[go: up one dir, main page]

EA014312B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ Download PDF

Info

Publication number
EA014312B1
EA014312B1 EA200800223A EA200800223A EA014312B1 EA 014312 B1 EA014312 B1 EA 014312B1 EA 200800223 A EA200800223 A EA 200800223A EA 200800223 A EA200800223 A EA 200800223A EA 014312 B1 EA014312 B1 EA 014312B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ppm
compound
formula
tert
butyl
Prior art date
Application number
EA200800223A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800223A1 (ru
Inventor
Бернар Бурри
Пьер Казелла
Самир Жегам
Клод Мюно
Пьер Перро
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200800223A1 publication Critical patent/EA200800223A1/ru
Publication of EA014312B1 publication Critical patent/EA014312B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Объектом изобретения являются производные пиридо[2,3-d]пиримидина формулы (I), их получение и их применение в терапии. Эти соединения являются потенциально пригодными для лечения нарушений пролиферации клеток

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиридо[2,3-б]пиримидина, их получению и их применению в терапии.
Соединения, являющиеся производными пиридо[2,3-б]пиримидина, описаны в патентных заявках ШО 01/55147 и ШО 03/000011 и в патентах ЕР-В-1790997 и И8 5733913. Эти соединения являются потенциально пригодными для лечения нарушений пролиферации клеток.
Так, в соответствии с первым аспектом объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) (I)
НК ‘Ν' ‘Ν' ’ΝΗ-Ο-ΝΗ-Κ,
Аг,
II отличающееся тем, что Аг2 и К1 обозначают соответственно
2,6-дихлорфенил и трет-бутил, или
2-бром-6-хлорфенил и трет-бутил, или
2.6- дихлорфенил и этил, или
2.6- дибромфенил и трет-бутил, или
2.6- дибромфенил и этил, или
2.6- дихлорфенил и фенил, или
3.5- диметоксифенил и трет-бутил, или фенил и трет-бутил, или
2.6- диметилфенил и трет-бутил, или
2.6- дифторфенил и трет-бутил, или
2.6- дихлорфенил и изопропил.
Продукты по изобретению преимущественно имеют заместитель Аг2, обозначающий радикал .к в котором каждый К6, К7 независимо выбран из группы, состоящей из Н, СН3, ОСН3, Т, С1, Вг;
К6 и К7 преимущественно находятся в положении 2 и 6.
Продукты по изобретению преимущественно имеют заместитель Аг2, выбранный из фенила,
2-метоксифенила, 2,6-дихлорфенила, 3,5-диметоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 2,6-дибромфенила, 2-бром-6-хлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 3,5-дихлорфенила, 2,6-диметилфенила и 2,6-дифторфенила.
В соответствии с предпочтительным вариантом соединения формулы (I) имеют заместитель Аг1, обозначающий радикал, выбранный из •8
Наиболее предпочтительным соединением по изобретению является (Н-[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]-Н'-(1,1-диметилэтил)карбамид
С1-
Соединения из нижеследующих примеров являются объектом настоящего изобретения.
Соединение по изобретению может быть (1) в нехиральной или рацемицеской форме либо обогащенным стереоизомером или обогащенным энантиомером; (ίί) в виде соли и (ίίί) возможно быть гидратированным или сольватированным.
Соединения формулы (1) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Таким образом, они могут быть в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, относятся к изобретению.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или солей присоединения с кислотой. Если соединения формулы (I) содержат свободные кислотные группы, например карбоксильную, сульфоновую, фосфоновую, эти кислотные группы могут быть превращены в соли при помощи оснований для получения солей присоединения. Такие соли присоединения относятся к изобретению.
Соли присоединения с кислотой или основанием предпочтительно получают соответственно при помощи фармацевтически приемлемых кислот или оснований, но соли с другими кислотами или основаниями, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I) также относятся к изобретению.
- 1 014312
Соединения формулы (I) могут также быть в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты или сольваты также относятся к изобретению.
В рамках настоящего изобретения понимают под атомом галогена: фтор, хлор, бром или йод;
под алкильной группой: алифатическую насыщенную группу, линейную или разветвленную.
В качестве примера можно назвать метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил,
1- метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, 1-метилбутил, 2-метилбутил,
3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпентил,
2- метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметибутил, 1,2-диметибутил, 1,3-диметибутил,
2.2- диметибутил, 2,3-диметибутил, 3,3-диметибутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил,1-метилпропил, 1-этил,2-метилпропил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-метилгексил, 2-метилгексил,
3- метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1,1-диметилпентил, 1,2-диметилпентил,
1.3- диметилпентил, 1,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил,
3.3- диметилпентил, 3,4-диметилпентил, 4,4-диметилпентил, 1,1,2-триметилбутил, 1,1,3-триметилбутил,
1.2.2- триметилбутил,
2.3.3- триметилбутил,
1- этил,1-метилбутил,
2- этил,2-метилбутил,
1,3,3-триметилбутил, 2,2,3-триметилбутил,
1-этилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил,
-этил,3-метилбутил, 2-этил,1 -метилбутил,
1,2,3-триметилбутил,
1,1,2,2-тетраметилпропил,
1-этил,2-метилбутил,
2-этил,3-метилбутил, 1-пропилбутил, 1-( 1-метилэтил) бутил, 1-(1-метилэтил),2метилпропил;
под циклоалкильной группой: циклоцропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло [2.2.1] гептил, циклооктил, бицикло [2.2.1] октил, бицикло [3.2.1] октил, адамантил.
Соединения формулы (I) получают путем взаимодействия соединения формулы (II)
в которой К1 и Аг2 такие, как определены для (I), и амина формулы
Αγ’1ΝΗ2, (III) в которой Аг'1 обозначает Аг1 такой, как определен для (I) или предшественник Аг1; в случае необходимости группу Аг'1 полученного таким образом соединения преобразуют в группу Аг1.
Согласно изобретению можно получить соединения формулы (I) способом, отличающимся тем, что вводят во взаимодействие:
(ΐ) соединение формулы
в которой К.Ю обозначает исходную группу, такую как (а) галоген, в частности С1 или Вг, или (Ь) алкил-8(О)т-, где т=0, 1 или 2;
К11 обозначает КНС(О)-КН-К4; и (ΐΐ) амин формулы (III), в которой Аг'1 обозначает Аг1 такой, как определен для (I) или предшественник Аг1; в случае необходимости группу Аг'1 полученного таким образом соединения преобразуют в группу Аг1.
Если К10 обозначает галоген или алкил-8(О)т-, где т=2, взаимодействие проводят в растворителе, предпочтительно полярном:
(ΐ) например, тетрагидрофуране, диметилсульфоксиде или этаноле, возможно, в присутствии следа кислоты, такой как соляная кислота; или (ΐΐ) в диметилсульфоксиде в присутствии сильного основания, такого как 1ВиОк; при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Если К10 обозначает алкил-8(О)т-, где т=0 или 1, можно осуществлять взаимодействие с расплавом Αγ'1ΝΗ2 (III), предпочтительно при температуре примерно 200°С без катализатора.
В случае необходимости аминогруппы, присутствующие в группе Аг'1 соединения (III), предварительно превращены в соль или защищены.
Соединения формулы (II) получают методом, описанным в европейском патенте 790997 и патенте И8 5733913, как показано на схеме 1.
- 2 014312
Схема 1
тСРВА: метахлорпербензойная кислота.
Амины формулы (III) Αγ'ιΝΗ2 известны или могут быть получены известными методами из соответствующих нитропроизводных
Λγ'ιΝΟ2 (IV) путем восстановления или (1) в кислой среде в присутствии металла, такого как порошкообразное железо или цинк, или (ϊί) при помощи водорода в присутствии катализатора, такого как Рб/С; Аг' обозначает Аг или предшественник Аг.
Соединения формулы (IV) известны или могут быть получены известными способами.
Соединения по изобретению получают в рацемической форме; затем можно получить оптически чистые изомеры, используя методы расщепления, известные специалисту, такие как кристаллизация путем образования солей с хиральными агентами. Можно также получать соединения по изобретению в оптически чистой форме, используя методы асимметрического или стереоспецифического синтеза, хроматографических технологий с использованием хиральной фазы. К тому же продукты по изобретению можно выделять путем образования диастереоизомеров, их разделения, с последующим разложением фармакологически пригодного диастереоизомера и получением его активного энантиомерно чистого продукта. Можно также применять ферментативные технологии. Можно дополнительно использовать известные технологии разделения. К ним относятся раскрытые в Епапйотегз, Кисета1е§ апб Ве8о1ийоп8, ,1о1111 ^111еу&8оп8, Νο\ν Уогк (1981).
Соединения по изобретению можно также получить в форме, обогащенной стереоизомером, при получении промежуточных продуктов синтеза. Таким образом, расщепление энантиомеров аминов формулы (III) или нитрованных предшественников (IV) можно осуществлять указанными способами.
Следующие примеры описывают получение некоторых промежуточных продуктов и соединений по изобретению. Эти примеры не ограничивают, а только иллюстрируют изобретение.
В примерах использованы следующие аббревиатуры:
Вос: трет-бутоксикарбонил;
ВОР: бензотриазол-1-илокситри(диметиламино)фосфония гексафторфосфат;
ТТФ: тетрагидрофуран;
ТА: комнатная температура;
ТРА: трифторуксусная кислота;
ЭСМ: дихлорметан;
ДМСО: диметилсульфоксид;
ΌΜΕ: диметилформамид;
МеОН: метанол;
ОССЕ дициклогексилкарбодиимид;
□ ФЕА: диизопропилэтиламин;
КН8О4/К28О4: 5%-ный раствор КН8О4/К28О4.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) протона регистрируют при 200 или 250 МГц в ДМСО-б6, если не указано иное. Сигнал ДМСО-б6 регистрируется в 2,5 м.д. и служит контрольным. Для интерпретации спектров используют следующие обозначения:
с: синглет, д: дублет, т: триплет, м: массив, мт: мультиплет,
с.уш.: уширенный синглет, дд: дублет дублета, кд: квадруплет,
- 3 014312 кт: квинтет,
Е: точка плавления (в градусах Цельсия), такая как измерена на аппарате Вис1п В545 с градиентом температуры 1°С/мин,
МН+: масс-спектр.
Соединения анализируют путем соединения ВЭЖХ-УФ-МС (жидкостная хроматография-УФдетекция-масс-спектрометрия). Используемое устройство, выпускаемое АдПеп!, состоит из хроматографа НР1100, снабженного детектором с диодами АдПеп! и спектрометром квадриполярной массы Μ8Ό С)вас1.
Условия анализа следующие.
Колонна: 8ушше!гу С18 (50x2,1 мм; 3,5 мкм).
Элюент А: Н2О+ТЕА 0,005% при рН 3,15.
Элюент В: СН3СИ+ТЕА 0,005%.
Градиент.
Время (мин) %В
0 0
ю . 90
15 90
16 0
20 0
Температура в колонне: 30°С.
Расход: 0,4 мл/мин.
Детекция: λ=210 нм.
Тг: время задержки. ν: объем.
Получение соединения формулы (II).
Получение 1. №(трет-Бутил)-№-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3б] пиримидин-7-ил] карбамид
1.1. Этил-4-амино-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат.
В суспензию 50,7 г этил-4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата в 400 мл ЕЮН вводят в течение 20 мин, поддерживая температуру около 20°С, 140 мл 20%-ного раствора ΝΗ4ΟΗ. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную среду концентрируют в вакууме почти досуха, затем осадок обрабатывают в 350 мл воды, перемешивают в течение 20 мин, фильтруют, промывают 3x60 мл воды, затем сушат в вакууме в присутствии Р2О5. Получают твердое вещество белого цвета, Е=134-135°С, т=39,9 г.
1.2. [4-Амино-2-(метилтио)пиримидин-5-ил]метанол.
В 39,68 г сложного эфира, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 1 л ТГФ, в течение 45 мин вводят 210 мл раствора 1 М Ь1А1Н4 в ТГФ, поддерживая температуру ниже 30°С. Перемешивают еще в течение 1 ч, затем понижают температуру до 5°С и последовательно вводят по каплям 9 мл воды, 6,5 мл гидроксида натрия 5Ν, затем 32 мл воды. Перемешивают в течение 10 мин, твердое вещество фильтруют, затем промывают ТГФ. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, затем осадок повторно растворяют в 600 мл толуола при кипении, быстро фильтруют в горячем состоянии для удаления небольшого количества нерастворившегося вещества и охлаждают фильтрат в течение ночи. Полученные белые кристаллы фильтруют, промывают небольшим количеством толуола, затем простого эфира и сушат, Е=124-127°С, т=23,9 г.
1.3. 4-Амино-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегид.
В суспензию 23,8 г спирта, полученного на предыдущей стадии, в 1600 мл хлороформа вводят в течение 2 мин 79,5 г активного МпО2 и перемешивают в течение 1 ночи при комнатной температуре; твердое вещество фильтруют, промывают 3x75 мл СНС13 и фильтрат концентрируют в вакууме досуха; белый твердый осадок обрабатывают простым эфиром, фильтруют, сушат, Е=184-186°С, т=21,05 г.
- 4 014312
1.4. 6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(метилтио)пиридо[2,3-Т]пиримидин-7-амин.
В 21 г альдегида, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 240 мл ДМФ и охлажденного до 5°С в течение 5 мин, вводят 5,47 г 60%-ного ΝαΗ, затем в течение 20 мин небольшими фракциями вводят 29,05 г 2,6-дихлорфенилацетонитрила. Перемешивают в течение 30 мин при 5°С, затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную среду охлаждают до 5°С и вводят 65 мл насыщенного раствора ΝΗ4Οί, затем 500 мл смеси вода/лед; образуется красный осадок, который фильтруют, дважды промывают водой, максимально отжимают, промывают простым эфиром, 100 мл хлороформа, затем снова простым эфиром; сушат и получают твердое вещество бежевого цвета, Р=250-253°С, т=29,92 г.
Фазы простого эфира и хлороформа после промывки концентрируют досуха, обрабатывают небольшим количеством хлороформа с добавлением простого эфира, получают вторую струю 3,15 г, общее т=33,07 г.
1.5. №(трет-Бутил)-№-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(метилтио)пиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил]карбамид.
В 29,9 г амина, полученного выше, в растворе в 300 мл ДМФ вводят в течение 10 мин и поддерживая температуру ниже 25°С, 4,6 г 60%-ного ΝαΗ; перемешивают еще в течение 20 мин, затем в течение 20 мин вводят 12,2 мл изоцианата терциобутила, затем перемешивают в течение ночи. Реакционную среду медленно выливают на 800 мл смеси вода/лед + 100 мл НС1 6н.; образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой, отжимают, затем перемешивают в течение 1 ч в 300 мл простого эфира, затем фильтруют, промывают простым эфиром и сушат. Получают твердое вещество бежевого цвета, Р=195-196°С (разл.), т=26,5 г.
1.6. №(трет-Бутил)-№-[6-(2,6-дихлорфенил)-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7ил] карбамид.
В 21,95 г карбамида, полученного выше, в растворе в 300 мл хлороформа вводят в течение 25 мин и поддерживая температуру ниже 25°С, 27 г метахлорпербензойной кислоты (77%). Образуется осадок. Через 2 ч реакционную среду разбавляют 1 л дихлорметана и вводят Να28Θ4, затем 14 г Са(ОН)2. После перемешивания в течение 30 мин твердое вещество фильтруют, промывают дихлорметаном, затем фильтрат концентрируют досуха. Осадок обрабатывают 80 мл простого эфира в горячем состоянии; охлаждают, затем белое твердое вещество фильтруют, промывают простым эфиром и сушат. Р=138-140°С, т=20,5 г.
Соединения следующей общей формулы (II) можно получить так же, как соединение, описанное в получении 1.
Таблица 1
Получ. Ал 2 Е1 ЯМР
1 2,6-дихлорфенил трет-бутил 1,40: с: 9Н; 3,50: с: ЗН; 7,50-7,70: м: ЗН; 8,55: с: 1Н; 9,10: с: 1Н; 9,60: с: 1Н; 9,95: с: 1Н.
2 2,6-дихлорфенил фенил 3,50 м.д.: с: ЗН; 7,10 м.д.: τ: 1Н; 7,40 м.д.: τ: 2Н; 7,55-7,75 м.д.: м: 5Н; 8,60 м.д.: с: 1Н; 9,60 м.д.: с: 1Н; 9,80 м.д.: с: 1Н; 11,90 м.д.: с: 1Н.
3 3,5- диметоксифенил трет-бутил 1,40 м.д.: с: 9Н; 3,50 м.д.: с: ЗН; 3,80 м.д.: с: 6Н; 6,65-6,80 м.д.: м: ЗН; 7,75 м.д.: с: 1Н; 8,45 м.д.: с: 1Н; 9,60 м.д.: с: 1Н; 9,80 м.д.: с: 1Н.
4 2,6-дихлорфенил этил 1,20 м.д.: т: ЗН; 3,40 м.д.: квд: 2Н; 3,50 м.д.: с: ЗН; 7,50 м.д. - 7,75 м.д.: м: ЗН; 8,55 м.д.: с: 1Н; 9,40 м.д.:
- 5 014312
с: 1Н; 9,60 м.д.: с: 1Н; 9,70 м.д,: с: 1Н.
5 3,4- диметоксифенил трет-бутил 1,40 ы.д.: с: 9Н; 3,45 м.д.: с: ЗН; 3,80 м.д.: с: ЗН; 3,90 м.д.: с: ЗН; 7,10-7,20 м.д.: м: ЗН; 7,75 м.д.: с: 1Н; 8,45 м.д.: с: 1Н; 9,55 м.д.: с: 1Н; 9,80 м.д.: с: 1Н.
б фенил трет-бутил 1,40 м.д.: с: ЭН; 3,50 м.д.: с: ЗН; 7,60 м.д.: с.уш.: 6Н; 8,45 м.д.: с: 1Н; 9,40 м.д.: с: 1Н; 9, 80 м. Л. : с: 1Н.
7 2-метоксифенил трет-бутил 1.40 м.д.: с: ЭН; 3,50 м.д.: с: ЗН; 3,80 м.д.: с: ЗН; 7,10-7,40 м.д.: м: 4Н; 7,60 м.д.: τ: 1Н; 8.40 м.д.: с: 1Н; 9,60 м.д.: с: 1Н; 9,80 м.д.: с: 1Н.
8 2,6-дибромфенил трет--бутил 1,40 м.д.: с: 9Н; 3,50 м.д.: с: ЗН; 7,40 м.д.: τ: 1Н; 7,85 м.д.: д: 2Н; 8,50 м.д.: с: 1Н; 9,00 м.д.: с: 1Н; 9,60 м.д.: с: 1Н; 10,00 м.д.:с: 1Н.
9 2-бром-6хлорфенил трет-бутил 1,40 м.д.: с: 9Н; 3,45 м.д.: с: ЗН; 7,50 м.д.: τ: 1Н; 7,65 м.д.: д: 1Н; 7,80 м.д.: д: 1Н; 8,50 м.д.: с: 1Н; 9,00 м.д.: с: 1Н; 9,50 м.д.: с: 1Н; 9,90 м.д.: с: 1Н.
10 2,6-дибромфенил ЭТИЛ 1,15 м.д.: т: ЗН; 3,30 м.д.: квд: 2Н (частично замаскированный ООН); 3,50 м.д.: с: ЗН; 7,40м.д.: τ: 1Н; 7,85 м.д.: д: 2Н; 8,50 м.д.: с: 1Н; 9,25 м.д.: с: 1Н; 9,60 м.д.: с: 1Н; 9,70 м.д.: с: 1Н.
11 2-Ором-6хлорфенил фенил (ДМСО+ТГА) 3,55 м.д.: С: ЗН; 7,10 м.д.: τ : 1Н; 7,30-7,90 м.д.: м: 7Н; 8,60 м.д.: с : 1Н; 9,65 м.д.: с: 1Н.
12 2,6-дибромфенил фенил 3,55 м.д.: с: ЗН; 7,10 м.д.: τ: 1Н; 7,35 м.д.: квд: ЗН; 7,60 м.д.: д: 2Н; 7,85 м.д.: д: 2Н; 8,60 м.д.: с: 1Н; 9,70
- 6 014312
м.д.: с: 1Н; 9,80 м.д.: с: 1Н; 12,00 м.д.: с: 1Н.
13 2,6-дихлорфенил трет-бутил 1,35 м.д.: с: 9Н; 3,50 м.д.: с: ЗН; 7,45-7,60 м.д.: м: 2Н; 7,80 м.д.: с: 1Н; 8,40 м.д.: с: 1Н; 8,80 м.д.: с: 1Н; 9,55 м.д.: с: 1Н; 9,80 м.д.: с: 1Н.
14 2,6- диметилф енил трет—бутил 1,40 м.д.: с: 9Н; 2,00 м.д.: с: 6Н; 3,50 м.д.: с: ЗН; 7,10 м.д.: с: 1Н; 7,25-7,45: м: ЗН; 8,45 м.д.: с: 1Н; 9,60 м.д.: с: 1Н; 9,80 м.д.: с: 1Н.
15 2,6-дифторфенил трет—бутил 1,40 м.д.: с: 9Н; 3,50 м.д.: с: ЗН; 7,25-7,40: м : 2Н; 7,55-7,70 м.д.: м : 1Н; 8,65 м.д.: с: 1Н; 9,20 м.д.: с: 1Н; 9,60 м.д.: с: 1Н; 9,75 м.д. : с: 1Н.
16 2,6-дихлорфенил изопропил 1,20 м.д.: д: 6Н; 3,50 м.д.: с: ЗН; 3,85-4,00 м.д.: м : 1Н; 7,50-7,70 м.д.: м: ЗН; 8,50 м.д.: с: 1Н; 9,25 м.д.: с: 1Н; 9,65 м.д.: с: 1Н; 9,75 м.д.: с.уш. : 1Н.
Получение соединений формулы (III).
Номера примеров получения соответствуют номерам соединений из табл. 2.
Получение 17 и 18.
Коммерческий продукт.
Получение 19.
Получено в соответствии с I. Не!его. СЪеш. 1986, 23, 1645-1649 и выделено в виде хлоргидрата.
Получение 20.
Получено в соответствии с I. СНет. 8ое. 1928, 121.
Получение 21.
21.1.
В 1,12 г этил-5-нитро-бензо[Ь]фуран-2-карбоксилата в 50 мл ТГФ вводят небольшими порциями 2,27 г ΝιΒΗ.ι в течение 8 ч, затем перемешивают в течение 40 ч. Добавляют 5 мл метанола, затем 5 мл воды. Реакционную среду экстрагируют при помощи ЛеОЕ!, органическую фазу промывают водой, 5%-ным раствором КН8О4/К28О4, водой, затем насыщенным раствором №С1. Сушат и концентрируют при пониженном давлении и получают 0,74 г целевого продукта в твердой форме.
21.2.
730 мг продукта, полученного на стадии 21.1, растворяют в 9 мл 10СМ и выдерживают при 5°С. 1 мл триэтиламина добавляют при 5°С, затем вводят в течение 15 мин 536 мг метансульфонилхлорида. Поддерживают температуру 5°С в течение 15 мин, затем реакционную среду оставляют на 55 мин до нагревания до комнатной температуры. Затем реакционную среду разбавляют 10СМ и водой. Органическую фазу декантируют, промывают водой, насыщенным раствором №С1, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Получают 0,98 г масла, содержащего смесь мезилата (целевой продукт) и хлорид (продукт замещения СН2ОН в положении 2 бензо [Ь] фурана соединением СН2С1).
21.3.
Εΐ
0,97 г продукта, полученного на стадии 21.2, в 10 мл ДМФ обрабатывают при помощи 1,05 г диэтиламина в течение 18 ч. Реакционную среду экстрагируют при помощи ЛеОЕ1, органическую фазу про
- 7 014312 мывают водой, насыщенным раствором ЫаС1, сушат, затем растворители выпаривают при пониженном давлении. Получают 0,93 г масла.
21.4.
В 1,16 г продукта, полученного на стадии 21.3, в 40 мл ТГФ вводят 4,48 г порошкообразного Ζη, затем при -5°С, 5 мл уксусной кислоты в течение 25 мин. Через 1 ч 15 мин с начала реакции твердый осадок отфильтровывают из реакционной среды, твердое вещество промывают небольшим количеством ТГФ, органические фазы собирают, разбавляют при помощи ΆοΘΕΐ и воды, затем доводят до рН 9 при помощи ЫаОН 10н. После декантации органическую фазу выделяют и промывают 15%-ным раствором Ыа2СО3, водой, насыщенным раствором ЫаС1, сушат и выпаривают. Получают 900 мг масла.
Получение 22.
22.1.
Ν3Ν3 О21
N . . ..
Э—СН2С1 _______/—сад, о о
В 1,64 г 2-хлорметил-5-нитробензоксазола (полученного в соответствии с 8уп11т Сошшитсайопз 1989, 19, 2921-2924) в 25 мл ДМФ вводят 1,26 г азида натрия и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в 150 мл АсОБ1 и дважды промывают ледяной водой, затем насыщенным раствором ЫаС1. Органическую фазу сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают 1,42 г масла черного цвета.
22.2.
(Чадо
В 1,40 г продукта, полученного на стадии 22.1, в 30 мл АсОБ( вводят 2,84 г трифенилфосфина в течение 10 мин, затем через 10 мин 1,16 мл воды вводят в течение 2 мин. После 24 ч перемешивания при 60°С с последующим охлаждением реакционную среду разбавляют ЛсОБр органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором ЫаС1. Органическую фазу сушат и концентрируют при пониженном давлении. Осадок обрабатывают в ЕьО и дважды экстрагируют при помощи НС1 1н. Кислые фазы собирают, вводят в контакт с АсОБ( и доводят до рН 10 при помощи ЫаОН 10н. После декантации органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором ЫаС1. Органическую фазу сушат и концентрируют при пониженном давлении для получения 468 мг целевого продукта в виде масла желтого цвета.
22.3.
ВОС2О
Продукт, полученный на стадии 22.2, растворяют в 10 мл БСМ, затем вводят 0,4 экв. триэтиламина, затем 1,1 экв. ВОС2О. Через 5 ч реакционную среду разбавляют СН2С12, затем последовательно промывают 5%-ным раствором КН8О4/К28О4, водой, затем насыщенным раствором ЫаС1. Неочищенный продукт сушат и выпаривают при пониженном давлении для получения 388 мг целевого продукта.
22.4.
N N —СН2ХНВОС Ζη/АсОН у—СП2КЯВОС
О -------* о
Продукт, полученный на стадии 19.3, количественно восстанавливают при помощи Ζη/АсОН методом, описанным в примере получения 18.4.
Получение 23.
23.1.
Получено в соответствии с I. Не(его. СЕет. 1973, 10, 755.
23.2.
Восстановление продукта, полученного на стадии 23.1 при помощи δη/НВг в воде в соответствии с СЕет. ΑΕδΐΓ. 1950, 4474.
Получение 24.
Получено в соответствии с 1.Не(его. СЕет. 1970, 7, 1019-1027.
Получение 25.
Получено в соответствии с Во11. 8ст Бас. СЕ1т. Ιηά. Во1одпа 1964, уо1. 22, р. 33-37.
- 8 014312
Получение 26.
Получено в соответствии с методикой, описанной в патенте \\'() 92/05164. Соединения формулы (III) охарактеризованы в табл. 2.
Таблица 2
Получение соединений формулы (III)
продукт
1986
Коммер че с кий продукт
1Н; 6,75 м.д.: д:
1Н; 7,25 м.д.: Д:
1Н; 7,45 м.д.: 1Н. т:
Получено в
СНет. АЬзНг.
Получено в соответствии с И.
Нечего. СНет.
1970. 7. 1019-
Получено в соответствии с методикой, описанной в патенте №092/05164.
- 9 014312
Номера соединений в примерах соответствуют номерам, приведенным в табл. 3, которая иллюстрирует химические структуры и физические свойства нескольких соединений по изобретению. Если они содержат асимметричный углерод, эти соединения получают в рацемической форме.
Пример 1. Ν-[2-(2,1,3 -Бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо [2,3-б]пиримидин-7ил]-№-(1,1-диметилэтил)карбамид (соединение 1).
В 3,32 г (20 ммоль) амина из примера получения 17 по табл. 2 в 45 мл ДМСО вводят 3,21 г (28,6 ммоль) ΐ-ВиОК в течение 15 мин, затем вводят в течение 20 мин 7,71 г (16,5 ммоль) карбамида из примера получения 1 из табл. 1. Через 2 ч вводят 1 г ΐ-ВиОК, затем еще через 2 ч вводят 1 г ΐ-ВиОК. Через 6 ч с начала реакции реакционную среду разбавляют ледяной водой, затем экстрагируют при помощи АсОЕ1. Органическую фазу промывают дважды водой, один раз насыщенным раствором №С1, сушат, концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт обрабатывают в смеси ЕьО/гептан. осадок фильтруют, затем подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя С.’НС.’13/АсОЕ1 88/12 (об./об.). Получают 5 г целевого продукта.
МН+: 539.
Пример 2. №[2-(2,1,3-Бензотиадиазол-4-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7ил]-№-(1,1-диметилэтил)карбамид (соединение 2).
Соединение 2 получают так же, как соединение 1, исходя из амина из примера получения 18 по табл. 2.
Пример 3. №[6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[(1,3-дигидро-2,2-диоксидо-2,1-бензизотиазол-5-ил)амино]пиридо [2,3-б] пиримидин-7 -ил] -N'-(1,1 -диметилэтил)карбамид (соединение 3).
Смесь 437 мг амина из примера получения 19 по табл. 2 в виде хлоргидрата и 750 мг карбамида из примера получения 1 по табл. 1 нагревают в 15 мл этанола в течение 5 ч. Реакционную среду выпаривают досуха, затем обрабатывают в 50 мл СНСЬ и 20 мл насыщенного раствора NаНСОз. Органическую фазу декантируют, промывают водой, затем насыщенным раствором №С1. Органическую фазу сушат и выпаривают при пониженном давлении. Осадок очищают флэш-хроматографией с градиентом от 0 до 20% (об./об.) АсОЕ1 в хлороформе. Получают 275 мг твердого вещества желтого цвета.
МН+: 572.
Пример 4. (соединение 4) №[6-(2,6-дихлорфенил)-2-[(2-метил-6-бензоксазолил)амино]пиридо[2,3б]пиримидин-7-ил |-Ν'-( 1,1-диметилэтил)карбамид.
210 мг амина из примера получения 20 по табл. 2 и 562 мг карбамида из примера получения 1 по табл. 1 нагревают в течение 8 ч до 45°С в 20 мл этанола, содержащего 0,02 мл концентрированного НС1. После концентрирования при пониженном давлении осадок подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя СНС13/МеОН:98/2 (об./об.). Получают 300 мг продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
МН+: 536.
Пример 5. №[6-(2,6-Дихлорфенил)-2-[[2-[(диэтиламино)метил]-5-бензофуранил]амино]пиридо[2,3б]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)карбамид (соединение 5).
Соединение 5 получают так же, как соединение 4, исходя из амина 21.4 из примера получения 21 по табл. 2.
Пример 6. 1,1-Диметилэтил[[5-[[6-(2,6-дихлорфенил)-7-[[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]амино] пиридо [2,3 -б] пиримидин-2-ил] амино]-2-бензоксазолил] метил] карбамат (соединение 6).
Соединение 6 получают так же, как соединение 4, исходя из амина 22.4 из примера получения 22 по табл. 2.
Пример 7. №[2-[[2-(Аминометил)-5-бензоксазолил]амино]-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)карбамид (соединение 7).
190 мг соединения 6 обрабатывают в течение 1 ч 3 мл ТГФ в 2 мл ЭСМ. Концентрируют при пониженном давлении, осадок обрабатывают в смеси ОСМ/вода, затем рН доводят до 9 путем добавления 15%-ного раствора №2СО3. После декантации органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором №С1, сушат, концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт обрабатывают путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 10% (об./об.) метанола в ЭСМ. 100 мг твердого белого вещества выделяют.
МН+: 551.
Пример 8. №[6-(2,6-Дихлорфенил)-2-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-иламино)пиридо[2,3-б]пиримидин7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)карбамид (соединение 8).
Соединение 8 получают так же, как соединение 4, исходя из амина 23.2 из примера получения 23 по табл. 2.
Пример 9. №[6-(2,6-Дихлорфенил)-2-([1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин-6-иламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)карбамид (соединение 9).
Соединение 9 получают так же, как соединение 4 исходя из амина из примера получения 24 по табл. 2.
- 10 014312
Пример 10. Х-[2-(2,1,3-Бензоксадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7ил]-Х'-(1,1-диметилэтил)карбамид (соединение 10).
В смесь 0,468 г продукта получения 1 и 0,202 г амина (III) из примера получения 25 по табл. 2 в 6 мл ДМСО вводят 0,168 г 1ВиОк в течение 25 мин, затем еще 0,168 г в течение 1 ч. Реакционную среду перемешивают в течение 2 ч, затем экстрагируют этилацетатом и последовательно промывают водой и насыщенным раствором ЫаС1. После сушки над Ыа28О4 и выпаривания этилацетата неочищенный продукт обрабатывают путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 0 до 8% (об./об.) этилацетата в дихлорметане. Получают порошок белого цвета, т=0,22 г.
МН+: 523.
Пример 11. Х-[2-(1,3-Дигидро-2,2-диоксидо-2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо [2,3-й] пиримидин-7-ил] -N'-(1,1 -диметилэтил)карбамид (соединение 11).
Соединение 11 получают так же, как соединение 4, исходя из амина из примера получения 26 по табл. 2.
Примеры 12-21 (соединения 12-21).
Соединения 12-21 получают так же, как соединение 1, исходя из амина (III) из примера получения 17 по табл. 2 и соответствующего карбамата, выбранного из продуктов формулы (II) из примеров получения по табл. 1.
Пример 12. Ν-[2-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2-бром-6-хлорфенил)пиридо[2,3й| пиримидин-7-ил |-Ν'-( 1,1-диметилэтил)карбамид (соединение 12).
Пример 13. №[2-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо [2,3-й] пиримидин-7 ил]-№-этилкарбамид (соединение 13).
Пример 14. №[2-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дибромфенил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7ил]-№-(1,1-диметилэтил)карбамид (соединение 14).
Пример 15. №[2-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дибромфенил)пиридо [2,3-й] пиримидин-7 ил]-№-этилкарбамид (соединение 15).
Пример 16. №[2-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7ил]-№-фенилкарбамид (соединение 16).
Пример 17. Ν-[2-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-иламино)-6-(3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)карбамид (соединение 17).
Пример 18. №[2-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-иламино)-6-фенилпиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил]-№-(1,1диметилэтил)карбамид (соединение 18).
Пример 19. №[2-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-диметилфенил)пиридо[2,3-й]пиримидин7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)карбамид (соединение 19).
Пример 20. №[2-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дифторфенил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7ил]-№-(1,1-диметилэтил)карбамид (соединение 20).
Пример 21. №[2-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо [2,3-й] пиримидин-7 ил]-№-(1-метилэтил)карбамид (соединение 21).
Табл. 3 и 4 иллюстрируют химические структуры и физические свойства нескольких примеров по изобретению. На этих таблицах Ме, ΕΙ, 1Рг и 1Ви обозначают соответственно метил, этил, изопропил и трет-бутил, а Вос (или ВОС) обозначает трет-бутоксикарбонил.
- 11 014312
Таблица 3
Соеди- нение АП Характеристика ЯМР
1 ___(/ 1,50 м.д.: с: 9Н; 7,50-7,70 м.д.: м: ЗН; 7,95 м.д.: дд: 2Н; 8,15 м.д.: с: 1Н; 8,35 м.д.: с: 1Н; 9,20 м.д.: с: 1Н; 9,35 м.д.: с: 1Н; 10,65 м.д.: с: 1Н; 10,75 м.д.: с: 1Н.
2 1,40 м.д.: с: 9Н; 7,45-7,80 м.д.: м: 5Н; 8,15 м.д.: с: 1Н; 8,35 м.д.: с: 1Н; 8,80 м.д.: д : 1Н; 9,20 м.д.: с: 1Н; 9,55 м.д.: с: 1Н; 10,60 м.д.: с: 1Н.
3 1,45 м.д.: с: 9Н; 4,45 м.д.: с: 2Н; 6,75 м.д.: д: 1Н; 7,45- 7,70 м.д.: м: ЗН; 7,80 м.д.: д.уш.: 1Н; 8,05 м.д.: с: 1Н; 8,15 м.д.: с.уш.: 2Н; 9,05 м.д.: с: 1Н; 10,10 м.д.: с: 1Н; 10,20-10,30 м.д.: с.уш.: 1Н; 10,60 м.д.: с: 1Н.
4 __/>-^Ме -%-Ν 1,45 м.д.: с: 9Н; 2,60 м.д.: с: ЗН; 7,50-7,70 м.д.: м: 5Н; 8,10 м.д.: с: 1Н; 8,30 м.д.: с.уш. : 1Н; 8,90 м.д.: с.уш. : 1Н; 9,15 м.д.: с: 1Н; 10,45 м.д.: с: 1Н; 10,75 м.д.: с: 1Н.
5 1,00 м.д.: т: 6Н; 1,45 м.д.: с: 9Н; 2,50 м.д.: квд : 4Н; 3,70 м.д.: с: 2Н; 6,55 м.д.: с: 1Н; 7,40-7,70 м.д.: м: 5Н; 8,10 м.д.: с: 2Н; 8,55 м.д.: с.уш. : 1Н; 9,10 м.д.: с: 1Н; 10,15 м.д.: с: 1Н; 10,65 м.д.: с: 1Н.
б -С% 1,30 м.д.: с: 9Н; 1,40 м.д.: с: 9Н; 4,35 м.д.: д: 2Н; 7,45- 7,60 м.д.: м: 5Н; 7,75 м.д.: дд: 1Н; 8,05 м.д.: с: 1Н; 8,10 м.д.: с.уш.: 1Н; 8,65 м.д.: с: 1Н; 9,10 м.д.: с: 1Н; 10,30 м.д.: с: 1Н; 10,60 м.д.: с: 1Н.
7 ~Όί 1,45 м.д.: с: 9Н; 2,10 м.д.: с.уш.: 2Н; 3,90 м.д.: с: 2Н; 7,45-7,70 м.д.: м: 4Н; 7,80 м.д.: дд: 1Н; 8,05 м.д.: с: 1Н; 8,15 м.д.: с.уш.: 1Н; 8,65 м.д.: с: 1Н; 9,10 м.д.: с: 1Н; 10,25 м.д.: с: 1Н; 10,70 м.д.: с: 1Н.
8 Ό” 1,50 м.д.: с: 9Н; 7,40-7,70 м.д.: м: 7Н; 8,10 м.д.: с: 1Н; 8,20 м.д.: с: 1Н; 9,10 м.д.: с: 1Н; 9,65 м.д.: с: 1Н; 10,30 м.д.: с: 1Н; 10,60 м.д.: с: 1Н.
9 _# \^Ν 1,50 м.д.: с: 9Н; 7,45-7,70 м.д.: м: ЗН; 7,85 м.д.: с: 2Н; 8,15 м.д.: с: 1Н; 8,25 м.д.: д: 1Н; 8,40 м.д. : с:_ 1Н; 9,15 м.д.: с: 1Н; 10,10 м.д.: с: 1Н; 10,55 м.д.: с: 1Н; 10,60 м.д.: с: 1Н.
10 11 К'° 1,45 м.д.: с: 9Н; 7,50-7,70 м.д.: м: ЗН; 7,75 м.д.: д: 1Н; 8,00 м.д.: д: 1Н; 8,20 м.д.: с: 1Н; 8,40 м.д.: с: 1Н; 9,15 м.д.: с: 1Н; 9,25 м.д.: с: 1Н; 10,65 м.д.: с: 1Н; 10,90 м.д.: с: 1Н. 1,45 м.д.: с: 9Н; 6,65 м.д.: д: 1Н; 7,40 м.д.: с: 1Н; 7,45- 7,70 м.д.: м: 4Н; 8,05 м.д.: с: 2Н; 9,05 м.д.: с: 1Н; 10,00 м.д.: с: 1Н; 10,55 м.д.: с: 1Н; 10,75 м.д.: с.уш.: 2Н.
- 12 014312
Таблица 4
Соеди- нение Κι Аг2 Характеристика ЯМР
12 третбутил 2-бром-6- хлорфенил 1,50 м.д.: с: 9Н; 7,45 м.д.: τ: 1Н; 7,65 м.д.: д: 1Н; 7,80 м.д.: д: 1Н; 8,00 м.д.: дд: 2Н; 8,15 м.д.: с: 1Н; 8,25 м.д.: с: 1Н; 9,20 м.д.: с: 1Н; 9,30 м.д.: с: 1Н; 10,75 м.д.: с: 1Н; 10, 85 м.д.: с: 1Н.
13 этил 2,6- дихлорфенил (ДМСО+ТЕА беиЪеге) 1,15 м.д.: т: ЗН; 3,35 м.д.: квд: 2Н; 7,50-7,70 м.д.: м : ЗН; 8,00 м.д.: дд: 2Н; 8,45 м.д.: с: 1Н; 9,00 м.д.: с: 1Н; 9,30 м.д.: с: 1Н.
14 третбутил 2,6дибромфенил 1,50 м.д.: с: 9Н; 7,35 м.д.: τ: 1Н; 7,80 м.д.: д: 2Н; 8,00 м.д.: дд: 2Н; 8,15 м.д.: с: 2Н; 9,15 м.д.: с: 1Н; 9,30 м.д.: с: 1Н; 10,75 м.д.: с: 1Н; 10,85 м.д.: с: 1Н.
15 этил 2,6- дибромфенил 1,30 м.д.: т: ЗН; 3,30 м.д.: квд: 2Н; 7,35 м.д.: τ: 1Н; 7,80 м.д.: д: 2Н; 8,00 м.д.: дд: 2Н; 8,15 м.д.: с: 1Н; 8,50 м.д.: с: 1Н; 9,15 м.д.: с: 1Н; 9,20 м.д.: с: 1Н; 10,20 м.д.: с: 1Н; 10,70 м.д.: с: 1Н.
16 фенил 2,6- дихлорфенил 7,15 м.д.: τ; 1Н; 7,50-7,70 м.д.: м: 5Н; 7,75-8,10 м.д.: м: 4Н; 8,30 м.д.: с:
1Н; 9,25 м.д.: с: 1Н; 9,35 м.д.: с: 1Н; 9,50 м.д.: с: 1Н; 10,85 м.д.: с: 1Н; 13,30 м. д. : с: 1Н.
17 третбутил 3,5- диметоксифенил 1,50 м.д.: с: 9Н; 3,70 м.д.: с: 6Н; 6,65 м.д.: с: ЗН; 7,30 м.д.: с: 1Н; 8,00 м.д.: дд: 2Н; 8,20 м.д.: с: 1Н; 9,20 м.д.: с: 1Н; 9,30 м.д.: с: 1Н; 10,50 м.д.: с: 1Н; 10,70 м.д.: с: 1Н.
18 третбутил фенил 1,50 м.д.: с: 9Н; 7,25 м.д.: с: 1Н; 7,45-7,65 м.д.: м: 5Н; 8,00 м.д.: дд: 2Н; 8,20 м.д.: с: 1Н; 9,20 м.д.: с: 1Н; 9,35 м.д.: с: 1Н; 10,50 м.д.: с: 1Н; 10,75 м.д.: с: 1Н.
19 третбутил 2,6- диметилфенил 1,45 м.д.: с: 9Н; 2, 00 м.д.: с: 6Н; 6,55 м.д.: с: 1Н; 7,20-7,40: м: ЗН; 7,95 м.д.: дд: 2Н; 8,10 м.д.: с: 1Н; 9,15 м.д.: с: 1Н; 9,30 м.д.: с: 1Н; 10,45 м.д.: с: 1Н; 10,65 м.д.: с: 1Н.
20 третбутил 2,6- дифторфенил 1,45 м.д.: с: 9Н; 7,157,30: м: 2Н; 7,50-7,70 м.д.: м: 1Н; 7,95 м.д.: дд: 2Н; 8,25 м.д.: с: 1Н; 8,45 м.д.: с: 1Н; 9,15 м.д.: с: 1Н; 9,30 м.д.: с: 1Н; 10,50 м.д.: с: 1Н; 10,70 м.д..: с: 1Н.
21 изопропил 2,6- дихлорфенил 1,35 м.д.: д: 6Н; 3,80-4,00 м.д.: м: 1Н; 7,40-7,55 м.д.: м: 1Н; 7,60-7,65 м.д.: м: 2Н; 7,95 м.д.: дд: 2Н; 8,15 м.д.: с: 1Н; 8,60 м.д.: с: 1Н; 9,15 м.д.: с: 1Н; 9,25 м.д.: с: 1Н; 10,45 м.д.:. д: 1Н; 10,75 м.д.: с.ΊΗ.
- 13 014312
Соединения по изобретению являлись объектом фармакологических исследований, позволяющих определить противораковую активность.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению тестировали ίη νίΐτο на панели линий человеческих опухолевых клеток:
рака груди: ΜΌΑ-ΜΒ231 (Атепсап Туре си1!иге со11сс11оп. КоскуШе, Мату1апб, υδΑ, АТСС-НТВ26), ΜΌΑ-Α1 или ΜΌΑ-ΑΌΚ (называемая линия шиШ-бтид ге5№ап1 ΜΌΚ и описанная Е. Со11отЬ е! а1., СуЮтейу, 12 (1): 15-25, 1991) и ΜСΕ7 (ΑΤ^-ΗΤΒ22);
рака простаты: Όυ145 (ΑΤ^-ΗΤΒ81) и РСЗ (ΑΤ^<ΚΜ435);
рака ободочной кишки: НТС116 (ΑΤ^-€^247) и НСТ15 (АТСС-ССЬ225);
рака легких: Н460 (описан С’апшс11ае1 в Сапсег Яекеатсй 47(4): 936-942, 1987, выдается Ыа!юпа1 Сапсег 1п8111и(е, Етебепск Сапсег Яекеатсй апб ^еνе1οртеη! Сеп!ег, Етебепск, Μа^у1аηб, υδΑ);
глиобластомы: 8Е268 (описана ХУеЦркак Вюсйетка1 & Вюрйуыса1 Яекеатсй Сотшишсабопз 132 (1): 284-289, 1985, выдается Ыа!юпа1 Сапсег 1п8111и(е, Етебепск Сапсег Яекеатсй апб ^еνе1οртеη! Сеп!ег, Етебепск, Μа^у1аηб, υδΑ);
лейкемии: СМЕ^ (описана Кипуаша е! а1., В1ооб, 74: 1989, 1381-1387, 8оба е! а1., ΒτίΐίδΗ 1оитпа1 о! Наета!о1оду, 59; 1985, 671-679 и Птех1ег, Ьеикетха Яекеатсй, 18: 1994, 919-927 и выдается фирмой ΌδΜΖ (ОеиЕсНе 8атт1ипд νοη Μ^к^οο^даη^8теη ипб Ζе11ки1!и^еη СтЬН) Μа8сйе^οбе^ \Уед 1Ь, 38124 Β^аиη8ск^е^д, Сегтапу), К-562 (описана Ьо/хю е! а1., 1. №111. Сапсег. ИгД. 50: 535 (1973), Ьо/хю е! а1., Б1ооб 45: 321 (1975), выдается ΌδΜΖ п Α^ 10), КС-1а (описана Коей1ет е! а1., Б1ооб 56: 265 (1980), выдается ΌδΜΖ п Α^421) и Ка§ит1-1 (описана Α^ιι е! а1., Б1ооб 77: 2031 (1991,) выдается ΌδΜΖ п Α^ 220).
Клеточную пролиферацию и жизнеспособность определяли тестом с использованием 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолия (ΜΤδ) по методу ЕцрзЬйа Т. е! а1., Опсо1оду, 2003, 64(4), 399-406. В этом тесте измеряют митохондриальную способность живых клеток трансформировать ΜΤδ в окрашенное соединение после 72 ч инкубирования соединения формулы (I) по изобретению.
Концентрации соединения по изобретению, которые приводят к 50%-ной потере пролиферации клеток и жизнеспособности (С150) составляют от 1 нМ до 10 мкМ в зависимости от линии опухолевых клеток и тестируемого соединения. Например, соединение п1 приводит к С150 при 40 нМ линии К-562, С150 при 50 нМ линии КС-1а и С150 при 40 нМ линии Ка§ит1-1. Соединение п5 приводит к С150 при 5 нМ, соединение п9 приводит к С150 при 19 нМ, соединение п13 приводит к С150 при 74 нМ линии К-562. Соединение п7 приводит к С150 при 43 нМ линии δΕ268.
Таким образом, согласно изобретению оказалось, что соединения формулы (I) вызывают снижение пролиферации и жизнеспособности опухолевых клеток. Таким образом, оказалось, что соединения по изобретению обладают противораковой активностью и активностью в лечении других пролиферативных заболеваний, таких как псориаз, рестеноз, артериосклероз, СПИД, например, а также заболеваний, вызванных пролиферацией клеток гладких сосудистых мышц и ревматоидного полиартрита.
Таким образом, в соответствии с другим из аспектов объектом изобретения являются лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I) или соль присоединения последнего с фармацевтически приемлемой кислотой либо гидрат или сольват соединения формулы (I).
Эти лекарственные средства используются в терапии, в частности в лечении или профилактике заболеваний, вызванных или обостренных пролиферацией клеток, и в частности опухолевых клеток. Продукт по изобретению можно использовать для получения лекарственного средства, пригодного для лечения патологического состояния, в частности рака.
В качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток эти соединения пригодны для профилактики и лечения лейкемий, твердых опухолей, как первичных, так и метастатических, карцином и рака, в частности рака груди; рака легких; рака тонкой кишки, рака ободочной кишки и прямой кишки; рака дыхательных путей, ротоглотки и нижнего отдела глотки, рака пищевода, рака печени, рака желудка, рака желчных протоков, рака желчного пузыря, рака поджелудочной железы; рака мочевыводящих путей, включая почки, уротелий, и мочевой пузырь; рака женского половой системы, включая рак матки, шейки матки, яичников, хориокарциному и трофобластому; рака мужской половой системы, включая рак простаты, семенных пузырьков, яичек, опухолей зародышевых клеток; рака эндокринных желез, включая рак щитовидной железы, гипофиза, надпочечников; рака кожи, включая гемангиомы, меланомы, саркомы, включая саркому Капоши; опухолей мозга, нервов, глаз, оболочки головного мозга, включая астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, нейриномы, нейробластомы, невриномы, менингиомы; злокачественные гемопоэтические опухоли; лейкемии ^сий Ьутрйосубс Ьеикетха (ΑΤΌ), ΑίΜ^ Μуе1ο^б Ьеикетха (ΑΜΕ), Сйгошс Μуе1ο^б Ьеикетха (ΕΜΌ), Сйгошс 1утр1юсубс 1еикет1а (СЕЕ)), хлоромы, плазмоцитомы, лейкемии клеток Т или В, лимфомы неходжкинские или ходжскинские, миеломы, различные злокачественные болезни крови.
В соответствии с другим из своих аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного вещества соединение по изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по изобретению
- 14 014312 или фамацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват указанного соединения, а также по меньшей мере один фамацевтически приемлемый эксципиент. Фармацевтическая композиция может также дополнительно содержать другое активное противораковое соединение.
Указанные эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и требуемого способа введения из традиционных эксципиентов, известных специалисту.
В фармацевтических композициях по изобретению для введения перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, через нос, чрескожного или ректального активное вещество указанной выше формулы (I) или возможно его соль, сольват или гидрат можно вводить в виде разовой формы введения в смеси с традиционными фармацевтическими эксципиентами животным и людям для профилактики или лечения нарушений или заболеваний, указанных выше.
К соответствующим разовым формам введения относятся пероральные формы, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для введения сублингвального, орального, интратрахеального, через глаза, через нос, путем ингаляции, формы введения местного, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного, формы ректального введения или имплантаты. Для местного применения можно использовать соединения по изобретению в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
В качестве примера стандартная лекарственная форма соединения по изобретению в форме таблетки может содержать следующие компоненты: соединение по изобретению 50,0 мг манит 223,75 мг натриевая кроскармеллоза 6,0 мг кукурузный крахмал 15,0 мг гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг стеарат магния 3,0 мг
Соединения формулы (I), указанные выше, можно использовать в суточных дозах от 0,002 до 2000 мг на 1 кг массы тела млекопитающего, подлежащего лечению, предпочтительно суточная доза составляет от 0,1 до 300 мг/кг. Доза, вводимая человеку, может варьировать предпочтительно от 0,02 до 10000 мг в сутки, более конкретно от 1 до 3000 мг в зависимости от возраста пациента или цели приема: для профилактики или лечения.
Существуют отдельные случаи, когда дозы должны быть увеличены или уменьшены; такие дозы не выходят за рамки изобретения. В соответствии с традиционной практикой дозировку для каждого пациента подбирает врач в зависимости от способа введения, массы тела или индивидуальной реакции пациента.
Настоящее изобретение в соответствии с другим своим аспектом относится также к способу лечения патологий, указанных выше, который включает в себя введение пациенту эффективной дозы соединения по изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей или гидратов, или сольватов.
В соответствии с настоящим изобретением одно или несколько соединений формулы (I) можно вводить в комбинации с одним или несколькими противораковыми активными веществами, в частности такими противоопухолевыми соединениями, как алкилирующие агенты, такие как алкилсульфонаты (бусульфан), дакарбазин, прокарбазин, азотсодержащие горчицы (хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил), циклофосфамид, изосфамид, соединения нитромочевины, такие как кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин; противоопухолевые алкалоиды, такие как винкристин, винбластин; таксаны, такие как паклитаксел или таксотер; противоопухолевые антибиотики, такие как актиномицин; вещества, образующие соединение внедрения; противоопухолевые антиметаболиты, антагонисты фолатов, метотрексат, ингибиторы синтеза пуринов; аналоги пурина, такие как меркаптопурин, 6-тиогуанин; ингибиторы синтеза пиримидинов, ингибиторы ароматазы, капецитабин, аналоги пиримидина, такие как фторурацил, гемцитабин, цитарабин и цитозин арабинозид; брекинар; ингибиторы топоизомераз, такие как камтотецин или этопозид; гормональные противораковые агонисты и антагонисты, включая тамоксифен; ингибиторы киназы, имтиниб; ингибиторы факторов роста; противовоспалительные, такие как пентозан полисульфат, кортикостероиды, преднизон, дексаметазон; антитопоизомеразы, такие как этопозид, антрациклины, включая доксорубицин, блеомицин, митомицин и метрамицин; противораковые металлические комплексы, комплексы платины, цисплатин, карбоплатин, оксолиплатин; интерферон альфа, трифенилтиофосфорамид, алтретамин; антиангеогенные агенты; талидомид; иммунотерапевтические добавки; вакцины.
В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы (I) можно также вводить в комбинации с одним или несколькими другими активными веществами, пригодными в отношении одной из указанных патологий, например противорвотным, обезболивающим, противовоспалительным средством, средством от похудения.
- 15 014312
Можно также совмещать применение соединений по настоящему изобретению с лучевой терапией. Эти виды лечения могут использоваться одновременно, отдельно, последовательно. Лечение назначается врачом в зависимости от заболевания.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (1) отличающееся тем, что Лг2 и К1 обозначают соответственно
  2. 2,6-дихлорфенил и трет-бутил, или
    2-бром-6-хлорфенил и трет-бутил, или
    2.6- дихлорфенил и этил, или
    2.6- дибромфенил и трет-бутил, или
    2.6- дибромфенил и этил, или
    2.6- дихлорфенил и фенил, или
  3. 3.5- диметоксифенил и трет-бутил, или фенил и трет-бутил, или
    2.6- диметилфенил и трет-бутил, или
    2.6- дифторфенил и трет-бутил, или
    2.6- дихлорфенил и изопропил.
    2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что им является
    3. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что оно находится в форме нехиральной, или рацемической, или обогащенной стереоизомером, или обогащенной энантиомером; тем, что оно возможно превращено в соль и тем, что оно возможно является гидратированным или сольватированным.
  4. 4. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения нарушений, вызванных или обостренных пролиферацией клеток, отличающаяся тем, что она содержит соединение по любому из пп.1-3, а также по меньшей мере один фармацевически приемлемый эксципиент.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере одно противораковое активное соединение.
  6. 6. Лекарственное средство для профилактики или лечения нарушений, вызванных или обостренных пролиферацией клеток, отличающееся тем, что оно содержит соединение по любому из пп.1-3, или соль присоединения этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват указанного соединения.
  7. 7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 в качестве противоракового агента.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-3 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения нарушений, вызванных или обостренных пролиферацией клеток.
  9. 9. Применение по п.8 для лечения или профилактики лейкемий, солидных опухолей, первичных или метастатических карцином и рака.
  10. 10. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что вводят во взаимодействие соединение формулы
    СН3 θ в которой К1 и Аг2 такие, как определены в п.1, с амином формулы мн2
    - 16 014312
  11. 11. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что вводят во взаимодействие: (1) соединение формулы в которой К10 обозначает исходную группу, такую как (а) галоген или (Ь) алкил-8(О)т-, где т=0, 1 или 2; К11 обозначает N1 Ιί.χθ)-ΝΙ 1-1<,; и (ϋ) амин формулы в котором:
    a) если К10 обозначает галоген или алкил-8(О)т-, где т=2, взаимодействие проводят в растворителе, предпочтительно полярном, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя;
    b) если К10 обозначает алкил-8(О)т-, где т=0 или 1, взаимодействие осуществляют с расплавом соединения или с соединением формулы в котором аминогруппа предварительно превращена в соль или защищена.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что в формуле (ЛЬ) К10 представляет собой галоген.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800223A 2005-07-01 2006-06-29 ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ EA014312B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0507032A FR2887882B1 (fr) 2005-07-01 2005-07-01 Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique
PCT/FR2006/001518 WO2007003765A1 (fr) 2005-07-01 2006-06-29 DERIVES DE PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE, LEUR PREPARATION, LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800223A1 EA200800223A1 (ru) 2008-06-30
EA014312B1 true EA014312B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=36096420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800223A EA014312B1 (ru) 2005-07-01 2006-06-29 ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ

Country Status (40)

Country Link
US (2) US7504406B2 (ru)
EP (2) EP1902054B1 (ru)
JP (1) JP4472009B2 (ru)
KR (1) KR101298344B1 (ru)
CN (2) CN102260258B (ru)
AR (1) AR054812A1 (ru)
AT (1) ATE423119T1 (ru)
AU (1) AU2006264801B2 (ru)
BR (1) BRPI0613020A2 (ru)
CA (1) CA2610794C (ru)
CR (1) CR9568A (ru)
CY (2) CY1110457T1 (ru)
DE (1) DE602006005246D1 (ru)
DK (2) DK2020410T3 (ru)
DO (1) DOP2006000145A (ru)
EA (1) EA014312B1 (ru)
EC (1) ECSP078011A (ru)
ES (2) ES2322101T3 (ru)
FR (1) FR2887882B1 (ru)
HR (2) HRP20090236T1 (ru)
IL (1) IL187900A0 (ru)
JO (1) JO2550B1 (ru)
MA (1) MA29561B1 (ru)
ME (1) ME01813B (ru)
MX (1) MX2007016239A (ru)
MY (1) MY143089A (ru)
NO (1) NO20080418L (ru)
NZ (1) NZ564072A (ru)
PA (1) PA8684801A1 (ru)
PE (1) PE20070139A1 (ru)
PL (2) PL2020410T3 (ru)
PT (2) PT2020410E (ru)
RS (2) RS50781B (ru)
SI (2) SI1902054T1 (ru)
TN (1) TNSN07440A1 (ru)
TW (1) TWI321566B (ru)
UA (1) UA92021C2 (ru)
UY (1) UY29645A1 (ru)
WO (1) WO2007003765A1 (ru)
ZA (1) ZA200711032B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2873118B1 (fr) 2004-07-15 2007-11-23 Sanofi Synthelabo Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique
FR2887882B1 (fr) * 2005-07-01 2007-09-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique
FR2896246B1 (fr) 2006-01-13 2008-08-15 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.
FR2910813B1 (fr) * 2006-12-28 2009-02-06 Sanofi Aventis Sa Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies
JP2012505836A (ja) 2008-10-17 2012-03-08 アカール ファーマ ピーティーワイ リミテッド Ｓ１ｐ受容体モジュレーターおよびそれらの使用
WO2010042998A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators
FR2948568B1 (fr) * 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
CN103204825B (zh) * 2012-01-17 2015-03-04 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻唑化合物及其制备方法和用途
EP2638911A1 (en) 2012-03-14 2013-09-18 Sanofi Novel combinations for treating acute myeloid leukaemia or chronic myeloid leukaemia
CN103833771A (zh) * 2012-11-22 2014-06-04 天津滨江药物研发有限公司 作为蛋白激酶Mek抑制剂的苯并五元杂环化合物及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0790997B1 (en) * 1994-11-14 2000-03-22 Warner-Lambert Company 6-ARYL PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION
WO2001055147A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-02 Warner-Lambert Company PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE-2,7-DIAMINE KINASE INHIBITORS
WO2001070741A1 (en) * 2000-03-06 2001-09-27 Warner-Lambert Company 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
WO2003000011A2 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyridopyrimidines and uses thereof
WO2004085436A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-carboxylic acid derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171218A (en) 1967-11-09 1969-11-19 Parke Davis & Co New Heterocyclic Amine Compounds and Methods for their Production
JPH04128276A (ja) 1990-09-19 1992-04-28 Pfizer Pharmaceut Co Ltd アミノベンゾサルタム誘導体およびその用途
IL115256A0 (en) 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
US5620981A (en) 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
DE60135854D1 (de) 2000-08-04 2008-10-30 Warner Lambert Co 2-(4-Pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7-one
AU2002952453A0 (en) * 2002-11-01 2002-11-21 Novogen Research Pty Ltd Aminated isoflavonoid derivatives and uses thereof
US20050009849A1 (en) 2003-01-03 2005-01-13 Veach Darren R. Pyridopyrimidine kinase inhibitors
WO2005105097A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
FR2873118B1 (fr) 2004-07-15 2007-11-23 Sanofi Synthelabo Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique
FR2887882B1 (fr) * 2005-07-01 2007-09-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique
FR2896246B1 (fr) 2006-01-13 2008-08-15 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.
US8338435B2 (en) * 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0790997B1 (en) * 1994-11-14 2000-03-22 Warner-Lambert Company 6-ARYL PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION
WO2001055147A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-02 Warner-Lambert Company PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE-2,7-DIAMINE KINASE INHIBITORS
WO2001070741A1 (en) * 2000-03-06 2001-09-27 Warner-Lambert Company 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
WO2003000011A2 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyridopyrimidines and uses thereof
WO2004085436A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-carboxylic acid derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREW M. THOMPSON ET AL.: "Synthesis and Structure-Activity Relationships of soluble 7-Substituted 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2-amines and Related Ureas as Dual Inhibitors of the Fibroplast Growth Factor Receptor-1 and Vascular Endothelial growth factor Receptor-2 Tyrosine Kinasess". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY., vol. 48, no. 14, 17 June 2005 (2005-06-17), pages 4628-4653, XP002372558, USAMERICAN CHEMICAL SOCIETY, the whole document *
SCHROEDER M.S. ET AL.: "SOLUBLE 2-SUBSTITUTED AMINOPYRIDO?ä2,3-D?£PYRIMIDIN-7-YL UREAS. STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS AGAINST SELECTED TYROSINE KINASES AND EXPLORATION OF IN VITRO AND IN VIVO ANTICANCER ACTIVITY". 7 June 2001 (2001-06-07), JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, PAGE(S) 1915-1926, XP001152609, ISSN: 0022-2623, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2020410E (pt) 2014-03-20
MA29561B1 (fr) 2008-06-02
WO2007003765A1 (fr) 2007-01-11
CN101213196A (zh) 2008-07-02
SI1902054T1 (sl) 2009-06-30
DOP2006000145A (es) 2008-01-31
CY1110457T1 (el) 2015-04-29
EA200800223A1 (ru) 2008-06-30
PT1902054E (pt) 2009-04-22
ME01813B (me) 2014-09-20
IL187900A0 (en) 2008-03-20
KR101298344B1 (ko) 2013-08-20
CN102260258B (zh) 2015-01-07
NZ564072A (en) 2012-02-24
TNSN07440A1 (en) 2009-03-17
HRP20090236T1 (hr) 2009-05-31
HRP20140246T1 (hr) 2014-06-20
EP2020410A1 (fr) 2009-02-04
ES2450067T3 (es) 2014-03-21
AU2006264801A1 (en) 2007-01-11
HK1122797A1 (en) 2009-05-29
CN101213196B (zh) 2011-09-07
JP4472009B2 (ja) 2010-06-02
EP1902054A1 (fr) 2008-03-26
US20090163522A1 (en) 2009-06-25
FR2887882B1 (fr) 2007-09-07
CA2610794A1 (fr) 2007-01-11
ZA200711032B (en) 2009-04-29
TWI321566B (en) 2010-03-11
RS53211B (sr) 2014-08-29
FR2887882A1 (fr) 2007-01-05
PE20070139A1 (es) 2007-03-07
US8008310B2 (en) 2011-08-30
AU2006264801B2 (en) 2012-05-10
JO2550B1 (en) 2010-09-05
ATE423119T1 (de) 2009-03-15
ES2322101T3 (es) 2009-06-16
CN102260258A (zh) 2011-11-30
DE602006005246D1 (de) 2009-04-02
KR20080021714A (ko) 2008-03-07
PL1902054T3 (pl) 2009-07-31
EP1902054B1 (fr) 2009-02-18
JP2008544975A (ja) 2008-12-11
DK1902054T3 (da) 2009-06-15
UA92021C2 (ru) 2010-09-27
PA8684801A1 (es) 2007-01-17
US20080176874A1 (en) 2008-07-24
MY143089A (en) 2011-03-15
TW200745102A (en) 2007-12-16
ECSP078011A (es) 2008-01-23
EP2020410B1 (fr) 2013-12-18
CR9568A (es) 2008-02-20
BRPI0613020A2 (pt) 2010-12-14
US7504406B2 (en) 2009-03-17
NO20080418L (no) 2008-03-28
AR054812A1 (es) 2007-07-18
PL2020410T3 (pl) 2014-05-30
UY29645A1 (es) 2007-01-31
RS50781B (sr) 2010-08-31
MX2007016239A (es) 2008-03-06
DK2020410T3 (en) 2014-03-24
CY1114989T1 (el) 2016-12-14
CA2610794C (fr) 2012-02-21
SI2020410T1 (sl) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103703004B (zh) 作为parp抑制剂的稠合的四环或五环的二氢二氮杂*并咔唑酮
HK1250159A1 (zh) Brk抑制性化合物
WO2012159565A9 (zh) 6-(芳基甲酰)咪唑并[1，2-a]嘧啶和6-(芳基甲酰)[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
US8008310B2 (en) Derivatives of pyrido[2,3-d]pyrimidine, the preparation thereof, and the therapeutic application of the same
EA028052B1 (ru) АЛКИЛАМИДЗАМЕЩЁННЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα
JP6850361B2 (ja) キナーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用
KR20200078610A (ko) 아미노치환 질소함유 축합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도
CN108191837A (zh) PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂及其药物组合物和应用
EA011406B1 (ru) Производные пиридо-пиримидина, их получение, их применение в терапии
CN111153891B (zh) 一种取代苯并咪唑类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂及其药物组合物和应用
CN103664734B (zh) 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用
CN115109058B (zh) 一种用于治疗胃癌的药物及其制备方法
CN108341837A (zh) 一种抑制激酶化合物及其在医学上的用途
WO2025008526A1 (en) Compounds containing a dialkylaryl moiety and their use
CN118359616A (zh) 一种作为治疗神经系统疾病和肿瘤的多环化合物
CN119173517A (zh) 选择性her2和her2异变抑制剂
WO2019232663A1 (zh) 一类具有抗癌活性的氨基取代吲嗪类化合物及其衍生物
HK1163102A (en) Derivatives of pyrido[2,3-d]pyrimidine, the preparation thereof, and the therapeutic application of the same
HK1122797B (en) Derivatives of pyrido[2,3-d]pyrimidine, the preparation thereof, and the therapeutic application of the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU