EA003837B1 - Способ получения пантотената кальция - Google Patents
Способ получения пантотената кальция Download PDFInfo
- Publication number
- EA003837B1 EA003837B1 EA200100714A EA200100714A EA003837B1 EA 003837 B1 EA003837 B1 EA 003837B1 EA 200100714 A EA200100714 A EA 200100714A EA 200100714 A EA200100714 A EA 200100714A EA 003837 B1 EA003837 B1 EA 003837B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- calcium pantothenate
- aqueous solution
- crystalline
- organic solvent
- crystals
- Prior art date
Links
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 title claims abstract description 107
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 title claims abstract description 106
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 67
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 29
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 claims description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 9
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 4
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000011346 highly viscous material Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- -1 2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutyryl Chemical group 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N [Ca].[Ca] Chemical compound [Ca].[Ca] CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010033685 Pantothenic acid deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- YQYUWUKDEVZFDB-UHFFFAOYSA-N mmda Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC2=C1OCO2 YQYUWUKDEVZFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011860 particles by size Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000004901 spalling Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
Abstract
Способ получения нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция, который включает стадии: (1) перемешивания пересыщенного водного раствора, содержащего пантотенат кальция в количестве 60% (мас./мас.) или более, например, при помощи измельчающей мельницы, с получением суспензии кристаллов; и (2) высушивания суспензии. Может быть эффективно получен нерастекающийся кристаллический пантотенат кальция, который, по существу, не содержит органического растворителя.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения нерасплывающегося, кристаллического пантотената кальция. Кроме того, настоящее изобретение относится к нерасплывающемуся, кристаллическому пантотенату кальция, который, по существу, не содержит органический растворитель, и к способу его получения.
Пантотенат кальция (монокальций бис[(К)Ы-(2,4-дигидрокси-3,3-диметилбутирил)-в-аланинат]; далее сокращенно обозначается ПК) является лекарственным средством, включенным в Фармакопею Японии и широко применяемым для профилактики и терапевтического лечения дефицита пантотеновой кислоты, а также терапевтического лечения контактного дерматита, острой и хронической экземы и т.п. Это вещество является высокорастворимым в воде, и при нагревании его водного раствора, чистота вещества понижается в результате гидролиза. Следовательно, в качестве способов промышленного получения высокочистого продукта использовался способ распыления водного раствора, и сушки полученных частиц горячим воздухом с получением продукта в аморфной форме, или способ осаждения кристаллов из метанольного раствора и сбора осажденных веществ фильтрованием и последующей сушки теплым воздухом с получением аморфного продукта. Однако существует проблема того, что аморфные продукты гигроскопичны, и они будут расплываться при абсорбировании влаги при применении для получения отвержденных порошков.
До настоящего времени были известны такие кристаллы пантотената кальция, как кристаллы α-типа, β-типа и γ-типа, а также 4СН3ОН-1Н2О сольват и моногидрат как кристаллы, к которым присоединен растворитель (см. 1падак1 е! а1., Сйет. Рйатт. Ви11., 24, рр.3097-3102, 1976, в том, что касается идентификации и подробного описания каждой кристаллической формы). Из них 4СН3ОН-1Н2О сольват является гигроскопичным и расплывающимся. Поэтому было желательно разработать промышленно применимый способ получения кристаллов α-типа, β-типа и γ-типа или моногидрата, которые являются нерасплывающимися. Однако способ, которым можно стабильно получать какие-либо из этих нерасплывающихся кристаллов в больших количествах, еще не разработан.
Что касается получения пантотената кальция, предлагались способы, включающие стадии кристаллизации ПК (пантотената кальция) из органического растворителя, такого как метанол, и растворения полученных кристаллов в воде, концентрирования полученного раствора, и последующего добавления метанола и нагревания смеси с получением нерасплывающихся игольчатых кристаллов (т.пл. 195-196°С) (Йеху,
Н. е! а1., РАтет. Сйет. 8ос., 63, рр.2846-2847, 1941); предлагался также способ получения кристаллов из метанольного раствора, которые отличаются от кристаллов, полученных вышеуказанным способом Йеху е! а1. (т. пл. 153,5154°С) (ЕипайакЫ е! а1., Керой о£ ΚΙΚΕΝ (!йе I П8111и1е о£ Рйуыса1 апб Сйет1са1 Кекеатсй), 22, 681, 1943); способ, включающий стадию добавления подходящего количества воды к метанольному раствору для осаждения кристаллов (1арапе§е Ра1еп1 Риййсайоп №. 8йо. 402330/1965); способ осаждения оптически активного продукта из содержащего воду метанольного раствора (Зарапехе Ра1еп1 Риййсайоп №. 8йо. 49-27168/1974); способ сбора ПК из метанольного раствора (Зарапехе Ра1еп1 Ипехаттеб Риййсайоп №. 8йо. 53-108921/1978); способ получения композиции с использованием лактата магния и т.п. (ЕР394022А1); способ, включающий стадию сбора ПК из ферментного раствора, где метанол добавляют к водному раствору ПК в высокой концентрации около 50% мас./об. для доведения концентрации метанола до 90% об./об. (ЕР822989А1); и способ получения ПК с использованием трансформанта, где метанол добавляют к концентрированному раствору ПК, примерно 45-55% мас./мас.(ЕР859848А1).
Все указанные выше способы включают использование для кристаллизации смешанного растворителя, воды и спиртового растворителя, такого как метанол, и не являются способами получения кристаллического ПК из его водного раствора. Недостатком традиционных способов, включающих использование метанола для кристаллизации ПК, является остаточный метанол, и поэтому желателен способ кристаллизации ПК из водного раствора. Однако до настоящего времени предпринималось очень мало таких попыток, поскольку ПК является высокорастворимым в воде веществом.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа эффективного получения нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция из водного раствора пантотената кальция, не содержащего органического растворителя, такого как метанол, и нерасплывающийся кристаллический пантотенат кальция, по существу не содержащий органического растворителя.
Авторами настоящего изобретения проведены интенсивные исследования для достижения вышеуказанных задач. В результате было обнаружено, что желаемый нерасплывающийся кристаллический пантотенат кальция можно эффективно получать в промышленном масштабе путем интенсивного перемешивания пересыщенного водного раствора пантотената кальция, который, по существу не содержит органического растворителя, и сушки полученной вязкой суспензии кристаллов. Настоящее изобретение было создано на основе этих открытий.
Настоящее изобретение, таким образом, предлагает способ получения нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция, который включает стадии:
(1) перемешивания пересыщенного водного раствора, содержащего пантотенат кальция в количестве 60% (мас./мас.) или более, с получением суспензии кристаллов; и (2) сушки полученной суспензии.
В соответствии с предпочтительными вариантами воплощения настоящего изобретения, предлагается указанный выше способ, в котором пересыщенный водный раствор по существу не содержит органического растворителя; указанный выше способ, где к пересыщенному водному раствору на стадии (1) добавляют затравочный кристалл нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция, например в количестве 0,1% (мас./мас.) или более; указанный выше способ, где нерасплывающийся кристаллический пантотенат кальция является кристаллическим веществом, которое включает кристаллы α-формы, моногидрат или их смесь; указанный выше способ, в котором пересыщенный водный раствор содержит пантотенат кальция в количестве от 60 до 74% (мас/мас); и указанный выше способ, в котором перемешивание осуществляют с использованием дробилки для мокрого вещества.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается пантотенат кальция, который получают указанным выше способом; нерасплывающийся кристаллический пантотенат кальция, который получают из пересыщенного водного раствора пантотената кальция, по существу не содержащего органического растворителя. Настоящее изобретение также относится к пантотенату кальция, который содержит кристаллический компонент в количестве, достаточном для предотвращения расплывания, и который по существу не содержит органического растворителя.
Кроме того, настоящее изобретение относится к пересыщенному водному раствору пантотената кальция, который содержит пантотенат кальция в количестве 60% (мас./мас.) или более и по существу не содержит органического растворителя. Этот пересыщенный водный раствор используют для получения нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция, который по существу не содержит органического растворителя. Настоящее изобретение, кроме того, относится к вышеуказанному пересыщенному водному раствору, который используют для получения нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция, который по существу не содержит органического растворителя, и к использованию вышеуказанного пересыщенного водного раствора для получения нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция, который по существу не содержит органического растворителя.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена схема рентгеноструктурного анализа кристаллического панто тената кальция, включающего моногидрат, полученного в примере 1.
На фиг. 2 представлена схема рентгеноструктурного анализа кристаллического пантотената кальция, включающего кристаллы αформы, полученного в примере 2.
На фиг. 3 представлена полученная под электронным микроскопом фотография (увеличение в 500 раз) кристаллического пантотената кальция, включающего кристаллы α-формы, полученного в примере 3.
На фиг. 4 представлена полученная под электронным микроскопом фотография (увеличение в 50 раз) кристаллического пантотената кальция, включающего кристаллы α-формы, полученного в примере 3 после испытания на гигроскопичность.
На фиг. 5 представлена полученная под электронным микроскопом фотография (увеличение в 500 раз) аморфного пантотената кальция.
На фиг. 6 представлена полученная под электронным микроскопом фотография (увеличение в 50 раз), на которой показано состояние аморфного пантотената кальция после испытания на гигроскопичность.
На фиг. 7 представлена схема рентгеноструктурного анализа кристаллического пантотената кальция, включающего кристаллы αформы, полученного в примере 3.
На фиг. 8 представлена схема рентгеноструктурного анализа аморфного пантотената кальция.
Лучший способ осуществления изобретения
Пантотенат кальция, полученный способом по настоящему изобретению, является нерасплывающимся и кристаллическим веществом, включающим нерасплывающийся кристалл пантотената кальция и характеризующийся тем, что по существу не содержит органического растворителя. Пантотенат кальция, полученный способом по настоящему изобретению, включает, по меньшей мере, один тип нерасплывающихся кристаллов пантотената кальция. Содержание кристаллов может быть равным или больше, чем уровень, обеспечивающий определяемые пики при помощи рентгеноструктурного анализа, а остальная часть может быть аморфным веществом. Термин кристаллический, используемый в данном описании, означает, что исключают вещество, где пантотенат кальция находится в состоянии полностью аморфного вещества (т.е. состояние, при котором ни один пик не является, по существу, определимым рентгеноструктурным анализом), и этот термин охватывает вещество, содержащее аморфную часть, а также вещество, состоящее по существу полностью из кристаллов. Следовательно, термин кристаллический не следует понимать так, что он исключает вещество, содержащее аморфную часть. Пантотенат кальция по на стоящему изобретению, однако, должен содержать достаточное количество кристаллического компонента для предотвращения растекания.
Термин нерастекающийся, используемый в настоящем описании, означает, что вещество является негигроскопичным (как правило, количество абсорбируемой влаги составляет 5% или менее при 40°С и относительной влажности 82% через 24 ч) или не растекается при абсорбировании влаги. Более конкретно, этот термин означает, что макроскопически не обнаруживают никакого растекания в части или на всей поверхности твердого пантотената кальция при 40°С и относительной влажности 82% в течение 24 ч. Пантотенат кальция по настоящему изобретению, включающий количество кристаллического компонента, достаточное для предотвращения растекания, является примером нерастекающегося и кристаллического пантотената кальция.
В соответствии с изобретением нерастекающийся пантотенат кальция, по существу, не содержащий органического растворителя, можно получить путем осуществления кристаллизации и сушки без использования органического растворителя. Содержание органического растворителя в пантотенате кальция по настоящему изобретению составляет около 1000 ч/млн или менее, предпочтительно около 500 ч/млн или менее, более предпочтительно около 100 ч/млн или менее. Содержание органического растворителя можно измерить известными аналитическими методами. Конкретно, измерения осуществляют с использованием газовой хроматографии.
Пантотенат кальция, полученный способом по настоящему изобретению, содержит в качестве нерасплывающегося кристалла кристалл α-типа, кристалл β-типа или кристалл γтипа, или моногидрат или их смесь. Характерные особенности и классификация указанных выше кристаллов подробно описаны в статье 1падак1 е1 а1.(Сйеш. Рйатш. Ви11., 24, рр.30973102, 1976). Как правило, каждый из этих кристаллов является определенно различимым методом рентгеноструктурного анализа и методом инфракрасной спектроскопии, и поэтому каждый из кристаллов можно идентифицировать. Указанные выше четыре типа кристаллов до настоящего времени были известны как нерастекающиеся кристаллы; однако, существует возможность того, что может существовать нерастекающийся кристалл, отличный от этих четырех типов кристаллов. Кристаллический пантотенат кальция, полученный способом по настоящему изобретению, может содержать такой новый нерастекающийся кристалл. Кристаллы пантотената кальция иногда могут вызывать переход (превращение одной фазы в другую), и кристаллическая форма иногда может изменяться в процессе получения, таком как перемешивание.
Первая стадия способа по настоящему изобретению включает интенсивное перемешивание пересыщенного водного раствора пантотената кальция с получением суспензии кристаллов. Способ получения пересыщенного водного раствора пантотената кальция практически не ограничен. Как правило, водный раствор пантотената кальция можно концентрировать с получением концентрированного водного раствора, содержащего пантотенат кальция в количестве 50% (мас./мас.) или больше, предпочтительно 55% (мас./мас.) или больше, более предпочтительно 60% (мас./мас.) или больше, и наиболее предпочтительно от 60 до 74% (мас./мас.).
Желательна более высокая степень чистоты пантотената кальция, используемого в качестве исходного материала. Обычно, можно использовать пантотенат кальция, полученный любым способом, включая пантотенат кальция, полученный синтетическим способом, способом, включающим ферментацию, или способом, использующим генноинженерную технологию. Такой пантотенат кальция может быть очищен повторной кристаллизацией или традиционными способами очистки, и его можно использовать для получения указанного выше пересыщенного водного раствора. Пантотенат кальция, используемый для получения пересыщенного водного раствора, может быть любым - аморфным, с кристаллами α-типа, с кристаллами βтипа, с кристаллами γ-типа, моногидратом или 4СН3ОН-1Н2О сольватом, можно также использовать смесь этих веществ. Когда используют пантотенат кальция в кристаллической форме, кристаллическая форма может отличаться от формы кристаллов, содержащихся в желаемом кристаллическом пантотенате кальция.
Способ концентрирования не имеет особых ограничений. Поскольку пантотенат кальция имеет тенденцию к разложению при нагревании, нагревание следует осуществлять при возможно более высокой, но не вызывающей разложения температуре и в течение короткого периода времени. Например, концентрирование можно осуществлять при пониженном давлении при 80°С или ниже, предпочтительно при 50°С или ниже. Концентрирование также можно осуществлять с использованием водяного пара при пониженном давлении при более высокой температуре, если нагревание используют в течение очень короткого периода времени. Концентрирование предпочтительно осуществляют при пониженном давлении, например 100 ммНд или ниже, более предпочтительно около 60 ммНд или ниже. Для концентрирования при пониженном давлении можно использовать, например, центрифужные тонкопленочные испарители, такие как Еуарог, выпускаемый фирмой Ока\\'ага МГд. Со., Ый., и выпарной аппарат.
Концентрирование пантотената кальция в пересыщенном водном растворе может составлять 50% (мас./мас.) или более, предпочтительно 55% (мас./мас.) или более, более предпочтительно 60% (мас./мас.) или более и наиболее предпочтительно от 60 до 74% (мас./мас.). Когда концентрация приближается к 60%, степень кристаллизации имеет тенденцию к улучшению. В случае, если эта величина превышает 74%, раствор может затвердевать с прогрессирующим выделением осадка, что засоряет оборудование и осложняет процесс. Когда концентрация раствора составляет величину ниже 50%, кристаллизация затруднена, и эффективность на стадии сушки снижается, что является нежелательным условием. Пересыщенный водный раствор, содержащий пантотенат кальция, должен по существу не содержать органического растворителя. Например, желательно, чтобы раствор не содержал органического растворителя (такого как метанол, этанол и изопропанол) в количестве, которое по существу снижает растворимость пантотената кальция. Хотя при использовании 4СН3ОН-1Н2О сольвата для получения пересыщенного водного раствора, в нем содержатся следы метанола, считается, что такой раствор по существу не содержит органического растворителя.
Вслед за перемешиванием пересыщенного водного раствора предпочтительно добавление нерасплывающегося затравочного кристалла, поскольку кристаллизация проходит очень быстро. Количество затравочного кристалла ограничено. Предпочтительно это количество может составлять 0,1% (мас./мас.) или более, более предпочтительно 1% (мас./мас.) или более. Затравочный кристалл может быть кристаллическим пантотенатом кальция, который может быть частично аморфным.
В альтернативном случае, в качестве затравочного кристалла можно использовать высушенный кристалл. Также можно использовать кристаллы, содержащие влагу-суспензию смеси воды и кристаллов. Обычно получают кристаллический пантотенат кальция, который содержит кристалл такой же кристаллической формы, как и добавляемый затравочный кристалл. Следовательно, тип затравочного кристалла можно выбирать в зависимости от типа продукта, который хотят получить. Однако, в зависимости от условий, таких как концентрация, форма кристаллов получаемого кристаллического пантотената кальция может в некоторых случаях переходить в форму, отличную от формы используемого затравочного кристалла.
Когда концентрация пантотената кальция в водном растворе выше, чем 50% (мас./мас.) после добавления затравочного кристалла, такой способ также входит в объем настоящего изобретения. Хотя кристаллизация желаемого продукта иногда может протекать без добавления затравочного кристалла, если операцию повторяют несколько раз или осуществляют непрерывную операцию, все же для первой операции предпочтительно добавление затравочного кристалла. Специалистам в данной области очевидно, что нет необходимости добавления затравочного кристалла в случае, если операцию повторяют несколько раз или при осуществлении непрерывной операции, как описано выше, и, следовательно, должно быть понятно, что способ получения, не предусматривающий добавление затравочного кристалла, также находится в объеме настоящего изобретения.
Средства для перемешивания не ограничены, и можно использовать любое обычное средство для механического перемешивания. Желательно, чтобы пересыщенный водный раствор перемешивали как можно более интенсивно. Перемешивание предотвращает частичное затвердевание и способствует кристаллизации. Для кристаллизации кристаллического пантотената кальция из пересыщенного водного раствора перемешивание не является существенным. Однако обычно перемешивание является существенным, поскольку скорость кристаллизации очень медленная и желаемый продукт нельзя эффективно получать в промышленном масштабе без перемешивания. Термин перемешивание, используемый в настоящем описании, следует понимать в его самом широком значении, включая обычные операции перемешивания, а также средства, способные к достижению физического эффекта, подобного перемешиванию, на стадии кристаллизации (например, вибрация, ультразвуковое перемешивание и т.д.).
Пересыщенный водный раствор пантотената кальция обычно является вязким, при использовании пересыщенного водного раствора, имеющего концентрацию более 60% (мас./мас.), суспензия кристаллов, из которой происходит выпадение кристаллов, является иногда слишком вязкой для ее эффективного перемешивания обычными устройствами для перемешивания. Для эффективного перемешивания вязкого пересыщенного водного раствора или суспензии кристаллов, как это указано выше, предпочтительно использование мельницы мокрого размола или машины для перемешивания высоковязких веществ. Примерами мельниц мокрого размола являются мельницы, в которых измельчающую среду (например, шарики или бусинки) помещают в контейнер для перемешивания и осуществляют интенсивное перемешивание для достижения измельчения; мельницы, в которых измельчение достигается за счет силы трения или центробежной силы путем кругового вращения среды или дробилки; мельницы периодического или непрерывного действия и т.д. Более конкретно, примеры включают мельницу мокрого размола, описанную в ЕР562958А, и типичное устройство, коммерчески доступное от фирмы Ыага МасЫиегу Со., Ы6. под торговым наименованием М1СЯО8. При использовании мельницы мокрого размола вязкую суспензию смешивают до гомогенного состояния и, следовательно, способ, использующий для перемешивания мельницу для смешивания мокрого вещества, является предпочтительным воплощением настоящего изобретения. В качестве машины для перемешивания высоковязких веществ можно использовать, например, машину типа ΌΜ для перемешивания высоковязких веществ, выпускаемую фирмой Эа11оп Согрогабои, ΌΎΜΟ-МШ, выпускаемую 8Ыпшаги Еп1егрп8е8, 1пс. и т.д.
Температура перемешивания желательно должна быть по возможности более высокой, пока не происходит разложение пантотената кальция. Обычно желательная температура составляет от 0 до 60°С, предпочтительно от 20 до 50°С. Когда температура слишком низкая, скорость кристаллизации иногда снижается. В основном желательно осуществлять перемешивание при 20°С или выше. Обычно кристаллизация завершается в течение от примерно 30 мин до нескольких часов с получением суспензии типа мази. Первую стадию можно осуществлять путем периодической обработки, или кристаллизационную обработку можно осуществлять непрерывно с подходящим временем выдерживания.
Вторая стадия способа согласно настоящему изобретению включает сушку указанной выше суспензии. Средства для сушки не ограничены, и сушку можно осуществлять с использованием сушильного аппарата, известного из уровня техники, в подходящих условиях. Желательно осуществлять сушку при температуре в пределах, предотвращающих образование аморфного вещества путем повторного растворения. Например, сушку можно осуществлять при температуре 80°С или ниже, предпочтительно 60°С или ниже, при атмосферном давлении или при пониженном давлении. При использовании распылительной сушилки, мгновенной вакуумной сушилки или сушилки с протеканием среды, сушку можно осуществлять при более высокой температуре. Сушку осуществляют поэтапно, и в периодическом процессе используют сушилку лотковой системы (либо с потоком воздуха, либо с системой вакуума), лиофилизатор и т.п. Сушку можно эффективно осуществлять с использованием сушильного аппарата для непрерывного процесса, который непрерывно подает материал и поставляет высушенный продукт, например, вакуумной сушилки непрерывного действия ленточного типа (например, Ве1тах, выпускаемой фирмой МГд. Со., ЬЙ). Например, метод сушки с поэтапным повышением температуры с использованием вакуумного сушильного аппарата непрерывного ленточного типа является подходящим для способа по настоящему изобретению, поскольку предотвращает повторный расплав продукта.
В альтернативном случае, можно использовать распылительную сушилку, вакуумную сушилку мгновенного действия (например, аппарат, выпускаемый фирмой Ыага МасЫпегу Со., ЬЙ.) и т.п.
Примеры
Настоящее изобретение далее более конкретно описывается посредством примеров. Однако объем изобретения не ограничен представленными ниже примерами.
Пример 1.
К пантотенату кальция (аморфный) (1,24 кг) добавляют воду и полностью его растворяют, полученный раствор концентрируют с использованием роторного испарителя при пониженном давлении примерно 20 ммНд при температуре внешней бани от 35 до 40°С с получением прозрачного раствора, содержащего 65% (мас./мас.) пересыщенного пантотената кальция. Полученный раствор (1,5 л) переносят в контейнер мельницы мокрого размола (М1СКО8 М1С-2, Ыага МасЫпегу, Со., ЬЙ), и затем в качестве затравочных кристаллов добавляют 10 г суспензии, содержащей моногидрат пантотената кальция (65% (мас./мас.)). Смесь перемешивают в неизменяющихся условиях при температуре 25° и скорости перемешивания 500 об./мин. Суспензию затравочных кристаллов, используемую для этой операции, получают путем добавления 1 г порошка моногидрата ПК к 100 г 65% пересыщенного водного раствора ПК при перемешивании смеси при комнатной температуре в течение 10 мин и затем выстаивания смеси в течение 5 дней.
После перемешивания в течение 3 ч суспензию, содержащую осажденные кристаллы, хранят при 20°С в течение 2 недель, а затем подают в вакуумную сушилку непрерывного действия ленточного типа (Ве1тах 1уре ВУ-101, Ока^ага МГд.Со., ЬЙ.) при помощи насоса для высоковязких жидкостей для осуществления сушки при 40°С в течение 24,2 мин, при 80°С (излучение) в течение 37,2 мин и при 80°С в течение 18,6 мин при условиях подачи суспензии со скоростью 0,95 кг/ч при давлении 7 ммНд. После высушивания получают 0,66 кг/ч хлопьевидного продукта белого цвета. Содержание воды в продукте составляет 6,3%, и содержание метанола 8 ч/млн.
Этот продукт подвергают дополнительной сушке с использованием воздушной сушилки с теплым воздухом при нормальном давлении при температуре 80°С в течение 30 мин и перемалывают в ступке, а затем пропускают через фильтр № 83 для сортировки частиц по размерам и подвергают гигроскопическому анализу. Образец (1 г) помещают в эксикатор при доведении относительной влажности до 82% при помощи насыщенного водного раствора хлорида кальция при 40°С, и через 24 ч определяют количество абсорбированной влаги. В результате было определено количество абсорбированной влаги
0,7% и не наблюдали никакого расплывания на влажном воздухе. Аморфное вещество высушивали таким же способом и количество абсорбированной влаги определяли при тех же условиях. В результате было определено количество абсорбированной влаги 7,0%, что является подтверждением того, что пантотенат кальция, полученный способом по настоящему изобретению, является нерасплывающимся. Кроме того, определяли потерю веса при сушке вышеуказанного продукта путем нагревания его при 105°С в течение 4 ч в соответствии с методом, описанным в Фармакопее Японии, и в результате наблюдали потерю веса 1,8%. Более того, рентгеноструктурный анализ указанного выше продукта показал характеристический пик, указанный стрелкой, что подтверждает, что продукт является кристаллическим веществом, содержащим моногидрат (фиг. 1).
Пример 2.
К пантотенату кальция (аморфный) (300 г) добавляют воду и полностью его растворяют, полученный раствор концентрируют с использованием роторного испарителя при пониженном давлении примерно 20 ммНд при температуре внешней бани от 35 до 40°С с получением прозрачного раствора, содержащего 67% (мас./мас.) пересыщенного пантотената кальция. Полученный раствор (355 мл) переносят в отдельную колбу и затем в качестве затравочных кристаллов добавляют 0,5 г суспензии, содержащей кристаллы α-формы пантотената кальция (67% (мас./мас.)), полученную способом, как указано в примере 1. Смесь перемешивают в постоянных условиях при комнатной температуре и скорости перемешивания 400 об/мин, с использованием устройства для перемешивания высоковязких продуктов, снабженного тандемным соединением из трех изогнутых лопастей и шести квадратных лопастей.
После перемешивания в течение 2 ч суспензию, содержащую кристаллы, распределяют тонким слоем на тефлоновый лист вакуумной сушилки и образец толщиной 3 мм сушат при давлении 20 ммНд при 55°С в течение 5 ч. После сушки получают 300 г белого твердого вещества. Содержание воды в полученном продукте составляло 6,9%. Этот продукт подвергают сушке с использованием воздушной сушилки с теплым воздухом при нормальном давлении при температуре 80°С в течение 30 мин и перемалывают в ступке, а затем пропускают через фильтр № 140 и подвергают гигроскопическому анализу по методу, указанному в примере 1. В результате, было определено количество абсорбированной влаги 0,7% и не наблюдали никакого расплывания на влажном воздухе. Содержание метанола в этом кристаллическом веществе составило 20 ч/млн. Полученное кристаллическое вещество нагревали до 105°С в течение 4 ч и определяли потерю веса при сушке указанного выше продукта. В результате бы ла определена потеря веса 1,7%. Более того, рентгеноструктурный анализ указанного выше продукта показал характеристический пик, указанный стрелкой, что подтверждает, что продукт является кристаллическим веществом, содержащим кристаллы α-формы (фиг. 2).
Пример 3.
При помощи способа, указанного в примере 1, готовят 65% (мас./мас.) водный раствор пантотената кальция, и полученный раствор (4,5 л) переносят в контейнер мельницы мокрого размола (М1СК.О8 М1С-2, Ыага МасЫиегу, Со., Ь1б), и затем в качестве затравочных кристаллов добавляют 19,0 г кристаллов α-формы пантотената кальция, и затем смесь перемешивают в условиях температуры 45° и скорости перемешивания 650 об/мин. При помощи рентгеноструктурного анализа было подтверждено, что используемые для этой операции затравочные кристаллы являются пантотенатом кальция α-типа.
После завершения перемешивания суспензию, содержащую осажденные кристаллы, быстро подают в распылительную сушилку (ЭЛ28\У-16. 8акато1о Еидшеегтд Со., Ь1б.) при помощи насоса для высоковязких жидкостей (примерно 13 кг/час, в течение 24 мин), а затем распыляют без дальнейшей обработки при помощи сжатого воздуха из двух сопел для распыления жидкости для осуществления сушки распылением обычным способом. После высушивания из сушильного устройства извлекают 1,36 кг порошкообразного продукта белого цвета. Содержание воды в продукте составляет 5,5%. Этот продукт подвергают сушке с использованием воздушной сушилки с теплым воздухом при нормальном давлении при температуре 80°С в течение 30 мин с получением кристаллического пантотената кальция. Содержание метанола в кристаллическом пантотенате было 15 ч/млн. На фиг. 3 представлена фотография, сделанная под электронным микроскопом (увеличение х 500), на которой показано состояние кристаллов.
Полученный кристаллический пантотенат кальция подвергают гигроскопическому анализу, как указано в примере 1. В результате степень абсорбированной влаги была определена как 0,8%, и не наблюдали никакого расплывания. Фотография, сделанная под электронным микроскопом (увеличение х 50), не обнаруживает никакого изменения до и после гигроскопического анализа (фиг. 4). На фотографии аморфного пантотената кальция, сделанной под электронным микроскопом (увеличение х 500), нет никаких морщинок, свидетельствующих о кристаллическом веществе (фиг. 5). Аморфный пантотенат кальция подвергали гигроскопическому анализу. В результате наблюдали макроскопически явное растекание поверхности во время гигроскопического анализа, а затем на блюдали затвердевание. После растекания состояние затвердевания наблюдали по фотографии, сделанной под электронным микроскопом (увеличение х 50). В результате, не наблюдали никакой исходной формы в виде сфероидальных порошкообразных частиц, а наблюдали расплавленное состояние вещества (фиг. 6).
Потерю веса при сушке вышеуказанного продукта определяли путем нагревания при 105°С в течение 4 ч. В результате определяли потерю веса 2,4%. Более того, рентгеноструктурный анализ указанного выше продукта показал характеристический пик, указанный стрелкой, что подтверждает, что продукт является кристаллическим веществом, содержащим кристаллы α-формы (фиг. 7). В то же время, не наблюдали никаких характеристических пиков, указывающих на наличие кристаллов при рентгеноструктурном анализе аморфного пантотената кальция (фиг. 8).
Промышленная применимость
В соответствии со способом по настоящему изобретению кристаллический пантотенат кальция, который по существу не содержит органического растворителя, можно эффективно получать в промышленном масштабе. Кристаллический пантотенат кальция, полученный способом по настоящему изобретению, является нерастекающимся и не отличается ни затвердеванием, ни расплыванием на влажном воздухе. Следовательно, с ним легко манипулировать.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция, который включает стадии:(1) перемешивания пересыщенного водного раствора, содержащего пантотенат кальция в количестве 60% (мас./мас.) или более, с получением суспензии кристаллов и (2) высушивания суспензии.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что пересыщенный водный раствор по существу не содержит органического растворителя.2в [' 1Фиг. 1
- 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что к пересыщенному водному раствору на стадии (1) добавляют затравочный кристалл нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что нерасплывающийся кристаллический пантотенат кальция является кристаллическим веществом, которое содержит кристаллы α-формы, моногидрат или их смесь.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что пересыщенный водный раствор содержит пантотенат кальция в количестве от 60 до 74% (мас./мас.).
- 6. Способ по любому из пп.3-5, отличающийся тем, что затравочный кристалл добавляют в количестве 0,1% (мас./мас.) или более.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что перемешивание осуществляют с использованием мельницы мокрого размола.
- 8. Пантотенат кальция, полученный способом по любому из пп.1-7.
- 9. Нерасплывающийся кристаллический пантотенат кальция, который, по существу, не содержит органического растворителя.
- 10. Нерасплывающийся кристаллический пантотенат кальция, который получают из пересыщенного водного раствора пантотената кальция, по существу, не содержащего органического растворителя.
- 11. Пантотенат кальция, содержащий кристаллический компонент в количестве, достаточном для предотвращения расплывания на влажном воздухе, и по существу, не содержащий органического растворителя.
- 12. Пересыщенный водный раствор пантотената кальция, содержащий пантотенат кальция в количестве 60% (мас./мас.) или более и, по существу, не содержащий органического растворителя.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36958298 | 1998-12-25 | ||
| PCT/JP1999/007215 WO2000039076A1 (en) | 1998-12-25 | 1999-12-22 | Method for producing calcium pantothenate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200100714A1 EA200100714A1 (ru) | 2001-12-24 |
| EA003837B1 true EA003837B1 (ru) | 2003-10-30 |
Family
ID=18494804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200100714A EA003837B1 (ru) | 1998-12-25 | 1999-12-22 | Способ получения пантотената кальция |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6582940B1 (ru) |
| EP (1) | EP1142866A4 (ru) |
| CN (1) | CN1183102C (ru) |
| AU (1) | AU1798300A (ru) |
| BR (1) | BR9917116A (ru) |
| CA (1) | CA2356166A1 (ru) |
| EA (1) | EA003837B1 (ru) |
| MX (1) | MXPA01006477A (ru) |
| PL (1) | PL348731A1 (ru) |
| WO (1) | WO2000039076A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001098255A1 (en) * | 2000-06-23 | 2001-12-27 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd | Process for the production of calcium pantothenate |
| DE10218109A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
| DE10218110A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Arzneimittelhilfsstoffen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
| DE10218107A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Steroiden, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
| JPWO2005105731A1 (ja) * | 2004-04-30 | 2008-05-15 | 第一ファインケミカル株式会社 | 新規な結晶性パントテン酸カルシウム |
| JP2005325080A (ja) * | 2004-05-17 | 2005-11-24 | Daiichi Fine Chemical Co Ltd | パントテン酸カルシウム及びビタミン類を含む組成物 |
| JP2012078445A (ja) * | 2010-09-30 | 2012-04-19 | Asahi Kasei E-Materials Corp | マスクフィルム、感光性樹脂印刷版の製造方法、感光性樹脂印刷版 |
| JP5947041B2 (ja) * | 2011-01-07 | 2016-07-06 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | 安全なｉｌ−１７産生抑制剤 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2389097A (en) | 1941-09-01 | 1945-11-13 | Hoffmann La Roche | Process of preparing purified calcium pantothenate |
| US2935528A (en) * | 1957-04-29 | 1960-05-03 | Nopco Chem Co | Calcium pantothenate and a method for treating same |
| JPS402330B1 (ru) * | 1962-02-17 | 1965-02-06 | ||
| JPS4927168B1 (ru) * | 1966-09-06 | 1974-07-16 | ||
| GB1124619A (en) | 1966-02-26 | 1968-08-21 | Daiichi Seiyaku Company Ltd | Process for optical resolution of calcium pantothenate |
| US4020103A (en) | 1975-12-24 | 1977-04-26 | Diamond Shamrock Corporation | Recovery of calcium pantothenate |
| HU208626B (en) | 1989-04-19 | 1993-12-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Process for producing stabile compositions containing calcium-pantothenate |
| JP2594213B2 (ja) | 1992-03-25 | 1997-03-26 | 株式会社奈良機械製作所 | 粒子状材料処理装置 |
| DK0822989T3 (da) | 1995-04-21 | 2001-04-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af D-pantothenat |
| CN1142997C (zh) | 1995-09-13 | 2004-03-24 | Basf公司 | 生产d-泛解酸和d-泛酸或其盐的方法 |
-
1999
- 1999-12-22 PL PL99348731A patent/PL348731A1/xx unknown
- 1999-12-22 WO PCT/JP1999/007215 patent/WO2000039076A1/ja not_active Ceased
- 1999-12-22 BR BR9917116-3A patent/BR9917116A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 CA CA002356166A patent/CA2356166A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-22 CN CNB998150886A patent/CN1183102C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 US US09/857,198 patent/US6582940B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 EA EA200100714A patent/EA003837B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 EP EP99961316A patent/EP1142866A4/en not_active Withdrawn
- 1999-12-22 MX MXPA01006477A patent/MXPA01006477A/es unknown
- 1999-12-22 AU AU17983/00A patent/AU1798300A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2356166A1 (en) | 2000-07-06 |
| BR9917116A (pt) | 2001-11-20 |
| EA200100714A1 (ru) | 2001-12-24 |
| PL348731A1 (en) | 2002-06-03 |
| EP1142866A1 (en) | 2001-10-10 |
| CN1332720A (zh) | 2002-01-23 |
| EP1142866A4 (en) | 2003-05-28 |
| WO2000039076A1 (en) | 2000-07-06 |
| CN1183102C (zh) | 2005-01-05 |
| EP1142866A9 (en) | 2003-07-09 |
| AU1798300A (en) | 2000-07-31 |
| US6582940B1 (en) | 2003-06-24 |
| MXPA01006477A (es) | 2005-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2508949B2 (ja) | Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶及びその製造法 | |
| EA003837B1 (ru) | Способ получения пантотената кальция | |
| CA2180207A1 (en) | Crystallization of .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester from aqueous solution | |
| EP0362706B1 (en) | Process for preparing dry IB type crystals of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester having improved solubility | |
| JPH0710878B2 (ja) | 溶解性の改善されたα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| CN101663314B (zh) | D-异谷氨酰基-d-色氨酸的一钠盐的晶态形式 | |
| TW201217311A (en) | Process for the production of L-carnitine tartrate | |
| CA2069255C (en) | Granules of .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester | |
| US5298648A (en) | Method of crystallizing aspartame | |
| US6348626B1 (en) | Process for producing oxamide | |
| JP2671532B2 (ja) | アスパルテーム顆粒 | |
| JPH0753581A (ja) | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 | |
| JPWO2000039076A1 (ja) | パントテン酸カルシウムの製造方法 | |
| WO1993002101A1 (en) | Method for crystallizing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester | |
| JP2003159026A (ja) | 安定なアスパルテームスラリーの製造方法及び判定方法 | |
| CN121532403A (zh) | 结晶性复合体及其制造方法、以及组合物 | |
| EP4183450B1 (en) | Method for preparing a hydrated form of perindopril l-arginine | |
| US3183263A (en) | Method for changing the crystal habit of mono-sodium glutamate | |
| JP3261764B2 (ja) | ショ糖脂肪酸エステル板状体の製造法 | |
| JP2000501609A (ja) | 微晶質の糖又は糖アルコール及びその調製方法 | |
| US6271397B1 (en) | L-ascorbic acid-2-phosphoric acid potassium crystal and method for producing the same | |
| JP2673862B2 (ja) | オキサミドの製造方法 | |
| US20040049075A1 (en) | Process for the production of calcium pantothenate | |
| JPH02243699A (ja) | 溶解性の改善されたα―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル乾燥結晶の製造方法 | |
| JPH01242563A (ja) | 有機板状晶の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |