EA015129B1

EA015129B1 - Пиперидиновые агонисты gpcr

Info

Publication number: EA015129B1
Application number: EA200900877A
Authority: EA
Inventors: Мэттью Колин Тор Файф; Джон Кейли; Саймон Эндрю Суэйн
Original assignee: Прозидион Лимитед
Priority date: 2007-01-04
Filing date: 2008-01-04
Publication date: 2011-06-30
Also published as: EP2377863A1; ES2373181T3; JP2010514828A; EP2114933B1; DK2114933T3; US20100048632A1; CA2674348A1; BRPI0806498A2; SI2114933T1; PT2114933E; EP2114933A1; HK1135703A1; EA200900877A1; PL2114933T3; RS52065B; CY1112483T1; ATE523507T1; HRP20110852T1; WO2008081204A1

Abstract

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли являются агонистами GPCR (G-белоксопряженных рецепторов) и полезны для лечения ожирения и диабета.

Description

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к агонистам С-белоксопряженных рецепторов (СРСК). В частности, настоящее изобретение относится к агонистам СРСК, которые полезны для лечения ожирения, например, в качестве регуляторов насыщения, метаболического синдрома и для лечения диабета.

Ожирение характеризуется избыточной массой жировой ткани по сравнению с размером тела. С клинической точки зрения жировую массу тела оценивают по индексу массы тела (ΒΜΙ; масса(кг)/рост(м)²) или окружности талии. Субъекты считаются тучными, когда ΒΜΙ составляет более 30, и установлены медицинские последствия избыточного веса. С некоторого времени в медицинском мире существует точка зрения, что повышенная масса тела, в особенности как результат абдоминального жира тела, ассоциирована с повышенным риском диабета, гипертензии, болезни сердца и другими многочисленными осложнениями состояния здоровья, такими как артрит, инсульт, заболевание желчного пузыря, мышечные и респираторные проблемы, боль в спине и даже некоторые виды рака.

Фармакологические подходы к лечению ожирения главным образом касаются уменьшения жировой массы путем изменения баланса между потреблением и расходом энергии. Во многих исследованиях установлена четкая связь между ожирением и мозговым кровообращением (Ьгаш сисийгу), вовлеченным в регуляцию энергетического гомеостаза. Прямые и опосредованные данные позволяют предположить, что серотонинергический, дофаминергический, адренергический, холинергический, эндоканнобиноидный, опиоидный и гистаминергический проводящие пути в дополнение ко многим нейропептидным проводящим путям (например, нейропептид Υ и меланокортины) вовлечены в центральный контроль потребления и расхода энергии. Гипоталамические центры также обладают способностью распознавать периферические гормоны, вовлеченные в поддержание массы тела и степени ожирения, такие как инсулин и лептин, и пептиды, происходящие из жировой ткани.

Лекарственные средства, нацеленные на патофизиологию, ассоциированную с инсулинзависимым диабетом Ι типа и инсулиннезависимым диабетом ΙΙ типа, имеют многочисленные возможные побочные эффекты и действуют неадекватно в отношении дислипидемии и гипергликемии у значительной части пациентов. Лечение зачастую сфокусировано на индивидуальных потребностях пациента с использованием диеты, физических упражнений, гипогликемических агентов и инсулина, однако существует потребность в новых антидиабетических агентах, в частности таких, которые могут лучше переноситься пациентом и с меньшими неблагоприятными эффектами.

Аналогично, метаболический синдром (синдром X) определяет людей в группу с высоким риском ишемической болезни сердца и характеризуется набором факторов риска, включая центральное ожирение (избыток жировой ткани в абдоминальной области), непереносимость глюкозы, высокое содержание триглицеридов и низкое содержание холестерина НОГ (липопротеинов высокой плотности) и высокое кровяное давление. Миокардиальная ишемия и микрососудистое заболевание являются установленным заболеванием, ассоциированным с нелеченным или плохо контролируемым метаболическим синдромом.

Существует постоянная потребность в новых агентах против ожирения и антидиабетических агентах, в частности агентах с лучшей переносимостью и с меньшими неблагоприятными эффектами.

СРК119 (ранее называемый как СРК116) представляет собой СРСК, идентифицированный как 8ΝΟΚΓ25 в АО 00/50562, где описаны рецепторы как человека, так и крыс, в И8 6468756 также описан рецептор мышей (инвентарные номера: ΑΑΝ95194 (человек), ΑΑΝ95195 (крыса) и ΑΝΝ95196 (мышь)).

У людей СРК119 экспрессируется в поджелудочной железе, тонком кишечнике, толстой кишке и жировой ткани. Профиль экспрессии человеческого рецептора СРК119 показывает его потенциальную полезность в качестве мишени для лечения ожирения и диабета.

В международных заявках на патент АО 2005/061489, 2006/070208, 2006/067531 и 2006/067532 описаны гетероциклические производные в качестве агонистов рецептора СРВ 119. В международных заявках на патент РСТ/СВ 2006/050176, 2006/050177, 2006/050178 и 2006/050182 (опубликованных после даты приоритета настоящей заявки) описаны другие агонисты рецептора СРК119.

Настоящее изобретение относится к агонистам СРК119, которые полезны для лечения ожирения, например, в качестве периферических регуляторов насыщения, метаболического синдрома и для лечения диабета.

Краткое изложение сущности изобретения

Соединения формулы (I)

(I) или их фармацевтически приемлемые соли являются агонистами СРК119 и полезны для профилактического или терапевтического лечения ожирения и диабета.

- 1 015129

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли

(I) где один из Х и Υ представляет собой О, а другой представляет собой Ν;

К¹ представляет собой 8О₂К⁵;

К² представляет собой водород, галогено или метил;

К³ представляет собой водород или метил;

К⁴ представляет собой С_2-5алкил и

К⁵ представляет собой С_1-3алкил.

В одном воплощении изобретения Х представляет собой О, а в другом Υ представляет собой О.

К¹ представляет собой предпочтительно -8О₂СН₃.

К² предпочтительно представляет собой водород, фторо, хлоро или метил, более предпочтительно водород или фторо.

В одном воплощении изобретения К³ представляет собой водород, а в другом К³ представляет собой метил. Когда К³ представляет собой метил, то созданный стереоцентр предпочтительно имеет (К)-конфигурацию.

К⁴ представляет собой предпочтительно С3-4алкил, в частности н-пропил, изопропил или третбутил, более предпочтительно С3алкил, в частности изопропил.

Поскольку предпочтительные группы для каждой переменной в общем случае приведены выше отдельно для каждой переменной, предпочтительные соединения по этому изобретению включают соединения, в которых несколько переменных или каждая переменная в формуле (I) выбрана из предпочтительных, более предпочтительных или конкретно перечисленных групп для каждой переменной. Следовательно, предполагается, что это изобретение включает все комбинации предпочтительных, более предпочтительных и конкретно перечисленных групп.

Особыми соединениями по изобретению, которые могут быть упомянуты, являются соединения, включенные в примеры, и их фармацевтически приемлемые соли.

Как использовано в данном описании и если не указано иное, алкил означает углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными либо их комбинациями. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил и пентил.

Термин галогено включает атомы фтора, хлора, брома и йода, в частности фтора или хлора, особенно фтора.

Соединения, описанные в данном изобретении, могут содержать один или более асимметрических центров и поэтому могут давать диастереомеры и оптические изомеры. Настоящее изобретение включает все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их, по существу, чистые разрешенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Вышеупомянутая формула (I) показана без определенной стереохимии по некоторым положениям. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, также включены смеси стереоизомеров, а также выделенные конкретные стереоизомеры. В ходе выполнения методик синтеза, используемых для получения таких соединений, или при применении методик рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области техники, продукты таких методик могут представлять собой смесь стереоизомеров.

В том случае, когда соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли существуют в форме сольватов или полиморфных форм, настоящее изобретение включает все возможные сольваты и полиморфные формы. Тип растворителя, в котором образуется сольват, особо не ограничивается при условии, что растворитель является фармакологически приемлемым. Например, можно использовать воду, этанол, пропанол, ацетон или тому подобное.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают, например, соляную, метансульфоновую, серную, пара-толуолсульфоновую кислоту и тому подобное.

Поскольку соединения формулы (I) предназначены для фармацевтического применения, они предпочтительно предложены, по существу, в чистой форме, например по меньшей мере 60% чистоты, более предпочтительно по меньшей мере 75% чистоты, в особенности по меньшей мере 98% чистоты (% по

- 2 015129 массе от навески).

Соединения формулы (I) могут быть получены, как описано ниже. РС представляет собой защитную группу, С представляет собой замещенный оксадиазол, как описано выше, и К¹, К², К³ и К⁴ являются такими, как описано выше.

Соединения формулы (II), где РС представляет собой подходящую защитную группу, легко могут быть получены из известных соединений (схема 1). Например, сложный этиловый эфир соединения (II), где РС представляет собой Вос, описан ранее (патент США 6518423). В результате гидрирования в стандартных условиях будет получено рацемическое соединение формулы (III). В результате хирального восстановления алкена в подходящих условиях, таких как гидрирование в присутствии хирального катализатора, получают соединения формулы (III) в значительном энантиомерном избытке. Примером подходящего катализатора является [Рй(норборнадиен)₂]ВГ₄ и (8)-1-[(К)-2-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценил]этил-бис-(2-метилфенил)фосфин. Затем могут быть получены соединения формулы (IV) путем восстановления карбоновых кислот формулы (III) в стандартных условиях, например с использованием борана в подходящем растворителе, таком как ТНГ. Удаления защитной группы далее достигают в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Схема 1

Соединение формулы (V), где К³ представляет собой Н, является известным соединением (схема 2, 81еде1 М.С. е! а1. Тейайейгоп, 1999, 55, 11619-11639). Соединения формулы (VII) могут быть получены из соединений формулы (V) в стандартных условиях. Например, в результате обработки соединений формулы (V) цианогенбромидом с последующей конденсацией полученного цианамида (VI) с соединением формулы (IX) в стандартных условиях получают соединения формулы (VII), где Х представляет собой О. Соединения формулы (IX) либо имеются в продаже, либо их легко получают из соответствующих карбоновых кислот, используя общеизвестные методики. Альтернативно, синтез региоизомерного оксадиазола, где Υ представляет собой О, может быть успешно выполнен путем нагревания соединений формулы (VI) с гидроксиламином с получением Ν-гидроксигуанидинов формулы (VIII), которые могут быть подвергнуты реакции конденсации с карбоновой кислотой формулы (X) в подходящих условиях. Кислоты формулы (X) имеются в продаже.

Соединения формулы (VII) также могут быть получены путем конденсации амина (V) с оксадиазолхлоридом формулы (XI), как проиллюстрировано на схеме 3 (Ви§ееш1 8. е! а1. 1С8 Регкт I: Огд. апй Вюогд. Сйет., 1988, 1313 и Лйетйп С. е! а1. 1С8 Регкт I: Огд. апй Вюогд. Сйет., 1981, 1703).

Схема 3

VII

Соединения формулы (I) могут быть получены в результате объединения соединений формулы (XII) и формулы (VII) с использованием условий Мицунобу, как проиллюстрировано на схеме 4. Соединения формулы (XII) могут быть легко получены или известны ранее (например, 3-хлор-4-метансульфонилфенол, \ТО 2006/049304). Кроме того, также известны соответствующие сульфаниловые предшественники (например, 3-фтор-4-метилсульфанилфенол, \ТО 2002/083643, и он также имеется в продаже) и их можно легко окислить до сульфона, используя, например, оксон в подходящем растворителе, таком как ацетон, при примерно 0°С.

После объединения соединений формулы (XII) и (VII) в подходящем растворителе, таком как ТНГ, при температуре от 0°С до комнатной температуры с последующим добавлением трифенилфосфина и

- 3 015129 диизопропилазодикарбоксилата получают желаемые соединения формулы (I).

Соединения формулы (I) также могут быть образованы, как приведено на схеме 5. В этом случае атом азота пиперидинового кольца присоединяют к подходящей защитной группе, например Вос, в спиртах формулы (Уа). Конденсация по Мицунобу этих спиртов с фенолами (XII) с последующим удалением защиты приводит к получению аминов формулы (XIII). Эти амины можно превратить в соединения формулы (I), используя химию, описанную выше на схемах 2 и 3.

Другие соединения формулы (I) могут быть получены способами, аналогичными описанным выше, или, по существу, известными способами.

Дальнейшие подробности получения соединений формулы (I) представлены в примерах.

Соединения формулы (I) могут быть получены по отдельности или в виде библиотек соединений, содержащих по меньшей мере два соединения, например 5-1000 соединений и более предпочтительно 10-100 соединений формулы (I). Библиотеки соединений могут быть получены с применением комбинаторного подхода расщепляй и смешивай (δρίΐΐ апб Ш1х) или в результате многократных параллельных процедур синтеза с использованием либо химии в растворе, либо твердофазной химии с применением методик, известных специалистам в данной области техники.

В процессе синтеза соединений формулы (I) активные функциональные группы в промежуточных соединениях, например группы гидрокси, карбокси и амино, могут быть защищены. Защитные группы можно удалить на любой стадии синтеза соединений формулы (I), или они могут присутствовать в конечном соединении формулы (I). Всестороннее обсуждение способов возможной защиты различных активных функциональных групп и методов расщепления полученных защищенных производных приведено, например, в Рго1ес11уе Сгоирз ΐπ Огдашс Сйеш181гу, Сгеепе Т.^. апб УиЦ Р.С.М., (1991) \\'ПеуПЧегзаепсе, Хе\\ Уогк, 2-е изд.

Любые новые промежуточные соединения, такие как соединения, определенные выше, могут быть использованы в синтезе соединений формулы (I) и поэтому также включены в объем изобретения, например соединения формул (XIII), (XIV) и (XV) либо их соль или защищенное производное.

Как указано выше, соединения формулы (I) полезны в качестве агонистов СРК119, например, для лечения и/или профилактики ожирения и диабета. Для такого применения соединения формулы (I) обычно будут вводить в форме фармацевтической композиции.

В изобретении также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве фармацевтического средства.

В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Предпочтительно такая композиция состоит из фармацевтически приемлемого носителя и нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, в изобретении также предложена фармацевтическая композиция для лечения заболевания посредством модулирования СРК119, результатом чего является профилактическое или терапевтическое лечение ожирения, например, путем регуляции насыщения, или для лечения диабета, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

- 4 015129

Фармацевтические композиции, возможно, могут содержать другие терапевтические ингредиенты или адъюванты. Такие композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий путь в любом заданном случае будет зависеть от конкретного пациента, и природы, и тяжести состояний, для которых вводят данный активный ингредиент. Для удобства фармацевтические композиции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и изготовлены любым из способов, общеизвестных в фармацевтике.

На практике соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно комбинировать в виде активного ингредиента в тонкоизмельченной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с традиционными методиками приготовления фармацевтических смесей. Носитель может быть представлен широким разнообразием форм в зависимости от формы композиции, необходимой для введения, например перорального или парентерального (включая внутривенное).

Так, фармацевтические композиции могут быть представлены в виде дискретных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента. Кроме того, композиции могут быть представлены в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии типа масло-в-воде или в виде эмульсии типа вода-в-масляной жидкости. В дополнение к общепринятым лекарственным формам, приведенным выше, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль также можно вводить, используя средства и/или устройства доставки с регулируемым высвобождением. Такие композиции можно изготовить любым из способов фармацевтики. В общем случае, такие способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, состоящим из одного или более необходимых ингредиентов. В общем случае такие композиции изготавливают путем однородного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями либо и теми, и другими. Затем продукт может быть сформован в желаемую форму.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть включены в фармацевтические композиции в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтически активным соединением.

Используемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым, жидким или газообразным. Примеры твердых носителей включают лактозу, магнезию Пегга а1Ьа), сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают двуокись углерода и азот.

При изготовлении композиций для пероральной лекарственной формы можно использовать любые удобные фармацевтические среды. Например, воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, окрашивающие агенты и тому подобное можно использовать для создания пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы; тогда как для образования пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, можно использовать такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и тому подобное. Из-за легкости их введения таблетки и капсулы являются предпочтительными пероральными стандартными лекарственными формами, поэтому применяют твердые фармацевтические носители. Возможно, что таблетки могут иметь покрытие, наносимое с использованием стандартных методик в водных или неводных условиях.

Таблетка, содержащая композицию по данному изобретению, может быть изготовлена прессованием или формованием, возможно с использованием одного или более вспомогательных ингредиентов или адъювантов. Прессованные таблетки могут быть изготовлены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит от примерно 0,05 мг до примерно 5 г активного ингредиента, и каждая облатка или капсула предпочтительно содержит от примерно 0,05 мг до примерно 5 г активного ингредиента.

Например, композиция, предназначенная для перорального введения людям, может содержать от примерно 0,5 мг до примерно 5 г активного агента, смешанного с подходящим и приемлемым количеством вещества-носителя, которое может варьировать от примерно 5 до примерно 95% от общей композиции. Стандартные лекарственные формы в общем случае будут содержать от примерно 1 мг до примерно 2 г активного ингредиента, обычно 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 или 1000 мг.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, могут быть изготовлены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Туда может быть включено подходящее поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Также могут быть изготовлены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их

- 5 015129 смесях в маслах. Кроме того, может быть включен консервант для предотвращения нежелательного роста микроорганизмов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут быть в форме стерильных порошков для экстемпорального приготовления таких стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъекционная форма должна быть стерильна и должна представлять собой эффективно текучую среду, чтобы ее можно было легко ввести посредством шприца. Фармацевтические композиции должны быть стабильны в условиях их изготовления и хранения; следовательно, предпочтительно должны быть защищены от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпка или тому подобное. Кроме того, композиции могут быть в форме, подходящей для применения в трансдермальных устройствах. Такие композиции могут быть изготовлены с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли посредством традиционных методов обработки. Например, крем или мазь готовят путем смешивания гидрофильного вещества и воды вместе с соединением в количестве от примерно 5 до примерно 10 мас.% для получения крема или мази желаемой консистенции.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть в форме, подходящей для ректального введения, где носитель представляет собой твердое вещество. Предпочтительно, чтобы из смеси можно было сформировать суппозитории, содержащие стандартную дозу. Подходящие носители включают масло какао и другие вещества, обычно используемые в данной области техники. Для удобства суппозитории можно создавать сначала путем смешивания композиции с размягченным(и) или расплавленным(и) носителем(ями), а затем охлаждения и придания формы в пресс-формах.

В дополнение к вышеупомянутым ингредиентам носителя фармацевтические композиции, описанные выше, могут включать, при необходимости, один или более дополнительных ингредиентов носителя, таких как разбавители, буферы, корригенты, связующие, поверхностно-активные агенты, загустители, смазывающие вещества, консерванты (включая антиоксиданты) и тому подобное. Кроме того, можно включать и другие адъюванты для того, чтобы сделать композицию изотоничной крови предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, также могут быть получены в концентрированной порошковой или жидкой форме.

В общем случае, в лечении вышеуказанных состояний полезны уровни дозировок порядка от 0,01 до примерно 150 мг/кг массы тела в сутки или, альтернативно, от примерно 0,5 мг до примерно 7 г на одного пациента в сутки. Например, ожирение можно эффективно лечить путем введения от примерно 0,01 до 50 мг соединения на килограмм массы тела в сутки или, альтернативно, от примерно 0,5 мг до примерно 3,5 г на одного пациента в сутки.

Однако понятно, что определенный уровень доз для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, путь введения, скорость выведения, лекарственную комбинацию и тяжесть конкретного заболевания, которое лечат.

Соединения формулы (I) могут быть использованы в лечении заболеваний или состояний, в которых играет роль СРК119.

Таким образом, в изобретении также предложен способ лечения заболевания или состояния, в котором играет роль СРВ119, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Заболевания или состояния, в которых играет роль СРВ119, включают ожирение и диабет. В контексте настоящей заявки предполагается, что лечение ожирения охватывает лечение таких заболеваний или состояний, как ожирение и другие расстройства приема пищи, ассоциированное с избыточным потреблением пищи, например, путем снижения аппетита и массы тела, поддержания снижения массы и предупреждения обратного эффекта и диабета (включая диабет 1 и 2 типа, нарушенную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность и диабетические осложнения, такие как невропатия, нефропатия, ретинопатия, катаракты, сердечно-сосудистые осложнения и дислипидемия), и лечение пациентов с аномальной чувствительностью к всасываемым жирам, приводящей к функциональной диспепсии. Соединения по изобретению также можно применять для лечения метаболических заболеваний, таких как метаболический синдром (синдром X), нарушенная толерантность к глюкозе, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, низкие уровни НЭЬ и гипертензия.

Соединения по изобретению могут давать преимущества по сравнению с соединениями, действующими посредством других механизмов для лечения вышеупомянутых расстройств, в том, что они могут обеспечивать бета-клеточную защиту, увеличение уровня цАМФ и секреции инсулина, а также медленное опорожнение желудка.

Соединения по изобретению также могут быть использованы для лечения состояний, характери

- 6 015129 зующихся низкой костной массой, таких как остеопения, остеопороз, ревматоидный артрит, остеоартрит, периодонтальное заболевание, потеря альвеолярной кости, потеря костной ткани вследствие остеотомии, идиопатический остеопороз у детей, болезнь Педжета, потеря костной ткани вследствие метастатического рака, остеолитические поражения, искривление позвоночника и уменьшение роста.

В изобретении также предложен способ регуляции насыщения, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В изобретении также предложен способ лечения ожирения, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В изобретении также предложен способ лечения диабета, включая диабет 1 и 2 типа, в частности диабет 2 типа, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В изобретении также предложен способ лечения метаболического синдрома (синдрома X), нарушенной толерантности к глюкозе, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низких уровней НЭЬ или гипертензии, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В изобретении также предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении состояния, которое определено выше.

В изобретении также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения состояния, которое определено выше.

В способах по изобретению термин лечение включает как терапевтическое, так и профилактическое лечение.

Соединения формулы (I) могут демонстрировать преимущественные свойства по сравнению с известными агонистами СРК.119, например соединения могут демонстрировать улучшенную эффективность, время полувыведения или стабильность или улучшенную растворимость, что приводит таким образом к улучшению абсорбционных свойств и биодоступности, или другие преимущественные свойства, характеризующие соединения, используемые в качестве фармацевтических средств.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить сами по себе или в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтически активным соединением. Другие терапевтически активные соединения могут быть полезны для лечения того же заболевания или состояния, что и соединения формулы (I), либо другого заболевания или состояния. Терапевтически активные соединения можно вводить одновременно, последовательно или по отдельности.

Соединения формулы (I) можно вводить с другими активными соединениями, полезными для лечения ожирения и/или диабета, например с инсулином и аналогами инсулина, ингибиторами липазы желудка, ингибиторами панкреатической липазы, сульфонилмочевинами и их аналогами, бигуанидами, а2-агонистами, глитазонами, агонистами РРАК-γ (рецептор-γ, активируемый пролифератором пероксисом), смешанными агонистами РРАК-α/γ, агонистами КХК (ретиноидный Х-рецептор), ингибиторами окисления жирных кислот, ингибиторами α-глюкозидазы, ингибиторами дипептидилпептидазы IV, агонистами СЬР-1 (глюкагоноподобный пептид-1), например аналогами и миметиками СЬР-1, β-агонистами, ингибиторами фосфодиэстеразы, снижающими содержание липидов агентами, ингибиторами гликогенфосфорилазы, агентами против ожирения, например ингибиторами панкреатической липазы, антагонистами МСН-1 (меланинконцентрирующий гормон) и антагонистами (или обратными агонистами) СВ-1 (каннабиноидный рецептор-1), антагонистами амилина, ингибиторами липоксигеназы, аналогами сомастатина, активаторами глюкокиназы, антагонистами глюкагона, агонистами инсулинового сигнального пути, ингибиторами РТР 1В (протеинтирозинфосфатаза 1В), ингибиторами глюконеогенеза, антилиполитическими агентами, ингибиторами С8К (киназа гликогенсинтазы), агонистами рецептора галанина, аноректическими агентами, агонистами рецепторов ССК (холецистокинин), лептином, серотонинергическими/дофаминергическими лекарственными средствами против ожирения, ингибиторами обратного захвата, например сибутрамином, антагонистами СКР (кортикотропин-рилизинг-фактор), СКР-связывающими белками, тиреомиметическими соединениями, ингибиторами альдозоредуктазы, антагонистами глюкокортикоидных рецепторов, ингибиторами ΝΗΕ-1 (натрий-водородный обмен типа 1) или ингибиторами сорбитолдегидрогеназы.

Комбинированная терапия, включающая введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного другого агента против ожирения, представляет собой следующий аспект изобретения.

В настоящем изобретении также предложен способ лечения ожирения у млекопитающего, такого как человек, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и другого агента против ожирения млекопитающему, нуждающемуся в этом.

- 7 015129

В изобретении также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и другого агента против ожирения для лечения ожирения.

В изобретении также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для применения в комбинации с другим агентом против ожирения, полезным для лечения ожирения.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и другой агент(ы) против ожирения можно вводить совместно или вводить последовательно либо по отдельности.

Совместное введение включает введение композиции, содержащей как соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, так и другой(ие) агент(ы) против ожирения, или одновременное либо раздельное введение разных композиций каждого агента. Если фармакологические профили соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и другого агента(ов) против ожирения позволяют осуществить совместное введение двух агентов, то это может быть предпочтительным.

В изобретении также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и другого агента против ожирения в изготовлении лекарственного средства для лечения ожирения.

В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и другой агент против ожирения и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также охватывает применение таких композиций в способах, описанных выше.

Агонисты СРВ 119 находят конкретное применение в комбинации с центрально действующими агентами против ожирения.

Другим агентом против ожирения для применения в комбинированных терапиях в соответствии с этим аспектом изобретения предпочтительно является модулятор СВ-1, например антагонист или обратный агонист СВ-1. Примеры модуляторов СВ-1 включают 8В141716 (римонабант) и 8ЬУ-319 ((48)-(-)-3(4-хлорфенил)-Ы-метил-Ы-[(4-хлорфенил)сульфонил]-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамид); а также соединения, раскрытые в 03/026648, 03/027076, 03/040105, 03/078413, 03/082190, 03/082191, 04/012671, 04/013120, 04/026301,

04/058255, 04/060870, 04/060888, 04/069837, 04/072076, 04/072077, 04/078261 и 04/108728 и в

ЕР 576357, 656354, 4Θ 03/018060, 03/020217, 03/020314, 03/026647,

03/051850, 03/051851, 03/053431, 03/063781, 03/075660,

03/082833, 03/084930, 03/084943, 03/086288, 03/087037,

04/029204, 04/034968, 04/035566, 04/037823, 04/052864,

03/077847,

03/088968,

04/058145, описанных там ссылках.

Другие заболевания или состояния, в которых, как полагают, играет роль СРВ119, включают заболевания или состояния, описанные в 4Θ 00/50562 и И8 6468756, например сердечно-сосудистые расстройства, гипертензию, респираторные расстройства, гестационные нарушения, желудочно-кишечные расстройства, иммунные расстройства, скелетно-мышечные расстройства, депрессию, фобии, тревогу, расстройства настроения и болезнь Альцгеймера.

Все публикации, включая, но не ограничиваясь этим, патенты и заявки на патент, приведенные в данном описании, включены в данное описание посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация конкретно и отдельно была включена в данное описание посредством ссылки в полном объеме.

Теперь изобретение будет описано со ссылкой на следующие ниже примеры, которые приведены для иллюстративных целей и не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Примеры

Материалы и методы

Колоночную хроматографию проводили на 8ίΘ₂ (40-63 меш), если не указано иное. Данные ЬСМ8 (жидкостная хроматография с масс-спектроскопией) получали следующим образом: колонка Αίίαηΐίδ, 3 мкм С₁₈ (3,0 х 20,0 мм, скорость потока = 0,85 мл/мин) с элюированием раствором Н₂О-СНзСИ, содержащим 0,1% НСО₂Н, в течение 6 мин с УФ-детекцией при 220 нм. Информация о градиенте: 0,0-0,3 мин: 100% Н₂О; 0,3-4,25 мин: линейное возрастание до 10% Н₂О-90% СН₃Си; 4,25-4,4 мин: линейное возрастание до 100% СН₃СИ; 4,4-4,9 мин: выдерживание при 100% СН₃СИ; 4,9-6,0 мин: возвращение к 100% Н₂О. Масс-спектры получали, используя источник ионизации электрораспылением как в режиме положительно заряженных ионов (Е8⁺), так и в режиме отрицательно заряженных ионов (Е8^-).

Сокращения и акронимы. Ас: ацетил; н-Ви: н-бутил; трет-Ви: трет-бутил; ΩΜΩ: диизопропилазодикарбоксилат; ΩΓΡΕΑ: Ν,Ν-диизопропилэтиламин; ΩΜΡ: диметилформамид; ΕΩΤΊ: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид; ЕГ: этил; ч: час(ы); НОВ1: 1-гидроксибензотриазол; ГН: изогексан; 1Рг: изопропил; м-СРВА: 3-хлорпероксибензойная кислота; Ме: метил; Рй: фенил; ВР-НРЬС: высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой; ВТ: время удерживания; ТНЕ: тетрагидрофуран.

Синтезы следующих соединений описаны в других работах: 3-трет-бутил-5-хлор-[1,2,4]оксадиазол: XV О 95/05368; трет-бутил-4-((Е)-2-этоксикарбонил-1-метилвинил)пиперидин-1-карбоксилат: патент США 6518423; 3-хлор-4-метансульфонилфенол: XVО 2006/049304; 3-фтор-4-метилсульфанилфенол: 4О 2002/083643; Ν-гидроксиизобутирамидин: I. Отд. Сйет., 2003, 68, 7316-7321; 3-метил-4-метил- 8 015129 сульфонилфенол: I. Огд. Сйет., 2003, 68, 5388-5391; 3-пиперидин-4-илпропан-1-ол и трет-бутил-4-(3гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилат: Те1га11ес1гоп, 1999, 55, 11619-11639. Все остальные соедине ния доступны из коммерческих источников.

Подготовительный пример 1. 3-Фтор-4-метансульфонилфенол.

Перемешиваемый раствор 3-фтор-4-метилсульфанилфенола (5,77 г; 36,4 ммоль) в Ме₂СО (37 мл) при 0°С обрабатывали раствором оксона (49,31 г; 80,2 ммоль) в Н₂О (37 мл). Через 24 ч реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и Н₂О. Органическую фазу промывали рассолом, затем сушили (М§8О₄). После фильтрации и удаления растворителей получали указанное в заголовке соединение: 5_Н(сЭС1э) 3,16 (8, 3Н), 6,30-6,45 (Ъг 8, 1Н), 6,60-6,70 (т, 2Н), 7,74 (ΐ, 1Н).

Подготовительный пример 2. 4-(3-Гидроксипропил)пиперидин-1-карбонитрил.

Суспензию \а11СО₃ (35,2 г; 0,42 моль) в Н₂О (70 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 3-пиперидин-4-илпропан-1-ола (20,0 г; 0,14 моль) в СН₂С1₂ при 0°С. Раствор ВгС\ (17,8 г; 0,17 моль) в СН₂С1₂ (19 мл) добавляли к реакционной смеси в течение 1 мин, затем перемешивание продолжали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, после чего промывали насыщенным водным \аНСО₃ и рассолом. Раствор в СН₂С1₂ сушили (М§8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло, которое растворяли в небольшом количестве СН₂С1₂, после чего фильтровали через слой 8Ю₂, элюируя ЕЮАс. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения: т/ζ (Е8⁺) = 169,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 3. Х-Гидрокси-4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксамидин.

-ОН

N

Смесь 4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбонитрила (подготовительный пример 2; 3,00 г; 17,8 ммоль), К₂СО₃ (2,46 г; 17,8 ммоль) и Н₂ХОН-НС1 (2,48 г; 35,7 ммоль) в ЕЮН (20 мл) и Н₂О (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. ЕЮН удаляли в вакууме, затем водную фазу экстрагировали ЕЮАс (5х). Водную фазу затем насыщали \аС1, после чего вновь экстрагировали ЕЮАс (5х). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, затем сушили (М§8О₄), фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение: т/ζ (Е8⁺) = 202,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 4. 3-[1-(5-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1ол.

О!РНА (3,25 г; 25,2 ммоль), Х-гидрокси-4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксамидин (подготовительный пример 3; 1,54 г; 7,6 ммоль) и НОВΐ (1,29 г; 8,4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору изомасляной кислоты (0,67 г; 7,6 ммоль) в безводном ΏΜΕ (10 мл). Через 10 мин добавляли НОС! (1,76 г; 9,2 ммоль), затем перемешивание продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Н₂О, затем смесь экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным \аНСО₃, Н₂О и рассолом, затем сушили (МдО₄). После фильтрации и выпаривания растворителей получали желтое масло, которое обрабатывали Р11Ме. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 0,5 ч. После охлаждения реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (1Н-ЕЮАс, 2:3), получая указанное в заголовке соединение: т/ζ (Е8⁺) = 254,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 5. 3-[1-(5-Пропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-ол.

Это соединение получали из Х-гидрокси-4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксамидина (подготовительный пример 3) и масляной кислоты, используя методику, аналогичную изложенной в подготовительном примере 4: т/ζ (Е8⁺) = 254,1 [М+Н]⁺.

- 9 015129

Подготовительный пример 6. 3-[1-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1ол.

Ζπϋί₂ (1 М в Εΐ₂Ο, 145 мл, 145 ммоль) добавляли в течение 20 мин к перемешиваемому раствору 4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбонитрила (подготовительный пример 2; 20,3 г; 121 ммоль) и Ν-гидроксиизобутирамидина (14,8 г; 145 ммоль) в ЕЮАс (290 мл) и ТНР (270 мл). Через 2 ч белый осадок, который образовался, собирали и промывали ТНР-ЕЮАс (1:1, 50 мл). Этот осадок растворяли в ΕΐΟΗ (550 мл) и 12 М НС1 (70 мл), затем раствор перемешивали с нагреванием до 70°С в течение 16 ч. ΕΐΟΗ удаляли в вакууме, остаток разбавляли Н₂О, затем рН подводили до 7, используя твердый NаΗСΟ₃. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3х), затем объединенные экстракты промывали рассолом, затем сушили (Μ§8Ο₄). После фильтрации и удаления растворителей получали указанное в заголовке соединение: т/ζ (е8⁺) = 254,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 7. 3-[1-(3-Пропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-ол.

Это соединение получали путем конденсации 4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбонитрила (подготовительный пример 2) с Ν-гидроксибутирамидином, используя методику, аналогичную изложенной в подготовительном примере 6: т/ζ (Е8 ) = 254,2 [М+Н] .

Подготовительный пример 8. трет-Бутил-4-((Е)-2-карбокси-1-метилвинил)пиперидин-1-карбоксилат.

Раствор трет-бутил-4-((Е)-2-этоксикарбонил-1-метилвинил)пиперидин-1-карбоксилата (18,7 г; 62,9 ммоль) в МеОН (90 мл) и Н₂0 (25 мл) обрабатывали 2 М ΝαΟΗ (94,5 мл; 189,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, МеОН удаляли при пониженном давлении, затем остаток распределяли между ЕЮАс и НЮ. Водный слой отделяли и подкисляли до рН 2, используя 12 М НС1, после чего экстрагировали ЕЮАс (2х). Органические экстракты промывали рассолом, сушили (Μ§8Ο₄) фильтровали и концентрировали, затем остаток перекристаллизовывали из ЕЮАс-1Н, получая указанное в заголовке соединение: т/ζ (Е8^-) = 268,3 [М - Н]^-.

Подготовительный пример 9. трет-Бутил-4-((К)-2-карбокси-1-метилэтил)пиперидин-1-карбоксилат.

трет-Бутил-4-((Е)-2-карбокси-1 -метилвинил)пиперидин-1-карбоксилат (подготовительный пример 8; 130,0 г; 0,483 моль) помещали в колбу для гидрирования в атмосфере Аг, затем добавляли дегазированный МеОН (400 мл). [КР(норборнадиен)₂]ВР₄ (1,80 г; 4,81 ммоль) и (8)-1-[(К)-2-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценил]этил-бис-(2-метилфенил)фосфин (2,90 г; 5,08 ммоль) помещали в отдельную колбу Шленка в атмосфере Аг, после чего обрабатывали дегазированным МеОН (200 мл). Эту смесь катализаторов перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды, после чего переносили через канюлю в колбу для гидрирования. Колбу Шленка ополаскивали еще раз дегазированным МеОН (100 мл). Эти промывки переносили в колбу для гидрирования, затем еще раз добавляли дегазированный МеОН (300 мл). Колбу для гидрирования герметично закрывали, Аг заменяли на Н₂ и давление устанавливали на 1,05 бар (105 кПа). Реакционную смесь нагревали до 35°С и начинали перемешивание/встряхивание. Через 48 ч реакцию останавливали и репрезентативный образец реакционной смеси анализировали с использованием НРРС и 'И ЯМР. Конверсия составляла 100%, а энантиомерная чистота неочищенной (К)-кислоты составляла 98,2%, как определено согласно следующему методу НРРС: колонка: СН1КАРРАК АО-11 (ранее использованная с СΡзСΟ₂Η-содержащими растворителями)

4,6x250 мм; растворитель: СЩныРЮН (97:3 изократическое); температура: 20°С; скорость потока: 1 мл/мин; УФ-детекция (210, 230 нм); образец: 100 мкл реакционного раствора, растворенного в 1 мл МеОН. Времена удерживания: (8)-кислота: 19,3 мин, (К)-кислота: 20,6 мин, исходная -еновая кислота: 22,1 мин. Методика выделения: МеОН выпаривали, затем неочищенный продукт гидрирования растворяли в трет-В^Ме и экстрагировали водным ΝαΟΙ I. Водную фазу добавляли к смеси 1 М НС1 и ЕЮАс.

- 10 015129

Водную фазу дополнительно экстрагировали Е1ОЛс, затем объединенные органические экстракты промывали рассолом и сушили (М§8О₄). Указанное в заголовке соединение выделяли после фильтрации и полного удаления растворителя. Подготовительный пример карбоксилат.

10. трет-Бутил-4-((К)-3-гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-1-

ВН₃ТНР (1 М; 15,7 мл; 15,7 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к перемешиваемому раствору трет-бутил-4-((К)-2-карбокси-1-метилэтил)пиперидин-1-карбоксилата (подготовительный пример 9; 1,70 г; 6,3 ммоль) в безводном ТНР при 0°С. Через 1 ч реакционную смесь обрабатывали Е1₂О, затем 2 М НС1. Органический слой промывали рассолом, затем сушили (\а₂8О₄). После фильтрации, выпаривания растворителей и колоночной хроматографии (Е1ОЛс-СН₂С1₂, 1:3) получали указанное в заголовке соединение: КТ = 3,17 мин; т/ζ (Е8⁺) = 258,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 11. 4-((К)-3-Гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-1-карбонитрил.

Смесь трет-бутил-4-((К)-3 -гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-1 -карбоксилата (подготовительный пример 10; 6,2 г; 14,9 ммоль) и 4 М НС1 в диоксане (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды. Через 3 ч растворители удаляли при пониженном давлении с получением гидрохлоридной соли (К)-3-пиперидин-4-ил-бутан-1-ола: 5_н ({СП₃}₂8О) 0,83 (й, 3Н), 1,19-1,28 (т, 1Н), 1,38-1,59 (т, 5Н), 1,641,76 (т, 2Н), 2,75-2,87 (т, 2Н), 3,20-3,30 (т, 2Н), 3,35-3,60 (т, 4Н). Перемешиваемую смесь этого соединения (0,93 г; 4,8 ммоль) и \а11СО₂ (1,61 г; 19,2 ммоль) в СН₂С1₂-Н₂О (4:1, 15 мл) при 0°С обрабатывали раствором Βΐ'Ρ'Ν (0,61 г; 5,8 ммоль) в СН₂С1₂ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, после чего распределяли между Н₂О и СН₂С1₂. Органическую фазу отделяли и сушили (М§8О₄). После фильтрации, выпаривания растворителей и флэш-хроматографии (ЕЮАс) получали указанное в заголовке соединение: КТ = 2,45 мин; т/ζ (Е8⁺) = 183,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 12. (К)-3-[1-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]бутан-1-ол.

Конденсация 4-((К)-3-гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-1-карбонитрила (подготовительный пример 11; 0,53 г; 2,9 ммоль) с Ν-гидроксиизобутирамидином (0,36 г; 3,5 ммоль) с использованием методик, аналогичных изложенным в подготовительном примере 6, дала указанное в заголовке соединение: КТ = 2,92 мин; т/ζ (Е8⁺) = 268,1 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 13. (К)-3-[1-(5-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4-ил]бутан-1-ол.

Смесь 4-((К)-3-гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-1-карбонитрила (подготовительный пример 11; 1,00 г, 5,2 ммоль) и NН₂ОН (50 мас.% в Н₂О, 0,63 мл; 10,4 ммоль) в ЕЮН (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, подвергая азеотропной перегонке с РЬМе (3х), с получением вязкого бледно-желтого масла. Смесь этого масла, РОС! (1,20 г; 6,22 ммоль), НОВ! (0,77 г, 5,70 ммоль), изомасляной кислоты (0,50 мл; 5,44 ммоль) и 1)!Р1/Л (2,70 мл; 15,54 ммоль) в безводном ОМР (10 мл) перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между Н₂О и Е!ОАс. Органический слой промывали насыщенным водным ΝαΙ 1СО₂ и рассолом, затем сушили (М§8О₄), фильтровали и концентрировали. Остаток нагревали с обратным холодильником в РЬМе в течение 3 ч, затем растворители удаляли в вакууме и остаток очищали флэшхроматографией (Е!ОАс-СН₂С1₂, 2:3) с получением указанного в заголовке соединения: КТ = 3,20 мин; т/ζ (Е8⁺) = 268,1 [М+Н]⁺.

- 11 015129

Подготовительный пример ридин-1 -карбоксилат.

14. трет-Бутил-4-[3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]пипе-

После конденсации по Мицунобу 3-фтор-4-метилсульфанилфенола с трет-бутил-4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилатом с использованием методики, аналогичной приведенной в примере 1, получали трет-бутил-4-[3-(3-фтор-4-метилсульфанилфенокси)пропил]пиперидин-1-карбоксилат: т/ζ (Е8⁺) = 384,2 [М+Н]⁺. Перемешиваемый раствор этого простого тиоэфира (600 мг; 1,56 ммоль) в СН₂С1₂(10 мл) обрабатывали раствором м-СРВА (чистота 77%, 720 мг; 3,21 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл). Через 40 мин реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в ЕЮАс. Этот раствор промывали насыщенным водным №₂СО₃ (2х), Н₂О и рассолом, затем сушили (Мд8О₄). Фильтрование, выпаривание растворителей и колоночная хроматография (1Н-ЕЮАс, 2:1) позволили получить указанное в заголовке соединение: КТ = 3,94 мин; т/ζ (Е8⁺) = 416,2 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 15. 4-[3-(3-Фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]пиперидин.

Смесь трет-бутил-4-[3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]пиперидин-1-карбоксилата (подготовительный пример 14; 6,2 г; 14,9 ммоль) и 4 М НС1 в диоксане (100 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, собранный осадок промывали Е1₂О и сушили под вакуумом с получением гидрохлоридной соли указанного в заголовке соединения: 5_н({СЭ₃}₂8О) 1,17-1,29 (т, 4Н), 1,49-1,60 (т, 1н), 1,71-1,84 (т, 4Н), 2,74-2,87 (т, 2Н), 3,17-3,26 (т, 5Н), 3,45-3,60 (Ьг, 2Н), 4,03-4,10 (т, 2Н), 6,96 (бб, 1Н), 7,12 (бб, 1Н), 7,75 (1, 1Н).

Подготовительный пример 16. 4-[3-(3-Фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]пиперидин-1-карбонитрил.

Свободное основание 4-[3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]пиперидина (подготовительный пример 15) получали с использованием методик обычной экстракционной обработки. Раствор этого соединения (2,3 ммоль) в СН₂С1₂ (3 мл) добавляли к перемешиваемому раствору ХаНСО₃ (390 мг; 4,6 ммоль) в Н₂О (1,5 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь обрабатывали по каплям раствором ΒγΕΝ (29,6 мг; 2,8 ммоль) в СН₂С1₂ (4 мл). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем при 20°С в течение 1 ч. СН₂С1₂-слой промывали насыщенным водным №НСО₃ и рассолом, затем сушили (Мд8О₄).

После фильтрации, удаления растворителей и колоночной хроматографии (1Н-ЕЮАс, 1:1) получали указанное в заголовке соединение: т/ζ (Е8⁺) = 341,0 [М+Н]⁺.

Подготовительный пример 17. 4-[3-(3-Фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]-Ы-гидроксипиперидин-1-карбоксамидин.

К₂СО₃ (162 мг; 1,18 ммоль) и ИН₂ОН-НС1 (162 мг; 2,35 ммоль) в Н₂О (5 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии 4-[3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]пиперидин-1-карбонитрила (подготовительный пример 16; 400 мг; 1,18 ммоль) в ЕЮН (9 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, затем ЕЮН удаляли при пониженном давлении. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (5х), затем объединенные органические экстракты промывали рассолом и сушили (Мд8О₄). После фильтрации и выпаривания растворителей получали указанное в заголовке соединение: т/ζ (Е8⁺) = 374,0 [М+Н]⁺.

- 12 015129

Подготовительный пример 18. 4-Этансульфонил-3-фторфенол.

Ха8Е1 (9,12 г; 108,4 ммоль) добавляли в течение 45 мин к перемешиваемому раствору 3,4-дифторнитробензола (10,0 мл; 90,3 ммоль) в безводном сульфолане (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при 20°С в течение следующего 1 ч, после чего распределяли между Е1₂О (200 мл) и Н₂О (300 мл). Водную фазу далее экстрагировали Е1₂О (50 мл), затем объединенные органические экстракты промывали Н₂О (5 х 100 мл) и сушили (М§8О₄). После фильтрации, выпаривания растворителей и растирания с 1Н получали 1-этилсульфанил-2-фтор-4-нитробензол: бн (СЭС1₃) 1,43 (1, 3Н), 3,09 (ς, 2Н), 7,39 (1, 1Н), 7,93 (бб, 1Н), 8,02 (бб, 1Н). Добавляли Ее (13,32 г; 238 ммоль) к перемешиваемому раствору этого нитробензола (8,00 г; 39,8 ммоль) в АсОН-Н₂О (84 мл; 5:1) при 0°С. Через 10 мин реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, при которой ее перемешивали в течение 75 мин. Растворители удаляли в вакууме, затем остаток обрабатывали 2 М \аОН (150 мл), ЕЮАс (150 мл) и Н₂О (100 мл). Органическую фазу отделяли, затем водную фазу дополнительно экстрагировали ЕЮАс (200 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н₂О (2 х 100 мл), насыщенным водным ХаНСО₃ (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили (М§8О₄), фильтровали и концентрировали, что позволило получить 4-этилсульфанил-3-фторфениламин: б_н (СЭС1₃) 1,25 (1, 3Н), 2,80 (ς, 2Н), 3,75-3,90 (Ъг8, 2Н), 6,38-6,43 (т, 2Н), 7,22 (1, 1Н). Раствор этого анилина (6,53 г; 38,1 ммоль) в ТНЕ (6 мл) добавляли к смеси Н₂8О₄ (4 мл) и ледяной воды (40 г) в течение 20 мин при энергичном перемешивании. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение следующих 10 мин при 0°С, затем добавляли раствор ХаХО₂ (2,63 г; 38,1 ммоль) в Н₂О (8 мл) в течение 20 мин. После осуществления энергичного перемешивания в течение 30 мин добавляли приготовленную смесь соли диазония через капельную воронку в течение 30 мин к раствору Си8О₄-Н₂О (21,2 г; 133,3 ммоль) в Н₂О (120 мл) и Н₂8О₄ (11 мл) и все это нагревали с обратным холодильником. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение следующих 15 мин, после чего оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали Е1₂О (600 + 300 мл), затем объединенные органические экстракты вновь экстрагировали 2 М \аО11 (300 + 100 мл). Основные водные экстракты подкисляли, используя 5 М НС1, и экстрагировали Е12О (300 мл + 100 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали рассолом (100 мл), затем сушили (М§8О₄). Фильтрование и выпаривание растворителей позволили получить 4-этилсульфанил-3-фторфенол: бн ({СО3Ь8О) 1,15 (1, 3Н), 2,77 (ς, 2Н), 6,63-6,70 (т, 2Н), 7,50 (1, 1Н), 10,22 (§, 1Н). После окисления этого простого тиоэфира оксоном с использованием методики, изложенной в подготовительном при мере 1, получали указанное в заголовке соединение: б_н (СЭС1₃) 1,25 (1, 3Н), 3,32 (ς, 2Н), 6,72-6,81 (т, 2Н), 7,80 (1, 1Н).

Соединения, приведенные в табл. 1, получали посредством реакций Мицунобу, используя протоколы, аналогичные изложенным в примере 1, из соответствующего спирта либо с использованием соответствующего сульфоннесущего фенола, либо соответствующего тиоэфирнесущего фенола с последующим окислением с применением м-СРВА до сульфона (см. подготовительный пример 14).

Таблица 1

Подг. прим.	Структура	Название	Спектры
19	<^^Νγ°η< о ¹	трет-Бутил-4-[(К)]3-(3-фтор-4метансульфонилфенокси)-1метилпропил]пиперидин-1карбоксилат	КТ = 4,05 мин; т/ζ (Е8⁺) = 430,1 [М + НГ
20	^^Νγ°η< о ¹	трет-Бутил-4-[(К)]3-(4-метансульфонилфенокси)1-метилпропил]пиперидин-1карбоксилат	КТ = 3,99 мин; т/ζ (Е8⁺) = 412,1 [Λ4 + ΗΓ
21	о Дд А' О О	трет-Бутил-4-[3-(3хлор-4-метансульфонилфенокси)пропил]пиперидин-1карбоксилат	КТ = 4,04 мин; т/ζ (Е8⁺) = 432,0 [М + НГ

- 13 015129

22	о о	трет- Бутил-4-[3-(4метансульфонил-3метилфенокси)пропил]-пиперидин- 1-карбоксилат	КТ = 4,01 мин; т/ζ (Е8⁺) = 412,1 [М + Н]⁺
23	О Е	трет-Бутил-4-[3-(4этансульфонил-3фтор-фенокси)пропил]пиперидин-1 карбоксилат	КТ = 4,01 мин; т/ζ (Е8⁺) = 430,1 [М + Н]⁺

Подготовительный пример 24. 4-[(К)-3-(3-Фтор-4-метансульфонилфенокси)-1-метилпропил]пиперидин-1 -карбонитрил.

Это соединение получали из трет-бутил-4-[(К)-3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-1метилпропил]пиперидин-1-карбоксилата (подготовительный пример 20), используя методики, аналогичные изложенным в подготовительных примерах 15 и 16: т/ζ (Е8⁺) = 355,0 [М+Н]⁺.

Пример 1. 4-[3-(3-Фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]-1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин.

ΌΙΑΏ (9,4 мл; 47,8 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 3-фтор-4метансульфонилфенола (подготовительный пример 1; 8,68 г; 45,6 ммоль), 3-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-ола (подготовительный пример 6; 11,00 г; 43,5 ммоль) и РРБ₃(12,54 г; 47,8 ммоль) при 0°С в безводном ТНБ (350 мл). По окончании добавления перемешивание продолжали в течение 90 мин при 20°С, затем удаляли ТНБ при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс, получая раствор, который промывали 2 М ЫаОН (2х) и рассолом, затем сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с Е1₂О (4х), после чего подвергали колоночной хроматографии (ΙΗ-ЕЮАс, от 3:2 до 1:1) и дополнительному растиранию с Е'ЬО, получая указанное в заголовке соединение: б_н (СЭС1₃) 1,27-1,39 (т, 8Н), 1,45-1,63 (т, 3Н), 1,80-1,94 (т, 4Н), 2,93 (зер1, 1Н), 3,02-3,12 (т, 2Н), 3,21 (8, 3Н), 4,03 (ΐ, 2Н), 4,14-4,22 (т, 2Н), 6,77 (бб, 1Н), 6,81 (бб, 1Н), 7,88 (ΐ, 1Н); т/ζ (Е8⁺) = 426,3 [М+Н]⁺.

Простые эфиры, перечисленные в табл. 2, синтезировали посредством реакции Мицунобу, используя методики, аналогичные изложенным в примере 1.

- 14 015129

Пр.

Структура

Название ___________Таблица 2

Спектры

1-(3-Изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)4-(3-(4метансульфонилфенокси)пропил]пиперидин

1-(3-Изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)4-[(Я)-3-(4метансульфонилфенокси)-1метилпропил]пиперидин

Ν

1-(3-Изопропил- [1.2.4] оксадиазол-5-ил)-

4-((/7)-3-(4метансульфонил-Зметилфенокси)-1МсТИЛ-ПрОПИЛ]пиперидин__

4-[3-(4-Этансульфонил3фторфенокси)пропил]1-(3-изопропил- [1.2.4] оксадиазол-5ил)пиперидин б_н (СОС1₃) 1.27-1.40 (т, 8Н), 1.46-1.63 (т, ЗН), 1.80-1.94 (т, 4Н), 2.94 (δβρί, 1Н), 3.02-3.12 (т, 5Н), 4.05(ΐ, 2Н), 4.174.22 (т, 2Н), 7.02 (ά, 2Н), 7.90 (б, 2Н); т/ζ (Е3⁺) = 408,0 [М+ Нр_________ б_н (СОС1₃) 0.99 (б, ЗН), 1.34 (ά, 6Н), 1.40-1.52 (т, ЗН), 1.61-1.80 (т, 4Н), 1.94-2.03 (т, 1Н), 2.93 (δβρί, 1Н), 2.99-3.08 (т, 5Н), 4.05-4.20 (т, 2Н), Α ОП Α 'ΉΖ . П1_1\ “7 СЮ /Л (ϊϊϊ, (и,

2Н), 7.91 (ά, 2Н); т/ζ (Е8⁺) = 422,0 [М+ Нр

- 15 015129

1-(5-Изопропил- [1.2.4] оксадиазол-3-ил)-

4-(3-(4метансульфонил-3метил-фенокси)пропил]пиперидин_____

4-((К)-3-(3-Фтор-4метансульфонилфенокси)-1 -метилпропил]-1-(5изопропил- [1.2.4] оксадиазол-3- ил)пиперидин__

1-(5-Изопропил- [1.2.4] оксадиазол-3-ил)-

4-[(/?)-3-(4-метансульфонилфенокси)-1метилпропил]пиперидин__

4-[3-(3-Хлор-4метансульфонилфенокси)-пропил]-1 -(3изопропил- [1.2.4] оксадиазол-5ил)пиперидин 4-(3-(4-

Метансульфонил·· фенокси)пропил]-1 -(5пропил- [1.2.4] оксадиазол-3- ил)пиперидин__

4-[3-(3-Фтор-4метансульфонилфенокси)-пропил]-1 -(5пропил[1,2,4]оксадиазол-3ил)пиперидин__

4-(3-(4Метансульфонил-3метилфенокси)пропил]1-(5-пропил- [1.2.4] оксадиазол-3- ил)пиперидин__

4-(3-(4Метансульфонилфенокси)пропил]-1-(3пропил- [1.2.4] оксадиазол-5- ил)пиперидин__ яз^

Метансульфонил-3метилфенокси)пропил]1-(3-пропил- [1.2.4] оксадиазол-5ил)пиперидин

1-(5-Изопропил- [1.2.4] оксадиазол-3-ил)4-[3-(4-метансульфонилфенокси)пропил]пиперидин

1-(3-Изопропил- [1.2.4] оксадиазол-5-ил)-

4-[3-(4-метансульфонил-3-метилфенокси)пропил]пиперидин__

4-[3-(3-Хлор-4метансульфонилфенокси)-пропил]|-1-(5изопропил- [1.2.4] оксадиазол-3ил)пиперидин

КТ = 3,90 мин; т/ζ (Е8⁺) = 422,1 [М + Н]⁺

КТ = 4,07 мин; т/ζ (Е3⁺) = 440,1 [М + Н]⁴

КТ = 3,99 мин; т/ζ (Е8⁺) = 422,1 [М+ Н]⁺

КТ = 3,84 мин; т/ζ (Е5⁺) = 442,0 [М + Н]⁺

КТ = 3,79 мин; т/ζ (Е8⁺) = 408,2 [М + Н]⁺

КТ = 3,88 мин; т/ζ (Е8⁺) = 426,3 [М + Н]⁺

КТ = 3,87 мин; т/ζ (Е8⁺) = 422,1 [М+ Н]⁺

КТ = 3,64 мин; т/ζ (Е8⁺) = 408,0 [М + Н]⁺

КТ = 3,77 мин; т/ζ (Е8⁺) = 422,1 [М + Н]⁺

КТ = 3,77 мин; т/ζ (Е8⁺) = 408,1 [М + Н]⁺

КТ = 3,70 мин; т/ζ (Е8⁺) = 422,1 [М + Н]⁺

КТ = 4,02 мин; т/ζ (Е8⁺) = 442,0 [М + Н]⁺

- 16 015129

Пример 18. 4-[3-(3-Фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]-1-(3-пропил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин.

Ζηϋ1₂ (1 Μ в Εΐ₂Ο; 0,71 мл; 0,71 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-[3-(3фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]пиперидин-1-карбонитрила (подготовительный пример 16; 200 мг; 0,59 ммоль) и Ν-гидроксибутирамидина (72 мг; 0,71 ммоль) в ЕЮЛе (3 мл). Через 64 ч еще раз добавляли Ν-гидроксибутирамидин (108 мг; 1,07 ммоль) в ЕЮЛе (3 мл), затем перемешивание продолжали в течение 48 ч. Смесь концентрировали, добавляли 12 М НС1 (0,3 мл) и ЕЮН (0,7 мл), затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным ΝαΙ 1СО₃ и дважды экстрагировали ЕЮЛе. Объединенные ЕЮЛе-экстракты промывали рассолом, затем сушили (Μ§8Ο₄). После фильтрации, выпаривания растворителей, колоночной хроматографии (Ш-ЕЮЛе, 1:1) и растирания с ЕьО получали указанное в заголовке соединение: КТ = 3,64 мин; т/ζ (Е8⁺) = 426,0 [М+Н]⁺.

Оксадиазолы, перечисленные в табл. 3, синтезировали путем конденсации соответствующего цианамида с соответствующим амидоксимом, используя методики, аналогичные изложенным в примере 18.

Таблица 3

Пр.	Структура	Название	Спектры
19	XV X?	1-(3-Этил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)-4-[3-(3-фтор-4метансульфонилфенокси)пропил]пиперидин	КТ = 3,54 мин; т/ζ (Е8⁺) = 412,1 [М + Н]⁺
20	Γ	4-[3-(3-Фтор-4метансульфонилфенокси)-пропил]-1(3-метил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин	КТ = 3,34 мин; т/ζ (Е8⁺) = 398,0 [М +Н]⁺
21	Он	4-[(К)-3-(3-Фтор-4метансульфонилфенокси)-1метилпропил]-1-(3изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин	КТ = 3,90 мин; т/ζ (Е8⁺) = 440,0 [М + Н]⁺
22	ютД ο-_Ν	4-[(К)-3-(4Метансульфонилфенокси)-1метил пропил ]-1 -(3пропил- ГН О С [ ΐ ι-и- ил)пиперидин	δ_Η (СОС1₃) 0.98-1.04 (т, 6Н), 1.38-1.81 (т, 9Н), 1.96-2.03 (т, 1Н), 2.57(1, 2Н), 3.00-3.10 (т, 5Н), 4.05-4.18 (т, 2Н), 4.204.25 (т, 2Н), 7.02 (ά, 2Н), 7.92 (ά, 2Н); т/ζ (Е3⁺) = 422,0 [Λ4+Н]⁺
23	Ο'Ν	1-(3-Этил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)-4-[3-(4метансульфонипфенокси)пропил]пиперидин	КТ = 3,39 мин; т/ζ (Е8⁺) = 394,6 [М + Н]⁺

Пример 24. 1-(3-трет-Бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-[3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил] пиперидин.

Перемешиваемую суспензию гидрохлоридной соли 4-[3-(3-фтор-4-метансульфонил-фенокси)пропил]пиперидина (подготовительный пример 15; 65 мг, 190 мкмоль) в безводном ΏΜΤ (1 мл) обрабатывали К₂СО₃ (52 мг; 370 мкмоль) и раствором 3-трет-бутил-5-хлор-[1,2,4]оксадиазола (30 мг; 190 мкмоль) в безводном ΏΜΤ (1 мл). Через 16 ч реакционную смесь разбавляли Н₂О, после чего подкисляли разбав

- 17 015129 ленной НС1. Водную фазу экстрагировали Εΐ₂Ο, затем объединенные органические экстракты сушили (М§8О₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (ΙΗ-ΕΐΟΑ^ 7:3) с получением указанного в заголовке соединения: КТ = 4,01 мин; т/ζ (Ε8⁺) = 440,0 [М+Н]⁺.

Соединения, перечисленные в табл. 4, получали из соответствующего Вос-карбамата, используя методики, аналогичные изложенным в подготовительном примере 15 и примере 24.

Таблица 4

Пр.	Структура	Название	Спектры
25	У- Γϊ °	1-(3-трет-Бутип[1,2,4]оксадиазол-5ил)-4-[(К)-3-(4метансульфонилфенокси)-1метилпропил]пиперидин	КТ = 3,96 мин; т/ζ (Е8⁺) = 436,0 [М + Н]⁺
26	г Ν-Λ А > О р	1-(3-трет-Бутил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)-4-[(/?)-3-(3-фгор4-метансульфонилфенокси)-1метилпропил]пиперидин	КТ = 4,01 мин; т/ζ (Е8⁺) = 454,1 [М + Н]⁺

27	Τη. А?	1 -(З-трет-Бутил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)-4-[3-(3-хлор-4метансульфонилфенокси)пропил]пиперидин	КТ = 4,02 мин; т/ζ (Е8⁺) = 456,0 [М + Н]⁺
28		1-(3-трет-Бутил[1,2,4]оксадиазол-5ил)-4-[3-(4метансульфонил-3метилфенокси)пропил]пиперидин	КТ = 4,12 мин; т/ζ (Е8⁺) = 436,3 [М + Н]⁺
29	г	1-(3-трет-Бутил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)-4-[3-(4метансульфонилфенокси)пропи.п]пиперидин	КТ = 3,77 мин; т/ζ (Е8⁺) = 408,1 [М + Н]⁺
30	гм	1-(З-трет-Бутал- [1,2,4]оксадиазол-5ил )-4-(3-(4этансульфонил-3фтор-фенокси)пропил]пиперидин	КТ = 4,02 мин; т/ζ (Е8⁺) = 454,1 [М+Н]⁺

Соединения, перечисленные в табл. 5, получали путем конденсации 4-[3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]-Ы-гидроксипиперидин-1-карбоксамидина (подготовительный пример 17) с соответствующей карбоновой кислотой, используя методики, аналогичные описанным в подготовительном примере 4.

- 18 015129

Таблица 5

Пр.	Структура	Название	Спектры
31	„У С о АТ	1 -(5-треш-Бутил[1,2,4]оксадиазол-3ил)-4-[3-(3-фтор-4метансульфонилфенокси)пропил]пиперидин	ВТ = 4,11 мин; η?/ζ(Ε8⁺) = 440,0 [М + Н]⁺
32	У ν=λ ΑΤ	4-[3-(3-Фтор-4метансульфонилфенокси)-пропил]-1 (5-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-3ил)пиперидин	ВТ = 3,82 мин; т/ζ (Е8⁺) = 426,0 [М + Н]⁺
33	Ο'\	1-(5-Этил- [1,2,4]оксадиазол-3ил)-4-[3-(3-фтор-4метансульфонилфенокси)пропил]пиперидин	ВТ = 3,70 мин; т/ζ (Е8⁺) = 412,1 [М+Н]⁺

Биологическую активность соединений по изобретению можно протестировать в следующих аналитических системах.

Репортерный анализ на дрожжах

Репортерные анализы на дрожжевых клетках ранее описаны в литературе (например, см. Мие1 Ι.Ι. е! а1., 2002, I. Вю1. Сйеш., 277: 6881-6887; СатрЪе11 К.М. е! а1., 1999, Вюогд. Меб. СЬет. Бе!!., 9: 24132418; Κίηρ К. е! а1., 1990, 8с1епсе, 250: 121-123; \\'О 99/14344; 00/12704 и И8 6100042). Кратко, дрожжевые клетки конструировали таким образом, чтобы эндогенный дрожжевой С-альфа (СРА1 (С-белокальфа, 1 субъединица)) был делетирован и заменен С-белковыми химерными конструкциями, созданными с использованием разнообразных методик. Кроме того, был делетирован эндогенный дрожжевой СРСК, 8!е3 для того, чтобы позволить осуществление гетерологичной экспрессии выбранного ОРСК млекопитающих. В дрожжах элементы пути трансдукции сигналов феромонов, которые являются консервативными в эукариотических клетках (например, митогенактивируемый протеинкиназный путь), управляют экспрессией Еиз1. В результате помещения β-галактозидазы (Еас/) под контроль промотора Еиз1 (Еиз1р) была разработана система, посредством которой активация рецептора приводит к ферментативному считыванию.

Дрожжевые клетки трансформировали путем адаптации метода с использованием ацетата лития, описанного Ада!ер и др. (Ада!ер К., е! а1., 1998, ТгапзЕогшайоп о!’ Зассйагошусез сегеу181ае Ъу !йе 1йЫиш асе!а!е/8ш§1е-8!гапбеб сатег ОХА/ро1уе1Ьу1епе д1усо1 (IзАст-ОХА/РЕС) рго!осо1. Тесйтса1 Т1рз Опйпе, Тгепбз 1оита1з, Е1зеу1ег). Кратко, дрожжевые клетки растили в течение ночи на планшетах с дрожжевым триптоном (УТ). Однонитевую ДНК-носитель (10 мкг), по 2 мкг каждой из двух репортерных плазмид Риз1р-Ьас2 (одну с селектируемым маркером иКА и одну с ТКР), 2 мкг СРК119 (человеческого или мышиного рецептора) в дрожжевом экспрессирующем векторе (2 мкг ориджина репликации) и ацетат лития/полиэтиленгликоль/ТЕ-буфер добавляли с помощью пипетки в пробирку Эппендорф. Дрожжевая экспрессирующая плазмида, содержащая рецептор/контроль без рецептора, имеет маркер РЕЕ. Дрожжевые клетки инокулировали в эту смесь и реакцию проводили при 30°С в течение 60 мин. Затем дрожжевые клетки подвергали тепловому шоку при 42°С в течение 15 мин. Затем клетки промывали и рассевали на планшеты для селекции. Планшеты для селекции содержат определенные синтетические среды для дрожжей без БЕи, иКА и ТКР (ЗИ-БиТ). После инкубации при 30°С в течение 2-3 суток колонии, растущие на планшетах для селекции, затем тестировали в Еас/.-ананизе.

С целью проведения флуорометрических ферментативных анализов в отношении β-галактозидазы дрожжевые клетки, несущие человеческий или мышиный рецептор СРК119, растили в течение ночи в жидкой среде БЭ-БиТ до ненасыщающей концентрации (т.е. клетки все еще продолжали делиться и еще не достигали стационарной фазы). Их разбавляли в свежей среде до оптимальной для анализа концентрации и по 90 мкл дрожжевых клеток добавляли в 96-луночные черные планшеты из полистирола (Соз!аг). Соединения, растворенные в ДМСО (диметилсульфоксид) и разведенные в 10%-ном растворе ДМСО до 10х концентрации, добавляли в планшеты и планшеты помещали при 30°С на 4 ч. Через 4 ч в каждую лунку добавляли субстрат для β-галактозидазы. В этих экспериментах использовали флуоресцеин-ди-ф-И-галактопиранозид) (ΕΙΧΕ), субстрат для фермента, который высвобождает флуоресцеин, что позволяет производить флуорометрическое считывание. В каждую лунку добавляли по 20 мкл смеси 500 мкМ ЕОС/2,5% Тритон-Х100 (детергент был необходим для того, чтобы сделать клетки проницае- 19 015129 мыми). После инкубации клеток с субстратом в течение 60 мин в каждую лунку добавляли по 20 мкл 1 М карбоната натрия для остановки реакции и усиления сигнала флуоресценции. Затем планшеты считывали на флуориметре при 485/535 нм.

Соединения по изобретению демонстрируют увеличение флуоресцентного сигнала по меньшей мере примерно в 1,5 раза по сравнению с фоновым сигналом (т.е. сигналом, полученным в присутствии 1% ДМСО без соединения). Соединения по изобретению, которые демонстрируют увеличение по меньшей мере в 5 раз, могут быть предпочтительными.

Анализ цАМФ.

Была создана стабильная клеточная линия, экспрессирующая рекомбинантный человеческий ОРК119, и эту клеточную линию использовали для изучения влияния соединений по изобретению на внутриклеточные уровни циклического АМФ (цАМФ). Клеточные монослои промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором и стимулировали при 37°С в течение 30 мин различными концентрациями соединения в буфере для стимуляции, содержащем 1% ДМСО. Затем клетки лизировали и определяли содержание цАМФ, используя набор для определения цАМФ Регкш Е1тег А1рка8сгееп™ (Атрййей ЬцтшексеШ Ргох1тйу Нотодепеоик Аккау). Использовали буферы и условия анализа, как описано в протоколе производителя.

Соединения по изобретению давали зависимое от концентрации увеличение уровня внутриклеточного цАМФ и обычно имели ЕС₅₀ менее 10 мкМ. Соединения с ЕС₅₀ менее 1 мкМ в анализе цАМФ могут быть предпочтительными.

Исследование процесса питания ίη у1уо.

Влияние соединений по изобретению на массу тела и всасывание пищи и воды исследовали на самцах крыс 8ргадие-ЭаЮеу, которых кормили без ограничений и содержали в условиях чередования фаз освещения. Тестируемые соединения и эталонные соединения вводили с помощью соответствующих путей введения (например, внутрибрюшинно или перорально) и измерения производили в течение следующих 24 ч. Крыс размещали по отдельности в полипропиленовые клетки с решетчатым металлическим настилом при температуре 21±4°С и влажности 55±20%. Под каждую клетку помещали полипропиленовые поддоны с подстилками под клетки (саде райк) для детекции потери корма. Животных содержали в условиях чередования фаз цикла свет-темнота (освещение отключали на 8 ч в интервале 09:30-17:30 ч), в течение этого времени комнату освещали красным светом. Животные имели свободный доступ к стандартному порошковому корму для крыс и водопроводной воде в течение двухнедельного периода акклиматизации. Корм держали в стеклянных банках для корма с алюминиевыми крышками. В каждой крышке имелось отверстие 3-4 см для облегчения доступа к корму. Животных, банки с кормом и бутылки с водой взвешивали (с точностью до 0,1 г) в начале темного периода. Потом банки с кормом и бутылки с водой измеряли через 1, 2, 4, 6 и 24 ч после того, как животным вводили соединение по изобретению, и все существенные различия между группами обработки относительно исходного уровня сравнивали с обработанными носителем контролями.

Выбранные соединения по изобретению демонстрировали статистически значимый гипофагический эффект в одной или более временных точках в дозе менее 100 мг/кг.

Антидиабетические эффекты соединений по изобретению в модели панкреатических бета-клеток ΐη νίΐι-ο (ΗΙΤ-Τ15)

Клеточная культура.

Клетки ΗΙΤ-Τ15 (60-й пассаж) получали из АТСС (Американская коллекция типовых культур) и культивировали в среде ΚΡΜΙ 1640, дополненной 10% фетальной сыворотки теленка и 30 нМ селенита натрия. Все эксперименты проводили с клетками не более 70-го пассажа согласно литературе, в которой описано изменение свойств этой клеточной линии в пассаже с номерами выше 81 (Ζ1ι;·ιη§ Н.1., Аа1ке111 Τ.Ρ., йоЬейкоп К.Р. 1пки1т кесгейоп апй сАМР те1аЬойкт ίη ΗΙΤ се11к. Кес1ргоса1 апй кепа1 раккаде-йерепйеп! ге1айопкЫрк, 01аЬе1ек.. 1989, 1ап.; 38(1): 44-8).

Анализ цАМФ.

Клетки НГГ-Т15 сеяли в стандартной культуральной среде в 96-луночные планшеты в количестве 100000 клеток/0,1 мл/лунку и культивировали в течение 24 ч, затем среду отбрасывали. Клетки инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре с 100 мкл буфера для стимуляции (забуференный солевой раствор Хенкса, 5 мМ НЕРЕ8 (Х-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновая кислота), 0,5 мМ ΙΒΜΧ (изобутилметилксантин), 0,1% БСА (бычий сывороточный альбумин), рН 7,4). Его отбрасывали и заменяли на разведения соединения в диапазоне 0,001; 0,003; 0,01; 0,03; 0,1; 0,3; 1; 3; 10; 30 мкМ в буфере для стимуляции в присутствии 0,5% ДМСО. Клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем в каждую лунку добавляли по 75 мкл лизирующего буфера (5 мМ НЕРЕ8, 0,3% Твин-20, 0,1% БСА, рН 7,4) и планшет встряхивали при 900 об/мин в течение 20 мин. Твердые частицы удаляли центрифугированием при 3000 об/мин в течение 5 мин, затем образцы переносили в двух повторностях в 384-луночные планшеты и обрабатывали согласно инструкциям к набору для анализа цАМФ Регкш Е1тег А1рйа8сгееп. Кратко, составляли реакционные смеси объемом 25 мкл, содержащие 8 мкл образца, 5 мкл смеси акцепторных гранул и 12 мкл смеси для детекции, так что концентрация компонентов в конечной реакционной смеси точно соответствовала установленной в инструкциях к дан

- 20 015129 ному набору. Реакционные смеси инкубировали при комнатной температуре в течение 150 мин и планшеты считывали, используя прибор Раскагб БиДоп. Данные измерений цАМФ сравнивали со стандартной кривой для известных количеств цАМФ (0,01; 0,03; 0,1; 0,3; 1; 3; 10; 30; 100; 300; 1000 нМ) с целью преобразования показаний прибора к абсолютным количествам цАМФ. Данные анализировали, используя программное обеспечение ΥΜΗ 3.

Было обнаружено, что репрезентативные соединения по изобретению увеличивают цАМФ при ЕС₅₀менее 10 мкМ. Соединения с ЕС₅₀ менее 1 мкМ в анализе цАМФ могут быть предпочтительными.

Анализ секреции инсулина.

Клетки НП-Т15 сеяли в стандартной культуральной среде в 12-луночные планшеты в количестве 10⁶ клеток/1 мл/лунку, культивировали в течение 3 суток и затем среду отбрасывали. Клетки промывали 2х дополненным буфером Кребса-Рингера (ККВ), содержащим 119 мМ №С1, 4,74 мМ КС1, 2,54 мМ СаС1₂, 1,19 мМ Мд8О₄, 1,19 мМ КН₂РО₄, 25 мМ NаНСОз, 10 мМ НЕРЕ8 при рН 7,4 и 0,1% бычьего сывороточного альбумина. Клетки инкубировали с 1 мл ККВ при 37°С в течение 30 мин, который затем отбрасывали. За этим следовала вторая инкубация с ККВ в течение 30 мин, который собирали и использовали для измерения базальных уровней секреции инсулина для каждой лунки. Затем разведения соединений (0; 0,1; 0,3; 1; 3; 10 мкМ) добавляли в двух повторностях в лунки в 1 мл ККВ, дополненного 5,6 мМ глюкозой. Через 30 мин инкубации при 37°С отбирали образцы для определения уровней инсулина. Измерение инсулина проводили с использованием ЕЫ8Л (иммуноферментный анализ)-набора для определения инсулина (Ка!) фирмы МегсоФа в соответствии с инструкциями производителей с использованием стандартной кривой для известных концентраций инсулина. Для каждой лунки уровни инсулина корректировали путем вычитания базального уровня секреции из предварительно инкубированных в отсутствие глюкозы. Данные анализировали, используя программное обеспечение ΚΕΕί 3.

Было обнаружено, что репрезентативные соединения по изобретению увеличивают секрецию инсулина при ЕС50 менее 10 мкМ. Соединения с ЕС50 менее 1 мкМ в анализе секреции инсулина могут быть предпочтительными.

Тесты на толерантность к глюкозе при пероральном приеме.

Влияние соединений по изобретению на толерантность к глюкозе (С1с) при пероральном приеме оценивали на самцах крыс 8ргадие-Оа^1еу. Корм убирали за 16 ч до введения С1с и не возвращали на протяжении всего исследования. Крысам предоставляли свободный доступ к воде в течение исследования. Делали надрез на хвостах животных, затем отбирали кровь (1 каплю) для измерения базальных уровней С1с за 60 мин до введения С1с нагрузки. После этого крыс взвешивали и перорально (п/о) вводили тестируемое соединение или носитель (20%-ный водный гидроксипропил-в-циклодекстрин) за 45 мин до отбора дополнительного образца крови и обработки С1с нагрузкой (2 г-кг^-1 п/о). Затем отбирали образцы крови из надрезанного кончика хвоста через 5, 15, 30, 60, 120 и 180 мин после введения С1с. Уровни глюкозы в крови измеряли сразу после отбора, используя имеющийся в продаже глюкометр (ОпеТоисй® и1!га™ от ЫГексап). Репрезентативные соединения по изобретению статистически снижали уровень С1с в дозах менее 10 мг-кг^-1.

Влияние соединений по изобретению на толерантность к глюкозе (С1с) при пероральном приеме также оценивали на мышах-самцах С57ВЕ6 или самках оЬ/оЬ. Корм убирали за 5 ч до введения С1с и не возвращали на протяжении всего исследования. Мышам предоставляли свободный доступ к воде в течение исследования. Делали надрез на хвостах животных, затем отбирали кровь (20 мкл) для измерения базальных уровней С1с за 45 мин до введения С1с нагрузки. После этого мышей взвешивали и перорально вводили тестируемое соединение или носитель (20%-ный водный гидроксипропил-в-циклодекстрин или 25%-ный водный Се1испе 44/14) за 30 мин до отбора дополнительного образца крови (20 мкл) и обработки С1с нагрузкой (2-5 г-кг^-1 п/о). Затем отбирали образцы крови (20 мкл) через 25, 50, 80, 120 и 180 мин после введения С1с. Образцы крови по 20 мкл для измерения уровней С1с отбирали из надрезанного кончика хвоста в одноразовые микропипетки (Иабе О|адпо5йс5 Бчс.. Риейо К1со) и образец добавляли к 480 мкл гемолитического реагента. Аликвоты по 20 мкл разбавленной гемолизированной крови в двух повторностях затем добавляли к 180 мкл реагента глюкозы Триндера (ферментативный (Триндера) колориметрический метод (81дша)) в 96-луночном аналитическом планшете. После смешивания образцы оставляли при кт (комнатная температура) на 30 мин, после чего считывали против стандартов С1с (объединенный набор стандартов глюкозы/азота мочевины от 81дша). Репрезентативные соединения по изобретению статистически снижали уровень С1с в дозах не более 100 мг-кг^-1.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где один из Х и Υ представляет собой О, а другой представляет собой Ν;

К¹ представляет собой ЗО₂К⁵;

К² представляет собой водород, галоген или метил;

К³ представляет собой водород или метил;

К⁴ представляет собой С_2-5алкил и

К⁵ представляет собой С1_-3алкил.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Х представляет собой О.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой О.
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ представляет собой ЗО₂СН₃.
5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К² представляет собой водород, фтор, хлор или метил.
6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где К² представляет собой водород или фтор.
7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где К³ представляет собой водород.
8. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где К³ представляет собой метил и образовавшийся стереоцентр имеет (К)-конфигурацию.
9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴ представляет собой С3-4алкил.
10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴ представляет собой нпропил, изопропил или трет-бутил.
11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴ представляет собой изопропил.
12. Соединение формулы (I), представляющее собой 4-[3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]-1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение формулы (I), представляющее собой 1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-[(К)3-(4-метансульфонилфенокси)-1-метилпропил]пиперидин, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение формулы (I), выбранное из 1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-[3-(4-метансульфонилфенокси)пропил]пиперидина;

1-(3 -изопропил-[ 1,2,4] оксадиазол-5-ил)-4-[(К)-3 -(4-метансульфонил-3 -метилфенокси)-1 -метилпропил]пиперидина;

4-[3-(4-этансульфонил-3-фторфенокси)пропил]-1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина; 1-(5-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-4-[3-(4-метансульфонил-3-метилфенокси)пропил]пиперидина;

4-[(К)-3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-1-метилпропил]-1-(5-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3ил)пиперидина;

1-(5-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-4-[(К)-3-(4-метансульфонилфенокси)-1-метилпропил]пиперидина;

4-[3-(3-хлор-4-метансульфонилфенокси)пропил]-1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина;

4-[3-(4-метансульфонилфенокси)пропил]-1-(5-пропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидина; 4-[3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]-1-(5-пропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидина; 4-[3-(4-метансульфонил-3-метилфенокси)пропил]-1-(5-пропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидина;

4-[3 -(4-метансульфонилфенокси)пропил]-1-(3-пропил-[ 1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидина; 4-[3-(4-метансульфонил-3-метилфенокси)пропил]-1-(3-пропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина; 1-(5-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-4-[3-(4-метансульфонилфенокси)пропил]пиперидина; 1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-[3-(4-метансульфонил-3-метилфенокси)пропил]пиперидина;

4-[3-(3-хлор-4-метансульфонилфенокси)пропил]-1-(5-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пипери- 22 015129 дина;

4-[3-(3 -фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]-1-(3-пропил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидина;

1-(3 -этил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)-4-[3-(3 -фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил] пиперидина;

4-[3-(3 -фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]-1-(3-метил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидина;

4-[(К.)-3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-1-метилпропил]-1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидина;

4-[(К.)-3-(4-метансульфонилфенокси)-1-метилпропил]-1-(3-пропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина;

1-(3-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-[3-(4-метансульфонилфенокси)пропил]пиперидина;

1-(3 -трет-бутил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)-4-[3 -(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил] пиперидина;

1-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-[(К.)-3-(4-метансульфонилфенокси)-1-метилпропил]пиперидина;

1-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-[(В)-3 -(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-1 -метилпропил]пиперидина;

1-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-[3-(3-хлор-4-метансульфонилфенокси)пропил]пиперидина;

1-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-[3-(4-метансульфонил-3-метилфенокси)пропил]пиперидина;

1-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-[3-(4-метансульфонилфенокси)пропил]пиперидина; 1-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-4-[3-(4-этансульфонил-3-фторфенокси)пропил]пиперидина;

1-(5-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-4-[3-(3-фтор-4метансульфонилфенокси)пропил]пиперидина;

4-[3-(3 -фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]-1-(5-изопропил-[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)пиперидина;

1-(5-этил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-4-[3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)пропил]пиперидина, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Способ лечения заболевания или состояния, в котором играет роль СРВ119 (Сбелоксопряженный рецептор 119), включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
17. Способ лечения ожирения, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ лечения диабета, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
19. Способ лечения метаболического синдрома (синдром X), нарушенной толерантности к глюкозе, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низких уровней НЭЬ (липопротеинов высокой плотности) или гипертензии, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.

4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2