EA008165B1

EA008165B1 - Композиции для лечения простуды

Info

Publication number: EA008165B1
Application number: EA200400444A
Authority: EA
Inventors: Ханна Аннетт Моэсгард; Карин Ловенштейн Кристенсен
Original assignee: Никомед Данмарк Апс
Priority date: 2001-09-18
Filing date: 2002-09-18
Publication date: 2007-04-27
Also published as: EP1446119B1; DE60209511D1; CA2460140A1; ES2259098T3; HK1067984A1; WO2003024433A2; EP1661570A3; KR100810872B1; US20040248924A1; HUP0402075A2; DE60209511T2; CN1290502C; BRPI0212586B8; CA2460140C; DK1446119T3; US20100093783A1; WO2003024433A3; HU226527B1; NO20041070L; EA200400444A1

Abstract

Описаны новые стабильные композиции, содержащие комбинацию сосудосуживающего средства местного действия и антихолинергического средства местного действия. Предпочтительно композиция содержит ипратропиум или его соль в комбинации с ксилометазолина гидрохлоридом или его солью. После местного введения таких композиций в слизистую носа существенно снижаются симптомы ринореи у лиц, страдающих простудой.

Description

Данное изобретение относится к комбинации двух групп терапевтически активных средств, в которой одна группа оказывает местное стимулирующее действие на альфа-адренергические рецепторы в назальном эпителии, а вторая группа оказывает местное антихолинергическое действие на назальный эпителий. Интерес представляют такие средства, как ксилометазолин или его соли и ипратропиум или его соли. Кроме того, данное изобретение относится к лечению простуды с использованием этих средств.

Предпосылки изобретения

Лекарственные средства для симптоматического лечения простуды широко используются в последние десятилетия. Простуда представляет собой болезнь, протекающую в определенный срок без лечения, обычно за короткое время, как правило, при умеренных симптомах, продолжающихся в течение нескольких дней, а в тяжелых случаях - до 2 недель. Симптомы простуды включают чихание, ринорею (гиперсекрецию), заложенность носа, боль или першение в горле, кашель, хрипоту и умеренные общие симптомы, такие как головная боль, озноб и общее недомогание.

Известно более 200 различных вирусов, вызывающих симптомы простуды. Из них более 30% случаев простуды у взрослых вызывают риновирусы. Другие наиболее распространенные вирусы простуды включают вирусы корона, вирусы инфлюэнцы, А, В и С. Вирусные инфекции могут быть связаны с отитом, синуситом, обострением астмы и хронического заболевания легких, а у детей могут приводить к серьезным заболеваниям нижних отделов дыхательных путей.

Однако в настоящее время еще не существует антивирусных лекарственных средств для лечения простуды. Поэтому лечение основано на устранении симптомов, связанных с простудой.

К этому времени разработан ряд лекарственных средств для лечения симптомов, связанных с простудой, путем стимуляции адренергических рецепторов в симпатической нервной системе носа или путем конкурентного ингибирования холинергических рецепторов.

Симпатомиметические деконгестанты местного действия, такие как имидазолиновый альфа-адренергический агонист (сосудосуживающее средство), например ксилометазолин, применяют в виде назального спрея или капель для облегчения заложенности носа и предотвращения синусита. Широко распространенное на рынке средство, включающее ксилометазолин, представляет собой назальный спрей Ζνιηοΐίη®. Другие назальные деконгестанты местного действия включают фенилэфрин, оксиметазолин, нафазолин, тетрагидрозилин, эфедрин, этафедрин, клоназолин, димепропион, феноксазолин и инданазолин.

Средства, обладающие местной антихолинергической активностью в верхних дыхательных путях, такие как ипратропиум, производное Ν-изопропилноратропина, также полезны для лечения симптомов простуды. Ипратропиума бромид используется сегодня в качестве средства, эффективного для нормализации назальной секреции у пациентов с ринореей, связанной с круглогодичным ринитом, и для снижения назальной секреции у пациентов, страдающих простудой. Ипратропиума бромид выпускается в виде назального спрея, А1гоуеп1®, для симптоматического лечения ринореи, связанной с круглогодичным ринитом. Другие назальные антихолинергические средства местного действия включают окситропиум бромид, анизотропии метилбромид, клидиниум бромид, гликопирролат и мепензолат бромид.

После интраназального применения ксилометазолина гидрохлорида эффект сужения сосудов наступает обычно в течение 5-10 мин и может длиться в течение 5-6 ч и до 12 ч. Подобным образом, максимальный эффект после применения ипратропиума бромида достигается через 0,5-1,5 ч и длится, в среднем, 6 ч.

Также имеются данные, что ипратропиума бромид раздражает слизистую носа в результате ее высушивания, таким образом, вызывая дискомфорт у человека, использующего лекарственное средство, содержащее ипратропиума бромид.

Комбинация ксилометазолина и ипратропиума или их подходящих производных или солей в одном лекарственном средстве для назального применения дала бы возможность одновременного лечения более одного симптома, что дополнительно снизит степень воздействия простуды на пациента. Кроме того, могут быть снижены количество принимаемых доз и/или суточная доза, необходимая для достижения лечебного эффекта при простуде.

Однако сегодня таких лекарственных средств еще не существует. Оба средства, ипратропиум или его соли и ксилометазолин и его соли, описаны в литературе как средства, нестабильные в водных растворах. Опубликованные данные показывают, что водные растворы ксилометазолина гидрохлорида и ипратропиума бромида имеют оптимумы стабильности при рН 2 и 3,5, соответственно (СгаЬо^кка I. е! а1. Ас1а, Ροϊοη. Рйагш. Ы, 359-363, 1984 и Ве11 С. е! а1. Рйагш. Век. 7: 8црр1. 8129, 1990). Ксилометазолина гидрохлорид довольно стабилен в кислой среде, в то время как в нейтральной и щелочной средах степень разложения существенно увеличивается. Ипратропиума бромид представляет собой сложный эфир и в водном растворе подвергается гидролизу с образованием троповой кислоты и спирта. Гидролиз усиливается с повышением/снижением величин рН выше 3,5 и ниже 3,5. При создании лекарственного средства, включающего этих два активных компонента, рН должна быть благоприятной для назального применения. Поэтому лекарственное средство для назального применения не должно иметь рН на уровне оптимума стабильности, описанного для ипратропиума бромида и ксилометазолина гидрохлорида, соответственно, а должно иметь рН на уровне 6-7. К сожалению, в этом диапазоне рН оба вещества подвергаются

- 1 008165 разложению.

Составы, включающие ипратропиума бромид, уже существуют, например аэрозоли, содержащие до 5% ипратропиума бромида (вес.), или в виде неводных суспензий (И8 5,955,058 и \УО 99/65464).

Кроме того, ранее была описана комбинация лекарственных средств с различной фармакологической активностью для лечения или профилактики назальных заболеваний в виде назального спрея (^094/05330). Предпочтительно такие лекарственные средства представляют собой противовоспалительные средства, антигистаминные средства, антихолинергические средства, противоаллергические средства или сосудосуживающие средства. Кроме того, в ХУО98/48839 описаны назальные композиции для местного применения, включающие противовоспалительное вещество местного действия в сочетании по меньшей мере с одним веществом, пригодным для местного назального применения, выбранным из группы, включающей сосудосуживающее средство, ингибитор нейраминидазы, ингибитор лейкотриена, антигистамин, противоаллергическое средство, антихолинергическое средство, анестезирующее средство и муколитическое средство. Композиции могут применяться в виде назальных спреев или капель для лечения расстройств носа и околоносовых пазух. В \УО 93/09764 описана комбинация антивирусных и противовоспалительных средств для лечения простуды и подобных расстройств. В одном из вариантов осуществления описанная комбинация включает ипратропиум и ксилометазолин, растворенные или суспендированные в жидком вытеснителе.

Совместное применение ипратропиума и ксилометазолина было исследовано Вогит е! а1. В исследовании Вогит е! а1. каждую ноздрю инициировали ксилометазолином за 5 мин до введения ипратропиума, чтобы обеспечить адекватное распределение ипратропиума в назальном эпителии (Вогит Р. е! а1. Ат. Веу. Век. Όίκ., 123, 418-420, (1981) и Вогит Р. е! а1., Еигореап 1оита1 о£ Векрпа1огу ОЕеакек, 64, 8ирр1 1281, 65-71, (1983)).

Краткое изложение изобретения

Авторы данного изобретения обнаружили, что новая композиция для одновременного, совместного введения в носовую полость эффективной дозы антихолинергического средства, в частности ипратропиума или его приемлемой соли, и адренергического средства, в частности ксилометазолина или его приемлемой соли, более эффективна для снижения ринореи у людей, страдающих простудой, чем композиции, содержащие ксилометазолина гидрохлорид в качестве единственного активного компонента.

Неожиданно было также обнаружено, что такие комбинации двух терапевтически активных компонентов, ипратропиума и ксилометазолина или их солей, могут быть изготовлены в виде композиций, пригодных для назального применения, таким образом, что композиция будет достаточно стабильной для возможности хранения при 25°С, минимум, 9 месяцев. Кроме того, такая композиция не приводит к раздражению слизистой оболочки носа.

Таким образом, в своем первом аспекте данное изобретение относится к стабилизированным композициям и/или стабилизированным лекарственным формам, включающим а) ипратропиум или его соль; и Ь) ксилометазолин или его соль в водном растворе. Важно то, что эти композиции могут иметь рН в диапазоне от 4,2 до 5,8 и/или включают одно или более комплексных связующих и/или один или более антиоксидантов. Предпочтительно эти композиции не включают более двух терапевтически активных компонентов.

Комбинация α-адренергических стимуляторов и антихолинергических средств местного действия в дыхательных путях, в частности ипратропиума бромида и ксилометазолина, может быть направлена на снижение, облегчение или излечение симптомов, связанных с простудой, независимо от причины простуды. Соответственно, во втором аспекте данное изобретение относится к использованию комбинации α-адренергических стимуляторов местного действия и антихолинергических средств местного действия, в частности ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли, для изготовления лекарственного средства, при этом состав лекарственного средства обеспечивает доставку в слизистую оболочку эффективного количества ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли для лечения симптомов, связанных с простудой и с ринитом.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения симптомов, связанных с простудой и с ринитом, путем применения терапевтически эффективного количества ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли в водном растворе. Важно то, что применение обоих веществ может осуществляться одновременно, т. е. одномоментно.

Наконец, данное изобретение относится к способу стабилизации ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли в водном растворе, включающему использование по меньшей мере одного средства, выбранного из группы, включающей средства регулирования рН, антиоксиданты, поглотители свободных радикалов и комплексные связующие.

Подробное описание изобретения

Выражение ипратропиум или его соль относится к ипратропиуму, его фармацевтически приемлемой соли, смеси ипратропиума и одной или более его фармацевтически приемлемых солей или к смеси фармацевтически приемлемых солей ипратропиума.

Подобным образом, выражение ксилометазолин или его соль относится к ксилометазолину, его

- 2 008165 фармацевтически приемлемой соли, смеси ксилометазолина и одной или более его фармацевтически приемлемых солей или к смеси фармацевтически приемлемых солей ксилометазолина.

Выражение количество, эквивалентное количеству около ... ипратропиума бромида означает определенный объем, концентрацию или количество ипратропиума бромида, обеспечиваемое объемом, концентрацией или количеством ипратропиума или его соли, так что молярное или весовое содержание упомянутого ипратропиума или его соли эквивалентно содержанию упомянутого ипратропиума бромида. В наиболее предпочтительном варианте осуществления композиция, лекарственная форма, способ или использование по данному изобретению включают использование ипратропиума бромида.

Выражение количество, эквивалентное количеству около ... ксилометазолина гидрохлорида означает определенный объем, концентрацию или количество ксилометазолина гидрохлорида, обеспечиваемое объемом, концентрацией или количеством ксилометазолина или его соли, так что молярное или весовое содержание упомянутого ксилометазолина или его соли эквивалентно содержанию ксилометазолина гидрохлорида. В наиболее предпочтительном варианте осуществления композиция, лекарственная форма, способ или использование по данному изобретению включают ксилометазолина гидрохлорид.

Выражение состав относится к подбору наполнителей, носителей, растворителей, сорастворителей, консервантов, красителей, ароматизаторов и т. д. при изготовлении лекарственного средства с использованием упомянутой композиции. Выражение состав также относится к выбору механизма доставки композиции или к выбору оболочки для применения или хранения композиции.

Выражение доза относится к количеству активных компонентов, вводимому в слизистую оболочку при помощи операции доставки. В варианте осуществления, в котором активные компоненты включены в состав, предназначенный для введения в слизистую оболочку, выражение доза относится к количеству активных компонентов, вводимых в одну ноздрю при помощи одной операции доставки.

Выражение операция доставки относится к операции, которая доставляет дозу в слизистую оболочку. В варианте осуществления, в котором операция доставки предназначена для доставки дозы в слизистую оболочку носа, выражение операция доставки относится к операции, которая доставляет дозу в одну ноздрю. Предпочтительно операцию доставки применяют к обеим ноздрям. В одном из вариантов осуществления операция доставки представляет собой введение дозы в носовую полость посредством определенной системы доставки, такой как назальный спрей или другие средства, известные специалистам. Соответствующие устройства выпускаются промышленностью.

Выражение лекарственная форма относится к композиции, вводимой путем одной или более операций доставки. В варианте осуществления, в котором композиция является жидкой, лекарственная форма представляет собой объем композиции, вводимый путем одной или более операций доставки.

Выражение суточная доза относится к количеству активных веществ, вводимых в слизистую на протяжении 24 ч путем одной или более операций доставки. В варианте осуществления, в котором активные вещества предназначены для введения в носовую полость, выражение суточная доза относится к количеству активных веществ, вводимых в обе ноздри за 24 ч.

Выражение фармацевтически приемлемые соли относится к веществам, которые являются, по существу, нетоксичными при введении в слизистую оболочку и соответствуют установленным требованиям химической или микробной чистоты. Фармацевтически приемлемые соли, в целом, должны соответствовать характеристикам лекарственных веществ, описанным в таких нормативах, как Фармакопея Соединенных Штатов и Европейская Фармакопея.

Выражение увлажнитель относится к средству, которое обеспечивает увлажнение объекта, на который он наносится.

Выражение срок хранения означает период времени, в течение которого терапевтически активные вещества в композиции остаются стабильными в нормальных условиях, например при 25°С и 60% относительной влажности, так что в течение установленного срока хранения в композиции сохраняется по меньшей мере 90%, предпочтительно 95%, более предпочтительно 97,5% исходного количества упомянутых веществ.

Выражение стабилизированная композиция относится к композиции, в которой содержание терапевтически активных веществ, таких как ипратропиума бромид и ксилометазолина гидрохлорид, является стабильным, так что по меньшей мере 90% вес./вес., более предпочтительно 95% вес./вес., еще более предпочтительно 98% вес./вес. соответствующих компонентов сохраняются в упомянутой композиции по меньшей мере в течение 9 месяцев хранения при 25°С и 60% относительной влажности в темноте.

Выражение доставка в слизистую оболочку относится к доставке композиции в слизистую оболочку, такую как буккальная или лабиальная слизистая оболочка или слизистая оболочка дыхательных путей, такая как назальная слизистая оболочка.

Как было упомянуто выше, первый аспект изобретения относится к стабильной композиции, включающей а) ипратропиум или его соль; и Ь) ксилометазолин или его соль в водном растворе. Следующий аспект изобретения относится к стабильной лекарственной форме, включающей в качестве активных соединений а) ипратропиум или его соль; и Ь) ксилометазолин или его соль в водном растворе.

Отличительной чертой по изобретению является то, что композиция, так же, как и лекарственная форма, включающая ипратропиум или его соль и ксилометазолин или его соль в водном растворе, явля

- 3 008165 ется стабильной в том отношении, что по меньшей мере 80% вес./вес. ипратропиума или его соли сохраняется в упомянутой композиции или лекарственной форме после по меньшей мере 6 месяцев хранения при 40°С и 2% относительной влажности в темноте. Предпочтительно по меньшей мере 85% вес./вес., более предпочтительно 90% вес/вес, еще более предпочтительно по меньшей мере 95% вес./вес., наиболее предпочтительно по меньшей мере 98% вес./вес. ипратропиума или его соли сохраняется в упомянутой композиции или лекарственной форме после по меньшей мере 6 месяцев хранения в вышеупомянутых условиях. Такие композиции или лекарственные формы могут быть также стабильными в том отношении, что по меньшей мере 80% вес./вес. ксилометазолина или его соли сохраняется в упомянутой композиции или лекарственной форме после по меньшей мере 6 месяцев хранения при 40°С и 25% относительной влажности в темноте. Предпочтительно по меньшей мере 85% вес./вес., более предпочтительно 90% вес./вес., еще более предпочтительно по меньшей мере 95% вес./вес. и наиболее предпочтительно 98% вес./вес. ксилометазолина или его соли сохраняется в упомянутой композиции или лекарственной форме по меньшей мере после 6 месяцев хранения в вышеупомянутых условиях.

Кроме того, отличительной чертой по изобретению является то, что композиция и лекарственная форма включают малые количества продуктов разложения активных соединений.

Таким образом, водный раствор, содержащий ипратропиума бромид и ксилометазолина гидрохлорид, является стабильным в том отношении, что, самое большее, 5% вес./вес. троповой кислоты образуется из ипратропиума или его соли после хранения по меньшей мере в течение 4 месяцев при 40°С и 25% относительной влажности в темноте. Предпочтительно, максимум, 4% вес./вес., максимум, 3% вес./вес., более предпочтительно, максимум, 2,5% вес./вес., например 2, 1,5 или 1% вес./вес., еще более предпочтительно, максимум, 0,5% вес./вес., например, максимум, 0,4 и, максимум, 0,3% вес./вес., и еще более предпочтительно, максимум, 0,2 и 0,1% вес./вес. троповой кислоты образуется из ипратропиума или его соли после хранения по меньшей мере в течение 4 месяцев при 40°С и 25% относительной влажности в темноте.

Преимущество, особенно для фармацевтического использования, заключается в том, что композиция и лекарственная форма, включающая ипратропиум или его соль и ксилометазолин или его соль, являются стабильными при длительном хранении, например, минимум, 6 месяцев при нормальных условиях, таких как 25°С и 60% относительной влажности, с защитой от дневного света. Однако предпочтительные варианты осуществления изобретения стабильны даже по истечении по меньшей мере 1 года, более предпочтительно по истечении по меньшей мере 2 лет и еще более предпочтительно по истечении по меньшей мере 3 лет хранения при физических условиях 25°С, 60% относительной влажности и защите от дневного света. Кроме того, типичные варианты осуществления также включают такие, которые являются стабильными при более низких или более высоких температурах, а также при более высокой или более низкой относительной влажности. Например, варианты осуществления могут быть стабильными после по меньшей мере 6 месяцев, в частности после по меньшей мере 1 года хранения при 40°С и 25% относительной влажности в темноте. Подобным образом, типичные варианты осуществления изобретения также стабильны после по меньшей мере 6 месяцев, в частности после по меньшей мере 1 года хранения при рассеянном дневном свете. Поэтому типичные варианты осуществления стабильны после по меньшей мере 6 месяцев, в частности после по меньшей мере 1 года хранения при 25°С и 60% относительной влажности при рассеянном дневном свете.

Авторы изобретения предоставляют в данном описании примеры, показывающие, что кислые величины рН, а также вещества, принадлежащие к группе антиоксидантов и комплексных связующих, повышают стабильность ипратропиума бромида и ксилометазолина гидрохлорида в водном растворе. Под веществом, повышающим стабильность по данному изобретению, подразумевается любой тип веществ, которые могут ингибировать или снижать разложение ипратропиума или его соли и/или снижать разложение ксилометазолина или его соли в композиции или в лекарственной форме, причем разложение может быть обусловлено любым физическим и/или химическим действием. Таким образом, такое вещество может продлевать срок годности композиции.

Как указано выше, рН является, по крайней мере частично, важным фактором для достижения приемлемого срока хранения композиций или лекарственных форм, включающих ипратропиум или его соль и/или ксилометазолин или его соль. Так, в одном из вариантов осуществления композиция или лекарственная форма имеет рН, максимум, 7. Предпочтительно рН составляет, максимум, 6,5, например около 6, в частности 5,8, более предпочтительно рН составляет, максимум, 5,5, 5,3 или, максимум, 5,0. Учитывая, что композиция или лекарственная форма будет применяться для некоторой слизистой оболочки, в частности слизистой оболочки носа, рН должна быть пригодной для этой цели. Наиболее предпочтительно рН составляет примерно от 4,2 до 5,8.

Понятно, что может потребоваться регулирование рН в водных растворах, содержащих ипратропиума бромид и/или ксилометазолина гидрохлорид. Таким образом, предпочтительными вариантами осуществления данного изобретения являются такие, в которых рН можно регулировать. Соответственно, композиции, лекарственные формы и любые водные растворы, содержащие ипратропиум или его соль и ксилометазолин или его соль, дополнительно могут содержать средство для регулирования рН. Средство для регулирования рН может представлять собой любое подходящее неорганическое основа

- 4 008165 ние, неорганическую кислоту, органическое основание или органическую кислоту, включая кислоты и основания с одним или несколькими значениями рК_а. Обычно неорганическая кислота представляет собой соляную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, бромисто-водородную кислоту, иодисто-водородную кислоту или фтористо-водородную кислоту, а органическая кислота обычно представляет собой водорастворимую органическую кислоту, например муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, пропионовую кислоту, лимонную кислоту или аскорбиновую кислоту. Композиция может также содержать смеси органических и неорганических кислот.

Особый интерес представляют варианты осуществления изобретения, в которых средством регулирования рН является соляная кислота.

В контексте данного изобретения адекватным эффектом такого средства является его участие в достижении стабильной рН в желаемых пределах. Из кинетики разложения ипратропиума бромида и/или ксилометазолина гидрохлорида (см. пример 1) понятно, что разложение резко усиливается при увеличении рН. Таким образом, незначительное изменение рН может привести к сильному разложению активных веществ, что затрудняет обеспечение гарантированного срока хранения при отсутствии надлежащего контроля рН. Однако в соответствии с требованиями медицинских законов в составах с величинами рН вне физиологического диапазона, предназначенных для назального применения, не допускается применение буферных средств. Поэтому композиция для фармацевтического использования в слизистой оболочке носа не содержит буферного средства или является, по существу ,небуферизованной.

Вследствие важности стабильности рН, особый интерес представляют такие варианты осуществления изобретения, включающие композиции, лекарственные формы или любые комбинации ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли в водном растворе, которые являются настолько стабильными, что значение их рН не увеличивается и не уменьшается более чем на 0,2 рН единицы после по меньшей мере 4 месяцев хранения при 40°С и 25% относительной влажности в темноте.

Однако увеличение допусков изменчивости рН может увеличить диапазон стабильных вариантов осуществления, в которых рН должна увеличиваться или уменьшаться не более чем на 1 единицу рН, например не более чем на 0,5 единицы рН, предпочтительно не более чем на 0,4 единицы рН, например не более чем на 0,3 единицы рН после хранения по меньшей мере 4 месяца при 40°С и 25% относительной влажности в темноте. Как уже указывалось, более предпочтительно, когда рН увеличивается или уменьшается не более чем на 0,2 единицы рН, еще более предпочтительно не более чем на 0,1 единицы рН и наиболее предпочтительно не более чем на 0,05 единицы рН после по меньшей мере 4 месяцев хранения при 40°С и 25% относительной влажности в темноте.

Авторы данного изобретения показали, что наиболее приемлемые стабилизирующие средства включают такие средства, которые классифицируются еще как комплексные связующие. Соответственно, данное изобретение включает такие варианты осуществления, в которых композиция или лекарственная форма также содержит одно или более комплексных связующих. Типичные примеры комплексных связующих - это те вещества, которые способны связывать неорганические ионы металлов, т.е. ионы щелочных металлов, ионы щелочно-земельных металлов или ионы тяжелых металлов. В специфических вариантах осуществления изобретения комплексное связующее представляет собой эдетовую кислоту, диэтилентриаминпентауксусную кислоту, нитрилотриуксусную кислоту, малоновую кислоту, сукциновую кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту, пимелиновую кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, пробковую кислоту, лимонную кислоту и/или их соли. В вариантах осуществления, представляющих особый интерес, одно или более комплексных связующих представляют собой эдетовую кислоту, ее соли и комплексы с металлами; диэтилентриаминпентауксусную кислоту, ее соли и комплексы с металлами; нитрилотриуксусную кислоту и ее соли; или лимонную кислоту и ее соли, или смеси одной или более упомянутых комплексных связующих.

Предпочтительно комплексное связующее имеет форму соли, например динатрия эдетат. Однако стабилизирующий эффект комплексных связующих, в принципе, может не быть исключительно обусловлен особым свойством комплексного связующего связывать другие молекулы. Поэтому в контексте данного изобретения предпочтительные варианты его осуществления включают стабилизирующие средства, обладающие способностью комплексного связующего стабилизировать комбинацию ипратропиума и его соли, а также ксилометазолина или его соли в водных растворах. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления комплексное связующее представляет собой эдетовую кислоту, ее соли и комплексы с металлами и предпочтительно эдетовая кислота находится в форме солей и/или комплексов с металлами, таких как динатрия эдетат.

Как указано выше, антиоксиданты также могут оказывать стабилизирующий эффект. Соответственно, некоторые варианты осуществления данного изобретения включают по меньшей мере один или более антиоксидантов. Типичные примеры антиоксидантов относятся к группе водорастворимых витаминов, таких как аскорбиновая кислота, или могут относиться к поглотителям свободных радикалов, таким как водорастворимые аминокислоты (например, цистеин, Ν,Ν-диметилглицин или Ν-ацетилцистеин) и флавоноиды. В предпочтительном варианте осуществления антиоксидант представляет собой аскорбиновую кислоту.

В контексте данного изобретения стабилизирующий эффект может быть достигнут посредством

- 5 008165 одного из вышеупомянутых факторов, а именно рН, комплексных связующих, антиоксидантов или их сочетания. Таким образом, к вариантам осуществления изобретения, представляющим интерес, относятся такие, которые включают рН в диапазоне от 4,2 до 5,8, и/или одно или более комплексных связующих, и/или один или более антиоксидантов. Такие рН, комплексные связующие и антиоксиданты могут быть подобны описанным выше.

Следующий важный аспект изобретения относится к способу стабилизации водного раствора ипратропиума или его соли и/или ксилометазолина или его соли, включающему использование по меньшей мере одного стабилизирующего средства. В одном из вариантов осуществления стабилизирующее средство представляет собой средство регулирования рН. В других вариантах осуществления стабилизирующее средство представляет собой комплексное связующее, а в следующих вариантах осуществления стабилизатор представляет собой антиоксиданты или поглотители свободных радикалов. В других представляющих особый интерес вариантах осуществления композиция включает по меньшей мере два стабилизирующих средства, в частности средство регулирования рН и комплексное связующее.

Таким образом, способ стабилизации водного раствора ипратропиума или его соли и/или ксилометазолина или его соли включает этап введения в него, по меньшей мере, средства, выбранного из группы, включающей средства регулирования рН, антиоксиданты, поглотители свободных радикалов и комплексные связующие. В контексте данного изобретения такие средства регулирования рН, антиоксиданты, поглотители свободных радикалов и комплексные связующие относятся к веществам, описанным выше.

Для получения необходимого стабилизирующего эффекта концентрация по меньшей мере одного наполнителя, способного функционировать как стабилизирующее средство, пример - комплексное связующее или смесь комплексных связующих, находится в определенном диапазоне. Таким образом, к предпочтительным вариантам осуществления изобретения относятся те, в которых одно или более комплексных связующих и/или один или более антиоксидантов присутствуют в концентрации около 0,05-30 мг/мл.

Предпочтительно концентрация по меньшей мере одного наполнителя, способного функционировать как стабилизирующее средство, составляет около 0,1-10 мг/мл, более предпочтительно около 0,2-4 мг/мл, еще более предпочтительно около 0,3-2 мг/мл и наиболее предпочтительно около 0,4-0,8 мг/мл.

Кроме того, стабилизирующий эффект может зависеть от необходимого молярного соотношения между стабилизирующим средством, например комплексным связующим или смесью комплексных связующих, и ипратропиумом или его солью. Таким образом, стабилизирующее средство в виде одного или более комплексных связующих и/или одного или более антиоксидантов должно присутствовать в молярном соотношении к ипратропиуму или его соли приблизительно от 0,0004 до 10, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 5, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 2, еще более предпочтительно приблизительно от 0,3 до 0,8. Подобным образом, стабилизирующее средство присутствует в молярном соотношении к ксилометазолину или его соли приблизительно от 0,0004 до 10, предпочтительно примерно от 0,01 до 5, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 2 и еще более предпочтительно приблизительно от 0,3 до 0,8.

Как указано выше, как композиция, так и лекарственная форма, включающие ипратропиум или его соли и ксилометазолин или его соли, содержатся в водном растворе. В контексте данного изобретения это касается растворов, содержащих по меньшей мере 10% вес./вес. воды. Однако в предпочтительных вариантах осуществления, предназначенных для назального использования, содержание воды составляет по меньшей мере 95% вес./вес. Тем не менее, любое содержание воды выше по меньшей мере 10% вес./вес. пригодно для использования, например по меньшей мере 20% вес./вес. или по меньшей мере 30% вес./вес. Более предпочтительно содержание воды составляет по меньшей мере 40% вес./вес., например по меньшей мере 50% вес./вес. или по меньшей мере 60% вес./вес.

Еще более предпочтительно содержание воды составляет по меньшей мере 70% вес./вес., например по меньшей мере 80% вес./вес. или по меньшей мере 90% вес./вес. Наиболее предпочтительно композиция содержит по меньшей мере 95% вес./вес., например по меньшей мере 97% вес./вес. или по меньшей мере 99% вес./вес. воды. Вода, пригодная для изготовления композиций по изобретению, может быть любого типа и иметь любую химическую чистоту, а также микробную чистоту и стерильность.

По изобретению пригодными солями ипратропиума могут быть любые фармацевтически приемлемые соли. Пригодные соли ипратропиума включают ипратропиума бромид, ипратропиума хлорид, ипратропиума иодид, ипратропиума фторид или ипратропиума гидроксид. Однако предпочтительные варианты осуществления изобретения включают ипратропиума бромид.

Ксилометазолин представляет собой имидазолин, способный вступать в реакции кислотного присоединения с образованием солей, при этом соединение ионизируется и становится более водорастворимым, что может быть благоприятно для доставки лекарственных средств местного применения в слизистую оболочку, включая слизистую оболочку носа. Поэтому предпочтительными солями ксилометазолина являются кислотные аддитивные соли ксилометазолина. В приемлемых вариантах осуществления соль может быть неорганической или органической. Такие кислотные аддитивные соли могут быть получены из любых фармацевтически приемлемых кислот, с образованием ксилометазолина гидрохлорида, ксилометазолина гидробромида, ксилометазолина гидроиодида, ксилометазолина гидрофторида, ксилометазолина сульфата, ксилометазолина нитрата, ксилометазолина формата, ксилометазолина ацетата,

- 6 008165 ксилометазолина цитрата, ксилометазолина тартрата или ксилометазолина фумарата. Предпочтительные варианты осуществления изобретения включают ксилометазолина гидрохлорид. По данному изобретению в комбинации с ипратропиумом или его солями могут использоваться другие назальные антихолинергические средства местного действия, включая эфедрин, фенилэфрин, нафазолин, оксиметазолин, тетрагидрозолин, этафедрин, клоназолин, димепропион, феноксазолин, инданазолин или их соли. Таким образом, в следующем аспекте данное изобретение относится к композиции, содержащей а) ипратропиум или его соль; и Ь) сосудосуживающее средство, выбранное из группы, включающей эфедрин, фенилэфрин, нафазолин, оксиметазолин, тетрагидрозолин, этафедрин, клоназолин, димепропион, феноксазолин, инданазолин или их соли, в водном растворе. Предпочтительно ксилометазолина гидрохлорид может быть заменен эфедрином, фенилэфрином, нафазолином, оксиметазолином или их солями, например гидрохлоридной солью или гидробромидной солью. Приемлемые дозы, которые могут быть использованы в комбинационной терапии с ипратропиума бромидом, включают такие, которые известны как эффективные при лечении заложенности носа путем монотерапии. Однако предпочтительно эти дозы составляют примерно половину доз, обычно используемых в монотерапии.

Кроме того, могут быть использованы антихолинергические средства, альтернативные ипратропиуму или его соли, в комбинации с ксилометазолином или его солью, такие как окситропиум, анизотропин, клидиниум, гликопирролат, мепензолат или их соли. Соответственно, в следующем аспекте данное изобретение относится к композиции, содержащей а) ксилометазолин или его соль; и Ь) антихолинергическое средство, выбранное из группы, включающей окситропиум, анизотропии, клидиниум, гликопирролат, мепензолат и их соли, в водном растворе. В вариантах осуществления, представляющих особый интерес, антихолинергическим средством является окситропиум или его соль, например окситропиума бромид. Приемлемые дозы, которые могут быть использованы в комбинационной терапии с ксилометазолином или его солью, включают такие, которые известны как эффективные при лечении заложенности носа путем монотерапии.

По изобретению количество обоих лекарственных средств в композиции таково, что содержание ипратропиума или его соли на 1 мл упомянутой композиции составляет около 0,05-30 мг, предпочтительно около 0,1-10 мг, более предпочтительно около 0,15-5 мг, еще более предпочтительно около 0,2-2 мг и наиболее предпочтительно около 0,3-1,2 мг. Содержание ксилометазолина или его соли на 1 мл упомянутой композиции составляет около 0,05-30 мг, предпочтительно около 0,2-10 мг, более предпочтительно около 0,4-5 мг, еще более предпочтительно около 0,5-2 мг и наиболее предпочтительно около 0,7-1,5 мг на 1 мл упомянутой композиции.

В альтернативе, ипратропиум или его соль содержится в количестве около 0,005-3%, предпочтительно около 0,01-1%, более предпочтительно около 0,015-0,5%, еще более предпочтительно около 0,020,2% и наиболее предпочтительно около 0,03-0,12% от веса композиции, а ксилометазолин или его соль содержится в количестве около 0,05-30%, предпочтительно около 0,1-10%, более предпочтительно около 0,4-5%, еще более предпочтительно около 0,5-2% и наиболее предпочтительно около 0,7-1,5% от веса композиции.

Предпочтительно фармацевтическая композиция имеет состав, предназначенный для введения в слизистую оболочку, предпочтительно в слизистую оболочку носа. По изобретению лекарственная форма также имеет состав, предназначенный для введения в слизистую оболочку, при этом введение в слизистую оболочку предпочтительно доставляет активные соединения в слизистую оболочку носа. Выражение имеет состав относится к таким препаратам, которые способен составить специалист в фармацевтике для введения в слизистую оболочку, в частности для доставки в слизистую оболочку носа.

Так, особо предпочтительные варианты осуществления изобретения включают такие, которые дополнительно включают по меньшей мере один наполнитель, обладающий способностью регулировать тоничность. Такими наполнителями являются хлорид натрия или известные эквиваленты хлорида натрия, например декстроза, различные органические кислоты и их неорганические соли, такие как борная кислота, лимонная кислота, винная кислота и фосфорная кислота.

Предпочтительно, когда регулирование тоничности происходит при помощи смесей наполнителей для регулирования тоничности. Полученный раствор может иметь осмолярность в диапазоне около 100500 мОсм/кг Н₂О. Предпочтительно осмолярность находится в диапазоне около 150-450 мОсм/кг Н₂О, более предпочтительно в диапазоне около 200-400 мОсм/кг Н₂О, еще более предпочтительно в диапазоне около 220-350 мОсм/кг Н₂О. Наиболее предпочтительно осмолярность находится в диапазоне около 230320 мОсм/кг Н₂О, например в диапазоне около 250-300 мОсм/кг Н₂О.

В других приемлемых вариантах осуществления осмолярность находится в диапазоне около 260290, например около275 мОсм/кг Н₂О.

Как описано выше, применение ипратропиума или его солей в слизистой носа может привести к обезвоживанию слизистой. Поэтому благоприятные варианты осуществления изобретения также включают по меньшей мере один увлажнитель. Увлажнители представляют собой фармацевтически приемлемые наполнители, обладающие способностью поглощать или удерживать влагу, например воду. Пригодные увлажнители включают минеральные масла, растительные масла, успокаивающие средства, производные целлюлозы, сахара, спирты, полимеры или кондиционеры мембран.

- 7 008165

Типичными увлажнителями по изобретению являются сорбит, пропиленгликоль, глицерол, глицерин, полиэтиленгликоли, триацетин, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полоксамер. В особо предпочтительном варианте осуществления изобретения увлажнителем является глицерол.

Композиция имеет благоприятный состав для доставки активных веществ из водного раствора, при этом водный раствор содержит по меньшей мере 10% воды, а в предпочтительных вариантах осуществления композиция, по существу, не содержит вытеснителя. Понятно, что вытеснитель плохо смешивается с водой. Таким образом, композиция не содержит вытеснителя, такого как жидкий вытеснитель, или, по меньшей мере, по существу, не содержит жидкого вытеснителя, т.е. композиция содержит менее 5% вес./вес., предпочтительно менее 1% вес./вес., более предпочтительно менее 0,5% вес./вес. и наиболее предпочтительно менее 0,1% вес./вес. упомянутого вытеснителя. Кроме того, выбор наполнителей, например увлажнителей, должен обеспечивать получение композиции, которая не образует геля после введения в носовую полость.

Кроме того, в приемлемых вариантах осуществления изобретения композиции и/или лекарственные формы не содержат консерванта. Например, бензалкония хлорид может быть не пригоден для использования.

Интересный аспект изобретения относится к способу лечения расстройства, выбранного из группы, включающей симптомы, связанные с простудой, или симптомы, связанные с ринитом, путем использования комбинации терапевтически эффективного количества а) антихолинергического средства местного действия, такого как ипратропиум или его соль; и Ь) сосудосуживающего средства местного действия, такого как ксилометазолин или его соль, при этом предпочтительно оба средства растворены или суспендированы в водном растворе. Лечение предпочтительно предназначено для человека, но любое млекопитающее, например домашнее животное, также может получать лечение этой комбинацией антихолинергического средства местного действия и сосудосуживающего средства местного действия. В других интересных вариантах осуществления способ включает использование упомянутой композиции для детей до 15 лет, предпочтительно до 12 лет, еще более предпочтительно до 10 лет.

В случае, если композицию ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли вырабатывают в виде конечного лекарственного средства, готового к использованию в лечении или облегчении симптомов простуды, следующий аспект изобретения относится к использованию комбинации а) антихолинергического средства местного действия, такого как ипратропиум или его соль; и Ь) сосудосуживающего средства местного действия, такого как ксилометазолин или его соль, для изготовления лекарственного средства, при этом лекарственное средство имеет соответствующий состав для доставки в слизистую оболочку эффективного количества ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли для лечения расстройств, выбранных из группы, включающей симптомы, связанные с простудой, и симптомы, связанные с ринитом.

Из примеров, приведенных ниже, будет понятно, что упомянутая комбинация антихолинергического средства местного действия и сосудосуживающего средства местного действия может снижать ринорею гораздо более эффективно, чем одно сосудосуживающее средство местного действия, что подтверждается примером комбинации ипратропиума бромида и ксилометазолина гидрохлорида.

В контексте данного изобретения любе подходящее сосудосуживающее средство местного действия может быть использовано в комбинации с ипратропиумом или его солью. Подобным образом, любое подходящее антихолинергическое средство местного действия может быть использовано в комбинации с ксилометазолином или его солью. Поэтому в следующих предпочтительных аспектах изобретения использование или способ лечения относится к комбинации а) ипратропиума или его соли; и Ь) сосудосуживающего средства, которое может быть выбрано из группы, включающей эфедрин, фенилэфрин, нафазолин, оксиметазолин, тетрагидрозолин, этафедрин, клоназолин, димепропион, феноксазолин, инданазолин или их соли. Кроме того, другой предпочтительный аспект изобретения относится к комбинации а) ксилометазолина или его соли; и Ь) антихолинергического средства местного действия, которое может быть выбрано из группы, включающей окситропиум, анизотропин, клидиниум, гликопирролат, мепензолат или их соли.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения расстройства, поддающиеся лечению, включают заложенность носа, чихание и/или гиперсекрецию (ринорею).

Расстройства, связанные с простудой, могут быть обусловлены вирусной инфекцией, аллергическим ринитом, неаллергическим ринитом и/или круглогодичным ринитом. Однако простуда может также возникать спонтанно без каких-либо признаков присутствия вирусной инфекции.

Ринит представляет собой состояние, включающее воспаление слизистой оболочки носа в ответ на различные стимулы, и может рассматриваться как аллергический или неаллергический, сезонного или круглогодичного характера. Круглогодичный ринит относится к типу аллергического ринита, вызываемого различными аллергенами, присутствующими в окружающей среде в течение всего года независимо от сезона.

По изобретению благоприятно лечение различных простудных состояний путем одновременного, то есть совместного, применения антихолинергического средства местного действия, такого как ипратро

- 8 008165 пиум или его соль, и сосудосуживающего средства местного действия, такого как ксилометазолин или его соли, в слизистой носа. Это может привести к снижению тяжести и длительности, например, ринореи. Наблюдение снижения может производиться на основе оценки симптомов в баллах, количества сморканий и/или снижения веса выделений.

Кроме того, эффективность лечения симптомов простуды может быть улучшена за счет одновременного применения ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли, которое обеспечивает снижение доз одного или обоих лекарственных средств, например ксилометазолина или его соли. Следовательно, может быть снижена опасность побочных эффектов и средство может быть более приемлемым для лечения детей. Важно также то, что объединение этих двух лекарственных средств в одно может упростить схему приема благодаря снижению необходимого количества приемов лекарственного средства пациентом.

Таким образом, по изобретению использование композиции ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли предназначено для слизистой оболочки, предпочтительно для слизистой носа.

Соответствующая суточная доза для снижения, облегчения или излечивания симптомов простуды может различаться в зависимости от степени тяжести простуды, а также от индивидуальной потребности в облегчении симптомов у конкретного пациента. Так, суточная доза ипратропиума или его соли эквивалентна количеству около 50-1500 мкг ипратропиума бромида. Обычно суточная доза эквивалентна количеству около 75-1100 мкг, предпочтительно около 75-900 мкг, более предпочтительно около 100-650 мкг и наиболее предпочтительно около 150-500 мкг, например около 156, около 312 или около 468 мкг ипратропиума бромида. Подобным образом, суточная доза ксилометазолина или его соли также может различаться. Суточная доза ксилометазолина или его соли эквивалентна количеству около 40-1300 мкг ксилометазолина гидрохлорида. Предпочтительно суточная доза составляет около 80-1100 мкг, более предпочтительно около 100-1000 мкг, наиболее предпочтительно около 120-800 мкг и обычно около 260, 390, 520 или 780 мкг ксилометазолина гидрохлорида.

Кроме того, соответствующее молярное соотношение между двумя группами терапевтически активных средств может оказать влияние на степень снижения симптомов простуды. Поэтому молярное или весовое соотношение в суточной дозе ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли может составлять около 0,2-10, например около 0,3-5, более предпочтительно около 0,4-3, 0,5-2, например 0,6-1,5.

Для достижения облегчения симптомов простуды может быть важна частота воздействия на слизистую носа антихолинергического средства и сосудосуживающего средства. Таким образом, вышеупомянутые антихолинергическое средство и сосудосуживающее средство местного действия должны вводиться в одну или обе ноздри 1 или несколько раз в день в зависимости от степени тяжести простуды. Предпочтительно введение осуществляют 3-4 раза в день в одну или обе ноздри.

Типичные дозы, которые могут вводиться в одну или обе ноздри, и количество приемов также могут различаться. Так, при однократном введении ипратропиума или его соли в одну ноздрю доставляется эквивалент около 5-800 мкг ипратропиума бромида, предпочтительно около 10-400 мкг, более предпочтительно около 25-220 мкг, например около 39, 78 и 156 мкг ипратропиума бромида. Подобным образом, при однократном введении ксилометазолина или его соли в одну ноздрю доставляется эквивалент около 5-700 мкг ксилометазолина гидрохлорида, предпочтительно около 10-350 мкг, более предпочтительно около 20-200 мкг, например около 32, 65 и около 130 мкг ксилометазолина гидрохлорида.

Эффективные дозы ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли обычно доставляются единичной лекарственной формой, которая доставляет объем около 10-500 мкл. Однако предпочтительные объемы составляют не более 200 мкл, так как назальное применение объемов более 200 мкл может привести к потере препарата в гортани или вытеканию через ноздри. Таким образом, предпочтительная доза имеет объем около 10-200 мкл, наиболее предпочтительно около 50-150 мкл, например 130-140 мкл.

По изобретению снижение, облегчение или излечение симптомов, связанных с простудой, осуществляются с использованием комбинации ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли, смешанных в виде стабильной композиции, обладающей свойствами, описанными здесь. Таким образом, способ лечения относится к использованию композиции по изобретению.

По меньшей мере один предпочтительный аспект изобретения состоит в том, что оно может улучшить лечение простуды. Это обусловлено, по меньшей мере, частично тем, что авторы данного изобретения создали стабильное лекарственное средство для назального применения, включающее два терапевтически активных средства в водном растворе, несмотря на предположение, что такие растворы могут привести к разложению обоих средств. Это лекарственное средство предназначено для длительного использования и хранения. Посредством однократного назального введения этого лекарственного средства в одну или обе ноздри пациента, страдающего простудой, оба средства одновременно доставляются в носовую полость, где каждое из них индивидуально воздействует на симпатические и холинергические нервы, обеспечивая снижение назальной гиперсекреции (ринореи), а также заложенности носа. Таким образом, главное преимущество данного лекарственного средства заключается в упрощении схемы приема благодаря снижению количества ежедневных приемов по сравнению с отдельным назальным применением каждого из указанных средств.

- 9 008165

Второе преимущество данного лекарственного средства заключается в положительном синергическом эффекте активных средств, который обеспечивает снижение дозировки одного или обоих средств по сравнению с отдельным назальным применением каждого из указанных средств. Кроме того, улучшение лечения, по меньшей мере, частично связано со снижением риска высушивания слизистой оболочки носа благодаря введению в препарат подходящих увлажнителей. Кроме того, улучшение, по меньшей мере, частично связано со степенью облегчения, которое может испытывать каждый индивидуальный пользователь препарата благодаря одновременному терапевтическому действию двух средств, например индивидуальный пользователь может ощущать, что препарат дает длительное облегчение симптомов простуды.

Примеры

Пример 1. Стабильность в различных рН-условиях.

Изготовили 4 композиции по следующей схеме (табл. 1). Для регулирования рН добавили 0,1М Кфосфатного буфера.

Таблица 1

		Композиции
Ингредиенты	Концентрации	1	2	3	4
Ипратропиума Вг	0,2 мг/мл	+	+	4-	+
Ксилометазолина гидрохлорид	1 мг/мл	+	+	+	+
0,1 М К-фосфатный буфер	ск. нужно до рН:	4,5	5,5	6,5	7,5
Глицерол 85 %	27,3 мг/мл	+	+	+	4-
Очищенная Н₂О	остальное	+	+	+	+

Испытательные растворы поместили в стеклянные пробирки с воздухонепроницаемыми пробками и хранили при 40°С/75% относительной влажности. После хранения в течение 0, 1 и 4 месяцев оценивали количественное содержание основного продукта разложения ипратропиума бромида, троповой кислоты, и основного продукта разложения ксилометазолина гидрохлорида, №(2-аминоэтил)-2-(4-1,1-диметилэтил-2,6-диметилфенил)ацетамида (ΝΆΌΌΆ), с использованием обращенно-фазовой НРЬС (колонка Х1егга КР18) с УФ-обнаружением при 206 нм. Использовали методику градиента двух растворителей, фосфатного буфера, рН 5,5, в качестве растворителя 1, и фосфатного буфера с ацетонитрилом (55:45), отрегулированного до рН 5,5, в качестве растворителя 2. Полученные значения времени удержания ипратропиума бромида и ксилометазолина гидрохлорида составили около 12 и 21,5 мин, соответственно. рН определяли при помощи рН-метра.

Содержание продуктов разложения, ΝΆΌΌΆ и троповой кислоты, определенное в процентах от исходного количества родительского соединения, показано ниже в табл. 2 и 3.

Таблица 2

ΝΑϋϋΑ (%)	Число месяцев хранения
Композиция	0	1	4
1(рН = 4,5)	0	0	<0,14
2 (рН = 5,5)	0	<0,14	0,3
3(рН = 6,5)	0	1,0	2,2
4(рН = 7,5)	0	6,6	13,1

Таблица 3

Троповая	Число месяцев хранения
Композиция	0	1	4
1(рН = 4.5)	0	0.6	1.8
2(рН = 5,5)	0	3,5	9,8
3(рН = 6,5)	0,2	26,1	59,7
4(рН = 7,5)	0,8	94,9	100

Эти результаты показывают, что увеличивающиеся количества обоих продуктов разложения образуются при увеличении рН. В частности, отмечено, что разложение ипратропиума бромида является интенсивным при 40°С, в частности, при величинах рН, близких к нейтральной среде.

- 10 008165

Пример 2. Стабильность композиции, имеющей рН 4,5 и содержащей №₂-ЕОТА.

Изготовили композицию, содержащую следующие ингредиенты:

Ипратропиума бромид 1,2 мг/мл

Ксилометазолина гидрохлорид 1,0 мг/мл

Глицерол 85% 2,70% (вес./об.)

Динатрия эдетат 0,5 мг/мл

НС1, разбавленная Сколько нужно до рН 4,5

Очищенная вода До общего объема 1 мл

Композицию поместили в колбы из коричневого стекла с воздухонепроницаемыми пробками и хранили при 40°С/25% относительной влажности.

После хранения в течение 0, 1,5, 3, 4,5 и 6 месяцев оценивали количественное содержание ипратропиума бромида и его продукта разложения, троповой кислоты, а также ксилометазолина гидрохлорида и его продукта разложения, М-(2-аминоэтил )-2-(4-1,1-ди метил этил-2,6-д и метил фен ил (ацетамида (ΝΑϋϋΑ), с использованием методики НРГС, упомянутой в примере 1.

В табл. 4 показано полученное количество родительских соединений и процентное количество продуктов разложения относительно исходного количества родительских соединений.

Таблица 4

	Время хранения в месяцах, 40°С/25 % отн. влажности
	0	1,5	3	4,5	6
Ипратропиума бромид (ΙΒ)	100 %	98,1 %	100,2 %	98,5 %	98,7 %
Ксилометазолина НС1	100 %	100,6 %	101,9 %	99,8 %	101,0 %
Троповая кислота в % от ΙΒ	н.о.	0,5	0,9	1,6%	1,9 %
ΝΑϋϋΑ в % от ксилометазолина НС1	н.о.	н.о.	н.о.	<0,14 %	<0,14 %
РН	4,6	4,7	4,6	4,6	4,5

н.о. - не обнаружено

Пример 3. Стабильность композиций, имеющих рН 4,5 и/или содержащих комплексное связующее.

Изготовили 4 композиции, имеющие рН 4,5, или содержащие комплексное связующее, или включающие и рН 4,5, и комплексное связующее вместе, по следующей схеме.

Таблица 5

		Композиция
Ингредиенты	Концентрации	1	2	3	4
Ипратропиум Вг	1,2 мг/мл	+	+	+	+
Ксилометазолина гидрохлорид	1 мг/мл	+	+	+	+
ΝΒ₂ΕϋΤΑ	0,5 мг/мл	-	+	-	4-
0ДМНС1	ск. нужно до рН 4,5	-	-	+	+
Очищенная Н₂О	остальное	+	+	+	+

Композиции хранили при температуре не более чем 40°С и относительной влажности 25%. Через 1, 2, 3, 4 и 6 месяцев хранения, соответственно, отбирали образцы и анализировали на рН, состав и продукты разложения с использованием методики НРГС, упомянутой в примере 1.

Содержание продуктов разложения, являющихся показателями стабильности, представлено в табл. 6 и 7. Содержание продуктов разложения представлено в виде количества троповой кислоты и ΝΑϋϋΑ в процентах от исходного количества ипратропиума бромида и ксилометазолина гидрохлорида, соответственно.

Таблица 6

ΝΑϋϋΑ	Число месяцев хранения
Композиция	0	1	2	3	4
1	н.о.	н.о.	0.05	н.о.	0.08
2	н.о.	н.о.	0,03	н.о.	0,06
3	н.о.	н.о.	0,03	н.о.	0,04
4	н.о.	н.о.	0,02	н.о.	0,04

- И 008165

Таблица 7

Троповая	Число месяцев хранения
Композиция	0	1	2	3	4
1	0.00	0.00	1.60	1.77	1.95
2	0,00	0,00	1,12	1,30	1,56
3	0,00	0,00	0,73	0,70	0,90
4	0,00	0,00	0,59	0,80	0,98

Эти данные показывают, что меньшее количество продуктов разложения, являющихся показателями стабильности, образуется в композициях, имеющих рН 4,5 и/или содержащих динатрия эдетат. После 4 месяцев хранения при 40°С композиции 2, 3 и 4 явно содержали меньше продуктов разложения. Это означает, что композиции, содержащие средство регулирования рН до слабокислой величины и/или содержащие комплексное связующее, обладают большей стабильностью, чем композиция 1, в которую комплексное связующее или средство регулирования рН не было добавлено.

Пример 4. Стабильность композиций, содержащих различные комплексные связующие или антиоксиданты.

Ряд различных средств испытывали на их стабилизирующий эффект в композициях, содержащих ипратропиума бромид и ксилометазолина гидрохлорид.

Базовую композицию готовили таким образом, чтобы после добавления остальных компонентов конечная концентрация каждого из активных ингредиентов и наполнителей была следующей:

0,6 мг/мл ипратропиума бромида;

1,0 мг/мл ксилометазолина гидрохлорида;

27,3 мг/мл глицерола 85%;

растворенные в очищенной воде.

В композицию добавляли одно из следующих веществ: 0,125 мг/мл динатрия эдетата;

0,125 мг/мл кальция динатрия эдетата;

0,125 мг/мл дикалия эдетата;

0,125 мг/мл тринатрия эдетата; аскорбиновая кислота до рН 4,5;

лимонная кислота до рН 4,5.

К тем композициям, в которых рН не регулируется самими наполнителями (т.е. аскорбиновой кислотой и лимонной кислотой), добавляли 0,1М НС1 до рН 4,5. Составы хранили при 40°С/75% относительной влажности и анализировали образцы через 4 месяца хранения. Состав образцов и содержание продуктов разложения анализировали по методике НРЬС, упомянутой в примере 1, рН измеряли при помощи рН-метра.

Результаты представлены в виде полученных количеств ксилометазолина гидрохлорида и ипратропиума бромида в процентах от их исходного количества. Содержание продуктов разложения представлено в процентах от исходного количества их родительских соединений.

Таблица 8

Добавки	Ксилометазолина гидрохлорид (%)	Ипратропиу ма бромид (%)	ΝΑϋϋΑ (%)	Троповая кислота(%)
Эталон	98,37	96,11	0,10	3,63
ΝΒ₂ΕϋΤΑ	98,42	98,28	0,02	1,13
ХТ_ ГТАФ А	по го	ПО	/Ч /чл	1 ΛΛ
	УО,ОО	УО,/ /	о, ид	1,иу
Κ₂ΕϋΤΑ	98,26	98,24	0,04	1,28
Аскорбиновая кислота	98,49	98,35	0,05	1,30
Лимонная кислота	98,72	98,16	0,04	1,66

Результаты, представленные в табл. 8, показывают выраженное ингибирование образования продуктов разложения как ксилометазолина гидрохлорида, так и ипратропиума бромида при добавлении вышеупомянутых средств к базовой композиции. Эталон состоял из базовой композиции с добавлением

- 12 008165

0,1М НС1 до рН 4,5. В частности, дополнительные средства существенно ингибировали разложение ипратропиума бромида. Таким образом, композиции, содержащие эдетаты, аскорбиновую кислоту или лимонную кислоту, имеют повышенную стабильность.

Пример 5. Стабильность композиций, содержащих другие сосудосуживающие средства в комбинации с ипратропиума бромидом.

Композиции, содержащие сосудосуживающие средства, альтернативные ксилометазолину, такие как эфедрин и оксиметазолин, изготавливали по следующей схеме.

Таблица 9

Композиция	1	2	3	4
Ипратропиума бромид, 0,6 мг/мл	X	X	X	X
Глицерол, 27,3 мг/мл 85 %	X	X	X	X
№₂ΕϋΤΑ, 0,5 мг/мл	X	X
Очищенная вода	X	X	X	X
НС1 ск. нужно до рН 4,5	X	X	X	X
Эфедрина НС1,10,0 мг/мл	X		X
Оксиметазолин, 0,5 мг/мл		X		X

Составы поместили в закрытые стеклянные пробирки (прозрачные) и хранили при 40°С/75% относительной влажности и 60°С и той же относительной влажности. Образцы анализировали на содержание родительских соединений и продуктов разложения путем НРЬС. Ипратропиума бромид, эфедрин и примеси определяли по методике НРЬС, описанной в примере 1. Оксиметазолин анализировали обращеннофазовой НРЬС с использованием колонки \Та1е1ь 8утте1гу С18 и УФ-детектора при 220 нм. Этот способ представляет собой изократическую хроматографию с использованием смеси фосфатного буфера, триэтаноламина и ацетонитрила в качестве подвижной фазы.

Содержание эфедрина и оксиметазолина, соответственно, в процентах от исходного содержания, показано в табл. 10. Количество троповой кислоты в процентах от исходного количества ипратропиума бромида показано в табл. 11.

Таблица 10

	Композиция	1 мес. 60°С	4 мес. 60°С	4 мес. 40°С
Эфедрин (%)	1	98,5	100,2	99,9
Оксиметазолин (%)	2	100,7	98,2	100,4

Эти данные стабильности ясно показывают, что композиции, содержащие эфедрин и оксиметазолин, соответственно, являются стабильными в ускоренных условиях хранения.

Таблица 11

Троповая кислота (%)	Композиция	1 мес. 60°С	4 мес. 60°С	4 мес. 40°С
ΙΒ + эфедрин	3	н.о.	15,15	5,57
ΙΒ + эфедрин + Ν₂ΕϋΤΑ	1	н.о.	11,31	0
ΙΒ + оксиметазолин	4	7,27	н.о.	2,49
ΙΒ + оксиметазолин + Ν,ΕϋΤΑ	2	4,64	н.о.	1,53

Из этих результатов очевидно, что разложение ипратропиума бромида до троповой кислоты снижено или ингибировано в композициях, содержащих динатрия эдетат, что явно показывает стабилизирующее действие эдетатов на ипратропиума бромид.

Пример 6. Композиции, содержащие различные увлажнители.

Для изготовления различных композиций использовали следующие активные вещества и наполни тели:

I Ипратропиума бромид 0,05-30 мг

II Ксилометазолина НС1 0,05-30 мг

- 13 008165

III Динатрия эдетат

IV Увлажнители

V Другие наполнители

VI Соляная кислота/гидроксид натрия, разбавл.

VII Очищенная вода

0-10 мг

0-50 мг

Сколько нужно до рН 4,0-7,0

До 1 мл

Наполнители группы IV (увлажнители) могут присутствовать в композиции по отдельности или в комбинации. Предпочтительные наполнители группы IV представляют собой наполнители или комбинации наполнителей, которые снижают раздражение слизистой носа после введения композиции. Для использования в вышеупомянутых примерах пригодны наполнители любой химической или микробной чистоты. Примеры наполнителей группы IV включают, но не ограничиваются ими:

производные целлюлозы: гидроксипропилметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, мик рокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу;

сахара: глюкозу, ангидрат глюкозы, сорбит, маннит, глицерол/глицерин, триацетин (1,2,3-пропантриолтриацетат), декстран 70;

спирты: пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400 или полиэтиленгликоль 300, поливиниловый спирт, октоксинол (этоксилированный алкилфенол);

полимеры: поливинилпирролидон, карбомер, тилоксапол, полоксамер (а-гидро-Щ-гидроксиполи(оксиэтилен)поли(оксипропилен)поли(оксиэтилен)блоксополимер);

масла: минеральное масло, растительное масло;

другие: успокаивающие средства, кондиционеры мембран, трометамол.

Состав может содержать другие фармацевтически приемлемые наполнители (наполнители группы V), известные специалистам, такие как регуляторы тоничности (например, хлорид натрия, глицерол, глицерин, сорбит, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль), вещества, улучшающие органолептические свойства состава (например, подсластители, ментол и ароматические вещества) и консерванты (например, бензалкония хлорид, бензиловый спирт, парабены, соли ртути, фенолы). Наполнители группы V могут присутствовать в композиции по отдельности или в комбинации.

Наиболее предпочтительные количества активных веществ и наполнителей в различных составах следующие:

I Ипратропиума бромид

II Ксилометазолина гидрохлорид

III Динатрия эдетат

IV Увлажнители

V Соляная кислота, разбавл.

VI Очищенная вода

0,3-1,2 мг мг

0,5 мг

27,0-27,5 мг глицерола 85%

Сколько нужно до рН 4,5 До 1 мл

Методика изготовления.

Ипратропиума бромид, ксилометазолина гидрохлорид, динатрия эдетат и один или более увлажнителей взвешивали в соответствии с табл. 12 и смешивали при помощи магнитной мешалки с около 480 мл дистиллированной воды. Добавляли по каплям 0,1 М НС1 до рН 4,5, а затем добавляли дистиллированную воду до 500 мл. Препарат выдерживали при непрерывном перемешивании магнитной мешалкой до растворения твердых веществ, а затем фильтровали через 0,45-мкм фильтр.

Следующие ингредиенты присутствовали во всех композициях, а увлажнители из табл. 12 добавляли дополнительно с получением различных композиций:

Ипратропиума бромид 600 мг

Ксилометазолина гидрохлорид 500 мг

Динатрия эдетат 250 мг

0,1М НС1 До рН 4,5

Дистиллированная вода До 500 мл

Таблица 12

Компо зиция	Хлорид натрия (г)	Сорбит (г)	Пропиленгликоль (г)	Глицерол 85% (г)	Г идроксипропилме тилцеллюлоза (г)
С	4,3
ϋ		27
Е			9,5
Г				12
Н					10
I		8	2,8
I		8		3,6
Ь		5,3	1,9	2,4

- 14 008165

Пример 7. Испытание стабильности композиций, содержащих различные увлажнители.

Испытывали длительную стабильность ряда композиций, содержащих два активных вещества (ипратропиума бромид и ксилометазолина гидрохлорид), динатрия эдетат и различные увлажнители.

Испытание стабильности.

Композиции С-Б поместили в стеклянные сосуды, закрыли воздухонепроницаемыми пробками и хранили при 25°С/60% относительной влажности в темноте и при 40°С/25% относительной влажности в темноте.

Образцы отбирали через 0, 3, 6 и 9 месяцев и проводили количественный анализ на содержание ипратропиума бромида и ксилометазолина гидрохлорида, а также основных продуктов их разложения, см. пример 1.

Результаты.

Все композиции С-Б были прозрачными, как вода, в течение 9 месяцев хранения.

Содержание обоих активных веществ, ипратропиума бромида и ксилометазолина гидрохлорида, по существу, не изменилось после 2 месяцев хранения при 25°С и 60% относительной влажности или при 40°С и макс. 25% относительной влажности, соответственно. Кроме того, композиции С-Н также были стабильными в течение более длительного периода хранения в подобных условиях. Данные для композиций Ι-Б отсутствуют. рН во время хранения также оставалась, по существу, постоянной (см. табл. 13-18).

Таблица 13

Ипратропиума бромид (% вес. от исходного содержания). Хранение: 25°С и 60% отн. влажности
Число месяцев хранения
Состав	0	0,5	1	2	5	9
С	100	100,4	99,6	100,2	100,4	99,5
Б	100	100,4	100,0	100,3	100,5	98,5
Е	100	99,9	100,1	100,2	100,6	100,0
Г	100	100,4	100,0	100,6	100,4	99,7
Н	100	100,8	101,6	101,2	102,0	101,7
I	100	100,3	100,5	100,0	-	-
Ί	100	100,2	100,2	100,3	-	-
Ь	100	100,0	100,5	100,0	-	-

Таблица 14

Ипратропиума бромид (% вес. от исходного содержания). Хранение: 40°С и макс. 25% отн. влажности
Число месяцев хранения
Состав	0	0,5	1	2	5	9
С	100	100,2	99,3	99,6	99,1	97,4
Б	100	100,6	99,7	99,9	98,8	97,3
Е	100	100,0	99,7	99,8	98,6	97,0
Г	100	99,8	99,9	99,6	98,3	97,1
Н	100	101,3	101,0	100,5	98,0	98,1
I	100	100,2	100,6	100,5	-	-
I	100	100,1	103,9	100,0	-	-
Ь	100	100,0	100,1	100,2	-	-

Таблица 15

Ксилометазолина гидрохлорид (% вес. от исходного содержания).
Хранение: 25°С и 60% отн. влажности
Число месяцев хранения
Состав	0	0,5	1	2	5	9
С	100	100,5	99,9	100,7	101,6	100,0
ϋ	100	100,1	100,0	100,3	101,3	99,1
Е	100	100,1	100,3	100,5	101,7	99,7
Г	100	100,5	100,4	100,9	101,7	100,3
Н	100	99,8	100,7	100,3	102,6	100,8
I	100	100,9	101,7	100,6	-	-
I	100	100,9	101,5	100,7	-	-
Ь	100	100,5	101,7	100,2	-	-

- 15 008165

Таблица 16

Ксилометазолина гидрохлорид (% вес. от исходного содержания).
Хранение: 40°С и макс. 25% отн. влажности
Число месяцев хранения
Состав	0	0,5	1	2	5	9
С	100	100,4	99,9	100,8	101,6	100,0
ϋ	100	100,1	100,1	100,5	101,3	99,1
Е	100	99,9	100,2	100,7	101,7	99,7
Г	100	100,5	100,4	100,7	101,7	100,3
Н	100	100,3	100,6	100,0	102,6	100,8
I	100	101,2	102,1	101,5	-	-
л	100	101,0	105,4	100,9	-	-
ь	100	100,7	101,8	101,3	-	-

Таблица 17

рН Хранение: 25°С и 40% отн. влажности
Число месяцев хранения
Состав	0	0,5	1	2	5	9
С	4,40	4,48	4,67	4,52	4,57	4,57
ϋ	4,48	4,52	4,56	4,57	4,57	4,57
Е	4,50	4,54	4,54	4,62	4,61	4,65
Г	4,55	4,60	4,65	4,69	4,72	4,73
Н	4,42	4,43	4,43	4,41	4,42	4,36
I	4,55	4,58	4,59	4,59	-	-
I	4,54	4,59	4,59	4,60	-	-
Ь	4,53	4,59	4,60	4,60	-	-

Таблица 18

рН Хранение: 40°С и макс. 25% отн. влажности
Число месяцев хранения
Состав	0	0,5	1	2	5	9
С	4,40	4,51	4,58	4,56	4,64	4,66
ϋ	4,48	4,55	4,61	4,60	4,60	4,52
Е	4,50	4,62	4,61	4,65	4,64	4,59
Г	4,55	4,68	4,70	4,70	4,69	4,60
Н	4,42	4,47	4,40	4,38	4,38	4,35
I	4,55	4,58	4,60	4,53	-	-
ί	4,54	4,57	4,59	4,53	-	-

Ь 4,53 4,57 4,58 4,53

Пример 8. Клиническая эффективность и безопасность при различных дозах ипратропиума бромида.

Цель.

Дважды слепое, рандомизированное клиническое испытание, включающее определение дозы, для оценки эффективности и безопасности комбинации ксилометазолина гидрохлорида и ипратропиума бромида при лечении назальных симптомов простуды. Эффект и безопасность сравнивают с эффектом от лечения назальным спреем /ушеНп®, который включает ксилометазолина гидрохлорид в качестве единственного активного вещества.

Методика испытания.

Дважды слепое, контролируемое, рандомизированное испытание фазы II в параллельных группах с четырьмя ветвями лечения. Контрольная группа получает ксилометазолина гидрохлорид. Группы лечения получают ту же дозу ксилометазолина гидрохлорида, что и контрольная группа, а, кроме того, - ипратропиума бромид в одной из трех дозировок. Длительность каждого лечения составляет по меньшей мере 2х24 ч,

- 16 008165 после чего субъекты исследования могут продолжать лечение в случае необходимости в течение дополнительного периода 2х24 ч. Визит 2 осуществляют на день 8, 9 или 10 после начала испытательного лечения.

Субъектов исследования равномерно распределяют по группам лечения. Во время скрининга субъектам исследования присваивают один из двух уровней в соответствии с баллом ринореи: первый с баллом 2 (умеренная) и второй с баллом 3 (сильная).

Лечение.

А: 1,2 мг/мл ипратропиума бромида + 1 мг/мл ксилометазолина гидрохлорида.

В: 0,6 мг/мл ипратропиума бромида + 1 мг/мл ксилометазолина гидрохлорида.

С: 0,3 мг/мл ипратропиума бромида + 1 мг/мл ксилометазолина гидрохлорида.

Ό: 1 мг/мл ксилометазолина гидрохлорида (2уте11и®).

Критерии включения.

Наиболее важные критерии включения пациентов в испытание:

1. возраст - от 18 до 65 лет;

2. анамнез симптомов простуды - не более 48 ч;

3. балл скрининга по 4-балльной шкале для симптома ринореи за последние 24 ч - по меньшей мере, умеренный (2);

4. балл скрининга по 4-балльной шкале для симптома заложенности носа за последние 24 ч - по меньшей мере, слабый (1).

Критерии исключения.

Для включения в испытание все критерии исключения должны иметь ответ нет.

1. Известная гиперчувствительность к ксилометазолина гидрохлориду или ипратропиума бромиду.

2. Участие в другом лекарственном испытании в течение последнего месяца до начала этого испытания.

3. Существенное кардиоваскулярное заболевание, заболевание почек, печени, эндокринной системы, расстройство обмена веществ, неврологическое, легочное, психиатрическое или другое системное заболевание.

4. Круглогодичный или аллергический ринит, вызванный сезонным аллергеном.

5. Назальные полипы или другие существенные назальные отклонения.

6. Глаукома.

7. Гипертрофия простаты.

8. Частые осложнения, связанные с инфекциями верхних дыхательных путей, такие как синусит или бронхит.

9. Беременность или кормление грудью.

10. Медикаментозный ринит в анамнезе.

11. Использование назальных лекарственных средств от заложенности носа или от повышенной секреции в течение последней недели перед подписанием документа об информированном согласии.

12. Использование ингибиторов моноаминоксидазы (ΜΑΟΙ) в течение последнего месяца перед подписанием документа об информированном согласии.

13. Пациент с ринитом, требующий медицинского внимания.

14. Участие в спортивных мероприятиях в период лечения.

Испытываемые изделия.

Комбинации ипратропиума бромида и ксилометазолина гидрохлорида доставляются посредством назального многодозного устройства, не содержащего консервантов. Устройство включает стеклянный флакон (19 мл), насос без дыхательного клапана с номинальным объемом 130 мкл и рабочий орган. Это комбинированное устройство из стеклянного флакона, насоса и рабочего органа, с объемом заполнения 10 мл, доставляет 130 мкл ± 10% за один выпуск и содержит примерно 70 доз на одно устройство.

Состав комбинации ксилометазолина гидрохлорида и ипратропиума бромида с тремя различными концентрациями, а также состав контрольного лекарственного средства (только ксилометазолина гидрохлорид) описаны ниже.

СоставыА

Ксилометазолина гидрохлорид, мг/мл1,0

Ипратропиума бромид, мг/мл1,2

В

1,0

0,6

С

1,0

0,3

Ό

1,0

Динатрия эдетат, глицерол и соляная кислота/гидроксид натрия до рН 4,5 концентрации см. в примере 3. Состав Ό представляет собой средство 2уте1т, которое имеет рН 5,5 и не содержит глицерола. Оценка результатов.

День 1.

Субъекты исследования, подходящие для испытания в отношении симптомов простуды, должны иметь балл ринореи. Минимум, 2 и балл заложенности носа, минимум, 1 за последние 24 ч. Субъекты исследования оценивают по 4-балльной шкале свои субъективные ощущения в отношении следующих симптомов простуды: ринорея; заложенность носа; кашель; боль в горле; головная боль. Шкала градуирована следующим образом: балл 0: отсутствие симптомов (нет очевидных признаков/симптомов);

- 17 008165 балл 1: слабые симптомы (признак/симптом явно присутствует, но минимально ощутим; легко переносим); балл 2: умеренные симптомы (явно ощутимый признак/симптом, дискомфортный, но переносимый); балл 3: сильные симптомы (труднопереносимый признак/симптом; мешает осуществлению повседневной деятельности и/или сну).

Первичная конечная точка эффективности: изменение назальной секреции в течение первого 24-часового периода после начала испытательного лечения, измеряемое по количеству бумажных салфеток, использованных за этот период. Вторичные конечные точки эффективности: 1) изменение назальной секреции в течение второго 24-часового периода после начала испытательного лечения, измеряемое по количеству бумажных салфеток, использованных за этот период, 2) субъективная ежедневная оценка назальной секреции, записываемая во время лечения, и 3) субъективная ежедневная оценка заложенности носа, записываемая во время лечения. Конечные точки безопасности включают частоту пульса, кровяное давление и сохранение внимания. Негативные явления должны записываться начиная с момента скрининга и до визита в конце лечения. Каждую конечную точку безопасности оценивают на базовом уровне в момент визита 1 перед приемом первой дозы, через 30 и через 60 мин после первой дозы и повторяют базовую запись в момент визита 2.

Прием лекарственного средства.

Субъектам исследования предписывают принимать испытываемое средство 3 раза в день с 6-часовыми интервалами: 1 раз утром в 08.00±3 ч, 1 раз днем в 14.00±3 ч и 1 раз вечером в 20.00±3 ч, по меньшей мере 2х24 ч после первой дозы. Кроме того, субъектам исследования разрешают в случае необходимости продолжать лечение в течение дополнительного периода 2х24 ч.

Регистрация использованных бумажных салфеток.

Регистрацию использованных салфеток начинают сразу после приема первой дозы лекарства. Точное время начала испытательного лечения записывают в индивидуальную регистрационную карту (ИРК) и в дневник субъекта исследования.

Субъектов исследования тщательно инструктируют сморкаться в каждую бумажную салфетку только 1 раз. Одна салфетка должна использоваться для обеих ноздрей. Субъектам исследования предписывают использовать бумажные салфетки в течение первого и второго 24-часового периода, соответственно.

Конечные точки безопасности оценивают на основе измерений частоты пульса, кровяного давления и сохранения внимания через 30 и через 60 мин после приема первой дозы.

Самооценка.

Субъектов исследования инструктируют, как оценивать дома ощущаемую назальную секрецию и заложенность носа в период приема испытываемых лекарственных средств, т.е. в течение 2-4 дней. Эти оценки проводят в виде рефлективной оценки симптома, т.е. по меньшей мере первые 2 дня в одно и то же время в момент времени приема первой дозы и перед приемом следующей дозы, оценивая таким образом общую тяжесть симптома для каждого 2х24-часового периода. Кроме того, проводят немедленную оценку, т.е. сразу после каждой дозы и через 3 ч после каждой дозы, оценивая таким образом тяжесть симптома в пределах каждого дозировочного интервала. Симптомы оценивают по 4-балльной шкале и записывают в дневник.

Дни 2-3.

Прием препарата.

Субъекты исследования самостоятельно принимают испытываемый препарат 3 раза в день, как предписано исследователем. Прием лекарственного препарата включает 3 ежедневные дозы в каждую ноздрю для всех субъектов исследования в течение первого 2х24-часового периода лечения утром, днем и вечером с 6-часовыми интервалами. По окончании этого периода субъекты исследования могут продолжать лечение в случае необходимости в течение дополнительного периода 2х24 ч.

Все салфетки, не использованные в первый и второй 24-часовые периоды, держат отдельно для возврата во время визита 2 и регистрируют в ИРК во время визита 2.

Самооценка.

Субъекты исследования оценивают дома ощущаемую назальную секрецию и заложенность носа в период приема испытываемого препарата. Эти оценки проводят в виде рефлективной оценки симптома, т.е. по меньшей мере первые 2 дня в одно и то же время - в момент времени приема первой дозы и перед приемом следующей дозы, оценивая таким образом общую тяжесть симптома для каждого 2х24-часового периода, а также в виде немедленной оценки, т. е. сразу после каждой дозы и через 3 ч после каждой дозы, оценивая таким образом тяжесть симптома в пределах каждого дозировочного интервала. Симптомы оценивают по 4-балльной шкале и записывают в дневник.

Негативные явления.

Все негативные явления записывают в дневник.

Дни 4-5.

Прием препарата.

Если необходимо (симптомы все еще присутствуют), субъекты исследования самостоятельно принимают испытываемый препарат 3 раза в день до четвертого 24-часового периода на день 5. Таким образом, испытательное лечение прекращают после проведения испытательного курса лечения в течение периода 4х24 ч.

- 18 008165

Самооценка.

Если лечение продолжается в дни 4 и 5, субъекты исследования оценивают дома ощущаемую назальную секрецию и заложенность носа. Эти оценки проводят в виде рефлективной оценки симптома, т.е. по меньшей мере первые 2 дня в одно и то же время - в момент приема первой дозы и перед приемом следующей дозы, оценивая таким образом общую тяжесть симптома для каждого 2х24-часового периода, а также в виде немедленной оценки, т.е. сразу после каждой дозы и через 3 ч после каждой дозы, оценивая таким образом тяжесть симптома в пределах каждого дозировочного интервала. Симптомы оценивают по 4-балльной шкале и записывают в дневник.

Визит 2/Дни 8-10.

Субъекты исследования регистрируются в клинике и отдают оставшиеся испытательные препараты, неиспользованные бумажные салфетки и заполненный дневник. Должны быть заполнены страницы, касающиеся сопутствующего лечения и негативных явлений. Проводится назальное и физическое обследование субъектов, в том числе основных показателей состояния организма и безопасности (пульс, кровяное давление и сохранение внимания). Исследователь заполняет форму учета препарата.

Результаты.

Подсчет назальной секреции в дни 1 и 2 показан в табл. 19, а субъективная оценка ринореи и заложенности носа - в табл. 20.

Таблица 19

Количество сморканий в группах лечения в дни 1 и 2 (на одного пациента)

	Лечение	N	Среднее	Мин.	Макс.	Величина р
1	Ипра 0,0 (О)	47	38	6	150	-
	Ипра 0,3 (С)	42	35	10	90	0,89
	Ипра 0,6 (В)	47	26	2	134	0,03
	Ипра 1,2 (А)	44	28	4	90	0,14
2	Ипра 0,0 (ϋ)	47	24	2	96	-
	Ипра 0,3 (С)	42	20	0	64	0,60
	Ипра 0,6 (В)	47	10	2	81	0,23
	Ипра 1,2 (А)	44	20	3	84	0,57

N - количество пациентов.

Первичная конечная точка, т.е. среднее количество сморканий в первые 24 ч, составило 38 для Ипра 0,0 и 35, 26 и 28 для Ипра 0,3, 0,6 и 1,2, соответственно. Результат для Ипра 0,6 был значительным (р=0,03). Вторичная конечная точка: среднее количество сморканий за вторые 24 ч не отличалось между группами лечения и было снижено примерно на 1/3 по сравнению с днем 1.

Таблица 20

Средняя субъективная оценка ринореи и заложенности носа (для всех больных, которые получали назначенное лечение)

День	Лечение	N	Ринорея (ср.)	Заложенность носа (ср.)
1	Ипра 0,0 (ϋ)	47	1,7	1,3
	Ипра 0,3 (С)	44	1,6	1,4
	Ипра 0,6 (В)	47	1,5	1,6
	Ипра 1,2 (А)	44	1,4	1,4
2	Ипра 0,0 (ϋ)	47	1,1	0,9
	Ипра 0,3 (С)	44	1,2	1,1
	Ипра 0,6 (В)	47	0,9	1,1
	Ипра 1,2 (А)	44	0,9	0,9
1+2	Ипра 0,0 (О)	47	2,9	2,3
	Ипра 0,3 (С)	44	2,9	2,6
	Ипра 0,6 (В)	47	2,4	2,8
	Ипра 1,2 (А)	44	2,4	2,4

N - количество пациентов.

- 19 008165

Средняя сумма субъективных баллов для ринореи в дни 1+2 составила 2,4 для Ипра 0,6 и Ипра 1,2 по сравнению с 2,9 для Ипра 0,0 (р=0,07). Средняя сумма субъективных баллов для заложенности носа в дни 1+2 варьировалась от 2,3 до 2,8; самое низкое значение было отмечено для Ипра 0,0. Баллы (0-3) для этих двух симптомов также имели разброс по пациентам (%). Результаты показывают, что ринорея была снижена при добавлении ипратропиума к ксилометазолину.

Отображение негативных явлений.

Негативные явления, которые возникли более чем у 1%, т.е. у 2 или более пациентов, показаны в табл. 21.

Таблица 21 Негативные явления с частотой возникновения >1%

	Ипра 0,0 (ϋ) N = 48/47	Ипра 0,3 N = 45/44	(С)	Ипра 0,6 (В) N = 47	Ипра 1,2 (А) N = 45
Предпочтитель ный термин	η	(%)	Е	η	(%)	Е	η	(%)	Е	η	(%)	Е	Всего
Раздражение слизистой	3	6,3	3							3	6,7	3	6
Жжение в слизистой	1	2,1	1							1	2,2	1	2

N - количество пациентов.

п - количество пациентов с данным явлением.

% - количество пациентов с данным явлением из всех пациентов (%). Е - количество негативных явлений.

Как видно из табл. 21, ощущение раздражения слизистой и жжения в слизистой испытывали пациенты, получавшие состав с высоким содержанием ипратропиума бромида (состав А) или состав, содержащий только ксилометазолина гидрохлорид (состав Ώ). Следует отметить, что состав Ώ не содержит увлажнителя, который может снижать раздражение слизистой.

Пример 9. Испытательная модель для исследования клинической эффективности и безопасности композиций, содержащих различные количества ксилометазолина гидрохлорида.

Дважды слепое и рандомизированное испытание для оценки эффективности и безопасности двух комбинаций ипратропиума и ксилометазолина, а именно 0,6 мг/мл ипратропиума бромида в комбинации с 0,5 мг/мл ксилометазолина гидрохлорида (низкое содержание) и 0,6 мг/мл ипратропиума бромида в комбинации с 1,0 мг/мл ксилометазолина гидрохлорида (высокое содержание), в сравнении с составами, содержащими только одно из этих активных веществ (состав, содержащий ипратропиума бромид 0,6 мг/мл, и состав, содержащий ксилометазолина гидрохлорид 1,0 мг/мл (7уте1т®)), а также в сравнении с плацебо (составленным в соответствии с примером 2, но без терапевтически активных веществ), против назальных симптомов простуды.

Методика испытания.

Дважды слепое, рандомизированное испытание в параллельных группах с двумя комбинациями ипратропиума и ксилометазолина при фиксированных дозах, 7уте1т® и плацебо, как описано выше. Испытательное лечение принимают 3 раза в день в течение 24 ч и дольше, до исчезновения ринореи и заложенности носа, но не более 7 дней. Субъекты исследования должны заполнять дневник в течение 9, 10 или 11 дней. Субъекты исследования оценивают свои субъективные ощущения в отношении ринореи, заложенности носа, а также общее самочувствие во время лечения и записывают в дневник все негативные явления от момента рандомизации до окончания испытания. Субъектов исследования равномерно разбивают на пять групп лечения.

Популяция испытания.

Мужчины или женщины 18 лет и старше с симптомами простуды, но в остальном здоровые.

Оценка результатов.

Первичные конечные точки эффективности включают:

субъективный балл ринореи по 4-балльной шкале на основе общего балла после первого 24-часового периода;

субъективный балл заложенности носа по 4-балльной шкале на основе общего балла после первого 24-часового периода.

Вторичные конечные точки эффективности включают:

субъективный балл ринореи на основе общих баллов после каждого 24-часового периода во время лечения;

субъективный балл заложенности носа на основе общих баллов после каждого 24-часового периода во время лечения;

измерение ринореи по количеству бумажных салфеток, использованных за каждый 24-часовой пе

- 20 008165 риод во время лечения;

совместный балл ринореи и заложенности носа на основе общих баллов после каждого 24-часового периода во время лечения;

балл общего самочувствия по 5-балльной шкале после первого 24-часового периода и в конце испытания.

Конечные точки безопасности включают:

негативные явления, записанные от момента подписания субъектом документа об информированном согласии до визита в конце испытания и, если необходимо, подлежащие дальнейшему наблюдению.

Испытательное лечение.

Испытательные препараты предоставляются в виде водных растворов во флаконах с назальным спреем. Пять групп лечения получают одну из двух комбинаций ипратропиума (0,6 мг/мл) и ксилометазолина (0,5 мг/мл (низкое содержание) или 1,0 мг/мл (высокое содержание)), ипратропиума, /ушейп® или плацебо, как показано ниже в таблице. Доза составляет одно впрыскивание в каждую ноздрю 3 раза в день в течение 24 ч и дольше, до исчезновения ринореи и заложенности носа, но не более 7 дней. Все составы, кроме /ушейп®, содержат динатрия эдетат, глицерол и соляную кислоту/гидроксид натрия для рН 4,5. /ушейп® содержит натрия эдетат, динатрия фосфат, натрия дигидрофосфат и натрия хлорид. Концентрации и дозы составов приведены ниже.

Тестовое лечение	Высокое содержание	Низкое содержание	Ипратропиума бромид	(2уте1ш®)	Плацебо
Ипратропиума бромид, мг/мл	0,6	0,6	0,6	0,0	0,0
Ксилометазолин, мг/мл	1,0	0,5	0,0	1,0	0,0
Ипратропиум, мкг на одно впрыскивание	78	78	78	0	0
Ксилометазолин, мкг на одно впрыскивание	130	65	0	130	0

Критерии включения и критерии исключения соответствуют описанным в примере 8.

Визит 1/День 1/После рандомизации.

Испытательное лечение.

Субъект получает один флакон с назальным спреем согласно рандомизации, дневник и 1х150, 1х100, 3х50 и 2х30 бумажных салфеток, помеченных от 'День 1' до 'День 7'. Субъект принимает первую дозу испытательного лечения под наблюдением, и точное время записывается в ИРК и в дневник.

Использование бумажных салфеток можно начинать сразу по мере необходимости после приема первой испытательной дозы. Субъектов исследования инструктируют не вытирать нос. Они должны сморкаться только 1 раз в каждую салфетку, которая должна использоваться для обеих ноздрей. Неиспользованные бумажные салфетки для каждого 24-часового периода должны складываться отдельно для возврата во время визита 2.

Самооценка.

Субъектов исследования инструктируют оценивать ринорею и заложенность носа на протяжении всего лечения. Это необходимо делать непосредственно перед и через 3 ч после приема каждой дозы. Общий балл записывают после каждого 24-часового периода. Общее самочувствие при испытательном лечении оценивают после первого 24-часового периода и в конце испытания.

Негативные явления.

Субъектов исследования инструктируют записывать все негативные явления в дневник с момента подписания документа об информированном согласии до окончания испытания.

Дни 2-7.

Испытательные препараты должны приниматься в течение 24 ч и дольше, до исчезновения как ринореи, так и заложенности носа, но не более 7 дней.

Время приемов и оценок ринореи и заложенности носа в течение первых 24 ч должно в точности повторяться для следующих 24-часовых периодов.

День 8.

Субъекты должны продолжать запись любого сопутствующего лечения и негативных явлений.

Во время испытания.

Субъектам исследования предписывают самостоятельно принимать испытательные препараты 3 раза в день с 6-часовыми интервалами, т.е. утром в 08.00±3 ч, днем в 14.00±3 ч и вечером в 20,00±3 ч. Субъективная оценка ринореи и заложенности носа должна проводиться непосредственно перед и через

- 21 008165 ч после приема каждой дозы на протяжении всего испытательного лечения. Кроме того, общий балл ринореи и заложенности носа должен быть записан после каждого 24-часового периода. Испытательное лечение должно быть прекращено, когда симптомы ринореи и заложенности носа исчезнут. Фактическое время исчезновения ринореи и заложенности носа должны оцениваться субъективно.

Общее самочувствие при испытательном лечении должно оцениваться по качественной 5-балльной шкале (1 - плохое, 2 - удовлетворительное, 3 - хорошее, 4 - очень хорошее и 5 - отличное) после первого 24-часового периода и в конце испытания (28).

Инструкции по использованию.

Испытательные препараты принимают в виде одного впрыскивания в каждую ноздрю 3 раза в день. Негативное явление (НЯ).

НЯ представляет собой любое неблагоприятное медицинское явление, наблюдаемое у принявшего лекарственный препарат субъекта клинического исследования, которое может и не иметь причинно-следственной связи с данным видом лечения.

В число таких явлений входят явления, не обнаруженные в начале исследования или усугубившиеся, если они присутствовали в начале исследования.

Следующие явления не должны записываться как НЯ, если они записаны во время скрининга: предварительно запланированная процедура, если состояние, для которого была запланирована процедура, не ухудшилось с момента начала испытания;

ранее имевшиеся расстройства, обнаруженные в процессе скрининга;

изменение симптомов простуды (т. е. усиление ринореи, заложенности носа, боли в горле, кашля и головной боли).

Оценка тяжести состояния.

Умеренной тяжести: кратковременные симптомы, не мешающие повседневной деятельности субъекта. Средней тяжести: заметные симптомы, умеренно затрудняющие повседневную деятельность субъекта. Тяжелое: существенное затруднение повседневной деятельности субъекта, неприемлемое состояние. Анализ эффективности.

Две первичные конечные точки включают ринорею и заложенность носа в первый 24-часовой период.

Данные ринореи, записанные в виде количества использованных бумажных салфеток на протяжении испытания, логарифмически преобразуют и анализируют с использованием линейной модели, включающей вид лечения, страну и балл ринореи на момент скрининга в качестве условий модели. Другие вторичные конечные точки включают субъективную оценку заложенности носа (за оставшийся испытательный период) и ринореи (за оставшийся период), осуществляемую 2 раза в день по 4-балльной шкале, и совместный балл обоих симптомов. Для этих переменных рассчитывают коэффициент АИС (дни 1-7), логарифмически преобразуют и анализируют с использованием линейной модели, включающей вид лечения, страну и соответствующий балл на момент скрининга в качестве условий модели. Балл общего самочувствия по 5-балльной шкале анализируют с использованием такой же методики, как для двух первичных конечных точек.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Композиция в виде водного раствора, содержащая:

a) ипратропиум или его соль; и

b) ксилометазолин или его соль, при этом упомянутая композиция имеет рН в диапазоне от 4,2 до 5,8.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере один увлажнитель.
3. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере одно комплексное связующее.
4. Композиция по любому из пп.2 или 3, отличающаяся тем, что комплексные связующие выбраны из группы, состоящей из эдетовой кислоты, диэтилентриаминпентауксусной кислоты, нитрилотриуксусной кислоты, малоновой кислоты, сукциновой кислоты, глутаровой кислоты, адипиновой кислоты, пимелиновой кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, пробковой кислоты, лимонной кислоты и/или их солей.
5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что ипратропиум или его соль выбраны из группы, состоящей из ипратропиума бромида, ипратропиума хлорида, ипратропиума иодида, ипратропиума фторида и ипратропиума гидроксида.
6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что ксилометазолин или его соль выбраны из группы, состоящей из ксилометазолина гидрохлорида, ксилометазолина гидробромида, ксилометазолина гидроиодида, ксилометазолина гидрофторида, ксилометазолина сульфата, ксилометазолина нитрата, ксилометазолина формата, ксилометазолина ацетата, ксилометазолина цитрата, ксилометазолина тартрата и ксилометазолина фумарата.
7. Композиция по любому из пп.2-6, отличающаяся тем, что увлажнитель выбирают из группы, со

- 22 008165 стоящей из сорбита, пропиленгликоля, глицерола, глицерина, полиэтиленгликолей, триацетина, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и полоксамера.
8. Композиция по п.1, изготовленная в виде водного раствора для введения в слизистую оболочку, при этом композиция включает:

a) ипратропиум или его соль;

b) ксилометазолин или его соль;

c) рН в диапазоне от 4,2 до 5,8;

4) увлажнитель; и

е) возможно, комплексное связующее.
9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что включает ипратропиума бромид в количестве от 0,2 до 2 мг на 1 мл и ксилометазолина гидрохлорид в количестве от 0,4 до 5 мг на 1 мл.
10. Применение комбинации ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли для изготовления лекарственного средства для лечения расстройств, выбранных из группы, состоящей из симптомов, связанных с простудой, и симптомов, связанных с ринитом, у людей, при этом лекарственное средство имеет форму водного раствора, содержащего упомянутый ипратропиум или его соль и ксилометазолин или его соль и имеющего рН в диапазоне от 4,2 до 5,8, а состав данного лекарственного средства обеспечивает доставку в слизистую оболочку эффективного количества ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли.
11. Применение по п.10, отличающееся тем, что расстройством является расстройство, выбранное из группы, состоящей из заложенности носа, чихания и гиперсекреции (ринореи).
12. Применение по любому из пп.10-11, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство содержит композицию по одному из пп.1-9.
13. Способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из симптомов, связанных с простудой, и симптомов, связанных с ринитом, который включает совместное введение в слизистую оболочку человека терапевтически эффективного количества ипратропиума или его соли и ксилометазолина или его соли в водном растворе с рН в диапазоне от 4,2 до 5,8.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что расстройство выбрано из группы, состоящей из заложенности носа, чихания и гиперсекреции (ринореи).
15. Способ по п.13, отличающийся тем, что введение обеспечивает доставку единичной дозы, имеющей объем около 10-500 мкл.
16. Способ по п.13, отличающийся тем, что введение обеспечивает доставку ипратропиума или его соли, причем единичная доза терапевтически эквивалентна количеству около 5-800 мкг ипратропиума бромида; и при этом данное введение также обеспечивает доставку ксилометазолина или его соли, причем доза терапевтически эквивалентна количеству около 5-700 мкг ксилометазолина гидрохлорида.
17. Способ по п.13, отличающийся тем, что введение обеспечивает доставку суточной дозы ипратропиума или его соли, причем доза терапевтически эквивалентна количеству около 50-1500 мкг ипратропиума бромида; и при этом введение также обеспечивает доставку суточной дозы ксилометазолина или его соли, причем доза терапевтически эквивалентна количеству около 40-1300 мкг ксилометазолина гидрохлорида.
18. Способ по п.13, отличающийся тем, что введение осуществляют в одну или обе ноздри от 1 до 4 раз в сутки.
19. Способ по п.13, отличающийся тем, что введение обеспечивает доставку композиции по любому из пп.1-9.