EA000879B1 - Infusion solution ''reamberin'' - Google Patents
Infusion solution ''reamberin'' Download PDFInfo
- Publication number
- EA000879B1 EA000879B1 EA199801066A EA199801066A EA000879B1 EA 000879 B1 EA000879 B1 EA 000879B1 EA 199801066 A EA199801066 A EA 199801066A EA 199801066 A EA199801066 A EA 199801066A EA 000879 B1 EA000879 B1 EA 000879B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sodium
- reamberin
- solution
- chloride
- glucamine
- Prior art date
Links
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 title claims abstract description 24
- AEKLPNAELPOQBI-RHLRHBBGSA-L disodium butanedioate (2R,3R,4R,5S)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound [Na+].C(CCC(=O)[O-])(=O)[O-].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[Na+] AEKLPNAELPOQBI-RHLRHBBGSA-L 0.000 title description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 47
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 21
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 20
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical class [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 15
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 11
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 11
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 8
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N carbon tetrachloride Substances ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000784 hepatotoxin Toxicity 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 5
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 4
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 4
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M (R)-3-hydroxybutyrate Chemical compound C[C@@H](O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M 0.000 description 3
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 3
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 3
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 231100000642 Histotoxic hypoxia Toxicity 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001378 Carbon Tetrachloride Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002075 anti-alcohol Effects 0.000 description 1
- 230000001437 anti-cataract Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000351 embryotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002625 immunotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- NEMFQSKAPLGFIP-UHFFFAOYSA-N magnesiosodium Chemical compound [Na].[Mg] NEMFQSKAPLGFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- DYZUDZRPYGAGTC-UHFFFAOYSA-J potassium;trisodium;hydrogen carbonate;acetate;dichloride Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].CC([O-])=O.OC([O-])=O DYZUDZRPYGAGTC-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к инфузионным солевым растворам, обладающим детоксицирующими свойствами за счет проявления антигипоксических, антиоксидантных и гепатопротекторных свойств.
Известны широко применяемые в медицинской практике солевые инфузионные растворы: 0,9% изотонический раствор хлорида натрия, раствор «Дисоль» (0,6% хлорида натрия, 0,2% ацетата натрия), «Трисоль» (0,5% хлорида натрия, 0,1% хлорида калия, 0,2% гидрокарбоната натрия), «Квартасоль» (0,6% хлорида натрия, 0,15% хлорида калия, 0,1% гидрокарбоната натрия, 0,20% ацетата натрия), раствор Рингера-Локка (0,9% хлорида натрия, 0,2% гидрокарбоната натрия, 0,2% хлорида кальция, 0,2% хлорида калия, 0,1% раствора глюкозы) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13-е, Харьков: Торинг, 1997, т. 2, с. 143-146).
Детоксицирующая активность этих инфузионных растворов обусловлена главным образом за счет нормализации электролитного баланса организма, усилением диуреза с удалением эндотоксинов с мочой через почки.
Известные инфузионные растворы не устраняют гипоксических явлений в организме, возникающих при интоксикации, и не оказывают существенного влияния на детоксицирующую функцию печени.
В настоящее время в биологии и медицине в качестве биологически активного вещества, обладающего широким спектром фармакологических свойств, предлагают использовать янтарную кислоту и ее различные производные сукцинаты (Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности и сельском хозяйстве. Сборник научных трудов под редакцией М.Н. Кондрашевой, - Пущино, ОНТИ РАМН, 1996, 300 с.; патент России № 2043101 «Способ повышения адаптации человека при физической нагрузке», МКИ: А 61К 31/20 от 02.11.93).
Янтарная кислота и сукцинаты также широко используются в качестве компонента препаратов адаптогенного характера и пищевых добавок (Булдаков А. С. Пищевые добавки. Справочник, - Санкт-Петербург: VG, с. 75.; патент России № 2012350 «Средство для снятия алкогольного опьянения», МКИ: А 61К35/78 от 17.05.93; патент России № 2032421 «Стимулирующее и тонизирующее средство», МКИ: А 61К 35/78 от 27.12.93; патент России № 2056842 «Сукцинат для лечения внутриутробной патологии, связанной с гипоксией и инфекцией», МКИ: А 61К 31/19 от 30.06.92.; заявка Японии 56-125,313 «Лекарственный препарат», МКИ: А 61К 31/19 от 09.03.80; патент России № 2039556 «Фармацевтическая композиция противоалкогольного, стимулирующего энергетический обмен, кислотообразующую и секреторную функцию слизистой желудка, радиопротективного и противохолерного действия, способ профилактики и лечения алкогольного абстинентного синдрома, способ стимуляции и диагностики кислотообразующей и секреторной функции желудка и способ защиты от радиационного поражения теплокровных животных», МКИ: А 61К 31/19 от 07.07.93).
Известны также различные сукцинаты, обладающие гепатопротекторной активностью (Патент США 4,320,146 «Лечение заболеваний печени и почек солями арнитина или оргинина с кетокислотами, имеющими разветвленные цепи», МКИ: А 61К 31/22, А 61К 31/195 от 02.10.80; патент Японии 09/188,664 «Получение производных алкилтиоянтарной кислоты для лечения болезней печени и почек», МКИ: С 07С 323/51 от 22.07.97).
Известно также, что сукцинат натрия в комбинации с естественным метаболитом аденозином и ферментом Цитохром Р используется в качестве антигипоксанта в комплексных противокатарактальных глазных каплях «ОфтанКатахром» и «Витафакол» (Справочник ВИДАЛЬ - М., Астрофармсервис, 1998, с. 132,490).
В настоящее время в патентной и научнотехнической литературе неизвестны инфузионные растворы, содержащие в качестве компонента в составе янтарную кислоту или ее соли сукцинаты.
Ближайшим аналогом заявляемого соединения по фармакологическому действию и медицинскому назначению является солевой инфузионный раствор «Мафусол» (Патент России № 1630043, приоритет от 01.06.84, опубликован 28.02.94), содержащий мас.%: 0,55-0,65 хлорида натрия, 0,025-0,035 хлорида калия, 0,005-0,015 хлорида магния и 1,2-1,4 фумарата натрия в качестве биологически активного компонента. Активный компонент в прототипе - фумарат натрия - получают непосредственно в процессе приготовления инфузионного раствора из расчетных количеств фумаровой кислоты и едкого натра.
«Мафусол» обладает детоксицирующими свойствами за счет нормализации водноэлектролитического баланса и слабого антигипоксического эффекта. Прототип не нормализует детоксицирующую функцию печени. Кроме того, известно, что фумарат натрия (Европейский индекс Е 365) обладает токсичностью и его суточная доза не должна превышать 6 мг/кг веса (Булдаков А. С. Пищевые добавки. Справочник. - Санкт-Петербург, «VG», 1996, с. 75).
Соответственно, учитывая содержание фумарата натрия в «Мафусоле»-1,2-1,4 мас.% и средний вес человека 70 кг, безопасная суточная доза солевого инфузионного раствора не должна превышать 33 мл, в то время как при тяжелых формах интоксикации (сепсис, ожоги, химиотерапия опухолей) необходимый суммарный суточный объем вводимых инфузионных растворов может достигать 1 0 л.
Существенным недостатком «Мафусола» является высокая осмолярность данного раство3 ра, равная 480-490 мосмоль/л, в то время, как осмолярность плазмы крови составляет всего 290-310 мосмоль/л. Такая высокая осмолярность «Мафусола» резко ограничивает скорость инфузии и терапевтическое применение ввиду возможных негативных реакций организма в виде резкого скачка давления, спазма сосудов, отека легких и головного мозга при увеличении скорости инфузии.
Таким образом, препарат «Мафусол» мало пригоден для применения в интенсивной терапии и в реанимации ввиду потенциальной опасности развития токсических явлений в организме больного при введении больших доз инфузионного раствора.
Задача изобретения - создание детоксицирующего солевого инфузионного раствора, обладающего антигипоксической, антиоксидантной и гепатопротекторной активностью при низкой токсичности и имеющего осмолярность, близкую к осмолярности плазмы крови.
Решение поставленной задачи достигается тем, что инфузионный раствор, содержащий хлориды натрия, калия и магния, растворитель и биологически активный компонент, а в качестве растворителя содержит воду для инъекций, а в качестве биологически активного компонента натрия глюкамина сукцинат (номенклатурное название: Н-( 1 -дезокси-й-глюцитол-1 -ил)-Ыметиламмония-натрия сукцинат) общей формулы:
№+[НОСН2(СНОН)4СН2НН2СНз]+[ООССН2СН2СОО]2· (1) при следующем соотношении компонентов, мае %:
Хлорид натрия 0,4-0,6
Хлорид магния 0,011 -0,013
Хлорид калия 0,027-0,033
Натрия глюкамина сукцинат 1,4-1,6
Вода для инъекций Остальное
Заявляемый инфузионный раствор в процессе детоксикации организма позволяет не только нормализовать водно-электролитный баланс, но и существенно снизить гипоксию органов и тканей, а также усилить выделение токсинов клетками печени (гепатопротекторная активность).
Кроме того, заявляемый препарат обладает выраженным антиоксидантным действием, защищая мембраны клеток организма от свободно-радикальных частиц, возникающих в процессе интоксикации.
В заявляемом растворе гепатопротекторная функция и выраженное антигипоксическое и антиоксидантное действия обусловлены за счет использования в качестве активного компонента натрия глюкамина сукцината формулы (1).
Пример конкретного получения «Реамберина».
Активный компонент заявляемого инфузионного раствора натрия глюкамина сукцинат получается непосредственно в процессе приготовления инфузионного раствора путем растворения расчетных количеств янтарной кислоты, едкого натра и N - метилглюкамина в воде для инъекций. Например, берут:
5,28 г янтарной кислоты НООССН2СН2 COOH, ГОСТ 6341-75, х. ч.,
8,73 г N - метилглюкамина [CН3NHCН2 (СНОН)4СН2ОН], (Ф.С. 42-2265-97),
1,8 г едкого натра и растворяют в 900 мл воды. При этом образуется активное вещество натрия глюкамина сукцинат согласно химической реакции: НООССН2СН2СООН+№ОН+СН3ЖСН2 (СНОН)4СН2ОН->М1'|1ЮС11;(СНС)11уСН;\Н; СНз]+[ООССН2СН2СОО]2-+2Н2О.
Физико-химические свойства натрия глюкамина сукцината приведены в таблице 1 .
Затем к полученному раствору добавляют 6,0 г хлорида натрия, 0,12 г хлорида магния и 0,3 г хлорида калия, доводят объем полученного раствора до 1 000 мл водой для инъекций, раствор фильтруют через стерилизующий фильтр типа «Сарториус», герметически закрывают и выдерживают в автоклаве 20 мин при 120° С.
Полученный раствор имеет следующий состав (мас.%):
Хлорид натрия 0,5
Хлорид магния 0,012
Хлорид калия 0,03
Натрия глюкамина сукцинат 1,5
Вода для инъекций Остальное
Количественный и качественный состав инфузионного раствора был подобран заявителем экспериментально таким образом, чтобы:
) соотношение ионов калий - натрий магний было близким к естественной концентрации в плазме крови человека;
2) осмолярность полученного раствора была близка к осмолярности плазмы крови и находилась в пределах 310-320 мосмоль/л;
3) раствор при этом обладал высокой детоксицирующей активностью за счет проявления антигипоксических, антиоксидантных и гепатопротекторных свойств.
Полученный детоксицирующий инфузионный раствор «Реамберин» не обладает мутагенным, тератогенным, эмбриотоксическим, аллергенным и иммунотоксическим действием. Острая токсичность LD50 «Реамберина» при парентеральном введении составляет 5600 мг/кг массы в пересчете на активное вещество натрия глюкамина сукцинат, в то время как острая токсичность активного компонента «Мафусола» на основе фумарата натрия составляет 640 мг/кг массы. Таким образом, заявляемый препарат в 8,75 раза менее токсичен, чем «Мафусол» в условиях острого опыта.
Изучение фармакологической активности раствора «Реамберин» проведено в эксперименте на различных видах животных по сравнению с прототипом «Мафусол» и с солевым изотоническим раствором хлорида натрия, при этом выявлен широкий спектр фармакологической активности в сочетании с низкой токсичностью и хорошей переносимостью.
Опыт А. Изучение эффективности при острой кровопотере.
В качестве экспериментального состава использовали раствор «Реамберин», содержащий 1,5% натрия глюкамина сукцината.
Эффективность «Реамберина» в качестве солевого плазмозамещающего инфузионного раствора в остром опыте проводили на 64 линейных крысах Вистар (4 группы по 16 животных).
У всех животных тонкой иглой медленно отбирали кровь из сердца в объеме 10 мл. У первой группы животных (контрольной) никакой терапии после забора крови не проводили.
Животным второй, третьей и четвертой групп сразу после забора крови внутрибрюшинно вводили по 5 мл соответственно «Реамберина», «Мафусола» или 0,9% физиологического раствора хлорида натрия. За животными всех групп вели наблюдение в течение 24 ч после введения препаратов, оценивая выживаемость каждые шесть часов. Эффективность препаратов оценивали по проценту выживаемости в течение суток.
Данные по изучению препарата при острой кровопотере представлены в табл.2.
Как видно из данных, приведенных в таблице 2, максимальная эффективность - 24часовая выживаемость при острой кровопотере наблюдалась у «Реамберина» (37,5%), по сравнению с «Мафусолом» (25,0%) и изотоническим раствором хлорида натрия (18,75%).
Опыт Б. Детоксицирующая активность.
Детоксицирующую активность «Реамберина» в сравнении с «Мафусолом» и 0,9%-м изотоническим раствором хлорида натрия исследовали на модели летального отравления гепатотоксином - четыреххлористым углеродом на 48 линейных крысах Вистар. В качестве экспериментального состава использовали «Реамберин», содержащий 1,5% натрия глюкамина сукцината.
Четыреххлористый углерод вводили ежедневно в сублетальной дозе 2 мг/кг в 2 мл физиологического раствора подкожно животным трех групп в течение 7 дней. В четвертой группе четыреххлористый углерод не вводили (контроль).
В первой группе (1 4 животных) за два часа до введения гепатотоксина вводили «Реамберин» внутрибрюшинно в объеме 2 мл.
Во второй группе (1 4 животных) за два часа до введения гепатотоксина вводили внутрибрюшинно «Мафусол» в объеме 2 мл.
В третьей группе (1 4 животных) за два часа до введения гепатотоксина вводили внутрибрюшинно 0,9% изотонический раствор хлорида натрия в объеме 2 мл.
За всеми группами животных наблюдали в течение 1 0 дней от начала опыта. Через 1 0 дней оценивали детоксицирующую активность «Реамберина» по сравнению с «Мафусолом» и 0,9% изотоническим раствором хлорида натрия по выживаемости животных. Экспериментальные данные опыта представлены в табл. 3.
Как видно из данных, представленных в табл. 3, «Реамберин» оказывал гораздо более выраженное детоксицирующее действие при отравлении четыреххлористым углеродом, чем «Мафусол» или 0,9% изотонический раствор хлорида натрия: процент выживаемости крыс при введении раствора «Реамберина» был на 14,28% выше, чем у «Мафусола» и на 28,57% выше, чем у изотонического раствора хлорида натрия.
Опыт В. Гепатопротекторная и антиоксидантная активности.
Общеизвестно, что соли аммония являются мощными нейро- и гепатотоксинами. Их действие основано на обратимых изменениях энергетического обмена в клетках органов животного.
Опыт по изучению гепатопротекторной активности «Реамберина» проводили на 46 линейных крысах Вистар, разделенных на 4 группы животных. В качестве экспериментального состава использовали «Реамберин», содержащий 1,5% натрия глюкамина сукцината.
В первой группе животных в течение 7 дней вводили внутрибрюшинно хлорид аммония однократно в суточной дозе 125 мг/кг (1/3 ЛД50) в двух мл 0,9 %-го изотонического раствора хлорида натрия.
Во второй группе хлорид аммония вводили аналогично в 2 мл «Реамберина».
В третьей группе хлорид аммония вводили аналогично в 2 мл «Мафусола».
В четвертой (контрольной) группе крысам вводили только 0,9%-й изотонический раствор хлорида натрия.
За всеми группами животных вели наблюдение в течение 1 0 дней, отмечали 7 - дневную и 1 0 - дневную выживаемость. Оставшихся в живых животных в группах забили электротоком и в печени определяли распределение внутриклеточных метаболитов, отражающих степень поражения печени: пирувата, 3-Д-гидроксибутирата, оксоглутарата, фосфоенолпирувата, креатинфосфата, АТФ.
Степень жировой инфильтрации печени оценивали по содержанию гликогена, а пигментообразующую функцию - по содержанию билирубина в сыворотке крови. Антиоксидантную активность оценивали по содержанию продукта окисления клеточных мембран - малонового диальдегида.
Все биохимические исследования проводились по стандартным методикам (Справочник по клиническим лабораторным методам исследования под ред. Кост Е.А. - М., Медицина, 1975).
Полученные экспериментальные данные обрабатывались методами математической статистики с использованием критерия Стьюдента и Вилкоксона - Манна - Уитни при Р<0,05.
Результаты, полученные в опыте, представлены в табл. 4.
Как видно из данных, представленных в табл. 4, «Реамберин» в большей степени, чем «Мафусол» способствует сохранению биохимических показателей функционирования печени и ее пигментообразующей функции, на модели химической интоксикации хлористым аммонием, что свидетельствует о выраженной гепатопротекторной активности. Так, например, как видно из строки 5 табл. 4, содержание билирубина при совместном применении «Реамберина» с хлористым аммонием близко к норме (контрольная группа). Содержание билирубина при применении «Мафусола» и изотонического раствора ниже нормы, что говорит о подавлении функции пигментообразования и общих нарушениях функции печени. О нормализации работы печени свидетельствуют и биохимические показатели, в частности, содержание гликогена, пирувата, 3-Д-гидроксибутирата, оксоглутарата, фосфоенолпирувата, креатинфосфата и АТФ. Все эти показатели при использовании раствора «Реамберина» имеют значения, близкие к показателям нормы в контрольной группе.
О мембраностабилизирующем действии «Реамберина», антиоксидантной активности свидетельствует более низкое содержание основного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида - в клетках печени по сравнению с «Мафусолом» и, тем более, с изотоническим раствором.
Опыт Г. Антигипоксическая активность «Реамберина».
Острую гистотоксическую гипоксию моделировали на крысах с использованием известного тканевого яда - фторида натрия, блокирующего тканевое дыхание на уровне гликолиза.
Опыт проводили на 48 линейных крысах Вистар. В качестве экспериментального состава использовали «Реамберин», содержащий 1,5% натрия глюкамина сукцината.
В первой группе из 16 животных вводили фторид натрия внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в 5 мл 0,9 %-го изотонического раствора хлорида натрия (контроль).
Во второй группе из 1 6 крыс вводили фторид натрия в дозе 50 мг/кг в 5 мл «Реамберина».
В третьей группе из 1 6 крыс вводили фторид натрия в дозе 50 мг/кг в 5 мл «Мафусола». По мере всасывания фторида натрия происходило блокирование тканевого дыхания и животные погибали.
Об антигипоксической активности «Реамберина» в сравнении с «Мафусолом» судили по средней продолжительности жизни крыс. Экспериментальные данные по опыту представлены в табл. 5.
Таким образом, «Реамберин» оказывает более выраженную антигипоксическую активность, увеличивая продолжительность жизни на модели гистотоксической гипоксии на 77% по сравнению с контролем, тогда как «Мафусол» только на 33%.
Учитывая, что инфузионные растворы используются в терапии неотложных состояний, и часто необходимо не только капельное, но и струйное введение инфузионного раствора, заявителем были экспериментально установлены пределы оптимального содержания основного активного компонента - натрия глюкамина сукцината для создания раствора с осмолярностью, близкой к осмолярности плазмы крови в пределах 300-350 мосмоль/л.
Такая осмолярность «Реамберина» позволяет вводить больным любой необходимый объем инфузионного раствора.
Экспериментальные данные по осмолярности «Реамберина», представленные в табл. 6, показывают, что оптимальным является содержание натрия глюкамина сукцината в пределах 1 ,4-1 ,6%.
Таким образом, заявляемый детоксицирующий инфузионный раствор «Реамберин» обладает антигипоксической, антиоксидантной и гепатопротекторной активностями благодаря наличию нового биологически активного компонента - натрия глюкамина сукцината.
Таблица 1. Физико-химические свойства натрия глюкамина сукцината
Таблица 2 Плазмозамещающий эффект «Реамберина»
Таблица 3. Детоксицирующая активность «Реамберина»
Таблица 4. Гепатопротекторная и антиоксидантная активность «Реамберина»
Таблица 5. Антигипоксическая активность «Реамберина»
Таблица 6. Зависимость величины осмолярности от содержания активного вещества в растворе «Реамберина»
Содержание натрия глю-The invention relates to medicine, namely to infusion saline solutions with detoxifying properties due to the manifestation of antihypoxic, antioxidant and hepatoprotective properties.
Saline infusion solutions are widely used in medical practice: 0.9% isotonic sodium chloride solution, Disol solution (0.6% sodium chloride, 0.2% sodium acetate), Trisol (0.5% sodium chloride, 0.1% potassium chloride, 0.2% sodium bicarbonate), Quartasol (0.6% sodium chloride, 0.15% potassium chloride, 0.1% sodium bicarbonate, 0.20% sodium acetate), Ringer's solution -Loca (0.9% sodium chloride, 0.2% sodium bicarbonate, 0.2% calcium chloride, 0.2% potassium chloride, 0.1% glucose solution) (Mashkovsky M.D. Medicines. Ed. 13 Kharkov, Toring, 1997, vol. 2, p. 143-146).
The detoxifying activity of these infusion solutions is mainly due to the normalization of the electrolyte balance of the body, increased diuresis with the removal of endotoxins in the urine through the kidneys.
Known infusion solutions do not eliminate hypoxic phenomena in the body arising from intoxication, and do not significantly affect the detoxifying function of the liver.
Currently, in biology and medicine as a biologically active substance with a wide range of pharmacological properties, it is proposed to use succinic acid and its various derivatives of succinates (Succinic acid in medicine, food industry and agriculture. Collection of scientific papers edited by MN Kondrasheva , - Pushchino, ONTI RAMS, 1996, 300 pp .; Russian patent No. 2043101 "A way to improve human adaptation during physical exertion", MKI: A 61K 31/20 from 02.11.93).
Succinic acid and succinates are also widely used as a component of adaptogenic preparations and food additives (Buldakov A. S. Food additives. Handbook, St. Petersburg: VG, p. 75 .; Russian patent No. 2012350 "Means for removing alcohol intoxication" , MKI: A 61K35 / 78 dated 05.17.93; Russian patent No. 2032421 “Stimulating and tonic”, MKI: A 61K 35/78 dated 12.27.93; Russian patent No. 2056842 “Succinate for the treatment of intrauterine pathology associated with hypoxia and infection ", MKI: A 61K 31/19 from 06/30/92; Japanese application 56-125,313" Drug " KI: A 61K 31/19 dated 09.03.80; Russian patent No. 2039556 "Pharmaceutical composition for anti-alcohol, stimulating energy metabolism, acid-forming and secretory function of the gastric mucosa, radioprotective and anti-cholera action, method for the prevention and treatment of alcohol withdrawal syndrome, method for stimulating and diagnosing acid-forming and secretory function of the stomach and a method of protection against radiation damage to warm-blooded animals ”, MKI: A 61K 31/19 from 07/07/93).
Various succinates with hepatoprotective activity are also known (US Pat. No. 4,320,146 "Treatment of diseases of the liver and kidneys with salts of arnitine or organinine with keto acids having branched chains", MKI: A 61K 31/22, A 61K 31/195 from 02.10.80; Japanese patent 09 / 188,664 "Obtaining derivatives of alkylthiosuccinic acid for the treatment of diseases of the liver and kidneys", MKI: C 07C 323/51 from 07.22.97)
It is also known that sodium succinate, in combination with the natural metabolite of adenosine and the enzyme Cytochrome P, is used as an antihypoxic drug in the complex anti-cataract eye drops OftanKatamom and Vitafakol (VIDAL Handbook - M., Astrofarmservis, 1998, p. 132,490).
Currently, infusion solutions containing succinic acid or its salts as succinate are not known in the patent and scientific literature.
The closest analogue of the claimed compounds for pharmacological action and medical purpose is the salt infusion solution "Methusol" (Russian Patent No. 1630043, priority 01.06.84, published 02.28.94), containing wt.%: 0.55-0.65 sodium chloride, 0.025-0.035 potassium chloride, 0.005-0.015 magnesium chloride and 1.2-1.4 sodium fumarate as a biologically active component. The active component in the prototype — sodium fumarate — is obtained directly during the preparation of the infusion solution from the calculated amounts of fumaric acid and sodium hydroxide.
"Methusol" has detoxifying properties due to the normalization of water-electrolytic balance and a weak antihypoxic effect. The prototype does not normalize the detoxifying function of the liver. In addition, it is known that sodium fumarate (European Index E 365) has toxicity and its daily dose should not exceed 6 mg / kg weight (A. Buldakov, Nutritional Supplements. Handbook. - St. Petersburg, "VG", 1996, p. 75).
Accordingly, given the content of sodium fumarate in "Methusol" -1.2-1.4 wt.% And an average person weight of 70 kg, a safe daily dose of saline infusion solution should not exceed 33 ml, while in severe forms of intoxication (sepsis , burns, chemotherapy of tumors) the necessary total daily volume of the infusion solutions administered can reach 1 0 L.
A significant drawback of “Methusol” is the high osmolarity of this solution, equal to 480-490 mosmol / l, while the osmolarity of blood plasma is only 290-310 mosmol / l. Such a high osmolarity of "Methusol" sharply limits the rate of infusion and therapeutic use due to possible negative reactions of the body in the form of a sharp jump in pressure, vasospasm, pulmonary and cerebral edema with an increase in infusion rate.
Thus, the drug "Methusol" is not suitable for use in intensive care and resuscitation due to the potential danger of the development of toxic phenomena in the patient's body with the introduction of large doses of infusion solution.
The objective of the invention is the creation of a detoxifying saline infusion solution with antihypoxic, antioxidant and hepatoprotective activity with low toxicity and having an osmolarity close to the osmolarity of blood plasma.
The solution of this problem is achieved by the fact that the infusion solution containing sodium, potassium and magnesium chlorides, a solvent and a biologically active component, contains water for injection as a solvent, and glucamine succinate as a biologically active component (nomenclature name: N- (1 -deoxy-y-glucitol-1-yl) -methylammonium sodium succinate) of the general formula:
No. + [НОСН2 (СНОН) 4СН2НН2СНз] + [OOSSN2SN2SOO] 2 · (1) in the following ratio of components, May%:
Sodium Chloride 0.4-0.6
Magnesium Chloride 0.011-0.013
Potassium Chloride 0.027-0.033
Sodium glucamine succinate 1.4-1.6
Water for injection Else
The inventive infusion solution in the process of detoxification of the body can not only normalize the water-electrolyte balance, but also significantly reduce the hypoxia of organs and tissues, as well as increase the secretion of toxins by liver cells (hepatoprotective activity).
In addition, the claimed drug has a pronounced antioxidant effect, protecting the membranes of body cells from free radical particles that occur during intoxication.
In the claimed solution, the hepatoprotective function and pronounced antihypoxic and antioxidant effects are due to the use of the formula (1) glucamine succinate as the active component of sodium.
An example of a specific production of Reamberin.
The active component of the inventive sodium infusion solution of glucamine succinate is obtained directly during the preparation of the infusion solution by dissolving the calculated amounts of succinic acid, caustic soda and N - methylglucamine in water for injection. For example, take:
5.28 g succinic acid NOOOCH 2 CH 2 COOH, GOST 6341-75, x. hours
8.73 g of N - methylglucamine [CH 3 NHCH 2 (SNON) 4 CH 2 OH], (F.S. 42-2265-97),
1.8 g of caustic soda and dissolved in 900 ml of water. The active substance sodium glucamine succinate is formed according to the chemical reaction: NOOSSN 2 CH 2 COOH + No. OH + CH3ZHSN 2 (SNON) 4 CH 2 OH-> M1 '| 1YuS11; (SNA) 11UCH; \ N; СНз] + [ОСОСН2СН2СОО] 2- + 2H2O.
Physico-chemical properties of sodium glucamine succinate are shown in table 1.
Then, 6.0 g of sodium chloride, 0.12 g of magnesium chloride and 0.3 g of potassium chloride are added to the resulting solution, the volume of the resulting solution is adjusted to 1,000 ml with water for injection, the solution is filtered through a Sartorius sterilizing filter, and hermetically closed and kept in an autoclave for 20 minutes at 120 ° C.
The resulting solution has the following composition (wt.%):
Sodium Chloride 0.5
Magnesium Chloride 0.012
Potassium Chloride 0.03
Sodium Glucamine Succinate 1.5
Water for injection Else
The quantitative and qualitative composition of the infusion solution was selected experimentally by the applicant in such a way that:
) the ratio of potassium ions to sodium magnesium was close to the natural concentration in human blood plasma;
2) the osmolarity of the resulting solution was close to the osmolarity of blood plasma and was in the range of 310-320 mosmol / l;
3) the solution at the same time had high detoxifying activity due to the manifestation of antihypoxic, antioxidant and hepatoprotective properties.
The obtained detoxifying infusion solution "Reamberin" does not have mutagenic, teratogenic, embryotoxic, allergenic and immunotoxic effects. Acute Toxicity LD fifty When administered parenterally, Reamberina is 5600 mg / kg of weight, calculated as the active substance sodium glucamine succinate, while the acute toxicity of the active component of Methusol based on sodium fumarate is 640 mg / kg of weight. Thus, the claimed drug is 8.75 times less toxic than "Methus" in the acute experience.
The study of the pharmacological activity of the Reamberin solution was carried out in an experiment on various animal species in comparison with the prototype Methusol and with saline isotonic sodium chloride solution, and a wide spectrum of pharmacological activity was found in combination with low toxicity and good tolerance.
Experience A. The study of efficacy in acute blood loss.
As the experimental composition used a solution of Reamberin, containing 1.5% sodium glucamine succinate.
The effectiveness of Reamberin as a salt plasma-replacing infusion solution in an acute experiment was performed on 64 linear Wistar rats (4 groups of 16 animals each).
All animals with a thin needle slowly collected blood from the heart in a volume of 10 ml. In the first group of animals (control), no therapy was performed after blood sampling.
Animals of the second, third and fourth groups immediately after blood sampling were injected intraperitoneally with 5 ml of Reamberin, Methusol, or 0.9% physiological solution of sodium chloride, respectively. Animals of all groups were monitored for 24 hours after drug administration, assessing survival every six hours. The effectiveness of the drugs was evaluated by the percentage of survival during the day.
Data on the study of the drug in acute blood loss are presented in table 2.
As can be seen from the data given in table 2, the maximum efficacy of 24-hour survival in acute blood loss was observed in Reamberin (37.5%), compared with Methusol (25.0%) and isotonic sodium chloride solution (18, 75%).
Experience B. Detoxifying activity.
The detoxifying activity of Reamberin in comparison with Methusolum and 0.9% isotonic sodium chloride solution was studied on the model of lethal poisoning with hepatotoxin - carbon tetrachloride in 48 linear Wistar rats. As the experimental composition used "Reamberin" containing 1.5% sodium glucamine succinate.
Carbon tetrachloride was administered daily at a sublethal dose of 2 mg / kg in 2 ml of saline subcutaneously to animals of the three groups for 7 days. In the fourth group, carbon tetrachloride was not introduced (control).
In the first group (1 4 animals) two hours before the introduction of hepatotoxin, Reamberin was administered intraperitoneally in a volume of 2 ml.
In the second group (1 4 animals) two hours before the introduction of hepatotoxin, Methusol was administered intraperitoneally in a volume of 2 ml.
In the third group (1 to 4 animals), two hours before the hepatotoxin administration, a 0.9% isotonic sodium chloride solution was injected intraperitoneally in a volume of 2 ml.
All groups of animals were observed for 10 days from the start of the experiment. After 10 days, the detoxifying activity of Reamberin was evaluated compared to Methusol and 0.9% isotonic sodium chloride solution for animal survival. The experimental data of the experiment are presented in table. 3.
As can be seen from the data presented in table. 3, Reamberin had a much more pronounced detoxifying effect in carbon tetrachloride poisoning than Methusol or 0.9% isotonic sodium chloride solution: the survival rate of rats with the introduction of Reamberin solution was 14.28% higher than that of Methus "and 28.57% higher than that of isotonic sodium chloride solution.
Experience B. Hepatoprotective and antioxidant activity.
It is well known that ammonium salts are powerful neuro- and hepatotoxins. Their action is based on reversible changes in energy metabolism in the cells of animal organs.
An experiment on the study of the hepatoprotective activity of Reamberin was performed on 46 linear Wistar rats, divided into 4 groups of animals. As the experimental composition used "Reamberin" containing 1.5% sodium glucamine succinate.
In the first group of animals, ammonium chloride was administered intraperitoneally for 7 days once in a daily dose of 125 mg / kg (1/3 LD fifty ) in two ml of 0.9% isotonic sodium chloride solution.
In the second group, ammonium chloride was introduced similarly in 2 ml of Reamberin.
In the third group, ammonium chloride was introduced similarly in 2 ml of Methusol.
In the fourth (control) group, rats were administered only 0.9% isotonic sodium chloride solution.
All groups of animals were monitored for 10 days, 7-day and 10-day survival were noted. The surviving animals in the groups were killed by electric current and the distribution of intracellular metabolites was determined in the liver, reflecting the degree of liver damage: pyruvate, 3-D-hydroxybutyrate, oxoglutarate, phosphoenolpyruvate, creatine phosphate, ATP.
The degree of fatty liver infiltration was evaluated by glycogen content, and pigment-forming function - by the content of bilirubin in blood serum. Antioxidant activity was evaluated by the content of the oxidation product of cell membranes - malondialdehyde.
All biochemical studies were carried out according to standard methods (Handbook of clinical laboratory research methods under the editorship of E.A. Kost - M., Medicine, 1975).
The obtained experimental data were processed by methods of mathematical statistics using the Student and Wilcoxon – Mann – Whitney test at P <0.05.
The results obtained in the experiment are presented in table. 4.
As can be seen from the data presented in table. 4, "Reamberin" to a greater extent than "Methusol" contributes to the preservation of biochemical indicators of the functioning of the liver and its pigment-forming function in a model of chemical intoxication with ammonium chloride, which indicates a pronounced hepatoprotective activity. So, for example, as can be seen from row 5 of the table. 4, the bilirubin content with the combined use of Reamberin with ammonium chloride is close to normal (control group). The content of bilirubin when using "Methusol" and isotonic solution is below normal, which indicates a suppression of the function of pigmentation and general violations of the liver. Biochemical parameters, in particular, the content of glycogen, pyruvate, 3-D-hydroxybutyrate, oxoglutarate, phosphoenolpyruvate, creatine phosphate and ATP, also indicate normalization of the liver. All these indicators when using the Reamberin solution have values close to the norm in the control group.
The membrane-stabilizing effect of Reamberin and antioxidant activity is indicated by the lower content of the main lipid peroxidation product, malondialdehyde, in the liver cells in comparison with Metafusol and, especially, with isotonic solution.
Experience G. Antihypoxic activity of Reamberin.
Acute histotoxic hypoxia was modeled in rats using a known tissue poison, sodium fluoride, which blocks tissue respiration at the level of glycolysis.
The experiment was performed on 48 linear Wistar rats. As the experimental composition used "Reamberin" containing 1.5% sodium glucamine succinate.
In the first group of 16 animals, sodium fluoride was injected intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg in 5 ml of 0.9% isotonic sodium chloride solution (control).
In the second group of 1 to 6 rats, sodium fluoride was administered at a dose of 50 mg / kg in 5 ml of Reamberin.
In the third group of 1 to 6 rats, sodium fluoride was administered at a dose of 50 mg / kg in 5 ml of Methusol. As sodium fluoride was absorbed, tissue respiration was blocked and animals died.
The antihypoxic activity of Reamberin in comparison with Methusol was judged by the average life span of rats. The experimental data on the experience are presented in table. 5.
Thus, Reamberin has a more pronounced antihypoxic activity, increasing the life expectancy in the model of histotoxic hypoxia by 77% compared with the control, while Methusol only 33%.
Given that infusion solutions are used in the treatment of emergency conditions, and often it is necessary not only to drip, but also to inject the infusion solution, the applicant experimentally established the limits of the optimal content of the main active component - sodium glucamine succinate to create a solution with an osmolarity close to the osmolarity of blood plasma in the range of 300-350 mosmol / l.
Such osmolarity of Reamberin allows patients to administer any necessary volume of infusion solution.
The experimental data on the osmolarity of "Reamberin", presented in table. 6 show that the optimal content is sodium glucamine succinate in the range of 1, 4-1, 6%.
Thus, the claimed detoxifying infusion solution "Reamberin" has antihypoxic, antioxidant and hepatoprotective activities due to the presence of a new biologically active component - sodium glucamine succinate.
Table 1. Physico-chemical properties of sodium glucamine succinate
Table 2 Plasma substitution effect "Reamberin"
Table 3. Detoxifying activity of Reamberin
Table 4. Hepatoprotective and antioxidant activity of Reamberin
Table 5. Antihypoxic activity of Reamberin
Table 6. Dependence of the osmolarity on the content of the active substance in the Reamberin solution
Sodium GluClaims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA199801066A EA000879B1 (en) | 1998-12-02 | 1998-12-02 | Infusion solution ''reamberin'' |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA199801066A EA000879B1 (en) | 1998-12-02 | 1998-12-02 | Infusion solution ''reamberin'' |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199801066A1 EA199801066A1 (en) | 1999-06-24 |
| EA000879B1 true EA000879B1 (en) | 2000-06-26 |
Family
ID=8161471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199801066A EA000879B1 (en) | 1998-12-02 | 1998-12-02 | Infusion solution ''reamberin'' |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA000879B1 (en) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2254124C1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-06-20 | Российский государственный медицинский университет | Agent for removing post-narcosis depression |
| RU2266110C1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-12-20 | Салов Игорь Аркадьевич | Using preparation "reambirin-1.5% for infusion" as agent for decreasing blood (plasma) viscosity |
| EA007865B1 (en) * | 2005-03-01 | 2007-02-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Палисандр" | Disintoxicating infusion solution |
| RU2345060C1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-01-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Палисандр" | 1-deoxy-1-n-methyl ammonium-d-glucitole succinate |
| RU2475234C2 (en) * | 2011-05-10 | 2013-02-20 | Олеся Викторовна Спинева | Method for prevention of severe complications accompanying surgical management of massive and submassive blood loss with continuous haemorrhages |
| RU2549448C1 (en) * | 2014-05-20 | 2015-04-27 | Екофарм Патент Менеджмент Аг | Balanced infusion solution |
| WO2015167416A1 (en) * | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Мыкола Иванович ГУМЕНЮК | Pharmaceutical composition for treating chronic obstructive pulmonary diseases |
| RU2621875C1 (en) * | 2016-05-11 | 2017-06-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России) | Method of treating patients suffering pulmonary tuberculosis |
| RU2676761C1 (en) * | 2017-10-09 | 2019-01-11 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Polyionic infusion solution |
| RU2678313C1 (en) * | 2018-02-27 | 2019-01-25 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Амурская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for reducing toxic damage of rats' liver by a carbon tetrachlorated |
| RU2796724C1 (en) * | 2022-09-28 | 2023-05-29 | Александр Федорович Монастырский | Multicomponent infusion solution of electrolytes in combination with biologically active components for intravenous administration |
-
1998
- 1998-12-02 EA EA199801066A patent/EA000879B1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2254124C1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-06-20 | Российский государственный медицинский университет | Agent for removing post-narcosis depression |
| RU2266110C1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-12-20 | Салов Игорь Аркадьевич | Using preparation "reambirin-1.5% for infusion" as agent for decreasing blood (plasma) viscosity |
| EA007865B1 (en) * | 2005-03-01 | 2007-02-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Палисандр" | Disintoxicating infusion solution |
| RU2345060C1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-01-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Палисандр" | 1-deoxy-1-n-methyl ammonium-d-glucitole succinate |
| RU2475234C2 (en) * | 2011-05-10 | 2013-02-20 | Олеся Викторовна Спинева | Method for prevention of severe complications accompanying surgical management of massive and submassive blood loss with continuous haemorrhages |
| EA031625B1 (en) * | 2014-04-29 | 2019-01-31 | Мыкола Ивановыч ГУМЕНЮК | Pharmaceutical composition for treating chronic obstructive pulmonary diseases |
| WO2015167416A1 (en) * | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Мыкола Иванович ГУМЕНЮК | Pharmaceutical composition for treating chronic obstructive pulmonary diseases |
| EA024426B1 (en) * | 2014-05-20 | 2016-09-30 | Екофарм Патент Менеджмент Аг | Balanced infusion solution |
| MD4410C1 (en) * | 2014-05-20 | 2016-11-30 | Ecopharm Patent Management Ag | Balanced solution for infusion |
| RU2549448C1 (en) * | 2014-05-20 | 2015-04-27 | Екофарм Патент Менеджмент Аг | Balanced infusion solution |
| RU2621875C1 (en) * | 2016-05-11 | 2017-06-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России) | Method of treating patients suffering pulmonary tuberculosis |
| RU2676761C1 (en) * | 2017-10-09 | 2019-01-11 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Polyionic infusion solution |
| WO2019074404A1 (en) * | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Polyionic infusion solution |
| EA035241B1 (en) * | 2017-10-09 | 2020-05-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Polyionic infusion solution |
| CN111372573A (en) * | 2017-10-09 | 2020-07-03 | 玻利萨恩科技制药有限责任公司 | Multi-ion infusion solution |
| CN111372573B (en) * | 2017-10-09 | 2022-04-29 | 玻利萨恩科技制药有限责任公司 | Polyion infusion solution |
| RU2678313C1 (en) * | 2018-02-27 | 2019-01-25 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Амурская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for reducing toxic damage of rats' liver by a carbon tetrachlorated |
| RU2796724C1 (en) * | 2022-09-28 | 2023-05-29 | Александр Федорович Монастырский | Multicomponent infusion solution of electrolytes in combination with biologically active components for intravenous administration |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA199801066A1 (en) | 1999-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0655460B1 (en) | Pharmacotherapeutical use of glutathione derivatives | |
| DE69932860T2 (en) | USE OF L-CARNITINE AND ITS ALKANOYL DERIVATIVES AS AN OSMOTIC AGENT IN MEDICAL USE SOLUTIONS | |
| EA000879B1 (en) | Infusion solution ''reamberin'' | |
| DE69413090T2 (en) | Use of 5-amino-phthaloyl hydrazide as an anti-hypoxic and defensive agent | |
| RU2240116C1 (en) | Disintoxicating infusion solution | |
| EP0145711A1 (en) | Copper complex for treating cancer | |
| RU2189813C1 (en) | Antihypoxic medicinal agent | |
| EP1154953B1 (en) | Peroxochloric acid, derivatives and anions, salts thereof, method for producing them and use of the same | |
| JPH06501449A (en) | Use of trinitrobenzenes or carminic acid in the treatment of cancer or viral diseases | |
| DE19744811C2 (en) | Use of delta-aminolevulinic acid for the production of a topical medicament for the integral diagnosis and / or therapy of tumors in hollow organs | |
| JP2025011312A (en) | Method for preventing precipitation of injection solutions containing p-boronophenylalanine | |
| RU2739184C1 (en) | Pharmaceutical agent for arthritic diseases treatment | |
| US6197818B1 (en) | Drug for treating diabetic nephrosis | |
| CN108853139A (en) | The medical composition and its use of various trace elements VII | |
| EP0753299A1 (en) | A formulation for iron chelation and a process for preparing same | |
| JP2843611B2 (en) | Hydroxyl radical scavenger | |
| Friend | Iron ascorbate in the treatment of anemia | |
| RU2347558C2 (en) | Medication for treatment of dog's pyroplasmosis | |
| Atkinson | The pharmacology of the nitrites and nitro-glycerine | |
| RU2109512C1 (en) | Product to normalize a system for peroxide oxidation of cerebral lipids | |
| KR100632250B1 (en) | Anticancer agent containing arsenic compound as an active ingredient | |
| DE102018005078A1 (en) | Process for the preparation and composition of stabilized cob (II) alamine and cob (II) inamide solutions as starting preparations for the production of medicaments, medical products, food supplements and cosmetics | |
| Karatieieva et al. | Application of ozone therapy in surgical practice | |
| DE2011499A1 (en) | Germanic acid and cysteine medicinal product and process for its manufacture | |
| US3937829A (en) | Medicinal preparation for treatment of various forms of leprosy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| QZ4A | Registered corrections and amendments in a licence | ||
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| TK4A | Corrections in published eurasian patents | ||
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |
|
| QC4A | Termination of a registered licence in a contracting state |