EA000976B1 - Композиция для снятия боли и способ снятия боли - Google Patents
Композиция для снятия боли и способ снятия боли Download PDFInfo
- Publication number
- EA000976B1 EA000976B1 EA199800857A EA199800857A EA000976B1 EA 000976 B1 EA000976 B1 EA 000976B1 EA 199800857 A EA199800857 A EA 199800857A EA 199800857 A EA199800857 A EA 199800857A EA 000976 B1 EA000976 B1 EA 000976B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pain
- olanzapine
- composition
- treatment
- drug useful
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 140
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 137
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 103
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims abstract description 95
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 95
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 21
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims abstract description 20
- -1 keoprofen Chemical compound 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims abstract description 8
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims abstract description 7
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims abstract description 5
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 claims abstract description 5
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims abstract description 4
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims abstract description 4
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims abstract description 3
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 claims abstract description 3
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims abstract description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims abstract description 3
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims abstract description 3
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims abstract 2
- IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C12CCC(O)C3OC4=C5C32CCN(C)C1CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract 2
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims abstract 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCZQDTUCMRSEAS-DHDLBFDBSA-N (4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC ZCZQDTUCMRSEAS-DHDLBFDBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 3
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 claims description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 claims 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 33
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 abstract 3
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 abstract 3
- 229940072651 tylenol Drugs 0.000 abstract 3
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 abstract 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDJOJKIHZQJGX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C[N+]([O-])=O QCDJOJKIHZQJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KRALOLGXHLZTCW-UHFFFAOYSA-L calcium;2-acetyloxybenzoate Chemical compound [Ca+2].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O KRALOLGXHLZTCW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000000457 tarsus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
- A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Это изобретение относится к способу снятия боли, включающему введение 2-метил-4-(4метил-1 -пиперазинил)-1 ОН-триено [2,3-b][ 1,5] бензодиазепина (в дальнейшем упоминать как «оланзапин») и лекарства, применяемого для снятия боли, животным при необходимости подобного лечения.
Это изобретение касается терапевтической комбинации соединений для достижения обезболивающей активности.
Неожиданно, мы обнаружили, что оланзапин может быть особенно полезным для обезболивания, когда его используют в комбинации с лекарством, применяемым для снятия боли. Точнее, изобретение обеспечивает способ синергического обезболивания у животных, используя оланзапин в комбинации с лекарством, применяемым для снятия боли, для обеспечения синергического эффекта.
Существует много лекарств, применяемых для снятия боли, которые известны в литературе и специалистам в данной области. Оральные комбинации аспирина с кодеином или другими наркотическими аналгетиками, как известно, обеспечивают аддитивные обезболивающие эффекты у человека. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th edition, Macmillan Publishing Co., 1975, pp. 325-358.
Постоянно требуются более активные комбинации для обезболивания, поскольку они проявляют привлекательную способность успокаивать боль с помощью сниженных дозировок, тем самым снижая предполагаемые побочные эффекты и токсичность, что в противном случае является результатом более высоких дозировок. Особенно желательным является достижение синергического комбинированного эффекта. Подобная композиция составляет предмет настоящего изобретения.
Известно, что оланзапин может проявлять антипсихотическую активность и является теперь коммерчески доступным для лечения психоза. Оланзапин является известным соединением и описан в патенте США № 5,229,382 как препарат, применяемый для лечения шизофрении, различных форм шизофренических нарушений, острого маниакального синдрома, легких состояний страха и психоза. Патент США № 5,229,382 включен в описание в качестве ссылки. Неожиданно и в соответствии с этим изобретением заявитель обнаружил, что оланзапин можно использовать для обезболивания и обеспечить синергический эффект в случае, когда он вводится с одним или более лекарств, применяемых для снятия боли. Оланзапин может быть применен при необходимости длительного, безопасного и эффективного снятия боли.
Настоящее изобретение представляет способ снятия боли, включающий введение больному при необходимости обезболивающей композиции, состоящей из оланзапина или фармацевтически приемлемой его соли и одного или более лекарств, применяемых для снятия боли, в весовом отношении оланзапина к лекарству, применяемому для снятия боли, от одной (1) части оланзапина к от одной (1 ) части до тысячи (1 ООО) частей лекарства, применяемого для снятия боли.
Предпочтительная композиция состоит из оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, в весовом отношении от одной (1) части оланзапина к от одной (1) до ста (100) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Особенно предпочтительной является композиция с отношением от одной (1 ) части оланзапина к от одной (1) части до тридцати (30) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Далее предпочтительной может быть композиция с отношением от одной (1) части оланзапина к от одной (1 ) до десяти (1 0) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Конечной предпочтительной может быть композиция с отношением от одной (1 ) части оланзапина к от одной (1) до трех (3) частей лекарства, применяемого для снятия боли.
Одна предпочтительная группа лекарств, применяемых для снятия боли, представлена нестероидными противовоспалительными агентами (в дальнейшем «NSAIDS») и включает салицилаты, такие как аспирин, но никоим образом не ограничивается ими. Другая предпочтительная группа NSAIDS включает индометацин, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, толметин, сулиндак, меклофенамат, кетопрофен, пироксикам, флурбипрофен и диклофенак, но никоим образом не ограничивается этими средствами.
Особенно предпочтительные NSAIDS выбираются из группы, состоящей из ибупрофена и напроксена. Другая предпочтительная группа NSAIDS представлена аспирином.
Изобретение, кроме того, обеспечивает композицию для обезболивания, состоящую из оланзапина или фармацевтически приемлемой соли и сольвата этого соединения и одного или более лекарств, применяемых для снятия боли, в весовом отношении оланзапина к лекарству, применяемому для снятия боли, от одной (1) части оланзапина к от одной (1 ) части до тысячи (1 000) частей лекарства, применяемого для снятия боли.
Оланзапин является соединением следующей формулы (I)
или солью присоединения кислоты этого соединения.
Особенно предпочтительным является то, что оланзапин находится в форме II полиморфного оланзапина, показывающего типичные данные порошковой рентгенографии, представленные с помощью следующих межпланарных расстояний:
d
10.2689
6.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
Типичным примером рентгенограммы для формы II является следующая, где d представляют собой межпланарные расстояния и I/I1 представляют собой типичные относительные интенсивности:
| d | I/I1 |
| 10.2689 | 100.00 |
| 8.577 | 7.96 |
| 7.4721 | 1.41 |
| 7.125 | 6.50 |
| 6.1459 | 3.12 |
| 6.071 | 5.12 |
| 5.4849 | 0.52 |
| 5.2181 | 6.86 |
| 5.1251 | 2.47 |
| 4.9874 | 7.41 |
| 4.7665 | 4.03 |
| 4.7158 | 6.80 |
| 4.4787 | 14.72 |
| 4.3307 | 1.48 |
| 4.2294 | 23.19 |
| 4.141 | 11.28 |
| 3.9873 | 9.01 |
| 3.7206 | 14.04 |
| 3.5645 | 2.27 |
| 3.5366 | 4.85 |
| 3.3828 | 3.47 |
| 3.2516 | 1.25 |
| 3.134 | 0.81 |
| 3.0848 | 0.45 |
| 3.0638 | 1.34 |
| 3.0111 | 3.51 |
| 2.8739 | 0.79 |
| 2.8102 | 1.47 |
| 2.7217 | 0.20 |
| 2.6432 | 1.26 |
| 2.6007 | 0.77 |
Данные рентгенограммы, помещенные здесь, были получены с использованием порошкового дифрактометра для рентгеноструктурного анализа Siemens D 5000, имеющего медный радиационный источник Ka с длиной волны L = 1.541 А.
Далее предпочтительным является то, что форма II полиморфного оланзапина будет вводиться как по существу чистая форма II полиморфного оланзапина.
Используемый здесь термин «по существу чистый» относится к форме II, связанной менее чем с 5% формы I, предпочтительно менее чем с 2% формы I и более предпочтительно менее чем с 1% формы I. Далее «по существу чистая» форма II будет предпочтительно содержать менее чем 0,5% связанных веществ, где термин «связанные вещества» относится к нежелательным химическим примесям, или остаточному растворителю, или воде. В частности, «по существу чистая» форма II будет содержать менее чем 0,05% ацетонитрила, более предпочтительно менее чем 0,005% ацетонитрила. Кроме того, полиморфная форма изобретения должна содержать менее чем 0,5% связанной воды.
Полиморфная форма, полученная способом, описанным в патенте 5229382, обозначена как форма I и имеет типичную порошковую рентгенограмму как следующую, полученную с использованием порошкового дифрактометра для рентгеноструктурного анализа Siemens D 5000, где d представляют межпланарные расстояния:
d
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956
Типичный пример данных рентгенограммы для формы I представлен как следующий, где d представляют собой межпланарные расстояния и I/I1 представляют собой типичные относительные интенсивности:
| d | I/I1 |
| 9.9463 | 100.00 |
| 8.5579 | 15.18 |
| 8.2445 | 1.96 |
| 6.8862 | 14.73 |
| 6.3787 | 4.25 |
| 6.2439 | 5.21 |
| 5.5895 | 1.10 |
| 5.3055 | 0.95 |
| 4.9815 | 6.14 |
| 4.8333 | 68.37 |
| 4.7255 | 21.88 |
| 4.6286 | 3.82 |
| 4.533 | 17.83 |
| 4.4624 | 5.02 |
| 4.2915 | 9.19 |
| 4.2346 | 18.88 |
| 4.0855 | 17.29 |
| 3.8254 | 6.49 |
| 3.7489 | 10.64 |
| 3.6983 | 14.65 |
| 3.5817 | 3.04 |
| 3.5064 | 9.23 |
| 3.3392 | 4.67 |
| 3.2806 | 1.96 |
| 3.2138 | 2.52 |
| 3.1118 | 4.81 |
| 3.0507 | 1.96 |
| 2.948 | 2.40 |
| 2.8172 | 2.89 |
| 2.7589 | 2.27 |
| 2.6597 | 1.86 |
| 2.6336 | 1.10 |
| 2.5956 | 1.73 |
Данные порошковой рентгенограммы, представленные здесь, получены с медным Ка с длиной волны L = 1.541 А. Межпланарные расстояния в колонке, обозначенной как «d», даны в Ангстремах. Типичные относительные интенсивности помещены в колонке, обозначенной как «I/I1».
Термин «лекарство, применяемое для снятия боли» обозначает соединение или фармацевтически приемлемую его соль, которое, как известно специалисту в данной области, имеет клиническую обезболивающую активность. Лекарство, применяемое для снятия боли, включает NSAIDS, опиоидные соединения и альфаадренергические соединения, но никоим образом не ограничивается ими.
Лекарства, применяемые для снятия боли, также включают классические обезболивающие агенты, известные специалистам в данной области. См. пример, Goodman and Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th edition, Macmillan Publishing Co., 1975, pp. 325-358, и подобные ссылки, к которым обычно обращаются квалифицированные специалисты. Таким образом, термин включает, например, тиленол # 3, трициклические антидепрессанты (например, десипрамин, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин), противосудорожные средства (например, карбамазепин, гатапентин, вальпроат) и ингибиторы обратного захвата серотонина (например, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, сертралин), смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, венлафаксин, дулоксетин), агонисты и антагонисты рецепторов серотонина, холинэргические аналгетики (мускариновые и никотиновые) и антагонисты нейрокининов.
Особенно предпочтительные лекарства, применяемые для снятия боли, могут быть выбраны из группы, состоящей из трициклических антидепрессантов, противосудорожных средств и ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина.
Термин «альфа-адренергические соединения», который используется в описании, представляет соединение, имеющее центральную альфа-адренергическую рецепторную активность. Самым предпочтительным альфаадренергическим активным соединением является клонидин или его фармацевтически приемлемая соль, имеющий химическое название: 2(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолин. Новые альфа-адренергические активные агенты претерпели усовершенствование. Настоящее изобретение включает все подобные агенты, которые функционируют как центральное альфаадренергическое активное соединение.
Известно, что клонидин используют при лечении гипертонии. См. Physicians' Desk Reference, 45th Ed. 1991, p. 673.
Термин «опиоиды» или «опиоидные соединения», который используется в описании, имеет значение, в основном связанное с термином, известным специалисту в этой области. Предпочтительные опиоидные соединения выбраны из группы, состоящей из морфина, кодеина, меперидина, метадона, пропоксифена, леворфанола, гидроморфона, оксиморфона, оксикодона, коктейля Бромптона, пентазоцина, буторфанола, набуфина и бупренорфина.
Термин NSAIDS, который используется здесь, относится к нестериодному противоспалительному средству, которое может быть идентифицировано как таковое квалифицированным специалистом. Например, the Merck Manual, 16th Edition, Merck Research Laboratories, 1990, pp. 1308-1309, представляет хорошо известные примеры NSAIDS. Термин включает салицилаты, такие как аспирин, но не ограничивается ими. Термин также включает индометацин, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, толметин, сулиндак, меклофенамат, кетопрофен, пироксикам, флурбипрофен и диклофенак, но не ограничивается ими. Особенно предпочтительные NSAIDS включают ибупрофен и напроксен. Другим особенно предпочтительным средством из NSAIDS является аспирин. Салицилаты могут включать ацетилсалициловую кислоту, натриевую соль салициловой кислоты, кальциевую соль ацетилсалициловой кислоты, салициловую кислоту и салицилат натрия. Термин NSAIDS должен относиться к любому соединению, действующему как нестероидный противоспалительный агент. Заявитель понимает, что новые NSAIDS могут усовершенствоваться и настоящее изобретение рассматривает синергическую композицию, включающую подобные новые агенты с оланзапином также.
Используемый в описании термин «животное» относится к позвоночному животному. Более предпочтительно, когда позвоночным животным является млекопитающее животное. Используемый в описании термин «млекопитающее» относится к классу млекопитающих высших позвоночных. Термин «млекопитающее» включает человека, но не ограничивается им. Термин «снятие боли», который используется здесь, включает профилактику указанного состояния или улучшение или устранение состояния, если оно возникло.
В композиции этого изобретения оланзапин или его фармацевтически приемлемая соль и одно или более лекарств, применяемых для снятия боли, объединяют в весовом отношении оланзапина к лекарству, применяемому для снятия боли, от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до тысячи (1000) частей лекарства, применяемого для снятия боли.
Предпочтительная композиция состоит из ингредиентов в весовом отношении оланзапина к лекарству, применяемому для снятия боли, от одной (1 ) части оланзапина к от одной (1 ) части до ста (1 00) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Особенно предпочтительной является композиция с весовым отношением от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до тридцати (30) частей лекарства, применяемого для снятия боли. В дальнейшем предпочтительной может быть композиция с весовым отношением от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до десяти (10) частей лекарства, применяемого для снятия боли. Конечной предпочтительной может быть композиция с весовым отношением от одной (1) части оланзапина к от одной (1) части до трех (3) частей лекарства, применяемого для снятия боли.
Оланзапин является эффективным в широком диапазоне дозировок; однако, желательно вводить дозировку, которая является такой низкой, как только возможно. Количество лекарства, применяемого для снятия боли, присутствующее в композиции, регулируется, как описано выше, в отношении к дозировке оланзапина. Например, дозировки оланзапина на день составляет от 0,1 мг до 30 мг в день, а лекарства, применяемого для снятия боли, в композиции должно быть от 3 до 1 000 раз больше этого количества. Однако следует понимать, что количество реально вводимого соединения должно определяться врачом, исходя из конкретных обстоятельств, включая состояние, которое будет подвергаться лечению, выбор соединения, которое будет вводиться, возраст, вес, ответ индивидуального больного, тяжесть симптомов больного, выбранный путь введения, и поэтому вышеупомянутые диапазоны дозировок не предполагается ограничить объемом изобретения в любом направлении. В то время как настоящие соединения предпочтительно вводятся орально людям, чувствительным к боли или страдающим от боли, соединения можно вводить также с помощью других разнообразных путей, введения таких как чрескожный, парентеральный, подкожный, через нос, внутримышечный и внутривенный. Соответствующие композиции могут быть получены для обеспечения отсроченного или регулируемого высвобождения, используя известные способы приготовления этих композиций.
Термин «снятие боли» включает профилактику физического и/или психического состояния или улучшение или устранение состояния, или облегчение характерных симптомов такового состояния.
Термин «боль» относится ко всем типам боли. Предпочтительно, термин относится к хроническим болям, таким как невропатическая боль и послеоперационная боль, хроническая боль в пояснице, «гистаминовая» головная боль, невралгия при герпесе, фантомная боль конечностей, боль центрального происхождения, зубная боль, боль, устойчивая к опиоидам, висцеральная боль, хирургическая боль, боль при повреждении кости, боль при родовых схватках и родоразрешении, боль в результате ожогов, включая солнечный ожог, послеродовая боль, боль при стенокардии, боль, связанная с мочеполовым трактом, включая цистит, термин также предпочтительно относится к ноцицептивной боли или ноцицепции.
Результаты фармакологического исследования показывают, что оланзапин имеет активность мускаринового холинэргического рецептора. Соединение является активным в отношении допамин D-1 и D-2 рецепторов, как указано с помощью IC 50, составляющей менее 1 мкМ, определенной в 3H-SCH233390 (Billard et al. Life Sciences 35: 1885, 1984) и в ЗН спиперон (Seeman et al. Nature 216: 717, 1976) связанных методах, соответственно. Далее, оланзапин проявляет активность в отношении 5-НТ-2 рецептора и 5-HTLC рецептора. Комплексный фармакологический профиль соединения обеспечивает лекарственное средство, которое можно применять для снятия боли.
Вводимая дозировка будет, конечно, зависеть от известных факторов, таких как фармакодинамический характер отдельного агента и способа и курса его введения, возраста, здоровья и веса больного, природы и степени симптомов болезни, типа конкурентного лечения, частоты лечения и желаемого эффекта. Обычно ежедневная дозировка может быть таковой, что активный ингредиент вводится при ежедневной дозировке от 0,2 до 30 мг оланзапина и от 0,6 до 200 мг/кг лекарства, применяемого для снятия боли.
Термин «части» относительно композиции относится к частям по весу в композиции в отношении к лекарству, применяемому для снятия боли, или оланзапину, в зависимости от обстоятельств.
Композиции, подходящие для внутреннего введения, содержат от 0,5 до 600 мг активного ингредиента на единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве от 0,5 до 95% по весу от общего веса композиции.
Типичные композиции включают оланзапин или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты этого соединения и один или более лекарств, применяемых для снятия боли, связанные с фармацевтически приемлемым наполнителем, который может быть носителем или разбавителем или быть разбавленным носителем или включенным в носитель, который может быть в форме капсулы, сашета, бумаги или другой упаковки. В составлении композиций используется стандартная техника для приготовления фармацевтических композиций. Например, активное соединение обычно смешивается с носителем или разбавляется носителем или заключается в носитель, который может быть в виде ампулы, капсулы, саше, бумажной или другой упаковки. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как связующее вещество, наполнитель или среда для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированной твердой упаковке, например в саше. Некоторыми примерами подходящих носителей являются вода, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, желатин, лактоза, амилоза, стеарат магния, тальк, кремниевая кислота, моноглицериды и диглицериды жирных кислот и эфиры жирных кислот и пентаэритрита, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Композиции могут также включать увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, подсластители и ароматизаторы. Композиции изобретения могут быть составлены так, чтобы обеспечить быстрое, пролонгированное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения больному лекарства способом, хорошо известным в данной области.
Фармацевтические препараты могут быть стерилизованы и смешаны, если желательно, с вспомогательными агентами, эмульгаторами, солью для создания осмотического давления, буферами и/или красителями и тому подобными, которые без вреда реагируют с активными соединениями.
Для парентерального применения особенно подходящими являются растворы в виде инъекций или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.
Таблетки, драже или капсулы, имеющие в качестве носителя тальк и/или углевод или связующее вещество или тому подобное, являются особенно подходящими для орального применения. Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. Сироп или эликсир могут быть использованы в тех случаях, где можно применить подсластитель как носитель.
Обычно композиция распределяется в единичной форме, включающей от 1 до 30 мг, в фармацевтически приемлемом носителе на единицу дозировки.
Самое предпочтительное, когда твердая оральная композиция находится в упаковочном материале, который защищает композицию от влаги и света. Например, подходящие упаковочные материалы включают полиэтиленовые флаконы, окрашенные в янтарный цвет, флаконы из стекла янтарного цвета и другую упаковку, сделанную из материала, который защищает от прохождения света. Самым предпочтительным является, когда упаковка включает влагопоглотительный пакет. Упаковка может быть запечатана с помощью блистера из алюминиевой фольги, чтобы обеспечить желаемую защиту и сохранить стабильность продукта.
Композиции этого изобретения могут быть подходящими для введения животным. Таковые животные включают как домашних животных, например домашний скот, лабораторных животных и комнатных животных, так и диких животных. Самыми предпочтительными животными являются позвоночные. Самым предпочтительным является, когда соединение этого изобретения вводится млекопитающим животным и особенно предпочтительно то, что животное является домашним млекопитающим животным или человеком. Для таких случаев соединение этого изобретения можно вводить как пищевую добавку.
Самым предпочтительным млекопитающим является человек.
Используемые стандартные тест-методы
Неожиданно повышенная обезболивающая активность композиции этого изобретения демонстрируется с помощью тестов, первоначально проведенных на мышах. Мыши весом от 18 до 25 г во время тестирования используются для следующего исследования. Все мыши получают дозировки оланзапина и/или лекарства, применяемого для снятия боли, оральным путем.
Болевой тест на мышах
Принятый стандарт для определения и сравнения обезболивающей активности различных классов обезболивающих соединений, для которых существует хорошая корреляция с обезболивающей активностью для человека, состоит из предотвращения действия уксусной кислоты, вызывающей боль у мышей (R. Koster et al. Acetic acid for analgesic screening. Fed. Proc. 18:412, 1959).
Мышей, обработанных различными дозами оланзапина, лекарства, применяемого для снятия боли, комбинаций оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, или связующим веществом, инъецируют внутрибрюшинно стандартной провокационной дозой уксусной кислоты в течение 5 мин до запланированного времени наблюдения. Уксусная кислота приготавливается как 0,55% раствор и инъецируется в объеме 0,1 мл/10 г веса тела. В описании «корчиться от боли» указывается, что происходит вытягивание всего тела или сокращение мышц живота во время периода наблюдения, начиная с 5 мин после введения уксусной кислоты.
Модель перевязывания седалищного нерва
Подходящей моделью для определения степени обезболивания при невропатической боли является модель перевязывания седалищного нерва (Bennet, G.J. and Xie, Y.-K. A peripheral mononeuropathy in ret that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 33, 1988, 87-107; Lee, Y.-W., Chaplan, S.R. and Yaksh, T.L.: Systemic and supraspinal, but not spinal, opiates suppress allodynia in a rat neuropathic pain model. Neuroci Lett 186, 1995, 111-114). Крысам дают наркоз и перевязывают нерв. Седалищный нерв обнажают и накладывают 4 перевязки (лигатуры) вокруг него с расстоянием в 1 мм. К 10 неделям после операции выполняют ноцицептивный тест. Ответы на вредное для животного нагревание определяются с помощью помещения крыс в камере с прозрачным стеклянным полом и действия на подошвенную поверхность пораженной стопы излучающего теплового источника, находящегося снизу пола. Увеличенное латентное состояние подергивания задней лапки показывает обезболивающую активность. Ответы на нормальные безвредные механические стимулы определяются с помощью помещения крыс в камеру с сетчатым настилом и стимулирования подошвенной поверхности задней лапки калиброванными иглами von Frey, которые калибруются в граммах силы, требуемой для их сгибания. Крысы с перевязанным седалищным нервом реагируют на механическое раздражение меньшей силы, выраженной в граммах, путем рефлекторного одергивания лапы по сравнению с неоперируемыми крысами. Этот ответ на раздражение, которое является безвредным, называется аллодинией. Увеличение в граммах механической силы, требуемой для того, чтобы произвести сгибание стопы, является показателем антиаллодинийной активности.
Формалиновый тест
Формалиновый тест является широко признанной моделью воспаления (Malmberg, А.В. and Yaksh, T.L.: Antinociceptive actions of spinal nonsteroidal antiinflammatory agents on the formalin test in the rat. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 263, 1992, 136-146). Крысам дают наркоз, и когда наступает потеря самопроизвольного движения, их инъецируют подкожно у дорсальной поверхности задней лапки 50 мкл 5% раствора формалина, используя 30-мерную иглу. Крыс затем индивидуально помещают в открытую камеру из плексиглаза для наблюдения. И в пределах максимального интервала от 1 до 2 мин животные восстанавливаются от анестезии с самопроизвольной активностью и нормальной двигательной функцией. Болевое поведение количественно оценивается с помощью периодического просчитывания случаев самопроизвольного вздрагивания/встряхивания инъецируемой лапки. Вздрагивания считаются в течение 1 мин при 1-2, 5-6 и 5 минутных интервалах в течение интервала от 10 до 60 мин. Торможение болевого поведения показывает обезболивающую активность.
Все величины ID50 и их стандартные ошибки измерения (S.E.M.) определяются с использованием принятых числовых методов. Например, см. R.E.Kirk, 1982, Experimental Design: Procedures for the behavioral sciences, 2nd ed. Belmont, CA: Brooks/Cole Publishing Co. The interaction of the dosages on analgesia in mice or rats is demonstrated graphically by the Loewe isobologram (S. Loewe, Pharm. Rev. 9: 237-242, 1957).
Воздействие оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, на обезболивание у крыс демонстрируется с помощью анализа изоболограммы Loewe. На этой изоболограмме обезболивающее действие оланзапина пред13 ставлено на оси X, а на оси Y - другое соединение, применяемое для снятия боли. Линия, соединяющая ED50 дозировки оланзапина только и лекарства, применяемого для снятия боли только, представляет «ED50 линию сложения», которая указывает на предполагаемое местоположение ED50 величин для оланзапина и комбинаций лекарства, применяемого для снятия боли, если простая аддитивность была приписана их комбинированному эффекту. Согласно изоболографической теории Loewe, если обезболивающее действие оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, было просто дополнительным друг к другу, ожидаемое местоположение ED50 величин компонентов оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, каждой отдельной дозировки будет находиться на линии сложения. Комбинация ED50 величин, расположенная значительно ниже ED50 линии сложения, будет представлять неожиданно увеличенную обезболивающую активность, а комбинация ED50 величин, расположенных выше линии, будет представлять неожиданно сниженный обезболивающий эффект.
Методом определения величин подобного неожиданного увеличения или снижения активности является расчет SEM величин для каждой ED50. Если SEM величины не перекрываются с линией сложения, тогда SEM величины значительно отличаются от этой линии.
Неожиданно, подобные эксперименты показывают, что композиции, состоящие из оланзапина и лекарства, применяемого для снятия боли, проявляют статистически достоверный синергический обезболивающий эффект.
Например, морфин и оланзапин в весовом отношении: одна часть оланзапина к десяти частям морфина и в отношении одна часть оланзапина к тридцати частям морфина проявили статистически достоверный обезболивающий эффект в болевом тесте на мышах. Подобные результаты были получены для комбинации оланзапина и диклофенака, оланзапина и ибупрофена и оланзапина и ацетаминофена для соответствующего диапазона отношений.
Очевидно, что текущие описания и примеры подкрепляются иллюстрациями и не имеют ограничений, и что различные модификации и изменения могут быть сделаны без отклонений от характера и сферы настоящего изобретения.
Неожиданно подобные эксперименты демонстрируют, что композиции, состоящие из оланзапина и одного или более лекарств, применяемых для снятия боли, дают статистически достоверный синергический обезболивающий эффект.
Клинические наблюдения
Двойное-слепое клиническое испытание выполняется, чтобы оценить безопасность и эффективность оланзапина. Для проверки действия оланзапина, композиции этого изобретения, лекарства, применяемого для снятия боли, отдельно или плацебо больные выбраны случайно. Больные контролируются на восприятие боли, используя стандартные способы.
Материалы для настоящего изобретения могут быть приобретены или приготовлены с помощью разнообразных процедур, хорошо известных специалистам в данной области. Оланзапин может быть получен с помощью Chakrabarti, как описано в патенте США № 5,229,382 ('382). Далее, следующие препараты иллюстрируют способ приготовления особенно предпочтительной формы II полиморфного оланзапина.
Методы, характеризующие соединения, включают, например, рентгеноструктурный порошковый анализ, термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), титраметрический анализ для воды и Н1-ЯМР анализ для определения содержания растворителя.
Следующие примеры приводятся для иллюстрации, и они не должны истолковываться как ограничивающие область притязания изобретения.
Способ приготовления 1
Технический оланзапин
В подходящей трехгорлой колбе смешивают следующие соединения:
Диметилсульфоксид (аналитический) 6 объемов
Промежуточное соединение 1 75 г
N-метилпиперазин (реагент) 6 эквивалентов
Промежуточное соединение 1 может быть получено известными для специалистов способами. Например, получение промежуточного соединения 1 дается в патенте 5229382.
В реакционную смесь барботируют азот, чтобы удалить образовавшийся в процессе реакции аммиак. Реакционную смесь нагревают до 1 20°С и оставляют при этой температуре в течение реакции. За реакцией следят с помощью ВЭЖХ до тех пор, пока 5% промежуточного соединения 1 остается непрореагировавшим. После того, как реакция заканчивается, смесь оставляют медленно охлаждаться до 20°С (около 2 ч). Реакционную смесь затем переносят в соответствующую трехгорлую круглодонную колбу и помещают ее в водяную баню. К этому раствору при перемешивании добавляют 1 0 объемов метанола и реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 30 мин. Три объема воды добавляют постепенно в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают от 0 до 5°С и перемешивают в течение 30 мин. Продукт фильтруют и влажный остаток промывают охлажденным метанолом. Влажный остаток высушивают в вакууме при 45°С в течение ночи.
Продукт идентифицируют как технический оланзапин. Выход: 76,7%; эффективность:
98,1%.
Способ приготовления 2
Форма II полиморфного оланзапина
270 г технического 2-метил-4-(4-метил-1пиперазинил)-10Н-триено-[2,3-Ь][1,5] бензодиазепина суспендируют в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревают до 76°С и сохраняют при 76°C в течение 30 мин. Затем смесь оставляют охлаждаться до 25°С. Полученный продукт выделяют, используя вакуумную фильтрацию. Продукт идентифицируют как форму II, используя рентгеноструктурный порошковый анализ. Выход: 197 г.
Описанный выше способ получения формы II дает фармацевтически приемлемый продукт, имеющий эффективность >97%, содержание сопутствующих веществ <0,5% и выход > 73%.
Пример 1 .
Часть гидроксипропилцеллюлозы растворяют в очищенной воде с образованием раствора для гранулирования. Остаточную гидроксипропилцеллюлозу (общее содержание 4,0% веса на вес конечной таблетки) особой степени чистоты смешивают с оланзапином (1,18 вес.%), ибупрофеном (3 вес.%), лактозой (79,32 вес.%) и часть кросповидона (5 вес.%) в тонко дисперсном грануляторе. Все ингредиенты для безопасности просеивают до их добавления и сухими смешивают в грануляторе. Эту смесь затем гранулируют с раствором гидроксипропилцеллюлозы в тонко дисперсном грануляторе. Гранулированный продукт мокрым сортируют по величине, используя стандартные методы. Мокрый гранулированный продукт затем высушивают в сушителе с псевдоожиженным слоем и сортируют по величине гранул. Материал затем помещают в барабанный миксер. Полученные порошки, состоящие из микрокристаллической целлюлозы (гранулированной) (10 вес.%), стеарата магния (0,5 вес.%) и остатка кросповидона, добавляют к отсортированному гранулированному продукту. Смесь перемешивают и прессуют соответствующим образом на оборудовании для прессования таблеток.
Подоболочечное покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлозу (10 вес.%) смешивают с очищенной водой с образованием раствора. Сами таблетки разделяют на приблизительно равные части и разбрызгиванием покрывают их раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Эту процедуру проводят на покрытых перфорацией лотках.
Покрытие таблеток оболочкой
Смесь белого цвета (Color Mixture White) (гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, полисорбата 80 и диоксида титана) смешивают с очищенной водой с образованием суспензии для покрытия оболочкой. Таблетки с подоболочечным покрытием разделяют на приблизительно равные части и с помощью разбрызгивания покрывают их суспензией для покрытия оболочкой, описанной выше. Эту процедуру проводят на покрытых перфорацией лотках.
Покрытые оболочкой таблетки припудривают карнаубским воском и отпечатывают на них соответствующую идентификацию.
Claims (31)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Композиция для снятия боли, включающая оланзапин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и одно или более лекарств, применяемых для снятия боли, в весовом отношении от одной части оланзапина к от одной части до тысячи частей лекарства, применяемого для снятия боли.
- 2. Композиция по п. 1 , где лекарством, применяемым для снятия боли, является NSAIDS.
- 3. Композиция по п.2, где NSAIDS выбирают из группы, состоящей из аспирина, индометацина, ибупрофена, напроксена, фенопрофена, толметина, сулиндака, меклофенамата, кеопрофена, пироксикама, флурбипрофена и диклофенака или их фармацевтически приемлемых солей.
- 4. Композиция по п.1, где оланзапин является формой II полиморфного оланзапина, имеющего типичную рентгенограмму, данные которой описаны ниже, где d представляют собой межплоскостные расстояния:d10.26898.5777.47217.1256.14596.071
- 5.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.60075. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что лекарство, применяемое для снятия боли, выбирают из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена и напроксена.
- 6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что весовое отношение компонентов составляет от одной части оланзапина к от одной части до ста частей лекарства, применяемого для снятия боли.
- 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что весовое отношение составляет от одной части оланзапина к от одной до тридцати частей лекарства, применяемого для снятия боли.
- 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что весовое отношение составляет от одной части оланзапина к от одной до десяти частей лекарства, применяемого для снятия боли.
- 9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что лекарство, применяемое для снятия боли, выбирают из группы, состоящей из морфина, ацетаминофена, ибупрофена и диклофенака.
- 10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является опиоидное соединение.
- 11. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является опиоидное соединение.
- 12. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является опиоидное соединение.
- 13. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что опиоидное соединение выбирают из группы, состоящей из морфина, кодеина, меперидина, метадона, пропоксифена, леворфанола, гидроморфона, оксиморфона, оксикодона, коктейля Бромптона, пентазоцина, буторфанола, набуфина и бупренорфина.
- 14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что опиоидное соединение выбирают из группы, состоящей из морфина, оксиморфина, оксикодона, гидроморфина, кодеина и метадона.
- 15. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарство, применяемое для снятия боли, выбирают из группы, состоящей из тиленола # 3, трициклических антидепрессантов (например, десипрамина, имипрамина, амитриптилина, нортриптилина), противосудорожных средств (например, карбамазепина, гетапентина, вальпроата) и ингибиторов обратного захвата серотонина (например, флуоксетина, пароксетина, циталопрама, сертралина), смешанных ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, венлафаксина, дулоксетина), агонистов и антагонистов рецепторов серотонина, холинэргических аналгетиков (мускариновых и никотиновых) и антагонистов нейрокининов.
- 16. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что лекарство, применяемое для снятия боли, выбирают из группы, состоящей из тиленола # 3, трициклических антидепрессантов, противосудорожных средств, ингибиторов обратного захвата серотонина, обезболивающих смешанных ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина и антагонистов нейрокининов.
- 1 7. Композиция по п. 1 6, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является трициклический антидепрессант.
- 18. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является альфа-адренергическое соединение.
- 1 9. Композиция по п. 1 8, отличающаяся тем, что центральным альфа-адренергическим соединением является клонидин или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
- 20. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является альфа-адренергическое соединение.
- 21. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является альфа-адренергическое соединение.
- 22. Способ снятия боли, включающий введение обезболивающей дозы композиции, содержащей оланзапин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и одно или более лекарств, применяемых для снятия боли, в весовом отношении от одной части оланзапина к от одной до тысячи частей лекарства, применяемого для снятия боли.
- 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что лекарством, применяемым для снятия боли, является NSAIDS.
- 24. Способ по п.22, отличающийся тем, что весовое отношение оланзапина к лекарству, применяемому для снятия боли, составляет от одной части оланзапина к от одной части до ста частей лекарства, применяемого для снятия боли.
- 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что весовое отношение составляет от одной части оланзалина к от одной до тридцати частей лекарства, применяемого для снятия боли.
- 26. Способ по п.22, отличающийся тем, что оланзапин является формой II полиморфного оланзапина, имеющего типичную рентгенограмму, данные которой описаны ниже, где d представляют собой межплоскостные расстояния:d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
- 27. Способ по п.22, отличающийся тем, что лекарство, применяемое для снятия боли, выбирают из группы, состоящей из альфаадренергических соединений и опиоидных соединений.
- 28. Способ по п.22, отличающийся тем, что лекарство, применяемое для снятия боли, выбирают из группы, состоящей из тиленола # 3, трициклических антидепрессантов, противосудорожных средств, ингибиторов обратного захвата серотонина, обезболивающих смешанных ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина и антагонистов нейрокининов.
- 29. Способ по п.22, отличающийся тем, что боль является невропатической болью.
- 30. Способ по п.22, отличающийся тем, что боль является ноцицептивной болью.
- 31. Способ по п.22, отличающийся тем, что боль является острой болью.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1412896P | 1996-03-25 | 1996-03-25 | |
| US1413096P | 1996-03-25 | 1996-03-25 | |
| US1413296P | 1996-03-25 | 1996-03-25 | |
| US1412996P | 1996-03-25 | 1996-03-25 | |
| PCT/US1997/004721 WO1997035586A1 (en) | 1996-03-25 | 1997-03-24 | Method for treating pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199800857A1 EA199800857A1 (ru) | 1999-02-25 |
| EA000976B1 true EA000976B1 (ru) | 2000-08-28 |
Family
ID=27486362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199800857A EA000976B1 (ru) | 1996-03-25 | 1997-03-24 | Композиция для снятия боли и способ снятия боли |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5945416A (ru) |
| EP (1) | EP0921802A4 (ru) |
| JP (1) | JP2000507945A (ru) |
| CN (2) | CN1494907A (ru) |
| AU (1) | AU725556B2 (ru) |
| BR (1) | BR9708254A (ru) |
| CA (1) | CA2250187A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ296263B6 (ru) |
| EA (1) | EA000976B1 (ru) |
| IL (1) | IL126203A (ru) |
| NO (1) | NO318035B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ332039A (ru) |
| PL (1) | PL187926B1 (ru) |
| UA (1) | UA48219C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997035586A1 (ru) |
| YU (1) | YU42198A (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA008341B1 (ru) * | 2002-04-26 | 2007-04-27 | Ричард М. Крим | Химерные гибридные анальгетики |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997035585A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Anesthetic method |
| JP2001517202A (ja) * | 1996-03-25 | 2001-10-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 痛み処置方法 |
| EP0906104A4 (en) * | 1996-03-25 | 2003-12-10 | Lilly Co Eli | PAIN TREATMENT PROCESS |
| ZA977967B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-04 | Lilly Co Eli | Combination therapy for treatment of psychoses |
| NZ513456A (en) | 1997-07-01 | 2003-02-28 | Pfizer | Sertraline acetate, L-lactate and L-aspartate, processes for their preparation and their uses in psychotic disorders |
| US20040208926A1 (en) * | 1997-07-01 | 2004-10-21 | Pfizer Inc | Solubilized sertraline compositions |
| US20030133974A1 (en) * | 1997-07-01 | 2003-07-17 | Curatolo William John | Encapsulated solution dosage forms of sertraline |
| US6960577B2 (en) | 1998-05-22 | 2005-11-01 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for treatment of refractory depression |
| EP0958824A3 (en) * | 1998-05-22 | 1999-12-01 | Eli Lilly And Company | Olanzapine (zyprexa) in combination with fluoxetine (prozac), lithium or anticonvulsant for therapy of refractory depression |
| CA2332408A1 (en) * | 1998-05-29 | 1999-12-09 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for treatment of bipolar disorders |
| US6596756B1 (en) * | 1998-09-15 | 2003-07-22 | Eli Lilly And Company | Treatment of fibromyalgia |
| PL196996B1 (pl) | 1999-07-01 | 2008-02-29 | Upjohn Co | Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku |
| CA2416821A1 (en) | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of derivatives of valproic acid and 2-valproenic acid amides for the treatment of mania in bipolar disorder |
| SI1311256T1 (sl) * | 2000-08-17 | 2005-12-31 | Teva Pharma | Uporaba derivatov amidov valprojske kisline in amidov 2-valproenske kisline za zdravljenje ali preprecevanje bolecin in/ali glavobolnih motenj |
| US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| WO2003066039A1 (en) * | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Abbott Laboratories | Combination therapy for treatment of schizophrenia |
| AU2003213009A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-09-04 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
| CN1662231A (zh) * | 2002-04-24 | 2005-08-31 | 柏树生物科学公司 | 包括应激相关障碍在内的功能性躯体障碍的预防与治疗 |
| US20040101481A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Acute treatment of headache with phenothiazine antipsychotics |
| WO2003101492A2 (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Neurosearch A/S | Combination of atypical antipsychotic and serotonin reuptake inhibitor for the treatment of chronic pain |
| CA2500662A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Cypress Bioscience, Inc. | Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders |
| CA2507159A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Use of loxapine and amoxapine for the manufacture of a medicament for the treatment of pain |
| AR042806A1 (es) * | 2002-12-27 | 2005-07-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo |
| NZ540054A (en) | 2002-12-27 | 2007-09-28 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders |
| WO2004105690A2 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy |
| US7550485B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
| US7531543B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-05-12 | Wyeth | Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7419980B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-09-02 | Wyeth | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use |
| US7402698B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-07-22 | Wyeth | Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7491723B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Wyeth | Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use |
| US7524846B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-28 | Wyeth | Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use |
| US7365076B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-04-29 | Wyeth | Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| DE102004011392A1 (de) * | 2004-01-13 | 2005-08-04 | Grünenthal GmbH | Schwache bis mittelstarke Opioide oder Kombinationen dieser Opioide mit Antidepressiva für die Behandlung von Depressionen, Angststörungen und Schmerzen |
| US7517899B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| TWI432196B (zh) * | 2005-01-18 | 2014-04-01 | Euro Celtique Sa | 內臟痛的治療 |
| US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
| CA2629800A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Thomas G. Gant | Substituted aryloxypropylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity |
| US8551986B2 (en) * | 2005-12-08 | 2013-10-08 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment of sequelae of psychiatric disorders |
| WO2007096489A1 (fr) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Trimaran Limited | Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a optimiser des traitements de substitution et elargir la pharmacopee au traitement global des addictions |
| US8536445B2 (en) * | 2006-06-02 | 2013-09-17 | Emcore Solar Power, Inc. | Inverted metamorphic multijunction solar cells |
| US20080102097A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-01 | Zanella John M | Device and method for treating osteolysis using a drug depot to deliver an anti-inflammatory agent |
| US20080031950A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-02-07 | Nectid Inc. | Novel anelgesic combination |
| US20080026054A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-01-31 | Nectid Inc. | Novel anelgesic combination |
| US8470360B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-06-25 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depots having different release profiles for reducing, preventing or treating pain and inflammation |
| WO2009126931A2 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Xvasive, Inc. | Combination therapy for bipolar disorder |
| US8420114B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-04-16 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation |
| USRE48948E1 (en) | 2008-04-18 | 2022-03-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable polymer |
| US8883768B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-11-11 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction |
| US8956641B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases |
| US9132119B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-09-15 | Medtronic, Inc. | Clonidine formulation in a polyorthoester carrier |
| US8946277B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-02-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine formulations in a biodegradable polymer carrier |
| US20090264489A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation |
| US20090263451A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain |
| US8889173B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-11-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation |
| US8722079B2 (en) | 2008-04-18 | 2014-05-13 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine |
| US20090264477A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation | Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation |
| US9132085B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-09-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine |
| US8557273B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-10-15 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein |
| US20090263489A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions and methods for reducing, preventing or treating pain and inflammation |
| US9610243B2 (en) | 2008-04-18 | 2017-04-04 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable polymer |
| US8629172B2 (en) | 2008-04-18 | 2014-01-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine |
| US9072727B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-07-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease |
| US20100098746A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone |
| US8822546B2 (en) * | 2008-12-01 | 2014-09-02 | Medtronic, Inc. | Flowable pharmaceutical depot |
| US20100228097A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions to diagnose pain |
| US20100239632A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-23 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue |
| US8617583B2 (en) * | 2009-07-17 | 2013-12-31 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis |
| US8231891B2 (en) * | 2009-07-31 | 2012-07-31 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Implantable drug depot for weight control |
| US20110097375A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-04-28 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site |
| LT2685979T (lt) | 2011-03-18 | 2016-12-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Injekcinės farmacinės kompozicijos, apimančios vandenyje netirpų antipsichotiką, sorbitano lauratą ir polisorbatą 20 |
| GB2491118B (en) | 2011-05-20 | 2015-12-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain |
| ES2764383T3 (es) | 2012-03-19 | 2020-06-03 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol |
| CA2867137C (en) | 2012-03-19 | 2020-12-08 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol |
| WO2013142198A1 (en) * | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters |
| NZ631345A (en) | 2012-09-19 | 2017-06-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
| AU2014369916A1 (en) | 2013-12-24 | 2016-06-16 | Durect Corporation | Uses of oxygenated cholesterol sulfates (OCS) |
| BR112016021535A8 (pt) | 2014-03-20 | 2021-07-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso |
| WO2017218518A1 (en) * | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pharmaceutical compositions and methods for treatment of pain |
| CA3092335A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| WO2020093097A1 (en) * | 2018-11-07 | 2020-05-14 | The University Of Melbourne | Compounds and compositions for the treatment of respiratory diseases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| DK203990D0 (da) * | 1990-08-24 | 1990-08-24 | Novo Nordisk As | Piperazinylderivater |
| US5605897A (en) * | 1991-04-23 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| ES2153373T3 (es) * | 1992-05-29 | 2001-03-01 | Lilly Co Eli | Derivados de tienobenzodiazepina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. |
| US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| IL126063A (en) * | 1996-03-25 | 2002-04-21 | Lilly Co Eli | Medicinal products containing ulanzapine for the treatment of migraine pain |
| WO1997035585A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Anesthetic method |
| JP2001517202A (ja) * | 1996-03-25 | 2001-10-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 痛み処置方法 |
-
1997
- 1997-03-24 EP EP97916947A patent/EP0921802A4/en not_active Withdrawn
- 1997-03-24 US US08/823,461 patent/US5945416A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-24 AU AU25430/97A patent/AU725556B2/en not_active Ceased
- 1997-03-24 PL PL32921197A patent/PL187926B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-24 WO PCT/US1997/004721 patent/WO1997035586A1/en not_active Ceased
- 1997-03-24 EA EA199800857A patent/EA000976B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-24 CA CA002250187A patent/CA2250187A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-24 BR BR9708254A patent/BR9708254A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-24 UA UA98095011A patent/UA48219C2/ru unknown
- 1997-03-24 JP JP9534530A patent/JP2000507945A/ja not_active Ceased
- 1997-03-24 CZ CZ0298298A patent/CZ296263B6/cs unknown
- 1997-03-24 CN CNA031556345A patent/CN1494907A/zh active Pending
- 1997-03-24 IL IL12620397A patent/IL126203A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-24 CN CNB971949514A patent/CN1146421C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-24 NZ NZ332039A patent/NZ332039A/en unknown
-
1998
- 1998-09-23 NO NO19984431A patent/NO318035B1/no unknown
- 1998-09-25 YU YU42198A patent/YU42198A/sh unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA008341B1 (ru) * | 2002-04-26 | 2007-04-27 | Ричард М. Крим | Химерные гибридные анальгетики |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU42198A (sh) | 1999-09-27 |
| NO984431D0 (no) | 1998-09-23 |
| CN1494907A (zh) | 2004-05-12 |
| JP2000507945A (ja) | 2000-06-27 |
| AU2543097A (en) | 1997-10-17 |
| IL126203A0 (en) | 1999-05-09 |
| PL187926B1 (pl) | 2004-11-30 |
| CZ296263B6 (cs) | 2006-02-15 |
| UA48219C2 (ru) | 2002-08-15 |
| NO318035B1 (no) | 2005-01-24 |
| CN1146421C (zh) | 2004-04-21 |
| WO1997035586A1 (en) | 1997-10-02 |
| EA199800857A1 (ru) | 1999-02-25 |
| AU725556B2 (en) | 2000-10-12 |
| NZ332039A (en) | 2000-06-23 |
| CN1219877A (zh) | 1999-06-16 |
| IL126203A (en) | 2002-12-01 |
| US5945416A (en) | 1999-08-31 |
| NO984431L (no) | 1998-11-19 |
| CZ298298A3 (cs) | 1999-01-13 |
| PL329211A1 (en) | 1999-03-15 |
| EP0921802A1 (en) | 1999-06-16 |
| BR9708254A (pt) | 1999-08-03 |
| EP0921802A4 (en) | 2002-05-08 |
| CA2250187A1 (en) | 1997-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA000976B1 (ru) | Композиция для снятия боли и способ снятия боли | |
| US6936601B2 (en) | Compositions for treating pain | |
| RU2226107C2 (ru) | Композиция, предназначенная для лечения алкогольной и лекарственной зависимости, содержащая опиоидный антагонист и модулятор nmda рецепторного комплекса | |
| TW200528113A (en) | Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl]phosphonic acid and derivatives | |
| CA2380524A1 (en) | Compositions and methods for treating opiate intolerance | |
| EA027783B1 (ru) | Способ лечения бессонницы | |
| ES2649492T3 (es) | (S)-pirlindol o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en medicina | |
| US4481206A (en) | Spiro succinimide derivative in the treatment of dementia of the Alzheimer type | |
| US6258807B1 (en) | Method for treating pain | |
| CZ20021116A3 (cs) | Synergické kombinace antagonisty receptoru NK1 a strukturálního analogu GABA | |
| JPH05132430A (ja) | 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法 | |
| US6593331B2 (en) | Method for treatment of pain | |
| CN101778632B (zh) | 综合失调症的治疗或预防药 | |
| ITMI951417A1 (it) | Composizioni farmaceutiche e procedimento per la loro preparazione | |
| WO1998046227A1 (en) | Composition for treating pain | |
| HUP9903375A2 (hu) | Olanzapint és fájdalomcsillapító hatóanyagot tartalmazó szinergista hatású gyógyszerkészítmények | |
| WO1998046601A1 (en) | Composition for treating pain | |
| WO2020030089A1 (zh) | 苯并间二氧杂环戊烯衍生物在治疗与胃肠蠕动障碍相关疾病中的应用 | |
| KR20000004965A (ko) | 통증 치료 방법 | |
| RU2363468C1 (ru) | Применение производных налоксона и налтрексона для приготовления обезболивающих лекарственных средств | |
| EA015503B1 (ru) | Применение 4-циклопропилметокси-n-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для лечения черепно-мозговых травм | |
| TW200906406A (en) | Use of a compound that is a neurokinin A NK2 receptor antagonist for the preparation of medicaments for use in the prevention and treatment of sexual dysfunctions | |
| KR20190120212A (ko) | 알코올 사용 장해의 치료약 | |
| BG109702A (bg) | Комбинация на дерамциклан и опиоиди като аналгетици | |
| HK1156248A (en) | Therapeutic uses of compounds having combined sert, 5-ht3, and 5-ht1a activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |