[go: up one dir, main page]

EA015358B1 - Хинолины и их терапевтическое применение - Google Patents

Хинолины и их терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
EA015358B1
EA015358B1 EA200800640A EA200800640A EA015358B1 EA 015358 B1 EA015358 B1 EA 015358B1 EA 200800640 A EA200800640 A EA 200800640A EA 200800640 A EA200800640 A EA 200800640A EA 015358 B1 EA015358 B1 EA 015358B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
acetic acid
yloxy
mixture
difluoromethoxy
Prior art date
Application number
EA200800640A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800640A1 (ru
Inventor
Майкл Колин Крамп
Роза Ариэнцо
Джордж Хайнд
Питер Кракетт
Янн Гриффон
Тревор Кейт Гаррисон
Николас Чарльз Рэй
Гарри Финч
Джон Гарри Монтана
Original Assignee
Пульмаджен Терапьютикс (Эсме) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0519969.0A external-priority patent/GB0519969D0/en
Priority claimed from GB0610551A external-priority patent/GB0610551D0/en
Application filed by Пульмаджен Терапьютикс (Эсме) Лимитед filed Critical Пульмаджен Терапьютикс (Эсме) Лимитед
Publication of EA200800640A1 publication Critical patent/EA200800640A1/ru
Publication of EA015358B1 publication Critical patent/EA015358B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Соединения формулы [1]являются антагонистами CRTH2, полезными при лечении состояний, имеющих воспалительный компонент, где R, R, R, Rи Rнезависимо представляют собой атом водорода, C-C-алкил, галогено, -CN или группу -OR; где Rпредставляет собой C-C-алкил или фторированный C-C-алкил; A представляет собой -CHR-, -S(O)- или -O-, где n представляет собой целое число от 0-2 и Rпредставляет собой атом водорода; B представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -CH-, -CHO-, -CH(CH)O- и -(CRR)-Z-, где Z присоединен к кольцу, несущему R, Rи R; где Rпредставляет собой C-C-алкил; Rпредставляет собой метил; p независимо равно 1 или 2 и Z представляет собой -O; X представляет собой группу карбоновой кислоты, тетразол, либо группу формулы C(=O)NHSORили SONHC(=O)R, где Rпредставляет собой C-C-алкил или арил; и Y представляет собой арильную группу.

Description

Данное изобретение относится к классу соединений хинолина, которые являются лигандами рецептора СВТН2 (С11стоа11гас1ап1 Весер1ог-йото1одои8 то1еси1е, молекулы, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемой на Т-хелперах типа 2), и к их применению в терапии, в частности при лечении заболеваний, реагирующих на модулирование рецепторной активности СК.ТН2, главным образом заболеваний, имеющих значительный воспалительный компонент. Изобретение также относится к новым членам этого класса лигандов и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Предшествующий уровень техники
Известно, что мастоциты играют важную роль в аллергическом и иммунном ответах посредством высвобождения ряда медиаторов, таких как гистамин, лейкотриены, цитокины, простагландин Ό2 и т. д. (Воусе; А11егду АкШта Ргоа, 2004, 25, 27-30). Простагландин Ό2 (Ρ6Ό2) является основным метаболитом, продуцируемым мастоцитами посредством действия циклооксигеназы на арахидоновую кислоту в ответ на стимуляцию аллергеном (Ье^15 е1 а1.; 1. 1ттипо1., 1982, 129, 1627-1631). Показано, что продуцирование Ρ6Ό2 повышено у пациентов с системным мастоцитозом (КоЬепк; N. Епд1. 1. Меб., 1980, 303, 14001404), аллергическим ринитом (№с1епо е1 а1.; Ат. Вех. Векрй. Ωίχ. 1983, 128, 597-602; Вго\хп е1 а1; Атсй. О1о1атупо1. Неаб №ск 8итд., 1987, 113, 179-183; ЬеЬе1 е1 а1.; 1. А11егду Сйп. 1ттипо1., 1988, 82, 869-877), бронхиальной астмой (Миггау е1 а1.; N. Епд1. 1. Меб., 1986, 315, 800-804; Ыи е1 а1.; Ат. Вех. Векрй. Όίκ., 1990, 142, 126-132; Аепхе1 е1 а1.; 1. А11егду Сйп. 1ттипо1., 1991, 87, 540-548) и крапивницей (Неахеу е1 а1.; 1. А11егду Сйп. 1ттипо1., 1986, 78, 458-461). Ρ6Ό2 опосредует его эффекты через два рецептора, рецептор Ρ6Ό2 (или ΌΡ) (Во1е е1 а1.; 1. Вю1. Сйет., 1995, 270, 18910-18916) и молекулу, гомологичную рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемую на Т112 (или СВТН2) (№ща1а е1 а1.; 1. 1ттипо1., 1999, 162, 1278-1289; Ρо\xе11; Ρ^о8ΐад1апб^п8 Ьиекок Еккепк Еайу Аабк, 2003, 69, 179-185). Таким образом, установлено, что агенты, которые антагонизируют эффекты ΡΟΌ2 и его рецепторов, могут обладать полезными эффектами при ряде болезненных состояний.
Показано, что рецептор СВТН2 экспрессируется на клеточных типах, связанных с аллергическим воспалением, таких как базофилы, эозинофилы и иммунные клетки-хелперы Т112-типа (Нйа1 е1 а1.; 1. Ехр. Меб., 2001, 193, 255-261). Показано, что рецептор СВТН2 опосредует Ρ6^2-опосредованную клеточную миграцию в этих типах клеток (Нйа1 е1 а1.; 1. Ехр. Меб., 2001, 193, 255-261), а также играет основную роль в рекрутменте клеток нейтрофмлов и эозинофилов в модели контактного дерматита (Такекййа е1 а1.; 1пк 1ттипо1., 2004, 16, 947-959). Показано, что раматробан {(3В)-3-[(4-фторфенил)сульфониламино]1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазол-9-пропановая кислота}, двойной антагонист СВТН2 и рецептора тромбоксана А2, аттенуирует эти ответы (8ищто1о е1 а1.; 1. Ρйа^тасо1. Ехр. Тйег., 2003, 305, 347-352; Такекййа е1 а1.; ор. с11). Потенциал ΡΟΌ2 как в отношении усиления аллергического воспаления, так и в отношении индукции воспалительного ответа продемонстрирован на мышах и крысах. Трансгенные мыши с гиперэкспрессией синтазы ΡΟΌ2 проявляют усиленную легочную эозинофилию и повышенные уровни цитокинов Т112 в ответ на стимуляцию аллергеном (Ещйаш е1 а1., 1. 1ттипо1., 2002, 168, 443-449). Кроме того, вводимые экзогенно агонисты СКТН2 усиливают аллергический ответ у сенсибилизированных мышей (8р1к е1 а1.; 1. 1ттипо1., 2005, 174, 3703-3708). У крыс применяемые экзогенно агонисты СВТН2 вызывают легочную эозинофилию, но агонист ΌΡ (ВА 245С) или агонист ΈΡ (Ι-ΒΟΡ) не показал никакого эффекта (ЗЫтакЫ е( а1.; 1. Ρйа^тасо1. Ехр Тйет., 2005, 312, 954-960). Эти наблюдения позволяют предположить, что антагонисты СКТН2 могут обладать ценными свойствами для лечения заболеваний, опосредованных ΡΟΌ2.
В дополнение к раматробану описан ряд других антагонистов СВТН2. Примеры включают: индолуксусные кислоты (АО 2003/022813; АО 2003/066046; АО 2003/066047; АО 2003/097042; АО 2003/097598; АО 2003/101961; АО 2003/101981; АО 2004/007451; АО 2004/078719; АО 2004/106302; АО 2005/019171; 6В2407318; АО 2005/040112; АО 2005/040114; АО 2005/044260); тетрагидрохинолины (ΈΡ1413306; ЕΡ1435356; АО 2004/032848; АО 2004/035543; АО 2005/007094) и фенилуксусные кислоты (АО 2004/058164; АО 2004/089884; АО 2004/089885; АО 2005/018529).
Хинолиновая матрица является распространенной в соединениях, предложенных для применения в качестве фармацевтических агентов. Однако соединения, к которым относится настоящее изобретение, обладают паттерном замещения на хинолиновой матрице, который отличает их от конкретных известных фармацевтических агентов хинолинового типа или в целом известных предложенных классов фармацевтических агентов хинолинового типа.
Подробное описание изобретения
Применение соединения формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, Ν-оксида, гидрата или сольвата:
- 1 015358
К1
[1] в котором
К1, Я2, Я3, Я4 и Я5 независимо представляют собой атом водорода, С1-Сб-алкил, галогено, -ΟΝ или группу -ОЯ9;
где Я9 представляет собой С1-С6-алкил или фторированный С1-С6-алкил; А представляет собой -СНЯ10-, -8(О)П-, -О-, где η представляет собой целое число от 0-2 и Я10 представляет собой атом водорода;
В представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -СН2-, -СН2О-, -СН(СН3)О- и -(СЯ11Я12)р-2-, где Ζ присоединен к кольцу, несущему Я1, Я2 и Я3; где
Я11 представляет собой С1-С3-алкил;
Я12 представляет собой метил ;
р независимо равно 1 или 2 и
Ζ представляет собой -О-;
X представляет собой группу карбоновой кислоты, тетразол, либо группу формулы С(=О)NН§О2Я6 или 8О^НС(=О)В6. где Я6 представляет собой С1-С6-алкил или арил;
Υ представляет собой арильную группу;
для изготовления лекарства для применения при лечении состояний, реагирующих на модулирование рецепторной активности СЯТН2.
Соединения (1), к которым относится настоящее изобретение, являются антагонистами рецептора СЯТН2 и являются селективными по сравнению с рецептором ΌΡ.
Вторым аспектом изобретения является способ лечения состояний, реагирующих на модулирование рецепторной активности СЯТН2, при котором пациенту, страдающему таким заболеванием, вводят эффективное количество соединения (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, Ν-оксида, гидрата или сольвата.
Важные состояния, реагирующие на модулирование рецепторной активности СЯТН2, включают астму, хроническую обструктивную болезнь легких, аллергический синдром дыхательных путей, бронхит, муковисцидоз, эмфизему и ринит.
Другие состояния, реагирующие на модулирование рецепторной активности СЯТН2, включают псориаз, дерматит (атопический и неатопический), болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и синдром раздраженной кишки.
Соединения (1), как определено выше, за исключением того, что Я4 и Я5 одновременно не представляют собой атом водорода и В не представляет собой прямую связь, а также их фармацевтически приемлемые соли, Ν-оксиды, гидраты и сольваты, по праву считают новыми, и такие новые соединения образуют третий аспект изобретения. Фармацевтическая композиция, содержащая такие соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, и применение таких соединений в терапии, также составляют аспекты изобретения.
Терминология
Как используют здесь, термин (Са-СЬ)алкил, где а и Ь представляют собой целые числа, относится к прямоцепочечному или разветвленному алкильному радикалу, имеющему от а до Ь атомов углерода. Так, когда а равно 1 и Ь равно 6, например, этот термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Как используют здесь, термин полностью или частично фторированный Са-СЬ-алкил, где а и Ь представляют собой целые числа, относится к прямоцепочечному или разветвленному алкильному радикалу, имеющему от а до Ь атомов углерода, в котором атомы водорода все замещены фтором (полностью фторированному) или в котором некоторые из атомов водорода заменены фтором (частично фторированному). Этот термин включает, например, -СР3, -СНР2, -СРН2, и СР3СН2-.
Как используют здесь, термин карбоциклический относится к возможно замещенному моно-, биили трициклическому радикалу, имеющему вплоть до 16 кольцевых атомов, все из которых представляют собой атомы углерода, и включает арил и циклоалкил.
Как используют здесь, термин циклоалкил относится к возможно замещенному моноциклическому насыщенному карбоциклическому радикалу, имеющему от 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Как используют здесь, неограниченный термин арил относится к возможно замещенному моно-, би- или трициклическому карбоциклическому ароматическому радикалу и включает радикалы, имеющие
- 2 015358 два моноциклических карбоциклических ароматических кольца, которые соединены прямой ковалентной связью. Арильные радикалы могут иметь, например, от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода. Иллюстративными из арильных радикалов являются фенил, дифенил и нафтил.
Если не указано иное в контексте, в котором он встречается, термин замещенный применительно к любой группировке здесь означает замещенный совместимыми заместителями в количестве вплоть до четырех, каждый из которых независимо может представлять собой, например, (С1-С6)алкил, циклоалкил, (С1С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкил, меркапто, меркапто(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилтио, фенил, моноциклический гетероарил, имеющий 5 или 6 кольцевых атомов, галогено (включая фторо, бромо и хлоро), трифторметил, трифторметокси, нитро, нитрил (-СИ), оксо, -СООН, -СООИА, -СОИА, -8О2ИА, -СОХ1Н2, -8О2ИН2, -СОХНИ а. -8О2ИНИа, -СОХИ'И. -8О2ХИаИв, -ИН2, -ИНИа, -ХИ аИ. -ОСОИН2, -ОСОХНИа, -ОСОХИаИв, -ХНСОИА, -ХНСООИА, -Х1ИвСООИа, -ХН8О;ОИа. -ХИ8О;ОН. -ХИ8О;ОИа. -ХНСОХ11, -ХИ'СОХН;. -ХНСОХНИ8 -Х1ИаСОХ1НИв, -Х1НСОХ1ИаИв или -Х1ИаСОХ1КаИв, где ИА и И независимо представляют собой (С1-С6)алкил, (С3-С6) циклоалкил, фенил или моноциклическую гетероциклическую группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов, либо ИА и И, когда они присоединены к одному и тому же тому азота, могут образовать кольцо с этим атомом азота из 5 или 6 кольцевых атомов, возможно содержащее дополнительные гетероатомы. выбранные из Ν, О или 8 (примерами которого являются морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил и тетрагидропирролил). Возможным заместителем может быть одна из вышеуказанных групп заместителей.
Как используют здесь, термин соль включает соли присоединения основания, соли присоединения кислоты и четвертичные соли. Соединения по изобретению, которые являются кислыми, могут образовать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов, например гидроксиды натрия и калия; гидроксиды щелочно-земельных металлов, например гидроксиды кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например Ν-метил-Эглюкамином, холином, трис(гидроксиметил)аминометаном, Ь-аргинином, Ь-лизином, Νэтилпиперидином, дибензиламином и тому подобным. Конкретные соли с основаниями включают соли бензатина, кальция, диоламина, меглумина, оламина, калия, прокаина, натрия, трометамина и цинка. Те соединения (I), которые являются основными, могут образовать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например с галогеноводородными кислотами, такими как соляная или бромисто-водородная кислота, с серной кислотой, азотной кислотой или фосфорной кислотой и тому подобным, и с органическими кислотами, например с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфоновой, пара-толуолсульфоновой, бензойной, бензолсульфоновой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и тому подобным. Дополнительные солевые формы подробно описаны в НапбЬоок о£ Рйагтасеийса1 8акк. Рторетбек, 8е1ес1юп апб ике, Р. Нешпс11 81а111 & СатШе О. ХУегтШк \УПеу-УСН. 2002.
Также, как используют здесь:
Термин фосфинат относится к группе формулы -Р(О)И(ОИ). в которой И представляет собой атом водорода или С1-С4-алкил. Примерными группами являются -Р(О)(ОН)СН3 и -Р(О)(ОН)Н.
Термин фосфонат относится к группе формулы -Р(О)(ОН)ОИ, в которой И представляет собой атом водорода или С1-С4-алкил. Примерными группами являются -Р(О)(ОН)2 и -Р(О)(ОН)ОС2Н5
Термин фосфонамид относится к группе формулы -Р(О)(ОИ)ХК2, в которой И представляет собой атом водорода или С1-С4-алкил. Примерной группой является -Р(О)(ОН)ХН2.
Соединения, к которым относится изобретение, могут существовать в одной или более чем одной стереоизомерной форме в связи с присутствием асимметрических атомов или ротационных ограничений, и в таких случаях они могут существовать в виде ряда стереоизомеров с И или 8 стереохимией в каждом хиральном центре или в виде атропизомеров с И или 8 стереохимией при каждой хиральной оси. Изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси.
Применение пролекарств, таких как эфиры, соединений (I), к которым относится изобретение, также составляет часть изобретения. Пролекарство означает соединение, которое является преобразуемым ίη у1уо посредством метаболизма (например, путем гидролиза, восстановления или окисления) в соединение формулы (1). Например, эфирное пролекарство соединения формулы (1) может быть преобразуемым посредством гидролиза ίη у1уо в исходную молекулу. Пригодными эфирами соединений формулы (1) являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-р-гидроксинафтоаты, гентизаты, изэтионаты, дипара-толуолтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. Примерами эфирных пролекарств являются те, которые описаны Е. 1. Ееш-етеЬег, Итид Ме1аЬ. Иек., 1987, 18, 379. Как используют здесь, подразумевают, что ссылки на соединения формулы (1) также включают пролекарственные формы.
Переменные К1-К5, А, В, X и Υ
Для применения в соответствии с изобретением приведенные ниже структурные характеристики, в частности, являются предпочтительными в любой совместимой комбинации в соединениях (1):
И1, И2, И3, И4 и И5 независимо представляют собой атом водорода; С1-С6-алкил, например метил,
- 3 015358 этил или н- или изопропил; галогено, например, фторо, хлоро или бромо; -ΟΝ или группы -ОН9;
где К9 представляет собой С1-С6-алкил, например, метил, этил или н- или изопропил; полностью или частично фторированный С1-С6-алкил, например трифторметил или дифторметил. В частности, предпочтительными значениями КЭК5 являются:
К1 представляет собой фторо или хлоро;
К2 представляет собой атом водорода, хлоро или метил;
К3 представляет собой атом водорода;
К4 представляет собой метил, этил, метокси или дифторметокси;
К5 представляет собой метил, этил, этокси, изопропокси, дифторметокси или циано;
А представляет собой -СНК10-, -8(О)п-, -О-, где η представляет собой целое число от 0-2 и К10 представляет собой атом водорода. В частности, предпочтительными значениями А являются -СН2-, -О- или -8(Ο)η-, где η равно 0, 1 или 2. В представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -СН2-, -СН2О-, -СН(СН3)О-, и двухвалентных радикалов формулы -(СВ11К12)р-2-, где Ζ присоединен к кольцу, несущему К1, К2 и К3; где
К11 представляет собой С1-С6-алкил, например метил, этил или н- или изопропил;
К12 представляет собой метил;
р независимо равно 1 или 2; и
Ζ представляет собой -О-;
В частности, предпочтительными значениями В являются -СН2-, -ОСН(СН3)- или -ОСН2-, где атом кислорода присоединен к кольцу, несущему К1, К2 и К3. X представляет собой группу карбоновой кислоты, тетразол, либо группу формулы С(=Ο)NН8Ο2К6 или 8Ο2NНС(=Ο)К6, где К6 представляет собой С|С6-алкил или арил. В частности, предпочтительными являются соединения, где X представляет собой группу карбоновой кислоты. Конечно, пролекарства таких соединений включают те, где группа карбоновой кислоты этерифицирована в виде эфира, который гидролизуется ίη νίνο с высвобождением карбоновой кислоты.
Υ представляет собой арил, такой как фенил. В частности, предпочтительно, чтобы Υ был возможно замещенным. В частности, предпочтительные примеры Υ включают 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4метансульфонилфенил, 4-этансульфонилфенил, 4-(морфолин-4-сульфонил)фенил, 4-(пирролидин-1карбонил)фенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор4-метансульфонилфенил, 2-хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил и 2-хлор-4-циклобутилкарбамоилфенил.
Особенно предпочтительный подкласс соединений (1) по изобретению состоит из тех, где К1 представляет собой фтор или хлор; К2 и К3 представляют собой атом водорода; К4 представляет собой метил, этил, метокси или дифторметокси; К5 представляет собой метил, этил, этокси, изопропокси, дифторметокси или циано; А представляет собой -СН2-, -О- или -8(О)п-, где η равно 0, 1 или 2; В представляет собой -СН2-, -ОСН(СН3)- или -ОСН2-, где атом кислорода присоединен к кольцу, несущему К1, К2 и К3; X представляет собой -СО2Н; и Υ представляет собой 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метансульфонилфенил, 4-этансульфонилфенил, 4-(морфолин-4-сульфонил)фенил, 4-(пиррол идин-1-карбонил)фенил, 2,4дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-4-метансульфонилфенил, 2-хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил и 2-хлор-4-циклобутилкарбамоил, и их фармацевтически приемлемые соли, Ν-оксиды, гидраты или сольваты.
Конкретные соединения, к которым относится изобретение, включают соединения приведенных здесь примеров, и их фармацевтически приемлемые соли, Ν-оксиды, гидраты или сольваты.
Композиции
Как упомянуто выше, соединения, к которым относится настоящее изобретение, являются антагонистами рецептора СКТН2 и полезны при лечении заболеваний, при которых благоприятно такое модулирование. Примеры таких заболеваний упомянуты выше и включают астму, ринит, аллергический синдром дыхательных путей и бронхит.
Понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения, скорость выделения, комбинацию лекарств и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению. Оптимальные уровни дозы и частоту дозирования определяют путем клинического испытания, как требуется в области фармацевтики. Как правило, суточный диапазон дозы находится в интервале от примерно 0,001 до примерно 100 мг на кг массы тела млекопитающего, часто от 0,01 мг до примерно 50 мг на кг, например от 0,1 до 10 мг на кг в однократных или дробных дозах. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимым использовать дозировки вне этих пределов.
Соединения, к которым относится настоящее изобретение, можно готовить для введения любым путем, соответствующим их фармакокинетическим свойствам. Композиции, вводимые перорально, могут находиться в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, жидких или гелеобразных препаратов, таких как пероральные, местные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть представлены в виде стандартной лекарственной
- 4 015358 формы и могут содержать общепринятые эксципиенты, такие как связующие агенты, например сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающий агент для таблеток, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или кремнезем; разрыхлители, например картофельный крахмал, или приемлемые увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие препараты могут находиться в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, либо могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или других подходящим растворителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлозу, глюкозный сироп, желатин, гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, сорбитанмоноолеат или аравийскую камедь; неводные растворители (которые могут включать пищевые жиры), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль; или этиловый спирт; консерванты, например, метил- или пропил-пара-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и, если желательно, общепринятые корригенты и красители.
Для местного введения на кожу лекарство можно готовить в виде крема, лосьона или мази. Препараты в виде крема или мази, которые можно использовать для лекарства, являются общепринятыми препаратами, известными в данной области техники, например, как описано в стандартных руководствах по фармацевтике, таких как Британская Фармакопея.
Лекарство можно также включать в препарат для ингаляции, например, в виде назального спрея, либо ингаляторов сухого порошка или аэрозольных ингаляторов. Для доставки путем ингаляции активное соединение предпочтительно находится в форме микрочастиц. Они могут быть получены с помощью ряда методик, включая распылительную сушку, лиофилизацию и измельчение в микронной коллоидной мельнице. Образование аэрозоля можно осуществлять с помощью, например, струйных аэрозольных ингаляторов, управляемых давлением, или ультразвуковых аэрозольных ингаляторов, предпочтительно используя аэрозоли с дозатором, управляемым пропеллентом, или введение без пропеллента тонко измельченных активных соединений, например, из ингаляционных капсул или других систем доставки сухого порошка.
Активный ингредиент можно также вводить парентерально в стерильной среде. В зависимости от используемых растворителя и концентрации лекарство может быть либо суспендировано, либо растворено в растворителе. Предпочтительно в этом растворителе могут быть растворены адъюванты, такие как местный анестетик, консерванты и буферные агенты.
Другие соединения можно комбинировать с соединениями по данному изобретению формулы [I] для предупреждения и лечения заболеваний, опосредованных простагландином. Таким образом, настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций для предупреждения и лечения РСЭ2опосредованных заболеваний, содержащих терапевтически эффективное количество соединения по изобретению формулы [I] и один или более чем один другой терапевтический агент. Пригодные терапевтические агенты для комбинированной терапии с соединениями формулы [1] включают, но не ограничены ими: (1) кортикостероиды, такие как флутиказон, циклесонид или будесонид; (2) агонисты β2адренорецепторов, такие как салметерол, индакатерол или формотерол; (3) модуляторы лейкотриенов, например антагонисты лейкотриенов, такие как монтелукаст, зафирлукаст или пранлукаст, или ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, такие как зилейтон или ΒΑΥ-1005; (4) антихолинергические агенты, например антагонисты мускаринного-3 (М3) рецептора, такие как тиотропия бромид; (5) ингибиторы фосфодиэстеразы-ГУ (РЭЕ-ΐν), такие как рофлумиласт или циломиласт; (6) антигистаминные агенты, например селективные антагонисты рецептора гистамина-1 (Н1), такие как фексофенадин, цетиризин, лоратадин или астемизол; (7) противокашлевые агенты, такие как кодеин или декстраморфан; (8) неселективные ингибиторы СОХ-1/СОХ-2, такие как ибупрофен или кетопрофен; (9) ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб; (10) антагонисты УЕА-4, такие как описаны в XVО 97/03094 и XVО 97/02289; (11) ингибиторы ТАСЕ и ингибиторы ΤΝΡ-α, например, моноклональные антитела анти-ΤΝΡ, такие как ремикад и СЭР-870, и молекулы иммуноглобулинов-рецепторов ΤΝΡ, такие как энбрел; (12) ингибиторы матриксной металлопротеазы, например ММР12; (13) ингибиторы эластазы нейтрофилов человека, такие как описаны в XVО 2005/026124, XVО 2003/053930 и XVО 06/082412; (14) агонисты А2а, такие как описаны в ЕР1052264 и ЕР1241176; (15) антагонисты А2Ь, такие как описаны в XVО 2002/42298; (16) модуляторы функции рецепторов хемокинов, например антагонисты ССР3 и ССК8; (17) соединения, которые модулируют действие других рецепторов простаноидов, например, антагонист рецептора ЭР или антагонист тромбоксана А2 и (18) агенты, которые модулируют функцию Т112. такие как агонисты РРАК.
Массовое отношение соединения по изобретению ко второму активному ингредиенту может варьировать и зависит от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, следует применять эффективную дозу каждого.
- 5 015358
Способы синтеза
Настоящее изобретение также касается способов получения соединений по данному изобретению.
Соединения формулы [1] по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с методиками приведенных ниже схем и примеров, используя соответствующие вещества, и примеры их дополнительно приведены следующими далее конкретными примерами. Кроме того, путем использования методик, описанных в приведенном здесь описании, обычный специалист в данной области техники может легко получить дополнительные соединения по настоящему изобретению, заявленные здесь. Соеди нения, проиллюстрированные в примерах, не следует, однако, истолковывать как составляющие единственный род, который рассмотрен в качестве изобретения. Примеры дополнительно иллюстрируют подробности получения соединений по настоящему изобретению. Специалист в данной области техники легко поймет, что известные вариации условий и способов приведенных ниже методик получения можно использовать для получения этих соединений.
Соединения по изобретению формулы [1а], в которых группа В представлена группой формулы О(возможно замещенный)алкилен, и К1-5, А, X и Υ являются такими, как определено выше, могут быть удобно получены путем взаимодействия соединения формулы [2] и подходящего алкилирующего агента формулы [3], где группа ЬС представляет собой подходящую уходящую группу (например, хлоро, бромо или метансульфонилокси). Типично реакцию алкилирования проводят в присутствии основания (например, карбоната калия) в инертном растворителе (например, в ацетоне или Ν,Ν-диметилформамиде). Специалистам, которые практикуют в данной области техники, должно быть понятно, что может быть удобным проведение преобразования промежуточного соединения [2] до конечного соединения [1а] с использованием формы алкилирующего агента [3], в котором какая-либо из функциональных групп на любом компоненте соответствующим образом защищена. Например, если группа X представляет собой карбоновую кислоту, может быть удобным проведение реакции с использованием алкилирующего агента, в котором кислотная группа защищена в виде эфира (например, этилового или трет-бутилового эфира). Понятно, что, если реакцию проводят на защищенной форме алкилирующего агента [3], потребуется соответствующая стадия удаления защиты для получения желаемого соединения [1а] по изобретению (схема 1).
Схема 1
Промежуточные соединения формулы [2] могут быть удобно получены путем взаимодействия между аминофенолом формулы [4] и 1,3-дикарбонильным соединением формулы [5] (схема 2). Эту реакцию можно проводить в чистом виде или в присутствии подходящего дегидратирующего агента, такого как полифосфорная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота. Соединения формулы [4] и [5] имеются в продаже, либо их получают известными способами.
Схема 2
Соединения формулы [1а], в которых К4 представляет собой алкоксигруппу, такую как дифторметокси, могут быть удобно получены в результате взаимодействия анилина формулы [6] и β-кетоэфира формулы [7], в котором РС представляет собой соответствующую алкильную группу (такую как метил и этил), с последующим алкилированием хлордифторметаном (схема 3). Должно быть понятно, что, если реакцию проводят на защищенной форме промежуточного соединения [6], потребуется соответствующая стадия удаления защиты для получения желаемого соединения [1а]. Кетоэфиры формулы [7] известны или могут быть получены из известных соединений в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.
- 6 015358
Соединение формулы [6] может быть получено из соединений формулы [4] путем обработки алкилирующим агентом формулы [3] (схема 4), используя способы, описанные выше для получения соединений формулы [1а] из соединений формулы [2] (схема 1).
Схема 4
Соединения формулы [1а], в которых К5 представляет собой алкоксигруппу, такую как дифторметокси, могут быть удобно получены из промежуточных соединений формулы [11], используя способы, описанные выше для получения соединений формулы [1а] из соединений формулы [2] (схема 1) и соединений формулы [1а] из соединений формулы [8] (схема 3).
Соединения формулы [11] могут быть удобно получены из соединений формулы [10]. Эту реакцию можно проводить в присутствии подходящего дегидратирующего агента, например метансульфоновой кислоты или пара-толуолсульфоновой кислоты.
Промежуточные соединения формулы [10] могут быть получены в результате взаимодействия аминофенолов формулы [4] с β-кетотиоэфирами формулы [9] в присутствии трифторацетата серебра. Соединения формулы [4] и [9] имеются в продаже, либо их получают известными способами.
Схема 5
[11] Па] В = 0-(возможно замещенный)алкилен
В3 = ОСНГ2
Соединения по изобретению формулы [1Ь], где К1-5, А и Υ являются такими, как определено выше, могут быть получены путем взаимодействия между промежуточным соединением формулы [12], в котором группа Т представляет собой атом хлора, брома или йода или группу трифторметансульфонилокси, и 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метоксиэтаном (схема 6). Эту реакцию можно удобно проводить в присутствии подходящего катализатора (например, соединения палладия) и основания, такого как ацетат натрия.
- 7 015358
Схема 6
формулы [12], в котором Т представляет собой трифторметансульфосоединения
Промежуточные нилокси, могут быть получены в результате взаимодействия промежуточных соединений формулы [2] с Ν-фенилтрифторметансульфонимидом в присутствии основания, такого как карбонат калия.
Специалистам, практикующим в данной области техники, понятно, что соединения по изобретению могут быть получены путем преобразований других соединений по изобретению. Например, соединения по изобретению формулы [1с], в которых группа А представляет собой сульфонильную группу, могут быть удобно получены путем окисления соединений по изобретению формулы [1а], в которых группа А представляет собой сульфанильную группу, подходящим окисляющим агентом, таким как пероксимоносульфат калия, мета-хлорпероксибензойная кислота или другие хорошо известные окисляющие агенты.
В следующем примере соединения формулы [1Ь], в которых группа В5 представляет собой атом водорода, могут быть удобно получены путем восстановления соединений формулы [1Ь], в которых группа В5 представляет собой группу галогено, такую как хлоро или бромо. Это преобразование может быть удобно достигнуто взаимодействием с водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на углеродном носителе.
Примеры
Теперь изобретение будет описано со ссылкой на приведенные ниже примеры. Понятно, что изобретение описано только для примера, и модификация деталей может быть произведена без отклонения от объема изобретения.
1Н ЯМР спектры записывали при температуре окружающей среды, используя спектрометр Уапап Ипйу 1поуа (400 МГ ц) с тройным резонансным 5 мм спектрометром зонда. Химические сдвиги выражены в млн-1 относительно тетраметилсилана. Использованы приведенные ниже сокращения: Ьг 8 = широкий синглет, 8 = синглет, б = дублет, бб = двойной дублет, 1 = триплет, с.| = квартет, т = мультиплет.
Масс-спектрометрические (ЬСМБ) эксперименты по определению времени удерживания и ассоциированных массовых ионов проводили, используя нижеописанные способы:
Способ А: эксперименты проводили на спектрометре М1сгота88 Р1а1Ротт ЬСТ с электрораспылением положительных ионов и с обнаружением УФ единой длины волны 254 нм, используя колонку Нщщп8 С11реи8 С18 5 мкм 100x3,0 мм и скорость тока 2 мл/мин. Исходная система растворителей представляла собой 95% воду, содержащую 0,1% муравьиную кислоту (растворитель А) и 5% ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиную кислоту (растворитель В) в течение первой минуты с последующим градиентом вплоть до 5% растворителя А и 95% растворителя В в течение следующих 14 мин. Конечную систему растворителей поддерживали постоянной в течение следующих 2 мин.
Способ Б: эксперименты проводили на спектрометре Мютота88 Р1а1Ротт ЬС с электрораспылением положительных и отрицательных ионов и ЕЬБ/цифровым диодным детектором, используя колонку Рйе потепех Ьипа С18(2) 30x4,6 мм и скорость тока 2 мл/мин. Система растворителей представляла собой 95% растворителя А и 5% растворителя В в течение первых 0,50 мин с последующим градиентом вплоть до 5% растворителя А и 95% растворителя В в течение следующих 4 мин. Конечную систему растворителей поддерживали постоянной в течение следующих 0,50 мин.
Микроволновые эксперименты проводили, используя Рег8опа1 Сйет181ту Бтйй 8уп1йе81/ег™. в котором используют резонатор, работающий в одном режиме, и динамическое вращение поля, где оба эти условия дают хорошую воспроизводимость и контроль. Могут быть достигнуты температуры 40-250°С и давления вплоть до 20 бар. Для данного процессора имеются два типа сосудов на 0,5-2,0 мл и 2,0-5,0 мл.
Очистки с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой проводили, используя в качестве стационарной фазы 7-микронный С-18-связанный силикагель в колонках длиной 10 см и внутренним диаметром 2 см. Используемая подвижная фаза представляла собой смеси ацетонитрила и воды (оба растворителя забу
- 8 015358 ферены 0,1% по объему трифторуксусной кислотой) при скорости тока 10 мл в минуту и типичных градиентах от 40 до 90% органического модификатора, повышаемого в течение 30-40 мин. Фракции, содержащие требуемый продукт (идентифицированные с помощью анализа ЬС-М8), объединяли, органическую фракцию удаляли выпариванием, и оставшуюся водную фракцию лиофилизировали с получением конечного продукта.
Пример 1. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-метокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1 о' он
Приготовление 1а. 8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-5-гидрокси-2-метил-1Н-хинолин-4-он
Смесь 3-амино-4-хлорфенола (2,5 г), 2-(4-хлорбензил)-3-оксомасляной кислоты этилового эфира (4,7 г) и толуол-4-сульфоновой кислоты (0,3 г) нагревали при 160°С в атмосфере азота в течение 10 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и остаток растирали с метанолом, а затем кристаллизовали из бутан-1-ола с получением бежевого порошка. В результате очистки колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этил ацетата и дихлорметана (0:1-1:0 по объему) получили соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества, 0,77 г.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,50 (8, 3Н), 3,90 (8, 2Н), 6,90 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,20-7,30 (т, 4Н), 7,60 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 11,05 (8, 1Н), 14,90 (8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 334 (М+Н)+,
Время удерживания 3,8 мин.
Приготовление 1Ь. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Раствор 8-хлор-3-(4-хлорбензил)-5-гидрокси-2-метил-1Н-хинолин-4-она (0,56 г) в тетрагидрофуране (7,0 мл) очищали сильной струей азота и охлаждали до -40°С. Добавляли 1,0М раствор бис(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране (1,7 мл), и полученную в результате смесь нагревали до 0°С за 1 ч. Смесь охлаждали до -30°С и добавляли раствор бромуксусной кислоты метилового эфира (0,26 г) в тетрагидрофуране (1,0 мл), и полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры за 2 ч а затем перемешивали при этой температуре в течение 3 суток. Смесь разбавляли 1,0М водной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и дихлорметана (1:19 -19:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде смолы, 0,13 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 406 (М+Н)+, Время удерживания 3,1 мин.
Приготовление 1с. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-метокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,13 г), йодометана (0,20 мл), Ν,Ν-диметилформамида (1,0 мл) и карбоната калия (0,14 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и дихлорметана (1:19 - 19:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде смолы, 0,059 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 420 (М+Н)+, Время удерживания 4,0 мин.
Приготовление 1б. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-метокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Смесь [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-4-метокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,059 г), метанола (2,0 мл), насыщенного раствора гидроксида лития (0,25 мл) и воды (0,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении, и рН остатка доводили до 1 добавлением 1,0М водной соляной кислоты. В результате очистки ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде (20-80% органического модификатора), получили соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества, 0,060 г.
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 2,55 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н), 4,20 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 6,90 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,15 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,30 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,80 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 406 (М+Н)+, Время удерживания 11,0 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 406 (М+Н)+, Время удерживания 3,5 мин.
- 9 015358
Пример 2. [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
С1
Приготовление 2а: [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь 8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ола (0,23 г), Ν,Ν-диметилформамида (5,0 мл), карбоната калия (0,11 г) и бромуксусной кислоты метилового эфира (0,075 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом, и эту смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, 0,11 г.
1Н ЯМР (С0С1з): δ 2,75 (8, 3Н), 2,85 (δ, 3Н), 4,25 (δ, 2Н), 4,75 (δ, 2Н), 6,60 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 6,95 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,20 (б, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,65 (б, 1 = 8,3 Гц, 2Н).
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 404 (М+Н)+, Время удерживания 4,1 мин.
Приготовление 2Ь. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,11 г), ацетонитрила (2,0 мл) и 4,0М водного раствора гидроксида лития (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, и рН остатка доводили до ~5 добавлением насыщенного водного раствора дигидрофосфата натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на флэш-картридже Ν42, элюируя метанолом, а затем 2,0 М аммиаком в метаноле, получили соединение, указанное в заголовке, 0,10 г.
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 2,60 (8, 3Н), 2,85 (8, 3Н), 4,25 (δ, 2Н), 4,75 (δ, 2Н), 6,80 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,00 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,25 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,65 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н).
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ А): 390 (М+Н)+, Время удерживания 11,0 мин.
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 390 (М+Н)+, Время удерживания 3,5 мин.
Пример 3. [3-(4-Хлорбензил)-2-этокси-4,7-диметилхинолин-5-ил]уксусная кислота
С1
Приготовление 3а. 3-Амино-5-метилфенол
Смесь 5-метилбензол-1,3-диола (6,0 г), хлорида аммония (3,0 г), воды (9,0 мл) и гидроксида аммония (6,8 мл, 33% в воде) запаивали в бомбу и нагревали при 180°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и полученный в результате осадок собирали фильтрованием. В результате кристаллизации из воды получили соединение, указанное в заголовке, 1,7 г.
' Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,05 (δ, 3Н), 4,75 (Ьг δ, 2Н), 5,75-5,80 (т, 3Н), 8,70 (δ, 1Н).
Приготовление 3Ь. 3-(4-Хлорбензил)-5-гидрокси-4,7-диметил-1Н-хинолин-2-он
Смесь 3-амино-5-метилфенола (0,25 г) и 2-(4-хлорбензил)-3-оксомасляной кислоты этилового эфира (0,52 г) нагревали при 150°С в атмосфере азота в течение 7 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и остаток растирали с метанолом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества, 0,32 г.
' Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,20 (δ, 3Н), 2,55 (δ, 3Н), 4,00 (δ, 2Н), 6,40 (т, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 7,20 (2Н, б, 1 = 8,6 Гц), 7,30 (2Н, б, 1 = 8,6 Гц), 10,00 (1Н, Ьг δ), 11,50 (1Н, Ьг δ).
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 314 (М+Н)+, Время удерживания 3,14 мин.
Приготовление 3с. Трифторметансульфоновой кислоты 3-(4-хлорбензил)-4,7-диметил-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-иловый эфир
Смесь 3-(4-хлорбензил)-5-гидрокси-4,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (1,4 г), Ν-фенилтрифторметан
- 10 015358 сульфонимида (1,75 г), карбоната калия (1,85 г) и тетрагидрофурана (7,0 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 12 мин. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и дихлорметана (1:25-1:5 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде беловатого твердого вещества, 3,3 г.
'Н ЯМР (ДМСО-66): δ 2,40 (3Н, 5), 2,60 (5, 3Н), 4,15 (5, 2Н), 6,95 (т, 1Н), 7,15-7,20 (т, 4Н), 7,30 (т, 1Н), 12,0 (5, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 446 (М+Н)+,
Время удерживания 4,1 мин.
Приготовление 36. [3-(4-Хлорбензил)-4,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь трифторметансульфоновой кислоты 3-(4-хлорбензил)-4,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илового эфира (1,1 г), 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метоксиэтена (2,7 мл), ацетата натрия (0,25 г), бис(дибензилиденацетон)палладия (0,07 г) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0) (0,07 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (15,0 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 15 мин. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и дихлорметана (0:1-1:3 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бледно-оранжевого твердого вещества, 1,75 г.
'Н ЯМР (ДМСО-66): δ 2,30 (5, 3Н), 2,40 (5, 3Н), 3,60 (5, 3Н), 4,00 (5, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 6,85 (5, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 7,20 (6, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,30 (6, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 11,75 (5, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 370 (М+Н)+,
Время удерживания 3,4 мин.
Приготовление 3е. [3-(4-Хлорбензил)-2-этокси-4,7-диметилхинолин-5-ил]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [3-(4-хлорбензил)-4,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил]уксусной кислоты метилового эфира (1,0 г), бромэтана (0,24 мл), карбоната калия (1,1 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) нагревали при 40°С в течение 17 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и дихлорметана (0:1-1:5 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде смолы, 0,28 г.
Ίΐ ЯМР (ДМСО-66): δ 1,25 (ί, 1 = 7,0 Гц, 3Н), 2,35 (5, 3Н), 2,40 (5, 3Н), 3,60 (5, 3Н), 4,05 (5, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 4,35 (ц, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 7,00 (5, 1Н), 7,15 (6, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,30 (6, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,35 (5, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 398 (М+Н)+,
Время удерживания 4,7 мин.
Приготовление 3ί. [3-(4-Хлорбензил)-2-этокси-4,7-диметилхинолин-5-ил]уксусная кислота
Раствор [3-(4-хлорбензил)-2-этокси-4,7-диметилхинолин-5-ил]уксусной кислоты метилового эфира (0,10 г), метанола (2,0 мл), насыщенного водного раствора гидроксида лития (0,20 мл) и воды (0,4 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении, и остаток подкисляли добавлением трифторуксусной кислоты. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,095 г.
Ίΐ ЯМР (ДМСО-66): δ 1,30 (ί, 1 = 7,0 Гц, 3Н), 2,40 (5, 3Н), 2,60 (5, 3Н), 4,10 (5, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 4,40 (ц, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 7,10 (т, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 7,30 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 12,50 (Ьг 5, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 384 (М+Н)+,
Время удерживания 13,4 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 384 (М+Н)+,
Время удерживания 4,2 мин.
Пример 4. [3-(4-Хлорбензил)-2,4,7-триметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
Приготовление 4а. [3-(4-Хлорбензил)-2,4,7-триметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь 3-(4-хлорбензил)-2,4,7-триметилхинолин-5-ола (0,24 г), Ν,Ν-диметилформамида (2,0 мл), карбоната калия (0,12 г) и бромуксусной кислоты метилового эфира (0,12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном
- 11 015358 давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метил-трет-бутилового эфира и дихлорметана (1:4-3:7 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,078 г.
1Н ЯМР (СБС13): δ 2,50 (5, 3Н), 2,60 (5, 3Н), 2,85 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,20 (5, 2Н), 4,75 (5, 2Н), 6,55 (т, 1Н), 6,95 (т, 2Н), 7,30 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 384 (М+Н)+,
Время удерживания 2,5 мин.
Приготовление 4Ь. [3-(4-Хлорбензил)-2,4,7-триметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [3-(4-хлорбензил)-2,4,7-триметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,045 г), ацетонитрила (2,0 мл), тетрагидрофурана (1,0 мл) и 4,0 М водного раствора гидроксида натрия (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органические растворители удаляли при пониженном давлении, и рН остатка доводили до 5-6 добавлением насыщенного водного раствора дигидрофосфата натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали хлороформом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате растирания остатка с диэтиловым эфиром, а затем с метанолом получили соединение, указанное в заголовке, 0,025 г.
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 2.40 (5, 3Н), 2.50 (5, 3Н), 2.80 (5, 3Н), 4.20 (5, 2Н), 4.60 (5, 2Н), 6.70 (т, 1Н), 7.05 (б, 1 = 8.6 Гц, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 7.30 (б, 1 = 8.6 Гц, 2Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 370 (М+Н)+, Время удерживания 7,5 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 370 (М+Н)+, Время удерживания 2,3 мин.
Пример 5. [3-(4-Хлорбензил)-2,4,7-триметилхинолин-5-ил]уксусная кислота
С1
Приготовление 5а. 3-(4-Хлорбензил)-2,4,7-триметилхинолин-5-ол
Смесь 3-амино-5-метилфенола (1,0 г), 3-(4-хлорбензил)пентан-2,4-диона (1,7 г) и толуол-4сульфоновой кислоты (0,30 г) нагревали при 160°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и остаток растирали с метанолом с получением соединения, указанного в заголовке, 1,5 г. М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 312 (М+Н)+, Время удерживания 2,3 мин.
Приготовление 5Ь. Трифторметансульфоновой кислоты 3-(4-хлорбензил)-2,4,7-триметилхинолин-5иловый эфир
Смесь 3-(4-хлорбензил)-2,4,7-триметилхинолин-5-ола (0,32 г), Ν-фенилтрифторметансульфонимида (0,36 г), карбоната калия (0,42 г) и тетрагидрофурана (5,0 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 20 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метил-трет-бутилового эфира (9:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, 0,39 г.
'|| ЯМР (СБС13): δ 2,55 (5, 3Н), 2,65 (5, 3Н), 2,75 (5, 3Н), 4,25 (5, 2Н), 6,90 (т, 2Н), 7,25-7,40 (т, 4Н).
Приготовление 5с. [3-(4-Хлорбензил)-2,4,7-триметилхинолин-5-ил]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь трифторметансульфоновой кислоты 3-(4-хлорбензил)-2,4,7-триметилхинолин-5-илового эфира (0,39), 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метоксиэтена (0,95 мл), ацетата натрия (0,086 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,080 г) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0) (0,048 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (3,0 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 10 мин. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, 0,11 г.
'|| ЯМР (СВзОО): δ 2,50 (5, 3Н), 2,55 (5, 3Н), 2,65 (5, 3Н), 3,65 (5, 3Н), 4,25 (5, 2Н), 4,30 (5, 2Н), 7,00 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,25 (т, 3Н), 7,0 (т, 1Н).
Приготовление 5б. [3-(4-Хлорбензил)-2,4,7-триметилхинолин-5-ил]уксусная кислота
Раствор [3-(4-хлорбензил)-2,4,7-триметилхинолин-5-ил]уксусной кислоты метилового эфира (0,10 г), метанола (2,0 мл) и 4,0 М водного раствора гидроксида лития (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении, и рН остатка доводили до 5-6 добавлением насыщенного водного раствора дигидрофосфата натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. В результате растирания остатка с ацетонитрилом получили соединение, указанное в заголовке, 0,010 г.
- 12 015358 '|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,55 (8, 3Н), 2,80 (8, 3Н), 3,05 (8, 3Н), 4,25 (8, 2Н), 5,30 (δ, 2Н), 6,85 (т, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 8,70 (т, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 354 (М+Н)+,
Время удерживания 7,0 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 354 (М+Н)+,
Время удерживания 2,4 мин.
Пример 6. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусная кислота
С1
С1
Приготовление ба. 8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ол
Смесь 3-амино-4-хлорфенола (2,2 г), 3-(4-хлорбензил)пентан-2,4-диона (3,4 г) и толуол-4сульфоновой кислоты (несколько кристаллов) нагревали при 170°С в атмосфере азота в течение 10 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и в результате очистки колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и дихлорметана (1:19 по объему), с последующим растиранием с диэтиловым эфиром получили соединение, указанное в заголовке, в виде бледно-коричневого твердого вещества, 0,41 г.
'|| ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,55 (8, 3Н), 2,80 (8, 3Н), 4,25 (8, 2Н), 6,85 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,05 (б, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,30 (б, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,60 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 10,50 (8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 332 (М+Н)+,
Время удерживания 3,4 мин.
Приготовление 6Ь. Трифторметансульфоновой кислоты 8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-иловый эфир
Смесь 8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ола (0,20 г), Ν-фенилтрифторметансульфонимида (0,26 г), карбоната калия (0,25 г) и тетрагидрофурана (2,0 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 10 мин. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:19 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бежевого твердого вещества, 0,25 г.
'|| ЯМР (СБС13): δ 2,70 (8, 3Н), 2,75 (8, 3Н), 4,30 (8, 2Н), 6,90 (б, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,25 (б, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,40 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,80 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н).
Приготовление 6с. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь трифторметансульфоновой кислоты 8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илового эфира (0,24 г), 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метоксиэтена (0,56 мл), ацетата натрия (0,053 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,024 г) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0) (0,014 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 10 мин. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:9 1:6 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде розового твердого вещества, 0,12 г.
'Н ЯМР (СБС13): δ 2,60 (8, 3Н), 2,70 (8, 3Н), 3,70 (8, 3Н), 4,20 (8, 2Н), 4,25 (8, 2Н), 6,90 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,20-7.25 (т, 3Н), 7,70 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 388 (М+Н)+,
Время удерживания 4,3 мин.
Приготовление 6б. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусной кислоты метилового эфира (0,11 г), метанола (5,0 мл) и 1,0М водного раствора гидроксида лития (0,84 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой. рН смеси доводили до 3-4 добавлением 1,0М водной соляной кислоты, и полученный в результате осадок собирали фильтрованием и промывали водой. В результате кристаллизации из промышленных метилированных спиртов получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,056 г.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,55 (8, 3Н), 2,60 (8, 3Н), 4,20 (8, 2Н), 4,30 (8, 2Н), 7,05 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,30 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,35 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,80 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н).
- 13 015358
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ А): 374 (М+Н)+,
Время удерживания 10,9 мин.
Пример 7. [8-Хлор-3-(4-хлорфенокси)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
Приготовление 7а. 8-Хлор-3-(4-хлорфенокси)-2,4-диметилхинолин-5-ол
Смесь 3-амино-4-хлорфенола (0,36 г), 3-(4-хлорфенокси)пентан-2,4-диона (0,57 г) и паратолуолсульфоновой кислоты моногидрата (0,020 г) нагревали при 125°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0-0:1 по объему) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла, 0,16 г.
'11 ЯМР (СОС1з): δ 2,55 (8, 3Н), 2,70 (8, 3Н), 6,70 (ά, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 6,75 (ά, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,20 (ά, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,25 (ά, 1 = 9,0 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+ге) (Способ Б): 334 (М+Н)+,
Время удерживания 4,2 мин.
Приготовление 7Ь. [8-Хлор-3-(4-хлорфенокси)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь 8-хлор-3-(4-хлорфенокси)-2,4-диметилхинолин-5-ола (0,16 г), Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл), карбоната калия (0,20 г) и бромуксусной кислоты метилового эфира (0,88 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0-5:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде беловатого твердого вещества, 0,20 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 406 (М+Н)+,
Время удерживания 4,5 мин.
Приготовление 7с. [8-Хлор-3-(4-хлорфенокси)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-хлорфенокси)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,20 г), метанола (5,0 мл), воды (1,0 мл) и 5,0 М водного раствора гидроксида натрия (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. рН раствора доводили до 1 добавлением 1,0 М соляной кислоты, и метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде (40-98% органического модификатора) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желто-зеленого твердого вещества, 0,025 г.
'11 ЯМР (ДМСО^6): δ 2,45 (8, 3Н), 2,70 (8, 3Н), 3,55 (8, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 6,85 (ά, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,00 (ά, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,35 (ά, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,80 (ά, 1 = 8,6 Гц 1Н), 13,15 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 392 (М+Н)+,
Время удерживания 12,3 мин.
Пример 8. [8-Хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
С1
Приготовление 8а: 8-хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-ол
Смесь 3-амино-4-хлорфенола (0,36 г), 3-(4-хлорфенилсульфанил)пентан-2,4-диона (0,61 г) и паратолуолсульфоновой кислоты моногидрата (0,040 г) нагревали при 140°С в течение 10 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0-0:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла, 0,050 г.
М8: Ε8Ι (^е) (Способ Б): 348 (М-Н)-,
Время удерживания 4,4 мин.
Приготовление 8Ь. [8-Хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной ки
- 14 015358 слоты метиловый эфир
Смесь 8-хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-ола (0,050 г), Ν,Ν-диметилформамида (2,0 мл), карбоната калия (0,059 г) и бромуксусной кислоты метилового эфира (0,031 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и раствор промывали водой, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества, 0,11 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 422 (М+Н)+,
Время удерживания 4,8 мин.
Приготовление 8с. [8-Хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,11 г), метанола (5,0 мл), воды (1,0 мл) и 5,0М водного раствора гидроксида натрия (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. рН раствора доводили до 1 добавлением 1,0 М водной соляной кислоты. Полученную в результате смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 минут ацетонитрила в воде (30-90% органического модификатора) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,045 г.
Ή ЯМР (ДМСО-66): δ 2,70 (8, 3Н), 3,15 (8, 3Н), 5,35 (8, 2Н), 6,85 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,00 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,35 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,80 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 408 (М+Н)+, Время удерживания 13,1 мин.
Пример 9. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1 о он
Приготовление 9а. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
К смеси [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,080 г), Ν,Ν-диметилформамида (2,0 мл) и карбоната калия (0,080 г) при -80°С добавляли хлордифторметан (0,4 мл). Колбу герметично закрывали, и полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали при этой температуре в течение 17 ч. Избытку хлордифторметана давали испариться, и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества, 0,10 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 456 (М+Н)+,
Время удерживания 4,3 мин.
Пример 9Ь. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,10 г), метанола (6,0 мл), воды (0,6 мл) и насыщенного водного раствора гидроксида лития (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении, и рН остатка доводили до 4 добавлением ледяной уксусной кислоты. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием и промывали водой. В результате очистки твердого вещества препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 37 мин ацетонитрила в воде (20-95% органического модификатора), получили соединение указанное в заголовке, в виде твердого вещества кремового цвета, 0,020 г.
Ή ЯМР (ДМСО-66): δ 2,55 (8, 3Н), 4,30 (8, 2Н), 4,95 (8, 2Н), 7,05 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,10 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,25 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,35 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,85 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 13,50 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 442 (М+Н)+,
Время удерживания 12,5 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 442 (М+Н)+,
Время удерживания 3,9 мин.
- 15 015358
Пример 10. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
Приготовление 10а. [4,8-Дихлор-3-(4-хлорбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Раствор [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,13 г) в оксихлориде фосфора (5,0 мл) нагревали при 180°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Смесь наливали в лед и рН раствора доводили до 3 добавлением ацетата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бежевого твердого вещества, 0,12 г.
Приготовление 10Ь. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [4,8-дихлор-3-(4-хлорбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,12 г), палладия, 5% мас./мас. на активированном углероде (0,010 г), этанола и 1,0 М водной соляной кислоты (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через НуДо, промывая этанолом и водой, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 0,11 г.
Приготовление 10с. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,10 г), этанола (6,0 мл), воды (2,0 мл) и насыщенного водного раствора гидроксида лития (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Этанол удаляли при пониженном давлении и рН остатка доводили до 4 добавлением ледяной уксусной кислоты. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой, и в результате очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 37 мин ацетонитрила в воде (20-95% органического модификатора), получили соединение, указанное в заголовке, в виде беловатого твердого вещества, 0,039 мг.
Ή ЯМР (ДМСО-66): δ 2.60 (8, 3Н), 4.25 (8, 2Н), 4.90 (8, 2Н), 6.90 (ά, 1 = 8.6 Гц, 1Н), 7.20 (б, 1 = 8.6 Гц, 2Н), 7.35 (ά, 1 = 8.6 Гц, 2Н), 7.75 (ά, 1 = 8.6 Гц, 1Н), 8.30 (8, 1Н), 13.15 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 376 (М+Н)+, Время удерживания 11,3 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 376 (М+Н)+, Время удерживания 3,6 мин.
Пример 11: [7-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусная кислота
Приготовление 11а. 7-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ол
Смесь 3-амино-5-хлорфенола (0,46 г), 3-(4-хпорбензил)пентан-2,4-диона (0,72 г) и паратолуолсульфоновой кислоты моногидрата (0,26 г) нагревали при 160°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом (5,0 мл) и озвучивали ультразвуком. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали метанолом и высушивали с получением смеси 50:50 соединения, указанного в заголовке, и 5-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-7-ола в виде беловатого твердого вещества, 0,67 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 332 (М+Н)+,
Время удерживания 2,4 мин.
Приготовление 11Ь. Трифторметансульфоновой кислоты 7-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4диметилхинолин-5-иловый эфир
Смесь 7-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ола и 5-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4диметилхинолин-7-ола (0,66 г), Ν-фенилтрифторметансульфонимида (0,86 г), карбоната калия (0,82 г) и тетрагидрофурана (10 мл) нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 20 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 1,2-дихлорэтаном, получили смесь 50:50 соединения,
- 16 015358 указанного в заголовке, и трифторметансульфоновой кислоты 5-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4диметилхинолин-7-илового эфира в виде смолы медового цвета, 0,86 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 464 (М+Н)+,
Время удерживания 4,9 мин.
Приготовление 11с. [7-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь трифторметансульфоновой кислоты 7-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илового эфира и трифторметансульфоновой кислоты 5-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-7-илового эфира (0,86 г), трет-бутил-(1-метоксивинилокси)диметилсилана (2,0 мл), ацетата натрия (0,18 г), бис(дибензилиденацетон)палладия (0,05 г) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0) (0,05 г) в Ν,Νдиметилформамиде (11,0 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 15 мин. Смесь разбавляли этилацетатом, и этот раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана, этилацетата и пентана (4:0:1-1:0:0-50:1:0-25:1:0-12.5:1:0 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде смолы медового цвета, 0,25 г.
1Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,50 (8, 3Н), 2,55 (8, 3Н), 3,60 (δ, 3Н), 4,25 (δ, 2Н), 4,40 (δ, 2Н), 7,00 (й, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,35 (й, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,50 (й, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,90 (й, 1 = 2,4 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 388 (М+Н)+,
Время удерживания 3,2 мин.
Приготовление 11й. [7-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусная кислота
Смесь [7-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусной кислоты метилового эфира (0,24 г), метанола (10 мл), воды (2,0 мл) и насыщенного водного раствора гидроксида лития (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. рН раствора доводили до 5 добавлением ледяной уксусной кислоты, и метанол удаляли при пониженном давлении. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием и промывали водой. В результате кристаллизации из этилацетата получили соединение, указанное в заголовке, в виде пушистого белого твердого вещества, 0,16 г.
1Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,45 (δ, 3Н), 2,70 (δ, 3Н), 3,75 (δ, 2Н), 4,15 (δ, 2Н), 7,00 (й, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,25 (й, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,35 (й, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,70 (й, 1 = 2,4 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 374 (М+Н)+, Время удерживания 7,8 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 374 (М+Н)+, Время удерживания 2,6 мин.
Пример 12. [8-Хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусная кислота
С1 но.
С1
Приготовление 12а. 8-Хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-ол
Смесь 3-амино-4-хлорфенола (5,0 г), 3-(4-хлорфенилсульфанил)пентан-2,4-диона (8,4 г), паратолуолсульфоновой кислоты моногидрата (12 г) нагревали при 140°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0-1:1 по объему) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества, 1,3 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 350 (М+Н)+,
Время удерживания 4,4 мин.
Приготовление 12Ь. Трифторметансульфоновой кислоты 8-хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4диметилхинолин-5-иловый эфир
Смесь 8-хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-ола (1,3 г), Ν-фенилтрифторметансульфонимида (1,7 г), карбоната калия (1,6 г) и тетрагидрофурана (10 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 20 мин. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентана и дихлорметана (9:1 - 0:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, 0,27 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 482 (М+Н)+,
Время удерживания 5,1 мин.
Приготовление 12с. [8-Хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь трифторметансульфоновой кислоты 8-хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин5-илового эфира (0,31 г), трет-бутил-(1-метоксивинилокси)диметилсилана (0,71 мл), ацетата натрия
- 17 015358 (0,064 г), бис(дибензилиденацетон)палладия (0,018 г) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0) (0,018 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (4,0 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 15 мин. Смесь разбавляли этилацетатом, и этот раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и циклогексана (1:1-2:0 по объему), получили соединение, указанное в заголовке в виде бледно-желтого твердого вещества, 0,15 г.
1Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,75, (8, 3Н), 2,90 (8, 3Н), 3,60, (8, 3Н), 4,40 (8, 2Н), 7,00 (й, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,35 (й, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,50 (й, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,95 (й, 1 = 7,7 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 406 (М+Н)+,
Время удерживания 4,5 мин.
Приготовление 12й. [8-Хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусная кислота
Смесь [8-хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусной кислоты метилового эфира (0,040 г), метанола (2,0 мл), воды (0,4 мл) и насыщенного водного раствора гидроксида лития (0,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (2,0 мл), а затем рН доводили до 4 добавлением ледяной уксусной кислоты. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-коричневого твердого вещества, 0,038 г.
1Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,70 (8, 3Н), 3,00 (8, 3Н), 4,15 (8, 2Н), 7,00 (й, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,30 (й, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,45 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,85 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ А): 392 (М+Н)+,
Время удерживания 12,4 мин.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 392 (М+Н)+,
Время удерживания 4,1 мин.
Пример 13. №{2-[8-хлор-3-(4-хлорбензмл)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]ацетил}метансульфонамид
Приготовление 13а. №{2-[8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]ацетил}метансульфонамид
Смесь [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты (0,050 г), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (0,037 г), метансульфонамида (0,020 г) и 4(^№диметиламино)пиридина (0,005 г) в дихлорметане (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном, и этот раствор промывали водой, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде (40-95% органического модификатора), получили соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества, 0,010 г.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,60 (8, 3Н), 2,80 (8, 3Н), 3,30 (8, 3Н), 4,30 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 6,85 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,05 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,35 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,75 (й, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 12,15 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ А): 467 (М+Н)+,
Время удерживания 11,0 мин.
Пример 14. №{2-[8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]ацетил}бензолсульфонамид
С1
С1
Приготовление 14а. №{2-[8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]ацетил}бензолсульфонамид
Смесь [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметипхинолин-5-илокси]уксусной кислоты (0,050 г), 1-(3
- 18 015358 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (0,037 г), бензолсульфонамида (0,030 г) и 4(М,М-диметиламино)пиридина (0,005 г) в дихлорметане (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и дихлорметана (1:19 по объему), с последующим растиранием с циклогексаном, содержащим небольшое количество диэтилового эфира, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде темно-желтого твердого вещества, 0,020 г.
1Н ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,55 (к, 3Н), 2,70 (к, 3Н), 4,25 (к, 2Н), 4,80 (к, 2Н), 6,70 (ά, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,00 (ά, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,35 (ά, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,60-7,70 (т, 4Н), 7,90 (ά, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 12,55 (Ьг к, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 529 (М+Н)+,
Время удерживания 12,4 мин.
Пример 15. [8-Хлор-3-(4-хлорфенокси)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусная кислота
Приготовление 15а. Трифторметансульфоновой кислоты 8-хлор-3-(4-хлорфенокси)-2,4-диметилхинолин-5-иловый эфир
Смесь 8-хлор-3-(4-хлорфенокси)-2,4-диметилхинолин-5-ола (0,50 г), Ν-фенилтрифторметансульфонимида (0,68 г), карбоната калия (0,62 г) и тетрагидрофурана (3,0 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли дихлорметаном, и этот раствор промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и пентана (1:9 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества, 0,36 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 466 (М+Н)+,
Время удерживания 5,1 мин.
Приготовление 15Ь. [8-Хлор-3-(4-хлорфенокси)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь трифторметансульфоновой кислоты 8-хлор-3-(4-хлорфенокси)-2,4-диметилхинолин-5илового эфира (0,20 г), трет-бутил-(1-метоксивинилокси)диметилсилана (0,40 г), ацетата натрия (0,044 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,020 г) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0) (0,012 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (5,0 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 15 мин. Смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентана и дихлорметана (9:1-0:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, 0,034 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 390 (М+Н)+,
Время удерживания 4,4 мин.
Приготовление 15с. [8-Хлор-3-(4-хлорфенокси)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусная кислота
Смесь [8-хлор-3-(4-хлорфенокси)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,035 г), метанола (5,0 мл) и 5,0 М водного раствора гидроксида натрия (0,36 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде (30-95% органического модификатора) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,0050 г.
Ή ЯМР (ДМСОД6): δ 2,45 (к, 3Н), 2,55 (к, 3Н), 4,25 (к, 2Н), 6,85 (ά, 1 = 9,1 Гц, 2Н), 7,35 (ά, 1 = 9,1 Гц, 2Н), 7,45 (ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,85 (ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 376 (М+Н)+,
Время удерживания 11,6 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 376 (М+Н)+,
Время удерживания 4,0 мин.
Пример 16 и 17. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-этил-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота и [8хлор-3-(4-хлорбензил)-2-этил-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
- 19 015358
Приготовление 16а. 3-(4-Хлорбензил)гексан-2,4-дион
Раствор гексан-2,4-диона (5,7 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляли по каплям за период 15 мин к перемешанной суспензии гидрида натрия (60% в масле, 2,2 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (60 мл) при -5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляли раствор 1-бромметил-4-хлорбензола (11 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) по каплям за период 20 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, а затем разбавляли 1,0 М водной соляной кислотой (100 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, и объединенные экстракты промывали 1,0 М водной соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентана и толуола (1:1-1:2-0:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке (55:45 смесь кето-енольных таутомеров), в виде белого твердого вещества, 2,6 г.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,00 (ΐ, ί = 7,3 Гц, 3Н), 1,05 (ΐ, ί = 7,3 Гц, 3Н), 2,05 (8, 3Н), 2,15 (δ, 3Н), 2,25-2,50 (т, 4Н), 3,05-3,25 (М, 2Н), 3,65 (8, 2Н), 3,95 (ΐ, ί = 7,5 Гц, 1Н), 7,05-7,10 (т, 4Н), 7,20-7,30 (т, 4Н).
Приготовление 16Ь и 17а. 8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-этил-2-метилхинолин-5-ол и 8-хлор-3-(4хлорбензил)-2-этил-4-метилхинолин-5-ол
Смесь 3-амино-4-хлорфенола (0,72 г), 3-(4-хлорбензил)гексан-2,4-диона (1,2 г) и паратолуолсульфоновой кислоты моногидрата (0,10 г) нагревали при 160°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуола и дихлорметана (2:1-3:2-1:1-2:3-1:2-1:4-0:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,25 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 346 (М+Н)+,
Время удерживания 3,6 и 3,9 мин.
Приготовление 16с и 17Ь. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-этил-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир и [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-этил-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь 8-хлор-3-(4-хлорбензил)-4-этил-2-метилхинолин-5-ола и 8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-этил-4метилхинолин-5-ола (0,25 г), Ν,Ν-диметилформамида (4,0 мл), карбоната калия (0,12 г) и бромуксусной кислоты метилового эфира (0,12 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и эту смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде полутвердого вещества медового цвета, 0,26 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 418 (М+Н)+,
Время удерживания 4,5 и 4,8 мин.
Приготовление 16ά и 17с. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-этил-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота и [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-этил-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-4-этил-2-метипхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира и [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-этил-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,26 г), метанола (15 мл), воды (1,5 мл) и насыщенного водного раствора гидроксида лития (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. рН раствора доводили до 4 добавлением ледяной уксусной кислоты, и метанол удаляли при пониженном давлении. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 минут ацетонитрила в воде (40-98% органического модификатора) с получением [8-хлор-3-(4хлорбензил)-4-этил-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты в виде желтой пены, 0,049 г, и [8-хлор3-(4-хлорбензил)-2-этил-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты в виде желтой пены, 0,10 г.
[8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-этил-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Ή ЯМР (ДМСО-Д6): δ 1,15 (ΐ, ί = 7,3 Гц, 3Н), 2,55 (8, 3Н), 3,55 (т, 2Н), 4,30 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 6,95 (Д, ί = 8,6 Гц, 1Н), 7,05 (ά, ί = 8,5 Гц, 2Н), 7,35 (а, ί = 8,5 Гц, 2Н), 7,75 (а, ί = 8,6 Гц, 1Н), 13,05 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 404 (М+Н)+,
Время удерживания 11,7 мин.
[8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-этил-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота ' Н ЯМР (ДМСО-Д6): δ 1,25 (ΐ, ί =7,4 Гц, 3Н), 2,80 (8, 3Н), 2,90 (д, ί = 7,4 Гц, 2Н), 4,30 (8, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 6,90 (ά, ί = 8,5 Гц, 1Н), 7,05 (ά, ί = 8,5 Гц, 2Н), 7,35 (ά, ί = 8,5 Гц, 2Н), 7,75 (ά, ί = 8,5 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 404 (М+Н)+,
Время удерживания 12,6 мин.
Пример 18 и 19. [8-Хлор-4-дифторметокси-3-(4-фторбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота и [8-хлор-2-дифторметокси-3-(4-фторбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
- 20 015358
Приготовление 18а. 2-(4-фторбензил)-3-оксомасляной кислоты этиловый эфир
Суспензию трет-бутоксида калия (11,2 г) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (0,2 мл) и 3-оксомасляной кислоты этилового эфира (12,7 мл). Смесь нагревали до 15°С за период 40 мин и добавляли раствор 1-хлорметил-4-фторбензола (11,9 мл) в тетрагидрофуране (40 мл), и полученную в результате смесь нагревали при 70°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, и тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали перегонкой при пониженном давлении (точка кипения 102104°С при 0,42 мбар) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла, 12,4 г.
!Н ЯМР (СБС13): δ 1,20 (1, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 2,20 (8, 3Н), 3,15 (т, 2Н), 3,75 (1, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 6,95-7,00 (т, 2Н), 7,10-7,15 (т, 2Н).
Приготовление 18Ь и 19Ь. [8-Хлор-3-(4-фторбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси] уксусной кислоты метиловый эфир и [8-хлор-3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (1,3 г), 2-(4-фторбензил)-3оксомасляной кислоты этилового эфира (7,4 г), полифосфорной кислоты (15 г) и диоксана (8,0 мл) нагревали при 112°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (19:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,39 г.
!Н ЯМР (СБС13): δ 2,75 (8, 6Н), 3,80 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 4,05 (8, 2Н), 4,15 (8, 2Н), 4,70 (8, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 6,50-7,55 (т, 12), 9,00 (Ьг 8, 1Н), 9,10 (Ьг 8, 1Н).
Приготовление 18с и 19с. [8-Хлор-4-дифторметокси-3-(4-фторбензил)-2-метилхинолин-5-илокси] уксусной кислоты метиловый эфир и [8-хлор-2-дифторметокси-3-(4-фторбензил)-4-метилхинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [8-хлор-3-(4-фторбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира и [8-хлор-3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,39 г), Ν,Ν-диметилформамида (70 мл), карбоната калия (0,41 г) и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира (0,22 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (4:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смеси, 0,26 г.
!Н ЯМР (СБС13): δ 2,65 (8, 3Н), 2,95 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 4,20 (8, 2Н), 4,35 (8, 2Н), 4,75 (8, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 6,60-8,05 (т, 14Н).
Приготовление 18б и 19б. [8-хлор-4-дифторметокси-3-(4-фторбензил)-2-метилхинолин-5-илокси] уксусная кислота и [8-хлор-2-дифторметокси-3-(4-фторбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-4-дифторметокси-3-(4-фторбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира и [8-хлор-2-дифторметокси-3-(4-фторбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,26 г), метанола (5,0 мл), воды (3,0 мл) и раствора гидроксида лития (0,13 г/мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Этот раствор подкисляли добавлением соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 минут ацетонитрила в воде с получением [8-хлор-4дифторметокси-3-(4-фторбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, 0,032 г, и [8-хлор-2-дифторметокси-3-(4-фторбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты в виде белого твердого вещества, 0,029 г.
[8-хлор-4-дифторметокси-3-(4-фторбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота !Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,55 (8, 3Н), 4,30 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 7,05 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,05-7,15 (т, 4Н), 7,25 (1, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 13,50 (Ьг 8, 1Н).
- 21 015358
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 426 (М+Н)+,
Время удерживания 11,6 мин.
[8-Хлор-2-дифторметокси-3-(4-фторбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота '|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,90 (8, 3Н), 4,20 (8, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 7,00 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,00-7,25 (т, 4Н), 7,80 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,90 (ΐ, 1 = 72 Гц, 1Н), 13,20 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 426 (М+Н)+,
Время удерживания 12,6 мин.
Пример 20. [8-Хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Приготовление 20а. 3-(4-Метансульфонилбензил)пентан-2,4-дион
Раствор пентан-2,4-диона (4,4 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли по каплям за период 15 минут к перемешанной суспензии гидрида натрия (60% в масле, 1,7 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) при -5°С. Смесь нагревали до комнатной температуры за 20 мин и добавляли раствор 1-бромметил-4метансульфонилбензола (10 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) по каплям за период 10 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, а затем разбавляли 1,0 М водной соляной кислотой (100 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали смесью диэтилового эфира и этилацетата (1:1 по объему), и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (2:1-1:2 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветной смолы, 3,7 г.
'|| ЯМР (СБС13): δ 2,05 (8, 6Н), 2,15 (8, 6Н), 3,00 (8, 3Н), 3,05 (8, 3Н), 3,25 (б, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 3,75 (8, 2Н), 4,00 (ΐ, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,35-7,40 (т, 4Н), 7,85-7,90 (т, 4Н).
Приготовление 20Ь. 8-Хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ол
Смесь 3-амино-4-хлорфенола (0,36 г), 3-(4-метансульфонилбензил)пентан-2,4-диона (0,5 г) и паратолуолсульфоновой кислоты моногидрата (0,05 г) нагревали при 160°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (50:1-2:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке (7:10 смесь кето-енольных таутомеров), в виде бежевого твердого вещества, 0,32 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 376 (М+Н)+,
Время удерживания 2,5 мин.
Приготовление 20с. [8-Хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь 8-хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ола (0,31 г), Ν,Ν-диметилформамида (5,0 мл), карбоната калия (0,46 г) и бромуксусной кислоты метилового эфира (0,35 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, и этот раствор промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуола, дихлорметана и этилацетата (1:1:0 - 0:1:0 и 0:1:1 по объему) получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,20 г.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,60 (8, 3Н), 2,80 (8, 3Н), 3,20 (8, 3Н), 3,70 (8, 3Н), 4,45 (8, 2Н), 5,00 (8, 2Н), 6,95 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,30 (б, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,75 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1 = 8,3 Гц, 2Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 448 (М+Н)+,
Время удерживания 3,4 мин.
Приготовление 20б: [8-хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,11 г), метанола (5,0 мл), воды (1,0 мл) и насыщенного водного раствора гидроксида лития (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. рН раствора доводили до 4 добавлением ледяной уксусной кислоты, и метанол удаляли при пониженном давлении. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения,
- 22 015358 указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,08 г.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,60 (δ, 3Н), 2,85 (δ, 3Н), 3,15 (δ, 3Н), 4,30 (δ, 2Н), 4,40 (δ, 2Н), 6,75 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,30 (б, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,65 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1 = 8,3 Гц, 2Н).
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ А): 434 (М+Н)+,
Время удерживания 8,1 мин.
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 434 (М+Н)+,
Время удерживания 2,8 мин.
Пример 21. [8-Хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
Приготовление 21а. 8-Хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-ол
Смесь 3-амино-4-хлорфенола (5,0 г), 3-(4-хлорфенилсульфанил)пентан-2,4-диона (8,4 г), паратолуолсульфоновой кислоты моногидрата (3,20 г) и толуола (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 суток. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и циклогексана (1:9 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бледножелтого твердого вещества, 0,99 г.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,70 (δ, 3Н), 3,05 (δ, 3Н), 6,95 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,00 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,35 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,75 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н).
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 350 (М+Н)+,
Время удерживания 4,5 мин.
Приготовление 21Ь. [8-хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь 8-хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-ола (0,99 г), Ν,Ν-диметилформамида (40 мл), карбоната калия (0,60 г) и бромуксусной кислоты метилового эфира (0,32 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой, и эту смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:9 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,26 г.
' Н ЯМР (СОС13): δ 2,85 (δ, 3Н), 3,20 (δ, 3Н), 3,80 (δ, 3Н), 4,76 (δ, 2Н), 6,70 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,90 (б, 1 = 8,9 Гц, 2Н), 7,15 (б, 1 = 8,9 Гц, 2Н), 7,70 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н).
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 421 (М+Н)+,
Время удерживания 4,2 мин.
Приготовление 21с. [8-Хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир и [8-хлор-3-(4-хлорбензолсульфинил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [8-хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,050 г), 3-хлорпероксибензойной кислоты (0,040 г) и хлороформа перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После выпаривания растворителей смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (99:1 по объему), с получением [8-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира в виде белого твердого вещества, 0,020 г, и [8-хлор-3-(4-хлорбензолсульфинил)-2,4диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира в виде твердого вещества кремового цвета, 0,056 г.
[8-Хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 454 (М+Н)+,
Время удерживания 4,3 мин.
[8-Хлор-3-(4-хлорбензолсульфинил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 438 (М+Н)+,
Время удерживания 4,1 мин.
- 23 015358
Приготовление 216. [8-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,020 г), метанола (3,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида натрия (0,22 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. рН раствора доводили до 5 добавлением муравьиной кислоты, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде, получили соединение, указанное в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества, 0,0025 г.
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 3,00 (5, 3Н), 3,10 (5, 3Н), 4,65 (5, 2Н), 6,90 (6, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,60 (6, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,80 (6, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,85 (6, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 8,25 (Ьг 5, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 440 (М+Н)+,
Время удерживания 11,4 мин.
Пример 22. [8-Хлор-3-(4-хлорбензолсульфинил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Приготовление 22а. [8-Хлор-3-(4-хлорбензолсульфинил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Смесь [8-хлор-3-(4-хлорбензолсульфинил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,050 г), метанола (3,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида натрия (0,57 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. рН смеси доводили до 5 добавлением муравьиной кислоты, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде, получили соединение, указанное в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества, 0,029 г.
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 2,65 (5, 3Н), 3,30 (5, 3Н), 4,85 (5, 2Н), 7,00 (6, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,50 (6, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,55 (6, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,80 (6, 1 = 8,7 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 424 (М+Н)+,
Время удерживания 10,6 мин.
Пример 23. 8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметил-5-(1Н-тетразол-5-илметокси)хинолин
С1
Приготовление 23а. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]ацетонитрил
Смесь 8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ола (0,80 г), Ν,Ν-диметилформамида (10 мл), карбоната калия (1,0 г) и бромацетонитрила (0,25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, и эту смесь промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном дав лении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества, 0,90 г.
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 2,60 (5, 3Н), 2,75 (5, 3Н), 4,30 (5, 2Н), 5,35 (5, 2Н), 7,05 (6, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,15 (6, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,35 (6, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 7,85 (6, 1 = 8,7 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 371 (М+Н)+,
Время удерживания 4,3 мин.
Приготовление 23Ь. 8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметил-5-(1Н-тетразол-5-илметокси)хинолин
Смесь [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]ацетонитрила (0,10 г), азида натрия (0,026 г), хлорида аммония (0,022 г) и Ν,Ν-диметилформамида (1,5 мл) нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 45 мин. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и этилацетатом и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,14 г.
'Н ЯМР (ДМСО-66): δ 2,55 (5, 3Н), 2,70 (5, 3Н), 4,25 (5, 2Н), 5,30 (5, 2Н), 7,05 (6, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,30 (6, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,35 (6, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,75 (6, 1 = 8,4 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 414 (М+Н)+,
- 24 015358
Время удерживания 11,0 мин.
Пример 24. [8-Хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-4-дифторметокси-2-метил-хинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
Приготовление 24а. 2-(4-Хлорфенилсульфанил)-3-оксомасляной кислоты метиловый эфир
К раствору 2-хлор-3-оксомасляной кислоты метилового эфира (3,5 г) и 4-хлорбензолтиола (4,1 г) в дихлорметане (60 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (4,0 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали при этой температуре в течение 3 суток. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом, и эту смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:4 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде воскового твердого вещества, 7,2 г.
'|| ЯМР (СБС13): δ 2,35 (5, 3Н), 3,75 (5, 3Н), 7,05 (б, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,25 (б, 1 = 8,7 Гц, 2Н).
Приготовление 24Ь. [8-хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (2,1 г), 2-(4хлорфенилсульфанил)-3-оксомасляной кислоты метилового эфира (2,5 г), полифосфорной кислоты (10 г) и диоксана (30 мл) нагревали при 130°С в течение 2 суток. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, и полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и дихлорметаном и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, 1,6 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 424 (М+Н)+,
Время удерживания 3,4 мин.
Приготовление 24с. [8-Хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-4-дифторметокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [8-хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,26 г), Ν,Ν-диметилформамида (5,0 мл), карбоната калия (0,25 г) и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира (0,13 мл) перемешивали при 80°С в течение 17 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и циклогексана (7:3 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,044 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 474 (М+Н)+,
Время удерживания 4,5 мин.
Приготовление 24б. [8-Хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-4-дифторметокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-хлорфенилсульфанил)-4-дифторметокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,044 г), тетрагидрофурана (3,0 мл) и 1,0М водного раствора гидроксида натрия (0,15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор подкисляли добавлением 1,0 М водной соляной кислоты, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, и эту смесь промывали водой, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученное в результате твердое вещество промывали дихлорметаном и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, 0,024 г.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,65 (5, 3Н), 4,90 (5, 2Н), 7,05-7,15 (т, 3Н), 7,30 (ΐ, 1 = 74 Гц, 1Н), 7,35 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,95 (б, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 13,5 (Ьг 5, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 460 (М+Н)+,
Время удерживания 12,7 мин.
- 25 015358
Пример 25. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-метилхинолин-5-ил]уксусная кислота
С1
(ίί
о
НО'ч< ΟγΡ
О Р
Приготовление 25а. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-ил]уксусная кислота
Смесь (3-амино-4-хлорфенил)уксусной кислоты метилового эфира (1,0 г), 2-(4-хлорбензил)-3оксомасляной кислоты этилового эфира (1,3 г), полифосфорной кислоты (5 мл) и диоксана (10 мл) нагревали при 130°С в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли водой и рН этого раствора доводили до 3 добавлением ацетата натрия. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана, этилацетата и метанола (1:0:0-10:1:0-1:1:020:0:1 и 0:0:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,60 г.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,40 (8, 3Н), 3,35 (8, 3Н), 3,90 (8, 2Н), 4,10 (8, 2Н), 7,00 (б, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,20 (б, I = 8,5 Гц, 2Н), 7,25 (б, I = 8,5 Гц, 2Н), 7,65 (б, I = 7,9 Гц, 1Н), 10,35 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 376 (М+Н)+, Время удерживания 3,6 мин.
Приготовление 25Ь: [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-метилхинолин-5-ил]уксусная кислота
Смесь [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-ил]уксусной кислоты (0,45 г), тетраэтиламмония бромида (0,025 г), 7,5 М водного раствора гидроксида натрия (1,6 мл) и диоксана (25 мл) нагревали при 80°С, а затем через этот раствор барботировали хлордифторметан в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и рН раствора доводили до 5 добавлением ледяной уксусной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде (40-95% органического модификатора), получили соединение, указанное в заголовке, в виде беловатого твердого вещества, 0,003 г.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,40 (8, 3Н), 3,85 (8, 2Н), 4,05 (8, 2Н), 7,15 (б, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,30 (б, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,35 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,65 (ΐ, I = 57 Гц, 1Н), 7,85 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 12,10 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 426 (М+Н)+,
Время удерживания 11,8 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 426 (М+Н)+,
Время удерживания 3,9 мин.
Пример 26. [8-Хлор-4-дифторметокси-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Приготовление 26а. 2-(4-Метансульфонилбензил)-3-оксомасляной кислоты этиловый эфир
Суспензию трет-бутоксида калия (4,5 г) в безводном тетрагидрофуране (70 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (0,2 мл) и 3-оксомасляной кислоты этилового эфира (5,2 г). После перемешивания при 15°С в течение 15 мин добавляли раствор 1-бромметил-4-метансульфонилбензола (10 г) в тетрагидрофуране (30 мл), и полученную в результате смесь нагревали при 70°С в течение 17 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором лимонной кислоты (20 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентана и дихлорметана (2:1-0:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смолы, 3,5 г.
'|| ЯМР (СЭС13): δ 1,20 (ΐ, I = 6,5 Гц, 3Н), 2,25 (8, 3Н), 3,05 (8, 3Н), 3,25 (т, 2Н), 3,85 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н), 4,10-4,25 (т, 2Н), 7,40 (б, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,85 (б, I = 8,4 Гц, 2Н).
Приготовление 26Ь. [8-Хлор-3 -(4-метансульфонилбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,54 г), 2-(4метансульфонилбензил)-3-оксомасляной кислоты этилового эфира (0,75 г), полифосфорной кислоты (2,5
- 26 015358 мл) и диоксана (10 мл) нагревали при 130°С в течение 20 ч. Смесь разбавляли водой, и рН этого раствора доводили до 3 добавлением ацетата натрия. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 1,0 г.
'|| ЯМР (ДМСО^6): δ 2.45 (8, 3Н), 3.15 (8, 3Н), 3 70 (8, 3Н), 3.95 (8, 2Н), 4.85 (8, 2Н), 6.70 (ά, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 7.45 (ά, 1 = 8.1 Гц, 2Н), 7.65 (ά, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 7.80 (ά, 1 = 8.1 Гц, 2Н), 10.15 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 450 (М+Н)+, Время удерживания 2,7 мин.
Приготовление 26с: [8-хлор-4-дифторметокси-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилхинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Перемешанную смесь [8-хлор-3 -(4-метансульфонилбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,40 г), Ν,Ν-диметилформамида (15 мл) и карбоната калия (0,37 г) охлаждали до -80°С, и через этот раствор барботировали хлордифторметан в течение 30 мин. Колбу герметично закрывали, и полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры за 30 мин, а затем перемешивали при этой температуре в течение 3 суток, а затем при 50°С в течение 6 ч. Избытку хлордифторметана давали испариться, и остаток разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0-1:2 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной смолы, 0,41 г.
'|| ЯМР (ДМСО^6): δ 2,65 (8, 3Н), 3,00 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 4,50 (8, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 6,75 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,00 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,30 (ά, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,75 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,85 (ά, 1 = 8.3 Гц, 2Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 500 (М+Н)+,
Время удерживания 3,6 мин.
Приготовление 26ά. [8-Хлор-4-дифторметокси-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилхинолин-5илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-4-дифторметокси-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,13 г), метанола (20 мл), насыщенного водного раствора гидроксида лития (1,0 мл) и воды (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. рН раствора доводили до 5 добавлением ледяной уксусной кислоты, и метанол удаляли при пониженном давлении. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 45 мин ацетонитрила в воде (10-95% органического модификатора) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества, 0,014 г.
'|| ЯМР (ДМСО-46): δ 2,55 (8, 3Н), 3,15 (8, 3Н), 4,45 (8, 2Н), 4,95 (8, 2Н), 7,05 (ά, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,25 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,35 (ά, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,85 (ά, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,90 (ά, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 13,35 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ А): 486 (М+Н)+,
Время удерживания 9,6 мин.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 486 (М+Н)+,
Время удерживания 3,6 мин.
Пример 27. [3-(4-Хлорбензил)-4-дифторметокси-8-фтор-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
Приготовление 27а. [3 -(4-Хлорбензил)-8-фтор-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,50 г), 2-(4-хлорбензил)-3оксомасляной кислоты этилового эфира (7,4 г) и полифосфорной кислоты (1,1 г) нагревали при 130°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (19:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,29 г.
'Н ЯМР (СИС13): δ 2,60 (8, 3Н), 3,90 (8, 3Н), 4,10 (8, 2Н), 4,80 (8, 2Н), 6,60 (άά, 1 = 3,6, 8,7 Гц, 1Н), 7,15-7,25 (т, 5Н).
Приготовление 27Ь. [3-(4-Хлорбензил)-4-дифторметокси-8-фтор-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [3 -(4-хлорбензил)-8-фтор-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,29 г), Ν,Ν-диметилформамида (10 мл), карбоната калия (0,62 г) и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира (0,31 мл) перемешивали при 70°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали до
- 27 015358 комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (4:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, 0,18 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 439 (М+Н)+,
Время удерживания 4,1 мин.
Приготовление 27с. [3-(4-Хлорбензил)-4-дифторметокси-8-фтор-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-8-фтор-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,18 г), метанола (3,5 мл), воды (2,0 мл), тетрагидрофурана (3,5 мл) и раствора гидроксида лития (0,036 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор подкисляли добавлением 1,0 М водной соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацето нитрила в воде, получили соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества, 0,088 г.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,50 (8, 3Н), 4,30 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 7,00 (бб, 1 = 3,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,10 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,25 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,35 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,50 (бб, 1 = 8,8, 10,2 Гц, 1Н), 13,35 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 425 (М+Н)+,
Время удерживания 11,2 мин.
Пример 28. [8-Хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусная кислота
Приготовление 28а. 8-Хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ол
Смесь 3-амино-4-хлорфенола (1,0 г), 3-(4-метансульфонилбензил)пентан-2,4-диона (0,53 г), метансульфоновой кислоты (3 капли) и толуола (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, а затем промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (1:0-99:1 по объему) получили соединение, указанное в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества, 0,32 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 376 (М+Н)+,
Время удерживания 2,5 мин.
Приготовление 28Ь. Трифторметансульфоновой кислоты 8-хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-2,4диметилхинолин-5-иловый эфир
Смесь 8-хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ола (0,10 г), Ν-фенилтрифторметансульфонимида (0,11 г), карбоната калия (0,11 г) и тетрагидрофурана (3,0 мл) нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества кремового цвета, 0,11 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 508 (М+Н)+,
Время удерживания 4,1 мин.
Приготовление 28с. [8-Хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь трифторметансульфоновой кислоты 8-хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илового эфира (0,11 г), 1-трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метоксиэтена (0,22 мл), ацетата натрия (0,019 г), бис(дибензилиденацетон)палладия (0,006 г) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0) (0,006 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли этилацетатом, и этот раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (1:0-99:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде коричневого масла, 0,050 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 431 (М+Н)+,
- 28 015358
Время удерживания 3,3 мин.
Приготовление 28ά. [8-Хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ил]уксусной кислоты метилового эфира (0,050 г), метанола (3,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида натрия (0,63 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. рН раствора доводили до 5 добавлением муравьиной кислоты, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 минут ацетонитрила в воде (30-70% органического модификатора), получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,0060 г.
Ή ЯМР (СИ3ОП): δ 2,65 (8, 3Н), 2,70 (8, 3Н), 3,10 (8, 3Н), 4,25 (8, 2Н), 4,45 (8, 2Н), 7,30 (ά, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,35 (ά, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,85 (ά, 1 = 8,6 Гц, 2Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 418 (М+Н)+,
Время удерживания 8,1 мин.
Пример 29. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-зтил-3-(4-метансульфонил-бензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Приготовление 29а. 2-(4-Метансульфонилбензил)-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир
Суспензию трет-бутоксида калия (3,9 г) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (0,15 мл) и 3-оксопентановой кислоты этилового эфира (5,0 г). Смесь нагревали до комнатной температуры, и через 30 мин добавляли раствор 1-бромметил-4метансульфонилбензола (8,6 г) в тетрагидрофуране (20 мл), и полученную в результате смесь нагревали при 70°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл), и эту смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0-4:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 3,6 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 313 (М+Н)+,
Время удерживания 3,2 мин.
Приготовление 29Ь. [8-Хлор-2-этил-3-(4-метансульфонилбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,54 г), 2-(4метансульфонилбензил)-3-оксопентановой кислоты этилового эфира (0,78 г), полифосфорной кислоты (2,5 мл) и диоксана (10 мл) нагревали при 130°С в течение 17 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл), и рН этого раствора доводили до 4 добавлением ацетата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества медового цвета, 1,2 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 462 (М+Н)+,
Время удерживания 2,9 мин.
Приготовление 29с. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-(4-метансульфонилбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [8-хлор-2-этил-3-(4-метансульфонилбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (1,2 г), Ν,Ν-диметилформамида (15 мл) и карбоната калия (1,1 г) охлаждали до -80°С, и через этот раствор барботировали хлордифторметан в течение 30 мин. Колбу герметично закрывали, и полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин, а затем нагревали при 50°С в течение 17 ч. Избытку хлордифторметана давали испариться, и остаток разбавляли этилацетатом, и эту смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0-4:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде прозрачной смолы, 0,27 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 514 (М+Н)+,
Время удерживания 3,9 мин.
Приготовление 29ά. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-этил-3 -(4-метансульфонилбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
- 29 015358
Раствор [8-хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-(4-метансульфонилбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,10 г), метанола (5,0 мл), воды (1,0 мл) и насыщенного водного раствора гидроксида лития (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. рН раствора доводили до 5 добавлением ледяной уксусной кислоты, и метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (2,0 мл), и полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,075 г.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,25 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 2,85 (ц, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,15 (δ, 3Н), 4,40 (δ, 2Н), 4,45 (δ, 2Н), 6,90 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,35 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,80 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,85 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 8,10 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 500 (М+Н)+,
Время удерживания 10,7 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 500 (М+Н)+,
Время удерживания 3,6 мин.
Пример 30. [3-(4-Хлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Р
С1
Приготовление 30а. 2-(4-Хлорбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34а, используя 1бромметил-4-хлорбензол и 3-оксотиомасляной кислоты 3-трет-бутиловый эфир.
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,40 (δ, 9Н), 2,20 (δ, 3Н), 3,05-3,20 (т, 2Н), 3,80 (т, 1Н), 7,10 (й, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,25 (й, 1 = 8,5 Гц, 2Н).
Приготовление 30Ь. 2-(4-Хлорбензил)-И-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34Ь, используя 3амино-4-фторфенол и 2-(4-хлорбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,20 (δ, 3Н), 3,05 (т, 2Н), 4,15 (т 1Н), 6,50 (т 1Н), 7,00 (йй, 1 = 9,0, 10,6 Гц, 1Н), 7,25 (т, 3Н), 7,35 (й, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 9,40 (δ, 1Н), 9,95 (δ, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 336 (М+Н)+,
Время удерживания 3,2 мин.
Приготовление 30с. 3-(4-Хлорбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34с, используя 2(4-хлорбензил)-И-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,60 (δ, 3Н), 4,00 (δ, 2Н), 6,50 (йй, 1 = 4,4, 8,9 Гц, 1Н), 7,15-7,25 (т, 3Н), 7,30 (т, 2Н), 10,15 (δ, 1Н), 11,40 (δ, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 318 (М+Н)+,
Время удерживания 3,3 мин.
Приготовление 30й. [3 -(4-Хлорбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34й, используя 3(4-хлорбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он.
Приготовление 30е. [3-(4-Хлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [3 -(4-хлорбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (1,0 г), Ν,Ν-диметилформамида (15 мл), карбоната калия (0,89 г) и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира (1,1 мл) перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентана и дихлорметана (4:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,49 г.
'Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,85 (δ, 3Н), 3,70 (δ, 3Н), 4,2 (δ, 2Н), 5,0 (δ, 2Н), 6,95 (йй, 1 = 4,1, 8,8 Гц, 1Н), 7,15 (й, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,35 (й, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,50 (йй, 1 = 8,8, 9,8 Гц, 1Н), 7,85 (ΐ, 1 = 72 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 440 (М+Н)+,
Время удерживания 4,5 мин.
Приготовление 301. [3-(4-Хлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]-уксусная кислота
Раствор [3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты
- 30 015358 метилового эфира (0,45 г), тетрагидрофурана (5,0 мл), метанола (5,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида лития (1,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор подкисляли добавлением 1,0 М водной соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате кристаллизации остатка из смеси воды и пропан-2-ола получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,33 г.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,95 (8, 3Н), 4,25 (8, 2Н), 4,75 (8, 2Н), 6,85 (бб, 1 = 4,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,10 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,25 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,30 (т, 1Н), 7,80 (ΐ, 1 = 72 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 426 (\1-С;11..)'.
Время удерживания 12,6 мин.
Пример 31. [8-Хлор-3-(4-фторбензил)-2-изопропокси-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
31а.
С1
1= [8-Хлор-3 -(4-фторбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5Приготовление илокси]уксусной кислоты метиловый эфир и [8-хлор-3-(4-фторбензил)-2-метил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (1,5 г), 2-(4-фторбензил)-3оксомасляной кислоты этилового эфира (1,7 г) и полифосфорной кислоты (15 г) нагревали при 100°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (3:7 по объему), с получением [8-хлор-3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира в виде желто-коричневого твердого вещества, 0,13 г и [8-хлор-3-(4фторбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира в виде коричневого масла, 0,21 г.
[8-хлор-3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир '|| ЯМР (СОС13): δ 2,75 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н), 4,15 (8, 2Н), 4,70 (8, 2Н), 6,50 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 6,95 (т, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,70 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 9,2 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 390 (М+Н)+,
Время удерживания 3,7 мин.
[8-Хлор-3-(4-фторбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир '|| ЯМР (СОС13): δ 2,50 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 4,05 (8, 2Н), 4,80 (8, 2Н), 6,60 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,90 (т, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,55 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 390 (М+Н)+,
Время удерживания 3,2 мин.
Приготовление 31Ь. [8-Хлор-3-(4-фторбензил)-2-изопропокси-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [8-хлор-3 -(4-фторбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,020 г), Ν,Ν-диметилформамида (1,0 мл), карбоната калия (0,020 г) и 2-йодопропана (0,050 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:9 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества кремового цвета, 0,023 г.
'|| ЯМР (СОС13): δ 1,35 (б, 1 = 6,2 Гц, 6Н), 2,85 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н), 4,15 (8, 2Н), 4,70 (8, 2Н), 5,60 (т, 1Н), 6,50 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,90 (т, 2Н), 7,10 (т 2Н), 7,55 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 432 (М+Н)+,
Время удерживания 5,0 мин.
Приготовление 31с. [8-Хлор-3-(4-фторбензил)-2-изопропокси-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-фторбензил)-2-изопропокси-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты ме
- 31 015358 тилового эфира (0,020 г), метанола (1,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида натрия (0,25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. рН раствора доводили до 5 добавлением муравьиной кислоты, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде (30-90% органического модификатора), получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,0085 г.
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,35 (б, 1 = 6,4 Гц, 6Н), 2,85 (δ, 3Н), 4,15 (δ, 2Н), 4,75 (δ, 2Н), 5,60 (т, 1Н), 6,55 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 6,90 (т, 2Н), 7,10 (т, 2Н), 7,55 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н).
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ А): 376 (М-СНА
Время удерживания 14,3 мин.
Пример 32. [8-хлор-3-(4-фторбензил)-4-изопропокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
Приготовление 32а. [8-Хлор-3-(4-фторбензил)-4-изопропокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [8-хлор-3 -(4-фторбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,020 г), Ν,Ν-диметилформамида (1,0 мл), карбоната калия (0,020 г) и 2-йодопропана (0,050 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:9 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светлокоричневого масла, 0,024 г.
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,25 (б, 1 = 6,8 Гц, 6Н), 2,60 (δ, 3Н), 3,80 (δ, 3Н), 4,25 (δ, 2Н), 4,60 (т, 1Н), 4,80 (δ, 2Н), 6,70 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,90 (т, 2Н), 7,05 (т, 2Н), 7,65 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н).
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 432 (М+Н)+,
Время удерживания 4,2 мин.
Приготовление 32Ь. [8-Хлор-3-(4-фторбензил)-4-изопропокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-фторбензил)-4-изопропокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,020 г), метанола (1,0 мл) и 1,0М водного раствора гидроксида натрия (0,25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. рН раствора доводили до 5 добавлением муравьиной кислоты, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде (30-90% органического модификатора), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества, 0,012 г.
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,30 (б, 1 = 6,2 Гц, 6Н), 2,60 (δ, 3Н), 4,25 (δ, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 4,80 (δ, 2Н), 6,85 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 6,95 (т, 2Н), 7,00 (т, 2Н), 7,70 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н).
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ А): 376 (М-С3Н6)+,
Время удерживания 10,3 мин.
Пример 33. 2-[8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]пропионовая кислота
С!
С1
О ОН
Приготовление 33а. 2-[8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир
Смесь 8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-ола (0,18 г), Ν,Ν-диметилформамида (2,0 мл), карбоната калия (0,092 г) и 2-бромпропионовой кислоты метилового эфира (0,11 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем вы
- 32 015358 сушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:9-1:4 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,092 г.
' Н ЯМР (С0С13): δ 1,70 (б, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 2,70 (5, 3Н), 2,85 (5, 3Н), 3,75 (5, 3Н), 4,25 (5, 2Н), 4,90 (ц, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 6,60 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,95 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,25 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,60 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 418 (М+Н)+,
Время удерживания 4,5 мин.
Приготовление 33Ь. 2-[8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]пропионовая кислота
Раствор 2-[8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метилового эфира (0,092 г), тетрагидрофурана (2,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида лития (0,25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении, и рН остатка доводили до 2 добавлением 1,0М водной соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученное в результате твердое вещество промывали пентаном с получением соединения, указанного в заголовке, 0,080 г.
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,75 (б, 1 = 6,7 Гц, 3Н), 2,75 (5, 3Н), 2,85 (5, 3Н), 4,25 (5, 2Н), 4,95 (ц, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 6,65 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 6,90 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,20 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,55 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 404 (\1-С;11..)'.
Время удерживания 11,4 мин.
Пример 34. [8-Хлор-2-дифторметокси-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
Приготовление 34а. 2-(4-метансульфонилбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир
Раствор 3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутилового эфира (7,5 г) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли к перемешанной суспензии гидрида натрия (60% в масле, 1,9 г) в 1,2-диметоксиэтане (100 мл) при -20°С. Смесь нагревали до 0°С в течение 10 мин, а затем добавляли раствор 1-бромметил-4метансульфонилбензола (12,9 г) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) по каплям за период 10 мин. Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры за 30 мин, а затем перемешивали при этой температуре в течение 17 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (70 мл), и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром, и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0-4:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, 7,1 г.
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,40 (5, 9Н), 2,25 (5, 3Н), 3,05 (5, 3Н), 3,20-3,30 (т, 2Н), 3,85 (т, 1Н), 7,40 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,85 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н).
Приготовление 34Ь. №(2-Хлор-5-гидроксифенил)-2-(4-метансульфонилбензил)-3-оксобутирамид
Трифторацетат серебра (1,3 г) добавляли двумя порциями за 20 мин к перемешанному раствору 3амино-4-хлорфенола (0,5 г) и 2-(4-метансульфонилбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-третбутилового эфира (0,8 г) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, а затем фильтровали через Ну По, промывая 1,2диметоксиэтаном. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0-0:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества светлого персикового цвета, 0,75 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 396 (М+Н)+,
Время удерживания 2,7 мин.
Приготовление 34с. 8-Хлор-5-гидрокси-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метил-1Н-хинолин-2-он
Смесь №(2-хлор-5-гидроксифенил)-2-(4-метансульфонилбензил)-3-оксобутирамида (0,25 г) и метансульфоновой кислоты (1,1 г) нагревали при 100°С в течение 10 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и наливали в насыщенный водный раствор ацетата натрия (20 мл). Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указан
- 33 015358 ного в заголовке, в виде бледно-розового твердого вещества, 0,21 г.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 378 (М+Н)+,
Время удерживания 2,8 мин.
Приготовление 346. [8-Хлор-3 -(4-метансульфонилбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь 8-хлор-5-гидрокси-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метил-1Н-хинолин-2-она (0,20 г), Ν,Νдиметилформамида (4,0 мл), карбоната калия (0,091 г) и бромуксусной кислоты метилового эфира (0,079 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл), и рН доводили до 4 добавлением ледяной уксусной кислоты. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0-1:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,14 г.
'|| ЯМР (СИС13): δ 2,65 (5, 3Н), 3,15 (5, 3Н), 3,70 (5, 3Н), 4,20 (5, 2Н), 4,95 (5, 2Н), 6,80 (6, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,45 (6, 1 = 8,9 Гц, 2Н), 7,55 (6, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,80 (6, 1 = 8,9 Гц, 2Н), 10,70 (Ьг 5, 1Н).
Приготовление 34е. [8-Хлор-2-дифторметокси-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Перемешанную смесь [8-хлор-3 -(4-метансульфонилбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,13 г), Ν,Ν-диметилформамида (5,0 мл) и карбоната калия (0,12 г) охлаждали до -80°С, а затем через этот раствор барботировали хлордифторметан в течение 30 мин. Колбу герметично закрывали и полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры за 30 мин, а затем нагревали при 40°С в течение 15 ч. Избытку хлордифторметана давали испариться и остаток разбавляли водой. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,15 г.
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 2,90 (5, 3Н), 3,20 (5, 3Н), 3,70 (5, 3Н), 4,35 (5, 2Н), 5,00 (5, 2Н), 7,05 (6, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,40 (6, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,80 (т, 3Н), 7,90 (ΐ, 1 = 72 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 400 (М+Н)+,
Время удерживания 4,0 мин.
Приготовление 34£. [8-Хлор-2-дифторметокси-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-2-дифторметокси-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,14 г), метанола (5,0 мл), насыщенного водного раствора гидроксида лития (0,5 мл) и воды (0,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин. рН раствора доводили до 5 добавлением ледяной уксусной кислоты, и метанол удаляли при пониженном давлении. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества 0,13 г.
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 2,90 (5, 3Н), 3,15 (5, 3Н), 4,30 (5, 2Н), 4,35 (5, 2Н), 6,80 (6, I = 8,6 Гц, 1Н), 7,40 (6, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,75 (6, I = 8,6 Гц, 1Н), 7,85 (6, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,90 (ΐ, I = 72 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ А): 486 (М+Н)+,
Время удерживания 10,9 мин.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 486 (М+Н)+,
Время удерживания 3,7 мин.
Пример 35. [8-хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-4-дифтор-метокси-2-метилхинолин-5илокси]уксусная кислота
Приготовление 35а. (4-Хлор-3-нитрофенокси)уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь 4-хлор-3-нитрофенола (25 г), Ν,Ν-диметилформамида (200 мл), карбоната калия (60 г) и бромуксусной кислоты метилового эфира (15,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 30 г.
'|| ЯМР (СИС13): δ 3,85 (5, 3Н), 4,70 (5, 2Н), 7,10 (66, I = 3,0, 8,9 Гц, 1Н), 7,40 (66, I = 3,0 Гц, 1Н), 7,45 (6, I = 8,9 Гц, 1Н).
- 34 015358
Приготовление 35Ь. (3-Амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метиловый эфир
Раствор (4-хлор-3-нитрофенокси)уксусной кислоты метилового эфира (30 г) в метаноле (100 мл) добавляли к смеси железа (26 г), хлорида аммония (33 г) и воды (400 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь нагревали в ультразвуковой бане при 60°С в течение 4 ч. Смесь подщелачивали добавлением гидроксида натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали 1,0М водной соляной кислотой, и рН объединенных водных фаз доводили до 7-8 добавлением гидроксида натрия. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, 14 г.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,70 (8, 3Н), 4,60 (8, 2Н), 5,35 (Ьг 8, 2Н), 6.10 (бб, 1 = 3,0, 8,8 Гц, 1Н), 6,35 (б, 1 = 3,0 Гц, 1Н), 7,05 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н).
Приготовление 35с. 2-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-3-оксомасляной кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34а, используя 1бромметил-2-хлор-4-метансульфонилбензол и 3-оксомасляной кислоты этиловый эфир.
!Н ЯМР (СБС13): δ 1,25 (1, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 2,30 (8, 3Н), 3,05 (8, 3Н), 3,25-3,40 (т, 2Н), 3,95 (бб, 1 = 6,4, 8,3 Гц, 1Н), 4,10-4,25 (т, 2Н), 7,50 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,75 (бб, 1 =1,9, 8,2 Гц, 1Н), 7,95 (б, 1 = 1,9 Гц, 1Н).
Приготовление 3 5б. [8-Хлор-3 -(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,85 г), 2-(2-хлор-4метансульфонилбензил)-3-оксомасляной кислоты этилового эфира (2,1 г) и полифосфорной кислоты (10 г) нагревали при 130°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения, указанного в заголовке, 0,35 г.
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 484 (М+Н)+,
Время удерживания 3,1 мин.
Приготовление 35е. [8-хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-4-дифторметокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [8-хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси] уксусной кислоты метилового эфира (0,34 г), Ν,Ν-диметилформамида (15 мл), карбоната калия (0,58 г) и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира (0,4 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, а затем растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (7:3 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, 0,37 г.
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 534 (М+Н)+,
Время удерживания 4,0 мин.
Приготовление 3 5£. [8-Хлор-3 -(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-4-дифторметокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Смесь [8-хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-4-дифторметокси-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,034 г), метанола (8,0 мл), тетрагидрофурана (8,0 мл), воды (5,0 мл) и гидроксида лития (0,027 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор подкисляли добавлением 1,0 М водной соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент ацетонитрила в воде, получили соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества, 0,09 г.
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,55 (8, 3Н), 3,15 (8, 3Н), 4,55 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 6,95 (б, ί = 7,9 Гц, 1Н), 7,00 (б, ί = 8,7 Гц, 1Н), 7,15 (1, ί = 75 Гц, 1Н), 7,70 (бб, ί = 1,9, 8,2 Гц, 1Н), 7.80 (б, ί = 8,7 Гц, 1Н), 8,05 (б, ί = 1,9 Гц, 1Н).
М8: Е81 (+уе) (Способ А): 520 (М+Н)+,
Время удерживания 10,5 мин.
Пример 36. [8-Хлор-2-дифторметокси-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5-ил]уксусная кислота
0-5=0
- 35 015358
Приготовление 36а. Трифторметансульфоновой кислоты 8-хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-4метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-иловый эфир
Смесь 8-хлор-5-гидрокси-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метил-1Н-хинолин-2-она (0,67 г), Νфенилтрифторметансульфонимида (0,63 г), карбоната калия (0,49 г) и тетрагидрофурана (10 мл) нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 20 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0-2:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде беловатого твердого вещества, 0,64 г.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,55 (к, 3Н), 3,15 (к, 3Н), 4,25 (к, 2Н), 7,30 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,45 (б, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,80-7,85 (т, 3Н), 11,35 (Ьг к, 1Н).
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 510 (М+Н)+,
Время удерживания 3,6 мин.
Приготовление 36Ь. [8-Хлор-3 -(4-метансульфонилбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь трифторметансульфоновой кислоты 8-хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метил-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-илового эфира (0,042 г), 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метоксиэтена (0,10 мл), ацетата натрия (0,008 г), бис(дибензилиденацетон)палладия (0,002 г) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0) (0,002 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,8 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 15 мин. Смесь разбавляли этилацетатом и этот раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0-1:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде беловатого твердого вещества, 0,053 г.
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 434 (М+Н)+,
Время удерживания 3,0 мин.
Приготовление 36с. [8-Хлор-2-дифторметокси-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5-ил] уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [8хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил]уксусной кислоты метиловый эфир.
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 484 (М+Н)+,
Время удерживания 3,9 мин.
Приготовление 36б. [8-хлор-2-дифторметокси-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5ил]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-2-дифторметокси-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5-ил]уксусной кислоты метилового эфира (0,030 г), метанола (2,0 мл), насыщенного водного раствора гидроксида лития (0,20 мл) и воды (0,40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, а затем при 40°С в течение 2 ч. рН раствора доводили до 5 добавлением ледяной уксусной кислоты, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и метанолом, а затем высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,016 г.
У ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,75 (к, 3Н), 3,15 (к, 3Н), 4,00 (к, 2Н), 4,35 (к, 2Н), 7,30 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,40 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,80 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,90 (ΐ, 1 = 73 Гц, 1Н).
М8: Е81 (+уе) (Способ А): 470 (М+Н)+,
Время удерживания 10,5 мин.
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 470 (М+Н)+,
Время удерживания 3,5 мин.
Пример 37. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-(4-фторбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Приготовление 37а. 2-(4-Фторбензил)-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34а, используя 1бромметил-4-фторбензол и 3-оксопентановой кислоты этиловый эфир.
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,00 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 1,20 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 2,35 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 3,15 (т, 2Н), 3,75 (ΐ, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 6,95 (т, 2Н), 7,15 (т, 2Н).
Приготовление 37Ь. [8-Хлор-2-этил-3-(4-фторбензил)-4-гидрокси-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]
- 36 015358 уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (1,0 г), 2-(4-фторбензил)-3оксопентановой кислоты этилового эфира (2,1 г) и полифосфорной кислоты (10 г) нагревали при 130°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (1:0 -19:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,25 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 404 (М+Н)+,
Время удерживания 3,6 мин.
Приготовление 37с. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-(4-фторбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [8-хлор-2-этил-3-(4-фторбензил)-4-гидрокси-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,25 г), Ν,Ν-диметилформамида (11 мл), карбоната калия (0,51 г) и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира (0,33 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, а затем растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, получили соединение, указанное в заголовке, 0,06 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 454 (М+Н)+,
Время удерживания 4,6 мин.
Приготовление 37ά. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-(4-фторбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-(4-фторбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,060 г), метанола (1,5 мл), тетрагидрофурана (1,5 мл), воды (1,0 мл) и гидроксида лития (0,01 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подкисляли добавлением 1,0 М водной соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент ацетонитрила в воде, получили соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества, 0,022 г.
Ή ЯМР (С1);О1)): δ 1,25 (ΐ, I = 7,5 Гц, 3Н), 2,90 (д, I = 7,5 Гц, 2Н), 4,35 (к, 2Н), 4,90 (к, 2Н), 6,95-7,00 (т, 3Н), 7,10 (т, 2Н), 7,15 (ΐ, I = 75 Гц, 1Н), 7,75 (ά, I = 8,6 Гц, 1Н).
М8- Ε8Ι (+уе) (Способ А): 440 (М+Н)+,
Время удерживания 12,6 мин.
Пример 38. [8-Хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
0=8=0
Приготовление 38а: 3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)пентан-2,4-дион Гидрид натрия (60% в масле, 0,30 г) добавляли порциями к перемешанному раствору пентан-2,4-диона (0,92 г) в Ν,Νдиметилформамиде (8,0 мл) при 0-10°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 0-10°С в течение 20 мин, а затем добавляли по каплям раствор 1-бромметил-2-хлор-4-метансульфонилбензола (2,0 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (3,0 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем разбавляли водой и эту смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:4 3:7 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 1,2 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 303 (М+Н)+,
Время удерживания 2,9 мин.
Приготовление 38Ь. [8-Хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,35 г), 3-(2-хлор-4метансульфонилбензил)пентан-2,4-диона (0,5 г) и полифосфорной кислоты (5,0 г) нагревали при 100°С в течение 3,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очища
- 37 015358 ли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (2:8-3:7 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого воскового твердого вещества, 0,36 г.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 482 (М+Н)+,
Время удерживания 3,9 мин.
Приготовление 38с. [8-Хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,36 г), метанола (10 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида натрия (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и рН остатка доводили до 5 добавлением муравьиной кислоты. В результате очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент ацетонитрила в воде (50-65% органического модификатора), получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,035 г.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,55 (8, 3Н), 2,75 (8, 3Н), 3,25 (8, 3Н), 4,35 (8, 2Н), 4,80 (8, 2Н), 6,85 (й, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 6,95 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,70 (йй, 1 = 1,9, 8,2 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,10 (й, 1 = 1,9 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ А): 468 (М+Н)+,
Время удерживания 9,6 мин.
Пример 39. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-этилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
С1
О он
Приготовление 39а. 2-(4-Хлорбензил)-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир
Суспензию трет-бутоксида калия (2,8 г) в безводном тетрагидрофуране (400 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (1,0 мл) и 3-оксопентановой кислоты этилового эфира (3,0 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин добавляли раствор 1-бромметил-4-хлорбензола (4,3 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и полученную в результате смесь нагревали при 70°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, и тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, а затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и метил-трет-бутилового эфира (4:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 4,8 г.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 269 (М+Н)+,
Время удерживания 4,0 мин.
Приготовление 39Ь. [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,53 г), 2-(4-хлорбензил)-3оксопентановой кислоты этилового эфира (0,66 г), метансульфоновой кислоты (0,032 мл) и толуола (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (9:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,034 г.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 420 (М+Н)+,
Время удерживания 3,8 мин.
Приготовление 39с. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-этилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [8хлор-3-(4-хлорбензил)-2-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 470 (М+Н)+,
Время удерживания 4,8 мин.
Приготовление 39й. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-этилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-этилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,017 г), тетрагидрофурана (3,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида лития (0,20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой. рН полученной в результате смеси доводили до 5 добавлением дигидрофосфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом
- 38 015358 магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент ацетонитрила в воде (30-95% органического модификатора), получили соединение, указанное в заголовке, 0,010 г.
Ή ЯМР (ДМСО-άό): δ 1,35 (ΐ, ί = 7,4 Гц, 3Н), 2,90 (φ ί = 7,4 Гц, 2Н), 4,35 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 6,75 (ά, ί = 8,6 Гц, 1Н), 6,85 (ΐ, ί = 75 Гц, 1Н), 7,00 (ά, ί = 8,4 Гц, 2Н), 7,25 (ά, ί = 8,4 Гц, 2Н), 7,70 (ά, ί = 8,6 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 456 (М+Н)+,
Время удерживания 13,4 мин.
Пример 40. [8-Хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5илокси]уксусная кислота
С1
0=3=0
Приготовление 40а. 2-(2-Хлор-4-метансульфонилбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-третбутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34а, используя 1бромметил-2-хлор-4-метансульфонилбензол и 3-оксотиомасляной кислоты 8-трет -бутиловый эфир.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,45 (8, 9Н), 1,75 (8, 3Н), 3,10 (8, 3Н), 3,80 (8, 2Н), 7,40 (ά, ί = 8,1 Гц, 1Н), 7,75 (άά, ί = 1,9, 8,1 Гц, 1Н), 7,95 (ά, ί = 1,9 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (-уе) (Способ Б): 375 (М-Н)-,
Время удерживания 3,7 мин.
Приготовление 40Ь. №(2-Хлор-5-гидроксифенил)-2-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-3оксобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, было попучено способом примера получения 34Ь, используя 3амино-4-хлорфенол и 2-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-третбутиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 430 (М+Н)+,
Время удерживания 2,97 мин.
Приготовление 40с. 8-Хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин2-он
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34с, используя Ν(2-хлор-5-гидроксифенил)-2-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-3-оксобутирамид.
Ή ЯМР (ДМСО-ά6): δ 2,55 (8, 3Н), 3,25 (8, 3Н), 4,15 (8, 2Н), 6,65 (ά, ί = 8,8 Гц, 1Н), 7,15 (ά, ί = 8,2 Гц, 1Н), 7,45 (ά, ί = 8,8 Гц, 1Н), 7,75 (άά, ί = 1,9, 8,2 Гц, 1Н), 8,00 (ά, ί = 1,9 Гц, 1Н), 10,50 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 412 (М+Н)+,
Время удерживания 3,1 мин.
Приготовление 40ά. [8-Хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34ά, используя 8хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО-άό): δ 2,60, (8, 3Н), 3,25 (8, 3Н), 3,70 (8, 3Н), 4,20 (8, 2Н), 4,95 (8, 2Н), 6,80 (ά, ί = 8,9 Гц, 1Н), 7,15 (ά, ί = 8,2 Гц, 1Н), 7,60 (ά, ί = 8,9 Гц, 1Н), 7,75 (άά, ί = 1,9, 8,2 Гц, 1Н), 8,05 (ά, ί = 1,9 Гц, 1Н), 10,75 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 484 (М+Н)+,
Время удерживания 3,4 мин.
Приготовление 40е. [8-Хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [8хлор-3-(2-хлор-4-метансупьфонилбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 534 (М+Н)+,
Время удерживания 4,3 мин.
Приготовление 40£. [8-Хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]
- 39 015358 уксусной кислоты метилового эфира (0,50 г), метанола (10 мл), насыщенного водного раствора гидроксида лития (0,5 мл) и воды (1,0 мл) перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении, и рН остатка доводили до 4 добавлением ледяной уксусной кислоты. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой, метанолом и диэтиловым эфиром, а затем высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,15 г.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,85 (8, 3Н), 3,25 (8, 3Н), 4,30 (8, 2Н), 4,35 (8, 2Н), 6,80 (б, I = 8,6 Гц, 1Н), 7,00 (б, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,70 (бб, I = 1,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,75 (б, I = 8,6 Гц, 1Н), 7,85 (ΐ, I = 72 Гц, 1Н), 8,05 (б, I = 1,8 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 520 (М+Н)+, Время удерживания 11,7 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 520 (М+Н)+, Время удерживания 3,9 мин.
Приготовление 41а: 4-(4-метансульфонилбензил)гептан-3,5-дион
Гидрид натрия (60% в масле, 0,17 г) добавляли порциями к перемешанному раствору гептан-3,5диона (0,54 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (4,0 мл) при 0-10°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 0-10°С в течение 10 мин, а затем добавляли по каплям раствор 1-бромметил-4метансульфонилбензола (1,2 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (2,0 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:4 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,61 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 297 (М+Н)+,
Время удерживания 3,0 и 3,4 мин.
Приготовление 41Ь. [8-Хлор-2,4-диэтил-3-(4-метансульфонилбензил)хинолин-5-илокси]уксусной киспоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,35 г), 4-(4метансульфонилбензил)гептан-3,5-диона (0,49 г) и полифосфорной кислоты (5,0 г) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (99,5:0,5 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,20 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 476 (М+Н)+,
Время удерживания 4,1 мин.
Приготовление 41с. [8-Хлор-2,4-диэтил-3-(4-метансульфонилбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Смесь [8-хлор-2,4-диэтил-3-(4-метансульфонилбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,20 г), метанола (4,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида натрия (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. рН раствора доводили до 5 добавлением муравьиной кислоты и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент ацетонитрила в воде (40-85% органического модификатора), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества, 0,034 г.
' Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,15 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н), 1,25 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н), 2,50 (φ I = 7,2 Гц, 2Н), 2,85 (φ I = 7,2 Гц, 2Н), 3,15 (8, 3Н), 4,45 (8, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 6,95 (б, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,30 (б, I = 8,5 Гц, 2Н), 7,75 (б, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,85 (б, I = 8,5 Гц, 2Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 462 (М+Н)+,
Время удерживания 10,4 мин.
Пример 42. 8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметил-5-(1Н-тетразол-5-ил)хинолин
- 40 015358
С1
Приготовление 42а. 8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-карбонитрил
Смесь трифторметансульфоновой кислоты 8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-илового эфира (0,29 г), цианида цинка (0,036 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,071 г) в Ν,Νдиметилформамиде (8,0 мл) нагревали микроволновым излучением при 125°С в течение 10 мин. Смесь разбавляли водой, и полученный в результате осадок собирали фильтрованием, а затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана, дихлорметана и этилацетата (1:1:0-0:1:0-0:20:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,17 г.
Ή ЯМР (СБС13): δ 2,75 (8, 3Н), 3,00 (8, 3Н), 4,30 (8, 2Н), 6,90 (т, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 7,80-7,90 (т, 2Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 341 (М+Н)+,
Время удерживания 4,6 мин.
Приготовление 42Ь. 8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметил-5-(1Н-тетразол-5-ил)хинолин
Смесь 8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2,4-диметилхинолин-5-карбонитрила (0,048 г), толуола (1,5 мл), триметилсилилазида (0,081 г) и оксида дибутилолова (0,007 г) герметично закрывали в колбе и нагревали при 100°С в течение 66 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Полученную в результате смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и рН водной фазы доводили до 5 добавлением ледяной уксусной кислоты. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали разбавленным водным раствором уксусной кислоты и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,017 г.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,75 (8, 3Н), 2,65 (8, 3Н), 4,25 (8, 2Н), 7,00 (б, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,35 (б, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,65 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,05 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 384 (М+Н)+,
Время удерживания 11,2 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 384 (М+Н)+,
Время удерживания 3,8 мин.
Пример 43. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-изопропил-3-(4-метансульфонилбензил)хинолин-5илокси]уксусная кислота
О' он
Приготовление 43а. 2-(4-Метансульфонилбензил)-4-метил-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир
Суспензию трет-бутоксида калия (0,54 г) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (0,1 мл) и 4-метил-3-оксопентановой кислоты этилового эфира (0,65 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин добавляли раствор 1-бромметил-4метансульфонилбензола (1,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл), и полученную в результате смесь нагревали при 70°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, и тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, а затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 1,4 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 327 (М+Н)+,
Время удерживания 3,3 мин.
Приготовление 43Ь. [8-Хлор-2-изопропил-3-(4-метансульфонилбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин5-илокси] уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,70 г), 2-(4метансульфонилбензил)-4-метил-3-оксопентановой кислоты этилового эфира (1,4 г), полифосфорной кислоты (3,5 г) и диоксана (50 мл) нагревали при 120°С в течение 2 суток. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,79 г.
- 41 015358
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 478 (М+Н)+,
Время удерживания 3,4 мин.
Приготовление 43с. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-изопропил-3-(4-метансульфонилбензил)хинолин5-илокси] уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [8хлор-2-изопропил-3-(4-метансульфонилбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
' Н ЯМР (СПС13): δ 1,25 (ά, 1 = 6,7 Гц, 6Н), 3,00 (8, 3Н), 3,20 (т, 1Н), 3,80 (8, 3Н), 4,50 (8, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 6,70 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,95 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,25 (ά, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,70 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,85 (ά, 1 = 8,5 Гц, 2Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 528 (М+Н)+,
Время удерживания 4,2 мин.
Приготовление 43ά. [8-Хлор-4-дифторметокси-2-изопропил-3 -(4-метансульфонилбензил)хинолин5-илокси]уксусная кислота
Смесь [8-хлор-4-дифторметокси-2-изопропил-3-(4-метансульфонилбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,040 г), тетрагидрофурана (3,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида лития (0,10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой, а затем рН доводили до 5 добавлением дигидрофосфата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, а затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 0,025 г.
'|| ЯМР (ДМСО^6): δ 1,15 (ά, 1 = 6,4 Гц, 6Н), 2,50 (т, 1Н), 3,15 (8, 3Н), 4,50 (8, 2Н), 4,80 (8, 2Н), 7,00 (ά, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,35 (ά, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,50 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,80-7,85 (т, 3Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ А): 514 (М+Н)+,
Время удерживания 11,7 мин.
Пример 44. [8-Хлор-2-циано-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Приготовление 44а: [8-хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метил-2-трифторметансульфонилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [8-хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,22 г), Ν-фенилтрифторметансульфонимида (0,35 г), карбоната калия (0,090 г) и Ν,Ν-диметилформамида (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь распределяли между дихлорметаном и водой, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, получили соединение, указанное в заголовке, 0,080 г.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 582 (М+Н)+,
Время удерживания 4,1 мин.
Приготовление 44Ь. [8-Хлор-2-циано-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [8-хлор-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метил-2-трифторметансульфонилохухинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,080 г), цианида цинка (0,010 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,030 г) и хлорида лития (0,001 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (8,0 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 15 мин. Смесь разбавляли водой и полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и диэтиловым эфиром, а затем высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, 0,056 г.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 459 (М+Н)+,
Время удерживания 3,7 мин.
Приготовление 44с. [8-хлор-2-циано-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Смесь [8-хлор-2-циано-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,056 г), метанола (1,5 мл), тетрагидрофурана (1,5 мл), воды (2,0 мл) и гидроксида лития (0,60 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь распределяли между этил
- 42 015358 ацетатом и 1,0М водной соляной кислотой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде, получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,015 г.
Ή ЯМР (ДМСО-66): δ 2,90 (8, 3Н), 3,20 (8, 3Н), 4,60 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 7,20 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,40 (ά, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,85 (ά, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 8,00 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 445 (М+Н)+,
Время удерживания 9,8 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 445 (М+Н)+,
Время удерживания 3,3 мин.
Пример 45. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Приготовление 45а: 2-(4-метансульфонилбензил)-3-оксопентановой кислоты метиловый эфир
Суспензию трет-бутоксида калия (2,7 г) в безводном тетрагидрофуране (35 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (0,1 мл) и 3-оксопентановой кислоты метилового эфира (3,2 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли раствор 1-хлорметил-4метансульфонилбензола (5,0 г) в тетрагидрофуране (15 мл), и полученную в результате смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором хлорида аммония. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуола, дихлорметана и этилацетата (1:1:0-0:1:0-0:4:1 по объему) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде воскового белого твердого вещества, 3,0 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 299 (М+Н)+,
Время удерживания 3,0 мин.
Приготовление 45Ь. [2-этил-8-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (1,0 г), 2-(4метансульфонилбензил)-3-оксопентановой кислоты метилового эфира (1,4 г), полифосфорной кислоты (5 мл) и диоксана (20 мл) нагревали при 130°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и рН доводили до 4 добавлением ацетата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смолы медового цвета, 2,3 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 448 (М+Н)+,
Время удерживания 2,6 мин.
Приготовление 45с. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)хинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [2этил-8-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 498 (М+Н)+,
Время удерживания 3,6 мин.
Приготовление 45ά. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)хинолин-5илокси]уксусная кислота
Смесь [4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,82 г), метанола (33 мл), 5,0 М водного раствора гидроксида лития (0,7 мл) и воды (1,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин. рН смеси доводили до 4 добавлением ледяной уксусной кислоты, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (4,0 мл), и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества бледно-кремового цвета, 0,60 г.
Ή ЯМР (ДМСО-66): δ 1,20 (ΐ, 1 = 7,3 Гц, 3Н), 2,80 (φ 1 = 7,3 Гц, 2Н), 3,15 (8, 3Н), 4,40 (8, 2Н), 4,45 (8, 2Н), 6,80 (άά, 1 = 3,6, 8,9 Гц, 1Н), 7,35 (ά, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,45 (άά, 1 = 8,9, 10,2 Гц, 1Н), 7,85 (ά, 1 = 8,2
- 43 015358
Гц, 2Н), 8,20 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 484 (М+Н)+,
Время удерживания 9,6 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 484 (М+Н)+,
Время удерживания 3,2 мин.
Пример 46. [3-(2-Хлор-4-метансульфонилбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Р
0=3=0
Приготовление 46а. 2-(2-Хлор-4-метансульфонилбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-третбутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34а, используя 1бромметил-2-хлор-4-метансульфонилбензол и 3-оксотиомасляной кислоты 8-трет -бутиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 377 (М+Н)+,
Время удерживания 3,8 мин.
Приготовление 46Ь. 2-(2-Хлор-4-метансульфонилбензил)-И-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34Ь, используя 3амино-4-фторфенол и 2-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-третбутиловый эфир.
Ή ЯМР (СОзОЦ): δ 2,30 (к, 3Н), 3,10 (к, 3Н), 3,50 (т, 1Н), 4,15 (т, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 6,90 (бб, I = 8,9, 10,5 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,55 (б, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,80 (бб, I = 1,9, 8,0 Гц, 1Н), 8,00 (б, I = 1,9 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 378 (М+Н)+,
Время удерживания 2,8 мин.
Приготовление 46с: 3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2он
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34с, используя 2(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-И-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,55 (к, 3Н), 3,25 (к, 3Н), 4,10 (к, 2Н), 6,55 (бб, I = 4,4, 8,9 Гц, 1Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,75 (бб, I = 1,9, 8,1 Гц, 1Н), 8,00 (б, I = 1,9 Гц, 1Н), 11,35(Ьг к, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 396 (М+Н)+,
Время удерживания 3,0 мин.
Приготовление 46б. [3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34б, используя 3(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 468 (М+Н)+,
Время удерживания 3,2 мин.
Приготовление 46е. [3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [3(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,80 (к, 3Н), 3,25 (к, 3Н), 3,70 (к, 3Н), 4,35 (к, 2Н), 5,00 (к, 2Н), 7,00 (т, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,75 (бб, I = 1,8, 8,2 Гц, 1Н), 7,80 (ΐ, I = 72 Гц, 1Н), 8,10 (б, I = 1,8 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 518 (М+Н)+,
Время удерживания 4,1 мин.
Приготовление 46Е [3 -(2-Хлор-4-метансульфонилбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси] уксусной кислоты метилового эфира (0,22 г), метанола (8,0 мл), 5,0 М водного раствора гидроксида лития (0,4 мл) и воды (0,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. рН раствора доводили до 4 добавлением ледяной уксусной кислоты и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (4,0 мл), и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и метанолом и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого ве
- 44 015358 щества, 0,17 г.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,85 (δ, 3Н), 3,25 (δ, 3Н), 4,25 (δ, 2Н), 4,30 (δ, 2Н), 6,75 (бб, 1 = 4,1, 9,0 Гц, 1Н), 7,00 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,45 (бб, 1 = 9,0, 9,9 Гц, 1Н), 7,75 (бб, 1 = 1,9, 8,2 Гц, 1Н), 7,80 (ΐ, 1 = 72 Гц, 1Н), 8,05 (б, 1 = 1,9 Гц, 1Н).
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ А): 504 (М+Н)+,
Время удерживания 11,3 мин.
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 504 (М+Н)+,
Время удерживания 3,7 мин.
Пример 47. [3-(2-Хлор-4-метансульфонилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусная кислота
ОН
Приготовление 47а. 3-(2-Хлор-4-метансульфонилбензил)-2-этил-8-фтор-5-гидрокси-1Н-хинолин-4-он
Суспензию трет-бутоксида калия (1,2 г) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (1,0 мл) и 3-оксопентановой кислоты метилового эфира (1,2 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин добавляли раствор 1-бромметил-2-хлор-4метансульфонилбензола (2,5 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Смесь разбавляли водой, и тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана, диэтилового эфира, этилацетата и дихлорметана (1:1:0:0-0:0:1:9 по объему) с получением соединения, указанного в заголовке, 3,0 г.
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 333 (М+Н)+,
Время удерживания 3,2 мин.
Приготовление 47Ь. [3-(2-Хлор-4-метансульфонилбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (1,0 г), 2-(2-хлор-4метансульфонилбензил)-3-оксопентановой кислоты метиловый эфир (2.1 г), полифосфорной кислоты (10 г) и диоксана (10 мл) нагревали при 130°С 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетат. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан и метанол (19:1 по объему) с получением соединения, указанного в заголовке, 1,6 г.
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 482 (М+Н)+,
Время удерживания 3,0 мин.
Приготовление 47с. [3-(2-Хлор-4-метансульфонилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [3(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,25 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 3Н), 2,80 (φ 1 = 7,4 Гц, 2Н), 3,30 (δ, 3Н), 3,75 (δ, 3Н), 4,45 (δ, 2Н), 5,00 (δ, 2Н), 6,90 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,05 (бб, 1 = 3,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,20 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,55 (бб, 1 = 8,8, 10,1 Гц, 1Н), 7,70 (бб, 1,9, 8,2 Гц, 1Н), 8,05 (б, 1 = 1,9 Гц, 1Н).
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 532 (М+Н)+,
Время удерживания 3,9 мин.
Приготовление 47б. [3-(2-Хлор-4-метансульфонилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин5-илокси]уксусная кислота
Смесь [3-(2-хлор-4-метансульфонилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (1,0 г), метанола (38 мл), 5,0 М водного раствора гидроксида лития (0,8 мл) и воды (1,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин. рН смеси доводили до 4 добавлением ледяной уксусной кислоты, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (4,0 мл) и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества кремового цвета, 0,66 г.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,25 (ΐ, 1 = 7,6 Гц, 3Н), 2,80 (φ 1 = 7,6 Гц, 2Н), 3,25 (δ, 3Н), 4,40 (δ, 2Н), 4,45 (δ, 2Н), 6,85 (бб, 1 = 3,7, 8,9 Гц, 1Н), 6,90 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,50 (бб, 1 = 8,9, 10,3 Гц, 1Н), 7,70 (бб, 1 = 1,9,
- 45 015358
8,1 Гц, 1Н), 8,00 (б, 1 = 1,9 Гц, 1Н), 8,05 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 518 (М+Н)+,
Время удерживания 10,6 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 518 (М+Н)+,
Время удерживания 3,5 мин.
Пример 48. [2-Дифторметокси-8-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
0^ о он
Приготовление 48а. №(2-Фтор-5-гидроксифенил)-2-(4-метансульфонилбензил)-3-оксобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34Ь, используя 3амино-4-фторфенол и 2-(4-метансульфонилбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 380 (М+Н)+,
Время удерживания 2,5 мин.
Приготовление 48Ь. 8-фтор-5-гидрокси-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метил-1Н-хинолин-2-он
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 36с, используя Ν(2-фтор-5-гидроксифенил)-2-(4-метансульфонилбензил)-3-оксобутирамид.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,60 (8, 3Н), 3,20 (8, 3Н), 4,15 (8, 2Н), 6,55 (1 = 4,3, 8,8 Гц, 1Н), 7,20 (бб, 1 = 8,8, 10,1 Гц, 1Н), 7,45 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,80 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 10,15 (8, 1Н), 11,45 (8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 362 (М+Н)+,
Время удерживания 2,6 мин.
Приготовление 48с. [8-Фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34б, используя 8фтор-5-гидрокси-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метил-1Н-хинолин-2-он.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,65 (8, 3Н), 3,15 (8, 3Н), 3,70 (8, 3Н), 4,20 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 6,70 (бб, 1 = 4,1, 9,1 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,45 (б, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,80 (б, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 11,65 (8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 434 (М+Н)+,
Время удерживания 2,9 мин.
Приготовление 48б. [2-Дифторметокси-8-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [8фтор-3 -(4-метансульфонилбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
' Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,90 (8, 3Н), 3,20 (8, 3Н), 3,70 (8, 3Н), 4,35 (8, 2Н), 5,00 (8, 2Н), 6,95 (бб, 1 = 4,0, 8,9 Гц, 1Н), 7,40 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,50 (бб, 1 = 8,9, 9,8 Гц, 1Н), 7,65-8,05 (т, 3Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 484 (М+Н)+,
Время удерживания 3,8 мин.
Приготовление 48е. [2-Дифторметокси-8-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5илокси]уксусная кислота
Смесь [2-дифторметокси-8-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,57 г), метанола (24 мл), 5,0 М водного раствора гидроксида лития (0,5 мл) и воды (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. рН смеси доводили до 4 добавлением ледяной уксусной кислоты и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,53 г.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,90 (8, 3Н), 3,15 (8, 3Н), 4,25 (8, 2Н), 4,35 (8, 2Н), 6,75 (бб, 1 = 4,1, 9,1 Гц, 1Н), 7,35-7,45 (т, 3Н), 7,80 (б, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,85 (ΐ, 1 = 72 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 470 (М+Н)+,
Время удерживания 10,4 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 470 (М+Н)+,
Время удерживания 3,5 мин.
- 46 015358
Пример 49. [3-(4-Хлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
Приготовление 49а. 2-(4-Хлорбензил)-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир
Суспензию трет-бутоксида калия (7,8 г) в безводном тетрагидрофуране (140 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (0,3 мл) и 3-оксопентановой кислоты этилового эфира (10 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли раствор 1-бромметил-4-хлорбензола (14 г) в тетрагидрофуране (20 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 суток. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентана и этилацетата (1:0 - 10:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, 9,3 г.
Приготовление 49Ь. [3 -(4-Хлорбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (1,9 г), 2-(4-хлорбензил)-3оксопентановой кислоты этилового эфира (0,95 г) и полифосфорной кислоты (10 мл) нагревали при 120°С в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетат, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0 - 10:1 по объему) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества, 0,10 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 404 (М+Н)+,
Время удерживания 3,3 мин.
Приготовление 49с. [3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [3(4-хлорбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 454 (М+Н)+,
Время удерживания 4,4 мин.
Приготовление 49й. [3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,11 г), метанола (10 мл) и 5,0М водного раствора гидроксида натрия (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. рН раствора доводили до 5 добавлением ледяной уксусной кислоты. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде (40-95% органического модификатора), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,040 г.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,15 (ΐ, 1 = 7,3 Гц, 3Н), 2,80 (φ 1 = 7,3 Гц, 2Н), 4,30 (8, 2Н), 4,40 (8, 2Н), 6,80 (йй, 1 = 3,8, 8,9 Гц, 1Н), 7,10 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,35 (й, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,45 (йй, 1 = 8,9, 10,4 Гц, 1Н), 8,20 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 440 (М+Н)
Время удерживания 12,3 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 440 (М+Н)+,
Время удерживания 4,1 мин.
Пример 50. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-фторбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Г сг'он р
Приготовление 50а. 2-(4-Фторбензил)-3-оксопентановой кислоты метиловый эфир 3оксопентановой кислоты метиловый эфир (7,5 г) добавляли к перемешанной суспензии гидрида натрия
- 47 015358 (60% в масле, 4,6 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) и тетрагидрофуране (80 мл) при 0°С и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли раствор 1-бромметил-4фторбензола (7,0 мл) в тетрагидрофуране и полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали при этой температуре в течение 17 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (19:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 1,0 г.
Приготовление 50Ь. [2-Этил-8-фтор-3-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,80 г), 2-(4-фторбензил)-3оксопентановой кислоты метилового эфира (1,0 г), полифосфорной кислоты (10 г) и диоксана (10 мл) нагревали при 130°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 1,5 г.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 488 (М+Н)+,
Время удерживания 3,1 мин.
Приготовление 50с. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-фторбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [2-этил-8-фтор-3-(4-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (1,5 г), Ν,Ν-диметилформамида (30 мл), карбоната калия (5,2 г) и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира (5,5 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 суток. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (3:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,50 г.
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,25 (ΐ, I = 7,5 Гц, 3Н), 2,90 (ц, I = 7,5 Гц, 2Н), 3,85 (5, 3Н), 4,35 (5, 2Н), 4,80 (5, 2Н), 6,70 (66, I = 3,7, 8,7 Гц, 1Н), 6,90-7,00 (т, 2Н), 7,00-7,10 (т, 2Н), 7,20-7,30 (т, 2Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 438 (М+Н)+,
Время удерживания 4,2 мин.
Приготовление 506. [4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-фторбензил)хинолин-5-илокси]уксусная кислота
Смесь [4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-фторбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,050 г), метанола (10 мл), тетрагидрофурана (10 мл), воды (8 мл) и гидроксида лития (0,050 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и 1,0 М водной соляной кислотой, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде, с последующей промывкой диэтиловым эфиром получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,090 г.
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 1,16 (ΐ, I = 7,3 Гц, 3Н), 2,80 (ц, I = 7,3 Гц, 2Н), 4,35 (5, 2Н), 4,90 (5, 2Н), 7,00 (66, I = 3,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,05-7,15 (т, 4Н), 7,30 (ΐ, I = 75 Гц, 1Н), 7,50 (66, I = 8,8, 10,1 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ А): 424 (М+Н)+,
Время удерживания 11,5 мин.
Пример 51. [3-(2,4-Дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1 о он
Приготовление 51а. 2-(2,4-Дихлорбензил)-И-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид
Смесь 2-(2,4-дихлорбензил)-3-оксомасляной кислоты этилового эфира (4,6 г) и 3-амино-4фторфенола (1,0 г) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 20 мин. Смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и пентана (1:19 - 1:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,67 г.
Приготовление 51Ь. 3-(2,4-Дихлорбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34с, используя 2- 48 015358 (2,4-дихлорбензил)-И-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 352 (М+Н)+,
Время удерживания 3,6 мин.
Приготовление 51с. [3-(2,4-Дихлорбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34й, используя 3(2,4-дихлорбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 424 (М+Н)+,
Время удерживания 3,9 мин.
Приготовление 51й. [3-(2,4-Дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [3(2,4-дихлорбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 474 (М+Н)+,
Время удерживания 4,8 мин.
Приготовление 51е. [3-(2,4-Дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [3 -(2,4-дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,071 г), метанола (10 мл) и 5,0М водного раствора гидроксида натрия (0,15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и рН остатка доводили до 4 добавлением ледяной уксусной кислоты. Смесь разбавляли в этилацетате, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола (1:0-1:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,040 г.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,85 (δ, 3Н), 4,20 (δ, 2Н), 4,35 (δ, 2Н), 6,70 (й, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,80 (йй, 1 = 2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,25 (ΐ, 1 = 2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,40 (ΐ, 1 = 9,4 Гц, 1Н), 7,65 (й, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,80 (ΐ, 1 = 72 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 460 (М+Н)+,
Время удерживания 13,4 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 460 (М+Н)+,
Время удерживания 4,4 мин.
Пример 52. [2-Дифторметокси-8-фтор-3-(4-фторбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
р
Приготовление 52а. 2-(4-Фторбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34а, используя 1бромметил-4-фторбензол и 3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,40 (δ, 9Н), 2,20 (δ, 3Н), 3,10 (т, 2Н), 3,80 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 6,95 (т, 2Н), 7,10 (т, 2Н).
Приготовление 52Ь. 2-(4-Фторбензил)-И-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34Ь, используя 3амино-4-фторфенол и 2-(4-фторбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
Приготовление 52с. 8-Фтор-3-(4-фторбензил)-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34с, используя 2(4-фторбензил)-И-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 302 (М+Н)+,
Время удерживания 3,1 мин.
Приготовление 52й. [8-Фтор-3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34й, используя 8фтор-3-(4-фторбензил)-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он.
'Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,65 (δ, 3Н), 3,70 (δ, 3Н), 4,05 (δ, 2Н), 4,90 (δ, 2Н), 6,65 (йй, 1 = 4,0, 9,1 Гц, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 7,20-7,35 (т, 3Н), 11,60 (δ, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 374 (М+Н)+,
- 49 015358
Время удерживания 3,5 мин.
Приготовление 52е. [2-Дифторметокси-8-фтор-3-(4-фторбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [8-фтор-3 -(4-фторбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,48 г), Ν,Ν-диметилформамида (6,0 мл), карбоната калия (0,72 г) и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира (1,7 мл) перемешивали при 70°С в течение 5 суток. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали водой, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:6 по объему), с последующей промывкой диэтиловым эфиром получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,29 г.
!Н ЯМР (СБС13): δ 2,95 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н), 4,20 (8, 2Н), 4,70 (8, 2Н), 6,60 (бб, ί = 4,0, 8,7 Гц, 1Н), 6,90-7,00 (т, 2Н), 7,.10 (т, 2Н), 7,20 (1, ί = 9,0 Гц, 1Н), 7,80 (1, ί = 73 Гц, 1Н).
Приготовление 52£. [2-Дифторметокси-8-фтор-3-(4-фторбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Смесь [2-дифторметокси-8-фтор-3-(4-фторбензил)-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,20 г), тетрагидрофурана (4,0 мл), метанола (4,0 мл), воды (3,0 мл) и гидроксида лития (0,020 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и 1,0М водной соляной кислотой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 минут ацетонитрила в воде, получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,10 г.
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,90 (8, 3Н), 4,20 (8, 2Н), 4,80 (8, 2Н), 6,90 (бб, ί = 4,0, 8,9 Гц, 1Н), 7,05-7,20 (т, 4Н), 7,50 (т, 1Н), 7,85 (1, ί = 72 Гц, 1Н).
М8: Е81 (+уе) (Способ А): 410 (М+Н)+,
Время удерживания 12,2 мин.
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 410 (М+Н)+,
Время удерживания 3,9 мин.
Пример 53. [3-(2,4-Дифторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусная кислота о он
Приготовление 53а. №(2-Фтор-5-нитрофенил)ацетамид
Уксусный ангидрид (8,0 мл) добавляли по каплям за период 10 мин к смеси 2-фтор-5нитрофениламина (7,8 г) и уксусной кислоты (50 мл) при кипячении с обратным холодильником. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин и охлаждали до 40°С. Смесь наливали в холодную воду (800 мл), и полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали 1,0 М водной соляной кислотой и водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества, 9,2 г.
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,15 (8, 3Н), 7,55 (бб, ί = 9,1, 10,3 Гц, 1Н), 8,00-8,05 (ббб, ί = 2,9, 4,2, 9,1 Гц, 1Н), 9,00 (бб, ί = 2,9, 6,8 Гц, 1Н), 10,20 (8, 1Н).
Приготовление 53Ь. №(5-Амино-2-фторфенил)ацетамид
Смесь 2-фтор-5-нитрофениламина (2,0 г), палладия, 10% мас./мас. на активированном углероде (0,10 г) и этанола (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через Нуйо, промывая этанолом, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 1,7 г.
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,05 (8, 3Н), 4,95 (8, 2Н), 6,25 (т, 1Н), 6,85 (бб, ί = 8,7, 10.9 Гц, 1Н), 7,15 (бб, ί = 2,6, 6,7 Гц, 1Н), 9,90 (8, 1Н).
Приготовление 53с. 3-Амино-4-фторфенол
Раствор нитрита натрия (17,3 г) в воде (40 мл) добавляли по каплям к смеси №(5-амино-2фторфенил)ацетамида (36,7 г), серной кислоты (50 мл) и воды (270 мл) при 0-10°С. Смесь перемешивали при 0-10°С в течение 20 мин, а затем добавляли раствор мочевины (2,0 г) в воде (20 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при 0-10°С еще в течение 20 мин. Смесь добавляли по каплям за период 75 мин к перемешанному раствору сульфата меди пентагидрата (131 г) в воде (110 мл) при 130°С и полученную в результате смесь нагревали при 130°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали в ледяной бане и рН
- 50 015358 раствора доводили до 14 добавлением 30% водного раствора гидроксида натрия. Смесь фильтровали через НуДо, промывая водой. рН фильтрата подкисляли добавлением концентрированной соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества, 22,1 г.
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,95 (Ьг 8, 2Н), 5,8 (т, 1Н), 6,15 (бб, I = 2,9, 7,8 Гц, 1Н), 6,70 (бб, I = 8,7, 11,4 Гц, 1Н), 8,85 (Ьг 8, 1Н).
Приготовление 53б. (3-Амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метиловый эфир
3-Амино-4-фторфенол (3,0 г) добавляли к перемешанной суспензии гидрида натрия (60% в масле, 0,94 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 15 мин, а затем охлаждали до 0°С и эту смесь обрабатывали бромуксусной кислоты метиловым эфиром (3,3 г). Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли разбавленным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуола, дихлорметана и этилацетата (2:1:0-0:1:0-0:20:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, 2,7 г.
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,70 (8, 3Н), 4,65 (8, 2Н), 5,15 (Ьг 8, 2Н), 6,00 (б, I = 3,1, 8,8 Гц, 1Н), 6,30 (бб, I = 3,1, 7,6 Гц, 1Н), 6,85 (бб, I = 8,8, 11,2 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 200 (М+Н)+,
Время удерживания 2,5 мин.
Приготовление 53е. 2-(2,4-Дифторбензил)-3-оксопентановой кислоты метиловый эфир
Суспензию трет-бутоксида калия (3,2 г) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (0,15 мл) и 3-оксопентановой кислоты метилового эфира (3,8 г). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин, а затем добавляли раствор 1-бромметил-2,4дифторбензола (6,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл) и тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором хлорида аммония, и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуола, дихлорметана и этилацетата (4:1:0-0:1:0-0:25:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла, 4,5 г.
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,9 (ΐ, I = 7,2 Гц, 6Н), 2,45-2,60 (т 4Н), 3,05 (т, 2Н), 3,30 (8, 2Н), 3,60 (8, 6Н), 4,00 (т, 1Н), 7,00 (т, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,30 (т, 2Н).
Приготовление 53£. [3-(2,4-Дифторбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,5 г), 2-(2,4-дифторбензил)3-оксопентановой кислоты метилового эфира (0,64 г), полифосфорной кислоты (2,5 мл) и диоксана (10 мл) нагревали при 130°С в течение 17 ч. Смесь разбавляли водой и рН доводили до 4 добавлением ацетата натрия. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества кремового цвета, 0,84 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 406 (М+Н)+,
Время удерживания 3,2.
Приготовление 53д. [3-(2,4-Дифторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [3(2,4-дифторбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,20 (ΐ, I = 7,4 Гц, 3Н), 2,85 (φ I = 7,4 Гц, 2Н), 3,75 (8, 3Н), 4,30 (8, 2Н), 5,00 (8, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,05 (бб, I = 3,7, 9,0 Гц, 1Н), 7,20 (ΐ, I = 75 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,55 (бб, I = 8,9, 10,1 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 456 (М+Н)+,
Время удерживания 4,3 мин.
Приготовление 5311. [3-(2,4-Дифторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [3-(2,4-дифторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,54 г), метанола (20 мл), воды (1,0 мл) и 5,0 М водного раствора гидроксида лития (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. рН раствора доводили до 5 добавлением ледяной уксусной кислоты, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли
- 51 015358 водой, и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества кремового цвета, 0,089 г.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,2 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 3Н), 2,85 (ц, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 4,25 (5, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 6,806,85 (т, 2Н), 6,95 (6ϊ, 1 = 2,3, 8,5 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,45 (бб, 1 = 8,9 Гц, 10,2 Гц, 1Н), 7,95 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 442 (М+Н)+,
Время удерживания 18,8 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 442 (М+Н)+,
Время удерживания 3,9 мин.
Пример 54. [3-(2,4-Дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1 о он
Приготовление 54а. 2-(2,4-Дихлорбензил)-3-оксопентановой кислоты метиловый эфир
Суспензию трет-бутоксида калия (8,4 г) в безводном тетрагидрофуране (180 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (0,4 мл) и 3-оксопентановой кислоты метилового эфира (9,8 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли раствор 2,4-дихлор-1хлорметилбензола (14,7 г) в тетрагидрофуране (20 мл), и полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали при этой температуре в течение 6 суток. Смесь разбавляли водой (200 мл), экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентана и дихлорметана (1:0-1:1 по объему) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 7,0 г.
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,00 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 2,40 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 3,25 (т, 2Н), 3,70 (5, 3Н), 3,95 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,15-7,20 (т, 2Н), 7,35 (т, 1Н).
Приготовление 54Ь. [3-(2,4-Дихлорбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,75 г), 2-(2,4-дихлорбензил)3-оксопентановой кислоты метилового эфира (1,3 г), полифосфорной кислоты (5 мл) и диоксана (25 мл) нагревали при 120°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и эту смесь промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла, 1,7 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 438 (М+Н)+,
Время удерживания 3,6 мин.
Приготовление 54с. [3-(2,4-Дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [3(2,4-дихлорбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,20 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 3Н), 2,80 (ц, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 3,75 (5, 3Н), 4,35 (5, 2Н), 5,00 (5, 2Н), 6,65 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,05 (бб, 1 = 3,7, 8,9 Гц, 1Н), 7,20 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,25 (бб, 1 = 2,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,55 (бб, 1 = 8,9, 10,1 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1 = 2,2 Гц, 1Н).
Приготовление 54б. [3-(2,4-Дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [3-(2,4-дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,17 г), метанола (6 мл), воды (0,3 мл) и 5,0 М водного раствора гидроксида натрия (0,15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. рН раствора доводили до 5 добавлением ледяной уксусной кислоты, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, и твердое вещество собирали фильтрованием. В результате очистки колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (1:0-3:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,030 г.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,20 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 3Н), 2,75 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 4,30 (5, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 6,60 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,85 (бб, 1 = 3,7, 8,9 Гц, 1Н), 7,25 (бб, 1 = 2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (бб, 1 = 8,9, 10,2 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 8,.00 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н).
- 52 015358
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 474 (М+Н)+,
Время удерживания 13,5 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 474 (М+Н)+,
Время удерживания 4,5 мин.
Пример 55. [3-(2,4-Дифторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Е
Е
Приготовление 55а. 2-(2,4-Дифторбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34а, используя 1бромметил-2,4-дифторбензол и 3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
М8: Ε8Ι (-уе) (Способ Б): 323 (М-Н)-,
Время удерживания 4,2 мин.
Приготовление 55Ь. 2-(2,4-Дифторбензил)-Ы-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34Ь, используя 3амино-4-фторфенол и 2-(2,4-дифторбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,20 (8, 3Н), 3,00 (т, 2Н), 4,20 (бб, 1 = 5,4, 9,4 Гц, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 7,00 (т, 2Н), 7,15-7,30 (т, 3Н), 9,40 (8, 1Н), 9,95 (8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 338 (М+Н)+,
Время удерживания 3,1 мин.
Приготовление 55с. 3-(2,4-Дифторбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34с, используя 2(2,4-дифторбензил)-Ы-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,55 (8, 3Н), 4,00 (8, 2Н), 6,50 (бб, 1 = 4,4, 8,9 Гц, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,15-7,25 (т, 2Н), 10,15 (8, 1Н), 11,40 (8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 320 (М+Н)+,
Время удерживания 3,2 мин.
Приготовление 55б. [3-(2,4-Дифторбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34б, используя 3(2,4-дифторбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,60 (8, 3Н), 3,70 (8, 3Н), 4,00 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 6,65 (бб, 1 = 4,0, 9,1 Гц, 1Н), 6,95 (6ϊ, 1 = 2,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 11,65 (Ьг 8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 392 (М+Н)+,
Время удерживания 3,5 мин.
Приготовление 55е. [3-(2,4-Дифторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [3(2,4-дифторбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,60 (8, 3Н), 3,70 (8, 3Н), 4,00 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 6,65 (бб, 1 = 4,1, 9,0 Гц, 1Н), 6,95 (6ϊ, 1 = 2,5, 8,6 Гц, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 11,65 (8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 442 (М+Н)+,
Время удерживания 4,4 мин.
Приготовление 55£. [3-(2,4-Дифторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [3-(2,4-дифторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,20 г), метанол (10 мл), воды (0,8 мл) и 5,0М водного раствора гидроксида натрия (0,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. рН смеси доводили до 5 добавлением ледяной уксусной кислоты, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,030 г.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,90 (8, 3Н), 4,15 (8, 2Н), 4,80 (8, 2Н), 6,90-7,00 (т, 3Н), 7,25 (т, 1Н), 7,500 (бб, I = 8,9, 9,7 Гц, 1Н), 7.85 (ΐ, I = 72 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 428 (М+Н)+,
- 53 015358
Время удерживания 12,3 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 428 (М+Н)+,
Время удерживания 4,0 мин.
Пример 56. [3-(4-Хлор-2-фторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Р
С1
Приготовление 56а. 2-(4-Хлор-2-фторбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34а, используя 1бромметил-4-хлор-2-фторбензол и 3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,40 (к, 9Н), 1,45 (к, 9Н), 1,80 (к, 3Н), 2,20 (к, 3Н), 3,05 (άά, I = 8,4, 14,0 Гц, 1Н), 3,15 (άά, I = 6,6, 14,0 Гц, 1Н), 3,65 (к, 2Н), 3,90 (άά, I = 6,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,00-7,15 (т, 6Н).
Приготовление 56Ь. 2-(4-Хлор-2-фторбензил)-Ы-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34Ь, используя 3амино-4-фторфенол и 2-(4-хлор-2-фторбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
Ή ЯМР (СБС13): δ 2,25 (к, 3Н), 3,25 (т, 2Н), 3,85 (ΐ, I = 7,4 Гц, 1Н), 6,40 (Ьг к, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 6,95 (άά, I = 8,9, 10,4 Гц, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 7,10 (ΐ, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,90 (άά, I = 3,0, 6,3 Гц, 1Н), 8,55 (Ьг к, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 354 (М+Н)+,
Время удерживания 3,2 мин.
Приготовление 56с. 3-(4-Хлор-2-фторбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34с, используя 2(4-хлор-2-фторбензил)-Ы-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид.
'Н ЯМР (СО3ОП): δ 2,65 (к, 3Н), 4,10 (к, 2Н), 6,55 (άά, I = 4,2, 8,8 Гц, 1Н), 6,95-7,15 (т,4Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 336 (М+Н)+,
Время удерживания 3,4 мин.
Приготовление 56ά. [3-(4-Хлор-2-фторбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34ά, используя 3(4-хлор-2-фторбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 408 (М+Н)+,
Время удерживания 3,7 мин.
Приготовление 56е. [3-(4-Хлор-2-фторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси] уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [3(4-хлор-2-фторбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
' Н ЯМР (СБС13): δ 2,9 (к, 3Н), 3,80 (к, 3Н), 4,20 (к, 2Н), 4,70 (к, 2Н), 6,60 (άά, I = 3,9, 8,8 Гц, 1Н), 6,80 (ΐ, I = 8,2 Гц, 1Н), 6,90 (άά, I = 2,1, 8,8 Гц, 1Н), 7,10 (άά, I = 2,1, 9,7 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,80 (ΐ, I = 73 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 458 (М+Н)+,
Время удерживания 4,6 мин.
Приготовление 56£. [3-(4-Хлор-2-фторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,094 г), тетрагидрофурана (10 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида лития (0,22 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой. рН этой смеси доводили до 4 добавлением дигидрофосфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 0,090 г.
'Н ЯМР (СБС13): δ 2,85 (к, 3Н), 4,20 (к, 2Н), 4,80 (к, 2Н), 6,65 (άά, I = 3,9, 8,7 Гц, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,10 (άά, I = 2,1, 9,8 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,80 (ΐ, I = 72 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 444 (М+Н)+,
Время удерживания 13,1 мин.
- 54 015358
Пример 57. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
Приготовление 57а: 2-(4-хлорбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34а, используя 1бромметил-4-хлорбензол и 3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
'Н ЯМР (СБС13): δ 1,40 (к, 9Н), 2,20 (к, 3Н), 3,05-3,15 (т, 2Н), 3,80 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,10 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,25 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н).
Приготовление 57Ь. 2-(4-Хлорбензил)-№(2-хлор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34Ь, используя 3амино-4-хлорфенол и 2-(4-хлорбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 352 (М+Н)+,
Время удерживания 3,3 мин.
Приготовление 57с. 8-Хлор-3-(4-хлорбеизил)-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34с, используя 2(4-хлорбензил)-№(2-хлор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,75 (к, 3Н), 4,05 (к, 2Н), 6,65 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,20-7,35 (т, 4Н), 7,40 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 10,35 (Ьг к, 1Н), 10,50 (Ьг к, 1Н).
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 334 (М+Н)+,
Время удерживания 3,6 мин.
Приготовление 57б. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34б, используя 8хлор-3-(4-хлорбензил)-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,60 (к, 3Н), 3,70 (к, 3Н), 4,05 (к, 2Н), 4,95 (к, 2Н), 6,75 (б, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,20 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,30 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,55 (б, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 10,65 (Ьг к, 1Н).
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 406 (М+Н)+,
Время удерживания 3,9 мин.
Приготовление 57е. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [8хлор-3-(4-хлорбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,85 (к, 3Н), 3,75 (к, 3Н), 4,20 (к, 2Н), 5,00 (к, 2Н), 7,00 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,15 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,35 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,80 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,85 (ΐ, 1 = 72В4, 1Н).
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 456 (М+Н)+,
Время удерживания 4,8 мин.
Приготовление 57£. [8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,52 г), метанола (20 мл), воды (2,0 мл) и 5,0 М водного раствора гидроксида натрия (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. рН смеси доводили до 5 добавлением ледяной уксусной кислоты, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и ацетонитрилом, а затем высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества, 0,41 г.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,90 (к, 3Н), 4,20 (к, 2Н), 4,30 (к, 2Н), 6,80 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,15 (б, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,30 (б, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,70 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,85 (ΐ, 1 = 72 Гц, 1Н).
М8: Е81 (+уе) (Способ А): 442 (М+Н)+,
Время удерживания 13,5 мин.
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 442 (М+Н)+,
Время удерживания 4,4 мин.
- 55 015358
Пример 58. [3-(2-Хлор-4-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Приготовление 58а. 2-(2-Хлор-4-фторбензил)-3-оксопентановой кислоты метиловый эфир
Суспензию трет-бутоксида калия (1,6 г) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (1,0 мл) и 3-оксопентановой кислоты метилового эфира (1,5 г). После перемешивания при 0°С в течение 45 мин добавляли раствор 1-бромметил-2-хлор-4-фторбензола (2,6 г) в тетрагидрофуране (5,0 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Смесь разбавляли водой, и тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 3,2 г.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 273 (М+Н)+,
Время удерживания 3,8 мин.
Приготовление 58Ь. [3-(2-Хлор-4-фторбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (1,1 г), 2-(2-хлор-4фторбензил)-3-оксопентановой кислоты метилового эфира (2,4 г), полифосфорной кислоты (5 г) и диоксана (10 мл) нагревали при 130°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, 1,5 г.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 422 (М+Н)+,
Время удерживания 3,4 мин.
Приготовление 58с. [3-(2-Хлор-4-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [3(2-хлор-4-фторбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,25 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 2,80 (д, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 3,85 (8, 3Н), 4,40 (8, 2Н), 4,80 (8, 2Н), 6,55 (άά, 1 = 6,1, 8,5 Гц, 1Н), 6,70 (άά, 1 = 3,6, 8,9 Гц, 1Н), 6,80 (άΐ, 1 = 2,5, 8,4 Гц, 1Н), 6,96 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,20 (άά, 1 = 2,5, 8,4 Гц, 1Н), 7,30 (ΐ. 1 = 8,9 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 472 (М+Н)+,
Время удерживания 4,5 мин.
Приготовление 58ά. [3-(2-Хлор-4-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси] уксусная кислота
Смесь [3-(2-хлор-4-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (1,2 г), тетрагидрофурана (10 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида лития (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и рН остатка доводили до 4 добавлением дигидрофосфата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 1,1 г.
'|| ЯМР (ДМСО-46): δ 1,20 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 3Н), 2,75 (д, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 4,30 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 6,65 (άά, 1 = 6,2, 8,7 Гц, 1Н), 7,00-7,10 (т, 2Н), 7,25 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,50-7,60 (т, 2Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ А): 458 (М+Н)+,
Время удерживания 12,5 мин.
Пример 59. [3-(2-Хлор-4-фторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота р
О'
Р
- 56 015358
Приготовление 59а. 2-(2-Хлор-4-фторбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34а, используя 1бромметил-2-хлор-4-фторбензол и 3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
Приготовление 59Ь. 2-(2-Хлор-4-фторбензил)-И-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34Ь, используя 3амино-4-фторфенол и 2-(2-хлор-4-фторбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 354 (М+Н)+,
Время удерживания 3,2 мин.
Приготовление 59с. 3-(2-Хлор-4-фторбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34с, используя 2(2-хлор-4-фторбензил)-И-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид.
Ή ЯМР (ДМСО-66): δ 2,50 (8, 3Н), 4,00 (8, 2Н), 6,55 (άά, 1 = 4,3, 8,8 Гц, 1Н), 6,85 (άά, 1 = 6,4, 8,6 Гц, 1Н), 7,05 (άΐ, 1 = 2,7, 8,6 Гц, 1Н), 7,20 (άά, 1 = 8,8, 10,2 Гц, 1Н), 7,45 (άά, 1 = 2,7, 8,8 Гц, 1Н), 10,20 (8, 1Н), 11.45 (8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 336 (М+Н)+,
Время удерживания 3,3 мин.
Приготовление 59ά. [3-(2-Хлор-4-фторбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 36ά, используя 3(2-хлор-4-фторбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он.
Ή ЯМР (ДМСО-66): δ 2,55 (8, 3Н), 3,70 (8, 3Н), 4,05 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 6,70 (άά, 1 = 4,0, 9,1 Гц, 1Н), 6,90 (άά, 1 = 6,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,05 (άΐ, 1 = 2,7, 8,6 Гц, 1Н), 7,35 (άά, 1 = 9,1, 10,0 Гц, 1Н), 7,45 (άά, 1 = 2,7, 8,8 Гц, 1Н), 11,70 (8, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 408 (М+Н)+,
Время удерживания 3,7 мин.
Приготовление 59е. [3-(2-Хлор-4-фторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси] уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [3(2-хлор-4-фторбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Ή ЯМР (СОС13): δ 2,8 (8, 3Н), 3,8 (8, 3Н), 4,25 (8, 2Н), 4,75 (8, 2Н), 6,60-6,65 (т, 2Н), 6,80 (т, 1Н), 7,20 (άά, 1 = 2,6, 8,5 Гц, 1Н), 7,25 (ΐ, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,80 (ΐ, 1 = 72,5 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 458 (М+Н)+,
Время удерживания 4,6 мин.
Приготовление 59£. [3-(2-Хлор-4-фторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси] уксусная кислота
Смесь [3-(2-хлор-4-фторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,20 г), гетрагидрофурана (3,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида лития (0,45 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой. рН смеси доводили до 4 добавлением дигидрофосфата натрия, и полученный в результате осадок собирали фильтрованием и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,18 г.
Ή ЯМР (ДМСО-66): δ 2,80 (8, 3Н), 4,20 (8, 2Н), 4,65 (8, 2Н), 6,75 (άά, I = 6,1, 8,8 Гц, 1Н), 6,85 (άά, I = 4,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,05 (άΐ, I = 2,7, 8,5 Гц, 1Н), 7,45-7,55 (т, 2Н), 7,80 (ΐ, I = 72 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 444 (М+Н)+,
Время удерживания 12,9 мин.
Пример 60. [4-Дифторметокси-3-(4-этансульфонилбензил)-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусная кислота
О' он
Приготовление 60а. 2-(4-Этансульфонилбензил)-3-оксопентановой кислоты метиловый эфир Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34а, используя 1бромметил-4-этансульфонилбензол и 3-оксопентановой кислоты метиловый эфир.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,00 (ΐ, I = 7,3 Гц, 3Н), 1,25 (ΐ, I = 7,3 Гц, 3Н), 2,40 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 3,10 (φ I = 7,3 Гц, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,80 (ΐ, I = 7,5 Гц, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 7,40 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,80 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н).
- 57 015358
Приготовление 60Ь. [3-(4-Этансульфонилбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,90 г), 2-(4этансульфонилбензил)-3-оксопентановой кислоты метилового эфира (1,4 г), полифосфорной кислоты (10 г) и диоксана (10 мл) нагревали при 120°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой, высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 1,9 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 462 (М+Н)+,
Время удерживания 2,7 мин.
Приготовление 60с. [4-Дифторметокси-3 -(4-этансульфонилбензил)-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [3-(4-этансульфонилбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (1,9 г), Ν,Ν-диметилформамида (30 мл), карбоната калия (1,7 г) и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира (2,2 мл) перемешивали при 70°С в течение 3 суток. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка на колонке ЕокПе 8СХ2, элюируя метанолом, а затем 2,0 М аммиаком в метаноле, получили соединение, указанное в заголовке, 0,090 г.
Ή ЯМР (СЭзОЭ): δ 1,20 (т, 6Н), 2,90 (д, ί = 7,4 Гц, 2Н), 3,20 (д, ί = 7,4 Гц, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 4,55 (8, 2Н), 4,95 (8, 2Н), 6,95 (άά, ί = 3,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,10 (ΐ, ί = 75 Гц, 1Н), 7,35-7,50 (т, 3Н), 7,80 (т, 2Н).
Приготовление 60ά. [4-Дифторметокси-3-(4-этансульфонилбензил)-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]уксусная кислота
Смесь [4-дифторметокси-3-(4-этансульфонилбензил)-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,080 г), метанола (2,0 мл), тетрагидрофурана (2,0 мл), воды (2,0 мл) и гидроксида лития (0,006 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь подкисляли добавлением 1,0 М водной соляной кислоты и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества, 0,025 г.
Ή ЯМР (ДМСО-άό): δ 1,05 (ΐ, ί = 7,4 Гц, 3Н), 1,45 (ΐ, ί = 7,4 Гц, 3Н), 2,80 (д, ί = 7,4 Гц, 2Н), 3,25 (д, ί = 7,4 Гц, 2Н), 4,45 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 7,00 (άά, ί = 3,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,30 (ΐ, ί = 75 Гц, 1Н), 7,35 (ά, ί = 8,3 Гц, 2Н), 7,55 (άά, ί = 8,8, 10,0 Гц, 1Н), 7,80 (ά, ί = 8,3 Гц, 2Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 498 (М+Н)+,
Время удерживания 10,2 мин.
Пример 61. [2-Дифторметокси-3 -(4-этансульфонилбензил)-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Р
0=5=0
Приготовление 61а. 2-(4-Этансульфонилбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34а, используя 1бромметил-4-этансульфонилбензол и 3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 1,30 (ΐ, ί = 7,4 Гц, 3Н), 1,50 (8, 9Н), 1,80 (8, 3Н), 3,10 (д, ί = 7,4 Гц, 2Н), 3,80 (8, 2Н), 7,40 (ά, ί = 8,3 Гц, 2Н), 7,80 ( ά, ί = 8,3 Гц, 2Н).
Приготовление 61Ь. 2-(4-Этансульфонилбензил)-И-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34Ь, используя 3амино-4-фторфенол и 2-(4-этансульфонилбензил)-3-оксотиомасляной кислоты 8-трет-бутиловый эфир.
Приготовление 61с. 3-(4-Этансульфонилбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34с, используя 2(4-этансульфонилбензил)-И-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-оксобутирамид.
Ή ЯМР (ЖСО^): δ 1,05 (ΐ, ί = 7,3 Гц, 3Н), 2,60 (8, 3Н), 3,20 (д, ί = 7,3 Гц, 2Н), 4,15 (8, 2Н), 6,50 (άά, ί = 4,2, 8,7 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,45 (ά, ί = 8,2 Гц, 2Н), 7,75 (ά, ί = 8,2 Гц, 2Н), 10,20 (Ьг 8, 1Н), 11,45 (8 1Н).
- 58 015358
Приготовление 61б. [3-(4-Этансульфонилбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34б, используя 3(4-этансульфонилбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он.
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 448 (М+Н)+,
Время удерживания 3,0 мин.
Приготовление 61е. [2-Дифторметокси-3-(4-этансульфонилбензил)-8-фтор-4-метилхинолин-5илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [3-(4-этансульфонилбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,33 г), Ν,Ν-диметилформамида (5,0 мл), карбоната калия (0,16 г) и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира (1,2 мл) перемешивали при 70°С в течение 3 суток. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,10 г.
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,25 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 3Н), 2,90 (δ, 3Н), 3,10 (φ 1 = 7,4 Гц, 2Н), 3,85 (δ, 3Н), 4,35 (δ, 2Н), 4,75 (δ, 2Н), 6,65 (бб, 1 = 3,9, 8,8 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,35 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,80 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,80 (ΐ, 1 = 73 Гц, 1Н).
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 498 (М+Н)+,
Время удерживания 3,9 мин.
Приготовление 61 Г. [2-Дифторметокси-3-(4-этансульфонилбензил)-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Смесь [2-дифторметокси-3-(4-этансульфонилбензил)-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,10 г), метанола (2,0 мл), тетрагидрофурана (2,0 мл), воды (2,5 мл) и гидроксида лития (0,017 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подкисляли добавлением 1,0 М водной соляной кислоты и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,070 г.
Ί1 ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,05 (ΐ, I = 7,3 Гц, 3Н), 2,90 (δ, 3Н), 3,25 (φ I = 7,3 Гц, 2Н), 4,35 (δ, 2Н), 4,80 (δ, 2Н), 6,95 (бб, I = 4,0, 8,9 Гц, 1Н), 7,40 (б, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,50 (бб, I = 8,9, 9,7 Гц, 1Н), 7,80 (б, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,85 (ΐ, I = 72 Гц, 1Н).
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ А): 484 (М+Н)+,
Время удерживания 10,8 мин.
Пример 62. [8-Хлор-3-(4-хлор-2-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
-С1
Приготовление 62а. 2-(4-Хлор-2-фторбензил )-3-оксопентановой кислоты метиловый эфир
Суспензию трет-бутоксида калия (1,6 г) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (1,0 мл) и 3-оксопентановой кислоты метилового эфира (1,5 г). После перемешивания при 0°С в течение 45 мин добавляли раствор 1-бромметил-4-хлор-2-фторбензола (2,6 г) в тетрагидрофуране (25 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь разбавляли водой, и тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:19 -1:9 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 1,4 г.
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 273 (М+Н)+,
Время удерживания 3,8 мин.
Приготовление 62Ь. [8-Хлор-3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси] уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,37 г), 2-(4-хлор-2фторбензил)-3-оксопентановой кислоты метилового эфира (0,60 г), полифосфорной кислоты (3 г) и диоксана (10 мл) нагревали при 120°С в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой, высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очища
- 59 015358 ли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:4-1:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,082 г.
Ή ЯМР (СО3ОП): δ 1,25 (ΐ, 1 = 7,6 Гц, 3Н), 2,85 (ц, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 4,00 (к, 2Н), 4,85 (к, 2Н), 6,70 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,00-7,10 (т, 2Н), 7,15 (бб, 1 = 1,8, 9,9 Гц, 1Н), 7,65 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 438 (М+Н)+,
Время удерживания 3,8 мин.
Приготовление 62с. [8-Хлор-3-(4-хлор-2-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34е, используя [8хлор-3-(4-хлор-2-фгорбензил)-2-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 488 (М+Н)+,
Время удерживания 4,8 мин.
Приготовление 62б. [8-Хлор-3-(4-хлор-2-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этилхинолин-5-илокси] уксусная кислота
Смесь [8-хлор-3-(4-хлор-2-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-хинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,075 г), тетрагидрофурана (2,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида лития (0,20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой. рН смеси доводили до 4 добавлением дигидрофосфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси ацетонитрила и воды с получением соединения, указанного в заголовке, 0,057 г.
Ή ЯМР (СОС13): δ 1,35 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 3Н), 2,90 (ц, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 4,35 (к, 2Н), 4,90 (к, 2Н), 6,65 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 6,75 (б, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 6,35 (ΐ , 1 =75 Гц, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,75 (б, 1 = 8,6 Гц).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 474 (М+Н)+,
Время удерживания 13,8 мин.
Пример 63. [3-(4-Хлор-2-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусная кислота •С1 о он
Приготовление 63а. [3-(4-Хлор-2-фторбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси] уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,80 г), 2-(4-хлор-2фторбензил)-3-оксопентановой кислоты метилового эфира (1,4 г), полифосфорной кислоты (5 г) и диоксана (10 мл) нагревали при 120°С в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой, высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (3:7-7:10 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,20 г.
Ή ЯМР (СО3ОП): δ 1,20 (ΐ, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 2,08 (ц, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 4,00 (к, 2Н), 4,80 (к, 2Н), 6,65 (т 1Н), 7,00-7,15 (т, 3Н), 7,35 (ΐ, 1 = 9,7 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 424 (М+Н)+,
Время удерживания 3,4 мин.
Приготовление 63Ь. [3-(4-Хлор-2-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси] уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,20 г), Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл), карбоната калия (0,20 г) и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира (0,15 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 суток Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и дихлорметана (1:4 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, 0,071 г.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,30 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 3Н), 2,90 (ц, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 3,80 (к, 3Н), 4,35 (к, 2Н), 4,80 (к, 2Н), 6,65-6,75 (т, 2Н), 6,95 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,25-7,35 (т, 2Н).
- 60 015358
Приготовление 63. [3-(4-Хлор-2-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Смесь [3-(4-хлор-2-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,071 г), тетрагидрофурана (5,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида лития (0,30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой. рН смеси доводили до 4 добавлением дигидрофосфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 0,064 г.
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,3 (ΐ, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 2,90 (ф 1 = 7,5 Гц, 2Н), 4,35 (8, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 6,70 (т, 1Н), 6,75 (бб, 1 = 3,6, 8,7, Гц, 1Н), 6,90 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,10 (бб, 1 = 2,1, 9,7 Гц, 1Н), 7,30 (ΐ, 1 = 9,3 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 458 (М+Н)+,
Время удерживания 12,7 мин.
Пример 64. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)бензил]хинолин-5илокси}уксусная кислота
Приготовление 64а. 4-(4-Бромметилбензолсульфонил)морфолин
Раствор 4-бромметилбензолсульфонилхлорида (0,81 г) в безводном диэтиловом эфире (5,0 мл) при -10°С обрабатывали раствором морфолина (0,26 мл) и триэтиламина (0,46 мл) в безводном диэтиловом эфире (5,0 мл). Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры за 1 ч, а затем перемешивали при этой температуре в течение 17 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (3:7 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,53 г.
' Н ЯМР (С1ДО1)): δ 2,95 (т, 4Н), 3,70 (т, 4Н), 4,65 (8, 2Н), 7,70 (б, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,75 (б, 1 = 8,2 Гц, 2Н).
Приготовление 64Ь. 2-[4-(Морфолин-4-сульфонил)бензил]-3-оксопентановой кислоты метиловый эфир
Суспензию трет-бутоксида калия (0,26 г) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (1,0 мл) и 3-оксопентановой кислоты метилового эфира (0,25 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин, а затем добавляли раствор 4-(4-бромметилбензолсульфонил)морфолина (0,53 г) в тетрагидрофуране (10 мл), и полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры за 1 ч, а затем перемешивали при этой температуре в течение 17 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,41 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 370 (М+Н)+,
Время удерживания 3,2 мин.
Приготовление 64с. {2-Этил-8-фтор-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)бензил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,22 г), 2-[4-(морфолин-4сульфонил)бензил]-3-оксопентановой кислоты метилового эфира (0,41 г), полифосфорной кислоты (1 г) и диоксана (20 мл) нагревали при 130°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата, дихлорметана и метанола (1:4:0 - 1:1:0 - 0:9:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,14 г.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,00 (ΐ, 1 = 7,3 Гц, 3Н), 2,70 (φ 1 = 7,3 Гц, 2Н), 2,80 (т, 4Н), 3,60 (т, 4Н), 3,70 (8, 3Н), 4,00 (8, 2Н), 4,80 (8, 2Н), 6,65 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н) 7,45 (б, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,60 (б, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 11,10 (Ьг 8, 1Н).
- 61 015358
Приготовление 64й. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь {2-этил-8-фтор-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)бензил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси} уксусной кислоты метилового эфира (0,14 г), Ν,Ν-диметилформамида (3,0 мл), карбоната калия (0,12 г) и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира (0,15 мл) перемешивали при 80°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и дихлорметана (1:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, 0,092 г.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,30 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 2,90 (ф 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,95 (т, 4Н), 3,70 (т, 4Н), 3,85 (8, 3Н), 4,45 (8, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 6,70 (йй, 1 = 3,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,00 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,25 (й, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,30 (йй, 1 = 8,7, 9,6 Гц, 1Н), 7,65 (1 = 8,3 Гц, 2Н).
Приготовление 64е. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)бензил] хинолин-5-илокси}уксусная кислота
Смесь {4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира (0,16 г), тетрагидрофурана (5,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида лития (0,32 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой. рН смеси доводили до 4 добавлением дигидрофосфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растирали со смесью ацетонитрила и воды с получением соединения, указанного в заголовке, 0,083 г.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,15 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 3Н), 2,80 (т, 6Н), 3,60 (т, 4Н), 4,45 (8, 2Н), 4,90 (8, 2Н), 7,00 (йй, 1 = 3,7 Гц, 8,9 Гц, 1Н), 7,30 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,35 (й, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,55 (йй, 1 = 8,9, 10,1 Гц, 1Н), 7,65 (й, 1 = 8,3 Гц, 2Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 555 (М+Н)+,
Время удерживания 10,0 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 555 (М+Н)+,
Время удерживания 3,5 мин.
Пример 65. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]хинолин-5илокси}уксусная кислота
Приготовление 65а. (4-Хлорметилфенил)пирролидин-1-илметанон
Раствор 4-хлорметилбензоилхлорида (5,0 г) и пирролидина (2,2 мл) в дихлорметане (30 мл) при 0°С обрабатывали этилдиизопропиламином (5,2 мл). Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры за 1 ч, а затем перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли 1,0 М водной соляной кислотой, экстрагировали дихлорметаном, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 6,0 г.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,85-2,00 (т, 4Н), 3,40 (ΐ, 1 = 6,5 Гц, 2Н), 3,60 (ΐ, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 4,60 (8, 2Н), 7,40 (й, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,50 (й, 1 = 8,2 Гц, 2Н).
Приготовление 65Ь. 3-Оксо-2-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]пентановой кислоты метиловый эфир
Суспензию трет-бутоксида калия (1,4 г) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (1,0 мл) и 3-оксопентановой кислоты метилового эфира (1,3 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин, а затем добавляли раствор (4-хлорметилфенил)пирролидин-1илметанона (2,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл), и полученную в результате смесь нагревали при 70°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, и тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (3:7 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 1,1г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 318 (М+Н)+,
Время удерживания 3,0 мин.
- 62 015358
Приготовление 65с. {2-Этил-8-фтор-4-оксо-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-1,4-дигидрохинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-фторфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (0,39 г), 3-оксо-2-[4(пирролидин-1-карбонил)бензил]пентановой кислоты метилового эфира (1,0 г), полифосфорной кислоты (2 г) и диоксана (20 мл) нагревали при 120°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (9:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,25 г.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 467 (М+Н)+,
Время удерживания 2,7 мин.
Приготовление 65ά. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь {2-этил-8-фтор-4-оксо-3-[4-(пирролидин-1 -карбонил)бензил] - 1,4-дигидрохиномамидалин-5илокси}уксусной кислоты метилового эфира (0,25 г), ^№диметилфор(5,0 мл), карбоната калия (0,22 г) и уксусной кислоты хлордифторметилового эфира (0,28 мл) перемешивали при 80°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и дихлорметана (1:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, 0,14 г.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 517 (М+Н)+,
Время удерживания 3,7 мин.
Приготовление 65е. {4-Дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусная кислота
Смесь {4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]хинолин-5-илокси} уксусной кислоты метилового эфира (0,14 г), тетрагидрофурана (3,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида лития (0,55 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой. рН смеси доводили до 4 добавлением дигидрофосфата натрия, и полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, 0,11 г.
'Н ЯМР (ДМСО-46): δ 1,15 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 3Н), 1,75 (т, 4Н), 2,85 (д, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 3,35 (ΐ, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 3,40 (ΐ, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 4,40 (8, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 7,00 (άά, 1 = 3,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,15 (ά, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,35 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,45 (ά, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,50 (άά, 1 = 8,8, 10, Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ А): 503 (М+Н)+,
Время удерживания 9,4 мин.
Пример 66. 2-[8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]-2-метилпропионовая кислота
С1
Приготовление 66а. 2-[8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]-2метилпропионовой кислоты метиловый эфир
Смесь 8-хлор-3-(4-хлорбензил)-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-она (0,14 г), Ν,Ν-диметилформамида (10 мл), гидрида натрия (60% в масле, 0,020 г) и 2-бром-2-метилпропионовой кислоты метилового эфира (0,11 г) перемешивали при 100°С в течение 3 суток. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (3:7 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,056 г.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 434 (М+Н)+,
Время удерживания 4,3 мин.
Приготовление 66Ь. 2-[8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]-2метилпропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 65ά, используя 2[8-хлор-3-(4-хлорбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]-2-метилпропионовой кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 484 (М+Н)+,
- 63 015358
Время удерживания 5,0 мин.
Приготовление 66с. 2-[8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]-2метилпропионовая кислота
Смесь 2-[8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]-2-метилпропионовой кислоты метилового эфира (0,030 г), тетрагидрофурана (2,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида лития (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, разбавляли водой, и рН доводили до 4 добавлением дигидрофосфата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 0,027 г.
'|| ЯМР (СБС13): δ 1,75 (5, 6Н), 2,85 (5, 3Н), 4,20 (5, 2Н), 6,60 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,05 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,25 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,55 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,85 (ΐ, 1 = 73 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 470 (М+Н)+,
Время удерживания 13,7 мин.
Пример 67. 2-[3-(2,4-Дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовая кислота
С1
С1
Приготовление 67а. 2-[3-(2,4-Дихлорбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси] пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 34б, используя 3(2,4-дихлорбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он и 2-бромпропионовой кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 438 (М+Н)+,
Время удерживания 4,2 мин.
Приготовление 67Ь. 2-[3-(2,4-Дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси] пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 65б, используя 2[3-(2,4-дихлорбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 488 (М+Н)+,
Время удерживания 5,0 мин.
Приготовление 67с. 2-[3-(2,4-Дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси] пропионовая кислота
Смесь 2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метилового эфира (0,15 г), метанола (5,0 мл), воды (0,2 мл) и 5,0 М водного раствора гидроксида лития (0,090 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подкисляли добавлением ледяной уксусной кислоты, и полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой и смесью воды и метанола (1:1 по объему), а затем высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,13 г.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,50 (б, 1 = 6,6 Гц, 3Н), 2,75 (5, 3Н), 4,15 (5, 2Н), 4,95 (ц, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 6,70 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,80 (бб, 1 = 2,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,20 (бб, 1 = 2,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,40 (бб, 1 = 9,0, 10 Гц, 1Н),
7,65 (б, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,75 (ΐ, 1 = 72 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 474 (М+Н)+,
Время удерживания 14,0 мин.
Пример 68. (8)-2-[3-(2,4-Дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовая кислота
-С1
- 64 015358
Приготовление 68а. (8)-2-[3-(2,4-Дихлорбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир
Смесь 3-(2,4-дихлорбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-она (0,40 г), Ν,Νдиметилформамида (5,0 мл), карбоната калия (0,17 г) и (К)-2-хлорпропионовой кислоты метилового эфира (0,15 г) перемешивали при 40°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуола, дихлорметана и этилацетата (1:1:0-0:1:0-0:10:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества кремового цвета, 0,21 г.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 438 (М+Н)+,
Время удерживания 4,2 мин.
Приготовление 68Ь. (8)-2-[3-(2,4-Дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 656, используя (8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 488 (М+Н)+,
Время удерживания 5,0 мин.
Приготовление 68с. (8)-2-[3-(2,4-Дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовая кислота
Смесь (8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метилового эфира (0,070 г), метанола (3,0 мл), воды (0,1 мл) и 5,0М водного раствора гидроксида лития (0,060 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь подкисляли добавлением ледяной уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с водой с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,067 г.
'|| ЯМР (ДМСО-66): δ 1,45 (6, I = 6,6 Гц, 3Н), 2,75 (5, 3Н), 4,15 (5, 2Н), 4,65 (ц, I = 6,6 Гц, 1Н), 6,70 (6, I = 8,5 Гц, 1Н), 6,75 (66, I = 4,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,20 (66, I = 2,2, 8,5 Гц, 1Н), 7,40 (66, I = 8,8, 9,9 Гц, 1Н),
7,65 (6, I = 2,2 Гц, 1Н), 7,75 (ΐ, I = 72 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ А): 474 (М+Н)+,
Время удерживания 14,0 мин.
Пример 69. 2-[8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовая кислота
Приготовление 69а. 2-[8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 346, используя 8хлор-3-(4-хлорбензил)-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он и 2-бромпропионовой кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 420 (М+Н)+,
Время удерживания 4,1 мин.
Приготовление 69Ь. 2-[8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 656, используя 2[8-хлор-3 -(4-хлорбензил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+νβ) (Способ Б): 470 (М+Н)+,
Время удерживания 4,8 мин.
Приготовление 69с. 2-[8-Хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]про пионовая кислота
Смесь 2-[8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метилового эфира (0,22 г), тетрагидрофурана (3,0 мл) и 1,0М водного раствора гидроксида лития (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь подкисляли добавлением дигидрофосфата натрия, концентрировали при пониженном давлении, и остаток экстрагировали этилацетатом.
- 65 015358
Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 0,20 г.
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,60 (б, ί = 6,8 Гц, 3Н), 2,85 (8, 3Н), 4,20 (8, 2Н), 5,10 (ц, ί = 6,8 Гц, 1Н), 6,90 (б, ί = 8,7 Гц, 2Н), 7,15 (б, ί = 8,4 Гц, 2Н), 7,35 (б, ί = 8,4 Гц, 2Н), 7,80 (б, ί = 8,7 Гц, 1Н), 7,90 (1, ί = 72 Гц, 1Н).
М8: Е81 (+уе) (Способ А): 456 (М+Н)+,
Время удерживания 13,8 мин.
Пример 70. (В)-2-[3-(2,4-Дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовая кислота
Е
С1
Приготовление 70а. (В)-2-[3-(2,4-Дихлорбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир
Смесь 3-(2,4-дихлорбензил)-8-фтор-5-гидрокси-4-метил-1Н-хинолин-2-она (0,30 г), Ν,Νдиметилформамида (4,0 мл), карбоната калия (0,13 г) и (8)-2-хлорпропионовой кислоты метилового эфира (0,11 г) перемешивали при 45°С в течение 3 суток. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0-6:4 по объему) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества светлого персикового цвета, 0,17 г.
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 438 (М+Н)+,
Время удерживания 4,2 мин.
Приготовление 70Ь. (В)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 65б, используя (В)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-8-фтор-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир.
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 488 (М+Н)+,
Время удерживания 4,9 мин.
Приготовление 70с. (В)-2-[3-(2,4-Дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовая кислота
Смесь (В)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метилового эфира (0,054 г), метанола (2,0 мл), воды (0,1 мл) и 5,0 М водного раствора гидроксида лития (0,044 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь подкисляли добавлением ледяной уксусной кислоты, разбавляли водой, и полученный в результате осадок собирали фильтрованием с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,048 г.
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,50 (б, ί = 6,7 Гц, 3Н), 2,75 (8, 3Н), 4,15 (8, 2Н), 4,85 (ц, ί = 6,7 Гц, 1Н), 6,70 (б, ί = 8,4 Гц, 1Н), 6,75 (бб, ί = 4,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,20 (бб, ί = 2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,40 (бб, ί = 9,0, 9,7 Гц, 1Н),
7,65 (б, ί = 2,1 Гц, 1Н), 7,75 (1, ί = 72 Гц, 1Н).
М8: Е81 (+уе) (Способ А): 474 (М+Н)+,
Время удерживания 14,4 мин.
Пример 71. {8-Хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]хинолин-5илокси}уксусная кислота
Приготовление 71а. {8-Хлор-2-этил-4-оксо-3-[4-(пирролидин-1 -карбонил)бензил] - 1,4-дигидрохинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь (3-амино-4-хлорфенокси)уксусной кислоты метилового эфира (1,0 г), 3-оксо-2-[4-(пирро
- 66 015358 лидин-1-карбонил)бензил]пентановой кислоты метилового эфира (1,9 г), полифосфорной кислоты (6,0 г) и диоксана (20 мл) нагревали при 120°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана, этилацетата и метанола (9:1:0-0:9:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,079 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 483 (М+Н)+,
Время удерживания 3,0 мин.
Приготовление 71Ь. { 8-Хлор-4-дифторметокси-2-этил-3- [4-(пирролидин-1 -карбонил)бензил] хинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 65б, используя {8хлор-2-этил-4-оксо-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-1,4-дигидрохинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 533 (М+Н)+,
Время удерживания 4,1 мин.
Приготовление 71с. { 8-Хлор-4-дифторметокси-2-этил-3- [4-(пирролидин-1 -карбонил)бензил] хинолин-5-илокси}уксусная кислота
Смесь { 8-хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-[4-(пирролидин-1 -карбонил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты метилового эфира (0,037 г), тетрагидрофурана (3,0 мл) и 1,0М водного раствора гидроксида лития (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, подкисляли добавлением дигидрофосфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 0,034 г.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,15 (ΐ, I = 7,3 Гц, 3Н), 1,70-1,80 (т, 4Н), 2,80 (φ I = 7,3 Гц, 2Н), 3,40 (т, 4Н), 4,35 (8, 2Н), 4,70 (8, 2Н), 6,90 (б, I = 8,5 Гц, 1Н), 7,10 (б, I = 8,3 Гц, 2Н), 7,35 (б, I = 8,3 Гц, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,80 (б, I = 8,5 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 519 (М+Н)+,
Время удерживания 11,1 мин.
Пример 72. {3-[2-Хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси}уксусная кислота о он
Приготовление 72а. 4-Бромметил-3-хлорбензонитрил
Смесь 3-хлор-4-метилбензонитрила (4,8 г), Ν-бромсукцинимида (5,5 г), дибензоилпероксида (0,43 г) и четыреххлористого углерода (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (1:0-19:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, 4,1 г.
Ή ЯМР (СБС13): δ 4,55 (8, 2Н), 7,55 (т, 2Н), 7,70 (т, 1Н). Приготовление 72Ь. 4-Бромметил-3-хлорбензойная кислота
Смесь 4-бромметил-3-хлорбензонитрила (0,24 г) и раствора бромида водорода (48% мас./мас. в воде, 3,0 мл) нагревали в течение ночи в герметично закрытом флаконе при 100°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты экстрагировали разбавленным водным раствором карбоната калия, и объединенные водные экстракты подкисляли добавлением 1,0М водной соляной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 0,10 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 250 (М+Н)+,
Время удерживания 3,2 мин.
Приготовление 72с. (4-Бромметил-3-хлорфенил)пирролидин-1-илметанон
Смесь 4-бромметил-3-хлорбензойной кислоты (0,090 г) и тионилхлорида (3,0 мл) нагревали при 85°С в течение 90 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане, и полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином, а затем пирролидином (0,030 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографи
- 67 015358 ей на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (4:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, 0,070 г.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,90 (т, 4Н), 3,40 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 4,70 (δ, 2Н), 7,40 (йй, 1 = 1,6, 7,8 Гц, 1Н), 7,50 (й, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,55 (й, 1 = 1,6 Гц, 1Н).
Приготовление 72й. 2-[2-Хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир
Раствор 3-оксопентановой кислоты этилового эфира (14 мл) в 1,2-диметоксиэтане (25 мл) добавляли к перемешанной суспензии гидрида натрия (60% в масле, 3,7 г) в 1,2-диметоксиэтане (250 мл) и Ν,Νдиметилформамиде (30 мл) при 0°С, и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Добавляли раствор (4-бромметил-3-хлорфенил)пирролидин-1-илметанона (9,7 г) в 1,2диметоксиэтане (25 мл), и полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали при этой температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (9:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 1,8 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 266 (М+Н)+,
Время удерживания 3,4 мин.
Приготовление 72е. {3-[2-Хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 65с, используя 2[2-хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир и (3-амино-4фторфенокси)уксусной кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 501 (М+Н)+,
Время удерживания 2,9 мин.
Приготовление 721. {3 -[2-Хлор-4-(пирролидин-1 -карбонил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8фторхинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 65й, используя {3[2-хлор-4-(пирролидин-1 -карбонил)бензил]-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси}уксусной кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 551 (М+Н)+,
Время удерживания 3,5 мин.
Приготовление 72д. {3 -[2-Хлор-4-(пирролидин-1 -карбонил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8фторхинолин-5 -илокси }уксусная кислота
Смесь {3-[2-хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси}уксусной кислоты метилового эфира (0,26 г), тетрагидрофурана (5,0 мл), воды (5,0 мл) и гидроксида лития (0,040 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь промывали этилацетатом и водную фазу подкисляли добавлением 1,0 М водной соляной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент ацетонитрила в воде, получили соединение, указанное в заголовке, в виде беловатого твердого вещества, 0,13 г.
'Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 1,20 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 3Н), 1,80-1,95 (т, 4Н), 2,80 (ц, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 3,40 (ΐ, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 3,50 (ΐ, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 4,45 (δ, 2Н), 4,85 (δ, 2Н), 6,70 (й, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 6,90 (йй, 1 = 3,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,10 (ΐ, 1 = 75 Гц, 1Н), 7,25 (йй, 1 = 1,7, 8,0 Гц, 1Н), 7,40 (йй, 1 = 8,0, 10 Гц, 1Н), 7,60 (й, 1 = 1,7 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 537 (М+Н)+,
Время удерживания 10,1 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 537 (М+Н)+,
Время удерживания 3,6 мин.
Пример 73. (8)-2-{ 3 -[2-Хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5 -илокси [пропионовая кислота
- 68 015358
Приготовление 73 а. (8)-2-{ 3 -[2-Хлор-4-(пирролидин-1 -карбонил)бензил]-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4дигидрохинолин-5-илокси}пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 65с, используя 2[2-хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир и (8)-2-(3-амино4-фторфенокси)пропионовой кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 515 (М+Н)+,
Время удерживания 3,2 мин.
Приготовление 73Ь. (8)-2-{3-[2-Хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил8-фторхинолин-5-илокси}пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 65б, используя (8)-2-{3-[2-хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси}пропионовой кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 565 (М+Н)+,
Время удерживания 3,7 мин.
Приготовление 73с. (8)-2-{3-[2-Хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил8-фторхинолин-5-илокси}пропионовая кислота
Смесь (8)-2-{3-[2-хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси}пропионовой кислоты метилового эфира (0,75 г), тетрагидрофурана (20 мл), воды (20 мл) и гидроксида лития (0,11 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь промывали этилацетатом, и водную фазу подкисляли добавлением 1,0 М водной соляной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на колонке С-18, элюируя смесью воды и метанола (4:1-0:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде беловатого твердого вещества, 0,20 г.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,20 (ΐ, I = 7,5 Гц, 3Н), 1,65 (б, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,85-1,95 (т, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 3,40 (ΐ, I = 6,4 Гц, 2Н), 3,50 (ΐ, I = 6,9 Гц, 2Н), 4,40 (б, I = 17 Гц, 1Н), 4,50 (б, I = 17 Гц, 1Н), 5,10 (ц, I = 6,8 Гц, 1Н), 6,70 (б, I = 8,0 Гц, 1Н), 6,85 (бб, I = 3,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,15 (бб, I = 70, 81 Гц, 1Н), 7,25 (бб, I = 1,7, 8,0 Гц, 1Н), 7,35 (бб, I = 8,8, 10 Гц, 1Н), 7,60 (б, I = 1,7 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 551 (М+Н)+,
Время удерживания 10,6 мин.
Пример 74 и 75. (8)-2-[3-(2,4-Дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси] пропионовая кислота и (8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-этил-8-фтор-4-метоксихинолин-5-илокси]пропионовая кислота
Приготовление 74а и 75а. (8)-2-(3-Амино-4-фторфенокси)пропионовой кислоты метиловый эфир
Раствор 3-амино-4-фторфенола (4,1 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) добавляли по каплям к перемешанной суспензии гидрида натрия (60% в масле, 1,3 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (35 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, охлаждали до 0°С, а затем добавляли (К)-2-хлорпропионовой кислоты метиловый эфир (4,0 г) одной порцией. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и в результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:0-3:2 по объему), получили смесь соединений, указанных в заголовке, в виде золотистого масла, 2,5 г.
Ή ЯМР (СБС13): δ 1,55 (б, I = 6,7 Гц, 3Н), 3,75 (8, 3Н), 4,65 (ц, I = 6,7 Гц, 1Н), 6,15 (6ϊ, I = 3,0, 8,8 Гц, 1Н), 6,35 (бб, I = 3,0, 7,5 Гц, 1Н), 6,85 (бб, I = 8,8, 10,6 Гц, 1Н).
Приготовление 74Ь и 75Ь. (8)-2-[3-(2,4-Дихлорбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 65с, используя (8)-2-(3-амино-4-фторфенокси)пропионовой кислоты метиловый эфир и 2-(2,4-дихлорбензил)-3оксопентановой кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 452 (М+Н)+,
Время удерживания 3,8 мин.
- 69 015358
Приготовление 74Ь и 75Ь. (8)-2-[3-(2,4-Дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир и (8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-этил-8-фтор-4-метоксихинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединения, указанные в заголовке, были получены способом примера получения 65ά, используя (8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир.
(8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 502 (М+Н)+,
Время удерживания 4,5 мин.
(8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-этил-8-фтор-4-метоксихинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 466 (М+Н)+,
Время удерживания 4,3 мин.
Приготовление 74с и 75с. (8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]пропионовая кислота и (8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-этил-8-фтор-4-метоксихинолин-5-илокси] пропионовая кислота
Смесь (8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метилового эфира и (8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-этил-8-фтор-4-метоксихинолин-5илокси]пропионовой кислоты метилового эфира (0,58 г), метанола (10 мл), воды (0,8 мл) и 5,0 М водного раствора гидроксида лития (0,40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли добавлением ледяной уксусной кислоты и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на колонке С-18, элюируя смесью воды и ацетонитрила (4:1-0:1 по объему), получили (8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8фторхинолин-5-илокси]пропионовую кислоту в виде белого твердого вещества, 0,23 и (8)-2-[3-(2,4дихлорбензил)-2-этил-8-фтор-4-метоксихинолин-5-илокси]пропионовую кислоту в виде белого твердого вещества, 0,035 г.
(8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]пропионовая кисло та 'Н ЯМР (ДМСО-Й6): δ 1,15 (ΐ, I = 7,4 Гц, 3Н), 1,40 (ά, I = 6,7 Гц, 3Н), 2,60-2,80 (т, 2Н), 4,20 (ά, I = 17 Гц, 1Н), 4,35 (ά, I = 17 Гц, 1Н), 4,60 (ά, I = 6,7 Гц, 1Н), 6,55 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,75 (άά, I = 3,8, 9,1 Гц, 1Н), 7,20 (άά, I = 2,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,40 (άά, I = 8,9, 10,4 Гц, 1Н), 7,65 (ά, I = 2,2 Гц, 1Н), 8,25 (άά, I = 66, 86 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 488 (М+Н)+,
Время удерживания 14,1 мин.
(8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-этил-8-фтор-4-метоксихинолин-5-илокси]пропионовая кислота
Ή ЯМР (ДМСОД6): δ 1,15 (ΐ, I = 7,3 Гц, 3Н), 1,40 (ά, I = 6,7 Гц, 3Н), 2,65 (ш, 2Н), 3,80 (к, 3Н), 4,10 (ά, I = 17 Гц, 1Н), 4,20 (ά, I = 17 Гц, 1Н), 4,35 (д, I = 6,7 Гц, 1Н), 8,60 (т, 2Н), 7,20 (άά, I = 2,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,30 (άά, I = 8,8, 11 Гц, 1Н), 7,60 (ά, I = 2,2 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 452 (М+Н)+,
Время удерживания 12,7 мин.
Пример 76. [3-(2-Хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]уксусная кислота
О он
Приготовление 76а. 4-Бромметил-3-хлор-Ы-циклобутилбензамид
Смесь 4-бромметил-3-хлорбензойной кислоты (1,4 г) и тионилхлорида (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли толуолом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали добавлением по каплям смеси Ν,Νдиизопропилэтиламина (1,1 мл) и циклобутиламина (0,48 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (1:1 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла, 0,070 г.
- 70 015358
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 303 (М+Н)+,
Время удерживания 3,4 мин.
Приготовление 76Ь. 2-(2-Хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир
Суспензию трет-бутоксида калия (0,34 г) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С обрабатывали смесью трет-бутанола (1,0 мл) и 3-оксопентановой кислоты этилового эфира (0,38 мл). Смесь пере мешивали при 0°С в течение 45 мин, а затем добавляли раствор 4-бромметил-3-хлор-Ициклобутилбензамида (0,67 г) в тетрагидрофуране (5,0 мл), и полученную в результате смесь нагревали при 70°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, и тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (1:5 по объему), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,44 г.
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 366 (М+Н)+,
Время удерживания 3,7 мин.
Приготовление 76с. [3-(2-Хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 65с, используя 2(2-хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир и (3-амино-4фторфенокси)уксусной кислоты метиловый эфир.
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 501 (М+Н)+,
Время удерживания 2,9 мин.
Приготовление 76б. [3-(2-Хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 65б, используя [3(2-хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 551 (М+Н)+,
Время удерживания 3,6 мин.
Приготовление 76е. [3-(2-Хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Смесь [3-(2-хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,23 г), тетрагидрофурана (5,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида лития (1,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении, подкисляли добавлением дигидрофосфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на колонке С-18, элюируя смесью воды и метанола, получили соединение, указанное в заголовке, в виде беловатого твердого вещества, 0,13 г.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,15 (ΐ, I = 7,4 Гц, 3Н), 1,60 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 2,15 (т, 2Н), 2,70 (φ I = 7,4 Гц, 2Н), 4,35 (т, 3Н), 4,80 (δ, 2Н), 6,65 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 6,95 (бб, I = 3,8, 9,0 Гц, 1Н), 7,25 (ΐ, I = 75 Гц, 1Н), 7,50 (бб, I = 9,0, 10 Гц, 1Н), 7,55 (бб, I = 1,7, 8,1 Гц, 1Н), 7,95 (б, I = 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (б, I = 7,5 Гц, 1Н).
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ А): 537 (М+Н)+,
Время удерживания 10,9 мин.
Пример 77. (Б)-2-[3-(2-Хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхи-
Приготовление 77а. (Б)-2-[3-(2-хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4дигидрохинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 65с, используя 2(2-хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-3-оксопентановой кислоты этиловый эфир и (Б)-2-(3-амино-4фторфенокси)пропионовой кислоты метиловый эфир.
МБ: ЕБ1 (+уе) (Способ Б): 515 (М+Н)+,
Время удерживания 2,9 мин.
- 71 015358
Приготовление 77Ь. (8)-2-[3-(2-хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8фторхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом примера получения 65ά, используя (8)-2-[3-(2-хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-2-этил-8-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-илокси]пропионовой кислоты метиловый эфир.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 565 (М+Н)+,
Время удерживания 3,8 мин.
Приготовление 77с. (8)-2-[3-(2-хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8фторхинолин-5-илокси]пропионовая кислота
Смесь (8)-2-[3-(2-хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]пропионовой кислоты метилового эфира (0,18 г), тетрагидрофурана (5,0 мл) и 1,0 М водного раствора гидроксида лития (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, подкисляли добавлением дигидрофосфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на колонке С-18, элюируя смесью воды и метанола (9:1-0:1 по объему), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества, 0,13 г.
Ή ЯМР (ДМСО-66): δ 1,20 (ΐ, I = 7,6 Гц, 3Н), 1,60 (ά, I = 6,7 Гц, 3Н), 1,65 (т, 2Н), 2,05 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 4,40 (т, 3Н), 5,10 (φ I = 6,7 Гц, 1Н), 6,70 (ά, I = 8,1 Гц, 1Н), 6,90 (άά, I = 3,4, 9,0 Гц, 1Н), 7,35 (ΐ, I = 75 Гц, 1Н), 7,55 (άά, I = 9,0, 10 Гц, 1Н), 7,60 (άά, I = 1,8, 8.1 Гц, 1Н), 8,00 (ά, I = 1,8 Гц, 1Н), 8,70 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н).
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ А): 551 (М+Н)+,
Время удерживания 10,9 мин.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 551 (М+Н)+,
Время удерживания 3,9 мин.
Пример 78. [3-(4-Хлорбензил)-4,7-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
С1
Приготовление 78а. 2-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4,7-диметилхинолин-5-ол
Раствор 3-(4-хлорбензил)-5-гидрокси-4,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (1,8 г) в оксихлориде фосфора (9,0 мл) нагревали при 180°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Этот раствор наливали на смесь льда и воды и полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой, а затем высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, 2,3 г.
Приготовление 78Ь. [2-Хлор-3-(4-хлорбензил)-4,7-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь 2-хлор-3-(4-хлорбензил)-4,7-диметилхинолин-5-ола (1,7 г), Ν,Ν-диметилформамида (25 мл), карбоната калия (2,1 г) и бромуксусной кислоты метилового эфира (1,1 г) перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, и полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой, а затем высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, 0,53 г.
М8: Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 404 (М+Н)+,
Время удерживания 4,4 мин.
Приготовление 78с. [3-(4-Хлорбензил)-4,7-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [2-хлор-3-(4-хлорбензил)-4,7-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,20 г), палладия (10% мас./мас. на активированном углероде, 0,020 г), этанола (7,0 мл) и 1,0 М водной соляной кислоты (1,5 мл) перемешивали при 40°С в течение 17 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через НуДо, промывали этанолом, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 0,18 г.
М8 Ε8Ι (+уе) (Способ Б): 370 (М+Н)+,
Время удерживания 2,8 мин.
Приготовление 78ά. [3-(4-Хлорбензил)-4,7-диметилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Смесь [3-(4-хлорбензил)-4,7-диметилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (1,8 г), тетрагидрофурана и триметилсиланолата калия (0,19 г) нагревали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 5 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и подкисляли добавлением концентрированной соляной кислоты. Полученный в результате осадок собирали фильтрова
- 72 015358 нием и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 30 мин ацетонитрила в воде (35-95% органического модификатора), с получением соединения, указанного в заголовке, 0,015 г.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,40 (к, 3Н), 2,75 (к, 3Н), 4,15 (к, 2Н), 4,80 (к, 2Н), 6,80 (к, 1Н), 7,10 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,30 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 8,65 (к, 1Н), 13,00 (Ьг к, 1Н).
М8: Е81 (+уе) (Способ А): 356 (М+Н)+,
Время удерживания 7,3 мин.
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 356 (М+Н)+,
Время удерживания 2,3 мин.
Пример 79. [3-(4-Хлорбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Приготовление 79а. [3-(4-Хлорбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метиловый эфир
Смесь [4,8-дихлор-3-(4-хлорбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,13 г), палладия (5% на активированном углероде, 0,010 г), этанола (5,0 мл) и 1,0М водной соляной кислоты (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через НуГ1о, промывая этанолом и водой, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 0,11 г.
Приготовление 79Ь. [3-(4-Хлорбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусная кислота
Раствор [3-(4-хлорбензил)-2-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты метилового эфира (0,11 г), этанола (6,0 мл), воды (2,0 мл) и насыщенного водного раствора гидроксида лития (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Этанол удаляли при пониженном давлении и рН остатка доводили до 4 добавлением ледяной уксусной кислоты. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием, промывали водой, и в результате очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент в течение 37 мин ацетонитрила в воде (20-95% органического модификатора), получили соединение, указанное в заголовке, в виде желтой смолы, 0,028 мг.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,70 (к, 3Н), 4,30 (к, 2Н), 5,00 (к, 2Н), 7,10 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,25 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,40 (б, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,65 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,80 (ΐ, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 8,65 (к, 1Н).
М8: Е81 (+уе) (Способ А): 342 (М+Н)+,
Время удерживания 6,9 мин.
М8: Е81 (+уе) (Способ Б): 342 (М+Н)+,
Время удерживания 2,2 мин.
Биологические методы
Соединения по изобретению формулы [1] тестировали, используя приведенные ниже методы биологического тестирования для определения их способности к вытеснению ΡΟΌ2 из рецептора СВТН2 и на их способность к антагонизации функциональных эффектов ΡΟΌ2 при рецепторе СВТН2 в системе цельных клеток.
Анализ связывания радиоактивного лиганда
Анализ связывания рецептора проводят в конечном объеме 200 мкл связывающего буфера [10 мМ ВЕ8 (рН 7,4), 1 мМ ЭДТА, 10 мМ хлорид марганца, 0,01% БСА] и 1 нМ [3Н]-ΡС^2 (Атегкйат Вюкаепсек ИК Мб). Лиганды добавляют в аналитический буфер, содержащий постоянное количество ДМСО (1% по объему). Суммарное связывание определяют, используя 1% по объему ДМСО в аналитическом буфере, и неспецифичное связывание определяют, используя 10 мкМ немеченого ΡΟΌ2 (8щта). Мембраны клеток эмбриональных почек человека (НЕК) (3,5 мкг), экспрессирующих рецептор СВТН2, инкубируют с 1,5 мг гранул 8ΡА с агглютинином пшеничных проростков и 1 нМ |3Ή|-ΡΟΟ2 (Атегкйат В1окс1епсек ИК Иб), и смесь инкубируют в течение 3 ч при комнатной температуре. Связанный [3Н]ΡΟΌ2 обнаруживают, используя счетчик жидкостной сцинтилляции М1сгоЬе!а ТШЬиХ (Легки! Е1тег). Значения 1С50 соединения определяют, используя кривую доза-ответ, по 6 точкам в двух повторах с серией полулогарифмических разведений соединения. Вычисления 1С50 проводят, используя Ехсе1 и ΧΩΓίΙ (Мюгокой), и это значение используют для определения значения К1 для тестируемого соединения, используя уравнение Ченга-Прусова.
Соединения по изобретению, протестированные в анализе связывания, проиллюстрированы в приведенной ниже таблице.
- 73 015358
Пример
1 +++
2 +++
3 +++
4 ++
5 ++
6 +++
7 +++
8 +++
9 +++
10 ++
11 +++
12 +++
13 ++
14 +
15 +++
16 +++
17 +++
18 +++
19 +++
20 +++
21 +++
22 +++
23 +
24 +++
25 ++
26 +++
27 +++
28 ++
29 +++
30 +++
31 ++
32 ++
33 +++
34 +++
35 +++
36 +++
37 +++
38 +++
39 +++
40 +++
41 +++
42 +
43 +++
44 +++
45 +++
46 +++
47 +++
48 +++
49 +++
50 +++
51 +++
52 +++
53 +++
54 +++
55 +++
56 +++
57 +++
58 +++
59 +4-+
60 +++
61 +++
62 +++
63 +++
64 +++
65 +++
66 +
67 +++
68 +++
69 +++
70 +++
71 +++
72 +++
73 +++
74 +++
75 +++
76 +++
77 +++
78 +
79 +
Код:+++ СКТН2 Κι <100 нМ;++ Κι < 1 мкМ;+ Κι < 10 мкМ
- 74 015358
Функциональный анализ: мобилизация кальция
Стабильные клетки СНО-К1, совместно экспрессирующие рецептор СИТН2 и О-белок Оа16, высевают (40000 клеток на лунку в объеме высева 75 мкл среды Е-12 Натк с добавлением 1% фетальной бычьей сыворотки) в покрытые коллагеном 96-луночные планшеты за 24 ч до анализа. Затем на клетки наносят набор для окрашивания кальция (Са1сшт 3 кй. Мо1еси1аг Оеу1сек Ыб) для считывающего устройства флуоресцентной визуализации для планшетов (ЕЫРИ, йиогексепсейтадшд р1а1е геабег), содержащий 5 мМ конечную концентрацию пробенецида, и инкубируют при 37°С в течение 1 ч в атмосфере 5% СО2. Эмиссию флуоресценции, вызванную мобилизацией внутриклеточного кальция, стимулируемой РСЭ2 при рецепторе СИТН2, определяют с помощью настольного сканирующего устройства ЕкНХк1а11оп и интегрированного автоматизированного устройства переноса жидкостей (Мо1еси1аг ЭетКек Ыб). Для обнаружения антагонистов и определения ΙΟ'50 соединений их предварительно инкубируют при варьирующих концентрациях с окрашенными клетками в течение 15 мин при 37°С, 5% СО2, перед добавлением агониста при его значении Ε^0. Соединения и агонист добавляют в сбалансированный солевой раствор Хэнкса, содержащий 20 мМ ΗΕРΕ8 и 0,1% БСА. Значения частичного ответа для каждой лунки вычисляют путем вычитания базового ответа из пикового ответа. Результаты вычисляют в виде среднего для трех лунок, используя Εxсе1 и ХЬГй (Мюгокой).
В качестве иллюстрации показано, что следующие соединения имеют значения ΙΟ'50 < 1 мкМ в данном анализе: 20, 42; и следующие соединения имеют значения ΙΟ'50 < 100 нМ в данном анализе: 12, 18.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, Ν-оксида, гидрата или сольвата
    К1 [1] где И1, И2, И3, И4 и И5 независимо представляют собой атом водорода, С1-С6-алкил, галогено, -СИ или группу -ОИ9;
    где И9 представляет собой С1-С6-алкил или фторированный С1-С6-алкил;
    А представляет собой -СНИ10-, -8(О)п- или -О-, где η представляет собой целое число от 0-2 и И10 представляет собой атом водорода;
    в представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -СН2-, -СН2О-, -СН(СН3)О- и -(СИ И )Ρ-Ζ-, где Ζ присоединен к кольцу, несущему И , И и И ;
    где И11 представляет собой С1-С3-алкил;
    И12 представляет собой метил;
    р независимо равно 1 или 2 и
    Ζ представляет собой -О;
    X представляет собой группу карбоновой кислоты, тетразол, либо группу формулы С(=О)ИН8О2И6 или 8О2ИНС(=О)И6, где И6 представляет собой С1-С6-алкил или арил; и
    Υ представляет собой арильную группу;
    для изготовления лекарства для применения при лечении состояний, реагирующих на модулирование рецепторной активности СИТН2.
  2. 2. Применение по п.1, где И1 представляет собой фторо или хлоро.
  3. 3. Применение по п.1 или 2, где И2 представляет собой атом водорода, хлоро или метил.
  4. 4. Применение по любому из пп.1-3, где И3 представляет собой атом водорода.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4, где И4 представляет собой метил, этил, метокси или дифторметокси.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, где И5 представляет собой метил, этил, этокси, изопропокси, дифторметокси или циано.
  7. 7. Применение по любому из пп.1-6, где А представляет собой -СН2-, -О- или -8(О)п-, где η равно 0, 1 или 2.
  8. 8. Применение по любому из пп.1-7, где В представляет собой -СН2-, -ОСН(СН3)- или -ОСН2-, где атом кислорода присоединен к кольцу, несущему И1, И2 и И3.
  9. 9. Применение по любому из пп.1-8, где X представляет собой -СО2Н.
  10. 10. Применение по любому из пп.1-9, где Υ представляет собой 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4метансульфонилфенил, 4-этансульфонилфенил, 4-(морфолин-4-сульфонил)фенил, 4-(пирролидин-1карбонил)фенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор- 75 015358
    4-метансульфонилфенил, 2-хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил или 2-хлор-4циклобутилкарбамоилфенил.
  11. 11. Соединение формулы [1] где К1, К2, К3, К4 и К5 независимо представляют собой атом водорода, С;-С6-алкил, галогено, -ΟΝ или группу -ОК9;
    где К9 представляет собой С1-С6-алкил или фторированный С1-С6-алкил;
    А представляет собой -СНК10-, -8(О)П- или -О-, где η представляет собой целое число от 0-2 и К10 представляет собой атом водорода;
    В представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -СН2-, -СН2О-, -СН(СН3)О- и (СКпК12)р^-, где Ζ присоединен к кольцу, несущему К1, К2 и К3;
    где К11 представляет собой С1-С3-алкил;
    К12 представляет собой метил;
    р независимо равно 1 или 2 и
    Ζ представляет собой -О;
    X представляет собой группу карбоновой кислоты, тетразол, либо группу формулы С(=О)МН8О2К6 или 8О2МНС(=О)К6, где К6 представляет собой С;-С6-алкил или арил; и
    Υ представляет собой арильную группу;
    где К4 и К5 одновременно не представляют собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, Ν-оксид, гидрат или сольват.
  12. 12. Соединение по п.11, где К1 представляет собой фторо или хлоро; К2 и К3 представляют собой атом водорода; К4 представляет собой метил, этил, метокси или дифторметокси; К5 представляет собой метил, этил, этокси, изопропокси, дифторметокси или циано; А представляет собой -СН2-, -О- или 8(О)П-, где η равно 0, 1 или 2; Β представляет собой -СН2-, -ОСН(СН3)- или -ОСН2-, где атом кислорода присоединен к кольцу, несущему К1, К2 и К3; X представляет собой -СО2Н и Υ представляет собой 4фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метансульфонилфенил, 4-этансульфонилфенил, 4-(морфолин-4сульфонил)фенил, 4-(пирролидин-1-карбонил)фенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-хлор-2фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-4-метансульфонилфенил, 2-хлор-4-(пирролидин-1карбонил)фенил или 2-хлор-4-циклобутилкарбамоилфенил.
  13. 13. Соединение, выбранное из группы, состоящей из [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-этилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [3-(2,4-дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-(4-фторбензил)хинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [3-(2,4-дифторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [3-(2,4-дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [3-(2-хлор-4-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [3-(2-хлор-4-фторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [8-хлор-3-(4-хлор-2-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этилхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, [3-(4-хлор-2-фторбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]уксусной кислоты, {4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты, {4-дифторметокси-2-этил-8-фтор-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты,
    2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты, (8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты,
    2-[8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты, {8-хлор-4-дифторметокси-2-этил-3-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]хинолин-5-илокси}уксусной кислоты, {3-[2-хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси}уксусной кислоты, (8)-2-{3-[2-хлор-4-(пирролидин-1-карбонил)бензил]-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси}пропионовой кислоты,
    - 76 015358 (8)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5-илокси]пропионовой кислоты, [3-(2-хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]уксусной кислоты, (8)-2-[3-(2-хлор-4-циклобутилкарбамоилбензил)-4-дифторметокси-2-этил-8-фторхинолин-5илокси]пропионовой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей, Ν-оксидов, гидратов и сольватов.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.11-13 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  15. 15. Применение по п.1, где соединение является таким, как определено в любом из пп.11-13.
  16. 16. Применение по любому из пп.1-10 и 15, где состояние выбрано из астмы, хронической обструктивной болезни легких, аллергического синдрома дыхательных путей, бронхита, муковисцидоза, эмфиземы и ринита.
  17. 17. Применение по любому из пп.1-10 и 15, где состояние выбрано из псориаза, атопического и неатопического дерматита, болезни Крона, неспецифического язвенного колита и синдрома раздраженной кишки.
  18. 18. Способ лечения состояния, реагирующего на модулирование рецепторной активности СКТН2, при котором пациенту, страдающему таким заболеванием, вводят эффективное количество соединения, как определено в п.1.
  19. 19. Способ по п.18, где состояние выбрано из астмы, хронической обструктивной болезни легких, аллергического синдрома дыхательных путей, бронхита, муковисцидоза, эмфиземы и ринита.
  20. 20. Способ по п.18, где состояние выбрано из псориаза, атопического и неатопического дерматита, болезни Крона, неспецифического язвенного колита и синдрома раздраженной кишки.
EA200800640A 2005-09-30 2006-09-29 Хинолины и их терапевтическое применение EA015358B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0519969.0A GB0519969D0 (en) 2005-09-30 2005-09-30 Quinoline compounds
GB0610551A GB0610551D0 (en) 2006-05-26 2006-05-26 Quinoline compounds
PCT/GB2006/003644 WO2007036743A2 (en) 2005-09-30 2006-09-29 Quinolines and their therapeutic use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800640A1 EA200800640A1 (ru) 2008-10-30
EA015358B1 true EA015358B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=37579213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800640A EA015358B1 (ru) 2005-09-30 2006-09-29 Хинолины и их терапевтическое применение

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7858640B2 (ru)
EP (1) EP1928457B1 (ru)
JP (1) JP4990285B2 (ru)
AU (1) AU2006296397B2 (ru)
BR (1) BRPI0616452B8 (ru)
CA (1) CA2622000C (ru)
DK (1) DK1928457T3 (ru)
EA (1) EA015358B1 (ru)
ES (1) ES2399061T3 (ru)
IL (1) IL190055A (ru)
NO (1) NO343189B1 (ru)
NZ (1) NZ566537A (ru)
PL (1) PL1928457T3 (ru)
PT (1) PT1928457E (ru)
SI (1) SI1928457T1 (ru)
WO (1) WO2007036743A2 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007146838A2 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Icos Corporation Substituted phenyl acetic acids as dp-2 antagonists
US8080563B2 (en) 2006-07-07 2011-12-20 Kalypsys Bicyclic heteroaryl inhibitors of PDE4
US8138205B2 (en) 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
US20100144786A1 (en) * 2007-03-29 2010-06-10 Michael Colin Cramp Quinoline derivatives as crth2 receptor ligands
ES2375588T3 (es) * 2007-04-04 2012-03-02 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Quinolinas y su uso terapéutico.
GB0722055D0 (en) * 2007-11-09 2007-12-19 Argenta Discovery Ltd Compounds
US8394836B2 (en) 2007-12-14 2013-03-12 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Indoles and their therapeutic use
GB0818366D0 (en) * 2008-10-07 2008-11-12 Argenta Discovery Ltd Quinolin-2-one-compounds
GB0818365D0 (en) * 2008-10-07 2008-11-12 Argenta Discovery Ltd Quinoline compounds
CN102216273A (zh) * 2008-11-17 2011-10-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作crth2拮抗剂或部分激动剂的萘乙酸
KR101920090B1 (ko) 2010-07-05 2018-11-19 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 1-페닐-치환된 헤테로시클릴 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체 조절자로서 이의 용도
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
MX2014007239A (es) 2011-12-16 2014-08-08 Atopix Therapeutics Ltd Combinacion de un antagonista crth2 y un inhibidor de bomba de proton para el tratamiento de esofagitis eosinofilica.
KR20140107550A (ko) 2011-12-21 2014-09-04 액테리온 파마슈티칼 리미티드 헤테로시클릴 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절제로서의 그의 용도
EP2885307A1 (en) 2012-07-05 2015-06-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
AR106515A1 (es) * 2015-10-29 2018-01-24 Bayer Cropscience Ag Sililfenoxiheterociclos trisustituidos y análogos
KR20180094923A (ko) 2015-12-24 2018-08-24 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 α, β 불포화 아미드 화합물
RU2018144286A (ru) * 2016-05-16 2020-06-17 ГБ001, Инк Кристалл производного хинолина
AU2018289759B2 (en) 2017-06-23 2022-03-10 Kyowa Kirin Co., Ltd. Alpha, beta-unsaturated amide compound
WO2020172380A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Gb001, Inc. Treatment of asthma patients having high baseline feno levels
WO2020227331A1 (en) * 2019-05-06 2020-11-12 Inspira, LLC Chemical entities, pharmaceutical formulations, and methods for treating fibrosis
WO2020227570A1 (en) 2019-05-08 2020-11-12 Gb001, Inc. Methods of treating chronic rhinosinusitis with pexopiprant

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0101330A2 (en) * 1982-06-21 1984-02-22 Nippon Shinyaku Company, Limited 2-Quinolone derivatives
EP0556060A1 (en) * 1992-02-14 1993-08-18 E.R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl-substituted quinoline and naphthyridines derivatives as angiotensine II antagonists
WO2003066046A1 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 Astrazeneca Ab Use of indole-3-acetic acids in the treatment of asthma, copd and other diseases
EP1413306A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-28 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as CRTH2 antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002070486A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heteroaryl compounds having hiv integrase inhibitory activity
JP3908248B2 (ja) * 2002-08-13 2007-04-25 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するヘテロ環化合物
KR20050055747A (ko) * 2002-10-04 2005-06-13 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 염증 질환 치료용의 ｐｇｄ2 수용체 길항제
SE0301010D0 (sv) * 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301569D0 (sv) * 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA04250253B1 (ar) * 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
JP2008500991A (ja) * 2004-05-29 2008-01-17 ７ティーエム ファーマ エイ／エス 医学的使用のためのｃｒｔｈ２レセプターリガンド
PT1817282E (pt) * 2004-11-23 2011-09-19 Astrazeneca Ab Derivados do ácido fenoxiacético úteis para tratar doenças respiratórias

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0101330A2 (en) * 1982-06-21 1984-02-22 Nippon Shinyaku Company, Limited 2-Quinolone derivatives
EP0556060A1 (en) * 1992-02-14 1993-08-18 E.R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl-substituted quinoline and naphthyridines derivatives as angiotensine II antagonists
WO2003066046A1 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 Astrazeneca Ab Use of indole-3-acetic acids in the treatment of asthma, copd and other diseases
EP1413306A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-28 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as CRTH2 antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LLOYD, J. ET AL.: "Quinoline-4-carboxylic acids as angiotensin II receptors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 4, no. 1, 1994, pages 195-200, XP002439635, scheme 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0616452A2 (pt) 2011-06-21
WO2007036743A3 (en) 2007-09-20
AU2006296397A1 (en) 2007-04-05
CA2622000A1 (en) 2007-04-05
AU2006296397B2 (en) 2011-12-15
PL1928457T3 (pl) 2013-04-30
JP4990285B2 (ja) 2012-08-01
IL190055A0 (en) 2008-08-07
BRPI0616452B1 (pt) 2020-10-13
HK1124784A1 (en) 2009-07-24
NO343189B1 (no) 2018-11-26
PT1928457E (pt) 2013-02-19
SI1928457T1 (sl) 2013-06-28
JP2009510045A (ja) 2009-03-12
BRPI0616452B8 (pt) 2021-05-25
IL190055A (en) 2015-07-30
EP1928457A2 (en) 2008-06-11
NO20081327L (no) 2008-06-19
WO2007036743A2 (en) 2007-04-05
DK1928457T3 (da) 2013-02-04
EA200800640A1 (ru) 2008-10-30
ES2399061T3 (es) 2013-03-25
US7858640B2 (en) 2010-12-28
EP1928457B1 (en) 2012-12-12
CA2622000C (en) 2014-01-21
US20090156600A1 (en) 2009-06-18
NZ566537A (en) 2010-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015358B1 (ru) Хинолины и их терапевтическое применение
US10494371B2 (en) Bromodomain inhibitors
TWI547494B (zh) 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
JP3927175B2 (ja) Ｎ−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミド系ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
JP6480944B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤としての二環式複素環誘導体
KR101892987B1 (ko) 신규한 소염제
JP5539734B2 (ja) チオピリミジンベースの化合物およびその使用
JP5426813B2 (ja) 強力な抗糖尿病薬化合物の塩および多形体
JPH054984A (ja) カルボスチリル誘導体及びバソプレシン拮抗剤
WO2012008564A1 (ja) 含窒素芳香族複素環誘導体
EP1548008A1 (en) Compound having tgf-beta inhibitory activity and medicinal composition containing the same
BRPI0618589A2 (pt) composto de oxazol, composição farmacêutica compreendendo o referido composto, processos de fabricação e usos dos mesmos
JPWO2011043359A1 (ja) 芳香族複素環化合物を含有する医薬
CN1468230A (zh) 化合物
TW201702226A (zh) 尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽
EA017093B1 (ru) Хинолины и их терапевтическое применение
US20120309786A1 (en) 3-amino-pyridine derivatives for the treatment of metabolic disorders
AU2017405244B2 (en) Novel pyrrolopyridine derivative, method for producing same, and use thereof
CN112236422B (zh) 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
JPH0848671A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
WO2007004688A1 (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害剤
JP2002363169A (ja) 抗腫瘍活性を有する複素環化合物
WO2017107877A1 (zh) 一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途
JPH0633255B2 (ja) テトラヒドロキノリン誘導体
HK1194367A (en) Quinolinyl glucagon receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment