[go: up one dir, main page]

EA024160B1 - Производные индолизина, способ их получения и их терапевтическое применение - Google Patents

Производные индолизина, способ их получения и их терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
EA024160B1
EA024160B1 EA201291409A EA201291409A EA024160B1 EA 024160 B1 EA024160 B1 EA 024160B1 EA 201291409 A EA201291409 A EA 201291409A EA 201291409 A EA201291409 A EA 201291409A EA 024160 B1 EA024160 B1 EA 024160B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
group
carbonyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA201291409A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291409A1 (ru
Inventor
Шанталь Алькуфф
Корантен Эрбер
Жильбер Лассалль
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43382527&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024160(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201291409A1 publication Critical patent/EA201291409A1/ru
Publication of EA024160B1 publication Critical patent/EA024160B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I)где Rи Rобразуют вместе с атомами углерода фенильного ядра, к которому они присоединены, 6-членный азотистый гетероцикл, соответствующий одной из формул (А), (В) и (С):где волнистыми линиями обозначено фенильное ядро, к которому присоединены Rи R, способу их получения и терапевтическому применению.

Description

Настоящее изобретение относится к производным индолизина, которые являются ингибиторами РСР (факторы роста фибробластов), способу их получения и их терапевтическому применению.
РСР представляют собой семейство полипептидов, синтезируемых большим количеством клеток в процессе эмбрионального развития и клетками зрелых тканей при различных патологических состояниях.
Производные индолизина, которые являются антагонистами связывания РСР с их рецепторами, описаны в международных патентных заявках \УО 03/084956 и \νϋ 2005/028476, тогда как производные имидазо[1,5-а]пиридина, которые являются антагонистами РСР, описаны в международной патентной заявке νϋ 2006/097625. В настоящее время были идентифицированы новые производные индолизина, которые являются антагонистами связывания РСР с их рецепторами.
Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения, производные индолизина, соответствующие формуле (I)
где К1 представляет собой атом водорода или галогена, алкильную группу, необязательно замещенную -СООК5, алкенильную группу, необязательно замещенную -СООК5,
-СООК5 или -СОЫК5К6 группу,
-ЫК5СОК6 или -ЫК5-§О2К6 группу,
-ОК5, -О-А1к-ОК5, -О-А1к-СООК5, -О-А1к-ОК5, -О-А1к-ЫК5К6, -О-А1к-ЫК7К8 группу или арильную группу, в частности фенил, или гетероарильную группу, где указанная арильная или гетероарильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, циклоалкильных групп, -СООК5, -СР3, -ОСР3, -СЫ, -С(ЫН2)ЫОН, -ОК5, -О-А1к-СООК5, -О-Л1к-\Н,Н.6. -О-Л1к-\Н Н8. -А1к-ОК5, -А1к-СООК5, -СОЫК5К6, -СО-ЫК5-ОК6, -СО-\Н,-5О;Н . -СОЫК5-А1к-ЫК5К6, -СО\Н,-Л1к-\Н Н8. -А1к-ЫК5К6, -ΝΚ5Κ6, -ЫС(О)Ы(СН3)2, -СО-А1к, -СО(ОА1к)пОН, СОО-А1к-ЫК5К6, СОО-А1к-ЫК7К8 и 5-членных гетероарильных групп, где указанные гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и алкильной, -СР3, -СЫ, -СООК5, -А1к-ОК5, -А1к-СООК5, -СОЫК5К6, -СОЫК-К8, -СО-ЫК5-ОК6, -СО-ЫК5-§О2К6, -ΝΚ5Κ6 и -А1к-ЫК5К6 групп, или гидроксильной группой, или атомом кислорода;
п является целым числом от 1 до 3;
К2 представляет собой атом водорода, алкильную группу, фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими алкильными группами;
К3 и К4 образуют вместе с атомами углерода фенильного ядра, к которому они присоединены,
6-членный азотистый гетероцикл, соответствующий одной из формул (А), (В) и (С), приведенных ниже:
где волнистыми линиями обозначено фенильное ядро, к которому присоединены К3 и К4,
Ка представляет собой атом водорода или алкильную, галогеналкильную, -А1к-СР3, -А1к-СООК5, -А1к'-СООК5, -А1к- СОЫК5К6, -А1к'-СОЫК5К6, -А1к-СОЫК7К8, -А1к-ЫК5К6, -А1кСОЫК5-ОК6, -А1к-ЫК7К8, -А1к-циклоалкильную, -А1к-О-К5, -А1к-§-К5, -А1к-СЫ, -ОК5, -ОА1кСООК5, -ΝΚ5Κ6, -ЫК5-СООК6, -А1к-арильную, -А1к-О-арильную, -А1к-О-гетероарильную, -А1к-гетероарильную или гетероарильную группу, где арильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена и/или алкильной, циклоалкильной, -СР3, -ОСР3, -О-К5 или -§-К5 группами,
Ка' представляет собой атом водорода или линейную, разветвленную, циклическую или частично циклическую алкильную группу или -А1к-ОК5, -А1к-ЫК5К6 или -А1к-ЫК7К8 группу, Ка необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена,
Кь представляет собой атом водорода или алкильную или -А1к-СООК5 группу,
Кк представляет собой атом водорода или алкильную, галогеналкильную, циклоалкильную, фенильную или -А1к-СООК5 группу,
- 1 024160
Кс представляет собой атом водорода или алкильную, -ΟΝ, -СООК5, -ΟΘ-ΝΚ5Κ6, -ΟΘΝΚ7Κ8, -00-ΝΚ5-Α1Κ-ΝΚ5Κ6, -ί.ΌΝΚ5-Λ11<-ΟΚ5. ^ΟΝΚ5§Ο2Κ5, -А1к-арильную или -А1к-гетероарильную группу, где арильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена и/или алкильной, циклоалкильной, -СР3, -ОСР3, -О-алкильной или -δ-алкильной группами,
Κ представляет собой атом водорода или алкильную группу,
Κ, представляет собой атом водорода или алкильную, алкенильную, галогеналкильную, циклоалкильную, -Α^-ΝΚ5Κ6, -Α^-ΝΚ7Κ8, -Λ1Κ-ΟΚ или -Λ11<-δΚ группу;
Κ5 и Κ6, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атомы водорода, галогеналкильные группы или алкильные группы, циклоалкильные группы или М§ (мезил) группу;
Κ7 и Κ8, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атомы водорода или алкильные или фенильные группы; или
Κ7 и Κ8 вместе образуют 3-8-членное насыщенное кольцо, которое может необязательно содержать гетероатом;
А1к представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
А1к' представляет собой линейную разветвленную циклическую или частично циклическую алкиленовую цепь, эти соединения находятся необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Соответственно они могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или кислот, или могут образовывать соли с кислотами или основаниями, в частности, фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями. Такие аддитивные соли являются частью изобретения. Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, но соли других кислот или оснований, пригодных, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также являются частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или растворителей. Такие гидраты или сольваты также являются частью изобретения.
В контексте изобретения и если в тексте не указано иное, термин:
алкил обозначает линейную или разветвленную, насыщенную алифатическую группу на основе углеводорода, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
циклоалкил обозначает циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 8 членов в кольце, содержащую от 3 до 6 атомов углерода и необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, например 1 или 2 гетероатома, таких как азот и/или кислород, где указанная циклоалкилая группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена и/или алкильными группами. В качестве примера можно привести циклопропильную, циклопентильную, пиперазинильную, пирролидинильную и пиперидинильную группы;
частично циклическая алкильная группа обозначает алкильную группу, в которой только часть образует кольцо;
алкилен обозначает линейную или разветвленную двухвалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
галоген обозначает хлор, фтор, бром или йод, предпочтительно атом хлора или фтора;
галогеналкил обозначает алкильную цепь, в которой все или некоторые из атомов водорода заменены на атомы галогена, такие как атомы фтора;
алкенил обозначает алкильную группу, содержащую этиленовую ненасыщенную связь; и арил означает циклическую ароматическую группу, содержащую от 5 до 10 атомов углерода, например, фенильную группу;
гетероарил обозначает циклическую ароматическую группу, содержащую от 3 до 10 атомов, включая один или несколько гетероатомов, например от 1 до 4 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, и эта группа содержит одно или несколько, предпочтительно одно или два, кольца. Гетероциклы могут содержать несколько конденсированных колец. Гетероарилы необязательно замещены одной или несколькими алкильными группами или атомом кислорода. В качестве примера можно привести тиенильную, пиридинильную, пиразолильную, имидазолильную, тиазолильную и триазолильную группы;
5-членный гетероарил обозначает гетероарильную группу, состоящую из 5-членного кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов (например, атомы кислорода и/или азота), необязательно замещенную одной или несколькими алкильными группами или гидроксильной группой или атомом кислорода. В качестве примера можно привести, например, оксадиазолильную и тетразолильную группы.
В числе соединений формулы (I) в соответствии с изобретением можно указать подгруппы соединений, в которых Κ! представляет собой -ΟΚ5, -Ο-Λ11<-ΟΚ2 -Τ’ΟΟΚ или -О-А1к-СООЩ группу или фенил, необязательно замещенный одной или несколькими алкильной или -ΤΌΟΚ группами, в которых Κ5
- 2 024160 представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и А1к представляет собой алкиленовую цепь, содержащую 1 или 2 атома углерода, или гетероарильную группу, предпочтительно пиридинильную группу.
Другая подгруппа соединений формулы (I) в соответствии с изобретением является такой, что К1 представляет собой -ОК5, -О-А1к-ОК5 или -О-А1к-СООК5 группу или фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими алкильной или -СООК5 группами, в которых К5 представляет собой атом водорода или метильную группу и А1к представляет собой алкиленовую цепь, содержащую 1 или 2 атома углерода, или гетероарильную группу, предпочтительно пиридинильную группу.
Предпочтительно К1 представляет собой -ОК5, -О-А1к-ОК5 или -О-А1к-СООК5 группу или фенильную группу, необязательно замещенную -СООК5 группой, где К5 представляет собой атом водорода или метильную группу и А1к представляет собой алкиленовую цепь, содержащую 2 атома углерода.
В числе соединений формулы (I) в соответствии с изобретением можно указать другую подгруппу соединений, где К2 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или фенильную группу.
Предпочтительно К2 представляет собой метильную или фенильную группу.
В числе соединений формулы (I) в соответствии с изобретением можно указать другую подгруппу соединений, в которой К3 и К4 образуют вместе с атомами углерода фенильного ядра, к которому они присоединены, 6-членный азотистый гетероцикл, соответствующий одной из приведенных выше формул (А), (В) или (С), и в которых
Ка представляет собой атом водорода или алкильную или галогеналкильную, -ОК5, -А1к-ОК5, -А1к'-СООК5, -ΝΚ5Κ6, -А1к-ПК7К8, -А1к-СЫ, -\К,-СООК6. -А1к'-СО-ЫК5К6, -А1к-СО-ПК5-ОК6 или -О-А1к-СООК5 группу или гетероарильную, -А1к-гетероарильную или -А1к-арильную группу, где арильная или гетероарильная группа, необязательно замещена алкильной группой или атомом галогена,
Ка' представляет собой атом водорода или алкильную или -А1к-ОК5 группу,
Кь представляет собой атом водорода или алкильную или -А1к-СООК5 группу,
Ку представляет собой атом водорода или алкильную, галогеналкильную или -А1к-СООК5 группу,
Ка представляет собой атом водорода или алкильную, СООК5, ΟΝ, -СО-ΝΚ^, -ΟΘ-ΝΚΚ А1к-гетероарильную или гетероарильную группу,
Ка' представляет собой атом водорода или алкильную группу,
Ка» представляет собой атом водорода или алкильную или алкенильную группу, указанные алкильные или алкенильные группы, описанные выше, содержат от 1 до 4 атомов углерода,
К5 и К6 представляют собой атомы водорода или алкильные или галогеналкильные группы, где указанные алкильные и галогеналкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода,
К7 и К8 представляют собой атомы водорода или алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, или вместе образуют 5- или 6-членное насыщенное кольцо,
А1к представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и
А1к' представляет собой линейную, разветвленную, циклическую или частично циклическую алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
В числе соединений формулы (I), можно также указать соединения подгруппы, определенной выше, где К3 и К4 образуют вместе с атомами углерода фенильного ядра, к которому они присоединены, 6-членный азотистый гетероцикл, соответствующий любой из формул (А) и (С).
Другая подгруппа соответствует соединениям формулы (I), в которой К3 и К4 образуют вместе с атомами углерода фенильного ядра, к которому они присоединены, азотистый гетероцикл формулы (С), где
Ка представляет собой атом водорода или алкильную, -СООК5, ΟΝ, -СО-Ж5Кб, -СО-Ж7К8, А1к-гетероарильную или гетероарильную группу,
Ка' представляет собой атом водорода или алкильную группу,
Ка» представляет собой атом водорода или алкильную или алкенильную группу, указанные алкильная или алкенильная группы, описанные выше, содержат от 1 до 4 атомов углерода,
К5 и К6 представляют собой атомы водорода или алкильные или галогеналкильные группы, где указанные алкильные и галогеналкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода,
К7 и К8 представляют собой атомы водорода или алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, или вместе образуют 5- или 6-членное насыщенное кольцо,
А1к представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и
А1к' представляет собой линейную, разветвленную, циклическую или частично циклическую алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
- 3 024160
В числе соединений, которые являются предметом изобретения, можно указать следующие соединения:
й-[(1-метокси-2-метилиыдолизин-3-ил)карбонил]-1,2-диметил4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоксамид, й-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-1-метил-4оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота,
2-{6-Е(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2,4диоксо-1, 4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил}-Ы,Ν’-диметилацетамид,
6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ид)карбонил]-3пропилхиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион, {6- [ (1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2,4-диоксо1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил)уксусная кислота, метил {6—[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2,4диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил}ацетат,
6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2метилхиназолин-4(ЗН)-он,
1-(6-[(1-метокси-2-метилиыдолизин-3-ил)карбонил]-2,4диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил)-Ы,Ыдиме тилциклопро панкарбокс амид,
6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-1,2-диметил4-ОКСО-1,4-дигидрохинолин-З-карбоксамид,
6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-3метилхиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-ЛЕ-метил-4охо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоксамид,
И-1-диметил-6-[(2-метилиндолизин-З-ил)карбонил]-4-оксо1,4-дигидрохинолин-З-карбоксамид.
Ниже по тексту под термином защитная группа понимают группу, которая позволяет, с одной стороны, защищать реакционноспособную функциональную группу, такую как гидроксил или амин, во время синтеза, и, с другой стороны, регенерировать интактную реакционноспособную функциональную группу по окончании синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и снятия защиты указаны в РгоЮсПус Сгоирк ίη Огдатс 8уп1Ъек1к, Огееп с( а1., 3Γά Εάίΐίοη (ΐοΐιη \УПеу & §опк, 1пс., №ν Уогк).
В оставшейся части текста термин удаляемая группа обозначает группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы путем разрыва гетеролитической связи с удалением электронной пары. Следовательно, эта группа может быть легко заменена другой группой, например, во время реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая как мезил, тозил, трифлат, ацетил-, паранитрофенил и т.д. Примеры удаляемых групп, а также способы их получения, описаны в Абуапсек ίη Огдатс СЬеттйу, ί. Магск, 3Γά Εάίΐίοη, \УПеу 1п1ег8С1епсе, р. 310-316.
В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) могут быть получены описанными ниже способами.
На схеме 1 представлен способ получения соединений формулы (I), где К3 и К4 вместе образуют азотистый гетероцикл формулы (А), как определено выше, К1 представляет собой -ОК5, -О-А1к-ОК5, -СООК.5, -О-А1к-СООК5, -О-А1к-ОК5, О-А1к-ЫК5К6 или -О-А1к-НК.7К8 группу и К2 представляет собой группу, как определено выше.
- 4 024160
\νϋ 03/084956), где К! и К2 являются такими, как определено для соединения формулы (I), конденсируют с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (IV). Соединение формулы (IV) подвергают реакции основного гидролиза с получением соединения формулы (V). Этерификация соединения формулы (V) дает соединение формулы (VI). При взаимодействии трифосгена образуется изоцианат, соответствующий соединению формулы (VI), который конденсируют с амином формулы ΚαΝΗ2 с получением мочевины формулы (VII). Соединение формулы (VII) подвергают реакции циклизации в щелочной среде с получением соединения формулы (VIII). Соединение формулы (VIII) подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного КаХ с получением соединения формулы (I), где К2 является таким, как определено выше.
Схема 2 представляет собой способ получения соединений формулы (I), где К3 и К4 вместе образуют азотистый гетероцикл формулы (А), как определено выше, Κι является таким, как определено выше, за исключением -Ок5, -О-А1к-ОК5, -СООК5, -О-А1к-СООК5, -О-А1к-ОК5, Θ-Λ11<-ΝΚ5Κ6 или -Ο-Λ11<-ΝΚ-Κ8 группы и К2 представляет собой группу, как определено выше.
VΟ 03/084956), где К2 является таким, как определено для соединения формулы (I), конденсируют с соединением формулы (III) для получения соединения формулы (X). Соединение формулы (X) подвергают реакции основного гидролиза с получением соединения формулы (XI). Этерификация соединения формулы (XI) дает соединение формулы (XII). При взаимодействии Ν-бромсукцинимида образуется соединение формулы (XIII). При взаимодействии трифосгена, образуется изоцианат, соответствующий соединению формулы (XIII), который конденсируют с амином формулы ΚαΝΗ2 с получением мочевины формулы (XIV). Соединение формулы (XIV) подвергают реакции циклизации в щелочной среде, с получением соединения формулы (XV).
- 5 024160
Соединение формулы (XV) подвергают в присутствии катализатора на основе палладия, лиганда и основания взаимодействию с производными фенилборонового или гетероарилборонового эфира или фенилборонатного или гетероарилборонатного эфира в соответствии с реакцией сочетания Сузуки или реакции цианирования с цианидом цинка с последующим кислотным гидролизом с получением соединения формулы (XVI).
Соединение (XVI) подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного КаХ с получением соединения формулы (I), где К2 является таким, как определено выше, и Κι является таким, как определено выше, за исключением -ОК5, -О-А1к-ОК5, -СООК5, -О-А1кСООК5,
-О-А1к-ОК5, О-А1к-ХК5К6 или -О-ΑΙΚ-ΝΚ-Κχ группы.
Схема 3 представляет собой способ получения соединений формулы (I), где К3 и К4 вместе образуют азотистый гетероцикл формулы (В), как определено выше, и Κι является таким, как определено выше, за исключением арильной или гетероарильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими алкильной, -ОК5, -ΝΚ5Κ6 или -СООК5 группами, и К2 является таким, как определено выше.
Соединение формулы (V), где К1 является таким, как определено выше, за исключением фенильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими алкильной или -СООК5 группами, подвергают реакции конденсации с ангидридом кислоты с получением соединения формулы (XVII), где К1 и К2 являются такими, как определено выше. Соединение (XVII) подвергают реакции замещения с получением соединения формулы (I), где К! и К2 являются такими, как определено выше.
Схема 4 представляет собой способ получения соединений формулы (I), где К3 и К4 вместе образуют азотистый гетероцикл формулы (В), как определено выше, и К! представляет собой арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими алкильной, -ОК5, -МК5К6 или -СООК5 группами, и К2 представляет собой группу, как определено выше.
Соединение формулы (XIII) подвергают реакции омыления в щелочной среде с получением соединения (XVIII). Соединение (XVIII) подвергают реакции конденсации с ангидридом кислоты с получением соединения формулы (XIX). Соединение (XIX) подвергают реакции замещения с получением соединения формулы (XX). Соединение формулы (XX) подвергают, в присутствии катализатора на основе палладия, лиганда и основания, взаимодействию с производными фенилборонового или гетероарилборонового эфира или фенилборонатного или гетероарилборонатного эфира в соответствии с реакцией сочетания Сузуки с получением соединения формулы (I), где К1 и К2 являются такими, как определено выше.
Схема 5 представляет собой способ получения соединений формулы (I), где К3 и К4 вместе образуют азотистый гетероцикл формулы (С), как определено выше, и К1 представляет собой -ОК5, -О-А1к-ОК5, -СООК5, -О-А1к-СООК5, -О-А1к-ОК5, О-А1к^К5К6 или -О-А1к-ХК7К8 группу, и К2 является таким, как определено выше.
- 6 024160
Соединение (V) подвергают реакции конденсации с получением соединения XXI. Соединение XXI подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного КСХ или защитной группы с получением соединения (XXII). Соединение (XXII) подвергают реакции конденсации с производной малоновой кислоты с получением соединения формулы (XXIII), где КС и К, являются такими, как определено выше. Соединение формулы (XXIII) подвергают реакции снятия защитных групп с получением соединений формулы (I), где Κι и К2 являются такими, как определено выше.
Схема 6 представляет собой способ получения соединений формулы (I), где К3 и К4 вместе образуют азотистый гетероцикл формулы (С), как указано выше, и К! представляет собой арильную или гетероарильную группу, где арильная или гетероарильная группа необязательно замещена одной или несколькими алкильной, -ОК5, -ΝΚ5Κ6 или -СООК5 группами, и КС преимущественно представляет собой алкил, и КС и К2 являются такими, как определено выше.
Соединение (XVIII) подвергают реакции конденсации с получением соединения (XXIV). Соединение (XXIV) подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного Κ,Χ или защитной группы с получением соединения (XXV). Соединение (XXV) подвергают реакции конденсации с производным малоновой кислоты для получения соединения формулы (XXVI), где КС' и КС являются такими, как определено выше. Соединения (XXVI) подвергают в присутствии катализатора на основе палладия, лиганда и основания взаимодействию с производными фенилборонового или гетероарилборонового эфира или фенилборонатного или гетероарилборонатного эфира в соответствии с реакцией сочетания Сузуки с получением соединения формулы (XXVII). Соединение формулы (XXVII) подвергают реакции снятия защитных групп с получением соединений формулы (I), где К! и К2 являются такими, как определено выше.
Схема 7 представляет собой способ получения соединений формулы (I), где К3 и К4 вместе образуют азотистый гетероцикл формулы (С) с КС. представляющего водород, и КС и КС являются такими, как указано выше, и Κι представляет собой водород или -ОК5, -О-А1к-ОК5, -СООК5, -О-А1к-СООК5, -О-А1к-ОК5, О-А1к-NΚ5Κ6 или -О-А1к-NΚ7Κ8 группу и К2 является таким, как определено выше.
- 7 024160
Схема 7 (метод 7)
к„„ (О
Соединение формулы (II), где Κι и К2 являются такими, как определено выше, конденсируют с хлоридом 4-нитробензойной кислоты с получением соединения (XXVIII). Соединение (XXVIII) подвергают восстановлению в присутствии железа и уксусной кислоты с получением соединения (XXIX). Соединение (XXIX) подвергают реакции конденсации с получением соединения (XXX).
Соединение (XXX) подвергают реакции алкилирования в присутствии галоида и основания для получения соединения формулы (I), где Κ! и К2 являются такими, как определено выше.
На указанных выше схемах исходные соединения и реагенты, в случае, когда способ их получения не описан, являются коммерчески доступными или описаны в литературе, либо могут быть получены в соответствии со способами, которые описаны в настоящем документе или которые известны специалистам в данной области.
Предметом изобретения, в соответствии с другим его аспектом, также являются определенные выше соединения формул (I)-(XXX). Эти соединения используют в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы (I).
Следующие примеры описывают получение некоторых соединений в соответствии с изобретением. Эти примеры не являются ограничивающими и только иллюстрируют настоящее изобретение. Номера соединений из примеров соответствуют номерам, приведенным в нижеследующих таблицах, иллюстрирующих химические структуры и физические свойства некоторых соединений по изобретению.
Реагенты и промежуточные соединения, в случае, когда способ их получения не объясняется, описаны в литературе или являются коммерчески доступными. Некоторые промежуточные соединения, которые используют для получения соединений формулы (I), могут также служить в качестве конечных продуктов формулы (I), что станет ясно из примеров, приведенных ниже. Кроме того, некоторые соединения формулы (I) в соответствии с изобретением могут служить в качестве промежуточных соединений, которые используют для получения других соединений формулы (I) в соответствии с изобретением.
- 8 024160
Так, например, соединения формулы (I) выбраны из следующих соединений:
2-ί б-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2,4диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2я) -ил}-Ν,Ν'-диметилацетамид,
2—{б—[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-1-метил2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил]-Ы,М'-диметилацетамид,
6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-3-[(3-метил1.2.4- оксадиазол-5-ил)метил]хиназолин-2,4(1Я, ЗЯ)-дион,
3-{3-(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил)карбонил}-2-метилиндолизин-1-ил}бензойная кислота, {6-[(1-метокси-2-фенилиндолизин-3-ил)карбонил]-2,4-диоксо1.4- дигидрохиназолин-З(2Н)-ил}уксусная кислота, этил ((б-[(1-метокси-2-метилиндолизин-З-ил)карбонил]-2,4диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил]окси)ацетат,
3-амино-б-{(1-метокси-2-метилиндолизин-3ил)карбонил]хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2метилхиназолин-4(ЗЯ)-он,
3-(2-метил-З-[(2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-бил)карбонил]индолизин-1-ил]бензойная кислота,
6-{[1-(2-метоксиэтокси)-2-метилиндолизин-З-ил]карбонил}-3пропилхиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион, б-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-1-метил-4оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота, б-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2-метил-4оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота,
6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-Я-метил-4оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоксамид,
Я-1-диметил-б-[(2-метилиндолизин-З-ил)карбонил]-4-оксо1.4- дигидрохинолин-З-карбоксамид,
Я-1-диметил-б-{[2-метил-1-(пиридин-4-ил)индолизин-3ил]карбонил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоксамид гидрохлорид.
Сокращения:
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид,
ТГФ: тетрагидрофуран,
ΌΒυ: 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен,
ΗΒΤυ: О-бензотриазол-1 -ил-Ы.Ы.Ы'.Ы'-тетраметилурония гексафторфосфат,
ΌΙΕΆ: диизопропилэтиламин,
ΌΜΕ: диметиловый эфир этиленгликоля,
ΤΟΤυ: О- [(этоксикарбонил)цианометиленамино] -Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония фторборат.
ЯМР анализ выполняли с помощью прибора Вгикег Ауапсе с частотой 250, 300 и 400 МГц.
Температуры плавления измеряли с помощью прибора ВисЫ В-450.
Масс-спектрометрические анализы выполняли с помощью прибора \Уа(ег5 АШаисе 2695 (υν: ΡΌΑ996, Μδ: ЬС2), АШаисе 2695 (υν: ΡΌΑ 996, МС: ΖΟ (81тр1е ОааД) 2д1), АШаисе 2695 (υν: РЭА 996, Μδ: ΖΟ (81шр1е ОааД) Ζ42), Ш1ег8 1.Т1.С АСОиТУ (υν: АСОиТУ РС/У Μδ: δΟΙ) (81тр1е ОиаД) δθ\ν), Адйеп! ΜδΌ, \Уа(ег5 Ζ0 или \Уа(ег5 δΟΌ.
- 9 024160
Пример 1. Соединение № 35.
2-{6-[(1 -Метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3 (2Н)-ил} Ν,Ν'-диметилацетамид.
Метил 2-амино-5-[( 1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил]бензоат.
К 8 г (23,1 ммоль) натриевой соли 2-амино-5-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3ил)карбонил]бензойной кислоты (описана в \УО 03/084956) в 130 мл ДМФ добавляли 1,51 мл (24,26 ммоль) метилйодида, в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч добавляли воду. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 7,17 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 339.
Метил 2-({[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]карбамоил}амино)-5-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3ил)карбонил]бензоат.
К 1,3 г (3,84 ммоль) метил 2-амино-5-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]бензоата в 50 мл диоксана добавляли 0,798 г (2,69 ммоль) трифосгена, разведенного в 10 мл диоксана, в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч, добавляли 1,25 г (7,68 ммоль) ацетата Ν,Ν-диметилглицинамида и 2,68 мл (19,21 ммоль) триэтиламина. Реакционную среду перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, а затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Полученную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Получали 1,8 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 228°С.
МН+: 467.
2-{6-[(1 -Метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3 (2Н)-ил} Ν,Ν'-диметилацетамид.
К 1,8 г (3,86 ммоль) метил 2-({[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]карбамоил}амино)-5-[(1-метокси-2метилиндолизин-3-ил)карбонил]бензоата в 25 мл ТГФ добавляли 0,69 мл (4,63 ммоль) ИВИ при температуре окружающей среды в инертной атмосфере. Реакционную среду перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. ТГФ концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Полученную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество желтого цвета очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). Полученное вещество в виде пены оранжевого цвета обрабатывали минимальным количеством метанола. После добавления воды осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 1,14 г порошка желтого цвета.
Температура плавления: 290°С.
МН+: 435.
’Н-ЯМР (П6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д.: 1,82 (с, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,75 (с, 2Н), 6,95 (т, 1=6,85 Гц, 1Н), 7,19-7,24 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=8,43 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,87 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,47 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 9,53 (д, 1=7,26 Гц, 1Н), 11,83 (с, 1Н).
Пример 2. Соединение № 68.
2-{6-[(1 -Метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -1 -метил-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин3 (2Н)-ил} -Ν,Ν'-диметилацетамид.
К 0,150 г (0,35 ммоль) 2-{6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}-Л,№-диметилацетамида в 5 мл ДМФ добавляли 0,04 мл (0,69 ммоль) метилйодида и 0,225 г (0,69 ммоль) карбоната цезия в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. Реакционную среду перемешивали в течение 2,5 ч при температуре окружающей среды, а затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). Полученное твердое вещество обрабатывали минимальным количеством метанола. После добавления воды, осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,135 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 276°С.
МН+: 449.
’Н-ЯМР (П6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д.: 1,82 (с, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,81 (с, 2Н), 6,97 (т, 1=7,05 Гц, 1Н), 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,62 (д, 1=8,75 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,75 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,67 Н, 1Н), 8,19 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 9,75 (д, 1=7,13 Гц, 1Н).
- 10 024160
Пример 3. Соединение № 36.
6-[(1 -Метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -3-[(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)метил]хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион.
Метил {6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)ил}ацетат.
К 2 г (5,91 ммоль) метил 2-амино-5-[(1-метоксииндолизин-3-ил)карбонил] бензоата в 65 мл диоксана добавляли 1,22 г (4,14 ммоль) трифосгена, разбавленного в 15 мл диоксана, в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. Реакционную среду перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, а затем добавляли 1,48 г (11,82 ммоль) метилглицината и 4,12 мл (29,55 ммоль) триэтиламина. Реакционную среду перемешивали в течение 18 ч, а потом добавляли 1,08 г (5,91 ммоль) ΌΒυ. После перемешивания в течение 24 ч, среду гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). Полученное твердое вещество перекристаллизовывали при нагревании из метанола. Получали 1,5 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 253°С.
МН+: 422.
6-[(1 -Метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -3-[(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)метил]хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион.
К 0,1 г (0,25 ммоль) метил {6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}ацетата в 5 мл ДМФ добавляли 0,14 г (0,37 ммоль) НВТи, 0,21 мл (1,23 ммоль) ΌΙΕΆ, а затем 0,18 г (1,23 ммоль) (1Е)-№-гидроксиэтанимидамида в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали при 90°С в течение 24 ч. После гидролиза с помощью воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество желтого цвета очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). Получали 0,046 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 176°С.
МН+: 446.
Ή-ЯМР (1>.-1)\1СО. 500 МГц) δ м.д.: 1,82 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 5,36 (с, 2Н), 6,96 (т, 1=7,04 Гц, 1Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,81 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=1,92 Гц, 1Н), 9,54 (д, 1=7,43 Гц, 1Н), 12,01 (с, 1Н).
Пример 4. Соединение № 14.
Натриевая соль 3-{3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил}-2метилиндолизин-1-ил]бензойной кислоты.
Метил 2-амино-5-[( 1 -бром-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил]бензоат.
К 0,812 г (2,6 ммоль) метил 2-амино-5-[(2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]бензоата в 17 мл дихлорметана добавляли 0,492 г (2,73 ммоль) Ν-бромсукцинимида в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. Реакционную среду перемешивали в течение 2 ч, а затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Полученную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и потом насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном. Получали 0,9 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 387, 389.
Метил 2-амино-5 -({1-[3 -(метоксикарбонил)фенил] -2-метилиндолизин-3 -ил}карбонил)бензоат.
К 0,410 г (1,06 ммоль) метил 2-амино-5-[(1-бром-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]бензоата в 8 мл смеси ΌΜΕ/ЩО (5/1) добавляли 0,229 г (1,27 ммоль) [3-(метоксикарбонил)фенил]бороновой кислоты, 0,492 г (2,12 ммоль) дигидрофосфата калия и 0,024 г (0,02 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия в атмосфере аргона при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную среду экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном. Получали 309 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 232°С.
МН+: 443.
Метил 5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]-2-метилиндолизин-3-ил}карбонил)-2[(пропилкарбамоил)амино]бензоат.
В инертной атмосфере при температуре окружающей среды, к 308 мг (0,68 ммоль) метил 2-амино5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]-2-метилиндолизин-3-ил}карбонил)бензоата в 5,6 мл диоксане добав- 11 024160 ляли 0,143 мг (0,47 ммоль) трифосгена, разбавленного в 2 мл диоксана. Реакционную среду перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и затем добавляли 0,28 мл (2,03 ммоль) триэтиламина и 0,11 мл (1,35 ммоль) н-пропиламина, разбавленного в 4 мл диоксана. После перемешивания в течение 2 ч реакционную среду гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Полученную органическую фазу промывали 1н. водным раствором соляной кислоты, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). Получали 215 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 143°С.
МН+: 496.
Натриевая соль 3-{3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]-2метилиндолизин-1 -ил} бензойной кислоты.
К 0,203 мг (0,39 ммоль) метил 5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]-2-метилиндолизин-3ил}карбонил)-2-[(пропилкарбамоил)амино]бензоата в 4 мл метанола добавляли 0,96 мл (0,96 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч.
Реакционную среду подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи.
К 0,158 г (0,33 ммоль) полученного твердого вещества добавляли 0,31 мл (0,31 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия при температуре окружающей среды. Реакционную среду перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли диизопропиловый эфир. Полученный осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром, а затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 155 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 361°С.
МН+: 504.
Ή-ЯМР (П6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д.: 0,88 (т, 1=7,97 Гц, 3Н), 1,52-1,64 (м, 2Н), 1,96 (с, 3Н), 3,80-3,88 (м, 2Н), 6,94 (т, 1=6,78 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,38 Гц, 1Н), 7,16-7,22 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=758 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7.80-7.86 (м, 2Н), 7,92-7,95 (м, 1Н), 8,17 (д, 1=2 Гц, 1Н), 9,33 (д, 1=7,58 Гц, 1Н).
Пример 5. Соединение № 24.
Натриевая соль {6-[(1 -метокси-2-фенилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3 (2Н)-ил}уксусной кислоты.
6-[(1 -Метокси-2-фенилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2-фенил-4Н-3,1 -бензоксазин-4-он.
К 4,22 г (14,78 ммоль) 4-оксо-2-фенил-4Н-3,1-бензоксазин-6-карбоновой кислоты (описанной в \νϋ 06/097625) в 100 мл дихлорэтана добавляли 2,25 мл (16,12 ммоль) триэтиламина и 3 г (13,44 ммоль) 1-метокси-2-фенилиндолизина (в соответствии с методом, описанным в νθ 03/084956), разбавленного в 20 мл дихлорэтана, в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорэтаном. Фильтрат промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток фильтровали через силиконовый фильтр, элюируя дихлорметаном. Получали 4,4 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 473.
2-Амино-5-[(1-метоксииндолизин-3-ил)карбонил]бензойная кислота.
К 4,4 г (9,31 ммоль) 6-[(1-метокси-2-фенилиндолизин-3-ил)карбонил]-2-фенил-4Н-3,1-бензоксазин4-она в 50 мл Ν-метилпирролидона добавляли, при температуре окружающей среды, 1,56 г (27,94 ммоль) гидроксида калия, растворенного в 4 мл воды. Реакционную среду нагревали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную среду выливали в 1н. водный раствор соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). Получали 3,05 г зеленого твердого вещества.
Температура плавления: 106°С.
МН+: 387.
Метил 2-амино-5-[( 1 -метокси-2-фенилиндолизин-3 -ил)карбонил]бензоат.
К 3,03 г (7,84 ммоль) 2-амино-5-[(1-метоксииндолизин-3-ил)карбонил] бензойной кислоты в 50 мл ДМФ добавляли 0,54 мл (8,63 ммоль) метилйодида и 2,8 г (8,63 ммоль) карбоната цезия в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 3 ч при температуре окружающей среды добавляли воду. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном. Получали 1,98 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 401.
- 12 024160
Этил {6-[(1-метокси-2-фенилиндолизин-3-ил)карбонил]-2,4-диоксо-1,4-дигидрохинаЗолин-3(2Н)ил}ацетат.
К 0,4 г (1 ммоль) метил 2-амино-5-[(1-метоксииндолизин-3-ил)карбонил] бензоата в 50 мл диоксана добавляли 0,208 г (0,7 ммоль) трифосгена, разбавленного в 15 мл диоксана, в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч добавляли 0,279 г (2 ммоль) этилглицината и 0,70 мл (5 ммоль) триэтиламина. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 ч реакционную среду гидролизовали водой. После того как смесь выдерживали в течение ночи при температуре окружающей среды, водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Полученную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). Получали 0,362 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 221°С.
МН+: 498.
Натриевая соль {6-[(1 -метокси-2-фенилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3 (2Н)-ил}уксусной кислоты.
К 0,312 мг (0,63 ммоль) этил {6-[(1-метокси-2-фенилиндолизин-3-ил)карбонил]-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}ацетата в 10 мл метанола добавляли при температуре окружающей среды 0,75 мл (0,75 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч.
Реакционную среду подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи.
К 0,250 г (0,53 ммоль) полученного твердого вещества добавляли при температуре окружающей среды 0,52 мл (0,52 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли диизопропиловый эфир. Полученный осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром, а потом сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,237 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 337°С.
МН+: 470.
Ή-ЯМР (П.-ДМСО. 400 МГц) δ м.д.: 3,64 (с, 3Н), 4,07 (с, 2Н), 6,70 (д, 1=8,55 Гц, 1Н), 7,00-7,1 (м, 6Н), 7,21-7,27 (м, 1Н), 7,49 (д, 1=8,37 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=9,07 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=1,92 Гц, 1Н), 9,55 (д, 1=7,15 Гц, 1Н), 1,27 (с, 1Н).
Пример 6. Соединение № 34.
Этил ({6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)ил}окси)ацетат.
Метил 5-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2-{ [(проп-2-ен-1 -илокси)карбамоил] амино}бензоат.
К 0,4 г (1,18 ммоль) метил 2-амино-5-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]бензоата в 10 мл диоксана добавляли в инертной атмосфере при температуре окружающей среды 0,251 г (0,83 ммоль) трифосгена, разбавленного в 3 мл диоксана. После перемешивания в течение 2,5 ч добавляли 0,267 г (2,36 ммоль) О-проп-2-ен-1-илгидроксиламина и 0,82 мл (5,91 ммоль) триэтиламина. Реакционную среду перемешивали в течение 1 ч, а затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Полученную органическую фазу промывали 1н. водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали 0,581 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 438.
6-[(1-Метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-3-(проп-2-ен-1-илокси)хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион.
К 0,370 мг (0,85 ммоль) метил 5-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2-{[(проп-2-ен-1илокси)карбамоил]амино}бензоата в 5 мл метанола добавляли 1,27 мл (1,27 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч.
Реакционную среду подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном. Получали 0,293 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 258°С.
МН+: 406.
-Г идрокси-6-[( 1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил]хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К 0,276 г (0,65 ммоль) 6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-3-(проп-2-ен-1илокси)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в 7 мл дихлорметана добавляли в атмосфере инертного газа при 0°С
- 13 024160
0,15 мл (1,18 ммоль) фенилсилана и 0,030 г (0,03 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную среду перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды и затем фильтровали. Осадок промывали дихлорметаном. Твердое вещество растворяли в 1н. водном растворе гидроксида натрия. После добавления 1н. водного раствора соляной кислоты, полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении в течение ночи при 50°С. Получали 0,208 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 300°С.
МН+: 366.
Этил ({6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)ил}окси)ацетата.
К 0,36 г (0,99 ммоль) 3-окси-6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]хиназолин-2,4(1Н,3Н)диона в 12,5 мл этанола добавляли 0,11 мл (0,99 ммоль) этилбромацетата, а затем 0,14 мл (0,99 ммоль) триэтиламина, при температуре окружающей среды в инертной атмосфере. Реакционную среду перемешивали в течение 18 ч и затем добавляли 0,14 мл (0,99 ммоль) триэтиламина и 0,11 мл (0,99 ммоль) этилбромацетата. После перемешивания в течение 18 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол. Получали 217 мг желтого порошка.
МН+: 452.
Температура плавления: 230°С.
Ή-ЯМР (П6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д.: 1,05-1,25 (т, 3Η), 1,82 (с, 3Η), 3,64 (с, 3Η), 4,16-4,22 (кв, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 6,97-6,97 (т, 1Н), 7,20-7,24 (т, 1Н), 7,28-7,30 (д, 1Н), 7,65-7,67 (д, 1Н), 7,88-7,91 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 9,52-9,54 (г, 1Н), 11,9 (с, 1Н).
Пример 7. Соединение № 51.
3-Амино-6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К 0,2 г (0,6 ммоль) метил 2-амино-5-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]бензоата в 10 мл диоксана добавляли 0,123 г (0,41 ммоль) трифосгена в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 10 мин добавляли 58 мкл (1,2 ммоль) гидрата гидразина и 0,4 мл (3 ммоль) триэтиламина. Реакционную среду перемешивали в течение 3 ч, а затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). Получали 16 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 220°С.
МН+: 365.
Ή-ЯМР (1>.-Д\1СО. 400 МГц) δ м.д.: 1,81 (с, 3Η), 3,82 (с, 3Η), 5,52 (с, 2Н), 6,95 (т, 1=6,95 Гц, 1Н), 7,18-7,24 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=8,69 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,69 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,69 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=2,09 Гц, 1Н), 9,52 (д, 1=6,95 Гц, 1Н), 1,90 (с, 1Н).
Пример 8. Соединение № 15.
6-[(1 -Метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2-метилхиназолин-4(3Н)-он.
6-[(1 -Метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2-метил-4Н-3,1 -бензоксазин-4-он.
0,100 г (0,31 ммоль) 2-амино-5-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]бензойной кислоты (пример 150, описанный в VΟ 03/084956) в 1 мл уксусного ангидрида нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную среду концентрировали при пониженном давлении. Получали 0,107 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 218°С.
6-[(1 -Метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2-метилхиназолин-4(3Н)-он.
0,100 г (0,29 ммоль) 6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2-метил-4Н-3,1-бензоксазин4-она в 2 мл 20%-ного водного раствора аммиака нагревали в течение 2 ч при 50°С и затем гидролизовали 3 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия и доводили до 50°С в течение 2 ч. Реакционную среду подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты до значения рН 9. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (90/10). Получали 67 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 290°С.
МН+: 348.
Ή-ЯМР (1>.-Д\1СО. 400 МГц) δ м.д.: 1,75 (с, 3Η), 2,39 (с, 3Η), 3,82 (с, 3Η), 6,98 (т, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,22-7,27 (м, 1Н), 7,66-7,70 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=8,19 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=2,23 Гц, 1Н), 9,61 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 12,39 (с, 1Н).
- 14 024160
Пример 9. Соединение № 43.
Натриевая соль 3 -{2-метил-3-[(2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]индолизин-1 ил}бензойной кислоты.
2-Амино-5-[(1-бром-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]бензойная кислота.
К 1,91 г (4,69 ммоль) метил 2-амино-5-[(1-бром-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]бензоата в 30 мл метанола добавляли при температуре окружающей среды 4,92 мл (4,92 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч и затем гидролизовали 1н. водным раствором соляной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром и дихлорметаном, и сушили при пониженном давлении в течение ночи при 50°С. Получали 1,55 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 374.
Температура плавления: 230°С.
6-[(1 -Бром-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2-метилхиназолин-4(3Н)-он.
0,450 г (1,15 ммоль) 2-амино-5-[(1-бром-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]бензойной кислоты в 3,79 мл уксусного ангидрида нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч в инертной атмосфере. Реакционную среду концентрировали при пониженном давлении.
0,457 г (1,15 ммоль) твердого вещества, полученного в 8 мл 0,5н. водного раствора аммиака в диоксане, нагревали при 50°С в течение 1 ч. После добавления диизопропилового эфира образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 182 мг твердого вещества желтого цвета.
МН+: 348.
Метил 3-{2-метил-3-[(2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]индолизин-1ил}бензоат.
К 0,256 г (0,65 ммоль) 6-[(1-бром-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2-метилхиназолин-4(3Н)-она в 9 мл ДМФ добавляли 0,139 г (0,78 ммоль) [3-(метоксикарбонил)фенил]бороновой кислоты, 0,321 г (1,29 ммоль) дигидрата фосфата калия, растворенного в 0,81 мл воды, и 0,0149 г (0,01 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия в атмосфере аргона при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 15 мин. После разбавления этилацетатом, органическую фазу промывали 1н. водным раствором соляной кислоты, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/2). Получали 172 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 232°С.
МН+: 452.
Натриевая соль 3-{2-метил-3-[(2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]индолизин-1ил}бензойной кислоты.
К 0,171 г (0,38 ммоль) метил 3-{2-метил-3-[(2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6ил)карбонил]индолизин-1-ил}бензоата в 4 мл метанола добавляли 0,45 мл (0,45 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч и затем гидролизовали 1н. водным раствором соляной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении в течение ночи при 50°С. К 0,056 г полученного твердого вещества добавляли 0,12 мл (0,12 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия при температуре окружающей среды, в 4 мл метанола. Реакционную среду перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли диизопропиловый эфир. Полученный осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром, а затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 58 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 344°С.
МН+: 438.
’Н-ЯМР (П6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д.: 1,83 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 7,04 (т, 1=6,70 Гц, 1Н), 7,25-7,44 (м, 3Н), 7,55 (д, 1=8,04 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,71 Гц, 1Н), 7,8 (д, 1=6,70 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,04 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 9,59 (д, 1=6,70 Гц, 1Н), 12,53 (с, 1Н).
Пример 10. Соединение № 48.
6-{[1-(2-Метоксиэтокси)-2-метилиндолизин-3-ил]карбонил}-3-пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)дион.
Метил 2-амино-5-[ (1 -гидрокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил]бензоат.
К 0,8 г (1,93 ммоль) метил 2-амино-5-{[1-(бензилокси)-2-метилиндолизин-3-ил]карбонил}бензоата в 30 мл ДМФ добавляли 0,3 65 мг (5,79 ммоль) формиата аммония и 0,102 г (0,1 ммоль) палладия на угле (10%) при температуре окружающей среды в инертной атмосфере. Реакционную среду перемешивали в
- 15 024160 течение 3 ч при температуре окружающей среды и затем фильтровали. Палладий промывали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали масло зеленого цвета.
МН+: 325.
Метил 2-амино-5 -{[ 1 -(2-метоксиэтокси)-2-метилиндолизин-3 -ил]карбонил}бензоат.
К 0,313 г (0,97 ммоль) метил 2-амино-5-{[1-гидрокси-2-метилиндолизин-3-ил]карбонил}бензоата в 10 мл ДМФ добавляли 0,161 г (1,16 ммоль) 1-бром-2-метоксиэтана и 0,359 мг (1,16 ммоль) карбоната цезия в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. Реакционную среду перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды, гидролизовали водой, а затем подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). Получали 150 мг желтого масла.
МН+: 383
Метил 5-{[1-(2-метоксиэтокси)-2-метилиндолизин-3-ил]карбонил}-2-[(пропилкарбамоил)амино]бензоат.
К 0,2 г (0,52 ммоль) метил 2-амино-5-{[1-(2-метоксиэтокси)-2-метилиндолизин-3ил]карбонил}бензоата в 5 мл диоксана добавляли 0,108 г (0,37 ммоль) трифосгена, разбавленного в 1 мл диоксана, в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. Реакционную среду перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, а затем добавляли 0,22 мл (1,57 ммоль) триэтиламина и 0,09 мл (1,05 ммоль) н-пропиламина. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Полученную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). Получали 170 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 125°С.
МН+: 468.
6-{[1(2-Метоксиэтокси)-2-метилиндолизин-3-ил]карбонил}-3-пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
К 0,17 г (0,36 ммоль) метил 5-{[1-(2-метоксиэтокси)-2-метилиндолизин-3-ил]карбонил}-2[(пропилкарбамоил)амино]бензоата в 5 мл метанола добавляли 0,44 мл (0,44 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную среду подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 79 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 215°С.
МН+: 436.
Ή-ЯМР (1Г-ДМСО. 400 МГц) δ м.д.: 0,89 (т, 1=7,17 Гц, 3Н), 1,55-1,67 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 3,31 (с, 3Н), 3,56-3,61 (м, 2Н), 3,83-3,90 (м, 2Н), 4,05-4,10 (м, 2Н), 6,95 (т, 1=7,17 Гц, 1Н), 7,19-7,24 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=8,44 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,44 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=2,11 Гц, 1Н), 9,51 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 1,7 (с, 1Н).
Пример 11. Соединение № 62.
Натриевая соль 6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -1 -метил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты.
(1 -Метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)(4-нитрофенил)метанон.
К 1,7 г (10,77 ммоль) 1-метокси-2-метилиндолизина в 15 мл дихлорэтана добавляли 1,8 мл (12,92 ммоль) триэтиламина, при температуре окружающей среды в инертной атмосфере, и затем, по каплям, по 2,2 г (11,85 ммоль) хлорида 4-нитробензойной кислоты. Реакционную среду перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды, гидролизовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром. Получали 3 г твердого вещества оранжевого цвета.
МН+: 311.
Температура плавления: 151°С.
(4-Аминофенил) (1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)метанон.
К 2,91 г (9,57 ммоль) (1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)(4-нитрофенил)метанона в 120 мл 2/1 смеси воды и этанола добавляли 1,93 г (34,46 ммоль) железа и 8,21 мл (143,57 ммоль) ледяной уксусной кислоты. Реакционную среду нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную среду экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматогра- 16 024160 фии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (90/10). Получали 2,58 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 281.
Этил 6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоксилат.
К 0,4 г (1,43 ммоль) (4-аминофенил)(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)метанона в 6 мл толуола добавляли 0,36 мл диэтилэтоксиметиленмалоната в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали при 110°С в течение 1 ч 45 и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 8,2 мл дифенилового эфира и затем нагревали при 230°С в течение 1 ч 20. После добавления диизопропилового эфира и пентана при температуре окружающей среды, осадок отфильтровывали и промывали пентаном. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (90/10). Получали
142 мг желтого порошка.
Температура плавления: 271°С.
МН+: 405.
Этил 6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -1 -метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоксилат.
К 10 г (23,24 ммоль) этил 6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоксилата в 100 мл ДМФ добавляли 3,8 г (27,89 ммоль) карбоната калия и 1,74 мл (27,89 ммоль) метилйодида при температуре окружающей среды в инертной атмосфере. Реакционную среду нагревали при 90°С в течение 1 ч 30 мин. Реакционную среду фильтровали через фильтр из талька, разбавляли дихлорметаном, а затем промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (90/10). Получали 9,1 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 258°С.
МН+: 419.
Натриевая соль 6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил]-1-метил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты.
К 0,348 г (0,83 ммоль) этил 6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-1-метил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоксилата в 4 мл смеси трет-бутанола и воды (1/1) добавляли 0,34 мл (0,34 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную среду подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). К 0,231 г полученного твердого вещества в 4 мл метанола добавляли 0,56 мл (0,56 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли диэтиловый эфир. Полученный осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 265 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 258°С.
МН+: 391.
Ή-ЯМР (П6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д.: 1,75 (с, 3Н), 3,8 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 6,96 (т, 1=6,43 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=6,89, 1Н), 7,66 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,27 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,27 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 9,57 (д, 1=7,35 Гц, 1Н).
Пример 12. Соединение № 73.
Натриевая соль 6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2-метил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты.
6-[(1 -Метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -1 -проп-2-ен-1 -ил-2Н-3,1 -бензоксазин-2,4(1Н)дион.
К 1 г (2,85 ммоль) 6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)диона в 15 мл ДМФ добавляли 0,5 мл (5,71 ммоль) аллилбромида и 0,19 г (4,28 ммоль) гидрида натрия при 60% в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. Реакционную среду перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и затем концентрировали при пониженном давлении. После добавления льда к остатку, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,773 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 391.
Этил 6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2-метил-4-оксо-1-проп-2-ен-1-ил-1,4дигидрохинолин-3 -карбоксилат.
К 0,66 г (1,52 ммоль) 6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-1-проп-2-ен-1-ил-2Н-3,1бензоксазин-2,4(1Н)-диона в 30 мл ДМФ добавляли 0,49 мл (3,80 ммоль) этилацетоацетата, разбавленного в 20 мл безводного ДМФ, в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и затем экстрагировали этил- 17 024160 ацетатом. Полученную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). Получали 0,441 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 101°С.
МН+: 459.
Этил 6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоксилат.
К 0,307 (0,67 моль) этил 6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2-метил-4-оксо-1-проп-2ен-1-ил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата в 12 мл смеси ДМФ трет-бутанола и воды (1/1) добавляли 6,7 мг (0,02 ммоль) дихлор(2,6,10-додекатриен)-1,12-диила рутенияДУ) при температуре окружающей среды в инертной атмосфере. Реакционную среду нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 120°С и затем экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). Получали 94 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 257°С.
МН+: 419.
Натриевая соль 6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2-метил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты.
К 0,066 г (0,16 ммоль) этил 6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2-метил-4-оксо-1, 4дигидрохинолин-3-карбоксилата в 4 мл этанола добавляли 0,32 мл (0,32 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную среду подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5). К 0,019 г полученного твердого вещества в 2 мл метанола добавляли 0,04 мл (0,04 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли диэтиловый эфир. Полученный осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 16 мг твердого вещества желтого цвета.
МН+: 391.
Ή-ЯМР (Э6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д.: 1,79 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 6,91 (т, 1=6,28 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,61-7,77 (м, 3Н), 8,31 (с, 1Н), 9,50 (д, 1=6,56 Гц, 1Н).
Пример 13. Соединение № 96.
6-[(1 -Метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] Х-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоксамид.
6-[(1 -Метокси-2-метилиндолиЗин-3 -ил)карбонил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоновая кислота.
К 3 г (7,42 ммоль) этил 6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоксилата в 36 мл смеси трет-бутанола и воды (1/1) добавляли 3,07 мл (37,09 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную среду подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок промывали этилацетатом, метанолом и затем водой и сушили при пониженном давлении в течение ночи при 50°С. Получали 1,8 г твердого вещества желто-зеленого цвета. Одновременно органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали эфиром и сушили при пониженном давлении в течение ночи при 50°С. Получали 0,85 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 289°С.
МН+: 377.
6-[(1 -Метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] Х-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоксамид.
К 1 г (2,66 ммоль) 6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3карбоновой кислоты в 23 мл безводного ДМФ добавляли 0,36 г (5,31 ммоль) гидрохлорида метиламина, 1,3 г (3,99 ммоль) ТОТИ и 1,37 г (10,63 ммоль) ΌΓΕΑ. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 8 ч. К реакционной среде добавляли 0,36 г (5,33 ммоль) гидрохлорида метиламина. Через 18 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь гидролизовали 1н. раствором НС1 и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (90/10). Получали 0,06 г твердого вещества желтого цвета.
- 18 024160
Температура плавления: 324°С.
МН+: 390.
!Н-ЯМР (1Г-ДМСО. 400 МГц) δ м.д.: 1,75 (с, 3Н), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 6,99 (тд, 1=6,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,25 (ддд, 1=8,8, 6,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 9,61 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 9,70-9,82 (м, 1Н), 12,88 (ушир.с, 1Н).
Пример 14. Соединение № 105.
^1-Диметил-6-[(2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоксамид.
(2 -Метилиндо лизин-3 -ил)(4 -нитро фенил)метанон.
К 3,56 г (27,14 ммоль) 2-метилиндолизина в 15 мл дихлорэтана добавляли 4,54 мл (32,52 ммоль) триэтиламина, при температуре окружающей среды в инертной атмосфере, а затем по каплям 5,53 г (29,85 ммоль) хлорида 4-нитробензойной кислоты. Реакционную среду перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды, гидролизовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром. Получали 5,69 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 281.
Температура плавления: 149°С.
(4-Аминофенил)(2-метилиндолизин-3-ил)метанон.
К 6,74 г (24,05 ммоль) (2-метилиндолизин-3-ил) (4-нитрофенил)метанона в 120 мл 2/1 смеси воды и этанола добавляли 5,66 г (86,57 ммоль) цинка и 20,63 мл (360,71 ммоль) ледяной уксусной кислоты. Реакционную среду нагревали при 80°С в течение 4 ч. Добавляли 0,57 г (8,7 ммоль) цинка и 2,06 мл ледяной уксусной кислоты. Кипячение с обратным холодильником выполняли в течение 1 ч. Реакционную смесь отфильтровывали при температуре окружающей среды. Полученный остаток промывали этилацетатом и метил-ТГФ. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (90/10). Получали 4,9 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 251.
Температура плавления: 186°С.
Этил 6-[(2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -4-оксо-1,4-дипадрохинолин-3 -карбоксилат.
К 1,83 г (6,8 ммоль) (4-аминофенил)(2-метилиндолизин-3-ил)метанона в 23 мл толуола добавляли 1,69 мл диэтилэтоксиметиленмалоната в инертной атмосфере при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали при 110°С в течение 1 ч 45 и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 45 мл дифенилового эфира и затем нагревали при 230°С в течение 30 мин. После добавления диизопропилового эфира при температуре окружающей среды, осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром, метанолом, а затем дихлорметаном и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 1,2 г порошка желтого цвета.
МН+: 375.
Температура плавления: 287°С.
Этил 6-[(2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -1 -метил-4-оксо-1,4-дигтадрохинолин-3 -карбоксилат.
К 3,73 г (9,27 ммоль) этил 6-[(2-метилиндолизин-3-ил) карбонил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3карбоксилата в 100 мл ДМФ добавляли 1,53 г (11,12 ммоль) карбоната калия и 0,69 мл (11,12 ммоль) метилйодида при температуре окружающей среды в инертной атмосфере. Реакционную среду нагревали при 90°С в течение 2 ч. Добавляли 0,384 г (2,78 ммоль) карбоната калия и 0,173 мл (2,78 ммоль) метилйодида, а затем нагревание продолжали в течение 40 мин. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали этилацетатом и дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (90/10). Получали 3,15 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 232°С.
МН+: 389.
6-[(2-Метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -1 -метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоновая кислота.
К 0,5 г (1,29 ммоль) этил 6-[(2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-1-метил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбокилата в 9 мл смеси трет-бутанола и воды (1/1) добавляли 0,27 мл (3,22 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты при температуре окружающей среды, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали эфиром и сушили при пониженном давлении при 50°С. Получали 448 мг твердого вещества желтого цвета.
- 19 024160
Температура плавления: 308°С.
МН+: 361.
^1-Диметил-6-[(2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоксамид.
К 0,44 г (1,22 ммоль) 6-[(2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-1-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3карбоновой кислоты в 7 мл безводного ДМФ добавляли 0,16 г (2,44 ммоль) гидрохлорида метиламина, 0,6 г (1,59 ммоль) НВТи и 0,74 мл (4,27 ммоль) ЭГЕА. Реакционную среду перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 5 ч 30 мин. В реакционную среду добавляли 0,16 г (2,44 ммоль) гидрохлорида метиламина, 602 мг (1,29 ммоль) НВТи и 0,74 мл (4,27 ммоль) ЭША. Через 48 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь гидролизовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (90/10). Получали 0,273 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 328°С.
МН+: 374.
Ή-ЯМР (Э6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д.: 1,85 (с, 3Н), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 6,53 (с, 1Н), 7,01 (тд, 1=6,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,24-7,33 (м, 1Н), 7,67 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 9,61 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 9,67-9,76 (м, 1Н).
Пример 15. Соединение № 106.
Г идрохлорид Ν-1 -диметил-6-{ [2-метил-1 -(пиридин-4-ил)индолизинил-3 -ил]карбонил} -4-оксо-1,4дигидрохинолин-3 -карбоксамида.
6-[(1 -Бром-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -Ы-1-диметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоксамид.
К 0,188 г (0,5 ммоль) ^1-диметил-6-[(2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоксамида в 6 мл дихлорметана добавляли 0,108 мг (0,6 ммоль) Ν-бромсукцинимида при температуре окружающей среды в атмосфере азота. После перемешивания в течение 3 ч при температуре окружающей среды реакционную среду гидролизовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (90/10). Получали 0,217 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 453.
Ν-1 -Диметил-6-{ [2-метил-1-(пиридин-4-ил)индолизинил-3 -ил] карбонил}-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3 -карбоксамид.
К 0,108 г (0,24 ммоль) 6-[(1-бром-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-Ы-1-диметил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоксамида в 2,5 мл ДМФ добавляли 0,061 г (0,29 ммоль) 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, 0,178 г (0,72 ммоль) дигидрофосфата калия и 0,0055 г (0,004 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия в атмосфере аргона при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали в микроволновой печи в течение 15 мин при 150°С. Реакционную среду фильтровали через тальк. Полученный остаток промывали дихлорметаном и метанолом. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (90/10). Получали 53 мг твердого вещества желтого цвета. Это твердое вещество обрабатывали 2 мл метанола. Добавляли 0,16 мл (0,16 ммоль) 1н. раствора НС1 при температуре окружающей среды в атмосфере азота. После перемешивания в течение 5 мин добавляли эфир. Полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 55 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 228°С.
МН+: 451.
Ή-ЯМР (Э6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д.: 1,99 (с, 3Н), 2,87 (д, 1=4,7 Гц, 3Н), 4,09 (с, 3Н), 7,20 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,48-7,55 (м, 1Н) 7,93 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,19 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,83 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 8,94 (с, 1Н), 9,46 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 9,65-9,74 (м, 1Н).
В таблице, которая приведена ниже, представлены химические структуры и физические свойства некоторых соединений в соответствии с изобретением.
В этой таблице:
Ме и Εΐ представляют соответственно метиловую и этиловую группы; волнистая линия обозначает связь, присоединенную к остальной части молекулы;
Мр представляет точку плавления соединения, выраженную в градусах Цельсия;
М+Н+ представляет собой массу соединения, полученную с помощью ЬС-М§ (жидкостная хроматография - масс-спектроскопия).
- 20 024160
(I)
-к4
Νο. К, к2 Соль Мр <°С) М+Н*
1 -ОМе Ме -Й- / 292 392
2 -ОМе Ме йХ / 343 350
3 -ОМе Ме йй / 285 334
4 -ОМе Ме О ''О' / 298 364
5 -ОМе Ме й 1 277 392
6 -ОМе Ме о йй° НС1 268 461
7 -ОМе Ме \ о Ν-^ -П / 260 421
8 -ОМе Ме о ~с&° НС1 255 447
9 -ОМе Ме У' / 317 378
10 -ОМе Ме -<Й: / 345 432
11 -ОМе Ме Ма 351 408
13 -ОМе Ме χν-Η· / 313 407
14 О н Ме Й- N3 361 482
15 -ОМе Ме О ХХУЙ / 287 348
16 -ОМе Ме й/ ! 291 402
- 21 024160
17 -ОМе Ме 0 ^У°Н / 294 394
13 -ОМе Ме X / 292 408
19 -ОМе Ме / 211 420
20 -ОМе Ме о .о— -о / 254 422
21 -ОМе Ме 'о ·*υ, •у № 333 422
22 фенил Ме о /9 -9 / 246 482
23 -ОМе Ме / 147 406
24 -ОМе фенил О, -9 N3 337 470
25 -ОМе фенил / 220 498
- 22 024160
26 -ОМе Ме 0 ! 213 422
27 -ОМе Ме О Ζ^'0'^ ! 266 408
28 -ОМе Ме О О-Р άν / 230 436
29 -ОМе Ме О 0^- / 191 420
30 -ОМе Ме / 149 466
31 -ОМе Ме О /0~ -οΉ ! 176 436
32 -ОМе Ме РР N3 344 406
33 -ОМе фенил рр / 250 484
- 23 024160
34 -ОМе Ме ххх / 230 452
35 -ОМе Ме \ -Лр / 2Θ0 435
36 -ОМе Ме / 176 446
37 -ОМе Ме О ~&Х / 145 389
38 -ОМе Ме О ж ххх Νθ 339 432
39 -ОМе Ме \ о Уд / 297 437
40 -ОМе фенил н О, / 353 483
41 -ОМе фенил / О ΖΝ— / 313 497
- 24 024160
42 -ОМе фенил н О -ДА ί 274 499
43 о V / Ме -0Ή~ Ыа 344 438
44 -ОМе фенил Ыа 304 484
45 -ОМе фенил / 223 503
46 -ОМе Ме / 267 446
47 -ОМе Ме --σΉ N3 310 392
46 -О-(СН2)г- ОСНэ Ме -ей-'·' / 215 436
49 -ОМе Ме О V ΚΛΝ Ыа / 418
50 -ОМе фенил -ά» № 321 496
- 25 024160
51 -ОМе Ме V ж / 220 365
52 -ОМе Ме ~у Ыа 283 422
53 -ОМе Ме -<1У / 266 423
54 -ОМе Ме -уу / 268 449
55 -ОМе Ме 0 н 0--/ Л / 226 479
56 -ОМе Ме / 262 419
57 -ОМе фенил / 236 525
58 -ОМе фенил (хиральный) / 249 4Э4
- 26 024160
59 ОМе Ме ί V 1 249 436
60 -ОМе фенил V /оа Л· 1 / 512
61 -ОМе Ме θ О __ ~Ό/ 'Ν, ί 101 459
62 -ОМе Ме О °\ Νθ 256 391
63 -ОМе Ме / 150 450
64 -ОМе фенил -Л I 265 511
65 -ОМе фенил , I О ·, /- лРл (хиральный) ! 225 511
66 -ОМе фенил I Ж -Л ! 307 511
67 -ОМе фенил 1¼4 Л / 324 539
63 -ОМе Ме \ ί 276 449
69 -ОМе Ме Л 1 290 461
70 -ОМе Ме / / 433
71 -ОМе Ме о °\ н / 257 419
72 -ОМе Ме 0 °\ X- Νθ 254 405
73 -ОМе Ме О °\ л н Νθ / 391
74 -ОМе Ме О ^/^ΝΜβ2 I 268 432
- 27 024160
75 -ΟΜθ Ме О Λ/^ΝΗΜβ \ / 258 418
76 -ОМе Ме О МН2 ~~~Όχ / 313 404
77 -ОМе Ме θ о ϊ_ < 1 91 461
78 -ОМе Ме N3 267 433
79 Ме л=/ НС, 264 519
80 0 Ме Ыэ 246 590
81 С1гон О Ме Ыа 267 562
- 28 024160
82 ОМе Ме о °\ Н / 271 405
83 ОМе Ме О °\ 'к Ыа 270 377
84 ОМе Ме о # н ί / 333
85 ОМе Ме ^ον ~Ό~ν I 325 358
86 ОМе Ме СОМН, Рг I 224 432
87 ОМе Ме о О 0~й Νβ 336 401
88 ОМе Ме СОММе, Ме / 298 418
89 ОМе Ме О о \\ ν/^ΝΗΜ© Ме 1 294 404
- 29 024160
90 ОМе Ме о Ме / 207 444
91 ОМе Ме СООЕ1 / 144 518
А
92 ОМе Ме о о - '^СА~г( / 216 488
0
93 ОМе Ме СООЕ1 ей } 163 463
\ ОМе
94 ОМе Ме О О ~ Ыа 289 435
( ОМе
95 ОМе Ме О о \\ / ΙΑν Ме ОМе / 208 448
96 ОМе Ме О О з ЫНМе / 324 390
~~0~ N Н
о О *ΝΗΡγ
97 ОМе Ме Ό- 'У 'Ν Ме 1 220 432
98 ОМе Ме О ~Ό~ О у N ) -ΝΗΜθ ί 239 448
/ ЭМе
О ΟΝ
99 ОМе Ме ~Ό \ ? \ Ме 1 304 372
. СООЕ1
100 ОМе РЬ X Ме I / 481
о О —о‘
101 ОМе РЬ з Νθ 240 453
'Ν Ме
- 30 024160
102 н Ме О / 232 38Й
1 СООЕ1 'Ν V Ме
103 О-(СН2)2- ОСНз Ме с О \\ о \ Ме N3 } 435
104 “'Ό Ме с СУ О \\ Ме 1 163 488
О СОИНМе
105 н Ме О- N \ Ме / 328 374
СОЫНМе
106 Ме Ме НС! 228 451
107 Ме О СОЫНМе Ы Ме НС1 324 451
108 ΧΑγΟΧ ό Ме О О- СОИНМе N \ Ме N3 311 494
109 О-(СН2)^ ОСН3 Ме СОИНМе Ме / / 448
110 '“''О Ме Я СОННМе Ме НС1 / 501
111 РЬ Ме О °\ Ме N3 521
112 РЬ Ме СОМНМе Ме / 450
Соединения по изобретению были предметом фармакологических исследований для определения их РОР-ингибирующего эффекта.
Пример 16. РОР-2-индуцированный ίη νίΐτο ангиогенез клеток НИУЕС.
Для того чтобы продемонстрировать способность антагонистов РОР-К по настоящему изобретению ингибировать РОР-индуцированный ангиогенез, ίη νίίτο эксперименты с ангиогенезом проводили с использованием человеческих эндотелиальных клеток типа НЦАЕС, стимулированных РОР-2 или Ь-РОР.
Для проведения экспериментов матрицы, состоящие из матригеля (матригель, обедненный фактором роста, Всс1оп ΌίοΚίηδοη 356230) и коллагена (коллаген типа I, полученный из хвоста крысы, Всс1оп ΌίοΚίηδοη 354236), вносили в размере 160 мкл в каждую лунку предметного стекла (В|осоа1 Се11\\аге со11адеп, Туре I, 8-\уе11 си11иге81Йе8: Вес1оп ΌΚΚίηδοη 354 630) или 60 мкл в лунку 96-луночных планшетов (Вюсоа! соПадеи I сеИ^аге, Вес1ои ΌχΚίηδοη 354407). Матрицу готовили путем смешивания 1/3 матригеля, коллагена с конечной концентрацией 1 мг/мл, №ЮН (0,1н.) (0,026х объем коллагена в мкл) и 1х РВ8 и объем доводили водой. Гели хранили при 37°С в течение 1 ч, чтобы обеспечить их полимеризацию. Далее, эндотелиальные клетки вены человека (НИ^ЕСз ге£: С-12200 Рготосе11) высевали с плотностью 15х103 или 6х103 клеток/лунку в 400 или 120 мкл (для 8- или 96-луночных планшетов соответственно)
- 31 024160
ЕВМ среды (С1опе1гск С3121) + 2% РВ§ + 10 мкг/мл ЬЕСР. Их стимулировали 1 или 3 нг/мл РСР-2 (К&И ЗукРтк, 133-РВ-025; РиРгодеп, РНС0026) в течение 24 ч при 37°С в присутствии 5% СО2. Через 24 ч протяженность сети образованных микрососудов измеряли с помощью компьютерной системы анализа изображений Дтадепга Вгосот, СоиРаЬоеиР, Ргапсе) и определяли общую длину псевдососудов в каждой лунке. Среднюю общую длину микрокапиллярной сети вычисляли в микронах для каждого состояния, соответствующую средней величине 6 репликаций.
Стимуляция РСР2 позволяет вызвать образование новых сосудов. В этом тесте антагонист РСР-К рассматривали как активный до тех пор, пока он способен частично ингибировать этот ангиогенез при дозе, меньшей или равной 300 нм.
Пример скринингового исследования для антагонистов РСР-К.
В этом эксперименте молекулы оценивали при дозе 3 и 30 нм во время индуцирования ангиогенеза клеток человека Ни\ЕС с помощью РСР-2. Соединения-антагонисты № 87-90 были признаны активными, поскольку они обладают активностью ингибирования образования псевдососудов, которая больше или равна 20% при дозе, меньшей или равной 300 нм.
Таблица 1
Ση \Рго ангиогенез клеток НИУЕС, стимулированных РСР-2, и эффект антагонистов РСР-К (ингибирование ангиогенеза, выраженное в процентах от контроля)
Пример 17. РСР-2-индуцированная ίη \Рго пролиферация клеток НυУΕС.
Для демонстрации способности антагонистов РСР-К по настоящему изобретению ингибировать РСР-индуцированную пролиферацию клеток ίη \Рго эксперименты с пролиферацией проводили с использованием человеческих эндотелиальных клеток типа НυУΕС, стимулированных РСР-2 или Ь-РСР.
Для проведения эксперимента, эндотелиальные клетки вены человека НυУΕС (рготосе11, С-12200) высевали с плотностью 5000 клеток на лунку в 96-луночный планшет (Вгосоа1 со11адеп I сеПетаге, Вес1оп Игскгпкоп 354650) в 100 мкл обедненной среды ΚРΜI 1640 ДтРгодеп, 31872-025) с добавлением 0,5% или 1% РС8, 2 мМ глутамина, 1х пирувата натрия Дпургодеп, 1 1360-039) и 1х ΝΕΑΑ ДпугРодеп, 11140035), в течение ночи при 37°С в присутствии 5% СО2. На следующее утро среду аспирировали и заменяли 50 мкл обедненной среды, содержащей антагонисты в 2х концентрации, к которой добавляли 50 мкл РСР-2 (К & И §у81етк, 133-РВ-025; РиРгодеп, РНС0026) при 0,2 нг/мл (т.е. 2х). Через 48 или 72 ч добавляли 100 мкл Се11 ТРег-СЬО™ РипипексеШ Се11 У^аЬ^1Ρу Аккау (Рготеда, С7571) в течение 10 мин для измерения, посредством люминометра, количества АТФ, присутствующего в клетках и которое, в зависимости от количества клеток на лунку, соответствует клеточной пролиферации.
Антагонисты по настоящему изобретению рассматриваются в качестве активных, если они способны ингибировать РСР-2-индуцированную пролиферацию клеток НυУΕС в дозе, меньшей или равной 300 нм.
Пример пролиферации клеток НυУΕС, индуцированной РСР-2 и ингибированной антагонистами РСР-К.
Соединения № 66 и 69 ингибируют РСР-2-индуцированную пролиферацию клеток, так как в их присутствии наблюдается снижение пролиферации, большее или равное 20%, при дозах, меньших или равных 300 нм.
- 32 024160
Таблица 2
Пролиферация клеток НИУЕС, стимулированных РСР-2, и эффект антагонистов РСР-К (ингибирование пролиферации в процентах от контроля)
В общем, все соединения в соответствии с изобретением являются активными при дозе 300 нм в ίη νίίΓο ангиогенезе клеток НИУЕС, индуцированном РСР-2, или в ίη νίΐΓΟ пролиферации клеток НИУЕС, индуцированной РСР-2.
Пример 18. Модель воспалительного ангиогенеза у мышей.
Ангиогенез необходим для развития хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Образование новых сосудов обеспечивает не только перфузию патологических тканей, но и транспорт цитокинов, ответственных за формирование хронического заболевания.
Модель, описанная С'о1уП1с-№-1511 βί а1. в 1995 году, дает возможность для изучения фармакологических средств, способных модулировать возникновение ангиогенеза в контексте воспаления. Модель показана на самке мышей линии ОР1 (СЬат1е8 ККет ЬаЬокЦопсЦ весом около 25 г и группами из 12 особей. Животных анестезировали внутрибрюшинно пентобарбиталом натрия (60 мг/кг; ЗапоП ΝιιΙιϊΙίοη 5>аШе ашта1е)). На спине мыши путем подкожной инъекции 3 мл воздуха образовывали воздушную полость. После пробуждения животным вводили лекарственное средство, обычно через желудочный зонд, и в полость инъецировали 0,5 мл адъюванта Фрейнда (81дта) с 0,1% кротоновым маслом (§1дта). Через семь дней мышей вновь анестезировали и помещали на нагревательную плиту при температуре 40°С. В хвостовую вену вводили 1 мл карминово-красного красителя (А1Иг1сН СНеписаР. 5% в 10% желатина). Далее животных содержали при 4°С в течение 2-3 ч. Затем получали кожу и сушили в течение 24 ч в сушильном шкафу при 56°С. Сухие ткани взвешивали и помещали в 1,8 мл дигестирующего раствора (2 мМ дитиотреитола, 20 мМ №2НРО4, 1 мМ ЭДТА, 12 ед/мл папаина) в течение 24 ч. Затем краситель растворяли в 0,2 мл 5 М №ГОН. Кожу центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Супернатанты фильтровали через мембраны из ацетата целлюлозы с размером пор 0,2 мкм. Фильтраты считывали в спектрофотометре при 492 нм относительно диапазона калибровки карминово-красного красителя. Исследовали два параметра: сухой вес гранулемы и количество красителя после расщепления тканей. Результаты выражали в виде средних значений (± §ЕМ). Различия между группами исследовали с помощью анализа ΑΝΟνΑ с последующим тестом Даннетта, из которых референтной группой является группа с контрольным растворителем.
Антагонисты РСР-К оценивали между 1 и 50 мг/кг с использованием смеси метилцеллюлоза/Ттееп (0,6% об./об.) в качестве носителя или любого другого носителя, который обеспечивает растворение активного ингредиента. Молекулы вводили ежедневно, перорально (один или два раза в день) через желудочный зонд. Антагонисты по настоящему изобретению рассматривались как активные, поскольку они обеспечивали значительное сокращение ангиогенных параметров, т.е. снижение количества карминовокрасного красителя в коже исследуемых животных.
Пример оценки антагонистов РСР-К в модели воспалительного ангиогенеза у мышей. Соединения № 76 и 35 (пример 1) при 10 или 30 мг/кг, после одной недели ежедневной обработки, значительно снизили два измеряемых параметра: вес гранулемы (сухой вес кожи), соответствующий воспалительной части модели, и содержание красителя, соответствующее ангиогенезу.
- 33 024160
Таблица 3
Влияние антагонистов Р0Р-К в модели воспалительного ангиогенеза на сухой вес кожи или на содержание в ней карминово-красного красителя
Модель воспалительного ангиогенеза Ингибирование параметра воспаления, выраженное в % (масса гранулемы) Ингибирование ангиогенного параметра, выраженное в % (содержание красителя)
Соединение № 76; 10 мг/кг 19 23
Соединение № 62 (пример 11); 10 мг/кг 38 43
Соединение № 35 (пример 1); 30 мг/кг 36 36
Соединение № 1; 30 мг/кг 24 44
Соединение № 11; 10 мг/кг 23 14
Соединение В’ 20; 30 мг/кг 28 25
Соединение № 15 (пример 8) ; 30 мг/кг 21 21
Соединение № 69; 30 мг/кг 35 11
Соединение № 76; 10 мг/кг 19 23
Пример 19. Ортотопическая модель карциномы молочной железы с клетками 4Т1 у мышей.
Для оценки эффекта антагонистов Р0Р-К в мышиной модели опухоли, мышиные клетки карциномы молочной железы 4Т1 вводили в молочную железу. Клетки пролифилировали до образования опухоли после инфильтрации клеток микроокружения опухоли.
Клетки 4Т1 культивировали в среде ΚΡΜΙ 1640, содержащей 10% РС8 и 1% глутамина, дополненной 1 мг/мл генетицина. В день введения инъекции мыши концентрацию клеток 4Т1 доводили до 2х 106 клеток/мл в РВ§, для того чтобы ввести 1х 105 клеток в 50 мкл.
Мышь (ВЛЬВ/С, самка, СЬаг1е8 Кгуег, возраст примерно в 8±2 недель) анестезировали внутрибрюшинной инъекцией смеси 5% Котрип (ксилазина), 10% 1та1депе (кетамин) и 85% №С1, дозой 10 мл/кг. Место инъекции (верхний правый сосок) дезинфицировали гексамедином. После перемешивания клеток с завихрением в шприц отбирали 50 мкл и вводили в сосок с помощью иглы 260. День инъекции соответствовал Ό1. В каждой группе находилось 15 мышей (10 мышей было использовано для исследований ЕЬ1§Л и 5 мышей для гистологии). Антагонисты Р0Р-К оценивали в диапазоне от 1 до 50 мг/кг в смеси метилцеллюлоза/Ттееп (0,6% об./об.) или любого другого носителя, который обеспечивает растворение активного ингредиента. Молекулы вводили ежедневно, перорально (один или два раза в день) через желудочный зонд, это происходило в дни Ό5-Ό21, день до отбора образцов. Начиная с Ό5, опухоли измеряли в максимально короткий срок, каждые два дня или даже каждый день в конце эксперимента, используя калибр (штангенциркуль). Эту процедуру выполняли следующим образом: наибольшую длину (Ь) и вертикаль к центру (I) измеряли в мм. Затем определяли объем в мм3 с помощью математической формулы, которая определяет объем эллипсоида: (12хЬ)х0,52. В день отбора образцов, обычно в Ό22, мышей умерщвляли избыточным количеством пентобарбитала натрия, после чего измеряли объем опухоли. Затем опухоли очищали, фотографировали и взвешивали. Легкие также удаляли и подсчитывали метастазы после окрашивания с фиксацией жидкостью Буэна.
Антагонисты по настоящему изобретению рассматриваются как активные, поскольку они обеспечивают значительное сокращение объема опухоли и/или любое количество метастазов в легких.
Пример карциномы молочной железы с клетками 4Т1 у мышей.
Соединения, рассматриваемые как активные в воспалительной модели ангиогенеза, оценивали в модели карциномы молочной железы с клетками 4Т1 у мышей при 1-50 мг/кг, и показали уменьшение объема опухоли до 37% и снижение количества метастазов в легких до 38%.
- 34 024160
Таким образом, представляется, что соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, в силу своего РСР антагонистического действия, снижают ίη νίίΓΟ и ίη νίνο ангиогенез, рост опухоли и метастазирование.
Как правило, РСР и их рецепторы играют важную роль, посредством аутокринной, паракринной или юкстакринной секреции, в процессах, где существуют нарушения регуляции стимуляции роста раковой клетки. Кроме того, РСР и их рецепторы оказывают влияние на ангиогенез опухоли, что имеет определяющее значение как при росте опухоли, так и при возникновении метастазирования.
Ангиогенез представляет собой процесс, в котором новые капиллярные сосуды создаются из уже существующих сосудов или путем мобилизации и дифференциации клеток костного мозга. Таким образом, в процессах неоваскуляризации опухоли наблюдается как неконтролируемая пролиферация эндотелиальных клеток, так и мобилизация ангиобластов из костного мозга. Было показано, ίη νίίτο и ίη νίνο, что некоторые факторы роста стимулируют эндотелиальную пролиферацию, в частности, РСР-1 или а-РСР и РСР-2 или Ь-РСР. Эти два фактора вызывают пролиферацию, миграцию и выработку протеаз эндотелиальными клетками в культуре и неоваскуляризацию ίη νίνο. а-РСР-и Ь-РСР взаимодействуют с эндотелиальными клетками посредством двух классов рецепторов, высокоаффинного рецептора тирозинкиназы (РСР-К) и низкоаффинного рецептора гепаринсульфатпротеогликанового типа (НЗРС), расположенные на поверхности клеток и во внеклеточном матриксе. Несмотря на то что паракринное влияние этих двух факторов на эндотелиальные клетки широко описано, эти РСР также могут воздействовать на клетки через аутокринный процесс. Таким образом, РСР и их рецепторы представляют собой весьма актуальные цели для терапии, направленной на подавление процессов ангиогенеза (КекНе1 Ε., Веη-3аккοη 8.А.., ΐ. СНп. ΣηνοκΙ, (1999), Уо1. 501, р. 104-1497; Ргек1а М., РикмаН М., Бе11'Ега Р., ТандНеШ Ε., ИгЬшай С, СшПаш К е1 а1, №ν Уогк: Р1егшт РиЬНккегк, (2000), рр. 7-34, ВШойе! С, кщр В, ТЫегу ΐ. Р., ./онашкаи ΐ., О^одете (2002), Уо1. 21, р. 8128-8139).
Кроме того, систематические исследования с целью определения экспрессии посредством РСР и их рецепторов (РСР-К) различных типов опухолевых клеток показали, что клеточный ответ на эти два фактора является функциональным в подавляющем большинстве изученных линий опухоли человека. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что антагонисты рецепторов РСР также могут подавлять пролиферацию клеток опухоли (СкамШег Ь.А., ЗокпозукС В.А., СгееЫеек Ь., Аике^таη З.Ь., Ваий А., Р1егсе С.Р., Σώ. ΐ. Саηсе^ (1999), Уо1. 58, р. 81-451).
РСР играют важную роль в развитии и поддержании клеток предстательной железы. На моделях животных и человека было показано, что нарушения клеточного ответа на эти факторы играют существенную роль в прогрессировании рака простаты. В частности, при этих патологических состояниях регистрировали как увеличение продуцирования а-РСР, Ь-РСР, РСР-6, РСР-8 и т.д., фибробластами, стромальными клетками, оставшимися базальными клетками и эндотелиальными клетками опухоли, так и увеличение экспрессии рецепторов РСР и лигандов опухолевыми клетками. Таким образом, имеет место паракринная стимуляция клеток рака предстательной железы, и этот процесс, как представляется, является одним из основных компонентов этого патологического состояния. Соединение, которое обладает активностью антагониста рецепторов РСР, такое как соединения по настоящему изобретению, может представлять собой предпочтительное средство для терапии этих патологических состояний (Сш Ό., Роркцвй Р., СНи. Саг1сег Кек. (1999), Уо1. 71, р. 5-1063; Бо11 РА., КеШег Р.К., СгажГогй 8.Е., Ршк М.К., СатрЬе11 8.С., Войск КР., Ргок1а1е (2001), Уо1. 305, р. 49-293) (ЗаЬаάеνаи е! а1., 2007) (К^аЫ-Аййо е! а1., 2004).
Некоторые исследования показывают наличие РСР и их рецепторов, РСР-К, как в линиях опухоли молочной железы человека (в частности МСР7), так и в биопсии опухоли. Эти факторы, вероятно, ответственны, при данном патологическом состоянии, за появление очень агрессивного фенотипа и вызывают сильное метастазирование. Таким образом, соединение, обладающее активностью антагониста рецептора РСР-К, такое как соединения формулы (I), может представлять собой предпочтительное средство для терапии этих патологических состояний (Уегсоийег-Ейоиай А.-8., С/ек/ак X., Сгерт М., Бетоте ΐ., ВоШу В., Бе ВоигЫк X. е! а1., Ехр. Се11 Кек. (2001), Уо1. 262, р. 59-68) (ЗсйетейГедег, 2009).
Меланома представляет собой раковую опухоль, которая вызывает метастазы с высокой частотой и которая очень устойчива к различным видам химиотерапии. Процессы ангиогенеза играют доминирующую роль в прогрессировании меланомы. Кроме того, было показано, что вероятность появления метастазов сильно возрастает с увеличением в васкуляризации первичной опухоли. Клетки меланомы вырабатывают и секретируют различные ангиогенные факторы, в том числе а-РСР и Ь-РСР. Кроме того, было показано, что ингибирование клеточного эффекта этих двух факторов с помощью растворимого рецептора РСР-К1 блокирует пролиферацию опухолевых клеток меланомы и выживание ίη \йго и блокирует развитие опухоли ίη νί\Ό. Таким образом, соединение, которое обладает активностью антагониста рецепторов РСР, такое как соединение по настоящему изобретению, может представлять собой предпочтительное средство для терапии этих патологических состояний (КоГк1ай Е.К., На1ког Е.Р., Саг1сег Кек., (2000); Υауοη А., Ма У.-8., 8аГгаг1 М., К1адкЬ^иη М., На1аЬаη К., О^одете (1997), Уо1. 14, р. 2999-3009).
Клетки глиомы вырабатывают а-РСР и Ь-РСР ίη νίίΐΌ и ίη νί\Ό и имеют различные рецепторы РСР на их поверхности. Таким образом, это позволяет предположить, что эти два фактора играют решающую
- 35 024160 роль, посредством аутокринного и паракринного эффекта, в прогрессировании данного вида опухоли. Кроме того, как и большинство солидных опухолей, прогрессирование глиом и их способность вызывать метастазы в значительной степени зависит от ангиогенных процессов в первичной опухоли. Было также показано, что антисенсы к рецептору РСР-К1 блокируют пролиферацию астроцитомы человека. Кроме того, описаны производные нафталинсульфоната для ингибирования клеточных эффектов а-РСР и Ь-РСР ίη νίίΓΟ и ангиогенеза, индуцированного этими факторами роста ίη νίνο. Интрацеребральное введение этих соединений вызывает весьма значительное увеличение апоптоза и значительное снижение ангиогенеза, что приводит к значительному регрессу глиомы у крыс. Таким образом, соединение, которое обладает активностью антагониста рецептора РСР и/или антагониста а-РСР и/или антагониста Ь-РСР, такое как соединения по настоящему изобретению, может представлять собой предпочтительное средство для терапии этих патологических состояний (Уатайа З.М., УатадисЫ Р., Вго\уп К., Вегдег М.3., Моткоп К.З., СБа (1999), Уо1. 76, р. 28-66; Аиди8!е Р., Сиг8е1 Ό.Β., Ьет1еге 3., Кешегк Ό., Сиеνа8 Р., Сагсе11ег Р. е! а1., Сапсег Ке8. (2001), Уо1. 26, р. 61-1717) (ЬоПоте е! а1., 2008).
Активный ангиогенез также описан для гепатокарциномы или гепатоцеллюлярной карциномы (НСС). Ιη νίνο, прогрессирование опухоли при НСС требует значительного поступления кислорода и питательных веществ. Гепатокарциномы представляют собой опухоли, которые обычно являются ангиогенными, поскольку наблюдается сильное изменение артериальной васкуляризации, что приводит к приобретению инвазивного и метастатического потенциала (Тапака е! а1., 2006). РСР принимают активное участие в развитии опухолевого ангиогенеза при НСС и часто связаны с воспалительным процессом. Они также сверхэкспрессируются в контексте хронического гепатита и склероза печени (Иета!8и е! а1., 2005), и уровень РСР в сыворотке крови коррелирует с клинико-патологическим прогрессированием НСС. Кроме того, рецептор РСР-К4, а также РСР-К1 были описаны как принимающие активное участие в генезе опухоли НСС (Ниапд е! а1., 2006) (№сЬо1ек е! а1., 2002). Соответственно антагонисты по настоящему изобретению могут быть предпочтительными терапевтическими средствами для лечения гепатоцеллюлярной карциномы или гепатокарциномы.
При раке легких типа ЫЗСЬС (немелкоклеточный рак легкого) последние исследования показали, что Ь-РСР, РСР-9, РСР-К1 и РСР-К2 регулярно коэкспрессируются в линиях рака ЫЗСЬС и особенно в линиях, устойчивых к анти-ЕСРК-препаратам, таким как гефитиниб. Эти экспрессии связаны со способностью к пролиферации через аутокринную клеточную передачу сигнала и свободный рост клеток опухолей типа ЫЗСЬС и, главным образом, типа, нечувствительного к терапии гефитинибом (Магек е! а1., 2008). Кроме того, было сделано предположение, что Ь-РСР играет важную роль в выживании клеток ЫЗСЬС во время лечения химиотерапией, вызывая сверхэкспрессию антиапоптотических белков ВСЬ-2, ВСЬ-Х, Х1АР или В1КС3 (Рагйо е! а1., 2002, 2003 и 2006). Таким образом, антагонисты рецепторов РСР, такие как антагонисты по настоящему изобретению, могут представлять собой предпочтительное терапевтическое средство для лечения рака легких типа ЫЗСЬС, отдельно или в сочетании с ингибиторами рецептора ЕСР или химиотерапией.
Примерно в 10% случаев рака желудка наблюдается эта амплификация гена РСР-К. Эту амплификацию связывают с плохим витальным прогнозом для раков диффузного типа. Пролиферация опухолевых клеток может быть лиганд-независимой или зависимой от паракринной активации посредством РСР-7 (Тигпег е! а1., 2010). Соответственно, антагонисты по настоящему изобретению могут быть предпочтительными средствами для терапии раков желудка.
Совсем недавно была документально зафиксирована потенциальная роль проангиогенных агентов в лейкозах и лимфомах. Действительно, в целом, было сообщено, что клоны клеток при этих патологических состояниях могут быть уничтожены естественным путем посредством иммунной системы либо перейти в ангиогенный фенотип, который способствует их выживанию, а затем их пролиферации. Это изменение фенотипа индуцируется сверхэкспрессией ангиогенных факторов, в частности макрофагами, и/или мобилизацией этих факторов из внеклеточного матрикса (Тйотак Э.А., Сйек Р.Г, Сойек К А1Ьйаг М., Кайаграп Н.М.., Ас!а Наета!о1. (2001), Уо1. 207, р.106-190). Среди факторов ангиогенеза Ь-РСР был обнаружен во многих лимфобластных и гемопоэтических линиях опухолевых клеток.
Рецепторы РСР также присутствуют в большинстве этих линий, что свидетельствует о возможном аутокринном клеточном эффекте а-РСР и Ь-РСР, индуцирующих пролиферацию этих клеток. Кроме того, сообщалось, что ангиогенез костного мозга посредством паракринных эффектов коррелирует с прогрессированием некоторых из этих патологических состояний.
Более конкретно, было показано, что в клетках СЬЬ (хронический лимфолейкоз) Ь-РСР вызывает усиление экспрессии антиапоптотического белка (Вс12), приводя к повышению выживаемости этих клеток, и соответственно принимает значительное участие в их злокачественном перерождении. Кроме того, измеренные уровни Ь-РСР в этих клетках очень хорошо коррелируют с клинической стадией развития заболевания и резистентностью к химиотерапии, применяемой при этом патологическом состоянии (флударабин). Таким образом, соединение, которое обладает активностью агониста рецепторов РСР, такое как соединение по настоящему изобретению, может представлять собой предпочтительное терапевтическое средство либо самостоятельно, либо в комбинации с флударабином или другими продуктами, которые являются активными при этом патологическом состоянии (Тйотак Э.А., Сйек Р.Г, Сойек К
- 36 024160
Л1Ъйаг М., Кайатрап Н.М., Лс1а Наета1о1. (2001), Уо1. 207, р. 106-190; СаЪгйоуе ТЬ., Опсо1ощз1 (2001), Уо1. 6, р. 4-7).
Кроме того, во многих недавних исследованиях было показано, что РСР и РСР-Р принимают активное участие в резистентности опухолей и/или эндотелиальных клеток к лечению химиотерапией, лучевой терапией или анти-УЕСР терапий. В этих резистентностях задействованы различные клеточные механизмы, такие как защита от апоптоза путем положительной регуляции белка Вс1-х1 посредством РСР-Р4 в случае резистентности рака молочной железы к доксорубицину (РоШ е1 а1., 2009) или путем продуцирования РСР-2 в случае резистентности опухолей мочевого пузыря к цисплатину (М1уаке е1 а1., 1998), путем активации пути Р13К/ЛКТ посредством пары РСР2/РСР-Р1 в случае резистентности клеток острого меилоидного лейкоза к цитарабину (Кага.)апшз е1 а1., 2006), стимуляцией РА8/МАР-К, Р13-К и тТОР пути посредством РСР-1 при резистентности некоторых опухолей молочной железы к антиэстрогеновым терапиям (МапцуакЬоуа е1 а1., 2006). Пара РСР/РСР-Р также вовлечена в резистентность к анти-УЕСР терапии в случае карциномы поджелудочной железы (Сазапоуаз е1 а1., 2005) или глиобластомы (Ва1сйе1ог е1 а1., 2007) или в случае резистентности к лучевой терапии (Си е1 а1., 2004; Моуа1 е1 а1., 2009). Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть комбинированы с существующими терапевтическими средствами для ограничения проявлений эффекта резистентности.
Кроме того, инвазия опухоли, которая является одним из признаков злокачественности, включает перемещения опухолевых клеток из первичного очага опухоли в окружающие ткани организма-хозяина, обеспечивая проникновение опухоли в сосудистый эндотелий для распространения и формирования метастатических очагов, удаленных от первичной опухоли. В последнее время все в большем количестве статей делаются предположения, что изменения в структурах ткани на периферии опухоли, вероятно, отвечают за процесс эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ). ЕМТ является клеточным процессом, при котором клетки эпителия модулируют свой фенотип и приобретают свойства мезенхимальных клеток путем нарушения межклеточной адгезии и повышения клеточной подвижности, таким образом, играя важную роль в прогрессировании опухоли путем приобретения инвазивного и метастатического фенотипа раковой опухолью. Факторы роста, такие как РСР, принимают участие в этом клеточном процессе благодаря своей стимулирующей активности в отношении клеточной миграции и инвазии и также, что касается рецепторов РСР, благодаря своей способности взаимодействовать с кадгеринами, облегчают, таким образом, миграцию опухолевых клеток (Со\\зп е1 а1., 2005). Антагонисты РСР-Р, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для предотвращения этих метастатических фаз большого количества раков.
Существует корреляция между процессом ангиогенеза костного мозга и экстрамедуллярным заболеванием при СМЬ (хронический миеломоноцитарный лейкоз). Различные исследования показывают, что ингибирование ангиогенеза, в частности, посредством соединения, которое обладает активностью агониста рецепторов РСР, может являться предпочтительной терапией при данном патологическом состоянии.
Пролиферация и миграция гладкомышечных клеток сосудов способствует гипертрофии интимы артерий и тем самым играет основную роль в развитии атеросклероза и рестеноза после ангиопластики и эндартерэктомии.
Ιη νί\Ό исследования показывают, что после повреждения стенок сонных сосудов баллонным катетером, происходит местная выработка а-РСР и Ъ-РСР. В этой же модели анти-РСР2 нейтрализующее антитело подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и, следовательно, уменьшает гипертрофию интимы.
Химерный белок, содержащий РСР2, связанный с молекулой, такой как сапорин, подавляет сосудистую пролиферацию гладкомышечных клеток ίη уйго и гипертрофию интимы ίη νί\Ό (Ерз1ет С.Е., 81еда11 С.В., Виц 8., Ри У.М., РйгСегаМ Ό., Сагси1айоп (1991), Уо1. 87, р. 84-778; ХУаЙепЪегдег 1., СисиШюп (1997), р. 96-4083).
Таким образом, антагонисты рецепторов РСР, такие как соединения по настоящему изобретению, представляют собой предпочтительное терапевтическое средство, либо самостоятельно, либо в комбинации с соединениями, которые являются антагонистами других факторов роста, участвующих в этих патологических состояниях, таких как РОСР. в лечении патологических состояний, связанных с пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов, таких как атеросклероз, рестеноз после ангиопластики или рестеноз после имплантации эндоваскулярных протезов (стентов) или в процессе аортокоронарного шунтирования.
Сердечная гипертрофия возникает в ответ на стресс стенки желудочка, индуцированного избыточным давлением или объемом.
Эта перегрузка может быть следствием многочисленных физиопатологических состояний, таких как гипертония, АС (коарктация аорты), инфаркт миокарда, а также различные сосудистые нарушения. Последствиями этого патологического состояния являются морфологические, молекулярные и функциональные изменения, такие как гипертрофия миоцитов сердца, накопление матричного белка и реэкспрессия эмбрионального гена. В этом патологическом состоянии задействован Ъ-РСР. В частности, добавление Ъ-РСР к культурам кардиомиоцитов новорожденных крыс изменяет профиль генов, соответствую- 37 024160 щих сократительных белков, приводя к генному профилю эмбрионального типа. Путем дополнения друг друга миоциты взрослых крыс демонстрируют гипертрофический ответ под действием Ь-РСР, эта реакция блокируется анти-Ь-РСР нейтрализующими антителами. Эксперименты, проведенные ίη νίνο на Ь-РСР-нокаут трансгенных мышах, показали, что Ь-РСР является основным фактором, стимулирующим гипертрофию сердечных миоцитов при этом патологическом состоянии (δοϊιιιΐΐζ Κί, νίίί 8.А., №етап М.Ь., Ке18ет Р.Р, Епд1е 8.Р, ΖΙιοιι М. е1 а1., I. С1ш. БгуехЕ (1999), Уо1. 19, р. 104-709). Таким образом, соединение, такое как соединения по настоящему изобретению, которое обладает активностью агониста рецепторов РСР, представляет собой предпочтительное терапевтическое средство для лечения сердечной недостаточности и любых других патологических состояний, связанных с дегенерацией сердечных тканей. Это лечение может быть выполнено отдельно или в комбинации с обычными лекарственными средствами (бета-блокаторы, диуретики, антагонисты рецепторов ангиотензина, противоаритмические средства, противокальциевые средства, антитромботические средства и т.д.).
Сосудистые расстройства, вызванные сахарным диабетом, характеризуется нарушением реактивности сосудов и кровотока, повышенной проницаемостью, усиленным пролиферативным ответом и повышенным отложением матричного белка. Более конкретно, а-РСР и Ь-РСР присутствуют в преретинальных мембранах больных, страдающих диабетической ретинопатией, в мембранах основных капилляров и в стекловидном теле глаз пациентов, страдающих от пролиферативной ретинопатии. Растворимый рецептор РСР, способный связываться как а-РСР, так и с Ь-РСР, описан в связи с сосудистыми заболеваниями, связанными с диабетом (Τί1ΐοη К.С., Όίχοη К.А.Р., Вгоск Т.А., Ехр. Орш. ^ей. Отидз (1997), Уо1. 84, р. 6-1671). Таким образом, соединение, такое как соединения формулы (I), которое обладает активностью агониста рецепторов РСР, представляет собой предпочтительное терапевтическое средство либо самостоятельно, либо в комбинации с соединениями, которые являются антагонистами других факторов роста, вовлеченных в эти патологические состояния, таких как УЕСР.
Фиброз является патологическим образованием рубцовой ткани в результате лезии тканей, и приводит к хроническим и прогрессирующим нарушениям пораженных органов, что может привести к серьезному нарушению функций пораженного органа. Фиброз может возникнуть во всех тканях, но в основном распространен в органах, подвергшихся химическим или биологическим воздействиям, таких как легкие, кожа, почки, желудочно-кишечный тракт, печень и т.д. РСР принимает участие в этом клеточном процессе, обеспечивая продуцирование и кумуляцию внеклеточного матрикса фибробластами, пролиферацию указанных фибробластов и инфильтрацию во многие органы, такие как почки или легкие (КЬаШ е1 а1., 2005) (δίπ,ιΐζ е1 а1., 2003). Антагонисты, обладающие активностью этих РСР, такие как молекулы по настоящему изобретению, могут быть использованы отдельно или в комбинации для лечения фиброза.
Ревматоидный артрит (КА) является хроническим заболеванием с неизвестной этиологией. Хотя он поражает многие органы, наиболее серьезной формой КА является прогрессирующее синовиальное воспаление суставов, приводящее к разрушению суставов. Ангиогенез, как полагают, оказывает значительное влияние на прогрессирование этого патологического состояния. Таким образом, а-РСР и Ь-РСР были обнаружены в синовиальной ткани и синовиальной жидкости пациентов, страдающих КА, указывая, что этот фактор роста вовлечен в инициацию и/или прогрессирование этого патологического состояния. В моделях А^ (адъювант-индуцированная модель артрита) на крысах, было показано, что сверхэкспрессия Ь-РСР усиливает тяжесть заболевания, в то время как анти-Ь-РСР нейтрализующие антитела блокируют прогрессирование КА (Ма1етиб, 2007) (УатазЬНа А., УонетПзи Υ., Окапо 8., Nакада№а К., ШказЫта Υ., Ыза Τ. е1 а1., ί. Iттиηο1. (2002), ^1. 57, р. 168-450; МапаЬе Ν., Оба Η., Шкатига К., Кида Υ., ИсЫба 8., Ка\\адис1и Η., КЬеита1о1. (1999), ^1. 20, р. 38-714). Таким образом, соединения по изобретению представляет собой предпочтительное терапевтическое средство для лечения данного патологического состояния.
Последние научные статьи подтверждают участие Ь-РСР в невропатической боли. В частности, увеличение продуцирования астроглиального Ь-РСР наблюдается в астроцитах после поражения спинного мозга (МаФа1 е1 а1., 2003). Этот Ь-РСР способствует нейропатической боли вследствие контакта или аллодинии. Лечение с использованием анти-РСР2 нейтрализующих антител ослабляет эту механическую аллодинию (МаФа1 е1 а1., 2005). Антагонисты по настоящему изобретению представляют собой предпочтительные терапевтические средства для лечения боли путем ингибирования действия РСР-2 на эти рецепторы.
Также было описано, что уровень факторов роста, обладающих проангиогенной активностью, таких как РСР-1 и -2, значительно повышен в синовиальной жидкости пациентов, страдающих остеоартритом. При этом типе патологического состояния, отмечаются значительные изменения в балансе между про- и антиангиогенными факторами, вызывающими образование новых сосудов, а следовательно, и васкуляризации бессосудистых структур, таких как суставной хрящ или межпозвоночные диски. Таким образом, ангиогенез является ключевым фактором остеогенеза (остеофиты), что способствует прогрессированию заболевания. Кроме того, иннервация новых сосудов может также способствовать хронической боли, связанной с этим патологические состоянием ^акЬ О.А., Сигг Орш РНеитаЮк 2004 8ер; 16(5):609-15). Таким образом, соединения по изобретению представляют собой предпочтительное терапевтическое средство для лечения данного патологического состояния.
- 38 024160
ΙΒΌ (воспалительное заболевание кишечника) включает две формы хронических воспалительных заболеваний кишечника: ИС (неспецифический язвенный колит) и болезнь Крона (БК). ΙΒΌ характеризуется иммунной дисфункцией, приводящей к нарушению продуцирования воспалительных цитокинов, вызывая образование местной микрососудистой системы. Этот ангиогенез воспалительного происхождения приводит к кишечной ишемии, индуцированной ангиоспазмом. У пациентов, страдающих от этих патологических состояний, были определены высокие циркулирующие и местные уровни Ь-РСР (Капа/а\\а §., Ткипоба Т., Опита Е., Марта Т., Кад1уата М., КкисЫ К., Атепсап 1оигпа1 о£ Сак1гоеп1его1оду (2001), Уо1. 28, р. 96-822; ТЬогп М., КааЬ Υ., Ьагккоп А., Сегбш Β., На11дгеп К., 5>сапбта\аап 1оигпа1 о£ Сак1гоеп1его1оду (2000), Уо1. 12, р. 35-408). Соединения по изобретению, которые демонстрируют высокую антиангиогенную активность в воспалительной модели ангиогенеза, представляют собой предпочтительное средство для терапии этих патологических состояний.
Другим заболеванием, которое имеет значительный воспалительный компонент и в котором, как описано, РСР и РСР-К принимают значительное участие, является доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ВРН). ВРН является заболеванием, связанным со старением, которое характеризуется гиперплазией железистой ткани и стромы вокруг мочеиспускательного канала вплоть до затруднения проходимости этого канала. На клеточном уровне это патологическое состояние включает гиперплазию базальных клеток, увеличение стромальной массы, усиление отложения матрикса, либо снижение эластичности тканей (Шегдаккег е1 а1., 2005). РСР принимает участие в развитии этого заболевания, стимулируя пролиферацию стромы предстательной железы и эпителиальных клеток, в частности РСР-7 или КСР, а также РСР-2 или РСР-17 (\Уапд 2008, Воде1 2001, Сш 2001). Кроме того, РСР активируют стадию трансдифференцировки, модифицируя взаимодействия эпителиальных и стромальных клеток, в комбинации с ТСР-β (Ийегдаккег 2005). Наконец, определенные рецепторы, такие как РСР-К1, которые сверхэкспрессированы в ВРН, способствуют индукции патологического состояния и усиливают паракринные эффекты РСР-2 (Воде1 2001). Таким образом, антагонист эффекта этих РСР представляет собой предпочтительное терапевтическое средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Псориаз является хроническим заболеванием кожи, вызванным гиперпролиферацией эпидермальных кератиноцитов, в то же время светлоклеточная акантома (ССА) представляет собой доброкачественное новообразование эпидермиса, которое также включает патологическую пролиферацию кератиноцитов. Эти два заболевания кожи имеют схожие гистологические характеристики, несмотря на различные первопричины: утолщение эпидермиса, воспалительные инфильтраты лимфоцитов и нейтрофилов, дилатация и искривление сосочковых капилляров. В обоих случаях КСР или РСР-7 играет основную роль в развитии патологического состояния (Коуаск е1 а1., 2006, РшсЬ е1 а1., 1997). Использование антагонистов по настоящему изобретению может сделать возможным замедление развития таких заболеваний кожи.
Рецепторы РСР-К1, -К2 и -К3 вовлечены в процессы пигментообразования и остеогенеза. Мутации в результате экспрессии РСР-К, которые всегда активированы, были связаны с большим количеством генетических заболеваний человека, приводящих к порокам развития скелета, таких как синдром Пфайффера, синдром Крузона, синдром Аперта, синдрома Джексона-Вейсса и синдром складчатой кожи Бира-Стивенсона. Некоторые из этих мутаций поражают, в частности, рецепторы РСР-К3, что приводит, в частности, к хондродистрофии (АСН), гиперхондроплазии (НСН) и ТЭ (танатофорной дисплазии); АСН является наиболее распространенной формой карликовости. С биохимической точки зрения устойчивая активация этих рецепторов происходит посредством димеризации рецептора в отсутствии лиганда (СЬеп Ь., Абаг К., Υηι^ X. Мопкопедо Е.О., Ь1 С., НаиксЬка Р.У., Υадοη А. апб Эепд С.Х. (1999), ТЬе 1оигп. О£ СЬп. 1пуек1, Уо1. 104, по. 11, р. 1517-1525). Таким образом, соединения по изобретению, которые обладают активностью антагониста РСР или антагониста рецепторов РСР и которые ингибируют РСР-К-зависимый внутриклеточный сигнал, представляют собой предпочтительное терапевтическое средство для лечения этих патологических состояний.
Также известно, что жировая ткань является одной из редких тканей, которая, у взрослого человека, может развиться или регрессировать. Эта ткань является высоковаскуляризированной, и каждый адипоцит окружен очень плотной сетью микрососудов. Эти наблюдения привели к исследованию влияния антиангиогенных агентов на развитие жировой ткани у взрослого человека. Таким образом, представляется, что в фармакологических моделях на мышах линии оЬ/оЬ подавление ангиогенеза приводит к значительной потери веса у мышей (Киртск М.А. е1 а1. (2002), ΡΝΛ8, Уо1. 99, Ио. 16, р. 10730-10735). Кроме того, РСР, вероятно, являются ключевыми регуляторами адипогенеза человека (Ни11еу е1 а1., 2004). Таким образом, соединение-антагонист рецепторов РСР, которое обладает мощной антиангиогенной активностью, может представлять собой предпочтительное терапевтическое средство для лечения связанных с ожирением патологических состояний.
В силу своей низкой токсичности и фармакологических и биологических свойств соединения по настоящему изобретению используют в лечении и профилактике любого рака, который имеет высокую степень васкуляризации, такого как рак легких, молочной железы, простаты, пищевода, поджелудочной железы, печени, кишечника или почек, или который дает метастазы, например рак толстой кишки, молочной железы, печени или желудка или меланома, или который восприимчив к а-РСР или Ь-РСР в ау- 39 024160 токринной манере, либо при патологических состояниях типа глиомы, лимфомы и лейкемии или, наконец, в любом резистентном к терапии случае. Эти соединения представляют собой предпочтительное терапевтическое средство либо самостоятельно, либо в комбинации с химиотерапией, лучевой терапией или любой другой подходящей терапией. Соединения по изобретению также используют в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз или рестеноз после ангиопластики, при лечении заболеваний, связанных с осложнениями, возникающими после имплантации эндоваскулярных стентов и/или аортокоронарных шунтов или других сосудистых трансплантатов, а также гипертрофии сердца или сосудистых осложнений при сахарном диабете, таких как диабетическая ретинопатия. Соединения по изобретению также используют в лечении и профилактике хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, ΓΒΌ (воспалительное заболевание кишечника) или доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Наконец, соединения по изобретению могут быть использованы в лечении и профилактике хондродистрофии (АСН), гипохондроплазии (НСН) и ΤΌ (танатофорной дисплазии), а также в лечении ожирения.
Продукты в соответствии с изобретением также используют в лечении и профилактике макулярной дегенерации, в частности, возрастной макулярной дегенерации (или ΑΚΜΌ). Основной характеристикой потери зрения у взрослых является неоваскуляризация и последующее кровотечение, которые вызывают значительные функциональные глазные нарушения и которые приводят к ранней слепоте. В последнее время изучение механизмов, участвующих в явлении глазной неоваскуляризации, дало возможность продемонстрировать участие проангиогенных факторов в этих патологических состояниях. Используя лазерно-индуцированную хороидальную модель неоангиогенеза, удалось подтвердить, что продукты в соответствии с изобретением также позволяют модулировать неоваскуляризацию сосудистой оболочки глаза.
Кроме того, продукты по изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики тромбопении, в частности, связанной с противораковой химиотерапией. Фактически было показано, что продукты по изобретению могут улучшить уровни циркулирующих тромбоцитов во время химиотерапии.
Наконец, продукты в соответствии с изобретением используют в лечении и профилактике кожных заболеваний, таких как псориаз или светлоклеточная акантома, в борьбе с прогрессированием фиброза печени, почек или легких, а также при лечении невропатической боли.
Предметом изобретения являются, в соответствии с другими его аспектами, лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I), или его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием либо гидрат или сольват соединения формулы (I).
Согласно другим его аспектам настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) в соответствии с изобретением. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбраны, в соответствии с фармацевтической формой и способом желаемого введения, из обычных эксципиентов, которые известны специалистам в данной области.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения описанный выше активный ингредиент формулы (I) или его необязательная соль, сольват или гидрат могут быть введены в виде единичной дозированной формы в виде смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами животным и человеку для профилактики или лечения описанных выше расстройств или заболеваний.
Подходящие единичные формы для введения включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для сублингвального, буккального, интратрахеального, внутриглазного или интраназального введения, формы для введения путем ингаляции, формы для местного, трансдермального, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректальные введения и имплантаты. Для местного применения соединения по изобретению могут быть использованы в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением вводят предпочтительно перорально.
Например, вводимая единичная форма соединения в соответствии с изобретением в виде таблеток может содержать следующие компоненты:
- 40 024160
Соединение по изобретению
Манит
Кроскармеллоза натрия Кукурузный крахмал
50, 0 мг 223,75 мг 6, 0 мг 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния
3, 0 мг
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, как указано выше, в качестве лекарственного средства.
Предметом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), как определено выше, для его применения в лечении и профилактике заболеваний, требующих модуляции РСР.
Предметом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), как определено выше, для его применения в лечении и профилактике рака, в частности, рака, который имеет высокую степень васкуляризации, такого как рак легких, молочной железы, простаты, поджелудочной железы, толстой кишки, почек и пищевода, рака, который вызывает метастазы, такого как рак толстой кишки, рак печени и рак желудка, меланома, глиома, лимфома и лейкемия.
Соединение формулы (I) по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими соединением(ями), которое(ые) обладает(ют) антиангиогенной активностью, или с одним или несколькими цитотоксическим(ими) соединением(ями) (химиотерапия) либо в сочетании с лучевой терапией. Таким образом, предметом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), как определено выше, в комбинации с одним или несколькими противораковым(ыми) активным(ыми) ингредиентом(ами) и/или с лучевой терапией.
Предметом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), как определено выше, в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз или рестеноз после ангиопластики, заболеваний, связанных с осложнениями, возникающими после имплантации эндоваскулярного стента и/или аортокоронарных шунтов или других сосудистых трансплантатов, гипертрофии сердца, или сосудистых осложнений при сахарном диабете, таких как диабетическая ретинопатия.
Предметом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), как определено выше, для лечения или профилактики хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или ГВИ.
Предметом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), как определено выше, для лечения или профилактики остеоартрита, хондродистрофии (АСН), гипохондроплазии (НСН) и ТИ (танатофорная дисплазия).
Предметом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), как определено выше, для лечения или профилактики ожирения.
Предметом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), как определено выше, в лечении или профилактике дегенерации желтого пятна, такой как возрастная дегенерация желтого пятна (АКМИ).
Соединения в соответствии с изобретением, для перорального введения, содержат рекомендуемые дозы, составляющие 0,01-700 мг. Могут быть конкретные случаи, при которых более высокие или более низкие дозы являются подходящими; такие дозы не выходят за рамки контекста изобретения. Согласно обычной практике доза, подходящая для каждого пациента, определяется врачом в соответствии со способом введения и возрастом, весом и реакцией пациента и также согласно стадии развития заболевания.
Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение также относится к способу лечения описанных выше патологических состояний, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

Claims (15)

1. Соединение формулы (I) где Κ] представляет собой атом водорода, -ОК5, -О-А1к-ОК5 или -Θ-Λ11<-ΝΚ-Κ8 группу, или С5-Сю-арильную группу, или пиридильную группу, где указанная арильная группа необязательно замещена одной или несколькими -СООК5 группами;
К2 представляет собой С1-С6-алкильную группу или фенильную группу;
К3 и К4 образуют вместе с атомами углерода фенильного ядра, к которому они присоединены. 6-членный азотистый гетероцикл, соответствующий одной из формул (А), (В) и (С), приведенных ниже:
в которых волнистыми линиями обозначено фенильное ядро, к которому присоединены К3 и К4,
Ка представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную, -А1к-СР3, -А1к-СООК5, -А1к'-СООК5, -А1к'-СО-Ж5К6, -АЖ-СОЖ;^, -А1к-СОЖ5-ОКб, -А1к^7К8, -А1к-О-К5, -А1к-СН -О-А1к-СООК5, -ΝΚ5Κ6, -МК5-СООК6, -А1к-С5-С10-арильную, -А1к-гетероарильную или гетероарильную группу, где С5-Ск)-арильная или гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена и/или С1-С6-алкильными группами, причем указанный гетероарил выбран из 5-членного гетероарила, содержащего 3 или 4 гетероатома, таких как атомы кислорода и/или азота,
Ка' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу или -А1к-ОК5 группу,
Кь представляет собой атом водорода или -А1к-СООК5 группу,
КЬ' представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную, галоген-С1-С6-алкильную или -А1к-СООК5 группу,
Ка представляет собой атом водорода или -ΟΝ, -СООК5, -СОХК7К8, -СОЯК5-А1к-ОК5 или гетероарильную группу, выбранную из 5-членного гетероарила, содержащего 3 или 4 гетероатома, таких как атомы кислорода и/или азота,
Ка' представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу,
Ка представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную, С2-С6-алкенильную или -А1к-ОК5 группу;
К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атомы водорода или С1-С6-алкильные группы;
К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атомы водорода или С1-С6-алкильные группы или
К7 и К8 вместе образуют 3-8-членное насыщенное кольцо, которое может необязательно содержать гетероатом, который представляет собой кислород;
А1к представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкиленовую цепь;
А1к' представляет собой линейную, разветвленную, циклическую или частично циклическую С1-С6-алкиленовую цепь, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли.
2. Соединения формулы (I) по п.1, где К2 представляет собой С1-С4-алкильную или фенильную группу.
3. Соединения формулы (I) по любому из пп.1, 2, где К3 и К4 образуют вместе с атомами углерода фенильного ядра, к которому они присоединены, 6-членный азотистый гетероцикл, соответствующий одной из формул (А), (В) или (С), определенных в п.1, и где
Ка представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную, -А1к'-СООК5; -АШ'-СО^К^, ^К5К6, -А1к-МК7К8, -А1к-С^ ^К5-СООК6, -А1к-СО-МК5-ОК6 или -О-А1к-СООК5 группу, или гетероарильную, -А1к-гетероарильную, или -А1к-С5-Сщ-арильную группу, где С5-Ск)-арильная или гетероарильная группа необязательно замещена С1-С4-алкильной группой или атомом галогена, причем указанный гетероарил выбран из 5-членного гетероарила, содержащего 3 или 4 гетероатома, таких как атомы кислорода и/или азота;
Ка' представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную или -А1к-ОК5 группу;
Кь представляет собой атом водорода или -А1к-СООК5 группу;
- 42 024160
КЬ' представляет собой атом водорода или О-С4-алкильную, галоген-С1-С4-алкильную или -А1к-СООК5 группу;
Ку представляет собой атом водорода, -СООК5, ΟΝ, -СО-ИК7К8 группу или гетероарил, выбранный из 5-членного гетероарила, содержащего 3 или 4 гетероатома, таких как атомы кислорода и/или азота;
Ку, представляет собой атом водорода или С£-С4-алкильную группу;
Ку» представляет собой атом водорода или С£-С4-алкильную или С2-С4-алкенильную группу;
К5 и К6 представляют собой атомы водорода или С£-С4-алкильные группы;
К7 и К8 представляют собой атомы водорода или С£-С4-алкильные группы или вместе образуют 5- или 6-членное насыщенное кольцо;
А1к представляет собой линейную или разветвленную С1-С4-алкиленовую цепь;
А1к' представляет собой линейную, разветвленную, циклическую или частично циклическую С1-С4-алкиленовую цепь
4. Соединения формулы (I) по п.3, где К3 и К4 образуют вместе с атомами углерода фенильного ядра, к которому они присоединены, 6-членный азотистый гетероцикл, соответствующий любой из формул (А) и (С).
5. Соединение формулы (I) по п.3, где К3 и Кд образуют вместе с атомами углерода фенильного ядра, к которому они присоединены, 6-членный азотистый гетероцикл, соответствующий формуле (С).
6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, выбранные из следующих соединений:
2-{6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3 (2Н)-ил} Ν,Ν'-диметилацетамид,
2- {6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -1 -метил-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин3 (2Н)-ил} -Ν,Ν'-диметилацетамид,
6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -3 -[(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)метил]хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион, {3-{3 -(2,4-диоксо-3 -пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил} -2-метилиндолизин-1 ил}бензойная кислота, {6-[(1 -метокси-2-фенилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3 (2Н)ил}уксусная кислота, этил ({6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)ил}окси)ацетат,
3- амино-6-[(1-метокси-2-метилиндолизин-3-ил)карбонил]хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион,
6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2-метилхиназолин-4(3Н)-он,
3-{2-метил-3-[(2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]индолизин-1-ил}бензойная кислота,
6-{[1-(2-метоксиэтокси)-2-метилиндолизин-3-ил]карбонил}-3-пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион,
6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил]-1-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоновая кислота,
6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоновая кислота,
6-[(1 -метокси-2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -Ы-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоксамид, ^1-диметил-6-[(2-метилиндолизин-3 -ил)карбонил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоксамид, ^1-диметил-6-{[2-метил-1-(пиридин-4-ил)индолизин-3-ил]карбонил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин3-карбоксамид гидрохлорид.
7. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, где К3 и К4 образуют вместе с атомами углерода фенильного ядра, к которому они присоединены, 6-членный азотистый гетероцикл, соответствующий формуле (А), где представляет собой -ОК5, -О-А1к-ОК5 или -О-А1к-МК7К8 группу и К2, К5, К7 и К8 являются такими, как определено в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) конденсируют с соединением формулы (III) для получения соединения формулы (IV) (III)
- 43 024160 соединение формулы (1У) подвергают реакции основного гидролиза с получением соединения формулы (У) осуществляют этерификацию соединения формулы (У) и получают соединение формулы (У1) соединение формулы (У1) подвергают действию трифосгена для образования изоцианата, соответствующего соединению формулы (У1), и затем этот изоцианат конденсируют с амином формулы К^Н2, где Ка является таким, как определено в п.1, с получением мочевины формулы (У11) соединение формулы (У11) подвергают реакции циклизации в щелочной среде с получением соединения формулы (УШ) соединение формулы (УШ) подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного КаХ, где Ка является таким, как определено в п.1, и X представляет собой галоген.
8. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, где К3 и К4 вместе образуют азотистый гетероцикл формулы (А) и К! определен в п.1 при условии, что К! не представляет собой одну из следующих групп: -ОК5, -О-А1к-ОК5 и -Ο-Α1к-NК7К8, где К2, К5, К7 и К8 являются такими, как определено в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (IX) с получением соединения формулы (X)
- 44 024160 соединение формулы (X) подвергают реакции основного гидролиза с получением соединения формулы (XI) осуществляют этерификацию соединения формулы (XI) и получают соединение формулы (XII) соединение формулы (XII) подвергают взаимодействию с Ν-бромсукцинимидом и получают соединение формулы (XIII) соединение формулы (XIII) подвергают действию трифосгена и получают изоцианат, соответствующий соединению формулы (XIII), который конденсируют с амином формулы Κ,,ΝΗ2, где Ка является таким, как определено в п.1, с получением мочевины формулы (XIV) соединение формулы (XIV) подвергают реакции циклизации в щелочной среде с получением соединения формулы (XV) соединение формулы (XV) подвергают в присутствии катализатора на основе палладия, лиганда и основания взаимодействию с производными фенилборонового или гетероарилборонового эфира или фенилборонатного или гетероарилборонатного эфира в соответствии с реакцией сочетания Сузуки или реакции цианирования с цианидом цинка с последующим кислотным гидролизом с получением соединения формулы (XVI) соединение (XVI) подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного Κ,χ, где является таким, как определено в п.1, и X представляет собой галоген.
9. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, где К3 и К4 вместе образуют
- 45 024160 азотистый гетероцикл формулы (С), где Κι представляет собой -ОК5, -О-Л1к-ОК5 - или -О-Л1к-МК7К8 группу и Κ2, Κ5, Κ7 и Κ8 такие, как определено в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) соединение формулы (IV) подвергают реакции основного гидролиза с получением соединения формулы (V) соединение (V) подвергают реакции конденсации с получением соединения (XXI) соединение (XXI) подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного где КС является таким, как определено в п.1, и X представляет собой галоген, или в присутствии защитной группы Р и получают соединение формулы (XXII) соединение (XXII) подвергают реакции конденсации с малоновым производным с получением соединения формулы (XXIII) где КС' и КС определены в п.1;
соединение формулы (XXIII) подвергают реакции снятия защитных групп.
10. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, где К3 и К4 вместе образуют азотистый гетероцикл формулы (С), Κι представляет собой С5-С10-арильную или гетероарильную группу,
- 46 024160 необязательно замещенную одной или несколькими -СООК5 группами, Кс' предпочтительно представляет собой С1-С6-алкил, Кс, Кс, К5, Кб и К2 определены в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (IX) с получением соединения формулы (X) соединение формулы (X) подвергают реакции основного гидролиза с получением соединения формулы (XI) осуществляют этерификацию соединения формулы (XI) и получают соединение формулы (XII) соединение формулы (XII) подвергают взаимодействию с Ν-бромсукцинимидом и получают соединение формулы (XIII) соединение формулы (XIII) подвергают реакции омыления в щелочной среде с получением соединения (XVIII) соединение (XVIII) подвергают реакции конденсации с получением соединения (XXIV) соединение формулы (XXIV) подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного К^А, где Кс является таким, как определено в п.1, и X представляет собой
- 47 024160 галоген, или в присутствии защитной группы Р с получением соединения формулы (XXV) соединение формулы (XXV) подвергают реакции конденсации с малоновым производным с полу- где Кс' и Кс определены в п.1;
соединение формулы (XXVI) подвергают в присутствии катализатора на основе палладия, лиганда и основания взаимодействию с производными фенилборонового или гетероарилборонового эфира или фенилборонатного или гетероарилборонатного эфира в соответствии с реакцией сочетания Сузуки с получением соединения формулы (XXVII) соединение формулы (XXVII) подвергают реакции снятия защитных групп.
11. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, где К3 и К4 вместе образуют азотистый гетероцикл формулы (С), где Кс' представляет собой водород, Кс и Кс являются такими, как определено в п.1, и Κι представляет собой водород или -ОК5, -О-А1к-ОК5 или -О-ΑΕ-ΝΚ-Κ группу и К2, К5, К7 и К8 являются такими, как определено в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) ”, (Н) конденсируют с хлоридом 4-нитробензойной кислоты и получают соединение формулы (XXVIII) соединение формулы (XXVIII) подвергают реакции в присутствии железа и уксусной кислоты и получают соединение формулы (XXIX) соединение формулы (XXIX) подвергают реакции конденсации и получают соединение формулы (XXX)
- 48 024160 соединение формулы (XXX) подвергают реакции алкилирования в присутствии галогенида КсХ, где Кс является таким, как определено в п.1, и X представляет собой галоген, и в присутствии основания.
12. Фармацевтическая композиция для применения в лечении и профилактике заболеваний, требующих модуляции Ь-РСР, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, необязательно в комбинации с одним или несколькими подходящими инертными эксципиентами.
13. Применение соединения по любому из пп.1-6 в лечении и профилактике заболеваний, требующих модуляции Ь-РСР.
14. Применение соединения по любому из пп.1-6 в лечении и профилактике рака, который имеет высокую степень васкуляризации, такого как рак легких, молочной железы, простаты, поджелудочной железы, толстой кишки, почек и пищевода, рака, который вызывает метастазы, такого как рак толстой кишки, рак печени и рак желудка, меланома, глиома, лимфома, лейкемия.
15. Применение соединения по любому из пп.1-6 в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз или рестеноз после ангиопластики, заболеваний, связанных с осложнениями, которые возникают после имплантации эндоваскулярных стентов и/или аортокоронарных шунтов или сосудистых трансплантатов, гипертрофии сердца, сосудистых осложнений после сахарного диабета, таких как диабетическая ретинопатия, фиброзов печени, почек и легких, невропатической боли, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или ШИ (воспалительное заболевание кишечника), гиперплазии предстательной железы, псориаза, светлоклеточной акантомы, остеоартрита, хондродистрофии (АСН), гипохондроплазии (НСН), ТИ (танатофорной дисплазии), ожирения и дегенерации желтого пятна, такой как возрастная макулярная дегенерация (АКМИ).
EA201291409A 2010-07-06 2011-07-04 Производные индолизина, способ их получения и их терапевтическое применение EA024160B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1055477A FR2962438B1 (fr) 2010-07-06 2010-07-06 Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique
PCT/IB2011/052953 WO2012004731A1 (en) 2010-07-06 2011-07-04 Indolizine derivatives, process for the preparation thereof and therapeutic use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291409A1 EA201291409A1 (ru) 2013-05-30
EA024160B1 true EA024160B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=43382527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291409A EA024160B1 (ru) 2010-07-06 2011-07-04 Производные индолизина, способ их получения и их терапевтическое применение

Country Status (39)

Country Link
US (1) US8859544B2 (ru)
EP (1) EP2590975B1 (ru)
JP (1) JP5863788B2 (ru)
KR (1) KR101797795B1 (ru)
CN (1) CN103080112B (ru)
AR (1) AR082768A1 (ru)
AU (1) AU2011275426B2 (ru)
BR (1) BR112013000306A2 (ru)
CA (1) CA2805065C (ru)
CL (1) CL2013000018A1 (ru)
CO (1) CO6650361A2 (ru)
CR (1) CR20130001A (ru)
CY (1) CY1116945T1 (ru)
DK (1) DK2590975T3 (ru)
DO (1) DOP2012000321A (ru)
EA (1) EA024160B1 (ru)
EC (1) ECSP13012362A (ru)
ES (1) ES2552850T3 (ru)
FR (1) FR2962438B1 (ru)
GT (1) GT201300001A (ru)
HR (1) HRP20151162T1 (ru)
HU (1) HUE026067T2 (ru)
IL (1) IL223844A (ru)
MA (1) MA34451B1 (ru)
MX (1) MX2012015306A (ru)
MY (1) MY163202A (ru)
NI (1) NI201200191A (ru)
PE (1) PE20130386A1 (ru)
PH (1) PH12013500005A1 (ru)
PL (1) PL2590975T3 (ru)
PT (1) PT2590975E (ru)
SG (2) SG10201505282YA (ru)
SI (1) SI2590975T1 (ru)
TN (1) TN2012000609A1 (ru)
TW (1) TWI494310B (ru)
UA (1) UA109013C2 (ru)
UY (1) UY33489A (ru)
WO (1) WO2012004731A1 (ru)
ZA (1) ZA201300100B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
FR2985258A1 (fr) * 2011-12-28 2013-07-05 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
SI2861595T1 (sl) 2012-06-13 2017-04-26 Incyte Holdings Corporation Substituirane triciklične spojine kot inhibitorji fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
ES2657451T3 (es) 2013-04-19 2018-03-05 Incyte Holdings Corporation Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CA2973185C (en) * 2015-01-08 2021-02-16 Advinus Therapeutics Limited Bridgehead nitrogen bicyclic inhibitors/modulators of retinoic acid-related orphan receptor gamma (ror.gamma.)
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
CA2976790C (en) 2015-02-20 2024-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
JP7163180B2 (ja) * 2015-09-25 2022-10-31 ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ・リミテツド ３－ヒドロキシ－キナゾリン－２，４－ジオン誘導体およびヌクレアーゼ調節因子としてのこの使用
CN106045994A (zh) * 2016-06-12 2016-10-26 上海大学 全氟烷基吲嗪衍生物及其合成方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
KR20210018265A (ko) 2018-05-04 2021-02-17 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 고체 형태 및 이의 제조 방법
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7675711B2 (ja) 2019-10-14 2025-05-13 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220285A (es) 2019-12-04 2022-10-27 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
EP4352060A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003084956A1 (fr) * 2002-04-04 2003-10-16 Sanofi-Aventis NOUVEAUX DERIVES D'INDOLIZINE 1,2,3 SUBSTITUEE, INHIBITEURS DES FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
WO2007080325A1 (fr) * 2006-01-13 2007-07-19 Sanofi-Aventis Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs
WO2008012690A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Sanofi-Aventis Use of 1,2,3-substituted indolizine derivatives, inhibitors of fgfs, for the preparation of a medicament intended for the treatment of degenerative joint diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040116462A1 (en) 2002-12-12 2004-06-17 Mitsunori Ono Indolizine compounds
AU2003222106A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiopene-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
FR2859997B1 (fr) 2003-09-18 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
BRPI0414791A (pt) 2003-09-25 2006-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de purina inibidores da replicação do hiv
FR2865934B1 (fr) * 2004-02-05 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indolizine 1,2,3 substitues, inhibiteurs des fgfs, pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de maladies liees a une angiogenese pathologique choroidienne
FR2883286B1 (fr) 2005-03-16 2008-10-03 Sanofi Aventis Sa NOUVEAUX DERIVES D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, INHIBITEURS DE FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
FR2893616B1 (fr) 2005-11-23 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003084956A1 (fr) * 2002-04-04 2003-10-16 Sanofi-Aventis NOUVEAUX DERIVES D'INDOLIZINE 1,2,3 SUBSTITUEE, INHIBITEURS DES FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
WO2007080325A1 (fr) * 2006-01-13 2007-07-19 Sanofi-Aventis Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs
WO2008012690A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Sanofi-Aventis Use of 1,2,3-substituted indolizine derivatives, inhibitors of fgfs, for the preparation of a medicament intended for the treatment of degenerative joint diseases

Also Published As

Publication number Publication date
IL223844A (en) 2016-03-31
CO6650361A2 (es) 2013-04-15
NI201200191A (es) 2013-05-13
CA2805065C (en) 2018-07-03
CA2805065A1 (en) 2012-01-12
FR2962438B1 (fr) 2012-08-17
EP2590975B1 (en) 2015-08-19
MX2012015306A (es) 2013-04-29
UY33489A (es) 2012-01-31
TWI494310B (zh) 2015-08-01
ZA201300100B (en) 2014-03-26
FR2962438A1 (fr) 2012-01-13
TN2012000609A1 (en) 2014-04-01
CL2013000018A1 (es) 2013-05-10
HRP20151162T1 (hr) 2015-12-04
US8859544B2 (en) 2014-10-14
CY1116945T1 (el) 2017-04-05
UA109013C2 (ru) 2015-07-10
PE20130386A1 (es) 2013-04-11
SI2590975T1 (sl) 2015-12-31
GT201300001A (es) 2014-04-29
CN103080112B (zh) 2016-04-20
AU2011275426A1 (en) 2013-01-24
JP2013530210A (ja) 2013-07-25
US20130116249A1 (en) 2013-05-09
SG186436A1 (en) 2013-01-30
MA34451B1 (fr) 2013-08-01
PL2590975T3 (pl) 2016-01-29
CN103080112A (zh) 2013-05-01
AU2011275426B2 (en) 2016-05-12
HUE026067T2 (en) 2016-05-30
PH12013500005A1 (en) 2013-02-18
JP5863788B2 (ja) 2016-02-17
KR101797795B1 (ko) 2017-11-15
ECSP13012362A (es) 2013-01-31
DOP2012000321A (es) 2013-04-15
KR20130128362A (ko) 2013-11-26
AR082768A1 (es) 2013-01-09
TW201206931A (en) 2012-02-16
CR20130001A (es) 2013-02-05
EA201291409A1 (ru) 2013-05-30
MY163202A (en) 2017-08-15
DK2590975T3 (en) 2015-12-07
SG10201505282YA (en) 2015-08-28
PT2590975E (pt) 2015-11-24
WO2012004731A1 (en) 2012-01-12
BR112013000306A2 (pt) 2020-08-04
EP2590975A1 (en) 2013-05-15
ES2552850T3 (es) 2015-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024160B1 (ru) Производные индолизина, способ их получения и их терапевтическое применение
KR101820548B1 (ko) 이미다조피리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도
JP6214551B2 (ja) ピラゾロピリミジン誘導体、これらの調製方法およびこれらの治療的使用
US10138235B2 (en) Pyrazolopyridine derivatives, preparation process therefor and therapeutic use thereof
OA16295A (en) Indolizine derivatives, process for the preparation thereof and therapeutic use thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU