EA025533B1 - Промышленный способ синтеза солей ивабрадина - Google Patents
Промышленный способ синтеза солей ивабрадина Download PDFInfo
- Publication number
- EA025533B1 EA025533B1 EA201201525A EA201201525A EA025533B1 EA 025533 B1 EA025533 B1 EA 025533B1 EA 201201525 A EA201201525 A EA 201201525A EA 201201525 A EA201201525 A EA 201201525A EA 025533 B1 EA025533 B1 EA 025533B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- octa
- dimethoxybicyclo
- carboxylic acid
- salt
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 18
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical class C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- -1 octa-1,3,5-triene-7ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 28
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 25
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 20
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- PKRKQYZQPMFUJG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC(Br)=C(CCC#N)C=C1OC PKRKQYZQPMFUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 17
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IHPWCJZOCLQJPX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(C(O)=O)C2 IHPWCJZOCLQJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 13
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 13
- DKIYVFPULHDPPJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylocta-3,5,7-trienoic acid Chemical compound CC(C=CC=CC=C)C(O)=O DKIYVFPULHDPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- HJTHVTHXHHFXMJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(C#N)C2 HJTHVTHXHHFXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 7
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 6
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ODEZTTCXWTUAJT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCCl)C=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ODEZTTCXWTUAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FUUAVWMTSBOJLX-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N=1C(C=CC=CC1)=O Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N=1C(C=CC=CC1)=O FUUAVWMTSBOJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- WUYVQJOTPXVUIS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)CC2=CC=CC=C21 WUYVQJOTPXVUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- BOHZBFAHOBOJOS-ZMBIFBSDSA-N 3-[3-[[(7S)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-4-one oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 BOHZBFAHOBOJOS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- AQSRHFYHXNSUAO-OAQYLSRUSA-N 3-[3-[[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AQSRHFYHXNSUAO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 4
- ZVSIMBFKBQCPEX-ZMBIFBSDSA-N 3-[3-[[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ZVSIMBFKBQCPEX-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 3
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- LTAAOORUZJEWGU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-iodopropyl)-1-benzazepin-2-one Chemical class O=C1C(CCCI)=CC=C2C=CC=CC2=N1 LTAAOORUZJEWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- GFBLFDSCAKHHGX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCC1 GFBLFDSCAKHHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- APXWWMLLXOWPKD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3h-1-benzazepin-2-one Chemical class C1=CCC(=O)N(CCCCl)C2=CC=CC=C21 APXWWMLLXOWPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCl VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJIHIFXRHMKLL-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethanamine Chemical compound CC(N)Cl HOJIHIFXRHMKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine Chemical compound N1CCCCC2=CC=CC=C21 MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSSWXGZEJNNFSN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-1-benzazepine Chemical group N1CCC=CC2=CC=CC=C21 WSSWXGZEJNNFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAQKATYYLLTKM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(=O)N1CCC1OCCO1 NPAQKATYYLLTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLHYVFSGYNVMPW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methylpropan-1-amine Chemical class CNCCCCl QLHYVFSGYNVMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIZEUOAFVZZJG-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C)=C(C=O)C=C1OC RMIZEUOAFVZZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFBWBIJQBLKCLR-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)(OC)CC2=C1 RFBWBIJQBLKCLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQNRKZMXTYCNA-UHFFFAOYSA-N 7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienylmethanamine Chemical class C1=CC=C2C(CN)CC2=C1 UOQNRKZMXTYCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LMWZJDORKQRXPZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C(N)(CC(=O)O)CC(=O)O Chemical compound C(C)(=O)C(N)(CC(=O)O)CC(=O)O LMWZJDORKQRXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVFTZSKQHESEM-UHFFFAOYSA-N CC(C=CC=CC=C)C#N Chemical compound CC(C=CC=CC=C)C#N BBVFTZSKQHESEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLYBUDURGKHXCL-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)C(C=CC=CC=C)C Chemical compound CNC(=O)C(C=CC=CC=C)C OLYBUDURGKHXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 241000489438 Cinchona pubescens Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 101150023508 TEC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMIVXZPTRXBADB-UHFFFAOYSA-N benzocyclobutene Chemical class C1=CC=C2CCC2=C1 UMIVXZPTRXBADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- NYOXTUZNVYEODT-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)CC2=C1 NYOXTUZNVYEODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000006447 flash vacuum pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013461 intermediate chemical Substances 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- BRRVPUKFALTISS-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethylcyclobutan-1-amine Chemical class CNC1(C)CCC1 BRRVPUKFALTISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLMKLTQDUXEFEH-UHFFFAOYSA-N n,7-dimethylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amine Chemical class C1=CC=C2C(NC)(C)CC2=C1 JLMKLTQDUXEFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
В изобретении представлен способ синтеза солей ивабрадина формулы (I)химическое название которых соли 3-{3-[((S)-3,4-диметокси-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)-метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она (HQ=HCl, HBr, HI, HNO, HClO, (СООН)), и новых промежуточных продуктов. Некоторые кристаллические формы кислотно-аддитивных солей ивабрадина (I) с азотной кислотой (I, HQ=HNO), бромисто-водородной кислотой (I, HQ=HBr), иодисто-водородной кислотой (I, HQ=HI), щавелевой кислотой (I, HQ=(СООН)) и перхлорной кислотой (I, HQ=HClO)).
Description
Настоящее изобретение касается также некоторых кристаллических форм кислотно-аддитивных солей ивабрадина (I) с азотной кислотой (I, ΗΟ=ΗΝ03( бромисто-водородной кислотой (I, НО=НВг). иодисто-водородной кислотой (I, Ηρ=ΗΣ), щавелевой кислотой (I, НЦ= (СООН)2) и перхлорной кислотой (I, НС) НС1ОЗ).
Предшествующий уровень техники
Ивабрадин формулы (I) представляет собой альтернативное лекарственное средство для лечения стабильной стенокардии в случае непереносимости или противопоказаний к блокаторам бета-рецептора.
Первый синтез ивабрадина формулы (I) описан в патенте ЕР 534859, выданном 8епйег.
Согласно этому способу промежуточный продукт формулы (XI), представляющий собой производное иодпропил-бензазепинона, вводят в реакцию с ((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7ил-метил)метиламином формулы (УШЬ), и затем полученный продукт формулы (ХЬ), дегидроивабрадин, гидрируют.
Согласно известным методам, описанным, например, в И8 4490369, реакционноспособное производное иодпропил-бензазепинона формулы (XI) синтезируют из 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана реакцией с иодидом натрия и выделяют в кристаллической форме
В патенте И8 7176197 В2, выданном 8епйег, описан синтез ивабрадина формулы (I), и ключевой промежуточный продукт представляет собой гидрохлорид амина формулы (VIII).
Согласно этому способу ивабрадин формулы (I) получают восстановительным алкилированием в присутствии водорода и катализатора Рй/С, исходя из соединения формулы (VIII) с защищенной альдегидной группой, например 3 -(2-[1,3]-диоксолан-2-ил-этил)-7,8-диметокси- 1,3-дигидро-2Н-3 -бензазепин2-она, в одну стадию. Параллельно во время этого процесса дигидробензазепиновый фрагмент гидрируется до тетрагидробензазепина
В νθ 2008/65681 РСТ от Саййа описан альтернативный метод синтеза ивабрадина формулы (I). Ключевой промежуточный продукт в данном способе представляет собой метиламино-метилциклобутановое производное формулы (УШЬ), которое вводят в реакцию с 1-бром-3-хлор-пропаном с получением третичного амина формулы (XII). Затем калиевую соль лактама формулы (XIII) алкилируют полученным хлор-пропил-метиламиновым производным.
Согласно, например, патенту И8 4490369 азетидиновый цикл можно также получить в условиях алкилирования хлорпропильного производного третичного амина формулы (XII)
- 1 025533
Ключевой промежуточный продукт в описанных выше процессах представляет собой энантиомерно чистый ((§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламин формулы (УШЬ).
В патенте ЕР 534859 описано получение данного соединения в энантиомерно чистой форме. Согласно этому способу соединение формулы (УШЬ) получают из рацемической формы расщеплением с бкамфорсульфокислотой.
Соль камфорсульфокислоты очищают многократной перекристаллизацией до достижения оптической чистоты 99% ее.
В описанных примерах соотношение δ/Ε энантиомеров составляет всего 84/16, а выход - всего 40%.
В патентной заявке \УО 2005/123659 РСТ от §еибег описан новый способ получения энантиомерно чистого метиламино-метил-бензоциклобутанового производного формулы (VIII)
(III)
(УШЬ) (УШ)
Рацемическое аминометил-бензоциклобутановое производное формулы (XIV рац) получают восстановлением нитрильного соединения формулы (III).
Диастереомерную соль получают расщеплением рацемического амина с Ν-ацетил-Ь-глутаминовой кислотой, очищая соль перекристаллизацией.
Промежуточный продукт формулы (XV) получают из энантиомерно чистого соединения формулы (XIV), и полученный уретан формулы (XV) восстанавливают алюмогидридом лития (ЛАГ).
Выход в расщеплении повышается до примерно 35-40%, применяемый расщепляющий агент дешевле б-камфорной кислоты, однако 60% рацемического амина (XIV рац) теряется при расщеплении, поскольку (Е)-аминометил-бензоциклобутан не регенерируется.
Ключевой промежуточный продукт в синтезе ивабрадина, ((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта1,3,5-триен-7-ил-метил)-метиламин формулы (АШЬ), и его соли получают описанными выше способами, главным образом исходя из карбонитрила формулы (III). Синтез соединения формулы (III) можно осуществить разными путями.
Например, в патенте υδ 4618683 исходным материалом является 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил. В реакции применяют огнеопасный и чувствительный к влаге амид щелочного металла (например, натрия или калия) в жидком аммиаке при низкой температуре (обычно при температуре кипения аммиака -33°С).
В статье ТейаЬебгои Ьейегк, νοΐ.23, №. 36, 3669-3672, 1982 описано исследование флэш-вакуумного пиролиза (КУР.) 2-метил-бензил-хлоридов. В примерах описано также получение нитрила формулы (III). 2-Метил-4,5-диметоксибензальдегид формулы (XVI) вводят в реакцию с агрессивным пентахлоридом фосфора, получая бензилиден-дихлоридное соединение формулы (XVII). Диметоксибензоциклобутановое соединение формулы (XVIII) получали пиролизом соединения формулы (XVII) при низком давлении (0.1 мбар) и при высокой температуре с выходом 60%. Ключевой промежуточный продукт формулы (III) получают заменой атома хлора на цианогруппу с использованием цианида тетраалкиламмония (ΕΝΟΝ). Выход составляет 38%.
РС15 РУР _χ--·ϊγΟχ Β,ΝΟΝ (III)
ДМСО (XVI) (XVII) (XVIII)
В патентной заявке υδ 2010/16580А1 от 8еибег описано получение бензоциклобутановых производных. В описанном способе бромфенил-малоновый эфир формулы (XIX) циклизуют в диэфир формулы (XX) в присутствии палладиевого катализа с выходом 69%.
Диэфир формулы (XX) очищают хроматографически и затем обрабатывают трифторуксусной кислотой с последующим декарбоксилированием, получая диметокси-бензоциклобутеновый эфир формулы (XXI).
Полученный сложный эфир вводят в реакцию с водным раствором метиламина, получая амид формулы (VII рац). Полученный амид формулы (VII рац) восстанавливают комплексом боран/ТГФ, и полученный вторичный амин формулы (VIII рац) выделяют в виде его гидрохлорида.
Полученный вторичный амин расщепляют с камфорсульфокислотой, и получают энантиомерно чистый амин формулы (ΑΠΛ)
- 2 025533
Известно всего несколько неорганических или органических солей ивабрадина (I). Гидрохлорид описан в патенте 8егу1ег ЕР 534859.
Фирма 8егу1ег опубликовала другие патенты, в которых описаны полиморфы и гидратные формы ивабрадина (УО 2005/110993, УО 2006/092491, УО 2006/092492, УО 2006/092493, УО 2006/092494, УО 2007/042656, УО 2007/042657).
Согласно перечисленным патентам ивабрадин НС1 существует в форме по меньшей мере одного устойчивого безводного соединения и трех разных гидратов, а также в метастабильных формах дегидратированных гидратов.
Другими известными солями ивабрадина являются гидробромид (УО 2009/124940) и оксалат (УО 2008/146308).
Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается способа получения ивабрадина формулы (I), отличающегося тем, что 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (II) вводят в реакцию с амидом щелочного металла формулы Μ-ΝΡ4Ρ5, где Ρ4 и Ρ5 представляют собой атомы водорода, С1-С4 линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную алкильную группу соответственно, или Ρ4 и Ρ5 представляют собой С4-С6 алкилиденовую группу, которая может быть ненасыщенным гетероциклическим кольцом, полученный 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил (III) гидролизуют основанием, получая 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (III), 3,4диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту расщепляют подходящим хиральным
3* 12 3 основанием Ρ Ρ Ρ N , где Ρ , Ρ и Ρ представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С1-С4 алкил, замещенный хиральный или ахиральный алкил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно, или хиральное основание Ρ!Ρ2Ρ3Ν может также быть природным алкалоидом или его производным, полученную кристаллическую диастереомерную соль формулы (УЬ) или фильтрат соли формулы (Уа), преимущественно очищенную (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7карбоновую кислоту формулы (УТЬ), превращают в ее ацилхлорид, данный продукт вводят в реакцию с метиламином, полученный метиламид (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) восстанавливают, затем полученный гидрохлорид ((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина формулы (VIII) вводят в реакцию с 1-(7,8диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор-пропаном формулы (IX), полученное соединение формулы (X) затем подвергают каталитическому гидрированию согласно следующей реакционной схеме
- 3 025533
Настоящее изобретение касается также солей (К)- и (§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-карбоновых кислот формул (Уа и УЬ) с хиральными аминами К К К Ν*, где К , К и К представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С1-С4 алкил, замещенный хиральный или ахиральный алкил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно. Хиральное основание К?К.2К^ может также быть природным алкалоидом или его производным, а также смесью указанных производных и их солей.
Настоящее изобретение касается также (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7карбоновой кислоты формулы (УЬ), метиламида (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7карбоновой кислоты формулы (VII) и 3-{3-[((§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (X) в качестве новых ключевых промежуточных продуктов в синтезе соли ивабрадина формулы (I).
Настоящее изобретение касается также способа получения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-карбоновой кислоты формулы (IV) путем расщепления смеси (К)- и (§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновых кислот формул (УТ^^УТЬ).
Настоящее изобретение касается также кислотно-аддитивных солей ивабрадина формулы (I) с азотной кислотой (I, ΗΟ=ΗΝΘ3,). бромоводородом (I, Нф=НВг), иодоводородом (I, НО=Н!), щавелевой кислотой (I, Нф=(СООН)2) и перхлорной кислотой (I, Нф=НС1О4) и их кристаллических форм.
Подробное описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является устранение недостатков известных способов синтеза.
В соответствии с этим разработан новый синтез солей ивабрадина формулы (I) высокой чистоты с применением новых промежуточных продуктов и химических методов, которые могут быть в увеличенном мастшабе, с получением новых солей ивабрадина формулы (I).
Для образования циклобутанового кольца применяется новая реакция замыкания цикла. При этом не требуется применение экстремальных условий реакции и опасных реагентов.
При проведении экспериментов авторы обнаружили, что циклобутан-карбонитрил формулы (III) можно получить реакцией 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрила формулы (II) с металлорганическими реагентами (предпочтительно с их первичными или вторичными солями щелочных металлов) с хорошим выходом.
Кроме того, было обнаружено, что реакцией известной рацемической 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (IV) (например, И8 4618683) с некоторыми хиральными основаниями можно получить соли (К)- или (§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с чистотой >80% бе.
Соль (§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты можно очистить простой перекристаллизацией, получая продукт высокой химической и оптической чистоты.
(8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (УЬ) можно высвободить из ее соли реакцией с кислотой.
В случае, если фильтрат от получения соли обогащен (З)-энантиомером карбоновой кислоты формулы (УбЬ), то энантиомер формулы (УЬ) можно получить перекристаллизацией смеси изомеров формул (УЬ>Уа) или селективным осаждением из водного раствора соли щелочного металла, полученной из данной смеси.
Смесь соединений формул (Уа-УЬ) обрабатывают основанием, и затем рацемическую кислоту формулы (IV) снова расщепляют.
Кроме того, Ν-метиламид (§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII), полученный из карбоновой кислоты формулы (ΥΙΕ), можно очистить простой перекристаллизацией, и этим путем можно получить метиламид формулы (VII), имеющий энантиомерную чистоту >99.8% ее.
Чистый метил-аминометил-гидрохлорид формулы (VIII) можно получить восстановлением чистого энантиомера амида формулы (VII) с высоким выходом и без рацемизации.
Этим путем можно получить ивабрадин формулы (I) и его соли в промышленных масштабах, применяя экономичный способ и меньшее число синтетических стадий.
Синтез новых полиморфных форм и сольватов фармацевтически активного соединения дает новую возможность улучшить физические свойства фармацевтического продукта. Он расширяет выбор материалов, доступных химику при создании готовых лекарственных форм, например при разработке дозированной фармацевтической формы лекарства, обладающей желаемым профилем высвобождения или другими желательными характеристиками.
При крупномасштабном производстве предпочтительной может оказаться другая соль и/или полиморф, например, благодаря своей более высокой растворимости и/или лучшим характеристикам текучести и фильтруемости, и с другой стороны она может иметь улучшенные фармакокинетические параметры.
При комнатной температуре ивабрадин представляет собой полупрозрачный напоминающий мед вязкий материал. Его очистка и технологическая обработка чрезвычайно затруднены.
Квалифицированному специалисту в данной области известно, что образование соли может помочь
- 4 025533 в преодолении таких проблем.
Новые структуры, полученные путем образования соли, могут иметь новые энергетические взаимодействия, которые приводят к более высокой температуре плавления и более высокой растворимости, и полученное вещество поэтому больше подходит для применения в фармацевтике.
Как было указано выше, ранее описано всего 3 кислотно-аддитивные соли (гидрохлорид; гидробромид и оксалат) свободного основания ивабрадина (I).
Формирование новых солей ивабрадина открывает новые возможности для фармацевтического применения данного действующего вещества. Новые соли могут обладать улучшенными характеристиками растворимости, и преимуществами от этого факта можно воспользоваться только при его технологическом использовании. Новые соли могут обладать большей устойчивостью и/или лучшей совместимостью со вспомогательными веществами в конкретных препаратах; однако такие свойства нельзя предсказать. Знание физико-химических свойств новых солей расширяет выбор, предоставляемый химику при разработке готовых лекарственных форм, для создания новых и инновационных лекарственных продуктов.
Новые твердые формы (полиморфы, гидраты и другие сольваты, а также аморфные формы) различных солей подразумевают аналогичные практические преимущества. В некоторых случаях разные твердые формы одного и того же соединения настолько сильно отличаются друг от друга по своим технологическим характеристикам, словно это твердые формы разных соединений. Поэтому невозможно предсказать какая твердая форма будет иметь конкретные преимущества над другими.
Принимая во внимание то, что ивабрадин является относительно сильным основанием, можно было бы предположить, что он легко образует соли с органическими и неорганическими кислотами.
Однако, тщательное исследование авторов настоящего изобретения выявило, что большинство кислот дает аморфные соли со свободным основанием, и получить кристаллическую форму этих солей было невозможно.
Это может объяснить тот факт, что в предшествующем уровне техники было описано всего три перечисленные выше кристаллические соли ивабрадина.
Однако, неожиданно было обнаружено, что некоторые из новых солей ивабрадина можно закристаллизовать. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что известные соли - гидробромид и оксалат существуют в разных полиморфных формах, только несколько из них обладают физико-химической устойчивостью, необходимой для применения в фармацевтике.
Аморфные и гидратные формы гидробромида ивабрадина описаны в патентной заявке νθ 2009/124940.
При воспроизведении примеров, описанных в данной патентной заявке, было обнаружено, что полученный гидробромид ивабрадина находится в моногидратной кристаллической форме.
Неожиданно было обнаружено, что при перекристаллизации данного моногидрата в безводном растворителе образуется новая безводная форма.
Физико-химические свойства полученной новой безводной формы отличаются от свойств формы, описанной в νθ 2009/124940. Ее более высокая растворимость в воде может дать преимущество в различных технологических процессах.
Кристаллическая форма оксалата ивабрадина описана в патентной заявке νθ 2008/146308.
В наших экспериментах было выяснено, что данная кристаллическая форма может быть выделена только из ацетонитрила.
Неожиданно было обнаружено, что новую форму оксалата ивабрадина можно получить из водных растворителей.
Полученная новая форма имеет лучшие морфологические характеристики, и ее кристаллическая структура более устойчива к влажному воздуху.
Кристаллические формы нитрата, перхлората и гидробромида ивабрадина не описаны в предшествующем уровне техники.
Указанные новые соли ивабрадина имеют более высокие температуры плавления и поэтому представляют собой более устойчивые кристаллические соединения.
Для сравнения, температура плавления гамма-формы ивабрадина НС1, которая представляет собой действующий фармацевтический ингредиент выпущенного на рынок лекарственного средства прокоролан, равна 110-130°С.
Температуры плавления для формы I и II нитрата ивабрадина более высокие: 173 и 169°С соответственно.
Температура плавления гидробромида ивабрадина составляет 185°С.
Температура плавления перхлоратной соли составляет 185°С, и температура плавления гидроиодида составляет 202°С.
Хотя температура плавления альфа-формы гидрохлорида ивабрадина выше (около 195°С), данная форма гигроскопична; она расплывается при относительной влажности выше 60% и затем кристаллизуется в другую твердую форму.
Соли ивабрадина по настоящему изобретению негигроскопичны, их кристаллическая структура
- 5 025533 стабильна даже при влажности 80%.
Преимуществом оксалатной соли является ее более высокая растворимость в воде по сравнению с другими солями ивабрадина.
Нитрат, гидробромид, гидроиодид, оксалат и перхлорат ивабрадина формулы (I) по настоящему изобретению являются новыми, устойчивыми кристаллическими химическими веществами, которые могут применяться для экономичного масштабирования и создания готовых лекарственных форм указанных действующих фармацевтических ингредиентов.
Настоящее изобретение касается следующего способа синтеза солей ивабрадина формулы (I), химическое название которых
соли 3-{3-[((§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-бензо[фазепин-2-она (нитрат, оксалат, бромид, иодид, перхлорат), отличающегося тем, что
a) 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (II)
I (И) циклизуют с алкиламидом щелочного металла формулы Μ-ΝΚ4Κ5 с хорошим выходом, где К4 и К5 представляют собой атомы водорода, С1-С4 линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную алкильную группу соответственно, или К4 и К5 представляют собой С4-С6 соответственно алкилиденовую группу, которая может быть ненасыщенным гетероциклическим кольцом. К4 и К5 совместно могут также быть С4-С6 алкилиденовой группой, которая может образовывать гетероциклическое кольцо с атомом азота, и М представляет собой щелочной металл,
b) полученный 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) гидролизуют
с) полученную 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV)
2 3 * 12 3 расщепляют на энантиомеры с помощью хирального основания К К К N , где К , К и К представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С1-С4 алкил, замещенный хиральный или ахиральный алкил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно. Хиральное основание К!К2К^ может также быть природным алкалоидом или их смесью, его производным или смесью производных.
Из полученной кристаллической диастереомерной соли формулы (ν^
высвобождают карбоновую кислоту формулы (ν№) или, если кристаллизуется диастереомерная соль формулы (να), то энантиомер карбоновой кислоты формулы (ν№) получают из фильтрата,
ά) ίη 51(и формируют соответствующий ацилхлорид (§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-карбоновой кислоты формулы (ν№) и вводят в реакцию с метиламином без выделения
е) полученный метиламид (§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (νΠ) восстанавливают
- 6 025533 и выделяют ((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламин гидрохлорид формулы (VIII)
I) гидрохлорид амина формулы (VIII) вводят в реакцию с 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор-пропаном формулы (IX)
и выделяют полученный 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он формулы (X)
в форме кислотно-аддитивной соли общей формулы Нф. предпочтительно в виде оксалата или нитрата, и очищают перекристаллизацией,
д) высвобождают свободное основание из соли 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (X), соединение формулы (X) гидрируют в кислой среде и получают соль ивабрадина формулы (I) (Нф представляет собой хлороводород, бромоводород, иодоводород, щавелевую кислоту, азотную кислоту и перхлорную кислоту),
1ι) полученную соль предпочтительно перекристаллизовывают, получая ее устойчивую кристаллическую форму.
Реагент на стадии а) предпочтительно представляет собой диизопропиламид лития.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения расщепляющим агентом является цинхонин, (К)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0.]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (νΊα) выделяют из фильтрата, рацемизуют, и полученный рацемат снова расщепляют на эннатиомеры.
Предпочтительно 0.2-1.2 экв. хирального основания формулы Κ1Κ2Κ3Ν добавляют к рацемической кислоте формулы (IV).
В более предпочтительном варианте осуществления для реакции используют 0.4-0.6 экв. хирального основания формулы Κ1Κ2Κ3Ν.
В другом предпочтительном варианте осуществления реакции метиламид (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0.]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) очищают перекристаллизацией.
В другом предпочтительном варианте осуществления реакции 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он формулы (X) очищают в форме кислотно-аддитивной соли, предпочтительно в форме оксалата.
Настоящее изобретение касается также кислотно-аддитивных солей 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (I)
Нф=НВг Ш, ΗΝΟ3, НС1О4, (СООН)2.
Способ по настоящему изобретению состоит из следующих технологических стадий:
Стадия 1.
3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (II) (который можно получить известными способами, например, И8 4618683) вводят в реакцию с алкиламидом щелочного металла формулы МΝΚ4Κ5.
К4 и К5 представляют собой атомы водорода, С) -С4 линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную алкильную группу соответственно, или К4 и К5 представляют собой С4-С6 алкилиденовую группу, которая может быть ненасыщенным гетероциклическим кольцом, К4 и К5 совместно могут также быть С4-С6 алкилиденовой группой, которая может формировать гетероциклическое кольцо с атомом азота, и М представляет собой щелочной металл.
Соединение формулы (II) вводят в реакцию, например, с диизопропиламидом лития (ЬФА), и полученный 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) выделяют в кристаллической форме.
Стадия 2.
3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) гидролизуют нагреванием с водным раствором гидроксида щелочного металла, и полученную рацемическую 3,4-диметокси- 7 025533 бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV) выделяют в кристаллической форме.
Стадия 3.
Рацемическую 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV)
3 12 3 вводят в реакцию с хиральным основанием общей формулы Ρ Ρ Ρ Ν, где Ρ , Р и Р представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С1-С4 алкил, замещенный хиральный или ахиральный алкил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно. Хиральное основание Ρ Ρ Ρ3Ν может также быть природным алкалоидом хинного дерева или их смесью, производным или смесью производных.
Если кристаллическая диастереомерная соль содержит (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-карбоновую кислоту формулы (νΐό), то ее высвобождают действием неорганической кислоты с энантиомерной чистотой >95% ее, с перекристаллизацией или без нее.
Полученный продукт далее вводят в реакцию (с выделением или без) в органическом растворителе, предпочтительно в дихлорметане, на следующей стадии 5.
Если фильтрат от получения диастереомерной соли содержит энантиомер кислоты формулы (νΐ'Π), то смесь изомеров (νΐΠ>>νΐα) получают перекристаллизацией или селективным осаждением соли щелочного металла или аммония в водной реакционной смеси.
Энантиомер формулы (νΐΠ) и рацемическую часть разделяют, карбоновую кислоту формулы (νΐό) выделяют в кристаллической форме или вводят в дальнейшую реакцию (без выделения) в органическом растворителе, предпочтительно в дихлорметане, на следующей стадии 5.
Стадия 4.
3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (νΐα), обогащенную ^-изомером, получают обработкой водным раствором кислоты органических фильтратов от формирования соли и/или от перекристаллизации (стадия 3).
Выделяют также чистый энантиомер формулы (νΐό) и изомерную смесь карбоновых кислот формулы (νΐα+νΐό).
Эти смеси изомеров и карбоновую кислоту, обогащенную ^-изомером, рацемизуют действием основания, и выделяют рацемическую карбоновую кислоту формулы (ΐν) после обработки неорганической кислотой.
Полученную рацемическую карбоновую кислоту используют в стадии 3 в качестве исходного соединения. Рацемизацию обогащенной ^-изомером карбоновой кислоты и гидролиз нитрила формулы (ΐΐΐ) можно также проводить параллельно в той же реакционной смеси.
Стадия 5.
(8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (νΐό) вводят в реакцию с неорганическим или органическим ацилхлоридом, и полученный ίη δίίπ ацилхлорид вводят в реакцию с метиламином в том же реакционном сосуде.
Ν-метиламид (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (νΐΐ) получают после кристаллизации с оптической чистотой >99.8% ее.
Стадия 6.
Ν-метиламид (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (νΐΐ) восстанавливают комплексом борана и получают ((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен7-ил-метил)метиламина гидрохлорид формулы (νΐΐΐ). Полученный комплекс метиламина с бораном обрабатывают хлороводородом в безводном растворителе. Гидрохлоридную соль формулы (νΐΐΐ) очищают перекристаллизацией.
Стадия 7.
Гидрохлорид амина формулы (νΐΐΐ) вводят в реакцию с 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор-пропановым производным формулы (ΐΧ) в присутствии иодида натрия и основания.
Полученный таким образом 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он вводят в реакцию с органической или неорганической кислотой и выделяют полученную соль формулы (Χ). Соединение формулы (Χ) очищают перекристаллизацией.
Стадия 8.
Соль 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (X) или соответствующее ей свободное основание гидрируют с катализатором Рй-С в растворителе спиртового типа или в уксусной кислоте. Обработкой реакционной смеси кислотой НО получают соль ивабрадина формулы (ΐ), которую можно очистить перекристаллизацией.
Подробное осуществление стадий изобретения.
Стадия 1.
3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (ΐΐ) вводят в реакцию с алкиламидом щелочного металла общей формулы Μ-ΝΡ4Ρ5 (Ρ4 и Ρ5 представляют собой атомы водорода, С1-С4 линейный или разветвленный алкил, замещенный алкил соответственно, или Ρ4 и Ρ5 представляют собой С4-С6
- 8 025533 алкилиденовую группу, которая может быть ненасыщенным гетероциклическим кольцом, Ρ4 и Ρ5 вместе могут также быть С4-С6 алкилиденовой группой, которая может формировать гетероциклическое кольцо с атомом азота, и М представляет собой щелочной металл) в апротонном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране (ТГФ), при температуре -30-0°С, предпочтительно при -15-10°С.
3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) выделяют кристаллизацией из этилацетата, толуола, этанола, предпочтительно из этанола.
Стадия 2.
3.4- диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) гидролизуют нагреванием с водным раствором гидроксида щелочного металла, например гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, предпочтительно нагреванием с гидроксидом калия в протонном растворителе или в смеси растворителей, предпочтительно в водном растворе.
Полученный основный раствор подкисляют водным раствором неорганической кислоты до рН 1-5, предпочтительно водным раствором соляной кислоты до рН 3.
Полученную рацемическую 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV) выделяют в кристаллической форме.
Стадия 3.
Рацемическую 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV)
3 12 3 вводят в реакцию с хиральным основанием общей формулы Ρ Ρ Ρ Ν, где Ρ , Ρ и Ρ представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С1-С4 алкил, замещенный хиральный или ахиральный алкил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно. Хиральное основание Ρ!Ρ2Ρ3Ν может также быть природным алкалоидом хинного дерева или их смесью, производным или смесью производных, например цинхонидином, цинхонином, гидроцинхонином или их смесью, (Ρ)- или (8)-1-нафтилэтиламином, (8)- или (Ρ)-1-фенил-этиламином.
Предпочтительно реакцию проводят со смесью цинхонина и гидроцинхонина в апротонном растворителе, предпочтительно в этилацетате, и выделяют выпавшую кристаллическую диастереомерную соль.
Если кристаллическая диастереомерная соль содержит (8)-3,4-диметокси-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-карбоновую кислоту формулы (VТЬ), ее обрабатывают неорганической кислотой, и полученную кислоту, имеющую энантиомерную чистоту >95% ее, используют в следующей стадии (стадия 5).
Если фильтрат от получения диастереомерной соли содержит энантиомер формулы (VТЬ), то смесь изомеров (VIЬ>>VIа) выделяют и перекристаллизовывают или очищают селективным осаждением соли щелочного металла или аммония из водной реакционной смеси.
Энантиомер формулы (Υ№) и рацемическую часть отделяют, карбоновую кислоту формулы (Υ№) выделяют в кристаллической форме или вводят в следующую стадию 5 без выделения. Растворитель представляет собой органический растворитель, предпочтительно дихлорметан.
Стадия 4.
3.4- диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (Υ^), обогащенную (И)-изомером. получают обработкой органических фильтратов (этилацетатный раствор) от получения соли и перекристаллизации на стадии 3 водным раствором кислоты, предпочтительно соляной кислотой.
Кристаллическую карбоновую кислоту формулы (VI;·!) получают из органической фазы упариванием и добавлением неполярного растворителя, предпочтительно гексана.
Карбоновую кислоту рацемизуют нагреванием в протонном растворителе, предпочтительно в воде, в присутствии гидроксида щелочного металла, предпочтительно в присутствии гидроксида калия.
Рацемическую карбоновую кислоту формулы (IV) выделяют путем добавления неорганической кислоты, предпочтительно соляной кислоты, до рН 1-5, предпочтительно до рН 3.
Полученную рацемическую карбоновую кислоту снова расщепляют на энантиомеры на стадии 3. Рацемизацию обогащенной (И)-изомером карбоновой кислоты и гидролиз нитрила формулы (III) можно также проводить параллельно в той же реакционной смеси.
Стадия 5.
(5)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (VТЬ) вводят в реакцию с неорганическим или органическим ацилхлоридом, предпочтительно с оксалилхлоридом, без катализатора или в присутствии диметилформамида в качестве катализатора, в апротонном растворителе, предпочтительно в дихлорметане, при температуре 0-80°С, предпочтительно при 0-25°С.
Полученный метиламид формулы (VII) выделяют в кристаллической форме и при необходимости очищают перекристаллизацией.
Ν-метиламид (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) получают с чистотой >99.8% ее и выходом >95%.
Стадия 6.
Ν-метиламид (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) восстанавливают избытком (1.5-3 моль) боранового комплекса, предпочтительно 2-кратным молярным избытком комплекса боран-тетрагидрофуран при температуре 0-70°С, предпочтительно при 2040°С.
Избыток комплекса борана разлагают реагентом спиртового типа, например метанолом, этанолом,
- 9 025533
2-пропанолом.
((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорид формулы (VIII) получают после реакции полученной смеси в безводном растворителе, предпочтительно в этилацетате, с хлороводородом.
Кристаллический гидрохлорид формулы (VIII) получают с выходом >88%.
Стадия 7.
((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламин гидрохлорид формулы (VIII) алкилируют (1.1 мольных эквивалентов) 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-оновым производным формулы (IX) в присутствии 2-5 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.5 мольных эквивалентов, иодида натрия и 5-6 мольных эквивалентов основания, предпочтительно 5.5 мольных эквивалентов карбоната калия, в безводном апротонном растворителе, предпочтительно в 1-метил-2-пирролидоне (ΝΜΡ), в течение 6-18 ч, предпочтительно в течение 8.5 ч при 40-80°С, предпочтительно при 60°С.
Полученное неочищенное основание 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она вводят в реакцию с щавелевой кислотой, соляной кислотой или азотной кислотой, и выделяют полученную соль формулы (X).
Соединение формулы (X) очищают перекристаллизацией.
Стадия 8.
Соль 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (X) или его свободное основание, высвобожденное основанием, предпочтительно К2СО3, с выделением или без выделения, предпочтительно без выделения, гидрируют с катализатором Рй-С в растворителе спиртового типа под давлением 1-15 бар, предпочтительно при 10 бар при температуре 25-100°С, предпочтительно при 45°С.
Полученную соль ивабрадина (гидрохлорид, нитрат, гидробромид, гидроиодид, оксалат, перхлорат) формулы (I) выделяют в кристаллической форме и при необходимости очищают перекристаллизацией.
Соль ивабрадина формулы (I) обычно получают с чистотой >99,5% и выходом >75%.
Кристаллизацию гидрохлорида ивабрадина формулы (I) проводят в органическом растворителе при охлаждении, предпочтительно в полярном органическом растворителе, более предпочтительно в ацетонитриле.
Кристаллизацию можно также проводить в полярном органическом растворителе добавлением другого растворителя, в котором соединение растворяется хуже, предпочтительно добавлением этилацетата к метанольному или этанольному растворителю.
Кристаллизацию соли ивабрадина с ΗΝΟ3 проводят в органическом растворителе или в смеси органического растворителя и воды посредством охлаждения.
Эту кристаллизацию можно также осуществлять высаживанием из водного раствора или из смеси воды и органического растворителя, предпочтительно из полярного органического растворителя, более предпочтительно из метанольного или этанольного раствора, добавляя другой растворитель, в котором вещество растворяется хуже.
В типичном случае по данному способу можно получить кристаллическую форму I ивабрадина ΗΝΟ3.
Кристаллическую форму II ивабрадина ΗΝΟ3 можно получить перемешиванием любой суспензии кристаллической формы I в течение более продолжительного времени.
Согласно данному способу кристаллы формы I суспендируют в любом растворителе, предпочтительно в полярном органическом растворителе или в смеси полярных орагнических растворителей и воды, предпочтительно в смеси этанола и воды или ацетона и воды. Полученную суспензию перемешивают 1-2 недели.
Кристаллизацию формы II можно проводить аналогично кристаллизации формы I, но в слегка насыщенный раствор вносят затравку формы II до начала спонтанного выпадения осадка, и кристаллизацию проводят в условиях, приближенных к равновесным.
Кристаллизацию кристаллической формы ивабрадина НВг по настоящему изобретению проводят охлаждением раствора в органическом растворителе, предпочтительно в полярном органическом растворителе, более предпочтительно метанольного или этанольного раствора.
Кристаллизацию можно также осуществлять осаждением раствора в органическом растворителе, предпочтительно в полярном органическом растворителе, более предпочтительно в метаноле или этаноле, другим растворителем, в котором вещество растворимо хуже.
Кристаллизацию кристаллической формы ивабрадина оксалата проводят охлаждением смеси органического растворителя и воды и добавлением в нее полярного растворителя.
Кристаллизацию ивабрадина ΗΣ проводят охлаждением раствора в органическом растворителе или раствора, в котором растворитель представляет собой смесь органического растворителя и воды, предпочтительно полярного органического растворителя, более предпочтительно этанола или метанола.
Кристаллизацию можно также осуществлять осаждением раствора в органическом растворителе,
- 10 025533 предпочтительно в полярном органическом растворителе, более предпочтительно в метаноле или этаноле, другим растворителем, в котором вещество растворимо хуже.
Кристаллизацию ивабрадина перхлората проводят охлаждением раствора в органическом растворителе или раствора, в котором растворитель представляет собой смесь органического растворителя и воды, предпочтительно полярного органического растворителя, более предпочтительно этанола или метанола.
Кристаллизацию можно также осуществлять осаждением раствора в органическом растворителе, предпочтительно в полярном органическом растворителе, более предпочтительно в метаноле или этаноле, другим растворителем, в котором вещество растворимо хуже.
Преимущества описанного в настоящем тексте способа.
Это экономически выгодный способ с использованием дешевых расщепляющих агентов и/или агентов, которые можно регенерировать.
Эффективные энантиомеры расщепленных промежуточных продуктов можно получить простыми методами.
Их можно выделить из кристаллической диастереомерной соли или фильтрата от получения соли в зависимости от расщепляющих агентов.
Эффективность стадии расщепления на энантиомеры повышается также вследствие рацемизации другого энантиомера промежуточной карбоновой кислоты и регенерации рацемического промежуточного продукта.
Разработано получение энантиомерно чистого ((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7ил-метил)метиламина гидрохлорида формулы (VIII), безопасное и поддающееся масштабированию.
Химическая и энантиомерная чистота данного промежуточного продукта соответствует высоким требованиям к действующим фармацевтическим ингредиентам.
Синтез по настоящему изобретению не требует экстремальных условий реакции и технологических стадий, промежуточные продукты можно выделять простыми методами с высоким выходом и степенью чистоты.
Продукты из фильтрата от процесса расщепления на энантиомеры подвергают рацемизации, регенерируют другие энантиомеры, поэтому выход в данном способе повышается в сравнении с известными способами.
Разработан метод регенерации дорогостоящих расщепляющих агентов.
В соответствии с перечисленными выше фактами достоинства разработанного способа следующие:
a) новый синтез с новыми промежуточными продуктами, в котором промежуточные продукты можно эффективно очистить простыми методами кристаллизации.
Действующий фармацевтический ингредиент можно получить без применения экстремальных реагентов и технологических условий с высокой степенью оптической и химической чистоты.
b) На первой стадии синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (II) циклизуют новым методом в апротонном растворителе с алкиламидом щелочного металла при температуре около -10°С, и полученный 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) выделяют в кристаллической форме.
Известные методы циклизации работают при низкой температуре (-33°С) с использованием жидкого аммиака или чрезвычайно легковоспламеняющегося амида натрия, что представляет собой серьезную угрозу для окружающей среды. Выход в известных способах намного ниже (60-65%) по сравнению со способом по настоящему изобретению (80-85%).
c) Ключевой промежуточный продукт в синтезе ивабрадина, ((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта1.3.5- триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорид формулы (VIII), был получен новым способом исходя из оптически активной карбоновой кислоты формулы (ν№) в качестве нового промежуточного продукта.
Был разработан новый способ расщепления рацемической 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-карбоновой кислоты формулы (IV).
Этим способом была получена (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновая кислота формулы (ν№) с чистотой >95% ее.
б) (К)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (νΣα) и смесь изомеров рацемизовали в ходе простой реакции, и полученную рацемическую кислоту снова расщепляли на энантиомеры.
Этим способом с высоким выходом превращали рацемическую 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта1.3.5- триен-7-карбоновую кислоту в (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (ν№).
е) Преимущество способа по настоящему изобретению состоит также в том, что получения промежуточного продукта с высокой степенью оптической чистоты не требуется, так как метиламид формулы (VII) можно эффективно очистить от примеси другого энантиомера простым методом перекристаллизации.
£) 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-она оксалат или нитрат формулы (X) представляют собой новые
- 11 025533 промежуточные продукты, которые можно эффективно очистить простой перекристаллизацией с высоким выходом.
д) Соли ивабрадина формулы (I) представляют собой новые соединения или новые полиморфные формы известных соединений, которые можно эффективно очистить простой перекристаллизацией.
Их можно использовать для крупномасштабного производства действующих ингредиентов, пригодных для использования в фармацевтических препаратах.
Суммируя вышесказанное, новый синтез по настоящему изобретению может применяться для экономически выгодного крупномасштабного производства солей ивабрадина.
Чистота полученного фармацевтически активного ингредиента соответствует высоким требованиям современных стандартов.
Осуществление изобретения
Примеры.
Синтез по настоящему изобретению иллюстрируется, но не ограничивается, приведенными ниже примерами.
Применяемые условия измерения.
Оптическую чистоту определяли методом ВЭЖХ с использованием ВЭЖХ колонки СШКАЬРАК 1А (СШКАЬ ТЕС1ΙΝΟΙ .ООП А ЕИКОРЕ) 250x4.6 мм 5мкм.
Для идентификации соединений применяли спектры 'Н ЯМР.
1Н ЯМР спектры регистрировали на приборе VNΜК§ ναιϊαη NΜК 5уЧст 400 (Ш. 500, 800) МГц, оснащенном криодатчиком (500 и 800 МГц).
Значения химических сдвигов приведены в м.д. (миллионные доли) относительно тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта.
Для твердофазной характеризации кристаллических форм применяли рентгеновскую порошковую дифракцию (ХКРИ), инфракрасную (ИК) и Раман-спектроскопию.
Рентгеновскую порошковую дифракцию проводили на дифрактометре ΡΑΝαΙνΙίααΙ Х'Рей РКО при СиКа облучении в геометрии отражения с ускоряющим напряжением 40 кВ и анодным током 40 мА, со скоростью сканирования 0.013°, при скорости вращения держателя образца 108 об/с.
РТ-ИК-спектры регистрировали на РТ-ИК-спектрометре ТНегшо №со1е! 6700 в таблетках КВг, накапливая 100 сканов, с разрешением спектра 4 см-1.
РТ-Раман-спектры регистрировали на РТ-Раман-спектрометре ТНегшо №со1е! ΝΧΡ-9650. оснащенном Νά:ΥΑΟ лазером, работающим на длине волны 1064 нм, оборудованном Ое детектором с азотным охлаждением. Мощность облучающего луча составляла 300 или 500 мВт; число сканов составляло 128 или 256 при разрешении спектра 4 см-1.
Представленные характеристичные данные необходимо рассматривать в рамках погрешности, принятой в современном уровне техники, поэтому в данных ХРРЭ около означает погрешность ±0,2° 2θ, а в данных ИК- и Раман-спектроскопии около означает погрешность ±4 см-1.
В приведенных примерах циклобутан-карбоновая кислота означает 3,4-диметоксибицикло [4.2.0] окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту.
Циклобутан-карбонитрил означает 3,4-диметоксибицикло [4.2.0] окта-1,3,5 -триен-7 -карбонитрил.
Химическое название ивабрадина: 3-{3-[((§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-бензо[фазепин-2-он.
Дегидроивабрадин - это 3-{3-[((§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензо[фазепин-2-он.
Пример 1. Получение 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила (III).
В колбу объемом 250 мл в атмосфере аргона добавляли 50 мл безводного тетрагидрофурана.
Смесь охлаждали до -10°С и прикапывали 33 мл 2.5М раствора бутиллития в гексане при температуре ниже -10°С. Затем реакционную смесь перемешивали 10 мин при -10°С. Прикапывали 13.0 мл диизопропиламина (или 10.0 мл диэтиламина) при температуре -10°С.
Затем реакционную смесь перемешивали 10 мин. В полученный раствор при -10°С прикапывали 10.0 г 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрила (II), растворенного в 30 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при -10°С.
По окончании реакции смесь нагревали до 0°С и прикапывали 100 мл 1М соляной кислоты при температуре ниже 20°С.
После 5 мин перемешивания фазы разделяли. Водную фазу промывали два раза толуолом (50 мл). Объединенные органические фазы промывали 1М соляной кислотой (1x50 мл) и 1x50 мл насыщенного раствора хлорида натрия.
Органическую фазу упаривали в вакууме до 20 г. К остатку добавляли 20 мл этанола и снова упаривали в вакууме до 20 г. К остатку добавляли 30 мл этанола и снова упаривали в вакууме до 20 г.
Остаток перемешивали на ледяной бане. Продукт кристаллизовался, его перемешивали 30 мин при 0-5°С. Его отфильтровывали и промывали этанолом. Полученный продукт сушили в вакууме при 40°С.
Получали 5.55 г указанного в заголовке соединения с выходом 80%.
- 12 025533
Пример 2. Получение 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (IV).
16.4 г (292 ммоль) гидроксида калия растворяли в 200 мл деионизованной воды. В раствор гидроксида калия добавляли 36.78 г (194.4 ммоль) 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7карбонитрила формулы (III). Полученную смесь кипятили 4 ч и затем охлаждали до комнатной температуры.
В перемешиваемую смесь добавляли 6.5 г оксида алюминия и 0.70 г угля. Смесь перемешивали 5 мин, фильтровали и промывали 75 мл деионизованной воды.
Фильтрат перемешивали при комнатной температуре и добавляли 27.5 мл (330 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь перемешивали 30 мин на ледяной бане.
Выпавший в осадок продукт отфильтровывали, промывали 500 мл деионизованной воды при 0-5°С и сушили в вакууме при 55°С.
Получали 38.0 г указанного в заголовке соединения с выходом 94% в виде белой кристаллической рацемической карбоновой кислоты формулы (IV).
Пример 3. Получение соли (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с цинхонином (^, К?К2кУ*=(+)-цинхонин).
Смесь 37.8 г (181.5 ммоль) рацемической карбоновой кислоты формулы (IV), 380 мл этилацетата и
21.4 г (72.3 ммоль) (+)-цинхонина (чистота 85%) кипятили 15 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем полученную смесь перемешивали 1 ч при 0-5°С, и фильтровали полученную суспензию.
Кристаллы промывали 5x40 мл холодного этилацетата, сушили в вакууме при комнатной температуре. Фильтрат (А11) регенерировали.
25.4 г (13.8 г (66.5 ммоль)) указанного в заголовке соединения получали с выходом 73% (из расчета на половину рацемата) в виде белой кристаллической соли (8)-циклобутан-карбоновой кислоты с цинхонином. йе «96%.
Ή ЯМР δ (м.д.) 6.80 (с, 1Н); 6.78 (с, 1Н); 4.12 (м, 1Н); 3.71 (с, 3Н); 3.69 (с, 3Н); 3.25 (дд, 2Н);3.17(дд
2Н);
Ή ЯМР δ (м.д.) 8.85 (д, 1Н); 8.27 (д, 1Н); 8.02 (д, 1Н); 7.74 (т, 1Н); 7.60 (т, 1Н); 7.56 (д, 1Н); 6.08 (м, 1Н); 5.46 (д, 1Н); 5.14-5.07 (м, 1Н); 3.14 (м, 1Н); 3.09 (м, 1Н); 2.79 (дд, 1Н); 2.72 (м, 1Н); 2.62 (м, 1Н); 2.26 (м, 1Н); 1.94 (дд, 1Н); 1.73 (м, 1Н); 1.51 (м, 1Н); 1.37 (м, 1Н).
Ή ЯМР δ (м.д.) 4.03 (кв, 2Н); 2.00 (с, 3Н); 1.17 (т, 3Н).
Молярное соотношение (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновая кислота:цинхонин:ЕЮАс=2:1:0.4.
Углы отражения в XΚР^: 5.9; 9.4; 10.2; 11.8; 12.6; 13.9; 15.6; 15.8; 17.2; 17.8; 18.8; 19.2; 20.4; 21.4; 22.5; 25.2; 25.9 и 27.1 °2θ.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3080; 2995; 2930; 2833; 1738; 1712; 1591; 1564; 1485; 1466; 1312; 1206; 1179; 1154; 1071; 984; 935; 851 и 759 см-1.
Пример 4. Получение (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (ΫΊΕ) из ее соли с цинхонином (^, К?К2кУ*=(+)-цинхонин).
25.5 г соли (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с цинхонином (Ш, Р'кУ^У+рцинхонин) суспендировали в 125 мл дихлорметана.
Добавляли 40 мл 3М соляной кислоты, интенсивно перемешивали 5 мин и разделяли фазы.
Органическую фазу промывали 20 мл 3М соляной кислоты. Объединенные водные фазы промывали 3x25 мл дихлорметана.
Органические фазы объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали.
13.81 г указанной в заголовке (8)-карбоновой кислоты (ΫΊΕ) получали в виде белых кристаллов, ее:
96%.
[α]η:+85.2 (20°С, с=1, 1М №ОН)
Ή-ЯМР (м.д.) У-400 (Ή: 400 МГц, ДМСО-й6): 13.01-11.68 ушир. (1Н); 6.81 с (1Н); 6.78 с (1Н); 4.13 дд (1Н); 3.71 с (6Н); 3.27 дд (1Н); 3.17 дд (1Н).
Пример 5. Получение соли (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с (8)-(-)-1-нафтил-этиламином (^, К?К2кУ*=(8)-(-)-1-нафтил-этиламин).
1.46 г (7.02 ммоль) рацемической карбоновой кислоты формулы (IV) растворяли в 16 мл этилацетата при нагревании и добавляли 1.602 г (3.51 ммоль, 0.5 экв.) (8)-(-)-1-нафтил-этиламина.
Суспензию кристаллов перемешивали еще 1 ч на водяной бане, имеющей температуру 18°С, затем фильтровали, промывали этилацетатом (3x2 мл) и сушили.
Получали 0.88 г (66% из расчета на половину рацемата), ее: «93%, указанного в заголовке соединения.
Перекристаллизация соли.
0.68 г (1.69 ммоль) диастереомерной соли кипятили в 13.4 мл этилацетата при интенсивном перемешивании, после чего охлаждали, фильтровали и промывали этилацетатом (3x2 мл).
Получали 0.54 г указанного в заголовке соединения с выходом 79%; ее: 99,3%.
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): 7.99 (1Н, д, I 8.5), 7.86 (1Н, д, I 8.0), 7.76 (1Н, д, I 8,0), 7.60 (1Н, д, I 7,0),
- 13 025533
7.53 (1Н, т, 1 7.0), 7.48 (1Н, т, 1 7.0), 7.41 (1Н, т, 1 8.0), 6.61 (1Н, с), 6.59 (1Н, с), 5.11 (3Н, ушир.с), 4.98 (1Н, кв, 1 6,5), 3.97 (1Н, м), 3.78 (3Н, с), 3.71 (3Н, с), 3.12 (2Н, м), 1.55 (3Н, д, 1 6,5).
[α]ο:+15.1(ς 0,6, ЕЮН).
Углы отражения в ΧΡΡΌ: 5.3; 10.1; 10.6; 15.9; 16.6; 17.7; 17.8; 18.7; 19.9; 21.2; 23.8; 26.6 и 30.1°2θ. Полосы поглощения в ИК-спектре: 3070; 2994; 2933; 2834; 1629; 1571; 1522; 1485; 1391; 1380; 1315;
1206; 1153; 1074; 1011; 991; 854; 838; 804; 779; 740; 613; 439 и 413 см-1.
Пример 6. Получение (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (УШ) из соли с (8)-(-)-1-нафтил-этиламином.
0.54 г (УЬ, К1К2К3Ы*=(8)-(-)-1-нафтил-этиламин) соли, полученной в примере 5, растворяли в смеси 8.1 мл дихлорметана и 5.2 мл воды, и добавляли 1.62 мл 5М соляной кислоты.
Смесь интенсивно перемешивали 20 мин и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3x2 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали.
Остаток представляет собой (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту (УТЬ) в виде белого твердого вещества.
Получали 0.30 г (ее: 99.3%, из расчета на половину рацемата) указанного в заголовке соединения с выходом 56%.
[α]ο: +61,4 (с:1, МеОН), Т.пл.: 136-142°С.
Из фильтрата получали еще 0.07 г карбоновой кислоты (УТЬ), ее: 20%.
[α]ο: +11.5 (с: 1, МеОН).
Пример 7. Получение (Р)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (УТа) из соли с (8)-(-)-1-нафтил-этиламином.
Фильтрат, содержащий соль с (8)-(-)-1-нафтил-этиламином, полученный в примере 5, обрабатывали согласно примеру 6.
Получали 0.99 г (134% из расчета на половину рацемата) указанного в заголовке соединения с выходом 56%; ее: 48.0%.
[α]ο: -29.5 (с:1, МеОН).
Полученную циклобутан-карбоновую кислоту рацемизовали согласно примеру 12.
Пример 8. Получение соли (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с (Р)-(+)-1-фенилэтиламином (УЬ, Р1Р2Р3Ы*=(Р)-(+)-1-фенилэтиламин). 0.624 г (3.0 ммоль) рацемической карбоновой кислоты формулы ЦУ) растворяли в 6 мл этилацетата при нагревании и добавляли 0.145 г (1.2 ммоль, 0.4 экв.) (Р)-(+)-1-фенилэтиламина.
Затем в реакционную смесь вносили затравку и охлаждали. Суспензию кристаллов перемешивали еще 2 ч, фильтровали, промывали этилацетатом (3x0.5 мл) и сушили.
Получали 0.18 г (46% из расчета на 0.4 экв. расщепляющего агента) диастереомерной соли, имеющей чистоту «92,5% ее.
Перекристаллизация соли.
0.17 г (0.52 ммоль) диастереомерной соли кипятили в этилацетате, охлаждали, перемешивали 30 мин при комнатной температуре, фильтровали и промывали этилацетатом (3x0.2 мл).
Получали 0.13 г кристаллической диастереомерной соли с выходом 70%, имеющей чистоту 98.3% ее.
'Н ЯМР (СОС13, 500 МГц): 7.26 (5Н, м), 6.65 (1Н, с), 6.62 (1Н, с), 5.40 (3Н ушир.с), 4.03 (1Н, кв, 1 6,5), 3.96 (1Н, м), 3.82 (3Н, с), 3.76 (3Н, с), 3.18 (1Н, дд, 1 13.5, 5.0), 3.11 (1Н, д, 1 13.5), 1.39 (3Н, д, 1 6.5). [α]ο: +36.8 (с 0.6, ЕЮН).
Углы отражения в ΧΡΡΌ: 9.9; 11.2; 12.3; 13.2; 17.8; 18.5; 18.7; 19.0; 19.7; 20.9; 22.8; 23.5; 24.1; 25.7 и 28.4 °2θ.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3060; 2999; 2980; 2928; 2869; 2829; 2640; 2240; 1648; 1557; 1519; 1485; 1465; 1451; 1396; 1378; 1309; 1206; 1090; 1069; 1012; 984;852;843; 776; 755; 710; 560; 545 и 482 см-1.
Фильтрат диастереомерной соли обрабатывали согласно примерам 6 и 7.
Пример 9.
Получение соли (Р)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с цинхонидином (Уа, Р1Р2Р3Ы*=цинхонидин) 20.0 г (96 ммоль) рацемической циклобутан-карбоновой кислоты формулы ЦУ) и 4.10 г (48 ммоль) цинхонидина растворяли в 330 мл ацетона при кипячении.
Раствор оставляли для кристаллизации при охлаждении.
Полученную суспензию перемешивали 30 мин, фильтровали и промывали холодным ацетоном. Полученный продукт сушили в вакууме.
Получали 18.43 г указанного в заголовке соединения с выходом 89%.
Полученный продукт перекристаллизовывали из 200 мл горячего метил-изобутилкетона, получая 17.58 г указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (м.д.) (!Н: 500 МГц, ДМСО-й6): 8.86 д (1Н); 8.34 д (1Н); 8.04 д (1Н); 7.74 м (1Н); 7.62-7.56 м (2Н); 6.79 с (2Н); 6.15-4.45 ушир (1Н); 5.83 м (1Н); 5.50 д (1Н); 5.00 д (1Н); 4.93 д (1Н); 4.12 дд (1Н); 3.71 с (3Н); 3.69 с (3Н); 3.37 м (1Н); 3.27-3.14 м (3Н); 2.98 дд (1Н); 2.62-2.49 м (2Н); 2.33-2.26 м (1.4Н); 2.06 с
- 14 025533 (0.66Н); 2.00 м (0.22Н); 1.81-1.61 м (4Н); 1.50 м (1Н); 0.85 м (1.32Н).
Молярное соотношение (Е)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновая кислота:цинхонидин:метил-изобутил-кетон=1:1:0,22.
Углы отражения в \НРЭ: 6.0; 6.2; 7.4; 11.9; 16.3; 17.1; 17.9; 18.8; 19.2; 20.1; 21.1; 23.6 и 24.7°2θ.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3069; 2998; 2931; 2831; 1711; 1593; 1509; 1485; 1465; 1383; 1310; 1207; 1176; 1099; 1070; 1007; 986; 856; 810; 784; 757; 646; 633 и 615 см-1.
Фильтрат упаривали и растворяли в 150 мл этилацетата. Добавляли 50 мл дистиллированной воды и 10%-ную соляную кислоту, доводя рН до 3.
Фазы перемешивали 5 минут и затем разделяли. Водную фазу промывали 50 мл этилацетата.
Органические фазы объединяли, сушили и упаривали.
Получали 11.57 г (δί-карбоновой кислоты формулы (У1Ь, имеющей чистоту 58% ее.
Пример 10. Энантиомерное обогащение перекристаллизацией ^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (ΥΦ).
Оптически активную карбоновую кислоту формулы (ΆΤ) растворяли в теплом этаноле и охлаждали. Выпавший в осадок кристаллический продукт перемешивали 1 ч, фильтровали при температуре около 27°С, промывали этанолом и сушили.
При использовании в качестве исходного вещества образцов с низким или средним значением ее, кристаллическая карбоновая кислота формулы (ΆΓ) имела более низкое значение ее, а маточный раствор имел более высокое значение ее.
При использовании в качестве исходного вещества образцов с высоким значением ее, кристаллизуется оптически чистый продукт, а менее чистый продукт остается в фильтрате.
| Исходная (\'1Ь) карбоновая кислота Вес еео | Этанол (мл) | Кристаллическая (VII)) карбоновая кислота Выход ее |
| 0.38 г 48.4% | 1.0 | 53 % 34 % |
| 0.15 г 95.0% | 0.4 | 43% 100% |
Пример 11. Энантиомерное обогащение селективным осаждением (Ъ)-3.4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (ΆΤ).
Смесь энантиомеров карбоновой кислоты формулы (УТ^УШ) суспендировали в 10-кратном объеме воды и добавляли эквивалентное количество раствора гидроксида натрия (1 моль/л).
Добавляли 0.5 экв. соляной кислоты (за исключением последнего случая, когда сначала добавляли 90% соляной кислоты).
Выпавший в осадок продукт перемешивали 20 мин, фильтровали, промывали водой, сушили (продукт I).
Затем фильтрат подкисляли соляной кислотой и выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили (продукт II).
Значения ее полученных фракций определяли методом ВЭЖХ. Были получены следующие результаты исходя из карбоновой кислоты формулы (ΥΛ) (ее0).
| Исходная (VII)) карбоновая кислота ее0 | Продукт I. | Продукт II. | ||
| Выход | ее[ | Выход | еец | |
| 30% | 19% | 6% | 59% | 49% |
| 42% | 60% | 28% | 35% | 70% |
| 47% | 58% | 25 % | 30% | 75% |
| 70% | 52% | 72% | 28% | 62% |
| 87% | 89% | 93% | 6% | 72 % |
Пример 12. Рацемизация (Е)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (^а).
Фильтрат (А11), полученный в примере 3, промывали 30 мл 10 вес.% соляной кислоты, затем трижды по 15 мл 10 вес.% соляной кислоты.
Органическую фазу промывали три раза по 15 мл деионизованной воды, затем 20 мл насыщенного раствора №С1.
Органическую фазу упаривали в вакууме до получения суспензии кристаллов и разбавляли ее гексаном.
Полученную суспензию перемешивали 1 ч на ледяной бане, затем фильтровали и промывали 15 мл смеси гексан:этилацетат=2:1.
Полученную смесь перемешивали 1 ч, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили.
Получали 19.67 г (52% из расчета на рацемат) карбоновой кислоты формулы (Ύΐα) в виде белых кристаллов.
7.96 г (142 ммоль) гидроксида калия растворяли в 97 мл деионизованной воды. К водному раствору основания добавляли 19.66 г (94.4 ммоль) (Е)-карбоновой кислоты формулы (ΎΊα), полученной в данном примере.
- 15 025533
Реакционную смесь перемешивали 4 ч. Рацемизацию отслеживали методом хиральной ВЭЖХ.
Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 13.3 мл (15.9 г, 160 ммоль) концентрированной соляной кислоты.
Полученный белый продукт перемешивали 30 мин на ледяной бане. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, промывали 243 мл деионизованной воды, имеющей температуру 0-5°С, и сушили при 55°С в вакууме.
Получали 18.5 г (94%) рацемической карбоновой кислоты формулы (IV) в виде белых кристаллов.
Пример 13. Получение Ν-метиламида (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7карбоновой кислоты (VII).
Получение (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (ΎΓ) из соли с цинхонином (ХЬ, К3К2К3№=(+)-цинхонин).
25.5 г соли (§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с цинхонином (Ш) (содержит около 66.7 ммоль карбоновой кислоты формулы (ΎΓ). Чистота: >95% бе) суспендировали в смеси 125 мл дихлорметана и 40 мл 3М НС1 (120 ммоль).
Смесь перемешивали до получения двух прозрачных фаз. Фазы разделяли, органическую фазу промывали 1x20 мл 3М (60 ммоль) раствора НС1.
Объединенную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и промывали 3x15 мл дихлорметана, упаривали в вакууме и сушили.
Получали 13.7 г (65.8 ммоль) указанного в заголовке соединения.
Формирование ацилхлорида и амида (VII).
13.5 г (64.8 ммоль) (§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (УТЬ) суспендировали в 70 мл дихлорметана и добавляли 0.1 мл диметилформамида.
Полученную суспензию перемешивали при 15-25°С и добавляли раствор 5.8 мл (67.6 ммоль) оксалилхлорида и 20 мл дихлорметана в течение 15-30 мин при 25°С.
По окончании реакции полученную смесь добавляли к перемешиваемой смеси 25 мл 40%-ного водного раствора метиламина и 140 мл дихлорметана при 0-10°С.
По окончании реакции реакционную смесь нагревали до 20-25°С и разбавляли добавлением 25 мл воды.
Фазы разделяли, и водную фазу промывали 1x25 мл дихлорметана.
Объединенную органическую фазу упаривали до веса 80 г и добавляли 80 мл н-гексана.
Полученную суспензию перемешивали при 0-10°С 30 мин, фильтровали и промывали 1x10 мл смеси дихлорметан:н-гексан 1:1. Сушили при 25°С в вакууме.
Получали 13.4 г (93%), энантиомерная чистота >99.8% ее (хиральная ВЭЖХ), указанного в заголовке продукта.
Ή-ЯМР (м.д.) У-400 (Ή: 400 МГц, ДМСО-б6): 8.66 ушир. (0.15Н); 7.80 ушир. (1Н); 6.81 с (1Н); 6.78 с (1Н); 4.01 дд (1Н); 3.70 с (6Н); 3.10-3.22 м (2Н); 2.61 д (0.66Н); 2.66 д (3Н).
Пример 14. Получение ((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорида (VIII).
13.0 г (58.8 ммоль) Ν-метиламида (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) суспендировали в 70 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли 120 мл 1М раствора боран-тетрагидрофуран.
Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С до получения прозрачного раствора, и затем перемешивали при 40-50°С.
По окончании реакции раствор охлаждали до 0-5°С и добавляли 20 мл метанола.
Реакционную смесь перемешивали еще 15 мин, затем добавляли 20 мл 20%-ного раствора хлороводорода в безводном этилацетате и кипятили 2 ч. Затем полученную смесь охлаждали до 0-5°С, перемешивали 30 мин при этой температуре, фильтровали и промывали 3x10 мл холодного тетрагидрофурана. Сушили в вакууме при 25°С.
Получали 12.5 г (88%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР: У-800 (Ή: 800 МГц, ДМСО-б6): 9.14 ушир (1Н); 6.99 с (1Н); 6.80 с (1Н); 3.72-3.70 м (7Н); 3.28-3.21 м (2Н); 3.08 м (1Н); 2.94 дд (1Н); 2.58 (3Н).
Пример 15. Получение 3-{3-[((§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидробензо[б]азепин-2-она оксалата (X, Нф=(СООН)2).
В колбе объемом 50 мл в атмосфере азота смешивали 10 мл абсолютного 1-метил-2-пирролидинона (ΝΜΡ) и 1.0 г (3.3 ммоль) хлорпропил-дигидро-бензазепинонового производного формулы (IX).
При перемешивании добавляли 1.2 г (8.25 ммоль) иодида натрия, 2.28 г (16.5 ммоль) К2СО3, 0.73 г (3.0 ммоль) ((§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорида формулы (VIII) при комнатной температуре.
Смесь перемешивали при 60°С. По окончании реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 40 мл дистиллированной воды и 30 мл этилацетата.
- 16 025533
Фазы разделяли; водную фазу снова экстрагировали 30 мл этилацетата.
Объединенную органическую фазу перемешивали с 20 мл раствора НС1 (3 моль/л), после чего фазы разделяли.
В кислую водную фазу добавляли 20 мл раствора №ГОН (4 моль/л) и экстрагировали смесь этилацетатом.
Объединенную органическую фазу промывали 20 мл воды, сушили, фильтровали и упаривали до объема 30 мл.
К 0.27 г (3 ммоль) остатка при комнатной температуре добавляли безводную щавелевую кислоту, растворенную в 3 мл метанола.
Полученную суспензию перемешивали 2 ч при комнатной температуре, фильтровали, кристаллы промывали 2x5 мл этилацетата и сушили в вакууме.
Получали 1.3 г (76%) указанного в заголовке соединения.
Перекристаллизация.
1.2 г (2.2 ммоль) 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-бензо[б]азепин-2-она оксалата формулы (X, НЦ=(СООН)2), полученного на предыдущей стадии, растворяли при 80°С в 30 мл этанола.
Смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали 1 ч, фильтровали, промывали 2x30 мл этанола и сушили в вакууме.
Получали 1.1 г (83%) перекристаллизованного продукта в дигидратной форме, содержание воды в которой согласно термогравиметрическому анализу составляло 5.9%.
Углы отражения в \ΗΡΙλ 4.1; 8.2; 10.8; 12.3; 14.0; 14.6; 16.2; 16.5; 17.6; 17.9; 16.8; 20.6; 21.4; 21.6; 22.6; 23.8; 24.8 и 25.7 °2θ.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3634; 3574; 3010; 2949; 2924; 2841; 1726; 1653; 1516; 1484; 1466; 1418; 1407; 1314; 1274; 1210; 1099; 1072; 1050; 1033; 990; 831; 781 и 502 см-1.
Пример 16. Получение ивабрадина гидрохлорида (I, Нф=НС1).
10.0 г 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8диметокси-1,3-дигидробензо[б]азепин-2-она оксалата (X, НЦ=(СООН)2) добавляли в 75 мл 10%-ного раствора К2СО3. Полученную смесь перемешивали 5 мин, затем добавляли 75 мл этилацетата. Полученную смесь перемешивали 5 мин и разделяли фазы.
Органическую фазу промывали 2x50 мл дистиллированной воды и упаривали до веса 20 г.
К остатку добавляли 100 мл метанола и снова упаривали до веса 40 г.
К остатку добавляли 1.49 мл 37%-ного раствора НС1, перемешивали в атмосфере аргона и добавляли 0.84 г 10%-ного Ρά/С.
Реакционную смесь перемешивали в реакторе для гидрирования 6 ч при 45°С в атмосфере Н2 под давлением 10 бар.
По окончании реакции смесь фильтровали, полученный прозрачный раствор упаривали в вакууме до веса 23 г.
К остатку добавляли 130 мл ацетонитрила и снова упаривали до веса 70 г.
Суспензию выпавших кристаллов охлаждали до 0°С, перемешивали 1 ч и фильтровали. Кристаллы промывали 2x5 мл ацетонитрила при 0°С.
К полученным неочищенным кристаллам добавляли 215 мл ацетонитрила, и смесь кипятили. Горячую смесь фильтровали и охлаждали до комнатной температуры.
Выпавшие белые кристаллы охлаждали до 0°С, перемешивали 1 ч, фильтровали и промывали ацетонитрилом при 0°С и сушили в вакууме при 40°С.
Получали 7.03 г (77.5%) указанного в заголовке продукта.
Пример 17. Получение ивабрадина нитрата (I, Η^=ΗNΟ3) (форма I).
4.00 г (8.54 ммоль) ивабрадина в виде свободного основания растворяли в 75 мл этанола и добавляли 5.17 мл водного раствора азотной кислоты (104 г/л) (8.54 ммоль).
Полученный раствор упаривали в вакууме и добавляли к остатку 50 мл этанола. Раствор снова упаривали до тех пор, пока продукт не выпадал в осадок. Затем суспензию упаривали до веса 23 г. Суспензию соли ивабрадина нитрата перемешивали 30 мин при 0-5°С, фильтровали и промывали холодным этанолом.
Получали 4.16 г (92%) указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): 1.93 ушир (2Н); 2.85 ушир (4Н); 3.00 м (2Н); 3.07 ушир (2Н); 3.213.34 о1 (2Н); 3.42 м (2Н); 3.53 ушир (1Н); 3.62-3.73 м (13Н); 3.74-3.85 м (4Н); 6.68 с (1Н); 6.72 с (1Н); 6.81 с (1Н); 6.86 ушир (1Н); 9.32 ушир (1Н).
Углы отражения в \ΗΡΙλ 5.2; 7.7; 10.3; 11.7; 14.3; 15.0; 16.1; 17.5; 17.8; 18.0; 18.5; 19.2; 20.7; 22.4; 23.2; 25.9 и 26.8 °2θ.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3001; 2917; 2833; 1656; 1522; 1486; 1464; 1441; 1384; 1303; 1249; 1219; 1186; 1165; 1104; 1063; 1003; 882; 844 и 827 см-1.
Полосы поглощения в Раман-спектре: 3070; 2999; 2934; 2918; 2893; 1647; 1607; 1589; 1485; 1442;
- 17 025533
1430; 1357; 1318; 1185; 1040; 814; 775; 745; 725; 699 и 507 см-1.
Пример 18. Перекристаллизация ивабрадина нитрата (I, ΗΟ=ΗΝΘ3) (форма II).
0.30 г ивабрадина нитрата (I, Ηρ=ΗΝΘ3), полученного в примере 17, суспендировали в 2 мл смеси этанол:вода=10:1 и перемешивали неделю при 25°С. Затем полученную суспензию фильтровали и сушили в вакууме.
Углы отражения в ΧΚΡΌ: 14.2; 15.6; 16.5; 16.7; 17.7; 18.0; 18.6; 20.0; 22.0; 22.3; 22.9; 23.6; 25.6 и 29.7°2θ.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3016; 2969; 2941; 2908; 2763; 1613; 1522; 1489; 1467; 1347; 1307; 1250; 1224; 1209; 1183; 1161; 1108; 1060; 1027; 1008; 968; 845; 831; 577 и 509 см-1.
Полосы поглощения в Раман-спектре: 3081; 3017; 2969; 2920; 2908; 1609; 1591; 1468; 1449; 1424; 1361; 1313; 1277; 1043; 802; 778; 745; 727; 717; 697 и 486 см-1
Пример 19. Получение ивабрадина гидробромида (I, НЦ=НВт).
3.00 г (6.17 ммоль) ивабрадина в виде свободного основания растворяли в 32 мл этилацетата и добавляли 0.69 мл (1.02 г раствора, 497 мг НВг, 6.15 ммоль) 48,7%-ного раствора НВг в воде.
Реакционную смесь нагревали до температуры кипения и затем охлаждали до комнатной температуры.
Суспензию разбавляли добавлением 256 мл этилацетата и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме.
Получали 3.2 г (91%) указанного в заголовке соединения.
Полученную соль ивабрадин НВг перекристаллизовывали из смеси метанол:этилацетат.
1.17 г соли растворяли в 4.5 мл метанола при 60°С, затем охлаждали до 40°С и добавляли 8 мл этилацетата.
После этого раствор охлаждали до 25°С и добавляли 32 мл этилацетата. Полученную суспензию перемешивали при 25°С 1 ч, затем охлаждали до 0°С и перемешивали еще 1 ч.
Кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме. Получали 1.05 г указанного в заголовке продукта.
Углы отражения в ΧΚΡΌ: 5.0; 12.5; 14.8; 15.2; 15.9; 17.3; 17.5; 17.8; 18.5; 20.0; 20.4; 21.8; 22.6; 23.8; 25.0; 29.7 и 35.1 °2θ.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 2999; 2930; 2833; 2697; 2643; 2610; 1664; 1522; 1484; 1463; 1418;1304;1250; 1219; 1171; 1104; 1062; 1003; 878 и 845 см-1.
Полосы поглощения в Раман-спектре: 3064; 3012; 2998; 2956; 2948; 2918; 2909; 2891; 1654; 1607; 1588; 1483; 1448; 1431; 1422; 1317; 1190; 1004; 811; 769; 743; 727; 701 и 505 см-1.
Пример 20. Получение ивабрадина оксалата (I, НЦ=(СООН)2).
0.94 г (0.002 моль) ивабрадина в виде свободного основания растворяли в 5 мл этилацетата при комнатной температуре при перемешивании, и добавляли 0.18 г (0.002 моль) безводной щавелевой кислоты в виде раствора в 1 мл метанола. Оксалатная соль выпадала в осадок, смесь перемешивали 1 ч, затем продукт отфильтровывали, промывали 1 мл этилацетата и сушили на воздухе.
Получали 1.02 г (91%) ивабрадина оксалата. Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси ацетона и воды.
1.0 г соли растворяли в 15 мл смеси ацетон:вода=10:1 при 60°С. Раствор охлаждали до 25°С и добавляли 15 мл ацетона.
Полученную суспензию перемешивали 1 ч при 25°С и еще 1 ч при 0°С. Кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме.
Получали 0.8 г указанного в заголовке соединения.
Углы отражения в ΧΚΡΌ: 4.7; 7.5; 8.0; 9.2; 10.2; 11.7; 11.9; 12.2; 12.8; 15.1; 15.8; 16.8; 17.3; 17.9; 19.0; 19.3; 20.2; 21.1; 22.1; 22.7; 23.2; 23.8; 24.6 и 27.7 °20.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3447; 2961; 2937; 2835; 2692; 1718; 1644; 1521; 1486; 1464; 1406; 1304; 1279; 1249; 1224; 1210; 1184;1108; 1070; 1031; 1003; 832; 720; 700; 499 и 474 см-1.
Пример 21. Получение дегидроивабрадина нитрата (X, НО=^О3).
495 мг (1.02 ммоль) дегидроивабрадина в виде свободного основания растворяли в 3 мл этанола и добавляли 0.63 мл водного раствора азотной кислоты (104 г/дм3). Раствор упаривали в вакууме и разбавляли остаток добавлением 5 мл этанола. Полученный раствор упаривали. Замену растворителя повторяли до кристаллизации.
Суспензию кристаллов перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и 1 ч при 0-5°С.
Выпавшие кристаллы отфильтровывали и промывали холодным этанолом.
Получали 313 мг (56 %) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО-Д6, 800 МГц): 1.86 ушир (2Н); 2.79 ушир (4Н); 2.97 ушир (2Н); 3.14 м (1Н); 3.21 м (1Н), 3.39 с (2Н), 3.52 ушир (2Н); 3.62 м (2Н); 3.69-3.72 м (9Н); 3.74 с (3Н); 6.44 д (1Н); 6.45 д (1Н); 6.78 с (1Н); 6.81 ушир (1Н); 6.88 с (1Н); 6.93 с (1Н); 9.25 ушир (1Н).
Углы отражения в ΧΚΡΌ: 5.2; 7.8; 10.3; 11.5; 14.1; 15.4; 15.9; 17.7; 18.1; 18.8; 19.8; 20.7; 21.9; 22.2; 22.9; 23.4; 24.9 и 27.8 °2θ.
- 18 025533
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3000; 2949; 2917; 2836; 1661; 1516; 1486; 1466; 1440; 1403; 1384; 1303; 1277; 1215; 1189; 1117; 1097; 1062; 993; 884; 841; 775 и 756 см-1.
Пример 22. Получение ивабрадина гидроиодида (I, НО=Н!).
546 мг (1.12 ммоль) ивабрадина в виде свободного основания растворяли в 6 мл горячего этанола и добавляли 0.155 мл 57%-ного раствора иодоводорода в воде.
Раствор охлаждали, и продукт кристаллизовался. Полученную суспензию перемешивали 30 мин при 0-5°С.
Кристаллы отфильтровывали и промывали этанолом.
Получали 450 мг (65%) указанного в заголовке соединения.
Углы отражения в ΧΡΡΌ: 5.0; 12.5; 14.4; 15.3; 16.3; 17.5; 17.8; 18.5; 19.2; 20.0; 21.8; 22.8; 23.2; 23.9; 25.1; 27.1; 29.2; 31.9 и 35.7 °2θ.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 2998; 2922; 2830; 2724; 2644; 1660; 1521; 1485; 1463; 1439; 1318; 1303; 1249; 1218; 1105; 1071; 1059; 1000; 880; 841; 578 и 505 см-1.
Полосы поглощения в Раман-спектре: 3067; 3000; 2956; 2923; 2907; 2893; 2724; 1652; 1606; 1589; 1441; 1430; 1422; 1319; 1184; 967; 812; 744; 724; 699; 505; 472 и 376 см-1.
Пример 23. Получение ивабрадина перхлората (I, НЦ=НС1О4).
0.92 г (0.002 моль) ивабрадина в виде свободного основания растворяли в 4 мл этанола и добавляли 0.2 мл (0.002 моль) 60%-ной перхлорной кислоты при перемешивании при комнатной температуре.
Перхлоратная соль выпадала в осадок, этанол удаляли и растирали липкий твердый остаток в 20 мл диизопропилового эфира, фильтровали и сушили на воздухе.
Получали 0.96 г указанного в заголовке соединения.
0.96 г полученной соли суспендировали в 10 мл этанола. Полученную смесь нагревали до 90°С, охлаждали и перемешивали 4 ч.
Затем осадок отфильтровывали и сушили в вакууме.
Получали 0.90 г указанного в заголовке соединения.
Углы отражения в ΧΡΡΌ: 5.1; 9.3; 10.2; 11.7; 12.5; 13.4; 14.1; 14.3; 15.0; 15.4; 16.0; 17.3; 17.8; 18.5; 18.9; 20.1; 21.1; 21.9; 22.4; 22.6; 23.1; 25.2 и 26.5 °2θ.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3125; 2997; 2940; 2919; 2833; 1657; 1521; 1485; 1463; 1439; 1318; 1304; 1250; 1222; 1105; 1002; 880; 625; 577 и 506 см-1.
Полосы поглощения в Раман-спектре: 3073; 2999; 2955; 2935; 2919; 1648; 1606; 1589; 1482; 1441; 1430; 1319; 1184; 930; 812; 772; 744; 723; 697; 625 и 545 см-1.
Claims (13)
1. Способ синтеза солей ивабрадина формулы (I) химическое название которых соли 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1.3,5-триен-7илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она (НЦ=НС1, НВг, Ш, НNОз, НС1О4, (СООН)2), отличающийся тем, что
а) 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (II) циклизуют с алкиламидом щелочного металла формулы Μ-ΝΡ4Ρ5 (когда Ρ4 представляет собой атом водорода, Ρ5 представляет собой С1-С4 линейную или разветвленную алкильную группу; или когда Ρ5 представляет собой атом водорода, Ρ4 представляет собой С1-С4 линейную или разветвленную алкильную группу; или оба Ρ4 и Ρ5 представляют собой С1-С4 линейную или разветвленную алкильную группу), и
Ь) гидролизуют полученный 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) .дХ ыс (III)
с) полученную 3,4-диметоксибицикло [4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV)
- 19 025533
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алкиламида щелочного металла применяют диизопропиламид лития.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что добавляют 0.2-1.2 экв. хирального основания Ρ!Ρ2Ρ3Ν к рацемической кислоте формулы (ΐν).
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в реакции применяют 0.4-0.6 экв. хирального основания Ρ1Ρ2Ρ3Ν.
5. Способ получения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (ΐν), отличающийся тем, что смесь (Ρ)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (νΐα) и (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (νΐό) подвергают рацемизации.
6. Соль формулы (νό) (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с цинхонином.
7. Соль формулы (νό) (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с (8)-(-)-1-нафтилэтиламином.
8. 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8диметокси-1,3-дигидробензо[й]азепин-2-она оксалат формулы (X), (Н0=(СООН)2).
9. 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8диметокси-1,3-дигидробензо[й]азепин-2-она нитрат формулы (X), (НО=ННО3).
10. Форма ΐ кристаллической соли ивабрадина нитрата формулы (ΐ) (НО=ННО3,), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик:
углы отражения в ΧΡΡΌ около 5.2; 7.7; 16.1; 17.5; 18.5 и 23.2 °2θ;
полосы поглощения в ИК-спектре около 2917; 1656; 1522; 1303; 1219 и 1104 см-1;
полосы поглощения в Раман-спектре около 2918: 1607; 1589; 1318; 1040 и 699 см-1.
11. Форма ΐΐ кристаллической соли ивабрадина нитрата формулы (ΐ) (НО=ННО3,), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик:
углы отражения в ΧΡΡΌ около 14.3; 17.7; 22.0; 22.3; 22.9 и 25.6 °2θ;
полосы поглощения в ИК-спектре около 2908; 1613; 1522: 1347; 1224 и 1060 см-1;
полосы поглощения в Раман-спектре около 3016; 2908; 1609; 1591; 1313 и 1043 см-1.
12. Кристаллическая соль ивабрадина гидроиодид формулы (ΐ) (НО=Н1), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик:
углы отражения в ΧΡΡΌ около 5.0; 14.4; 17 5; 17.8; 18.5 и 22.8 °2θ;
полосы поглощения в ИК-спектре около 2922; 2724; 1660; 1521; 1218 и 1105 см-1;
полосы поглощения в Раман-спектре около 2956; 2923; 1606; 1589; 1319 и 699 см-1.
12 3* 12 3 расщепляют хиральным основанием К К К N , где К , К и К представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С1-С4 алкил, замещенный хиральный или ахиральный алкил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно; хиральное основание К!К2К^ может также быть природным алкалоидом или их смесью, его производным или смесью производных,
й) из полученной кристаллической диастереомерной соли формулы (νΒ) высвобождают карбоновую кислоту формулы (νΣΒ),
е) или, если кристаллизуется диастереомерная соль формулы (να) то энантиомер карбоновой кислоты формулы (νΊΒ) получают из фильтрата,
ί) ίη δίΐυ формируют соответствующий ацилхлорид из (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-карбоновой кислоты формулы (νΊΒ) и без выделения вводят в реакцию с метиламином
0=
д) полученный метиламид (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (УП) восстанавливают
В) и выделяют ((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорид формулы (УШ) и вводят его в реакцию с 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропаном формулы (IX)
ί) и полученный 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он формулы (X) выделяют в виде кислотно-аддитивной соли общей формулы Η0 и очищают перекристаллизацией, высвобождают свободное основание из соли 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (X),
_)) свободное основание подвергают каталитическому гидрированию, после чего выделяют соль
- 20 025533 ивабрадина формулы (ΐ) (НО представляет собой хлороводород, бромоводород, иодоводород, щавелевую кислоту, азотную кислоту и перхлорную кислоту), полученную соль ивабрадина формулы (ΐ) при необходимости очищают перекристаллизацией.
13. Кристаллическая соль ивабрадина перхлорат формулы (ΐ) (Н0=НС1О4), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих аналитических характеристик для твердого тела:
углы отражения в ΧΡΡΌ около 5.1; 14.1; 15.4; 21.1; 21.9 и 22.4 °2θ;
полосы поглощения в ИК-спектре около 2919; 2833; 1657; 1521; 1002 и 625 см-1;
полосы поглощения в Раман-спектре около 2935; 2919; 1606; 1430; 1319 и 930 см-1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1000245A HUP1000245A2 (en) | 2010-05-07 | 2010-05-07 | Industrial process for the production ivabradin salts |
| PCT/HU2011/000044 WO2011138625A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-05-06 | Industrial process for the synthesis of ivabradine salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201201525A1 EA201201525A1 (ru) | 2013-04-30 |
| EA025533B1 true EA025533B1 (ru) | 2017-01-30 |
Family
ID=89989713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201201525A EA025533B1 (ru) | 2010-05-07 | 2011-05-06 | Промышленный способ синтеза солей ивабрадина |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2566850B1 (ru) |
| DK (1) | DK2566850T3 (ru) |
| EA (1) | EA025533B1 (ru) |
| ES (1) | ES2675805T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20181066T1 (ru) |
| HU (2) | HUP1000245A2 (ru) |
| LT (1) | LT2566850T (ru) |
| PL (1) | PL2566850T3 (ru) |
| PT (1) | PT2566850T (ru) |
| RS (1) | RS57382B1 (ru) |
| SI (1) | SI2566850T1 (ru) |
| WO (1) | WO2011138625A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2986804A1 (fr) * | 2012-02-09 | 2013-08-16 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| FR2988720B1 (fr) * | 2012-03-27 | 2014-03-14 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| WO2013150544A2 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Hetero Research Foundation | Ivabradine hydrochloride solid dispersion |
| FR2993561B1 (fr) * | 2012-07-17 | 2014-10-31 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| FR2996845A1 (fr) * | 2012-10-12 | 2014-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2997696B1 (fr) * | 2012-11-08 | 2014-12-05 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| EP2948432B1 (en) | 2013-01-24 | 2018-09-19 | Synthon BV | Process for making ivabradine |
| FR3002542B1 (fr) * | 2013-02-28 | 2016-01-22 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
| FR3005658B1 (fr) | 2013-05-17 | 2015-04-24 | Servier Lab | "procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable" |
| ITMI20130830A1 (it) | 2013-05-22 | 2014-11-23 | Laboratorio Chimico Int Spa | Procedimento per la preparazione di ivabradina |
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
| CN105669554A (zh) * | 2016-02-22 | 2016-06-15 | 徐建立 | 一种盐酸伊伐布雷定杂质及其制备方法和应用 |
| CN107698508B (zh) * | 2017-10-24 | 2021-01-05 | 重庆东得医药科技有限公司 | 一种脱氢伊伐布雷定的合成方法 |
| CN107698509B (zh) * | 2017-10-24 | 2020-04-21 | 重庆东得医药科技有限公司 | 一种脱氢伊伐布雷定草酸盐的制备方法 |
| CN108947800B (zh) * | 2018-06-20 | 2021-07-27 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种(1s)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| WO2005110993A1 (fr) * | 2004-04-13 | 2005-11-24 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese de l’ivabradine et de ses sels d’addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| WO2008065681A2 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of ivabradine hydrochloride |
| WO2008146308A2 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof |
| WO2009124940A1 (en) * | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Ivabradine hydrobromide |
| WO2009153461A2 (fr) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3- benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| EP2145871A1 (fr) * | 2008-07-17 | 2010-01-20 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de préparation de benzocyclobutènes fonctionnalisés, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. |
| WO2010023383A1 (fr) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de resolution des enantiomeres du (3,4- dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-13,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
| CN101671265A (zh) * | 2008-09-12 | 2010-03-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 新的苯并环丁烷,其制备方法与用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4490369A (en) | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
| US4618683A (en) | 1982-06-01 | 1986-10-21 | Abbott Laboratories | Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1H-benz[e]isoinodolines useful in the treatment of hypertension and as sedatives |
| FR2870537A1 (fr) | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2882555B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882553B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882554B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882556B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891826B1 (fr) | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891827B1 (fr) | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
-
2010
- 2010-05-07 HU HU1000245A patent/HUP1000245A2/hu unknown
-
2011
- 2011-05-06 RS RS20180753A patent/RS57382B1/sr unknown
- 2011-05-06 EA EA201201525A patent/EA025533B1/ru unknown
- 2011-05-06 PT PT117247338T patent/PT2566850T/pt unknown
- 2011-05-06 ES ES11724733.8T patent/ES2675805T3/es active Active
- 2011-05-06 EP EP11724733.8A patent/EP2566850B1/en active Active
- 2011-05-06 LT LTEP11724733.8T patent/LT2566850T/lt unknown
- 2011-05-06 SI SI201131512T patent/SI2566850T1/en unknown
- 2011-05-06 HR HRP20181066TT patent/HRP20181066T1/hr unknown
- 2011-05-06 PL PL11724733T patent/PL2566850T3/pl unknown
- 2011-05-06 DK DK11724733.8T patent/DK2566850T3/en active
- 2011-05-06 HU HUE11724733A patent/HUE037935T2/hu unknown
- 2011-05-06 WO PCT/HU2011/000044 patent/WO2011138625A1/en not_active Ceased
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| WO2005110993A1 (fr) * | 2004-04-13 | 2005-11-24 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese de l’ivabradine et de ses sels d’addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| WO2008065681A2 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of ivabradine hydrochloride |
| WO2008146308A2 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof |
| WO2009124940A1 (en) * | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Ivabradine hydrobromide |
| WO2009153461A2 (fr) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3- benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| EP2145871A1 (fr) * | 2008-07-17 | 2010-01-20 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de préparation de benzocyclobutènes fonctionnalisés, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. |
| WO2010023383A1 (fr) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de resolution des enantiomeres du (3,4- dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-13,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
| CN101671265A (zh) * | 2008-09-12 | 2010-03-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 新的苯并环丁烷,其制备方法与用途 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, 17 March 2010, Columbus, Ohio, US; abstract no. 2010:364384, LUI XIN, CAI ZHAN, YANG YUSHE, ET AL: "Process for preparation of N-methyl-4,5- dimethoxybenzocyclobutenecarboxamide as Procoralan intermediate" XP002657374 * |
| J F BUNNETT, JOSEPH A SKORCZ: "Homocyclic Ring Closures via Benzyne Intermediates. A New Synthesis of 1-Substituted Benzocyclobutenes", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY ^ETC.|, vol. 27, no. 11, 1 November 1962 (1962-11-01), pages 3836 - 3843, XP002657257, ISSN: 0022-3263 * |
| T KAMETANI, K OGASAWARA, T TAKAHASHI: "Syntheses of heterocyclic compounds. CDXCIV. Total synthesis of (+-)-xylopinine by thermolysis", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 29, no. 1, 1 January 1973 (1973-01-01), AMSTERDAM, NL, pages 73 - 76, XP002657462, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/S0040-4020(01)99378-0 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011138625A1 (en) | 2011-11-10 |
| RS57382B1 (sr) | 2018-09-28 |
| SI2566850T1 (en) | 2018-08-31 |
| DK2566850T3 (en) | 2018-07-23 |
| EP2566850B1 (en) | 2018-04-11 |
| ES2675805T3 (es) | 2018-07-12 |
| HUE037935T2 (hu) | 2018-09-28 |
| HRP20181066T1 (hr) | 2018-09-07 |
| PT2566850T (pt) | 2018-07-12 |
| HU1000245D0 (en) | 2010-06-28 |
| EA201201525A1 (ru) | 2013-04-30 |
| PL2566850T3 (pl) | 2018-09-28 |
| EP2566850A1 (en) | 2013-03-13 |
| HUP1000245A2 (en) | 2011-11-28 |
| LT2566850T (lt) | 2018-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA025533B1 (ru) | Промышленный способ синтеза солей ивабрадина | |
| EP2010498B1 (en) | Synthesis of acylaminoalkenylene amides useful as substance p antagonists | |
| EP2367782B1 (en) | Process for preparation of ivabradine | |
| PT2471780E (pt) | Sais oxalato de ivabradina cristalinos e seus polimorfos | |
| US8198485B2 (en) | Resolution of 4,5-dimethoxy-1-(methylaminomenthyl)-benzocyclobutane | |
| IL181464A (en) | Method for making airborne cancer and intermediates | |
| EP3653607B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| WO2018009621A1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| Sakai et al. | Practical continuous resolution of α-amino-ε-caprolactam by diastereomeric salt formation using a single resolving agent with a solvent switch method | |
| KR20100109527A (ko) | 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 | |
| CN111170881B (zh) | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 | |
| KR20080020613A (ko) | (치환된) (ｒ)- 또는 (ｓ)-만델산의 동적 분할 방법 | |
| UA102232C2 (ru) | Способ синтеза ивабрадина и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой | |
| JPS6324511B2 (ru) | ||
| US20120157482A1 (en) | Compounds and methods | |
| KR100486320B1 (ko) | 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의제조방법 | |
| EP3091000A1 (en) | Synthetic process of carprofen | |
| JP2007517028A (ja) | 非晶質の（４ｒ−シス）−６−［２−［３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−ピロール−１−イル］−エチル］−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４−イル−酢酸を調製する方法 | |
| KR100863922B1 (ko) | 피페리돈 유도체의 목적하는 에난티오머를 분리하는 동시에 동일 반응계에서 목적하지 않는 에난티오머를 라세미화시키는 방법 | |
| EA026170B1 (ru) | Способ получения ивабрадина и промежуточных продуктов его синтеза | |
| HK1125640B (en) | Synthesis of acylaminoalkenylene amides useful as substance p antagonists | |
| HUP0104036A2 (hu) | Aril-piperidin-karbonil-származékok és közbenső termékeik, és eljárás előállításukra | |
| TR201809220T4 (tr) | Ivabradin hidrobromür tuzu sentezi için endüstriyel proses. |