EA011400B1 - Лекарственные формы модафинила с модифицированным высвобождением - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к лекарственной форме, которая содержит: а) ядро, содержащее эффективное количество соединения модафинила; б) первую мембрану, содержащую энтеросолюбильный полимер; в) вторую мембрану, содержащую водонерастворимый полимер и энтеросолюбильный полимер, где водонерастворимый полимер и энтеросолюбильный полимер второй мембраны присутствуют во второй мембране в массовом соотношении приблизительно от 10:1 до 1:1; где ядро покрыто первой и второй мембранами в любом порядке для формирования частицы активного лекарственного средства и общая масса первой и второй мембран равна приблизительно от 15 до 80 мас.% от общей массы частицы активного лекарственного средства и где при введении пациенту из лекарственной формы высвобождается два или более количества соединения модафинила.

Description

По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет на основании американской предварительной заявки № 60/504028, поданной 18 сентября 2003 г.

Область техники к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к производному ацетамида модафинилу. Модафинил (С₁₅Н₁₅ЫО₂§) это 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамид, также известный как 2-[(дифенилметил)сульфинил] ацетамид.

Предшествующий уровень техники

1. Модафинил.

Модафинил описан как представляющий «нейропсихофармакологический спектр, характеризующийся присутствием возбуждения с гиперактивностью, гиперподвижности и отсутствием стереотипии (за исключением высоких доз) и потенциировании эффектов апоморфолина и амфетамина» (патент США № 4177290; здесь и далее «патент 290», который включен в данное описание посредством ссылки). Однократное применение модафинила вызывает повышенную локомоторную активность у мышей и повышенную ночную активность у обезьян (Ои(сП е! а1., Еиг. 1. Рйаттасо! 180:49 (1990)). Нейропсихофармакологический профиль модафинила отличается от такового для амфетаминов (8а1е!и е! а1., Ιηΐ. 1. С1ш. Рйатт. Кек. 9:183 (1989)). Полагают, что модафинил регулирует центральный постсинаптический альфа1-адренергический рецептор без участия допаминергической системы (Ои(еП е! а1., выше). Модафинил был успешно тестирован на людях при лечении идиопатической гиперсонливости и нарколепсии (Вак!ир е! а1., Ргод. №иго-Ркусй. Вю1. Ркусй. 12:695 (1988)).

Было показано, что модафинил эффективен при лечении нарколепсии, сонливости, чрезмерной сонливости (например, сонливости, связанной с нарушениями сна и бессонницей), чрезмерной сонливости в дневное время, связанной с нарколепсией, болезни Паркинсона, недержания мочи, утомления при рассеянном склерозе, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, болезни Альцгеймера, апноэ во сне, обструктивного апноэ во сне, депрессии и ишемии.

Нарколепсия - это хроническое расстройство, характеризующееся периодическими приступами сна, постоянной чрезмерной сонливостью в дневное время и анормальными проявлениями быстрого сна, такими как наступление периодов быстрого сна, катаплексия, сонный паралич и гипнагогические галлюцинации или и то и другое (Аккос. о! 81еер Пшотбегк СеШетк, 81еер 2:1 (1979)). Большинство пациентов с нарколепсией также имеют нарушенный ночной сон (МоШрШкщ ίη бшЛетшаиИ е! а1., Ебк., №1гсо1ерку. 8рес1гит РиЬ., №\ν Уогк, р. 43-56). Патологическая сонливость вследствие нарколепсии или по другим причинам является потерей трудоспособности и потенциально опасна. Причины патологической сонливости, помимо нарколепсии, включают хроническую бессонницу (Сагккабоп е! а1., 81еер, 5:873 (1982); Сагккабоп е! а1., Ркусйорйукю1оду, 18:107 (1981)) апноэ во сне (Кгидег е! а1., Ртшс1р1ек апб Ртасбсе о! 81еер Мебюше, \ν.Β. 8аипбегк Со., РЫ1абе1рЫа, Ра. (1989) и другие нарушения сна (1п1егпабопа1 С1аккйтса!юп о! 81еер О|когбегк: 0|адпок11с апб Собшд Мапиа1, Атепсап 81еер О|когбег Аккоаабоп, Косйек!ет, М1пп. (1990)). Благодаря ли нарколепсии или по другим причинам патологическая сонливость вызывает приступы ненамеренного сна, ослабленного внимания и ошибки в выполнении работы. Следовательно, это связано с разнообразными транспортными и производственными несчастными случаями (МШет е! а1., 81еер 11:100 (1988)). Терапевтическое средство, которое понижает или устраняет патологическую сонливость, имело бы важные последствия не только для отдельных пациентов, но и для общественного здоровья и безопасности.

Были представлены другие примеры использования модафинила. В патенте США № 5180745 раскрыто применение модафинила для обеспечения нейропротекторного эффекта у человека и, в частности, для лечения болезни Паркинсона. Левовращающая форма модафинила, т.е. (-)бензилгидрилсульфинилацетамид, может иметь потенциальную пользу при лечении депрессии, гиперсонливости и болезни Альцгеймера (патент США № 4,927,855). В европейской заявке 547952 (опубликована 23 июня 1993 г.) раскрыто применение модафинила в качестве антиишемического агента. В европейской заявке 594507 (опубликована 27 апреля 1994 г.) раскрыто использование модафинила для лечения недержания мочи.

В патенте США № КЕ37516 раскрыты фармацевтические композиции, имеющие определенный размер частиц, и, в частности, композиции, где 95% суммы нарастающим итогом эффективного количества частиц модафинила в композиции имеет диаметр менее чем примерно 200 мкм.

Частицы модафинила могут быть образованы преципитацией, грануляцией и размолом или экструзией/сферонизацией.

2. Альтернативные лекарственные формы в общих чертах.

Контроль за высвобождением может быть важен, когда традиционные оральные или инъекционные формы не могут быть использованы. Особенности контролируемого высвобождения могут включать в себя, но не ограничиваться перечисленным:

а) медленное высвобождение водорастворимых лекарственных средств;

б) быстрое высвобождение лекарственных средств с низкой растворимостью;

в) доставку в специфические участки;

г) доставку двух или более активных компонентов в одном препарате и

д) системы, основанные на носителях, которые могут растворяться или разрушаться и быть легко

- 1 011400 удаляемыми из организма.

Контролируемая доставка лекарственных средств может также давать следующие преимущества:

а) исключать пере- или недостаточную дозировку;

б) поддерживать уровень лекарственного средства в желаемых пределах;

в) уменьшать необходимость повторной дозировки;

г) усиливать соблюдение пациентом схемы лечения;

д) принимать участие в переадресации или предотвращении побочных эффектов.

Известны оральные лекарственные формы, которые обеспечивают нулевой или первый порядок высвобождения, в которых лекарство высвобождается, по существу, с постоянной скоростью высвобождения в единицу времени. Эти лекарственные формы отвечают требованиям для применения фармацевтических лекарственных форм большинства лекарственных средств. Такие лекарственные формы обеспечивают повышение уровня лекарственного средства в крови, который достигает максимума, а затем начинает падать, поскольку лекарственное средство метаболизируется или экскретируется иным образом.

Однако в определенных обстоятельствах желателен более постоянный уровень лекарственного средства в крови или многократные максимумы. Такие лекарственные формы, которые обеспечивают такой эффект, обычно относятся к «лекарственным формам с пролонгированным высвобождением». Используемые здесь лекарственные формы с пролонгированным высвобождением, которые обеспечивают постоянный по времени уровень лекарственного средства в крови, относят к «формам с замедленным высвобождением», а лекарственные формы, которые обеспечивают отдельные пики уровня лекарственного средства в крови по времени, относят к «лекарственным формам с пульсирующим высвобождением». Обе эти формы описаны в общем виде ниже.

A. Формы с замедленным высвобождением.

Лекарственный состав с замедленным высвобождением способен обеспечить немедленное высвобождение лекарственного средства, кроме того, пролонгировать высвобождение лекарственного средства таким образом, что уровень лекарственного средства в крови поддерживается в пределах относительно узкого диапазона на протяжении времени.

Лекарственные составы с замедленным высвобождением обычно производятся в виде прессованных таблеток, например, по гидрогельной технологии производства таблеток. Среди других альтернатив в лекарственной индустрии обычно готовят капсулированные лекарственные составы, которые обеспечивают свойства замедленного высвобождения. В этой ситуации лекарственные формы в виде капсулы с замедленным высвобождением могут быть созданы путем смешивания лекарственного средства с одним или несколькими связующими агентами для образования равномерной смеси, которая затем увлажняется водой или растворителем, таким как этанол, для формирования экструдируемой пластичной массы, из которой экструдируются цилиндры лекарственное средство/матрица небольшого диаметра, обычно 1 мм, разрезаются на фрагменты соответствующей длины и преобразуются в сфероиды с использованием стандартного оборудования для сферонизации. После высушивания сфероиды могут затем быть покрыты пленкой для замедления растворения. Покрытые пленкой сфероиды могут затем быть упакованы в фармацевтически приемлемые капсулы, такие как крахмальные или желатиновые капсулы, в количестве, требуемом для достижения желаемого терапевтического эффекта. Сфероиды, высвобождающие лекарственное средство с разными скоростями, могут быть объединены в одной капсуле для получения желаемой скорости высвобождения и уровня в крови. Патент США № 4138475 раскрывает фармацевтическую композицию пролонгированного действия, состоящую из твердой желатиновой капсулы, заполненной покрытыми пленкой сфероидами, содержащими пропанол как добавку к микрокристаллической целлюлозе, где пленочное покрытие состоит из этилцеллюлозы, необязательно с гидроксипропилметилцеллюлозой и/или пластификатором.

B. Формы с пульсирующим высвобождением.

Как описано выше, оральная лекарственная форма, которая обеспечивает нулевой или первый порядок высвобождения, которая высвобождает лекарственное средство, по существу, с постоянной скоростью высвобождения в единицу времени, может быть приемлема для применения лекарственного средства в определенных ситуациях, в зависимости от нужд человека.

Однако в отдельных случаях, форма с пульсирующим высвобождением может быть использована для обеспечения введения двух или нескольких доз лекарственного средства, обычно с заранее установленным периодом времени между введением каждой дозы, или в специфические участки по ходу желудочно-кишечного тракта, без необходимости во втором или последующих оральных введениях. Однако существует только несколько таких пероральных систем с пульсирующим высвобождением из-за потенциального ограничения размеров или материалов, используемых для лекарственных форм.

Термин «формы с пульсирующим высвобождением» (далее в некоторых случаях упоминаемый как «пульсирующие формы») является синонимом термину «системы с модулированной доставкой» и согласно Реррак (Ν.Α. Реррак, РгеГасе ίη К. Ситу; Н.Е. .Типдтдег; Ν.Α. Реррак (Ебк.). РикаШе Эгид Бейуегу, СиггеШ АррНеабопк апб РиШге Тгепбк, 1 Еб., раде 5-5, \νίκκ. Уебадкдек., 81ийдаП 1993) обозначает систему доставки в лекарственной терапии, которая способна к доставке содержащегося медицинского средства в заданные интервалы.

- 2 011400

До сих пор предпочтительной областью применения пульсирующих форм в лекарственной терапии были болезни, такие как ишемическая болезнь сердца, астма, артрит, предотвращение развития толерантности к нитратам, антибиотикам и стероидным контрацептивам, где существуют окна всасывания, ВИЧ/СПИД и состояний боли (Н.Е. йтдшдег. Ога1 Аррйсайопк οί Ри1каШе Эгид ОеНуегу ίη Я. Ситу; Н.Е. Йтдтдег; Ν.Α. Реррак (Ебк.). Ри1каШе Эгид Эе1|уегу. СиггеШ АррНсабопк апб РиШге Тгепбк, Еб. 1, радек 113-134, νίκκ. Уег1адкдек., 81ийдай 1993). Эти болезни или состояния боли подвержены изменениям во времени, таким образом, они могут подвергаться лечению при использовании форм лекарственной терапии, которые адаптированы к периодическому (пульсирующему) высвобождению лекарственного средства, совпадающие с наступлением приступов болезни или боли. Ясно, что в таких случаях «контролируемая по времени» система с пульсирующим высвобождением лекарственного средства может быть более предпочтительна. Существуют также примеры, в которых «позиционно управляемая» система высвобождения лекарственного средства (например, лечение болезни толстой кишки или использование толстой кишки как места адсорбции для пептидов и продуктов на основе белков) может оказываться более действенной.

Типичные формы пульсирующей лекарственной терапии доставляют содержащее лекарственное средство в одну стадию (одноимпульсная система), в две стадии (бимодальная, двухимпульсная система). Кроме того, однако, описаны более сложные системы и смешанные системы, которые возможно могут доставлять лекарственное вещество в несколько стадий.

йтдшдег (Н.Е. .Типдшдег, Ога1 АррНсайопк οί Ри1кай1е Эгид Эейуегу ш Я. Сигпу; Н.Е. .Типдтдег; Ν.Α. Реррак (Ебк.) Ри1кай1е Эгид Эейуегу, СиггеШ АррЕсайопк апб Еи1иге Тгепбк, Еб. 1, радек 113-134, νίκκ. Уег1адкдек., 81ийдай 1993) дает примеры пульсирующих форм лекарственных средств и перечисляет, в частности, таблетки, покрытые оболочкой, пилюли или микрошарики, осмотические системы, специальные капсулы, регулируемые по времени системы направленной эксплозии и таблетки со специальным слоем.

3. Дозировки модафинила.

Обычно модафинил вводят в виде 100 и/или 200 мг доз один раз в день или дважды в день человеку, у которого имеется состояние, чувствительное к лечению модафинилом.

Предпочтительно однократная доза, содержащая эффективное количество модафинила, вводится пациенту при пробуждении. Однако в отдельных случаях вторая доза, также содержащая эффективное количество модафинила, может быть введена через 6-12 ч после первой дозы для повышения уровня модафинила в крови до уровня, достаточного для продолжения лечения состояния или состояний, чувствительных к модафинилу.

При традиционных дозировках желательно, чтобы уровень лекарственного средства в крови оставался между максимальным уровнем в крови, который может представлять собой токсический уровень, и минимальной величиной, ниже которой лекарственное средство больше не эффективно. Однако поддержание уровня в крови может быть трудным. Например, традиционные лекарственные формы могут обеспечивать непостоянный профиль концентрации в крови. После введения первой дозы уровень в крови может повыситься и превысить максимально желаемый уровень, затем упасть до уровня ниже минимально эффективного уровня, прежде чем будут введены вторая или последующие дозы. Тот же самый цикл может быть нежелательно повторен при последующих введениях доз модафинила.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к лекарственной форме, которая включает в себя:

а) ядро, содержащее эффективное количество соединения модафинила;

б) первую мембрану, содержащую энтеросолюбильный полимер;

в) вторую мембрану, содержащую водонерастворимый полимер и энтеросолюбильный полимер, где водонерастворимый полимер и энтеросолюбильный полимер второй мембраны присутствуют во второй мембране в массовом соотношении приблизительно от 10:1 до 1:1.

Указанное ядро покрыто первой и второй мембранами в любом порядке для формирования частицы активного лекарственного средства и общая масса первой и второй мембран равна приблизительно от 15 до 80 мас.% от общей массы частицы активного лекарственного средства.

При введении пациенту из лекарственной формы по изобретению высвобождается два или более количества соединения модафинила.

Предпочтительно лекарственная форма при введении пациенту высвобождает первое эффективное количество соединения модафинила, после чего следует временной интервал, в течение которого соединение модафинила, по существу, не высвобождается из единой лекарственной формы и по истечении данного интервала второе количество соединения модафинила высвобождается из лекарственной формы.

В соответствии с одним из вариантов осуществления лекарственная форма дополнительно содержит промежуточную мембрану, включающую органическую кислоту, где промежуточная мембрана покрывает ядро и находится между первой и второй мембранами. Каждый из энтеросолюбильных полимеров независимо выбран из группы, состоящей из эфиров целлюлозы, поливинилацетатфталата, рН чувствительных метакрилметилметакрилатных сополимеров и шеллака. Водонерастворимый полимер выбран из группы, состоящей из этилцеллюлозы, поливинилацетата, нейтральных сополимеров, основанных на

- 3 011400 этилакрилате и метилметакрилате, и сополимеров эфиров акриловой и метакриловой кислот, имеющих четвертичные аммониевые группы.

Предпочтительно по меньшей мере одна из мембран дополнительно содержит пластификатор, который выбран из группы, состоящей из триацетина, трибутилцитрата, триэтилцитрата, ацетилтри-н-бутилцитрата, диэтилфталата, касторового масла, дибутилсебацината, ацетилированных моноглицеридов и их смесей.

В одном из вариантов осуществления вторая мембрана имеет достаточную толщину, чтобы предотвратить существенное высвобождение соединения модафинила в период от 3 до 6 ч после орального введения пациенту.

Предпочтительно органическая кислота выбрана из группы, состоящей из фумаровой, янтарной, винной, лимонной, яблочной и малеиновой кислот; при этом лекарственная форма представляет собой капсулу, содержащую одну форму частицы активного лекарственного средства таким образом, что лекарственная форма обеспечивает контролируемое по времени пульсирующее высвобождение соединения модафинила после орального введения пациенту.

Согласно следующему варианту осуществления соединение модафинила высвобождается в период от 3 до 6 ч после орального введения пациенту.

Альтернативно, лекарственная форма содержит состав с немедленным высвобождением соединения модафинила и состав с пролонгированным высвобождением соединения модафинила, где количество соединения модафинила в составе с немедленным высвобождением составляет от 60 до 90 мас.% состава с немедленным высвобождением.

Конкретнее, состав с немедленным высвобождением содержит приблизительно 79,9 мас.% рацемического модафинила, приблизительно 9,9 мас.% моногидрата лактозы, приблизительно 5 мас.% поливинилпирролидона 90 мас.%, приблизительно 5 мас.% сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия и приблизительно 0,5 мас.% стеарата магния.

В одном из вариантов осуществления состав с пролонгированным высвобождением является полимерно окаймленной (по меньшей мере 2 опоясывающими полосами) и энтеросолюбильно покрытой лекарственной формой.

Предпочтительно профиль крови пациента, которому была введена лекарственная форма, по существу, соответствует профилю, показанному на фиг. 2.

В другом варианте осуществления лекарственная форма содержит состав с немедленным высвобождением соединения модафинила и два различных состава с отсроченным замедленным высвобождением.

В соответствии с изобретением соединение модафинила может являться рацемическим модафинилом, где общее количество соединения модафинила, содержащегося в лекарственной форме, составляет от 10 до 800 мг рацемического модафинила.

Альтернативно, соединение модафинила может являться левовращающей формой модафинила.

Краткое описание фигур

Фиг. 1 показывает профиль высвобождения модафинила согласно одному из вариантов воплощения лекарственной формы с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению.

Фиг. 2 показывает предсказанный профиль концентрации модафинила в плазме крови согласно одному из вариантов воплощения лекарственной формы с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению.

Фиг. 3 показывает профили растворимости шести иллюстративных составов модафинила.

Фиг. 4 показывает профили растворимости трех иллюстративных составов модафинила.

Фиг. 5 показывает таблетку с полосами, приготовленную в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг. 6 показывает профиль растворимости иллюстративного состава модафинила из табл. 1, по сравнению с таблеткой с полосами, содержащий состав модафинила из табл. 1.

Фиг. 7 показывает профили растворимости иллюстративных составов модафинила с замедленным высвобождением в кислой среде.

Фиг. 8 показывает профили растворимости иллюстративных составов модафинила с замедленным высвобождением в кислой среде.

Фиг. 9 показывает профили растворимости «таблетированной капсулы», «каплеты с гранулятом» и «таблетки со слоями», а также однослойной таблетки с замедленным высвобождением.

Подробное описание

Как раскрыто в данном описании и как использовано в композициях и способах согласно настоящему изобретению, соединение модафинила может включать рацемическую смесь и может быть, но необязательно, кислой формой, такой как метаболическая кислота модафинила или бензгидрилсульфинилуксусная кислота, сульфоновой формой, гидроксилированной формой, конъюгированной формой, такой как соединение модафинила, конъюгированное с белком, полисахаридом, глюкуронидом или сульфатом, или полиморфной формой, оно может включать соединения, содержащие изостерические заместители фенильной группы модафинила и полиморфные образцы аналогов модафинила, энантиомеры или производные аналогов и пролекарств. В предпочтительных вариантах осуществления соединение модафинила является таким соединением модафинила, которое содержится в препарате Провигил® (модафинил).

- 4 011400

Однако следует отметить, что другие формы модафинила тоже могут быть пригодными для использования в настоящем изобретении, например стабилизированный полиморф модафинила, который является биоэквивалентом Провигила® (модафинила). Пролекарства известны в данной области как соединения, которые превращаются в активное средство (модафинил) в организме человека.

В соответствии с настоящим изобретением модафинил может производиться в лекарственной форме с модифицированным высвобождением, такой как лекарственная форма с пульсирующим высвобождением и/или лекарственная форма с замедленным высвобождением, как описано более детально в нижеследующих разделах.

Лекарственные формы модафинила с пульсирующим высвобождением.

В одном из вариантов осуществления форма с пульсирующим высвобождением модафинила по настоящему изобретению может включать активное ядро модафинила, имеющее одно или несколько покрытий, упоминаемое здесь как «покрытое ядро модафинила». Покрытое ядро модафинила также может быть использовано в комбинации с количеством модафинила, пригодным к немедленному высвобождению, включая без ограничения Провигил® (модафинил), как описано ниже.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение может включать количество модафинила, пригодное для немедленного высвобождения в комбинации по меньшей мере со вторым количеством модафинила, составленным так, что второе количество модафинила имеет задержку перед началом высвобождения и высвобождение второй порции модафинила может быть продлено во времени. Такой вариант осуществления упоминается здесь как «пролонгированное высвобождение модафинила». Каждая из лекарственных форм с пульсирующим высвобождением описана ниже.

А. Покрытое ядро модафинила.

В одном из вариантов осуществления активное ядро лекарственной формы по настоящему изобретению может включать инертную частицу, такую как коммерчески доступную гранулу сахарной глазури. Количество модафинила в ядре зависит от желаемой дозы. В общем случае ядро может содержать от 5 до 90 мас.%, более типично 5-60 мас.% лекарства в пересчете на общую массу ядра. Специалист в данной области способен подобрать подходящее количество модафинила для покрытия или введения внутрь ядра, для достижения желаемой лекарственной формы. Обычно покрытое ядро может включать 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 или приблизительно 400 мг модафинила.

Водная или фармацевтически приемлемая среда растворителя может быть использована для приготовления частиц ядра. Тип инертного связующего агента, который используется для связывания водорастворимого лекарственного средства с инертными частицами, не является решающим, но обычно используют водорастворимые или спирторастворимые связующие агенты. Связующие агенты, такие как поливинилпирролидон (ПВП), карбоксиалкилцеллюлозы, полиэтиленоксид, полисахариды, такие как декстран, кукурузный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ по старой номенклатуре сокращений, новое сокращенное имя гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлоза, могут быть использованы для диспергирования в воде в концентрациях от примерно 0,5 до 5 мас.%. Модафинил может присутствовать в составе для покрытия, в растворимой форме или может быть суспендирован. Концентрация лекарственного средства может варьироваться от 10 до 30 мас.% в зависимости от вязкости покрывающего состава.

В одном из вариантов осуществления активное ядро может быть приготовлено путем грануляции или путем экструзии и сферонизации. Модафинил, связующий агент, такой как ПВП, не являющийся обязательным полимер, контролирующий скорость растворения, такой как ГПМЦ (или «гипромеллоза») с высокой вязкостью и другие, не являющиеся необязательными, фармацевтически приемлемые наполнители (описанные ниже), могут быть смешаны вместе в высокоскоростном ножничном грануляторе, таком как Пс1бсг® гранулятор, или грануляторе с псевдоожиженным слоем, таком как С1а11 ОРСО гранулятор, и гранулированы для образования агломератов путем добавления/орошения гранулирующей жидкости, такой как вода или спирт, и высушены. Влажная масса может быть экструдирована и сферонизирована для получения сферических частиц (шариков) при помощи экструдера. В этих вариантах осуществления содержание лекарственного средства может быть таким высоким, как 90 мас.% в пересчете на общую массу экструдированного или гранулированного ядра.

Один из слоев мембраны, покрывающей частицу, содержащую лекарственное средство, может включать пластифицированный энтеросолюбильный полимер, в то время как другой слой может включать смесь водонерастворимого полимера и пластифицированного диспергированного в воде/энтеросолюбильного полимера, в котором водонерастворимый полимер и диспергированный в воде полимер могут присутствовать в массовых отношениях от 10:1 до 1:1, обычно около от 4:1 до 1:1, и общая масса покрытий равна примерно от 15 до 80 мас.%, более обычно примерно от 20 до 60 мас.% в пересчете на общую массу лекарственной формы, состоящей из множества частиц.

Не являющаяся обязательной промежуточная мембрана, содержащая кислоту, может включать органическую кислоту, такую как фумаровую, лимонную, янтарную, винную, яблочную и малеиновую кислоты, и связующий агент, такой как ПВП. Следует отметить, что обычно используются водо- или спирторастворимые полимеры. Масса этого кислотосодержащего покрытия равна примерно от 5 до 20% в

- 5 011400 пересчете на общую массу покрытых частиц. Кислота в этой мембране задерживает растворение энтеросолюбильного полимера во внутреннем слое, увеличивая таким образом период задержки, а также понижая скорость высвобождения активного ингредиента из покрытой частицы. Состав внешнего слоя полимерной мембраны, а также индивидуальные массы внутреннего, промежуточного и внешнего мембранных слоев могут быть далее оптимизированы для достижения пульсирующего профиля высвобождения модафинила, основываясь на предсказанных ίη νίίτο/ίη νίνο корреляциях. Соответственно, лекарственная форма с пульсирующим высвобождением по настоящему изобретению может быть оптимизирована для высвобождения количества модафинила, предпочтительно эффективного количества модафинила, после определенного заранее периода времени и/или в определенной точке желудочно-кишечного тракта индивидуума, которому введена лекарственная форма.

Характерные примеры энтеросолюбильных полимеров, используемых в изобретении, включают эфиры целлюлозы и ее производных (ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы), поливинилацетатфталат, рН-чувствительный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата и шеллак. Эти полимеры могут использоваться как сухие порошки или водные дисперсии. Некоторыми коммерчески доступными материалами, которые могут использоваться, являются сополимеры метакриловой кислоты, продаваемые под торговой маркой Еибтадй (Ь100, 8100, ЬЗОЭ), производимых В1от Рйатта, С.’е11асеГа1е (ацетатфталат целлюлозы) от Еайтап Сйетюа1 Со., Ас.|иа1спс (водная дисперсия ацетатфталата целлюлозы) от РМС Согр. и ΛςοαΙ (водная дисперсия ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы) от 8Ηίη Е18и К.К.

Характерные примеры водонерастворимых полимеров, используемых в настоящем изобретении, включают производные целлюлозы (например, этилцеллюлозу), поливинилацетат (КоШсоа! 8Κ.30Ό от ВА8Р), нейтральные сополимеры на основе этилакрилата и метилметакрилата, сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислот с четвертичными аммониевыми группами, такие как Еибтадй ΝΕ, В8, Κ.830Ό, ВЬ или ΒΕ30Ό, и подобные.

Как энтеросолюбильные, так и водонерастворимые полимеры, используемые для формирования мембран, обычно пластифицируются. Характерные примеры пластификаторов, которые могут быть использованы для пластификации мембран, включают триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетил три-н-бутилцитрат диэтилфталат, касторовое масло, дибутилсебацинат, ацетилированные моноглицериды и подобные или их смеси. Пластификатор может содержаться в количестве примерно от 3 до 30 мас.%, более обычно примерно от 10 до 25 мас.% в пересчете на полимер. Тип пластификатора и его содержание зависят от полимера или полимеров и от природы покрывающей системы, (например, водной или основанной на растворителе, основанной на растворе или дисперсии и целиком твердой).

Вообще, желательно загрунтовать поверхность частицы перед нанесением мембранных покрытий с пульсирующим высвобождением или разделить различные мембранные слои тонкой пленкой гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ или гипромеллозы) (Орабгу С1еаг®). Несмотря на то что обычно используется ГПМЦ (или гипромеллоза), другие грунтовки, такие как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), также могут быть использованы.

Мембранные покрытия могут быть нанесены на ядро, используя любую из технологий формирования покрытий, обычно применяемых в фармацевтической индустрии, но наиболее пригодным является покрытие, наносимое в псевдоожиженном слое.

Настоящее изобретение также предусматривает способ изготовления лекарственной формы с пульсирующим высвобождением, регулируемым по времени, включающий следующие шаги:

1) покрытие инертной частицы, такой как частица сахарной глазури (сахарная сфера), лекарственным средством и полимерным связующим агентом или изготовление частицы, содержащей лекарственное средство при помощи грануляции и/или экструзии/сферонизации, для формирования частицы активного лекарственного средства;

2) покрытие вышеупомянутой частицы активного лекарственного средства пластифицированным энтеросолюбильным покрытием, которое формирует пластифицированную энтеросолюбильную частицу лекарственного средства;

3) покрытие вышеупомянутой пластифицированной энтеросолюбильной частицы лекарственного средства смесью водонерастворимого полимера и энтеросолюбильного полимера.

В настоящем изобретении вторая и третья операции могут быть взаимозаменены, и эта характеристика предоставляет дополнительную гибкость в модулировании профиля высвобождения из частицы лекарственного средства. Другое дополнение, расширяющее рамки настоящего изобретения, заключается в возможности применения мембраны, содержащей органическую кислоту (такую как фумаровая или янтарная кислоты), между второй и третьей операциями покрытия для дальнейшего модулирования периода задержки и профиля высвобождения лекарственного средства из частицы. Лекарственные формы, включающие в состав покрытые мультислоями частицы, содержащие лекарственное средство, в соответствии с изобретением могут иметь разнообразные формы.

В одном из вариантов осуществления состав может использовать простую форму макрочастицы для обеспечения контролируемого по времени пульсирующего высвобождения лекарственного средства в течение нескольких часов после орального применения или для нацеливания в конкретные участки вса

- 6 011400 сывания. В другом варианте осуществления лекарственные формы, включающие покрытые мультислоями частицы, содержащие лекарственное средство, в соответствии с изобретением могут быть объединены в композитную лекарственную форму с количеством модафинила, пригодным для немедленного высвобождения (например, в желатиновой капсуле), обеспечивая таким образом композитную лекарственную форму, содержащую как порцию модафинила для немедленного высвобождения, так и порцию модафинила для контролируемого по времени пульсирующего высвобождения.

Поскольку возможная порция модафинила для немедленного высвобождения и порция модафинила покрытого ядра могут, каждая, включать приблизительно 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 или приблизительно 400 мг модафинила, то лекарственная форма с покрытым ядром по настоящему изобретению может содержать приблизительно от 10 до 800 мг модафинила.

Б. Лекарственные формы модафинила с пролонгированным высвобождением.

В еще одном варианте осуществления лекарственная форма модафинила, способная к обеспечению, по меньшей мере, бимодального профиля модафинила в крови (например, профиля, показанного на фиг. 2), может быть предусмотрена. В частности, настоящее изобретение может включать лекарственную форму, где лекарственная форма содержит по меньшей мере одну порцию модафинила, пригодного для немедленного высвобождения, и второе количество модафинила, пригодного для пролонгированного высвобождения.

В таком варианте осуществления и как показано на фиг. 1, первая порция модафинила высвобождается немедленно, как показано вертикальным столбиком при часе 1 на фиг. 1. В частности, в течение первого часа после введения порция модафинила (например, 100 мг, как показано на фиг. 1) может быть высвобождена из лекарственной формы по настоящему изобретению. Также, как показано на фиг. 1, существует переходный временной период, в течение которого модафинил 1) существенным образом не высвобождается, и/или 2) не способен к попаданию в кровоток, и/или 3) не становится биодоступным из второй порции введенного модафинила, как показано отсутствием столбцов растворимости в часы 2 и 3. Однако после примерно от 0 до 3 ч, более предпочтительно после 4 ч дополнительный модафинил может быть высвобожден из лекарственной формы по настоящему изобретению, и высвобождение второй порции может продолжаться примерно от 3 до 12 ч или дольше после первоначального введения.

Высвобождение второй порции модафинила происходит за продолжительный период времени, как показано вертикальными столбиками на фиг. 1, в течение от 4 до 10 ч и обычно происходит после периода задержки, в течение которого модафинил не высвобождается. Соответственно, такие лекарственные формы, которые могут обладать задержкой перед началом высвобождения количества модафинила, предпочтительно эффективного количества модафинила, относят здесь к лекарственным формам или составам с «пролонгированным высвобождением». Такие лекарственные формы могут применяться в отдельности или в комбинации с другими лекарственными формами.

Действие таких лекарственных форм или композиций по настоящему изобретению на уровень в крови может быть описано со ссылкой на фиг. 1 и 2. По отношению к модафинилу обычно желательно, чтобы уровень модафинила в крови увеличился по меньшей мере примерно до 2 мкг/мл. Эта концентрация в крови соответствует количеству модафинила, который биодоступен после немедленного высвобождения модафинила в первый час после применения, как показано на фиг. 1 и описано выше. Однако после примерно от 2 до 4 ч уровень модафинила в крови может понизиться и в некоторых примерах понизиться ниже желаемых уровней, как показано на фиг. 2. Настоящее изобретение разработано таким образом, что вторая порция модафинила может вводиться в кровоток обычно после того, как высвободилась порция модафинила, высвобождающегося немедленно и в некоторых предпочтительных вариантах осуществления после того, как уровень модафинила в крови начинает понижаться, таким образом, желаемо увеличивая и/или поддерживая уровень в крови примерно 2 мкг/мл или выше без необходимости применять вторую дозу модафинила.

Соответственно, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения первая порция модафинила может иметь первоначальный фармакокинетический профиль, который, по существу, соответствует профилю коммерчески доступных форм модафинила, в частности препарату Провигил® (модафинил). Таким образом, настоящее изобретение может включать примерно 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 275, 300 или примерно 400 мг модафинила, имеющего профиль немедленного высвобождения.

Порция с немедленным высвобождением может содержать модафинил, обычно примерно от 60 до 90 мас.% порции с немедленным высвобождением. Наполнители и другие эксципиенты могут отвечать за конечный массовый процент. В особенно предпочтительных вариантах осуществления для использования с пролонгированными лекарственными формами по настоящему изобретению порция для немедленного высвобождения содержит около 79,9 мас.% модафинила, 9,9 мас.% лактозы моногидрата, 5мас.% поливинилпирролидона, 90,5 мас.% Ас-Э1-8о1® (сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза) и 0,5 мас.% стеарата магния.

В некоторых вариантах осуществления немедленно высвобождающийся модафинил может быть модафинилом, описанным в патенте США № КЕ 37516, содержание которого включено сюда посредст

- 7 011400 вом ссылки. Состав для немедленного высвобождения может быть объединен с определенным количеством состава с пролонгированным высвобождением модафинила, описанным далее ниже, и затем объединен в лекарственную форму, такую как желатиновая капсула, предпочтительно в твердую желатиновую капсулу, формируя таким образом композитную лекарственную форму.

Ниже описана композиция с пролонгированным высвобождением модафинила для использования в лекарственных формах, пригодных для применения пациентом.

Б1. Составы, пригодные для отсроченного пролонгированного высвобождения.

Некоторые составы модафинила, которые могут показывать отсроченное пролонгированное высвобождение, описаны в табл. 1.

Как показано в табл. 1, модафинил может быть соединен с полиспиртами, такими как маннит, коагулянтами, такими как Ро1уох® коагулянт, и смазывающими веществами, такими как стеариновая кислота, давая грануляты, которые могут обеспечивать композиции модафинила с пролонгированным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения порция лекарственной формы с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению может включать примерно 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 275, 300 или примерно 400 мг модафинила. В некоторых особенных вариантах осуществления, описанных в табл. 1, 100 мг модафинила может быть использовано, доводя таким образом общую массу состава с пролонгированным высвобождением до 150 мг.

Таблица1

Составы с	пролонгированным действием
	Формула 1	Фор- мула 2	Фор- мула 3	Фор- мула 4	Формула 5	Фо- мула 6	Формула 8	Фор- мула 9
Модафинил	66, 7%	66, 7%	66,7%	66, 7%	66, 7%	66, 7%	66,7%	72,0%
Маннит	18,3%	20,3%	22,3%	24,3%	26, 3%	28,3%	13,0%	13,0%
Ро1уох® коагулянт	13, 0%	11, 0%	9, 0%	7,0%	5,0%	3,0%	13, 0%	13, 0%
Стеариновая кислота	2,0%	2,0%	2, 0%	2,0%	2,0%	2, 0%	2, 0%	2, 0%
Ανίοθΐ® РН200	0%	0%	0%	0%	0%	0%	5,3%	0%
Итого	100,0%	100,0%	100,0%	100,0%	100,0%	100,0%	100,0%	100,0%

С использованием составов, описанных выше, могут быть созданы таблетки, пилюли и другие лекарственные формы с составами с пролонгированным высвобождением, используя стандартные методы, включая, без ограничения, методы капсулирования. Однако следует отметить, что такие лекарственные формы обычно показывают профили с замедленным высвобождением в крови, например лекарственные формы, немедленно высвобождающие модафинил после приема и продолжающие высвобождать модафинил с течением времени, как показано на фиг. 3 и 4. Эти композиции также могут быть преобразованы в лекарственную форму и могут показывать пролонгированные профили, высвобождая модафинил за период от 3 до 12 ч, обычно от 4 до 12 ч, более обычно 6-12 ч после приема.

Лекарственные формы, сформированные из композиций, описанных в табл. 1, могут, но не обязательно, быть покрыты базовым покрытием для изолирования таблетки для последующей обработки. Пригодные изолирующие средства включают, без ограничения, ГПМЦ (или гипромеллозу), ГПЦ, ПЭГ и их комбинации.

Таким образом, лекарственные формы, созданные из композиций, приготовленных в соответствии с описанием, изложенным в табл. 1, обычно характеризуются профилем с замедленным высвобождением и могут также быть использованы для изготовления других лекарственных форм с модифицированным высвобождением модафинила, включая, без ограничения, другие лекарственные формы, включая, без ограничения, лекарственные формы с замедленным высвобождением в виде таблетированной капсулы, каплеты с гранулятом и таблетки со слоями, которые далее описаны ниже. Однако для целей настоящего изобретения предпочтительно, чтобы композиции модафинила, которые показывают пролонгированное высвобождение, были бы приготовлены в соответствии с описанием, изложенным в табл. 1.

Как показано путем сравнения растворимости композиций, произведенных в соответствии с описанием, изложенным в табл. 1 (растворимость была тестирована в 0,1 н. НС1), где растворимость составов со временем изложена на фиг. 3 и 4, по мере того как увеличивается массовый процент полиола и коагулянта, также увеличивается задержка по времени перед началом высвобождения модафинила. Как также показано на фиг. 4, когда увеличивается количество модафинила и/или количество целлюлозного компонента (т.е. А\'1се1 РН200), влияние на высвобождение модафинила может быть минимальным по отноше

- 8 011400 нию к составу 1, приведенному и описанному в табл. 1.

Соответственно, для того чтобы дальше замедлить высвобождение модафинила и в некоторых вариантах осуществления предотвратить высвобождение модафинила в период времени обычно от 0,5 до 4 ч после введения, лекарственная форма модафинила, предпочтительно лекарственная форма, содержащая композицию, охарактеризованную в табл. 1, может быть нанесена одной или несколькими полосами из одного или нескольких полимерных материалов, как описано более детально ниже.

Б2. Полосы полимерных материалов.

В тех вариантах осуществления настоящего изобретения, где лекарственная форма модафинила наносится полосами, предпочтительно опоясывающими полосами, полосы полимерных материалов могут быть сделаны из любого полимерного материала, предпочтительно из относительно нерастворимого полимерного материала и более предпочтительно из того, который не разрушает ткани и не деградирует в течение периода диспергирования. Типичные нерастворимые полимеры включают водонерастворимые полимеры, приведенные здесь выше.

В таких вариантах осуществления количество полос, расположение и толщина могут контролировать скорость высвобождения модафинила. В настоящем изобретении промежуток в 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 и 3 мм может присутствовать между полосами, если используется несколько полос. Каждая полоса может быть в 0,5, 1,0, 1,5 или 2,0 мм шириной и иметь толщину от примерно 0,1 до 100 мкм, более обычно от 0,1 до 50 мкм и в некоторых предпочтительных вариантах осуществления от 0,1 до 20 мкм.

Как показано на фиг. 5, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения каплета, сформированная из состава Е1, описанного выше, имеет на себе две опоясывающие полимерные полосы. Каждая полоса 20 и 30 имеет ширину примерно 1 мм и промежуток 40 между ними 2 мм.

Растворение каплеты с полосами проводилось таким же образом, как описано выше (т.е. в 0,1н. НС1). Растворение каплеты с полосами состава Е1 по отношению к каплете состава Е1 без полимерных полос, показано на фиг. 6. Как показано на фиг. 6, состав с полосами дальше замедляет высвобождение модафинила и продлевает период времени, в течение которого модафинил может высвобождаться, и/или вводиться в кровоток, и/или делаться биодоступным. В некоторых вариантах осуществления полосы могут задержать начало высвобождения модафинила таким образом, что появится период задержки (также упоминаемый как «задержка начала» или «задержанное (отсроченное) высвобождение»), в течение которого модафинил не высвобождается. Обычно задержка начала высвобождения модафинила может быть от 0 до 4 ч, более обычно от 0,5 до 4 ч и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 2 ч после введения.

Чтобы далее задержать начало высвобождения модафинила из лекарственной формы с полосами, лекарственная форма с полосами может быть покрыта, но не обязательно, энтеросолюбильным покрытием. Подходящие энтеросолюбильные покрытия доступны в готовом виде специалистам в этой области и включают, без ограничения, Еибтадй Ε30Ό-55 и ПЭГ, подходящие покрытия, изложенные в отношении к покрытому пленкой ядру модафинила выше, а также один или несколько полимеров, приведенных в табл. 2. Энтеросолюбильные покрытия могут также включать другие добавки, такие как тальк. Лекарственная форма с полосами может быть покрыта на уровне примерно от 2 до 10 мкг/см², обычно примерно 7 мкг/см². В предпочтительном варианте осуществления энтеросолюбильное покрытие задерживает начало высвобождения модафинила таким образом, что после применения лекарственной формы появляется время, в течение которого модафинил не высвобождается. Обычно после покрытия подходящим энтеросолюбильным покрытием задержка начала высвобождения модафинила из покрытой лекарственной формы с полосами (например, из энтеросолюбильно покрытой камплеты с полосами) может составлять от 0,5 до 4 ч, более обычно от 1 до 2 ч.

Соответственно, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения доза модафинила для немедленного высвобождения и энтеросолюбильно покрытая каплета с полосами могут быть объединены, используя подходящий метод, в единой композитной лекарственной форме (например, в единой желатиновой капсуле). Поскольку порция для немедленного высвобождения и порция с пролонгированным высвобождением могут, каждая, включать приблизительно 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 или приблизительно 400 мг модафинила, то композитная лекарственная форма с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению может содержать приблизительно от 10 до 800 мг модафинила. Такие лекарственные формы могут давать профили модафинила, аналогичные профилю, приведенному на фиг. 2.

Лекарственные формы модафинила с замедленным высвобождением.

В дополнение к составам с пролонгированным высвобождением, описанным выше, которые могут включать тип составов с замедленным высвобождением, другие соответствующие варианты осуществления составов с замедленным высвобождением модафинила описаны здесь ниже. Каждый из композитных составов, описанных ниже, включает, по меньшей мере, состав с немедленным высвобождением и состав с замедленным высвобождением (описываемый ниже). Соответственно, в настоящем изобретении варианты осуществления лекарственных форм, упоминаемые как формы «с замедленным высвобождением», обычно не показывают задержки начала высвобождения модафинила, такие лекарственные формы также действительно не характеризуются значительным временным периодом после введения лекар

- 9 011400 ственной форме, в течение которого лекарственное средство не становится биодоступным.

В одном из вариантов осуществления, который относится к «таблетированной капсуле», настоящее изобретение может включать капсулу, содержащую первую порцию модафинила в виде таблетки, которая составлена для немедленного высвобождения и по меньшей мере вторую порцию в форме таблетки, которая предназначена для замедленного высвобождения.

В другом варианте осуществления, относящемся к «каплете с гранулятом», настоящее изобретение может включать капсулу или каплету, содержащую первую порцию гранулята модафинила, который составлен для немедленного высвобождения, и по меньшей мере вторую порцию, которая может быть в форме таблетки, предназначенную для замедленного высвобождения.

В еще одном варианте осуществления, относящемся к «таблетке со слоями», настоящее изобретение может включать таблетку, имеющую два или несколько слоев. В таком варианте осуществления таблетка может содержать модафинил, который предназначен для немедленного высвобождения. Этот вариант осуществления может также включать второй слой модафинила, который предназначен для замедленного высвобождения.

Каждый из вышеописанных вариантов осуществления будет описан более детально в разделах С1-С3. Далее, каждый из описанных выше вариантов осуществления может содержать примерно 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 или 400 мг или более общего модафинила в первой порции (порции для немедленного высвобождения) и дополнительное количество 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 или 400 мг или более модафинила во второй порции. Таким образом, композитная лекарственная форма с замедленным высвобождением настоящего изобретения может включать примерно от 10 до 800 мг модафинила или более.

С1. Таблетированная капсула.

В данном варианте осуществления настоящего изобретения таблетированная капсула содержит количество модафинила, пригодное для немедленного высвобождения после приема, и по меньшей мере вторую порцию модафинила, которая может продлить высвобождение модафинила на 6-12 ч после приема таблетированной капсулы.

В этом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере 50-95% модафинила находится в составе для немедленного высвобождения, в таблетированной форме и может представлять собой Провигил® (модафинил). Предпочтительно, чтобы по меньшей мере примерно 80% таблетированной капсулы включало композицию модафинила, пригодную для немедленного высвобождения. Хотя остаток по массе таблетированной капсулы данного варианта осуществления может включать состав для замедленного высвобождения модафинила, детализированный выше в табл. 1, со ссылкой на состав с «пульсирующим высвобождением», предпочтительно, чтобы таблетированная капсула включала порцию состава модафинила с замедленным высвобождением, который описан в разделе С4.

Таблетка, содержащая состав с постоянным высвобождением модафинила, и таблетка с замедленным высвобождением могут быть объединены в единую лекарственную форму, например желатиновую капсулу, при помощи подходящего метода.

С2. Каплета с гранулятом.

Один из вариантов настоящего изобретения включает каплету с гранулятом, в которой по меньшей мере 50-95% модафинила находится в составе для немедленного высвобождениия, и может быть гранулятом (который отличается от таблетки) Провигила® (модафинила). Предпочтительно, чтобы по меньшей мере примерно 80% каплеты с гранулятом включало композицию модафинила, пригодную для немедленного высвобождения в гранулированной форме, обычно содержащегося в отдельной каплете. Хотя остаток по массе гранулированной каплеты согласно данному варианту осуществления может включать состав модафинила для замедленного высвобождения, детализированный в табл. 1 со ссылкой на состав с «пульсирующим высвобождением», предпочтительно, чтобы гранулированная каплета включала порцию состава модафинила с замедленным высвобождением, который описан в разделе С4.

Каплета, содержащая состав модафинила с постоянным высвобождением, и состав с замедленным высвобождением могут быть объединены в единую лекарственную форму, например желатиновую капсулу, при помощи известного метода.

С3. Таблетка со слоями.

В данном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка со слоями содержит количество модафинила, пригодное для немедленного высвобождения после приема, и по меньшей мере вторую порцию модафинила, которая может немедленно обеспечить количество модафинила на 6-12 ч после приема таблетированной капсулы.

В этом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере 50-95% модафинила находится в составе для немедленного высвобождения и может представлять собой Провигил® (модафинил). Предпочтительно, чтобы по меньшей мере примерно 80% таблетки со слоями включало композицию, пригодную для немедленного высвобождения модафинила. Хотя остаток по массе таблетированной капсулы данного варианта осуществления может включать состав модафинила для замедленного высвобождения, детализированный в табл. 1 со ссылкой на состав с «пульсирующим высвобождением», пред

- 10 011400 почтительно, чтобы таблетка со слоями включала порцию состава модафинила с замедленным высвобождением, который описан в разделе С4.

Два состава могут быть объединены при помощи подходящего метода, например в таблетирующем прессе, так, что после обработки конечная лекарственная форма имела два или несколько слоев: по меньшей мере первый слой, содержащий состав с постоянным высвобождением модафинила, и второй слой, содержащий состав с замедленным высвобождением.

С4. Состав с замедленным высвобождением.

Как отмечалось выше, каждый из составов с замедленным высвобождением включает количество модафинила, составленное таким образом, чтобы высвобождать модафинил в течение периода от 4 до 12 ч, обычно от 6 до 12 ч. Хотя составы, описанные со ссылкой для замедленного высвобождения, могут быть заменены на составы с пролонгированным высвобождением, описанные выше, в частности составы, описанные в табл. 1, и наоборот, предпочтительно, чтобы составы, описанные в этом разделе, были использованы для изготовления составов с замедленным высвобождением по настоящему изобретению.

Как отмечалось выше, состав с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может включать количество модафинила обычно примерно 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 или 400 мг. Обычно состав с замедленным высвобождением дополнительно содержит по меньшей мере один подходящий полимер, включая, без ограничения, один или несколько полимеров, описанных в табл. 2, в которой также в крайней правой колонке приведены массовые проценты.

Таблица 2

Полимер	ТИП	Уровень (%)
ЕибгаддЛ	Акрил а т-мет а крила тные полимеры
РЗРО	Нерастворимый, с высокой проницаемостью	10
РЬРО	Нерастворимый, с низкой проницаемостью	10,15,30
ΝΕ30ϋ-суспензия*	Нерастворимый, проницаемый	20
СагЬоро1	Сшитые полимеры полиакриловой кислоты
971Р	Слабосшитый, медленное высвобождение в 5СЕ	10, 15
934Р	Сильносшитый, высвобождение через С1Т	10
974Р	Жесткосшитый, быстрое высвобождение лекарственного средства в 3ΙΕ	10,20
МеЪйосе1	Водорастворимый
К4М*	ГПМЦ, вязкость: 4000 миллипаскаль-секунд	15, 18, 30
МеРНоае1:Ανϊοβΐ	Водорастворимый:нераствори- мый МСС
К4М	К4М, вязкость: 4000	10, 14, 14.5, 15,16.5,
	миллипаскаль-секунд	18, 30
К100М	К100М, вязкость: 100000 миллипаскаль-секунда	5
К15М	К15М, вязкость: 15000 миллипаскаль-секунда	10
К4М*		7,10,12
Ро1уох	Водорастворимый, Поли(этиленоксид) полимер
Коагулянт	МИ: 5000000	5, 8, 9, 9.5, 10, 20
Η3ΚΝ301	МИ: 4000000	10, 12.5, 15, 20
ИЗКЧбОК	МИ: 2000000	20, 30, 40
Ке1Еопе	Альгинатная соль
НУСВ	Высокая вязкость	10
Этилцеллюлоза	Водонерастворимая этилцеллюлоза
ЕЪНосе1 100ЕР	Размер частиц 40 мкм	5-15
Κοίίάοη ЗВ	80% Поливинилацетата и 20% повидона,
	Частично растворим в воде	20

- 11 011400

Следует отметить, что полимеры, отмеченные «*», могут добавляться как влажный гранулят.

Наполнители включают, без ограничений, лактозу и дикальций фосфат, а смазывающие средства включают, без ограничений, стеарат магния.

В некоторых вариантах осуществления модафинил может содержаться в количестве примерно от 20 до 30, от 30 до 60 или 70 мас.% композиции с замедленным высвобождением. Остатком по массе композиции могут быть наполнители, смазывающие средства и полимеры, описанные выше. В предпочтительных вариантах осуществления полимер может представлять от 5 до 20 мас.% композиции с замедленным высвобождением, более предпочтительно от 7 до 10 или от 10 до 16,5 мас.%. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления полимер является целлюлозным полимером, например Мс11юес1 К4М, и составляет примерно 10% по массе. Состав с замедленным высвобождением может быть изготовлен путем непосредственного прессования влажного гранулята.

Фиг. 7 и 8 показывают профили растворения только различных таблеток с замедленным высвобождением в отдельности. Таблетки с замедленным высвобождением были приготовлены из состава с замедленным высвобождением, имеющего общую массу 100 мг, а общая масса таблетки составила 250 мг. Фиг. 7 показывает растворение таблетки, приготовленной прямым прессованием, а фиг. 8 показывает растворение таблетки, приготовленной из влажного гранулята. Оба состава были приготовлены в соответствии с тем, как указано в данном описании.

Профили растворимости таблетированной капсулы, каплеты с гранулятом, и таблетки со слоями и составы с замедленным высвобождением, использованные для них, показаны на фиг. 9. Лекарственные формы включают порцию для немедленного высвобождения и порцию для замедленного высвобождения. Порция для замедленного высвобождения содержит Мс11юсс1 К4М в качестве полимера от 7 до 16,5 мас.% порции для замедленного высвобождения. Как показано на фиг. 9, вариант осуществления «таблетированная капсула» растворяется более быстро за показанный период времени, в то время как сам состав с замедленным высвобождением растворяется наиболее медленно.

Эксципиенты и другие ингредиенты.

Хотя составы и методы, раскрытые здесь, были описаны в свете определенных вариантов осуществления, понятно, что описанные здесь лекарственные формы модафинила могут применяться орально, например с инертным растворителем или ассимилирующимися съедобными носителями. Композиции могут также быть заключены в желатиновую капсулу с твердой или мягкой оболочкой, спрессованы в таблетки или включены в состав диетического питания. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процент композиций или препаратов может, конечно, варьироваться и может быть между 2 и 60% от массы единицы.

Таблетки, каплеты, капсулы и т.п. могут также содержать любое из следующего: связующий агент, такой как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как дикальций фосфат; разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; смазывающие средства, такие как стеарат магния; и подсластители, такие как сахароза, лактоза или сахарин, могут быть добавлены, также как и ароматизаторы, такие как перечная мята, винтергреневое масло или, например, вишневый ароматизатор. Когда лекарственная форма является капсулой, она может также содержать в дополнение к материалам вышеуказанного типа жидкий носитель. Разнообразные другие материалы могут присутствовать как покрытия или чтобы иным образом модифицировать физическую форму лекарственной формы. Например, таблетки, каплеты или капсулы могут быть покрыты шеллаком или сахаром, или ими обоими. Сироп или эликсир могут содержать активные компоненты, сахарозу как подсластитель и метил- и пропилпарабены как консервирующие агенты, краситель и вкусовой агент, такой как вкус вишни или апельсина. Конечно, любой материал, используемый для приготовления лекарственной формы, должен быть фармацевтически чистым и существенным образом не токсичным в используемых количествах. В дополнение к этому активные вещества могут быть объединены в препараты или составы с замедленным высвобождением.

В некоторых вариантах осуществления в состав добавляются разрыхляющие средства для того, чтобы помочь всей или части лекарственной формы раздробиться после употребления, высвобождая таким образом, по меньшей мере, порцию активных ингредиентов. Некоторые обычные разрыхляющие средства включают некоторые производные модифицированной целлюлозы, такие как натрий кроскармеллоза и другие производные модифицированного крахмала, такие как крахмалгликолят натрия. Специалисту в данной области также понятно, что другие ингредиенты, связующие агенты и смазывающие средства могут далее влиять на профиль растворения лекарственной формы.

Далее, поверхностно-активные вещества, такие как ионные, неионные и/или поверхностноактивные вещества солей желчной кислоты, также могут быть включены в настоящее изобретение. Анионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются, алкилсульфат натрия (лаурилсульфат® натрия), а также производные сульфосукцината, такие как докузат натрия. Неионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана (полисорбаты), такие как Твин 20®, Твин 80®, Твин 40®, Спан 20®, эфиры жирных кислот полиэтиленгликолей, такие как Ое1ис1ге 44/14®, Ое1ис1ге 50/13®, насыщенные полигликолизированные

- 12 011400 (включая моно-, ди- и три-) глицериды, моноглицериды со средней длиной цепи (от 6 до 10 атомов углерода), такие как глицерилмонокаприлат (1т\тЦог 308®), глицерилмонокапроат (Сарти1 МСМ С-8®), глицерилкаприлат/капрат (Сарти1 МСМ®), полиоксиэтиленглицерилкаприлат и полиоксиэтиленглицерилкапроат (ЬаЬта8о1®), эфиры жирных кислот триглицеридов со средней длиной цепи, такие как глицерилтрикапрат и глицерилтрикаприлат (М1д1ю1 612®), блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида, полиоксиэтилен-полиоксипропилен блоксополимеры, такие как Ро1охатег 188 (Р1игошс Р-68®), Ро1охатег 237 (Р1игошс Р-87®), Ро1охатег 338 (Р1игошс Р-108®), Ро1охатег 407 (Р1игошс Р-127®), Ро1охатег 124 (Р1игошс Ь-44®), полиоксилстеарат-полиоксилированная(40) стеариновая кислота (Муг| 52®), этоксилированное касторовое масло-полиэтоксилированное(60)гидрогенированное касторовое масло (Стеторйот ЕЬ®), этоксилированная гидростеариновая кислота-полиэтиленгликоль 660 гидроксистеарат (8о1и!о1® Н8 15), алкильные эфиры полиоксиэтилена (длиной от 12 до 18 атомов углерода), такие как полиокси 20 цетостеариловый эфир (Л11а§ С-3713®), полиокси 10 олеиловый эфир (Бридж 96®, Бридж 97®, О1е111 10®), полиэтиленгликолевый эфир (Тритон Х-100®, Тритон Х-114®, Тритон Х-405®, Тритон N-101®) и лецитины, такие как фосфолипиды (димиристоил ОЬ-альфафосфатидилхолин).

Поверхностно-активные вещества солей желчной кислоты включают, без ограничения, диоксихолевую кислоту, натрий диоксихолат, холевую кислоту, натрий таурохолат. Композиции и способы по настоящему изобретению также могут быть соединены с эффективными количествами других фармацевтических ингредиентов, включая, без ограничения, фармацевтические ингредиенты, пригодные при лечении нейрологических нарушений. Подходящие фармацевтические ингредиенты включают антидепрессанты. Пригодные антидепрессанты включают, без ограничения, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, ингибиторы обратного захвата норадреналина, ингибиторы обратного захвата допамина, серотонина и норадреналина, ингибиторы моноаминоксидазы, включая обратимые ингибиторы моноаминоксидазы типа А.

В определенных вариантах осуществления подходящий антидепрессант может включать, без ограничения, один или несколько следующих антидепрессантов: адатансерин гидрохлорид; адиназолам; адиназолам мезилат; алапроклат; алетамин гидрохлорид; амедалин гидрохлорид; амитриптилин гидрохлорид; амоксапин; аптазапин малеат; азалоксан фумарат; азепиндол; азипрамин гидрохлорид; бипенарнол гидрохлорид; бупропион гидрохлорид; бутацетин; бутриптилин гидрохлорид; кароксазон; картазолат; циклазиндол; цидоксепин гидрохлорид; цилобамин мезилат; циталипрам; клодазон гидрохлорид; кломипрамин гидрохлорид; котинин фумарат; циклиндол; ципенамин гидрохлорид; ципродидол гидрохлорид; ципроксимид; даледалин тозилат; дапоксетин гидрохлорид; дазадрол малеат; дазепинил гидрохлорид; дезипрамин гидрохлорид; дексамизол; дексимафен; дибензепин гидрохлорид; диоксадрол гидрохлорид; дотиепин гидрохлорид; доксепин гидрохлорид; дулоксетин гидрохлорид; экланамин малеат; энципрат; этоперидон гидрохлорид; фантридон гидрохлорид; феметозол гидрохлорид; фенметрамид; фезоламин фумарат; флуотрацен гидрохлорид; флуоксетин; флуоксетин гидрохлорид; флупароксан гидрохлорид; гамфексин; гуаноксифен сульфат; имафен гидрохлорил; имилоксан гидрохлорид; имипрамин гидрохлорид; инделоксазин гидрохлорид; интриптилин гидрохлорид; иприндол; изокарбоксазид; кетипрамин фумарат; лофепрамин гидрохлорид; лорталамин; мапротилин; мапротилин гидрохлорид; мелитрацен гидрохлорид; милацемид гидрохлорид; минаприн гидрохлорид; миртазапин; моклобемид; модалин сульфат; напактадин гидрохлорид; напамезол гидрохлорид; нефазодон гидрохлорид; низоксетин; нитрафудам гидрохлорид; номифензин малеат; нортриптилин гидрохлорид; октриптилин фосфат; опипрамол гидрохлорид; оксапротилин гидрохлорид; оксипертин; пароксетин; фенелзин сульфат; пирандамин гидрохлорид; пизотилин; придефин гидрохлорид; пролинтан гидрохлорид; протриптилин гидрохлорид; квипазин малеат; ролициприн; сепроксетин гидрохлорид; сертралин гидрохлорид; сибутрамин гидрохлорид; сульпирид; суритозол; таметралин гидрохлорид; тампрамин фумарат; тандамин гидрохлорид; тиацезим гидрохлорид; тозалинон; томоксетин гидрохлорид; тразодон гидрохлорид; требензомин гидрохлорид; тримипрамин; тримипрамин малеат; венлафаксин гидрохлорид; вилоксазин гидрохлорид; зимельдин гидрохлорид; зометапин.

В определенных вариантах осуществления антидепрессант включает циталипрам, флуоксетин, флуоксетин гидрохлорид, пароксетин, пароксетин гидрохлорид и/или кломипрамин гидрохлорид, предпочтительно циталипрам, пароксетин, флуоксетин и флуоксетин гидрохлорид, наиболее предпочтительно циталипрам.

Другие лекарственные средства, которые полезны в лечении депрессивных нарушений, например тиагабин, также могут быть использованы в комбинации с этим изобретением.

Составы и применение.

Соответствующая доза для модафинила находится между 10 и 1000 мг модафинила, более обычно между 15 и 800 мг модафинила. Особенно используемые дозовые количества модафинила включают, без ограничения, 100 и 200 мг модафинила. Предпочтительно, чтобы модафинил имел определенный размер частиц, где 95% частиц меньше или равны примерно 200 мкм.

- 13 011400

Фармацевтическая композиция, описанная здесь, наиболее предпочтительно применяется орально в форме, включающей носитель, например таблетка, капсула, порошок, каплета, жидкость/суспензия или эмульсия. Носитель для введения может включать фармацевтически приемлемый носитель. Носитель может включать агенты, которые способствуют растворению, адсорбции, вкусу, цвету или текстуре носителя его содержимого.

Носитель по изобретению может включать ±10-15% частиц модафинила, благодаря факторам, таким как отклонения при производстве и ожидаемый срок хранения модафинила. Например, носитель, помеченный, как содержащий 50 мг модафинила, может быть первоначально приготовлен, например, с 55 или 58 мг модафинила с ожиданием, что после одного месяца или двух лет хранения активное количество модафинила там понизится. Носители, приготовленные с такой коррекцией, для того чтобы компенсировать ожидаемую деградацию лекарственного средства, входят в объем этого изобретения.

В лекарственных формах по настоящему изобретению общее количество модафинила может быть от 15 до 600 мг и в других вариантах осуществления общее количество модафинила в лекарственной форме может быть по меньшей мере примерно от 50 до 600 мг. В предпочтительных вариантах осуществления лекарственные формы содержат 100 или 200 мг модафинила.

В одном из вариантов осуществления состав может содержать две или несколько частиц лекарственного средства с различными характеристиками высвобождения, таких, что соединение одного или нескольких шариков с модифицированным высвобождением, характеризующихся существенно различающимися периодами задержки и скоростями высвобождения, с шариками с немедленным высвобождением или без них формирует пульсирующую во времени систему высвобождения лекарственного средства. Альтернативно, лекарственная форма с замедленным высвобождением может быть объединена с лекарственной формой с пульсирующим высвобождением.

Покрытые мультислоями макрочастицы двух или более лекарственных средств также могут быть объединены для достижения синергической эффективности и усиленного соблюдения пациентом схемы лечения.

Способы лечения.

Хотя специфические примеры, представленные здесь, описывают модафинил с определенным размером частиц, другие применения модафинила (например, для лечения болезни Паркинсона, недержания мочи, болезни Альцгеймера, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и т.п.) представлены в данной области, и их польза адекватна в сочетании с изобретением, как раскрыто здесь.

Соответственно, настоящее изобретение также включает в себя метод изменения состояния сонливости млекопитающих, таких как человек, путем введения млекопитающим эффективного количества модафинила в композиции по настоящему изобретению.

Более того, настоящее изобретение включает метод повышения бдительности и увеличения регулярности ритмов сна путем применения эффективного количества модафинила в композиции по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также включает в свои границы способ лечения млекопитающих, у которых диагностирована болезнь или состояние, чувствительные к модафинину, включая, без ограничения, нарколепсию, сонливость, чрезмерную сонливость (например, сонливость, связанную с нарушениями сна и бессонницей), чрезмерную сонливость в дневное время, связанную с нарколепсией, болезнь Паркинсона, недержание мочи, утомление при рассеянном склерозе, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, болезнь Альцгеймера, апноэ во сне, обструктивное апноэ во сне, депрессия и ишемия, путем применения количества модафинила в качестве одной или нескольких оральных стандартных доз, в которых стандартная доза содержит эффективное количество модафинила в композиции по настоящему изобретению.

Тестирование растворения.

Как упоминается здесь, тестирование растворения проводили на таблетках каждого состава, используя Уапке1 И8Р, Тип III, аппарат при погружении 20 погружений в минуту, условия стока поддерживали. Образцы брали с интервалами 0,5 ч и анализ проводили, используя УФ-спектрофотометрию. Фиг. 7 и 8 показывают кумулятивный процент модафинила, выделившегося из каждого состава со временем.

Пример 1.

100 г партии каждого состава, упомянутого в табл. 1, были приготовлены вручную при помощи низкоскоростного ножничного метода грануляции в этаноле. Грануляты были размолоты во влажном состоянии через ручное сито с размером ячеек 16 меш, затем высушены на подносе в течение ночи. Высушенные грануляты были размолоты в сухом состоянии через ручное сито с размером ячеек 16 меш, затем в сухом состоянии вручную смешаны со стеариновой кислотой. 150 мг конечных смесей, эквивалентных 100 мг модафинила, были вручную спрессованы при помощи С1оЬе Рйагша ручного пресса для таблеток в 4x12 мм, таблеток в форме капсул, используя силу сжатия 1000 п. Все таблетки были покрыты базовым покрытием для того, чтобы скрепить таблетки и обеспечить подходящую поверхность для последующего связывания. Таблетки были покрыты базовым покрытием из гидроксипропилметилцеллюлозы/полиэтиленгликоля 8000 (50:50 по массе) с использованием оборудования для нанесения покры

- 14 011400 тий Уес1ог ЬИСЗ 20/30.

Пример 2.

Полосы были нанесены опоясывающим образом на поверхность таблеток с ядром согласно примеру 1. Две полосы шириной 1 мм, разделенные 2 мм промежутком, были нанесены в однопозиционной машине для нанесения полос, с использованием раствора Еибтадй® ΝΕ30Ό, содержащего 8 мас.% триацетина в качестве пластификатора. Раствор для нанесения полос также содержал небольшое количество красителя РЭ&С Веб 40, чтобы позволить визуально контролировать полосы. Полосы были нанесены на поверхность каждой таблетки с ядром и их оставляли для высыхания при комнатной температуре в течение ночи.

Вслед за высушиванием таблетки с полосами были покрыты сверху для скрепления поверхности и уменьшения липкости полос. Таблетки были покрыты сверху гидроксипропилметилцеллюлозой/полиэтиленгликолем 8000 (50:50 по массе).

Пример 3.

Таблетки с полосами были покрыты энтеросолюбильным полимером, для того чтобы обеспечить соответствующую задержку в начале высвобождения (примерно на 2 ч). Таблетки с полосами были покрыты Еибтадй® Ь30-55/полиэтиленгликоль 8000/тальк (84:8:8 по массе), используя оборудование для нанесения покрытий Уес1ог БЭС8 20/30.

Пример 4.

Состав для порции модафинила для немедленного высвобождения может быть получен от Серйа1оп 1пс. под наименованием Провигил® (модафинил). Для использования вместе с таблетками с полосами порция модафинила для немедленного высвобождения была приготовлена при помощи низкоскоростной ножничной грануляции в воде с использованием планетарного миксера НоЬай. Гранулят был высушен на поддоне в печи с принудительным потоком воздуха при 50°С до содержания влаги менее чем 2%. Высушенный гранулят был размолот посредством сита с размером ячеек 40 меш при помощи осциллирующей мельницы Епгека. затем в сухом состоянии смешан со стеаратом магния при помощи блендера РайегкопКе11у У.

Пример 5.

Количество состава для немедленного высвобождения примера 4 было соединено с покрытой энтеросолюбильным полимером таблеткой с полосами примера 3 в желатиновой капсуле размера № 1 для обеспечения композитной лекарственной формы, показывающей бимодальный профиль высвобождения модафинила, в которой порция для немедленного высвобождения выделялась из лекарственной формы и становилась биодоступной, после чего следовал период времени, где, по существу, модафинил дополнительно не высвобождался и не становился биодоступным. После периода примерно в 2 ч модафинил дополнительно высвобождался и становился биодоступным.

Пример 6.

Для состава с замедленным высвобождением, приготовленного прямым прессованием, модафинил, полимер и наполнитель были добавлены в миксер ТигЬи1а на период от 10 до 20 мин. Было добавлено смазывающее средство и перемешивание дополнительно проводилось в течение 5 мин. Смесь была затем прессована в МапеЧу Ве1а прессе с круглым приспособлением 9,5 мм для формирования таблеток массой 250 мг, в которых 100 мг общей массы составлял модафинил.

Пример 7.

Для состава с замедленным высвобождением, приготовленного грануляцией во влажном состоянии, модафинил, полимер, наполнитель были добавлены в миксер Епгека на период от 5 до 20 мин. Жидкость для грануляции была затем добавлена в миксер и перемешивалась дополнительно 15 мин. Смесь затем высушивалась в электрической печи В1ие М при 40°С до тех пор, пока уровень влажности не становился меньше чем 1,5%. Высушенная смесь была затем пропущена через миксер Епгека с ситом с размером ячеек 16 меш. Высушенная смесь и магний стеарат были затем соединены вместе в ТигЬи1а миксере и перемешивались 5 мин. Смесь была затем прессована в МапеЧу Ве1а прессе с круглым приспособлением 9,5 мм для формирования таблеток массой 250 мг, в которых 100 мг общей массы составлял модафинил.

Определения.

Термин «частица», использованный здесь, относится к агрегированной физической частице соединения ацетамида, т.е. части или зерну ацетамида.

Использованное здесь «примерно (приблизительно)» означает ±10% от указанной величины, так что «примерно (приблизительно) 20 мг» означает от 18 до 22 мг.

Использованное здесь «состоящий существенно» относится к исключающему другие активные ингредиенты, но включающему наполнители и дополнительные количества активного ингредиента для расчета деградации и другого.

«Эффективное количество», как использовано здесь, это количество модафинила, которое эффективно для лечения сонливости или состояния сонливости, т.е. количество модафинила, которое способно понизить или устранить симптомы состояния сонливости. Эффективное количество фармацевтического состава изобретения полезно для увеличения бдительности или повышения регулярности ритмов сна и

- 15 011400 лечит другие нарушения, описанные здесь.

«Фармацевтический состав (композиция)», как использовано здесь, означает лекарственное средство для использования в лечении млекопитающих, которое включает модафинил, приготовленный способом, который пригоден для введения средства млекопитающим. Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может также, необязательно, включать нетоксичный фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может также включать активный модафинил в объеме для приготовления лекарственных форм.

«Контролируемое высвобождение лекарственного средства» относится к предварительно спланированному высвобождению основного материала.

«Высвобождение первого порядка» относится к высвобождению лекарственного средства, которое изменяется в зависимости от константы скорости и концентрации, т.е. количество лекарственного средства, высвобождающегося в заданный промежуток времени зависит от того, как много лекарственного средства содержится в лекарственной форме.

«Высвобождение нулевого порядка» относится к высвобождению лекарственного средства, которое протекает с постоянной скоростью, пока количество лекарственного средства в лекарственной форме не истощится, т.е. одинаковое количество лекарственного средства высвобождается в заданный промежуток времени, независимо от того, сколько лекарственного средства присутствует.

В то время как данное изобретение было раскрыто со ссылкой на специфические варианты осуществления, очевидно, что другие варианты осуществления и варианты данного изобретения могут быть изобретены другими специалистами в данной области, не отступая от истинной сущности и объема изобретения. Прилагаемая формула изобретения предназначена для толкования с включением всех таких вариантов осуществления и эквивалентных вариантов. Далее, содержание всех ссылок, цитируемых здесь, включено в данное описание посредством ссылки.

Claims (21)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Лекарственная форма, которая включает в себя:

   а) ядро, содержащее эффективное количество соединения модафинила;

   б) первую мембрану, содержащую энтеросолюбильный полимер;

   в) вторую мембрану, содержащую водонерастворимый полимер и энтеросолюбильный полимер, где водонерастворимый полимер и энтеросолюбильный полимер второй мембраны присутствуют во второй мембране в массовом соотношении приблизительно от 10:1 до 1:1;

   где ядро покрыто первой и второй мембранами в любом порядке для формирования частицы активного лекарственного средства и общая масса первой и второй мембран равна приблизительно от 15 до 80 мас.% от общей массы частицы активного лекарственного средства и где при введении пациенту из лекарственной формы высвобождается два или более количества соединения модафинила.
2. 2. Лекарственная форма по п.1, которая при введении пациенту высвобождает первое эффективное количество соединения модафинила, после чего следует временной интервал, в течение которого соединение модафинила, по существу, не высвобождается из единой лекарственной формы и по истечении данного интервала второе количество соединения модафинила высвобождается из лекарственной формы.
3. 3. Лекарственная форма по п.1, дополнительно содержащая промежуточную мембрану, включающую органическую кислоту, где промежуточная мембрана покрывает ядро и находится между первой и второй мембранами.
4. 4. Лекарственная форма по п.1, где каждый из энтеросолюбильных полимеров независимо выбран из группы, состоящей из эфиров целлюлозы, поливинилацетатфталата, рН чувствительных метакрилметилметакрилатных сополимеров и шеллака.
5. 5. Лекарственная форма по п.1, где водонерастворимый полимер выбран из группы, состоящей из этилцеллюлозы, поливинилацетата, нейтральных сополимеров, основанных на этилакрилате и метилметакрилате, и сополимеров эфиров акриловой и метакриловой кислот, имеющих четвертичные аммониевые группы.
6. 6. Лекарственная форма по п.1, где по меньшей мере одна из мембран дополнительно содержит пластификатор.
7. 7. Лекарственная форма по п.6, где пластификатор выбран из группы, состоящей из триацетина, трибутилцитрата, триэтилцитрата, ацетил три-н-бутилцитрата, диэтилфталата, касторового масла, дибутилсебацината, ацетилированных моноглицеридов и их смесей.
8. 8. Лекарственная форма по п.1, где вторая мембрана имеет достаточную толщину, чтобы предотвратить существенное высвобождение соединения модафинила в период от 3 до 6 ч после орального введения пациенту.
9. 9. Лекарственная форма по п.3, где органическая кислота выбрана из группы, состоящей из фумаровой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты и малеиновой кислоты.
10. 10. Лекарственная форма по п.1, которая представляет собой капсулу, содержащую одну форму

    - 16 011400 частицы активного лекарственного средства, таким образом, что лекарственная форма обеспечивает контролируемое по времени пульсирующее высвобождение соединения модафинила после орального введения пациенту.
11. 11. Лекарственная форма по п.10, где соединение модафинила высвобождается в период от 3 до 6 ч после орального введения пациенту.
12. 12. Лекарственная форма по п.1, которая содержит состав с немедленным высвобождением соединения модафинила и состав с пролонгированным высвобождением соединения модафинила.
13. 13. Лекарственная форма по п.12, где количество соединения модафинила в составе с немедленным высвобождением составляет от 60 до 90 мас.% состава с немедленным высвобождением.
14. 14. Лекарственная форма по п.13, где состав с немедленным высвобождением содержит приблизительно 79,9 мас.% рацемического модафинила, приблизительно 9,9 мас.% моногидрата лактозы, приблизительно 5 мас.% поливинилпирролидона 90, приблизительно 5 мас.% сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия и приблизительно 0,5 мас.% стеарата магния.
15. 15. Лекарственная форма по п.12, где состав с пролонгированным высвобождением является полимерно окаймленной и энтеросолюбильно покрытой лекарственной формой.
16. 16. Лекарственная форма по п.12, где состав с пролонгированным высвобождением является полимерно окаймленным по меньшей мере 2 опоясывающими полосами.
17. 17. Лекарственная форма по п.1, где профиль крови пациента, которому была введена лекарственная форма, по существу, соответствует профилю, показанному на фиг. 2.
18. 18. Лекарственная форма по п.1, которая содержит состав с немедленным высвобождением соединения модафинила и два различных состава с отсроченным замедленным высвобождением.
19. 19. Лекарственная форма по любому из пп.1, 10, 12, в которой соединение модафинила является рацемическим модафинилом.
20. 20. Лекарственная форма по любому из пп.1, 10, 12, в которой соединение модафинила является левовращающей формой модафинила.
21. 21. Лекарственная форма по п.1 или 2, в которой общее количество соединения модафинила, содержащегося в лекарственной форме, составляет от 10 до 800 мг рацемического модафинила.