EA000036B1 - Метансульфонат производного камптотецина, способы его получения и фармацевтическая композиция на его основе - Google Patents
Метансульфонат производного камптотецина, способы его получения и фармацевтическая композиция на его основе Download PDFInfo
- Publication number
- EA000036B1 EA000036B1 EA199600018A EA199600018A EA000036B1 EA 000036 B1 EA000036 B1 EA 000036B1 EA 199600018 A EA199600018 A EA 199600018A EA 199600018 A EA199600018 A EA 199600018A EA 000036 B1 EA000036 B1 EA 000036B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- methanesulfonate
- methanesulfonic acid
- derivative
- camptothecin
- Prior art date
Links
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 5
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 methanesulfonate camptothecin derivative Chemical class 0.000 claims description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDCQPJCNZBQYAO-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[3-benzoyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC(=C3N=CC=2C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 NDCQPJCNZBQYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- SEFPQWAVZCZXTK-UHFFFAOYSA-N n-(8-amino-6-fluoro-5-methyl-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)acetamide Chemical compound FC1=CC(N)=C2C(=O)C(NC(=O)C)CCC2=C1C SEFPQWAVZCZXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Данное изобретение относится к производному камптотецина, обладающему противоопухолевой активностью, способу его получения и фармацевтической композиции на его основе.
Соединение, представленное формулой (4)
т. е. [(1S ,98)-1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо [бе] пирано[3’,4’:6,7] -индолизино [ 1,2-Ь] -хинолин-10,13(9Н, 15Н)-дион, или его соль представляет собой производное камптотецина, которое обладает прекрасной противоопухолевой активностью (выложенная японская заявка № 87746/ 1994).
Однако традиционные соли: гидрохлорид, сульфат, гидробромид, нитрат и др., указанного выше соединения обладают одним или более недостатками, такими как высокая гигроскопичность, низкая фильтруемость и/или низкая растворимость, приводящими при промышленном получении их к непривлекательным свойствам, с точки зрения обращения с ними.
Кроме того, для того, чтобы превратить любую из этих неорганических солей в полезную с фармакологической точки зрения кислотно-аддитивную соль, такую как тартрат, малонат или соль яблочной кислоты, до получения желаемой соли требуется превращение неорганической соли в умеренно растворимое свободное соединение. Таким образом, такие общепринятые соли требуют дополнительной стадии, и в дополнение к этому свободное соединение обладает низкой растворимостью и не может быть легким в обращении. Следовательно, эти обычные соли являются неблагоприятными с промышленной точки зрения.
При получении соединения (4) в соответствии с общепринятой методикой вместе с целевым стереоизомером теоретически в таком же количестве образуется побочный стереоизомер, что приводит к снижению выхода целевого соединения. Далее, для получения целевого стереоизомера необходимо применение высокоэффективной жидкостной хроматографии. Поэтому с помощью общепринятой процедуры в промышленности невозможно получить целевой стереоизомер благоприятным образом.
Следовательно, объектом данного изобретения является представление новой кислотно-аддитивной соли производного камптотецина, причем указанная соль негигроскопична, обладает прекрасной фильтруемостью и растворимостью и полезна с фармацевтической точки зрения, а также преимущественного с промышленной точки зрения способа ее получения.
Ввиду изложенного, авторы данного изобретения провели обширные исследования. В результате было найдено, что обработка соединения, представленного приведенной ниже формулой (2), метансульфоновой кислотой дает возможность изомеризации после удаления группы, защищающей аминогруппу, таким образом, что целевой изомер может быть получен с улучшенным выходом; что повторение вышеуказанной реакции делает превращение побочного изомера, который остался после выделения нужного изомера, в целевой изомер возможным; что целевой продукт может селективно получаться с помощью перекристаллизации с использованием разницы в растворимости побочного изомера и целевого изомера; и, наконец, что метансульфонат как целевой продукт полезен с фармацевтической точки зрения вследствие низкой гигроскопичности и хорошей фильтруемости и растворимости, что привело к созданию настоящего изобретения.
Настоящее изобретение, следовательно, предусматривает метансульфонат производного камптотецина, представленного следующей формулой (1)
или его гидрат, а также способ его получения.
Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, включающую соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль.
На чертеже в графическом виде показано изменение веса соединения данного изобретения и контрольного продукта вследствие абсорбции влаги.
Метансульфонат, представленный формулой (1), или его гидрат представлен в форме кристаллов, которые негигроскопичны, обладают прекрасной фильтруемостью и растворимостью и их можно перерабатывать или обращаться с ними. В качестве гидрата предпочтителен дигидрат метансульфоната.
Метансульфонат (1) данного изобретения может быть получен, например, в соответствии со следующей реакционной схемой
где X представляет собой защитную группу, удаляемую метансульфоновой кислотой.
Описанный метансульфонат производного камптотецина, представленный формулой (1), или его гидрат может получаться с помощью реакции соединения (5) с соединением (6) по известной методике (японская выложенная заявка № 87746/1994), давая соединение (2), последующей обработки соединения (2) метансульфоновой кислотой и перекристаллизации получающегося в результате соединения.
Метансульфонат (1) данного соединения или его гидрат может также получаться путем защиты аминогруппы соединения (3) защитной группой, удаляемой метансульфоновой кислотой, предпочтительно ацетильной группой, обработки метансульфоновой кислотой и перекристаллизации получающегося соединения. Даже если соединение (3), полученное выше, получают из побочного изомера, который остается после отделения соединения (1), оно может превращаться в соединение (1), поэтому также является полезным.
Способы получения этих соединений далее подробно описаны.
Соединение (2) может быть получено с помощью взаимодействия соединения (5) с соединением (6) по известной методике (способ описан в выложенной японской заявке № 87746/1994 или аналогичным образом). В соединении (2) атом углерода, к которому присоединена защищенная аминогруппа, является асимметрическим. Соединение (2) обычно получается в виде смеси двух изомеров, причем один представляет собой S-форму, а другой - R-форму в соответствии с расположением защищенной аминогруппы у асимметрического атома углерода.
Метансульфонат (1) данного изобретения или его гидрат может быть получен обработкой соединения (2) метансульфоновой кислотой с последующей перекристаллизацией образующегося соединения.
В качестве защитной группы для аминогруппы соединения (2) предпочтительно применение группы, которая может удаляться последующей обработкой метансульфоновой кислотой. Примеры таких защитных групп включают ацильные группы, такие как алканоильная и бензоильная группы, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена, например ацетил, хлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутилоксикарбонил; алканоилоксиметильные группы, такие как пивалоилоксиметил, тетрагидропиранил и формил. Среди них предпочтительными являются ацильные группы, причем более предпочтительны С2 T алканоильные группы, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена. Ацетильная группа особенно предпочтительна с точки зрения стоимости и простоты в обращении.
Обработку метансульфоновой кислотой проводят не только для удаления защитной группы в соединении (2), но также для образования соли, которая является негигроскопичной, обладает прекрасной фильтруемостью и растворимостью, стабильна и поэтому удобна в обращении и применении, и для превращения в целевой изомер. При удалении защитной группы (деблокировании) и реакции образования соли предпочтительно применение метансульфоновой кислоты в количестве от 5 до 30-кратного в расчете на вес соединения (2) [объем/вес: соотношение будет обозначаться как 1 -кратное в том случае, когда метансульфоновую кислоту используют в количестве 1 мл на грамм соединения (2)] , особенно предпочтительно примерно 15-кратное. (Когда метансульфоновую кислоту применяют в расчете на вес, используемое количество может быть вычислено умножением ее объема на удельный вес, т.е. приблизительно на 1,5).
При обработке метансульфоновой кислотой удобно использовать кислоту в виде водного раствора. Предпочтительно, чтобы водный раствор метансульфоновой кислоты имел концентрацию в интервале от 10 до 60%, более предпочтительно приблизительно 30%.
Обработка метансульфоновой кислотой может проводиться только водным раствором метансульфоновой кислоты или в присутствии органического растворителя. Примеры такого растворителя включают ароматические растворители, такие как толуол и ксилол, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и изопропанол, и простые эфирные растворители, такие как диоксан и тетрагидрофуран. Когда применяется органический растворитель, предпочтительно использовать растворитель в количестве, не превышающем примерно двух объемов водного раствора метансульфоновой кислоты.
Обработку можно выполнять в интервале температур от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя. Температурная область от 100 до 120°С является предпочтительной.
Для обработки может быть необходим период от одного часа до нескольких дней. Обычно для полного удаления защитной группы достаточной является обработка в течение 7 ч или около этого при перемешивании.
Описанная выше обработка, проведенная с использованием метансульфоновой кислоты, дает смесь стереоизомеров, которая содержит стереоизомер настоящего изобретения нужной стерической конфигурации и побочный стереоизомер в соотношении приблизительно 1:1. Каждое из деблокированных соединений представляет собой метансульфонат и растворено в водном слое. Твердая смесь, следовательно, может быть получена удалением воды из водного слоя.
Смесь твердых изомеров, полученная таким образом, затем перекристаллизуется из водно-спиртовой смеси, например из смеси воды и спиртового растворителя, такого как метанол, этанол или изопропанол. Это неожиданно приводит в результате к селективному получению соединения (1), т.е. метансульфонату соединения (4), имеющего S-конфигурацию по 1-аминогруппе и положению 9, причем указанное соединение (4) является соединением, имеющим нужную стерическую конфигурацию от соединения (3). Метансульфонат изомера, имеющего нужную конфигурацию, может быть получен в виде кристаллов вследствие меньшей по сравнению с побочным изомером растворимостью. Таким образом, целевое соединение может быть легко выделено, а стереоизомер другой конфигурации может быть получен в виде раствора в маточной жидкости, полученной после перекристаллизации.
Иногда для получения более чистого целевого изомера можно повторить перекристаллизацию несколько раз.
Побочный изомер соединения (3), который остается в маточной жидкости от перекристаллизации, может превращаться в соединение (1) нужной конфигурации в соответствии со следующей методикой. Защитную группу вводят в 1-аминогруппу побочного стереоизомера, например соединения с S-конфигурацией 1-аминогруппы и R-конфигурацией в 9 положении, с последующей реакцией удаления защитной группы, в результате которой одновременно с удалением защитной группы протекает изомеризация у атома углерода, к которому присоединена аминогруппа. Введение защитной группы и ее удаление проводят в условиях, аналогичных описанным выше. С помощью повторения этих реакций большая часть соединения (3) и соединения (2) может быть превращена в соединение (1).
Способ, согласно данному изобретению, может также применяться в качестве способа получения соединений (А) и (С), как показано на следующей схеме.
где R1 и R2 каждый независимо представляет водород, атом галогена, гидроксильную группу или С1T алкильную группу,
R3- представляет собой С1T алкильную группу,
Y представляет защитную группу, удаляемую кислотой, и η означает целое число от 1 до 3.
Соединение (А) может получаться с помощью взаимодействия соединения (D) с соединением (Е) по известной методике (выложенная заявка Японии № 87746/1994) с получением соединения (В), обработки полученного соединения (В) в присутствии кислоты и последующей перекристаллизации обработанного таким образом соединения. Соединение (А) может быть получено также путем защиты аминогруппы соединения (С) заместителем, удаляемым кислотой, и последующей перекристаллизации полученного соединения.
Данный способ может, конечно, применяться как способ избирательного получения изомера соединения (А), имеющего S-конфигурацию в положении заместителя «-ΝΗΥ», или его соли с помощью обработки смеси изомеров соединения (В), содержащей в основном изомер, имеющий R-конфигурацию в положении «-ΝΗΥ» заместителя, в присутствии кислоты и последующей перекристаллизации полученной смеси.
Метансульфонат (1) производного камптотецина или его гидрат в соответствии с данным изобретением негигроскопичен, обладает прекрасной фильтруемостью и растворимостью и имеет преимущества в обращении с ним и поэтому полезен в качестве фармацевтического средства, особенно в качестве противоопухолевого агента. При использовании метансульфоната (1) производного камптотецина или его гидрата в качестве фармацевтического средства, желатель9 но использовать его в форме фармацевтической композиции, состоящей из соединения и фармацевтически приемлемого носителя.
Способ получения в соответствии с данным изобретением является преимущественным с промышленной точки зрения, так как целевое соединение может быть селективно и легко получено с помощью превращения побочного изомера в целевой изомер с помощью обработки метансульфоновой кислотой и последующей перекристаллизации полученного таким образом изомера.
Данное изобретение ниже будет описано более подробно с помощью примеров. Однако, следует иметь в виду, что изобретение не ограничивается приведенными примерами.
Ссылочный пример 1. (4,S) -4-Этил-7,8-дигидро4-гидрокси-1Н-пирано [3,4-0индолизин-3,6,10(4Н)-трион.
К 90 мл 90%-ной трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 5 мин добавляют 3,5 г ^)-4-этил-6,6-(этилендиокси)-7,8-дигидро-4-гидрокси-1Н-пирано [3,4-f] индолизин-3,10 (4Н)-диона с последующим перемешиванием в течение 30 мин при этой же температуре. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении с последующим тщательным удалением растворителя с помощью вакуумного насоса. К полученному таким образом остатку добавляют 20 мл этилацетата. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, в результате чего получают 2,4 г соединения, указанного в заголовке .
Ссылочный пример 2. (9S )-1-Ацетиламино-9этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Нбензо [йе] пирано[3’,4’ :6,7] индолизино [1,2-Ь] хинолин- 10,13 (9Н, 15Н)-дион.
К 150 мг 2-ацетиламино-8-амино-6-фтор-5-метил1-тетралона и 158 мг ^)-4-этил-7,8-дигидро-4-гидрокси-1Н-пирано-[3,4-0 индолизин-6,10 (4Н)-триона добавляют 30 мл толуола, а затем 150 мг пиридин-п-толуолсульфоната с последующим нагреванием при температуре снаружи 120°С в условиях дефлегмации в течение 28 ч. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют ацетон и осажденные кристаллы собирают фильтрованием, в результате чего получают 169 мг указанного в заголовке соединения.
Т.пл. 225-235°С (разложение).
Ή-ЯМР (CDC13)35:1,05 (3Н, т, >7,4 Гц), 1,88 (2Н, кв, >7,4 Гц), 2,15 (3Н, с.), 2,19-2,43 (2Н, м.), 2,44 (3Н, с.), 3,12-3,17 (2Н, м.), 3,72 (1Н, с.), 5,15-5,33 (3Н, м.), 5,585,72 (2Н, м.), 5,98 (1Н, уш. с.), 7,57 (1Н, с.), 7,67 (1Н, д, >10,9 Гц).
Ссылочный пример 3. (9S)-1-Ацетиламино-9этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Нбензо[йе] пирано [3’,4’:6,7] индолизино [1,2-Ь] хинолин- 10,13 (9Н, 15Н)-дион.
К 2,00 г 2-ацетиламино-8-амино-6-фтор-5-метил1 -тетралона и 2,10 г ^)-4-этил-7,8-дигидро-4-гидрокси1Н-пирано|3.4Т’| индолизин-3,6,10(4Н)-триона добавляют 250 мл толуола, а затем 0,1 г пиридиний-п-толуолсульфоната с последующим нагреванием в условиях дефлегмации в течение 3 ч. К смеси добавляют 0,1 г пиридиний-п-толуолсульфоната, затем нагревают в условиях дефлегмации в течение 2,5 ч. Затем к смеси добавляют 0,1 г п-толуолсульфоната пиридиния с последующим нагреванием в условиях дефлегмации в течение 38 ч. Реакционную смесь охлаждают. Растворитель затем удаляют при пониженном давлении. К кристаллическому остатку добавляют ацетон и осажденные кристаллы собирают фильтрованием, в результате чего получают 3,48 г указанного в заголовке соединения.
Т. пл. 225-235°С (разложение).
Ή-ЯМР (CDCl3)4δ: 1,05 (3Н, т, >7,4 Гц), 1,88 (2Н, кв, J= 7,4 Гц), 2,15 (3Н, с.), 2,19-2,43 (2Н, м.), 2,44 (3Н, с.), 3,12-3,17 (2Н, м.), 3,72 (1Н, с.), 5,15-5,33 (2Н, м.), 5,585,72 (2Н, м.), 5,98 (1Н, уш. с.), 7,57 (1Н, с.), 7,67 (1Н, д, J= 10,9 Гц).
Пример 1. Дигидрат метансульфоната (1 S, 9S )1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо [de] пирано-[3’,4’:6,7] индолизино [ 1,2-Ь] хинолин-10,13 (9Н, 15Н)-диона.
К 5 г ^)-1-ацетиламино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо [de] пирано [3’,4’: 6,7] индолизино [1,2-Ь] хинолин-10,13 (9Н, 15Н) диона добавляют 150 мл воды. К полученной смеси добавляют 75 мл метансульфоновой кислоты, а затем 150 мл толуола с последующим нагреванием в условиях дефлегмации в течение 6,5 ч. Смесь охлаждают и водный слой собирают с помощью делительной воронки. Собранный водный слой фильтруют через стеклянный фильтр. Растворитель удаляют из фильтрата. К полученному таким образом остатку добавляют 300 мл метанола, а затем 200 мл этанола. После этого смесь охлаждают. Охлажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают этанолом, в результате чего получают 2,6 г технических кристаллов вместе с маточной жидкостью.
Полученные таким образом технические или сырые кристаллы смешивают с метанолом с получением суспензии, получая 2,2 г сырых кристаллов. К полученным кристаллам добавляют 140 мл воды с последующим фильтрованием через мембранный фильтр. После добавления к кристаллам этанола растворитель удаляют. К полученному остатку добавляют смесь этанола и воды (165 мл) в соотношении 4:1 и затем нагревают до полного растворения остатка в растворителе. Полученный раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, промывают этанолом, в результате чего получают 1,6 г указанного в заголовке соединения.
Т пл. 245-255°С (разложение).
Ή-ЯМР (CDC13)55: 0,73 (3Н ,т, J= 7,3 Гц), 1,75 (2Н, кв, >7,3 Гц), 2,13 (3Н, с.), 2,50-2,62 (2Н, м.), 2,65 (3Н, с.), 2,83-3,00 (1Н, м.), 3,18-3,30 (1Н, м.), 5,16-5,45 (5Н, м.), 7,06 (1Н, с.), 7,10 (1Н, д, >10,6 Гц).
Элементный анализ для c24h22fn3o4«ch3so3h«2h2o.
Вычислено: С 52,90; Н 5,33; N 7,40 (%)
Найдено: С 52,74, Н 5,15, N 7,35 (%)
ИК (КВг)'1: 3409, 2936, 1747, 1658, 1589, 1503, 1420, 1252, 1165, 1112, 1044, 884, 773, 554.
Пример 2.Маточную жидкость, полученную в примере 1, концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 200 мл метанола с последующим добавлением по каплям 162 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После того, как подтвердилось, что смесь не является кислой, при комнатной температуре добавляют 9,9 мл ангидрида уксусной кислоты и перемешивают смесь при той же температуре в течение 1 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и этанолом и сушат при пониженном давлении, в результате чего получают 1,9 r(9S )-1-ацетиламино-9-этил-5фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо [de] пирано [3’,4’ : 6,7] индолизино [1,2-Ь] -хинолин10,13 (9Н,15Н)диона. Полученный таким образом продукт деблокируют, удаляют, как описано в примере 1, в результате чего получают метансульфонат (1S ,9S )1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо [de] пирано [3’,4’: 6,7] индолизино [ 1,2-Ь] хинолин-10,13 (9Н, 15Н) диона.
Опыт 1 .Испытывают на гигроскопичность дигидрат метансульфоната (1S,9S)-1 -амино-9-этил-5-фтор2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо [de] пирано [3’,4’: 6,7] индолизино [1,2-Ь] хинолин-10, 13 (9Н,15Н)диона, согласно настоящему изобретению, и гидрохлорид (Щ^)-1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо [de] пирано [3’,4’:6,7] индолизино[1,2-Ь] хинолин-10, 13 (9Н,15Н)диона (контрольный продукт).
Каждую соль подвергают воздействию условий высокой влажности 83% и 93% при температуре 25°С. Изменения веса образцов исследуют на протяжении 5 дней. Результаты показаны на чертеже. Как можно видеть из этих данных, контрольный продукт проявляет высокую гигроскопичность и, благодаря гигроскопичности, быстрое изменение веса, в то время как метансульфонат, согласно изобретению, показывает постепенное и незначительное изменение веса, хотя обладает лишь небольшой гигроскопичностью.
У образца контрольного продукта наблюдалось изменение окраски (желтовато-коричневый - коричневый, первоначально - желтый) при хранении при высокой относительной влажности (Г<.Н.). что подтверждает возможность его разложения в результате поглощения влаги. Степень изменения окраски изучали с помощью измерителя разницы в цвете. Контрольный продукт хранился при относительной влажности 93%, и измеряли степень изменения цвета. Результаты приведены в таблице, где в графе Lab показана хроматичность (яркость), а величина АЕ(Н) показывает разницу в цвете. АЕ(Н) 3,4 или выше показывает, что разница в цвете заметна даже невооруженным глазом. Образцы контрольного продукта продемонстрировали АЕ(Н), равную 7-8 при хранении в течение одного месяца при температуре 25°С и относительной влажности 93%, и величину АЕ(Н), равную 15-17 при хранении в течение двух месяцев в таких же условиях. Следовательно, контрольный продукт разлагается в результате абсорбции влаги.
С другой стороны, на метансульфонатных образцах, в соответствии с данным изобретением, не наблюдалось никакого изменения окраски.
| Период хранения (в месяцах) | Цвет | Lab | АЕ(Н) |
| 0 | желтый | 81,68-81,69 | - |
| 2 | коричнево-желтый | 74,96-75,23 | 7,16-7,38 |
| коричнево-желтый | 62,65-67,43 | 14,53-19,24 |
Claims (6)
1. Метансульфонат производного камптотецина формулы ( 1 ) или его гидрат.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая производное камптотецина, отличающаяся тем, что в качестве указанного производного она включает метансульфонат производного камптотецина формулы (1) где X представляет собой защитную группу, удаляемую метансульфоновой кислотой, и последующую перекристаллизацию обработанного таким образом соединения.
3. Способ получения метансульфоната производного камптотецина формулы ( 1 ) характеризующийся тем, что он включает обработку метансульфоновой кислотой соединения формулы ( 2 ) защитной группой, удаляемой метансульфоновой кислотой, обработку метансульфоновой кислотой и затем перекристаллизацию обработанного таким образом соединения.
4. Способ получения метансульфоната производного камптотецина формулы ( 1 ) характеризующийся тем, что он включает защиту аминогруппы соединения формулы ( 3 ) или его гидрат, или фармацевтически приемлемую соль.
5. Способ по пп. 4 или 5, характеризующийся тем, что защитной группой, удаляемой метансульфоновой кислотой, является ацетильная группа.
6. Способ по любому из пп. 4, 5 или 6, характеризующийся тем, что растворителем, используемым для перекристаллизации, является смесь воды и спирта.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8371795 | 1995-04-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199600018A2 EA199600018A2 (ru) | 1996-10-01 |
| EA199600018A3 EA199600018A3 (ru) | 1997-03-31 |
| EA000036B1 true EA000036B1 (ru) | 1998-02-26 |
Family
ID=13810270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199600018A EA000036B1 (ru) | 1995-04-10 | 1996-04-09 | Метансульфонат производного камптотецина, способы его получения и фармацевтическая композиция на его основе |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6504029B1 (ru) |
| EP (1) | EP0737686B1 (ru) |
| KR (1) | KR100400941B1 (ru) |
| CN (1) | CN1050131C (ru) |
| AT (1) | ATE181919T1 (ru) |
| CA (1) | CA2173671A1 (ru) |
| DE (1) | DE69603117T2 (ru) |
| DK (1) | DK0737686T3 (ru) |
| EA (1) | EA000036B1 (ru) |
| ES (1) | ES2136338T3 (ru) |
| GR (1) | GR3031400T3 (ru) |
| NO (1) | NO314085B1 (ru) |
| TW (1) | TW382630B (ru) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU785467B2 (en) | 2000-02-28 | 2007-07-26 | Pfizer Inc. | A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer |
| US6545010B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-04-08 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
| US6548488B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-04-15 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and an alkylating agent for the treatment of cancer |
| AR030207A1 (es) * | 2000-04-07 | 2003-08-13 | Daiichi Seiyaku Co | Composicion farmaceutica que contiene un derivado de camptotecina y procedimiento de preparacion de la misma |
| US6486320B2 (en) | 2000-09-15 | 2002-11-26 | Aventis Pharma S.A. | Preparation of camptothecin and of its derivatives |
| HRP20030382A2 (en) | 2000-10-27 | 2005-04-30 | Aventis Pharma S.A. | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer |
| WO2012050591A1 (en) | 2010-10-15 | 2012-04-19 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Hydrogel formulation for dermal and ocular delivery |
| US20090104254A1 (en) | 2004-12-22 | 2009-04-23 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Controlled Release Hydrogels |
| US8410045B2 (en) | 2006-03-30 | 2013-04-02 | Drais Pharmaceuticals, Inc. | Camptothecin-peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| AU2009329872B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-07-07 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| NZ617066A (en) | 2008-12-23 | 2015-02-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| NZ593648A (en) | 2008-12-23 | 2013-09-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| ES2644990T3 (es) | 2010-03-31 | 2017-12-01 | Gilead Pharmasset Llc | Síntesis estereoselectiva de principios activos que contienen fósforo |
| US10195288B2 (en) | 2012-10-11 | 2019-02-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate |
| WO2014061277A1 (ja) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | 第一三共株式会社 | 親水性構造を含むリンカーで結合させた抗体－薬物コンジュゲート |
| CN111228510B (zh) | 2013-12-25 | 2024-06-18 | 第一三共株式会社 | 抗trop2抗体-药物偶联物 |
| EP3973995A1 (en) | 2014-01-31 | 2022-03-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-her2 antibody-drug conjugate |
| WO2015155976A1 (ja) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | 第一三共株式会社 | 抗ｈｅｒ２抗体－薬物コンジュゲート |
| TWI874262B (zh) | 2014-04-10 | 2025-02-21 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗her3抗體-藥物結合物之用途 |
| ES2938186T3 (es) | 2015-06-29 | 2023-04-05 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Procedimiento de fabricación selectiva de un conjugado anticuerpo-fármaco |
| EP3552626A4 (en) | 2016-12-12 | 2020-06-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ASSOCIATION OF AN ANTIBODY DRUG CONJUGATE AND AN IMMUNE CONTROL POINT INHIBITOR |
| BR112019012847A2 (pt) | 2017-01-17 | 2019-12-10 | Daiichi Sankyo Co Ltd | anticorpo ou fragmento funcional do anticorpo, polinucleotídeo, vetor de expressão, células hospedeiras, método para produção de um anticorpo de interesse ou de um fragmento funcional do anticorpo e para produção de um conjugado de anticorpo-fármaco, conjugado de anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, fármaco antitumoral, e, método de tratamento de um tumor. |
| TW202532104A (zh) | 2017-05-15 | 2025-08-16 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗體－藥物結合物及其用途 |
| CN117838881A (zh) | 2017-08-31 | 2024-04-09 | 第一三共株式会社 | 制备抗体-药物缀合物的新方法 |
| JP7366745B2 (ja) | 2017-08-31 | 2023-10-23 | 第一三共株式会社 | 抗体－薬物コンジュゲートの改良製造方法 |
| PT3794042T (pt) | 2018-05-18 | 2024-06-14 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Conjugado anticorpo-fármaco anti-muc1-exatecano |
| AU2019311596A1 (en) | 2018-07-27 | 2021-01-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Protein recognizing drug moiety of antibody-drug conjugate |
| WO2020027100A1 (ja) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | 第一三共株式会社 | 抗体－薬物コンジュゲート投与による転移性脳腫瘍の治療 |
| CN118903456A (zh) | 2018-09-26 | 2024-11-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 依喜替康类似物的配体-药物偶联物及其制备方法和应用 |
| EP3854816A4 (en) | 2018-09-30 | 2022-09-07 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | ANTI-B7H3 ANTIBODY EXATECAN ANALOGUE CONJUGATE AND ITS MEDICAL USE |
| MX2021011812A (es) | 2019-03-29 | 2021-10-22 | Medimmune Ltd | Compuestos y conjugados de estos. |
| CR20220057A (es) | 2019-07-10 | 2022-07-19 | Cybrexa 3 Inc | Conjugados peptídicos de agentes dirigidos a microtúbulos como terapéuticos |
| CA3146560A1 (en) | 2019-07-10 | 2021-01-14 | Cybrexa 2, Inc. | Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics |
| CN118403182A (zh) | 2019-12-12 | 2024-07-30 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗密蛋白抗体药物偶联物及其医药用途 |
| MX2022008474A (es) | 2020-01-22 | 2022-08-02 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Conjugado de anticuerpo anti-trop-2-analogo de exatecan y uso medico del mismo. |
| EP4130045A4 (en) | 2020-03-25 | 2023-12-27 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | METHOD FOR PREPARING AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE |
| WO2021190581A1 (zh) | 2020-03-25 | 2021-09-30 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种含抗体药物偶联物的药物组合物及其用途 |
| TWI888517B (zh) | 2020-03-25 | 2025-07-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 抗ｐｓｍａ抗體-依喜替康類似物偶聯物及其醫藥用途 |
| US20240376120A1 (en) * | 2021-09-01 | 2024-11-14 | Shanghai Best-Link Bioscience, Llc | Camptothecin compound, preparation method therefor and use thereof |
| CN117986268A (zh) * | 2022-10-28 | 2024-05-07 | 安徽皓元药业有限公司 | 一种依喜替康甲磺酸盐的晶型及其制备方法 |
| WO2024149193A1 (zh) * | 2023-01-09 | 2024-07-18 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 含氮稠环化合物的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0296597A2 (en) * | 1987-06-24 | 1988-12-28 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hexa-cyclic compound |
| EP0321122A2 (en) * | 1987-12-01 | 1989-06-21 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
| EP0495432A1 (en) * | 1991-01-16 | 1992-07-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hexa-cyclic compound |
| WO1994025466A1 (en) * | 1993-04-29 | 1994-11-10 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble derivatives of camptothecin and their use as antitumor agents |
| WO1995009169A1 (en) * | 1993-09-28 | 1995-04-06 | Pharmacia S.P.A. | Process for the preparation of 9-amino camptothecin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6087746A (ja) * | 1983-10-17 | 1985-05-17 | Hakubakumai Kk | 即席麺ないしは焼そば用蒸し麺の製造方法 |
| US5637770A (en) * | 1991-01-16 | 1997-06-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hexa-cyclic compound |
| JP3359955B2 (ja) * | 1992-07-16 | 2002-12-24 | 第一製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
-
1995
- 1995-07-13 US US08/501,933 patent/US6504029B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 CN CN95116111A patent/CN1050131C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-04 KR KR1019960010291A patent/KR100400941B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-09 EA EA199600018A patent/EA000036B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-09 TW TW085104156A patent/TW382630B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-09 CA CA002173671A patent/CA2173671A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-09 NO NO19961405A patent/NO314085B1/no unknown
- 1996-04-10 EP EP96105661A patent/EP0737686B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 DK DK96105661T patent/DK0737686T3/da active
- 1996-04-10 DE DE69603117T patent/DE69603117T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 AT AT96105661T patent/ATE181919T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 ES ES96105661T patent/ES2136338T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-09-30 GR GR990402491T patent/GR3031400T3/el unknown
-
2001
- 2001-06-11 US US09/876,945 patent/US6552197B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0296597A2 (en) * | 1987-06-24 | 1988-12-28 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hexa-cyclic compound |
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
| EP0321122A2 (en) * | 1987-12-01 | 1989-06-21 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| US5004758A (en) * | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
| EP0495432A1 (en) * | 1991-01-16 | 1992-07-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hexa-cyclic compound |
| WO1994025466A1 (en) * | 1993-04-29 | 1994-11-10 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble derivatives of camptothecin and their use as antitumor agents |
| WO1995009169A1 (en) * | 1993-09-28 | 1995-04-06 | Pharmacia S.P.A. | Process for the preparation of 9-amino camptothecin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2136338T3 (es) | 1999-11-16 |
| CA2173671A1 (en) | 1996-10-11 |
| KR960037682A (ko) | 1996-11-19 |
| DE69603117T2 (de) | 1999-10-28 |
| NO961405D0 (no) | 1996-04-09 |
| DE69603117D1 (de) | 1999-08-12 |
| KR100400941B1 (ko) | 2003-12-24 |
| EP0737686B1 (en) | 1999-07-07 |
| US6504029B1 (en) | 2003-01-07 |
| DK0737686T3 (da) | 1999-11-22 |
| GR3031400T3 (en) | 2000-01-31 |
| NO314085B1 (no) | 2003-01-27 |
| CN1050131C (zh) | 2000-03-08 |
| US20010034446A1 (en) | 2001-10-25 |
| AU692078B2 (en) | 1998-05-28 |
| EP0737686A1 (en) | 1996-10-16 |
| US6552197B2 (en) | 2003-04-22 |
| TW382630B (en) | 2000-02-21 |
| EA199600018A3 (ru) | 1997-03-31 |
| ATE181919T1 (de) | 1999-07-15 |
| NO961405L (no) | 1996-10-11 |
| AU5056696A (en) | 1996-10-24 |
| EA199600018A2 (ru) | 1996-10-01 |
| CN1133290A (zh) | 1996-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA000036B1 (ru) | Метансульфонат производного камптотецина, способы его получения и фармацевтическая композиция на его основе | |
| CN113527299B (zh) | 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途 | |
| HUT70024A (en) | Process for preparing water soluble camptothecin analogs | |
| US6087369A (en) | Indole derivatives, process for producing the same and medicinal uses of the same | |
| JPH08337584A (ja) | 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法 | |
| JP2025530222A (ja) | ２－置換ピペリジン誘導体、その製造方法及び医薬的用途 | |
| EP0434057A2 (de) | Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| JPS6332797B2 (ru) | ||
| AU2019212668B2 (en) | Crystalline forms of mesaconine and preparation method therefor | |
| CN114685520B (zh) | 三并环化合物及其药物组合物和应用 | |
| EP1791539B1 (en) | Process to prepare camptothecin derivatives | |
| CN1082509C (zh) | 从马比木分离的喜树碱骨架化合物及其作为新药物及治疗剂的合成子的用途 | |
| US5852030A (en) | Indole derivatives, process for producing the same and medicinal uses of the same | |
| EP1097934B1 (en) | Lk6-a derivatives | |
| CN116410206A (zh) | 三并环化合物及其药物组合物和应用 | |
| KR101355121B1 (ko) | 캄토테신의 입체선택적 방법 및 결정성 형태 | |
| HU193772B (en) | Process for producing new nitro-bis-indole derivatives | |
| Zhigileva et al. | Examination of Diels–Alder/Tsuji–Trost Route towards Kopsia Alkaloids | |
| SU1085204A1 (ru) | 4,9-БИС-АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ ДИПИРИМИДО-5Н-(4,5-в)-(4',5 '-е)-(1,4) ТИАЗИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОСТАТИЧЕСКИМ, ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ И АНТИРЕДУКТАЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ | |
| EP1561753A2 (fr) | Dérivés de benzo[b]chroménonapthyridin-7-one et de pyrano[2',3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs propriétés antitumorales pour le traitement du cancer | |
| CA2358865A1 (en) | Process to prepare (5r)-(methylamino)-5,6-dihydro-4h-imidazo[4,5,1-ij]-quinolin-2(1h)-one | |
| DE3403067A1 (de) | Ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung | |
| CH638814A5 (fr) | 4-desacetoxy-4alpha-hydroxyindole-dihydroindols et leur preparation. | |
| FI72319B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hydroxiaminoeburnanderivat | |
| HK1019600B (en) | Camtothecin-skeleton compounds isolated from mappia foetida and the use thereof as syntones for novel medicaments as well as therapeutical agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |