EA011569B1

EA011569B1 - Таблетка с контролируемым высвобождением бетагистина

Info

Publication number: EA011569B1
Application number: EA200501908A
Authority: EA
Inventors: Флавио Фоссати; Анна Перакьотти; Марко Карнаги; Лучано Марчеллони
Original assignee: ФАРМАЧЕУТИЧИ ФОРМЕНТИ С.п.А.
Priority date: 2003-07-04
Filing date: 2004-06-16
Publication date: 2009-04-28
Also published as: PL379374A1; MXPA06000090A; LT2006009A; EP1493435A1; DE60320965D1; DK1493435T3; TNSN05326A1; CN1816323A; ES2306827T3; WO2005004850A1; LT5379B; EA200501908A1; ATE395048T1; SI1493435T1; ECSP066267A; CY1108551T1; PT1493435E; EP1493435B1; GEP20084349B

Abstract

Настоящее изобретение относится к таблетке с контролируемым высвобождением бетагистина, включающей гранулят бетагистина или его солей, лимонной кислоты, гидрофильного полимера, выбранного из гидроксипропилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы или смесей указанных гидрофильных полимеров, и нерастворимый в воде эксципиент.

Description

Настоящее изобретение относится к препарату с контролируемым высвобождением бетагистина или его фармацевтически приемлемых солей.

Бетагистин, или Ы-метил-2-пиридинэтанамин, представляет собой перорально активное сосудорасширяющее средство, применяемое в терапии головокружения само по себе или в форме гидрохлорида, дигидрохлорида, метансульфоната, фумарата или цитрата. В ΙΤ 1229237 и ЕР 397025 раскрыты другие соли бетагистина.

Уже много лет бетагистин имеется в продаже, главным образом в форме таблеток с быстрым высвобождением.

Очень высокая растворимость активного ингредиента требует особых технологий для контроля высвобождения в пероральном препарате.

Обычная доза бетагистина включает 2-4 введения в сутки, в зависимости от дозировки применяемой лекарственной формы, и общее количество активного ингредиента в сутки обычно находится в диапазоне от 24 до 48 мг.

Таким образом, будет полезным получение лекарственной формы с подходящим профилем высвобождения бетагистина, особенно если это обеспечит возможность введения один раз в сутки, сохраняя в то же время концентрацию активного ингредиента постоянной в пределах диапазона терапевтической дозировки.

Композиции с пролонгированным высвобождением бетагистина раскрыты, например, в ЕР 502642, ЕР 0016890 и в ЕР 1158963, однако все еще сохраняется необходимость улучшения препаратов, особенно в отношении надежности, удобства и стабильности промышленных эффективных способов, а также стабильности препарата и возможности точного регулирования и корректировки характеристик высвобождения.

Согласно первому воплощению в настоящем изобретении предложена таблетка бетагистина со стабильным, улучшенным контролируемым высвобождением, включающая гранулят бетагистина или его солей, лимонной кислоты, гидрофильного полимера, выбранного из гидроксипропилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы или смесей указанных гидрофильных полимеров, и нерастворимый в воде эксципиент.

Согласно второму воплощению в настоящем изобретении предложена таблетка с контролируемым высвобождением, как описано выше, дополнительно включающая покрывающий слой (предварительное покрытие), включающий гидрофильный полимер, выбранный из альгинатов, целлюлозы и ее производных, и нерастворимый в воде эксципиент.

Согласно третьему воплощению в настоящем изобретении предложена таблетка с контролируемым высвобождением, как описано выше, дополнительно включающая первый покрывающий слой, как описано выше, и второй покрывающий слой (конечное эстетическое покрытие), включающий гидрофильные полимеры, выбранные из полиэтиленгликолей, целлюлозы и ее производных, и красители.

Если необходимо, в дополнение к первому, второму и третьему воплощениям указанный препарат обычно включает также традиционные эксципиенты, обычно используемые при приготовлении твердых лекарственных форм для перорального введения.

Примеры этих эксципиентов включают скользящие вещества, разбавители, пеногасители, красители и тому подобное.

Примеры подходящих гидрофильных полимеров, включаемых в таблетку и в первый покрывающий слой и возможно второй покрывающий слой, включают полиэтиленгликоли, альгинаты, целлюлозу и производные (простые эфиры, сложные эфиры и соли).

Особенно предпочтительна гидроксипропилцеллюлоза.

Каждая таблетка обычно содержит активный ингредиент в количестве 4-100 мг, предпочтительно 864 мг дигидрохлорида бетагистина.

Лимонная кислота предпочтительно представлена в безводной или гидратной форме.

Процентное содержание кислоты в таблетке может составлять вплоть до 15 мас.%, предпочтительно от 2 до 5 мас.% в расчете на массу таблетки.

Процентное содержание гидрофильного полимера в таблетке находится в диапазоне от 5 до 60%, предпочтительно от 10 до 40% в расчете на массу таблетки.

Таблетка по настоящему изобретению может быть приготовлена способом, включающим следующие стадии:

а) бетагистин, гидрофильный(ые) полимер(ы) и лимонную кислоту подвергают влажному гранулированию и последующей сушке;

б) смешивают гранулят, полученный на стадии (а), с гидрофильными полимерами и нерастворимым в воде эксципиентом;

в) смесь, полученную на стадии (б), подвергают прессованию.

Таблетки, полученные на стадии (в), могут быть подвергнуты нанесению полимерного покрытия для обеспечения лучшей защиты активного ингредиента и получения дополнительных модификаций характеристик высвобождения.

- 1 011569

Слой предварительного покрытия может эффективно контролировать первоначально высвобождаемые количества бетагистина, тем самым улучшая контролирование высвобождения, уже обеспечиваемого полимерами, содержащимися в таблетке, и увеличивая способность в еще более сильной степени уменьшать количества высвобождаемого бетагистина. Это покрытие получают путем нанесения в подходящем испаряющемся носителе совместной дисперсии по меньшей мере одного из вышеупомянутых гидрофильных полимеров вместе с нерастворимым в воде эксципиентом (таким как тальк, диоксид титана, соли кальция, глазури, диоксид кремния) в количествах, находящихся в диапазоне от 2 до 150 мг на каждую таблетку, предпочтительно менее чем 100 мг/таблетку.

Следующие примеры могут показать влияние предварительного покрытия на высвобождаемые ίη νίΐτο количества.

Характеристики высвобождения композиции можно изменять, корректируя соотношение нерастворимого наполнителя и гидрофильного полимера.

В частности, это соотношение находится в диапазоне от 1 части полимера/1 части нерастворимого в воде эксципиента до 1 части/40 частей этих компонентов, предпочтительно от 1 части до 10-20 частей этих компонентов.

Наконец, может быть нанесено конечное покрытие без значительной модификации высвобождения ίη νίΐτο бетагистина.

Суммарное высвобождаемое ίη νίΐτο количество активного ингредиента может быть достигнуто, например, в течение промежутка времени от 5 до 24 ч.

Таким образом, композиции по настоящему изобретению можно вводить дважды или даже один раз в сутки, в зависимости от терапевтических требований, которым они должны удовлетворять.

Дополнительно настоящее изобретение будет описано посредством следующих примеров.

Пример 1.

Каждая таблетка содержит:

Бетагистин 2 НС12,00

Безводную лимонную кислоту Гидроксипропилметилцеллюлозу низкой вязкости Гидроксипропилметилцеллюлозу высокой вязкости Микрокристаллическую целлюлозу Тальк

6,00 60,00 60,00 86,00 15,00

Диоксид кремния1,00

Слой предварительного покрытия (10 мг/таблетку), содержащий

Гидроксипропилметилцеллюлозу низкой вязкости1,00

Тальк9,00

Время (мин) наносят на таблетку для обеспечения точного регулирования характеристик высвобождения. Ниже в таблице приведен профиль высвобождения ίη νίΐτο.

% высвобождения

120

300

360

Пример 2.

Каждая таблетка содержит:

Бетагистин 2 НС1

Безводную лимонную кислоту

Гидроксипропилметилцеллюлозу низкой вязкости

Гидроксипропилметилцеллюлозу высокой вязкости

Микрокристаллическую целлюлозу

Тальк

Диоксид кремния

Тальк

1,00

9,00 и возможный второй покрывающий слой (11 мг/таблетку)

- 2 011569

Фармакот 606 (РЬагтасоа! 606)	5,00
Диоксид титана	1,00
Макрогол 6000	2,30
Тальк	2,70

наносят на таблетку для обеспечения точного регулирования характеристик высвобождения. Ниже в таблице приведен профиль высвобождения ίη νίίτο.

% высвобождения

Время (мин)

О

120

300

360

Пример 3.

Каждая таблетка содержит:

Бетагистин 2 НС1

Безводную лимонную кислоту Гидроксипропилцеллюлозу низкой вязкости Гидроксипропилцеллюлозу высокой вязкости Микрокристаллическую целлюлозу

Тальк

Диоксид кремния

Слой предварительного покрытия (45 мг) содержит Гидроксипропилцеллюлозу высокой вязкости Тальк

Ниже в таблице приведен профиль высвобождения ίη νίίτο.

' % высвобождения мг/таблетку

64,00

12,00

120,00

172,00

30,00

2,00

4,5

40,5

Время (мин)

Пример 4.

Каждая таблетка содержит:

Бетагистин 2 НС1

Безводную лимонную кислоту

Гидроксипропилцеллюлозу низкой вязкости Гидроксипропилцеллюлозу высокой вязкости Микрокристаллическую целлюлозу

Тальк

Диоксид кремния

Без слоев предварительного покрытия.

Ниже в таблице приведен профиль высвобождения ίη νίίτο:

мг/таблетку

64,00

12,00

120,00

172,00

30,00

2,00

- 3 011569

Пример 5.

Каждая таблетка содержит:

Бетагистин 2 НС)

Осажденный диоксид кремния

Слой предварительного покрытия (45 мг) содержит: Гидроксипропилцеллюлозу высокой вязкости Тальк

Ниже в таблице приведен профиль высвобождения ίη νίΐτο:

% высвобождения о

Время (мин) О

240

600

720

100

Пример 6.

Каждая таблетка содержит:

Бетагистин 2 НС!

Безводную лимонную кислоту Альгинат

Микрокристаллическую целлюлозу Тальк

Диоксид кремния

Слой предварительного покрытия (55 мг) содержит:

Тальк

Альгинат

Ниже в таблице приведен профиль высвобождения ίη νίΐτο: % высвобождения

Время (мин)

О

240

600

720

101 мг/таблетку

64,00

12,00

120,00

172,00

30,00

2,00

4,5

40,5 мг/таблетку

64,00

12,00

240,00

172,00

30,00

2,00

5,00

50,00

- 4 011569

Пример 7.

каждая таблетка содержит:

Бетагистин 2 НС!

Безводную лимонную кислоту

Гидрокси пропил целлюлозу низкой вязкости

Гидрокси пропил целлюлозу высокой вязкости

Микрокристаллическую целлюлозу

Тальк

Диоксид кремния

Слои предварительного покрытия (55 мг) содержит:

Гидроксилропилцеллюлозу высокой вязкости

Тальк

Ниже в таблице приведен профиль высвобождения ίη νίΐτο: Время (мин) % высвобождения

О

240

600

720

100

Пример 8. Стабильность композиции примера 2

Композицию примера 2 подвергали экспресс-испытаниям на стабильность. Результаты, приведенные в следующей таблице, показывают, что в данных условиях к концу испытания (3 месяца) не наблюдается никакого разложения.

Температурные условия	Месяцы	Основной продукт разложения
	0	Нет разл.
40°С + 75% ив	1	. Нет разл.
	3	Нет разл.
25% + 60% ив	3	Нет разл.
зо’с + 69% ив	3	Нет разл.

ϋΚ - относительная влажность (от итал. ιιηιίώΐίΐ Γοΐαΐίνο),

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Таблетка с контролируемым высвобождением бетагистина, включающая гранулят бетагистина или его солей, лимонной кислоты, гидрофильного полимера, выбранного из гидроксипропилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы или смесей указанных гидрофильных полимеров, и не растворимый в воде эксципиент.
2. Таблетка по п.1, дополнительно включающая покрывающий слой, включающий гидрофильный полимер, выбранный из альгинатов, целлюлозы и ее производных, и не растворимый в воде эксципиент.
3. Таблетка по п.2, дополнительно включающая второй покрывающий слой, включающий гидрофильные полимеры, выбранные из полиэтиленгликолей, целлюлозы и ее производных, и красители.
4. Таблетка по любому из пп.1-3, содержащая активный ингредиент в количестве 4-100 мг.
5. Таблетка по п.4, содержащая 8-64 мг дигидрохлорида бетагистина.
6. Таблетка по п.5, где гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.
7. Таблетка по любому из пп.1-6, где процентное содержание гидрофильного полимера находится в диапазоне от 5 до 60% в расчете на массу таблетки.
8. Таблетка по любому из пп.1-7, где лимонная кислота представлена в безводной или гидратной форме.
9. Таблетка по любому из пп.1-8, где процентное содержание кислоты может составлять вплоть до 15 мас.% в расчете на массу таблетки.
10. Таблетка по любому из пп.2-9, где состав первого покрывающего слоя представлен соотношением, находящимся в диапазоне от 1 части полимера/1 часть не растворимого в воде эксципиента до 1 части/40 частей этих компонентов, предпочтительно от 1 части до 10-20 частей этих компонентов.

- 5 011569
11. Таблетка по любому из пп.2-10, где первый покрывающий слой находится в количестве в диапазоне от 2 до 150 мг на таблетку, предпочтительно менее чем 100 мг на таблетку.
12. Способ приготовления таблетки по п.1, включающий следующие стадии:

а) бетагистин или его соли, гидрофильный(ые) полимер(ы) и лимонную кислоту подвергают влажному гранулированию и последующей сушке;

б) смешивают гранулят, полученный на стадии (а), с гидрофильными полимерами и с не растворимым в воде эксципиентом;

в) смесь, полученную на стадии (б), подвергают прессованию.
13. Способ по п.12, в котором на таблетку, полученную на стадии (в), наносят полимерное покрытие путем нанесения совместной дисперсии в подходящем испаряющемся носителе по меньшей мере одного гидрофильного полимера вместе с не растворимым в воде эксципиентом в количествах, находящихся в диапазоне от 2 до 150 мг на таблетку, предпочтительно менее чем 100 мг на таблетку.
14. Способ по п.12, в котором не растворимый в воде эксципиент выбирают из талька, диоксида титана, солей кальция, глазурей, диоксида кремния.