΡ): т/ζ = 486,2 [М+Н]+ и 488,1 [М+2+Н]+.

А19Ъ: (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-4-(2,4-диметоксибензил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1Х⁶тиоморфолин-3 -он

К раствору (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-4-(2,4-диметоксибензил)-2,2,5-триметилтиоморфолин-3-она (2,45 г; 5,08 ммоль; экв.: 1,00) в метаноле (60 мл) добавляли при 23°С Оксон® (6,24 г; 10,2 ммоль; экв.: 2,00). Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Реакционную смесь осторожно гасили добавлением воды при 0°С. Добавляли 10 мл разбавленного раствора NаНδОз, насыщенного раствора NаНСОз и этилацетат. Продолжали интенсивно перемешивать в течение 10 мин. Органический слой отделяли и промывали водой, затем высушивали над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного и практически чистого (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-4-(2,4-диметоксибензил)-2,2,5триметил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-3-она (2,47 г; 4,80 ммоль; выход 94,5%) в виде оранжевой пены. М8 (ΙδΡ): т/ζ = 514,2 [М+Н]+ и 516,3 [М+2+Н]+.

А19с: (К)-2,2-диаллил-5-(5-бром-2-фторфенил)-4-(2,4-диметоксибензил)-5-метил-1,1-диоксо-1Х⁶тиоморфолин-3-он

- 29 026004

К раствору (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-4-(2,4-диметоксибензил)-5-метил-1,1-диоксо-1Х⁶тиоморфолин-3-она (1 г; 2,06 ммоль; экв.: 1,00) в ацетоне (8 мл) добавляли аллилбромид (547 мг; 391 мкл; 4,52 ммоль; экв.: 2,2), затем карбонат калия (853 мг; 6,17 ммоль; экв.: 3,0). Реакционную суспензию перемешивали в закрытой трубке в течение 4 суток. Экстрагировали водой и этилацетатом, органический слой отделяли, высушивали над Να₃δΟ.₁, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на 20 г силикагеля с использованием 0-50% этилацетата в гептане с получением (К)-2,2диаллил-5-(5-бром-2-фторфенил)-4-(2,4-диметоксибензил)-5-метил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-3-она (620 мг; 1,09 ммоль; выход 53,2%) в виде белой пены. Μδ ^δΡ): т/ζ = 566,2 [М+Н]+ и 568,1 [М+2+Н]+.

Л19й: (К)-8-(5-бром-2-фторфенил)-9-(2,4-диметоксибензил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-азаспиро[4,5]дец-2-ен-10-он

К раствору (К)-2,2-диаллил-5-(5-бром-2-фторфенил)-4-(2,4-диметоксибензил)-5-метил-1,1-диоксо1Х⁶-тиоморфолин-3-она (610 мг; 1,08 ммоль; экв.: 1,00) в дихлорметане (20,3 мл) добавляли в атмосфере аргона [1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден]дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений (II катализатор Граббса) (45,7 мг; 53,8 мкмоль; экв.: 0,05). Реакционную смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 4 ч. В результате выпаривания и проведения хроматографии на 20 г силикагеля с использованием 0-50% этилацетата в гептане получали (К)-8-(5-бром-2-фторфенил)9-(2,4-диметоксибензил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-2-ен-10-он (460 мг; 854 мкмоль; выход 79,3%) в виде белой пены. Μδ ^δΡ): т/ζ = 538,2 [М+Н]+ и 540,2 [М+2+Н]+.

А19е: (К)-7-(5-бром-2-фторфенил)-8-(2,4-диметоксибензил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-азаспиро[3,5]нонан-9-он

К раствору (К)-7-(5-бром-2-фторфенил)-8-(2,4-диметоксибензил)-7-метил-5-тиа-8-азаспиро[3,5]нонан-9-она (1,7 г; 3,44 ммоль; экв.: 1,00) в метаноле (50 мл) добавляли при 23°С Оксон® (4,23 г; 6,88 ммоль; экв.: 2,00). Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 24 ч. Реакционную смесь осторожно гасили добавлением воды при 0°С, добавляли 10 мл разбавленного раствора ΝαΗδΟ₃, насыщенного раствора №НСО₃ и этилацетата. Продолжали интенсивно перемешивать в течение 10 мин. Органический слой отделяли и промывали водой, затем высушивали над Ν;·ι₃δΟ₃, фильтровали и выпаривали с получением (К)-7-(5-бром-2-фторфенил)-8-(2,4-диметоксибензил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8аза-спиро[3,5]нонан-9-она (1,9 г; 3,25 ммоль; выход 94,5%) в виде грязно-белой пены. Μδ ^δΡ): т/ζ = 526,4 [М+Н]+ и 528,3 [М+2+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А20.

А20а: (К)-5 -(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-1,1 -диоксо-1 Х⁶-тиоморфолин-3 -он

- 30 026004

Смесь (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-4-(2,4-диметоксибензил)-5-метил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин3-она (251 мг; 516 мкмоль; экв.: 1,00) и трифторуксусной кислоты (5,88 г; 3,98 мл; 51,6 ммоль; экв.: 100) перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Вливали в 1М раствор №-ьСО₃, и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на 5 г силикагеля смесью дихлорметан/этилацетат 9:1 с получением (К)-5(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-3-она (116 мг; 345 мкмоль; выход 66,9%) в виде белого твердого вещества. Μδ (ΙδΝ): т/ζ = 334,0 [М-Н]~ и 336,0 [М+2-Н]^-.

А20Ь: (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-3-он

Смесь (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-3-она (2,1 г; 4,08 ммоль; экв.: 1,00) и трифторуксусной кислоты (46,5 г; 31,5 мл; 408 ммоль; экв.: 100) перемешивали при 23°С. Через 1 ч добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1,23 г; 725 мкл; 8,16ммоль; экв.: 2,0) и продолжали перемешивать в течение 2 ч. Вливали в 1М раствор №-ьСО₃, и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на 70 г силикагеля с использованием смеси гептан/этилацетат 1:1 с получением (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-3-она (1,4 г; 3,84 ммоль; выход 94,2%) в виде грязно-белого твердого вещества. Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 364,0 [М+Н]+ и 366,3 [М+2+Н]+.

А20с: (К)-8-(5-бром-2-фторфенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-2-ен-10-он

Смесь (К)-8-(5-бром-2-фторфенил)-9-(2,4-диметоксибензил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-азаспиро[4,5]дец-2-ен-10-она (450 мг; 836 мкмоль; экв.: 1,00) и трифторуксусной кислоты (9,53 г; 6,44 мл; 83,6 ммоль; экв.: 100) перемешивали при 23°С. Через 1 ч добавляли трифторметансульфоновую кислоту (251 мг; 148 мкл; 1,67 ммоль; экв.: 2,0) и полученный темно-красный раствор перемешивали в течение 2 ч. Вливали в 1М раствор №₃СО₃, и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над №-1^О₃. фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на 10 г силикагеля с использованием смеси гептан/этилацетат 1:1 с получением (К)-8-(5-бром-2-фторфенил)-8метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-2-ен-10-она (340 мг; 788 мкмоль; выход 94,3%) в виде белого твердого вещества. Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 388,1 [М+Н]+ и 390,2 [М+2+Н]+.

Α30ά: (К)-7-(5-бром-2-фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нонан-9-он

Смесь ΚΌ6883781-000-001 (1,9 г; 3,25 ммоль; экв.: 1,00) и трифторуксусной кислоты (29,6 г; 20,0 мл; 260 ммоль; экв.: 80) перемешивали при 23°С. Через 1 ч добавляли трифторметансульфоновую кислоту (975 мг; 577 мкл; 6,5 ммоль; экв.: 2,0) и продолжали перемешивать полученный темно-красный раствор в течение 2 ч. Вливали в 1М раствор М-ьСОз и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над №^О₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на 20 г силикагеля с использованием смеси гептан/этилацетат 1:1 с получением (К)-7-(5-бром-2фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нонан-9-она (1,1 г; 2,92 ммоль; выход 90,0%) в виде светло-розового твердого вещества. Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 376,0 [М+Н]+ и 378,4 [М+2+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А21.

- 31 026004

А21а: (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-3-тион

К раствору (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-3-она (3,11 г; 9,25 ммоль; экв.: 1,00) в диоксане (72,3 мл) добавляли реагент Лавессона (2,99 г; 7,4 ммоль; экв.: 0,8) при 23°С. Эту смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Разбавляли насыщенным раствором ЫаНСОз, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, высушивали над Ыа₂8О₄ и фильтровали. После удаления растворителя в вакууме оставалось желтое масло (5,8 г), которое очищали флэшхроматографией на 50 г силикагеля с использованием 0-50% этилацетата в гептане с получением (К)-5(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-3-тиона (2,7 г; 7,67 ммоль; выход 82,9%) в виде светло-желтой пены. Μδ (ΊδΝ): т/ζ = 350,1 [М-Н]^- и 352,2 [М+2-Н]^-.

А21Ь: (К)-5-(5-Бром-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-3-тион

К раствору (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-3-она (1,4 г; 3,84 ммоль; экв.: 1,00) в диоксане (29,5 мл) добавляли реагент Лавессона (3,10 г; 7,68 ммоль; экв.: 2,00). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор NаНСО₃ и экстрагировали дважды этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Να₂δΟ₄, фильтровали и выпаривали с получением светло-желтого масла. Остаток очищали хроматографией на 20 г силикагеля этилацетатом в гептане с получением (К)-5-(5-бром-2фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1 -диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-3-тиона (1,3 г; 3,42 ммоль; выход 88,9%) в виде светло-желтой пены. Μδ ^δΡ): т/ζ = 380,0 [М+Н]+ и 382,3 [М+2+Н]+.

А21с: (К)-8-(5-бром-2-фторфенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-2-ен-10-тион

Смесь (К)-8-(5-бром-2-фторфенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-2-ен-10-она (410 мг; 1,06 ммоль; экв.: 1,00) и реагента Лавессона (427 мг; 1,06 ммоль; экв.: 1,00) в диоксане (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Вносили дополнительное количество реагента Лавессона (427 мг; 1,06 ммоль; экв.: 1,00) и продолжали перемешивать при 85°С в течение 16 ч. Вносили дополнительное количество реагента Лавессона (427 мг; 1,06 ммоль; экв.: 1,00) и продолжали перемешивать при 95°С в течение 6 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор NаНСΟ₃ и экстрагировали дважды этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Να₂δΟ₄, фильтровали и выпаривали с получением светло-желтого масла. Остаток очищали хроматографией на 20 г силикагеля смесью дихлорметан/гептан с получением (К)-8-(5-бром-2-фторфенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-азаспиро[4,5]дец-2-ен-10-тиона (305 мг; 754 мкмоль; выход 71,4%) в виде светло-желтой пены. Μδ ^δΡ): т/ζ = 404,1 [М+Н]+ и 406,2 [М+2+Н]+.

А2Ы: (К)-7-(5-бром-2-фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нонан-9-тион

- 32 026004

К раствору (К)-7-(5-бром-2-фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нонан-9-она (1,1 г; 2,92 ммоль; экв.: 1,00) в диоксане (50 мл) добавляли реагент Лавессона (1,18 г; 2,92 ммоль; экв.: 1,00). Реакционную смесь перемешивали при в 80°С в течение 2 ч. Добавляли еще реагент Лавессона (1,55 г; 3,84 ммоль; экв.: 1,00) и продолжали перемешивать при 80°С для 8 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор NаНСОз и экстрагировали дважды этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Να₂δΟ₄, фильтровали и выпаривали с получением светложелтого масла. Остаток очищали хроматографией на 20 г силикагеля с использованием 0-50% этилацетата в гептане с получением (К)-7-(5-бром-2-фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-азаспиро[3,5]нонан-9-тиона (1,05 г; 2,68 ммоль; выход 91,5%) в виде светло-желтой пены. Μδ ЩР): т/ζ = 392,0 [М+Н]+ и 394,3 [М+2+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А22.

А22а: (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-иламин

Смесь (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-3-тиона (2,7 г; 7,67 ммоль; экв.: 1,00) в аммиаке (7М в МеОН) (47,2 г; 60 мл; 420 ммоль; экв.: 54,8) перемешивали при 62°С в закрытой трубке в течение 5 ч. Полученный желтый раствор выпаривали, затем очищали хроматографией на 20 г силикагеля с использованием 0-80% этилацетата в гептане с получением (К)-5-(5-бром-2фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил-амина (1,78 г; 5,31 ммоль; выход 69,3%) в виде белой пены. Μδ (Ί8Ρ): т/ζ = 335,0 [М+Н]+ и 337,0 [М+2+Н]+.

А22Ь: (К)-5-(2-фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-иламин

К раствору (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3иламина (750 мг; 2,24 ммоль; экв.: 1,00) в метаноле (150 мл) и 7М аммиака в метаноле (959 мкл; 6,71 ммоль; экв.: 3) при комнатной температуре добавляли Рй/С (238 мг; 224 мкмоль; экв.: 0,1) и эту смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 2 ч. Экстрагировали дихлорметаном и небольшим количеством 25% раствора гидроксида аммония. Высушивали органический слой над №ЩО₊ фильтровали и полностью выпаривали, высушивали в высоком вакууме с получением (К)-5-(2-фторфенил)-5метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-иламина (497 мг; 1,94 ммоль; выход 86,7%) в виде белой пены. Μδ ^δΡ): т/ζ = 257,1 [М+Н]+.

А22с: (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3иламин

Смесь (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-3-тиона (1,28 г; 3,37 ммоль; экв.: 1,00) и аммиака (7н. в МеОН) (38,5 мл; 269 ммоль; экв.: 80) перемешивали в закрытой трубке в течение 20 ч при 60°С. Экстрагировали смесью этилацетат/насыщенный раствор NаНСОз, высушивали органический слой над №ЩО₊ фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией

- 33 026004 с использованием этилацетата с получением (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо1,2,5,6-тетрагидро-1Х6-[1,4]тиазин-3-ил-амина (1 г; 2,75 ммоль; выход 81,8%) в виде белого твердого вещества. М8 (Ί8Ρ): т/ζ = 363,3 [М+Н]+ и 365,3 [М+2+Н]+.

А224: (К)-5-(2-фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-иламин

К раствору (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶[1,4]тиазин-3-иламина (1 г; 2,75 ммоль; экв.: 1,00) в метаноле (80 мл) и аммиаке (7М в МеОН) (1,18 мл; 8,26 ммоль; экв.: 3,0) добавляли при 23°С, в инертной атмосфере Ρά/С 10% (293 мг; 275 мкмоль; экв.: 0,1), полученную суспензию помещали в атмосферу водорода (баллон) и перемешивали при 23°С в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали три раза метанолом и выпаривали. Остаток экстрагировали смесью дихлорметан/насыщенный раствор ЫаНСО₃ и органический слой высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали и выпаривали с получением чистого (К)-5-(2-фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-иламина (760 мг; 2,67 ммоль; выход 97,1%) в виде белого твердого вещества. М8 Д8Р): т/ζ = 285,4 [М+Н]+.

А22е: (К)-8-(5-бром-2-фторфенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дека-2,9-диен-10иламин

Смесь (К)-8-(5-бром-2-фторфенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-2-ен-10-тиона (300 мг; 742 мкмоль; экв.: 1,00) и аммиака (7н. в МеОН) (7,87 г; 10 мл; 70,0 ммоль; экв.: 94,3) перемешивали в закрытой трубке в течение 48 ч при 60°С. Экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором ЫаНСО₃, высушивали органический слой над Ыа₂8О₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией с использованием этилацетата с получением (К)-8-(5-бром-2-фторфенил)-8-метил-6,6диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дека-2,9-диен-10-иламина (249 мг; 643 мкмоль; выход 86,7%) в виде белой пены. М8 (Ί8Ρ): т/ζ = 387,3 [М+Н]+ и 389,3 [М+2+Н]+.

А22£: (К)-8-(2-фторфенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-9-ен-10-иламин

К раствору (К)-8-(5-бром-2-фторфенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дека-2,9-диен10-иламина (245 мг; 633 мкмоль; экв.: 1,00) в метаноле (10 мл) и аммиака (7н. в МеОН) (271 мкл; 1,9 ммоль; экв.: 3,0) добавляли при 23°С в инертной атмосфере Ρά/С 10% (67,3 мг; 63,3 мкмоль; экв.: 0,1). Полученную суспензию помещали в атмосферу водорода (баллон) и перемешивали при 23°С в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали, смесь промывали три раза метанолом и выпаривали. Остаток экстрагировали дихлорметаном и насыщенным раствором ЫаНСО₃, органический слой высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали и выпаривали с получением чистого (К)-8-(2-фторфенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-азаспиро[4,5]дец-9-ен-10-иламина (175 мг; 564 мкмоль; выход 89,1%) в виде белого твердого вещества. М8 (Ί8Ρ): т/ζ = 311,5 [М+Н]+.

А22§: (К)-7-(5-бром-2-фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-9-иламин

- 34 026004

Смесь (К)-7-(5-бром-2-фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нонан-9-тиона (1,05 г; 2,68 ммоль; экв.: 1,00) и аммиака (7н. в МеОН) (19,1 мл; 134 ммоль; экв.: 50) перемешивали в закрытой трубке в течение 40 ч при 60°С. Экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором Ν;·ιΗί'Ό₃,. высушивали органический слой над №₂δΘ₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на 20 г силикагеля с помощью этилацетата с получением (К)-7-(5-бром-2-фторфенил)-7-метил-5,5диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-9-иламина (560 мг; 1,49 ммоль; выход 55,8%) в виде белого твердого вещества. Μδ ^δΡ): т/ζ = 375,0 [М+Н]+ и 377,4 [М+2+Н]+.

А22Н: (К)-7-(2-фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-9-иламин

К раствору (К)-7-(5-бром-2-фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-9иламина (555 мг; 1,48 ммоль; экв.: 1,00) в метаноле (50 мл) и аммиаке (7н. в МеОН) (634 мкл; 4,44 ммоль; экв.: 3,0) добавляли при 23°С в инертной атмосфере Ρά/С 10% (157 мг; 148мкмоль; экв.: 0,1). Полученную суспензию помещали в атмосферу водорода (баллон) и перемешивали при 23°С в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали три раза смесью метанол/дихлорметан (1:1) и выпаривали. Остаток экстрагировали дихлорметаном и насыщенным раствором №НСО₃,. Органический слой высушивали над Να₂δΟ₄, фильтровали и выпаривали с получением чистого (К)-7-(2-фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо5Х6-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-9-иламина (385 мг; 1,3 ммоль; выход 87,8%) в виде белого твердого вещества. Μδ ^δΡ): т/ζ = 297,5 [М+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А23.

А23а: (К)-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-иламин

К раствору (К)-5-(2-фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-иламина (497 мг; 1,94 ммоль; экв.: 1,00) в концентрированной серной кислоте (14,8 г; 8,06 мл; 151 ммоль; экв.: 78) добавляли при 0°С 100% азотную кислоту (189 мг; 134 мкл; 3,01 ммоль; экв.: 1,55) и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Вливали в насыщенный раствор ΝαΗΟΟ,, экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали над Να₂δΟ₄. После удаления растворителя в вакууме оставался (К)-5-(2фтор-5-нитрофенил)-5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-иламин (584 мг; 1,94ммоль; выход 100%) в виде светло-желтого масла. Μδ ^δΡ): т/ζ = 302,1 [М+Н]+.

А23Ь: (К)-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-2,2,5-триметил-1,1 -диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин3-иламин

(К)-5-(2-Фтор-5-нитрофенил)-5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-иламин (760

- 35 026004 мг; 2,67 ммоль; экв.: 1,00) растворяли в концентрированной серной кислоте (13,1 г; 7,12 мл; 134 ммоль; экв.: 50), затем при 0°С добавляли по каплям дымящую азотную кислоту (253 мг; 179 мкл; 4,01 ммоль; экв.: 1,5). Полученный светло-коричневый раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали на лед и подщелачивали с помощью 3н. ΝηΟΠ а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали над №₂3О₄, фильтровали и выпаривали досуха с получением неочищенного и чистого (К)-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶[1,4]тиазин-3-иламина (950 мг; 2,74 ммоль; выход 103%) в виде белой пены. М3 ^ЗР): т/ζ = 328,4 [М+Н]+.

А23с: (К)-8-(2-фтор-5-нитрофенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-9-ен-10-иламин

(К)-8-(2-Фторфенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-9-ен-10-иламин (172 мг; 554 мкмоль; экв.: 1,00) растворяли в концентрированной серной кислоте (2,72 г; 1,48 мл; 27,7 ммоль; экв.: 50), затем при 0°С добавляли по каплям дымящую азотную кислоту (52,4 мг; 37,1 мкл; 831 мкмоль; экв.: 1,5). Полученный светло-коричневый раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали на лед и подщелачивали 3н. раствором ΝηΟΠ а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали над №₂3О₄, фильтровали и выпаривали досуха с получением неочищенного и чистого (К)-8-(2-фтор-5-нитрофенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-9ен-10-иламина (210 мг; 591 мкмоль; выход 107%) в виде грязно-белой пены. М3 ^ЗР): т/ζ = 356,5 [М+Н]+.

А23б: (К)-7-(2-фтор-5-нитрофенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-9-иламин

(К)-7-(2-Фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-9-иламин (385 мг; 1,3 ммоль; экв.: 1,00) растворяли в концентрированной серной кислоте (6,37 г; 3,46 мл; 65,0 ммоль; экв.: 50). При 0°С добавляли по каплям дымящую азотную кислоту (123 мг; 87,1 мкл; 1,95 ммоль; экв.: 1,5). Полученный светло-коричневый раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали на лед и подщелачивали 3н. раствором ΝηΟΠ а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали над №₂3О₄, фильтровали и выпаривали досуха с получением неочищенного и чистого (К)-7-(2-фтор-5-нитрофенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-9-иламина (470 мг; 1,38 ммоль; выход 106%) в виде светло-коричневой пены. М3 ^3Р): т/ζ = 342,1 [М+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А24.

А24а: (К)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3иламин

Раствор (К)-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3иламина (584 мг; 1,94 ммоль; экв.: 1,00) в этаноле (45 мл), триэтиламин (196 мг; 270 мкл; 1,94 ммоль; экв.: 1,00) и Рб/С (206 мг; 194 мкмоль; экв.: 0,1) гидрировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали, фильтрат промывали этанолом, выпаривали и высушивали в высоком вакууме с получением (К)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶[1,4]тиазин-3-иламина (460 мг; 1,7 ммоль; выход 87,5%) в виде грязно-белой пены. М3 ^3Р): т/ζ = 272,4 [М+Н]+.

- 36 026004

А24Ь: (К)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3иламин

К раствору (К)-5-(2-фтор-5-нитрофенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶[1,4]тиазин-3-иламина (950 мг; 2,88 ммоль; экв.: 1,00) в этаноле (50 мл) добавляли при 23 °С в инертной атмосфере триэтиламин (292 мг; 402 мкл; 2,88 ммоль; экв.: 1,00), и после инертизации Ρά/С 10% (307 мг; 288 мкмоль; экв.: 0,1). Полученную суспензию помещали в атмосферу водорода (баллон) и перемешивали при 23 °С в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали три раза этанолом и смесью дихлорметана и метанола и выпаривали объединенный фильтрат с получением неочищенного и практически чистого (К)-5-(5-амино-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин3-иламина (760 мг; 2,54 ммоль; выход 88,0%) в виде грязно-белого твердого вещества. Μ8 (Ι8Ρ): т/ζ = 300,3 [М+Н]+.

А24с: (К)-8-(5-амино-2-фторфенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-9-ен-10-иламин

К раствору (К)-8-(2-фтор-5-нитрофенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-9-ен-10иламина (210 мг; 591 мкмоль; экв.: 1,00) в этаноле (10 мл) добавляли при 23°С в инертной атмосфере триэтиламин (59,8 мг; 82,4 мкл; 591 мкмоль; экв.: 1,00) и после инертизации Ρά/С 10% (62,9 мг; 59,1 мкмоль; экв.: 0,1). Полученную суспензию помещали в атмосферу водорода (баллон) и перемешивали при 23°С в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали три раза этанолом и фильтрат выпаривали с получением неочищенного и практически чистого (К)-8-(5-амино-2-фторфенил)-8-метил-6,6диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-9-ен-10-иламина (182 мг; 559 мкмоль; выход 94,7%) в виде грязнобелой пены. Μ8 (Ι8Ρ): т/ζ = 326,5 [М+Н]+.

Α24ά: (К)-7-(5-амино-2-фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х6-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-9-иламин

К раствору (К)-7-(2-фтор-5-нитрофенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-9иламина (470 мг; 1,38 ммоль; экв.: 1,00) в этаноле (10 мл) добавляли при 23°С в инертной атмосфере триэтиламин (139 мг; 192 мкл; 1,38ммоль; экв.: 1,00) и после инертизации Ρά/С 10% (62,9 мг; 59,1 мкмоль; экв.: 0,1). Полученную суспензию помещали в атмосферу водорода (баллон) и перемешивали при 23°С в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали три раза этанолом и фильтрат выпаривали с получением неочищенного (К)-7-(5-амино-2-фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон8-ен-9-иламина (345 мг; 1,11 ммоль; выход 80,5%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Μ8 (Ι8Ρ): т/ζ = 312,5 [М+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А25.

А25а: (К)-^(бис(4-метоксифенил)(фенил)метил)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н1,4-тиазин-3-амин

- 37 026004

К раствору (К)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-3-амина (910 мг; 3 ммоль; экв.: 1,00) и триэтиламина (607 мг; 836 мкл; 6,00 ммоль; экв.: 2) в дихлорметане (30,0 мл) при 23°С добавляли 4,4'-диметокситритилхлорид (1,12 г; 3,3 ммоль; экв.: 1,1) и эту смесь перемешивали при 23 °С в течение 2 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме и непосредственно проводили флэш-хроматографию на силикагеле с использованием н-гептана и этилацетата с получением (К)-Ы-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метил)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-3-амина (1,67 г; 2,76 ммоль; выход 91,9%) в виде грязно-белой пены. Μδ (ΣδΡ): т/ζ = 605,1 [М+Н]+ и 607,2 [М+2+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А26.

А26а: (К)-Ы-(бис-(4-метоксифенил)(фенил)метил)-5-(5-(дифенилметиленамино)-2-фторфенил)-5метил-5,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-3-амин

К смеси (К)-Ы-(бис-(4-метоксифенил)(фенил)метил)-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидро2Н-1,4-тиазин-3-амина (1,67 г; 2,76 ммоль; экв.: 1,00), трет-бутоксида натрия (795 мг; 8,27 ммоль; экв.: 3), аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и хлороформа (85,6 мг; 82,7 мкмоль; экв.: 0,03) и 2ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (117 мг; 276 мкмоль; экв.: 0,1) в толуоле (22,0 мл) при 23°С добавляли бензофенон имин (1,00 г; 926 мкл; 5,52 ммоль; экв.: 2) и эту реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 105°С в течение 5 ч. Экстрагировали водой и этилацетатом, высушивали органический слой над Ыа2ЗО4, отфильтровывали и полностью выпаривали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием н-гептана и этилацетата с получением (К)-Ы-(бис-(4-метоксифенил)(фенил)метил)-5-(5-(дифенилметиленамино)-2-фторфенил)-5-метил5,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-3-амина (1,59 г; 2,25 ммоль; выход 81,7%) в виде желтого масла. Μδ ^δΡ): т/ζ = 706,3 [М+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А27.

А27а: (К)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-3-амин

К раствору (К)-Ы-(бис-(4-метоксифенил)(фенил)метил)-5-(5-(дифенил-метиленамино)-2-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-3-амина (1,59 г; 2,25 ммоль; экв.: 1,00) в дихлорметане (80 мл) при 23°С добавляли по каплям ТРЛ (12,8 г; 8,68 мл; 113 ммоль; экв.: 50) и полученный красный раствор перемешивали при 23°С в течение 3 ч, после этого добавляли диоксан (80 мл) и затем 1М хлороводородную кислоту (2,25 мл; 2,25 ммоль; экв.: 1,00) и продолжали перемешивать при 23°С в течение 2 ч. Вливали в 25% раствор гидроксида аммония и экстрагировали дважды дихлорметаном, объединенные органические слои высушивали над №23О4, отфильтровывали и полностью выпаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на колонке с силикагелем сначала этилацетатом для удаления всех неполярных побочных продуктов, а затем 7М раствором аммиака в метаноле с получением (К)-5-(5амино-2-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-3-амина (150 мг; 627 мкмоль; выход 27,8%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Μδ ^δΡ): т/ζ = 240,1 [М+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А31.

А31а: (К,Е)-К-(1-(5-бром-2-фторфенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

- 38 026004

Коммерчески доступный 1-(5-бром-2-фторфенил)этанон (140 г; 645 ммоль; экв.: 1,0) [СА8 № 47789-3], (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид (78,2, 645 ммоль; экв.: 1,0) и этоксид титана (IV) (221 г; 204 мл; 968 ммоль; экв.: 1,5) растворяли в тетрагидрофуране (1,19 л) и эту смесь нагревали до 75°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Эту смесь охлаждали до 50°С, добавляли насыщенный раствор тартрата калия-натрия (1,17 л; 2,58 моль; экв.: 4) и эту смесь перемешивали при данной температуре в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли с помощью ТВМЕ, слои разделяли, органический слой промывали серной кислотой (0,05М, 2,36 л, 118 ммоль; экв.: 0,183), насыщенным раствором №-ьСО₃ (645 мл; 645 ммоль; экв.: 1,00) и солевым раствором, высушивали над №₂8О₄ и растворитель выпаривали с получением в остатке темно-оранжевого твердого вещества, которое очищали обработкой н-гептаном с получением первой партии (144,7 г) в виде грязно-белого твердого вещества. Из маточного раствора получали другую партию (23,0 г) путем обработки пентаном, и еще одну партию получали в ходе хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси н-гептан/этилацетат. Суммарно получали (Κ,Ε)-Ν-(1(5-бром-2-фторфенил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (180,7 г; 564 ммоль; выход 87,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 320,3 [М+Н]+ и 322,0 [М+2+Н]+.

Синтез промежуточных соединений А32.

А32а: (К)-Ы-((К)-1-(5-бром-2-фторфенил)-1-цианоэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору цианида диэтилалюминия (1М в толуоле, 45,25 мл; 45,25 ммоль) добавляли при 23°С изопропанол (2,314 мл; 30,17 ммоль) и эту смесь перемешивали при 23°С в течение 30 мин. Полученный раствор добавляли по каплям в течение 15 мин к раствору (К,Е)-Ы-(1-(5-бром-2-фторфенил)этилиден)-2метилпропан-2-сульфинамида (9,66 г; 30,17 ммоль) в тетрагидрофуране (452 мл) при -78°С, продолжали перемешивать в течение 5 мин, затем медленно доводили до -10°С и перемешивали при -10°С в течение 5,5 ч. Вливали в насыщенный раствор NаНСО₃, осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом, промывали органический слой солевым раствором и высушивали над №₂8О₄. После удаления растворителя в вакууме оставалось желтое масло (11,38 г; б.г. 9,9:1), которое очищали кристаллизацией из 2метилтетрагидрофурана и н-гептана с получением первой партии (4,80 г), а вторую партию получали из маточного раствора хроматографией на колонке с силикагелем дихлорметаном/ТВМЕ 95:5 (2,24 г). Получали общий выход (К)-Н-((К)-1-(5-бром-2-фторфенил)-1-цианоэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (7,04 г; 67%) в виде грязно-белого твердого вещества. М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 347,1 [М+Н]+ и 349,0 [М+2+Н]+.

Пример 1. (К)-Ы-(3-(5-амино-3-метил-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-3-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамид.

К раствору 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты (28,8 мг; 194 мкмоль; экв.: 1,00) в метаноле (5 мл) добавляли при 0°С хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния гидрат (64,5 мг; 233 мкмоль; экв.: 1,2). Полученный бесцветный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли по каплям через шприц раствор (К)-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4тиазин-3-амина (50 мг; 194 мкмоль; экв.: 1,00) в метаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 23 °С в течение 18 ч. Экстрагировали насыщенным раствором NаНСО₃ и этилацетатом, высушивали органический слой над №₂8О₄, отфильтровывали и полностью выпаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием этилацетата и метанола, а затем смеси этилацетат/метанол/гидроксид аммония, с получением (К)-Н-(3-(5-амино-3-метил-3,6-дигидро-2Н-1,4тиазин-3-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида (64 мг; 173,3 мкмоль; выход 89,1%) в виде светложелтого твердого вещества. М8 (Ι8Ρ): т/ζ = 370,0 [(М+Н)+].

Пример 2. [3-((К)-5-амино-3-метил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

Способ а).

К раствору (К)-Н-(3-(5-амино-3-метил-3,6-дигидро-2Н-1,4-тиазин-3-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамида (10 мг; 27,1 мкмоль; экв.: 1,00) в дихлорметане (2 мл) при 0°С добавляли т-СРВА (80,1 мг; 325 мкмоль; экв.: 4) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Все легколетучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали в ходе препаративной ВЭЖХ с получением [3-((К)-5-амино-3-метил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амида

- 39 026004

5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты (3 мг; 28%, чистота ок. 50%) в виде белого твердого вещества. Μδ (ΣδΡ): т/ζ = 402,0 [(М+Н)+].

Способ Ь).

К раствору 5-цианопиколиновой кислоты (69,1 мг; 466 мкмоль; экв.: 1,1) в метаноле (6 мл) при 0°С добавляли хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния гидрат (187 мг; 636 мкмоль; экв.: 1,5) и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Добавляли (К)-5-(5-амино-2-фторфенил)5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-иламин (115 мг; 424 мкмоль; экв.: 1,00) в метаноле (6 мл) и перемешивали при 23 °С в течение ночи. Вливали в насыщенный раствор NаНСО₃, экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали над №^О₄. После удаления растворителя в вакууме оставалось коричневое масло. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10 г): смывали сначала этилацетатом, затем добавляли 5% 7М раствора аммиака в метаноле с получением [3-((К)-5-амино-3-метил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амида 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты (63 мг; 157 мкмоль; выход 37,0%) в виде светло-желтого твердого вещества. Μδ ^δΡ): т/ζ = 402,4 [(М+Н)+].

Пример 3. [3-((К)-5-амино-3-метил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты.

Получали из 5-хлорпиколиновой кислоты (73,5 мг; 466 мкмоль; экв.: 1,1) и (К)-5-(5-амино-2фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-иламина (115 мг; 424 мкмоль; экв.: 1,00), как описано в примере 2 (способ Ь), с получением указанного в заголовке соединения (80 мг; 195 мкмоль; выход 45,9%) в виде светло-желтого твердого вещества. Μδ ^δΡ): т/ζ = 411,4 [(М+Н)+] и 413,2 [(М+2+Н)+].

Пример 4. [3-((К)-5-амино-3-метил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5-дифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты.

Получали из 5-(дифторметокси)пиколиновой кислоты (69,7 мг; 369 мкмоль; экв.: 1,00) и (К)-5-(5амино-2-фторфенил)-5-метил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-иламина (100 мг; 369 мкмоль; экв.: 1,00), как описано в примере 2 (способ Ь), с получением указанного в заголовке соединения (85 мг; 192 мкмоль; выход 52,1%) в виде белой пены. Μδ ^δΡ): т/ζ = 443,4 [(М+Н)+].

Пример 5. [3-((К)-5-амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4фторфенил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты.

Получали из 5-хлорпиколиновой кислоты (60,8 мг; 386 мкмоль; экв.: 1,1) и (К)-5-(5-амино-2фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-иламина (105 мг; 351 мкмоль; экв.: 1,00), как описано в примере 2 (способ Ь), с получением указанного в заголовке соединения (150 мг; 342 мкмоль; выход 97,4%) в виде белой пены. Μδ ^δΡ): т/ζ = 439,3 [(М+Н)+] и 441,2 [(М+2+Н)+].

Пример 6. [3-((К)-5-амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4фторфенил]амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

Получали из 5-цианопиколиновой кислоты (57,1 мг; 386 мкмоль; экв.: 1,1) и (К)-5-(5-амино-2фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-иламина (105 мг; 351 мкмоль; экв.: 1,00), как описано в примере 2 (способ Ь), с получением указанного в заголовке соединения (101 мг; 235 мкмоль; выход 67,1%) в виде белой пены. Μδ ^δΡ): т/ζ = 430,3 [(М+Н)+].

Пример 7. [3-((К)-5-Амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4фторфенил]амид 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты.

Получали из коммерчески доступной 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты (ί'Άδ № 40155-42-8) (43,2 мг; 281 мкмоль; экв.: 1,2) и (К)-5-(5-амино-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо-1,2,5,6тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил-амина (70 мг; 234 мкмоль; экв.: 1,00), как описано в примере 2 (способ Ь), с получением указанного в заголовке соединения (67 мг; 154 мкмоль; выход 65,8%) в виде белой пены. Μδ (Σ8Ρ): т/ζ = 436,5 [(М+Н)+].

Пример 8. [3-((К)-5-Амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4фторфенил]амид 5-дифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты.

Получали из коммерчески доступной 5-(дифторметил)пиразин-2-карбоновой кислоты (ί'Άδ № 1174321-06-2) (48,9 мг; 281 мкмоль; экв.: 1,2) и (К)-5-(5-амино-2-фторфенил)-2,2,5-триметил-1,1-диоксо1,2,5,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил-амина (70 мг; 234 мкмоль; экв.: 1,00), как описано в примере 2 (способ Ь), с получением указанного в заголовке соединения (51 мг; 112 мкмоль; выход 47,9%) в виде светло-желтой пены. Μδ ^δΡ): т/ζ = 456,5 [(М+Н)+].

Пример 9. [3-((К)-10-амино-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-9-ен-8-ил)-4-фторфенил]амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

Получали из 5-цианопиколиновой кислоты (27,3 мг; 184 мкмоль; экв.: 1,2) и (К)-8-(5-амино-2фторфенил)-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-9-ен-10-иламина (50 мг; 154 мкмоль; экв.: 1,00), как описано в примере 2 (способ Ь), с получением указанного в заголовке соединения (32 мг; 70,3 мкмоль; выход 45,7%) в виде белой пены. Μδ ^δΡ): т/ζ = 456,5 [(М+Н)+].

- 40 026004

Пример 10. [3-((К)-9-амино-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-7-ил)-4фторфенил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты.

Получали из 5-хлорпиколиновой кислоты (48,6 мг; 308 мкмоль; экв.: 1,2) и (К)-7-(5-амино-2фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-9-иламина (80 мг; 257 мкмоль; экв.: 1,00), как описано в примере 2 (способ Ь), с получением указанного в заголовке соединения (70 мг; 155 мкмоль; выход 60,4%) в виде светло-желтой пены. Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 451,4 [(М+Н)+] и 453,2 [(М+2+Н)+].

Пример 11. [3-((К)-9-амино-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-7-ил)-4-фторфенил]амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

Получали из 5-цианопиколиновой кислоты (33,1 мг; 224 мкмоль; экв.: 1,2) и (К)-7-(5-амино-2фторфенил)-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-9-иламина (58 мг; 186 мкмоль; экв.: 1,00), как описано в примере 2 (способ Ь), с получением указанного в заголовке соединения (39 мг; 88,3 мкмоль; выход 47,4%) в виде светло-желтой пены. Μδ (ΙδΡ): т/ζ = 442,4 [(М+Н)+].

Claims

1. Соединение формулы Ι в котором

К¹ представляет собой пиридинил или пиразинил, каждый из которых содержит один заместитель, индивидуально выбранный из цианогруппы, галогена, галоген-С_3-6-алкила, галоген-С_3-6-алкоксигруппы и С]_-6-алкоксигр\'ппы;

К² представляет собой галоген;

К³ представляет собой С1_-6-алкил;

К⁴ выбран из группы, состоящей из С1_-6-алкила и водорода;

К⁵ выбран из группы, состоящей из С1_-6-алкила и водорода, или

К⁴ и К⁵ совместно образуют С_3-7-циклоалкильное кольцо, возможно замещенное одним или более атомом галогена;

х равно 0 или 2;

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором К² представляет собой Р.

3. Соединение по любому из пп.1, 2, в котором К³ представляет собой метил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором К⁴ представляет собой С1_-6-алкил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К⁴ представляет собой метил.

6. Соединение по любому из пп.1, 2, в котором К⁴ представляет собой водород.

7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К⁵ представляет собой С1_-6-алкил.

8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К⁵ представляет собой метил.

9. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К⁵ представляет собой водород.

10. Соединение по любому из пп.1, 2, в котором К⁴ и К⁵ совместно образуют С_3-7-циклоалкильное кольцо.

11. Соединение по п.10, в котором К⁴ и К⁵ совместно образуют циклобутильное или циклопентильное кольцо.

12. Соединение по любому из пп.1-11, в котором К¹ представляет собой 5-цианопиридин-2-ил, 5хлорпиридин-2-ил, 5-дифторметоксипиридин-2-ил, 5-метоксипиразин-2-ил или 5-дифторметилпиразин2-ил.

13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором х равно 2.

14. Соединение по любому из пп.1-13, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

[3-((К)-5-амино-3-метил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5-цианопиридин-2карбоновой кислоты, [3-((К)-5-амино-3-метил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5дифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-5-амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил] амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-5-амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил] амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-5-амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил] амид 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты,

- 41 026004 [3-((К)-5-амино-3,6,6-триметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил] амид 5-дифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-5-амино-3-метил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5цианопиридин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-5-амино-3-метил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х⁶-[1,4]тиазин-3-ил)-4-фторфенил]амид 5хлорпиридин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-9-амино-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-7-ил)-4-фторфенил]амид 5цианопиридин-2-карбоновой кислоты, [3-((К)-9-амино-7-метил-5,5-диоксо-5Х⁶-тиа-8-аза-спиро[3,5]нон-8-ен-7-ил)-4-фторфенил]амид 5хлорпиридин-2-карбоновой кислоты и [3-((К)-10-амино-8-метил-6,6-диоксо-6Х⁶-тиа-9-аза-спиро[4,5]дец-9-ен-8-ил)-4-фторфенил]амид 5цианопиридин-2-карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-14 в качестве ингибитора β-секретазы 1 (ВАСЕ1).

16. Применение соединения формулы I по пп.1-14 в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического лечения и/или профилактики заболеваний и расстройств, характеризующихся повышенным уровнем β-амилоида, и/или олигомеров β-амилоида, и/или β-амилоидными бляшками и прочими отложениями, или болезни Альцгеймера.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении ВАСЕ1, включающая соединение формулы I по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.