EA007986B1 - Применение липосом определенных размеров для лечения или предотвращения заболевания - Google Patents
Применение липосом определенных размеров для лечения или предотвращения заболевания Download PDFInfo
- Publication number
- EA007986B1 EA007986B1 EA200401317A EA200401317A EA007986B1 EA 007986 B1 EA007986 B1 EA 007986B1 EA 200401317 A EA200401317 A EA 200401317A EA 200401317 A EA200401317 A EA 200401317A EA 007986 B1 EA007986 B1 EA 007986B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- liposomes
- administered
- cholesterol
- intervals
- use according
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 258
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 claims abstract 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 208
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 42
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 38
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 33
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 28
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 25
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 19
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 19
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 18
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 18
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 18
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 17
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 17
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 17
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 14
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 13
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 12
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 12
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 11
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 11
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 10
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 claims description 10
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 8
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 8
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010052760 Phlebosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 7
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 6
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 6
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 6
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 clopidodrel Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032064 Chronic Limb-Threatening Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 4
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 3
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 3
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- WKJDWDLHIOUPPL-JSOSNVBQSA-N (2s)-2-amino-3-({[(2r)-2,3-bis(tetradecanoyloxy)propoxy](hydroxy)phosphoryl}oxy)propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC WKJDWDLHIOUPPL-JSOSNVBQSA-N 0.000 claims description 2
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 claims description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 102000006996 Aryldialkylphosphatase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010008184 Aryldialkylphosphatase Proteins 0.000 claims description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 claims description 2
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 claims description 2
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 claims description 2
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 claims 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 claims 1
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 claims 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 claims 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 claims 1
- 208000029498 hypoalphalipoproteinemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 24
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 23
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 14
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 14
- RRVPPYNAZJRZFR-MRCUWXFGSA-N [2-hexadecanoyloxy-3-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC RRVPPYNAZJRZFR-MRCUWXFGSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 8
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 8
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 8
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 4
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000004141 reverse cholesterol transport Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 3
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 3
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 206010005053 Bladder neck obstruction Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241001260012 Bursa Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000031288 Combined hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010051392 Diapedesis Diseases 0.000 description 1
- 239000004131 EU approved raising agent Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 108091023242 Internal transcribed spacer Proteins 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000012896 Peritoneal disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031538 Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101710097605 Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000003867 Phospholipid Transfer Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000216 Phospholipid Transfer Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- CFPCWHWKHCZNTJ-UHFFFAOYSA-N S1(=O)(=O)OCC1.OCCN1CCNCC1 Chemical compound S1(=O)(=O)OCC1.OCCN1CCNCC1 CFPCWHWKHCZNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUBTYKDZOQNADH-UHFFFAOYSA-N acetyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)=O VUBTYKDZOQNADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006266 hibernation Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002608 intravascular ultrasound Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 102000019758 lipid binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091016323 lipid binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002089 myocardial stunning Diseases 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ATGUVEKSASEFFO-UHFFFAOYSA-N p-aminodiphenylamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ATGUVEKSASEFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 210000003137 popliteal artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению липосом определенных размеров для предупреждения, лечения или ведения ряда заболеваний и/или состояний организма. Липосомы могут включать большие однослойные везикулы (LUV) в отдельности или в комбинации с многослойными везикулами (MLV), маленькими однослойными везикулами (SUV) или другими лекарственными средствами. Настоящее изобретение относится к липосомам, имеющим определенные диаметры, которые вводят пациентам с использованием конкретных доз и/или схем введения.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим липосомы, и к способам применения указанных липосом для предотвращения, лечения или ведения ряда заболеваний и/или состояний организма. Липосомы могут включать большие однослойные везикулы (ЬиУ) в отдельности или в комбинации с многослойными везикулами (МЬУ), маленькими однослойными везикулами (8ИУ) или другими лекарственными средствами. Настоящее изобретение относится к липосомам, имеющим определенные диаметры, которые вводят пациентам с использованием конкретных доз и/или схем введения.
Предпосылки к созданию изобретения
Атеросклероз представляет собой главную причину смерти в Соединенных Штатах. Атеросклероз представляет собой образование бляшек на стенках артерий, которые могут закупоривать просвет сосуда и препятствовать кровотоку через сосуд. Бляшки также могут разрываться и приводить к образованию тромбов даже в кровеносном сосуде, не имеющем критического стеноза, и могут приводить к закупорке кровеносных сосудов и обструкции кровотока. Заболеваемость и смертность обычно наблюдаются вследствие повреждения концевого органа и нарушения функции органа, происходящие вследствие ишемии. Наиболее распространенными формами повреждения концевого органа являются инфаркт миокарда и инсульт. Часто результатом данных сосудистых явлений является инвалидность или смерть. Даже связанная с атеросклерозом ишемия, которая не повреждает постоянно миокард или которая приводит к незначительному повреждению миокарда, является ответственной за значительную заболеваемость в форме стенокардии и застойной сердечной недостаточности. Другие органы, такие как почки, кишечник и спинной мозг, также могут повреждаться атеросклеротическими закупорками. Кроме того, при некоторых заболеваниях, таких как аневризмы аорты, пораженные атеросклерозом артерии могут вызывать клинические симптомы, не зависящие от дисфункции концевого органа. Артериосклеротические повреждения представляют собой бляшки, которые образуются посредством накопления холестерина, сложных эфиров холестерина и фосфолипидов, пролиферации гладкомышечных клеток, диапедеза моноцитов, включая их трансформацию в макрофаги и ксантомные клетки в интиме магистральных артерий. Липиды вносят большой вклад в объем бляшки (обычно 30-65% сухой массы). 8ша11, ΑΚ.ΤΕΚΙΟ8СЬЕКО818, 8:103-129 (1988). Действительно, риск развития артериосклероза непосредственно связан с концентрацией определенных форм холестерина плазмы.
Другие заболевания и состояния, связанные с патологически высокими уровнями липидов, включают острые коронарные синдромы, стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию, воспаление, воспаление сосудов, воспаление кожи, ишемическую болезнь сердца (ИБС), желудочковые аритмии, заболевание периферических сосудов, перемежающуюся хромоту, преходящие нарушения мозгового кровообращения, рестеноз, пониженную потребность в реваскуляризации, нарушения свертываемости крови, ишемию, сердечно-сосудистую ишемию, ишемию, не связанную с сердечно-сосудистым заболеванием, такую как ишемически-реперфузионное повреждение, тромбоцитопению, панкреатит, неалкогольный стеатогепатит (ΝΑ8Η), диабетическую нейропатию, ретинопатию, болезненную диабетическую нейропатию, динамическое нарушение кровообращения в головном мозге, псориаз, критическую ишемию конечностей, импотенцию, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гипертриглицеридемию, любое стенотическое состояние, ведущее к ишемической патологии, диабет, ихтиоз, удар, чувствительные тромбоциты, язвы нижних конечностей, тяжелую коронарную ишемию, лимфомы, катаракты, эндотелиальную дисфункцию, ксантомы, сосудистое заболевание, сосудистое заболевание, являющееся результатом курения и диабета, заболевание сонных и коронарных артерий, застойную сердечную недостаточность, регресс и сморщивание уже существующих бляшек, болезнь Альцгеймера, комбинации хирургических процедур, которые приводят к повреждению эндотелия, эндотелиальное повреждение в результате хирургических процедур, заболеваемость, связанную с сосудистым заболеванием, изъязвление в просвете артерий, рестеноз в результате баллонной ангиопластики и симптомыпредвестники вышеперечисленных состояний.
Липиды, включая холестерин, обычно не растворяются в водной плазме. Липиды плазмы переносятся растворимыми липопротеиновыми комплексами. Указанные липопротеиновые комплексы состоят из внутреннего ядра неполярных липидов (сложных эфиров холестерина и триглицеридов) и поверхностного слоя амфипатических белков и полярных липидов (фосфолипидов и неэстерифицированного холестерина). Различные белки (аполипопротеины) присутствуют на поверхностной оболочке различных липопротеиновых комплексов (липопротеинов). Различные липопротеины выполняют различные функции в метаболизме липидов.
Известно пять классов липопротеинов. Некоторые липопротеины переносят триглицериды и холестерин из печени к периферическим тканям, в то время как другие транспортируют липиды в печень. Холестерин может метаболизироваться в печени до желчных солей, которые экскретируются, понижая, таким образом, содержание общего холестерина в организме. Два липопротеина, липопротеины низкой плотности (БОБ) и липопротеины высокой плотности (НОЬ), тесно связаны с развитием атеросклероза.
- 1 007986
ЬЭЬ имеют высокую концентрацию холестерина, доставляют липиды к клеткам периферических тканей и связаны с высоким риском атеросклероза. НЭЬ также имеют относительно высокую концентрацию холестерина, но доставляют липиды в печень для метаболизма в желчные соли и связаны со снижением риска развития атеросклероза.
Метаболизм и гомеостаз холестерина являются результатом сложного равновесия между свободным стеролом в клетке и в плазме. РЫШрк с1 а1., В1ОСН1М. ΒΙΘΡΗΥ8. АСТА, 906:223-276 (1987). Доставка холестерина в клетки осуществляется через опосредованный рецепторами путь ЬЭЬ. селективный захват через рецептор-скевенджер В-Ι и пассивный обмен стерола между плазматическими мембранами и липопротеинами. Только те ткани, которые вырабатывают стероидные гормоны и желчные кислоты, могут метаболизировать холестерин. Для того, чтобы предотвратить накопление избыточного свободного стерола в остальных периферических тканях, существует обратный транспорт холестерина из плазматических мембран в НЭЬ и подобные липопротеинам частицы. НЭЬ транспортируют избыточный холестерин в печень, где он может переходить в желчь в виде неэстерифицированного холестерина, преобразовываться в желчные соли для экскреции, эстерифицироваться и храниться в печени или включаться в состав липопротеинов очень низкой плотности (УЬЭЬ) для возвращения в пул липопротеинов.
Пассивный обмен холестерина между клетками и липопротеинами осуществляется посредством диффузии молекул стерола через водное пространство. РЫШрк с1 а1., выше, и 8сйтоебег с1 а1., ЕХР. ВЮЬ. ΜΕΏ., 196:235-252 (1991). Сетевой клеточный отток наблюдается, если химический потенциал свободного холестерина ниже в плазме, чем в клетках, таким образом, что стерол покидает мембрану по градиенту своей активности. В данных условиях было показано, что клетки, нагруженные эстерифицированным холестерином, которые являются морфологической характеристикой ранних атеросклеротических повреждений, не только теряют холестерин, но и ускоряют гидролиз сложного эфира, что приводит к сокращению внутриклеточных отложений данного липида. 8та11, АКТЕК1О8СЬЕКО818, 8:103-129 (1988). Более того, как было упомянуто выше, существуют эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что состояния, которые, как можно ожидать, будут усиливать обратный транспорт холестерина (низкие концентрации холестерина в плазме или повышенные концентрации НОЬ), коррелируют с пониженным риском преждевременного атеросклероза и могут вызывать регрессию бляшек.
Типичным является тот факт, что бляшки связаны с изъязвлением интимы сосудов. Содержащие липиды бляшки растут в изъязвлениях, выставляя рыхлые массы в просвет артерии. Бляшки также могут повреждать и ослаблять гладкомышечную оболочку сосуда. По мере прогрессирования бляшкообразования более центральные участки бляшек экранируются от кровотока. Экстенсивное образование бляшек также вызывает концентрическое или эксцентрическое сужение сосуда на участке бляшки.
В настоящее время наиболее эффективным лечением атеросклероза является предотвращение. Существуют данные, свидетельствующие о том, что прогрессирование и накопление липидов в повреждениях может быть остановлено, когда концентрации ЬЭЬ в плазме поддерживаются близко к нормальным уровням. КеуиоИк, Спси1а1юи, 79:1146-1148 (1989).
Современные профилактические меры в отношении атеросклеротического заболевания сфокусированы на применении лекарственных средств в сочетании с ограничениями питания для регулирования уровней холестерина в плазме. Кроме того, антиоксидантные лекарственные средства, которые подавляют образование и захват модифицированных частиц ЬЭЬ клетками артериальной стенки, также оказывают благоприятное действие. СЫ§о1т, СБ-ΙΝ. САКОЮЬ., 14:25-30 (1991). Однако в то время как гипохолестеринемические лекарственные средства индуцируют благоприятные изменения холестерина плазмы, которые, как представляется, замедляют прогрессирование атеросклероза, они обычно не индуцируют состояния, которые способствуют оттоку и удалению атероматозного холестерина. Ясно, что для того, чтобы добиться значительной регрессии атеромы и уменьшить обструкцию просвета сосуда, данные занимающие пространство липиды должны быть мобилизованы. Имеющиеся в настоящее время данные предполагают, что процессы, которые стимулируют отток холестерина, находящегося вне клеток печени, и его транспортирование в печень для экскреции, обратный транспорт холестерина (КСТ), являются важными событиями для профилактики атеросклероза. С^уии, С1ш. САКОЮЬ., 14:17-24 (1991).
Имеющиеся в настоящее время средства лечения атеросклероза обычно разделяют на хирургические и медикаментозные средства. Хирургическое лечение влечет за собой процедуры сосудистой трансплантации для обходного шунтирования участков окклюзии (например, обходное шунтирование коронарной артерии), удаление закупоривающих бляшек из артериальной стенки (например, эндартерэктомия сонной артерии) или чрескожное разрушение бляшек (например, баллонная ангиопластика). Хирургическое лечение представляет собой значительный риск и лечит только отдельные поражения. Атеросклеротические бляшки, располагающиеся ниже по направлению тока крови от вылеченного повреждения, могут продолжать препятствовать кровотоку. Хирургическое лечение также не ограничивает прогрессирование атеросклероза и связано с таким поздним осложнением как рестеноз.
Медикаментозное лечение направлено на уменьшение других факторов риска, связанных с сосудистым заболеванием (например, курения, диабета и гипертензии), и уменьшение содержания форм сывороточного холестерина, которые связаны с развитием атеросклероза, как описано выше. В то время как медикаментозные средства могут замедлять прогрессирование бляшкообразования, регрессия бляшек
- 2 007986 является относительно редким явлением. Таким образом, клинически проявляющийся атеросклероз часто требует как хирургического, так и медикаментозного лечения.
Парадоксально, внутривенная инфузия фосфолипидов и липосом, как было показано, вызывает регрессию атеросклеротических бляшек, хотя уровни сывороточных липидов временно повышаются. \νί1йаш8 с1 а1., РЕК8РЕСТ. ВЮЬ. ΜΕΌ, 27:417-431 (1984). В некоторых случаях, однако, холестерин, связанный с развитием и прогрессированием атеросклероза, может повышаться после введения липосом.
В предыдущих исследованиях, в ходе которых изучалась индуцированная фосфолипидами мобилизация холестерина ίη νίνο, использовались многослойные или обработанные ультразвуком липосомные везикулы. Размер липосом является ключевой характеристикой в кинетике клиренса и представляет собой одну из нескольких причин, по которым обработанные ультразвуком везикулы, как ожидается, будут представлять собой двухслойную структуру, наиболее подходящую для усиления обратного транспорта холестерина. Ультразвуковая обработка уменьшает многослойные везикулы (МЬУ) до везикул «предельного размера». Указанные системы демонстрируют минимальный радиус изгиба, который может принять двухслойная конфигурация без разрыва. Например, липосома минимального размера из яичного фосфатидилхолина, которую можно получить, обычно имеет в диаметре приблизительно 30 нм, что часто классифицируют как маленькую однослойную везикулу (δυν). Для данного состава липосом обычно полагают, что чем меньшей диаметр частиц, тем больше полупериод их существования в циркуляции (СгедопабЦ и 8ешот, ЫЕЕ 8С1, 113:183-192 (1986)). Таким образом, ожидалось, что 8ИУ, состоящие из фосфатидилхолина, будут циркулировать дольше, чем более крупные липосомы, и, следовательно, будут мобилизовывать больше холестерина. Кроме того, стеснение упаковки молекул, которому подвергаются фосфолипиды в δυν (в силу острого радиуса изгиба), дает нестабильность, которая может приводить к слиянию, Норе е! а1., СНЕМ. ΡΗΥδ. ЫРШ8, 40:89-107 (1986), а также к усилению тенденции ассимилироваться с липопротеинами. См., например, 8с11егр1юГ е! а1., В1ОСН1М. ΒΙΟΡΗΥδ. АСТА, 542:296-307 (1978) и Кгирр е! а1., В1ОСН1М. ΒΙΟΡΗΥδ. АСТА, 72:1251-1258 (1976). Таким образом, ожидалось, что δυν будут давать больше НОЬ-подобных частиц, способствуя, тем самым, оттоку стерола из периферических тканей. В подтверждение этого ожидания липосомы, имеющие диаметры 50-80 нм, как сообщалось, оптимизировали мобилизацию стерола и регрессию бляшек. Европейская патентная публикация № 0461559 А2.
В патенте США № 5746223 (патент ‘223), озаглавленном Ме!боб оГ Еогсшд Т1е Кетегее Тгапкрой оГ СЬо1е§!его1 Етот А Вобу Рай νΐιίΚ Аνο^б^ηд НагтГи1 ПЦгирйопк ОГ Нерайс Сбо1е§!его1 Нотео81а818, в патенте США № 6080422 (патент М22), озаглавленном Ме!боб§ оГ Апщорктйу апб Сагб1ас Са111е1епха!юп, и в патенте США № 6139871 (патент ‘871), озаглавленном Ырохоте Сотрокбюпк Апб Ме!боб§ Еог Т1е Тгеа!теп! оГ Айбегокскгомк, каждый из которых целиком включен в настоящий документ в качестве ссылки, описано (среди прочего) применение Ευν для индуцирования обратного транспорта холестерина из периферических тканей, для лечения атеросклероза, и для применения в процедурах ангиопластики.
Более конкретно, патенты ‘223 и ‘422 описывают применение Ευν с диаметром до 1000 нм (липосомы большего размера могут быть «менее эффективными»); в формуле изобретения перечисляются диаметры более приблизительно 50, 80 или 100 нм, а в описании в одном варианте осуществления приводится предпочтительный диаметр 120 нм. Вводимые дозы в патентах ‘223 и ‘422 варьируют от 10 до 1600 мг/кг на дозу. В более специфических вариантах осуществления доза составляет менее 600 мг/кг в день, а в других особых вариантах осуществления доза представляет собой болюс 300 мг/кг, вводимый кроликам 1, 3 и 5 дней.
Патент ‘871 описывает применение Ευν, имеющих диаметр 100-150 нм, с предпочтительным диаметром 125 нм. Патент ‘871 также описывает введение Ευν в пределах приблизительно 100-150 мг/кг, «обычно» приблизительно от 200 до 750 мг/кг, и «наиболее обычно» приблизительно от 280 до 420 мг/кг, при многих видах лечения, «обычно еженедельно» в течение приблизительно 4-16 недель, «обычно» приблизительно 10 недель. Патент ‘871 утверждает, что концентрация Ευν в носителе может варьировать, но обычно концентрация будет составлять приблизительно 20-200 мг/мл, обычно приблизительно 50-150 мг/мл, и, наиболее обычно, приблизительно 100 мг/мл.
Недавно были проведены два исследования с использованием ЕТС-588 (липосом, изготовленных из 1-пальмитоила, 2-олеилфосфатидилхолина, патентованного продукта Екрепоп Тбегареийск, 1пс.). ЕТС588 секвестрирует холестерин и другие обменивающиеся липиды из сосудистой и периферической ткани (процесс, известный как мобилизация), что приводит к преходящим повышениям сывороточного холестерина, который возвращается к уровням, имевшимся до воздействия, после того, как ЕТС-588 доставляет свой груз холестерина в печень для преобразования или экскреции. Мобилизация и регрессия экспериментально индуцированного атеросклероза была показана на доклинических моделях, в которых использовали размер и состав липосом, очень сходные с ЕТС-588. ЕТС-588 резко повышает отток холестерина в организме и усиливает пути обратного транспорта липидов.
В первом исследовании оценивали безопасность и переносимость ЕТС-588 у здоровых добровольцев предпочтительно, использовании однократных доз 20, 60, 150, 300 и 600 мг/кг липосом ЕТС-588. Липосомы ЕТС-588 (200 мг/мл) вводили внутривенной инфузией со скоростью 10 мл в минуту с исполь
- 3 007986 зованием инфузионного насоса. ЕТС-588 в плазме анализировали как фосфолипид (РЬ). Общий и неэстерифицированный холестерин (иС) и РЬ определяли стандартными автоматизированными способами. Субъектов разделяли на экспериментальные группы в соответствии со схемой рандомизации. Безопасность и переносимость, лабораторные данные, показатели жизненно важных функций и неблагоприятные явления суммировали в каждый момент времени и для изменений между состоянием до введения и после введения с использованием описательной статистики. Фармакокинетические и фармакодинамические данные суммировали с использованием описательной статистики. Результаты показали, что, несмотря на то, что мобилизация холестерина наблюдалась в обширных пределах доз, эффективность варьировала. Кроме того, у трех из трех субъектов функциональные печеночные пробы были повышены при дозе 600 мг/кг, а у одного индивидуума было серьезное неблагоприятное событие, на которое указывало повышение печеночных ферментов. Другие неблагоприятные явления включали головную боль, головокружение, тошноту и усталость.
Во втором исследовании оценивали безопасность и переносимость ЕТС-588 у здоровых добровольцев, которые получали всего 4 дозы с 3-дневными интервалами. Вводили дозы 100, 150, 200, 250 и 300 мг/кг. Липосомы ЕТС-588 (200 мг/мл) вводили внутривенной инфузией со скоростью 10 мл в минуту с использованием инфузионного насоса. ЕТС-588 в плазме анализировали как фосфолипид (РЬ). Общий и неэстерифицированный холестерин (ИС) и РЬ определяли стандартными автоматизированными способами. Субъектов разделяли на экспериментальные группы в соответствии со схемой рандомизации.
Безопасность и переносимость, лабораторные данные, показатели жизненно важных функций и неблагоприятные явления суммировали в каждый момент времени и для изменений между состоянием до введения и после введения с использованием описательной статистики. Фармакокинетические и фармакодинамические данные суммировали с использованием описательной статистики. Результаты показали, что мобилизация холестерина увеличивалась дозозависимым образом, хотя эффективность варьировала. Кроме того, введение с 3-дневными интервалами всего 4 доз, как оказалось, вызывало нежелательное накапливание ЕТС-588. Как и в первом исследовании неблагоприятные явления включали головную боль, головокружение, тошноту и усталость. Кроме этого, данные исследования проводили только на здоровых пациентах, а не на пациентах, имеющих заболевание или другие нежелательные состояния организма.
Таким образом, существует потребность определения безопасных, эффективных и нетоксичных доз и схем введения для больных пациентов, которые предотвращают или уменьшают любые нежелательные побочные эффекты. Помимо этого, существует потребность определения более оптимальных схем введения липосом оптимального размера для лечения пациентов, страдающих заболеваниями и/или состояниями организма, описанными в настоящем документе, или другими заболеваниями или состояниями.
Краткое описание существа изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам введения липосом, которые могут включать БИУ в отдельности или в комбинации с МЬУ, 8ИУ и/или другими лекарственными средствами, используемыми для профилактики, лечения или ведения ряда заболеваний и состояний организма, включая, без ограничения: артериосклероз, включая атеросклероз, флебосклероз или любое венозное состояние, при котором в интиме или внутренней оболочке вен образуются бляшки, содержащие холестерин или другой материал, острые коронарные синдромы, стенокардию, включая стабильную стенокардию и нестабильную стенокардию, воспаление или воспалительные заболевания, включая, без ограничения, воспаление сосудов и воспаление кожи, застойную сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца (ИБС), гипертензию, коронарные желудочковые аритмии, наджелудочковые аритмии, заболевание периферических сосудов, смертельный инфаркт миокарда, несмертельный инфаркт миокарда, ишемию, включая сердечно-сосудистую ишемию, гибернацию миокарда, преходящие нарушения мозгового кровообращения, ишемию, не связанную с сердечно-сосудистым заболеванием, включая ишемически-реперфузионное повреждение, такое как повреждение в результате операции на бедре, операции на колене, трансплантация органов или РТСА, коронарную реперфузию, рестеноз, периоперативные (РС1) ишемические явления, пониженную потребность в реваскуляризации, редуцированную область инфаркта, нарушения свертываемости крови, тромбоцитопению, тромбоз глубоких вен, панкреатит, неалкогольный стеатогепатит (ΝΑ8Η), диабетическую нейропатию, ретинопатию, диабетическую нейропатию, псориаз, критическую ишемию конечностей, хромоту, импотенцию, рак предстательной железы, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гипертриглицеридемию, любое стенотическое состояние, ведущее к ишемической патологии, диабет, включая диабет типа I и типа II, ихтиоз, инсульт, чувствительные тромбоциты, разрыв чувствительных тромбоцитов, болезнь Альцгеймера, язвы нижних конечностей, тяжелую коронарную ишемию, лимфомы, катаракты, эндотелиальную дисфункцию, ксантомы, дисфункцию концевого органа, сосудистое заболевание, сосудистое заболевание, являющееся результатом курения и диабета, заболевание сонных и коронарных артерий, регресс и сморщивание уже существующих бляшек, комбинации хирургических процедур, которые приводят к повреждению эндотелия, эндотелиальное повреждение в результате хирургических процедур, заболеваемость, связанную с сосудистым заболеванием, изъязвление в просвете артерий, рестеноз в результате баллонной ангиопластики и симптомы-предвестники вышеперечисленных состояний.
- 4 007986
Композиции и способы по настоящему изобретению можно использовать для повышения уровней НЭК повышения низких уровней НИЬ, понижения уровней ЬВЬ, понижения высоких уровней ЬВЬ, временного повышения уровней БОБ. понижения уровней триглицеридов, повышения или понижения уровня других липидов, повышения стабильности бляшек или понижения вероятности разрыва бляшек, повышения или понижения вазодилятации, лечения или профилактики воспаления, лечения или профилактики воспалительных заболеваний или воспалительного ответа, укрепления или стабилизации гладкой мускулатуры и сосудистой интимы, стимуляции оттока внеклеточного холестерина для транспортировки в печень, модулирования иммунных ответов, мобилизации холестерина из атеросклеротических бляшек и модификации любой мембраны, клетки, ткани, органа и внеклеточной области и/или структуры, в которых модификации состава и/или функции были бы благоприятными. Композиции и способы по настоящему изобретению также заключают в себе местное применение и заживление ран.
Изобретение включает схемы дозирования, при которых конкретные дозы липосом, особенно липосом в пределах особых размеров, вводят с конкретными интервалами времени и в конкретных дозах для достижения понижения холестерина и/или лечения заболевания, в то же время уменьшая или избегая неблагоприятных эффектов или нежелательных эффектов. Таким образом, способы введения липосом, способы понижения общего и БОБ холестерина путем введения липосом, способы повышения уровня или повышения эффективности НИЬ холестерина путем введения липосом и способы дозирования липосом для пациентов, которые в этом нуждаются, подробно описаны в настоящем документе.
Везикулы (или липосомы) оптимизируют отток холестерина из атеросклеротических бляшек. Везикулы могут быть связаны с аполипопротеином, обычно аполипопротеином ΑΙ или А11, и часто содержат по меньшей мере один фосфолипид, такой как фосфатидилхолин или фосфатидилглицерин. Композиции обычно включают липосомы и фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения липосомы до введения не содержат холестерина. Липосомы, используемые в новых схемах введения, могут иметь диаметр любого размера. Помимо этого, липосомы могут иметь средний диаметр любого размера с любым стандартным отклонением или распределением по размерам.
В отдельных и предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр от 50 до 250 нанометров (нм) с любым стандартным отклонением или распределением по размерам. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр от 50 до 250 нм с распределением ± 50%, предпочтительно ± 40%. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр от 100 до 140 нм с любым стандартным отклонением или распределением по размерам. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр от 100 до 140 нм с распределением ± 50%, предпочтительно ± 40%. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр от 110 до 120 нм с любым стандартным отклонением или распределением по размерам. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр от 110 до 120 нм с распределением ± 50%, предпочтительно ± 40%. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр от 100 до 200 нм с любым стандартным отклонением или распределением по размерам. В особых вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр от 100 до 110 нм, от 110 до 120 нм, от 120 до 130 нм, от 130 до 140 нм, от 140 до 150 нм, от 150 до 160 нм, от 160 до 170 нм, от 170 до 180 нм, от 180 до 190 нм или от 190 до 200 нм, с любым стандартным отклонением или распределением по размерам предпочтительно с распределением по размерам от ± 40 до ± 50%. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения используемые липосомы представляют собой ЕТС-588 (патентованный продукт Екретюп Тйегареийск, 1пс.).
Представлены также способы лечения указанных выше заболеваний и состояний организма, которые можно применять в терапевтических или профилактических целях. Способы обычно включают введение композиции по настоящему изобретению млекопитающим, предпочтительно, людям, имеющим любое из указанных выше заболеваний или состояний организма. Часто композиции будут вводиться сериями в течение определенного периода времени. Композиции можно вводить перорально или парентерально. Обычно композиции будут вводиться парентерально, предпочтительно, внутривенно, или введение может быть внутримышечным, подкожным, интраперитонеальным, интратекальным, интраартериальным, через лимфатические сосуды, через инфузию, внутрисосудистым и введением через постоянный катетер или катетер, установленный непосредственно перед введением, через шприц или нагнетающее введение. В других вариантах осуществления настоящего изобретения введение может быть сублингвальным, трансбуккальным, чресслизистым, местным, ректальным, вагинальным, интраартериальным, чрескожным, посредством инфузии, посредством шприца или посредством нагнетающего введения. В особом варианте осуществления настоящего изобретения композиции по настоящему изобретению вводят местно для профилактики или лечения воспаления или в качестве вспомогательного средства для заживления ран.
- 5 007986
Способы по настоящему изобретению охватывают введение липосом однократной или разделенными дозами от 20 до 600 мг/кг, предпочтительно от 50 до 600 мг/кг, и более предпочтительно от 50 до 300 мг/кг, пациенту, который в этом нуждается. В отдельном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения липосомы вводят однократной или разделенными дозами от 100 до 200 мг/кг, предпочтительно от 150 до 200 мг/кг, пациенту, который в этом нуждается. В особых вариантах осуществления настоящего изобретения везикулы вводят однократной или разделенными дозами от 110 до 120 мг/кг, от 120 до 130 мг/кг, от 130 до 140 мг/кг, от 140 до 150 мг/кг, от 150 до 160 мг/кг, от 160 до 170 мг/кг, от 170 до 180 мг/кг, от 180 до 190 мг/кг или от 190 до 200 мг/кг, пациенту, который в этом нуждается.
В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения везикулы вводят однократной или разделенными дозами с одним или более интервалами, составляющими 1 раз в день, через день, 1 раз в 3 дня, 1 раз в 4 дня, 1 раз в 5 дней, 1 раз в 6 дней, 1 раз в неделю, 1 раз в 2 недели, 1 раз в 3 недели, 1 раз в месяц, 1 раз в 2 месяца, 1 раз в 3 месяца, 1 раз в 4 месяца, 1 раз в 5 месяцев и 1 раз в 6 месяцев, 1 раз в 7 месяцев, 1 раз в 8 месяцев, 1 раз в 9 месяцев, 1 раз в 10 месяцев, 1 раз в 11 месяцев и 1 раз в год, или вводят иначе, с заранее определенными интервалами времени в течение заранее определенного периода лечения. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения интервал времени между дозами во время курса лечения составляет 1 раз в неделю. Предпочтительные периоды лечения для курса терапии могут составлять 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 1 год, 2 года, 3 года, 4 года или 5 лет. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения период лечения для курса терапии составляет не более 14 недель. В других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы вводят с 4-7-дневными интервалами с использованием 1-4, 1-8 или 1-14 доз, которые вводят с каждым курсом терапии. Схемы введения также включают непрерывное инфузионное лечение, которое может включать использование ударной дозы, за которой следует поддерживающая доза. Пациенты, которых лечат указанными композициями и согласно указанным способам, могут быть любого возраста и могут иметь одно или более заболеваний или состояний организма, перечисленных выше, и/или других заболеваний и состояний.
Краткое описание фигур
Фиг. 1А показывает распределение по размерам партии больших однослойных липосом, изготовленных экструзией.
Фиг. 1В - распределение по размерам партии больших однослойных липосом диаметром приблизительно 200 нм, изготовленных гомогенизацией.
Фиг. 1С - распределение по размерам партии ЕТС-588, изготовленных экструзией.
Фиг. 2 - уровни липосом и неэстерифицированного холестерина после введения доз липосом каждые 4 дня.
Фиг. 3 - уровни липосом и неэстерифицированного холестерина после введения доз липосом каждые 7 дней.
Определения
Используемый в настоящем документе термин «лекарственное средство» означает синтетическое соединение, пригодное для терапевтического применения, без связанных с ним носителей, адъювантов, активаторов или кофакторов. «Лекарственное средство» не включает натуральные или эндогенные аполипопротеины, фосфатидилхолин-стерол-ацилтрансферазу или альбумин. «Липосома», «везикула» и «липосомная везикула» обозначают структуры, имеющие содержащие липиды оболочки, в которые заключено внутреннее содержимое. Структуры могут иметь одну или более липидных оболочек, если не указано иное, хотя обычно липосомы будут иметь только одну оболочку. Указанные липосомы с одним слоем в настоящем документе называются «однослойными». Термин «СИУ» относится к большим однослойным везикулам, термин «8ИУ» относится к маленьким однослойным везикулам, а термин «МЬУ» относится к многослойным везикулам. Используемый в настоящем документе термин лечение атеросклероза охватывает осуществление терапевтического вмешательства, которое приводит к уменьшению содержания холестерина по меньшей мере в одной атеросклеротической бляшке или к профилактическому ингибированию или предотвращению образования или экспансии атеросклеротической бляшки.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано, частично, на открытии того факта, что конкретные дозы и схемы введения, используемые для доставки липосом, особенно липосом конкретного размера, играют главную роль в оптимизации удаления холестерина из периферических тканей и/или в метаболизме холестерина, удаленного из атеросклеротических бляшек указанными липосомами. Новые способы по настоящему изобретению заключают в себе лечение или профилактику заболевания или его симптомов, в то же время уменьшая или избегая неблагоприятных эффектов, например токсических побочных эффектов или нежелательных эффектов. Помимо этого, в противоположность предыдущим описаниям липосомной терапии, заявители установили, что липосомы можно использовать для профилактики, лечения или ведения ряда заболеваний и состояний организма, помимо атеросклероза и других показаний, ранее описанных для
- 6 007986 липосомной терапии.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение заключает в себе способ дозирования липосом пациенту, который в этом нуждается; указанный способ включает введение липосом со средним диаметром 100 нм, и предпочтительно менее 250 нм, пациенту, имеющему заболевание, которое можно лечить понижением холестерина однократной или разделенными дозами, вводимыми каждые 4-7 дней в количестве приблизительно от 100 до 250 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 100 до 200 мг/кг. Пациенты, подвергаемые лечению, липосомы, которые должны использоваться по настоящему изобретению, а также конкретные дозы и схемы введения подробно обсуждаются ниже.
1. Липосомы.
Заявители установили, что липосомы со средним диаметром более 100 нм и, предпочтительно, от 100 до 140 нм, более предпочтительно от 110 до 120 нм, являются оптимальными для удаления холестерина из системы. В общем, превосходное действие липосом диаметром более 100 нанометров можно объяснить гистологическим строением печени. При циркуляции в печени большие липосомы (здесь «липосомы диаметром более 100 нм») могут устраняться Купферовскими клетками, которые выстилают синусоидальные отверстия. Купферовские клетки переносят холестерин к гепатоцитам для экскреции с желчью или для повторной утилизации. Маленькие липосомы (здесь - «липосомы диаметром менее 100 нм») могут непосредственно достигать гепатоцитов без (или с ограниченными) предварительных преобразований Купферовскими клетками. Поскольку для фиксированной дозы можно ввести инфузией больше маленьких липосом, чем частиц большего размера, на гепатоциты можно остро воздействовать относительно высокой концентрацией маленьких липосом и аккумулированного ими холестерина. Заявители установили, что липосомы с диаметром от 100 до 140 нм, предпочтительно от 110 до 120 нм, являются оптимальными, поскольку они предварительно устраняются Купферовскими клетками и являются более эффективными в мобилизации холестерина, чем липосомы меньшего или большего размера.
Помимо и отдельно от распределения липосом по размерам, заявители установили, что для больных пациентов определенные дозы и схемы введения являются более безопасными и более эффективными для лечения заболеваний. В данных способах и композициях, используемых в указанных способах, можно использовать липосомы любого размера или липосомы, имеющие любой средний диаметр с любым стандартным отклонением или распределением по размерам. Действительно, предпочтительно, чтобы липосомы оптимального размера использовались согласно новым схемам введения или в пределах предпочтительных доз.
В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр более 100 нм, независимо от стандартного отклонения или распределения по размерам. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр 50-250 нанометров (нм) с любым стандартным отклонением или распределением по размерам. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр 50-250 нм ± 40-50%. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр 100-140 нм с любым стандартным отклонением или распределением по размерам. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр 100-140 нм ± 40-50%. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр 110-120 нм с любым стандартным отклонением или распределением по размерам. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр 110-120 ± 40-50%. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр 100-200 нм с любым стандартным отклонением или распределением по размерам. В особых вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы имеют средний диаметр от 100 до 110 нм, от 110 до 120 нм, от 120 до 130 нм, от 130 до 140 нм, от 140 до 150 нм, от 150 до 160 нм, от 160 до 170 нм, от 170 до 180 нм, от 180 до 190 нм или от 190 до 200 нм, с любым стандартным отклонением или распределением по размерам, предпочтительно, с распределением по размерам от ± 40 до ± 50%. В предпочтительных отдельных вариантах осуществления настоящего изобретения используемые липосомы представляют собой ЕТС-588 (патентованный продукт Екрепоп Тйетареибск, 1пс.), имеющие средний диаметр от 100 до 140 нм ± 40-50% после изготовления.
Изобретение рассматривает также применение липосом со средним диаметром более 50 нм и, предпочтительно, более 100 нм и менее 250 нм, которые после введения повышают или не повышают сывороточные концентрации БЭБ. Изобретение рассматривает также применение липосом со средним диаметром более 50 нм и, предпочтительно, более 100 нм и менее 250 нм, которые после введения понижают или не понижают сывороточные концентрации БЭБ. В некоторых случаях липосомы не будут связаны с другой молекулой, такой как лекарственное средство или белок. В других случаях липосомы по настоящему изобретению будут связаны, объединены и/или будут вводиться в комбинации с (1) белками и пептидами, связанными с липосомами, такими как белки, связывающиеся с липидами, включая пептиды, параоксоназу, липопротеинлипазу, фосфатидилхолинстеролацилтрансферазу, белок переноса фосфолипидов, Аро Α-Ι и миметики или варианты Аро Α-Ι; (2) малыми акцепторами, включая ΗΌΕ, частицы син
- 7 007986 тетических и/или рекомбинантные НЭЕ изготовленные с аполипопротеинами АроА-Ι или миметиками Аро Α-Ι; (3) сердечно-сосудистыми агентами, включая малые молекулы, статины, аспирин, клопидогрел, бета-блокаторы, агенты, контролирующие сахар крови, и/или противодиабетические агенты, антигипертензивные агенты, гепарин, нитраты, ингибиторы ПЬ/Ша, ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, фибраты, блокаторы кальциевых каналов и/или секвестранты желчных кислот; (4) и противодиабетическими (и/или контролирующими сахар крови) лекарственными средствами, включая, без ограничения, инсулин и пероральные агенты. Кроме того, большие липосомы можно вводить в отдельности или в комбинации с многослойными везикулами и/или маленькими однослойными везикулами. Примеры белков и пейтидов (таких как белки, связывающиеся с липидами, включая пептиды, Аро Α-Ι и миметики или варианты Α-Ι) описаны в патентах США №№ 6004925, 6046166, 6037323, 6287590, 6329341 и 6265377, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок. Примеры малых молекул, которые модулируют уровни НЭЕ ЬПЬ или холестерина, описаны в патентных заявках США №№ 09/540740, 09/540739 и 09/540738, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок.
Специалисты оценят тот факт, что липосомы в композициях по настоящему изобретению можно синтезировать с помощью ряда способов, таких как описано, например, в патентах США №№ 4186183, 4217344, 4261975, 4485054, 4774085, 4946787, 5726157, 5746223, 5843474, 5448435, 5853402, 6080422, 6312719, 6139871, публикации РСТ № АО 91/17424, Эеатег и ВапдЬат, В1ОСН1М. ΒΙΘΡΗΥ8. АСТА, 443:629-634 (1976); Рга1еу е! а1., РИОС. ЫАТЬ. АСАЭ. 8С1. И8А, 76:3348-3352 (1979); Норе е! а1., ΒΙΘСН1М. ΒIОΡΗΥ8. АСТА, 812:55-65 (1985); Мауег е! а1., ВЮСНПМ ΒIОΡΗΥ8. АСТА, 856:161-168 (1986) и А1Шатз е1 а1., РИОС. ЫАТЬ. АСАЭ. 8СЕ, 85:242-246 (1988), которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок. Подходящие способы включают, например, ультразвуковую обработку, экструзию, гомогенизацию под высоким давлением, микрофлюидизацию, детергентный диализ, индуцированное кальцием слияние маленьких липосомных везикулов и эфирно-инфузионные способы, хорошо известные специалистам.
Обычно наиболее удобно изготавливать липосомы путем ультразвуковой обработки и путем экструзии. Коротко, липид смешивают с физиологическим раствором и буфером. В одном варианте осуществления раствор липида в хлороформе смешивают путем вращения и растворитель удаляют под постоянным потоком Ν2. Образец сушат в условиях высокого вакуума. Полученную сухую липидную пленку регидратируют в 150 мМ №1С1 и 20 мМ [4-(2-гидроксиэтил)]пиперазинэтаносульфоновой кислоте (Нерез, рН 7,4). Обычно это дает многослойные липосомные везикулы. Однослойные везикулы получают с использованием ультразвуковой обработки или экструзии.
Ультразвуковую обработку обычно осуществляют ультразвуковым дезинтегратором с наконечником, таким как ультразвуковой дезинтегратор с наконечником Вгапзоп, на бане со льдом. Обычно суспензию подвергают нескольким циклам ультразвуковой обработки. Экструзию можно осуществлять с использованием мембранных экструдеров, таких как Ырех ВюшешЬгапе Ехйибег. Определенный размер пор в фильтрах экструдера может давать однослойные липосомные везикулы конкретных размеров. Липосомы также можно формировать экструзией через асимметричный керамический фильтр, такой как СегаПо\\· МюгоГШег. продаваемый Νοήοη Сотрапу, АогсеДег Мазз. Липосомы ЕТС-588 (патентованный продукт Езрепоп ТйегареиДсз, в настоящее время проходящий клинические испытания) производят путем экструзии. Современный способ включает гидратирование 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилхолина (РОРС) физиологическим раствором с фосфатным буфером и пропуском его через мембранные фильтры до достижения среднего диаметра приблизительно от 100 до 140 нм, и более предпочтительно до достижения среднего диаметра приблизительно от 110 до 120 нм. Можно осуществлять однократное или многочисленные прохождения через мембранные фильтры. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения осуществляют 2-10 прохождений, предпочтительно 2-5 прохождений. Кроме того, фильтрующие мембраны могут быть одного и того же размера или различных размеров (т. е., может иметь место градиент мембран). Полученный продукт называется ЕТС-588. Примеры изготовления липосом конкретных размеров путем экструзии описаны во временной патентной заявке США № 60/326032, зарегистрированной 28 сентября 2001 г., которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки.
Другие способы получения липосом с таким же средним диаметром включают гомогенизацию или микрофлюидизацию, однако, распределение частиц при этом больше. См. фиг. 1А в сравнении с фиг. 1В. При использовании современной технологии биологический эффект частиц, изготовленных гомогенизацией или микрофлюидизацией, отличается от эффекта частиц, изготовленных экструзией. Кинетика клиренса является слегка более быстрой, а площадь под кривой измерений мобилизации холестерина незначительно меньше, что указывает на то, что данные частицы являются менее эффективными по сравнению с экструдированными липосомами, даже когда животным вводят эквивалентную дозу на основе мг фосфолипида/кг.
Размер липосомных везикулов можно определить методом рассевания псевдоэлектрического света (РЕЬ8), как описано в В1оотйе1б, ΑNN. ИЕУ. ΒIОΡΗΥ8. ΒIОЕNС., 10:421-450 (1981), целиком включенной в настоящий документ в качестве ссылки. Средний диаметр липосом можно уменьшить ультразвуковой обработкой сформированных липосом. Прерывистые циклы ультразвуковой обработки можно
- 8 007986 чередовать с оценкой ОЕБ8 для руководства эффективным синтезом липосом. Липосомы могут состоять из различных липидов. Обычно липосомы будут изготавливаться из по меньшей мере одного фосфолипида, обычно яичного фосфатидилхолина, яичного фосфатидилглицерина, дистеароилфосфатидилхолина или дистеароилфосфатидилглицерина. Многие варианты осуществления настоящего изобретения будут включать более одного фосфолипида.
Другие фосфолипиды, подходящие для формирования липосом, которые можно использовать в композициях и способах, описанных в настоящем документе, включат, без ограничения, фосфатидилхолин, фосфатидилглицерин, лецитин, бета,гамма-дипальмитоил-альфа-лецитин, сфингомиелин, фосфатидилсерин, фосфатидную кислоту, хлорид №(2,3-ди(9-(2)-октадеценилокси))-проп-1-ил-^^№триметиламмония, фосфатидилэтаноламин, лизолецитин, лизофосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозит, цефалин, кардиолипин, цереброзиды, дицетилфосфат, диолеоилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилглицерин, диолеоилфосфатидилглицерин, пальмитоилолеоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин, стеароилпальмитоилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилэтаноламин, дистеароилфосфатидилэтаноламин, димиристоилфосфатидилсерин, диолеоилфосфатидилхолин, олеоилпальмитоилфосфатидилхолин, пальмитоилолеоилфосфатидилхолин, липид, который находится в жидкокристаллической фазе при 37°С, их смеси и т.п. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения липосомы состоят из пальмитоилолеоилфосфатидилхолина. В липосомах композиций по настоящему изобретению можно также использовать не содержащие фосфор липиды. Последние включают, например, стеариламин, доцециламин, ацетилпальмитат, амиды жирных кислот и т.п. Дополнительные липиды, подходящие для использования в липосомах по настоящему изобретению, хорошо известны специалистам и упоминаются в ряде хорошо известных источников, например, МсСиТСНЕО^З ΌΕΊΈΚ6ΕΝΤ8 ΑΝΌ ЕМЕЕ81Е1ЕН8 аиб МсСИТСНЕО№8 ЕЕХСТЮХАЕ МАТЕШАЬ8, А11игеб РиЬЮЫпд Со., Мбде\\'ооб. Ν.Ε, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок.
В целом, желательно, чтобы липосомы были составлены из липидов, которые являются жидкокристаллическими при 37°С, часто при 35°С и даже при 32°С. Липосомы в жидкокристаллическом состоянии обычно принимают холестерин более эффективно, чем липосомы в гелеобразном состоянии. Поскольку пациенты обычно имеют внутреннюю температуру приблизительно 37°С, липосомы. Составленные из липидов, которые являются жидкокристаллическими при 37°С, обычно находятся в жидкокристаллическом состоянии во время лечения и, таким образом, оптимизируют выведение холестерина из бляшек.
Предпочтительно, липосомы, используемые в способах и композициях, не содержат холестерина.
2. Фармацевтические композиции.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В композиции по настоящему изобретению можно использовать многие фармацевтически приемлемые носители. Обычно в качестве фармацевтически приемлемого носителя можно использовать физиологический раствор. Другие подходящие носители включают, например, воду, воду с буфером, 0,4% солевой раствор, 0,3% глицин и т.п., включая гликопротеины для повышения стабильности, такие как альбумин, липопротеин, глобулин и т.п., данные композиции можно стерилизовать обычными, хорошо известными способами стерилизации. Полученные водные растворы могут быть упакованы для применения или профильтрованы в асептических условиях и лиофилизированы; лиофилизированный препарат объединяют со стерильным водным раствором перед введением. Композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, требующиеся для приближения к физиологическим условиям, такие как агенты, корригирующие рН, и буферные агенты, агенты, корригирующие тоничность, и т.п., например ацетат натрия, лактат натрия, хлорид натрия, фосфат натрия, хлорид калия, хлорид кальция и т.п.
Концентрация липосом может варьировать. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения концентрация липосом может варьировать приблизительно от 20 до 1000 мг/мл, предпочтительно от 50 до 300 мг/мл, более предпочтительно от 50 до 200 мг/мл и более предпочтительно от 100 до 200 мг/мл. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения концентрация липосом может варьировать приблизительно от 1 до 20 мг/мл, от 20 до 30 мг/мл, от 30 до 40 мг/мл, от 40 до 50 мг/мл, от 50 до 60 мг/мл, от 60 до 70 мг/мл, от 70 до 80 мг/мл, от 80 до 90 мг/мл, от 90 до 100 мг/мл, от 100 до 110 мг/мл, от 110 до 120 мг/мл, от 120 до 130 мг/мл, от 130 до 140 мг/мл, от 140 до 150 мг/мл, от 150 до 160 мг/мл, от 160 до 170 мг/мл, от 170 до 180 мг/мл, от 180 до 190 мг/мл или от 190 до 200 мг/мл. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения концентрации будут составлять приблизительно 50, 100, 150, 200, 250 или 300 мг/мл. Специалисты могут изменять указанные концентрации для оптимизации лечения различными липосомными компонентами или конкретных пациентов. Например, концентрацию можно повышать, чтобы снизить нагрузку жидкостью, связанную с лечением. Это может быть особенно желательным для пациентов, имеющих связанную с атеросклерозом застойную сердечную недостаточность или тяжелую гипертензию.
Альтернативно, липосомы, составленные из раздражающих липидов, можно разбавлять для уменьшения концентраций, чтобы уменьшить воспаление в месте введения.
- 9 007986
Липосомы могут быть, необязательно, связаны с рядом белков и полипептидов для повышения скорости переноса холестерина или способности липосом нагружаться холестерином. Особенно полезным является связывание аполипопротеинов с липосомами. Используемый в настоящем документе термин «связанный с липосомами» или «связывание с липосомами» указывает, что рассматриваемое соединение ковалентно или нековалентно связано с поверхностью липосомы или содержится, полностью или частично, во внутренней части липосомы. Аполипопротеин Аь аполипопротеин Ап и аполипопротеин Е в обычных случаях будут наиболее полезными аполипопротеинами для связывания с липосомами. Указанные аполипопротеины способствуют переносу холестерина и сложных эфиров холестерина в печень для метаболизма. Фосфатидилхолинстеролацилтрансфераза также является пригодной для метаболизирования свободного холестерина в сложные эфиры холестерина. Липосомы в фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут быть связаны с молекулами аполипопротеина Аь аполипопротеина Ап, аполипопротеина Е и фосфатидилхолинстеролацилтрансферазы, по отдельности или в любой комбинации и молярном соотношении. Дополнительные белки или другие небелковые молекулы также могут быть пригодными для связывания с липосомами для повышения стабильности или полупериода существования липосом и т.п. Последние включают, например, холестерин, связанные с полиэтиленгликолем фосфолипиды и ганглиозиды, стеролы, алкилсульфаты, бромид аммония, альбумин и т.п.
В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции для применения по настоящему изобретению можно изготавливать обычным способом, с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включая наполнители и вспомогательные вещества, которые облегчают обработку активных соединений с получением препаратов, которые можно использовать фармацевтически. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения указанные композиции включают стабилизаторы и/или антиоксиданты. Должным образом изготовленная композиция зависит от выбранного пути введения. Липосомы по настоящему изобретению могут быть в лиофилизированных формах, жидких формах или порошкообразных формах. В особых вариантах осуществления липосомы по настоящему изобретению находятся в порошкообразной форме, предпочтительно лиофилизированной форме, более предпочтительно в замороженной форме, и наиболее предпочтительно в жидкой форме.
Для особых вариантов осуществления липосомы по настоящему изобретению можно изготавливать в виде водных растворов для инъекций, предпочтительно, в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический раствор. Для чресслизистого введения в композиции используют агенты, способствующие проникновению, которые подходят для проникновения через выбранный барьер. Указанные агенты, способствующие проникновению, известны специалистам. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения местные или чрескожные композиции включают стабилизаторы и/или антиоксиданты.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединения можно помещать в композиции, которые легко вводить перорально, путем комбинирования липосом с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными специалистам. Указанные носители делают возможным изготовление соединений по настоящему изобретению в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, выталкивающих капсул, изготовленных из желатина, мягких или герметичных капсул, изготовленных из желатина и пластификатора, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п., для перорального введения пациенту, подвергаемому лечению. Помимо этого, можно добавлять стабилизаторы. Все композиции для перорального введения должны быть в дозировках, подходящих для указанного пути введения.
В особых вариантах осуществления настоящего изобретения, связанных с трансбуккальным введением, композиции могут иметь форму капель, таблеток или пастилок, изготовленных обычными способами. Липосомы можно изготавливать в форме композиций для парентерального введения путем инъекций, например, путем болюсных инъекций или непрерывной инфузии, как описано выше. В нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения композиции можно вводить путем непрерывной инфузии внутривенно, внутримышечно или подкожно. Композиции для инъекций могут быть представлены в дозированных лекарственных формах, например в ампулах или в упаковках для многократного использования, с добавлением консерванта. Композиции могут быть в таких формах как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.
Кроме того, суспензии липосом можно изготавливать в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, глицерин, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость липосом, что позволяет изготавливать высококонцентрированные растворы.
Альтернативно, активный ингредиент может быть в порошкообразной или лиофилизированной форме для объединения или повторного объединения с подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед использованием. Соединения также можно изготавливать в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
- 10 007986
Помимо композиций, описанные выше липосомы также можно изготавливать в виде препарата депо. Указанные композиции длительного действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения можно помещать в композиции с подходящими полимерами или гидрофобными материалами или ионообменными смолами или умеренно растворимыми производными.
Фармацевтические композиции также могут содержать подходящие твердые или гелеобразные носители или наполнители. Примеры указанных носителей или наполнителей включают, без ограничения, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.
3. Способы профилактики, лечения или ведения определенных заболеваний и других состояний организма с использованием липосом.
Описаны также способы профилактики, лечения или ведения ряда заболеваний и состояний организма, включая, без ограничения: артериосклероз, включая атеросклероз, флебосклероз или любое венозное состояние, при котором в интиме или внутренней оболочке вен образуются бляшки, содержащие холестерин или другой материал, острые коронарные синдромы, стенокардию, включая стабильную стенокардию и нестабильную стенокардию, воспаление или воспалительные заболевания, включая, без ограничения, воспаление сосудов и воспаление кожи, застойную сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца (ИБС), гипертензию, коронарные желудочковые аритмии, наджелудочковые аритмии, заболевание периферических сосудов, смертельный инфаркт миокарда, несмертельный инфаркт миокарда, ишемию, включая сердечно-сосудистую ишемию, гибернацию миокарда, преходящие нарушения мозгового кровообращения, ишемию, не связанную с сердечно-сосудистым заболеванием, включая ишемически-реперфузионное повреждение, такое как повреждение в результате операции на бедре, операции на колене, трансплантация органов или чрескожная внутрипросветная ангиопластика (РТСА), коронарную реперфузию, рестеноз, периоперативные (РС1) ишемические явления, пониженную потребность в реваскуляризации, редуцированную область инфаркта, нарушения свертываемости крови, тромбоцитопению, тромбоз глубоких вен, панкреатит, неалкогольный стеатогепатит (ΝΆΞΗ), диабетическую нейропатию, ретинопатию, болезненную диабетическую нейропатию, псориаз, критическую ишемию конечностей, хромоту, импотенцию, рак предстательной железы, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гипертриглицеридемию, любое стенотическое состояние, ведущее к ишемической патологии, диабет, включая диабет типа Ι и типа ΙΙ, ихтиоз, инсульт, чувствительные тромбоциты, разрыв чувствительных тромбоцитов, болезнь Альцгеймера, язвы нижних конечностей, тяжелую коронарную ишемию, лимфомы, катаракты, эндотелиальную дисфункцию, ксантомы, дисфункцию концевого органа, сосудистое заболевание, сосудистое заболевание, являющееся результатом курения и диабета, заболевание сонных и коронарных артерий, регресс и сморщивание уже существующих бляшек, комбинации хирургических процедур, которые приводят к повреждению эндотелия, эндотелиальное повреждение в результате хирургических процедур, заболеваемость, связанную с сосудистым заболеванием, изъязвление в просвете артерий, рестеноз в результате баллонной ангиопластики и симптомыпредвестники вышеперечисленных состояний.
Композиции и способы по настоящему изобретению можно использовать для повышения уровней НОЬ, повышения низких уровней НОЬ, понижения уровней ЬОЬ, понижения высоких уровней ЬОЬ, временного повышения уровней ЬОЬ, понижения уровней триглицеридов, повышения или понижения уровня других липидов, повышения стабильности бляшек или понижения вероятности разрыва бляшек, повышения или понижения вазодилятации, лечения или профилактики воспаления, лечения или профилактики воспалительных заболеваний или воспалительного ответа, укрепления или стабилизации гладкой мускулатуры и сосудистой интимы, стимуляции оттока внеклеточного холестерина для транспортировки в печень, модулирования иммунных ответов, мобилизации холестерина из атеросклеротических бляшек и модификации любой мембраны, клетки, ткани, органа и внеклеточной области и/или структуры, в которых модификации состава и/или функции были бы благоприятными. Композиции и способы по настоящему изобретению также заключают в себе местное применение и заживление ран.
Способы обычно включают введение липосомной композиции млекопитающему, предпочтительно человеку, имеющему заболевание или состояние; липосомная композиция включает липосомы, имеющие средний диаметр более 100 нм, предпочтительно от 100 до 250 нм, предпочтительно от 100 до 140 нм и более предпочтительно от 110 до 120 нм. В особых вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы, которые вводят субъектам, имеют средний диаметр от 100 до 110 нм, от 110 до 120 нм, от 120 до 130 нм, от 130 до 140 нм, от 140 до 150 нм, от 150 до 160 нм, от 160 до 170 нм, от 170 до 180 нм, от 180 до 190 нм или от 190 до 200 нм. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используемые липосомы представляют собой ЕТС-588 (патентованный продукт Екрепоп Тйетареибск, 1пс.), имеющие средний диаметр от 100 до 140 нм, предпочтительно от 110 до 120 нм, после изготовления.
Настоящие способы являются особенно подходящими для лечения атеросклеротических повреждений, а также перечисленных выше заболеваний и состояний организма, связанных с липидными нарушениями. В одном особом варианте осуществления способы по настоящему изобретению могут профилак
- 11 007986 тически ингибировать или предотвращать образование или экспансию атеросклеротических бляшек, уменьшать содержание холестерина в атеросклеротических бляшках и/или уменьшать объем атеросклеротических бляшек и, следовательно, степень любой обструкции просвета сосуда. Уменьшение объема бляшек будет обычно составлять по меньшей мере 5-30%, часто 50%, и, в некоторых случаях, 75% или более. Содержание холестерина обычно будет уменьшаться по меньшей мере на 10-30%, часто на 3050%, и, в некоторых случаях, на 75-85% или более. Холестерин может быть мобилизован из бляшек как прямым оттоком в липосомы, так и в липопротеины, которые впоследствии переносят холестерин в липосомы. По мере переноса холестерина в липосомы из липопротеинов, липопротеины могут опять получать холестерин из бляшек. Обычно, когда холестерин получен из липопротеинов, он переносится из НЭБ.
Способы можно использовать для лечения атеросклероза, а также другого заболевания и состояний организма у ряда животных и в ряде кровеносных сосудов. Обычно животным будет человек, хотя приматы, не являющиеся человеком, собаки, кошки, грызуны, лошади, коровы и т. п. также могут лечиться способами по настоящему изобретению. Атеросклероз любого кровеносного сосуда, такого как аорта, сонные артерии (общая, внутренняя и наружная), коронарные артерии, брыжеечные артерии, почечные артерии, подвздошные артерии, подколенные артерии и т. п. можно лечить способами по настоящему изобретению. Подобно этому, флебосклероз или любое венозное состояние, при котором в интиме или внутренней оболочке вен образуются бляшки, содержащие холестерин или другой материал, можно лечить способами по настоящему изобретению. Люди, которых можно лечить, включают детей младшего дошкольного и школьного возраста, подростков, взрослых и пожилых людей, которых ранее не лечили или которых ранее лечили по поводу заболеваний, связанных с холестерином. Способы по настоящему изобретению также включают лечение пациентов до, во время и после оперативных вмешательств, а также пациентов, имеющих конкретные заболевания или состояния организма, описанные в настоящем документе, и/или другие заболевания и состояния, не описанные в настоящем документе. В особых вариантах осуществления настоящего изобретения способы включают введение липосомных композиций, описанных в настоящем документе, пациентам, страдающим артериосклерозом, включая атеросклероз, флебосклероз или любое венозное состояние, при котором в интиме или внутренней оболочке вен образуются бляшки, содержащие холестерин или другой материал, острые коронарные синдромы, стенокардию, включая стабильную стенокардию и нестабильную стенокардию, воспаление или воспалительные заболевания, включая, без ограничения, воспаление сосудов и воспаление кожи, застойную сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца (ИБС), гипертензию, коронарные желудочковые аритмии, наджелудочковые аритмии, заболевание периферических сосудов, смертельный инфаркт миокарда, несмертельный инфаркт миокарда, ишемию, включая сердечно-сосудистую ишемию, гибернацию миокарда, преходящие нарушения мозгового кровообращения, ишемию, не связанную с сердечнососудистым заболеванием, включая ишемически-реперфузионное повреждение, такое как повреждение в результате операции на бедре, операции на колене, трансплантация органов или РТСА, коронарную реперфузию, рестеноз, периоперативные (РС1) ишемические явления, пониженную потребность в реваскуляризации, редуцированную область инфаркта, нарушения свертываемости крови, тромбоцитопению, тромбоз глубоких вен, панкреатит, неалкогольный стеатогепатит (ΝΑ8Η), диабетическую нейропатию, ретинопатию, болезненную диабетическую нейропатию, псориаз, критическую ишемию конечностей, хромоту, импотенцию, рак предстательной железы, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гипертриглицеридемию, любое стенотическое состояние, ведущее к ишемической патологии, диабет, включая диабет типа I и типа II, ихтиоз, инсульт, чувствительные тромбоциты, разрыв чувствительных тромбоцитов, болезнь Альцгеймера, язвы нижних конечностей, тяжелую коронарную ишемию, лимфомы, катаракты, эндотелиальную дисфункцию, ксантомы, дисфункцию концевого органа, сосудистое заболевание, сосудистое заболевание, являющееся результатом курения и диабета, заболевание сонных и коронарных артерий, регресс и сморщивание уже существующих бляшек, комбинации хирургических процедур, которые приводят к повреждению эндотелия, эндотелиальное повреждение в результате хирургических процедур, заболеваемость, связанную с сосудистым заболеванием, изъязвление в просвете артерий, рестеноз в результате баллонной ангиопластики и симптомы-предвестники вышеперечисленных состояний.
Липосомные композиции по настоящему изобретению также можно вводить пациентам для повышения уровней НЭБ. повышения низких уровней НЭБ. понижения уровней БОБ, понижения высоких уровней БОБ, временного повышения уровней БОБ, понижения уровней триглицеридов, повышения или понижения уровня других липидов, повышения стабильности бляшек или понижения вероятности разрыва бляшек, повышения или понижения вазодилятации, лечения или профилактики воспаления, лечения или профилактики воспалительных заболеваний или воспалительного ответа, укрепления или стабилизации гладкой мускулатуры и сосудистой интимы, стимуляции оттока внеклеточного холестерина для транспортировки в печень, модулирования иммунных ответов, мобилизации холестерина из атеросклеротических бляшек и модификации любой мембраны, клетки, ткани, органа и внеклеточной области и/или структуры, в которых модификации состава и/или функции были бы благоприятными. Композиции и способы по настоящему изобретению также заключают в себе местное применение и заживление ран.
Способы по настоящему изобретению также являются пригодными для профилактического лече
- 12 007986 ния, особенно для предупреждения рецидива или осложнений у пациентов, выздоравливающих после инвазивных процедур на сосудах. Участки сосудов с поврежденным эндотелием подвергаются повышенному риску образования атеросклеротических бляшек. Таким образом, инвазивные процедуры на сосудах, такие как коронарная ангиопластика, обходное шунтирование сосудов и другие процедуры, повреждающие эндотелиальный слой сосудов, можно выполнять в сочетании со способами по настоящему изобретению. Поскольку инвазивные процедуры повреждают эндотелий, липосомы действуют путем удаления холестерина из поврежденного участка и ингибируют или предотвращают образование или экспансию бляшек во время заживления эндотелия.
Гиперлипидемии также можно лечить способами по настоящему изобретению. Введение липосом, по отдельности или связанными с аполипопротеином ΛΣ и аполипопротеином Ап, аполипопротеином Е, индивидуумам, имеющим гипоальфолипопротеинемию врожденного или приобретенного происхождения, наследственную комбинированную гиперлипидемию и наследственную гиперхолестеринемию, представляет собой полезное лечение.
Липосомы, которые вводят в способах по настоящему изобретению, будут составлены из липидов, как описано выше. Липиды будут обычно в жидкокристаллическом состоянии при 37°С. Липиды также будут обычно включать один или более фосфолипидов, в некоторых случаях, фосфатидилхолин или фосфатидилглицерин, хотя липосомы могут быть составлены из многих других липидов, примеры которых описаны выше.
Липосомы можно вводить многими путями. Например, композиции можно вводить перорально или парентерально. Обычно композиции будут вводить парентерально, предпочтительно, внутривенно, или введение может быть внутримышечным, подкожным, интраперитонеальным, интраартериальным, интратекальным, через лимфатические сосуды, интраваскулярным. Введение может осуществляться через постоянный катетер или катетер, установленный непосредственно перед введением, через инфузию в вену помпой, через инфузию в вену шприцом или через инфузию в вену нагнетающим шприцом. В других вариантах осуществления настоящего изобретения введение может быть сублингвальным, трансбуккальным, чресслизистым, местным, ректальным, вагинальным или чрескожным. В особом варианте осуществления настоящего изобретения композиции по настоящему изобретению вводят местно для профилактики или лечения воспаления или в качестве вспомогательного средства для заживления ран. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы буду вводить внутривенно. Часто липосомы будут вводить в крупную центральную вену, такую как верхняя полая вена или нижняя полая вена, что позволяет вводить высококонцентрированные растворы в сосуды большого объема и кровотока. Липосомы можно вводить интраартериально до, во время или после процедур на сосудах, для доставки высокой концентрации непосредственно в пораженный сосуд. Липосомы может также вводить хирург местно, непосредственно в сосуды, во время открытого оперативного вмешательства. В некоторых случаях липосомы можно вводить перорально или чрескожным путем. Липосомы может также инкорпорировать в сосудистые стенты для продолжительного высвобождения после их установки. Это особенно эффективно для ангиопластического лечения рестеноза повреждений в коронарных артериях.
В особых вариантах осуществления липосомные композиции по настоящему изобретению можно вводить внутривенно, предпочтительно через инфузионный насос, со скоростью приблизительно 1-2 мл/мин, 2-3 мл/мин, 3-4 мл/мин, 4-5 мл/мин, 5-6 мл/мин, 6-7 мл/мин, 7-8 мл/мин, 8-9 мл/мин, 9-10 мл/мин, 10-11 мл/мин, 11-12 мл/мин, 12-13 мл/мин, 13-14 мл/мин, 14-15 мл/мин, 15-16 мл/мин, 16-17 мл/мин, 17-18 мл/мин, 18-19 мл/мин, 19-20 мл/мин, 20-30 мл/мин, 30-40 мл/мин, 40-50 мл/мин, 50-60 мл/мин, 60-70 мл/мин, 70-80 мл/мин, 80-90 мл/мин или 90-100 мл/мин; или с другой, заранее определенной скоростью введения. В особенно предпочтительном варианте осуществления липосомные композиции по настоящему изобретению вводят внутривенно через инфузионный насос, через шприцевой насос, 1У капельное внутривенное вливание и/или быстрое капельное внутривенное вливание со скоростью приблизительно 10 мл/мин. В другом варианте осуществления липосомные композиции по настоящему изобретению можно вводить посредством аппарата для диализа или афереза.
В других конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения концентрация липосом для внутривенной инфузии или другой формы введения может составлять приблизительно 1-10 мг/мл, 10-20 мг/мл, 20-30 мг/мл, 30-40 мг/мл, 40-50 мг/мл, 50-60 мг/мл, 60-70 мг/мл, 70-80 мг/мл, 80-90 мг/мл, 90-100 мг/мл, 100-110 мг/мл, 110-120 мг/мл, 120-130 мг/мл, 130-140 мг/мл, 140-150 мг/мл, 150-160 мг/мл, 160170 мг/мл, 170-180 мг/мл, 180-190 мг/мл, 190-200 мг/мл, 200-210 мг/мл, 210-220 мг/мл, 220-230 мг/мл, 230-240 мг/мл, 240-250 мг/мл, 250-260 мг/мл, 260-270 мг/мл, 270-280 мг/мл, 280-290 мг/мл, 290-300 мг/мл, 300-310 мг/мл, 310-320 мг/мл, 320-330 мг/мл, 330-340 мг/мл, 340-350 мг/мл, 350-360 мг/мл, 360370 мг/мл, 370-380 мг/мл, 380-390 мг/мл или 390-400 мг/мл; или другая, заранее определенная концентрация. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения концентрация липосом для внутривенной инфузии составляет приблизительно 200 мг/мл.
Способы по настоящему изобретению включают введение липосомных композиций по настоящему изобретению в терапевтических или профилактических целях животным, имеющим любое из упомянутых выше заболеваний или состояний организма или любое другое заболевание или состояние организма. Доза липосом может варьировать в зависимости от клинического состояния и размера субъекта или
- 13 007986 пациента, получающего лечение. В конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение охватывает дозы приблизительно от 20 до приблизительно 300 мг/кг, от 50 до приблизительно 200 мг/кг, и/или дозы, которые переносятся больными пациентами, являются эффективными для лечения и не имеют или уменьшают неблагоприятные эффекты.
В особых вариантах осуществления липосомы по настоящему изобретению вводят пациентам однократной или разделенными дозами от 50 до 300 мг/кг. В отдельных предпочтительных вариантах осуществления липосомы по настоящему изобретению пациентам однократной или разделенными дозами от 100 до 200 мг/кг и более предпочтительно от 150 до 200 мг/кг. В других более частных вариантах осуществления настоящего изобретения везикуловые частицы вводят пациентам однократной или разделенными дозами от 110 до 120 мг/кг, от 120 до 130 мг/кг, от 130 до 140 мг/кг, от 140 до 150 мг/кг, от 150 до 160 мг/кг, от 160 до 170 мг/кг, от 170 до 180 мг/кг, от 180 до 190 мг/кг или от 190 до 200 мг/кг. В других вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы вводят пациентам в фиксированных дозовых количествах или 0-1 г, 1-2 г, 2-3 г, 3-4 г, 4-5 г, 5-6 г, 6-7 г, 7-8 г, 8-9 г, 9-10 г, 10-11 г, 11-12 г, 12-13 г, 13-14 г, 14-15 г, 15-16 г, 16-17 г, 17-18 г, 18-19 г или 19-20 г.
В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения указанные дозовые количества (или другие дозовые количества липосом) вводят однократной или разделенными дозами с одним или более интервалов, составляющих 1 раз в день, через день, 1 раз в 3 дня, 1 раз в 4 дня, 1 раз в 5 дней, 1 раз в 6 дней, 1 раз в 7 дней, 1 раз в 8 дней, 1 раз в 9 дней, 1 раз в 10 дней, 1 раз в 11 дней, 1 раз в 12 дней, 1 раз в 13 дней, 1 раз в 14 дней, 1 раз в 2-3 недели, 1 раз в 3-4 недели, 1 раз в 4-5 недель, 1 раз в 5-6 недель, 1 раз в 6-7 недель, 1 раз в 7-8 недель, 1 раз в 2-3 месяца, 1 раз в 3-4 месяца, 1 раз в 4-5 месяцев, 1 раз в 5-6 месяцев, 1 раз в 6-7 месяцев, 1 раз в 7-8 месяцев, 1 раз в 8-9 месяцев, 1 раз в 9-10 месяцев, 1 раз в 10-11 месяцев, 1 раз в 11-12 месяцев, 1 раз в 1-2 года, 1 раз в 2-3 года, 1 раз в 3-4 года, 1 раз в 4-5 лет; или вводят иначе, с заранее определенными интервалами времени в течение заранее определенного периода лечения. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения интервал времени между дозовыми количествами во время курса лечения составляет 1 раз в неделю.
Предпочтительные периоды лечения для курса терапии могут отстоять от времени, когда была введена первая доза, приблизительно на 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 1-2 недели, 3-4 недели, 4-5 недель, 5-6 недель, 6-7 недель, 7-8 недель, 2-3 месяца, 3-4 месяца, 4-5 месяцев, 5-6 месяцев, 67 месяцев, 7-8 месяцев, 8-9 месяцев, 9-10 месяцев, 10-11 месяцев, 11-12 месяцев, 1-2 года, 2-3 года, 3-4 года и 4-5 лет.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения курс терапии может представлять собой цикл или быть прерывистым, когда соединения и композиции по настоящему изобретению вводят субъектам в течение ограниченного периода времени или до тех пор, пока неблагоприятные события или побочные эффекты не послужат основанием для уменьшения дозы или прекращения лечения на определенный период времени (период отдыха). Уменьшение дозы, прекращение лечения или продолжительность периода отдыха можно определить по усмотрению лечащего врача. После указанного периода отдыха или после исчезновения указанных неблагоприятных событий или других побочных эффектов или по решению лечащего врача лечение можно возобновить, если это требуется.
Переносимость, безопасность и эффективность (включая, без ограничения, уровни холестерина, печеночные ферменты, уровни в крови специфических детерминант или маркеров и физиологические факторы) можно оценивать до, во время или после курса терапии и/или во время различных периодов в течение прерывистого или циклического курса терапии. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения физиологические факторы, сосудистые изменения, стабильность бляшек, стенки сосудов и другие маркеры мониторируют с использованием визуализирующих методик, включая, без ограничений, например, ядерно-магнитный резонанс (ЯМР), внутрисосудистый ультразвук и методики оценки кровотока. Кровяные маркеры можно мониторировать с использованием анализов крови, известных специалистам. Во время или после завершения указанного мониторинга схему лечения можно соответственно модифицировать [включая изменения дозовых количеств, размера или распределения липосом, скоростей введения, концентрации липосом, количества доз, времени между интервалами или продолжительности периода(периодов) лечения].
Помимо этого липосомы по настоящему изобретению вводят пациентам в комбинации с другими лекарственными средствами, препаратами или агентами, регулирующими липидный обмен. Например, липосомы по настоящему изобретению можно вводить одновременно с ингибиторами НМО-СоА редуктазы, фибратами, секвестрантами желчных кислот, никотиновой кислотой и другими антигиперлипидемическими агентами, противодиабетическими агентами и/или агентами, контролирующими сахар крови, противовоспалительными агентами, антигипертензивными агентами, антикоагулянтами, миметиками Аро-ΑΙ и агентами, повышающими НОБ. от Екрегюп Тйегареийск 1пс., другими сердечно-сосудистыми агентами, известными специалистам, и их комбинациями.
В одном особом варианте осуществления липосомы по настоящему изобретению вводят пациентам, страдающим диабетом, одновременно с другими противодиабетическими агентами и/или агентами, контролирующими сахар крови. В других особых вариантах осуществления липосомы вводят для профилактики, лечения или ведения пациента, страдающего воспалением, воспалительным заболеванием, или для
- 14 007986 профилактики или уменьшения воспалительного ответа. В других конкретных вариантах осуществления липосомы по настоящему изобретению наносят местно на кожу для лечения кожного, подкожного или локализованного воспаления, или в качестве вспомогательного средства для заживления раны. В другом конкретном варианте осуществления липосомы по настоящему изобретению вводят для профилактики, ведения или лечения пациента, страдающего болезнью Альцгеймера. В другом конкретном варианте осуществления липосомы по настоящему изобретению вводят для профилактики, ведения или лечения пациента, страдающего атеросклерозом, флебосклерозом или флебосклероз или любым состоянием, при котором в интиме или внутренней оболочке кровеносных сосудов образуются бляшки, содержащие холестерин или другой материал. В другом конкретном варианте осуществления липосомы по настоящему изобретению вводят для профилактики, ведения или лечения пациента, страдающего ишемией, включая ишемию, не имеющую сердечно-сосудистого происхождения. В другом конкретном варианте осуществления липосомы по настоящему изобретению применяют для предварительного лечения пациентов до рекомендуемого оперативного вмешательства, которое может индуцировать ишемическиреперфузионное повреждение, такое как операции на бедре, операции на колене, трансплантация органов, РТСА.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения период лечения для курса терапии составляет не более 14 недель. В других особенно предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липосомы вводят в дозах от 5 до 200 мг/кг с 4-7-дневными интервалами, всего 1-4, 1-8 или 1-14 доз на каждый курс терапии. В другом особом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы вводят в дозах от 5 до 200 мг/кг 1 раз в неделю в течение приблизительно 4-16 недель, предпочтительно в течение приблизительно 10 недель (всего 10 курсов).
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему атеросклерозом, в отдельности или в комбинации с другими антисклеротическими агентами, в дозе 100 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 10 доз.
В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему атеросклерозом, в отдельности или в комбинации с другими антисклеротическими агентами, в дозе 150 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 12 доз.
В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему атеросклерозом, в отдельности или в комбинации с другими антисклеротическими агентами, в дозе 200 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 14 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему стенокардитической застойной сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, гипертензией или аритмиями, в отдельности или в комбинации с другими сердечно-сосудистыми агентами, в дозе 100 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 10 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему стенокардитической застойной сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, гипертензией или аритмиями, в отдельности или в комбинации с другими сердечно-сосудистыми агентами, в дозе 150 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 12 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему стенокардитической застойной сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, гипертензией или аритмиями, в отдельности или в комбинации с другими сердечно-сосудистыми агентами, в дозе 200 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 14 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм + 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему воспалением, в отдельности или в комбинации с другими противовоспалительными агентами, в дозе 100 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 10 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпоч
- 15 007986 тительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему воспалением, в отдельности или в комбинации с другими противовоспалительными агентами, в дозе 150 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 12 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему воспалением, в отдельности или в комбинации с другими противовоспалительными агентами, в дозе 200 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 14 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему ишемией, в отдельности или в комбинации с другими противоишемическими агентами, в дозе 100 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 10 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему ишемией, в отдельности или в комбинации с другими противоишемическими агентами, в дозе 150 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 12 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему ишемией, в отдельности или в комбинации с другими противоишемическими агентами, в дозе 200 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 14 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему гиперлипидемией, гиперлипопротеинемией, гипоальфалипопротеинемией, гипертриглицеридемией, в отдельности или в комбинации с другими антигиперлипидемическими, антигиперлипопротеинемическими, антигипоальфалипопротеинемическими или антигипертриглицеридемическими агентами, в дозе 100 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 10 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему гиперлипидемией, гиперлипопротеинемией, гипоальфалипопротеинемией, гипертриглицеридемией, в отдельности или в комбинации с другими антигиперлипидемическими, антигиперлипопротеинемическими, антигипоальфалипопротеинемическими или антигипертриглицеридемическими агентами, в дозе 150 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 12 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм + 50%, вводят пациенту, страдающему гиперлипидемией, гиперлипопротеинемией, гипоальфалипопротеинемией, гипертриглицеридемией, в отдельности или в комбинации с другими антигиперлипидемическими, антигиперлипопротеинемическими, антигипоальфалипопротеинемическими или антигипертриглицеридемическими агентами, в дозе 200 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 14 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему сердечно-сосудистым заболеванием и диабетом, в отдельности или в комбинации с другими противодиабетическими агентами и/или агентами, контролирующими сахар крови, и/или сердечно-сосудистыми агентами, в дозе 100 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 10 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему сердечно-сосудистым заболеванием и диабетом, в отдельности или в комбинации с другими противодиабетическими агентами и/или агентами, контролирующими сахар крови, и/или сердечно-сосудистыми агентами, в дозе 150 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 12 доз.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения липосомы в концентрации 50-200 мг/мл, имеющие средний диаметр 50-250 нм ± 50%, предпочтительно 100-140 нм ± 50%, более предпочтительно 110-120 нм ± 50%, вводят пациенту, страдающему сердечно-сосудистым заболеванием и диабетом, в отдельности или в комбинации с другими противодиабетическими агентами и/или агентами, кон
- 16 007986 тролирующими сахар крови, и/или сердечно-сосудистыми агентами, в дозе 200 мг/кг и со скоростью 10 мл/мин или выше, каждые 7 дней, всего 14 доз.
Схемы введения также включают болюсные введения или непрерывное инфузионное лечение, которое может включать использование ударной дозы, за которой следует поддерживающая доза. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения дозы будут постоянными в течение всего курса лечения. В других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения дозы будут варьировать. В особых вариантах осуществления настоящего изобретения липосомные композиции будут вводить только один раз, а в другом варианте осуществления настоящего изобретения - серийно, множественными дозами, и в другом варианте осуществления настоящего изобретения - множественными дозами, не последовательно. Продолжительность, схема лечения и режимы введения могут изменяться способами, хорошо известными специалистам. Измерения в сыворотке крови общего свободного холестерина, общего эстерифицированного холестерина, холестерина НОЬ, холестерина ЬОЬ и холестерина УБОБ можно использовать для оценки и модификации дозовых количеств и схем введения во время проведения лечения. По мере мобилизации холестерина из бляшек, общий сывороточный холестерин возрастает. Желательно, чтобы во время терапии общий сывороточный холестерин и холестерин НЭБ повышались, а эстерифицированный холестерин снижался (или изменялся минимально). Доза липосом для различных животных обычно будет приближаться к дозировке для человека, определенной с учетом массы тела. Пациенты, которых лечат указанными композициями и согласно указанным способам, могут быть любого возраста и могут иметь одно или более заболеваний или состояний организма, перечисленных выше, и/или других заболеваний и состояний.
Примеры
Следующие примеры предлагаются только для иллюстрации, но не для ограничения.
Пример 1. Множественные дозы липосом ЕТС-588 у пациентов с атеросклерозом.
Проводили исследование с использованием множественных доз, в ходе которого оценивали эффекты множественных доз липосом ЕТС-588 (исследование ЕТС-588-003) у пациентов-людей с атеросклерозом. Липосомы ЕТС-588 (200 мг/мл) вводили внутривенной инфузией с использованием инфузионного насоса. ЕТС-588 в плазме крови оценивали как фосфолипид (РЬ). Группы по дозам были следующими: плацебо (7 или 14 доз), 50 мг/кг (14 доз), 100 мг/кг (7 доз) или 200 мг/кг (7 доз). Дозы вводили с 4дневными интервалами (с.|4б) или 7-дневными интервалами (с.|7б). В исследовании принимали участие 42 пациента (мужчины: 36, женщины: 6), в возрасте от 44 до 76 лет (средний возраст составлял 63 ± 7 лет). Средняя масса тела пациентов составляла 87,7 кг ± 17,0 кг, с размахом от 52,4 кг до 147,7 кг. Средние исходные уровни холестерина НЭБ у пациентов составляли 36 ± 4 мг/дл, а средние исходные уровни общего холестерина у пациентов составляли 182 ± 36 мг/дл. Кроме того, следующий процент составляли пациенты с сердечно-сосудистым анамнезом сердечно-сосудистого заболевания: ишемическая болезнь сердца: 98%, заболевание периферических артерий: 2%, обходное шунтирование коронарных артерий: 57%, стабильная стенокардия: 29% и нестабильная стенокардия: 19%.
Общий и неэстерифицированный холестерин (ИС) и РЬ определяли стандартными автоматизированными способами.
Субъектов разделяли на экспериментальные группы в соответствии со схемой рандомизации. Безопасность и переносимость, лабораторные данные, показатели жизненно важных функций и неблагоприятные явления суммировали в каждый момент времени и для изменений между состоянием до введения и после введения с использованием описательной статистики. Фармакокинетические и фармакодинамические данные суммировали с использованием описательной статистики. Из 46 пациентов, которые принимали участие в исследовании, 36 действительно получали лекарственное средство, хотя 2 пациента были исключены из исследования до получения всех доз по причинам, не связанным с неблагоприятными событиями или побочными эффектами. Количество пациентов, которые сообщали о каких-либо неблагоприятных событиях (НС), составляло в сумме 26 (72%), а количество пациентов, которые сообщали о тяжелых неблагоприятных событиях (ТНС), составляло в сумме 5 (14%). Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, составляло 36, в то время как 33 пациента были включены в фармакокинетический и фармакодинамический анализы (с неполными фармакокинетическими данными по 3 пациентам). Также изучали влияние ЕТС-588 на эндотелиальную функцию (сосудистую структуру), маркеры воспаления и ядерно-магнитный резонанс (ЯМР).
Результаты представлены на фиг. 2 и 3. Результаты показывают, что мобилизация холестерина наблюдалась при всех дозах ЕТС-588, с разной эффективностью. Следующие неблагоприятные события и тяжелые неблагоприятные события зафиксированы в каждой группе.
- 17 007986
Группа дозы
| Категория неблагоприятного события (НС) | Плацебо (п=6) | 50 мг/кг Ч7с1 (п=4) | 50 мг/кг Я4с1 (п=4) | 100 мг/кг Ч7с1 (п=5) | 100 мг/кг (п=5) | 200 мг/кг (п=5) | 200 мг/кг д4<1 (п=7) |
| Любое НС | 4 (66,7%) | 4 (100%) | 2 (50,0%) | 5 (100%) | 3 (60,0%) | 2 (40,0%) | 6 (85,7%) |
| Любое ТНС | 0 | 0 | 1 (25,0%) | 0 | 1 (25,0%) | 1 (20,0%) | 2 (28,6%) |
| Любое прекращенное лечение | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Наиболее часто встречавшиеся неблагоприятные события у пациентов, у которых наблюдалось неблагоприятное событие по меньшей мере 1 раз, суммированы ниже. Тяжелые неблагоприятные события (контрактура шейки мочевого пузыря, боль в груди, гипергликемия или обострение диабета) были расценены лечащим врачом как не связанные с введением ЕТС-588:________________________
| Неблагоприятное событие (общее количество случаев) | Плацебо N=6 | 50 мг/кг N=8 | 100 мг/кг N=10 | 200 мг/кг N=12 |
| Головная боль (23) | 2 | 1 | 5 | 4 |
| Головокружение (6) | 1 | 3 | 0 | 0 |
| Усталость (6 ) | 0 | 0 | 2 | 3 |
| Тошнота (5) | 0 | 2 | 0 | 1 |
| Повышение 1фОВЯНОГО давления (4) | 0 | 2 | 1 | 0 |
| Боль в груди (3) | 0 | 1 | 1 | 0 |
В целом, результаты исследования ЕТС-588-003 предполагают, что липосомы ЕТС-588 мобилизуют холестерин дозозависимым образом, и что дозы 200 мг/кг или менее обычно являются безопасными и хорошо переносятся. Кроме того, как показано выше, семидневные интервалы между введениями доз, как представляется, являются оптимальными по сравнению с 4-дневными интервалами между введениями доз для липосом ЕТС-588, поскольку 7-дневные интервалы обеспечивают оптимальный клиренс фосфолипида и неэстерифицированного холестерина в сыворотке. Помимо этого, 7-дневные интервалы дозирования могут быть оптимальными по сравнению с 4-дневными интервалами, поскольку неблагоприятные события и тяжелые неблагоприятные события могут быть уменьшены или предотвращены.
Например, как показано в таблицах, выше, когда вводили 200 мг/кг с интервалами 7 дней, процент любых неблагоприятных событий составлял 40%, а любых тяжелых неблагоприятных событий составлял 20%. Напротив, когда вводили 200 мг/кг с интервалами 4 дня, процент любых неблагоприятных событий составлял 85,7%, а любых тяжелых неблагоприятных событий составлял 28,6%. Подобно этому, когда вводили 100 мг/кг с интервалами 7 дней, процент «любых тяжелых неблагоприятных событий» составлял 0%. Напротив, когда вводили 100 мг/кг с интервалами 4 дня, процент «любых тяжелых неблагоприятных событий» составлял 25%. Подобно этому, когда вводили 50 мг/кг с интервалами 7 дней, процент «любых тяжелых неблагоприятных событий» составлял 0%. Однако, когда вводили 50 мг/кг с интервалами 4 дня, процент «любых тяжелых неблагоприятных событий» составлял 25%.
Claims (25)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение липосом, включающих фосфолипиды и водный слой; указанные липосомы имеют- 18 007986 средний диаметр приблизительно от 50 до 250 нм и помещаются в композиции для использования однократной или разделенными дозами от 50 до 300 мг/кг для производства лекарственного средства для предотвращения, лечения или ведения ряда заболеваний или состояний организма.
- 2. Применение по п.1, в котором липосомы вводят в дозе от 50 до 300 мг/кг с интервалом от 4 до 10 дней.
- 3. Применение по п.1 или 2, в котором липосомы имеют средний диаметр приблизительно от 50 до 150 нм, или в котором липосомы имеют средний диаметр приблизительно от 50 до 200 нм, или в котором липосомы имеют средний диаметр приблизительно от 100 до 200 нм, или в котором липосомы имеют средний диаметр приблизительно от 100 до 250 нм, или в котором липосомы имеют средний диаметр приблизительно от 150 до 200 нм, или в котором липосомы имеют средний диаметр приблизительно от 150 до 250 нм.
- 4. Применение по любому из пп.1-3, в котором липосомы вводят в комбинации с другими фосфолипидными везикулами, выбранными из группы, состоящей из многослойных везикул, больших однослойных везикул, маленьких однослойных везикул и их смесей.
- 5. Применение по любому из пп.1-4, которое не вызывает значительного повышения или понижения уровней БЭБ у субъекта.
- 6. Применение по любому из пп.1-4, которое вызывает значительное повышение или понижение уровней БОБ у субъекта.
- 7. Применение по любому из пп.1-6, в котором фосфолипид выбирают из группы, состоящей из яичного фосфатидилхолина, яичного фосфатидилглицерина, дистеароилфосфатидилхолина или дистеароилфосфатидилглицерина, фосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, лецитина, бета, гликолипидов, гамма-дипальмитоил-альфа-лецитина, сфингомиелина, фосфатидилсерина, фосфатидной кислоты, хлорида N-(2,3 -ди(9-(2)-октадеценилокси))-проп-1 -ил-^^№триметиламмония, фосфатидилэтаноламина, лизолецитина, лизофосфатидилэтаноламина, фосфатидилинозита, цефалина, кардиолипина, цереброзидов, дицетилфосфата, диолеоилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилглицерина, диолеоилфосфатидилглицерина, пальмитоилолеоилфосфатидилхолина, дистеароилфосфатидилхолина, стеароилпальмитоилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дистеароилфосфатидилэтаноламина, димиристоилфосфатидилсерина, диолеоилфосфатидилхолина, олеоилпальмитоилфосфатидилхолина, липида, который находится в жидкокристаллической фазе при 37°С, и их смесей.
- 8. Применение по любому из пп.1-6, в котором фосфолипид представляет собой пальмитоилолеоилфосфатидилхолин.
- 9. Применение по любому из пп.1-8, в котором заболевание или состояние организма выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, флебосклероза или любого венозного состояния, при котором в интиме или внутренней оболочке вен образуются бляшки, содержащие холестерин или другой материал, острых коронарных синдромов, стенокардии, включая стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию, воспаления, воспаления сосудов, воспаления кожи, застойной сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца (ИБС), желудочковых аритмий, заболевания периферических сосудов, инфаркта миокарда, начала смертельного инфаркта миокарда, несмертельного инфаркта миокарда, ишемии, сердечно-сосудистой ишемии, преходящих нарушений мозгового кровообращения, ишемии, не связанной с сердечно-сосудистым заболеванием, ишемически-реперфузионного повреждения, пониженной потребности в реваскуляризации, нарушений свертываемости крови, тромбоцитопении, тромбоза глубоких вен, панкреатита, неалкогольного стеатогепатита, диабетической нейропатии, ретинопатии, болезненной диабетической нейропатии, хромоты, псориаза, критической ишемии конечностей, импотенции, гиперлипидемии, гиперлипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гипертриглицеридемии, любого стенотического состояния, ведущего к ишемической патологии, диабета, включая диабет типа I и типа II, ихтиоза, удара, чувствительных тромбоцитов, болезни Альцгеймера, язв нижних конечностей, тяжелой коронарной ишемии, лимфом, катаракт, эндотелиальной дисфункции, ксантом, дисфункции концевого органа, сосудистого заболевания, сосудистого заболевания, являющегося результатом курения и диабета, заболевания сонных и коронарных артерий, регресса и сморщивания уже существующих бляшек, нестабильных бляшек, слабой интимы сосудов, нестабильной интимы сосудов, повреждения эндотелия, эндотелиального повреждения в результате хирургических процедур, заболеваемости, связанной с сосудистым заболеванием, изъязвления в просвете артерий, рестеноза в результате баллонной ангиопластики и симптомов-предвестников вышеперечисленных состояний.
- 10. Применение по любому из пп.1-9, в котором лечение укрепляет интиму сосудов, стимулирует отток внеклеточного холестерина для транспорта в печень, модулирует иммунные ответы, мобилизует холестерин из атеросклеротических бляшек, способствует заживлению ран, модифицирует любую мембрану, клетку, ткань, орган, внеклеточную область или структуру организма.
- 11. Применение по любому из пп.1-10, в котором липосомы вводят в комбинации или дополнительно связанными с соединениями, выбранными из группы, состоящей из пептидов, параоксоназы, липопротеинлипазы, Аро Α-Σ и миметиков, вариантов Α4 и их комбинаций.
- 12. Применение по любому из пп.1-11, в котором липосомы вводят в комбинации с малыми моле- 19 007986 кулами или лекарственными средствами, которые влияют на уровни холестерина.
- 13. Применение по п.12, в котором малая молекула представляет собой статин, воссозданный НОЬ, малый НОЬ или синтетическую миметическую липопротеиновую частицу НОЬ.
- 14. Применение по любому из пп.1-13, в котором липосомы вводят в комбинации с одним или более сердечно-сосудистых агентов, противодиабетических агентов или других терапевтических веществ.
- 15. Применение по п.14, в котором сердечно-сосудистый агент выбран из группы, состоящей из малых молекул, статинов, аспирина, бета-блокаторов, включая клопидодрел, блокаторов кальциевых каналов, гепарина, включая низкомолекулярный гепарин, агентов, понижающих уровень глюкозы в крови, нитратов, ингибиторов 11Ь/111а, ингибиторов АПФ, фибратов и секвестрантов желчных кислот.
- 16. Применение по любому из пп.1-15, в котором липосомы вводят в дозе приблизительно 50 мг/кг приблизительно каждые 7 дней, или в котором липосомы вводят в дозе приблизительно 100 мг/кг приблизительно каждые 7 дней, или в котором липосомы вводят в дозе приблизительно 150 мг/кг приблизительно каждые 7 дней, или в котором липосомы вводят в дозе приблизительно 200 мг/кг приблизительно каждые 7 дней, или в котором липосомы вводят в дозе приблизительно 250 мг/кг приблизительно каждые 7 дней, или в котором липосомы вводят в дозе приблизительно 300 мг/кг приблизительно каждые 7 дней.
- 17. Применение по любому из пп.1-16, в котором липосомы вводят однократно.
- 18. Применение по любому из пп.1-16, в котором липосомы вводят дважды с 4-7-дневными интервалами, или в котором липосомы вводят 3 раза с 4-7-дневными интервалами, или в котором липосомы вводят 4 раза с 4-7-дневными интервалами, или в котором липосомы вводят 5 раз с 4-7-дневными интервалами, или в котором липосомы вводят 6 раз с 4-7-дневными интервалами, или в котором липосомы вводят 7 раз с 4-7-дневными интервалами, или в котором липосомы вводят 8 раз с 4-7-дневными интервалами, или в котором липосомы вводят 9 раз с 4-7-дневными интервалами, или в котором липосомы вводят 10 раз с 4-7-дневными интервалами, или в котором липосомы вводят 11 раз с 4-7-дневными интервалами, или в котором липосомы вводят 12 раз с 4-7-дневными интервалами, или в котором липосомы вводят 13 раз с 4-7-дневными интервалами, или в котором липосомы вводят 14 раз с 4-7-дневными интервалами.
- 19. Применение по любому из пп.1-16, в котором липосомы вводят 2-14 раз с недельными интервалами, или в котором липосомы вводят 2-14 раз с двухнедельными интервалами, или в котором липосомы вводят 2-14 раз с месячными интервалами, или в котором липосомы вводят 2-14 раз с 2-месячными интервалами, или в котором липосомы вводят 2-14 раз с 3-месячными интервалами, или в котором липосомы вводят 2-14 раз с 4-месячными интервалами, или в котором липосомы вводят 2-14 раз с 5-месячными интервалами, или в котором липосомы вводят 2-14 раз с 6-месячными интервалами, или в котором липосомы вводят 2-14 раз с 7-месячными интервалами, или в котором липосомы вводят 2-14 раз с 8месячными интервалами, или в котором липосомы вводят 2-14 раз с 9-месячными интервалами, или в котором липосомы вводят 2-14 раз с 10-месячными интервалами, или в котором липосомы вводят 2-14 раз с 11-месячными интервалами, или в котором липосомы вводят 2-14 раз с 3-годичными интервалами, или в котором липосомы вводят 2-14 раз с 4-годичными интервалами.
- 20. Применение липосом, имеющих средний размер частиц от 50 до 250 нм, в дозе от 100 до 200 мг/кг, для производства лекарственного средства для снижения содержания холестерина в периферической ткани с одновременным снижением или исключением неблагоприятных эффектов, связанных с липосомной терапией.
- 21. Применение липосом в дозах от 100 до 200 мг/кг для производства лекарственного средства для введения однократной или множественными дозами каждые 7 или более дней для предупреждения или лечения заболевания или расстройства, связанного с патологическими уровнями холестерина.
- 22. Применение по п.20, в котором введение осуществляют 1 раз каждые 7 дней.
- 23. Применение по п.20, в котором введение осуществляют от 6 до 14 раз.
- 24. Применение липосом, имеющих средний размер частиц от 50 до 250 нм, в дозе от 100 до 200 мг/кг, для производства лекарственного средства для введения каждые 4 или более дней для понижения уровней холестерина у больного человека.
- 25. Применение по п.23, дополнительно включающее введение указанных липосом в комбинации с одним или более сердечно-сосудистых агентов, противодиабетических агентов и/или агентов, контролирующий уровень сахара в крови, и/или других терапевтических агентов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37040902P | 2002-04-05 | 2002-04-05 | |
| PCT/US2003/010339 WO2003086351A1 (en) | 2002-04-05 | 2003-04-04 | Compositions and methods for dosing liposomes of certain sizes to treat or prevent disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200401317A1 EA200401317A1 (ru) | 2005-06-30 |
| EA007986B1 true EA007986B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=29250522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401317A EA007986B1 (ru) | 2002-04-05 | 2003-04-04 | Применение липосом определенных размеров для лечения или предотвращения заболевания |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040009216A1 (ru) |
| EP (1) | EP1501482A1 (ru) |
| JP (1) | JP2005527582A (ru) |
| KR (1) | KR20050009988A (ru) |
| CN (1) | CN1655764A (ru) |
| AP (1) | AP2004003157A0 (ru) |
| AU (1) | AU2003230800A1 (ru) |
| BR (1) | BR0309030A (ru) |
| CA (1) | CA2480763A1 (ru) |
| CR (1) | CR7563A (ru) |
| EA (1) | EA007986B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP045409A (ru) |
| HR (1) | HRP20040915A2 (ru) |
| IL (1) | IL164370A0 (ru) |
| IS (1) | IS7493A (ru) |
| MA (1) | MA27298A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04009692A (ru) |
| NO (1) | NO20044751L (ru) |
| NZ (1) | NZ535900A (ru) |
| OA (1) | OA12799A (ru) |
| PL (1) | PL372689A1 (ru) |
| RS (1) | RS87704A (ru) |
| TN (1) | TNSN04190A1 (ru) |
| UA (1) | UA80121C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003086351A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200407947B (ru) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003275842A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Vasogen Ireland Limited | Cyclooxygenase regulation with pg liposomes |
| WO2004037271A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Vasogen Ireland Limited | Cyclooxygenase regulation with ps liposomes |
| US10517883B2 (en) | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
| AU2004257375A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-01-27 | Vasogen Ireland Limited | Liposomes containing phosphate glycerol groups for treating acute inflammatory condition |
| WO2005107461A2 (en) * | 2004-04-07 | 2005-11-17 | The General Hospital Corporation | Modulating lymphatic function |
| EP1838352A4 (en) * | 2004-11-23 | 2012-03-14 | Med College Georgia Res Inst | METHOD AND COMPOSITIONS FOR MODULATING THE KERATINOCYTE FUNCTION |
| KR100891595B1 (ko) * | 2005-02-28 | 2009-04-03 | 주식회사 케이티앤지 | 혈액 단백질의 삼출을 감소시키는 조성물 |
| KR100768265B1 (ko) * | 2005-11-10 | 2007-10-17 | 한국화학연구원 | 혈액내 순환시간을 향상시키기 위한 헤파린이 수식된리포솜 및 이의 제조방법 |
| JP4395658B2 (ja) * | 2005-11-17 | 2010-01-13 | エムジーファーマ株式会社 | コレステロール再上昇抑制用組成物およびその用法 |
| US8697120B2 (en) * | 2006-05-01 | 2014-04-15 | Johns Hopkins University | Method and use of nano-scale devices for reduction of tissue injury in ischemic and reperfusion injury |
| EP2584047B1 (en) | 2006-05-11 | 2014-11-19 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the PCSK9 gene |
| AU2009241591A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-11-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Optimized methods for delivery of DSRNA targeting the PCSK9 gene |
| CA2754043A1 (en) * | 2009-03-12 | 2010-09-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes |
| WO2010129709A1 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid compositions |
| MX349417B (es) * | 2009-06-03 | 2017-07-28 | Charles Mayo John | Formulaciones para el tratamiento de dolor de tejido profundo. |
| SMT201800499T1 (it) * | 2009-06-10 | 2018-11-09 | Arbutus Biopharma Corp | Formulazione lipidica migliorata |
| US9051567B2 (en) | 2009-06-15 | 2015-06-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Methods for increasing efficacy of lipid formulated siRNA |
| NZ597504A (en) * | 2009-06-15 | 2013-10-25 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Lipid formulated dsrna targeting the pcsk9 gene |
| WO2011059262A2 (ko) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | 경북대학교 산학협력단 | 사멸세포 표적 펩타이드, 표지물질 및 치료제를 포함하는 리포솜의 아포토시스 관련 질환의 예방, 치료 또는 치료진단을 위한 용도 |
| CN103889411B (zh) | 2011-07-15 | 2018-03-16 | 纽斯尔特科学公司 | 用于调节代谢途径的组合物和方法 |
| SG10201709195TA (en) | 2012-11-13 | 2017-12-28 | Nusirt Sciences Inc | Compositions and methods for increasing energy metabolism |
| EP3336187A1 (en) | 2012-12-05 | 2018-06-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Pcsk9 irna compositions and methods of use thereof |
| US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
| CN104422750B (zh) * | 2013-09-05 | 2016-02-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种烟叶中磷脂酰乙醇胺与甘油三酯含量的检测方法 |
| WO2015108134A1 (ja) * | 2014-01-17 | 2015-07-23 | 株式会社西崎創薬研究所 | Ｇｌｕｔ４エンドサイトーシス抑制剤 |
| CN110279654B (zh) * | 2019-07-22 | 2023-02-03 | 苏州大学附属第一医院 | 缓释阿司匹林脂质体水凝胶、制备方法及其在制备治疗复发性腰椎间盘突出症药物中的应用 |
| EP4257140A4 (en) * | 2020-12-04 | 2024-11-06 | Regimmune Corporation | PREPARATION OF LIPOSOMES CONTAINING A CD1D LIGAND COMPOUND WITH IMPROVED PHARMACOKINETICS |
| US12133966B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-11-05 | Regina E. HERZLINGER | Methods, systems, and apparatus for administering an antibody treatment via infusion |
| US11806507B2 (en) | 2020-12-22 | 2023-11-07 | Regina E. HERZLINGER | Methods, systems, and apparatus for administering an antibody treatment via infusion |
| KR20240014039A (ko) * | 2020-12-22 | 2024-01-31 | 레지나 이. 헤르츠링거 | 급속 주입을 통해 모노클로날 및/또는 폴리클로날 항체치료를 투여하기 위한 방법, 시스템, 및 장치 |
| KR20250114904A (ko) * | 2024-01-22 | 2025-07-29 | 연세대학교 산학협력단 | 단핵구에 탑재되는 리포좀을 포함하는 약물 전달체 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5746223A (en) * | 1996-10-11 | 1998-05-05 | Williams; Kevin Jon | Method of forcing the reverse transport of cholesterol from a body part to the liver while avoiding harmful disruptions of hepatic cholesterol homeostasis |
| US6139871A (en) * | 1995-07-26 | 2000-10-31 | The University Of British Columbia | Liposome compositions and methods for the treatment of atherosclerosis |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4217344A (en) * | 1976-06-23 | 1980-08-12 | L'oreal | Compositions containing aqueous dispersions of lipid spheres |
| JPS5348976A (en) * | 1976-10-18 | 1978-05-02 | Nippon Zeon Co Ltd | Mass transfer apparatus of hollow fiber type |
| US4186183A (en) * | 1978-03-29 | 1980-01-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis |
| US4247393A (en) * | 1979-01-11 | 1981-01-27 | Wallace Richard A | Hemodialysis assist device |
| US4261975A (en) * | 1979-09-19 | 1981-04-14 | Merck & Co., Inc. | Viral liposome particle |
| DE3276390D1 (en) * | 1981-09-10 | 1987-06-25 | Intermedicat Gmbh | Method for the selective extracorporeal precipitation of low-density lipoproteins from serum or plasma |
| US4485054A (en) * | 1982-10-04 | 1984-11-27 | Lipoderm Pharmaceuticals Limited | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
| US4532089A (en) * | 1984-01-14 | 1985-07-30 | Northwestern University | Method of preparing giant size liposomes |
| US4663167A (en) * | 1984-04-16 | 1987-05-05 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Composition and method for treatment of disseminated fungal infections in mammals |
| US4978654A (en) * | 1984-04-16 | 1990-12-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Composition and method for treatment of disseminated fungal infections in mammals |
| US5077056A (en) * | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
| US4946787A (en) * | 1985-01-07 | 1990-08-07 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-(ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
| EP0223831B1 (en) * | 1985-05-22 | 1992-07-15 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
| US4774085A (en) * | 1985-07-09 | 1988-09-27 | 501 Board of Regents, Univ. of Texas | Pharmaceutical administration systems containing a mixture of immunomodulators |
| US4812314A (en) * | 1986-02-24 | 1989-03-14 | Yissum Research & Dev. Co. Of The Hebrew Univ. Of Jerusalem And Hadassah Medical Organization | Lipid replacement therapy |
| US5252263A (en) * | 1986-06-16 | 1993-10-12 | The Liposome Company, Inc. | Induction of asymmetry in vesicles |
| US5204112A (en) * | 1986-06-16 | 1993-04-20 | The Liposome Company, Inc. | Induction of asymmetry in vesicles |
| US4804539A (en) * | 1986-07-28 | 1989-02-14 | Liposome Technology, Inc. | Ophthalmic liposomes |
| US5258499A (en) * | 1988-05-16 | 1993-11-02 | Vestar, Inc. | Liposome targeting using receptor specific ligands |
| US5219994A (en) * | 1988-11-08 | 1993-06-15 | W. Alton Jones Cell Science Center, Inc. | Inhibitor of tissue factor activity |
| US5015483A (en) * | 1989-02-09 | 1991-05-14 | Nabisco Brands, Inc. | Liposome composition for the stabilization of oxidizable substances |
| WO1990012595A1 (en) * | 1989-04-18 | 1990-11-01 | Vestar, Inc. | Liposomal targeting of ischemic tissue |
| US5225212A (en) * | 1989-10-20 | 1993-07-06 | Liposome Technology, Inc. | Microreservoir liposome composition and method |
| US5013556A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| DE4018767A1 (de) * | 1990-06-12 | 1991-12-19 | Braun Melsungen Ag | Wirkstofffreie liposomen zur behandlung von atherosklerose |
| US5231090A (en) * | 1990-07-30 | 1993-07-27 | University Of Miami | Treatment for hypercholesterolemia |
| US5556637A (en) * | 1990-08-06 | 1996-09-17 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Water containing liposome system |
| JPH04305879A (ja) * | 1990-09-12 | 1992-10-28 | Fuji Electric Co Ltd | ディスク記憶装置のヘッド操作用可動体の拘束装置 |
| US5180366A (en) * | 1990-10-10 | 1993-01-19 | Woods W T | Apparatus and method for angioplasty and for preventing re-stenosis |
| US5405832A (en) * | 1991-11-27 | 1995-04-11 | Immtech International Inc. | Method of treating non-streptococcal bacterial infections |
| US5219888A (en) * | 1992-03-31 | 1993-06-15 | American Cyanamid Company | Use of retinoids for the treatment of coronary artery disease |
| US5250060A (en) * | 1992-06-26 | 1993-10-05 | Carbo Paul L | Angioplasty apparatus |
| US5637315A (en) * | 1993-01-04 | 1997-06-10 | Thomas Jefferson University | Treatment of disease states induced by oxidative stress |
| US5595756A (en) * | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
| US6312719B1 (en) * | 1994-03-04 | 2001-11-06 | The University Of British Columbia | Liposome compositions and methods for the treatment of atherosclerosis |
| US6773719B2 (en) * | 1994-03-04 | 2004-08-10 | Esperion Luv Development, Inc. | Liposomal compositions, and methods of using liposomal compositions to treat dislipidemias |
| US5599306A (en) * | 1994-04-01 | 1997-02-04 | Localmed, Inc. | Method and apparatus for providing external perfusion lumens on balloon catheters |
| US5622715A (en) * | 1994-06-10 | 1997-04-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of improving renal function |
| US5753613A (en) * | 1994-09-30 | 1998-05-19 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Compositions for the introduction of polyanionic materials into cells |
| US5674488A (en) * | 1994-10-07 | 1997-10-07 | Reich; John J. | Method for prevention and treatment of hyperchlolesterolemia by in vivo hydrogenation of cholesterol |
| DE69527212T2 (de) * | 1994-11-23 | 2003-02-20 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Absorbierender artikel mit einem verbundabsorptionskern |
| US5489611A (en) * | 1995-02-10 | 1996-02-06 | Warner-Lambert Company | Method for lowering plasma levels of lipoprotein (a) |
| US5705385A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
| US5741514A (en) * | 1995-08-31 | 1998-04-21 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method for reducing serum lipoprotein(a) concentration |
| CA2231547A1 (en) * | 1995-10-11 | 1997-04-17 | Kevin Jon Williams | Liposomal compositions and methods of using them |
| US5846691A (en) * | 1996-07-08 | 1998-12-08 | Polyfibron Technologies, Inc. | Composite relief image printing plates and methods for preparing same |
| US6056973A (en) * | 1996-10-11 | 2000-05-02 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method of preparation |
| US6180660B1 (en) * | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
| US6046166A (en) * | 1997-09-29 | 2000-04-04 | Jean-Louis Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| US6004925A (en) * | 1997-09-29 | 1999-12-21 | J. L. Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| US6037323A (en) * | 1997-09-29 | 2000-03-14 | Jean-Louis Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| US6287590B1 (en) * | 1997-10-02 | 2001-09-11 | Esperion Therapeutics, Inc. | Peptide/lipid complex formation by co-lyophilization |
| HK1047082B (zh) * | 1999-04-01 | 2008-06-06 | 埃斯佩里安医疗公司 | 醚化合物，及其组合物和用途 |
| EP1183011A4 (en) * | 1999-05-14 | 2005-01-19 | Esperion Luv Dev Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF ANGINA AND / OR SIMILAR ILLNESSES AND THE MEDICINAL PRODUCTS AND KITS THEREOF |
| WO2003026588A2 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Esperion Therapeutics, Inc. | Methods and apparatus for extrusion of vesicles at high pressure |
-
2003
- 2003-03-31 US US10/403,402 patent/US20040009216A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-04 JP JP2003583374A patent/JP2005527582A/ja active Pending
- 2003-04-04 MX MXPA04009692A patent/MXPA04009692A/es unknown
- 2003-04-04 WO PCT/US2003/010339 patent/WO2003086351A1/en not_active Ceased
- 2003-04-04 BR BR0309030-2A patent/BR0309030A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 AU AU2003230800A patent/AU2003230800A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-04 NZ NZ535900A patent/NZ535900A/en unknown
- 2003-04-04 UA UA20041108994A patent/UA80121C2/uk unknown
- 2003-04-04 CN CNA038125668A patent/CN1655764A/zh active Pending
- 2003-04-04 EP EP03723897A patent/EP1501482A1/en not_active Withdrawn
- 2003-04-04 RS YU87704A patent/RS87704A/sr unknown
- 2003-04-04 AP APAP/P/2004/003157A patent/AP2004003157A0/en unknown
- 2003-04-04 KR KR10-2004-7015874A patent/KR20050009988A/ko not_active Ceased
- 2003-04-04 CA CA002480763A patent/CA2480763A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-04 IL IL16437003A patent/IL164370A0/xx unknown
- 2003-04-04 HR HR20040915A patent/HRP20040915A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-04-04 OA OA1200400268A patent/OA12799A/en unknown
- 2003-04-04 PL PL03372689A patent/PL372689A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-04-04 EA EA200401317A patent/EA007986B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-01 ZA ZA200407947A patent/ZA200407947B/en unknown
- 2004-10-04 MA MA27886A patent/MA27298A1/fr unknown
- 2004-10-04 TN TNP2004000190A patent/TNSN04190A1/en unknown
- 2004-10-08 IS IS7493A patent/IS7493A/is unknown
- 2004-11-02 CR CR7563A patent/CR7563A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-11-02 NO NO20044751A patent/NO20044751L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-11-04 EC EC2004005409A patent/ECSP045409A/es unknown
-
2008
- 2008-02-21 US US12/070,949 patent/US20080213351A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6139871A (en) * | 1995-07-26 | 2000-10-31 | The University Of British Columbia | Liposome compositions and methods for the treatment of atherosclerosis |
| US5746223A (en) * | 1996-10-11 | 1998-05-05 | Williams; Kevin Jon | Method of forcing the reverse transport of cholesterol from a body part to the liver while avoiding harmful disruptions of hepatic cholesterol homeostasis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200401317A1 (ru) | 2005-06-30 |
| US20040009216A1 (en) | 2004-01-15 |
| WO2003086351A1 (en) | 2003-10-23 |
| NO20044751L (no) | 2004-12-20 |
| PL372689A1 (en) | 2005-07-25 |
| KR20050009988A (ko) | 2005-01-26 |
| US20080213351A1 (en) | 2008-09-04 |
| OA12799A (en) | 2006-07-11 |
| BR0309030A (pt) | 2005-02-01 |
| JP2005527582A (ja) | 2005-09-15 |
| CA2480763A1 (en) | 2003-10-23 |
| RS87704A (sr) | 2006-12-15 |
| MXPA04009692A (es) | 2006-03-08 |
| ZA200407947B (en) | 2006-07-26 |
| HRP20040915A2 (en) | 2005-02-28 |
| MA27298A1 (fr) | 2005-05-02 |
| TNSN04190A1 (en) | 2007-03-12 |
| UA80121C2 (en) | 2007-08-27 |
| AP2004003157A0 (en) | 2004-12-31 |
| IS7493A (is) | 2004-10-08 |
| NZ535900A (en) | 2008-08-29 |
| EP1501482A1 (en) | 2005-02-02 |
| CR7563A (es) | 2005-09-20 |
| CN1655764A (zh) | 2005-08-17 |
| ECSP045409A (es) | 2005-03-10 |
| IL164370A0 (en) | 2005-12-18 |
| AU2003230800A1 (en) | 2003-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007986B1 (ru) | Применение липосом определенных размеров для лечения или предотвращения заболевания | |
| Torchilin et al. | Targeted accumulation of polyethylene glycol‐coated immunoliposomes in infarcted rabbit myocardium | |
| JP6535281B2 (ja) | 関節炎の処置方法 | |
| US7101570B2 (en) | Liposome compositions and methods for the treatment of atherosclerosis | |
| JP4598908B2 (ja) | カチオン性リポソームとポリデオキシリボヌクレオチドとの複合体 | |
| WO1995023592A1 (en) | Liposome compositions and methods for the treatment of atherosclerosis | |
| JP7485366B2 (ja) | 活性化ｃｄ４４分子を標的とするセラソーム送達システム、その調製方法および使用 | |
| AU2004203419A1 (en) | Method of treating angina and/or anginal equivalents, and preparation of pharmaceutical compositions related thereto | |
| US5741514A (en) | Method for reducing serum lipoprotein(a) concentration | |
| US6261597B1 (en) | Method for treating periodontal disease | |
| US20150157610A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating inflammatory disease | |
| JP2009530318A (ja) | 加水分解時に分子内環化反応を行うホスホリパーゼａ２分解性脂質を含む脂質ベース薬剤送達系 | |
| US20070298094A1 (en) | Medicinal Composition, Preparation and Combined Preparation | |
| Zhou et al. | Biopharmaceutics of boronated radiosensitizers: Liposomal formulation of MnBOPP (manganese chelate of 2, 4‐(α, β‐dihydroxyethyl) deuterioporphyrin IX) and comparative toxicity in mice | |
| JP2007224032A (ja) | 黄斑変性症及び関連する眼の病気の治療方法 | |
| HK40102572B (zh) | 靶向动脉粥样硬化脂质体纳米载体递送系统及其制备方法 | |
| HK40102572A (zh) | 靶向动脉粥样硬化脂质体纳米载体递送系统及其制备方法 | |
| HK1093869B (en) | Pharmaceutical formulations, methods and dosing regimens for the treatment and prevention of acute coronary syndromes | |
| HK1093869A1 (en) | Pharmaceutical formulations, methods and dosing regimens for the treatment and prevention of acute coronary syndromes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |