[go: up one dir, main page]

EA008801B1 - Получение арилалкилкарбаматных производных и их применение в терапии - Google Patents

Получение арилалкилкарбаматных производных и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA008801B1
EA008801B1 EA200500979A EA200500979A EA008801B1 EA 008801 B1 EA008801 B1 EA 008801B1 EA 200500979 A EA200500979 A EA 200500979A EA 200500979 A EA200500979 A EA 200500979A EA 008801 B1 EA008801 B1 EA 008801B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
cycloalkyl
phenyl
alkylene
Prior art date
Application number
EA200500979A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500979A1 (ru
Inventor
Ахмед Абуабделла
Антонио Альмарио Гарсия
Кристан Хурнер
Антуан Раве
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200500979A1 publication Critical patent/EA200500979A1/ru
Publication of EA008801B1 publication Critical patent/EA008801B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I)где n - целое число от 1 до 7, А выбран из одной или нескольких групп X, Y и/или Z, X - C-алкилен, возможно замещенный одной или более чем одной C-алкильной, С-циклоалкильной или С-циклоалкил-Салкиленовой группой, Y - С-алкенилен, возможно замещенный одной или несколькими С-алкильными, С-циклоалкильными или С-циклоалкил-Салкиленовыми группами, Z - С-циклоалкильная группа формулы (II), (III), m - целое число от 1 до 5, р и q представляют собой целые числа, определенные таким образом, что p+q представляет собой целое число от 1 до 5, R- Н, галогено, гидроксил, циано, нитро, С-алкил, С-алкокси, C-тиоалкил, С-фторалкил, C-фторалкокси, С-фтортиоалкил, R- Н, галогено, циано, нитро, гидроксил, С-алкил, С-алкокси, С-тиоалкил, С-фторалкил, С-фторалкокси, С-фтортиоалкил либо арильная или гетероарильная группа, возможно замещенная одной или несколькими заместителями, Rпредставляет собой группу общей формулы CHRCONHR, где R- Н или С-алкил и R- Н или C-алкил, С-циклоалкил, С-циклоалкил-Салкилен, их основанию, их соли присоединения кислоты, их гидрату или сольвату. Для применения в терапии.

Description

Данное изобретение относится к арилалкилкарбаматным производным, к их получению и к их применению в терапии.
Соединения по изобретению имеют общую формулу (I)
(I) в которой η представляет собой целое число в интервале от 1 до 7;
А выбран из одной или более чем одной группы X, Υ и/или Ζ;
X представляет собой С1-2-алкиленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, Сз-7-циклоалкильной или Сз-7-циклоалкил-С1-б-алкиленовой группой;
Υ представляет собой либо С2-алкениленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой; либо С2алкиниленовую группу;
Ζ представляет собой С3-7-циклоалкильную группу формулы
т представляет собой целое число в интервале от 1 до 5;
р и с.| представляют собой целые числа и определены таким образом, что р+с| представляет собой число в интервале от 1 до 5;
Κ1 представляет собой атом водорода или галогена либо гидроксильную, циано, нитро, С1-4алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси или С1-4фтортиоалкильную группу;
К2 представляет собой атом водорода или галогена или циано, нитро, гидроксильную, С1-4алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси, С1-4-фтортиоалкильную группу или группу, выбранную, в частности, из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, нафтилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, инданила, инденила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, тиенила, фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, триазолила, фенилимидазолила, бензотиенила, бензофуранила, дибензофуранила, бензимидазолила, бензотриазолила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, дигидроиндолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, нафтилпропокси, хинолинокси и изохинолинокси, и возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена или циано, нитро, С1-4-алкильной, гидрокси, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильной, С1-3-фторалкильной, С1-3-фторалкокси, С1-3фтортиоалкильной, фенилокси, бензилокси, пиперидинильной, пирролидинильной, морфолинильной, ΝΚ/,Κ·-· ХНСОК6, СОШ,- СО2К6, 8О2К6, -О-(С1-3-алкилен)-О- или 4-пиперазинильной группы, возможно замещенной С1-3-алкилом или бензилом;
К6 и Κ- независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу или фенил и
К3 представляет собой группу общей формулы СНΚ4СОNНΚ5, в которой
К4 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу, и
К5 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную, С3-5-циклоалкильную или С3-7циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу.
Во всем тексте данной заявки на патент следующее соединение не является частью данного изобретения:
2-амино-2-оксоэтилбензилкарбамат.
В контексте данного изобретения соединения общей формулы (I) могут, следовательно, содержать две или более одинаковые или разные группы А.
Среди соединений общей формулы (I) первый класс предпочтительных соединений состоит из соединений, где η представляет собой целое число в интервале от 1 до 7;
А выбран из одной или более чем одной группы X, Υ и/или Ζ;
X представляет собой С1-2-алкиленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой;
- 1 008801
Υ представляет собой либо С2-алкениленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой; либо С2алкиниленовую группу;
Ζ представляет собой С3-7-циклоалкильную группу формулы
т представляет собой целое число в интервале от 1 до 5;
р и с.| представляют собой целые числа и определены таким образом, что р+с.| представляет собой число в интервале от 1 до 5;
К1 представляет собой атом водорода или галогена либо гидрокси, циано, нитро, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси или С1-4-фтортиоалкильную группу;
К2 представляет собой атом водорода или галогена или циано, нитро, гидрокси, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси, С1-4-фтортиоалькильную группу, или группу, выбранную, в частности, из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, нафтилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, инданила, инденила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, тиенила, фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, триазолила, фенилимидазолила, бензотиенила, бензофуранила, дибензофуранила, бензимидазолила, бензотриазолила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, дигидроиндолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, нафтилпропокси, хинолинокси и изохинолинокси, и возможно замещенную одним или более чем одним заместителем, выбранным из атома галогена и циано, нитро, С1-4-алкильной, гидрокси, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильной, С1-3-фторалкильной, С1-3-фторалкокси, С1-3фтортиоалкильной, фенилокси, бензилокси, пиперидинильной, пирролидинильной, морфолинильной, ΝΚ.6Κ.-. ЫНСОК6, СОКб, СО2К6, 8О2К<5, -О-(С1-3-алкилен)-О- или 4-пиперазинильной группы, возможно замещенной С1-3-алкилом или бензилом;
К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу или фенил; и
К3 представляет собой группу общей формулы СНΚ4СОNНΚ5, в которой
К4 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу, и
К5 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную, С3-5-циклоалкильную или С3-7циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу;
при условии, что когда К1 и К2 представляют собой атом водорода и А представляет собой группу X, причем X представляет собой метилен, тогда η является отличным от 1.
Среди соединений общей формулы (I) второй класс предпочтительных соединений состоит из соединений, в которых когда η равно 1,
А выбран из одной или более чем одной группы X, Υ и/или Ζ;
X представляет собой С1-2-алкиленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой;
Υ представляет собой либо С2-алкениленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой; либо С2алкиниленовую группу;
Ζ представляет собой С3-7-циклоалкильную группу формулы
т представляет собой целое число в интервале от 1 до 5;
р и с.| представляют собой целые числа и определены таким образом, что р+с.| представляет собой число в интервале от 1 до 5;
К1 представляет собой атом водорода или галогена либо гидрокси, циано, нитро, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси или С1-4-фтортиоалкильную группу;
К2 представляет собой атом галогена или циано, нитро, гидрокси, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси, С1-4-фтортиоалькильную группу или группу, вы
- 2 008801 бранную, в частности, из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, нафтилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, инданила, инденила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, тиенила, фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, триазолила, фенилимидазолила, бензотиенила, бензофуранила, дибензофуранила, бензимидазолила, бензотриазолила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, дигидроиндолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, нафтилпропокси, хинолинокси и изохинолинокси, и возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена и циано, нитро, С1-4-алкильной, гидроксильной, С1.4алкокси, С1-4-тиоалкильной, С1-3-фторалкильной, С1-3-фторалкокси, С1-3-фтортиоалкильной, фенилокси, бензилокси, пиперидинильной, пирролидинильной, морфолинильной, ΝΚ,Κ.-. ИНСОК.6, СОЯ6, СО2Е6. 8О2Я6, -О-(С1-3-алкилен)-О- или 4-пиперазинильной группы, возможно замещенной С1-3-алкилом или бензилом;
К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу или фенил; и
К3 представляет собой группу общей формулы ΟΉΚ-ιΟΌΝΗΕ^ в которой К4 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу и К5 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную, С3-5-циклоалкильную или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу;
когда η представляет собой целое число в интервале от 2 до 7, А выбран из одной или более чем одной группы X, Υ и/или Ζ;
X представляет собой С1-2-алкиленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой;
Υ представляет собой либо С2-алкениленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой; либо С2алкиниленовую группу;
Ζ представляет собой С3-7-циклоалкильную группу формулы
т представляет собой целое число в интервале от 1 до 5;
р и с.| представляют собой целые числа и определены таким образом, что р+с.| представляет собой число в интервале от 1 до 5;
К1 представляет собой атом водорода или галогена, либо гидрокси, циано, нитро, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси или С1-4-фтортиоалкильную группу;
К2 представляет собой атом водорода или галогена или циано, нитро, гидрокси, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси, С1-4-фтортиоалькильную группу, или группу, выбранную, в частности, из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, нафтилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, инданила, инденила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, тиенила, фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, триазолила, фенилимидазолила, бензотиенила, бензофуранила, дибензофуранила, бензимидазолила, бензотриазолила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, дигидроиндолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, нафтилпропокси, хинолинокси и изохинолинокси и возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена и циано, нитро, С1-4-алкильной, гидрокси, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильной, С1-3-фторалкильной, С1-3-фторалкокси, С1-3-фтортиоалкильной, фенилокси, бензилокси, пиперидинильной, пирролидинильной, морфолинильной, ΝΚ6Κ7, ΝΗΟΟΕ6, СОЯ6, СО2Я6, 8О2Я6, -О-(С1-3-алкилен)-О- или 4-пиперазинильной группы, возможно замещенной С1-3-алкилом или бензилом;
К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу или фенил; и
К3 представляет собой группу общей формулы СНК4СОХНК5, в которой К4 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу и К5 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную, С3-5-циклоалкильную или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу.
- 3 008801
Среди соединений общей формулы (I) третий класс особенно предпочтительных соединений состоит из соединений, в которых η представляет собой целое число от 1 до 5 и/или
А выбран из одной или более чем одной группы X и/или Ζ;
X представляет собой С1-2-алкиленовую группу, в частности метилен, возможно замещенный одной или более С1-з-алкильными группами, в частности метилом;
Ζ представляет собой С3-7-циклоалкильную группу формулы
т представляет собой целое число в интервале от 1 до 5, в частности 1;
р и с.| представляют собой целые числа и определены таким образом, что р+с| представляет собой число в интервале от 1 до 5, в частности 4; и/или
Κ1 представляет собой водород или галоген, в частности хлор или фтор, или С1-4-алкоксигруппу, в частности метокси; и/или
К2 представляет собой атом водорода или галогена, в частности хлор, бром или фтор, или гидроксильную группу, С1-4-алкильную группу, в частности метил, С1-4-алкоксигруппу, в частности метокси, С1-4-фторалкильную группу, в частности трифторметил, или С1-4-фторалкоксигруппу, в частности трифторметокси, или группу, выбранную из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, тиенила, фуранила, изоксазолила, тиадиазолила, фенилимидазолила, бензотиенила, дибензофуранила, бензимидазолила, пирролопиридинила, фенилокси, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси или фенилпропокси, возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, в частности хлора или фтора, либо циано, нитро или С1-4алкильной группы, в частности метильной, этильной, изопропильной, бутильной или трет-бутильной, С1-6-алкоксигруппы, в частности метокси или этокси, С1-4-тиоалкильной группы, в частности тиометильной, С1-3-фторалкильной группы, в частности трифторметильной, С1-3-фторалкоксигруппы, в частности трифторметокси, фенилокси, либо бензилокси, ΝΚ^, ΝΗί.ΌΚ6· СОКб, СО2К6, 8Ο2Κ6, или -О-(С1-3алкилен)-О-, в частности -О-(СН2)-О- и/или
К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу, в частности метил; и/или
К3 представляет собой группу общей формулы 6ΗΚ46ΟΝΗΚ5, в которой К4 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу и К5 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу, в частности метил, этил, С3-5-циклоалкил, в частности циклопропил, или С3-7-циклоалкил-С1-6алкилен, в частности циклопропилметил.
Среди соединений этого третьего класса особенно предпочтительных соединений особое предпочтение отдают соединениям, в которых η представляет собой целое число от 1 до 5; и/или
А представляет собой С1-2-алкиленовую группу, в частности метилен; и/или
Κ1 представляет собой водород или галоген, в частности хлор или фтор; и/или
К2 представляет собой группу, выбранную из фенила, нафтила, фенилокси, бензилокси, пиридинила, хинолинила, изохинолинила, фенилимидазола или пирролопиридинила, возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, в частности хлора или фтора, цианогруппы, С1-4-алкильной группы, в частности метила, С1-4-алкоксигруппы, в частности метокси, С1-3фторалкильной группы, в частности трифторметила, С1-3-фторалкоксигруппы, в частности трифторметокси; и/или
К3 представляет собой группу общей формулы 6ΗΚ46ΟΝΗΚ5, в которой К4 представляет собой водород и К5 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу, в частности метил или этил, С3-5-циклоалкильную группу, в частности циклопропил, или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу, в частности циклопропилметил.
Среди соединений общей формулы (I) четвертый класс особенно предпочтительных соединений состоит из соединений, в которых η представляет собой целое число от 5 до 7; и/или
А представляет собой С1-2-алкиленовую группу, в частности метилен; и/или
Κ1 и К2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или галогена либо циано, гидроксильную, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-фторалкильную или С1-4-фторалкоксигруппу; и/или
К3 представляет собой группу общей формулы 6ΗΚ46ΟΝΗΚ5, в которой К4 представляет собой водород и К5 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу, в частности метил или этил, С3-5-циклоалкильную группу, в частности циклопропил, или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу, в частности циклопропилметил.
- 4 008801
Среди соединений общей формулы (I) изобретение также относится к соединениям общей формулы (I')
(Г) в которой η представляет собой целое число от 1 до 6;
А выбран из одной или более чем одной группы X, Υ и/или Ζ;
X представляет собой С1-2-алкиленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1_12-алкильной, Сз-7-циклоалкильной или Сз-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой;
Υ представляет собой С2-алкениленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой;
Ζ представляет собой С3-7-циклоалкильную группу формулы
т представляет собой целое число в интервале от 1 до 5;
р и с.| представляют собой целые числа и определены таким образом, что р+с| представляет собой число в интервале от 1 до 5;
К1 представляет собой атом водорода или галогена либо гидрокси, циано, нитро, С1-3-алкильную, С1-3-алкокси, С1-3-тиоалкильную, С1-3-фторалкильную, С1-3-фторалкокси или С1-3-фтортиоалкильную группу;
К2 представляет собой атом водорода или галогена или циано, нитро, гидроксильную, С1-3алкильную, С1-3-алкокси, С1-3-тиоалкильную, С1-3-фторалкильную, С1-3-фторалкокси, С1-3-фтортиоалькильную группу, или группу, выбранную из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, нафтилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, инданила, инденила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, тиенила, фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, триазолила, бензотиенила, бензофуранила, дибензофуранила, бензимидазолила, бензотриазолила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, дигидроиндолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, нафтилпропокси, хинолинокси и изохинолинокси, и возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена и циано, нитро, С1-4-алкильной, гидрокси, С1-4-алкокси, С1-4тиоалкильной, С1-3-фторалкильной, С1-3-фторалкокси, С1-3-фтортиоалкильной, фенилокси, бензилокси, пиперидинильной, пирролидинильной, морфолинильной, ΝΚ6Κ7, ΝΗί.ΌΚ6. СОй6. СО2К6, 8О2К6, -О-(С1-3алкилен)-О- или 4-пиперазинильной группы, возможно замещенной С1-3-алкилом или бензилом;
К.6 и В- независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу или фенил; и
К3 представляет собой группу общей формулы ί.ΉΚ.-ιί.ΌΝΗΚ^ в которой К4 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу и К5 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную, С3-5-циклоалкильную или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу.
Соединения общей формулы (I) могут содержать один или более чем один ассиметрический атом углерода. Они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть данного изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или солей присоединения кислот. Такие соли присоединения образуют часть данного изобретения.
Такие соли преимущественно готовят с фармацевтически приемлемыми кислотами, хотя соли других кислот, которые полезны, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также образуют часть изобретения.
Соединения общей формулы (I) могут находиться в форме гидратов или сольватов, а именно - в форме ассоциаций или комбинаций с одной или более молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также образуют часть данного изобретения.
В контексте данного изобретения термины понимают следующим образом:
С1-2, где ΐ и ζ могут принимать значения от 1 до 12, представляет собой углеродную цепь, которая может иметь от ΐ до ζ атомов углерода; например, С1-3 представляет собой углеродную цепь, которая мо
- 5 008801 жет иметь от 1 до 3 атомов углерода;
алкил представляет собой насыщенную, линейную или разветвленную алифатическую группу; например, С1-3-алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, в частности метил, этил, пропил или 1-метилэтил;
алкилен представляет собой насыщенную, линейную или разветвленную двухвалентную алкильную группу, например, С1-3-алкиленовая группа представляет собой линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, в частности метилен, этилен, 1метилэтилен или пропилен;
циклоалкил представляет собой циклическую алкильную группу, например, С3-5-циклоалкильная группа представляет собой циклическую углеродную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, в частности циклопропил, циклобутил или циклопентил;
алкенилен представляет собой двухвалентную ненасыщенную алифатическую группу из двух атомов углерода, в частности этилен;
С2-алкинилен представляет собой -С=С-группу;
алкокси представляет собой -О-алкильную группу с насыщенной, линейной или разветвленной алифатической цепью;
тиоалкил представляет собой δ-алкильную группу с насыщенной, линейной или разветвленной алифатической цепью;
фторалкил представляет собой алкильную группу, в которой один или более чем один атом водорода замещен атомом фтора;
фторалкокси представляет собой алкоксигруппу, в которой один или более чем один атом водорода замещен атомом фтора;
фтортиоалкил представляет собой тиоалкильную группу, в которой один или более чем один атом водорода замещен атомом фтора; и атом галогена представляет собой фтор, хлор, бром или йод.
Соединения по изобретению можно приготовить различными способами, которые проиллюстрированы следующими ниже схемами.
Так, первый способ (схема 1) состоит во взаимодействии амина общей формулы (II), где К1, К2, η и А такие, как определено выше, с карбонатом общей формулы (III), где и представляет собой атом водорода или нитрогруппу, и К3 такой, как определено выше, в растворителе, таком как толуол или дихлорэтан, при температуре от 0 до 80°С.
Схема 1
Карбонаты общей формулы (III) можно приготовить в соответствии с любым способом, описанным в литературе; например, путем взаимодействия спирта общей формулы НОК3 с фенилхлорформиатом или с 4-нитрофенилхлорформиатом в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.
Другой способ (схема 2) получения соединений общей формулы (I) состоит во взаимодействии амина общей формулы (II), как определено выше, с карбонатом общей формулы (Ша), где V представляет собой атом водорода или нитрогруппу, К4 такой, как определено выше, и К представляет собой метильную или этильную группу. Сложный эфир карбамата общей формулы Да), полученный таким образом, затем превращают в соединение общей формулы (I) путем аминолиза, используя амин общей формулы Κ5ΝΗ2, где К5 такой, как определено выше. Реакцию аминолиза можно проводить в растворителе, таком как метанол, или в смеси растворителей, таких как метанол и тетрагидрофуран.
Карбонаты общей формулы (Ша) можно получать аналогично карбонатам формулы (III).
- 6 008801
Схема 2
Вариант получения (схема 3) соединений общей формулы (I) состоит во взаимодействии производного общей формулы (11а), где Κι, К2, η и А такие, как определено выше, и представляет собой гидрокси, мезилатную или тозилатную группу, либо атом хлора, брома или йода, с оксазолидиндионом общей структуры (IV), где К4 такой, как определено выше, с получением производного оксазолидиндиона общей структуры (V).
Когда представляет собой гидроксигруппу, эту реакцию можно провести в соответствии с условиями Мицунобу (МтйипоЬи) (8уШ11С515 1981, 1-28), например, при воздействии диэтилового или диизопропилового азодикарбоксилата в присутствии трифенилфосфина. Когда X представляет собой атом хлора, брома или йода либо мезилатную или тозилатную группу, реакцию можно провести в присутствии основания, такого как 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, гидрид натрия или трет-бутилат натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид, при температуре от 0 до 80°С. Производное оксазолидиндиона общей формулы (V), полученное таким образом, затем превращают в соединение общей формулы (I) путем аминолиза, используя амин общей формулы Κ5ΝΗ2, где К5 такой, как определено выше.
Схема 3
Когда К2 представляет собой группу арильного или гетероарильного типа в соединении формулы (I), (1а), (II), (11а) или (V), К2 можно вводить в фенильное кольцо путем взаимодействия производного соединения общей формулы (I), Ца), (II), (Па) или (V), в котором фенильное кольцо несет атом хлора, брома или йода, либо трифлатную группу в положении, в которое нужно ввести Κ2, с производным арилили гетероарилбороновой кислоты в соответствии с условиями реакции Сузуки (Сйст. Кеу. (1995), 95, 2457-2483), или с арильным или гетероарильным производным триалкилолова в соответствии с условиями реакции Стилле (Л1ще\\·. Сйет. (1986), 25, 508-524).
Когда К2 представляет собой арилокси или имидазолильную, пирролопиридинильную или индолильную группу в соединении формулы (I), Ца), (II), (Па) или (V), введение К2 в фенильное кольцо можно осуществить посредством реакции О-арилирования или Ν-арилирования в соответствии с условиями
- 7 008801 реакции Бухвальда (Апдете. СНеш. (2003), 42, 5400-5449).
Соединения общих формул (II), (11а) и (IV), когда способ, посредством которого они получены, не описан, имеются в продаже или описаны в литературе, или могут быть получены способами, которые описаны здесь, или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общей формулы (1а), где п, А, Κι, К2 и Кд такие, как они определены для общей формулы (I), и К представляет собой метильную или этильную группу, являются новыми и также образуют часть данного изобретения. Они полезны для получения соединений общей формулы (I) в качестве промежуточных соединений в синтезе.
Соединения общей формулы (V), где п, А, Κι и К4 такие, как они определены для общей формулы (I), и где К2 представляет собой атом водорода, брома, йода или фтора либо циано, нитро, гидрокси, С1-4алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси, С1-4-фтортиоалкильную группу или группу, выбранную из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, нафтилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, инданила, инденила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, тиенила, фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, триазолила, фенилимидазолила, бензотиенила, бензофуранила, дибензофуранила, бензимидазолила, бензотриазолила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, дигидроиндолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, нафтилпропокси, хинолинокси и изохинолинокси, и возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена и циано, нитро, С1-4-алкильной, гидрокси, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильной, С1-3-фторалкильной, С1-3-фторалкокси, С1-3-фтортиоалкильной, фенилокси, бензилокси, пиперидинильной, пирролидинильной, морфолинильной, ΝΚ,,Κ-. ΝΉΠΟΚ6, СОК6, СО2К6, 8О2К6, -О-(С1-3-алкилен)-О- или 4-пиперазинильной группы, возможно замещенной С1-3-алкилом или бензилом; и
К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу или фенил; являются новыми и также образуют часть данного изобретения. Они полезны для получения соединений общей формулы (I) в качестве промежуточных соединений в синтезе.
Примеры, которые следуют далее, иллюстрируют получение некоторых соединений по изобретению. Эти примеры не ограничивают, а просто иллюстрируют изобретение. Микроанализы, ИК- и ЯМРспектры и/или ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией) подтверждают структуры и чистоту полученных соединений.
Т.пл. (°С) представляет собой точку плавления в градусах Цельсия.
Номера, указанные в скобках в названиях примеров, соответствуют номерам в первой колонке таблицы, приведенной ниже в описании.
Для названий соединений в следующих ниже примерах использовали номенклатуру ИЮПАК (ГОРАС, !п1егпа11опа1 Ишоп οί Риге апб Аррйеб Сйет181гу). Например, для бифенильной группы соблюдали следующую нумерацию:
3* 2’ 2 3
5’ 6‘ 6 5
Пример 1 (соединение 1). 2-(Метиламино)-2-оксоэтил 1,1'-бифенил-4-илметилкарбамат.
0,1 г (0,97 ммоль) №метил-2-гидроксиацетамида смешивают по каплям при температуре окружающей среды с раствором 0,196 г (0,97 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата в 3 мл метиленхлорида и 0,166 мл (0,97 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 мин и затем по каплям добавляют при температуре окружающей среды раствор 0,195 г (1,067 ммоль) 4-фенилбензиламина в 3 мл метиленхлорида и 0,166 мл (0,97 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Промывают ее насыщенным водным раствором хлорида аммония, 10%-ным водным раствором карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Фазы разделяют и органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Систему фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, используя этилацетат.
Получают 0,1 г белого твердого вещества.
- 8 008801
ЖХ-МС: М+Н = 299.
Т.пл. (°С): 189-190°С.
'Н ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д. (миллионные доли): 7,90-7,35 (т, 11Н); 4,40 (8, 2Н); 4,30 (ά, 2Н); 2,65 (ά, 3Н).
Пример 2 (соединение 125). 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 2-[4-(трифторметил)фенил]этилкарбамат.
2.1. 3-{2-[4-(Трифторметил)фенил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион.
Раствор 1,4 г (7,36 ммоль) 2-[4-(трифторметил)фенил]этанола, 2,22 г (8,47 ммоль) трифенилфосфина и 0,82 г (8,1 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона (1. Мей. СЬет. 1991, 34, 1542-1543) в 25 мл тетрагидрофурана, охлажденный до приблизительно -10°С, смешивают по каплям в инертной атмосфере с раствором 1,7 г (8,47 ммоль) диизопропилазидокарбоксилата (ДИАК) в 5 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру реакционной смеси от -10 до 0°С. Перемешивание продолжают при 0°С в течение 1 ч и затем при 25°С в течение 20 ч.
Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток переносят в дихлорметан и водный 5%-ный раствор гидроксида натрия (10 мл). Водную фазу отделяют и затем дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют и последовательно промывают водным раствором соляной кислоты (1н.) и затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, подвергают очистке хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана 20/80.
Получают 1,5 г оксазолидиндиона в виде масла.
2.2. 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 2-[4-(трифторметил)фенил]этилкарбамат.
Раствор 0,75 г (2,74 ммоль) 3-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученный на стадии 2.1, в 10 мл метанола смешивают с 8 мл (16,47 ммоль) раствора (2М) метиламина в тетрагидрофуране. Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение 12 ч.
После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 95/5 дихлорметана и метанола. Получают белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетата и диизопропилового эфира.
Получают 0,530 г чистого продукта.
ЖХ-МС: М+Н = 305.
Т.пл. (°С): 140-142°С.
'Н ЯМР (СИС1з) δ (м.д.): 2,85 (ά, 3Н); 2,95 (1, 2Н); 3,50 (ф 2Н); 4,60 (8, 2Н); 4,90 (широкий 8, 1Н);
6,15 (широкий 8, 1Н); 7,35 (ά, 2Н); 7,60 (ά, 2Н).
Пример 3 (соединение 150). 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 2-(4'-хлор-1,1'-бифенил-4-ил) этилкарбамат.
3.1. 3-[2-(4-Бромфенил)этил]-1,3-оксазолидин-2,4-дион.
Используют методику, описанную в примере 2 (стадия 2.1). Начиная с 4 г (19,89 ммоль) 2-(4бромфенил)этанола, 6,3 г (23,87 ммоль) трифенилфосфина, 2,4 г (23,87 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 4,8 г (23,87 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата, получают 4,6 г чистого продукта в виде белого твердого вещества после хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметана.
Т.пл. (°С): 122-124°С.
3.2. 3-[2-(4'-Хлор-1,1'-бифенил-4-ил)этил] - 1,3-оксазолидин-2,4-дион.
В 250 мл трехгорлую круглодонную колбу, помещенную в инертную атмосферу, загружают 2 г (7,04 ммоль) 3-[2-(4-бромфенил)этил]-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 3.1, 2,2 г (14,08 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты и 6,5 г (28,16 ммоль) гидрата фосфата калия в суспензии в 100 мл 1,2-диметоксиэтана. Затем добавляют 0,80 г (0,70 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Соли отделяют фильтрацией на селите и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат и воду. Органическую фазу отделяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном.
Получают 1,22 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
Т.пл. (°С): 182-184°С.
3.3. 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 2-(4'-хлор-1,1'-бифенил-4-ил)этилкарбамат.
- 9 008801
Повторяют методику, описанную в примере 2 (стадия 2.2). Начиная с 0,40 г (1,27 ммоль) 3-[2-(4'хлор-1,1'-бифенил-4-ил)этил]-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 3.2, и 2,5 мл (5,07 ммоль) метиламина (2М) в тетрагидрофуране, после хроматографии на силикагеле и элюирования смесью дихлорметана и метанола 98/2 получают 0,250 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н = 348.
Т.пл. (°С): 186-188°С.
'Н ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,80 (ά, 3Н); 2,95 (1, 2Н); 3,55 (ф 2Н); 4,60 (8, 2Н); 4,90 (широкий 8, 1Н);
6,15 (широкий 8, 1Н); 7,33 (ά, 2Н); 7,40-7,70 (неразрешенный мультиплет, 6Н).
Пример 4 (соединение 192). 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 2-(3'-хлор-4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил) этилкарбамат.
С1Ал _ * н о
4.1. 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 2-(4-бромфенил)этилкарбамат.
Повторяют методику, описанную в примере 2 (стадия 2.2). Начиная с 2,6 г (9,15 ммоль) 3-[2-(4бромфенил)этил]-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного в примере 3 (стадия 3.1), и 18,3 мл (36,6 ммоль) метиламина (2М) в тетрагидрофуране, и после того, как продукт перенесли в диизопропиловый эфир, получают 2,6 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
Т.пл. (°С): 122-124°С.
4.2. 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 2-(3'-хлор-4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)этилкарбамат.
Используют способ, описанный в примере 2 (стадия 2.2). Начиная с 0,820 г (2,6 ммоль) 2(метиламино)-2-оксоэтила 2-(4-бромфенил)этилкарбамата, полученного на стадии 4.1, и 0,4 г (2,86 ммоль) 3-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты, 2,86 мл (5,72 ммоль) водного раствора карбоната натрия (2М), 3 мл этанола и 0,15 г (0,13 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, после хроматографии на силикагеле и элюирования смесью дихлорметана и метанола 95/5 с последующей перекристаллизацией из этилацетата получают 0,42 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н = 365.
Т.пл. (°С): 178-180°С.
'Н ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,80 (ά, 3Н); 2,90 (1, 2Н); 3,55 (ф 2Н); 4,60 (8, 2Н); 4,90 (широкий 8, 1Н);
6,15 (широкий 8, 1Н); 7,10-7,30 (неразрешенный мультиплет, 3Н); 7,40-7,55 (неразрешенный мультиплет, 3Н); 7,65 (άά, 1Н).
Пример 5 (соединение 9). 2-(Метиламино)-2-оксоэтила (3-хлор-4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил) метилкарбамат.
5.1. 3-Хлор-4'-фтор-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота.
В инертной атмосфере вводят 5 г (21,2 ммоль) 4-бром-2-хлорбензойной кислоты, 2,96 г (23,3 ммоль) 4-фторфенилбороновой кислоты и 31,8 мл (63,6 ммоль) водного раствора карбоната натрия (2М) в суспензии в 40 мл толуола. Затем добавляют 0,80 г (0,70 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи.
Соли отделяют фильтрацией через селит и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в этилацетат и водную соляную кислоту (4н.). Органическую фазу отделяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получают 3,1 г кислоты в виде бежевого твердого вещества, которое используют как есть на следующей стадии.
5.2. (3 -Хлор-4'-фтор-1,1 '-бифенил-4-ил)метанол.
Раствор 3,1 г (12,4 ммоль) 3-хлор-4'-фтор-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты, полученной на стадии 5.1, в 50 мл тетрагидрофурана смешивают по каплям при температуре окружающей среды с 9,3 мл (18,56 ммоль) раствора (2М) комплекса боран-диметилсульфид в тетрагидрофуране. Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение 18 ч.
Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток переносят в этилацетат и 100 мл 0,1н. водной соляной кислоты. Водную фазу отделяют и затем дважды экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют и последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом,
- 10 008801 очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана 20/80.
Получают 1,9 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
Т.пл. (°С): 86-88°С.
5.3. 3 -Хлор-4-(хлорметил)-4'-фтор-1,1 '-бифенил.
Раствор 1,9 г (8 ммоль) (3-хлор-4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)метанола, полученный на стадии 5.2, в 20 мл хлороформа смешивают по каплям при температуре окружающей среды с 2,3 мл (32 ммоль) тионилхлорида. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и фильтрат концентрируют до сухости при пониженном давлении. Полученный остаток упаривают совместно с 50 мл толуола.
Получают 2 г хлорида в виде масла, которое используют как есть на следующей стадии.
5.4. 3-[(3 -Хлор-4'-фтор-1,1 '-бифенил-4-ил)метил]-1,3-оксазолидин-2,4-дион.
Раствор 0,5 г (1,96 ммоль) 3-хлор-4-(хлорметил)-4'-фтор-1,1'-бифенила, полученного на стадии 5.2, 0,240 г (2,35 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 0,45 г (3,92 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в 10 мл тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь оставляют возвращаться к температуре окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в дихлорметан и воду и водную фазу отделяют и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана 20/80.
Получают 0,33 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
Т.пл. (°С): 108-110°С.
5.5. 2-(Метиламино)-2-оксоэтила (3 -хлор-4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)метилкарбамат.
Повторяют методику, описанную в примере 2 (стадия 2.2). Начиная с 0,33 г (0,9 ммоль) 3-[(3-хлор4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)метил]-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 5.4, и 1,35 мл (2,7 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране, после хроматографии на силикагеле и элюирования смесью дихлорметана и метанола 95/5 с последующей перекристаллизацией из этилацетата получают 0,21 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н = 351.
Т.пл. (°С): 170-172°С.
'Н ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 2,90 (й, 3Н); 4,50 (й, 2Н); 4,60 (8, 2Н); 5,40 (широкий 8, 1Н); 6,10 (широкий 8, 1Н); 7,15 (1, 2Н); 7,40-7,70 (неразрешенный мультиплет, 5Н).
Пример 6 (соединение 141). 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 2-(3,4'-дифтор-1,1'-бифенил-4-ил) этилкарбамат.
Н О
6.1. 3,4'-Дифтор-1,1 '-бифенил-4-карбоксальдегид.
Используют способ, описанный в примере 3 (стадия 3.2). Начиная с 5,3 г (26 ммоль) 4-бром-2фторбензальдегида, 4 г (28,6 ммоль) 4-фторфенилбороновой кислоты, 26 мл (52 ммоль) водного раствора карбоната натрия (2М) и 0,9 г (0,78 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, после хроматографии на силикагеле и элюирования смесью этилацетата и циклогексана 10/90 получают 3,4 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
Т.пл. (°С): 98°С.
6.2. 3,4'-Дифтор-4-[(2/Е)-2-нитровинил]-1,1 '-бифенил.
Суспензию 3,4 г (15,6 ммоль) 3,4'-дифтор-1,1'-бифенил-4-карбоксальдегида, полученного на стадии
6.1, 1,5 мл (27,3 ммоль) нитрометана и 0,9 г (11,7 ммоль) ацетата аммония нагревают при 50°С в течение ночи. Ее оставляют возвращаться к температуре окружающей среды и переносят в дихлорметан и воду. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана 10/90.
Получают 2 г чистого продукта в виде желтого масла.
6.3. 2-(3,4'-Дифтор-1,1'-бифенил-4-ил)этанамин.
Суспензию 0,90 г (23,7 ммоль) литийалюминийгидрида в 20 мл эфира, охлажденную до приблизительно 0°С, смешивают по каплям с раствором 2 г (7,7 ммоль) 3,4'-дифтор-4-[(2/Е)-2-нитровинил]-1,1'бифенила, полученного на стадии 6.2, в 40 мл смеси тетрагидрофурана и эфира (1/1). Затем реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч. Ее оставляют возвращаться к температуре окружающей среды и фильтруют на бумаге, и затем фильтрат обрабатывают 0,9 мл воды и 0,9 мл водного 15%-ного раствора гидроксида натрия и затем 2,7 мл воды. Перемешивают все при температуре окружающей среды в тече- 11 008801 ние 1 ч. Переносят в этилацетат, водную фазу отделяют и экстрагируют три раза этилацетатом, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана, метанола и 28%-го водного аммиака 97/3/0,3.
Получают 0,31 г продукта в виде бесцветного масла.
6.4. Этил-[(фенилоксикарбонил)окси] ацетат.
Раствор 25 г (240 ммоль) этилгликолята и 55 мл (315 ммоль) диизопропилэтиламина в 500 мл толуола медленно смешивают при температуре окружающей среды с 32 мл (256 ммоль) фенилхлорформиата. Продолжают перемешивание при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Образовавшуюся соль отделяют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Получают 53,7 г маслянистого продукта, который используют как есть на следующей стадии.
6.5. Этил-(((2-(3,4'-дифтор-1,1'-бифенил-4-ил)этил)амино)карбонил)оксиацетат.
Раствор 0,31 г (1,33 ммоль) 2-(3,4'-дифтор-1,1'-бифенил-4-ил)этанамина, полученного на стадии 6.3, и 0,33 г (1,46 ммоль) этил-[(фенилоксикарбонил)окси] ацетата, полученного на стадии 6.4, в 10 мл толуола нагревают при 60°С в течение 18 ч. Его оставляют возвращаться к температуре окружающей среды, нерастворимое вещество отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в дихлорметан, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана 30/70.
Получают 0,33 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
Т.пл. (°С): 73-75°С.
6.6. 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 2-(3,4'-дифтор-1,1 '-бифенил-4-ил)этилкарбамат.
Повторяют методику примера 2 (стадия 2.2). Начиная с 0,33 г (0,9 ммоль) этил-(((2-(3,4'-дифтор1,1'-бифенил-4-ил)этил)амино)карбонил)оксиацетата, полученного на стадии 6.5, и 1,35 мл (2,7 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране, после перекристаллизации из этилацетата получают 0,210 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н = 349.
Т.пл. (°С): 164-166°С.
'Н ЯМР (СПС13) δ (м.д.): 2,90 (б, 3Н); 3,0 (!, 2Н); 3,50 (ц, 2Н); 4,60 (8, 2Н); 5,0 (широкий 8, 1Н); 6,10 (широкий 8, 1Н); 7,10-7,40 (неразрешенный мультиплет, 5Н); 7,55 (бб, 2Н).
Пример 7 (соединение 145). 2-Амино-2-оксоэтила 1-(4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)циклопропилметилкарбамат.
7.1. (4'-Фтор-1,1 '-бифенил-4-ил)ацетонитрил.
Используют способ, описанный в примере 3 (стадия 3.2). Начиная с 4,12 г (32,48 ммоль) (4бромфенил)ацетонитрила, 5 г (35,73 ммоль) 4-фторфенилбороновой кислоты, 32,48 мл (64,96 ммоль) водного раствора карбоната натрия (2М) и 1,24 г (1,07 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, после хроматографии на силикагеле и элюирования смесью этилацетата и циклогексана 15/85 получают 3,3 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
Т.пл. (°С): 100-102°С.
7.2. 1-(4'-Фтор-1,1'-бифенил-4-ил)циклопропанкарбонитрил.
Суспензию 3,1 г (14,7 ммоль) (4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)ацетонитрила, полученного на стадии 7.1, 2,4 мл (29,4 ммоль) 1-бром-2-хлорэтана и 0,067 г (0,294 ммоль) Ν-триэтилбензиламмоний хлорида, нагретую приблизительно до 50°С, смешивают по каплям с 6,7 г (102,8 ммоль) водного 60%-ного раствора гидроксида калия. Перемешивание продолжают при 50°С в течение 18 ч.
Смесь оставляют возвращаться к температуре окружающей среды, нерастворимое вещество отделяют фильтрацией и фильтрат переносят в этилацетат. Водную вазу отделяют и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана 10/90.
Получают 2,97 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
Т.пл. (°С): 70-72°С.
7.3. 1-[1 -(4'-Фтор-1,1 -бифенил-4-ил)циклопропил] метанамин.
Раствор 2,5 г (10 ммоль) 1-(4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)циклопропилкарбонитрила, полученного на стадии 7.2, в 50 мл тетрагидрофурана, охлажденный приблизительно до 0°С, смешивают по каплям с 10 мл (10 ммоль) раствора литийалюминийгидрида (1М) в тетрагидрофуране. Продолжают перемешивание при 0°С в течение 1 ч и затем при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь фильтруют на
- 12 008801 бумаге и затем фильтрат обрабатывают 0,4 мл воды и 0,4 мл водного 15%-го раствора гидроксида натрия и затем 1,2 мл воды. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Переносят ее в этилацетат, водную фазу отделяют и дважды экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Получают 2,1 г продукта в виде белого твердого вещества, которое используют как есть на следующей стадии.
Т.пл. (°С): 100-102°С.
7.4. Этил-1 -((((((4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)циклопропил)метил)амино)карбонил)окси)ацетат.
Используют методику, описанную в примере 6 (стадия 6.4). Начиная с 2,4 г (10 ммоль) 1-[1-(4'фтор-1,1'-бифенил-4-ил)циклопропил]метанамина, полученного на стадии 7.3, и 2,7 г (12 ммоль) этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетата, полученного в примере 6 (стадия 6.2), после хроматографии на силикагеле и элюирования смесью 15/85 этиламина и циклогексана получают 2,7 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
Т.пл. (°С): 96°С.
7.5. 2-Амино-2-оксоэтила 1-(4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)циклопропилметилкарбамат.
Раствор 1,4 г (3,77 ммоль) этил-1-((((((4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)циклопропил)метил)амино) карбонил)окси)ацетата, полученного на стадии 7.4, в 10 мл смеси метанола и тетрагидрофурана 1/1 смешивают с 11 мл (75 ммоль) раствора аммиака (7н.) в метаноле. Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение 12 ч.
После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола 97/3, с последующей перекристаллизацией из этилацетата.
Получают 0,738 г чистого продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н = 343.
Т.пл. (°С): 139-141°С.
Ή ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,0 (8, 4Н); 3,50 (й, 2Н); 4,55 (8, 2Н); 4,90 (широкий 8, 1Н); 5,50 (широкий 8, 1Н); 5,90 (широкий 8, 1Н); 7,15 (1, 2Н); 7,30-7,70 (неразрешенный мультиплет, 6Н).
Пример 8 (соединение 197). 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 2-(3-фенилоксифенил)этилкарбамат.
8.1. 2-(3-Фенилоксифенил)этанамин.
1,38 г (6,59 ммоль) 3-феноксифенилацетонитрила и 1,57 г (6,59 ммоль) гексагидрата хлорида кобальта(11) растворяют в 25 мл метанола. Раствор охлаждают в бане с ледяной водой и порциями добавляют 1,74 г (46 ммоль) боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Фильтруют ее на бумаге и промывают два раза по 25 мл метанола. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток переносят в 50 мл водной соляной кислоты (1н.) и 25 мл эфира. После того как фазы отчетливо отделяются, их разделяют. Водную фазу промывают три раза по 25 мл эфира. Водную фазу подщелачивают 10 мл водного 36%-ного гидроксида натрия и экстрагируют три раза по 50 мл дихлорметана. Экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Получают 0,67 г продукта в виде коричнево-оранжевого масла, которое используют как есть на следующей стадии.
8.2. Этил-(((2-(3-фенилоксифенил)этиламино)карбонил)окси)ацетат.
Смесь 0,66 г (3,09 ммоль) 2-(3-фенилоксифенил)этанамина, полученного на стадии 8.1, и 0,96 г (4,28 ммоль) этил-[(фенилоксикарбонил)окси]ацетата, описанного в примере 6 на стадии 6.4, в 15 мл толуола нагревают при 60°С в течение ночи. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата 85/15, затем 70/30.
Получают 0,80 г продукта в виде масла, которое используют как есть на следующей стадии.
8.3. 2-(Метиламино)-2-оксоэтила (2-(3-фенилоксифенил)этилкарбамат.
0,70 г (2,30 ммоль) этил-(((2-(3-фенилоксифенил)этиламино)карбонил)окси)ацетата, полученного на стадии 8.2, растворяют в смеси 4,5 мл раствора (2М) метиламина в тетрагидрофуране и 4,5 мл метанола. Раствор оставляют на ночь при температуре окружающей среды. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола 98/2, затем 96/4. Продукт затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и диизопропилового эфира.
Получают 0,51 г мелких белых кристаллов.
ЖХ-МС: М+Н = 329.
Т.пл. (°С): 82-84°С.
- 13 008801 '|| ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 7,4-7,25 (т, 4Н), 7,15 (ΐ, 1Н), 7,05-6,9 (т, 3Н), 6,85 (8, 1Н), 6,1 (т, 1Н),
4,9 (т, 1Н), 4,6 (8, 2Н), 3,5 (ф 2Н), 2,9-2,85 (т, 5Н).
Пример 9 (соединение 81). 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 4-пиридин-2-илбензилкарбамат.
9.1. 3 -(4-Бромбензил)-1,3-оксазолидин-2,4-дион.
Раствор 1,50 г (6 ммоль) 4-бромбензилбромида и 0,73 г (7,2 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона в 6 мл тетрагидрофурана смешивают по каплям с раствором 1,39 г (12 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в 6 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляют 50 мл ледяной водной соляной кислоты (1н.) и 100 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют после отстаивания и последовательно промывают 25 мл воды и 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Ее сушат над сульфатом натрия, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата 80/20. Получают 1,14 г продукта в виде белых кристаллов.
Т.пл. (°С): 88-90°С.
9.2. 3-(4-Пиридин-2-илбензил)-1,3-оксазолидин-2,4-дион.
В атмосфере аргона смесь 0,59 г (2,18 ммоль) 3-(4-бромбензил)-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 9.1, 1,60 г (4,35 ммоль) пиридин-2-ил-три-н-бутилстаннана, 0,28 г (6,6 ммоль) хлорида лития и 0,125 г (0,10 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия в 15 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют на бумаге и промывают последовательно 10 мл толуола, 10 мл этилацетата и 10 мл толуола. Фильтраты концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в 50 мл ацетонитрила и промывают четыре раза по 25 мл н-гексана. Ацетонитрильную фазу концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата 70/30, затем 60/40.
Получают 0,428 г продукта в виде белого порошка.
Т.пл. (°С): 166°С.
9.3. 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 4-пиридин-2-илбензилкарбамат.
0,42 г (1,56 ммоль) 3-(4-пиридин-2-илбензил)-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на этапе 9.2, растворяют в смеси 3,5 мл раствора (2М) метиламина в тетрагидрофуране и 3,5 мл метанола. Раствор оставляют на ночь при температуре окружающей среды. Добавляют 1,5 г оксида кремния и смесь концентрируют до сухости при пониженном давлении, затем очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола 94/6, затем 93/7. Продукт перекристаллизовывают из смеси изопропанола и диизопропилового эфира.
Получают 0,30 г продукта в виде белых хлопьев.
ЖХ-МС: М+Н = 300.
Т.пл. (°С): 151-153°С.
'Н ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 8,6 (а, 1Н), 8,05 (а, 2Н), 7,95-7,7 (т, 4Н, включая 2, заменяемый в Ό2Ο), 7,35 (а, 2Н), 7,3 (т, 1Н), 4,35 (8, 2Н), 4,25 (а, 2Н, заменяемый на 8 в Б2О), 2,6 (а, 3Н, заменяемый на 8 в О2О).
Пример 10 (соединение 98). 2-Амино-2-оксоэтила 4-изохинолин-4-илбензилкарбамат.
О
10.1. (4-Изохинолин-4-илфенил)метанол.
В атмосфере аргона смесь 1,09 г (7,2 ммоль) (4-гидроксиметил)фенилбороновой кислоты, 1,24 г (6 ммоль) 4-бромизохинолина и 0,28 г (0,24 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия в 50 мл толуола и 10 мл водного раствора карбоната натрия (2М) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток переносят в 150 мл этилацетата и 40 мл воды. После отделения и разделения фаз, органическую фазу последовательно промывают 20 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата 60/40, затем 40/60. Получают 1,12 г белого твердого вещества.
Т.пл. (°С): 130°С.
10.2. 3-(4-Изохинолин-4-илбензил)-1,3-оксазолидин-2,4-дион.
1,10 г (4,67 ммоль) (4-изохинолин-4-илфенил)метанола, полученного на стадии 10.1, растворяют в 10 мл хлороформа и добавляют по каплям 1,4 мл (19 ммоль) тионилхлорида. Смесь перемешивают при
- 14 008801 температуре окружающей среды в течение ночи и фильтрат концентрируют до сухости при пониженном давлении. Остаток упаривают два раза совместно с 10 мл дихлорэтана. Остаток переносят в 15 мл тетрагидрофурана. Добавляют 0,56 г (5,54 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона, с последующим добавлением по каплям раствора 1,60 г (13,9 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в 5 мл тетрагидрофурана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждают ее до температуры окружающей среды. Добавляют 20 мл ледяной воды и 100 мл этилацетата. После отстаивания фазы разделяют. Органическую фазу промывают три раза 10 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата 50/50, затем 40/60. Получают 0,84 г продукта в виде твердой желтой пены.
Т.пл. (°С): 65°С.
10.3. 2-Амино-2-оксоэтила 4-изохинолин-4-илбензилкарбамат.
0,34 г (1,06 ммоль) 3-(4-изохинолин-4-илбензил)-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии
10.2, растворяют в смеси 6 мл раствора (7н.) аммиака в метаноле и 6 мл тетрагидрофурана. Раствор оставляют при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляют 10 мл дихлорметана и 1 г оксида кремния и смесь концентрируют до сухости при пониженном давлении, затем очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола 95/5, затем 92/8. Продукт перекристаллизовывают из смеси изопропанола и диизопропилового эфира.
Получают 0,26 г продукта в виде белого хлопковидного вещества.
ЖХ-МС: М+Н = 336.
Т.пл. (°С): 181-183°С.
1Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ (м.д.): 9,3 (8, 1Н), 8,4 (8, 1Н), 8,2 (4, 1Н), 7,9-7 (т, 4Н, включая 1, заменяемый в Б2О), 7,5 (8, 4Н), 7,3 (8, 1Н, заменяемый в Б2О), 7,2 (8, 1Н), 4,4 (8, 2Н), 4,35 (4, 2Н, заменяемый на 8 в П2О).
Пример 11 (соединение 171). 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 2-(3'-циано-1,1'-бифенил-4-ил)этилкарбамат.
11.1. 4'-(2-Гидроксиэтил)-3 -бифенилкарбонитрил.
Смесь 3 г (14,92 ммоль) 2-(4-бромфенил)этанола, 2,85 г (19,40 ммоль) 3-цианофенилбороновой кислоты, 5,15 г (37,30 ммоль) карбоната калия, 4,81 г (14,92 ммоль) тетра-н-бутиламмонийбромида и 0,067 г (0,30 ммоль) диацетата палладия в 15 мл воды нагревают при 100°С в атмосфере аргона в течение ночи. Охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Затем ее очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата 70/30, затем 50/50, с получением 2,90 г продукта в виде масла, которое используют как есть на следующей стадии.
11.2. 4'-[2-(2,4-Диоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)этил]-3-бифенилкарбонитрил.
Раствор 2,90 г (12,99 ммоль) 4'-(2-гидроксиэтил)-3-бифенилкарбонитрила, полученного на стадии
11.1, 2,7 мл (14,29 ммоль) триэтиламина и 0,15 г (1,30 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 30 мл дихлорметана, охлажденный на бане со льдом, смешивают с 1,1 мл (14,29 ммоль) метансульфонилхлорида. Затем смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляют 100 мл дихлорметана и 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу отделяют после отстаивания, сушат над сульфатом натрия и упаривают до сухости с получением 3,5 г продукта в виде масла. Продукт снова растворяют в 60 мл тетрагидрофурана и добавляют 1,40 г (13,94 ммоль) 1,3оксазолидин-2,4-диона и 2,87 мл (23,23 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина. Смесь нагревают при 70°С в течение ночи. Упаривают ее до сухости. Остаток переносят в смесь этилацетата и насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу отделяют после отстаивания, сушат над сульфатом натрия и упаривают до сухости. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата 60/40, затем 50/50, с получением 3,3 г продукта в виде белого твердого вещества.
Т.пл. (°С): 121-123.
11.3. 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 2-(3 '-циано-1,1'-бифенил-4-ил)этилкарбамат.
2,0 г (6,53 ммоль) 4'-[2-(2,4-диоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)этил]-3-бифенилкарбонитрила, полученного на стадии 11.2, растворяют в смеси 13 мл метанола и 9,8 мл 2н. раствора метиламина (19,6 ммоль) в тетрагидрофуране. Раствор оставляют для взаимодействия в течение ночи и затем упаривают до сухости, и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола 96/4, затем 95/5. Продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и диизопропилового эфира с получением 1,07 г продукта в виде белого порошка.
Т.пл. (°С): 157-159.
- 15 008801
ЖХ-МС: М+Н = 338.
Ή ЯМР (СБС1з) δ (м.д.): 7,85 (8, 1Η), 7,80 (άΐ, 1Η), 7,65-7,50 (т, 4Η), 7,35 (4, 2Η), 6,05 (широкий 8, 1Η), 4,95 (широкий 8, 1Η), 4,60 (8, 2Η), 3,55 ((т, 2Η), 2,95 (ΐ, 2Η), 2,85 (ά, 3Н).
Пример 12 (соединение 84). 2-Амино-2-оксоэтила [4-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]метилкарбамат.
12.1. [4-(4-Фенил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]метанол.
3,04 г (20 ммоль) 4-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты, 1,44 г (10 ммоль) 4-фенилимидазола, 2,8 мл (20 ммоль) триэтиламина и 1,64 мл (20 ммоль) пиридина растворяют в 20 мл диметилформамида. Добавляют 2,72 г (15 ммоль) диацетата меди и смесь перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Ее разбавляют 200 мл дихлорметана и 200 мл водного 28%-го раствора аммиака. После отделения и разделения фаз водную фазу экстрагируют 100 мл дихлорметана. Органические фазы промывают 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают до сухости. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола 97/3, затем 95/5. Продукт перекристаллизовывают из смеси толуола и диизопропилового эфира с получением 1,82 г продукта в виде белых кристаллов.
Т.пл. (°С): 137-139.
12.2. 2-Амино-2-оксоэтила [4-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]метилкарбамат.
Раствор 1,0 г (4 ммоль) [4-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]метанола, полученного на стадии
12.1, 0,485 г (4,80 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 1,15 г (4,38 ммоль) трифенилфосфина в 16 мл тетрагидрофурана, охлажденный в бане с ацетоном и льдом, смешивают по каплям с 0,80 г (4 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата в растворе в 2 мл тетрагидрофурана. Смесь затем снова нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Берут 9 мл раствора, к которым добавляют 12 мл 7н. раствора аммиака (84 ммоль) в метаноле. Смесь оставляют для взаимодействия в течение ночи, смешивают с 4 г оксида кремния и упаривают до сухости. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола 95/5, затем 93/7 и 90/10. Продукт перекристаллизовывают из смеси метанола и диизопропилового эфира с получением 0,429 г продукта в виде белых кристаллов.
Т.пл. (°С): 200-203.
ЖХ-МС: М+Н = 351.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,30 (8, 1Η), 8,20 (8, 1Η), 7,80 (ά+т, 3Η), 7,65 (ά, 2Н), 7,45-7,20 (т, 7Η), 4,35 (8, 2Η), 4,25 (ά, 2Η).
Пример 13 (соединение 224). 2-Амино-2-оксоэтила 2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)фенил] этилкарбамат.
13.1. 2-[4-(Ш-Пирроло [2,3-Ь] пиридин-1 -ил) фенил] этанол.
Смесь 1,24 г (5 ммоль) 2-(4-йодфенил)этанола, 0,62 г (5,25 ммоль) 7-азаиндола, 2,33 г (11,0 ммоль) фосфата калия, 0,082 г (1,0 ммоль) Ν,Ν'-диметилэтилендиамина и 0,095 г (0,50 ммоль) йодида одновалентной меди в 4 мл толуола нагревают при 80°С в течение ночи при тщательном перемешивании в атмосфере аргона. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 150 мл этилацетата и 50 мл воды. После отстаивания и разделения фаз, органическую фазу промывают 25 мл воды и 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Ее сушат над сульфатом натрия и упаривают до сухости. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата 70/30, затем 60/40 и 50/50, с получением 1,05 г продукта в виде масла.
13.2. 3-{2-[4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)фенил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион.
Раствор 1,0 г (4,20 ммоль) 2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)фенил]этанола, полученного на стадии 13.1, 0,51 г (5,04 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 1,21 г (4,62 ммоль) трифенилфосфина в 16 мл тетрагидрофурана, охлажденный на бане с ацетоном и льдом, по каплям смешивают с 0,84 г (4,2 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата в растворе в 2 мл тетрагидрофурана. Смесь затем снова нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Добавляют 4 г оксида кремния, и смесь упаривают до сухости. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата 70/30, затем 60/40, затем 50/50 и 40/60 с получением 1,52 г продукта в виде клейкого твердого вещества, которое используют как есть на следующей стадии.
- 16 008801
13.3. 2-Амино-2-оксоэтила 2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)фенил]этилкарбамат.
0,80 г (2,49 ммоль) 3-{2-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)фенил]этил}-1,3-оксазолидин-2,4диона, полученного на стадии 13.2, растворяют в 6 мл тетрагидрофурана и добавляют 12 мл 7н. раствора аммиака (84 ммоль) в метаноле. Смесь оставляют реагировать в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляют 2,5 г оксида кремния и смесь упаривают до сухости. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола 98/2, затем 96/4 и 94/6. Продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и диизопропилового эфира с получением 0,478 г продукта в виде белых хлопьев.
Т.пл. (°С): 110-112.
ЖХ-МС: М+Н = 339.
1Н ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 8,30 (йй, 1Н), 8,05 (й, 1Н), 7,90 (й, 1Н), 7,80 (й, 2Н), 7,30 (й+т, 3Н), 7,25-
7,10 (т, 3Н), 6,70 (й, 1Н), 4,30 (8, 2Н), 3,25 (широкий 1, 2Н), 2,80 (1, 2Н).
Пример 14 (соединение 196). 2-(Метиламино)-2-оксоэтил 2-{4-[(4-хлорфенил)окси]фенил} этилкарбамат.
14.1. 2-(4-[(4-Хлорфенил)окси]фенил)этанол.
Смесь 1,14 г (4,60 ммоль) 2-(4-йодфенил)этанола, 0,88 г (6,89 ммоль) 4-хлорфенола, 2,99 г (9,20 ммоль) карбоната цезия, 0,14 г (1,38 ммоль) Ν,Ν-диметилглицина и 0,087 г (0,46 ммоль) йодида одновалентной меди в 4 мл диоксана нагревают при 90°С в течение 24 ч при тщательном перемешивании в атмосфере аргона. Ее охлаждают до температуры окружающей среды и переносят в 150 мл этилацетата и 50 мл воды. После отстаивания и разделения фаз органическую фазу промывают 25 мл воды и 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают до сухости. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата 85/15, затем 75/25, с получением 0,68 г продукта в виде масла.
14.2. 3-(2-(4-[(4-Хлорфенил)окси]фенил)этил)-1,3-оксазолидин-2,4-дион.
Раствор 1,0 г (4,02 ммоль) 2-(4-[(4-хлорфенил)окси]фенил)этанола, полученного согласно примеру
14.1, и 1,1 мл (7,89 ммоль) триэтиламина в 12 мл дихлорметана, охлажденный на бане со льдом, смешивают с раствором 0,60 г (5,24 ммоль) метансульфонилхлорида в 2 мл дихлорметана. Объединенные растворы затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Разбавляют их 25 мл воды и 75 мл дихлорметана. После отстаивания и разделения фаз органическую фазу промывают 25 мл воды и 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают до сухости с получением 1,32 г продукта в виде масла.
Этот продукт снова растворяют в 12 мл тетрагидрофурана. Добавляют 0,50 г (5 ммоль) 1,3оксазолидин-2,4-диона и раствор 0,92 г (8,0 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в 4 мл тетрагидрофурана. Смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждают на бане со льдом и добавляют 25 мл водного 0,1н. раствора соляной кислоты и 100 мл этилацетата. После того как фазы отстоялись, органическую фазу отделяют и промывают два раза 25 мл воды, затем 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают до сухости. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата 85/15, затем 75/25 и 65/35, с получением 1,20 г продукта в виде белого твердого вещества.
Т.пл. (°С): 105-107.
14.3. 2-(Метиламино)-2-оксоэтила 2-{4-[(4-хлорфенил)окси]фенил}этилкарбамат.
0,46 г (1,39 ммоль) 3-(2-(4-[(4-хлорфенил)окси]фенил)этил)-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 14.2, повторно растворяют в смеси 3 мл тетрагидрофурана и 6 мл метанола. Добавляют 3 мл 2М раствора метиламина (6 ммоль) в тетрагидрофуране. Смесь оставляют для взаимодействия при температуре окружающей среды в течение ночи, затем добавляют 2 г оксида кремния и смесь упаривают до сухости. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола 98/2, затем 96/4 и 94/6. Продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и диизопропилового эфира с получением 0,40 г продукта в виде белого порошка.
Т.пл. (°С): 133-135.
ЖХ-МС: М+Н = 363.
1Н ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 7,70 (т, 1Н), 7,40 (й, 2Н), 7,25 (й+т, 3Н), 6,95 (т, 4Н), 4,30 (8, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,70 (1, 2Н), 2,55 (й, 3Н).
В следующей ниже табл. 1 приведены примеры химических структур и физических свойств некоторых соединений по изобретению. В этой таблице все соединения находятся в форме свободного основания;
изопропил, н-бутил и трет-бутил представляют собой изопропильную, линейную бутильную и третичную бутильную группы соответственно.
- 17 008801
К°
РдГ ΙΪΓΝо
м.
4\^А 6 5(I)
Таблица 1
№ [А]п Из Т.пл. СС)
1. СН2 н 4-фенил СНгСОЫНСНз 189-190
2. СН2 н 3-фенил СНгСОМНСНз 128-129
3. СН2 н 4-фенил ΟΗ2ΟΟΝΗ2 222-223
4. СН2 н 4-(2-Е-фенил) ΟΗ2ΟΟΝΗ2 176-177
5. СН2 н 3-(2-Е-фенил) СНгСОМНг 113-114
6. СН2 н 4-(3-Е-фенил) ΟΗ2ΟΟΝΗ2 201-202
7. СН2 н З-(З-Е-фенил) СНгСОЫЩ 89-90
8. СН2 н 4-(4-Е-фенил) СНгСОИНг 226-227
9. СН2 2-С1 4-(4-Е-фенил) СН2СОМНСН3 170-172
10. СН(СНз) н 4-(4-Е-фенил) 0Η200ΝΗ2 179-181
11. СН2 н 3-(4-Е-фенил) ΟΗ2ΟΟΝΗ2 100-101
12. СН2 н 4-(2-С1-фенил) ΟΗ2ΟΟΝΗ2 , 148-149
13. СН2 н 4-(3-С 1-фен ил) СН2СОЫН2 187-188
14. сн2 н 4-(4-С1-фенил) СН2СОЫН2 216-218
15. сн2 н 4-(2-СЕз-фенил) οη2οονη2 178-179
16. сн2 н 4-(3-СЕ3-фенил) СНгСОЫНг 153-154
17. СН3 н 4-(4-СЕз-фенил) ΟΗ,ΟΟΝΗ, 213-215
18. сн2 н 4-(2-СЕ3О-фенил) СНгСОЫНг 177-179
19. сн2 н 4-(3-СЕзО-фенил) СН2СОЫН2 167-168
20. сн2 н 4-(4-СЕ3О-фенил) СНгСОИНг 218-220
21. сн2 н 4-(4-СЫ-фенил) СН2СОЫН2 221-222
22. сн2 н 4-(3-С1Ч-фенил) СНгСОЫНг 126-127
23. сн2 н 4-(2-СН3СОфенил) СНгСОЫНг 184-185
24. сн2 н 4-(3-СН3СОфенил) СНгСОИНг 142-145
25. СН2 н 4-(4-СН3СОфенил) ΟΗ2ΟΟΝΗ2 231-233
26. сн3 н 4-(4-СН3ЗО2фенил) ΟΗζΟΟΝΗ2 233-235
27. сн2 н 4-(4-СНзСОМНфенил) ΟΗ2ΟΟΝΗ2 342*
28. сн2 н 4-(3-СНзСОК1Нфенил) СН2СОЫН2 189-190
29. сн2 н 3-(3-ΟΗ3ΟΟΝΗфенил) СН2СОЫН2 144-145
- 18 008801
30. СН2 Н 4-(3~СНз-фенил) СН2СОЫНг 184-185
31. СН2 Н 4-(4-СН3-фенил) снгсоын2 229-231
32. СН2 Н 4-(4-С2Н5-фенил) СН2СОЫН2 239-240
33. СН2 Н 4-(3-изо-пропилфенил) СН2СОЫН2 154-155
34. СН2 Н 4-(4-изо-пропилфенил) СН2СОЫН2 223-224
35. СН2 Н 4-(4-трет-бутилфенил) СН2СОЫН2 189-190
36. СН2 Н 4-(4-н-бутилфенил) СНгСОЫН2 222-223
37. СН2 Н 4-(3-фенилфенил) СНгСОЫНг 182-183
38. СН2 Н 4-(2-СН3О-фенил) СН2СОЫН2 153-154
39. СН2 Н 4-(2-СНз5-фенил) СН2СОЫН2 128-129
40. СН2 Н 3-(2-СН3О-фенил) СН2СОЫН2 148-149
41. СН2 Н 4-(3-СНзО-фенил) СНгСОЫНг 140-141
42. СН2 Н З-(З-СНзО-фенил) СНгСОЫНг 315*
43. СН2 Н 4-(4-С НзО-фенип) СНгСОЫНг 229-230
44. СН2 Н 3-(4-СН3О-фенил) СН2СОЫН2 134-135
45. СН2 Н 4-(3-С2Н5Офенил) СН2СОЫН2 234-236
46. СН2 Н 4-(4-С2Н5Офенил) СНгСОЫНг 233-234
47. СН2 н 4-(3-бензилоксифенил) СНгСОЫНг ' 175-176
48. СН2 н 4-(4-бензилоксифенил) СНгСОЫНг 229-231
49. сн2 н 4-(2-Е,5-Е-фенил) СНгСОЫНг 180-182
50. сн2 н 4-(3-Е,4-Е-фенил) СНгСОЫНг 236-237
51. сн2 н 4-(3-Е,5-Е-фенил) СНгСОЫНг 174-176
52. сн2 н 4-(2-С1,3-С1фенил) СНгСОЫНг 170-171
53. СН2 н 4-(2-С1,4-С1фенил) СНгСОЫНг 116-117
54. СНг н 4-(2-С1,5-С1фенил) СНгСОЫНг 119-122
55. СН2 н 4-(3-С1,4-С1фенил) СНгСОЫНг 173-176
56. СНг н 4-(3-С1,5-С1фенил) СНгСОЫНг 161-162
57. СН2 н 4-(2-Е,3-СН3Офенил) СНгСОЫНг 114-115
58. СН2 н 4-(3-Е,4-СН3Офенил) СНгСОЫНг 225-226
59. СН2 н 4-(4-Е,3-СН3фенил) СНгСОЫНг 201-202
60. СН2 н 4-(4-Е,3-С1фенил) СНгСОЫНг 158-159
- 19 008801
61. СН2 Н 4-(2,4-(СН3О)гфенил) СН2СОЫН2 166-167
62. СН2 Н 4-(2,5-(СН3О)гфенил) СН2СОЫН2 132-133
63. СН2 Н 4-(3,4-0СН2Офенил) ΟΗ2ΟΟΝΗ2 329*
64. СН2 Н 4-(3,4-(СН3)гфенил) сн2соын2 190-191
65. СН2 Н 4-(3-СРз,5-СР3фенил) сн2соын2 176-177
66. СН2 Н 4-(5-С!,2-СН3Офенил) СН2СОЫН2 145-146
67. СН2 Н 4-фенилокси СН2СОЫН2 166-168
68. СН2 Н 4-фенилокси СНгСОИНСНз 128-130
69. СН2 Н 4-(4-С!фенилокси) СН2СОЫН2 184-186
70. СН2 Н 4-(4-С1фенилокси) СН2СОЫНСН3 159-161
71. СН2 Н 3-фенилокси СН2СОЫН2 106-107
72. СН2 Н 3-фенилокси СНгСОИНСНз 100-102
73. СН2 Н 3-(4-С1фенилокси) СН2СОЫН2 110-112
74. СН2 Н 3-(4-С1фенилокси) СН2СОЫНСН3 85-87
75. СНг н 4-бензоил СНгСОМНг ' 161’163
76. СН2 н 4-бензоил СН2СОЫНСНз 149-151
77. СН2 н 3-бензоил СН2СОЫНСН3 91-93
78. СН2 н 4фенил сульфонил СНгСОЫНг 88-90
79. СН2 н 4фенилсульфонил СНгСОЫНСНз 363*
80. СН2 н 4-(лиридин-3-ил) СНгСОЫНг 160-162
81. СН2 н 4-(пиридин-2-ил) СН2СОЫНСНз 151-153
82. СН2 н 4-(пиразин-2-ил) СН2СОЫНСН3 186-189
83. СН2 н 4-(тиен-3-ил) СН2СОЫН2 311-312
84. СН2 н 4фенилимидазол1-ил СНгСОЫНг 200-203
85. СНг н 4фенилимидазол1-ип СНгСОЫНСНз 191-193
86. СН2 н 3фенилимидазол1-ил СНгСОЫНг 170-172
87. СН2 н 4-(4-СН3-тиен-2ил) СНгСОЫНг 203-204
88. СНг н 4-(бензо(Ь]тиен-3ил) СНгСОЫНг 144-145
89. СН2 н 4-(3,5-(СНз)г- СНгСОЫНг 164-165
- 20 008801
изоксазол-4-ил)
90. СНг Н 4-(1,2,3тиадиазол-4-ил) СНгСОЫНСНз 185-187
91. СН2 Н 4-(дибензо[Ь,б] фуран-2-ил) СНгСОЫНг 194-195
92. СН2 Н 4-(2-фенилэтилен-1-ил) СНгСОЫНг 236-238
93. СН2 Н 4-(нафт-1-ил) СНгСОИНг 154-156
94. СН2 Н 4-(4-СН3-(нафт-1ил)) СНгСОЫНг 114-115
95. СНг Н 4-(нафт-2-ил) СНгСОИНг 240-241
96. СН2 Н 4-(хинолин-8-ил) СНгСОЫНг 140-142
97. СН2 Н 4-(изохинолин-1ил) СНгСОИНг 180-183
98. СНг Н 4-(изохинолин-4ил) СНгСОЫНг 181-183
99. СНг Н 4-(изохинолин-4ил) СНгСОЫНСНз 187-189
100. СНг Н 4(бензимидазол-1ил) СНгСОЫНг 208-211
101. СН2 Н 4-(пирроло[2,3Ь]пиридинил) СНгСОИНг 113-116
102. СН2 Н 3-(пирроло[2,3- 1~11п1>(гчм η иии ηλ Μ р 1Г1р’Г|ДГ1ПГ1/ 1 / СНгСОЫНг 130-132
103. СН2СНг н Н СНгСОЫНг 130-131
104. (СНг)з н н СНгСОЫНг 113-114
105. (СНг)з н 4-фенил СНгСОЫНг 187-189
106. (СН2)з н 3-фенил СНгСОЫНг 151-153
107. (СН2)4 н Н СНгСОЫНг 251*
108. (СН2)4 н 4-фенил СНгСОЫНг 171-173
109. (СН2)4 н 3-фенил СНгСОЫНг 127-129
110. (СН2)5 н Н СНгСОИНСНз 86-88
111. (СН2)5 н 4-фенил СНгСОИНг 225-227
112. (СН2)5 н 3-фенил СНгСОЫНг 135-137
113. (СН2)б н Н СНгСОЧНг 109-111
114. (СНг)6 н Н СНгСОЫНСНз 70-72
115. (СНг)г н Н СНгСОИНСНз 83-85
116. 4-цикло гексил(СН2)г н Н СНгСОГМНг 141-142
117. СНгСНг н 2-С1 СН2СОЫН2 89-90
118. СН2СН2 н 3-С! СНгСОЫНг 79-80
119. СНгСНг н 4-С1 СНгСОИНг 124-125
120. СНгСНг 2-С1 4-С1 СНгСОЫНг 104-105
121. СНгСНг н 4-Е СНгСОИНг 132-133
122. СНгСНг н 4-СН3 СН2СОЫН2 159-160
123. СНгСНг н 4-Вг СНгСОЫНг 162-163
124. СНгСНг н 3-СЕз СНгСОЫНСНз 96-98
125. СНгСНг н 4-СЕз СНгСОЫНСНз 140-142
- 21 008801
126. СН2СН2 Н 4-СЕзО СН2СОМНСН3 126-127
127. СН2СН2 Н 4-ОН СНгСОМНСНз 98-99
128. СН2СН2 Н 4-СНзО οη2οονη2 133-134
129. СН2СН2 Н 4-СНзО СНгСОМНСНз 101-102
130. СН2СН2 Н 4-СН3О СН2СОЫНСН2СНз 95-96
131. СН2СН2 Н з-сн3о СНгСОИНг 86-87
132. СНгСН2 4СН3О 3-СНзО СНгСОИНг 110-111
133. СН2СН2 5СН3О 2-СНзО СНгСОИНг 140-141
134. СН2СН2 Н 2-СН3О СН2СОИН2 100-101
135. СНгСН2 Н 4-фенил СН2СОЫН2 187-188
136. СН2СН2 Н 4-фенил СНгСОЫНСНз 158-159
137. СН2СН2 Н 4-фенил СНгСОЫНСНгСНз 152-153
138. СН2СН2 Н 4-(2-Е-фенил) СН2СОМНСН3 106-107
139. СН2СН2 Н 4-(3-Е-фенил) СНгСОМНСНз 157-158
140. СНгСН2 Н 4-(4-Е-фенил) СН2СОМНСН3 182-184
141. СН2СН2 2-Е 4-(4-Е-фенил) СНгСОМНСНз 164-166
142. СН2СН2 2-С1 4-(4-Е-фенил) СН2СОМНСНз 141-143
143. С(СН3)2СН2 Н 4-(4-Е-фенил) СНгСОИНг 134-136
144. С(СН3)2СН2 Н 4-(4-Р-фенил) СН2СОИНСНз 112-114
145. С[СН2СН2]СН2 Н 4-(4-Е-фенил) СНгСОИНг 139-141
146. С[СН2СН2]СН2 Н 4-(4-Е-фенил) СН2СОМНСН3 152-154
147. СНгСН2 Н 4-(2-С(-фенил) СНгСОМНСНз 148-149
148. СН2СН2 Н 4-(3-С1-фенил) СНгСОМНСНз 1 181-182
149. СН2СН2 Н 4-(4-С1-фенил) СНгСОИНг 198-200
150. СН2СНг Н 4-(4-С1-фенил) СНгСОИНСНз 186-188
151. СНгСН2 н 4-(2-СН3-фенил) СНгСОМНСНз 108-109
152. СН2СН2 н 4-(3-СН3-фенил) СНгСОМНСНз 126-127
153. СН2СН2 н 4-(4-СН3-фенил) СНгСОМНСНз 171-172
154. СН2СН2 н 4-(4-СНзСН2фенил) СНгСОИНСНз 166-167
155. СН2СН2 н 4-(3-изо-пропилфенил) СНгСОМНСНз 355*
156. СН2СН2 н 4-(3-изо-пропилфенил) СНгСОИНСНгСНз 103-104
157. СН2СН2 н 4-(4-«-бутилфенил) СНгСОМНСНз 168-169
158. СН2СН2 н 4-(4-трет-бутилфенил) СНгСОМНСНз 174-175
159. СН2СН2 н 4-(2-СН35-фенил) СНгСОИНСНз 359*
160. СН2СН2 н 4-(2-СН3О-фенил) СН2СОМНСН3 111-112
161. СН2СН2 н 4-(3-СН3О-фенил) СНгСОМНСНз 343*
162. СН2СН2 н 4-(4-СН3О-фенил) СНгСОМНСНз 182-183
163. СН2СН2 н 4-(3-СН3СН2Офенил) СНгСОМНСНз 105-106
164. СН2СН2 н 4-(2-феноксифенил) СНгСОМНСНз 405*
165. СН2СН2 н 4-(2-бензокси- СНгСОМНСНз 112-113
- 22 008801
фенил)
166. СН2СН2 Н 4-(4-СЕзО-фенил) ΟΗ2ΟΟΝΗΟΗ3 170-171
167. СН2СН2 Н 4-(3-СЕ3-фенил) οη2οονηοη3 131-132
168. СН2СН2 Н 4-(4-СЕз-фенил) СН2СОЫНСН3 198-199
169. СН2СН2 Н 4-(4-СЫ-фенил) ΟΗ2ΟΟΝΗ2 196-198
170. СН2СНг Н 4-(3-СЫ-фенил) сн2соын2 184-186
171. СН2СН2 Н 4-(3-СЫ-фенил) οη2οονηοη3 157-159
172. СН2СНг н 4-(3-СН3СОфенил) СНгСОЫНСНз 102-103
173. СН2СН2 н 4-(4-СН3О2Сфенил) СНгСОЫНСНз 184-185
174. СН2СН2 н 4-(3-ЫОг-фенил) ΟΗ2ΟΟΝΗΟΗ3 163-164
175. СН2СН2 н 4-(4-(СН3)гЫфенил) СНгСОЫНСНз 170-171
176. СНгСН2 н 4-(2-0(, 3-С1фенил) СНгСОЫНСНз 149-150
177. СН2СНг н 4-(2-С1,4-С1фенил) ΟΗ2ΟΟΝΗ2 132-134
178. СН2СН2 н 4-(2-С1,4-С1фенил) СНгСОЫНСНз 147-149
179. СН2СНг н 4-(2-С1,4-С1фенил) ΟΗ2ΟΟΝΗΟΗ2ΟΗ3 164-166
180. СН2СН2 н 4-(3-0(,4-С1фенил) СНгСОЫНСНз 163-164
181. СН2СН2 н 4-(2-СНзО,4СНзО-фенил) СН2СОЫНСН3 ' 134-135
182. СН2СН2 н 4-(2-СН3О,5СНзО-фенил) СН2СОЫНСН3 373*
183. СН2СН2 н 4-(2-СН3О,6СН3О2-фенил) СНгСОЫНСНз 148-149
184. СН2СН2 н 4-(3-СН3О,4СНзО-фенил) СН2СОЫН2 108-109
185. СНгСНз н 4-(3-СН3О,4СНзО-фенил) СНгСОЫНСНз 132-133
186. СН2СН2 н 4-(3,4-(ОСН2О)фенил) СНгСОЫНСНз 165-166
187. СН2СНг н 4-(3-СН3,4-СН3фенил) СНгСОЫНСНз 144-145
188. СНгСН2 н 4-(3-СЕ3,5-СЕзфенил) СНгСОЫНСНз 136-137
189. СН2СН2 н 4-(2-Р,3-СН3Офенил) СНгСОЫНСНз 130-131
190. СНгСН2 н 4-(5-01,2-СНзОфенил) СНгСОЫНСНз 106-107
191. СН2СНг н 4-(3-01,4-8фенил) СНгСОЫНг 151-153
192. СН2СН2 н 4-(3-01,4-Рфенил) СНгСОЫНСНз 178-180
193. СНгСН2 н 4-(3-СН3,4-Е- СНгСОЫНСНз 155-156
- 23 008801
фенил)
194. СН2СН2 Н 4-фенилокси СНгСОИНСНз 111-113
195. СН2СН2 Н 4-(4-С1фенилокси) СН2СОНН2 156-158
196. СНгСН2 Н 4-(4-С1фенилокси) ΟΗ2ΟΟΝΗΟΗ3 133-135
197. сн2сн2 Н 3-фенилокси СНгСОИНСНз 82-84
198. СН2СН2 н 4-(2-Рбензилокси) СНгСОМНСНз 112-113
199. СН2СН2 н 4-(3-Р- бензилокси) СНгСОИНСНз 127-128
200. СН2СН2 н 4-(4-Рбензилокси) СНгСОМНСНз 129-130
201. СН2СН2 н 4-(2-СН3бензилокси) СНгСОИНСНз 103-104
202. СН2СН2 н 4-(3-СН3бензилокси) СНгСОИНСНз 112-113
203. СН2СН2 н 4-(4-СН3бензилокси) СНгСОИНСНз 135-136
204. снгсн2 н 4-(2-СР3бензилокси) СНгСОМНСНз 110-111
205. СН2СН2 н 4-(3-СР3бензилокси) СНгСОМНСНз 103-104
206. СН2СНг н 4-(4-СРзбензилокси) €Η2ΟΟΝΗΟΗ3 127-128
207. СН2СН2 н 4-(3-СН3Обензилокси) СНгСОИНСНз 92-93
208. СН2СН2 н 4-(4-СН3ОгСбензилокси) СНгСОИНСНз 145-146
209. СН2СН2 н 4-(3фенилпропил-1окси) СНгСОМНСНз 110-111
210. СН2СН2 н 4-(пиридин-2-ил) СНгСОННг 140-142
211. СНгСН2 н 4-(пиридин-3-ил) СН2СОНН2 134-136
212. СН2СН2 н 4-(пиридин-4-ил) СНгСОННг 206-208
213. СН2СН2 н 4-(пиримидин-5ил) СНгСОННг 240-242
214. СН2СН2 н 4-(фуран-2-ил) СНгСОИНСНз 150-151
215. СН2СН2 н 4-(тиен-2-ил) СНгСОИНСНз 157-158
216. СН2СН2 н 4-(тиен-3-ил) СНгСОМНСНз 174-175
217. СН2СН2 н 4-(бензо[Ь]тиен-3- ил) СНгСОИНСНз 124-125
218. СН2СН2 н 4- {2-СН3О,4СНзО-пиримидин- 5- ил) СНгСОИНСНз 142-143
219. СН2СН2 н 4-(хинолин-2-ил) СН2СОМН2 214-216
220. СН2СН2 н 4-(хинолин-4-ил) СНгСОННг 181-183
221. СН2СНг н 4-(хинолин-8-ил) СНгСОМНСНз 130-131
222. СН2СН2 н 4-(изохинолин-1ил) СНгСОННг 138-140
223. СН2СНг н 4-(изохинолин-4ил) СНгСОННг 193-195
224. СН2СН2 н 4-(пирроло[2,3Ыпиридинил) СНгСОННг 110-112
225. СН2СН2 н 4-(пирроло[2,3Ь]пиридинил) СНгСОИНСНз 124-126
*М+Н (ЖХ-МС)
Соединения по изобретению подвергали фармакологическим испытаниям, позволяющим определить их ингибиторный эффект в отношении фермента ГАЖК (гидролаза амидов жирных кислот).
Ингибиторную активность демонстрировали в радиоферментном анализе, основанном на измерении количества продукта (этаноламина[1-3Н]) гидролиза анандамид[этаноламин1-3Н] посредством ГАЖК (Ь1£е 8с1епсе8 (1995), 56, 1999-2005 и 1оигпа1 о£ РЬагтасо1о§у апб ЕхрептепЫ ТЬегареийск (1997), 283, 729-734). Соответственно, мозг мышей (без мозжечка) удаляют и хранят при -80°С. Гомогенаты мембран готовят к моменту использования путем гомогенизации тканей в Ро1у1гоп в 10 мМ трис-НС1 буфере (рН 8,0), содержащем 150 мМ №1С1 и 1 мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты). Затем проводят ферментативную реакцию в 70 мкл буфера, содержащего бычий сывороточный альбумин без жирных кислот (1 мг/мл). Друг за другом добавляют исследуемые вещества в различных концентрациях,
- 24 008801 анандамид[этаноламин 1-3Н] (удельная активность: 15-20 Ки/ммоль), разведенный до 10 мкМ холодным анандамидом, и мембранный препарат (400 мкг замороженной ткани на анализ). Через 15 мин при 25°С ферментативную реакцию завершают добавлением 140 мкл смеси хлороформ/метанол (2:1). Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем центрифугируют в течение 15 мин при 3500д. В аликвоте (30 мкл) водной фазы, содержащей этаноламин [1-3Н], осуществляют подсчет импульсов в жидкой фазе. В данных условиях большинство активных соединений по изобретению имеют значения ИК50 (концентрации, ингибирующей на 50% контрольную ферментативную активность ГАЖК) от 0,001 до 1 мкМ.
В табл. 2 ниже представлены значения ИК50 для некоторых соединений по изобретению.
Таблица 2
Очевидным образом следует, что соединения по изобретению оказывают ингибиторный эффект в отношении фермента ГАЖК.
Ιη νίνο активность соединений по изобретению оценивали в тесте на аналгезию. Соответственно интраперитонеальное (и.п.) введение ФБХ (фенилбензохинона, 2 мг/кг в 0,9%-м растворе хлорида натрия, содержащем 5% этанола) самцам мышей линии ОБ1, имеющим массу от 25 до 30 г, вызывает абдоминальные растяжения, в среднем 30 скручиваний или сокращения в течение периода времени от 5 до 15 мин после инъекции. Исследуемые соединения вводят перорально в суспензии в твин-80 в концентрации 0,5% за 60 или 120 мин до введения ФБХ. В этих условиях большинство сильнодействующих соединений по изобретению снижают число растяжений, индуцированных ФБХ, на 35-70% в интервале доз от 1 до 30 мг/кг.
В табл. 3 ниже представлены результаты теста на аналгезию для некоторых соединений по изобретению.
Таблица 3
№ соединения Снижение числа растяжений (%)
192 - 43% (а)
171 -51% (а)
194 - 55% (б)
150 - 57% (б)
178 - 53% (б)
(а) 1 мг/кг п.о. (перорально) за 2 ч (б) 3 мг/кг п. о. за 1 ч
Фермент ГАЖК (СйстШгу апй Рйумск ο£ Ыр1Й8, (2000), 108, 107-121) катализирует гидролиз эндогенных производных амидов и сложных эфиров различных жирных кислот, таких как Νарахидоноилэтаноламин (анандамид), Ν-пальмитоилэтаноламин, Ν-олеоилэтаноламин, олеамид или 2арахидоноилглицерин. Эти производные оказывают различное фармакологическое действие посредством взаимодействия, среди прочего, с каннабиноидными и ваниллоидными рецепторами.
Соединения по изобретению блокируют такой путь расщепления и увеличивают уровень в тканях этих эндогенных веществ. В связи с этим их можно использовать в предупреждении и лечении патологий, в которых участвуют эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизируемые ферментом ГАЖК. Можно упомянуть, например, следующие заболевания и расстройства:
боль, особенно острую или хроническую боль нейрогенного типа: мигрень, нейропатическую боль, включая формы, связанные с вирусом герпеса и с диабетом;
острую или хроническую боль, связанную с воспалительными заболеваниями: артритом, ревматоидным артритом, остеоартритом, спондилитом, подагрой, васкулитом, болезнью Крона, синдромом раздраженного кишечника;
острую или хроническую периферическую боль;
головокружение, рвоту, тошноту, особенно следующие после химиотерапии; расстройства приема пищи, особенно анорексию и кахексию различных видов;
неврологические и психиатрические патологии: дрожание, дискинезию, дистонию, спастичность,
- 25 008801 обсессивно-компульсивное поведение, синдром Туретта, все формы депрессии и тревоги любого вида и причины, расстройства настроения, психозы;
острые и хронические нейродегенеративные заболевания:
болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, хорею Хантингтона, поражения, связанные с ишемией мозга, с краниальной и медуллярной травмой;
эпилепсию;
расстройства сна, включая апное во сне;
сердечно-сосудистые заболевания, особенно гипертензию, сердечные аритмии, артериосклероз, сердечные приступы, ишемии сердца;
ишемию почек;
раковые заболевания: доброкачественные опухоли кожи, папилломы и опухоли мозга, опухоли простаты, опухоли мозга (глиобластомы, медуллоэпителиомы, медуллобластомы, нейробластомы, опухоли эмбрионального происхождения, астроцитомы, астробластомы, эпендиомы, олигодендроглиомы, опухоль сплетения, нейроэпителиомы, эпифизарная опухоль, эпендимобластомы, злокачественные менингиомы, саркоматозы, злокачественные меланомы, шванномы);
расстройства иммунной системы, особенно аутоиммунные заболевания; псориаз, красную волчанку, заболевания соединительной ткани или коллагеновые заболевания, синдром Шегрена, анкилозирующий спондилоартрит, недифференцированный спондилоартрит, болезнь Бехчета, гемолитические аутоиммунные анемии, множественный склероз, амиотрофический латеральный склероз, амилозы, отторжение трансплантатов, заболевания, поражающие плазмоцитарные линии;
аллергические заболевания: аллергическую реакцию немедленного или замедленного типа, аллергические риниты или конъюктивиты, контактные дерматиты;
паразитические, вирусные или бактериальные инфекционные заболевания: ВИЧ, менингит; воспалительные заболевания, особенно заболевания суставов: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагру, васкулит, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, остеопороз; глазные расстройства; глазную гипертензию, глаукому;
легочные расстройства: заболевания дыхательных путей, бронхоспазмы, кашель, астму, хронический бронхит, хроническую непроходимость дыхательных путей, эмфизему;
желудочно-кишечные заболевания: синдром раздраженного кишечника, кишечные воспалительные расстройства, язвы, диареи; недержание мочи и воспаление мочевого пузыря.
Применение соединения формулы (I) в форме основания, соли, гидрата или фармацевтически приемлемого сольвата для изготовления лекарства, предназначенного для лечения вышеуказанных патологий, образует неотъемлемую часть данного изобретения.
Изобретение, кроме того, относится к лекарствам, которые содержат соединение формулы (I), или соль, или гидрат, или фармацевтически приемлемый сольват соединения формулы (I). Эти лекарства используют в терапии, особенно при лечении вышеуказанных патологий.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение по изобретению. Такие фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения по изобретению, или соли, или гидрата, или фармацевтически приемлемого сольвата указанного соединения и возможно один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желательным способом введения из обычных эксципиентов, которые известны специалисту в данной области. В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратекального, интраназального, трансдермального, легочного, глазного или ректального введения действующее начало формулы (I), приведенной выше, или его соль, сольват или гидрат, когда это приемлемо, можно вводить в виде одиночной дозы для введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими эксципиентами, животным и человеку с целью профилактики или лечения вышеуказанных расстройств или заболеваний.
Подходящие формы введения стандартной дозы включают пероральные формы, такие как таблетки, мягкие и твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, формы для подъязычного, трансбуккального, интратрахеального, внутриглазного и интраназального введения и для введения посредством ингаляции, формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, и формы для ректального или вагинального введения. Для местного введения соединения по изобретению можно использовать в кремах, мазях или лосьонах.
В качестве примера форма введения единичной дозы соединения по изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты:
- 26 008801
Соединения по изобретению 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Кроскармеллоза натрия 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Указанные формы единичной дозы содержат дозу, позволяющую ежесуточно вводить от 0,01 до 20 мг действующего начала на кг массы тела, в зависимости от фармацевтической формы.
В отдельных случаях могут быть приемлемы более высокие или более низкие дозы; такие дозы также являются частью данного изобретения. Согласно традиционной практике, подходящую для каждого пациента дозу определяет врач в соответствии со способом введения, массой и реакцией упомянутого пациента.
В соответствии с другим аспектом данное изобретение также относится к способу лечения указанных выше патологий, включающему введение эффективной дозы соединения по изобретению, одной из его фармацевтически приемлемых солей, или сольвата, или гидрата указанного соединения.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в которой η представляет собой целое число в интервале от 1 до 7;
    А выбран из одной или более чем одной группы X, Υ и/или Ζ;
    X представляет собой С1-2-алкиленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой;
    Υ представляет собой либо С2-алкениленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой; либо С2алкиниленовую группу;
    Ζ представляет собой С3-7-циклоалкильную группу формулы т представляет собой целое число в интервале от 1 до 5;
    р и с.| представляют собой целые числа и определены таким образом, что р+с.| представляет собой число в интервале от 1 до 5;
    К1 представляет собой атом водорода или галогена либо гидрокси, циано, нитро, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси или С1-4-фтортиоалкильную группу;
    К2 представляет собой атом водорода или галогена или циано, нитро, гидрокси, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси, С1-4-фтортиоалкильную группу или группу, выбранную, в частности, из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, нафтилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, инданила, инденила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, тиенила, фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, триазолила, фенилимидазолила, бензотиенила, бензофуранила, дибензофуранила, бензимидазолила, бензотриазолила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, дигидроиндолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, нафтилпропокси, хинолинокси и изохинолинокси, и возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена или циано, нитро, С1-4-алкильной, гидрокси, С1-4алкокси, С1-4-тиоалкильной, С1-3-фторалкильной, С1-3-фторалкокси, С1-3-фтортиоалкильной, фенилокси, бензилокси, пиперидинильной, пирролидинильной, морфолинильной, ΝΒ6Β-, МНСОЯ6, СОК6, СО2К6, 8О2Я6, -О-(С1-3-алкилен)-О- или 4-пиперазинильной группы, возможно замещенной С1-3-алкилом или
    - 27 008801 бензилом;
    Κ6 и Κ7 независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу или фенил и
    К3 представляет собой группу общей формулы СНК4СОИНК5, в которой К4 представляет собой атом водорода или С!-3-алкильную группу и К5 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную, С3-5-циклоалкильную или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу, в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата; за исключением 2-амино-2оксоэтилбензилкарбамата.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что η представляет собой целое число в интервале от 1 до 7;
    А выбран из одной или более чем одной группы X, Υ и/или Ζ;
    X представляет собой С1-2-алкиленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой;
    Υ представляет собой либо С2-алкениленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой; либо С2алкиниленовую группу;
    Ζ представляет собой С3-7-циклоалкильную группу формулы т представляет собой целое число в интервале от 1 до 5;
    р и с.| представляют собой целые числа и определены таким образом, что р+с.| представляет собой число в интервале от 1 до 5;
    Κι представляет собой атом водорода или галогена либо гидрокси, циано, нитро, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси или С1-4-фтортиоалкильную группу;
    К2 представляет собой атом водорода или галогена или циано, нитро, гидрокси, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси, С1-4-фтортиоалькильную группу или группу, выбранную, в частности, из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, нафтилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, инданила, инденила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, тиенила, фуранила, пирроли ла, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, триазолила, фенилимидазолила, бензотиенила, бензофуранила, дибензофуранила, бензимидазолила, бензотриазолила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, дигидроиндолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридини ла, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, нафтилпропокси, хинолинокси и изохинолинокси, и возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена и циано, нитро, С1-4-алкильной, гидрокси, С1-4алкокси, С1-4-тиоалкильной, С1-3-фторалкильной, С!-3-фторалкокси, С1-3-фтортиоалкильной, фенилокси, бензилокси, пиперидинильной, пирролидинильной, морфолинильной, ΝΚ6Κ-, ЫНСОЯ6, СОК6, СО2К6, 8О2К6, -О-(С1-3-алкилен)-О- или 4-пиперазинильной группы, возможно замещенной С1-3-алкилом или бензилом;
    К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу или фенил, и
    К3 представляет собой группу общей формулы СНΚ4СОNНΚ5, в которой К4 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу, и
    К5 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную, С3-5-циклоалкильную или С3-7циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу;
    при условии, что если Κι и К2 представляют собой атом водорода и А представляет собой группу X, причем X представляет собой метилен, тогда η является отличным от 1;
    в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, отличающееся тем, что, когда η равно 1,
    А выбран из одной или более чем одной группы X, Υ и/или Ζ;
    X представляет собой С1-2-алкиленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой;
    Υ представляет собой либо С2-алкениленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой; либо С2 алкиниленовую группу;
    Ζ представляет собой С3-7-циклоалкильную группу формулы
    - 28 008801 т представляет собой целое число в интервале от 1 до 5;
    р и с.| представляют собой целые числа и определены таким образом, что р+с.| представляет собой число в интервале от 1 до 5;
    Κι представляет собой атом водорода или галогена либо гидрокси, циано, нитро, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси или С1-4-фтортиоалкильную группу;
    К2 представляет собой атом галогена или циано, нитро, гидрокси, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1.4тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С4-4-фторалкокси, С1-4-фтортиоалькильную группу, или группу, выбранную, в частности, из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, нафтилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, инданила, инденила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, тиенила, фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, триазолила, фенилимидазолила, бензотиенила, бензофуранила, дибензофуранила, бензимидазолила, бензотриазолила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, дигидроиндолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, нафтилпропокси, хинолинокси и изохинолинокси, и возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена и циано, нитро, С1-4-алкильной, гидрокси, С4-4-алкокси, С1-4-тиоалкильной, С1-3-фторалкильной, С4-3-фторалкокси, С1-3-фтортиоалкильной, фенилокси, бензилокси, пиперидинильной, пирролидинильной, морфолинильной, ΝΚ6Κ7, ХНСОК6, СОК6, СО2К6, 8О2К6, -О(С1-3-алкилен)-О- или 4-пиперазинильной группы, возможно замещенной С1-3-алкилом или бензилом;
    К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу или фенил; и
    К3 представляет собой группу общей формулы СНК4СОХНК5, в которой К4 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу, и
    К5 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную, С3-5-циклоалкильную или С3-7циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу;
    когда η представляет собой целое число в интервале от 2 до 7, А выбран из одной или более чем одной группы X, Υ и/или Ζ;
    X представляет собой С4-2-алкиленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой;
    Υ представляет собой либо С2-алкениленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-42-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой; либо С2алкиниленовую группу;
    Ζ представляет собой С3-7-циклоалкильную группу формулы т представляет собой целое число в интервале от 1 до 5;
    р и с.| представляют собой целые числа и определены таким образом, что р+с.| представляет собой число в интервале от 1 до 5;
    Κι представляет собой атом водорода или галогена либо гидрокси, циано, нитро, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси или С1-4-фтортиоалкильную группу;
    К2 представляет собой атом водорода или галогена или циано, нитро, гидрокси, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С!-4-фторалкокси, С!-4-фтортиоалькильную группу, или группу, выбранную, в частности, из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, нафтилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, инданила, инденила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, тиенила, фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, триазолила, фенилимидазолила, бензотиенила, бензофуранила, дибензофуранила, бензимидазолила, бензотриазолила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, дигидроиндолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фенилокси,
    - 29 008801 фенилтио, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, нафтилпропокси, хинолинокси и изохинолинокси, и возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена и циано, нитро, С1-4-алкильной, гидрокси, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильной, С1-3-фторалкильной, С1-3-фторалкокси, С1-3-фтортиоалкильной, фенилокси, бензилокси, пиперидинильной, пирролидинильной, морфолинильной, ΝΚ6Κ7, NΗСОΚ6. СОК6, СО2К6, 8О2К6, -О-(С1-3-алкилен)-О- или 4-пиперазинильной группы, возможно замещенной С1-3-алкилом или бензилом;
    К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу или фенил и
    К3 представляет собой группу общей формулы ΟΗΚ^ίΌΝΗΚ^, в которой К4 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу и К5 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную, С3-5-циклоалкильную или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу;
    в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  4. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что η представляет собой целое число от 1 до 5;
    А выбран из одной или более чем одной группы X и/или Ζ;
    X представляет собой С1-2-алкиленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-3-алкильной группой;
    Ζ представляет собой С3-7-циклоалкильную группу формулы т представляет собой целое число в интервале от 1 до 5;
    р и с.| представляют собой целые числа и определены таким образом, что р+с.| представляет собой число в интервале от 1 до 5;
    В, представляет собой водород или галоген или С!-4-алкокси группу;
    К2 представляет собой атом водорода или галогена или гидроксигруппу, С1-4-алкильную группу, С1-4-алкоксигруппу, С!-4-фторалкильную группу или С!-4-фторалкоксигруппу или группу, выбранную из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, тиенила, фуранила, изоксазолила, тиадиазолила, фенилимидазолила, бензотиенила, дибензофуранила, бензимидазолила, пирролопиридинила, фенилокси, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси или фенилпропокси, возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, либо циано, нитро или С1-4-алкильной группы, С1-4-алкоксигруппы, С1-4-тиоалкильной группы, С1-3-фторалкильной группы, С1-3-фторалкоксигруппы, фенилокси, либо бензилокси, ΝΚ^Κ^, МИСОКе, СОК6, СО2К6, 8О2К6, или -О-(С1-3-алкилен)-О-;
    К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу;
    К3 представляет собой группу общей формулы СΗΚ4СОNΗΚ5, в которой К4 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу и К5 представляет собой атом водорода или С!-3-алкильную группу, С3-5-циклоалкильную группу или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу;
    в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  5. 5. Соединение формулы (I) по п.4, отличающееся тем, что η представляет собой целое число от 1 до 5;
    А выбран из одной или более чем одной группы X и/или Ζ;
    X представляет собой С1-2-алкиленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-3-алкильной группой;
    Ζ представляет собой С3-7-циклоалкильную группу формулы т представляет собой целое число в интервале от 1 до 5;
    р и с.| представляют собой целые числа и определены таким образом, что р+с.| представляет собой число в интервале от 1 до 5;
    Κι представляет собой водород или галоген или С1-4-алкоксигруппу;
    К2 представляет собой атом водорода или хлора, брома или фтора или группу гидрокси, метил, метокси, трифторметил или трифторметокси, или группу, выбранную из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, тиенила, фуранила, изоксазолила, тиадиазолила, фенилимидазолила, бензотиенила, дибензофуранила, бензимидазолила, пирролопиридинила, фенилокси, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси или фенилпропокси, возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома хлора или фтора, либо группы циано, нитро, метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, тиометил, трифторметил, трифторметокси, фенилокси, бензилокси, ΝΚ6Κ-. ΝΗί.ΌΚ6. СОК6, СО2Кб, 8О;К6 или -О-(СН2)-О-;
    - 30 008801
    Κ6 и Κ7 независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу;
    Κ3 представляет собой группу общей формулы СНΚ4СОNНΚ5, в которой Κ4 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу и Κ5 представляет собой атом водорода или С!-3-алкильную группу, С3-5-циклоалкильную группу, или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу;
    в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  6. 6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что η представляет собой целое число от 1 до 5;
    А представляет собой С1-2-алкиленовую группу;
    Κι представляет собой водород или галоген;
    Κ2 представляет собой группу, выбранную из фенила, нафтила, фенилокси, бензилокси, пиридинила, хинолинила, изохинолинила, фенилимидазолила или пирролопиридинила, возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, С1-4-алкильной группы, С1-4-алкоксигруппы, С1-3-фторалкильной группы, С!-3-фторалкоксигруппы;
    Κ3 представляет собой группу общей формулы СНΚ4СОNНΚ5, в которой Κ4 представляет собой водород и Κ5 представляет собой атом водорода или С!-3-алкильную группу, С3-5-циклоалкильную группу или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу;
    в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  7. 7. Соединение формулы (I) по п.6, отличающееся тем, что η представляет собой целое число от 1 до 5;
    А представляет собой С1-2-алкиленовую группу;
    Κι представляет собой водород или галоген;
    Κ2 представляет собой группу, выбранную из фенила, нафтила, фенилокси, бензилокси, пиридинила, хинолинила, изохинолинила, фенилимидазолила или пирролопиридинила, возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома хлора или фтора, группы циано, метил, метокси, трифторметил, трифторметокси;
    Κ3 представляет собой группу общей формулы СНΚ4СОNНΚ5, в которой Κ4 представляет собой водород и Κ5 представляет собой атом водорода или С!-3-алкильную группу, С3-5-циклоалкильную группу или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу;
    в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  8. 8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что η представляет собой целое число от 5 до 7;
    А представляет собой С1-2-алкиленовую группу;
    Κι и Κ2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или галогена, либо циано; гидрокси, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-фторалкильную или С1-4-фторалкоксигруппу;
    Κ3 представляет собой группу общей формулы СНΚ4СОNНΚ5, в которой Κ4 представляет собой водород и Κ5 представляет собой атом водорода или С!-3-алкильную группу, С3-5-циклоалкильную группу или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовую группу;
    в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
  9. 9. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-8, включающий стадию, состоящую в превращении карбаматного эфира общей формулы (!а) в которой Α, η, Κι, Κ2 и Κ4 такие, как определено для формулы (I) по п.1, и Κ представляет собой метильную или этильную группу, путем аминолиза с использованием амина общей формулы Κ5ΝΉ2, в которой К5 такой, как определено для формулы (I) по п.1.
  10. 10. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-8, включающий стадию, состоящую в превращении производного оксазолидиндиона общей формулы (V) (V) в которой Α, η, Κι, Κ2 и Κ4 такие, как определено для формулы (I) по п.1, путем аминолиза с использованием амина общей формулы ^N4^, в которой Κ5 такой, как определен для формулы (I) по п.1.
  11. 11. Соединение общей формулы (!а)
    - 31 008801 в которой η представляет собой целое число в интервале от 1 до 7;
    А выбран из одной или более чем одной группы X, Υ и/или Ζ;
    X представляет собой С1-2-алкиленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, Сз-7-циклоалкилъной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой;
    Υ представляет собой либо С2-алкениленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой; либо С2алкиниленовую группу;
    Ζ представляет собой С3-7-циклоалкильную группу формулы т представляет собой целое число в интервале от 1 до 5;
    р и с.| представляют собой целые числа и определены таким образом, что р+с.| представляет собой число в интервале от 1 до 5;
    Я1 представляет собой атом водорода или галогена, либо гидрокси, циано, нитро, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси или С1-4-фтортиоалкильную группу;
    Я2 представляет собой атом водорода или галогена или циано, нитро, гидрокси, С1-4-алкильную, С14-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси, С1-4-фтортиоалькильную группу или группу, выбранную из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, нафтилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, инданила, инденила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, тиенила, фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, триазолила, фенилимидазолила, бензотиенила, бензофуранила, дибензофуранила, бензимидазолила, бензотриазолила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, дигидроиндолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, нафтилпропокси, хинолинокси и изохинолинокси, и возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена или циано, нитро, С1-4-алкильной, гидрокси, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильной, С1-3-фторалкильной, С1-3-фторалкокси, С1-3-фтортиоалкильной, фенилокси, бензилокси, пиперидинильной, пирролидинильной, морфолинильной, ΝΚ6Κ7, NНСОЯ6, СОЯ6, СО2Я6, 8О2Я6, -О(С1-3-алкилен)-О- или 4-пиперазинильной группы, возможно замещенной С1-3-алкилом или бензилом;
    Я6 и Я7 независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу или фенил; и
    Я4 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу; и
    Я представляет собой метильную или этильную группу; за исключением 2-этокси-2-оксоэтилбензилкарбамата.
    в которой η представляет собой целое число в интервале от 1 до 7;
    А выбран из одной или более чем одной группы X, Υ и/или Ζ;
    X представляет собой С1-2-алкиленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой;
    Υ представляет собой либо С2-алкениленовую группу, возможно замещенную одной или более чем одной С1-12-алкильной, С3-7-циклоалкильной или С3-7-циклоалкил-С1-6-алкиленовой группой; либо С2алкиниленовую группу;
    Ζ представляет собой С3-7-циклоалкильную группу формулы т представляет собой целое число в интервале от 1 до 5;
    р и с.| представляют собой целые числа и определены таким образом, что р+с.| представляет собой число в интервале от 1 до 5;
    - 32 008801
    Κι представляет собой атом водорода или галогена, либо гидрокси, циано, нитро, С1-4-алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси или С1-4-фтортиоалкильную группу;
    К2 представляет собой атом водорода, брома, йода или фтора или циано, нитро, гидрокси, С1.4алкильную, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильную, С1-4-фторалкильную, С1-4-фторалкокси, С1-4-фтортиоалькильную группу, или группу, выбранную из фенила, нафтила, бифенила, фенилэтиленила, нафтилэтиленила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, инданила, инденила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, тиенила, фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, триазолила, фенилимидазолила, бензотиенила, бензофуранила, дибензофуранила, бензимидазолила, бензотриазолила, индолила, изоиндолила, индазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, дигидроиндолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, фенилокси, фенилтио, фенилсульфонила, бензоила, бензилокси, фенилэтокси, фенилпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, нафтилпропокси, хинолинокси и изохинолинокси, и возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из атома галогена или циано, нитро, С1-4-алкильной, гидрокси, С1-4-алкокси, С1-4-тиоалкильной, С1-3-фторалкильной, С1-3-фторалкокси, С1-3-фтортиоалкильной, фенилокси, бензилокси, пиперидинильной, пирролидинильной, морфолинильной, ΝΚγ,Κ.-. ХНСОК6, СОК5, СО2К6, 8О2К6, -О-(С1-3-алкилен)-О- или 4-пиперазинильной группы, возможно замещенной С1-3-алкилом или бензилом;
    К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой С1-3-алкильную группу или фенил; и
    К4 представляет собой атом водорода или С1-3-алкильную группу.
  12. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-8 в форме основания, соли, гидрата или фармацевтически приемлемого сольвата и возможно один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  13. 14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 в форме основания, соли, гидрата или фармацевтически приемлемого сольвата в качестве лекарства.
  14. 15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 в форме основания, соли, гидрата или фармацевтически приемлемого сольвата для изготовления лекарства, предназначенного для предупреждения или лечения патологии, в которую вовлечены эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизируемые ферментом ГАЖК (гидролаза амидов жирных кислот).
  15. 16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 в форме основания, соли, гидрата или фармацевтически приемлемого сольвата для изготовления лекарства, предназначенного для предупреждения или лечения острой или хронической боли, головокружения, рвоты, тошноты, расстройств приема пищи, неврологических и психиатрических патологий, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, нарушений сна, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной ишемии, раковых заболеваний, расстройств иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитических, вирусных или бактериальных инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных расстройств, легочных расстройств, желудочно-кишечных заболеваний или недержания мочи.
EA200500979A 2003-01-23 2004-01-22 Получение арилалкилкарбаматных производных и их применение в терапии EA008801B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0300704A FR2850377B1 (fr) 2003-01-23 2003-01-23 Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2004/000139 WO2004067498A2 (fr) 2003-01-23 2004-01-22 Derives d’ arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500979A1 EA200500979A1 (ru) 2006-02-24
EA008801B1 true EA008801B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=32669151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500979A EA008801B1 (ru) 2003-01-23 2004-01-22 Получение арилалкилкарбаматных производных и их применение в терапии

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7632850B2 (ru)
EP (1) EP1590321B1 (ru)
JP (1) JP4617292B2 (ru)
KR (1) KR20050104352A (ru)
CN (2) CN101058564B (ru)
AR (1) AR042746A1 (ru)
AT (1) ATE465990T1 (ru)
AU (1) AU2004207657B2 (ru)
BR (1) BRPI0406901A (ru)
CA (1) CA2511941A1 (ru)
CY (1) CY1110216T1 (ru)
DE (1) DE602004026826D1 (ru)
DK (1) DK1590321T3 (ru)
EA (1) EA008801B1 (ru)
ES (1) ES2344454T3 (ru)
FR (1) FR2850377B1 (ru)
HR (1) HRP20050631A2 (ru)
IL (1) IL169444A (ru)
IS (1) IS7916A (ru)
MA (1) MA27609A1 (ru)
ME (1) MEP21308A (ru)
MX (1) MXPA05007848A (ru)
NO (1) NO20053593L (ru)
NZ (1) NZ541148A (ru)
PL (1) PL378022A1 (ru)
PT (1) PT1590321E (ru)
RS (1) RS20050562A (ru)
SI (1) SI1590321T1 (ru)
TN (1) TNSN05172A1 (ru)
TW (1) TWI330628B (ru)
UA (1) UA86013C2 (ru)
WO (1) WO2004067498A2 (ru)
ZA (1) ZA200505351B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2864080B1 (fr) * 2003-12-23 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2865205B1 (fr) 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
FR2866886B1 (fr) 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
DE102004039326A1 (de) * 2004-08-12 2006-02-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue medizinische Verwendungen und Verfahren
EA012589B1 (ru) * 2004-12-30 2009-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные фениламида 4-(бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты и родственные соединения в качестве модуляторов амида жирной кислоты гидролазы для лечения страхов, боли и других состояний
US20070155707A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Kadmus Pharmaceuticals, Inc. Ionizable inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2008030752A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
US20090099240A1 (en) * 2006-10-02 2009-04-16 N.V. Organon Methods for treating energy metabolism disorders by inhibiting fatty acid amide hydrolase activity
US20080119549A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-22 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8124605B2 (en) * 2007-07-06 2012-02-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
TW200948805A (en) * 2008-03-07 2009-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Enol carbamate derivatives as modulators of fatty acid amide hydrolase
CN101538245B (zh) * 2008-03-18 2011-02-16 中国科学院上海药物研究所 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和制备药物的用途
UA108233C2 (uk) * 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
JP5981429B2 (ja) * 2010-07-28 2016-08-31 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 末梢に制限されたｆａａｈ阻害剤
ES2708723T3 (es) 2011-08-19 2019-04-10 Univ California Inhibidores de FAAH restringidos de forma periférica sustituidos en posición meta por bifenilo
LT2890680T (lt) 2012-08-30 2018-05-10 Athenex, Inc. N-(3-fluorbenzil-2-(5-(4-morfolinofenil)piridin-2-il)acetamidas, kaip proteintirozinkinazės moduliatorius
EP3988540A1 (en) 2014-04-07 2022-04-27 The Regents of the University of California Inhibitors of fatty acid amide hydrolase (faah) enzyme with improved oral bioavailability and their use as medicaments
MX2021005842A (es) * 2018-11-20 2021-07-15 Bayer Ag Antagonistas de los adrenoreceptores a2 subtipo c (alfa-2c) para el tratamiento de la apnea del sueño.
CN118515624B (zh) * 2024-04-29 2025-01-24 聊城金歌合成材料有限公司 一种含三氟甲基多取代恶唑烷-4-酮的合成方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462054B1 (en) * 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2002087569A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Bisarylimidazolyl fatty acid amide hydrolase inhibitors
WO2003065989A2 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Bristol-Myers Squibb Company (oxime)carbamoyl fatty acid amide hydrolase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2909467A (en) * 1958-07-09 1959-10-20 Us Vitamin Pharm Corp 3-(d-alpha-methylphenethyl)-5-methyl-1, 3-oxazolidine-2, 4-dione
NL125835C (ru) * 1960-05-24
US3742022A (en) * 1967-05-08 1973-06-26 A Verbiscar Carbamate esters of physiologically active ph enenthylamines
DE3003653A1 (de) * 1980-02-01 1981-08-06 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-substituierten oxazolindionen-(2,4)
JP2616989B2 (ja) * 1989-04-03 1997-06-04 株式会社トクヤマ ２，４―オキサゾリジンジオン化合物
EP0545478A1 (en) * 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
GB9210744D0 (en) * 1992-05-20 1992-07-08 Pfizer Ltd Antiviral peptides

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462054B1 (en) * 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2002087569A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Bisarylimidazolyl fatty acid amide hydrolase inhibitors
WO2003065989A2 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Bristol-Myers Squibb Company (oxime)carbamoyl fatty acid amide hydrolase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 73, no. 3, 20 July 1970 (1970-07-20), Columbus, Ohio, US; abstract no.: 14748u, DOVLATYAN, V.V. ET AL.: "Synthesis of pesticides", page 358, column 1, XP002257138, abstract & ARM. KHIM. ZH., vol. 23, no. 2, 1970, pages 173-179 *
GIORGIO TARZIA ET AL.: "Design, synthesis and structure-activity relationships of alkylcarbamic acid aryl esters, a new class of Fatty Acid Amide Hydrolase inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY., vol. 46, no. 12, 2003, pages 2352-2360, XP002257137, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON., US, ISSN: 0022-2623, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
EA200500979A1 (ru) 2006-02-24
IL169444A0 (en) 2007-07-04
WO2004067498A2 (fr) 2004-08-12
JP2006517218A (ja) 2006-07-20
AR042746A1 (es) 2005-06-29
US20060014830A1 (en) 2006-01-19
ES2344454T3 (es) 2010-08-27
SI1590321T1 (sl) 2010-08-31
IL169444A (en) 2011-06-30
NZ541148A (en) 2009-01-31
BRPI0406901A (pt) 2005-12-13
UA86013C2 (ru) 2009-03-25
MA27609A1 (fr) 2005-11-01
CN100506788C (zh) 2009-07-01
CN1741990A (zh) 2006-03-01
US7632850B2 (en) 2009-12-15
DE602004026826D1 (de) 2010-06-10
WO2004067498A3 (fr) 2004-11-04
DK1590321T3 (da) 2010-08-09
NO20053593D0 (no) 2005-07-22
ZA200505351B (en) 2006-09-27
TWI330628B (en) 2010-09-21
PL378022A1 (pl) 2006-02-20
RS20050562A (sr) 2007-12-31
MXPA05007848A (es) 2005-10-18
CN101058564B (zh) 2010-05-26
TNSN05172A1 (fr) 2007-05-14
AU2004207657B2 (en) 2010-09-16
IS7916A (is) 2005-06-27
NO20053593L (no) 2005-10-21
ATE465990T1 (de) 2010-05-15
AU2004207657A1 (en) 2004-08-12
EP1590321A2 (fr) 2005-11-02
KR20050104352A (ko) 2005-11-02
CN101058564A (zh) 2007-10-24
EP1590321B1 (fr) 2010-04-28
HK1085193A1 (zh) 2006-08-18
MEP21308A (en) 2010-06-10
CA2511941A1 (en) 2004-08-12
TW200503993A (en) 2005-02-01
FR2850377A1 (fr) 2004-07-30
PT1590321E (pt) 2010-07-06
JP4617292B2 (ja) 2011-01-19
FR2850377B1 (fr) 2009-02-20
HRP20050631A2 (en) 2005-08-31
CY1110216T1 (el) 2015-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008801B1 (ru) Получение арилалкилкарбаматных производных и их применение в терапии
JP5767631B2 (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された芳香族カルボキサミドおよび尿素誘導体
RU2376305C2 (ru) Производные арил- и гетероарилпиперидинкарбоксилатов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah
EP2393809B1 (fr) Derives d&#39;azaspiranyl-alkylcarbamates d&#39;heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
US20060247439A1 (en) Mchir antagonists
US20150080373A1 (en) Novel bicyclic antibiotics
JP4242643B2 (ja) ベンズオキサジノン誘導体、その製造および使用
EA009468B1 (ru) Производные пиперидинил- и пиперазинилалкилкарбаматов, способы их получения и применение их в терапии
KR20110034020A (ko) 알킬 티아졸 카르바메이트 유도체, 그의 제조법, 및 ｆａａｈ 효소 억제제로서의 그의 용도
JP2007522142A (ja) Ｉｋｋ３に対して活性を有するベンゾイミダゾール置換チオフェン誘導体
JP2013534229A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された環状カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
DK2599774T3 (en) DEHYDRATED pyridine AS CB2 cannabinoid receptor ligands
CN117069743A (zh) 一种glp-1受体激动剂
WO2004072030A2 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
CN117999265A (zh) 取代的融合双环大环化合物及其相关治疗方法
JP2006519798A (ja) ５ＨＴ２ｃ受容体に活性を有する化合物及びその使用
US7442793B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
JP2007530648A (ja) Ｃｎｓ障害の処置のための、５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしての３−（（ヘテロ）アリールスルフォニル）−８−（（アミノアルキル）オキシ）キノリン
FR2891825A1 (fr) Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique
CN109988120A (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
HK1085193B (en) Aryl alkyl carbamate derivatives production and use thereof in therapy
HK1029791A (en) O-substituted hydroxycumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU