EA025166B1 - Производные пиридина - Google Patents
Производные пиридина Download PDFInfo
- Publication number
- EA025166B1 EA025166B1 EA201590363A EA201590363A EA025166B1 EA 025166 B1 EA025166 B1 EA 025166B1 EA 201590363 A EA201590363 A EA 201590363A EA 201590363 A EA201590363 A EA 201590363A EA 025166 B1 EA025166 B1 EA 025166B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- chloro
- cyanocyclopropyl
- cyclopropanecarbonyl
- amide
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 136
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 halogen-C1-C4 alkyl Chemical group 0.000 claims description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- CLCBKHICKFJHAH-UHFFFAOYSA-N N-(1-cyanocyclopropyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound O=C(NC1(CC1)C#N)C1CCCN1 CLCBKHICKFJHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 11
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- UIVATUPCWVUVIM-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound N#CC1(N)CC1 UIVATUPCWVUVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 claims description 7
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000005748 halopyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 17
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 16
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 14
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 14
- 101710089440 Cathepsin 8 Proteins 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- PERMDYZFNQIKBL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Cl)=CN=C1F PERMDYZFNQIKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 4
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMZIIVAMNBOGAH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-5-iodopyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound N=1C=C(I)C=C(F)C=1C1(C(=O)O)CC1 AMZIIVAMNBOGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDNCLRISYVUREF-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound N=1C=C(Cl)C=C(F)C=1C1(C(=O)O)CC1 PDNCLRISYVUREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOQJHZPURACERJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,4,5,5-pentamethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 FOQJHZPURACERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLJUYSUDVRFKEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(S)=C1 CLJUYSUDVRFKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC=C1S WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXPRMDIXTKNFIG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound CC1=NC=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 WXPRMDIXTKNFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZQDBNWKBKWCFJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Br)C=C1Cl VZQDBNWKBKWCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QVIQXJRQVOPYGI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Br)=CN=C1F QVIQXJRQVOPYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 2
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N (1-cyanocyclopropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.N#CC1(N)CC1 PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- LNILAHNEWXNQQK-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichloropyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound N=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C1(C(=O)O)CC1 LNILAHNEWXNQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUHYHPLFWJCKAZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloropyridin-2-yl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1C1(C#N)CC1 DUHYHPLFWJCKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRCQEDYRDZWOL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloropyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=CC(=NC=1)C1(CC1)C(=O)O ATRCQEDYRDZWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- KLGWRNMJHMYGDO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound N=1C=C(C(F)(F)F)C=C(F)C=1C1(C(=O)O)CC1 KLGWRNMJHMYGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUEQDBHKMOFLDP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC(Cl)=C1 UUEQDBHKMOFLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJJEPKLXMKELN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(C=CC=C1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)S(=O)(=O)N HHJJEPKLXMKELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTULFIFECUURA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 MBTULFIFECUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACGSRAAAQJSWLC-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-1h-pyridine-2-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=C1S ACGSRAAAQJSWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCNTBWWNBGRFJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(trifluoromethyl)-1h-pyridine-2-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(S)C(Cl)=C1 TZCNTBWWNBGRFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDOMAKPLZVHCE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC1=CC=CNC1=S OXDOMAKPLZVHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000535 3C-like proteinase Proteins 0.000 description 1
- 101800002396 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFSCXLSUZZXNHW-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyridine-2-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S)N=C1 YFSCXLSUZZXNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZULRQGBHWBQPFE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=N1 ZULRQGBHWBQPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWYPIVHUPCJGU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=C(Cl)C=C1F ISWYPIVHUPCJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 98-47-5 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000260897 Acidota Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CASREQLIQNYCPG-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.CCC(CCCC)=O Chemical compound CS(=O)(=O)O.CCC(CCCC)=O CASREQLIQNYCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123003 Cathepsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000043859 Dynamin Human genes 0.000 description 1
- 108700021058 Dynamin Proteins 0.000 description 1
- 101150040795 EIS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010024626 Lipoprotein deficiency Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000316914 Prococcus Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 230000003246 elastolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003386 epithelial cell of thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 108010028930 invariant chain Proteins 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical class SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I)где А, Аи R-Rявляются такими, как в описании и в формуле изобретения. Соединение формулы (I) можно применять в качестве лекарственного средства.
Description
Изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к соединениям, являющимся преимущественными ингибиторами цистеиновой протеазы катепсина, в частности, цистеиновой протеазы катепсина δ или Ь.
Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)
где А1 представляет собой -δ- или -δ(Ο)2-;
А2 представляет собой атом азота или -(СН)-;
К1 представляет собой атом галогена или галогеналкил;
К2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
К3 представляет собой атом водорода, атом галогена, галогеналкил, пиразолил, [1,2,3]-триазолил или [1,2,4]-триазолил;
К4 и К6 независимо выбраны из атома водорода, алкила, галогеналкила и галогенфенил; и
К5 представляет собой атом водорода, атом галогена, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилпиридинил, галогенпиридинил или алкилпиразолил;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения по изобретению являются преимущественными ингибиторами цистеиновой протеазы катепсина (Са1), в частности катепсина δ или катепсина Ь, и, следовательно, полезны для лечения метаболических расстройств, таких как диабет, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, уменьшения сердечно-сосудистых осложнений при хроническом заболевании почек, гломерулонефрита, возрастной макулярной дегенерации, диабетической нефропатии и диабетической ретинопатии. Кроме того, иммуноопосредованные заболевания, такие как ревматоидный артрит, болезнь Крона, рассеянный склероз, синдром Шегрена, системная красная волчанка, нейропатическая боль, диабет типа I, астма и аллергия, и также иммунопатологическое заболевание кожи, представляют собой заболевания, подходящие для лечения ингибитором катепсина δ.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их упомянутые выше соли, как таковые, и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения этих соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие данные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, применение этих соединений и их солей для профилактики и/или терапии заболеваний, в частности, при лечении или профилактике диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, уменьшения сердечно-сосудистых осложнений при хроническом заболевании почек и диабетической нефропатии, и применение этих соединений и их солей для получения лекарственных средств для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, уменьшения сердечно-сосудистых осложнений при хроническом заболевании почек и диабетической нефропатии.
Катепсины млекопитающих представляют собой протеазы цистеинового типа, вовлеченные в ключевые стадии биологических и патологических событий. Катепсины считают легко управляемыми мишенями лекарственных средств, поскольку возможно ингибировать их ферментативную активность малыми молекулами, и, следовательно, они представляют интерес для фармацевтической промышленности (Вготте, О. (2001), 'Рарат-Нке сун1ете рго1еанен', Сигг РгоЮс Рго1ет δοί, СРар1ег 21, Ций 21 2; КоЬеАн, К. (2005), Тунонота1 суа1ете рго1еанен: а1гис1иге. РипсНои апй пйпЬкюп οί саТкернтен', Р)гиц Ыетен РегнресТ 18 (10), 605-14).
Катепсин δ выражению экспрессируется в антигенпрезентирующих клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки, и в гладкомышечных клетках (Ннтд, Р. С. апй Кийепнку, Α. Υ. (2005), 'Тке 1унонота1 сун!ете рго1еанен т МНС с1анн II ап11цеп ртенеШакоп', 1ттипо1 Кеу, 207, 229-41; Кийепнку, Α. апй Веегн, С (2006), Тунонота1 сун1ете рго1еанен апй апНдеп ргенеп1аНоп', Ргпн1 δΟκ'ππρ Кен Роипй ^откнкор, (56), 8195). Хотя катепсин δ только слабо экспрессируется в нормальной артериальной ткани, наблюдают его сильную повышающую регуляцию в атеросклеротических артериях (Ми, I., е1 а1. (2006), йистеаней негит саЛернте δ т ра1аеп1н ΜΐΗ а1Иегонс1егон1н апй ФаЬеТсн', А1кегонс1егон1н, 186 (2), 411-9; δиккονа, О. К., е1 а1. (1998), 'Ехргеннюп о!’ 1Ре е1ан1о1у11с са1Иерн1пн δ апй К т китап а1кегота апй гециЫюп о!’ 1Ре1г ртойископ т нтоок тинс1е се11н', I СНп Шуенр 102(3), 576-83).
Доклинические данные позволяют предположить, что функция катепсина δ является критической для атеросклероза, поскольку мыши с дефицитом катепсина δ обладают ослабленным атеросклеротическим фенотипом при тестировании в соответствующих мышиных моделях. У рекомбинантных мышей с
- 1 025166 дефицитом липопротеина низкой плотности ЛПНП-Кес описана сниженная аккумуляция липидов, разрушение эластиновых волокон и хроническое воспаление артерий. У мышей с дефицитом по аполипопротеину Е (АРО Е) описано значимое снижение числа случаев острого разрыва бляшки. Когда хроническое заболевание почек индуцируют у мышей Са!8/1п с дефицитом по АРО-Е, наблюдают сильное уменьшение ускоренной кальцификации при самой высокой противоатеросклеротической активности в артериях и сердечных клапанах (АПк-пуа, Е., е! а1. (2009), 'Аг!ег1а1 апЬ аогйс уа1уе са1сШса!юп аЬо11зЬеЬ Ьу е1аз!о1уйс са!Ьерзше 8 Ьейшепсу ίη сЬгошс гепа1 Фзеазе', СйсйаЬоп, 119 (13), 1785-94; Ье Иооуег, К., е! а1. (2009), 'Ьеикосу!е са!Ьерзш 8 ίδ а ро1еи1 гедйайг оГ Ьо!Ь се11 апЬ шайх !игпоуег ίη аЬуапсеЬ а!Ьегозс1егоз1з', Айейозс1ег ТЬготЬ Уазе Вю1, 29 (2), 188-94; КоЬдегз, К. 1., е! а1. (2006), 'ЭезШЫЬ/тд го1е оГ са!Ьерзш 8 ίη тийие а!Ьегозс1его!ю р1адиез', Аг1епозс1ег ТЬготЬ Уазе Вю1, 26 (4), 851-6; 8икЬоуа е! а1. (2003), НеПшепсу оГ са!Ьерзш 8 геЬисез а!Ьегозс1егоз1з ίη ЬОЬ гесерйг-Ьейшеп! тюе', 1 СЬп 1пуез!, 111 (6), 897-906). Это позволяет предположить, что потенциальный ингибитор катепсина 8 стабилизирует атеросклеротическую бляшку посредством уменьшения разрушения внеклеточного матрикса, посредством уменьшения провоспалительного состояния и посредством уменьшения ускоренной кальцификации, и, следовательно, ее клинических проявлений.
Эти фенотипы, описанные в моделях атеросклероза, согласуются с известными клеточными функциями катепсина 8. Во-первых, катепсин 8 вовлечен в разрушение внеклеточного матрикса, стабилизирующего бляшку. В частности, катепсин 8 обладает сильной эластинолитической активностью и может проявлять ее при нейтральном рН, и данный признак отличает катепсин 8 от всех других катепсинов. Вовторых, катепсин 8 является основной протеазой, вовлеченной в процессирование антигена, в частности, в расщепление инвариантной цепи в антигенпрезентирующих клетках, приводящее к сниженному участию Т-клеток в хроническом воспалении атеросклеротической ткани. Повышенное воспаление приводит в результате к дальнейшему окислительному и протеолитическому повреждению ткани, и впоследствии к дестабилизации бляшки (СЬепд, X. е! а1. (2004), '1псгеазеЬ ехргеззюп оГ е1аз1о1уИс суз!еше рго!еазез, са!Ьерзшз 8 апЬ К, ш !Ье пеошйша оГ Ьа11ооп-ш_)игеЬ га! саго!й айейез', Ат 1 Ра!Ьо1, 164 (1), 243-51; Ийеззеп, С., е! а1. (1999), 'Са!Ьерзш 8 соп!го1з 1Ье йаГПскшд апЬ тайгаЬоп оГ МНС с1азз II то1еси1ез ίη ЬепЬййс се11з', I Се11 Вю1, 147 (4), 775-90; КиЬепзку, А. апЬ Веегз, С. (2006), 'Ьузозота1 суз!еше рго!еазез апЬ апйдеп ргезейаЬоп', Егпз! 8сЬеппд Кез РоипЬ ^огкзЬор, (56), 81-95).
Противовоспалительные и антиэластинолитические свойства ингибитора Са! 8 также делают его перспективной мишенью при хронической обструктивной болезни легких (^ЬЬашз, А. 8., е! а1. (2009), 'Ко1е оГ са!Ьерзш 8 ίη о/опе-пйисеЬ ай\уау Ьуреггезропз1уепезз апЬ шйаттайоп', Ри1т РЬагтасо1 ТЬег, 22 (1), 27-32). Кроме того, вследствие его внеклеточных функций в расщеплении матрикса ингибирование катепсина 8 повлияет на образование неоинтимы и ангиогенез (Вцгпз-КцгЪз, С. Ь, е! а1. (2004), 'Са!Ьерзш 8 ехргеззюп 1з ир-геди1а!еЬ ГоЬоушд Ьа11ооп апдюр1аз1у ш !Ье ЬурегсЬо1ез!его1етю гаЬЬЬ', СагЬюуазс Кез, 62 (3), 610-20; СЬепд, X. е! а1. (2004), '1псгеазеЬ ехргеззюп оГ е1аз!о1уйс суз!еше рго!еазез, сайерзшз 8 апЬ К, ш !Ье пеошЬта оГ Ьа11ооп-тщгеЬ га! сагойЬ айейез', Ат I Ра!Ьо1, 164 (1), 243-51; 8Ьг С. Р., е! а1. (2003), 'Иейшепсу оГ !Ье суз!еше рго!еазе са!Ьерзш 8 шраиз тюгоуеззе1 дгоу!Ь', Сис Кез, 92 (5), 493-500; ^апд, В., е! а1. (2006), 'Са!Ьерзш 8 соп!го1з апдюдепез1з апЬ !итог дгоу!Ь У1а та!йх-ЬейуеЬ апдюдешс Гас!огз', I Вю1 СЬет, 281 (9), 6020-9). Ингибитор катепсина 8 может быть, следовательно, полезен при нескольких различных болезненных состояниях.
Катепсин 8 также играет роль в снижении опухолевого роста и инвазии опухолевых клеток, как описано автором КоЬейа Е. ВигЬеп в статье СЬп Сапсег Кез 2009; 15(19). Кроме того, нефрэктомированные нокаут-мыши по катепсину 8 показали значимое снижение артериальной кальцификации по сравнению с нефрэктомированными мышами дикого типа. Это указывает на то, что ингибирование катепсина 8 может обладать полезным действием, снижающим число сердечно-сосудистых эпизодов у пациентов с хроническим заболеванием почек (Е1епа А1кауа, СйсйаЬоп, 2009, 1785-1794).
Катепсин Ь проявляет более широкий профиль экспрессии, чем катепсин 8, и также имеются данные, позволяющие предположить роль катепсина Ь при атеросклерозе, например, мыши с дефицитом ЛПНП-Кес и Са! Ь проявляют ослабленный атеросклеротический фенотип (КЬато!о, 8., е! а1. (2007), 'Са!Ьерзш Ь Ьейшепсу геЬисез ЫеНпЬисеЬ а!Ьегозс1егоз1з ίη 1оу-Ьепзйу Ьрорго!еш гесер!ог-кпоскои! тюе', Сйсйайоп, 115 (15), 2065-75). Кроме того, предположили, что Са! Ь вовлечен в метаболический синдром, поскольку он контролирует адипогенез и периферическую толерантность к глюкозе. Описано, что при заболевании почек катепсин Ь регулирует функцию подоцитов посредством протеолитического процессинга динамина и, следовательно, протеинурию (8еуег, 8., е! а1. (2007), 'Рго!ео1уйс ргосеззшд оГ Ьупатт Ьу су!ор1азтю са!Ьерзш Ь 1з а тесЬашзт Гог рго!ешийс кйпеу Ызеазе', I СЬп 1пуез!, 117 (8), 2095-104).
Клеточными активностями, описанными для катепсина Ь, являются следующие активности: ремоделирование ткани, расщепление внеклеточного матрикса, образование активных нейропептидов и роли в презентировании антигена в эпителиальных клетках тимуса (Рипке1з!еш е! а1. (2008), (а) Ма]ог го1е оГ са!Ьерзш Ь Гог ргоЬисшд !Ье рерйЬе Ьогтопез АСТН, р-ЕпЬогрЫп, апЬ а-М8Н, Ыиз1га!еЬ Ьу рго!еазе депе кпоскои! апЬ ехргеззюп, 1оигпа1 оГ Вю1одюа1 СЬет1з!гу, 283(51), 35652-35659; (Ь) Са!Ьерзш Ь рагЬшра!ез ίη !Ье ргоЬисЬоп оГ пеигорерйЬе Υ ίη зесге!огу уезю1ез, Ьетопз!га!еЬ Ьу рго!еазе депе кпоскои! апЬ ехргез- 2 025166 δΐοη, 1оигпа1 οί №игосЬеш181гу, 106(1), 384-391, КиБепкку апБ Веегк 2006).
В настоящем описании термин алкил, отдельно или в комбинации, означает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, в частности, прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и, в частности, прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами прямоцепочечных и разветвленных С1-С8 алкильных групп являются следующие группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и трет-бутил, более конкретно метил.
Термин алкокси, отдельно или в комбинации, означает группу формулы алкил-О-, в которой термин алкил имеет приведенное выше значение, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности, метокси.
Термин окси, отдельно или в комбинации, означает группу -О-. Термин атом галогена или галоген, отдельно или в комбинации, означает атом фтора, хлора, брома или иода.
Термины галогеналкил и галогеналкокси, отдельно или в комбинации, означают алкильную группу и алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, в частности, замещенную атомами галогена в количестве от одного до пяти, в частности, атомами галогена в количестве от одного до трех. Конкретный галогеналкил представляет собой трифторметил. Конкретные галогеналкоксигруппы представляют собой трифторэтокси и трифторпропилокси.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, сохраняющим биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и не являющимся ни биологически, ни иначе нежелательными. Эти соли образуют с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности, соляная кислота, и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, Ν-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены путем присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные из неорганического основания, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, Ν-этилпиперидин, пиперидин, полииминные смолы. Соединение формулы (I) может быть также представлено в форме цвиттерионов. Конкретные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Если любое из исходных веществ или соединений формулы (I) содержат одну или более функциональных групп, являющихся нестабильными или активными в условиях реакции одной или более стадий реакции, перед критической стадией можно вводить подходящие защитные группы (как раскрыто, например, в кн. Рго1есйуе Сгоирк ίη Отдашс Сйеш181гу Ьу Т. Сгеепе апБ Р. С. М. ХУШК 3гБ ЕБ., 1999, ХУПеу, Νον Уогк), применяя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, описанные в литературе. Примерами подходящих защитных групп являются следующие группы: трет-бутоксикарбонил (Вос), 9-флуоренилметилкарбамат (Ршос), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), карбобензилокси (СЬ/) и параметоксибензилоксикарбонил (Мо/).
Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров, и могут быть представлены в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Термин асимметрический атом углерода означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилу Кана - Ингольда - Прелога асимметрический атом углерода может иметь К или 8 конфигурацию.
Изобретение, в частности, относится к следующим соединениям: соединение формулы (I), где А1 представляет собой -8(О)2-; соединение формулы (I), где А2 представляет собой -(СН)-;
соединение формулы (I), где К1 представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода или трифторметил;
соединение формулы (I), где К2 представляет собой атом галогена; соединение формулы (I), где К2 представляет собой атом хлора или фтора;
соединение формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода, атом галогена или галогеналкил;
- 3 025166 соединение формулы (I), где К3 представляет собой атом галогена; соединение формулы (I), где К3 представляет собой атом хлора;
соединение формулы (I), где К4 и К6 независимо выбраны из атома водорода и галогеналкила; соединение формулы (I), где К4 и К6 независимо выбраны из атома водорода и трифторметила; соединение формулы (I), где К5 представляет собой атом водорода, алкокси, галогеналкокси, атом галогена, алкилпиридинил или алкилпиразолил; и соединение формулы (I), где К5 представляет собой атом водорода, метокси, трифторэтокси, атом фтора, трифторпропилокси, атом брома, метилпиридинил или метилпиразолил.
Изобретение далее относится к соединению формулы (I), выбранному из следующих соединений: (28,4К)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси) бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(4'-фтордифенил-3 -илсульфанил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -хлорпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(пиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(4'-фтордифенил-3 -сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -хлорпиридин-2-сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(28,48)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -хлор-5 -трифторметилпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-хлорпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(пиридин-2-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(6-метилпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-трифторметилпиридин-2илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-трифторметилпиридин-2илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(6-метилпиридин-2-сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-трифторметилпиридин-2сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -трифторметилпиридин-2сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-хлор-5 -трифторметилфенилсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-( 1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-((8)-1,1,1 -трифтор- 4 025166 пропан-2-илокси)фенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)фенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-5-трифторметилбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-4-(4-бром-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-(2-метилпиридин-4ил)фенилсульфонил)-Ы-( 1 -цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-циклопропанкарбонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид; (2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1-(3 -фтор-5-иодпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1-(3 -фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид; (2§,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1 -(3,5-дихлорпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-4-(2-фторбензолсульфонил)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-фторбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-[1 -(3 -фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-пиразол-1 -ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
((2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-пиразол-1 -ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид; и (2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид.
Изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I), выбранному из следующих соединений:
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси) бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-бром-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-И-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-((§)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-М-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)фенилсульфонил)-И-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2§,4К)-4-(4-бром-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-циклопропанкарбо- 5 025166 нил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(28,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-(2-метилпиридин-4ил)фенилсульфонил)-Ы-( 1 -цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(28,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида; (28,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(28,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] пирролидин-2 -карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амида;
(28,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1-(3 -фтор-5-иодпиридин-2ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(28,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1-(3 -фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида и (28,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1 -(3,5-дихлорпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида.
Соединение формулы (I) может быть получено, используя методы, известные в данной области техники. Соединение формулы (I) может быть также получено, используя описанные ниже методы.
В настоящем описании использованы следующие сокращения.
АсОЕС этилацетат;
АСЫ: ацетонитрил;
Ьос: трет-бутилоксикарбонил;
ВОР: бензотриазолил-Ы-окси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат;
ВОР-С1: бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты хлорид;
СЬ/: карбобензилокси;
ΟΌΙ: 1,1'-карбонилдиимидазол;
ДХМ: дихлорметан;
ΌΙΕΑ: диизопропилэтиламин;
ДМАП: 4-диметиламинопиридин;
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид;
ЕИС1: Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида гидрохлорид;
ЕЮАс: этилацетат;
Ртос: 9-флуоренилметилоксикарбонил; ч: час;
НАТИ: О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметилурония гексафторфосфат;
НОВТ: 1-гидроксибензотриазол;
Основание Хюнига: этилдиизопропиламин;
ΚΗΜΌ8: калия бис(триметилсилил)амид;
РИА: диизопропиламид лития;
ΡΗΜΌ8: лития бис(триметилсилил)амид;
тСРВА или МСРВА: мета-хлорпероксибензойная кислота;
МеОН: метанол;
Ме8-С1: мезилхлорид; мин: минуты;
Μοζ: метоксибензилкарбонил;
Ыа28О4: сульфат натрия;
Ыо8-С1: 3 -нитробензолсульфонилхлорид;
Рй2(йЬа)3: трис(дибензилиденацетон)дипалладий;
РуВОР: бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфония гексафторфосат;
ТВТи: О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония тетрафторборат;
Теос: триметилсилилэтоксикарбонил;
ТГФ: тетрагидрофуран;
ТФУ: трифторуксусная кислота и То8-С1: толуол-4-сульфонилхлорид.
- 6 025166
Схема 1
КЗ-К2 являются такими, как определено выше; основание 1 представляет собой, например, ΝαϋίΒιι. КО1Ви, ΝαΗ. ЫНМО§, ΚΗΜΌδ или ЬЭЛ; основание 2 представляет собой, например, ЫОН, ΝαΟΗ или
КОН.
Производное пиридина, такое как 1, обрабатывают циклопропанкарбонитрилом 2 в присутствии основания (основания 1, как определено выше) с получением производного пиридина 3. Соединение 3 обрабатывают основанием (основанием 2, как определено выше) с получением конечного производного карбоновой кислоты 4 в виде свободной кислоты или в виде ее соли.
ЬО представляет собой уходящую группу, такую как трифлат, мезилат, тозилат, брозилат или нозилат; А2 и К3-К6 являются такими, как определено выше; К представляет собой, например, метил, этил, изопропил или бензил.
Вос-защищенное производное пролина 5 подвергают взаимодействию с производным фенилтиола в присутствии основания, такого как триэтиламин, ΌΙΕΑ, 2,6-лутидин и т.д., с получением производного тиоэфира 6. В результате окисления соединения 6 пероксидным реагентом, таким как Н2О2, оксон, тСРВА, получают сульфоновое производное 7. В результате омыления сложного эфира до кислоты основанием, таким как ЫОН, ΝαΟΗ или КОН получают соответствующую карбоновую кислоту 8 или ее соли. Амидное сочетание осуществляют путем взаимодействия соединения 8 с 1-аминокарбонитрильным производным и реагентом сочетания, таким как ΕΌ0, ΟΌ1, ВОР-С1, ТВТИ, НАТИ, РуВОР или ВОР, в присутствии основания, такого как ΌΙΕΑ, триэтиламин или лутидин, с получением амида 9. Наконец, защитную группу Вое удаляют путем обработки соединения 9 кислотой, такой как ТФУ, НС1, в органическом растворителе (например, в АсОЕГ диоксане) или муравьиной кислоте с получением амина 10.
А2 и К1-К6 являются такими, как определено выше.
Карбоновую кислоту 4 подвергают взаимодействию с амином 10 в присутствии любого из реагентов амидного сочетания, таких как ΕΌ0, ΟΌ1, ВОР-С1, ТВТИ, НАТИ, РуВОР или ВОР, в присутствии
- 7 025166 основания, такого как ΌΙΕΑ, триэтиламин или 2,6-лутидин, с получением амида 11.
КЗ-К4 и К6 являются такими, как определено выше; ЬО представляет собой уходящую группу, такую как С1, Вг, I; К5 представляет собой фенил, замещенный фенил, гетероциклил или замещенный гетероциклил, как определено выше; К представляет собой Н или метил, или оба К вместе с атомом бора. К которому они присоединены, образуют 2,4,4,5,5-пентаметил-[1,3,2]диоксаборолан.
Соединение 12 подвергают взаимодействию с производным бороновой кислоты или ее сложного эфира 13 в присутствии основания, такого как Ыа2СО3, К2СО3, С§2СО3, КО1Ви, К3РО4, и катализатора, известного в данной области техники для проведения реакций Сузуки, такого как Рй(РРЬ3)4, Рй2(йЬа)3 или источник Рй с фосфиновым лигандом, с получением производного биарила 11.
Схема 5
ЬО представляет собой уходящую группу, такую как трифлат, мезилат, тозилат, брозилат или нозилат; А2 и К1-К6 являются такими, как определено выше; X представляет собой Р, С1, Вг, I или X = О-ЬО.
Аминолактон 14 или его соответствующую соль, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, гидрофосфат, сульфат, гидросульфат, метансульфонат и т.д., подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой 4 в присутствии реагента амидного сочетания, такого как ΕΌΟ, СЭ1. ВОР-С1, ТВТИ, НАТИ, РуВОР или ВОР, в присутствии основания, такого как ΌΙΕΑ, триэтиламин, 2,6-лутидин, или альтернативно в присутствии галогенангидрида, такого как фосген, трифосген, оксалилхлорид или тионилхлорид, с получением амида 15. Размыкание лактона 15 амином проводят в присутствии подходящего основания, такого как натрий-2-этилгексаноат, ТЕА, ΌΙΕΑ, ДМАП, 2,6-лутидин или пиридин, с получением спирта 16. Соединение 16 обрабатывают Х-ЬО в присутствии основания, такого как ТΕΑ, ΌΙΕΑ, ДМАП, 2,6лутидин или пиридин, с получением промежуточного соединения 17, которое затем подвергают взаимодействию с тиолами с получением тиоэфира 18. Окисления тиоэфира 18 до сульфона 19 достигают путем взаимодействия соединения 18 с окисляющими реагентами, такими как Н2О2, оксон, МСРВА.
- 8 025166
Схема 6
К3 представляет собой уходящую группу, такую как Р, С1 или 8(О)2-Ме; X представляет собой либо Ν, либо СН; Основание представляет собой неорганическое основание, такое как Ха2СО3, К2СО3, Сз2СО3, или органическое основание, такое как ΌΙΕΆ, триэтиламин или 2,6-лутидин.
Соединение 20 растворяют в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ΌΜΆ или ТГФ, к реакционной смеси добавляют основание, как определено выше, и азотсодержащий 5-членный гетероцикл. Сначала смесь перемешивают при комнатной температуре, а затем нагревают до повышенной температуры от 30 до 100°С до завершения реакции.
Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), как определено выше, включающему любую из следующих стадий: (а) взаимодействие соединения формулы (А)
в присутствии кислоты, где А1, А2 и К1-К6 являются такими, как определено выше, и где РО представляет собой защитную группу амина; (Ь) взаимодействие соединения формулы (В1)
с соединением формулы (В2)
(В2) в присутствии основания и реагента амидного сочетания и основания, где А1, А2 и К1-К6 являются такими, как определено выше;
(с) взаимодействие соединения формулы (С)
в присутствии К5В(ОК)2, основания и катализатора Сузуки, где А1, А2 и К1-К4 и К6 являются такими, как определено выше, ЬО представляет собой уходящую группу, К5 представляет собой алкилпиридинил, галогенпиридинил или алкилпиразолил, и К представляет собой атом водорода или метил, или оба К вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют 2,4,4,5,5-пентаметил[1,3,2]диоксаборолан; или (й) взаимодействие соединения формулы (Ό)
в присутствии окисляющего агента, где А1 и К1-К6 являются такими, как определено выше.
- 9 025166
На стадии (а) кислота представляет собой, например, ТФУ, НС1 или муравьиную кислоту.
На стадии (а) защитная группа амина представляет собой, например, Ьос, Ртос, СЬ/, Теос, бензил или Μοζ.
На стадии (Ь) агент амидного сочетания представляет собой, например, ΕΌΟ, СЭ1. ВОР-С1, ТВТИ, НАТи, РуВОР или ВОР.
На стадии (Ь) основание представляет собой, например, ΌΙΕΑ, триэтиламин или 2,6-лутидин.
На стадии (с) уходящая группа представляет собой, например, С1, Вг или I.
На стадии (с) основание представляет собой, например, Ыа2СО3, К2СО3, С§2СО3, КОШи или К3РО4.
На стадии (с) катализатор Сузуки представляет собой, например, Рб(РРЬ3)4, Рб2(бЬа)3 или источник Рб с фосфиновым лигандом.
На стадии (б) окисляющий агент представляет собой, например, Н2О2, оксон или МСРВА.
Соединение формулы (I), полученное описанным выше способом, также является объектом изобретения.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Эти фармацевтические препараты можно вводить внутрь, как, например, перорально (например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Тем не менее, введение может быть также выполнено парентерально, например, внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы.
Подходящими адъювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и глюкоза.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, увеличивающие вязкость, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Эти препараты могут также содержать другие терапевтически ценные вещества.
Изобретение, таким образом, также относится, в частности, к следующему: К соединению формулы (I), применяемому в качестве терапевтически активного вещества.
К фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель.
К применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, снижение числа сердечно-сосудистых эпизодов при хроническом заболевании почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии или возрастной макулярной дегенерации.
К соединению формулы (I) для лечения или профилактики для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, снижение числа сердечно-сосудистых эпизодов при хроническом заболевании почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии или возрастной макулярной дегенерации.
К способу лечения или профилактики для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, снижение числа сердечно-сосудистых эпизодов при хроническом заболевании почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии или возрастной макулярной дегенерации, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I).
Далее изобретение проиллюстрировано приведенными ниже примерами, не имеющими ограничивающего характера.
Примеры осуществления изобретения
Пример 1. (2§,4К)-4-(2-Хлор-4-метоксибензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
- 10 025166
а) 1-(5 -Хлорпиридин-2 -ил)циклопропанкарбонитрил
К раствору 5-хлор-2-фторпиридина (2 г, 1,53 мл, 15,2 ммоль, экв.: 1,00) и циклопропанкарбонитрила (1,02 г, 1,15 мл, 15,2 ммоль, экв.: 1,00) в толуоле (20,0 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин ΚΗΜΌ8 0,5 М в толуоле (30,4 мл, 15,2 ммоль, экв.: 1,00) при 0°С. Раствор становился коричневым. Через 45 мин реакционной смеси давали подогреться до 22°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор ЛН4С1 (50 мл), и водную фазу экстрагировали АсОЕ1 (3x60 мл). Объединенные органические фазы высушивали над №;8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 70 г, от 0 до 20% ЕЮАс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (840 мг; 31%). т/ζ = 179,0373 [М+Н]+.
Ь) 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
С!,^,
Соединение 1а) (600 мг, 3,36 ммоль, экв.: 1,00) растворяли в 1% водном растворе КОН (18 мл, 207 мг, 3,7 ммоль, экв.: 1,1). Реакционную смесь перемешивали 17 ч при 100°С. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме и подкисляли до рН 4. Неочищенное вещество очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (339 мг; 51%). т/ζ =198,1 [М+Н]+.
с) (28,4К)-4-(2-Хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид, соль НС1
СА8 1252640-17-7 (номер по журналу Кемикал Абстрактс; от англ. СЬетюа1 АЬк1гас18) (600 мг, 1,24 ммоль, экв.: 1,00) растворяли в НС1/диоксане (1,55 мл, 6,2 ммоль, экв.: 5,00) и перемешивали при 22°С в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества (309 мг; 65%), которое использовали без дополнительной очистки, т/ζ = 384,2 [М+Н]+.
ά) (28,4К)-4-(2-Хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 1Ь) (61,8 мг, 313 мкмоль, экв.: 1,20) растворяли в ДМФ (2 мл). К раствору добавляли НАТИ (198 мг, 521 мкмоль, экв.: 2,00), Э1ЕА (67,3 мг, 91,0 мкл, 521 мкмоль, экв.: 2,00) и пример 1с) (100 мг, 261 мкмоль, экв.: 1,00) и перемешивали при 22°С в течение 15 ч. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (106 мг; 72%). т/ζ = 563,2 [М+Н]+.
Пример 2. (28,4К)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
- 11 025166
Пример 2 был получен по аналогии с примером 1, начиная с САЗ 1252638-10-0, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (106 мг; 72%). т/ζ = 533,2 [М+Н]+.
Пример 3. (2З,4К)-1-[1-(5-Хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 3 был получен по аналогии с примером 1, начиная с САЗ 1252634-04-0, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (50 мг; 36%). т/ζ = 631,1 [М+Н]+.
Пример 4. (2З,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 4 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 1, начиная с 5-хлор-2,3дифторпиридина и примера 1с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (45 мг; 30%). т/ζ = 581,1 [М+Н]+.
Пример 5. (2З,4К)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 5 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 1, начиная с 5-хлор-2,3дифторпиридина и САЗ 1252638-10-0, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (99 мг; 64%). т/ζ = 551,1 [М+Н]+.
Пример 6. (2З,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 6 был получен по аналогии со способами, описанными в примере начиная с 5-хлор-2,3дифторпиридина и САЗ 1252634-04-0, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (114 мг; 79%). т/ζ = 649,2 [М+Н]+.
Пример 7. (2З,4К)-1-[1-(5-Бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 7 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 1, начиная с 5-бром-2,3дифторпиридина и примера 1с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (14 мг; 17%). т/ζ = 627,0 [М+Н]+.
Пример 8. (2З,4К)-1-[1-(5-Бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
- 12 025166
Пример 8 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 1, начиная с 5-бром-2,3дифторпиридина и СЛ8 1252638-10-0, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (48 мг; 57%). т/ζ = 597,0 [М+Н]+.
Пример 9. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(4'-фтордифенил-3илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
а) (1δ,4δ)-5-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-3-он
С1
К молочно-белой суспензии 5-хлор-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты, полученной по аналогии с примером 1Ь) (670 мг, 3,11 ммоль, экв.: 1,00), в толуоле (6 мл) при 25°С добавляли ДМФ (11,4 мг, 12,0 мкл, 155 мкмоль, экв.: 0,05). Смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли по каплям раствор оксалилхлорида (434 мг, 299 мкл, 3,42 ммоль, экв.: 1,10) в толуоле (2,00 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем без охлаждения в течение 3 ч. При 0°С к реакционной смеси добавляли по каплям (1δ,4δ)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-она метансульфонат (ί'Άδ 76916753-5) (650 мг, 3,11 ммоль, экв.: 1,00) и ТГФ (4,00 мл), а затем ТЕА (1,18 г, 1,62 мл, 11,7 ммоль, экв.: 3,75) в течение 10 мин (экзотермическая реакция). Смесь перемешивали при 22°С в течение 16 ч. Реакционную смесь наливали в 20% водный раствор лимонной кислоты (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органические слои высушивали над Να2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, от 0% до 50% ЕЮАс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого масла (850 мг; 88%). т/ζ = 311,1 [М+Н]+.
Ь) (2δ,4δ)-1 - [1 -(5-Хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-гидроксипирролидин-2карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Смесь примера 9а) (850 мг, 2,74 ммоль, экв.: 1,00), 1-аминоциклопропанкарбонитрила гидрохлорида (422 мг, 3,56 ммоль, экв.: 1,30), натрия 2-этилгексаноата (705 мг, 4,24 ммоль, экв.: 1,55) в воде (3 мл) и ТГФ (2,00 мл) перемешивали при 55°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли соляную кислоту (189 мг, 157 мкл, 1,91 ммоль, экв.: 0,70) и хлорид натрия (1,36 г, 1,36 мл, 23,3 ммоль, экв.: 8,50). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем наливали в АсОЕ! (25 мл) и экстрагировали. Водный слой снова экстрагировали АсОЕ! (3x20 мл). Органические слои высушивали над Να2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, от 0% до 90% ЕЮАс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (560 мг; 52%). т/ζ = 393,0 [М+Н]+.
с) 3-Нитробензолсульфоновой кислоты (3δ,5δ)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -5 -(1 -цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-3 -иловый эфир
Пример 9Ь) (560 мг, 1,43 ммоль, экв.: 1,00) растворяли в ДХМ (15 мл) и добавляли 3-нитробензол-1- 13 025166 сульфонилхлорид (335 мг, 1,51 ммоль, экв.: 1,06). Смесь охлаждали до 0°С о медленно и осторожно добавляли ТЕА (433 мг, 596 мкл, 4,28 ммоль, экв.: 3,00) шприцом. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагировали 10% водным раствором №2СО3 и 0,1н. водным раствором НС1. Органические слои высушивали над Να28Ο4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, от 0 до 85% ЕЮАс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (510 мг; 62%). т/ζ = 578,0 [М+Н]+.
ά) (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(4'-фтордифенил-3-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 9с) (70 мг, 121 мкмоль, экв.: 1,00) и 4'-фтордифенил-3-тиол (27,2 мг, 133 мкмоль, экв.: 1,10) растворяли в пропионитриле (1 мл). Добавляли ТЕА (30,6 мг, 42,2 мкл, 303 мкмоль, экв.: 2,50), и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь наливали в 0,1М водный раствор НС1 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Органические слои объединяли, высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 10 г, от 0 до 66% ЕЮАс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого масла (46 мг; 68%). т/ζ = 579,1 [М+Н]+.
Пример 10. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-хлорпиридин-2илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 10 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с 3хлорпиридин-2-тиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светложелтого масла (50 мг; 79%). т/ζ = 522,0 [М+Н]+.
Пример 11. (28,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-А(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 11 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 1, начиная с 5-хлор-2,3дифторпиридина и СА8 1252633-65-0, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (46 мг; 30%). т/ζ = 569,0632 [М+Н]+.
Пример 12. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(пиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 12 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с пиридин-2тиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (4 мг; 7%). т/ζ = 486,1 [М+Н]+.
Пример 13. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(4'-фтордифенил-3сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
- 14 025166
Пример 9 (41 мг, 70,8 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли тСРВА (25,7 мг, 149 мкмоль, экв.: 2,10). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 22°С. Реакционную смесь наливали в 10% водный раствор №2СО3 (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x5 мл). Органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (42 мг; 97%). т/ζ = 611,0 [М+Н]+.
Пример 14. (25,4К)-1-[1 -(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3-хлорпиридин-2сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 14 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 13, начиная с примера 10, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (44 мг; 99%). т/ζ = 552,1 [М+Н]+.
Пример 15. (25,45)-4-(2-Хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 15 был получен в виде побочного продукта во время синтеза примера 11 в виде желтого твердого вещества (36 мг; 21%).
Пример 16. (25,4К)-1-[1 -(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 16 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с 3-хлор-5(трифторметил)пиридин-2-тиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла (4 мг; 5%). т/ζ = 585,9 [М+Н]+.
Пример 17. (25,4К)-1-[1 -(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(5-хлорпиридин-2илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 17 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с 5хлорпиридин-2-тиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (30 мг; 83%). т/ζ = 522,0 [М+Н]+.
Пример 18. (25,4К)-1-[1-(5 -Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(пиридине-2сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 18 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 13, начиная с примера 10, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (3 мг; 94%). т/ζ = 518,1 [М+Н]+.
Пример 19. (25,4К)-1-[1 -(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(6-метилпиридин- 15 025166
2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 19 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с 6метилпиридин-2-тиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (17 мг; 49%). т/ζ = 500,1 [М+Н]+.
Пример 20. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 20 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с 5(трифторметил)пиридин-2-тиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (32 мг; 84%). т/ζ = 554,1 [М+Н]+.
Пример 21. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-трифторметилпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 21 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с 3(трифторметил)пиридин-2-тиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (33 мг; 86%). т/ζ = 554,1 [М+Н]+.
Пример 22. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-хлорпиридин-2сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 22 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 13, начиная с примера 17, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (22 мг; 80%). т/ζ = 552,1 [М+Н]+.
Пример 23. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(6-метилпиридин2-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 23 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 13, начиная с примера 19, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (13 мг; 82%). т/ζ = 532,0 [М+Н]'.
Пример 24. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
- 16 025166
Пример 24 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 13, начиная с примера 20, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (29 мг; 98%). т/ζ = 585,9 [М+Н]+.
Пример 25. (28,4К)-1-[ 1 -(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-трифторметилпиридин-2-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 25 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 13, начиная с примера 21, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (16 мг; 52%). т/ζ = 585,9 [М+Н]+.
Пример 26. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-5-трифторметилфенилсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 26 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с 2-хлор-5(трифторметил)бензолтиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (10 мг; 25%). т/ζ = 586,9 [М+Н]+.
Пример 27. (28,4К)-1 -(1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-((8)-1,1,1трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)^-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 11 (27 мг, 47,4 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в ДМФ (1 мл). К раствору добавляли Сз2СО3 (23,2 мг, 71,1 мкмоль, экв.: 1,50) и (8)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (5,95 мг, 52,2 мкмоль, экв.: 1,10) и перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (17 мг; 54%). т/ζ = 663,2 [М+Н] .
Пример 28. (28,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)фенилсульфонил)-^(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид
а) (28,4К)-4-(2-Хлор-5-трифторметилбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 28а) был получен по аналогии со способами, описанными для СА8 1252638-10-0 (см. Наар е! а1.; И820100267722, и Нагйеддег е! а1.; ЛпдетоапЛе Сйет1е, 1п!етайопа1 Εάίΐίοη, 50(1), 314-318, 8314/18314/145; 2011), начиная с 2-хлор-5-трифторметил-бензолтиола, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (125 мг; 74%), т/ζ = 421,9 [М+Н] .
Ь) (28,4К)-1-(1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-5-(трифторметил) фенилсульфонил)^-( 1 -цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид
- 17 025166
Пример 28Ь) был получен по аналогии с примером 1, начиная с примера 28а) и 5-хлор-2,3дифторпиридина, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (37 мг; 50%). т/ζ = 619,1 [М+Н]+.
Пример 29. (28,4К)-1-[1-(5-Хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-5-трифторметилбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 29 был получен по аналогии с примером 1, начиная с примера 28а) и примера 1Ь), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (37 мг; 50%). т/ζ = 601,1 [М+Н]+.
Пример 30. (28,4К)-4-(4-Бром-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 30 был получен по аналогии с примером 28, начиная с 4-бром-2-хлорбензолтиола, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (860 мг; 79%) т/ζ = 631,0 [М+Н] .
Пример 31. (28,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 30 (100 мг, 159 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (2 мл). Добавляли 2метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (45,2 мг, 206 мкмоль, экв.: 1,30), трифенилфосфин (8,32 мг, 31,7 мкмоль, экв.: 0,20), 2 М водный раствор Ыа2СО3 (500 мкл) и Р0(ОАс)2 (3,56 мг, 15,9 мкмоль, экв.: 0,10) и перемешивали при 45°С в течение 4 ч. Реакционную смесь наливали в 0,1 М водный раствор НС1 (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Органические слои высушивали над №2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатой пены (61 мг; 60%). т/ζ = 642,1 [М+Н]+.
Пример 32. (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 32 был получен по аналогии с примером 31, начиная с примера 30 и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (27 мг; 26%) т/ζ = 664,1 [М+Н]+.
Пример 33. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
- 18 025166
Пример 33 был получен по аналогии с примером 31, начиная с примера 30 и 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (25 мг; 25%). т/ζ = 631,1 [М+Н]+.
Пример 34. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 34 был получен по аналогии с примером 31, начиная с примера 30 и 2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (47 мг; 38%), т/ζ = 642,2 [М+Н]+.
Пример 35. (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил) амид
а) (28,4К)-4-(4-Бром-2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Пример 35а) был получен по аналогии со способами, описанными для СА8 1252631-66-5 (зее Наар е! а1.; И820100267722), начиная с (28,4К)-1,2-пирролидиндикарбоновой кислоты 4-гидрокси-1-(1,1-диметилэтил)эфира и 4-бром-2-хлор-бензолтиола, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (3,2 г; 58%). т/ζ = 434,1 [М+Н-Вос]+.
Ь) (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Пример 35а) (700 мг, 1,31 ммоль, экв.: 1,00) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (8 мл). Добавляли 2метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (345 мг, 1,58 ммоль, экв.: 1,20), трифенилфосфин (68,9 мг, 263 мкмоль, экв.: 0,20), 2 М водный раствор №2СО3 (2 мл) и ацетат палладия(И) (29,5 мг, 131 мкмоль, экв.: 0,10) и перемешивали при 22°С в течение 24 ч. После этого реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Затем к реакционной смеси добавляли 2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (57,6 мг, 263 мкмоль, экв.: 0,2), а затем перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь наливали в 0,1 М водный раствор НС1 (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Органические слои высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, от 0% до 100% Е!ОАс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла (200 мг; 28%). т/ζ = 545,3 [М+Н]+.
- 19 025166
с) (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)-бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 35Ь) (200 мг, 367 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в муравьиной кислоте (2,4 г, 2 мл, 52,1 ммоль, экв.: 142) и перемешивали при 22°С в течение 15 ч. Реакционную смесь осторожно доводили охлажденным во льду водным 10% раствором №2СО3 до рН 8 и экстрагировали СН2С12. Водный слой промывали суммарно 3 раза СН2С12/ТГФ (1:1; 30 мл), объединенные органические слои высушивали над №2$О4. фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (142 мг; 87%). т/ζ = 445,2 [М+Н]+.
ά) 1-(3-Фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Пример 35ά) был получен по аналогии со способами, описанными для примеров 1а) и Ь), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества (50 мг; 41%), т/ζ = 250,0 [М+Н]+.
е) (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1ά), начиная с примера 35с) (45 мг) и 35ά) (30 мг), с получением беловатого твердого вещества (34 мг, 50%), т/ζ = 676,3 [М+Н]+.
Пример 3 6. (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(2-метилпиридин-3 -ил)бензолсульфонил] -1-[1 -(3-фтор-5 -иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 36 был получен по аналогии с примером 35, начиная с примера 35с) и 1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты, которая была получена по аналогии с примерами 1а) и 1Ь), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (35 мг; 47%), т/ζ = 734,2 [М+Н]+.
Пример 37. (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин2-ил)циклопропанкарбонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 37 был получен по аналогии с примером 35, начиная с примера 35с) и 1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты, которая была получена по аналогии с примерами 1а) и 1Ь), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (26 мг; 39%), т/ζ = 660,2 [М+Н]+.
Пример 38. (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
- 20 025166
а) (2З,4К)-4-[2-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 38а) был получен по аналогии с примером 35с), начиная с примеров 35а) и 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневой пены (173 мг; 95%). т/ζ = 434,2 [М+Н]+.
Ь) (2З,4К)-4-[2-Хлор-4-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 38Ь) был получен по аналогии с примером 35, начиная с примера 38а) и 1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты, которая была получена по аналогии с примерами 1а) и 1Ь), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (40 мг; 48%), т/ζ = 723,1 [М+Н]+.
Пример 39. (2З,4К)-4-[2-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 39 был получен по аналогии с примером 38Ь), начиная с примера 38а) и 356), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (16 мг; 60%). т/ζ = 665,1 [М+Н]+.
Пример 40. (2З,4К)-4-[2-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил) амид
Пример 40 был получен по аналогии с примером 35, начиная с примера 38а) и 1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты, которая была получена по аналогии с примерами 1а) и 1Ь), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (29 мг; 39%), т/ζ = 649,2 [М+Н]+.
Пример 41. (2З,4К)-4-(2-Фторбензолсульфонил)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
- 21 025166
Пример 41 был получен по аналогии с примером 8, начиная с 2-фторбензолтиола и 1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (328 мг; 68%). т/ζ = 627,3 [М+Н]+.
Пример 42. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-фторбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 42 был получен по аналогии с примером 41, начиная с 2-фторбензолтиола и 1-(5-хлор-3фтор-пиридин-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (212 мг; 67%). т/ζ = 535,4 [М+Н]+.
Пример 43. (28,4К)-1-[1 -(3-Фтор-5 -иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-пиразол-1 -илбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
В пробирку на 5 мл добавляли пример 41 (60 мг, 95,8 мкмоль, экв.: 1,00), 1Н-пиразол (9,78 мг, 144 мкмоль, экв.: 1,50), Ск2СО3 (37,4 мг, 115 мкмоль, экв.: 1,20) и ДМФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 22°С. К реакционной смеси снова добавляли 1Н-пиразол (9,78 мг, 144 мкмоль, экв.: 1,50) и перемешивали в течение 24 ч при 50°С. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (8 мг; 12,4%). т/ζ = 675,0647 [М+Н]+.
Пример 44. (28,4К)-1-[1 -(3-Фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,3]триазол-1 ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
В пробирку на 5 мл добавляли пример 41 (60 мг, 95,8 мкмоль, экв 1,00), 1Н-1,2,3-триазол (9,92 мг, 8,32 мкл, 144 мкмоль, экв 1,50), Ск2СО3 (37,4 мг, 115 мкмоль, экв 1,20) и ДМА (1 мл) Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 22°С К реакционной смеси снова добавляли 1Н-1,2,3-триазол (9,92 мг, 8,32 мкл, 144 мкмоль, экв 1,50) и перемешивали в течение 24 ч при 50°С Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (25 мг, 23%, чистота 50-80%) т/ζ = 676,0638 [М+Н]+
Пример 45. (28,4К)-1-[1 -(3-Фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,4]триазол-1 ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
В пробирку на 5 мл добавляли пример 41 (60 мг, 95,8 мкмоль, экв 1,00), 1Н-1,2,4-триазол (9,92 мг,
- 22 025166
144 мкмоль, экв 1,50), 1Н-1,2,4-триазол (9,92 мг, 144 мкмоль, экв 1,50) и ДМА (1 мл) Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 22°С. К реакционной смеси снова добавляли 1Н-1,2,4-триазол (9,92 мг, 144 мкмоль, экв.: 1,50) и перемешивали в течение 24 ч при 50°С. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (15 мг; 18,8%; чистота 50-80%). т/ζ = 676,0629 [М+Н]+.
Пример 46. ((2δ,4Κ)-1-[1 -(5-Хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-пиразол-1 -илбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
В пробирку на 5 мл добавляли пример 42 (50 мг, 93,5 мкмоль, экв.: 1,00), 1Н-пиразол (9,54 мг, 140 мкмоль, экв.: 1,50), С§2СО3 (36,5 мг, 112 мкмоль, экв.: 1,20) и ДМА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 22°С. К реакционной смеси снова добавляли 1Н-пиразол (9,54 мг, 140 мкмоль, экв.: 1,50) и перемешивали в течение 24 ч при 50°С. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (10 мг; 15%; чистота 80%). т/ζ = 583,1319 [М+Н]+.
Пример 47. ^,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,3]триазол-1ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
В пробирку на 5 мл добавляли пример 42 (50 мг, 93,5 мкмоль, экв.: 1,00), 1Н-1,2,3-триазол (9,68 мг, 8,12 мкл, 140 мкмоль, экв.: 1,50), С§2СО3 (36,5 мг, 112 мкмоль, экв.: 1,20) и ДМА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 22°С. К реакционной смеси снова добавляли 1Н-1,2,3-триазол (9,68 мг, 8,12 мкл, 140 мкмоль, экв.: 1,50) и перемешивали в течение 24 ч при 50°С. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (10 мг; 11%; чистота 60%). т/ζ = 584,1272 [М+Н]+.
Пример 48. ^,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,4]триазол-1ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
В пробирку на 5 мл добавляли пример 42 (50 мг, 93,5 мкмоль, экв.: 1,00), 1Н-1,2,4-триазол (9,68 мг, 140 мкмоль, экв.: 1,50), С§2СО3 (36,5 мг, 112 мкмоль, экв.: 1,20) и ДМА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 22°С. К реакционной смеси снова добавляли 1Н-1,2,4-триазол (9,68 мг, 140 мкмоль, экв.: 1,50) и перемешивали в течение 24 ч при 50°С. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (25 мг; 35%; чистота 77%). т/ζ = 584,1281 [М+Н]+.
Пример 49. Анализ ингибирования ферментативной активности катепсина Активность фермента измеряют путем наблюдения повышения интенсивности флуоресценции, вызванного расщеплением пептидного субстрата, содержащего флуорофор, испускание которого гасится интактным пептидом.
Аналитический буфер: 100 мМ фосфат калия рН 6,5, ЭДТА-Να 5 мМ, Тритон Х-100 0,001%, дитиотрейтол (ДТТ) 5 мМ.
Ферменты (все при 1 нМ): Катепсин δ, Са! К, Са! В, Са! Ь человека и мыши.
Субстрат (20 мкМ): 2-Уа1-Уа1-Агд-АМС. за исключением Са! К, который использует Ζ-Ьеи-АгдАМС (оба субстрата от фирмы ВасНет).
Ζ = Бензилоксикарбонил.
- 23 025166
АМС = 7-Амино-4-метил-кумарин.
ДТТ = дитиотрейтол.
Конечный объем: 100 мкл.
Возбуждение 360 нм, испускание 465 нм.
Фермент добавляют к разведениям вещества в 96-луночных микротитрационных планшетах, и реакцию запускают субстратом. Испускание флуоресценции измеряют в течение 20 мин, и в течение этого времени наблюдают линейное возрастание в отсутствие ингибитора. 1С50 вычисляют стандартными способами.
Ингибирование Са! 8 человека, Са! 8 мыши, Са! К человека, Са! В человека, Са! Ь человека и Са! Ь мыши измерено по отдельности. Результаты, полученные для Са! 8 и Ь человека для репрезентативных соединений по изобретению, выражены в приведенной ниже таблице в микромоль (мкМ).
| Пример | 1С50 ч 3 | 1С50 ч ί | Пример | 1С50 ч 3 | 1С50 ч ί |
| 1 | 0,000606 | 0,4097 | 25 | 0,003213 | 13,1975 |
| 2 | 0,000492 | 0,3402 | 26 | 0,003466 | 0,0524 |
| 3 | 0,000825 | 0,429 | 27 | 0,001596 | 0,09 |
| 4 | 0,000393 | 0,0119 | 28 | 0,000543 | 0,0568 |
| 5 | 0,000398 | 0,0129 | 29 | 0,000618 | 0,3618 |
| 6 | 0,000675 | 0,0445 | 30 | 0,000474 | 0,0726 |
| 7 | 0,000734 | 0,0255 | 31 | 0,000505 | 0,0616 |
| 8 | 0,000438 | 0,0192 | 32 | 0,000686 | 0,1121 |
| 9 | 0,011785 | 0,4165 | 33 | 0,000375 | 0,0287 |
| 10 | 0,96365 | 15,8722 | 34 | 0,000322 | 0,0642 |
| 11 | 0,000602 | 0,0898 | 35 | 0,000768 | 0,0589 |
| 12 | 0,5941 | 8,2265 | 36 | 0,000382 | 0,0098 |
| 13 | 0,00077 | 0,2474 | 37 | 0,000779 | 0,0722 |
| 14 | 0,002844 | 2,117 | 38 | 0,000678 | 0,0032 |
| 15 | 0,011075 | 1,679 | 39 | 0,000696 | 0,0436 |
| 16 | 1,031 | >25 | 40 | 0,000703 | 0,1111 |
| 17 | 0,2635 | 5,648 | 41 | 0,0006 | 0,003 |
- 24 025166
| 18 | 0,00424 | 3,4345 | 42 | 0,0007 | 0,031 |
| 19 | 0,12715 | 4,6095 | 43 | 0,016985 | 0,0906 |
| 20 | 0,3926 | 5,0635 | 44 | 0,002372 | 1,5585 |
| 21 | 0,27455 | 10,011 | 45 | 0,3272 | 28,383 |
| 22 | 0,002996 | 1,9695 | 46 | 0,1587 | 17,445 |
| 23 | 0,002796 | 5,635 | 47 | 0,004268 | 35,2 |
| 24 | 0,006244 | 2,694 | 48 | 0,058535 | 21,1025 |
Соединения по изобретению являются преимущественными ингибиторами катепсинов 8 и Ь по сравнению с катепсинами К и В.
Соединения согласно изобретению в описанном выше анализе имеют 1С50 для СаТ 8 и/или Ь, составляющую от 0,00001 до 100 мкМ. Конкретные соединения по изобретению имеют 1С50 при СаТ 8 и/или Ь от 0,00001 до 50 мкМ, и более конкретно от 0,00001 до 20 мкМ. Конкретные соединения по изобретению по меньшей мере в одном из описанных выше анализов имеют 1С50 ниже 0,09 мкМ.
Пример А.
Соединение формулы (Ι) можно применять способом, который сам по себе известен, в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующей композиции:
| Активный ингредиент | На таблетку 200 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 155 мг |
| Кукурузный крахмал | 25 мг |
| Тальк | 25 мг |
| Г цдроксипропипметипцеплюлоза | 20 мг |
| 425 мг |
Пример В.
Соединение формулы (Ι) можно применять способом, который сам по себе известен, в качестве активного ингредиента для получения капсул следующей композиции:
| Рег сарзи!е | |
| Активный ингредиент | 100,0 мг |
| Кукурузный крахмал | 20,0 мг |
| Лактоза | 95,0 мг |
| Тальк | 4,5 мг |
| Стеарат магния | 0,5 мг 220,0 мг |
Claims (19)
1. Соединение формулы (I)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где А1 представляет собой -8- или -8(О)2-;
А2 представляет собой атом азота или -(СН)-;
К1 представляет собой атом галогена или галоген-С1-С4-алкил;
- 25 025166
К2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
К3 представляет собой атом водорода, атом галогена, галоген-С1-С4-алкил, пиразолил, [1,2,3]-триазолил или [1,2,4]-триазолил;
К4 и К6 независимо выбраны из атома водорода, С£-С4-алкила, галоген-С£-С4-алкила и галогенфенила; и
К5 представляет собой атом водорода, атом галогена, галоген-С1-С4-алкил, С£-С4-алкокси, галогенС£-С4-алкокси, С1-С4-алкилпиридинил, галогенпиридинил или С1-С4-алкилпиразолил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где А1 представляет собой -§(О)2-.
3. Соединение по п.1 или 2, где А2 представляет собой -(СН)-.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где К1 представляет собой атом хлора, брома, иода или трифторметил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К2 представляет собой атом галогена.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где К2 представляет собой атом хлора или фтора.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где К3 представляет собой атом галогена.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где К3 представляет собой атом хлора.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где К4 и К6 независимо выбраны из атома водорода и галогенС£-С4-алкила.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где К4 и К6 независимо выбраны из атома водорода и трифторметила.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где К5 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4-алкокси, атом галогена, С1-С4-алкилпиридинил или С1-С4-алкилпиразолил.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где К5 представляет собой атом водорода, метокси, трифторэтокси, атом фтора, трифторпропилокси, атом брома, метилпиридинил или метилпиразолил.
13. Соединение по любому из пп.1-12, выбранное из следующих соединений: (2§,4К)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-циклопропанкарбонил]пирролидин2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси) бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(4'-фтордифенил-3 -илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -хлорпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(пиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(4'-фтордифенил-3 -сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -хлорпиридин-2-сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4§)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-хлорпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(пиридин-2-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(6-метилпиридин-2-илсуль- 26 025166 фанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-трифторметилпиридин-2илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -трифторметилпиридин-2илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(6-метилпиридин-2-сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-трифторметилпиридин-2сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -трифторметилпиридин-2сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-хлор-5-трифторметилфенилсульфанил)пирролидин-2 -карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-((§)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)фенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-5-трифторметилбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-(4-бром-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-(2-метилпиридин-4ил)фенилсульфонил)-Ы-( 1 -цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида; (2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида; (2§,4К)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-(2-фторбензолсульфонил)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-фторбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(3 -фтор-5-иод-пиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-пиразол-1 -ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
((2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида и (2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида.
14. Соединение по любому из пп.1-13, выбранное из следующих соединений:
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
- 27 025166 ^,4К)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
^,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси) бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
^,4К)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
^,4К)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
^,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
^,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-(^)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
^,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)фенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
^,4К)-4-(4-бром-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
^,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-(2-метилпиридин-4ил)фенилсульфонил)-Ы-( 1 -цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
^,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2δ,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
^,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2δ,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2δ,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] пирролидин-2 -карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амида;
^,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1-(3 -фтор-5-иодпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
^,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1-(3 -фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида и ^,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1 -(3,5-дихлорпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида.
15. Применение соединения по любому из пп.1-14 в качестве терапевтически активного вещества.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-14 и терапевтически инертный носитель.
17. Применение соединения по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий или диабетической нефропатии.
18. Применение соединения по любому из пп.1-14 для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий или диабетической нефропатии.
19. Способ лечения или профилактики для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий или диабетической нефропатии, включающий введение эффективного количества соединения, как определено в любом из пп.1-14.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12181247 | 2012-08-21 | ||
| PCT/EP2013/067218 WO2014029722A1 (en) | 2012-08-21 | 2013-08-19 | Novel pyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201590363A1 EA201590363A1 (ru) | 2015-06-30 |
| EA025166B1 true EA025166B1 (ru) | 2016-11-30 |
Family
ID=46851300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201590363A EA025166B1 (ru) | 2012-08-21 | 2013-08-19 | Производные пиридина |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9409882B2 (ru) |
| EP (1) | EP2888244A1 (ru) |
| JP (1) | JP2015530997A (ru) |
| KR (1) | KR20150044947A (ru) |
| CN (1) | CN104583198A (ru) |
| AR (1) | AR092172A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013305102A1 (ru) |
| BR (1) | BR112015003217A2 (ru) |
| CA (1) | CA2879796A1 (ru) |
| CL (1) | CL2015000354A1 (ru) |
| CO (1) | CO7200259A2 (ru) |
| CR (1) | CR20150073A (ru) |
| EA (1) | EA025166B1 (ru) |
| HK (1) | HK1206716A1 (ru) |
| IL (1) | IL237128A0 (ru) |
| IN (1) | IN2015DN00962A (ru) |
| MA (1) | MA37893A1 (ru) |
| MX (1) | MX2015002026A (ru) |
| PE (1) | PE20150995A1 (ru) |
| PH (1) | PH12015500262A1 (ru) |
| SG (1) | SG11201500900YA (ru) |
| TW (1) | TW201412728A (ru) |
| WO (1) | WO2014029722A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201500625B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY196560A (en) * | 2016-02-26 | 2023-04-19 | Hoffmann La Roche | Novel Pyrrolidine Derivatives |
| SG11201906777TA (en) | 2017-01-24 | 2019-08-27 | Astellas Pharma Inc | Phenyldifluoromethyl-substituted prolinamide compound |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100267722A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-21 | Sanchez Ruben Alvarez | Novel proline derivatives |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9903610D0 (sv) | 1999-10-06 | 1999-10-06 | Astra Ab | Novel compounds II |
| RU2007129779A (ru) | 2005-01-06 | 2009-02-20 | Астразенека Аб (Se) | Новые соединения пиридина |
| EP1979345B1 (en) | 2006-01-24 | 2009-11-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel pyridine derivatives |
| CN102863432B (zh) * | 2007-05-09 | 2016-09-07 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Cftr调节剂 |
| JP2011504898A (ja) | 2007-11-30 | 2011-02-17 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピリジン化合物 |
| EP2262799B1 (en) | 2008-03-06 | 2012-07-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Pyridine compounds |
| US8394834B2 (en) * | 2009-08-25 | 2013-03-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrrolidines as NK3 receptor antagonists |
| CA2850551A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Pyridine derivatives |
-
2013
- 2013-08-19 TW TW102129708A patent/TW201412728A/zh unknown
- 2013-08-19 EA EA201590363A patent/EA025166B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-08-19 CA CA2879796A patent/CA2879796A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-19 EP EP13750339.7A patent/EP2888244A1/en not_active Withdrawn
- 2013-08-19 IN IN962DEN2015 patent/IN2015DN00962A/en unknown
- 2013-08-19 MX MX2015002026A patent/MX2015002026A/es unknown
- 2013-08-19 CN CN201380043572.1A patent/CN104583198A/zh active Pending
- 2013-08-19 SG SG11201500900YA patent/SG11201500900YA/en unknown
- 2013-08-19 WO PCT/EP2013/067218 patent/WO2014029722A1/en not_active Ceased
- 2013-08-19 AU AU2013305102A patent/AU2013305102A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-19 KR KR20157006927A patent/KR20150044947A/ko not_active Withdrawn
- 2013-08-19 PE PE2015000231A patent/PE20150995A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-08-19 JP JP2015527877A patent/JP2015530997A/ja active Pending
- 2013-08-19 MA MA37893A patent/MA37893A1/fr unknown
- 2013-08-19 HK HK15107145.2A patent/HK1206716A1/xx unknown
- 2013-08-19 BR BR112015003217A patent/BR112015003217A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-08-20 AR ARP130102939A patent/AR092172A1/es unknown
-
2015
- 2015-01-27 ZA ZA2015/00625A patent/ZA201500625B/en unknown
- 2015-02-05 IL IL237128A patent/IL237128A0/en unknown
- 2015-02-06 PH PH12015500262A patent/PH12015500262A1/en unknown
- 2015-02-09 CO CO15025964A patent/CO7200259A2/es unknown
- 2015-02-11 CR CR20150073A patent/CR20150073A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-02-16 CL CL2015000354A patent/CL2015000354A1/es unknown
- 2015-02-20 US US14/627,175 patent/US9409882B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100267722A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-21 | Sanchez Ruben Alvarez | Novel proline derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LEO A. HARDEGGER, BERND KUHN, BEAT SPINNLER, LILLI ANSELM, ROBERT ECABERT, MARTINE STIHLE, BERNARD GSELL, RALF THOMA, JOACHIM DIEZ: "Systematische Untersuchung von Halogenbrücken in Protein-Ligand-Wechselwirkungen", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION, WILEY - V C H VERLAG GMBH & CO. KGAA, DE, vol. 123, 3 January 2011 (2011-01-03), DE, pages 329 - 334, XP002713287, ISSN: 1433-7851, DOI: 10.1002/ange.201006781 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014029722A1 (en) | 2014-02-27 |
| PE20150995A1 (es) | 2015-06-29 |
| EA201590363A1 (ru) | 2015-06-30 |
| TW201412728A (zh) | 2014-04-01 |
| PH12015500262A1 (en) | 2015-03-30 |
| MA37893A1 (fr) | 2017-08-31 |
| CL2015000354A1 (es) | 2015-10-23 |
| AU2013305102A1 (en) | 2015-02-12 |
| BR112015003217A2 (pt) | 2017-07-04 |
| MX2015002026A (es) | 2015-06-05 |
| US20150307472A1 (en) | 2015-10-29 |
| IN2015DN00962A (ru) | 2015-06-12 |
| ZA201500625B (en) | 2016-08-31 |
| SG11201500900YA (en) | 2015-03-30 |
| AR092172A1 (es) | 2015-03-25 |
| CA2879796A1 (en) | 2014-02-27 |
| HK1206716A1 (en) | 2016-01-15 |
| CR20150073A (es) | 2015-03-13 |
| JP2015530997A (ja) | 2015-10-29 |
| US9409882B2 (en) | 2016-08-09 |
| CO7200259A2 (es) | 2015-02-27 |
| KR20150044947A (ko) | 2015-04-27 |
| CN104583198A (zh) | 2015-04-29 |
| IL237128A0 (en) | 2015-03-31 |
| EP2888244A1 (en) | 2015-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2618628C1 (ru) | Производные N-пиперидин-3-илбензамида для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
| JP2018168190A (ja) | 治療用化合物および組成物 | |
| CZ173398A3 (cs) | Inhibitory metaloproteinasy, farmaceutické prostředky je obsahující a jejich farmaceutické použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu | |
| JP2004512267A (ja) | 第Ｘａ因子のラクタム系阻害剤および方法 | |
| JP2023521411A (ja) | （９ｒ，１３ｓ）－１３－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－１－イル｝－３－（ジフルオロメチル）－９－メチル－３，４，７，１５－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．０２，６］オクタデカ－１（１８），２（６），４，１４，１６－ペンタエン－８－オンの結晶体 | |
| EA025166B1 (ru) | Производные пиридина | |
| WO2004000813A1 (ja) | フェノキシピリジン誘導体又はその塩 | |
| CA3011652C (en) | Novel pyrrolidine derivatives | |
| KR20200118088A (ko) | 치료 화합물 및 조성물 | |
| RU2629114C2 (ru) | Новые производные азетидина | |
| WO2015188060A1 (en) | FLUOROSULFONYL sEH INHIBITORS | |
| HK1261759A1 (en) | Novel pyrrolidine derivatives | |
| HK1261759B (zh) | 新吡咯烷衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |