EA016814B1 - Замещенные изотопами ингибиторы протонного насоса - Google Patents
Замещенные изотопами ингибиторы протонного насоса Download PDFInfo
- Publication number
- EA016814B1 EA016814B1 EA200800203A EA200800203A EA016814B1 EA 016814 B1 EA016814 B1 EA 016814B1 EA 200800203 A EA200800203 A EA 200800203A EA 200800203 A EA200800203 A EA 200800203A EA 016814 B1 EA016814 B1 EA 016814B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methoxy
- hydrogen
- compounds
- methyl
- difluoromethoxy
- Prior art date
Links
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 222
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 71
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 59
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- -1 methoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy Chemical group 0.000 claims description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 86
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 52
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 48
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 43
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 18
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 13
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 13
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 21
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 21
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- CMZHQFXXAAIBKE-UHFFFAOYSA-N 5'-hydroxyomeprazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(CO)C(OC)=C1C CMZHQFXXAAIBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 7
- IQPSEEYGBUAQFF-FIBGUPNXSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[[3-methoxy-4-(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- UZYOEPBKRIJNLU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(chloromethyl)-3,5-dimethylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CN=C(CCl)C(C)=C1Cl UZYOEPBKRIJNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KOFBRZWVWJCLGM-FIBGUPNXSA-N 5-(trideuteriomethoxy)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 KOFBRZWVWJCLGM-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- YYINWHOQKIUBNL-UHFFFAOYSA-N magnesium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Mg] YYINWHOQKIUBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CQKHUAFREIMBJI-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound CC1=CN=C(CO)C(C)=C1Cl CQKHUAFREIMBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNUHAJGCKIQFGE-FIBGUPNXSA-N 1-nitro-4-(trideuteriomethoxy)benzene Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BNUHAJGCKIQFGE-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YYRIKJFWBIEEDH-TXHXQZCNSA-N 2-(chloromethyl)-3,4-bis(trideuteriomethoxy)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[2H]C([2H])([2H])OC1=CC=[NH+]C(CCl)=C1OC([2H])([2H])[2H] YYRIKJFWBIEEDH-TXHXQZCNSA-N 0.000 description 3
- IQPSEEYGBUAQFF-WFGJKAKNSA-N 2-[[3,4-bis(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-(difluoromethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC([2H])([2H])[2H] IQPSEEYGBUAQFF-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- IQPSEEYGBUAQFF-MICDWDOJSA-N 2-[[4-(deuteriomethoxy)-3-methoxypyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-(difluoromethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound [2H]COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWYOLOVNOGZWLY-NIIDSAIPSA-N 4-chloro-2-(chloromethyl)-3-(trideuteriomethoxy)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[2H]C([2H])([2H])OC1=C(Cl)C=C[NH+]=C1CCl YWYOLOVNOGZWLY-NIIDSAIPSA-N 0.000 description 3
- YWYOLOVNOGZWLY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(chloromethyl)-3-methoxypyridine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=C(Cl)C=C[NH+]=C1CCl YWYOLOVNOGZWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGXNMUVOHCPBF-BMSJAHLVSA-N 4-chloro-2-methyl-3-(trideuteriomethoxy)pyridine Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=C(C)N=CC=C1Cl RYGXNMUVOHCPBF-BMSJAHLVSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 3
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- XPGAWFIWCWKDDL-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate;zirconium(4+) Chemical compound [Zr+4].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-] XPGAWFIWCWKDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- BELFYULMHTWOBA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-3-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(difluoromethoxy)-1h-benzimidazole;hydrate Chemical compound O.COC1=C(Cl)C=CN=C1CSC1=NC2=CC(OC(F)F)=CC=C2N1 BELFYULMHTWOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-HPRDVNIFSA-N 2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-(trideuteriomethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC([2H])([2H])[2H])=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-HPRDVNIFSA-N 0.000 description 2
- UKILEIRWOYBGEJ-WFGJKAKNSA-N 2-[[3,4-bis(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-6-(difluoromethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC([2H])([2H])[2H] UKILEIRWOYBGEJ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- XURCIPRUUASYLR-LIJFRPJRSA-N 2-[[3,5-dimethyl-4-(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-6-(trideuteriomethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC([2H])([2H])[2H])=CC=C2N=C1SCC1=NC=C(C)C(OC([2H])([2H])[2H])=C1C XURCIPRUUASYLR-LIJFRPJRSA-N 0.000 description 2
- UKILEIRWOYBGEJ-MICDWDOJSA-N 2-[[4-(deuteriomethoxy)-3-methoxypyridin-2-yl]methylsulfanyl]-6-(difluoromethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound [2H]COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC UKILEIRWOYBGEJ-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- UKILEIRWOYBGEJ-DICFDUPASA-N 2-[[4-(dideuteriomethoxy)-3-methoxypyridin-2-yl]methylsulfanyl]-6-(difluoromethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound [2H]C([2H])OC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC UKILEIRWOYBGEJ-DICFDUPASA-N 0.000 description 2
- QFMJFXFXQAFGBO-FIBGUPNXSA-N 2-nitro-4-(trideuteriomethoxy)aniline Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 QFMJFXFXQAFGBO-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGXNMUVOHCPBF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methoxy-2-methylpyridine Chemical compound COC1=C(C)N=CC=C1Cl RYGXNMUVOHCPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJMVPNAZPFZXCP-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC(F)OC1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 HJMVPNAZPFZXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKILEIRWOYBGEJ-FIBGUPNXSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[[3-methoxy-4-(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC UKILEIRWOYBGEJ-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-BMSJAHLVSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[[4-methoxy-3-(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=C(OC)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C(OC(F)F)C=C2N1 IQPSEEYGBUAQFF-BMSJAHLVSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100139845 Caenorhabditis elegans rac-2 gene Proteins 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RJRBTVMZZGMTQI-GXXYEPOPSA-N O.[Na].FC(OC1=CC2=C(NC(=N2)S(=O)CC2=NC=CC(=C2OC)OC([2H])([2H])[2H])C=C1)F Chemical compound O.[Na].FC(OC1=CC2=C(NC(=N2)S(=O)CC2=NC=CC(=C2OC)OC([2H])([2H])[2H])C=C1)F RJRBTVMZZGMTQI-GXXYEPOPSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-NIIDSAIPSA-N sodium;trideuteriomethanolate Chemical compound [Na+].[2H]C([2H])([2H])[O-] WQDUMFSSJAZKTM-NIIDSAIPSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- ISRRJUHDGVMYLE-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-methoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=C(Cl)C=CN=C1CO ISRRJUHDGVMYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-DICFDUPASA-N 1,1-dideuterio-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound [2H]C([2H])(O)C(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- JDFDHBSESGTDAL-SMZGMGDZSA-N 1,1-dideuterio-3-methoxypropan-1-ol Chemical compound [2H]C([2H])(O)CCOC JDFDHBSESGTDAL-SMZGMGDZSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWZADIKKZPXXMZ-FIBGUPNXSA-N 1-(difluoromethoxy)-2-[[3-methoxy-4-(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]benzimidazole Chemical compound FC(ON1C(=NC2=C1C=CC=C2)SCC2=NC=CC(=C2OC)OC([2H])([2H])[2H])F VWZADIKKZPXXMZ-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- PXVMLAJFILUEQV-FIBGUPNXSA-N 1-(difluoromethoxy)-2-[[3-methoxy-4-(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)OC(F)F)=C1OC PXVMLAJFILUEQV-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- PWWDEIMGEBPTJL-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)benzimidazole Chemical class C1=NC2=CC=CC=C2N1S(=O)CC1=CC=CC=N1 PWWDEIMGEBPTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6,7-Hexahydroxyheptanoic acid Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRIKJFWBIEEDH-NIIDSAIPSA-N 2-(chloromethyl)-3-methoxy-4-(trideuteriomethoxy)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[2H]C([2H])([2H])OC1=CC=[NH+]C(CCl)=C1OC YYRIKJFWBIEEDH-NIIDSAIPSA-N 0.000 description 1
- ZWFCXDBCXGDDOM-FIBGUPNXSA-N 2-(chloromethyl)-3-methoxy-4-(trideuteriomethoxy)pyridine Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=CC=NC(CCl)=C1OC ZWFCXDBCXGDDOM-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- OXXDGKNPRNPMLS-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-3-methyl-4H-pyran-4-one Natural products CC1=C(O)OC=CC1=O OXXDGKNPRNPMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWXRGCXTVTZBQL-FJCVKDQNSA-N 2-[(4-chloro-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(trideuteriomethoxy)-1H-benzimidazole hydrate Chemical compound O.[2H]C([2H])([2H])Oc1ccc2[nH]c(SCc3ncc(C)c(Cl)c3C)nc2c1 VWXRGCXTVTZBQL-FJCVKDQNSA-N 0.000 description 1
- UPVARCHBWKDWRW-HPRDVNIFSA-N 2-[(4-chloro-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(trideuteriomethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC([2H])([2H])[2H])=CC=C2N=C1SCC1=NC=C(C)C(Cl)=C1C UPVARCHBWKDWRW-HPRDVNIFSA-N 0.000 description 1
- VWXRGCXTVTZBQL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-methoxy-1H-benzimidazole hydrate Chemical compound O.N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(Cl)=C1C VWXRGCXTVTZBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPVARCHBWKDWRW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(Cl)=C1C UPVARCHBWKDWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEHIARBDRGKABK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-3-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(difluoromethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(Cl)C=CN=C1CSC1=NC2=CC(OC(F)F)=CC=C2N1 SEHIARBDRGKABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XURCIPRUUASYLR-HPRDVNIFSA-N 2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-(trideuteriomethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC([2H])([2H])[2H])=CC=C2N=C1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-HPRDVNIFSA-N 0.000 description 1
- XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]benzoic acid 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl ester Chemical compound OCCOCCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XURCIPRUUASYLR-GKOSEXJESA-N 2-[[3,5-dimethyl-4-(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-6-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=C(C)C=NC(CSC=2NC3=CC(OC)=CC=C3N=2)=C1C XURCIPRUUASYLR-GKOSEXJESA-N 0.000 description 1
- ZBFDAUIVDSSISP-LIJFRPJRSA-N 2-[[3,5-dimethyl-4-(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-5-(trideuteriomethoxy)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N=1C2=NC(OC([2H])([2H])[2H])=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC([2H])([2H])[2H])=C1C ZBFDAUIVDSSISP-LIJFRPJRSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-LIJFRPJRSA-N 2-[[3,5-dimethyl-4-(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-(trideuteriomethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC([2H])([2H])[2H])=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC([2H])([2H])[2H])=C1C SUBDBMMJDZJVOS-LIJFRPJRSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-GKOSEXJESA-N 2-[[3,5-dimethyl-4-(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(OC)=CC=C3N=2)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-GKOSEXJESA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-DICFDUPASA-N 2-[[4-(dideuteriomethoxy)-3-methoxypyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-(difluoromethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound [2H]C([2H])OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-NGBLLNSUSA-N 2-[[4-[1,1,2,2,3,3-hexadeuterio-3-(trideuteriomethoxy)propoxy]-3-(trideuteriomethyl)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC([2H])([2H])C([2H])([2H])C([2H])([2H])OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C([2H])([2H])[2H] YREYEVIYCVEVJK-NGBLLNSUSA-N 0.000 description 1
- WQJXHBHRHHCJAN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1h-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC(OC)=NC2=C1 WQJXHBHRHHCJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPGBIRMKRPLRKJ-XERRXZQWSA-N 2-methyl-3,4-bis(trideuteriomethoxy)pyridine Chemical compound CC1=NC=CC(=C1OC([2H])([2H])[2H])OC([2H])([2H])[2H] VPGBIRMKRPLRKJ-XERRXZQWSA-N 0.000 description 1
- GNWSQENQZGWCSW-BMSJAHLVSA-N 2-methyl-3-(trideuteriomethoxy)-1h-pyridin-4-one Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=C(C)NC=CC1=O GNWSQENQZGWCSW-BMSJAHLVSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZALNFVKYJBJJ-FIBGUPNXSA-N 3-methoxy-4-(trideuteriomethoxy)-1h-pyridin-2-one Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC=1C=CNC(=O)C=1OC GMZALNFVKYJBJJ-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- ZAUDMWUHIFBOES-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3,5-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(C)=C1Cl ZAUDMWUHIFBOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAIWBDZQCQHMJV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(chloromethyl)-3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(CCl)C(C)=C1Cl BAIWBDZQCQHMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDBERCXNYKRKU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(chloromethyl)-3-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1=C(Cl)C=CN=C1CCl YIDBERCXNYKRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBFDAUIVDSSISP-ACTZCTKRSA-N 5-methoxy-2-[[3-methyl-4-(trideuteriomethoxy)-5-(trideuteriomethyl)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=C(C([2H])([2H])[2H])C(OC([2H])([2H])[2H])=C(C)C(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC)N=C3N=2)=N1 ZBFDAUIVDSSISP-ACTZCTKRSA-N 0.000 description 1
- UKILEIRWOYBGEJ-BMSJAHLVSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[[4-methoxy-3-(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=C(OC)C=CN=C1CSC1=NC2=CC=C(OC(F)F)C=C2N1 UKILEIRWOYBGEJ-BMSJAHLVSA-N 0.000 description 1
- ILMHAGCURJPNRZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-benzimidazole Chemical group COC1=CC=C2N=CNC2=C1 ILMHAGCURJPNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100385237 Mus musculus Creg1 gene Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELFYULMHTWOBA-NIIDSAIPSA-N O.[2H]C([2H])([2H])Oc1c(Cl)ccnc1CSc1nc2cc(OC(F)F)ccc2[nH]1 Chemical compound O.[2H]C([2H])([2H])Oc1c(Cl)ccnc1CSc1nc2cc(OC(F)F)ccc2[nH]1 BELFYULMHTWOBA-NIIDSAIPSA-N 0.000 description 1
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JTGFWPRSXKMKSD-UHFFFAOYSA-N SNSS Chemical compound SNSS JTGFWPRSXKMKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHJWKIIHRCOHJ-HPRDVNIFSA-N [2H]C([2H])([2H])OC1=C(C(=NC=C1C)CS(=O)N2C=NC3=CC=CC=C32)C Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=C(C(=NC=C1C)CS(=O)N2C=NC3=CC=CC=C32)C HJHJWKIIHRCOHJ-HPRDVNIFSA-N 0.000 description 1
- BKTHTLOKUUJKDF-WFGJKAKNSA-N [3,4-bis(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=CC=NC(CO)=C1OC([2H])([2H])[2H] BKTHTLOKUUJKDF-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- BKTHTLOKUUJKDF-FIBGUPNXSA-N [3-methoxy-4-(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=CC=NC(CO)=C1OC BKTHTLOKUUJKDF-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- ISRRJUHDGVMYLE-FIBGUPNXSA-N [4-chloro-3-(trideuteriomethoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC1=C(Cl)C=CN=C1CO ISRRJUHDGVMYLE-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001493 etofenamate Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229960004018 magaldrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DCUGZOBNIZLALZ-UHFFFAOYSA-N magnesium;dihydrate Chemical compound O.O.[Mg] DCUGZOBNIZLALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTFADALJKSFJDZ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-piperazin-1-ylacetamide Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)CN1CCNCC1 RTFADALJKSFJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002369 oxyphencyclimine Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- SPPNVMTVMQOKSC-UHFFFAOYSA-A pentaaluminum decamagnesium hentriacontahydroxide disulfate hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O SPPNVMTVMQOKSC-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229950008375 tenatoprazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к бензимидазолам формулы (1)где определения групп R1, R2, R3, R4 приведены в описании, и фармацевтически приемлемым солям, сольватам и сольватам солей указанных соединений, в которых по крайней мере один атом водорода в составе групп R1, R2, R3, R4 или в любой комбинации R1, R2, R3 и R4 заменен на атом дейтерия. Предложены также фармацевтические композиции, включающие такие соединения, а также промежуточные соединения.
Description
Сущность настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к замещенным изотопами ингибиторам протонного насоса и их (К)- и (8)-энантиомерам. Указанные соединения можно использовать в фармакологии для получения фармацевтических композиций.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Пиридин-2-илметилсульфинил-1Н-бензимидазолы, описанные, например, в патентах ЕР-А0005129, ЕР-А-0166287, ЕР-А-0174726, ЕР-А-0254588 и ЕР-А-0268956, играют важную роль при лечении нарушений, связанных с повышенной секрецией кислоты желудочного сока, за счет их ингибирующего действия в отношении Н+/К+ -АТФаз.
Примеры активных соединений данной группы, которые являются коммерческими продуктами или находятся на стадии клинических испытаний, включают 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (МНН (международное непатентованное название): омепразол), (8)-5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (МНН: эзомепразол), 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Нбензимидазол (МНН: пантопразол), 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси-2-пиридинил)метилсульфинил]1Н-бензимидазол (МНН: ланзопразол), 2-{[4-(3-метоксипропокси-3-метилпиридин-2-ил)метил]сульфинил}-1Н-бензимидазол (МНН: рабепразол) и 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметил)сульфинил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (МНН: тенатопразол).
Указанные выше сульфинилпроизводные в связи с механизмом их действия называют также ингибиторами протонного насоса или сокращенно ΡΡΙ.
Описание ближайшего уровня техники
В патенте И8 6818200 описаны соединения дигидропиридина и антибиотики, в которых по крайней мере один атом водорода заменен на атом дейтерия. Дейтерированные соединения получают при взаимодействии Н-формы соединений со смесью оксида дейтерия и пригодного катализатора в закрытых сосудах в жестких условиях, т.е. при повышенной температуре (60-80°С) и в течение длительного времени (до 190 ч). В указанном патенте описано также влияние обмена Н/ϋ на некоторые фармацевтические свойства таких соединений.
Описание вариантов осуществления настоящего изобретения
Неожиданно было установлено, что замещенные изотопами соединения, подробно описанные ниже, оказывают значительное влияние на ингибирование секреции кислоты.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы 1
где
К1 означает водород или С1-С4алкокси,
К2 означает С1-С4алкил или С1-С4алкокси,
К3 означает С1-С4алкил, С1-С4алкокси или С2-С8алкоксиалкокси,
К4 означает водород или С1-С4алкил,
Ζ означает С-Н или N и к фармацевтически приемлемым солям, сольватам, предпочтительно гидратам, и сольватам, предпочтительно гидратам, солям указанных соединений, в которых по крайней мере один атом водорода в составе групп К1, К2, К3, К4 или в любой комбинации К1, К2, К3 и К4 заменен на атом дейтерия.
С1-С4алкил означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и предпочтительно метил.
С1-С4алкокси означает группу, которая кроме атома кислорода содержит одну из упомянутых выше групп С1-С4алкил или фторированных групп С1-С4алкил. Примеры групп С1-С4алкокси включают бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пропокси, изопропокси, этокси и предпочтительно метокси. Примеры фторированных групп С1-С4алкил включают 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 2,2,3,3тетрафторпропил, 1-(трифторметил)-2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил и предпочтительно 2,2,2-трифторэтил и дифторэтил.
С2-С8алкоксиалкокси означает группу, которая кроме атома кислорода содержит внутренний алкилен, содержащий С1-С4алкиленовые группы, и концевую алкильную группу, которая содержит С1-С4алкильные группы и соединена с внутренней алкиленовой группой через атом кислорода. Примеры таких групп включают метоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиметокси, этоксипропокси, этоксиизопропокси, изопропоксиметокси, пропоксиметокси, метоксибутокси, метоксиизобутокси, пропоксиэтокси, изопропоксиэтокси, пропоксипропокси, изопропоксиизопропокси, изопропоксипропокси, пропоксиизопропокси, этоксибутокси, этоксиизобутокси, этокси-втор-бутокси, этокси-трет-бутокси и предпочтительно метоксипропокси.
- 1 016814
Термин соли, использованный в данном контексте, означает все соли неорганических и органических оснований, прежде всего соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия и калия, или соли щелочно-земельных металлов, такие как соли магния и кальция, а также другие фармацевтически приемлемые соли, такие как, например, соли алюминия или цинка. Наиболее предпочтительными являются соли натрия и магния.
Фармацевтически неприемлемые соли, которые получают на начальных стадиях, например, в качестве промежуточных продуктов при получении соединений по настоящему изобретению в промышленном масштабе и которые также включены в объем настоящего изобретения, можно использовать для получения фармацевтических композиций и превращать в фармацевтические приемлемые соли по стандартным методикам.
Специалистам в данной области техники известно, что если соединения по настоящему изобретению и их соли выделяют в кристаллической форме, то они могут содержать различные количества растворителей. Настоящее изобретение включает также все сольваты и, прежде всего, гидраты, соединений формулы 1, а также все сольваты и прежде всего все гидраты солей соединений формулы 1. Термин сольваты включает все фармацевтические приемлемые растворители, включенные в состав таких сольватов.
Термин дейтеро, использованный в данном контексте, означает атом дейтерия ([2Н]). Аналогичным образом, приставки бис или ди и три или трис соответственно означают наличие двух или трех, например, атомов дейтерия в определенной группе, например 1,1-дидейтеро-2,2,2-трифторэтокси или тридейтерометокси.
Предпочтительными соединениями формулы 1, включенными в объем настоящего изобретения, являются соединения, в которых по крайней мере один атом водорода в составе группы КЗ заменен на атом дейтерия, а КЗ означает С4-С2алкокси или С2-С5алкоксиалкокси.
Предпочтительными являются соединения формулы 1, в которых К2 означает С1-С4алкил, а КЗ означает С2-С8алкоксиалкокси, причем по крайней мере один атом водорода в составе К2, КЗ или К2 и КЗ заменен на атом дейтерия.
Предпочтительными являются соединения формулы 1, в которых К1 означает С4-С4алкокси, К2 и К4 означают С1-С4алкил, а КЗ означает С1-С4алкокси, причем по крайней мере один атом водорода в составе К1, КЗ, К4 или в любой комбинации К1, КЗ и К4 заменен на атом дейтерия.
Предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых К1 означает водород, метокси или дифторметокси, К2 означает метил или метокси, КЗ означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород или метил, причем по крайней мере один атом водорода в составе КЗ заменен на атом дейтерия.
Предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых К2 означает метил, КЗ означает метоксипропокси, а Ζ означает С-Н, причем по крайней мере один атом водорода в составе К2, КЗ или К2 и КЗ заменен на атом дейтерия.
Предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых К1 означает метокси, а К2 и К4 означают метил, а КЗ означает метокси, причем по крайней мере один атом водорода в составе К1, КЗ, К4 или в любой комбинации К1, КЗ и К4 заменен на атом дейтерия. Возможные комбинации включают К1 и КЗ, К1 и К4, КЗ и К4, К1 и КЗ и К4.
Предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых К1 означает метокси, К2 означает метил, КЗ означает метокси, К4 означает метил, или К1 означает водород, К2 означает метил, а КЗ означает 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород или в которых К1 означает дифторметокси, К2 означает метокси, КЗ означает метокси, а К4 означает водород, причем по крайней мере один атом водорода в составе КЗ заменен на атом дейтерия.
Предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых К1 означает метокси, К2 означает метил, КЗ означает метокси, а К4 означает метил, или в которых К1 означает водород, К2 означает метил, а КЗ означает 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород или в которых К1 означает дифторметокси, К2 означает метокси, КЗ означает метокси, а К4 означает водород, причем по крайней мере два атома водорода в составе КЗ заменены на атомы дейтерия.
Более предпочтительными являются соединения формулы 1, в которых К2 означает С1-С4алкил, а КЗ означает С2-С8алкоксиалкокси, причем все атомы водорода в составе К2, КЗ или К2 и К4 заменены на атомы дейтерия.
Более предпочтительными являются соединения формулы 1, в которых К1 означает С1-С4алкокси, К2 и К4 означают С1-С4алкил, а КЗ означает С4-С4алкокси, причем все атомы водорода в составе К1, КЗ, К4 или в любой комбинации К1, КЗ и К4 заменены на атомы дейтерия. Возможные комбинации включают К1 и КЗ, К1 и К4, КЗ и К4, К1 и КЗ и К4.
Более предпочтительными являются соединения формулы 1, в которых все атомы водорода в составе КЗ заменены на атомы дейтерия, а КЗ означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси.
Более предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых К2 означает метил, КЗ означает метоксипропокси, а Ζ означает С-Н, причем все атомы водорода в составе К2, КЗ или К2 и
- 2 016814
К3 заменены на атомы дейтерия.
Более предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых К1 означает метокси, К2 и К4 означают метил, а К3 означает метокси, причем все атомы водорода в составе К1, К3, К4 или любой комбинации К1, К3 и К4 заменены на атомы дейтерия. Возможные комбинации включают К1 и К3, К1 и К4, К3 и К4, К1 и К3 и К4.
Более предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых К1 означает водород, метокси или дифторметокси, К2 означает метил или метокси, К3 означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород или метил, причем все атомы водорода в составе К3 заменены на атомы дейтерия.
Более предпочтительными также являются соединения формулы 1, в которых К1 означает метокси, К2 означает метил, К3 означает метокси, а К4 означает метил, или в которых К1 означает водород, К2 означает метил, а К3 означает 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород или в которых К1 означает дифторметокси, К2 означает метокси, К3 означает метокси, а К4 означает водород, причем все атомы водорода в составе К3 заменены на атомы дейтерия.
Наиболее предпочтительными соединениями являются 5-метокси-2-[(4-тридейтерометокси-3,5диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, 5-метокси-2-[(4-дидейтерометокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, 5-тридейтерометокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, 5-тридейтерометокси-2-[(4-тридейтерометокси-3,5диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, 5-тридейтерометокси-2-[(4-дидейтерометокси-3,5 -диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол, 5 -метокси-2-[(3 -метил-4тридейтерометокси-5-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, 5-тридейтерометокси-2-[(3-метил-4-тридейтерометокси-5-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Нбензимидазол, 2-[(3 -метил-4-( 1,1-дидейтеро-2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Нбензимидазол, 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Нбензимидазол, 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Нбензимидазол, 5-дифторметокси-2-[(3-тридейтерометокси-4-метокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Нбензимидазол, бензимидазол, бензимидазол, бензимидазол, финил}-1Н-бензимидазол, 2-{[4-(3-тридейтерометоксигексадейтеропропокси)-3-тридейтерометилпиридин-2-ил]метилсульфинил}-1Н-бензимидазол, 5-метокси-2-((4-тридейтерометокси-3,5-диметил-2пиридилметил)сульфинил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин, 5-тридейтерометокси-2-((4-тридейтерометокси3,5-диметил-2-пиридилметил)сульфинил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин, 5-метокси-2-((3-метил-4-тридейтерометокси-5-тридейтерометил-2-пиридил)метилсульфинил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин или 5-тридейтерометокси-2-((3-метил-4-тридейтерометокси-5-тридейтерометил-2-пиридил)метилсульфинил)-1Нимидазо [4,5-Ь] пиридин.
Термин атом водорода, замененный на атом дейтерия, использованный в настоящем изобретении, означает степень дейтерирования по крайней мере 80% материала, в котором все указанные атомы водорода замене
5-дифторметокси-2-[(3-дидейтерометокси-4-метокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н5-дифторметокси-2-[(3,4-(бис(тридейтерометокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н5-дифторметокси-2-[(3,4-(бис(дидейтерометокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н2-{[4-(3-тридейтерометоксигексадейтеропропокси)-3-метилпиридин-2-ил]метилсульны на атомы дейтерия. Например, если заместитель К2 или К3 означает метоксигруппу, в которой все 3 атома водорода заменены на атомы дейтерия, то согласно приведенному выше определению следует понимать, что по крайней мере 80% всех метоксигрупп К2 или К3 в материале означают -ΟΟ.Ό3. Остальная часть до 100% включает -ΟΟΗΌ2, -ΟΟΗ2Ό или -ОСН3.
Предпочтительная степень дейтерирования составляет замену по крайней мере на 90% определенных атомов водорода в материале на атомы дейтерия. Более предпочтительная степень дейтерирования составляет замену по крайней мере на 92% определенных атомов водорода в материале на атомы дейтерия. Еще более предпочтительная степень дейтерирования составляет замену по крайней мере на 94% определенных атомов водорода в материале на атомы дейтерия и наиболее предпочтительная степень дейтерирования составляет замену по крайней мере на 96% определенных атомов водорода в материале на атомы дейтерия.
Соединения по настоящему изобретению являются хиральными соединениями. Поэтому настоящее изобретение относится к рацематам и к энантиомерам, а также к их смесям в любом требуемом соотношении. Поэтому с медицинской точки зрения предпочтительным является введение определенных хиральных соединений в форме одного или другого энантиомера, а предпочтительным объектом изобретения являются энантиомеры соединений формулы 1, предпочтительно энантиомеры, практически не содержащие другой соответствующий энантиомер противоположной конфигурации.
Таким образом, с одной стороны прежде всего предпочтительными являются соединения в конфигурации (8) общей формулы 1а
В2 «з
- 3 016814 где К1, К2, КЗ, К4 и Ζ имеют значения, как указано выше.
Прежде всего предпочтительными соединениями в конфигурации (8) по настоящему изобретению являются (8)-5-метокси-2-[(4-тридейтерометокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, (8)-5-тридейтерометокси-2-[(4-тридейтерометокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, (8)-5-метокси-2-[(4-дидейтерометокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, (8)-5-тридейтерометокси-2-[(4-дидейтерометокси-3,5-диметил-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, (8)-5-тридейтерометокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, (8)-5-метокси-2-[(3-метил-4-тридейтерометокси-5-тридейтерометил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, (8)-5-тридейтерометокси-2-[(3-метил-4тридейтерометокси-5-тридейтерометил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол или (8)-5дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридилметил)сульфинил]-1Н-бензимидазол, (8)5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридилметил)сульфинил]-1Н-бензимидазол и сольваты, предпочтительно гидраты указанных соединений, соли указанных соединений и сольваты, предпочтительно гидраты солей указанных соединений. С другой стороны прежде всего предпочтительными являются соединения в конфигурации (К) общей формулы 1Ь
где К1, К2, К3, К4 и Ζ имеют значения, как указано выше.
Прежде всего предпочтительными соединениями в конфигурации (К) по настоящему изобретению являются (К)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридилметил)сульфинил]-1Нбензимидазол, (К)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридилметил)сульфинил]-1Нбензимидазол и сольваты, предпочтительно гидраты указанных соединений, соли указанных соединений и сольваты, предпочтительно гидраты солей указанных соединений.
Разделение указанных соединений формулы 1 на энантиомеры проводят по различным методикам, например, как описано в заявке на выдачу международного патента \¥О 92/08716 или хроматографией на колонке. В другом варианте соединения формул 1а и 1Ь получают хиральным окислением сульфидов, как описано в заявках на выдачу международного патента \¥О 96/02535 или \УО 2004/052881.
Соли соединений формул 1, 1а и 1Ь получают стандартными способами при взаимодействии соединений формул 1, 1а и 1Ь, которые являются слабыми кислотами, с пригодными основаниями, например, с гидроксидами или алкоксидами щелочных металлов, такими как гидроксид натрия или метоксид натрия, или с алкоксидами щелочно-земельных металлов, такими как метоксид магния. Например, магниевые соли соединений формул 1, 1а и 1Ь, которые кроме натриевых солей являются предпочтительными, получают стандартным способом при взаимодействии соединений формул 1, 1а и 1Ь с основанием магния, например, алкоксидом магния, или из хорошо растворимой соли соединения формул 1, 1а и 1Ь (например, натриевой соли) с использованием магниевой соли в воде или в смесях воды с полярными орагническими растворителями (например, спиртами, предпочтительно с метанолом, этанолом или изопропанолом, или кетонами, предпочтительно ацетоном).
Термин соединения в конфигурации (8), использованный в настоящем изобретении, означает соединения в конфигурации (8), практически не содержащие соединения в конфигурации (К).
Термин практически не содержащий, использованный в данном контексте, означает, что соединения в конфигурации (8) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 10 мас.% соединений в конфигурации (К) и/или их солей, сольватов или сольватов солей. Предпочтительно термин практически не содержащий означает, что соединения в конфигурации (8) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 5 мас.% соединений в конфигурации (К) и/или их солей, сольватов или сольватов солей.
Более предпочтительно термин практически не содержащий, использованный в данном контексте, означает, что соединения в конфигурации (8) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 2 мас.% соединений в конфигурации (К) и/или их солей, сольватов или сольватов солей. В наиболее предпочтительном варианте термин практически не содержащий означает, что соединения в конфигурации (8) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 1 мас.% соединений в конфигураии (К) и/или их солей, сольватов или сольватов солей.
Термин соединения в конфигурации (К), использованный в настоящем изобретении, означает соединения в конфигурации (К), практически не содержащие соединения в конфигурации (8).
Термин практически не содержащий, использованный в данном контексте, означает, что соединения в конфигурации (К) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 10 мас.% соединений в конфигурации (8) и/или их солей, сольватов или сольватов солей. Предпочтительно термин практически не содержащий означает, что соединения в конфигурации (К) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 5 мас.% соединений в конфигурации (8) и/или их солей, сольватов или
- 4 016814 сольватов солей. Более предпочтительно термин практически не содержащий, использованный в данном контексте, означает, что соединения в конфигурации (К) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 2 мас.% соединений в конфигурации (Б) и/или их солей, сольватов или сольватов солей. В наиболее предпочтительном варианте термин практически не содержащий означает, что соединения в конфигурации (К) и/или их соли, сольваты или сольваты солей содержат менее 1 мас.% соединений в конфигурации (Б) и/или их солей, сольватов или сольватов солей.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы 2
где К1, К2, К3, К4 и Ζ имеют значения, как описано выше, и где по крайней мере один атом водорода в составе К1, К2, КЗ и К4 или в любой их комбинации заменен на атом дейтерия, а также их соли, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат или другие соли кислот, и их сольваты. Такие соединения используют для получения соединений общей формулы 1, 1а или 1Ь. Соединения формулы 2 являются прежде всего пригодными в качестве исходного материала для реакции окисления с образованием соединений формул 1, 1а или 1Ь.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы 3
О) где X означает галоген или активированное производное спирта, а К2, КЗ и К4 имеют значения, как описано выше, и где по крайней мере один атом водорода в составе К2, К3 и/или К4 заменен на атом дейтерия.
Предпочтительными являются соединения формулы 3, в которых К2 означает метил или метокси, КЗ означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород или метил, причем по крайней мере один атом водорода в составе К3 заменен на атом дейтерия.
Более предпочтительными являются соединения формулы 3, в которых К2 означает метил, КЗ означает метокси, К4 означает метил, или К2 означает метокси, К3 означает метокси, К4 означает водород, или К2 означает метил, К3 означает 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород, причем по крайней мере один атом водорода в составе К3 заменен на атом дейтерия.
Еще более предпочтительными являются соединения формулы 3, в которых К2 означает метил, К3 означает метокси, К4 означает метил, или К2 означает метокси, К3 означает метокси, К4 означает водород, или К2 означает метил, К3 означает 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород, причем по крайней мере два или все атомы водорода в составе К3 заменены на атомы дейтерия.
Термин галоген, использованный в настоящем изобретении, означает иод, бром, хлор или фтор. Предпочтительно X означает хлор. Активированным производным спирта является алкилсульфонат, например мезилат, или арилсульфонат, например тозилат или безилат, или перфторалкансульфонат, например трифторметансульфонат.
Объектом настоящего изобретения в отношении соединений формулы 3 является соединение формулы 3 а
К2 К5
где X, К2 и К4 имеют значения, как описано выше, К5 означает хлор или нитро, причем по крайней мере один атом водорода в составе К2 и/или К4 заменен на атом дейтерия.
Предпочтительными являются соединения формулы 3 а, где К2 означает метил или метокси, К4 означает водород или метил, причем по крайней мере один атом водорода в составе К2 и/или К4 заменен на атом дейтерия.
Более предпочтительными являются соединения формулы 3 а, где К2 и К4 означают метил и по крайней мере один атом водорода в составе К2 и/или К4 заменен на атом дейтерия.
Соединения формулы 3 используют для получения соединений формул 1, 1а или 1Ь. Предпочтительно сначала кватернизуют атом азота в составе соединения формулы 3, а затем полученное соединение взаимодействует с соединениями формулы 4
где К1 и Ζ имеют значения, как описано выше, при этом получают соединения формулы 2, как опи сано выше.
- 5 016814
Соединения формулы 3 а используют для получения соединений формулы 2а.
где К1, К2, К5, К4 и Ζ имеют значения, как описано выше, причем по крайней мере один атом водорода в составе К1, К2, К4 или любой комбинации К1, К2 и К4 заменен на атом дейтерия. Предпочтительно сначала кватернизуют атом азота в составе соединения формулы За, а затем полученное соединение взаимодействует с соединениями формулы 4
где К.1 и Ζ имеют значения, как описано выше, при этом получают соединения формулы 2а, как описано выше.
Соединения формулы 2а используют для получения соединений формулы 2 при замещении остатка К5 на остаток К3, значения которых описаны выше, при условии, что ни один из атомов водорода в составе К1, К2 или К4 не заменен на атом дейтерия, и по крайней мере один атом водорода в составе КЗ заменен на атом дейтерия.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы 4
где К1 означает С4-С4алкокси, Ζ означает С-Н или Ν, причем по крайней мере один атом водорода в составе К1 заменен на атом дейтерия. Предпочтительно К1 означает метокси. Такие соединения используют для получения соединений формулы 1 или 2.
Более предпочтительными являются соединения, в которых К1 означает метокси и все атомы водорода в составе К1 заменены на атомы дейтерия.
Дейтерированные гомологи ингибиторов протонного насоса, например, К/8 пантопразол и 8пантопразол получают окислением соответствующих тиосоединений по методикам, описанным в литературе, например, в статье КоЫ и др., 1. Меб. СНсш.. 35, 1049 (1992) или в заявке на выдачу патента ХУО 2004/052881, или обменом галогена на тридейтерометокси в соответствующих сульфоксидах, содержащих в качестве заместителя атом галогена (например, хлор, бром или нитро) в положении конечной группы тридейтерометокси, прежде всего в положении 4 пиридинового кольца. Аналогичным образом, обмен атома галогена на группу дидейтерометокси или монодейтерометокси приводит к образованию соответствующих дейтерированных соединений.
Аналогичным образом, тиосоединения получают обменом атома галогена на моно-, ди- или тридейтерометоксигруппу в положении конечного моно-, ди-или тридейтерометоксизаместителя или конденсацией 5-дифторметокси-2-меркаптобензимидазола и соответственно замещенного хлорида 2-хлорметил-3метокси-4-тридейтерометоксипиридиния.
Соединение формулы 1 получают согласно следующей схеме:
Соли сульфоксидов и неорганических оснований получают по стандартным методикам при взаимодействии сульфоксидов с соответствующими гидроксидами или алкоксидами в органических раствори
- 6 016814 телях или смесях органических растворителей с водой.
В другом варианте соли получают при взаимодействии сульфоксидов с гидроксидами щелочных металлов с образованием соли щелочного металла (Ыа, К, Ь1) и последующем взаимодействии, например, с солями магния, кальция, алюминия и цинка.
Приведенные ниже примеры предназначены для подробной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения объема изобретения. Другие указанные выше соединения получают по описанным методикам.
Примеры
В качестве агента для введения тридейтерометоксигруппы использовали метанол-б4, в котором процентное содержание дейтерия составляет Ό >99,8 атом.%. Содержание изомера тридейтерометоксигруппы во всех конечных продуктах составляет >98,0% по данным ЯМР и МС. В дальнейшем использовали дейтерий-содержащие агенты, такие как метанол-б2 (процентное содержание Ό>98,0 атом.%) и метанол-б1 (процентное содержание Ό>98,0 атом.%). Содержание изомеров дидейтерометокси и монодейтерометокси групп в конечных продуктах составляет >96,0% по данным ЯМР и МС.
Пример 1. 5-Дифторметокси-(К/8)-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол
Раствор гипохлорида натрия (10% раствор, 3,3 ммоля) при перемешивании добавляли в течение от 1 до 2 ч в суспензию 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазола (1,0 г, 2,7 ммоля) в воде (20 мл), 2-пропаноле (10 мл) и растворе гидроксида натрия (0,5 мл 40% раствор, 7,1 ммоля) при 30-35°С. Через 30-60 мин при указанной температуре добавляли тиосульфат натрия (0,3 г, растворенный в воде (5 мл)) и перемешивали в течение еще 15-30 мин.
Реакционную смесь концентрировали в вакууме (30-40°С) приблизительно до одной трети исходного объема и добавляли воду (приблизительно 70 мл).
После экстракции водной фазы дихлорметаном (2x10 мл) снова добавляли дихлорметан (50 мл) и величину рН доводили до 7-8 добавлением водного раствора дигидрофосфата калия при перемешивании. Фазы разделяли, водную фазу один раз экстрагировали дихлорметаном (20 мл), объединенные органические фазы промывали водой (20 мл), сушили над сульфатом магния и фильтровали, при этом получали раствор неочищенного указанного в заголовке соединения.
При добавлении петролейного эфира (50:70, 150 мл) и концентрировании на роторном испарителе в вакууме при 30-40°С до приблизительно 30 мл, твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали петролейным эфиром 50:70 (20 мл) и сушили в вакууме (35°С, 5ч), при этом получали указанное в заголовке соединение 5-дифторметокси-(В/8)-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 135-136°С (разл.), выход (1,0 г, 95% от теории).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО ά-6): δ 3,78 (8, 3Н, ОМе), 4,68 (б, 1Н, 1 (СНа, СНЬ) 13 Гц, 8-СН2-Ру), 4,73 (б, 1Н, 1 (СНЬ, СНа) 13 Гц, 8-СН2-Ру), 7,10 (б, 1Н, 1 (Н5', Н6') 5 Гц, Н5'), 7,18 (ушир.б, 1Н, Н6), 7,24 (1, 1Н, 1 (Н,Р) 74 Гц, ОСНР2), 7,4 (ушир.8, 1Н, Н4), 7,70 (ушир.8, 1Н, Н7), 8,15 (б, 1Н, 1 (Н6',Н5') 5 Гц, Н6'), 13,7 (8, 1Н, ЫН).
- 7 016814
Пример 2. 8(-)-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол
5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол (2,0 г) суспендировали при комнатной температуре в метилизобутилкетоне (20 мл) в смеси с бис-(Ыпирролидинамидом) (+)-Ь-винной кислоты (2,3 г) и н-пропоксидом циркония (IV) (1,0 г, 70% в пропаноле). Смесь нагревали при 40°С в течение 1 ч, при этом получали почти прозрачный раствор. После охлаждения до комнатной температуры добавляли Ν-этилдиизопропиламин (0,07 мл) и куменгидропероксид (1,05 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения окисления (10-24 ч, ход реакции контролировали методом ТСХ). Прозрачный раствор разбавляли метилизобутилкетоном (10 мл) и реакцию останавливали при добавлении тиосульфата натрия (0,08 г) в насыщенном растворе бикарбоната натрия (14 мл) и перемешивали в течение еще 2 ч. После разделения фаз смесь дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл). В метилизобутилкетоновую фазу добавляли воду (15 мл) и величину рН доводили до 13 при добавлении 40 мас.% раствора гидроксида натрия. После разделения фаз метилизобутилкетоновую фазу экстрагировали водой (5 мл) при рН 13. Водные фазы объединяли и упаривали при 40°С при пониженном давлении, затем добавляли реагент НуДо §црег Се11 в качестве вспомогательного агента для фильтрования (0,05 г) и после перемешивания в течение 1 ч при 2025°С отделяли фильрованием. Неочищенное указанное в заголовке соединение высаживали при 40-45°С при добавлении к фильтрату 10% уксусной кислоты до величины рН 9,0. Смесь перемешивали еще в течение 12 ч и величину рН контролировали. Полученные кристаллы бежевого цвета отделяли фильтрованием и промывали водой (10 мл), при этом получали указанное в заголовке соединение (1,6 г, 75% от теории), оптическая чистота составляет >98%.
Для дополнительной очистки (-)-тридейтериопантопразол растворяли в смеси вода/водный раствор гидроксида натрия при рН 13 и снова высаживали при добавлении уксусной кислоты (10%) до рН 9,0.
При перекристаллизации из смеси дихлорметан/трет-бутилметиловый эфир получали указанное в заголовке соединение 8(-)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл 146-148°С (разл.), выход (1,6 г).
Пример 3. Синтез исходного соединения 2-хлорметил-3-метокси-4-тридейтерометоксипиридинийхлорида
Получение Ν-оксида 3-метокси-2-метил-4-тридейтерометоксипиридина
Ν-оксид 4-хлор-3-метокси-2-метилпиридина (10 г) и тридейтерометанолят натрия (6,2 г) в дейтерометаноле Ό4 (20 мл) нагревали с обратным холодильником. Через 15 ч растворитель упаривали в вакууме, остаток экстрагировали горячим толуолом (50 мл) и нерастворимый остаток отделяли фильтрованием. При добавлении диизопропилового эфира в фильтрат получали осадок, который сушили в вакууме и получали Ν-оксид 3-метокси-2-метил-4-тридейтерометоксипиридина (8,1 г) в виде порошка светлокоричневого цвета, который использовали на следующей стадии.
Получение 2-гидроксиметил-3-метокси-4-тридейтерометоксипиридина
Соединение (8,1 г), полученное на предыдущей стадии, растворяли в уксусном ангидриде (50 мл) и нагревали при 90°С в течение 2 ч. После упаривания в вакууме темный маслообразный остаток встряхивали в смеси с 2н. ΝαΟΗ (20 мл) в течение 2 ч при 80°С. После охлаждения продукт экстрагировали дихлорметаном, сушили (К2СОз) и концентрировали в вакууме для снижения объема, затем добавляли петролейный эфир (50:70), фильтровали и сушили в вакууме, при этом получали 2-гидрокси-3-метокси-4тридейтерометоксипиридин в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (5,5 г), который использовали на следующей стадии.
Получение 2-хлорметил-3 -метокси-4-тридейтерометоксипиридинийхлорида
Соединение, полученное на предыдущей стадии, (5,5 г), растворяли в безводном дихлорметане (40 мл) и по каплям при 5-10°С при перемешивании добавляли тионилхлорид (3 мл). Смесь нагревали до 20°С и через 3 ч упаривали досуха в вакууме.
После добавления толуола (20 мл) получали указанное в заголовке соединение 2-хлорметил-3метокси-4-тридейтерометоксипиридинийхлорид (6,6 г) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
Синтезированное указанным способом соединение содержит некоторые трудноотделяемые примеси, но которое можно использовать на следующих стадиях для получения соединений общей формулы (2) и, в конечном итоге, соединений общей формулы (1). Для высокоочищенных соединений общей формулы (1) наиболее предпочтительно использовать метод дейтериоалкоксилирования аналогично тому, как описано в примерах 9 и 35.
Пример 4. 4-Хлор-2-хлорметил-3-метоксипиридинийхлорид
Раствор Ν-оксида 4-хлор-3-метокси-2-метилпиридина (19,2 кг, 111 молей) в толуоле (148 л) при 8595°С добавляли в течение 5-7 ч в уксусный ангидрид (71 л). Реакционную смесь концентрировали в вакууме при приблизительно 60°С, полученный дистиллят (170 л) отбрасывали. К остатку добавляли толуол (160 л) и снова концентрировали, полученный дистиллят (160 л) отбрасывали. Указанную операцию повторяли еще раз. Затем добавляли толуол (14 л) и 40% водный раствор ΝαΟΗ (14,6 л) при 35-45°С и
- 8 016814 реакционную смесь выдерживали при указанной температуре в течение 2-3 ч. Если величина рН смеси составляла менее 13, продолжали добавление раствора ΝαΟΗ и смесь нагревали в течение еще 2 ч. Полученную двухфазную реакционную смесь разбавляли толуолом (26 л) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (26 л), фазы разделяли и водный слой экстрагировали три раза толуолом (26 л и 2х 13 л). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (13 л) и концентрировали в вакууме при 50-65°С, полученный дистиллят (115 л) отбрасывали. После разбавления остатка толуолом (100 л) смесь снова концентрировали и полученный дистиллят (100 л) отбрасывали.
Полученный раствор 4-хлор-2-гидроксиметил-3-метоксипиридина (~30%) разбавляли СН2С12 (48 л). Затем одной порцией добавляли ДМФА (65,5 г, 0,896 моля) и тионилхлорид (11,1 кг, 93,2 моля) в течение 3-5 ч при 15-30°С. После перемешивания в течение еще 1,5 ч смесь упаривали и полученный дистиллят (45 л) отбрасывали. К остатку добавляли толуол (20 л) и полученный дистиллят (20 л) снова отбрасывали. Затем к полученной вязкой суспензии добавляли этанол (1,5 л). Твердое вещество отделяли фильтрованием при 10-15°С, промывали толуолом (17 л) и сушили в вакууме при 30°С, при этом получали 4-хлор-2-хлорметил-3-метоксипиридинийхлорид в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 132°С, выход (15,0 кг, 59%).
Ή-ЯМР (200 МГц, С1ЯТ): δ 4,19 (8, 3Н), 5,14 (8, 2Н), 7,92 (б, 6,0 Гц, 1Н), 8,59 (б, 6,0 Гц, 1Н), 11,64 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 192/194/196 МН+.
Пример 5. 4-Хлор-2-хлорметил-3-тридейтерометоксипиридинийхлорид
Исходное соединение Ν-оксид 4-хлор-2-метил-3-тридейтерометоксипиридина получали аналогично тому, как описано в методике Ό для получения недейтерированного аналога, как описано в статье 1. Меб. С’11ст.. 35, 1049-1057 (1992). При взаимодействии 3-гидрокси-2-метил-4-пирона с тридейтероиодметаном в присутствии карбоната калия в ДМФА получали 2-метил-3-тридейтерийметокси-4-пирон (выход 8396%), полученный продукт нагревали в смеси с аммиаком при 150°С в этаноле и кристаллизовали из смеси ацетон/изопропанол, 4:1, при этом получали 4-гидрокси-2-метилтридейтерометоксипиридин (выход 52-60%). Полученный продукт обрабатывали оксихлоридом фосфора и получали 4-хлор-2метилтридейтерометоксипиридин (выход 64-81%). При последующем окислении пероксидом водорода в уксусной кислоте получали Ν-оксид 4-хлор-2-метил-3-тридейтерометоксипиридин в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 87-89%). 4-Хлор-2-гидроксиметил-3-тридейтерометоксипиридин превращали аналогично тому, как описано в примере 4, получали 4-хлор-2-хлорметил-3тридейтерометоксипиридинийхлорид в виде бесцветных кристаллов. 1пл. 129-130°С, выход (19,6 г, 42%).
Пример 6. 2-Хлорметил-3,4-бис(тридейтерометокси)пиридинийхлорид
Ν-Оксид 2-метил-3,4-бис(тридейтерометокси)пиридина (выход 23,5 г, 96%) получали аналогично тому, как описано выше в примере 3, из Ν-оксида 3,4-хлор-2-метил-3-тридейтерометоксипиридина (25,3 г, 144 ммоля, синтез см. в примере 5), полученный продукт превращали в 2-гидроксиметил-3,4бис(тридейтерометокси)пиридин (выход 13,0 г, 56%) и наконец получали 2-хлорметил-3,4бис(тридейтерометокси)пиридинийхлорид (выход 15,4 г, 89%) в виде кристаллов грязно-белого цвета.
Пример 7. 5-Дифторметокси-2-[(4-хлор-3-метокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол
Раствор 4-хлор-2-хлорметил-3-метоксипиридинийхлорида (10,0 кг, 43,8 моля) в воде (20 л) при 5565°С в течение 2-3 ч добавляли в смесь 5-тридейтерометокси-1Н-бензимидазол-2-тиола (8,84 кг, 40,9 моля), толуола (43 л), воды (21 л) и 40% водного раствора №1ОН (10,3 кг, 103 моля). Перемешивание продолжали при 60°С в течение 2-3 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 10-15°С. Осадок отделяли центрифугированием, промывали толуолом (16 л) и повторно суспендировали в воде (122 л). После центрифугирования остаток промывали водой (32 л) и сушили при 35°С в вакууме, при этом получали моногидрат 5-дифтормокси-2-[(4-хлор-3-метокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазола (КЕ 4,6%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1Ш. 95-99°С, выход (14,2 кг, 92%).
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-66): δ 3,55 (ушир.8, ^+Н2О), 3,92 (8, 3Н), 4,79 (8, 2Н), 6,97 (бб, 8,6 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 7,16 (1, 74,8 Гц, 1Н), 7,28 (б, 2,2 Гц, 1Н), 7,47 (б, 8,7 Гц, 1Н), 7,55 (б, 5,3 Гц, 1Н), 8,25 (б, 5,2 Гц, 1Н), ЖХ-МС: 372/374 МН+.
Пример 8. 5-Дифторметокси-2-[(4-хлор-3-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазол
В качестве исходного соединения использовали 4-хлор-2-хлорметил-3тридейтерометоксипиридинийхлорид (5,00 г, 21,6 ммоля) и получали моногидрат 5-дифторметокси-2-[(4хлор-3-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазола (КЕ 4,7%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 94-99°С, выход (7,24 г, 85%), как описано в примере 7.
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 4,79 (8, 2Н), 6,98 (бб, 8,7 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 7,16 (1, 74,8 Гц, 1Н), 7,28 (б, 2,0 Гц, 1Н), 7,47 (б, 8,6 Гц, 1Н), 7,55 (б, 5,2 Гц, 1Н), 8,25 (б, 5,2 Гц, 1Н), 12,75 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 375/377 МН+.
Пример 9. 5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазол
Метанол-б4 (2,26 кг, 62,7 моля) добавляли при 15-30°С в течение 30-60 мин в смесь трет-бутоксида
- 9 016814 натрия (6,00 кг, 62,4 моля) и ДМА (27 л). После нагревания полученной смеси до 57-65°С в нее добавляли раствор моногидрата 5-дифторметокси-2-[(4-хлор-3-метокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазола (6,08 кг, 15,6 моля) в ДМА (10 л) в течение 30-60 мин. Перемешивание продолжали при 57-65°С в течение приблизительно 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20-30°С и разбавляли водой (21 л), затем рН смеси доводили до 7-8 при добавлении 20% водного раствора НС1 (7,5 л). Продукт осаждали при добавлении воды (75 л) в течение 4 ч. Полученную суспензию нагревали при 35-45°С в течение
1,5 ч, затем охлаждали до 10-15°С. Полученную суспензию центрифугировали, промывали водой (58 л), снова суспендировали в воде (78 л) и центрифугировали, промывали водой (58 л), при этом получали 5дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]- 1Н-бензимидазол в виде увлажненного вещества коричневого цвета. Выход (10,4 кг, 91%), КР 49,7%.
Образец увлажненного продукта (16,2 г, КР 49,7%) сушили при 25°С в вакууме и получали аморфное твердое вещество, при кристаллизации которого из толуола (30 мл) получали безводный 5дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]- 1Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета (5,80 г, выход 71%, 1пл. 115-116°С).
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-й6): δ 3,82 (8, 3Н), 4,68 (8, 2Н), 6,97 (йй, 8,6 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,08 (й, 5,6 Гц, 1Н), 7,16 (1, 74,8 Гц, 1Н), 7,28 (ушир.8, 1Н), 7,47 (ушир.й, ~8,3 Гц, 1Н), 8,16 (й, 5,6 Гц, 1Н), 12,75 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 371 МН+.
Пример 10. 5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазол
В качестве исходных соединений использовали моногидрат 5-дифторметокси-2-[(4-хлор-3-метокси2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазола (28,6 г, 73,4 ммоля) и метанол-й2 (10,0 г, 294 ммоля) и получали 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол в виде увлажненного твердого вещества коричневатого цвета, выход (46,4 г, 82%), КР 51,6%, как описано в примере 9.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 3,81 (8, 3Н), 3,86 (8, 1Н), 4,67 (8, 2Н), 6,97 (йй, 8,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,08 (й, 5,5 Гц, 1Н), 7,16 (1, 74,7 Гц, 1Н), 7,21-7,53 (ушир.т, 2Н), 8,16 (й, 5,5 Гц, 1Н), 12,78 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 370 МН+.
Пример 11. 5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-монодейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазол
В качестве исходных соединений использовали моногидрат 5-дифторметокси-2-[(4-хлор-3-метокси2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазола (29,5 г, 75,6 ммоля) и метанол-й1 (10,0 г, 303 ммоля) и получали 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-монодейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол в виде увлажненного твердого вещества коричневатого цвета, выход (50,3 г, 89%), КР 50,8%, как описано в примере 9.
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-й6): δ 3,82 (8, 3Н), 3,88 (8, 2Н), 4,67 (8, 2Н), 6,98 (йй, 8,6 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 7,08 (й, 5,6 Гц, 1Н), 7,15 (1, 74,8 Гц, 1Н), 7,22-7,53 (ушир.т, 2Н), 8,16 (й, 5,6 Гц, 1Н), 12,79 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 369 МН+.
Пример 12. 5-Дифторметокси-2-[(4-метокси-3-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазол
В качестве исходных соединений использовали моногидрат 5-дифторметокси-2-[(4-хлор-3тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазола (6,97 г, 17,7 ммоля) и метанол (2,28 г, 71,2 ммоля) и получали 5-дифторметокси-2-[(4-метокси-3-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]1Н-бензимидазол в виде увлажненного твердого вещества коричневатого цвета, выход (7,01 г, 87%), КР 19,1%, как описано в примере 9.
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-й6): δ 3,89 (8, 3Н), 4,68 (8, 2Н), 6,97 (йй, 8,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,08 (й, 5,5 Гц, 1Н), 7,16 (1, 74,7 Гц, 1Н), 7,18-7,47 (ушир.т, 2Н), 8,16 (й, 5,6 Гц, 1Н), 12,76 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 371 МН+.
Пример 13. 5-Дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазол
2-Хлорметил-3,4-бис(тридейтерометокси)пиридинийхлорид (15,4 г, 66,8 ммоля) порциями добавляли при 50-55°С в течение 30 мин в смесь 5-дифторметокси-1Н-бензимидазол-2-тиола (14,5 г, 66,8 ммоля), этанола (133 мл) и 2М водного раствора ЫаОН (73,5 мл, 147 ммолей). Перемешивание продолжали при 50-55°С в течение 1-2 ч, затем этанол удаляли упариванием в вакууме при 40°С. Полученную водную эмульсию разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном три раза (по 165 мл). Объединенную органическую фазу промывали 0,1 М водным раствором ЫаОН (165 мл), сушили над Ыа28О4 и упаривали досуха, при этом получали 5-дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)-2пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол в виде масла коричневого цвета, выход (23,8 г, 95%).
Пример 14. рац-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил1-1Н-бензимидазол (получение в препаративном масштабе)
Водный раствор гипохлорита натрия (10,5 кг, 10% раствор, 14,2 моля) добавляли при 25-35°С в течение 3-4 ч в раствор 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н
- 10 016814 бензимидазола (10,4 кг, КЕ 49,7%, 14,2 моля) и 40% водный раствор ΝαΟΗ (2,84 кг) в смеси воды (49 л) и изопропанола (49 л). Перемешивание при 25-35°С продолжали в течение 0,5-1 ч, затем реакцию останавливали при добавлении 1% водного раствора Να282Ο3 (4,3 л). Затем смесь упаривали при 30-45°С в вакууме и полученный дистиллят (65 л) отбрасывали. После разбавления водой (55 л), смесь снова упаривали и полученный дистиллят (8-10 л) отбрасывали. При температуре реакционной смеси 40-45°С добавляли 10% водный раствор уксусной кислоты (приблизительно 13 л) в течение 1,5 ч до рН 8,5-9,5. Кристаллизацию проводили, медленно снижая величину рН до 6,8-7,2 при добавлении 10% водного раствора уксусной кислоты (приблизительно 0,6 л). После охлаждения до 20-25°С неочищенный продукт отделяли фильтрованием и промывали водой (7,5 л) и еще раз растворяли в смеси воды (80 л), 40% водного раствора ΝαΟΗ (1,6 л) и Να282Ο3, (60 г). Полученный опалесцирующий водный раствор дважды промывали М1ВК (12 л) и осветляли при добавлении реагента НуДо (0,40 кг), рН смеси доводили до 9,0-9,5 при добавлении 10% водного раствора уксусной кислоты (приблизительно 8 л) при 40-45°С. После образования кристаллов снова добавляли 10% уксусную кислоту до рН 9,0-9,5. Затем центрифугировали при 20-25°С, промывали водой (7,5 л) и сушили в вакууме при 50°С, при этом получали рац-5-дифторметокси-2-[(3метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 134-135°С (разл.), выход (3,59 кг, 65%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 3,78 (к, 3Н), 4,67 (б, 13,1 Гц, 1Н), 4,73 (б, 13,1 Гц, 1Н), 7,10 (б, 5,5 Гц, 1Н), 7,18 (ушир.б, 8,7 Гц, 1Н), 7,24 (1, 74,4 Гц, 1Н), 7,44 (ушир.к, 1Н), 7,70 (ушир.к, 1Н), 8,15 (б, 5,5 Гц, 1Н), 13,73 (ушир.к, 1Н), ЖХ-МС: 387 МН+.
Пример 15. рац-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол
В качестве исходного соединения использовали увлажненный продукт 5-дифторметокси-2-[(3метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол (32,7 г, КЕ 51,6%, 42,8 ммоля) и получали рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Нбензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 133-135°С (разл.), выход (10,8 г, 65%), как описано в примере 14.
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 3,32 (ушир.к, МН+Н^), 3,77 (к, 3Н), 3,86 (к, 1Н), 4,65 (б, 13,1 Гц, 1Н), 4,73 (б, 13,1 Гц, 1Н), 7,10 (б, 5,5 Гц, 1Н), 7,15 (бб, 8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,23 (1, 74,4 Гц, 1Н), 7,44 (б, 2,2 Гц, 1Н), 7,69 (б, 8,8 Гц, 1Н), 8,15 (б, 5,5 Гц, 1Н), ЖХ-МС: 386 МН+.
Пример 16. рац-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-монодейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол
В качестве исходного соединения использовали увлажненный продукт 5-дифторметокси-2-[(3метокси-4-монодейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол (34,8 г, КЕ 50,8%, 46,5 ммоля) и получали рац-5-дифторметокси-2- [(3-метокси-4-монодейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]1Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 134-135°С (разл.), выход (14,0 г, 78%), как описано в примере 14
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 3,78 (к, 3Н), 3,88 (к, 2Н), 4,66 (б, 13,2 Гц, 1Н), 4,73 (б, 13,1 Гц, 1Н), 7,10 (б, 5,6 Гц, 1Н), 7,16 (бб, 8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,24 (1, 74,4 Гц, 1Н), 7,45 (б, 2,2 Гц, 1Н), 7,69 (б, 8,8 Гц, 1Н), 8,15 (б, 5,5 Гц, 1Н), 13,77 (ушир.к, 1Н), ЖХ-МС: 385 МН+.
Пример 17. рац-5-Дифторметокси-2-[(4-метокси-3-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол
В качестве исходного соединения использовали увлажненный продукт 5-дифторметокси-2- [(4метокси-3-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол (3,00 г, КЕ 19,1%, 6,55 ммоля) и после кристаллизации из ТВМЕ (10 мл) получали рац-5-дифторметокси-2-[(4-метокси-3тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязнобелого цвета. 1пл. 133-134°С (разл.), выход (1,83 г, 72%), как описано в примере 38.
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 3,90 (к, 3Н), 4,66 (б, 13,1 Гц, 1Н), 4,73 (б, 13,1 Гц, 1Н), 7,10 (б, 5,6 Гц, 1Н), 7,15 (бб, 8,9 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,24 (1, 74,4 Гц, 1Н), 7,45 (б, 2,1 Гц, 1Н), 7,69 (б, 8,8 Гц, 1Н), 8,15 (б,
5,5 Гц, 1Н), 13,77 (ушир.к, 1Н), ЖХ-МС: 387 МН+.
Пример 18. рац-5-Дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]1 Н-бензимидазол
В качестве исходного соединения использовали 5-дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол (23,8 г, 63,7 ммоля) и после кристаллизации из диизопропилового эфира (700 мл) получали рац-5-дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета, выход (20,9 г, 84%), как описано в примере 38.
Пример 19. Моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола
40% водный раствор NаΟН (0,85 кг, 8,50 моля) добавляли в течение 10-30 мин при 15-30°С в раствор рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Нбензимидазола (3,29 кг, 8,51 моля) в ацетоне (18 л). Полученную суспензию нагревали при 50-55°С до
- 11 016814 образования прозрачного раствора. Кристаллизацию продукта проводили при медленном охлаждении до 10-15°С в течение приблизительно 12 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали ацетоном (1,7 л), затем перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода, 32:1 (19 л). Затем сушили при 50°С в вакууме, при этом получали моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола в виде твердого вещества грязнобелого цвета. 1пл. 151-152°С (разл.), КТ 4,3%, выход (2,93 кг, 81%).
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 3,78 (8, 3Н), 4,34 (б, 12,9 Гц, 1Н), 4,68 (б, 12,9 Гц, 1Н), 6,72 (бб, 8,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,02 (1, 75,8 Гц, 1Н), 7,07 (б, 5,6 Гц, 1Н), 7,24 (б, 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (б, 8,6 Гц, 1Н), 8,22 (б,
5,5 Гц, 1Н), ЖХМС: 409 МЫа+, 387 МН+.
Пример 20. Моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерометокси2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола
В качестве исходного соединения использовали рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4дидейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (8,10 г, 21,0 ммоля) и получали моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-дидейтерийметокси-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 150152°С (разл.), КР 4,8%, выход (6,05 г, 68%), как описано в примере 19
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 3,77 (8, 3Н), 3,85 (8, 1Н), 4,36 (б, 12,9 Гц, 1Н), 4,66 (б, 12,9 Гц, 1Н), 6,73 (бб, 8,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,02 (1, 75,8 Гц, 1Н), 7,07 (б, 5,6 Гц, 1Н), 7,25 (б, 2,3 Гц, 1Н), 7,45 (б, 8,6 Гц, 1Н), 8,22 (б, 5,5 Гц, 1Н), ЖХ-МС: 408 МЫа+, 386 МН+.
Пример 21. Моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4монодейтерийметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола
В качестве исходного соединения использовали рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4монодейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (10,2 г, 26,5 ммоля) и получали моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-монодейтерометокси-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 151152°С (разл.), КР 4,1%, выход (8,95 г, 79%), как описано примере 19.
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 3,78 (8, 3Н), 3,88 (8, 2Н), 4,34 (б, 12,9 Гц, 1Н), 4,68 (б, 12,9 Гц, 1Н), 6,73 (бб, 8,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,03 (1, 75,8 Гц, 1Н), 7,08 (б, 5,5 Гц, 1Н), 7,24 (б, 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (б, 8,6 Гц, 1Н), 8,22 (б, 5,5 Гц, 1Н), ЖХ-МС: 407 МЫа+, 385 МН+.
Пример 22. Моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол
М Водный раствор №1ОН (8,92 мл, 53,5 ммоля) добавляли в течение 15 мин при 15-25°С в раствор рац-5-дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола (21,0 г, 53,9 ммоля) в смеси этанол/дихлорметан (6:1, 725 мл). После перемешивания в течение еще 10 мин при комнатной температуре основное количество растворителя удаляли упариванием. Полученный концентрат (115 г) разбавляли диизопропиловым эфиром (1,7 л), при этом некоторое количество воскообразного остатка не растворялось и прозрачный супернатант желтого цвета отделяли декантацией. В раствор добавляли еще одну порцию диизопропилового эфира (3,4 л), при этом получали продукт в виде осадка. Суспензию охлаждали до 0°С и твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром (100 мл) и сушили при 40°С в вакууме, при этом получали моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3,4-бис(тридейтерометокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола в виде твердого вещества грязно-белого цвета (КР 4,0%), выход (18,9 г, 82%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 4,32 (б, 12,9 Гц, 1Н), 4,70 (б, 12,9 Гц, 1Н), 6,72 (бб, 8,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,04 (1, 75,8 Гц, 1Н), 7,08 (б, 5,5 Гц, 1Н), 7,23 (б, 2,4 Гц, 1Н), 7,44 (б, 8,6 Гц, 1Н), 8,22 (б, 5,5 Гц, 1Н), ЖХ-МС: 412 МЫа+, 390 МН+.
Пример 23. Полуторный гидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола
Моногидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола (2,93 кг, 6,87 моля) растворяли при 48-55°С в смеси изопропанола (12 л) и воды (0,50 л). После обработки смеси реагентом НуДо 8ирет Се1 (56 г) и охлаждения до 18-25°С проводили кристаллизацию при добавлении затравочных кристаллов образца соединения, затем перемешивали в течение 40 ч при 18-25°С и в течение 5 ч при 10-15°С. После центрифугирования и сушки в вакууме при 45°С получали полуторный гидрат натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 140-142°С (разл.), КР 6,6%, выход (2,28 кг, 78%).
Пример 24. Дигидрат магниевой соли бис-[рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола]
Раствор натриевой соли рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола (500 мг, КР 4,3%, 1,17 ммоля) в воде (10,0 мл) фильтровали. После охлаждения до комнатной температуры в раствор добавляли безводный хлорид магния (61,4 мг, 0,644 ммоля) в 1,0 мл воды. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в
- 12 016814 течение еще 18 ч, затем смесь охлаждали до 0°С и фильтровали. Остаток на фильтрате ресуспендировали в воде (7,5 мл), фильтровали, промывали водой (5,0 мл) и сушили при 40°С в вакууме, при этом получали дигидрат магниевой соли бис-[рац-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерийметокси-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола] в виде твердого вещества белого цвета. (пл. 180-182°С (разл.), КР 4,7%, ЖХВР: 99,5% а/а, выход (369 мг, 76%).
Пример 25. (8)-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (получение продукта в препаративном масштабе с использованием увлажненного образца)
Увлажненный 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазол (382 г, КР 47,6%, 0,540 моля) суспендировали при комнатной температуре в метилизобутилкетоне (2,44 л) в смеси с бис-(№пирролидинамидом) (+)-Ь-винной кислоты (55,0 г). Смесь нагревали до 40°С и упаривали приблизительно 1,25 л растворителя в вакууме для удаления воды. Затем добавляли н-пропоксид циркония (IV) (24,0 мл, 70% раствор в н-пропаноле) и перемешивали при 40°С в течение более одного ч. После охлаждения до 30°С добавляли Ν-этилдиизопропиламин (6,5 мл) и гидропероксид кумена (103 мл, приблизительно 80% раствор). Смесь перемешивали в течение приблизительно 18 ч при 30°С до полного потребления исходного материала по данным ТСХ. Прозрачную реакционную смесь разбавляли метилизобутилкетоном (500 мл) и реакцию останавливали при добавлении тиосульфата натрия (7,0 г) в насыщенном растворе бикарбоната натрия (800 мл). Фазы разделяли, органический слой дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (400 мл). В органическую фазу добавляли воду (1,5 л) и рН доводили до 13 при добавлении 40% водного раствора гидроксида натрия. Органический слой экстрагировали водой (400 мл) при рН 13. После добавления реагента НуДо 8ирег Се1 (5,0 г) рН объединенной водной фазы доводили до 9 при добавлении 10% водного раствора уксусной кислоты при 40-45°С. После осаждения продукта, смесь перемешивали в течение еще 12 ч, при этом рН смеси периодически доводили до 9. Осадок отделяли фильтрованием и промывали водой (200 мл). Получали неочищенный продукт (выход 160 г, 75%), оптическая чистота составляет >98%.
Неочищенный продукт очищали при растворении в дихлорметане (2,0 л) и полученный раствор промывали водой (400 мл). Кристаллизацию проводили из ТВМЕ (конечный объем приблизительно 1,1 л). Кристаллы отделяли фильтрованием при приблизительно 0°С, промывали ТВМЕ (400 мл) и сушили при 30°С в вакууме, при этом получали (8)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 146148 С (разл.), КР 0,8%, выход (135 г, 64%).
Хиральная ЖХВР: энантиомерная чистота (ее) > 98,0%, оптическое вращение: [а]с -98° (МеОН, с 0,50).
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 3,41 (ушир.5, ΝΗ+Η2Ο), 3,77 (5, 3Н), 4,65 (б, 13,0 Гц, 1Н), 4,73 (б, 13,1 Гц, 1Н), 7,09 (б, 5,6 Гц, 1Н), 7,15 (бб, 8,9 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,23 (I, 74,4 Гц, 1Н), 7,44 (б, 2,1 Гц, 1Н), 7,68 (б, 8,9 Гц, 1Н), 8,14 (б, 5,5 Гц, 1Н), ЖХ-МС: 387 МН+.
Пример 26. (К)-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол
В качестве исходного соединения использовали 5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол (70,7 г, КР 47,6%, 100 ммолей) и бис-ζΝпирролидинамид) (-)-Э-винной кислоты (10,3 г, 40,0 ммоля) в качестве хирального лиганда и после кристаллизации из ТВМЕ получали (К)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 140142°С (разл.), КР 0,8%, выход (22,2 г, 57%), как описано в примере 25.
Хиральная ЖХВР: ее > 98,0%, оптическое вращение [а]с+97° (МеОН, с 0,50).
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 3,77 (5, 3Н), 4,65 (б, 13,2 Гц, 1Н), 4,73 (б, 13,1 Гц, 1Н), 7,09 (б, 5,5 Гц, 1Н), 7,16 (ушир.б, -10,3 Гц, 1Н), 7,23 (I, 74,4 Гц, 1Н), 7,44 (ушир.5, 1Н), 7,68 (ушир.5, 1Н), 8,14 (б, 5,5 Гц, 1Н), 13,73 (ушир.5, 1Н), ЖХ-МС: 387 МН+.
Пример 27. Натриевая соль (8)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола
В суспензию (8)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола (100 г, 0,259 моля) в смеси метилизобутилкетона (750 мл), изопропанола (75 мл) и воды (5,0 мл) добавляли при комнатной температуре 40% водный раствор №1ОН (18,1 мл, 259 ммолей). После нагревания до 50°С получали прозрачный раствор, в который добавляли реагент НуДо 8ирег Се1 (10,0 г). Продукт кристаллизовали при охлаждении до комнатной температуры и затем до 0°С. Кристаллы отделяли фильтрованием, промывали метилизобутилкетоном (3 раза по 40 мл) и сушили при 35°С в вакууме, при этом получали натриевую соль (8)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола в виде гигроскопичного твердого вещества белого цвета. 1пл. 105-106°С (разл.), КР 10,3%, выход (105 г, 89 %).
Хиральная ЖХВР: ее > 99,0%, оптическое вращение: [а]с -94° (МеОН, с 0,50).
- 13 016814
Пример 28. Натриевая соль (К)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола
В качестве исходного соединения использовали (К)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (15,5 г, 40,1 ммоля) и получали натриевую соль (К)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола в виде гигроскопичного твердого вещества белого цвета. 1пл. 98-103°С (разл.), КР 11,3%, выход (17,4 г, 94%), как описано в примере 27.
Хиральная ЖХВР: ее > 98,0%, оптическое вращение: |α|ι.) +91° (МеОН, с 0,50).
Пример 29. Тригидрат магниевой соли бис-[(8)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола]
В качестве исходного соединения использовали натриевую соль (8)-5-дифторметокси-2-[(3метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола (500 мг, КР 10,3%, 1,10 ммоля) и получали тригидрат магниевой соли бис-[(8)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4тридейтерийметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола] в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 169-175°С (разл.), КР 6,4%, выход (350 мг, 75%), как описано в примере 24.
Хиральная ЖХВР: ее > 99,0%, оптическое вращение: |α|ι.) -122° (МеОН, с 0,50).
Пример 30. Тригидрат магниевой соли бис-[(К)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4тридейтерийметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола]
В качестве исходного соединения использовали натриевую соль (К)-5-дифторметокси-2-[(3метокси-4-тридейтерийметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола (2,30 г, КР 11,3%, 5,00 ммоля) и получали тригидрат магниевой соли бис-[(К)-5-дифторметокси-2-[(3-метокси-4тридейтерийметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола] в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 141-145 С (разл.), КР 6,9%, выход (1,23 г, 58%), как описано в примере 24.
Хиральная ЖХВР: ее > 99,0%, оптическое вращение: |α|ι.) +120° (МеОН, с 0,50).
Пример 31. Синтез исходного соединения 5-тридейтерометокси-1Н-бензимидазол-2-тиола Получение 4-тридейтерометоксинитробензола
В раствор гидроксида натрия (15,6 г, 390 ммолей) в смеси метанола-64 (47,4 мл, 1,17 моля) и ТГФ (50 мл) добавляли в течение 2 ч при 15-25°С раствор 1-фтор-4-нитробензола (50,0 г, 354 ммоля) в ТГФ (200 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение еще 3 ч при комнатной температуре, затем добавляли 10% водный раствор НС1 (100 мл) и толуол (150 мл). Органическую фазу отделяли и упаривали досуха, при этом получали 4-тридейтерометоксинитробензол в виде масла коричневого цвета, которое кристаллизуется при хранении. 1ш. 48-51°С, выход (56,6 г, количественный).
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-66): δ 7,15 (т, 2Н), 8,22 (т, 2Н), ГХ-МС: 156 М+.
Получение 4-тридейтерометоксиацетанилида
В автоклав загружали 10% Рб/С (3,6 г, смоченный водой), 4-тридейтерометоксинитробензол (72,5 г, 464 ммоля) и изопропанол (508 мл). После продувки смеси азотом (4 раза), полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода под давлением (3-4 бар) при 50-60°С до прекращения потребления водорода (приблизительно в течение 2,5 ч). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли уксусный ангидрид (62,5 мл, 580 ммолей), перемешивали в течение еще 4 ч, катализатор отделяли фильтрованием и промывали горячим 2-пропанолом (270 мл, приблизительно 60°С). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме до приблизительно 150 мл, добавляли метилциклогексан (350 мл), полученную суспензию охлаждали до 10°С. Суспензию фильтровали и сушили при 45°С в вакууме, при этом получали 4-тридейтерометоксиацетанилид в виде твердого вещества сероватого цвета. 1ш. 125127°С, выход (67,0 г, 86%).
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-66): δ 2,00 (к, 3Н), 6,85 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 9,74 (ушир.к, 1Н), ЖХ-МС: 169 МН+.
Получение 2-нитро-4-тридейтерометоксианилина
50% водный раствор азотной кислоты (63,0 мл, 654 ммоля) добавляли при 10-15°С в течение 1,5 ч в раствор 4-тридейтерометоксиацетанилида (50,0 г, 297 ммолей) в уксусной кислоте (175 мл). Перемешивание продолжали в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 20% водный раствор ЫаОН (671 мл) в течение приблизительно 1 ч при 15-20°С. Полученную суспензию коричневого цвета нагревали при 50°С в течение 20 ч, затем рН доводили до 8 при добавлении 20% водного раствора НС1 (49 мл). Неочищенный продукт получали при охлаждении смеси до 10°С, осадок отделяли фильтрованием, промывали водой, осадок на фильтре суспендировали при 60°С в изопропаноле (200 мл) и добавляли воду (300 мл) в течение 1 ч, температуру смеси поддерживали от 50 до 60°С, смесь упаривали и полученный дистиллят (190 мл) отбрасывали. Полученную суспензию охлаждали до 10°С, фильтровали и промывали водой (60 мл), сушили при 30°С в вакууме, при этом получали 2-нитро-4тридейтерометоксианилин в виде твердого вещества красного цвета. 1пл. 120-122°С, выход (46,7 г, 92%).
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-66): δ 7,00 (б, 9,3 Гц, 1Н), 7,16 (бб, 9,3 Гц, 2,9 Гц, 1Н), 7,24 (ушир.к, 2Н), 7,37 (6, 2,9 Гц, 1Н), ГХ-МС: 171 М+.
- 14 016814
Получение 5-тридейтерометокси-1Н-бензимидазол-2-тиола
В автоклав загружали 10% Рб/С (2,23 г, смоченный водой), 2-нитро-4-тридейтерометоксиацетанилид (45,6 г, 267 ммолей) и изопропанол (460 мл). После тщательной продувки смеси азотом (4 раза), полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода под давлением (3-4 бар) при 4050°С до прекращения потребления водорода (приблизительно в течение 6 ч). Затем добавляли калиевую соль О-этилксантогеновой кислоты (51,2 г, 319 ммолей) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 23 ч, добавляли воду (340 мл) и рН доводили до 12,5 при добавлении 20% водного раствора ΝαΟΗ (10 мл), затем основное количество изопропанола удаляли упариванием (460 мл). Полученную темную суспензию обрабатывали углем (10 г), осветляли фильтрованием и промывали толуолом (350 мл), при этом получали осадок при добавлении 20% водного раствора НС1 (53 мл), который отделяли фильтрованием при 0°С, промывали водой (100 мл) и сушили при 35°С в вакууме, при этом получали 5-тридейтерометокси-1Н-бензимидазол-2-тиол в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 247-250°С, выход (45,5 г, 93%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 6,67 (б, 2,3 Гц, 1Н), 6,72 (бб, 8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,03 (б, 8,6 Гц, 1Н), 12,36 (ушир.8, 1Н), 12,40 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 184 МН+.
Пример 32. Синтез исходного соединения 4-хлор-2-хлорметил-3,5-диметилпиридинийхлорида
Получение 4-хлор-2-гидроксиметил-3,5-диметилпиридина
Раствор Ν-оксида 4-хлор-2,3,5-триметилпиридина (60,0 г, 350 ммолей) в толуоле (920 мл), предварительно нагретый до 60°С, добавляли в уксусный ангидрид (232 мл) при 90-95°С в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали упариванием в вакууме при 60°С, полученный дистиллят (820 мл) отбрасывали. В остаток добавляли толуол (840 мл) и растворитель (940 мл) удаляли упариванием. Затем добавляли толуол (180 мл) и 40% водный раствор №1ОН (80 мл), затем реакционную смесь нагревали при 50°С в течение приблизительно 15 ч. После добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (120 мл) фазы разделяли и водный слой снова экстрагировали толуолом (80 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (120 мл) и упаривали досуха, при этом получали 4-хлор-2-гидроксиметил-3,5-диметилпиридин в виде масла коричневого цвета, которое затвердевает при хранении, выход (61,8 г, (количественный)).
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 2,30 (8, 3Н), 2,36 (8, 3Н), 4,58 (ушир.8, 2Н), 5,11 (ушир.8, 1Н), 8,27 (8, 1Н), ЖХ-МС: 172/174 МН+.
Получение 4-хлор-2-хлорметил-3,5-диметилпиридинийхлорида
В раствор 4-хлор-2-гидроксиметил-3,5-диметилпиридина (60,7 г, 354 ммоля) и ДМФА (0,25 мл, 3,54 ммоля) в толуоле (200 мл) добавляли в течение 2 ч при 15-30°С тионилхлорид (26,9 мл, 371 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 2 ч при комнатной температуре и добавляли этанол (6 мл) до получения вязкой суспензии. Твердое вещество отделяли фильтрованием при 10°С, промывали толуолом (80 мл) и сушили при 40°С в вакууме, при этом получали 4-хлор-2-хлорметил-3,5-диметилпиридинийхлорид в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 195-196°С, выход (66,5 г, 84%).
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 2,36 (8, 3Н), 2,46 (8, 3Н), 4,93 (8, 2Н), 8,44 (8, 1Н), 8,79 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 190/192/194 МН+.
Пример 33. 5-Тридейтерометокси-2-[(4-хлор-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол
Раствор 4-хлор-2-хлорметил-3,5-диметилпиридинийхлорида (12,6 г, 55,6 ммоля) в воде (21 мл) добавляли при 55-65°С в течение 2 ч в смесь 5-тридейтерометокси-1Н-бензимидазол-2-тиола (9,50 г, 51,8 ммоля), толуола (47 мл), воды (23 мл) и 40% водного раствора №1ОН (14 мл). Перемешивание продолжали при 60°С в течение 16 ч, затем реакционную смесь охлаждали до приблизительно 10°С. Осадок отделяли фильтрованием, промывали толуолом (17 мл) и ресуспендировали в воде (132 мл), суспензию фильтровали, затем промывали водой (70 мл) и сушили при 35°С в вакууме, при этом получали моногидрат 5-тридейтерометокси-2-[(4-хлор-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазола (КГ 50%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 99-102°С, выход (15,1 г, 82%).
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 2,30 (8, 3Н), 2,43 (8, 3Н), 4,72 (8, 2Н), 6,76 (бб, 8,7 Гц, 2,5 Гц, 1Н),
6.97 (ушир.8, 1Н), 7,35 (б, 8,7 Гц, 1Н), 8,28 (8, 1Н), 12,47 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 337/339 МН+.
Пример 34. 5-Метокси-2-[(4-хлор-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол
В качестве исходного соединения использовали 5-метокси-1Н-бензимидазол-2-тиол (24,0 г, 111 ммолей) и получали моногидрат 5-метокси-2-[(4-хлор-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазола (КГ 5,2%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1пл. 100-102°С, выход (34,8 г, 89%), как описано в примере 33.
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 2,30 (8, 3Н), 2,43 (8, 3Н), 4,72 (8, 2Н), 6,76 (бб, 8,7 Гц, 2,5 Гц, 1Н),
6.98 (ушир.8, 1Н), 7,35 (б, 8,7 Гц, 1Н), 8,28 (8, 1Н), 12,41 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 334/336 МН+.
Пример 3 5. 5-Тридейтерометокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазол
В раствор моногидрата 5-тридейтерометокси-2-[(4-хлор-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазола (5,20 г, 14,7 ммоля) в ΝΜΡ (30 мл) добавляли при 60-65°С 10 равными порциями в течение 1,5 ч твердый метоксид натрия (5,80 г, 104 ммоля). Перемешивание продолжали при 60°С в течение
- 15 016814 ч, затем реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 24 ч и, наконец, при 80°С в течение 4 ч. После разбавления водой (200 мл) и добавления 10% водного НС1 (10 мл) полученный раствор темнокоричневого цвета дважды экстрагировали толуолом (100+40 мл). Объединенную органическую фазу последовательно промывали 5% водным раствором ЫаОН (2x200 мл) и водой (100 мл), затем раствор упаривали досуха. Осадок переносили в горячий толуол (50 мл), осветляли фильтрованием и снова упаривали досуха. Продукт кристаллизовали из смеси ТВМЕ/толуол, 10:1 (33 мл), при этом получали 5тридейтерометокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 120-121°С, выход (2,27 г, 46%).
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 2,20 (8, 3Н), 2,27 (8, 3Н), 3,73 (8, 3Н), 4,65 (8, 2Н), 6,75 (бб, 8,7 Гц,
2,5 Гц, 1Н), 6,97 (ушир.8, 1Н), 7,35 (б, 8,7 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 12,44 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 333 МН+.
Пример 36. 5-Тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]1 Н-бензимидазол
Раствор тридейтерометоксида натрия получали при добавлении метанола-б4 (1,70 мл, 41,5 ммоля) при 50°С в течение 30 мин в суспензию гидрида натрия (60% раствор в минеральном масле, 1,70 г, 41,5 ммоля) в ΝΜΡ (12 мл). После нагревания до 60°С добавляли раствор моногидрата 5-тридейтерометокси2-[(4-хлор-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазола (2,10 г, 5,92 ммоля) в ΝΜΡ (4 мл). Перемешивание продолжали сначала при 70°С в течение 24 ч, затем при 85°С в течение 5 ч. Обработку реакционной смеси проводили аналогично тому, как описано в примере 35, при этом получали 5тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 120-121°С, выход (0,55 г, 28%).
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 2,20 (8, 3Н), 2,27 (8, 3Н), 4,64 (8, 2Н), 6,75 (бб, 8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н),
6.89- 7,38 (ушир.т, 2Н), 8,17 (8, 1Н), 12,42 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 336 МН+.
Пример 37. 5-Метокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Нбензимидазол
В качестве исходного соединения использовали моногидрат 5-метокси-2-[(4-хлор-3,5-диметил-2пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазола (24,0 г, 68,2 ммоля) и получали 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 119-121°С, выход (8,72 г, 38%), как описано в примере 36.
1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 2,20 (8, 3Н), 2,27 (8, 3Н), 3,77 (8, 3Н), 4,64 (8, 2Н), 6,75 (бб, 8,7 Гц,
2.5 Гц, 1Н), 6,98 (ушир.8, 1Н), 7,35 (ушир. б, 8,6 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 12,43 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 333 МН+.
Пример 38. рац-5-Тридейтерометокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]1 Н-бензимидазол
5-Тридейтерометокси-2-[(4-метокси-3,5 -диметил-2-пиридинил)метилтио]- 1Н-бензимидазол (1,50 г, 4,51 ммоля) растворяли в СН2С12 (15 мл) и охлаждали до температуры от -55 до -40°С. В полученный раствор при указанной температуре медленно в течение 1,5 ч добавляли раствор 3хрорпероксибензойной кислоты (77% водный раствор, 1,12 г, 5,00 ммоля) в СН2С12 (8 мл). Смесь выдерживали при температуре от -55 до -40°С, а затем при нагревании смеси до приблизительно 0°С последовательно добавляли триэтиламин (0,87 мл, 6,28 ммоля) и смесь 6% водного раствора Ыа2СО3 и 2% водного раствора Ыа282О3 (1:1, 10 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре. Фазы разделяли и органический слой дважды промывали смесью 6% водного раствора Ыа2СО3 и 2% водного раствора Ыа2СО3 (1:1) и один раз водой (10 мл), затем раствор упаривали досуха. Полученный остаток кристаллизовали из этилацетата (6,0 мл), при этом получали рац-5-тридейтерометокси-2-[(4-метокси3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 150-152°С (разл.), выход (1,27 г, 81%).
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 2,17 (8, 3Н), 2,20 (8, 3Н), 3,69 (8, 3Н), 4,67 (б, 13,6 Гц, 1Н), 4,77 (б,
13.5 Гц, 1Н), 6,92 (бб, 8,9 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,09 (ушир.8, 1Н), 7,54 (ушир.б, 8,9 Гц, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 13,39 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 349 МН+.
Пример 39. рац-5-Тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол
В качестве исходного соединения использовали 5-тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол (1,20 г, 3,57 ммоля) и получали рац-5тридейтерометокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 147-148°С (разл.), выход (0,90 г, 72%), как описано в примере 38.
Ή-ЯМР (200 МГц, ДМСО-б6): δ 2,16 (8, 3Н), 2,20 (8, 3Н), 4,67 (б, 13,5 Гц, 1Н), 4,77 (б, 13,5 Гц, 1Н),
6.90- 7,55 (ушир.т, 3Н), 8,18 (8, 1Н), 13,39 (ушир.8, 1Н), ЖХ-МС: 352 МН+.
Пример 40. рац-5-Метокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]1 Н-бензимидазол
В качестве исходного соединения использовали 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол (1,00 г, 3,01 ммоля) и получали рац-5-метокси-2-[(3,5-диметил
- 16 016814
4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол в виде твердого вещества белого цвета, 1пл. 14З-144°С (разл.), выход (0,86 г, 82%), как описано в примере З8.
’Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-й6): δ 2,17 (к, ЗН), 2,20 (к, ЗН), З,81 (к, ЗН), 4,67 (й, 1З,6 Гц, 1Н), 4,77 (й,
1З,5 Гц, 1Н), 6,90-7,55 (ушир.т, ЗН), 8,18 (к, 1Н), 1З,40 (ушир.к, 1Н), ЖХ-МС: З49 МН+.
Пример 41. Натриевая соль (8)-5-тридейтерометокси-2-[(З,5-диметил-4-тридейтерометокси-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола
5-Тридейтерометокси-2-[(З,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол (З,02 г, 9,00 ммоля) и бис-(Ы-пирролидинамид) (+)-Ь-винной кислоты (0,92 г, З,60 ммоля) суспендировали при комнатной температуре в З5 мл метилизобутилкетона. Смесь нагревали до 40°С и приблизительно 8 мл растворителя (воды) удаляли упариванием в вакууме. Затем добавляли н-пропоксид циркония (IV) (0,40 мл, 70 % раствор в н-пропаноле, 0,90 ммоля) и смесь перемешивали при 40°С в течение еще одного ч. После охлаждения до З0°С добавляли Ν-этилдиизопропиламин (0,11 мл, 0,6З ммоля) и гидропероксид кумена (1,52 мл, ~80% раствор, 8,55 ммоля). После перемешивания в течение приблизительно 20 ч при З0°С осветленную реакционную смесь разбавляли метилизобутилкетоном (8,5 мл) и реакцию останавливали при добавлении тиосульфата натрия (0,11 г) в насыщенном растворе бикарбоната натрия (15 мл). После разделения фаз органическую фазу дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (по 7,5 мл). В органическую фазу добавляли воду (25 мл) и рН смеси доводили до 12,5-1З при добавлении 40% водного раствора №ЮН (0,71 мл). Органические слои дважды экстрагировали водой (7,5 мл) при рН 12,5-1З (при необходимости добавляли 40% водный раствор №ЮН). Объединенную органическую фазу промывали дихлорметаном (15 мл). Величину рН доводили до 10 дигидрофосфатом калия и водный раствор экстрагировали дихлорметаном (один раз 40 мл и дважды по 10 мл). Органическую фазу упаривали досуха, при этом получали (8)-5-тридейтерометокси-2-[(З,5-диметил-4тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол в виде масла коричневого цвета, которое в дальнейшем очищали при образовании соответствующей натриевой соли.
Затем неочищенный продукт переносили в метилизобутилкетон (15 мл) и изопропанол (1,5 мл), добавляли 40% водный раствор №ЮН (0,6З мл) и полученную суспензию охлаждали до 0°С. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали метилизобутилкетоном (дважды по 2,0 мл) и сушили при 45°С в вакууме, при этом получали натриевую соль (8)-5-тридейтерометокси-2-[(З,5-диметил-4тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола в виде твердого вещества грязнобелого цвета. !пл. 224-225°С (разл.), КГ 1,5%, выход (2,05 г, 61%).
Хиральная ЖХВР: ее > 97,0%, оптическое вращение: [а]с -44° (МеОН, с 0,5З), [а]с+З9°(Н2О, с 0,З9).
!Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-Й6): δ 2,18 (к, ЗН), 2,21 (к, ЗН), 4,З9 (й, 12,9 Гц, 1Н), 4,6З (й, 12,9 Гц, 1Н), 6,54 (йй, 8,7 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 6,98 (й, 2,5 Гц, 1Н), 7,З2 (ушир.й, 8,6 Гц, 1Н), 8,2З (к, 1Н).
Пример 42. Магниевая соль бис-[(8)-5-тридейтерометокси-2-[(З,5-диметил-4-тридейтерометокси-2пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола]
В качестве исходного соединения использовали натриевую соль (8)-5-тридейтерометокси-2-[(З,5диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола (200 мг, КГ 1,5%, 0,528 ммоля) и получали магниевую соль бис-[(8)-5-тридейтерометокси-2-[(З,5-диметил-4-тридейтерометокси2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола] в виде твердого вещества белого цвета. 1пл. 161-162°С (разл.), КГ 1,5%, выход (1З2 мг, 68%), как описано в примере 24.
Хиральная ЖХВР: ее > 97,0%, оптическое вращение: [а]с -120° (МеОН, с 0,50).
Следующие соединения общей формулы (1) получали аналогично тому, как описано выше, но с использованием комбинации указанных выше методик.
Например, при взаимодействии 4-хлор-2-хлорметил-З-метилпиридинийхлорида с 1Н-бензимидазол2-тиолом аналогично тому, как описано в примере 7, получали 2-[(4-хлор-З-метил-2пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол. Указанное соединение, например, вводили в реакцию с 1,1дидейтеро-З-метокси-1-пропанолом или 1,1-дидейтеро-2,2,2-трифторэтанолом аналогично тому, как описано в примере 9, при этом получали 2-[(4-(1,1-дидейтеро-З-метоксипроп-1-окси)-З-метил-2пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол и 2-[(4-(1,1-дидейтеро-2,2,2-трифторэтокси)-З-метил-2пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазол, соответственно. Наконец, окисление указанных соединений проводили аналогично тому, как описано в примере З8, при этом получали рац-2-[(4-(1,1-дидейтеро-Зметоксипропан-1-окси)-З-метил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол и рац-2-[(4-(1,1 дидейтеро-2,2,2-трифторэтокси)-З-метил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол, соответственно, каждый из которых представляет соединение общей формулы (1).
В другом примере, 4-хлор-2-хлорметил-З,5-диметилпиридинийхлорид вводили в реакцию с 5метокси-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-тиолом аналогично тому, как описано в примере ЗЗ, и получали 5метокси-2-[(4-хлор-З,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин. Указанное соединение вводили в реакцию с метанолом-й4, аналогично тому, как описано в примере З6, и получали 5метокси-2-[(З,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилтио]-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин, который в свою очередь окисляли аналогично тому, как описано в примере З8, при этом получали рац-5- 17 016814 метокси-2-[(3,5-диметил-4-тридейтерометокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин, который является основным соединением общей формулы (1).
Промышленная применимость
Соединения общей формулы 1 и их соли и сольваты, предпочтительно гидраты, и сольваты, предпочтительно гидраты солей (в данном контексте соединения по настоящему изобретению) характеризуются наличием пригодных фармацевтических свойств, что позволяет их использовать в качестве коммерческих продуктов. Прежде всего, они оказывают выраженный ингибирующий эффект на секрецию кислоты желудочного сока и значительное защитное действие на желудочно-кишечный тракт у теплокровных животных, прежде всего, человека. Соединения по настоящему изобретению характеризуются высокой селективностью, высокой продолжительностью действия, чрезвычайно высокой биодоступностью, одинаковым профилем метаболизма в различных организмах, отсутствием значительных побочных эффектов и широким спектром терапевтического действия.
Термин защитное действие на желудочно-кишечный тракт, использованный в данном контексте, означает профилактику и лечение желудочно-кишечных нарушений, прежде всего желудочно-кишечных воспалительных нарушений и очагов (таких как, например, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, синдром воспаленного желудка вследствие повышенной секреции кислоты или действия фармацевтических композиций, гастроэзофагельная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ)), вызванных, например, микроорганизмами (например, НейсоЬас1сг ру1оп), бактериальными токсинами, фармацевтическими композициями (например, противоспалительными и противоревматическими лекарственными средствами), химическими реагентами (например, этанолом), желудочной кислотой или стрессом.
С использованием различных моделей для определения противоязвенных и противосекреторных свойств неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению обладают значительными преимуществами по сравнению с соединениями, описанными в предшествующем уровне техники, прежде всего в отношении их фармакокинетических свойств. Такие улучшенные фармакокинетические свойства позволяют, например, снизить количество соединения по настоящему изобретению, необходимое для лечения или профилактики, или обеспечивать более длительное действие при введении одинакового количества соединения по настоящему изобретению по сравнению с соединениями, описанными в предшествующем уровне техники. В связи с этим соединения по настоящему изобретению обладают преимуществом в отношении безопасности пациента или с экономической точки зрения, например, в отношении стоимости лекарственных средств и т. п. Благодаря таким свойствам соединения по настоящему изобретению являются прежде всего пригодными для применения в медицине и ветеринарии, т. е., прежде всего, для лечения и/или профилактики нарушений в желудочно-кишечном тракте.
Таким образом, в настоящем изобретении предлагается также применение соединений по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний.
В настоящем изобретении предлагается также применение соединений по настоящему изобретению для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний.
В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению. Прежде всего в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, предназначенные для введения пероральным способом в твердой форме, содержащие соединения формул 1, 1а или 1Ь в форме их солей, прежде всего в форме натриевой или магниевой соли, и/или в форме гидрата указанной соли.
Фармацевтические композиции получают по стандартным методикам. Соединения по настоящему изобретению в качестве фармацевтических композиций используют в отдельности или, предпочтительно, в комбинации с пригодными вспомогательными веществами или носителями в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, суппозиториев, пластырей (например, в качестве чрезкожных терапевтических систем), эмульсий, суспензий или растворов, содержание активного компонента в которых предпочтительно составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 95%, и при необходимости получают фармацевтические лекарственные формы (например, формы с непрерывным высвобождением или энтеросолюбильные формы), которые содержат соответствущие вспомогательные вещества и носители, которые выбирают в зависимости от активного компонента и/или требуемого периода перед началом действия и/или от продолжительности действия.
Вспомогательные вещества или носители, предназначенные для требуемых фармацевтических композиций, известны специалистам в данной области техники. Кроме растворителей, гелеобразователей, основ для суппозиториев, вспомогательных веществ для получения таблеток и других носителей для активных ингредиентов используют, например, антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгирующие агенты, агенты против пенообразования, маскирующие неприятный вкус агенты, консерванты, солюбилизирующие агенты, красители или, прежде всего, агенты, ускоряющие проницаемость, и комплексообразователи (например, циклодекстрины).
Соединения по настоящему изобретению можно вводить пероральным, парентеральным или под
- 18 016814 кожным способом.
Установлено, что при введении человеку для обеспечения требуемого результата предпочтительным является введение соединений по настоящему изобретению пероральным способом в суточной дозе приблизительно от 0,01 до приблизительно 1, предпочтительно приблизительно от 0,02 до приблизительно 0,5 и прежде всего приблизительно от 0,04 до приблизительно 0,3 мг/кг массы тела (в расчете на массу соединения по настоящему изобретению в свободной форме, т.е. не в форме соли), при необходимости в форме нескольких доз, предпочтительно от 1 до 4 однократных доз. При введении парентеральным способом используют аналогичные или (прежде всего, если активные соединения вводят внутривенным способом) меньшие дозы. Оптимальные дозы и способ введения активных соединений, требуемые в каждом случае, определяются специалистами в данной области техники.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, при этом однократная доза включает приблизительно от 2 до 60 мг соединения в свободной форме.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, при этом однократная доза включает приблизительно от 4 до 40 мг соединения в свободной форме.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, страдающих замедленным метаболизмом.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов с риском отрицательного действия других лекарственных средств.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединений по настоящему изобретению для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, нуждающихся в ингибировании секреции кислоты в течение продолжительного периода времени.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, страдающих замедленным метаболизмом, и содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 2 до 60 мг соединения в свободной форме.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, страдающих замедленным метаболизмом, и содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 4 до 40 мг соединения в свободной форме.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов с риском отрицательного действия других лекарственных средств и содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 2 до 60 мг соединения в свободной форме.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов с риском отрицательного действия других лекарственных средств и содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 4 до 40 мг соединения в свободной форме.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, нуждающихся в ингибировании секреции кислоты в течение продолжительного периода времени, и содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 2 до 60 мг соединения в свободной форме.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, нуждающихся в ингибировании секреции кислоты в течение продолжительного периода времени, и содержащая одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 4 до 40 мг соединения в свободной форме.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, страдающих замедленным метаболизмом, и содержащая в твердой лекарственной форме для перорального введения одну или более со
- 19 016814 лей по настоящему изобретению или гидрат указанных солей в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 2 до 60 мг соединения в свободной форме.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, страдающих замедленным метаболизмом, и содержащая в твердой лекарственной форме для перорального введения одну или более солей по настоящему изобретению или гидрат указанных солей в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 4 до 40 мг соединения в свободной форме.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов с риском отрицательного действия других лекарственных средств и содержащая в твердой лекарственной форме для перорального введения одну или более солей по настоящему изобретению или гидрат указанных солей в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 2 до 60 мг соединения в свободной форме.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов с риском отрицательного действия других лекарственных средств и содержащая в твердой лекарственной форме для перорального введения одну или более солей по настоящему изобретению или гидрат указанных солей в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 4 до 40 мг соединения в свободной форме.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, нуждающихся в ингибировании секреции кислоты в течение продолжительного периода времени, и содержащая в твердой лекарственной форме для перорального введения одну или более солей по настоящему изобретению или гидрат указанных солей в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 2 до 60 мг соединения в свободной форме.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта у пациентов, нуждающихся в ингибировании секреции кислоты в течение продолжительного периода времени, и содержащая в твердой лекарственной форме для перорального введения одну или более солей по настоящему изобретению или гидрат указанных солей в смеси с одним или более стандартных вспомогательных веществ, причем однократная доза включает приблизительно от 4 до 40 мг соединения в свободной форме.
Если соединения по настоящему изобретению предназначены для лечения указанных выше заболеваний, то фармацевтические композиции могут включать также один или более фармацевтически активных ингредиентов из других групп фармацевтических композиций. Примеры включают транквилизаторы (например, из группы бензодиазепинов, например, диазепам), противоспазматические лекарственные средства (например, биетамиверин или камилофин), противохолинергические лекарственные средства (например, оксифенциклимин или фенкарбамид), местные обезболивающие средства (например, тетракаин или прокаин) и необязательно ферменты, витамины или аминокислоты.
В настоящем контексте прежде всего следует упомянуть комбинации соединений по настоящему изобретению с другими фармацевтическими препаратами, которые образуют буферный раствор или нейтрализуют кислоту желудочного сока или которые ингибируют секрецию кислоты, такими как, например, антациды (такие как, например, магалдрат) или блокаторы Н2 (например, циметидин, ранитидин), и с антагонистами гастрина, предназначенными для усиления основного действия в качестве дополнительного эффекта и/или для исключения или ослабления побочных эффектов или для ускорения начала действия. Следует упомянуть также фиксированные или свободные комбинации с нестероидными противоспалительными средствами (такими как, например, этофенамат, диклофенак, индометацин, ибупрофен или пироксикам), предназначенными для профилактики повреждений в желудочно-кишечном тракте, вызванных нестероидными противоспалительными средствами, или комбинации с соединениями, которые изменяют подвижность в желудочно-кишечном тракте, или с соединениями, снижающими частоту случаев временной релаксации нижнего сфинктера пищевода (ТЬО8К), или с противобактериальными веществами (такими как, например, цефалоспорины, тетрациклины, пенициллины, макролиды, нитроимидазолы или соли висмута), предназначенными для подавления НейсоЬасГег ругой. Противобактериальные компоненты в составе комбинаций включают, например, мезлоциллин, ампициллин, амоксициллин, цефалотин, цефокситин, цефотаксим, имипенем, гентамицин, амикацин, эритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол, кларитромицин, азитромицин и их комбинации (например, кларитромицин + метронидазол или амоксициллин + кларитромицин).
При комбинированной терапии соединения по настоящему изобретению вводят раздельно, последовательно, одновременно или поочередно (например, в виде комбинированных лекарственных форм, в виде отдельных лекарственных форм, в виде комбинации отдельных лекарственных форм, в виде фиксированных или нефиксированных комбинаций, в виде наборов компонентов или смесей) с одним или бо
- 20 016814 лее стандартными лекарственными средствами, такими, как описано выше.
Термин комбинация, использованный в данном контексте, означает фиксированную комбинацию, нефиксированную комбинацию или набор компонентов.
Термин фиксированная комбинация означает комбинацию, в которой первый активный ингредиент и второй активный ингредиент включены в состав одной лекарственной формы. Одним примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в виде смеси для одновременного введения, такой как состав. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент включены в состав одной лекарственной формы, а не в виде смеси.
Термин набор компонентов означает комбинацию, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в виде нескольких лекарственных форм. Одним примером набора является комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в виде отдельных лекарственных форм. Компоненты набора можно вводить в отдельности, последовательно, одновременно или поочередно.
Фармакология
Метаболизм в микросомах печени Материалы и методы
Пантопразол или соединения, описанные в примерах 1 или 2 (каждое в концентрации 10 мкМ) инкубировали с микросомами печени (все препараты фирмы Оеп Тей. кроме продукта Μίηί Ρί§ фирмы ТЕВи) при концентрации белка 1 мг/мл, в буферном растворе 100 мМ Трис-НС1, рН 7,4, 1 мМ НАДФН2. Реакцию останавливали через 90 мин с помощью жидкого азота, исходное соединение детектировали методом ЖХВР (элюент: 10 мМ КН2РО4, рН 7,4, градиент от 20 до 44% ацетонитрила).
Таблица 1. Метаболизм Н-пантопразола по сравнению с дейтерированными соединениями (пример 1, 2) в микросомах через 90 мин инкубирования (в зависимости от вида животного)
| Вид животного | Степень метаболизма соединения в % | ||||
| н- пантопразол | Пример 1 | Пример 2 | Пример 1/пантопразол | Пример 2/пантопразол | |
| Крыса | 61 | 35 | 17 | 0,57 | 0,28 |
| Собака | 20 | 12 | 10 | 0,60 | 0,50 |
| Человек | 28 | 14 | 15 | 0,50 | 0,54 |
| Мышь | 62 | 36 | 17 | 0,58 | 0,27 |
| Морская свинка | 78 | 59 | 54 | 0,75 | 0,69 |
| Обезьяна | 73 | 47 | 35 | 0,64 | 0,48 |
| Карликовая свинья | 26 | 19 | 19 | 0,73 | 0,73 |
Метаболический клиренс
Для оценки свойств соединений по настоящему изобретению определяли собственный клиренс соединений в присутствии рекомбинантного цитохрома Р450 человека (СУР), т.е. в присутствии изоферментов СУР1А2, СУР2С8, СУР2С19, СУР2И6, СУР3А4 и СУР3А5.
Материалы и методы
Соединения, описанные в примерах 17, 19, 20, 21, 27, 28, 38, 39, 40 и 41, и недейтерированный рацемический омепразол, его (8)-энантиомер, недейтерированный пантопразол и его энантиомеры инкубировали в буферном растворе, содержащем 1 нмоль/мл рекомбинантного Р450 (фирмы Сурех, Эипбее, иК), 4 мг/мл микросомального белка, 100 мМ Трис-НС1 рН 7,4 и 1 мМ НАДФН в течение 0, 3, 6, 12, 15 или 30 мин при 37°С. Инкубирование проводили в трех повторах. При инкубировании в присутствии СУР2С19 концентрацию Р450 снижали до 0,5 нмоль/мл и интервал времени инкубирования составлял 0, 1, 2, 3, 4 и 5 мин. Собственный клиренс определяли по снижению содержания исходного соединения. Содержание омепразола и дейтерированных аналогов определяли методом ЖХВР-УФ. Нижний предел обнаружения данного метода с учетом вариабельности результатов, составлял 17,6 мкл/мин/нмоль Р450.
Результаты
Установлено, что в присутствии СУР2С19 и СУР3А4 происходит окислительный метаболизм омепразола, пантопразола и их дейтерированных аналогов. В присутствии всех других изоферментов цитохрома Р450 (СУР1А2, СУР2С8, СУР2С9, СУР2И6, СУР3А5) не происходит метаболизма ни одного из соединений (при содержании выше предела обнаружения).
Кинетика образования 5-гидроксиомепразола и 5-(дифторметокси)-2-[[(3-метокси-4-сульфат-2пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола
После оценки метаболического клиренса соединений по настоящему изобретению в пристутствии ферментов Р450 определяли кинетику образования основного метаболита, идентифицированного в организме человека, т.е. 5-гидроксиомепразола (5-метокси-2-[[(4-метокси-3-метил-5-гидроксиметил-2пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола для омепразола и 5-(дифторметокси)-2-[[(3-метокси-4
- 21 016814 сульфат-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола для пантопразола). Образование 5гидроксиомепразола и 5-(дифторметокси)-2-[[(3-метокси-4-сульфат-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Нбензимидазола в основном происходит в присутствии СУР2С19. Использовали объединенные фракции предварительно замороженных гепатоцитов человека в качестве более усовершенствованной системы ίη νίΐΓΟ по сравнению с микросомами из печени человека, т.к. все основные ферменты, которые участвуют в метаболизме лекарственных средств (фаза I, фаза II, гидролазы), являются функциональными в данной системе ίη νίΐΓΟ.
Материалы и методы
Соединения, описание в примерах 17, 19, 20, 21, 27, 28, 38, 39, 40 и 41, и недейтерированный рацемический омепразол, его (8)-энантиомер, недейтерированный пантопразол и его энантиомеры инкубировали в буферном растворе Кребса-Хенселейта (КНВ), содержащем 84 мкг/мл амикацина, 1 мМ хлорид кальция, 20 мМ НЕРЕ8, 4,2 мкМ гептоновую кислоту, 28,5 мМ бикарбонат натрия и предварительно замороженные гепатоциты человека (объединенные фракции от 10 доноров, фирмы [ηνίΐτο ТесЬпо1од1ев, ВаШтоге, МИ И8Л) при концентрации 10 клеток/мл. Зависимость скорости образования 5гидроксиомепразола и 5-(дифторметокси)-2-[[(3-метокси-4-сульфат-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Нбензимидазола (М2) от времени в указанных условиях являлась линейной в течение периода времени до 60 мин. Зависимость скорости образования 5-гидроксиомепразола определяли при 10 различных концентрациях соединения (0, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 25,0, 50,0, 100, 200 и 2500 мкМ) при инкубировании в течение 60 мин при 37°С в двойном повторе. Зависимость содержания 5-(дифторметокси)-2-[[(3-метокси-4сульфат-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола (М2) определяли при 9 различных концентрациях соединения (0, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 25,0, 50,0 и 100 мкМ) при двойном инкубировании в течение 60 мин при 37°С в двойном повторе. Количество 5-гидроксиомепразола определяли методом ЖХМС/МС. В качестве внутреннего стандарта использовали 5-гидроксиомепразол фирмы ВатМшв АВ, Ьипб, 8\уебен. и 5-(дифторметокси)-2-[[(3-метокси-4-сульфат-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Нбензимидазол (М2) из мочи человека. Концентрацию, при которой наблюдается половина максимальной скорости образования (КМ) и максимальная скорость образования (ν^), определяли нелинейным регрессионным анализом по уравнению Михаэлиса-Ментена. Собственный клиренс (С^ рассчитывали при делении ν^ на Км.
Результаты
Соединения, описанные в примерах 39 и 40, оба дейтерированные в положении 4метоксипиридинил, характеризуются скоростями образования приблизительно в 1,5 раз ниже по сравнению с недейтерированным омепразолом. Не наблюдается различия в величинах КМ рацемического [1Н], [2Н3] и [2Н6] аналогов омепразола, которые превышали экспериментальную вариабельность результатов (фиг. 1). Снижение скорости образования 5-гидроксиомепразола наблюдается для соединения, описанного в примере 40, но неожиданно не наблюдается для соединения, описанного в примере 38 (фиг. 1). Более того, отсутствует различие в скоростях образования [2Н3] омепразола, дейтерированного в положении 4метоксипиридил (пример 40) и [2Н6] омепразола, кроме того дейтерованного в положении 5метоксибензимидазола (пример 41, фиг. 3). Образование 5-гидроксиомепразола из рацемического |'Н| омепразола и его (8)-энантиомера характеризуется стереоспецифическими различиями, т.к. различие в величинах КМ и νιηαχ рацемического и (8)-омепразола превышает экспериментальную вариабельность. Замена 6 атомов [!Н] на атомы [2Н] в положении 4-метоксипиридинил и 5-метоксибензимидазола в составе (8)-омепразола (пример 41) не влияет на собственный клиренс (Οιηί) 5-гидроксиомепразола (фиг. 3).
Установлено, что при концентрации субстрата более 100 мМ наблюдается ингибирование образования 5-(дифторметокси)-2-[[(3-метокси-4-сульфат-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола (М2) из пантопразола, его энантиомеров и из соединений, описанных в примерах 17, 19, 20, 21, 27 и 28. Таким образом, результаты, полученные при инкубировании при концентрации субстрата 100 и 250 мкМ, исключали из расчета КМ и νιηαχ. Образование М2 из рацемического [1Н] пантопразола и энантиомеров характеризуется стереоспецифическими различиями (фиг. 2А). Скорости образования рацемического (В)- и (8)-аналогов (примеры 19, 27 и 28), дейтерированных в положении 4-метоксипиридил, являются по крайней мере в 2,5 раза ниже по сравнению с их недейтерированными аналогами (фиг. 2В). Величины собственного клиренса рацемического (В)- и (8)-аналогов (примеры 19, 27 и 28), дейтерированных в положении 4-метоксипиридил, являются по крайней мере в 4,7 раза ниже по сравнению с их недейтерированными аналогами (табл. 2). Стереоспецифические различия в образовании М2, которые наблюдаются для аналогов [1Н] пантопразола, являются менее выраженными по сравнению с аналогами, дейтерированными в положении 4-метоксипиридил (фиг. 2В). Неожиданно было установлено, что снижение скорости образования М2 по сравнению с недейтерированными соединениями зависит от положения тридейтерометоксигруппы в пиридильном остатке молекулы (фиг. 4). Увеличение числа атомов [1Н], замененных на атомы [2Н] в положении 4-метоксипиридил молекулы ([1Н], [2Н3], пример 21, [2Н2], пример 20 и [2Н3] пример 19), приводит к снижению скоростей образования М2.
- 22 016814
Таблица 2. Собственный клиренс (С1т1) в объединенных фракциях гепатоцитов человека после инкубирования в присутствии пантопразола и соединений по настоящему изобретению
| Соединение | Собственный клиренс С1|П( (мкл/мин/10 клеток) | Собственный клиренс С1|ц( рацемического омепразола в суммарных % |
| Рацемический омепразол | 2,0 | 100 |
| Пример 40 | 1,4 | 69 |
| Пример 38 | 2,1 | 107 |
| Пример 39 | 1,4 | 69 |
| Натриевая соль (8)= омепразола | 0,7 | 37 |
| Пример 41 | 0,8 | 40 |
| С1(П( рацемического пантопразола в суммарных % | ||
| Натриевая соль рацемического пантопразола, 1,5 Н2О | 27,9 | 100 |
| Пример 19 | 5,1 | 18 |
| Пример 17 | 22,0 | 79 |
| Пример 20 | 13,5 | 48 |
| Пример 21 | 17,7 | 63 |
| С1|п( (К)-пантопразола в суммарных % | ||
| Натриевая соль (К.)пантопразола, 1,5 Н2О | 25,7 | 100 |
| Пример 28 | 5,5 | 21 |
| С1]П1 (З)-пантопразола в суммарных % | ||
| Натриевая соль (8)пантопразола, 1,5 Н2О | 16,1 | 100 |
| Пример 27 | 3,4 | 21 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (27)
1. Соединения общей формулы 1
Н2 из где
КТ означает водород или С1-С4алкокси,
К2 означает С1-С4алкил или С1-С4алкокси,
К3 означает С1-С4алкил, С1-С4алкокси или С2-С8алкоксиалкокси,
К4 означает водород или С1-С4алкил,
Ζ означает С-Н или N и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольваты солей указанных соединений, в которых по крайней мере один атом водорода в составе групп К1, К2, К3, К4 или в любой комбинации К1, К2, К3 и К4 заменен на атом дейтерия.
2. Соединения формулы 2 где К1 означает водород или С1-С4алкокси,
К2 означает С1-С4алкил или С1-С4алкокси,
К3 означает С1-С4алкил, С1-С4алкокси или С2-С8алкоксиалкокси,
К4 означает водород или С1-С4алкил,
Ζ означает С-Н или Ν, где по крайней мере один атом водорода в составе К1, К2, К3 и К4 или в любой их комбинации заменен на атом дейтерия.
3. Соединения по п.1 или 2, в которых по крайней мере один атом водорода в составе К3 заменен на
- 23 016814 атом дейтерия, а К3 означает С1-С2алкокси или С2-С5алкоксиалкокси.
4. Соединения по п.1 или 2, в которых К1 означает водород, метокси или дифторметокси, К2 означает метил или метокси, КЗ означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород или метил, причем по крайней мере один атом водорода в составе К3 заменен на атом дейтерия.
5. Соединения по п.1 или 2, в которых К3 означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, причем все атомы водорода в составе К3 заменены на атомы дейтерия.
6. Соединения по п.1 или 2, в которых К1 означает водород, метокси или дифторметокси, К2 означает метил или метокси, К3 означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород или метил, причем все атомы водорода в составе К3 заменены на атомы дейтерия.
7. Соединения по п.1, в которых К1 означает метокси, К2 означает метил, К3 означает метокси, К4 означает метил, или в которых К1 означает водород, К2 означает метил, К3 означает 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород, или в которых К1 означает дифторметокси, К2 означает метокси, К3 означает метокси, а К4 означает водород, причем по крайней мере один атом водорода в составе К3 заменен на атом дейтерия.
8. Соединения по п.7, в которых К1 означает водород, К2 означает метил, К3 означает 2,2,2трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород или в которых К1 означает дифторметокси, К2 означает метокси, К3 означает метокси, а К4 означает водород, причем по крайней мере один атом водорода в составе К3 заменен на атом дейтерия.
9. Соединения по п.1, в которых К1 означает метокси, К2 означает метил, К3 означает метокси, а К4 означает метил, или в которых К1 означает водород, К2 означает метил, а К3 означает 2,2,2трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород, или в которых К1 означает дифторметокси, К2 означает метокси, К3 означает метокси, а К4 означает водород, причем все атомы водорода в составе К3 заменены на атомы дейтерия.
10. Соединения по п.1, в которых К1 означает водород, К2 означает метил, а К3 означает 2,2,2трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород или в которых К1 означает дифторметокси, К2 означает метокси, К3 означает метокси, а К4 означает водород, причем все атомы водорода в составе К3 заменены на атомы дейтерия.
11. (К/8)-5-Метокси-2-[(4-тридейтерометокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Нбензимидазол и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
12. (К/8)-2-[3-Метил-4-((1,1-дидейтеро-2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Нбензимидазол и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
13. (К/8)-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Нбензимидазол и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
14. (К/8)-2-{[4-(3-Тридейтерометоксигексадейтеропропокси)-3-метилпиридин-2-ил]метилсульфинил}-1Нбензимидазол.
15. (К/8)-5-Метокси-2-((4-тридейтерометокси-3,5-диметил-2-пиридилметил)сульфинил)-1Нимидазо [4,5-Ь] пиридин.
16. 8(-)-5-Метокси-2-[(4-тридейтерометокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Нбензимидазол и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
17. (8)-5-Дифторметокси-2-[(3-метокси-4-тридейтерометокси-2-пиридилметил)сульфинил]-1Нбензимидазол и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольваты солей указанного соединения.
18. Фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений по любому из пп.1 или 3-17 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
19. Фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений по любому из пп.1 или 3-17 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, причем однократная доза составляет приблизительно от 2 до 60 мг соединения общей формулы 1.
20. Применение соединения по любому из пп.2-6 для получения соединения формулы 1, как описано в любых пп.1 или 3-17.
21. Соединения формулы 3 где X означает галоген или активированное производное спирта, выбранное из группы, включающей алкилсульфонат, арилсульфонат или перфторалкансульфонат,
К2 означает С1-С4алкил или С1-С4алкокси,
К3 означает С1-С4алкил, С1-С4алкокси или С2-С8алкоксиалкокси,
К4 означает водород или С1-С4алкил, где по крайней мере один атом водорода в составе К2, К3, К4 или в любой комбинации К2, К3 и К4 заменен на атом дейтерия.
22. Соединение по п.21, в котором X означает галоген, который выбирают из иода, брома, фтора или хлора.
- 24 016814
23. Соединение по одному из пп.21 или 22, в котором К2 означает метил или метокси, К3 означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси или метоксипропокси, К4 означает водород или метил, причем по крайней мере один атом водорода в составе КЗ заменен на атом дейтерия.
24. Соединение по п.23, в котором все атомы водорода в составе К3 заменены на атомы дейтерия.
25. Применение соединения по любому из пп.21-24 для получения соединения формулы (1) или (2), как описано в любых пп.1-17.
26. Применение соединения по любому из пп.1 или 3-17 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики нарушений желудочно-кишечного тракта.
27. Применение соединения по любому из пп.1 или 3-17 для лечения и/или профилактики нарушений желудочно-кишечного тракта.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05106868 | 2005-07-26 | ||
| PCT/EP2006/064666 WO2007012650A1 (en) | 2005-07-26 | 2006-07-26 | Isotopically substituted proton pump inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200800203A1 EA200800203A1 (ru) | 2008-08-29 |
| EA016814B1 true EA016814B1 (ru) | 2012-07-30 |
Family
ID=35734406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200800203A EA016814B1 (ru) | 2005-07-26 | 2006-07-26 | Замещенные изотопами ингибиторы протонного насоса |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1910293A1 (ru) |
| JP (1) | JP5448448B2 (ru) |
| KR (1) | KR101358509B1 (ru) |
| CN (2) | CN102134232B (ru) |
| AR (1) | AR054584A1 (ru) |
| AU (1) | AU2006274036B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0614039A2 (ru) |
| CA (1) | CA2615670C (ru) |
| EA (1) | EA016814B1 (ru) |
| IL (1) | IL188773A (ru) |
| MX (1) | MX2008000901A (ru) |
| NO (1) | NO20080839L (ru) |
| NZ (1) | NZ565078A (ru) |
| TW (1) | TWI394750B (ru) |
| WO (1) | WO2007012650A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200800303B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101268050B (zh) * | 2005-07-26 | 2012-11-28 | 奈科明有限责任公司 | 同位素取代的泮托拉唑 |
| EP1934201A1 (en) * | 2005-10-06 | 2008-06-25 | Auspex Pharmaceuticals Inc. | Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties |
| WO2008130863A2 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-30 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzimidazoles |
| WO2008127640A2 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzimidazoles |
| KR20120114356A (ko) | 2010-02-12 | 2012-10-16 | 에스티브 퀴미카 에스.에이. | 에스오메프라졸 나트륨염의 제조공정 |
| CN104530003A (zh) * | 2014-06-10 | 2015-04-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡啶甲基亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物的盐的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0005129A1 (en) * | 1978-04-14 | 1979-10-31 | Aktiebolaget Hässle | Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation |
| EP0254588A1 (en) * | 1986-07-25 | 1988-01-27 | Tokyo Tanabe Company Limited | Imidazo[4,5-b] pyridine compounds, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same |
| US6818200B2 (en) * | 1994-03-25 | 2004-11-16 | Isotechnika Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE372966T1 (de) * | 1994-03-25 | 2007-09-15 | Isotechnika Inc | Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung |
| US6884429B2 (en) * | 1997-09-05 | 2005-04-26 | Isotechnika International Inc. | Medical devices incorporating deuterated rapamycin for controlled delivery thereof |
| NO309305B1 (no) * | 1999-02-19 | 2001-01-15 | Norsk Hydro As | Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater |
| DE10123129A1 (de) * | 2001-05-02 | 2002-11-14 | Berolina Drug Dev Ab Svedala | Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE10162121A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Berolina Drug Dev Ab Svedala | Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| CN101268050B (zh) * | 2005-07-26 | 2012-11-28 | 奈科明有限责任公司 | 同位素取代的泮托拉唑 |
-
2006
- 2006-07-26 MX MX2008000901A patent/MX2008000901A/es active IP Right Grant
- 2006-07-26 JP JP2008523354A patent/JP5448448B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-26 TW TW095127340A patent/TWI394750B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-07-26 AR ARP060103224A patent/AR054584A1/es unknown
- 2006-07-26 WO PCT/EP2006/064666 patent/WO2007012650A1/en not_active Ceased
- 2006-07-26 BR BRPI0614039-4A patent/BRPI0614039A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-07-26 EA EA200800203A patent/EA016814B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-26 EP EP06764258A patent/EP1910293A1/en not_active Withdrawn
- 2006-07-26 CN CN2011100224850A patent/CN102134232B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-26 CA CA2615670A patent/CA2615670C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-26 KR KR1020087003989A patent/KR101358509B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-26 AU AU2006274036A patent/AU2006274036B2/en not_active Ceased
- 2006-07-26 NZ NZ565078A patent/NZ565078A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-07-26 CN CN2006800345034A patent/CN101268051B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-01-10 ZA ZA2008/00303A patent/ZA200800303B/en unknown
- 2008-01-15 IL IL188773A patent/IL188773A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-18 NO NO20080839A patent/NO20080839L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0005129A1 (en) * | 1978-04-14 | 1979-10-31 | Aktiebolaget Hässle | Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation |
| EP0254588A1 (en) * | 1986-07-25 | 1988-01-27 | Tokyo Tanabe Company Limited | Imidazo[4,5-b] pyridine compounds, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same |
| US6818200B2 (en) * | 1994-03-25 | 2004-11-16 | Isotechnika Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ARNE BR?äNDSTR?ûM ET AL.: "Chemical reactions of omeprazole and omeprazole analogues VI. The reactions of omeprazole in the absence of 2-mercaptoethanol", ACTA CHEMICA SCANDINAVICA, no. 43, 1989, pages 595-611, XP009061378, page 610, right-hand column, last paragraph - page 611, left-hand column, paragraph 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101358509B1 (ko) | 2014-02-05 |
| AU2006274036B2 (en) | 2012-05-24 |
| NZ565078A (en) | 2010-03-26 |
| AU2006274036A1 (en) | 2007-02-01 |
| JP2009502871A (ja) | 2009-01-29 |
| IL188773A (en) | 2014-02-27 |
| TW200714596A (en) | 2007-04-16 |
| ZA200800303B (en) | 2009-01-28 |
| CN101268051B (zh) | 2011-08-31 |
| HK1160126A1 (en) | 2012-08-10 |
| EA200800203A1 (ru) | 2008-08-29 |
| CA2615670C (en) | 2015-01-20 |
| TWI394750B (zh) | 2013-05-01 |
| AR054584A1 (es) | 2007-06-27 |
| EP1910293A1 (en) | 2008-04-16 |
| WO2007012650A1 (en) | 2007-02-01 |
| MX2008000901A (es) | 2008-03-26 |
| CN102134232A (zh) | 2011-07-27 |
| KR20080037676A (ko) | 2008-04-30 |
| HK1125098A1 (en) | 2009-07-31 |
| CA2615670A1 (en) | 2007-02-01 |
| CN102134232B (zh) | 2012-11-21 |
| JP5448448B2 (ja) | 2014-03-19 |
| NO20080839L (no) | 2008-02-18 |
| AU2006274036A2 (en) | 2008-03-20 |
| CN101268051A (zh) | 2008-09-17 |
| IL188773A0 (en) | 2008-08-07 |
| BRPI0614039A2 (pt) | 2011-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2735162C (en) | Pyrrole compounds | |
| NO841754L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye fluoralkoksyforbindelser | |
| JP2003534232A (ja) | プロトン・ポンプ・インヒビターのプロドラッグ | |
| JP5289951B2 (ja) | 同位体置換されたパントプラゾール | |
| JPH10501254A (ja) | 置換アリールアルキルチオアルキルチオピリジン | |
| JPH05117268A (ja) | ピリジン化合物 | |
| JP2002510293A (ja) | 抗潰瘍剤として新規なベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含有する薬学的組成物 | |
| EA016814B1 (ru) | Замещенные изотопами ингибиторы протонного насоса | |
| EP1861391B1 (en) | Methods for preparing substituted sulfoxide compounds | |
| US7601737B2 (en) | Isotopically substituted proton pump inhibitors | |
| HK1160126B (en) | Isotopically substituted proton pump inhibitors | |
| HK1125098B (zh) | 同位素取代的质子泵抑制剂 | |
| JP2004529969A (ja) | 新規のピリジルメチルアミノピリミジン | |
| CN1964971A (zh) | 作为质子泵抑制剂的氨基－卤素－咪唑并吡啶 | |
| HK1106504A (en) | Amino-halogen-imidazopyridines as proton pump inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |