EA009036B1 - Новая кристаллическая форма натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты - Google Patents
Новая кристаллическая форма натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- EA009036B1 EA009036B1 EA200500701A EA200500701A EA009036B1 EA 009036 B1 EA009036 B1 EA 009036B1 EA 200500701 A EA200500701 A EA 200500701A EA 200500701 A EA200500701 A EA 200500701A EA 009036 B1 EA009036 B1 EA 009036B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sodium
- crystalline form
- hydroxyethylidene
- water
- bisphosphonic acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 35
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- -1 trihydrate salt Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 10
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DRFDPXKCEWYIAW-UHFFFAOYSA-M Risedronate sodium Chemical class [Na+].OP(=O)(O)C(P(O)([O-])=O)(O)CC1=CC=CN=C1 DRFDPXKCEWYIAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- SASLGGGHGGSNGY-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-ylethyl)phosphonic acid;hydrate Chemical compound O.OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 SASLGGGHGGSNGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- PFWWFLLJSYIUAF-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Na].[Na].[Na] Chemical compound O.O.O.[Na].[Na].[Na] PFWWFLLJSYIUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 0 CC*N(C)C=C Chemical compound CC*N(C)C=C 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JNOJDURFZLCLSX-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.O.[Na].[Na] JNOJDURFZLCLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZBUNKFMZIVDG-UHFFFAOYSA-N OC(CC1=CC=CN=C1)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound OC(CC1=CC=CN=C1)(OP(O)=O)OP(O)=O ALZBUNKFMZIVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002479 acid--base titration Methods 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical group 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229950007593 homonicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Кристаллическая гидратная форма натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, содержащая от 6,4 до 22 мас.% натрия и от 15 до 23 мас.% кристаллизационной воды, если содержание натрия составляет менее 7,5 мас.%, или от 4,5 до 18 мас.% кристаллизационной воды, если содержание натрия больше 7,5 мас.%.
Description
Область техники
Изобретение касается новых кристаллогидратов 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты формулы
он ризедроновая кислота и ее солей, соответственно, и способа их получения.
Предшествующий уровень техники
Геминальные бисфосфонаты, например, соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (ризедронат) или 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (алендронат), использовались некоторое время для лечения заболеваний костей и регуляции метаболизма кальция.
Получение ризедроновой кислоты заключается в реакции 3-пиридилуксусной кислоты с фосфорной кислотой и трихлоридом фосфора с последующим гидролизом полученных промежуточных соединений. Общий способ получения бисфосфоновых кислот упомянут в 1Р 80-98193 (1980), 1Р 80-98105 (1980, Ниссан Кемикал Индастриз) и в статье V. Р1одег е1 а1., Ζ. Апогд. А11д. Сйет., 389, 119 (1972). Получение ризедроната опубликовано в патенте ЕР 186405 (1986), Ргос1ег & ОатЫе.
Бисфосфоновые кислоты используются в форме различных нетоксичных и фармацевтически приемлемых эфиров, солей со щелочными и щелочно-земельными металлами и их различных гидратов.
Форма этого вещества может оказывать существенное влияние на его растворимость и биологическую доступность. Предпочтительными формами ризедроната являются натриевая и кальциевая соли.
3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновая кислота используется преимущественно в форме ее мононатриевой соли (резидроната натрия). Данная соль, также как и ряд других геминальных бисфосфоновых кислот и их солей, способна к образованию гидратов. К настоящему времени безводная кристаллическая форма моногидрата и пентагемигидрата 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1бисфосфоната мононатрия описана в заявке νθ 0156983 А2 компании Ргос1ег & ОатЫе. Из двух упомянутых гидратов только пентагемигидратная форма термодинамически стабильна. Моногидрат же подвергается спонтанному переходу в стабильный пентагемигидрат.
Недостатком низших гидратов и безводных форм 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната мононатрия является их гигроскопичность и связанная с ней нестабильность содержания активного вещества. Уменьшение содержания активного вещества со временем означает ограниченный срок хранения препарата. Гигроскопичность также может приводить к нестабильности фармацевтического препарата. Например, таблетки могут разрушаться под действием влажности воздуха.
Фармацевтическая композиция, содержащая смесь моногидрата и гемипентагидрата 3-пиридил-1гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната мононатрия, описанная в патенте νθ 0156983, особенно моногидрат, который, как известно, термодинамически нестабилен, также может быть нестабильным источником.
Решения с двойной или герметичной упаковкой либо содержащие в упаковке осушитель всегда приводят к увеличению стоимости продукции.
Настоящее изобретение, касающееся новых устойчивых гидратов натриевой соли 3-пиридил-1гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, решает эту проблему. Эти гидраты, кроме того, лучше растворимы в разбавленной соляной, которая является средой желудочного сока.
Описание изобретения
Определения терминов, используемые в описании данного изобретения: Термин ризедроновая кислота относится к 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоте.
Термин ризедронат означает как ризедроновою кислоту, так и ее фармацевтически приемлемые соли.
Термин ризедроната натрия моногидратотносится к кристаллической форме мононатриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната, содержащей от 5 до 7,1 мас.% воды и от 5,5 до 7,5% натрия, в пересчете на безводную соль.
Термин ризедроната натрия пентагемигидрат означает кристаллическую форму мононатриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната, содержащую от 11,9 до 13,9 мас.% воды и от 5,5 до 7,5 мас.% натрия, в пересчете на безводную соль.
Термин ризедроната натрия пентагидрат означает кристаллическую форму мононатриевой соли 3пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната, содержащую от 20 до 23 мас.% воды и от 5,5 до 7,5% натрия, в пересчете на безводную соль.
Термин динатриевой соли ризедроната моногидрат означает кристаллическую форму 3-пиридил1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната динатрия, содержащую от 4,5 до 6,5% воды и от 13 до 15% на
- 1 009036 трия, в пересчете на безводную соль.
Термин тринатриевой соли ризедроната тригидрат означает кристаллическую форму тринатриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната, содержащую от 12 до 14% воды и от 19 до 21% натрия, в пересчете на безводную соль.
Если не оговорено особо, процентные данные означают массовые проценты.
Наше изобретение касается 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната натрия (ризедроната натрия) в кристаллических формах, до сих пор документально не подтвержденных. Более конкретно, это гидраты, содержащие от 6,4 до 22% натрия в пересчете на безводную соль и одновременно от 15 до 23% кристаллизационной воды, если содержание натрия составляет менее 7,5%, в пересчете на безводную соль, или от 4,5 до 18%, если содержание натрия больше или равно 13 мас.%, в пересчете на безводное вещество.
Хорошим примером такого гидрата может быть модификация, характеризующаяся содержанием от 20 до 23% воды, особенно 22,8 мас.% воды, и от 5,5 до 7,5% натрия, особенно от 6,4 до 6,7 мас.%. Указанная вода встроена в кристаллическую решетку, и упомянутая кристаллическая модификация термодинамически стабильна. Сушкой в нескольких режимах указанную кристаллическую модификацию высушивали до содержания воды, соответствующего пентагемигидрату, моногидрату и безводной форме 3пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната натрия. Когда вещество оставляли стоять на воздухе, содержание воды самопроизвольно восстанавливалось до первоначального уровня. Время, необходимое для восстановления содержания воды, зависит от относительной влажности окружающей среды, в которую помещают высушенное вещество. Оно варьирует от 2 до 12 ч для уровня пентагемигидрата и от 2 до 12 дней для вещества, высушенного до уровня моногидрата.
Упомянутая новая кристаллическая форма также характеризуется лучшей растворимостью в 0,1 Н растворе соляной кислоты (рН 1.1), что предпочтительно для биодоступности этого вещества.
Новая кристаллическая форма также была охарактеризована картиной рентгеновской дифракции, инфракрасной спектроскопией, СР-МЛ8 ЯМР в твердой фазе и термогравиметрического анализа.
Предпочтительная структура гидрата характеризуется картиной дифракции с межплоскостными расстояниями ά приблизительно 16.3; 13.0; 9.1 и 4.9 А.
Другую характеристику дает инфракрасный спектр с полосами 1169; 1060; 1046 и 891 см-1.
Термогравиметрический анализ предпочтительной композиции дает точку перегиба при температуре около 173°С.
Другой характеристикой предпочтительной структуры гидрата данного состава является спектр 31Р ЯМР-кросс-поляризации с вращением под магическим углом (СР-МА8 ЯМР), дающий сигналы 13,7 и 20,0 м.д. Наличие этого дублета существенно отличает ее от известного раннее пентагемигидрата, который дает соответствующий синглет со сдвигом около 15.9 м. д.
Другим веществом с желаемыми характеристиками является ризедроната натрия гидрат, содержащий от 12 до 14% воды и от 19 до 21% натрия. Когда это вещество высушивали в различных условиях и затем оставляли на воздухе с высокой относительной влажностью, содержание воды также восстанавливалось до данной величины за период от 2 ч до 12 дней, но в большинстве случаев не более чем за 12 часов. Таким образом, эта модификация также устойчива во влажной среде.
Предпочтительная структура данного вещества характеризуется инфракрасным спектром с полосами приблизительно 1114; 1085; 956; 616 и 544 см-1.
Динатриевой соли ризедроната моногидрат, содержащий от 4,5 до 6,5% воды и от 13 до 15% натрия, в пересчете на безводную соль, представляет собой еще одно предпочтительное вещество. Когда это вещество высушивали в различных условиях и затем оставляли на воздухе с высокой относительной влажностью, содержание воды также восстанавливалось до данной величины за период от 2 ч до 12 дней, но в большинстве случаев не более чем за 12 ч. Таким образом, эта модификация также устойчива во влажной окружающей среде.
Предпочтительная структура данного вещества характеризуется инфракрасным спектром с полосами приблизительно 1183; 1158; 1071 и 1042 см-1.
Получение гидратов натриевых солей 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната в новых кристаллических формах заключается в приготовлении водных растворов 3-пиридил-1гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната натрия, нагреванием раствора до 50-80°С и выливанием его в переохлажденный органический растворитель, особенно в растворитель из ряда простых спиртов С1-С5, в частности, 2-пропанол предпочтительно использовать затравки в виде нескольких небольших кристалликов соответствующего гидрата.
Благодаря своей стабильности во влажной окружающей среде эти новые гидраты натриевых солей 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты полезны в качестве активных начал для лечения болезней, связанных с нарушением костной резорбции. Эти заболевания включают, прежде всего, остеопороз, связанный как с гормональным изменением на определенном этапе жизни женщины, так и индуцированным различными препаратами.
Лекарственная форма для перорального приема, особенно таблетка, является предпочтительной для
- 2 009036 использования этих гидратов. Кроме активного начала, для приготовления таблеток используют подходящие разбавители, связующие, разрыхляющие и смазывающие вещества.
Чрезвычайно превосходной комбинацией является прямо прессуемая смесь, в которой в качестве разбавителя используется смесь маннита и микрокристаллической целлюлозы. Она исключительно устойчива, даже во влажной среде.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет картину рентгеновской дифракции пентагидрата 3-пиридил-1гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната натрия;
фиг. 2 - сравнительную картину рентгеновской дифракции мононатриевой соли 3-пиридил-1гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоната пентагемигидрата;
фиг. 3 - результат тетрагравиметрического анализа (ТГА) мононатриевой соли ризедроната;
фиг. 4 - сравнительный ТГА пентагемигидрата мононетриевой соли ризедроната;
фиг. 5 - 31Р СР-МА8 ЯМР-спектр пентагидрата мононатриевой соли ризедроната;
фиг. 6 - сравнительный 31Р СР-МА8 ЯМР-спектр пентагемигидрата мононатриевой соли ризедроната;
фиг. 7 - ИК-спектр пентагидрата мононатриевой соли ризедроната;
фиг. 8 - сравнительный ИК-спектр пентагемигидрата мононатриевой соли ризедроната;
фиг. 9 - ИК-спектр тригидрата тринатриевой соли ризедроната;
фиг. 10 - ИК-спектр моногидрата динатриевой соли ризедроната.
Примеры
Содержание воды в веществе определялось по методу Карла-Фишера и термогравиметрически. Содержание натрия в веществе определяли кислотно-основным титрованием и АА8. Пробы на растворимость выполнялись в соответствии с Техническим Руководством к Европейской Фармакопее.
Пример 1.
Моногидрат 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты растворяли в 30-кратном объеме дистиллированной воды, содержащей 1 экв. гидроксида натрия. Раствор нагревали до 80°С и разом выливали в 120-кратный объем 2-пропанола, охлажденного до -7 - -10°С. После смешивания температура раствора повышалась примерно до +7°С. В течение 5 мин полученную суспензию охлаждали до -1°С и выдерживали при этой температуре 4 ч. Продукт фильтровали и сушили на воздухе.
КВ тест показал, что продукт содержит приблизительно 22,8 мас.% воды. АА8 анализ на натрий в пересчете на сухое основание показал, что продукт содержит 6,6 мас.% натрия. Картина дифракции полученного вещества показана на фиг. 1, а 31Р-МА8 ЯМР-спектр представлен на фиг. 5.
Пример 2.
Количество воды в пентагидрате мононатриевой соли ризедроната (содержание воды около 22,8 мас.%), высушенном в вакуумной печи при 50°С, уменьшается через 6 ч до 11,5%. Высушенный продукт гигроскопичен. После выдерживания вещества при комнатной температуре и обычной влажности содержание воды восстанавливается до исходного уровня в течение 12 ч.
Пример 3.
Количество воды в пентагидрате, высушенном в вакуумной печи при 105°С, уменьшается до 3% через 6 ч. Сухой продукт гигроскопичен. После выдерживания его при комнатной температуре и обычной влажности содержание воды возрастает со скоростью примерно 0,5% в час. Через 11 дней содержание воды в веществе возвращается до примерно 20 мас.%. При помещении вещества в среду с относительной влажностью воздуха 100% содержание воды восстанавливается до 22,7% в течение 2 ч. Такое содержание воды стабильно и не меняется при обычных лабораторных условиях.
Пример 4.
3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту растворяли в водном ΝαΟΗ, содержащем 4 экв. ΝαΟΗ. Раствор нагревали до 70°С и выливали в переохлажденный 2-пропанол с температурой -7 - -10°С. Постепенно выпадал полутвердый молочного вида осадок, переходящий в твердую белую суспензию при температуре дефлегмации растворителя. После фильтрования и сушки в вакуумной печи получают продукт с выходом 97%. Это тринатриевая соль 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1бисфосфоната, содержащая около 12,7% воды и около 19,8% натрия (в пересчете на безводную соль). Данное содержание воды соответствует тригидрату тринатриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден1,1-бисфосфоната. Инфракрасный спектр полученного вещества представлен на фиг. 9.
При растворении 1 молярного эквивалента данной тринатриевой соли в воде получается прозрачный раствор. При добавлении 2 молярных эквивалентов ризедроновой кислоты и нагревании до 70°С получался прозрачный раствор мононатриевой соли, которую в соответствии с примером 1 получали в новой кристаллической форме, содержащей около 22,8% воды.
Пример 5.
3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту растворили в водном ΝαΟΗ, содержащем 2 экв. ΝαΟΗ. Раствор нагревали до 70°С и выливали в переохлажденный 2-пропанол с температурой -7 - -10°С. Желеобразный белесый осадок выпадает почти сразу, переходящий в твердую белую суспензию при температуре дефлегмации растворителя. После охлаждения суспензии до комнатной температу
- 3 009036 ры продукт отделяли фильтрованием.
Полученный после сушки продукт содержит около 14% натрия, в пересчете на безводное вещество, и около 14% воды. После сушки в вакуумной печи содержание воды стабилизировалось на 5,2%. Инфракрасный спектр этого вещества представлен на фиг. 10.
Пример 6.
0,1 мл, 0,9 мл и 2,0 мл воды последовательно добавляли к 100,25 мг пентагемигидрата мононатриевой соли ризедроната. После каждой порции воды суспензию перемешивали около 1 мин и выдерживали при температуре 25°С 15 мин. В этих условиях вещество полностью растворялось. Доля растворенного вещества составила 100% по данным ВЭЖХ. 0,1, 0,9 и 2,0 мл воды последовательно добавляли к 98,78 мг пентагидрата мононатриевой соли ризедроната. После каждой порции воды суспензию перемешивали около 1 мин и выдерживали при температуре 25°С 15 мин. В этих условиях вещество полностью растворялось. Доля растворенного вещества составила 100% по данным ВЭЖХ. Обе соли хорошо растворимы в воде.
Пример 7.
0,1, 0,9, 2,0 и 7,0 мл 0,1 М НС1 с рН 1.1 последовательно добавляли к 106,8 мг пентагемигидрата мононатриевой соли ризедроната. После каждой порции кислоты суспензию перемешивали 1 мин и выдерживали при 25°С 15 мин. Вещество до конца не растворялось. Доля растворенного вещества составила 9,46% по данным ВЭЖХ. Таким образом, при растворении пентагемигидрата мононатриевой соли ризедроната в 0,1 М НС1 получается раствор с содержанием активного компонента 874 мг/л.
0,1, 0,9, 2,0 и 7,0 мл 0,1 М НС1 с рН 1,1 последовательно добавляли к 99,07 мг пентагидрата мононатриевой соли ризедроната. После каждой порции кислоты суспензию перемешивали 1 мин и выдерживали при 25°С 15 мин. Вещество до конца не растворялось. Доля растворенного вещества составила 31,62% по данным ВЭЖХ. При растворении пентагемигидрата мононатриевой соли ризедроната в 0,1М НС1 получается раствор с содержанием активного компонента 2418 мг/л.
Данный опыт показывает, что пентагидрат мононатриевой соли ризедроната значительно лучше растворим в 0,1М соляной кислоте, чем соответствующий пентагемигидрат.
Пример 8.
Количество воды в тригидрате тринатриевой соли, высушенной в вакуумной печи при 105°С, уменьшается до 1,1% через 6 ч. Сухой продукт гигроскопичен. После выдерживании его на воздухе с относительной влажностью 100% содержание воды возвращается на исходный уровень за 2 ч. Такое содержание воды стабильно и не меняется при обычных лабораторных условиях.
Пример 9.
Количество воды в тригидрате дринатриевой соли, высушенной в вакуумной печи при 105°С, уменьшается до 1,7% через 6 ч. Сухой продукт гигроскопичен. После выдерживания его на воздухе с относительной влажностью 100% содержание воды возвращается на исходный уровень 5,2% за 2 ч. Такое содержание воды стабильно и не меняется при обычных лабораторных условиях.
Пример 10.
Моногидрат 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты растворяли в 10-кратном объеме дистиллированной воды, содержащей 1 экв. гидроксида натрия. Раствор нагревали до 80°С и добавляли 3-кратный объем теплого 2-пропанола. Раствор охлаждали примерно до 62°С, добавляли небольшое количество затравочных кристаллов пентагидрата мононатриевой соли ризедроната и оставляли полученную суспензию спонтанно осаждаться. Продукт отфильтровывали при 0°С и сушили на воздухе.
КР тест показывает что продукт содержит приблизительно 22,8 мас.% воды. ЛЛ8 анализ на натрий в пересчете на сухое основание показал, что продукт содержит 6,6 мас.% натрия.
Пример 11.
Моногидрат 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты растворяли в 10-кратном объеме дистиллированной воды, содержащей 1 экв. гидроксида натрия. Раствор нагревали до 60°С и фильтровали через слой кизельгура. Фильтрат охлаждали до 0°С и добавляли затравку соответствующего гидрата. К полученному раствору добавляли 2,5-кратный объем 2-пропанола, охлажденного до -17°С. Температура раствора после смешения повышалась примерно до +7°С. Полученную суспензию охлаждали от 0-5°С в течение 5 мин и выдерживали при этой температуре 4 ч. Продукт отфильтровывали и сушили на воздухе.
КР тест показывает, что продукт содержит 20 мас.% воды.
Пример 12.
Моногидрат 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты суспендировали в 10кратном объеме дистиллированной воды. Суспензию нагревали до 60°С и доводили рН до 4,09 раствором ΝαΟΗ. Полученный раствор фильтровали через слой кизельгура. Фильтрат охлаждали до 0°С и добавляли 2,5-кратный раствор 2-пропанола, охлажденного до +7°С. В течение 5 мин суспензию охлаждали до 0-5°С и выдерживали при этой температуре 4 ч. Продукт фильтровали и сушили на воздухе. КР тест показывает, что продукт содержит 19 мас.% воды.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая гидратная форма натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1бисфосфоновой кислоты, содержащая от 5,5 до 22 мас.% натрия из расчета по безводному веществу и от 15 до 23 мас.% кристаллизационной воды, если содержание натрия составляет менее 7,5 мас.% из расчета по безводному веществу или от 4,5 до 18 мас.% кристаллизационной воды, если содержание натрия больше или равно 13 мас.% из расчета по безводному веществу.
- 2. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой пентагидрат мононатриевой соли 3пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, причем указанная форма содержит от 20 до 23 мас.% воды в структуре кристаллической решетки и от 5,5 до 7,5% натрия из расчета по безводному веществу.
- 3. Кристаллическая форма по п.2, содержащая 22,8 мас.% воды в структуре кристаллической решетки и от 6,4 до 6,7% натрия из расчета по безводному веществу.
- 4. Кристаллическая форма по п.2 или 3, показывающая картину рентгеновской дифракции на порошке с межплоскостными расстояниями ά приблизительно 16,3; 13,0; 9,1 и 4,9 А.
- 5. Кристаллическая форма по п.2 или 3, дающая инфракрасный спектр с полосами 1169; 1060; 1046 и 891 см-1.
- 6. Кристаллическая форма по п.2 или 3, термогравиметрический анализ которой показывает плато при температуре около 173°С.
- 7. Кристаллическая форма по п.2 или 3, спектр 31Р ЯМР-кросс-поляризации с вращением под магическим углом (СР-МАБ ЯМР) которой дает сигналы при 13,7 и 20,0 м.д.
- 8. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой тригидрат тринатриевой соли 3-пиридил1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, содержащий от 19 до 21 мас.% натрия из расчета по безводному веществу и от 12 до 14 мас.% воды в кристаллической решетке.
- 9. Кристаллическая форма по п.8, дающая инфракрасный спектр с полосами около 1114; 1085; 956; 616 и 544 см-1.
- 10. Кристаллическая форма по п.1, представляющая собой моногидрат динатриевой соли 3пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, содержащая от 13 до 15 мас.% натрия из расчета по безводному веществу и от 4,5 до 6,5 мас.% воды в кристаллической решетке.
- 11. Кристаллическая форма по п.10, дающая инфракрасный спектр с полосами около 1183; 1158; 1071 и 1042 см-1.
- 12. Способ получения кристаллической формы по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что водный раствор натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, нагретый до 50-80°С, вносят в органический растворитель.
- 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из простых спиртов ряда С1-С5, особенно 2-пропанола.
- 14. Способ получения кристаллической формы по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что затравочные кристаллы соответствующего гидрата натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1бисфосфоновой кислоты вносят в раствор натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1бисфосфоновой кислоты, и этот раствор медленно охлаждают.
- 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что кристаллизацию осуществляют из раствора натриевой соли в смеси воды и смешивающегося с ней органического вещества.
- 16. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболеваний, связанных с резорбцией костей, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного агента гидрат натриевой соли 3пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты по любому из пп.1-11 и по меньшей мере одно вспомогательное вещество.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20023574A CZ20023574A3 (en) | 2002-10-25 | 2002-10-25 | New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| PCT/CZ2003/000056 WO2004037252A1 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | A new crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500701A1 EA200500701A1 (ru) | 2006-02-24 |
| EA009036B1 true EA009036B1 (ru) | 2007-10-26 |
Family
ID=32046706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500701A EA009036B1 (ru) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Новая кристаллическая форма натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7276604B2 (ru) |
| EP (1) | EP1556041B1 (ru) |
| JP (1) | JP2006511489A (ru) |
| AT (1) | ATE371452T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003273728A1 (ru) |
| CA (1) | CA2503154C (ru) |
| CZ (1) | CZ20023574A3 (ru) |
| DE (1) | DE60316010D1 (ru) |
| EA (1) | EA009036B1 (ru) |
| PL (1) | PL374896A1 (ru) |
| SK (1) | SK50422005A3 (ru) |
| UA (1) | UA83012C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004037252A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20023574A3 (en) | 2002-10-25 | 2004-04-14 | Léčiva, A.S. | New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| WO2005066190A1 (en) * | 2004-01-02 | 2005-07-21 | Hexal A/S | New risedronate salts |
| PL213481B1 (pl) * | 2004-02-26 | 2013-03-29 | Zentiva As | Amorficzne postaci rizedronianu monosodowego, sposób wytwarzania i preparat farmaceutyczny |
| GB0519891D0 (en) * | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Pliva Hrvatska D O O | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates |
| WO2007042048A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Sandoz A/S | Method for preparing crystalline sodium risedronate |
| EP1775302A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-18 | Sandoz A/S | Method for preparing crystalline sodium risedronate |
| BRPI0710421A2 (pt) | 2006-05-11 | 2011-08-09 | Ind Swift Ltd | processo para a preparação de ácido risedrÈnico puro ou sais |
| GB0609465D0 (en) * | 2006-05-12 | 2006-06-21 | Pliva Hrvatska D O O | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms |
| KR100961822B1 (ko) | 2006-09-28 | 2010-06-08 | 플레밍 레보레이토리스 리미티드 | 3-피리딜-1-히드록시에틸리딘-1,1-비스포스폰산 나트륨염의순수한 다형체 제조방법 |
| GB0619891D0 (en) * | 2006-10-07 | 2006-11-15 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | Pharmaceutical composition of risedronate |
| KR100812528B1 (ko) | 2007-04-12 | 2008-03-12 | 보령제약 주식회사 | 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법 |
| WO2009003001A2 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate |
| DE102007030370A1 (de) | 2007-06-29 | 2009-01-02 | Ratiopharm Gmbh | Essigsäure-Solvate von Risedronat, Polymorph hiervon, deren Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend diese |
| KR100925835B1 (ko) | 2007-12-07 | 2009-11-06 | 동우신테크 주식회사 | 리세드로네이트 나트륨 무수물 및 수화물의 제조방법 |
| CN111631686B (zh) * | 2020-05-18 | 2022-03-15 | 湖南大学 | 一种利用核磁共振成像监测胃酸pH值的胶囊及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001056983A2 (en) * | 2000-02-01 | 2001-08-09 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
| WO2003086355A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Teva Pharmaceutical Indudstries, Ltd. | Novel polymorphs and pseudopolymorphs of risedronate sodium |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20023574A3 (en) | 2002-10-25 | 2004-04-14 | Léčiva, A.S. | New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid |
-
2002
- 2002-10-25 CZ CZ20023574A patent/CZ20023574A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-21 WO PCT/CZ2003/000056 patent/WO2004037252A1/en not_active Ceased
- 2003-10-21 DE DE60316010T patent/DE60316010D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-21 UA UAA200504948A patent/UA83012C2/ru unknown
- 2003-10-21 CA CA002503154A patent/CA2503154C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-21 AT AT03757655T patent/ATE371452T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-21 AU AU2003273728A patent/AU2003273728A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-21 US US10/531,877 patent/US7276604B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-21 JP JP2004545690A patent/JP2006511489A/ja active Pending
- 2003-10-21 PL PL03374896A patent/PL374896A1/xx unknown
- 2003-10-21 EA EA200500701A patent/EA009036B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-21 EP EP03757655A patent/EP1556041B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-21 SK SK5042-2005A patent/SK50422005A3/sk unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001056983A2 (en) * | 2000-02-01 | 2001-08-09 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
| WO2003086355A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Teva Pharmaceutical Indudstries, Ltd. | Novel polymorphs and pseudopolymorphs of risedronate sodium |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GOSSMAN W.L. ET AL.: "Three hydrates of the bisphonate risedronate, consisting of one molecular and two ionic structures," ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION C, vol. c59, 11 January 2003 (2003-01-11), pages m33-m36, XP009024776 ISSN: 0108-2701, the whole document * |
| KUSHIDA K.: "Sodium risedronate hydrate," RINSHO TO YAKUBUTSU CHIRYO, vol. 21, no. 10, 2002, pages 1040-1, XP001157194 ISSN: 0913-7505, figure * |
| REDMAN-FUREY N.L. ET AL.: "Thermoanalytical characterisation of the hydration states of risedronate," PROCEEDINGS OF THE NATAS ANNUAL CONFERENCE ON THERMAL ANALYSIS AND APPLICATIONS, no. 30th, 21-22 September 2002, pages 733-8, XP009024613, the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ293349B6 (cs) | 2004-04-14 |
| CA2503154C (en) | 2009-09-15 |
| PL374896A1 (en) | 2005-11-14 |
| US20060148762A1 (en) | 2006-07-06 |
| CA2503154A1 (en) | 2004-05-06 |
| SK50422005A3 (sk) | 2005-08-04 |
| EA200500701A1 (ru) | 2006-02-24 |
| US7276604B2 (en) | 2007-10-02 |
| JP2006511489A (ja) | 2006-04-06 |
| CZ20023574A3 (en) | 2004-04-14 |
| EP1556041A1 (en) | 2005-07-27 |
| DE60316010D1 (de) | 2007-10-11 |
| WO2004037252A1 (en) | 2004-05-06 |
| EP1556041B1 (en) | 2007-08-29 |
| UA83012C2 (ru) | 2008-06-10 |
| ATE371452T1 (de) | 2007-09-15 |
| AU2003273728A1 (en) | 2004-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA009036B1 (ru) | Новая кристаллическая форма натриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты | |
| RU2236415C2 (ru) | Способ селективного получения полупентагидрата и моногидрата натриевой соли 3-пиридил -1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US7687636B2 (en) | Zoledronic acid crystal forms, zoledronate sodium salt crystal forms, amorphous zoledronate sodium salt, and processes for their preparation | |
| EP1436303B1 (en) | Pharmaceutically acceptable alendronate salts in amorphous form | |
| PT94188B (pt) | Processo para a purificacao de acidos aminometilenofosfonicos | |
| WO1997002827A1 (en) | Therapeutic use of 1-amino-3-(n,n-dimethylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonic acid and its salts | |
| EP1723157B2 (en) | Amorphous forms of risedronate monosodium | |
| WO2007074475A2 (en) | Novel polymorphic forms of ibandronate | |
| ES2289650T3 (es) | Sal monosodica del acido 3-piridil-1-hidroxietiliden-1,1-bifosfonico amorfa y procedimiento para la preparacion de la misma. | |
| JP3637019B2 (ja) | 新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法 | |
| EA008494B1 (ru) | Кристаллическая форма мононатрия ризедроната | |
| KR100812528B1 (ko) | 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법 | |
| WO2008065542A2 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium | |
| WO2013109198A1 (en) | Processes for the preparation of sodium ibandronate monohydrate polymorphs a, b and mixture of polymorphs a with b | |
| CZ2004798A3 (cs) | Semikrystalická forma risedronátu monosodného, zpusob jeho prípravy a léková forma ho obsahující | |
| CZ2004292A3 (cs) | Amorfní forma risedronátu monosodného | |
| HK1066011B (en) | Pharmaceutically acceptable alendronate salts in amorphous form | |
| PT103355A (pt) | Novos compostos de alendronato de lítio processos para o seu fabrico composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e o seu uso em medicina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |