[go: up one dir, main page]

EA007165B1 - Производные замещенного 2-пиримидинил-6, 7, 8, 9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она и 7-пиримидинил-2,3-дигидроимидазо[1, 2-а]пиримидин-5( 1н )она для нейродегенеративных нарушений - Google Patents

Производные замещенного 2-пиримидинил-6, 7, 8, 9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она и 7-пиримидинил-2,3-дигидроимидазо[1, 2-а]пиримидин-5( 1н )она для нейродегенеративных нарушений Download PDF

Info

Publication number
EA007165B1
EA007165B1 EA200400236A EA200400236A EA007165B1 EA 007165 B1 EA007165 B1 EA 007165B1 EA 200400236 A EA200400236 A EA 200400236A EA 200400236 A EA200400236 A EA 200400236A EA 007165 B1 EA007165 B1 EA 007165B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
tetrahydropyrimido
dimethyl
group
pyrimidine
Prior art date
Application number
EA200400236A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400236A1 (ru
Inventor
Тьерри Галле
Патрик Ларденуа
Алистер Локхид
Северен Маргери
Ален Неделек
Мурад Саади
Франк Словински
Филипп Йеш
Original Assignee
Санофи-Авентис
Мицубиси Фарма Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP01402431A external-priority patent/EP1295884A1/en
Priority claimed from EP02290488A external-priority patent/EP1340760A1/en
Application filed by Санофи-Авентис, Мицубиси Фарма Корпорейшн filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200400236A1 publication Critical patent/EA200400236A1/ru
Publication of EA007165B1 publication Critical patent/EA007165B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к производному пиримидона, представленному формулой (I), или его соли, где X представляет собой два атома водорода, атом серы, атом кислорода или Cалкильную группу и атом водорода; Y представляет собой связь, этениленовую группу, этиниленовую группу, атом кислорода, атом серы, сульфонильную группу, сульфоксидную группу, карбонильную группу, возможно замещенный атом азота; или возможно замещенную метиленовую группу; R1 представляет собой возможно замещенную пиримидиновую группу; R2 может представлять собой Cалкильную группу, возможно замещенную Сарилокси или Сариламиногруппой; Cциклоалкильную группу, Cалкилтиогруппу, Cалкоксигруппу, Cпергалогенированную алкильную группу, Cгалогенированную алкильную группу, фенилтиогруппу, бензильную группу, бензольное кольцо, индановое кольцо, 5,6,7,8-тетрагидронафталиновое кольцо, нафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; R3 и R4, каждый независимо, представляет собой атом водорода, Cалкильную группу, гидроксигруппу, Cалкоксигруппу или атом галогена; R5 представляет собой атом водорода, Cалкильную группу или атом галогена. Данное изобретение относится также к лекарству, содержащему указанное производное или его соль в качестве активного ингредиента, которое применяют для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания, вызванного ненормальной активностью GSK3β3 или GSK3β3 или cdk5/p25, такого как болезнь Альцгеймера.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые пригодны в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызываемых ненормальными активностями Ο8Κ3β самой по себе или объединенными действиями Ο8Κ3β и сбк5/р25.
Предшествующий уровень техники
Ο8Κ3β (киназа-3 β гликогенсинтазы) представляет собой пролин-направленную серин-треонин киназу, которая играет важную роль в регуляции метаболизма, дифференцировки и выживания. Первоначально она была определена как фермент, способный фосфорилировать и, следовательно, ингибировать гликогенсинтазу. Позже открыли, что Ο8Κ3β идентична тау-протеинкиназе 1 (ТРК1), ферменту, который фосфорилирует тау-протеин в эпитопах, которые, как обнаружено, также являются гиперфосфорилированными при болезни Альцгеймера и при некоторых таупатиях.
Интересно, что фосфорилирование Ο8Κ3β при помощи протеинкиназы В (АКТ) приводит к потере ее киназной активности, и было высказано предположение, что это ингибирование может являться промежуточным звеном некоторых действий нейротропных факторов. Кроме того, фосфорилирование при помощи Ο8Κ3β β-катенина, белка, вовлеченного в выживание клеток, ведет к его расщеплению зависимым от убиквитинилирования протеасомным путем.
Таким образом, оказывается, что ингибирование Ο8Κ3β активности может привести к нейротропному действию. Действительно, существует доказательство того, что литий, неконкурентный ингибитор Ο8Κ3β, усиливает нейритогенез в некоторых моделях и также увеличивает выживание нейронов через индукцию факторов выживания, таких как Вс1-2, и ингибирование экспрессии проапоптозных факторов, таких как Р53 и Вах.
В недавних исследованиях было показано, что β-амилоид увеличивает активность Ο8Κ3β и фосфорилирование тау-протеина. Кроме того, это гиперфосфорилирование, а также нейротоксические действия β-амилоида блокируются хлоридом лития и антисмысловой тКНА (матричной рибонуклеиновой кислотой) Ο8Κ3β. Эти наблюдения позволяют уверенно предположить, что Ο8Κ3β может являться связью между двумя основными патологическими процессами болезни Альцгеймера: ненормальным процессингом АРР (предшественника амилоидного белка) и гиперфосфорилированием тау-протеина.
Хотя тау-гиперфосфорилирование приводит к дестабилизации цитоскелета нейронов, патологические следствия ненормальной Ο8Κ3β активности имеют место, вероятнее всего, не только благодаря патологическому фосфорилированию тау-протеина, так как, как указано выше, излишняя активность этой киназы может влиять на выживание через модуляцию экспрессии апоптозных и антиапоптозных факторов. Кроме того, было показано, что β-амилоид-индуцированное увеличение Ο8Κ3β активности ведет к фосфорилированию и, следовательно, ингибированию пируватдегидрогеназы, основного фермента в производстве энергии и синтезе ацетилхолина.
Сбк5(циклинзависимая киназа)/р25, также известная как тау-протеинкиназа 2 (ТРК2) представляет собой пролиннаправленную 8ет/Тйт киназу, необходимую для развития центральной нервной системы и, в частности, для нейрональной миграции и роста нейритов. Сбк5 представляет собой гомолог циклинзависимых киназ и экспрессируется повсеместно. Ее активатор р35 (305аа белок) или усеченная форма р25 (208 аа с отсутствием Ν-концевого богатого пролином домена, не требующегося для активности) селективно экспрессируются в нейронах, ограничивая сбк5 киназную активность, по существу, СН8 (центральной нервной системой). Сбк5 полностью инактивирована в отсутствии р35 или р25. Термин сбк5/р25 используют в описании для активного фермента, так как есть доказательство, которое позволяет предположить, что р25 и в меньшей степени р35 могут быть вовлечены в патологические процессы.
Физиологические субстраты сбк5/р25 включают в себя ΌΑΚΡΡ-32 (дофамин- и цАМФрегулируемый фосфопротеин 32), Мипс-18, ΡΑΚ1 (р21-активируемую киназу), синапсин 1 и возможно некоторые другие. Кроме того, теперь установлено, что сбк5/р25 фосфорилирует тау-протеиновые эпитопы, которые гиперфосфорилированы при болезни Альцгеймера. Совсем недавно в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера была обнаружена увеличенная активность сбк5/р25, неправильная локализация сбк5 и увеличение р25 активатора. Интересно, что предварительное фосфорилирование тау-протеина при помощи сбк5/р25 значительно усиливает тау-фосфорилирование при помощи Ο8Κ3β на других эпитопах, где также обнаружено гиперфосфорилирование при болезни Альцгеймера. Кроме того, нейрофибриллярные клубки, признак болезни Альцгеймера, помечены антисывороткой к Ο8Κ3β и сбк5, а не к Ο8Κ3α и МАР (митогенактивируемая протеинкиназа) киназе, также Ο8Κ3β и сбк5 связаны с микротрубочками и обе, больше чем ΡΚΑ (протеинкиназа А) и ΟΚ (креатинкиназа), вносят вклад в АЭ(болезнь Альцгеймера)-подобное фосфорилирование тау-протеина. Эти результаты, взятые вместе, позволяют предположить, что смешанные ингибиторы Ο8Κ3β и сбк5 должны быть эффективными для защиты таупротеина от гиперфосфорилирования. Следовательно, они должны быть полезными при лечении любого патологического нарушения, связанного с ненормальным фосфорилированием тау-протеина, в частности болезни Альцгеймера, а также других таупатий (например, лобно-височно-теменной деменции, кортикобазальной дегенерации, болезни Пика, прогрессирующего супрануклеарного паралича).
- 1 007165
Сбк5/р25 связана с апоптозом и нейродегенерацией в более широком понимании. Ее сверхэкспрессия вызывает апоптоз в культивируемых нейронах, в ткани мозга апоптические клетки проявляют сильную иммунореактивность к ебк5. Нейротоксические агенты, включая Άβ(1-42), повреждение нейронов, ишемия или удаление факторов роста ведут к активации и неправильной локализации ебк5/р25, ненормальному фосфорилированию ебк5 субстратов, разрушению цитоскелета и клеточной смерти. Кроме того, фосфорилирование при помощи ебк5/р25 превращает ΌΑΚΡΡ-32 в ингибитор протеинкиназы Ά, уменьшая передачу сигнала в стриатум с очевидными осложнениями болезни Паркинсона. Также предполагается, что роль ебк5 в АБ8 (боковой амиотрофический склероз) основана на ее способности фосфорилировать нейрофиламенты. Совсем недавно в мышиной модели бокового амиотрофического склероза было обнаружено прекращение регулирования ебк5.
Все вместе, эти экспериментальные наблюдения указывают на то, что Θ8Κ3β ингибиторы могут найти применение при лечении нейропатологических последствий и дефицита внимания и познавательных способностей, связанных с болезнью Альцгеймера, а также других острых и хронических нейродегенеративных заболеваний. Они включают в себя, без ограничения, болезнь Паркинсона, таупатии (например, лобно-височно-теменную деменцию, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич) и другие виды деменции, включая мультиинфарктную деменцию; острый инсульт и другие травматические повреждения; цереброваскулярные повреждения (например возрастную дистрофию желтого пятна); травмы головного и спинного мозга; периферические невропатии; ретинопатии и глаукому.
Кроме того, ингибирование Θ8Κ3β может найти применение при лечении других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет (например диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивное расстройство; шизофрения; алопеция; виды рака, такие как рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые вызванные вирусом опухоли.
Так как представляется, что обе Θ8Κ3β и ебк5/р25 играют главную роль в индукции апоптоза в нейрональных клетках, совместное ингибирование этих двух ферментов может найти применение при лечении не только болезни Альцгеймера и других указанных выше таупатий, но также ряда других нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза; других деменций, включая мультиинфарктную деменцию, острый инсульт и другие травматические повреждения; цереброваскулярные повреждения (например, возрастную дистрофию желтого пятна); травмы головного и спинного мозга; периферические невропатии; ретинопатии и глаукому. Кроме того, смешанные ТРК1/ТРК2 ингибиторы могут найти применение при лечении других заболеваний, таких как: прекращение курения и другие синдромы отмены, эпилепсия.
Описание сущности изобретения
Цель данного изобретения заключается в том, чтобы предложить соединения, пригодные в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного ненормальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и ебк5/р25, более конкретно нейродегенеративных заболеваний. Более конкретно, целью является предложить новые соединения, пригодные в качестве активного ингредиента лекарства, которое дает возможность профилактики и/или лечения нейродегенеративного заболевания, такого как болезнь Альцгеймера.
Таким образом, авторы данного изобретения обнаружили соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и ебк5/р25. В результате они обнаружили, что соединения, представленные следующей формулой (I), обладают требуемой активностью и пригодны в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения указанных выше заболеваний.
Таким образом, в настоящем изобретении предложены производные пиримидона, представленные формулой (I), или его соли, сольваты или гидраты
(О Л где X представляет собой два атома водорода, атом серы, атом кислорода или С1-2алкильную группу и атом водорода;
Υ представляет собой связь, этениленовую группу, этиниленовую группу, атом кислорода, атом серы, сульфонильную группу, сульфоксидную группу, карбонильную группу, атом азота, возможно замещенный С1-6алкильной группой, фенильной или бензильной группой; или метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из С1.6алкильной группы, бензильной группы, гидроксильной группы, С1-4алкоксигруппы, С3.6циклоалкилметилокси, С1-2пергалогенированной алкильной группы, аминогруппы, ацетиламиногруппы или фенильной группы;
В.1 представляет собой пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С3-6циклоалкильной группой,
- 2 007165
С1_4алкильной группой, С1-4алкоксигруппой, бензильной группой или атомом галогена;
когда Υ представляет собой связь, возможно замещенную метиленовую группу или карбонильную группу, тогда К2 представляет собой С1-6алкильную группу, возможно замещенную С6,10арилокси или С6,10ариламиногруппой; С3_6-циклоалкильную группу, С1-4алкилтиогруппу, С1-4алкоксигруппу, С1-2 пергалогенированную алкильную группу, С1-3галогенированную алкильную группу, фенилтиогруппу, бензильную группу, бензольное кольцо, индановое кольцо, 5,6,7,8-тетерагидронафталиновое кольцо, нафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; бензильную группу или кольца, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С1-2 пергалогенированной алкильной группы, С1-3галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С1-4алкоксигруппы, нитро, циано, амино, С1-5моноалкиламиногруппы, С2-10диалкиламиногруппы, С1-6 алкилкарбониламиногруппы, С6,10арилкарбониламиногруппы, С1-4алкилсульфонильной группы, С1-4 алкилсульфонилоксигруппы или фенильной группы;
когда Υ представляет собой этениленовую группу, этиниленовую группу, атом кислорода, атом серы, сульфонильную группу, сульфоксидную группу или возможно замещенный атом азота, тогда КЗ представляет собой С1-6алкильную группу (возможно замещенную С6,10арилокси или С6,10ариламиногруппой), С3-6циклоалкильную группу, С1-2пергалогенированную алкильную группу, С1-3 галогенированную алкильную группу, бензильную группу, бензольное кольцо, индановое кольцо,
5,6,7,8-тетрагидронафталиновое кольцо, нафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; бензильную группу или кольца, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С1-2пергалогенированной алкильной группы, С1-3галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С1-4алкоксигруппы, нитро, циано, амино, С1-5моноалкиламиногруппы, С2-10 диалкиламиногруппы, С1-6алкилкарбониламиногруппы, С6,10арилкарбониламиногруппы, С1-4алкилсульфонильной группы, С1-4алкилсульфонилоксигруппы или фенильной группы;
К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С1-6алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4алкоксигруппу или атом галогена;
К5 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу или атом галогена;
когда т равно 0, р равно 1, 2 или 3, когда т равно 1, р равно 0, 1 или 2, когда т равно 2, р равно 0 и 1 и η представляет собой 0-3.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложено лекарство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производных пиримидона, представленных формулой (I), и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов и гидратов. В качестве предпочтительных воплощений лекарства предложено указанное выше лекарство, которое применяют для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных ненормальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и ебк5/р25, и указанное выше лекарство, которое применяют для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний и, кроме того, других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет (например диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивное расстройство; шизофрения; алопеция; прекращение курения и другие синдромы отмены, эпилепсия; виды рака, такие как рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые вызванные вирусом опухоли.
В качестве других предпочтительных воплощений настоящего изобретения предложено указанное выше лекарство, где заболевания представляют собой нейродегенеративные заболевания и выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, таупатий (например, лобно-височно-теменной деменции, кортикобазальной дегенерации, болезни Пика, прогрессирующего супрануклеарного паралича) и других виды деменции, включая мультиинфарктную деменцию; острый инсульт и другие травматические повреждения; цереброваскулярных повреждений (например, возрастной дистрофия желтого пятна); травмы головного и спинного мозга; периферических невропатий; ретинопатий и глаукомы; и указанное выше лекарство в форме фармацевтической композиции, содержащей указанное выше вещество в качестве активного ингредиента вместе с одной или более чем одной фармацевтической добавкой.
В настоящем изобретении, кроме того, предложен ингибитор Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и ебк5/р25 активности, содержащий в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производных пиримидона формулы (I) и их солей, и их сольватов и их гидратов.
В соотвествии с другими аспектами данного изобретения предложен способ для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных ненормальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и ебк5/р25, который включает в себя стадию, на которой пациенту вводят профилактически и/или терапевтически эффективное количество вещества, выбранного из группы, состоящей из производных пиримидона формулы (I) и его физиологически приемлемых солей и их сольватов и
- 3 007165 гидратов; и применение вещества, выбранного из группы, состоящей из производных пиримидона формулы (I) и их физиологически приемлемых солей и их сольватов и гидратов для изготовления указанного выше лекарства.
При использовании здесь, С|-6алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, вторбутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу и подобные;
этениленовая группа представляет собой двухвалентную группу формулы
этиниленовая группа представляет собой двухвалентную группу формулы
С1-4алкоксигруппа представляет собой алкилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и подобные;
атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода;
С1-2пергалогенированная алкильная группа представляет собой алкильную группу, где все водороды замещены галогеном, например, СЕ3 или С2Р5;
С1-3галогенированная алкильная группа представляет собой алкильную группу, где по меньшей мере один водород не был замещен атомом галогена;
С1-5моноалкиламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную одной С1-5алкильной группой, например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, пентиламиногруппу и изопентиламиногруппу;
С2-10диалкиламиногруппа представляет собой аминогруппу, замещенную двумя С1-5алкильными группами, например, диметиламиногруппу, этилметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, метилпропиламиногруппу и дииизопропиламиногруппу;
С6-10ариламино представляет собой фениламиногруппу или нафтиламиногруппу; С6-10арилокси представляет собой фенилоксигруппу или нафтилоксигруппу.
Уходящая группа представляет собой группу, которую можно легко отщепить и заместить, такой группой может быть, например, тозилокси, мезилокси, бромид и подобные.
Соединения, представленные указанной выше формулой (I), могут образовывать соль. Примеры этих солей включают в себя, когда имеется кислотная группа, соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, магний и кальций; соли аммония и амины, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, К,Х-бис(гидроксиэтил)пиперазин, 2-амино-2-метил-1-пропанол, этаноламин, Ν-метилглюкамин и Ьглюкамин; или соли с основными аминокислотами, такими как лизин, δ-гидроксилизин и аргинин. Соли присоединения оснований кислых соединений получают стандартными способами, хорошо известными в данной области техники.
Когда присутствует основная группа, примеры включают в себя соли с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюкуроновая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота и салициловая кислота; или соли с кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
Соли присоединения кислоты основных соединений получают стандартными способами, хорошо известными в данной области техники, которые включают в себя, но не ограничены ими, растворение свободного основания в водном растворе спирта, содержащем подходящую кислоту, и выделение соли путем упаривания раствора, или путем взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе, в этом случае соль отделяют непосредственно или осаждают вторым органическим растворителем, или ее можно получить путем концентрирования раствора. Кислоты, которые можно использовать для получения солей присоединения кислоты, предпочтительно включают в себя такие кислоты, которые образуют, при объединении со свободным основанием, фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых относительно безопасны для организма животного в фармацевтических дозах этих солей, таким образом, что полезные свойства, имеющиеся в свободном основании, не
- 4 007165 подвержены побочным действиям, относимым за счет анионов. Хотя предпочтительными являются медицински приемлемые соли основных соединений, все соли присоединения кислот входят в объем настоящего изобретения.
Кроме производных пиримидона, представленных указанной выше формулой (I), и их солей, их сольваты и гидраты также входят в объем настоящего изобретения. Производные пиримидона, представленные указанной выше формулой (I), могут иметь один или более чем один асимметрический атом углерода. Что касается стереохимии таких асимметрических атомов углерода, они могут независимо находиться как в (К), так и в (8) конфигурации, и производное пиримидона может существовать в виде стереоизомеров, таких как оптические изомеры или диастереоизомеры. Любые стереоизомеры в чистой форме, любые смеси стереоизомеров, рацематы и тому подобное входят в область настоящего изобретения.
Примеры предпочтительных соединений по настоящему изобретению представлены в табл. 1 ниже. Однако объем настоящего изобретения не ограничен этими соединениями.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), включают в себя также (1) соединения, где К1 представляет собой 4- или 5-пиримидиновое кольцо и более предпочтительно 4-пиримидиновое кольцо, которое может быть замещено С1-2алкильной группой, С1-2алкоксигруппой или атомом галогена; и/или (2) X представляет собой атомы водорода или С1-2алкильную группу и атом водорода;
(3) Υ представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из С1-6алкильной группы, бензильной группы, гидроксильной группы, С1-4алкоксигруппы, С3-бциклоалкилметилокси; и/или (4) когда т равно 0, р равно 1 или 2; и/или (5) К2 представляет собой бензольное кольцо, индановое кольцо, 5,6,7,8-тетрагидронафталиновое кольцо, нафталиновое кольцо или циклогексильное кольцо.
Более предпочтительные соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), включают в себя также (1) соединения, где К1 представляет собой незамещенное 4-пиримидиновое кольцо, и соединения, где К1 представляет собой незамещенное 4-пиримидиновое кольцо, и X, Υ и К2 такие, как определено для предпочтительных соединений.
Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), включают в себя соединения табл. 1.
1. 9-(3-Фенилпропил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
2. 9-[2-(2-Хлор-4-фторфенил)этил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
3. 9-(2-Фенилсульфанилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4он.
4. 9-(2-Оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
5. 9-(3 -Гидрокси-3 -фенилпропил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
6. 9-(2-Гидрокси-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-он.
7. 9-(3 -Оксо-3 -фенилпропил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4он.
8. 9-(2(К)-Гидрокси-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
9. 9-(2(8)-Гидрокси-2-фенил-этил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он
10. 9-[2-(3-Хлорфенил)-2-оксоэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
11. 9-[2-(3-Фторфенил)-2-оксоэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
12. 9-[2-(3-Фторфенил)-2-гидроксиэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
13. 9-[2-(3-Хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
14. 9-(1-Метил-2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
15. 9-(2-Гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
16. 9-[2-(3-Хлорфенил)-2(К)-гидроксиэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
- 5 007165
17. 7,7-Дифтор-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
18. 7,7-Диметил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
19. 9-(2(8)-Гидрокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
20. 9-[2-(3-Хлорфенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он.
21. 9-[2-(3-Хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
22. 9-[2-(3-Фторфенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
23. 3-Метил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
24. 3-Хлор-9-(2(8)-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
25. 9-[2-(2(8)-Гидрокси-2-фенилэтил)]-3-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
26. 9-[2-(3-Фторфенил)-2-гидроксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
27. 9-[2-Оксо-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил-этил]-2-(пиримидин-4-ил)-
6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
28. 9-[2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
29. 9-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
30. 9-(2-Нафталин-2-ил-2-оксоэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
31. 9-(2-Оксо-2-паратолилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-он.
32. 9-(2-Бифенил-4-ил-2-оксоэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
33. 9-[2-(3-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
34. 9-[2-(7-Метоксибензо [1,3]диоксол-5-ил)-1-метил-2-оксоэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
5. 9-[2-(7 -Метоксибензо [1,3] диоксол-5-ил)-1-метил-2-оксоэтил] -7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-
6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
36. 9-[2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он.
37. 7,7-Диметил-9-[2-оксо-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
38. 9-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
39. 9-[2-Бифенил-4-ил-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
40. 7,7-Диметил-9-(2-оксо-2-паратолилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
41. 9-[2-(3-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
42. 7,7-Диметил-9-(2-нафталин-2-ил-2-оксоэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
43. 9-[2-Гидрокси-2-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-ил)-1-метилэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
44. 9-[2-Гидрокси-2-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-ил)-1-метилэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
45. 9-(2-Гидрокси-2-фенилпропил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
46. 9-[2-(2-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
47. 9-[2-(2-Метоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-он.
- 6 007165
48. 9-[2-Гидрокси-2-(2-метоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
49. 9-[2-(2,5-Диметоксифенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
50. 9-[2-(2,5-Диметоксифенил)-2-гидроксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
51. 9-(2(8)-Циклопропилметокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
52. 9-[2-(2,5-Диметоксифенил)-2-этоксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
53. 9-[2-(3-Фенил)-2-гидроксипропил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
54. 9-(2(8)-Этокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-он.
55. 9-[2-Этокси-2-(2-метоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
56. 9-[2-Гидрокси-2-(2-метоксифенил)пропил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
57. 9-[2-(2-Хлор-4-фторфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
58. 9-[2-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-гидроксипропил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
59. 9-[2-Гидрокси-2-(3-метоксифенил)пропил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
60. 9-[2-(4-Фторфенил)-2-гидроксипропил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
61. 9-[2-(4-Фторфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
62. 9-[2-(3 -Фторфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
63. 9-[2-(2-Фторфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
64. 4-[2-(3,3-Диметил-6-оксо-8-пиримидин-4-ил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-1ил)этил]бензонитрил.
65. 9-[2-(4-Метоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-он.
66. 9-[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
67. 7,7-Диметил-2-(пиримидин-4-ил)-9-(2-ортотолилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
68. 7,7-Диметил-2-(пиримидин-4-ил)-9-(2-паратолилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
69. 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
70. 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
71. 9-[2-(4-Хлорфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
72. 9-[2-(2-Хлорфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
73. 9-[2-(2,4-Дихлорфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-он.
74. 9-[2-(4-Бромфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
5. 9-[2-(4-Этоксифенил)этил] -7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2а]пиримидин-4-он.
76. 9-[2-Циклогексилэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
77. 9-[2-(4-Нитрофенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
78. 9-[2-(2-Трифторметилфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он.
- 7 007165
79. 9-[2-(3 -Хлорфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
80. 9-[2-(2,5-Диметоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
81. 7,7-Диметил-2-(пиримидин-4-ил)-9-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил]-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
82. 9-[2-(3 -Метоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2а]пиримидин-4-он.
83. 9-[2-Метокси-2-(2-метоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
84. 9-(2(К)-Метокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
85. 9-[2-(2,5-Диметоксифенил)-2-метоксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
86. 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)-2-метоксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
87. 7,7-Диметил-9-(2-фенилэтил)-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-он.
88. 9-[2-(3-Хлорфенил)-2-метоксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
89. 9-[2-(3-Фторфенил)-2-метоксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
90. 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
91. 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
92. 9-[2-(2,6-Дихлорфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-он.
93. 7,7-Диметил-9-(2-нафталин-1-ил-этил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
94. 9-[2-(2,6-Диметоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
95. 7,7-Диметил-2-(пиримидин-4-ил)-9-[2-(2-трифторметоксифенил)этил]-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
96. 9-[2-(2,4-Дихлор-5-фторфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
97. 7,7-Диметил-2-(пиримидин-4-ил)-9-[2-(2,4,5-трифторфенил)этил]-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
98. 9-[2-(2,4-Дифторфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-он.
99. 9-Индан-2-илметил-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
100. 3-Хлор-9-индан-2-илметил-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-он.
101. 9-[2-(2-Этокси-4-фторфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
102. 9-[2-(4-Фтор-2-изопропоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
103. 9-[2-(4-Фтор-2-гидроксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
104. 9-[2-(5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, и соединения табл. 2
1. 1-(3-Фенилпропил)-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он.
2. 1-[3-(2-Фторфенил)пропил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а] пиримидин-5-он.
3. 1-(2-Оксо-2-фенилэтил)-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1 Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-он.
4. 1-(2-Гидрокси-2-фенилэтил)-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он.
5. 1 -[2-(3 -Метоксифенил)-2-оксоэтил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2а] пиримидин-5-он.
6. 1-[2-(7-Метоксибензо[1,3]диоксол-5-ил)-1-метил-2-оксоэтил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он.
- 8 007165
7. 1 -(2-Бифенил-4-ил-2-оксоэтил)-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2-а] пиримидин-5-он.
8. 1 -[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2а] пиримидин-5-он.
9. 2,2-Диметил-1-(2-оксо-2-паратолилэтил)-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-он.
10. 2,2-Диметил-1-(2-нафталин-2-ил-2-оксоэтил)-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а] пиримидин-5-он.
11. 1-[2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2-а] пиримидин-5-он.
12. 2,2-Диметил-1-[2-оксо-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этил]-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-он;
и соединения табл. 3:
1. 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
2. 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он.
3. 9-[2-(4-Фторфенил)этил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
4. 8-Метил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
5. 9-[2-(2,5-Диметоксифенил)этил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
6. 9-[2-(2-Метоксифенил)этил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
7. 9-[2(8)-Гидрокси-2-фенилэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
8. 9-[2(К)-Метокси-2-фенилэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
9. 9-[2-(2,5-Диметоксифенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
10. 8-Метил-9-[нафталин-1 -илметил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
11. 9-[2(8)-Гидрокси-2-фенилэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
12. 8-Метил-9-[нафталин-2-илметил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
13. 9-[2(К)-Гидрокси-2-фенилэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
14. 9-[2-(4-Фторфенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
15. 8,8-Диметил-9-[2-оксо-2-фенилэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
16. 9-[2-(3-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
17. 9-[2-(3-Хлорфенил)-2-оксоэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
18. 8,8-Диметил-9-[нафталин-1-илметил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
19. 8-Этил-9-[2-оксо-2-фенилэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
20. 9-[2-(4-Фторфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
21. 8-Этил-9-[2(8)-гидрокси-2-фенилэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
22. 9-[2(8)-Гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
23. 9-[2-(3-Фторфенил)-2-гидроксиэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
24. 9-[2-(2,4-Диметоксифенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
25. 9-[2-(3-Бромфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро
- 9 007165 пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
26. 9-[2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-оксоэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
27. 9-[2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
28. 9-[2-(3,5-Дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
29. 9-[2-(3-Фторфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
30. 9-[2(8)-Гидрокси-2-нафталин-2-илэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
31. 9-(2-Бифенил-4-ил-2(8)-гидроксиэтил)-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
32. 9-[2-(2,5-Диметоксифенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
33. 9-[2(8)-Гидрокси-2-паратолилэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
34. 9-[2(8)-Гидрокси-2-(3-метоксифенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
35. 9-[2-(4-Хлорфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
36. 9-[2-(2,4-Дихлорфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
37. 3-Бром-8-метил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
38. 8,8-Диметил-9-(2-оксо-2-паратолилэтил)-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
39. 9-[2-(3,4-Дихлорфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
40. 9-[2-(3-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
41. 4-[2-(2,2-Диметил-6-оксо-8-пиримидин-4-ил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-1ил)-1(8)-гидроксиэтил]бензонитрил.
42. 9-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
43. 9-[2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
44. 9-[2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
45. 8,8-Диметил-9-(2-нафталин-2-ил-2-оксоэтил)-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
46. 9-[2-(3,4-Дихлорфенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
47. 9-[2-(2,5-Диметоксифенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
48. 9-(2-Бифенил-4-ил-2-оксоэтил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
49. 9-[2-(3-Бромфенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
50. 9-[2-(3-Фторфенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
51. 8-Этил-9-(2-гидрокси-2-паратолилэтил)-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
52. 9-[2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
53. 9-[2-(4-Хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-8-этил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
В качестве дополнительного объекта настоящее изобретение также касается способов получения соединений, представленных указанной выше формулой (I).
Эти соединения можно получить, например, способами, объясненными ниже.
Способ получения
Пиримидоновые соединения, представленные указанной выше формулой (I), можно получить в со
- 10 007165 отвествии со схемой 1.
(В указанной выше схеме определения К1, К2, КЗ, К4, К5, X, р, т и η такие, как описано ранее для соединения формулы (I)).
Проводят взаимодействие пиримидин-5(1Н)-онового производного, представленного указанной выше формулой (III), где К1 такой, как он определен для соединения формулы (I), с основанием, таким как гидрид натрия, карбонат натрия или карбонат калия, в растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, Ν-метилпирролидин, Ν,Ν-диметилацетамид или хлороформ, при подходящей температуре в интервале от 0 до 130°С в атмосфере обычного воздуха, затем добавляют соединение формулы (II), где К2, X, Υ и η такие, как определено для соединения формулы (I), и Ь представляет собой уходящую группу, предпочтительно бромид или мезилоксигруппу, с получением соединения указанной выше формулы (I).
Соединения формулы (II) имеются в продаже или их можно синтезировать способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Соединения формулы (III) можно получить способом, описанным в схеме 2.
Схема 2
(В указанной выше схеме определения К1, КЗ, К4, К5, р и т такие, как описано ранее).
В соотвествии с этим способом, проводят взаимодействие 3-кетоэфира формулы (IV) с соединением формулы (V). Эту реакцию можно осуществлять в присутствии карбоната калия, в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и подобные, или без него, при подходящей температуре в интервале от 25-140°С в атмосфере обычного воздуха.
Альтернативно, соединения формулы (III), где К5 представляет собой атом водорода, можно галогенировать для того, чтобы получить соединения формулы (III), где К5 представляет собой атом галогена, такой как атом брома или атом хлора.
Эту реакцию можно осуществить в кислой среде, такой как уксусная кислота или пропионовая кислота, в присутствии бромсукцинимида или хлорсукцинимида, или брома.
Кроме того, соединения формулы (III), где К5 представляет собой атом фтора, можно получить по аналогии со способом, описанным в ТеКайебгоп БеКегз, νοί. 30, № 45, рр. 613-616, 1989.
Соединения формулы (V) или (IV) имеются в продаже или их можно синтезировать способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Например, соединения формулы (IV), где К1 представляет собой пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С1-4алкильной группой, С1-4алкоксигруппой или атомом галогена, можно получить путем взаимодействия пиримидин-4-карбоновой кислоты, возможно замещенной С1-4алкильной группой, С1-4алкоксигруппой или галогеном, с моноэфиром малоновой кислоты. Это взаимодействие можно осуществлять способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, в присутствии связывающего агента, такого как 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазол, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в интервале от 20 до 70оС.
Соединения формулы (I) также можно получать, начиная с другого соединения формулы (I), используя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники.
В указанных выше реакциях иногда может быть необходима защита и удаление защиты функциональной группы. Подходящую защитную группу Рд можно выбрать в зависимости от типа функциональной группы, и можно использовать способ, описанный в литературе. Примеры защитных групп, способов защиты и удаления защиты, приведены, например, в Рго!ес1зуе дгоирз ΐη Огдатс 8уп!йе818, Огеепе е1 а1., 2пб Еб. (.1о11п Ш11еу & 8опз, Шс., Ντ'\ν ΥοΛ).
Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и сбк5/р25. Соответственно соединения по настоящему изобретению полезны в каче- 11 007165 стве активного ингредиента для получения лекарства, которое делает возможным профилактическое и/или терапевтическое лечение заболевания, вызываемого ненормальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и сбк5/р25, и в более частном случае нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Кроме того, соединения по настоящему изобретению также пригодны в качестве активного ингредиента для получения лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, таупатий (например лобно-височно-теменной деменции, кортикобазальной дегенерации, болезни Пика, прогрессирующего супрануклеарного паралича) и других деменций, включая мультиинфарктную деменцию; острого инсульта и других травматических повреждений; цереброваскулярных повреждений (например, возрастной дистрофии желтого пятна); травмы головного и спинного мозга; периферических невропатий; ретинопатий и глаукомы, и других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет (например, диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивных расстройств; шизофрении; алопеции; отказа от курения и других синдромов отмены, эпилепсии; видов рака, таких как рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые вызванные вирусом опухоли.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения нейродегенеративных заболеваний, вызываемых ненормальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и сбк5/р25, и указанных выше заболеваний, при котором в организм млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы (I).
В качестве активного ингредиента лекарства по настоящему изобретению можно использовать вещество, которое выбрано из группы, состоящей из соединения, представленного приведенной выше формулой (I), и его фармакологически приемлемых солей, и его сольватов, и его гидратов. Это вещество, само по себе, можно вводить в качестве лекарства по настоящему изобретению, однако, желательно вводить это лекарство в форме фармацевтической композиции, которая содержит указанное выше вещество в качестве активного ингредиента и одно или более чем одно вспомогательное вещество. В качестве активного ингредиента лекарства по настоящему изобретению можно использовать в комбинации два или более чем два указанные выше соединения. Указанная выше фармацевтическая композиция может быть дополнена активным ингредиентом другого лекарства для лечения указанных выше заболеваний. Тип фармацевтической композиции не является строго ограниченным, и эта композиция может быть представлена в виде любого препарата для перорального или парентерального введения. Например, фармацевтическую композицию можно приготовить, например, в форме фармацевтических композиций для перорального введения, таких как гранулы, мелкие гранулы, порошки, твердые капсулы, мягкие капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы и тому подобное, или в форме фармацевтических композиций для парентеральных введений, таких как инъекции для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, капельные вливания, чрескожные препараты, средства для введения через слизистую, капли в нос, средства для ингаляции, суппозитории и подобные. Инъекции или капельные вливания можно приготовить в виде порошковых препаратов, например, в форме лиофильно высушенных препаратов, и их можно использовать путем растворения непосредственно перед применением в подходящей водной среде, такой как физиологический солевой раствор. Препараты с замедленным высвобождением, например, покрытые оболочкой полимера, можно вводить непосредственно в мозг.
Типы фармацевтических вспомогательных веществ, используемых для изготовления фармацевтической композиции, соотношения содержания фармацевтических вспомогательных веществ относительно активного ингредиента, и способы получения фармацевтической композиции может правильно выбрать специалист в данной области техники. Неорганические или органические вещества или твердые или жидкие вещества можно использовать в качестве фармацевтических вспомогательных веществ. В общем случае, фармацевтические вспомогательные вещества можно вводить в соотношение от 1 до 90 мас.%, исходя из массы активного ингредиента.
Примеры эксципиентов, используемых для получения твердых фармацевтических композиций, включают в себя, например, лактозу, сахарозу, крахмал, тальк, целлюлозу, декстрин, каолин, карбонат кальция и подобное. Для получения жидких композиций для перорального введения можно использовать подходящий инертный разбавитель, такой как вода или растительное масло. Жидкая композиция может содержать, кроме инертного разбавителя, вспомогательные вещества, такие как увлажняющие агенты, суспендирующие средства, подсластители, ароматизирующие вещества, красители и консерванты. Жидкую композицию можно поместить в капсулы, изготовленные из рассасывающегося вещества, такого как желатин. Примеры растворителей или суспензионных сред, используемых для получения композиций для парентерального введения, например инъекций, суппозиториев, включают в себя воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, этилолеат, лецитин и подобные. Примеры веществ для основы, используемых для суппозиториев, включают в себя, например, какао-масло, эмульгированное какао-масло, лауриновый липид, витепсол.
Доза и частота введения лекарства по настоящему изобретению не являются конкретно ограниченными, и их можно соответственно выбирать в зависимости от состояния, например от задачи профилак
- 12 007165 тического и/или терапевтического лечения, типа заболевания, массы тела или возраста пациента, тяжести заболевания и подобного. В общем случае, суточная доза для перорального введения взрослому может составлять от 0,01 до 1000 мг (масса активного ингредиента), и эту дозу можно вводить один раз в сутки или несколько раз в сутки в виде разделенных доз или один раз в несколько дней. Когда это лекарство применяют в виде инъекции, введения можно предпочтительно осуществлять постоянно или с перерывами в суточной дозе от 0,001 до 100 мг (масса активного ингредиента) для взрослого.
Химические примеры
Настоящее изобретение далее объяснено более конкретно со ссылкой на следующие основные примеры, однако, объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
Пример 1. (Соединение № 24 табл. 1). 3-Хлор-9-(2(8)-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-
6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
1.1. 2-(Пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь 1,75 г (9,0 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата (полученного по аналогии со способом, описанным в патенте ΌΕ 2705582), 5,0 г (30,55 ммоль), 1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамина дигидрохлорида (полученного аналогично патенту США № 4262122) и 2,49 г (18,0 ммоль) карбоната калия в 30 мл метанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч.
Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли путем выпаривания. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией с получением 1,15 г (56%) продукта. Точка плавления: 268-272°С.
1.2. 3-Хлор-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Суспензию 3,0 г (13,09 ммоль) 2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она в 60 мл уксусной кислоты обрабатывали 1,75 г (15,7 ммоль) Ν-хлорсукцинимида. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч.
Охлажденный раствор выпаривали для удаления растворителя и добавляли воду. Продукт выделяли, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 2,95 г (86%) твердого вещества. Точка плавления 208-210°С.
1.3. 3-Хлор-9-(2(§)-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
К раствору 0,6 г (2,27 ммоль) 3-хлор-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она в 6,7 мл безводного диметилформамида добавляли 0,20 г (5,10 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 20 мин. Добавляли 0,361 мл (2,73 ммоль) (8)-хлор-1-фенилэтанола и перемешивание продолжали в течение 18 ч.
Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали с получением неочищенного продукта. После очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 96/4, получали 0,598 г (69%) чистого продукта. Точка плавления 158-160°С.
Пример 2. (Соединение № 23 табл. 1). 3-Метил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
2.1. 3-Метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь 10,72 г (51,48 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-2-метил-3-оксипропионата (полученного по аналогии со способом, описанным в патенте ΌΕ 2705641 и И8 4110450), 6,98 г (51,48 ммоль), 1,4,5,6тетрагидро-2-пиримидинамина дигидрохлорида (полученного аналогично патенту США № 4262122) и 7,11 г (51,48 ммоль) карбоната калия в 250 мл этанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 5 ч.
Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли путем выпаривания. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией. Фильтрат растворяли в хлороформе и раствор фильтровали и упаривали с получением 8,6 г (69%) продукта . Точка плавления: 206-207°С.
2.2. 3-Метил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
Раствор, содержащий 0,608 г 3-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она в безводном диметилформамиде, обрабатывали 0,11 г (2,5 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь нагревали до 40°С в течение 1 ч. По каплям добавляли 0,497 г (2,5 ммоль) фенацилбромида, растворенного в 5 мл диметилформамида, и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.
Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили и упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношениях от 100/0/0 до 98/2/0,2. Получали чистый продукт, который растирали в диэтиловом эфире с получением 0,309 г (34%) желтого твердого вещества. Точка плавления 184-185°С.
Пример 3. (Соединение № 17 в табл. 1). 7,7-Дифтор-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)- 13 007165
6.7.8.9- тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
3.1. 5,5-Дифтор-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамин.
Смесь 2,95 г (16,12 ммоль) 2,2-дифтор-1,3-пропандиамина дигидрохлорида (Тс1гаНсбгоп (1994) 50(29), 8617-8632), 1,54 г (16,12 ммоль) гуанидина гидрохлорида и 2,19 г (32,23 ммоль) метилата натрия нагревали при 150°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь использовали как таковую на следующей стадии.
3.2. 7,7-Дифтор-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Суспензию 2,17 г (16,12 ммоль) 5,5-дифтор-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамина и 1,81 г (16,12 г) карбоната калия в 30 мл этанола обрабатывали 2,55 г (13,13 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3оксопропионата. Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 32 ч.
Охлажденную реакционную смесь выпаривали и полученный в результате остаток обрабатывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили и выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношениях 97,5/2,5/0,25. Таким образом получали 0,22 г (6,3%) продукта.
3.3. 7,7-Дифтор-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
Раствор 0,22 г (0,829 ммоль) 7,7-дифтор-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-она в 4 мл безводного диметилформамида обрабатывали 36,2 мг (0,829 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли нагреваться до 40°С в течение 30 мин. Охлажденный раствор (-10°С) обрабатывали 0,165 г (0,829 ммоль) фенацилбромида и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 98/2/0,2 с получением 56 мг (17%) продукта. Точка плавления 233-234°С.
Пример 4. (Соединение № 19 в табл. 1). 9-(2(8)-Гидрокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-(пиримидин-4ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
4.1. 7,7-Диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь, содержащую 5,15 г (26,52 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата (полученного по аналогии со способом, описанным в патенте ΌΕ 2705582), 4,34 г (26,52 ммоль) 5,5-диметил-1,4,5,6тетрагидро-2-пиримидинамина моногидрохлорида (полученного по аналогии с патентом США И8 4262122) и 3,66 г (26,5 ммоль) карбоната калия в 60 мл метанола, нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч.
Охлажденную реакционную смесь выпаривали и добавляли воду. Полученный в результате осадок выделяли фильтрацией и сушили с получением 4,86 г (71%) продукта. Точка плавления: 194-196°С.
4.2. 9-(2(8)-Гидрокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
К раствору 0,40 г (1,55 ммоль) 7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она в 10 мл безводного диметилформамида добавляли 0,132 г (3,42 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли 0,535 г (3,42 ммоль) (8)-2-хлор-1-фенилэтанола и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 7 ч.
Охлажденную реакционную смесь обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 95/5 с получением 0,084 г (14%) продукта, который превращали в солянокислую соль обычным способом. Точка плавления 113-115°С. |а|и + 54,7°С (с = 0,6, СН3ОН).
Пример 5. (Соединение № 54 в табл. 1). 9-(2(8)-Этокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
К раствору 0,092 г (0,244 ммоль) 7,7-диметил-9-[2-(2(8)-гидроксифенилэтил)]-2-(пиримидин-4-ил)-
6.7.8.9- тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 3 мл безводного диметилформамида добавляли 0,010 г (0,244 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К этому раствору, охлажденному до 0°С, добавляли 0,019 мл (0,244 ммоль) йодэтана и смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч.
Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношениях от 95/5/0,5 с получением 57 мг (56%) продукта. Точка плавления 113-115°С. [а]с +19,4° (с = 0,82, СН3ОН).
Пример 6. (Соединение № 58 в табл. 1). 9-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-гидроксипропил)-7,7диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
6.1. 7,7-Диметил-9-(2-оксопропил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
- 14 007165
К раствору 3,815 г (14,83 ммоль) 7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она в 50 мл безводного диметилформамида добавляли 0,771 г (19,28 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 1,54 мл (19,28 ммоль) 1-хлорпропанона и раствор нагревали при 60°С в течение 4 ч.
К охлажденному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 90/10 с получением 2,58 г (85%) продукта.
6.2. 9-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-гидроксипропил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
К раствору 0,3 г (0,957 ммоль) 7,7-диметил-9-(2-оксопропил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 2 мл безводного тетрагидрофурана при -2°С добавляли 2,1 мл (9,57 ммоль) раствора 3,4-(метилендиокси)фенилмагнийбромида (1 М раствор в смеси тетрагидрофуран/толуол 50/50) в течение 20 мин. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/циклогексан в соотношениях от 50/50 до 100/0 с получением 0,210 г (50%) продукта. Точка плавления: 194-196°С.
Пример 7. (Соединение № 2 в табл. 2). 1-[3-(2-Фторфенил)пропил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она гидрохлорид (1:1).
7.1. 5,5-Диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламина гидробромид (1:1).
К раствору 15 г (0,17 ммоль) 1,2-диамино-2-метилпропана в 150 мл воды при 0°С частями добавляли 18 г (0,17 моль) бромциана и температуре позволяли нагреваться до комнатной в течение 4 ч.
Воду удаляли выпариванием и этанол добавляли и выпаривали. После растирания в смеси диэтилового эфира и этанола получали 29,5 г (89%) продукта в виде аморфного гигроскопического твердого вещества.
7.2. 2,2-Диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он.
Смесь, содержащую 2,0 г (10,3 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата, 2,0 г (10,3 ммоль) 5,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламина гидробромида и 2,85 г (20,6 ммоль) карбоната калия в 15 мл метанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч.
Растворитель удаляли выпариванием и остаток обрабатывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили и выпаривали с получением 0,960 (39%) продукта. Точка плавления: 238-240°С.
7.3. 1-[3-(2-Фторфенил)пропил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а] пиримидин-5-она гидрохлорид (1:1).
К раствору 0,2 г (0,822 ммоль) 2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2а]пиримидин-5-она в 6 мл безводного диметилформамида обрабатывали 39 мг (0,986 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь нагревали при 60°С в течение 10 мин. К охлажденной реакционной смеси добавляли 0,210 г (0,904 ммоль) 1-[3-(метилсульфонилокси)пропил]-2фторбензола и нагревание поддерживали при 130°С в течение 1 ч.
Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 99/1 до 90/10 с получением 0,25 г (80%) продукта, который обрабатывали одним эквивалентом хлористого водорода в изопропаноле с получением моногидрохлорида. Точка плавления: 170-172°С.
Пример 8. (Соединение № 1 в табл. 3). 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-8-метил-2-(пиримидин4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
8.1. 8 -Метил-2-(пиримидин-4 -ил)-6,7,8,9 -тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он.
Смесь 7,76 г (40,0 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата (полученного по аналогии со способом, описанным в патенте ΌΕ 2705582), 6,0 г (40,0 ммоль) 6-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2иламина гидрохлорида (полученного в соотвествии с 1. Огд. СНст.. 20, 1955, 829-838) и 8,29 г (60,0 ммоль) карбоната калия в 50 мл этанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч.
Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли выпариванием. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией с получением 3,81 г (39%) продукта. Точка плавления: 199-201°С.
8.2. (4-Фтор-2-метоксифенил)уксусной кислоты метиловый эфир.
К суспензии 14,34 г (32,47 ммоль) ацетата свинцаДУ) в 100 мл безводного толуола добавляли смесь
5,2 г (30,92 ммоль) 1-(4-фтор-2-метоксифенил)этанона и 15,02 мл (123,13 ммоль) эфирата трифторида бора в 9 мл этанола. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К охлажденной смеси добавляли воду и полученный в результате раствор экстрагировали
- 15 007165 толуолом. Экстракты промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель выпаривали до сухости с получением 6 г в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
8.3. 2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этанол.
К суспензии 1,72 г (45,41 ммоль) литийалюминийгидрида в 120 мл тетрагидрофурана при 0°С по каплям добавляли 6 г (30,27 ммоль) растворенного в 120 мл (4-фтор-2-метоксифенил)уксусной кислоты метилового эфира и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Реакционную смесь разбавляли 100 мл диэтилового эфира при 0°С и обрабатывали избытком насыщенного водного раствора сульфата натрия. Добавляли дополнительно твердый сульфат натрия и органическую фазу фильтровали для удаления солей. Растворитель выпаривали до сухости с получением 5,1 г (99%) продукта в виде масла.
8.4. Метансульфоновой кислоты 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этиловый эфир.
К раствору 5,1 г (29,97 ммоль) 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этанола в 30 мл безводного дихлорметана добавляли при 0°С 6,26 мл (44,95 ммоль) триэтиламина и 3,5 мл (44,95 ммоль) метансульфонилхлорида. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Эту смесь затем разбавляли водой и дихлорметаном и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и выпаривали с получением 7 г (100%) метансульфоновой кислоты 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этилового эфира.
8.5. 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
К раствору 0,18 г (0,74 ммоль) 8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она в 4 мл безводного диметилформамида добавляли 0,033 г (0,81 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 20 мин. Добавляли 0,202 г (0,81 ммоль) метансульфоновой кислоты 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этилового эфира и перемешивание продолжали в течение 18 ч.
Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 96/4 получали 0,154 г (53%) чистого продукта. Точка плавления: 148-150°С.
Пример 9. (Соединение № 2 в табл. 3). 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-8,8-диметил-2(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
9.1. 8,8-Диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь 2,39 г (12,31 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата (полученного по аналогии со способом, описанным в патенте ΌΕ 2705582), 2,33 г (11,19 ммоль) 6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-иламина гидробромида (полученного в соотвествии с Ви11. 8ос. СЫт. Ве1д., 1950, 59, 573587) и 3,25 г (23,5 ммоль) карбоната калия в 25 мл этанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч.
Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли выпариванием. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией с получением 1 г (35%) продукта. Точка плавления: 265267°С.
9.2. 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
К раствору 0,2 г (0,78 ммоль) 8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она в 5 мл безводного диметилформамида добавляли 0,035 г (0,86 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 20 мин. Добавляли 0,212 г (0,86 ммоль) метансульфоновой кислоты 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этилового эфира и перемешивание продолжали в течение 18 ч.
Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 96/4 получали 0,136 г (43%) чистого продукта. Точка плавления: 196-198°С.
Пример 10. (Соединение № 11 в табл. 3). 9-(2(8)-Гидрокси-2-фенилэтил)-8,8-диметил-2-пиримидин4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
К раствору 0,2 г (0,78 ммоль) 8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-она в 3 мл безводного диметилформамида добавляли 0,07 г (1,71 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле), и смесь оставляли перемешиваться при 500С в течение 1 ч. Добавляли 0,158 г (1,01 ммоль) 1(8)-2-хлор-1-фенилэтанола и смесь оставляли перемешиваться при 120°С в течение 12 ч.
Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 96/24
- 16 007165 получали 0,21 г (72%) чистого продукта. Точка плавления 178-179°С, |α|υ +45,7° (с = 0,784, СНС13).
Пример 11. (Соединение № 15 в табл. 3). 8,8-Диметил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиримидин-4-ил-
6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
К раствору 0,24 мл (3,3 ммоль) диметилсульфоксида в 3 мл безводного дихлорметана при -78°С добавляли 0,42 мл (2,93 ммоль) трифторуксусного ангидрида в 2 мл безводного дихлорметана и смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение 20 мин. Добавляли 0,201 г (0,53 ммоль) 9-(2(8)-гидрокси-2фенилэтил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 2 мл безводного дихлорметана при -78°С и перемешивание продолжали в течение 30 мин.
Добавляли 0,62 мл (4,47 ммоль) триэтиламина и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, экстракты промывали насыщенным водным, раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, получали 0,045 г (23%) чистого продукта. Точка плавления 203-205°С.
Пример 12. (Соединение № 19 в табл. 3). 8-Этил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
12.1. 8-Этил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь 5 г (25,75 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата, 3,83 г (23,41 ммоль) 6-этил1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-иламина гидрохлорида (полученного в соотвествии с 1. Огд. Сйет., 20, 1955, 829-838) и 6,794 г (49,16 ммоль) карбоната калия в 50 мл этанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч.
Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли выпариванием. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией с получением 3,62 г (60%) продукта. Точка плавления: 226-228°С.
12.2. 8-Этил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
К раствору 0,35 г (1,36 ммоль) 8-этил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-она в 7 мл безводного диметилформамида добавляли 0,071 г (1,77 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 25°С в течение 15 мин. При 0°С добавляли 0,352 мл (1,77 ммоль) фенацилбромида. Смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 3 ч и температуре позволяли нагреваться до комнатной температуры в течение 12 ч.
Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 98/2, получали 0,163 г (32%) чистого продукта. Точка плавления: 187-189°С.
Пример 13. (Соединение № 20 в табл. 3). 9-[2-(4-Фторфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
13.1. (18)-2-бром-1-фенилэтанол.
К раствору 2,30 мл (2,30 ммоль) комплекса боран-тетрагидрофуран (1 М раствор в тетрагидрофуране) добавляли при -30°С 0,46 мл (0,46 ммоль) (8)-2-метил-СВ8 (Согеу, ВаккЫ, 8ЫЬаГа)-оксазаборолидина (1 М раствор в толуоле). К раствору за 1 ч добавляли 0,5 г (2,30 ммоль) 4'-фторфенацилбромида в 1,85 мл безводного дихлорметана, в это время температуру внутри поддерживали при -30°С. Смесь перемешивали при -20°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1,85 мл метанола. Раствор нагревали до комнатной температуры, добавляли 5,55 мл водной соляной кислоты (1н.). Смесь экстрагировали этилацетатом, экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 0,498 г 2бром-1-фенилэтанола, который использовали без очистки в следующей реакции.
13.2. 9-[2-(4-Фторфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
К раствору 0,3 г (1,17 ммоль) 8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она в 5 мл безводного диметилформамида добавляли 0,105 г (2,57 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 1 ч. Добавляли 0,332 г (1,01 ммоль) (18)-2-бром-1-фенилэтанола и смесь оставляли перемешиваться при 120°С в течение 12 ч.
Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, получали 0,24 г (52%) чистого продукта. Точка плавления: 176-178°С. |α|υ = +51,6° (с = 0,844, СНС13).
Перечень химических структур и физических данных для соединений указанной выше формулы (I), иллюстрирующих настоящее изобретение, приведен в табл. 1, 2 и 3. Соединения готовили способами из примера.
В этих таблицах К1 представляет собой незамещенную пиримидин-4-ильную группу, РН представляет собой фенильную группу, Εΐ представляет собой этильную группу, Ме представляет собой метиль
- 17 007165 ную группу, (8), (К) или (рац.) указывает в колонке Υ стереохимию атома углерода, (рац.) означает рацемическую смесь, (К) означает абсолютную К-конфигурацию, (8) означает абсолютную 8-конфигурацию.
В табл. 1 для соединений формулы (I) т и р равны 1; в табл. 2 для соединений формулы (I) т равно 0 и р равно 1 и в табл. 3 для соединений формулы (I) т равно 0 и р равно 2.
Таблица 1
СН(ОН)
СН(ОН) (ран.)
СН(ОН)
СН(ОН) (К)
СН(ОН)
Соль (1:1) гидрохлорид (1:1) гидрохлорид
160-162
200-202 (1:1) гидрохлорид (1:1) гидрохлорид (1:1) гидрохлорид Свободное основание (1:1) гидрохлорид Свободное основание Свободное основание (1:1) гидрохлорид (1:1) гидрохлорид
Свободное основание (1:1) гидрохлорид
Свободное основание
Свободное основание
- 18 007165
№ X Υ К5 К2 КЗ К4 η Тпл °С соль
16 Η СН(ОН) (К) н & н Η 0 142-144 (1:1) гидрохлорид
17 Η со н РЬ Р Р 0 233-235 Свободное основание
18 Η СО н РЬ СНз СНз 0 232-234 (1:1) гидрохлорид
19 Η СН(ОН) н РЬ СНз СНз 0 113-115 (1:1) гидроХЛОРИД
20 Η СО н я (У СНз СНз 0 178-180 (1:1) гидрохлорид
21 Η СН(ОН) (рац.) н ά СНз СНз 0 157-159 Свободное основание
22 Η СО н ά. СНз СНз 0 215-217 Свободное основание
23 Η СО сн 3 РЬ Н Н 0 184-185 Свободное основание
24 Η СН(ОН) (8) С1 РЬ Н Н 0 158-160 Свободное основание
25 Η СН(ОН) (8) сн 3 РЬ Н Н 0 175-176 Свободное основание
26 Η СН(ОН) (рац.) н у СНз СНз 0 183-184 Свободное основание
27 Η СО н X, н,<гхя, Н Н 0 215 Свободное основание
28 Η СО н X Н Н 0 233-234 Свободное основание
29 Η СО н Хб Н Н 0 200-201 Свободное основание
30 Η СО н ССс Н Н 0 218-219 Свободное ОСНОВЗНИе
31 Η СО н Хк Н Н 0 211-212 Свободное основание
32 Η СО н Ύλ н Н 0 253-254 Свободное основание
33 Η СО н £ н Н 0 185-186 Свободное основание
34 Η, СНз (рад.) СО н н н 0 51-52 Свободное основание
35 Η, СНз (рац.) СО н „СН, сЛ СНз СНз 0 199-200 Свободное основание
- 19 007165
№ X Υ К5 К2 КЗ К4 η Тпл °С соль
36 Η со Н Ία СНз СНз 0 222-223 Свободное основание
37 Η со н δα СНз СНз 0 214-215 Свободное основание
38 Η со н СНз СНз 0 220-221 Свободное основание
39 Η со н Тк СНз СНз 0 225-226 Свободное основание
40 Η со н эа СН3 СНз 0 223-224 Свободное основание
41 Η со н ό. СНз СНз 0 166-167 Свободное основание
42 Η со н αα СНз СНз 0 210-211 Свободное основание
43 Η, СН3 (рац.) СН(ОН) (рац.) н αχ СНз СНз 0 216-217 Свободное основание
44 Η, СН3 (рац.) СН(ОН) (рац.) н αχ Н Н 0 247 Свободное основание
45 Η СН(ОН)(С Н3) (рац.) н РЬ СНз СНз 0 182-184 Свободное основание
46 Η СО н се СНз СНз 0 215-217 Свободное основание
47 Η СН2 н СС- СНз СНз 0 148-150 Свободное основание
48 Η СН(ОН) (рац.) н α°'“· СНз СНз 0 190-192 Свободное основание
49 Η СО н ιΤΥθ'οΗ» СН3 СНз 0 152-154 Свободное основание
50 Η СН(ОН) (рац) н СНз СНз 0 190-192 Свободное основание
51 Η (8) н РЬ СНз СНз 0 118-120 Свободное основание
52 Η СН(ОЕ1) (рац.) н СНз СНз 0 142-144 Свободное основание
53 Η СН(ОН) (рац.) н с2 σ' СНз СНз 0 186-188 Свободное основание
54 Η СН(ОЕ1) (8.) н РЬ СНз СНз 0 113-115 Свободное основание
- 20 007165
№ X Υ К5 К2 КЗ К4 η Тпл °С соль
55 Η СН(ОЕ1) (рац.) Н а0'14 сн3 сн3 0 170-172 Свободное основание
56 Η СН(ОН)(С Нз)(рац.) н О?4 сн3 сн3 0 178-180 Свободное основание
57 Η СН2 н хс сн3 сн3 0 188-190 Свободное основание
58 Η С(ОН)(СН3) (рац.) н са сн3 сн3 0 194-196 Свободное основание
59 Η С(ОН)(СН3) (рац.) н „СИ, ά СНз СН3 0 144-146 Свободное основание
60 Η СН(ОН)(С Н3) (рац.) н Хе сн3 СН3 0 187-189 Свободное основание
61 Η СН2 н Хе сн3 СНз 0 191-193 Свободное основание
62 Η СН2 н 6е сн3 СНз 0 159-161 Свободное основание
63 Η СН2 н а сн3 СНз 0 162-164 Свободное основание
64 Η СН2 н эа сн3 СНз 0 197-199 Свободное основание
65 Η СН2 н Ъ. сн3 СНз 0 149-151 Свободное основание
66 Η СН2 н А сн3 СНз 0 147-149 Свободное основание
67 Η СН2 н а4 сн3 СНз 0 157-159 Свободное основание
68 Η СН2 н Аа сн3 СНз 0 150-151 Свободное основание
69 Η СН(ОН) (рац) н хс- сн3 СН3 0 170-172 Свободное основание
70 Η СО н ха сн3 СНз 0 246-248 Свободное основание
71 Η СН2 н Хе . сн3 СНз 0 201-203' Свободное основание
72 Η СН2 н а сн3 СНз 0 169-171 Свободное основание
73 Η СН2 н хс СНз СНз 0 181-183 Свободное основание
- 21 007165
№ X Υ К5 К2 КЗ К4 η Тпл °С соль
74 Η сн2 н °ХА СНз СНз 0 194-196 Свободное основание
75 Η сн2 н СНз СНз 0 137-139 Свободное основание
76 Η сн2 н σ СНз СНз 0 180-182 Свободное основание
77 Η сн2 н ЧА СНз СНз 0 234-236 Свободное основание
78 Η сн2 н а? СНз СНз 0 180-182 Свободное основание
79 Η сн2 н а ά СНз СНз 0 143-145 Свободное основание
80 Η сн2 н СНз СНз 0 161-163 Свободное икмОВаНИб
81 Η сн2 н СНз СНз 0 172-174 Свободное основание
82 Η сн2 н & СН3 СНз 0 136-138 Свободное основание
83 Η СН(ОМе) (Рац.) н от СНз СНз 0 165-167 Свободное основание
84 Η СН(ОМе) (К) н РЬ СНз СН3 0 110-112 Свободное основание
85 Η СН(ОМе) (Рац.) н СНз-О-'Ч-'Ч СНз СНз 0 181-182 Свободное основание
86 Η СН(ОМе) (Рац.) н XX СН3 СНз 0 190-192 Свободное основание
87 Η СН2 н Рй СН3 СНз 0 138-140 Свободное основание
88 Η СН(ОМе) (Рац.) н (к СНз СНз 0 160-161 Свободное основание
89 Η СН(ОМе) (Рац.) н (к СНз СНз 0 169-170 Свободное основание
ПЛ 70 и η ГТТ ν/ΓΊ·2 тл η ГТТ к^пз гчл ν-пз л и 1ΖΤ 1 ГЛ ιυχ-ιυ*» ^вииидпиь основание
91 Η сн2 н Н Н 0 170-172 Свободное основание
92 Η сн2 н X СНз СНз 0 202-204 Свободное основание
- 22 007165
№ X Υ К5 К2 КЗ К4 η Тпл°С соль
93 Η сн2 Н СН3 СНз 0 145-147 Свободное основание
94 Η сн2 н рГ осн» СНз СНз 0 170-172 Свободное основание
95 Η сн2 н ОТ’ СНз СНз 0 114-116 Свободное основание
96 Η сн2 н ж СНз СНз 0 198-200 Свободное основание
97 Η сн2 н ж СНз СНз 0 230-232 Свободное основание
98 Η сн2 н ж СНз СНз 0 185-187 Свободное основание
99 Η связь н 0> СН3 СНз 0 186-188 Свободное основание
100 Η связь С1 СО- СНз СНз 0 177-179 Свободное основание
101 Η СН2 н СНз СНз 0 126-128 Свободное основание
102 Η СН2 н СНз СН3 0 116-118 Свободное основание
103 Η СН2 н жн СНз СНз 0 230-232 Свободное основание
104 Η СН2 н А СНз СНз 0 206-208 Свободное основание
- 23 007165
Таблица 2
№ X Υ К5 К2 КЗ К4 η Тпл °С соль
1 Η сн2 н Рк н Н 1 122-126 (1:1) гидрохлорид
2 Η сн2 н (X СНз СНз 1 170-172 (1:1) гидрохлорид
3 Η со н Рк н Н 0 214-216 (1:1) гидрохлорид
4 Η СН(ОН) (рац.) н Рк н Н 0 184-186 Свободное основание
5 Η СО н С СНз СНз 0 168-169 Свободное основание
6 Η, СНз (рац.) СО ' н ,СК А СН3 СНз 0 178-179 Свободное основание
7 Η СО н эх СНз СНз 0 223-224 Свободное основание
8 Η СО н СНз СНз 0 186-187 Свободное основание
9 Η СО н эх СНз СНз 0 168 Свободное основание
10 Η со н СН3 СНз 0 172-173 Свободное ОСНОВаНИС
11 Η со н XX СНз СНз 0 186 Свободное основание
12 Η со н Н.С СН, СНз СНз 0 216-217 Свободное основание
- 24 007165
Таблица 3
№ X Υ К2 КЗ К4 К5 η Тпл °С соль
1 Η сн2 СНз (Рац.) Н Н 0 148-150 Свободное основание
2 Η сн2 хг СНз СНз н 0 196-198 Свободное основание
3 Η сн2 СНз (Рац.) Н н 0 138-140 Свободное основание
4 Η со РЬ СНз (Рац.) Н н 0 184-186 Свободное основание
5 Η сн2 СНз (Рац.) Н н 0 154-156 Свободное основание
6 Η сн2 /к/™6 сс СНз (Рац.) н н 0 127-129 Свободное основание
7 Η С(Н)(ОН) (8) РЬ СНз (Рац.) н н 0 162-164 Свободное основание
8 Η С(Н)(ОМе) (К) РЬ СНз (Рац.) н н 0 181-183 Свободное основание
9 Η сн2 „.оХХ СНз СНз н 0 192-194 Свободное основание
10 Η связь С0 СНз (Рац.) н н 0 133-135 Свободное основание
11 Η С(Н)(ОН) (8) РЬ СНз СНз н 0 178-180 Свободное основание
12 Η связь са СНз (Рац.) Н н 0 95-97 Свободное основание
13 Η С(Н)(ОН) (К) РЬ СНз СНз н 0 181-183 Свободное Основание
14 Η сн2 ДУ СНз СНз н 0 182-184 Свободное основание
15 Η СО РЬ СНз СНз н 0 203-205 Свободное основание
16 Η со и СНз (Рац.) Н н 0 149-151 Свободное основание
- 25 007165
№ X Υ К2 КЗ К4 Я5 η Тпл°С соль
17 Η со ’ХУ СН3 (Рац.) Н Н 0 169-171 Свободное основание
18 Η связь ¢0 СНз СНз Н 0 201-203 Свободное основание
19 Η СО Рй Е1 (Рац.) Н Н 0 187-189 Свободное основание
20 Η С(Н)(ОН) (5) Χλ СНз СНз Н 0 176-178 Свободное основание
21 Η С(Н)(ОН) (8) Рй Е1 (Рац.) Н Н 0 129-131 (1:1) гидрохлорид
22 Η С(Н)(ОН) (8) ΪΑ СН3 СНз Н 0 142-144 Свободное основание
23 Η С(Н)(ОН) (Рац.) (К СНз (Рац.) н н 0 144-146 (1:1) гидрохлорид
24 Η С(Н)(ОН) (8) IX СНз СНз Н 0 139-141 Свободное основание
25 Η С(Н)(ОН) (8) вг X СНз СНз Н 0 189-191 Свободное основание
26 Η СО со. СНз (Рац.) Н Н 0 241-243 Свободное основание
27 Η СО со. СНз (Рац.) Н Н 0 244-246 Свободное основание
28 Η С(Н)(ОН) (Рац.) .А СНз (Рац.) Н Н 0 195-197 (1:1) гидро- хлорид
29 Η С(Н)(ОН) (8) у СНз СНз Н 0 177-179 Свободное основание
30 Η С(Н)(ОН) (8) СНз СНз Н 0 182-184 Свободное основание
31 Η СШУОН1 ' (8) ' γΆ*1 СНз СНз н 0 202-204 Свободное основание
32 Η С(Н)(ОН) (8) Ж СНз СН, Н 0 206-208 Свободное основание
33 Η С(Н)(ОН) (8) ‘и. СН3 СНз Н 0 164-166 Свободное основание
- 26 007165
№ X Υ К2 КЗ К4 К5 η Тпл °С соль
34 Η С(Н)(ОН) (8) МеО-Ск СНз СНз н 0 165-167 Свободное основание
35 Η С(Н)(ОН) СНз СНз н 0 170-172 Свободное
(8) кА основание
36 Η С(Н)(ОН) СНз СНз н 0 219-221 Свободное
(8) т основание
37 Η со РЬ СНз (рац.) Н Вг 0 190-192 Свободное
основание
38 Η СО мХк СНз СНз Н 0 174-176 Свободное основание
39 Η С(Н)(ОН) СНз СНз н 0 201-203 Свободное
(8) С|А^к основание
40 Η СО „л СНз СНз н 0 162-164 Свободное основание
41 Η С(Н)(ОН) СНз СНз н 0 177-179 Свободное
(8) ХА основание
42 Η СО СНз СНз н 0 211-213 Свободное основание
43 Η СО СНз СНз н 0 209-211 Свободное
кА основание
44 Η со МеОхх СНз СНз н 0 214-216 Свободное
Ха основание
45 Η СО СО' СНз СН3 н 0 211-213 Свободное основание
46 Η со СНз СНз н 0 188-190 Свободное
С|>0к основание
47 Η СО X СНз СНз н 0 147-149 Свободное основание
48 Η со СНз СНз н 0 243-245 Свободное
кЛ/ч основание
49 Η СО Г СНз СНз н 0 157-159 Свободное
основание
Ск
50 Η СО г СНз СНз н 0 196-198 Свободное
& основание
№ X Υ К2 КЗ К4 К5 η Тпл°С соль
51 Η С(Н)(ОН) Εί (Рац.) Н н 0 95-97 Свободное
(8) Ха основание
52 Η со 1 ик Εί (Рац.) н н 0 183-185 Свободное основание
53 Η С(Н)(ОН) (5) УХ Εί (Рац.) н н 0 160-162 Свободное основание
- 27 007165
Пример испытания 1. Ингибирующая активность лекарства по настоящему изобретению в отношении Ο8Κ3β:
Можно использовать два разных протокола.
По первому протоколу 7,5 мкМ предварительно фосфорилированного 081 (гликогенсинтазы 1) пептида и 10 мкМ АТР (аденозинтрифосфата) (содержащего 300000 импульсов в минуту 33Р-АТР) инкубировали в 25 мМ Тпз-НС1 (трис(гидроксиметил)аминометан), рН 7,5, 0,6 мМ ИТТ (дитиотреитола), 6 мМ МдС12, 0,6 мМ ЕОТА (этиленбис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусной кислоты), 0,05 мг/мл В8А (бычий сывороточный альбумин) буфера в течение 1 ч при комнатной температуре в присутствии Ο8Κ3β (общий объем реакционной смеси: 100 мкл).
По второму протоколу 4,1 мкМ предварительно фосфорилированного 081 пептида и 42 мкМ АТР (содержащего 260000 импульсов в минуту 33Р-АТР) инкубировали в 80 мМ Мез (2-(Ы-морфолино) этансульфоновая кислота)-ЫаОН, рН 6,5, 1 мМ ацетата Мд, 0,5 мМ ЕОТА, 5 мМ 2-меркаптоэтанола, 0,02% Твин-20, 10% глицеринового буфера в течение 2 ч при комнатной температуре в присутствии Ο8Κ3β. Ингибиторы растворяли в ΏΜ8Ο (диметилсульфоксиде) (конечная концентрация растворителя в реакционной среде 1%).
Реакцию останавливали 100 мкл раствора, приготовленного из 25 г полифосфорной кислоты (85% Р2О5), 126 мл 85%-ной Н3РО4, Н2О до 500 мл и затем перед применением разбавленного до 1:100. Аликвоту реакционной смеси затем переносили на АКа1тап Р81 катионообменные фильтры и промывали раствором, описанным выше. Внедренную 33Р радиоактивность определяли при помощи жидкостной сцинтилляционной спектрометрии.
Фосфорилированный 08-1 пептид имел следующую последовательность:
ЫН2-УКЕААУРР8Р8Е8КН88РН98(Р)ЕПЕЕ-СООН.
Ο8Κ3β ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению выражают в 1С50 (концентрации, вызывающей 50%-ное ингибирование) и в качестве иллюстрации интервал 1С50 значений соединений табл. 1 находится между концентрациями 2 нмоль и 2 мкмоль, соединений табл. 2 находится между концентрациями 30 нмоль и 2 мкмоль и соединений табл. 3 находится между концентрациями 1 нмоль и 2 мкмоль.
Пример испытания 2. Ингибирующая активность лекарства по настоящему изобретению в отношении сбк5/р25:
Можно использовать следующий протокол: 0,4 мг/мл гистона Н1 и 10 мкМ АТР (содержащего 300000 импульсов в минуту 33Р-АТР) инкубировали в 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,2, 1 мМ ОТТ, 1 мМ МдС12, 1 мМ ЕОТА, 0,02% Твин-20 буфера в течение 1 ч при комнатной температуре в присутствии сбк5/р25 (общий объем реакционной смеси: 100 мкл).
Ингибиторы растворяли в ОМ8О (конечная концентрация в реакционной среде 1%).
Реакцию останавливали 100 мкл раствора из 25 г полифосфорной кислоты (85% Р2О5), 126 мл 85%ной Н3РО4, Н2О до 500 мл (разбавленного до 1:100 перед применением). Аликвоту реакционной смеси затем переносили на АКа1тап Р81 катионообменные фильтры и промывали раствором, описанным выше. Внедренную 33Р радиоактивность определяли при помощи жидкостной сцинтилляционной спектрометрии.
Сбк5/р25 ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению выражали в виде значений 1С50. Обычно использовали 3-кратные серийные разведения ингибитора для по меньшей мере 1000-кратного интервала концентраций.
В качестве иллюстрации интервал 1С50 значений соединений табл. 1 находится между концентрациями 200 нмоль и 5 мкмоль, соединений табл. 2 находится между концентрациями 100 нмоль и 5 мкмоль и соединений табл. 3 находится между концентрациями 100 нмоль и 5 мкмоль.
В качестве иллюстрации, конкретные значения 1С50 некоторых соединений указанной выше формулы (I), иллюстрирующие настоящее изобретение, приведены в табл. 4.
Таблица № Соединение №
3 35
3 11
3 7
1 91
1 69
1 47
1 19
1 9
1 24
1 23
ТРК1 1С50 мкМ ТРК2 1С50 мкМ
0,002 > 1,0
0,004 1,177
0,012 0,833
0,0035 >1,0
0,004 >1,0
0,005 >1,0
0,008 0,377
0,002 0,49
>0,10 0,833
0,032 0,754
Таблица 4
- 28 007165
Пример препаратов.
(1) Таблетки.
Указанные ниже ингредиенты смешивали обычным способом и прессовали, используя традиционные приспособления.
Соединение примера 1 30 мг
Кристаллическая целлюлоза 60 мг
Кукурузный крахмал 100 мг
Лактоза 200 мг
Стеарат магния 4 мг
(2) Мягкие капсулы.
Указанные ниже ингредиенты смешивали обычным способом и заполняли мягкие капсулы. Соединение примера 1 30 мг
Оливковое масло 300 мг
Лецитин 20 мг (3) Парентеральные препараты.
Указанные ниже ингредиенты смешивали обычным способом для приготовления инъекций, содержащихся в 1 мл ампуле.
Соединение примера 1 3 мг
Хлорид натрия 4 мг
Дистиллированная вода для инъекций 1 мл
Промышленная применимость
Соединения по настоящему изобретению обладают Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и ейк5/р25 ингибирующей активностью и их применяют в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, обусловленных ненормальной активностью Ο8Κ3 β или Ο8Κ3 β и ейк5/р25, и, в более частном случае, нейродегенеративных заболеваний.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное пиримидона, представленное формулой (I), или его соль, или его сольват, или его гидрат где X представляет собой два атома водорода, атом серы, атом кислорода или С1-2алкильную группу и атом водорода;
    Υ представляет собой связь, этениленовую группу, этиниленовую группу, атом кислорода, атом серы, сульфонильную группу, сульфоксидную группу, карбонильную группу, атом азота, возможно замещенный С1-6алкильной группой, фенильной или бензильной группой; или метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из С1-6алкильной группы, бензильной группы, гидроксигруппы, С1-4алкоксигруппы, С3-6циклоалкилметилокси, С1-2пергалогенированной алкильной группы, аминогруппы, ацетиламиногруппы или фенильной группы;
    К1 представляет собой пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С3-6циклоалкильной группой, С1-4алкильной группой, С1-4алкоксигруппой, бензильной группой или атомом галогена;
    когда Υ представляет собой связь, возможно замещенную метиленовую группу или карбонильную группу, тогда К2 представляет собой С1-6алкильную группу, возможно замещенную С6,10арилокси или С6,10ариламиногруппой; С3-6циклоалкильную группу, С1-4алкилтиогруппу, С1-4алкоксигруппу, С1-2пергалогенированную алкильную группу, С1-3галогенированную алкильную группу, фенилтиогруппу, бензильную группу, бензольное кольцо, индановое кольцо, 5,6,7,8-тетрагидронафталиновое кольцо, нафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; бензильную группу или кольца, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С1-2пергалогенированной алкильной группы, С1-3галогенированной алкильной группы, гидроксигруппы, С1-4алкоксигруппы, нитро, циано, амино, С1-5моноалкиламиногруппы, С2-10диалкиламиногруппы, С1-6алкилкарбониламиногруппы, С6,10арилкарбониламиногруппы, С1-4алкилсульфонильной группы, С1-4алкилсульфонилоксигруппы или фенильной группы;
    когда Υ представляет собой этениленовую группу, этиниленовую группу, атом кислорода, атом серы, сульфонильную группу, сульфоксидную группу или возможно замещенный атом азота, тогда К2
    - 29 007165 представляет собой С1-6алкильную группу (возможно замещенную С6д0арилокси или С6,10ариламиногруппой), С3-6циклоалкильную группу, С1-2пергалогенированную алкильную группу, С1-3галогенированную алкильную группу, бензильную группу, бензольное кольцо, индановое кольцо,
    5,6,7,8-тетрагидронафталиновое кольцо, нафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; бензильную группу или кольца, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С3-2пергалогенированной алкильной группы, С1-3галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С1-4алкоксигруппы, нитро, циано, амино, С1-5моноалкиламиногруппы, С2-10 диалкиламиногруппы, С1-6алкилкарбониламиногруппы, С6,10арилкарбониламиногруппы, С1-4алкилсульфонильной группы, С1-4алкилсульфонилоксигруппы или фенильной группы;
    К3 и К4 представляют собой, каждый независимо, атом водорода, С1-6алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4алкоксигруппу или атом галогена;
    К5 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу или атом галогена;
    когда т равно 0, р равно 1, 2 или 3, когда т равно 1, р равно 0, 1 или 2, когда т равно 2, р равно 0 или 1 и η представляет собой 0-3.
  2. 2. Производное пиримидона, или его соль, или его сольват, или его гидрат по п.1, где К1 представляет собой незамещенное 4-пиримидиновое кольцо.
  3. 3. Производное пиримидона, которое выбрано из группы, состоящей из 9-(3-фенилпропил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, 9-[2-(2-хлор-4-фторфенил)этил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-
  4. 4-она,
    9-(2-фенилсульфанилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4она,
    9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, 9-(3-гидрокси-3-фенилпропил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-она,
    9-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4она,
    9-(3-оксо-3-фенилпропил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, 9-(2(К)-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-она,
    9-(2(8)-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-она,
    9-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин4-она, 9-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-она.
    9-[2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(1-метил-2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-она,
    9-(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-хлорфенил)-2(К)-гидроксиэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    7.7- дифтор-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    7.7- диметил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(2(8)-гидрокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2а]пиримидин-4-она,
    3-метил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин- 30 007165
    4-она,
    3-хлор-9-(2(8)-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(2(8)-гидрокси-2-фенилэтил)]-3-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-оксо-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-она,
    9-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-она,
    9-(2-нафталин-2-ил-2-оксоэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-она,
    9-(2-оксо-2-паратолилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4она,
    9-(2-бифенил-4-ил-2-оксоэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-она,
    9-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(7-метоксибензо [1,3] диоксол-5-ил)-1-метил-2-оксоэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она.
    9-[2-(7-метоксибензо [1,3] диоксол-5-ил)-1-метил-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-
    6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    7.7- диметил-9-[2-оксо-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этил]-2-(пиримидин-
    4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-бифенил-4-ил-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    7.7- диметил-9-(2-оксо-2-паратолилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она,
    7.7- диметил-9-(2-нафталин-2-ил-2-оксоэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-
    а] пиримидин-4-она,
    9-[2-гидрокси-2-(7-метоксибензо [1,3] диоксол-5-ил)-1 -метилэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-
    6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-гидрокси-2-(7-метоксибензо-[1,3]диоксол-5-ил)-1-метилэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(2-гидрокси-2-фенилпропил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она,
    9-[2-(2-метоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,5-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,5-диметоксифенил)-2-гидроксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она,
    9-(2(8)-циклопропилметокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она,
    9-[2-(2,5-диметоксифенил)-2-этоксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-фенил)-2-гидроксипропил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-(2(8)-этокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]
    - 31 007165 пиримидин-4-она,
    9-[2-этокси-2-(2-метоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она.
    9-[2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)пропил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(2-хлор-4-фторфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(бензо-[1,3]диоксол-5-ил)-2-гидроксипропил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)пропил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-фторфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-фторфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(2-фторфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    4-[2-(3,3-диметил-6-оксо-8-пиримидин-4-ил-3,4,дигидро-2Н,6Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-1 ил)этил]бензонитрила,
    9-[2-(4-метоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    7.7- диметил-2-(пиримидин-4-ил)-9-(2-ортотолилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    7.7- диметил-2-(пиримидин-4-ил)-9-(2-паратолилэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-хлорфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(2-хлорфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-бромфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-этоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-циклогексилэтил] -7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-нитрофенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(2-трифторметилфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3 -хлорфенил)этил] -7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    7.7- диметил-2-(пиримидин-4-ил)-9-[2-(3,4,5-триметоксифенил)этил]-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-метоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-метокси-2-(2-метоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она,
    9-(2(К)-метокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,5-диметоксифенил)-2-метоксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро- 32 007165 пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-метоксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    7.7- диметил-9-(2-фенилэтил)-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4она,
    9-[2-(3-хлорфенил)-2-метоксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-фторфенил)-2-метоксиэтил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-фтор-2-метоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-фтор-2-метоксифенил)этил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,6-дихлорфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она,
    7.7- диметил-9-(2-нафталин-1-илэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,6-диметоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она,
    7.7- диметил-2-(пиримидин-4-ил)-9-[2-(2-трифторметоксифенил)этил]-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,4-дихлор-5-фторфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    7.7- диметил-2-(пиримидин-4-ил)-9-[2-(2,4,5-трифторфенил)этил]-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она,
    9-индан-2-илметил-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-она,
    3-хлор-9-индан-2-илметил-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(2-этокси-4-фторфенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-фтор-2-изопропоксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-фтор-2-гидроксифенил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)этил]-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, или его соль, либо его гидрат или его сольват.
    4. Производное пиримидона, которое выбрано из группы, состоящей из
    1-(3-фенилпропил)-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-она,
    1-[3-(2-фторфенил)пропил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она,
    1-(2-оксо-2-фенилэтил)-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она,
    1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-она,
    1-[2-(3 -метоксифенил)-2-оксоэтил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2а] пиримидин-5-она,
    1-[2-(7-метоксибензо [1,3] диоксол-5-ил)-1-метил-2-оксоэтил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3дигидро-1Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-она,
    1-(2-бифенил-4-ил-2-оксоэтил)-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5-она,
    1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2-а] пиримидин-5 -она,
    2.2- диметил-1-(2-оксо-2-паратолилэтил)-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она,
    2.2- диметил-1-(2-нафталин-2-ил-2-оксоэтил)-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2-а]пиримидин-5 -она,
    1-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2-а] пиримидин-5 -она,
    2.2- диметил-1-[2-оксо-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этил]-7-пиримидин-4ил-2,3 -дигидро-1Н-имидазо [1,2-а] пиримидин-5-она,
    - 33 007165 или его соль, либо его гидрат, или его сольват.
  5. 5. Производное пиримидона, которое выбрано из группы, состоящей из 9-[2-(4-фтор-2-метоксифенил)этил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-
    а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-фтор-2-метоксифенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-фторфенил)этил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    8- метил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-
    4-она,
    9- [2-(2,5-диметоксифенил)этил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-
    а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(2-метоксифенил)этил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2(8)-гидрокси-2-фенилэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2(К)-метокси-2-фенилэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    8- метил-9-[нафталин-1-илметил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9- [2(8)-гидрокси-2-фенилэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-
    а] пиримидин-4-она,
    8- метил-9-[нафталин-2-илметил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9- [2(К)-гидрокси-2-фенилэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-
    а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-фторфенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    8.8- диметил-9-[2-оксо-2-фенилэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она,
    8.8- диметил-9-[нафталин-1 -илметил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она,
    8- этил-9-[2-оксо-2-фенилэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4она,
    9- [2-(4-фторфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    8- этил-9-[2(8)-гидрокси-2-фенилэтил]-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она,
    9- [2(8)-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,4-диметоксифенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-бромфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-оксоэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-фторфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2(8)-гидрокси-2-нафталин-2-илэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    - 34 007165
    9-(2-бифенил-4-ил-2(8)-гидроксиэтил)-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,5-диметоксифенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2(8)-гидрокси-2-паратолилэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2(8)-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-хлорфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,4-дихлорфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    3- бром-8-метил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    8.8- диметил-9-(2-оксо-2-паратолилэтил)-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(3,4-дихлорфенил)-2(8)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    4- [2-(2,2-диметил-6-оксо-8-пиримидин-4-ил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-1 -ил)1(8)-гидроксиэтил]бензонитрила,
    9-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    8.8- диметил-9-(2-нафталин-2-ил-2-оксоэтил)-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-
    а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(3,4-дихлорфенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(2,5-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -она,
    9-(2-бифенил-4-ил-2-оксоэтил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-бромфенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    8- этил-9-(2-гидрокси-2-паратолилэтил)-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-она,
    9- [2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-
    а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-8-этил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-она, или его соль, либо его гидрат, или его сольват.
  6. 6. Лекарство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производного пиримидона, представленного формулой (I), или его солей, или его сольвата, или его гидрата по пп.1-5.
  7. 7. Ингибитор Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и сйк5/р25, выбранный из группы производных пиримидона, представленных формулой (I), или их солей, или их сольвата, или их гидрата по пп.1-5.
  8. 8. Применение производного пиримидона по пп.1-5 для изготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного ненормальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и сйк5/р25.
  9. 9. Применение производного пиримидона по пп.1-5 для изготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания.
  10. 10. Применение по п.9, где нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, таупатий, сосудистых деменций; острого инсульта, травматических повреждений; цереброваскулярных травм, травмы головного мозга, травмы спинного мозга; периферических невропатий; ретинопатий или глаукомы.
    - 35 007165
  11. 11. Применение производного пиримидона по пп.1-5 для изготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения инсулиннезависимого диабета; ожирения; маниакальнодепрессивного расстройства; шизофрении; алопеции; прекращения курения; эпилепсии или видов рака.
  12. 12. Применение по п.11, где рак представляет собой рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточную лейкемию или опухоль, индуцированную вирусом.
EA200400236A 2001-09-21 2002-09-19 Производные замещенного 2-пиримидинил-6, 7, 8, 9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она и 7-пиримидинил-2,3-дигидроимидазо[1, 2-а]пиримидин-5( 1н )она для нейродегенеративных нарушений EA007165B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01402431A EP1295884A1 (en) 2001-09-21 2001-09-21 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one and 7-Pyrimidinyl-2,3-Dihydroimidazo[1,2-a]Pyrimidin-5(1H)one derivatives
EP02290488A EP1340760A1 (en) 2002-02-28 2002-02-28 Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
PCT/EP2002/011127 WO2003027115A1 (en) 2001-09-21 2002-09-19 Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1h)one derivatives for neurodegenerative disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400236A1 EA200400236A1 (ru) 2004-10-28
EA007165B1 true EA007165B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=26077255

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400236A EA007165B1 (ru) 2001-09-21 2002-09-19 Производные замещенного 2-пиримидинил-6, 7, 8, 9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она и 7-пиримидинил-2,3-дигидроимидазо[1, 2-а]пиримидин-5( 1н )она для нейродегенеративных нарушений
EA200600196A EA009456B1 (ru) 2001-09-21 2002-09-19 ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ GSK3β ИЛИ GSK3β И CDK5/P25

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600196A EA009456B1 (ru) 2001-09-21 2002-09-19 ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ GSK3β ИЛИ GSK3β И CDK5/P25

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7388005B2 (ru)
EP (1) EP1430056B1 (ru)
JP (2) JP4570361B2 (ru)
KR (1) KR100868840B1 (ru)
CN (1) CN1247586C (ru)
AR (1) AR036599A1 (ru)
AT (1) ATE307815T1 (ru)
AU (1) AU2002342798C1 (ru)
BR (1) BR0212904A (ru)
CA (1) CA2457952C (ru)
CY (1) CY1105553T1 (ru)
DE (1) DE60206946T2 (ru)
DK (1) DK1430056T3 (ru)
EA (2) EA007165B1 (ru)
ES (1) ES2250721T3 (ru)
HU (1) HUP0500332A3 (ru)
IL (2) IL160397A0 (ru)
MX (1) MXPA04002632A (ru)
NO (1) NO329566B1 (ru)
NZ (1) NZ531244A (ru)
PL (1) PL370535A1 (ru)
SI (1) SI1430056T1 (ru)
WO (1) WO2003027115A1 (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1454909B1 (en) * 2003-03-07 2008-08-20 Sanofi Aventis 8'-pyridinyl-dihydrospiro- (cycloalkyl) -pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6-one and 8'-pyrimidinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) -pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6-one derivatives and their use against neurodegenerative diseases
EP1557417B1 (en) 2003-12-19 2007-03-07 Sanofi-Aventis Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
CA2553923A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
WO2006138192A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP1939187A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-02 Sanofi-Aventis Substituted heteroaryl pyridopyrimidone derivatives
EP1992621A1 (en) 2007-05-16 2008-11-19 Sanofi-Aventis Heteroarylamide-substituted pyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
EP1992624A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-19 Sanofi-Aventis Heteroarylamide pyrimidone compounds
EP1992620A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-19 Sanofi-Aventis Arylamide pyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
EP1992625A1 (en) 2007-05-16 2008-11-19 Sanofi-Aventis Arylamide pyrimidone compounds
EP2090579A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted heteroarylamide diazepinopyrimidone derivatives
EP2085400A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis Substituted heteroarylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2090578A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted arylamide diazepinopyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases caused by abnormal activity of GSK3-beta
EP2085399A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2138488A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2138493A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidone derivatives
EP2138485A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted N-Oxide pyrazine derivatives
EP2138492A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidin-4-one derivatives
EP2138495A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
EP2138494A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
EP2138498A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted tricyclic derivatives against neurodegenerative diseases
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8421890B2 (en) 2010-01-15 2013-04-16 Picofield Technologies, Inc. Electronic imager using an impedance sensor grid array and method of making
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
JP7403351B2 (ja) 2020-02-27 2023-12-22 三菱重工業株式会社 通信ポイント決定装置、通信ポイント決定方法およびプログラム、並びに点検システム

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865836A (en) * 1972-12-08 1975-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic imidazoles
SU600143A1 (ru) * 1976-12-06 1978-03-30 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср Способ получени гетероциклических систем, содержащих бормзамещенный имидазол
JPS63216886A (ja) * 1987-03-05 1988-09-09 Sumitomo Chem Co Ltd ピリミドピリミジン誘導体およびその製造法
JP2862958B2 (ja) * 1990-06-09 1999-03-03 三協化学株式会社 感熱転写記録用色素
AU4920397A (en) 1996-10-11 1998-05-11 Chiron Corporation Purine inhibitors of glycogen synthase kinase 3 (gsk3)
HUP0001140A3 (en) * 1996-12-05 2002-05-28 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
IL137922A0 (en) * 1998-02-17 2001-10-31 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
DE60022388T2 (de) 1999-12-17 2006-06-14 Chiron Corp Bizyklische inhibitoren von glycogensynthasekinase 3
FR2804959B1 (fr) * 2000-02-15 2006-04-28 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de paullones pour la fabrication de medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
CA2457952C (en) 2009-11-10
US20040266793A1 (en) 2004-12-30
AU2002342798C1 (en) 2008-09-25
CY1105553T1 (el) 2010-07-28
DE60206946T2 (de) 2006-07-27
EP1430056B1 (en) 2005-10-26
BR0212904A (pt) 2004-10-13
HK1091495A1 (zh) 2007-01-19
EA200600196A1 (ru) 2006-08-25
CN1556810A (zh) 2004-12-22
SI1430056T1 (sl) 2006-02-28
ES2250721T3 (es) 2006-04-16
PL370535A1 (en) 2005-05-30
DK1430056T3 (da) 2006-02-27
HUP0500332A3 (en) 2009-12-28
CN1247586C (zh) 2006-03-29
US7388005B2 (en) 2008-06-17
IL160397A (en) 2009-07-20
JP2010189422A (ja) 2010-09-02
US7781440B2 (en) 2010-08-24
AU2002342798B2 (en) 2008-01-10
US20080269257A1 (en) 2008-10-30
HUP0500332A2 (hu) 2005-07-28
MXPA04002632A (es) 2004-07-08
ATE307815T1 (de) 2005-11-15
NZ531244A (en) 2006-06-30
JP2005504809A (ja) 2005-02-17
CA2457952A1 (en) 2003-04-03
KR100868840B1 (ko) 2008-11-14
EP1430056A1 (en) 2004-06-23
AR036599A1 (es) 2004-09-22
WO2003027115A1 (en) 2003-04-03
EA009456B1 (ru) 2007-12-28
JP4570361B2 (ja) 2010-10-27
EA200400236A1 (ru) 2004-10-28
NO329566B1 (no) 2010-11-15
NO20041142L (no) 2004-06-21
KR20040039390A (ko) 2004-05-10
IL160397A0 (en) 2004-07-25
DE60206946D1 (de) 2005-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007165B1 (ru) Производные замещенного 2-пиримидинил-6, 7, 8, 9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она и 7-пиримидинил-2,3-дигидроимидазо[1, 2-а]пиримидин-5( 1н )она для нейродегенеративных нарушений
US7465737B2 (en) Heteroaryl substituted 2-pyridinyl and 2-pyrimidinyl -6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives
AU2002350487B2 (en) Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9- tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
AU2002342798A1 (en) Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives for neurodegenerative disorders
AU2002212249B2 (en) 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
IL170461A (en) SUBSTITUTED 8&#39;-PYRIDINYL-DIHYDROSPIRO-[CYCLOALKYL]-PYRIMIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-6-ONE AND 8&#39;-PYRIMIDINYL-DIHYDROSPIRO-[CYCLOALKYL]-PYRIMIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-6-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR TREATING NON-INSULIN DEPENDENT DIABETES
EP1295885A1 (en) Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido(1,2-a)pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo(1,2-a)pyrimidin-5(1H)one derivatives
EA007459B1 (ru) Производные 1-[алкил]-, 1-[(гетероарил)алкил]- и 1-[(арил)алкил]-7-(пиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-5(1h)-она
TWI299733B (en) SUBSTITUTED 2-PYRIDINYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDO[1,2-a] PYRIMIDIN-4-ONE AND 7-PYRIDINYL-2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-a] PYRIMIDIN-5(1H)ONE DERIVATIVES
TWI325322B (en) Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one; and 7-pyrimidiny-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] pyrimidin-5(1h)one derivatives
EP1348708A1 (en) Heteroaryl substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HC1A Change in name of an applicant in a eurasian application
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU